Fisiologia y Anestesia

Fisiología
y anestesia
Sección I
Max B. Kelz, George A. Mashour, Ted G. Abel y Mervyn Maze
1 Sueño, memoria y consciencia
Puntos clave
1. El sueño es un proceso activo que se genera en el encéfalo. 6. Aunque las estructuras del tronco encefálico, el diencéfalo
2. Estructuras del tronco encefálico, el diencéfalo y el y el prosencéfalo basal generan la vigilia, se piensa que el
prosencéfalo basal controlan el ciclo de sueño y vigilia, y contenido de la consciencia se genera en la corteza.
son moduladas directamente por los anestésicos generales. 7. Se piensa que múltiples correlatos neurales de la
3. El sueño y la anestesia son estados similares con rasgos consciencia son las dianas de los anestésicos generales.
diferentes, y cada uno de ellos satisface características 8. La consciencia y el posterior recuerdo explícito de los
neurobiológicas del otro. episodios intraoperatorios (conocido como «consciencia
4. Diferentes funciones de la memoria se generan en durante la anestesia general») se producen en 1 a 2 casos
diferentes estructuras neurales. por cada 1.000.
5. Estructuras del sistema límbico, como el hipocampo y la 9. La monitorización de la profundidad de la anestesia ha
amígdala, son críticas para la memoria, y participan en la evolucionado hasta métodos electroencefalográficos,
amnesia inducida por los anestésicos. aunque sigue habiendo limitaciones.
A los 10 años de la demostración pública que hizo Morton de la cuitos. La segunda sección describe la neurofisiología y la neurobio-
anestesia general, ya se utilizaban el éter, el óxido nitroso y el cloro- logía de la formación de la memoria y concluye con un comentario
formo de forma generalizada. La existencia de tres fármacos con sobre su modulación por los anestésicos. Finalmente, en la última
estructuras químicas diferentes llevó a Claude Bernard en 1875 a sección abordamos la nueva ciencia de la consciencia y comentamos
especular que el estado de anestesia general se debe originar por un cómo los anestésicos alteran reversiblemente su expresión.
mecanismo de acción común. Aunque décadas de investigación han
demostrado múltiples dianas moleculares sin superposición para los
anestésicos individuales (v. caps. 10 y 16), lo cual parece refutar la
hipótesis de Bernard, desde una perspectiva de sistemas sigue siendo Sistemas neuronales que regulan
posible una teoría de red unitaria de la acción de los anestésicos.
Tradicionalmente, el estado de anestesia general se divide en los estados de activación
varias consecuencias conductuales, como amnesia, hipnosis (definida
como ausencia de conciencia perceptiva a estímulos no perjudiciales), Una regulación exquisita del estado de activación confiere una
analgesia, inmovilidad y atenuación de los reflejos autónomos. Estas ventaja para la supervivencia. Los predadores que se duermen
consecuencias se producen por interacciones específicas de los anes- durante la caza pueden morir de hambre, mientras que una presa
tésicos generales sobre locus neuronales discretos. Aunque los anesté- a la que se atrapa durmiendo en momentos inoportunos sufre un
sicos volátiles son los que más cerca están de ser completos y, por destino igualmente adverso. Por tanto, la necesidad de regular el
tanto, capaces de producir todos esos componentes del estado anes- estado de activación parece evidente para todos. Sin embargo, la
tésico, la mayoría de los anestésicos no satisface todos los criterios. necesidad de dormir, en primer lugar, sigue siendo misteriosa. Una
Sin embargo, diversos anestésicos que actúan en distintos pérdida prolongada de sueño da lugar a una alteración de la ter-
receptores diana podrían producir adaptaciones neurofisiológicas morregulación, el metabolismo y la función inmunitaria y, final-
comunes en circuitos importantes que culminarían en las consecuen- mente, a la muerte1. A la vista del tremendo coste del sueño en
cias conductuales que se reconocen como anestesia general. En este términos de oportunidad (tiempo que de otro modo se podría
capítulo se van a considerar dos consecuencias diferentes de los anes- pasar buscando alimentos o refugio o procreando), se puede
tésicos, la hipnosis y la amnesia. Utilizando el sueño como paradigma suponer que ofrece alguna ventaja selectiva en un sentido evolu-
para comprender la neurociencia del control del estado de activación tivo, aunque todavía poco clara2.
del sistema, la primera sección explora las transiciones entre estados Hipótesis recientes sobre los efectos beneficiosos del sueño
conductuales, así como los efectos de los anestésicos sobre estos cir- incluyen la restauración de la homeostasis neuronal esencial para la
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I 4 Fisiología y anestesia
función sináptica, la consolidación de los recuerdos y el inicio y la Tabla 1-1 Filogenia del sueño: horas transcurridas en cada uno de los
expresión de la plasticidad neuronal (que se revisa en otros textos3-5). estados de activación
Sea cual sea su verdadera función, la evolución ha ejercido
una presión selectiva sobre los organismos para que duerman Especie Vigilia NREM REM
(tabla 1-1). La conservación molecular, neuronal y conductual del Ser humano 16 6 2
sueño implica que también se asociaba a una ventaja para la super-
Papión de Guinea 14,5 8,5 1
vivencia en los mamíferos ancestrales. Por tanto, no debería ser
sorprendente que los fundamentos neuronales del control de la Oveja 18,1 5,3 0,6
activación se hallen en estructuras subcorticales profundas en el
Caballo 20,5 2,5 0,5
tronco encefálico, el tálamo y el hipotálamo, en regiones en las que
están conservados en todo el reino animal. Jirafa 19,5 4 0,5
Delfín mular 14 9,8 <0,2
Teorías activas y pasivas del sueño Ornitorrinco 10 6 8
Comadreja colorada 6 11,4 6,6

Frederic Bremer (1892-1982) fue quien hizo el descubrimiento en el
que se basa la neurobiología del control del estado de activación. En Ardilla 9,5 8,5 6
1935 Bremer demostró que la sección del bulbo raquídeo caudal, Gato 11 10 3
aunque producía parálisis que precisaba ventilación mecánica, también
hacía que el animal permaneciera alerta, con ciclos de sueño-vigilia Erizo común 13,9 6,6 3,5
normales. Por el contrario, la sección a través del mesencéfalo, inme- Murciélago moreno 4,3 15,8 3,9
diatamente caudal al núcleo del tercer par craneal, hacía que un animal
respirara espontáneamente pero estuviera arreactivo y tuviera un Armadillo 7 14 3
patrón de sueño continuo en el electroencefalograma (EEG) (fig. 1-1). Rata 11 10,5 2,5
El descubrimiento de Bremer constituyó la base de la teoría pasiva del
NREM, no movimientos oculares rápidos; REM, movimientos oculares rápidos.
sueño. Sin embargo, las nociones pasivas del sueño son anteriores a
Datos tomados de McGinty DJ, Sterman MB: Sleep suppression after basal forebrain
Bremer. Las raíces de esta idea aparecen en los escritos que nos han lesions in the cat. Science 160:1253, 1968; y Siegel JM: The REM sleep-memory
llegado del filósofo griego del siglo vi a.C. Alcmeón, y ya las conocía consolidation hypothesis. Science 294:1058, 2001.
Aristóteles, quien las explicó en su tratado De Somno et Vigilia («Sobre
el sueño y la vigilia»). Los datos experimentales de Bremer dieron
credibilidad a la antigua idea griega de que el sueño está producido mentor en colaboración con el fisiólogo Horace Magoun (1907-1991).
por el aislamiento del encéfalo en relación con el resto del cuerpo. Utilizando estimulación eléctrica de la formación reticular del tronco
Bremer planteó la hipótesis de que el sueño se produce siempre que el encefálico (que está entre los puntos de lesión en el mesencéfalo y el
encéfalo queda privado de sus aferencias sensitivas tónicas. Desde esta bulbo raquídeo caudal de Bremer), Moruzzi y Magoun estimularon la
perspectiva pasiva, el sueño no era nada más que un estado por defecto vigilia a la vez que suprimían el sueño, y con ello hicieron la primera
producido por la finalización del estado activo, la vigilia. Un alumno descripción del sistema activador reticular ascendente6. Juntos, también
de Bremer, Giuseppe Moruzzi (1910-1986), reforzó la hipótesis de su estrecharon la ventana para inducir un estado persistente de sueño,
Figura 1-1 La sección del tronco encefálico puede alterar radicalmente el estado de activación. A, Preparación de cerebro aislado (cerveau isolé) de gato de
Bremer, en la que la sección a nivel del tubérculo cuadrigémino impide que las señales activadoras procedentes del tronco encefálico y del hipotálamo lleguen
al prosencéfalo, produciendo así un estado de coma profundo. B, Esto contrasta con la preparación de encéfalo aislado (encéphale isolé) de gato, en la que la
sección a través del bulbo raquídeo caudal interrumpe la ventilación espontánea pero deja intacto el control del estado de activación. (Modificada de Steriade
M, Constantinescu E, Apostol V: Correlations between alterations of the cortical transaminase activity and EEG patterns of sleep and wakefulness induced by
brain-stem transections. Brain Res 13:177-180, 1969.)
Sueño, memoria y consciencia 5 1
cuando sistemas neuronales específicos aumentan su frecuencia de
descarga y, de esta forma, inhiben las eferencias de otras estructuras
neuronales necesarias para la vigilia. Se dispone de un cúmulo de datos
sobre la génesis activa del sueño. Durante la primera guerra mundial un
brote de encefalitis vírica alcanzó proporciones pandémicas. Aunque
muchos supervivientes tenían síntomas de somnolencia profunda y
prolongada (hipersomnolencia), un pequeño grupo de supervivientes
tenía insomnio profundo y prolongado. De acuerdo con observaciones
neuropatológicas autópsicas y correlaciones con la situación crónica
previa a la muerte, Baron Constantine von Economo (1876-1931)
observó astutamente que los insomnes habían sufrido una lesión en el
hipotálamo anterior alrededor del área preóptica, además de lesiones
en el prosencéfalo basal. Los que tenían hipersomnolencia había
Sección I Fisiología y anestesia

sufrido una lesión en el hipotálamo posterior. Von Economo predijo
correctamente la existencia de una región promotora del sueño en el
encéfalo, en el hipotálamo anterior cerca del quiasma óptico, además
de una región promotora de la vigilia en el hipotálamo posterior8. Sus
predicciones, realizadas hace más de tres cuartos de siglo, han sopor-
tado la prueba del tiempo. Se ha confirmado con datos la presencia de
un centro hipnógeno en el área preóptica del hipotálamo en ratas y
gatos, en la medida en que también se produjo insomnio después de
las lesiones en el área preóptica9,10, así como después de la inyección
Figura 1-2 Cortes horizontales esquemáticos a través del tronco encefálico del bilateral de muscimol, un agonista del ácido g-aminobutírico (GABA),
gato que muestran la producción de un estado comatoso similar al sueño en el área preóptica11. Finalmente, el descubrimiento de una población
continuo del gato que es muy similar, cuando no idéntico, a los resultados de la de neuronas GABAérgicas inhibidoras, cuya actividad presenta patro-
hipnosis inducida por barbituratos. A, Lesiones pretrigeminales en la porción nes de descarga dependientes del estado12, con mayores frecuencias de
media de la protuberancia que producen ablación de las proyecciones descarga durante el sueño13, y cuyas proyecciones eferentes inhiben a
neuronales colinérgicas tegmental laterodorsal (TLD) y tegmental los centros promotores de la vigilia (revisado por Saper y cols.14),
pedunculoprotuberancial (TPP) hacia el tálamo y el prosencéfalo basal, y que
producen patrones continuos de frecuencia lenta y gran amplitud
cumple todos los criterios de la generación activa del sueño.
característicos del sueño en el electroencefalograma (EEG) en los electrodos de Aunque sigue habiendo controversia sobre los mecanismos
EEG frontales derecho (F.d.) e izquierdo (F.i.). B, Secciones varios milímetros más activos y pasivos de la génesis del sueño, estos modelos no tienen por
caudal a través de la protuberancia rostral respetan las neuronas colinérgicas qué ser mutuamente excluyentes. Como analizamos más adelante, los
del tronco encefálico y sus proyecciones, y permiten la conservación de la sustratos neurales hipnógenos que favorecen el sueño antagonizan a
activación, según se pone de manifiesto por los patrones de frecuencia rápida y las regiones promotoras de la vigilia del encéfalo. Si no hay neuropa-
amplitud baja en el EEG que caracterizan a la vigilia normal. (Modificada de tología, la comunicación sincronizada entre las poblaciones neurales
Batini C, Moruzzi G, Palestini M y cols.: Persistent patterns of wakefulness in the
pretrigeminal midpontine preparation. Science 128:30-32, 1958.)
activas durante el sueño y la vigilia garantiza transiciones suaves y
en el momento adecuado entre los diversos estados de activación15.
demostrando que las lesiones en el área pretrigeminal de la porción

protuberancial media del gato no afectaban a la naturaleza cíclica del Patrones fisiológicos de vigilia y sueño
control del estado de activación, aunque confirmaron que una lesión
sólo unos milímetros más cefálica a través de la protuberancia rostral Los estados de sueño y vigilia se pueden caracterizar fisiológicamente
al nivel del tubérculo cuadrigémino inferior producía un síndrome registrando el EEG y el electromiograma (EMG). La vigilia se iden-
comatoso como el que había inducido Bremer (fig. 1-2). tifica por un ritmo de frecuencia rápida y amplitud baja en el EEG
Nathaniel Kleitman (1895-1999) fue otro de los primeros que está «desincronizado», junto a la presencia de actividad motora
defensores de la teoría pasiva de la génesis del sueño. Entre sus máxima en el EMG (fig. 1-3). En general, se puede subdividir el sueño
descubrimientos importantes está el reconocimiento de la fase para- en dos patrones distintos, sueño REM y sueño NREM, al que también
dójica del sueño, llamada sueño de movimientos oculares rápidos se conoce como sueño de ondas lentas. Durante el sueño NREM, el
(REM). Este estado difería claramente del sueño de ondas lentas o EEG muestra frecuencias lentas y de gran amplitud en el intervalo d
no-REM (NREM), como se señalará más adelante. Sin embargo, a de 0,5 a 4 Hz que dominan el espectro de potencia. El tono motor es
partir de todas sus cuidadosas observaciones de las fases del sueño, menor durante el sueño NREM que durante la vigilia (fig. 1-3). Los
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Kleitman señaló que era la génesis de la vigilia la que requería una patrones del sueño NREM contrastan claramente con los de la vigilia,
explicación. Antes de abandonar a Bremer y al concepto pasivo del en la que el EEG está desincronizado y muestra frecuencias rápidas
sueño debemos volver a sus estudios de preparación del gato con de baja amplitud. Durante el sueño REM, el EEG también está desin-
cerveau isolé (cerebro aislado), en los que una lesión del mesencéfalo cronizado y es prácticamente indistinguible del de la vigilia. Sin
priva al prosencéfalo de todas las aferencias sensitivas (excepto los embargo, en contraposición con la vigilia, la actividad del EMG
estímulos olfatorios y visuales, que son transportados por los pares durante el sueño REM es mínima o está ausente. La presencia de
craneales I y II). Los descubrimientos de Bremer tienen una aplica- actividad u (4 a 8 Hz) también es un dato característico del sueño
ción directa a la acción de los anestésicos. De hecho, la descripción REM, al igual que el movimiento ocular, que se pueda registrar
original de Bremer del gato con cerebro aislado asimilaba el estado mediante electrooculografía (EOG) (v. una revisión en Harris16).
resultante, de modo que era muy similar, cuando no idéntico, a la
anestesia con barbituratos, así como al sueño natural7, concepto al Vigilia
que volveremos más adelante en este capítulo. La protección de los sistemas neurales responsables de generar la
Una teoría alternativa que explica el sueño se refiere a su génesis vigilia es tan fundamental para la supervivencia que la evolución ha
activa. De acuerdo con la hipótesis activa del sueño, éste se genera distribuido su expresión en sistemas múltiples y parcialmente redun-
Figura 1-3 Manifestación cortical de la vigilia, el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y el sueño no-REM (NREM), con el correspondiente tono
muscular. La vigilia se define por un electroencefalograma (EEG) desincronizado de amplitud baja y frecuencia rápida con actividad muscular prominente. En el
sueño REM hay signos corticales de activación cortical con EEG desincronizado de amplitud baja y frecuencia rápida, en el que los ritmos u de 4 a 8 Hz dominan
el espectro de potencia. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en la vigilia, la actividad motora es mínima en este estado. El sueño NREM tiene un aspecto
EEG muy diferente al de los otros dos estados. Durante el sueño NREM, el EEG muestra oscilaciones de frecuencia baja y amplitud grande. El tono motor
durante el sueño NREM está muy reducido. (Por cortesía de Yihan Chen, University of Pennsylvania, resultados no publicados.)
dantes, cada uno de los cuales contribuye de una forma exclusiva narcolepsia tienen inestabilidad del estado conductual y transición
pero no esencial a fomentar y mantener la vigilia. Centros específicos hacia el sueño y desde el sueño en momentos inoportunos, no hay
del encéfalo alteran su salida eléctrica en proporción al estado de modificaciones del tiempo total de sueño y vigilia. Es congruente con
activación del organismo. Entre estas regiones, las neuronas noradre- esta hipótesis el hecho de que estudios de lesiones aisladas en modelos
nérgicas del locus cerúleo (LC), las neuronas histaminérgicas del animales, experimentos farmacológicos y experimentos con inacti-
núcleo tuberomamilar (NTM), las neuronas serotoninérgicas de los vación génica han mostrado que no hay ningún único centro mono-
núcleos del rafe (NR) dorsal y medio, y la recién reconocida pobla- aminérgico, colinérgico, glutamatérgico u orexinérgico activo durante
ción de neuronas dopaminérgicas de la sustancia gris periacueductal la vigilia que sea absolutamente necesario para la vigilia21.
ventral (GPAv)17 son todas ellas centros monoaminérgicos que tienen Sin embargo, Bremer, Moruzzi y Magoun demostraron que la
patrones de descarga dependientes del estado de activación (fig. 1-4) desconexión completa del núcleo reticular del tronco encefálico, inclu-
(v. una revisión en Jones18). Sus mayores frecuencias de descarga se yendo el tegmento laterodorsal (TLD) y el tegmento pedunculopro-
producen durante la vigilia, disminuyen durante el sueño NREM y tuberancial (TPP), impide la vigilia. El TLD y el TPP colinérgicos, el
están prácticamente quiescentes durante el sueño REM. Este patrón LC noradrenérgico, la GPAv dopaminérgica y los NR serotoninérgicos
contrasta con el de las neuronas colinérgicas del tronco encefálico y son estimulados por aferencias sensitivas. Juntos, estos sistemas ascien-
del prosencéfalo basal, que tienen su máxima actividad tanto durante den por dos vías para estimular la actividad cortical y la expresión de
la vigilia como durante el sueño REM, aunque reducen sus aferencias la vigilia (fig. 1-5). Las fibras dorsales establecen sinapsis en el tálamo,
durante el sueño NREM, como se analiza más adelante. Las neuronas donde su aferencia se transmite indirectamente a la corteza a través
que contienen el neuropéptido que promueve y mantiene la vigilia de aferentes talamocorticales glutamatérgicas. Las fibras centrales esta-
orexina (también conocida como hipocretina) comparten similitu- blecen sinapsis en el hipotálamo posterior y el prosencéfalo basal, a la
des con otros sistemas monoaminérgicos. Aunque están limitadas al vez que se comunican con el NTM histaminérgico y con los centros
hipotálamo posterior, lateral y dorsomedial, las neuronas orexinérgi- colinérgicos del prosencéfalo basal en su trayecto hacia la corteza.
cas también inervan a todo el neuroeje del sistema nervioso central Finalmente, el LC noradrenérgico y las neuronas de los NR serotoni-
(SNC), desde el prosencéfalo hasta la médula espinal. Estas neuronas nérgicos envían aferentes directamente hacia la corteza. Aunque la
tienen su máxima actividad durante la vigilia, reducen su descarga actividad del tronco encefálico y el hipotálamo modula la vigilia, la
durante el sueño NREM y están quiescentes durante el sueño REM19,20. propia corteza cerebral contribuye al despertar voluntario a través de
La población orexinérgica refuerza de manera positiva la vigilia esti- sus proyecciones eferentes hacia el tálamo y la formación reticular22.
mulando la activación de los centros monoaminérgicos que se acaban
de mencionar. En todos los mamíferos estudiados hasta la fecha, Sueño NREM
incluidos los seres humanos, el deterioro de la transmisión de señales Con la notable excepción del núcleo preóptico ventrolateral (POVL),
de la orexina produce narcolepsia, un trastorno primario que afecta la actividad eléctrica global de la mayoría de las regiones del encé-
a la organización del sueño y la vigilia. Aunque los pacientes con falo está disminuida durante el sueño NREM. Esta observación es

Figura 1-4 Regulación por el tronco encefálico y el hipotálamo del estado de activación. A, El sistema activador ascendente se origina en el tronco encefálico
y en el hipotálamo posterior, aunque envía proyecciones a todo el sistema nervioso central. Las neuronas colinérgicas del tegmento laterodorsal (TLD) y del
tegmento pedunculoprotuberancial (TPP) se proyectan hacia muchas dianas del prosencéfalo, como el tálamo, y se muestran en azul. Los centros
monoaminérgicos (en verde) envían proyecciones difusas a todo el prosencéfalo y modulan directamente los núcleos del hipotálamo. Estas regiones activas
durante la vigilia incluyen neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (NTM), neuronas serotoninérgicas de los núcleos dorsal y medio del rafe (Rafe),
neuronas dopaminérgicas (DA) de la sustancia gris periacueductal ventral (GPAv) y neuronas noradrenérgicas (NA) del locus cerúleo (LC). En rojo se muestran
las neuronas promotoras del sueño del núcleo preóptico ventrolateral (POVL), que contienen los neurotransmisores inhibidores ácido g-aminobutírico y
galanina. B, Las proyecciones inhibidoras procedentes del POVL antagonizan la actividad de los centros activadores ascendentes. C, Las neuronas
orexinérgicas (ORX) están limitadas al hipotálamo posterior y lateral, aunque también se comunican con todos los centros de la activación conocidos para
fomentar y reforzar la estabilidad del estado de vigilia. D, Modelo en interruptor del control del estado de activación que da lugar a un circuito biestable en el
que la persona está predispuesta a la vigilia o al sueño pero no debe fluctuar entre los estados de activación. (Modificada de Saper CB, Chou TC, Scammell TE.
The sleep switch: Hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 24:726-731, 2001.)
congruente con las nociones pasivas del sueño en las que se disipan que la destrucción del núcleo POVL, con una lesión de los aminoá-
las aferencias promotoras de la vigilia. Durante el sueño NREM los cidos excitadores que destruye los grupos celulares a la vez que deja
grupos monoaminérgicos, orexinérgicos y colinérgicos son inhibi- las fibras de paso intactas, produzca insomnio24.
dos por señales eferentes que proceden del hipotálamo preóptico Aunque las neuronas del POVL del hipotálamo preóptico
anterior, en concreto un grupo de neuronas localizadas en el núcleo anterior generan el sueño NREM, las neuronas del tálamo también
POVL que utilizan los neurotransmisores inhibidores GABA y gala- alteran sus patrones de actividad eléctrica de manera muy imporante
nina (v. fig. 1-4). Las neuronas del POVL están activas durante el durante el sueño NREM. Las neuronas reticulares talámicas talamo-
sueño y tienen mayores frecuencias de descarga y expresión génica corticales comienzan a descargar en ráfagas. Este proceso genera
temprana inmediata de c-Fos durante el sueño13,23. Las neuronas del husos del sueño que son evidentes en el EEG. La descarga en ráfagas
POVL activas durante el sueño tienen una relación antagonista con de las neuronas talamocorticales produce de forma transitoria des-
los centros activos durante la vigilia, de modo que la activación del aferentación de la corteza al desconectarla reversiblemente de los
POVL inhibe la descarga de los centros activos durante la vigilia. estímulos sensitivos que se suelen transmitir hacia la corteza desde el
Por el contrario, la descarga rápida de las regiones activas durante tálamo25. La desaferentación de la corteza por la actividad intrínseca
la vigilia inhibe al núcleo POVL. Este diseño de red lleva a un estado del tálamo recuerda a los estudios de lesiones de Bremer, en los que
conductual biestable de activación que favorece el sueño o la vigilia la desaferentación permanente de la corteza formaba la base experi-
pero no las transiciones rápidas entre ambos. No es sorprendente mental de la naturaleza pasiva del sueño. En conjunto, los patrones
Figura 1-5 Corte esquemático a través de un encéfalo de rata que muestra las vías favorecedoras del sueño y la vigilia conservadas y sus correspondientes
sistemas de transducción de señales de neurotransmisores. Las neuronas que están activas durante la vigilia (V) incluyen las que tienen proyecciones ascendentes
hacia la corteza y que estimulan un EEG desincronizado de frecuencia rápida (gamma+), junto a proyecciones descendentes hacia la médula espinal que estimulan
el tono muscular postural necesario para la conducta de vigilia. Las neuronas activas en vigilia tienen su máxima actividad durante la vigilia, reducen llamativamente
su descarga durante el sueño no de movimientos oculares rápidos (NREM), y están prácticamente quiescentes durante el sueño de movimientos oculares rápidos
(REM). Los grupos de símbolos de color rosa huecos incluyen neuronas noradrenérgicas (NA), neuronas histaminérgicas (H), neuronas orexinérgicas (Orx) y neuronas
glutamatérgicas (Glu). Otras neuronas activas en vigilia que se muestran con símbolos de color rosa rellenos también están activas durante el sueño REM. Estos
sistemas en gran medida ascendentes incluyen neuronas colinérgicas (ACh), glutamatérgicas (Glu) y algunas neuronas que contienen ácido g-aminobutírico (GABA).
Las neuronas activas durante el sueño (símbolos azules y verdes) incluyen células cuyas proyecciones descendentes corticales atenúan la actividad cortical rápida, y
células con proyecciones descendentes hacia la médula espinal y el tronco encefálico, que reducen la activación conductual y el tono muscular. Las neuronas
activas durante el sueño descargan en asociación con una actividad EEG lenta (gamma–/delta+) durante el sueño NREM (triángulo azul) e incluyen algunas neuronas
GABAérgicas del prosencéfalo basal y del área preóptica (APO) que tienen receptores a2-adrenérgicos y son inhibidas por la NA. Las neuronas talámicas GABAérgicas
del núcleo reticular descargan en ráfagas con husos y ondas lentas para inhibir y marcar el ritmo de las neuronas de interconexión talamocorticales. En el
prosencéfalo basal y el área preóptica, las neuronas GABAérgicas que expresan receptores a2-adrenérgicos con proyecciones descendentes aumentan su
frecuencia de descarga a medida que disminuye el tono muscular (EMG–) durante el sueño NREM y REM (símbolos verdes). Finalmente, otras neuronas GABAérgicas
(y/o posiblemente glicinérgicas) del bulbo raquídeo descienden directamente hacia la médula espinal, donde podrían inhibir a las neuronas motoras durante el
sueño. APO, área preóptica; ATV, área tegmental ventral; ca, comisura anterior; ci, cápsula interna; CPu, caudado y putamen; Cx, corteza; EEG,
electroencefalograma; EMG, electromiograma; FR Mes, FR mesencefálica; FR, formación reticular; 7g, rodilla del 7.° par craneal; Gi, FR gigantocelular; GiA, parte
gigantocelular, alfa, de la FR; GiV, parte gigantocelular, ventral de la FR; GP, globo pálido; Hi, hipocampo; HP, hipotálamo posterior; opt, tracto óptico; pcs, pedúnculo
cerebeloso superior; PnC, porción protuberancial, caudal, de la FR; PnO, parte protuberancial oral de la FR; Rt, núcleo reticular del tálamo; s, tracto solitario; SI,
sustancia innominada; SN, sustancia negra; Sol, núcleo del tracto solitario; Tál, tálamo; TLD, núcleo tegmental laterodorsal; TM, núcleo tuberomamilar; TPP, núcleo
tegmental pedunculoprotuberancial. (Modificada de Jones BE: From waking to sleeping: Neuronal and chemical substrates. Trends Pharmacol Sci 26:578, 2005.)
de actividad del POVL y del tálamo ofrecen explicaciones mecánicas del tronco cerebral se origina en los núcleos TLD y TPP, dos núcleos
de una red neuronal a favor de las teorías activa y pasiva del sueño. localizados en la unión entre la protuberancia y el mesencéfalo. Las
lesiones excitotóxicas que producen ablación de los núcleos TLD y
Sueño REM TPP producen un deterioro importante del sueño REM27. Un sub-
El control del sueño REM también está regulado por el encéfalo. conjunto de neuronas de los núcleos TLD y TPP descarga de forma
Aunque varios centros neuroanatómicos participan en la regulación selectiva durante el sueño REM, mientras que otras neuronas coli-
y la coordinación del inicio y el final del sueño REM, el principal nérgicas de los núcleos TLD y TPP descarga durante el sueño REM
efector responsable de la generación del sueño REM reside en la y la vigilia. De forma notable, el único subconjunto activo durante el
formación reticular protuberancial. Los estudios de transección de sueño REM aumenta su frecuencia de descarga antes de que aparez-
Michel Jouvet (1925-) en gatos han permitido localizar mejor el can las características EEG y conductuales de la expresión del sueño
control del sueño REM en el tronco del encéfalo, en el núcleo protu- REM28,29, lo que indica que la actividad neuronal colinérgica de los
berancial oral (PnO), que parece ser necesario para la expresión del núcleos TLD y TPP puede iniciar el sueño REM (neuronas activas
sueño REM. La inyección directa de agonistas colinérgicos en el PnO en sueño REM). Las neuronas del núcleo POVL extendido (POVLe)
(que es ligeramente rostral e inmediatamente ventral al LC) produce también tienen activación preferencial durante el sueño REM. Como
un estado que simula al sueño REM26. El tono colinérgico endógeno el núcleo POVLe se comunica directamente con las neuronas coli-
nérgicas del núcleo TLD del tronco encefálico y las neuronas mono- elegantes estudios de cartografía inmunohistoquímica combinada
aminérgicas del LC y de los NR, y como las lesiones del núcleo con lesiones de la GPAvl35–37. Las neuronas de la GPAvl forman un
POVLe reducen la cantidad de sueño REM, el núcleo POVLe parece inhibidor con antagonismo mutuo con las neuronas del núcleo SLD
tener una participación especial en la generación del sueño REM30. para generar o inhibir de forma eficiente el sueño REM35.
La constelación conductual del sueño REM se puede disociar
en varios componentes, cada uno con sus propios mecanismos y
controladores neuroanatómicos específicos. Los signos cardinales del Transiciones entre estados de activación
sueño REM incluyen movimiento ocular rápido, atonía de todos los inducidas por somnógenos
grupos motores excepto el diafragma, y activación de un ritmo EEG
de voltaje bajo y frecuencia rápida. Los registros subcorticales mues- Aunque los patrones del EEG y el EMG corticales y la actividad de los
tran ondas protuberanciales-geniculares-occipitales (PGO). Este centros activos durante el sueño o la vigilia del tronco encefálico, el
patrón característico de espigas en el EEG del sueño REM se origina hipotálamo y el tálamo son bien conocidos durante los estados de
en la protuberancia, se transmite al núcleo geniculado lateral del sueño y vigilia, los mecanismos responsables de la entrada o la salida

tálamo, y finaliza en la corteza occipital. La población de neuronas de un estado determinado siguen siendo un misterio. Neurocientíficos
de los núcleos TLD y TPP activas durante el sueño REM y la vigilia franceses y japoneses propusieron de forma independiente la teoría
con proyecciones rostrales es importante para la producción del EEG humoral de la regulación del sueño hace casi 100 años. La infusión
desincronizado de frecuencia rápida y amplitud baja que se encuen- intratecal del líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido de perros con
tra tanto en la vigilia como en el sueño REM26. La atonía del sueño privación de sueño en perros con un descanso normal hacía que los
REM se inicia en un grupo de neuronas reticulares de la protube- perros que habían descansado se durmieran rápidamente38,39. Estos
rancia que establecen sinapsis en la formación reticular bulbar antes resultados indicaron la existencia de un somnógeno endógeno, una
de que su señal finalice en las neuronas motoras de la médula espinal. «hormona» que circulaba en el LCR y cuya acumulación podría pro-
El subconjunto de neuronas de la formación reticular protuberancial ducir el inicio del sueño. A lo largo del siglo pasado la lista de posibles
que inician la atonía es una población no noradrenérgica de neuro- somnógenos ha crecido e incluye sustancias tan diversas como pro-
nas adyacente al LC, llamada perilocus cerúleo alfa o subcerúleo teínas (péptido d inductor del sueño [DSIP]40), lípidos (cis-9,10-octa-
(SubC) en gatos, o núcleo sublateral dorsal (SLD) en roedores31,32. decenoamida41), hormonas (melatonina), citocinas (interleucina-1),
La salida del sueño REM puede ser una transición hacia el eicosanoides (prostaglandina D2 [PGD2]) y un nucleósido, la ade-
sueño NREM o hacia la vigilia, y está desencadenada por grupos de nosina42. Vamos a revisar los datos de estos dos últimos posibles
neuronas «inactivas en REM». La observación de que las neuronas somnógenos, que han sido sometidos a mayor estudio.
noradrenérgicas del LC reducen su frecuencia de descarga durante La infusión de concentraciones femtomolares de PGD2 en el
el sueño NREM y están prácticamente quiescentes durante el sueño tercer ventrículo induce sueño tanto NREM como REM en ratas que
REM, junto a estudios farmacológicos y de lesiones habían indicado es indistinguible del sueño natural43. La concentración de PGD2 fluctúa
que la inhibición del LC era un requisito para la entrada en sueño en el LCR, con una frecuencia circadiana paralela a la de los ciclos de
REM, y que las neuronas del LC podrían servir como células inacti- sueño y vigilia. La privación de sueño eleva de manera proporcional la
vas en el sueño REM. Sin embargo, estudios genéticos en ratones con concentración de PGD2 en el LCR, lo que confirma la participación de
deficiencia noradrenérgica han demostrado de manera concluyente la PGD2 como somnógeno endógeno. La PGD2 es sintetizada por la
la existencia continua de un sueño REM normal o casi normal a enzima prostaglandina D sintetasa, que está localizada en la membrana
pesar de la ausencia de norepinefrina33,34. Así, las neuronas adrenér- aracnoidea y el plexo coroideo (fig. 1-6), y es secretada directamente
gicas del LC no pueden ser una población exclusiva inactiva en sueño hacia el LCR, donde es la segunda proteína más abundante. Estudios
REM. Las neuronas de la sustancia gris periacueductal ventrolateral de microdiálisis confirman una actividad específica promotora del
(GPAvl) también ponen fin a los episodios de sueño REM, como se sueño de cantidades picomolares de PGD2. Sin embargo, esta actividad
ha demostrado en estudios farmacológicos en los cuales la inhibición somnógena está presente sólo cuando se infunde PGD2 cerca del área
de esta región por muscimol aumenta el sueño REM, y también en preóptica del hipotálamo. La actividad más pronunciada de la PGD2
Figura 1-6 Mecanismos moleculares de la aparición del sueño por el somnógeno endógeno prostaglandina D2 (PGD2). El receptor de la prostaglandina D2
(RPD) tapiza la superficie ventral del prosencéfalo basal y el área preóptica (área morada). Se piensa que el RPD transmite la señal somnógena de la PGD2
desde el líquido cefalorraquídeo hasta el núcleo preóptico ventrolateral (POVL, en rojo), y se utiliza la adenosina como molécula de transducción de señales.
Este fenómeno de transducción de señales activa las neuronas del POVL a través del receptor A2A de la adenosina, lo que da lugar a la inhibición de grupos
histaminérgicos activos durante la vigilia, como el núcleo tuberomamilar (NTM, en azul). (Modificada de Hayaishi O, Urade Y: Prostaglandin D2 in sleep-wake
regulation: Recent progress and perspectives. Neuroscientist 8:12, 2002.)
se observa cuando se infunde debajo del núcleo POVL. La infusión de la cantidad de anestésico necesaria para alcanzar una profundidad
un antagonista de la PGD2 en el tercer ventrículo inhibe de forma determinada de anestesia. Este efecto se produce con 2-cloroade-
reversible y dependiente de la dosis el sueño tanto REM como NREM nosina, un potente análogo de la adenosina, y con dipiridamol, un
(v. una revisión en Hayaishi y Urade43). Tras su unión al receptor de inhibidor de la recaptación de la adenosina y un inhibidor de la
prostanoides de tipo D (RPD), que está localizado en la membrana adenosina desaminasa. Por el contrario, la administración de teo-
aracnoidea que recubre la superficie ventral del encéfalo, la señal som- filina, un antagonista adenosinérgico, produce resistencia parcial a
nogéna de la PGD2 parece transducirse indirectamente a través de la la anestesia55. Desde una perspectiva mecánica, estos datos encajan
activación del núcleo POVL44. El mecanismo de la activación del bien con el efecto de la adenosina sobre la activación del centro del
POVL después de la infusión subaracnoidea de PGD2 parece precisar sueño del hipotálamo, el núcleo POVL (v. la explicación siguiente).
adenosina, porque la administración simultánea de un antagonista del Mientras tanto, la exposición a anestésicos como el isoflurano
receptor A2a de la adenosina bloquea la actividad somnógena de la afecta a las concentraciones de somnógenos endógenos, de modo
PGD2. Por el contrario, la administración de un agonista del receptor que el isoflurano altera el equilibrio en el hipotálamo entre la pros-
A2a de la adenosina simula la actividad somnógena de la PGD245. taglandina E2, una prostaglandina que favorece la vigilia, y la PGD2,
A medida que se acumulan las concentraciones de adenosina, éstas una prostaglandina inductora del sueño56.
activan las neuronas que expresan el receptor A2a para activar directa
o indirectamente el núcleo POVL46. Por tanto, parece que la adenosina
puede actuar como el neurotransmisor que acopla los mecanismos Efectos de los anestésicos
humoral y neural que dirigen la regulación del ritmo sueño-vigilia. sobre los circuitos del sueño
Con este modelo, el impulso homeostático que lleva al sueño se
acumula proporcionalmente para producir aumentos de los somnóge- El conocimiento de los sistemas de activación endógenos es un pre-
nos endógenos PGD2 y adenosina. La existencia de estas sustancias rrequisito esencial para cualquier explicación de los mecanismos de
somnógenas que se acumulan con el tiempo habla a favor de la gene- acción de los psicoestimulantes, los sedantes-hipnóticos y los anesté-
ración activa, y no pasiva, del sueño. sicos generales. Las acciones predichas de los anestésicos sobre la base
de sus efectos conocidos en células individuales que expresan recep-
tores de neurotransmisores recombinantes únicos, como los recepto-
Anestesia y sueño res GABAérgicos, glutamatérgicos, colinérgicos, adrenérgicos, his
taminérgicos, serotoninérgicos y orexinérgicos y los canales de calcio,
La anestesia es un estado que comparte similitudes fenotípicas con el sodio o potasio activados por voltaje, permiten generar hipótesis
sueño, por lo que con frecuencia se utiliza la metáfora de «ir a dormir» verificables. Sin embargo, los anestésicos se distribuyen por todo
para describir la inducción de la anestesia general en el contexto el encéfalo (fig. 1-7)57, y como, en su mayoría, los núcleos activos
clínico47. La anestesia y el sueño no son sólo estados similares, sino
que también comparten rasgos neurobiológicos comunes48; de hecho,
el componente hipnótico de la anestesia se puede deber a acciones
específicas de los anestésicos sobre los sistemas neurales que regulan
el sueño natural. Esta hipótesis está respaldada por diversos estudios.
Durante el sueño y la anestesia general se produce una reducción de
la sensibilidad a los estímulos externos. En estudios de imágenes fun-
cionales del encéfalo durante la inconsciencia inducida por anestési-
cos se ha demostrado que se inhiben los núcleos del tálamo y de la
formación reticular del mesencéfalo49. El bloqueo por los anestésicos
de la transferencia de información desde el tálamo, que impide que
las aferencias somatosensitivas lleguen a los centros corticales supe-
riores, también se ha confirmado mediante registros más directos con
microelectrodos50,51. En ambos casos, los efectos de estos anestésicos
sobre el tálamo son similares a la inhibición talamocortical que se
produce de forma natural y que es característica del sueño NREM25.
Privación de sueño
La privación de sueño potencia la acción hipnótica de los anestésicos,
como el propofol y el isoflurano52. Además, la deuda de sueño, que
en otro caso se produciría después de la privación de sueño, se disipa
durante la anestesia con propofol; sin embargo, aún se desconoce si
dosis hipnóticas de propofol podrían mejorar también otras carac- Figura 1-7 Distribución de la unión específica del halotano en el encéfalo de rata.
terísticas de la privación del sueño (p. ej., sobre la función inmuni- A, Este autorradiograma muestra la unión casi homogénea del anestésico volátil
taria)53. El monitor de índice biespectral, diseñado para monitorizar halotano a una concentración de 100 mM mediante marcado de fotoafinidad
la profundidad de la hipnosis inducida por anestésicos, también directo con 14C-halotano. Se observan algunas excepciones a la captación casi
parece ser útil para registrar el inicio y la profundidad del sueño54. uniforme en la sustancia blanca del cerebelo (Csb), la capa granular del cerebelo
(Cgl) y algunas regiones del hipocampo. B, La unión específica es inhibida
competitivamente por halotano no radiactivo 2,3 mM. CC, cuerpo calloso;
Cml, capa molecular del cerebelo; Cx, corteza; Dgc, capa de células granulares del
Somnógenos endógenos y anestésicos dentado; Dml, capa molecular del dentado; Hcp, capa de células piramidales del
hipocampo; Hml, capa molecular del hipocampo. (Modificada de Eckenhoff MF,
La infusión de adenosina a dosis bajas potencia las acciones hip- Eckenhoff RG: Quantitative autoradiography of halothane binding in rat brain.
nóticas de los anestésicos intravenosos y volátiles, reduciendo así J Pharmacol Exp Ther 285:371, 1998.)
durante el sueño y activos durante la vigilia envían señales direccio- por neuronas reticulares y neuronas talamocorticales que se comu-
nales que pueden ser inhibidoras mutuamente, excitadoras mutua- nican con la corteza, a la vez que también integran las aferencias
mente o una inhibidora en una dirección con un retorno excitador, periféricas (fig. 1-8). La activación de las neuronas reticulares durante
es necesario estudiar de forma empírica los efectos reales de los anes- el sueño NREM y la anestesia produce hiperpolarización de las neu-
tésicos sobre la salida neta del circuito porque los modelos existentes ronas de interconexión talamocortical, lo que a su vez bloquea la
no tienen en consideración toda la complejidad de los circuitos58. propagación del potencial de acción en todas las neuronas de inter-
conexión talamocorticales. En consecuencia, se impide que las neu-
Centros talámicos ronas talamocorticales transmitan las aferencias periféricas hacia los
Las teorías pasivas del sueño que formuló Bremer son similares a centros corticales superiores. Éste es el mecanismo mediante el cual
muchos conceptos pasivos de la anestesia general. Un aspecto central las compuertas talámicas se cierran para aislar, de forma transitoria
del sueño NREM y de la anestesia es que la corteza queda privada de pero reversible, a la corteza de la periferia25,59,60. Se piensa que los
aferencia sensitiva. Ya sea por lesiones exógenas, como en el gato con núcleos talámicos de la línea media tienen una participación funda-
cerebro aislado de Bremer, o por el cierre endógeno de las compuertas mental en la generación de la conciencia consciente y la recepción

talámicas, los anestésicos parecen actuar sobre los circuitos del sueño adecuada de las aferencias que proceden de la mayoría de los centros
NREM, dando así lugar a mecanismos de acción compartidos. Dentro activadores reticulares promotores del alertamiento21. Los estudios de
del tálamo hay una arquitectura sencilla de tipos celulares formada imagen confirman una reducción selectiva a nivel regional del flujo
sanguíneo, el metabolismo y, por extensión, la actividad del tálamo
en la línea media49,61. Recientemente se ha fortalecido el respaldo a
un «interruptor» talamocortical de la consciencia ante el hallazgo de
que la microinyección de nicotina en el núcleo centromedial del
tálamo revierte la hipnosis inducida por sevoflurano (se comenta más
adelante). Estas conclusiones están mitigadas por el hecho de que la
administración de nicotina en el núcleo centromedial produce con-
vulsiones. Sin embargo, el respaldo a la idea del tálamo central como
centro de activación que es capaz de revertir la inconsciencia también
procede de textos sobre el estado vegetativo persistente. La estimula-
ción de frecuencia elevada del tálamo central en la rata se ha asociado
a activación cortical generalizada y mejora de la función cognitiva62.
Además, se ha demostrado que la estimulación cerebral profunda del
tálamo central revierte algunos de los déficits conductuales en un
paciente que ha tenido una lesión cerebral traumática63.
Como los receptores nicotínicos de acetilcolina se expresan
mucho en el tálamo, y como muchos anestésicos inhiben la trans-
misión de señales a través de los receptores nicotínicos de acetilco-
lina, la supresión del sistema de activación colinérgico puede ser un
mecanismo mediante el cual muchos anestésicos producen incons-
ciencia64. Las medidas de EEG procesadas de la profundidad de los
anestésicos también muestran la importante participación del
sistema activador colinérgico, porque las infusiones intracerebro-
ventriculares de neostigmina o del agonista muscarínico oxotremo-
rina despiertan a ratas que han sido anestesiadas con isoflurano65.
Centros hipotalámicos
Los núcleos talámicos reciben aferencias procedentes del sistema
activador reticular ascendente del tronco encefálico y también
reciben aferencias hipotalámicas de los centros activos durante la
vigilia, como las neuronas histaminérgicas y orexinérgicas (v. fig.
1-5). Como ya se ha señalado, las compuertas talámicas se cierran
Figura 1-8 La transición desde la vigilia hasta el sueño no de movimientos durante el sueño NREM y la exposición a varios anestésicos, y este
oculares rápidos (NREM) se asocia a cambios característicos en el cierre se ve facilitado por la disminución de la llegada de señales
electroencefalograma que se correlacionan con cambios subyacentes de los monoaminérgicas, colinérgicas y orexinérgicas durante la anestesia.
patrones de descarga eléctrica de los sistemas corticotalámicos. Durante el Los anestésicos GABAérgicos, como el propofol y los barbituratos,
sueño NREM las neuronas talamocorticales son hiperpolarizadas por las neuronas ejercen sus efectos hipnóticos mediante la inactivación de las neu-
reticulares talámicas (axón verde superior). Esta acción impide que las señales
periféricas entrantes se transmitan hacia las neuronas corticotalámicas de la
ronas histaminérgicas del NTM66 (v. fig. 1-4). Esta acción se puede
corteza y produce de forma transitoria pero eficaz desaferentación de la corteza. explicar a nivel molecular por la potenciación de la proyección
Las aferencias colinérgicas hacia el tronco encefálico pueden hiperpolarizar GABAérgica inhibidora que procede del centro del sueño, el núcleo
simultáneamente las neuronas reticulares talámicas a la vez que despolarizan las POVL. A su vez, la desinhibición del núcleo POVL «apaga» otros
neuronas talamocorticales, devolviendo así el potencial de membrana de grupos activos durante la vigilia y refuerza aún más la actividad del
las neuronas talamocorticales al valor inicial y restaurando la propagación del núcleo POVL. Este mecanismo de proalimentación estabiliza el
potencial de acción que transfiere las aferencias sensitivas periféricas hacia las estado hipnótico14. El bloqueo de la señal histaminérgica promotora
neuronas corticotalámicas. Estudios recientes indican que cambios similares de
las propiedades de descarga de los bucles corticotalámicos pueden subyacer
de la vigilia también es el mecanismo mediante el cual el fármaco
también a la hipnosis inducida por anestésicos. Las conexiones excitadoras se antihistaminérgico difenhidramina precipita el sueño. La recupera-
muestran en rojo, con signos de más en las sinapsis. Las conexiones inhibidoras ción o la salida de la hipnosis anestésica está facilitada por las
se muestran en verde, con signos de menos en las sinapsis. (Modificada de neuronas orexinérgicas promotoras de la vigilia, que son inhibidas
Steriade M: The corticothalamic system in sleep. Front Biosci 8:d878, 2003.) por anestésicos volátiles como el isoflurano y el sevoflurano67.
Núcleos del tronco encefálico hipnosis75. Más adelante se comenta la participación de estructuras
Un hallazgo que ha surgido del estudio de las propiedades hipnóti- del sistema límbico, como el hipocampo y la amígdala, en la función
cas de diferentes anestésicos es que no hay una diana molecular de la memoria y la amnesia mediada por los anestésicos.
unitaria ni un centro de acción neuronal invariante común a todos
los anestésicos. Este punto se ilustra por la dexmedetomidina, un
agonista a2-adrenérgico. La hipnosis conductual de la dexmedeto- Resumen
midina se debe a la capacidad del fármaco de inactivar las neuronas
noradrenérgicas del LC (fig. 1-4). Este fenómeno desinhibe al núcleo Aunque antes se consideraba que el sueño era un proceso pasivo
POVL, que posteriormente inactiva a otros centros de activación a en el que la corteza pierde las aferencias, actualmente se reconoce
través de la transducción de señales inhibidoras GABAérgicas y que es un estado generado de forma activa cuya génesis depende
galaninérgicas del POVL, como ya se ha señalado68. Al igual que con de la contribución integrada de múltiples aferencias neuronales. El
el propofol y los barbituratos que actúan sobre el NTM, la conse- mejor conocimiento de los correspondientes circuitos neuronales
cuencia habitual de la desinhibición del POVL es la estabilización que controlan el sueño y la vigilia ha abierto una serie de investi-
del estado hipnótico. Experimentos farmacológicos y de lesiones gaciones sobre la hipnosis inducida por anestésicos. Estos estudios
que alteran la función activadora reticular monoaminérgica y la indican que la inconsciencia inducida por anestésicos puede origi-
sensibilidad a los anestésicos se pueden reinterpretar actualmente narse en parte por las acciones selectivas de nuestros fármacos
en el marco de la actividad integrada de la red de activación. La sobre estos núcleos críticos. Un principio básico que parece enlazar
depleción de catecolaminas en el SNC, como norepinefrina, seroto- todos los estudios neuroanatómicos es que la inactivación de
nina, dopamina e histamina, produce hipersensibilidad a los anes- estructuras que median la activación normal parece potenciar los
tésicos69. Por el contrario, el pretratamiento con un inhibidor de la efectos de la hipnosis inducida por anestésicos generales. Por el
monoaminooxidasa o la exposición aguda a anfetaminas, sustancias contrario, la activación de estas regiones parece producir resisten-
ambas que incrementan las concentraciones de catecolaminas en el cia parcial a la hipnosis inducida por anestésicos.
encéfalo, produce resistencia parcial a los anestésicos70. Centrándo-
nos de nuevo en las neuronas noradrenérgicas del LC, la depleción
química de norepinefrina con 6-hidroxidopamina71 y la destrucción
electrolítica de las neuronas del LC72 producen hipersensibilidad a Memoria
los anestésicos, probablemente mediante la eliminación de una
señal inhibidora que va hacia el núcleo POVL. En esta parte del capítulo abordamos los principales aspectos de
Estos tratamientos farmacológicos afectan a otros sistemas nuestro conocimiento de la memoria tal y como han evolucionado
monoaminérgicos además de las neuronas noradrenérgicas. Por otra en los últimos 100 años. Están claros tres aspectos principales76.
parte, la acción de las anfetaminas o de los inhibidores de la mono- Primero, existen múltiples sistemas de la memoria formados por
aminooxidasa sobre los sistemas serotoninérgico o dopaminérgico regiones y circuitos neurales específicos del encéfalo. Segundo, hay
podría también explicar parte de los efectos de los anestésicos. Como múltiples fases de la memoria que están mediadas por diferentes
respaldo a esta idea, la destrucción de las neuronas serotoninérgicas mecanismos moleculares. Tercero, las alteraciones de la intensidad
de los NR con la toxina 5,6-dihidroxitriptamina o la lesión electro- de las conexiones entre las neuronas, denominadas plasticidad sináp-
lítica directa de las neuronas serotoninérgicas de los NR también tica, son un componente crítico de la forma en la que los recuerdos
producen hipersensibilidad a los anestésicos71,72. Una vez más, como se almacenan en los circuitos neurales. Después de estudiar estos tres
ocurre con las lesiones del LC, estas acciones se pueden interpretar aspectos principales de la investigación sobre la memoria, describi-
a la luz de la desinhibición parcial del núcleo POVL (v. fig. 1-4). mos los mecanismos moleculares mediante los cuales se almacenan
El descubrimiento de que el pentobarbital y el muscimol, un los recuerdos y definimos los posibles mecanismos mediante los
agonista de los receptores GABAA, producen signos conductuales y cuales los anestésicos podrían inducir amnesia. Dado que el hipo-
EEG de hipnosis cuando se microinyectan en un punto discreto del campo y la amígdala han sido el objetivo de muchos estudios de
tronco encefálico superior, denominado tegmento mesoprotuberancial almacenamiento de la memoria, y dado que la modulación de su
(TMP) en ratas, ha mostrado otro punto de acción importante de los función puede subyacer a la amnesia inducida por los anestésicos,
anestésicos73. Estudios de seguimiento neuroanatómico han mostrado nuestra explicación se centrará en estos sistemas de memoria.
que las neuronas del TMP se proyectan hacia partes del tálamo, el A lo largo de los siglos la memoria ha fascinado a poetas,
hipotálamo y el tronco encefálico, a las que tradicionalmente se reco- filósofos y científicos. La memoria representa un cambio de conducta
noce como parte del sistema activado reticular ascendente. Al igual que dependiente de la experiencia, y es fundamental para nuestro sentido
otros sistemas activos durante la vigilia conocidos, las neuronas del del propio yo, además de para el desarrollo de la sociedad y la cultura
TMP están activas de forma espontánea durante la vigilia, y se piensa humanas. Por tanto no es sorprendente que durante siglos la memoria
que reducen su frecuencia de descarga durante el sueño NREM y haya pertenecido al dominio de los filósofos, muchos de los cuales
durante la anestesia74. Las neuronas del TMP también se proyectan especularon sobre qué era la memoria y cómo se podría mantener a
hacia el sistema septohipocampal, lo que constituye un vínculo con lo largo de toda la vida. En su obra Teeteto, Platón proponía que los
otro punto de acción de los anestésicos (v. más adelante). pensamientos podrían quedar grabados en la memoria de la misma
forma en la que un anillo de sello hace una impresión en la cera. En
Sistema límbico su análisis de una teoría de la cognición en Timeo, Platón fue uno
Emociones intensas como el miedo, la ira y la alegría están acompa- de los primeros que indicaron que el encéfalo contiene el alma racio-
ñadas por un mayor estado de activación. Por tanto, no debería nal, superior, que controla nuestras acciones, pero pensaba que esta
sorprender que el sistema límbico, que responde al contenido emo- alma racional interactuaba con un alma de los apetitos, inferior, que
cional, esté conectado con los circuitos de activación. De forma espe- estaba en el abdomen para formar las imágenes en la superficie del
cífica, en el sistema límbico el septo medial y el hipocampo también hígado77. El trabajo experimental sobre la memoria realizado por
participan en la modulación de la consciencia. Este conocimiento de científicos tiene sus orígenes en el siglo xix, cuando neurólogos y
la neuroanatomía ayuda a explicar cómo la inhibición del septo psiquiatras como Jackson, Ribot y Alzheimer empezaron a identifi-
medial o del hipocampo mediante la inyección local de muscimol car pacientes con déficits de memoria, y psicólogos como Hebbin
reduce las dosis de propofol y de pentobarbital necesarias para la ghaus, Müller y Pilzecker empezaron a definir diferentes tipos y fases
de la memoria78. Es importante señalar que los primeros trabajos mer y había popularizado el frenólogo Joseph Gall. Karl Lashley, que
clínicos sobre pacientes con lesiones cerebrales situaban la memoria trabajaba en Harvard, propuso que la memoria podría no estar loca-
en manos de los neurocientíficos, que definieron la importancia del lizada en regiones específicas del encéfalo porque sus estudios de
encéfalo para la memoria, en oposición a las propuestas anteriores lesiones en roedores no permitieron identificar dichos circuitos
de los filósofos, en las que se proponía que la memoria dependía de específicos. Por el contrario, Lashley propuso sus leyes de la acción de
otros sistemas orgánicos. A la vez que se realizaba este trabajo expe- masas y la «equipotencialidad», ambas basadas en las ideas de que toda
rimental y clínico sobre la memoria, anatomistas como Santiago la corteza cerebral contribuye a la memoria y que otras regiones
Ramón y Cajal (1852-1934) estaban identificando los componentes del encéfalo pueden compensar la lesión de una determinada región
celulares fundamentales del sistema nervioso utilizando tinciones del mismo81. Así, el estudio del caso de H. M. contrastaba de forma
histológicas para identificar diferentes clases de neuronas y células llamativa con las conclusiones de Lashley. A los 27 años, a H. M. se
de la glía en el encéfalo. La «doctrina neuronal» de Cajal le llevó a le realizó una intervención quirúrgica para resecar algunas partes del
postular que serían estas conexiones entre las neuronas (llamadas lóbulo temporal en un intento de tratar una epilepsia intratable que
posteriormente sinapsis) las que podrían mediar el almacenamiento había aparecido después de un accidente durante la infancia. Como

de la memoria79. Con el trabajo de Ivan Pavlov (1849-1936) sobre el quedó claro unos 40 años después, cuando se estudió el encéfalo de
reflejo condicionado, el ámbito de la memoria comenzó a ser un H. M. mediante técnicas de resonancia magnética, su neurocirujano
componente central del creciente campo de la psicología80. Wilder Penfield había resecado la mayor parte del hipocampo bila-
teralmente y algunas partes de la amígdala82 (fig. 1-9). Por ello, no
es sorprendente que H. M. tuviera déficits graves de la memoria
Diferentes sistemas de memoria participan anterógrada en su capacidad de adquirir nuevos recuerdos.
en distintos tipos de memoria La evaluación neuropsicológica realizada por Brenda Milner
y otros profesionales mostró dos aspectos sorprendentes de la amnesia
A mediados del siglo xx se produjo una revolución en el campo de que se produjo después de la cirugía de H. M.76,83. En primer lugar, el
la memoria como consecuencia del estudio del paciente H. M. por paciente también tenía amnesia retrógrada, es decir, se habían perdido
Wilder Graves Penfield (1891-1976), Brenda Milner (1918-) y otros algunos recuerdos de acontecimientos previos a la operación. Cuando
autores. El trabajo relizado en la primera mitad del siglo xx que esta amnesia retrógrada se estudió con más detalle, se encontró que
siguió a la labor de Pavlov no permitió definir sistemas de memoria el recuerdo de H. M. de acontecimientos separados en el tiempo
específicos, como había indicado la obra de Jackson, Ribot y Alzhei estaba intacto, y se mostró un «gradiente» de amnesia retrógrada que
Figura 1-9 Hay distintos tipos de memoria (A) que están mediados por diferentes sistemas del encéfalo (B).
Figura 1-9 (cont.) El paciente H. M. tenía déficits selectivos de la memoria declarativa para hechos y acontecimientos producidos después de la resección
quirúrgica de algunas partes del lóbulo temporal medial, que incluían el hipocampo (C; la porción resecada se señala con un asterisco, la porción restante del
hipocampo se marca con una flecha). (A, Modificada de Squire LR, Zola SM: Structure and function of declarative and nondeclarative memory systems. Proc
Natl Acad Sci USA 93:13515, 1996; C, De Corkin S, Amaral DG, Gonzalez RG y cols.: H. M.’s medial temporal lobe lesion: Findings from magnetic resonance
imaging. J Neurosci 17:3964, 1997.)
disminuye con el tiempo. Esta observación de amnesia retrógrada diversos sistemas de memoria con experimentos de lesiones y con
limitada en el tiempo concuerda con la «ley de regresión» propuesta estudios de resonancia magnética funcional (fig. 1-9).
por Jackson y Ribot, que indica que los recuerdos recientes son los
primeros que se ven afectados por la amnesia84,85. Esta observación
también indica que la recuperación y el almacenamiento de recuer- Tipos de memoria
dos a muy largo plazo (la denominada memoria remota) están
mediados por circuitos neurales que no se alteraron en la operación La memoria se divide en dos grandes clases, denominadas memorias
realizada a H. M. Actualmente sabemos que estos recuerdos a muy declarativa y no declarativa, dependiendo de si el recuerdo se puede
largo plazo necesitan a la corteza, en particular la corteza cingulada evocar de forma consciente o no89. La memoria no declarativa incluye
anterior, para su almacenamiento y recuperación86. En segundo lugar, la memoria procedimental, de la que son ejemplos evidentes montar
y lo que tal vez sea más importante, H. M. tenía una capacidad de en bicicleta y la escritura especular. La memoria declarativa, que se
aprendizaje y una memoria normales para determinadas tareas, recuerda de forma consciente, incluye la memoria semántica y la
hallazgo que se demostró por primera vez para una tarea de escritura memoria episódica. La formación hipocampal, lesionada en el paciente
especular. Este segundo aspecto de la amnesia de H. M. dio lugar a H. M., es un componente importante del sistema de la memoria
la idea de múltiples sistemas de memoria, cada uno de los cuales episódica (v. fig. 1-9). De hecho, H. M. tenía déficits específicos de su
media tipos particulares de memoria. Parece haber al menos dos capacidad de almacenar y evocar recuerdos específicos, la memoria
motivos por los que Lashley no observó la existencia de sistemas de de los hechos y acontecimientos, que constituye la mayor parte de
memoria discretos. Las lesiones de H. M. no estaban enfocadas de nuestro recuerdo consciente de las experiencias vitales. Aunque la
forma precisa en circuitos neurales específicos, y sus tareas conduc- mayoría del trabajo se ha centrado en la importancia del hipocampo
tuales, que eran tareas de laberinto complejo, no estaban configuradas en la evocación de los recuerdos episódicos, trabajos recientes han
para estudiar de forma selectiva sistemas de memoria específicos. ampliado el estudio del hipocampo para investigar si los pacientes con
Las conclusiones del estudio de H. M. se han confirmado y lesión del hipocampo pueden imaginar nuevas experiencias90. Los
ampliado a lo largo de los últimos 50 años, y se han observado pacientes con lesión del hipocampo tienen dificultad para imaginar
déficits de memoria similares en pacientes con lesiones limitadas una nueva experiencia, en parte porque sus experiencias imaginadas
a subregiones específicas del hipocampo83,87,88. Se han definido carecen de coherencia espacial y están formadas por imágenes frag-
mentadas en ausencia de una representación configural de un con- primera lista de palabras. Si el aprendizaje de la segunda lista se retra-
texto ambiental. Aparte de su función en nuestra evocación consciente saba en 6 minutos, no se observaba esta interferencia. Müller y Pilzec-
de nuestro pasado, el hipocampo también hace una contribución ker concluyeron: «Después de todo esto, no hay otra alternativa que
fundamental a nuestra capacidad de imaginar nuevas experiencias. asumir que tras la lectura de una lista de sílabas, algunos procesos
La existencia de múltiples sistemas de memoria constituye una fisiológicos, que sirven para fortalecer las asociaciones inducidas
herramienta analítica crítica para el análisis de los déficits de memoria durante la lectura de esa lista, continúan con una intensidad decre-
observados en los pacientes. Un ejemplo particularmente llamativo de ciente durante un período de tiempo» (citado por Lechner y cols.92).
esta «doble disociación» entre los tipos de memoria procede del Con estos experimentos iniciales Müller y Pilzecker sentaron la
trabajo de Damasio y cols.91. Exploraron con tareas de condiciona- base de lo que actualmente se denomina consolidación de la memoria,
miento clásico a un paciente con lesión bilateral de la amígdala y a un la idea de que los recuerdos persisten inicialmente en un estado frágil
paciente con lesión bilateral del hipocampo. El paciente con lesión de y se estabilizan a lo largo del tiempo, a medida que se consolidan en
la amígdala no podía adquirir el condicionamiento de respuestas autó- la memoria a largo plazo93. Aunque inmediatamente se reconoció que
nomas, pero sí adquirió el conocimiento declarativo sobre los estudios el trabajo sobre la perseveración y la interferencia retroactiva explicaba

de condicionamiento. Por el contrario, el paciente con lesión del hipo- la amnesia retrógrada con gradación temporal que habían observado
campo aprendió las respuestas autónomas condicionadas pero no los Ribot y Jackson en sus pacientes, esta idea tardó algún tiempo en
datos. Una implicación clínica de la existencia de múltiples sistemas aplicarse a estudios en animales. No fue hasta 1949 cuando se describió
de memoria es que se pueden utilizar pruebas neuropsicológicas ade- interferencia retroactiva en roedores con el uso de descargas electro-
cuadas combinadas con resonancia magnética estructural y funcional convulsivas para inducir amnesia retrógrada94,95. En un trabajo teórico
para identificar la base de los déficits de memoria en los pacientes. realizado al mismo tiempo, Hebb y Gerard95,96 propusieron que la
memoria estaba formada por dos «registros» de actividad neural rever-
berante, que dan lugar primero a la memoria a corto plazo y después
Consolidación de la memoria y diferentes a la memoria a largo plazo (fig. 1-10). Una pregunta interesante que se
fases de la memoria sigue explorando de forma activa es si estos registros de memoria a
corto y a largo plazo aparecen en serie o en paralelo. Aunque muchos
En 1900, Georg Elias Müller (1850-1934) y su alumno Alfons Pilze trabajos asumen que aparecen en serie, algunos intrigantes experimen-
cker (1865-1949), que trabajaban en la Universidad de Göttingen, en tos indican que se pueden formar de manera independiente en para-
Alemania, publicaron un trabajo fundamental de 300 páginas que lelo. A pesar de que muchos trabajos sobre la consolidación de la
describía 40 experimentos sobre la naturaleza de la memoria92. En esta memoria se han centrado en los deterioros de la memoria después del
obra, Müller y Pilzecker presentaban datos evidentes de que la memoria entrenamiento, la memoria también se puede potenciar durante el
no aparece inmediatamente después del aprendizaje, sino que tarda período de consolidación, como demostró el trabajo de McGaugh93.
un tiempo en consolidarse y almacenarse. Sus datos principales pro- Así, la existencia de períodos de consolidación de la memoria consti-
cedieron de dos clases de observaciones, llamadas perseveración e tuye un mecanismo importante desde el punto de vista evolutivo para
inhibición retroactiva. Utilizando listas de sílabas sin sentido presen- modular nuestras respuestas a las experiencias aprendidas.
tadas por parejas, Müller y Pilzecker encontraron una intensa tenden- Los conceptos de consolidación de la memoria tuvieron una
cia a mantener los pares de sílabas en la mente de la persona durante importancia crítica para el desarrollo de abordajes de base bioló-
varios minutos después de su aprendizaje. Se interpretó que esta «per- gica con el fin de explicar el almacenamiento de la memoria. En
severación» reflejaba la persistencia de un rastro de memoria que era particular, los postulados de que cambios estructurales podrían
necesario para codificar el recuerdo. En un conjunto de experimentos subyacer a los registros de memoria llevaron al desarrollo de la idea
diseñados para verificar esta idea, presentaron a los individuos una de que las proteínas podrían mediar el almacenamiento de la
segunda lista de palabras algún tiempo después de la primera lista. Si memoria, y después que era necesaria la síntesis de ARN97. Con el
entre la segunda y la primera lista pasaban 30 segundos se observaba desarrollo de la biología molecular, el hallazgo de que la traducción
«interferencia retroactiva»: las personas tenían menos retención de la y la transcripción eran básicas para el almacenamiento de la memoria
Figura 1-10 La memoria está formada por diferentes fases que incluyen memoria a corto plazo, memoria a largo plazo y memoria duradera. Hay mecanismos
moleculares distintos que subyacen a cada una de estas fases. Aunque estas fases de la memoria se muestran esquemáticamente como si aparecieran en
serie, los datos indican que también pueden existir, en parte, en paralelo, lo que implica que están mediadas por mecanismos moleculares distintos que
actúan de forma independiente. (De McGaugh JL: Memory—a century of consolidation. Science 287:248, 2000.)
asentó firmemente el estudio de los mecanismos moleculares de la modificaciones epigenéticas que alteran la expresión de genes
memoria en el ámbito del dogma central de la biología molecular, seleccionados.
y llevó al uso de técnicas moleculares por parte de muchos inves- Una cuestión importante es cómo la activación de estas
tigadores para analizar cómo se almacena la información en los diversas vías de transducción de señales, las modificaciones de la
circuitos neurales. Además, quedó claro que había cadenas mole- expresión génica y las marcas epigenéticas dan lugar a aumentos
culares de moléculas de transducción de señales, factores de trans- duraderos de la transmisión sináptica y a la memoria. El receptor
cripción y oleadas de síntesis de ARN y de proteínas que explicaban de glutamato de tipo ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazo-
la perseveración y la interferencia retroactiva que habían sido propiónico (AMPA) es una posible diana de estos mecanismos
observadas por los psicólogos experimentales. moleculares. Las cinasas activadas por la entrada de calcio, como
CaMKII, fosforilan a la subunidad GluR1 del receptor AMPA, que
aumenta su tiempo de apertura y la cantidad de receptor disponible
Mecanismos celulares y moleculares en la superficie celular en la sinapsis106. La mayor concentración y
del almacenamiento de la memoria actividad del receptor AMPA incrementaría la despolarización por
la liberación de glutamato en la sinapsis, lo que aumentaría la
A nivel celular, el hallazgo más sorprendente sobre la posible base intensidad de la sinapsis. Las formas duraderas de la PLP activan
biológica de la memoria apareció en 1973, cuando Bliss y Lomo la expresión génica e incrementan la transcripción del gen que
descubrieron que la estimulación repetitiva a frecuencia elevada codifica GluR1107. Así, aunque es evidente que hay diversas dianas
de aferencias hacia el hipocampo in vivo daba lugar a la potencia- moleculares mediante las cuales se puede potenciar de forma
ción a largo plazo (PLP) de la transmisión sináptica. La PLP cons- estable la intensidad de la sinapsis, el receptor AMPA es un meca-
tituye un modelo celular de la memoria98,99. Se ha propuesto que nismo efector atractivo.
procesos similares a la PLP pueden mediar la memoria porque la
inducción de la PLP deteriora («ocluye») la formación posterior
de recuerdos100. La PLP se induce después del aprendizaje101. Amnesia inducida por anestésicos
Además, manipulaciones genéticas y bioquímicas que alteran la
PLP también producen un deterioro de la memoria. El desarrollo A dosis mayores, la administración de prácticamente cualquier
de preparaciones de cortes in vitro para estudiar la PLP del hipo- anestésico produce pérdida de conciencia, que a su vez produce
campo y manipular farmacológica y electrofisiológicamente cortes amnesia episódica. Como no hay monitores que permitan evaluar
de hipocampo ha sido de vital importancia para la identificación la formación, almacenamiento y recuperación de recuerdos, una
de los mecanismos moleculares subyacentes a la plasticidad sináp- estrategia clínica frecuente se basa en la administración de dosis
tica y la memoria. hipnóticas de anestésicos para garantizar la amnesia. Sin embargo,
Al igual que la memoria conductual, la PLP del hipocampo los anestésicos pueden producir amnesia a dosis subhipnóticas.
es un proceso dependiente de la experiencia, y abundantes datos Los engramas (alteraciones físicas del tejido neural de las que se
indican que estos procesos están mediados por mecanismos mole- piensa que son el sustrato de la memoria) que se alteran con más
culares similares98,99. La estimulación sináptica repetida en cortes facilidad por los anestésicos incluyen la memoria episódica.
de hipocampo, así como el entrenamiento conductual, activa el Aunque múltiples mecanismos pueden explicar la amnesia indu-
receptor de glutamato de tipo N-metil-d-aspartato (NMDA), un cida por los anestésicos, a dosis subhipnóticas las benzodiazepinas,
detector de coincidencia molecular activado por el glutamato y la como el midazolam, y los anestésicos intravenosos, como el pro-
despolarización postsináptica. Cuando se activa, el receptor NMDA pofol, afectan principalmente al almacenamiento de la memoria a
se hace permeable al calcio. La consiguiente entrada de calcio en largo plazo o a su recuperación. A concentraciones plasmáticas de
la neurona postsináptica activa diversas vías de transducción de 40 ng/ml de midazolam o 0,9 mg/ml de propofol, los seres humanos
señales de segundos mensajeros, como las calmodulina cinasas son capaces de decodificar y conservar recuerdos durante un
(CaMK), la adenilil ciclasa y las proteincinasas activadas por mitó- período de 15 a 30 minutos. Sin embargo, estos recuerdos se
genos (MAPK)102 (fig. 1-11). La plasticidad sináptica y la memoria pierden antes de su consolidación108.
conductual también están moduladas por neurotransmisores que Aunque todavía se conocen de forma incompleta los meca-
activan receptores acoplados a proteína G, como la dopamina y la nismos a nivel de circuitos, neuronal y molecular de la amnesia
norepinefrina, que a su vez también modulan vías de transducción inducida por los anestésicos, estudios realizados en animales
de señales intracelulares. indican que dosis amnésicas de anestésicos tienen la capacidad
Esta activación sináptica local media la plasticidad durante de interferir con la formación de recuerdos en múltiples puntos.
la primera hora aproximadamente después de la inducción de la Para los anestésicos volátiles el deterioro de la formación de la
PLP. La plasticidad a largo plazo, denominada PLLP, dura muchas memoria se produce a concentraciones del fármaco de entre el
horas y supone la inducción de nueva transcripción génica y la 25 y el 50% de la concentración alveolar mínima (CAM) en seres
síntesis de nuevas proteínas103. Así, las formas duraderas de PLP, humanos109 y en roedores110, y los fármacos individuales difieren
al igual que la memoria a largo plazo, son sensibles selectiva- únicamente en su potencia amnésica en relación con su CAM
mente a la inhibición de la síntesis proteica y del ARN. El estudio (dosis inmovilizante)111.
de los mecanismos moleculares de la regulación traduccional y La PLP es una forma de plasticidad sináptica de la que se
transcripcional ha llevado a dos resultados sorprendentes en los piensa que contribuye a la memoria y representa un modelo
últimos años. Primero, la síntesis de nuevas proteínas se puede celular de la memoria, como ya se ha señalado. Además de produ-
producir en parte en la dendrita, localmente en la sinapsis, lo que cir un deterioro de la memoria al nivel conductual, los anestésicos
constituye una etiqueta sináptica potencialmente duradera para como el isoflurano también pueden producir deterioro o abolición
marcar las sinapsis que están potenciadas104. Segundo, la regula- completa de la PLP en preparaciones de cortes de hipocampo112.
ción de la transición supone mecanismos epigenéticos de modi- Otros anestésicos como los barbituratos, las benzodiazepinas y el
ficación de la cromatina, metilación del ADN y remodelado de la propofol alteran también la expresión de la PLP y producen depre-
cromatina; unos mecanismos de los que se pensaba que estaban sión a largo plazo en preparaciones de cortes de hipocampo, lo
activos principalmente en un contexto del desarrollo105. Es inte- que constituye los correlatos celulares de sus propiedades amné-
resante indicar que la memoria puede almacenarse en parte como sicas113–115. En estos casos, se cree que los anestésicos producen

Figura 1-11 La potenciación a largo plazo y la memoria a largo plazo están mediadas por mecanismos moleculares similares que incluyen la entrada de calcio
a través del receptor N-metil-d-aspartato y la activación de vías de transducción de señales intracelulares que llevan a la activación de expresión génica y
síntesis de nuevas proteínas. (Modificada de Abel T, Nguyen PV, Barad M y cols.: Genetic demonstration of a role for PKA in the late phase of PLP and in
hippocampus-based long-term memory. Cell 88:615-626, 1997.)
deterioro de la PLP por mecanismos GABAérgicos112. Los recep- las MAPK, la proteincinasa regulada por señales extracelulares
tores GABAA que contienen la subunidad a5 son muy sensibles a 1/2 (ERK1/2), en las neuronas del hipocampo. Esto da lugar a la
concentraciones amnésicas de isoflurano116. Sin embargo, es evi- inhibición simultánea de la actividad transcripcional porque la
dente que hay otros sistemas de transducción de señales de recep- interferencia con las MAPK puede desacoplar los fenómenos
tores implicados en la mediación de la amnesia inducida por sinápticos de las respuestas nucleares. Este hallazgo podría consti-
anestésicos117–119. tuir un mecanismo molecular mediante el cual un anestésico
Los ritmos u (u oscilaciones u) del hipocampo son las produce deterioro de la codificación de la memoria dependiente
señales sincrónicas de mayor amplitud del EEG que se pueden de la transcripción117,119. Sin embargo, aún se debe demostrar si este
registrar en el encéfalo de los mamíferos. Las oscilaciones u tienen mecanismo representa una acción habitual de la amnesia inducida
una frecuencia característica en el intervalo de 5-12 Hz en la rata por anestésicos.
despierta, y dominan el espectro del EEG durante el sueño NREM El hipocampo no es la única estructura del sistema límbico
(como ya se ha señalado), así como durante la conducta de vigilia implicada en la amnesia inducida por los anestésicos. Actualmente
esencial para la supervivencia, como la exploración. Se piensa que se ha establecido en modelos animales que el núcleo basolateral de
las oscilaciones u del hipocampo facilitan los procesos mnemó- la amígdala es crítico para los efectos amnésicos de los anestésicos
nicos in vitro e in vivo. A nivel de circuitos, recientemente se ha generales. El propofol, las benzodiazepinas y el sevoflurano pierden
demostrado que los anestésicos alteran las oscilaciones u del hipo- su capacidad de producir amnesia si se lesiona el núcleo basal de
campo, hallazgo que puede subyacer a la amnesia inducida por la amígdala121,122. Estos datos indican que dosis amnésicas de anes-
los anestésicos120. tésicos generales modulan las eferencias de la amígdala de tal
A nivel molecular el propofol inhibe la activación media forma que disminuye la formación de recuerdos. La participación
da por el receptor NMDA de una subclase de la superfamilia de de la amígdala en la amnesia mediada por anestésicos puede estar
relacionada con el hipocampo, porque las dos estructuras están En consonancia con la filosofía de Kant, el neurocientífico
sólidamente interrelacionadas. Además, la incapacidad de un anes- Giulio Tononi ha propuesto una teoría de la consciencia de «inte-
tésico de suprimir la memoria tiene implicaciones clínicas para los gración de la información» del siglo xxi, así como un modelo
pacientes que experimentan consciencia intraoperatoria, tema al teórico que expresa la capacidad de los sistemas neurales de sinte-
que volveremos en la sección siguiente. tizar información126,127. Tononi propone que la consciencia refleja
una capacidad superior de integrar la información procesada en
módulos especializados desde el punto de vista funcional, motivo
por el que, por ejemplo, parece que los circuitos talamocorticales
son más importantes para los procesos conscientes que los circui-
Consciencia tos cerebelosos.
En términos más concretos, los correlatos neurales de
Introducción histórica modalidades sensitivas particulares (p. ej., visual) deben final-
mente combinarse con otras modalidades sensitivas (p. ej.,
Desde la antigüedad se sabe que la inhalación de algunos gases táctil) para generar una percepción unificada. Esto se aplica
puede alterar la consciencia. Como Estrabón (64 a.C.-25 d.C.) también a las diversas submodalidades de percepción sensitiva
escribió de los oráculos de Delfos: «Dicen que el hogar del oráculo (como color, forma y movimiento en el procesamiento visual).
es una caverna excavada en la profundidad de la tierra, con una Por ejemplo, no percibimos el sol de forma secuencial como
boca bastante estrecha, de la que surge un vapor que produce la esférico, amarillo y caliente, sino que experimentamos estas
posesión divina. Se pone un trípode sobre esta hendidura, encima diferentes características al mismo tiempo. Así, hay una unidad
del cual la Pitia inhala el vapor y profetiza». Sólo recientemente han en nuestra experiencia consciente. Sin embargo, dado que el
aparecido datos de que el anestésico general etileno puede haber cerebro procesa estas características en diversas subpoblaciones
sido el vapor del templo de Apolo que inducía estos estados mís neuronales discretas (p. ej., cortezas visual y somatosensitiva),
ticos123. debe haber un proceso de orden superior que sintetiza la infor-
En la era moderna, los experimentos del famoso psicólogo mación. A este proceso se le denomina con frecuencia «integra-
William James con óxido nitroso influyeron en una de sus prin- ción cognitiva»128,129.
cipales obras, The Varieties of Religious Experience (Las variedades Se piensa que la integración cognitiva es necesaria,
de la experiencia religiosa), y dieron lugar a un artículo de 1898 aunque tal vez no suficiente, para la propia consciencia. Se han
titulado «Consciousness under Nitrous Oxide» (La consciencia propuesto varios mecanismos para la integración de la infor-
bajo los efectos del óxido nitroso)124. A finales del siglo xix, James mación neural, como convergencia, agrupamiento y sincro-
y otros autores consideraban que la consciencia era una cuestión nía130,131. La integración por convergencia es una estrategia de
científica fundamental. Sin embargo, en el siglo xx los paradigmas procesamiento jerárquico que se caracteriza por transmisión de
psicológicos dominantes del conductismo y el psicoanálisis des- la información desde las regiones del encéfalo primarias a las
cartaron o rechazaron activamente la consciencia como tema de de orden superior para su integración132-134. La integración por
estudios serios. Esta antipatía hacia el estudio científico de la agrupamiento se refiere a la información que se sintetiza en
consciencia se mantuvo hasta la década de 1980. Aunque el anes- un agrupamiento celular de Hebb, es decir, un grupo de neuronas
tesiólogo de Harvard Henry Beecher propuso los anestésicos interrelacionadas cuyas conexiones se hacen más fuertes cuando
generales como herramienta para estudiar la consciencia a media- descargan juntas de forma repetida135. Finalmente, la integra-
dos del siglo xx125, ha habido que esperar hasta el siglo xxi para ción por sincronía introduce una dimensión temporal en la
que se produjera un verdadero renacimiento del interés en la síntesis, y se piensa que se asocia a fenómenos neurales a la
consciencia y la anestesia. El centro de interés actual en la cons- frecuencia de 40 Hz136-138.
ciencia dentro del campo de la anestesiología se relaciona prin Muchas de las regiones neurales y de los procesos a los que
cipalmente con los mecanismos anestésicos o la consciencia se considera correlatos de la consciencia están asociados a la inte-
intraoperatoria. gración de la información. Se pueden identificar correlatos neura-
les mediante diversos métodos, como correlación clinicopatológica,
estudios de neuroimagen funcional y registro neurofisiológico. En
Correlatos neurales de la consciencia las décadas de 1980 y 1990 aparecieron diversos candidatos para
ser el sustrato neuronal de la consciencia, entre los que están:
Mientras que los filósofos de los tiempos de los oráculos de
Delfos se interesaron por la naturaleza del ser (ontología), el Sistema activador reticular-talámico extendido139.
objetivo de los estudios de pensadores del siglo xviii como Núcleo intralaminar del tálamo140.
Immanuel Kant era la naturaleza y el mecanismo del conoci- Bucles de reentrada en los sistemas talamocorticales141.
miento (epistemología). En su Crítica de la razón pura, Kant Actividad rítmica a 40 Hz en los sistemas talamocorticales137.
afirmaba que nuestras mentes afectan a las ideas que tenemos Neuronas del surco temporal superior142.
sobre la naturaleza. La experiencia humana de la realidad tiene Actividad neural en el área visual V5/MT143.
dos partes no relacionadas: 1) la parte a la que acceden nuestros Neuronas de la corteza visual externa al estriado, que se
sentidos (el ámbito fenoménico) y 2) la parte que está fuera de proyectan hacia las áreas prefrontales144.
la cognición (el ámbito nouménico). La mente debe poseer, se Sistema simulado anterior145.
gún Kant, categorías innatas para poder captar la información del Procesamiento recurrente desde las áreas corticales superio-
ámbito fenoménico y hacer inferencias sobre lo que hay en res a las inferiores146.
el ámbito nouménico. Dicho de otra forma, planteó que la mente
era modular, con facultades discretas a cuyo servicio estaban Rees y cols. analizaron los datos sobre muchos de estos
funciones cognitivas específicas. Sin embargo, reconocía que para correlatos neurales de la consciencia humana147. Como se explica
poder traducir estas funciones específicas en una experiencia en las secciones siguientes, estos correlatos pueden servir como
perceptual unificada debe haber un progreso de integración que sustratos anatómicos o neurofisiológicos sobre los cuales actúan los
es esencial. anestésicos generales para suprimir la consciencia.
y la corteza cingulada anterior son los correlatos neurales del pro-
Efectos de los anestésicos cesamiento consciente.
sobre los correlatos neurales Se ha demostrado que anestésicos generales de diferentes
propiedades farmacológicas afectan a la coherencia del EEG de
Los anestésicos generales pueden generar inconsciencia mediante forma similar durante la inconsciencia, efecto que se revierte
la supresión de la actividad de los correlatos neurales a diversos cuando se recupera la consciencia152. En 176 casos de anestesia
niveles de organización neural, además de alterar los procesos de quirúrgica en seres humanos en los que se utilizó diversos anes
integración de la información. Ha quedado claro que muchos de tésicos inhalados o intravenosos hubo cambios invariantes del
los correlatos neurales de la consciencia propuestos están modula- desacoplamiento eléctrico de regiones del encéfalo. El análisis
dos por los anestésicos generales. multifactorial de los registros EEG cuantitativos mostró que las
oscilaciones g (de 35 a 50 Hz) de las regiones rostral y caudal del
Efectos subcorticales y talamocorticales encéfalo se desacoplaban entre sí. Estos cambios se asociaron al
Los estudios de neuroimagen funcional mediante tomografía por inicio de la anestesia, se intensificaron con el aumento de la pro-

emisión de positrones (PET) durante la anestesia con isoflurano o fundidad de la anestesia, y revirtieron al finalizar la anestesia.
halotano mostraron que había reducción del metabolismo cerebral La disociación rostrocaudal tiene una importancia particu-
de glucosa en estructuras subcorticales asociadas a la activación, lar a la vista de los rastreos propuestos de oscilaciones a 40 Hz que
como el tálamo y la formación reticular del mesencéfalo49. La PET realizan barridos desde la corteza frontal hasta la occipital y vice-
también ha mostrado supresión de la actividad del tálamo asociada versa137. Además de esta desconexión rostrocaudal funcional, los
a la inconsciencia inducida por propofol61. Otras estructuras sub- propios hemisferios quedan desconectados funcionalmente. Se han
corticales afectadas incluyen el NTM favorecedor de la activación estudiado también los efectos de la anestesia sobre el procesa-
del hipotálamo, que ha sido asociado a la hipnosis inducida por miento rostrocaudal en modelos animales. Se ha demostrado que
anestésicos66. el procesamiento de estímulos visuales durante la anestesia se
Datos recientes obtenidos con técnicas electrofisiológicas en puede transmitir desde la corteza occipital hasta la corteza frontal,
seres humanos han puesto en duda la participación de estructuras mientras que está interrumpido el procesamiento recurrente desde
subcorticales como el tálamo. Como la PET tiene poca resolución la corteza frontal hasta la corteza occipital153. Este hallazgo es con-
temporal148, Velly y cols. compararon los registros EEG corticales con gruente con el correlato neural propuesto de procesamiento recu-
registros de electrodos cerebrales profundos subcorticales situados rrente de la información neural146; es decir, la transmisión de
en el núcleo subtalámico humano. Los autores pudieron deducir que señales desde áreas de orden superior de nuevo hacia las áreas de
sus registros sobre el terreno estaban realmente detectando actividad procesamiento primarias.
talámica y no subtalámica. La pérdida de la consciencia con propofol Otros estudios realizados en seres humanos han mostrado
o sevoflurano se correlacionaba con el EEG cortical, mientras que desacoplamiento funcional de regiones neurales asociado a la anes-
se identificaron cambios mínimos en el registro subcortical. Como tesia general. Peltier y cols. demostraron que había pérdida de la
ya se ha señalado, Alkire y cols. demostraron que el agonismo coli- conectividad funcional en la corteza cerebral durante la anestesia
nérgico nicotínico en el núcleo talámico medial central podía rever- con sevoflurano154. Éste es un dato adicional que muestra que los
tir la inconsciencia inducida por sevoflurano64. Aunque podría anestésicos desacoplan la actividad de regiones corticales que, de
parecer que estos datos contradicen a los hallazgos de Velly y cols., otra forma, podrían influir unas sobre otras en estado de vigilia.
la administración del antagonista nicotínico mecamilamina en el
núcleo medial central no indujo anestesia, ni siquiera redujo las
necesidades de anestésicos. Alkire y cols. concluyeron que el núcleo Disociación de la información y estados
medial central puede ser un interruptor de «conexión» para el desde inconsciencia
pertar, pero no un interruptor de «desconexión» para la anestesia.
Se piensa que el sistema talamocortical es crítico para la Sobre la base del efecto de la interrupción mediada por los anes-
consciencia. Se ha propuesto que la resonancia de los circuitos tésicos de la síntesis de información neural, se propuso un para-
talamocorticales es el «núcleo dinámico» de la consciencia141, lo digma de «desintegración cognitiva» de la anestesia general155,156.
que es compatible con la integración cognitiva por oscilaciones a Esta hipótesis afirmaba de forma explícita que los anestésicos
40 Hz137. Alkire y cols. describieron una «teoría unificada de la pueden actuar interrumpiendo diversos procesos de integración
narcosis» basada en el hallazgo de que los circuitos talamocortica- cognitiva desde el nivel celular hasta el nivel del encéfalo global.
les estaban interrumpidos durante la anestesia general49. Se ha Esto se basaba en parte en hallazgos de John y cols.152 que demos-
demostrado que el isoflurano y el halotano interrumpen la conec- traron que había desacoplamiento funcional de los ejes hemisférico
tividad funcional entre el tálamo y la corteza149. En este contexto y rostrocaudal del encéfalo (interrupción de la integración sincró-
la conectividad funcional se refiere a la correlación de la actividad nica). El paradigma de la desintegración cognitiva también se
neurofisiológica en dos regiones distintas del encéfalo150. También basaba en la interrupción de los procesos sintéticos en el área
se ha demostrado que el propofol induce bloqueo por hiperpola- cortical MT bajo los efectos del isoflurano (interrupción de la
rización de las neuronas talamocorticales151. integración convergente)157.
La «cadena anestésica» de John y Prichep confirmaba el con-
Efectos corticales y corticocorticales cepto de desintegración cognitiva, a la vez que postulaba un proceso
Se ha demostrado que los anestésicos generales afectan a diversas escalonado específico mediante el cual los anestésicos suprimen la
regiones corticales del encéfalo. El análisis tomográfico electro- consciencia158. La «cadena» propuesta actúa como sigue:
magnético variable ha demostrado que múltiples anestésicos gene-
rales inducen la inhibición reversible de la corteza prefrontal La depresión del tronco encefálico reduce la influencia del
orbitaria medial y dorsolateral, y de la corteza frontal, de la corteza sistema activador reticular ascendente sobre el tálamo y la
cingulada anterior y de la circunvolución paracentral152. El hallazgo corteza.
de la inhibición de la corteza frontal y cingulada era compatible La depresión de las interacciones entre la corteza mesolím-
con hallazgos previos de PET de anestesia inducida por propofol61. bica y la corteza prefrontal dorsolateral dan lugar al bloqueo
Como ya se ha señalado, se ha propuesto que la corteza prefrontal del almacenamiento de la memoria.
Una depresión adicional del sistema activador reticular A pesar de la reciente atención que recibe por parte de la
ascendente da lugar a hiperpolarización de neuronas comunidad médica y la prensa general, la incidencia de consciencia
GABAérgicas del núcleo reticular del tálamo, que produce: intraoperatoria (y, por ello, la magnitud del problema) sigue siendo
Bloqueo de las reverberaciones talamocorticales y de la per- desconocida. Un estudio multicéntrico estadounidense de Sebel y
cepción subyacente a las oscilaciones g asociadas, cols.169 estimó una incidencia de consciencia con recuerdo explícito
Desacoplamiento funcional de la actividad cortical parietal- de aproximadamente el 0,13%, tasa congruente con la de extensos
frontal, lo que interrumpe la cognición, y finalmente, estudios europeos que encontraron consciencia en 1-2 casos por
Reducción de la consciencia y aumento de la actividad de cada 1.000170. Por el contrario, un reciente estudio de consciencia
las bandas d y u frontales. en un sistema médico regional halló una incidencia mucho menor,
de 1 episodio de consciencia por cada 14.560 casos, o el 0,0069%171.
Datos recientes sobre la relación temporal de los efectos El momento y el contenido de las entrevistas postoperatorias pro-
subcorticales de los anestésicos ponen en duda el primer paso bablemente son importantes en esta discrepancia.
de la cadena148. Además, no está claro cómo fármacos como la Parte de los pacientes que tienen consciencia pueden sub-
ketamina y el óxido nitroso, que pueden producir activación del siguientemente tener secuelas psicológicas graves, como trastorno
EEG en lugar de depresión159,160, encajan en la cadena anestésica de estrés postraumático172. En estudios anteriores se halló que la
propuesta. Sin embargo, la cadena anestésica es una de las incidencia del trastorno de estrés postraumático era mayor del
teorías más específicas y sólidas de la inconsciencia inducida 50%, mientras que estudios más recientes señalan una tasa de
por anestésicos. aparición mucho menor173. Debido al profundo sufrimiento que
Walling y Hicks confirmaron la desintegración cognitiva y puede inducir en los pacientes, conseguir un método práctico para
la cadena anestésica mediante el análisis del espacio de fases del detectar la consciencia intraoperatoria sería un avance clínico
EEG durante la salida de la anestesia con sevoflurano en seres importante.
humanos161. La recuperación de la consciencia se caracterizó por
un espacio de fases de mayor dimensión, lo que refleja la comple- Evaluación intraoperatoria de la consciencia
jidad de la dinámica del encéfalo que podría mantener la conscien- Ya en 1937 Gibbs y cols. señalaron que las mediciones EEG eran
cia. Se determinó que los «atractores extraños» fractales que se sensibles a los efectos de los anestésicos generales174. Sin embargo,
identificaron al salir de la anestesia eran la coherencia de las fre- utilizar datos de EEG no procesados para evaluar la profundidad
cuencias de las bandas g asociadas a la consciencia, en lo que los de la anestesia en el quirófano no es práctico por diversos motivos:
autores denominaron «reintegración cognitiva». 1) no hay ninguna «firma» eléctrica única de un EEG no procesado
Estos marcos de la inconsciencia inducida por anestési que sea invariante, 2) el uso de dispositivos de EEG diagnósticos
cos como disociación de la información están respaldados por es de múltiples canales es difícil en el ambiente intraoperatorio y
tudios recientes de otros estados inconscientes. Estudios de pa 3) el uso de estos dispositivos diagnósticos (que permiten localizar
cientes con lesión cerebral en estado vegetativo han mostrado el origen de patrones de señales anormales) requiere generalmente
fragmentación de la actividad cerebral162 y pérdida de la conec- un intérprete específico. Debido a estas limitaciones se han desa-
tividad cortical efectiva163. Por tanto, se ha propuesto que los rrollado monitores de EEG con un número mínimo de canales que
estados vegetativos son síndromes de «desconexión»164. Las re utilizan algoritmos de procesamiento en un intento de monitorizar
giones neurales que están afectadas en los estados vegetativos la profundidad de la anestesia y de detectar la consciencia intrao-
incluyen la corteza frontal, la corteza cingulada, las cortezas de peratoria (v. cap. 29).
asociación y el tálamo164, que también son dianas de los anesté- La transformación de Fourier de los datos crudos de EEG
sicos generales. Al igual que la anestesia, la recuperación de un permite la derivación de la mediana de la potencia y de las fre-
estado vegetativo se asocia a recuperación de la conectividad cuencias del límite espectral, y una serie de dispositivos disponi-
talamocortical165. bles para su uso intraoperatorio se basan en datos de EEG que
Como ya se ha analizado, el sueño es un estado con diversas han sido sometidos a la transformación de Fourier175. El índice
características similares a la anestesia general166. Utilizando estimu- biespectral analiza la supresión de las ráfagas, la potencia de las
lación magnética transcraneal y registros EEG de pacientes dormi- bandas b y la coherencia biespectral176. El monitor Narcotrend
dos o despiertos, Massimini y cols.167 demostraron que el sueño Monitor (MonitorTechnik, Bad Bramstedt, Alemania) analiza las
NREM se caracteriza también por pérdida de la conectividad cor- fases y las subfases de la anestesia y se basó en un proceso de
tical efectiva. La pérdida de la conectividad cortical asociada al desarrollo similar al del BIS (con un algoritmo distinto) 177. El
sueño indica un rasgo común con la inconsciencia inducida por dispositivo Patient State Index (PSI; Physiometrix, Inc., N. Bille-
anestésicos y los estados vegetativos. rica, MA) deriva de técnicas de EEG cuantitativo y se basa en las
relaciones de señales que hay entre las regiones frontal y occipital
del cerebro178. Los monitores de entropía (p. ej., S/5, Instru
Consciencia en el quirófano mentarium Corp. [Datex-Ohmeda], Helsinki, Finlandia) se basan
en el concepto de entropía de la información propuesto por
Aunque la consciencia se está convirtiendo en un problema cien- Shannon179 y analizan la aleatoriedad de la frecuencia y las rela-
tífico importante vinculado íntimamente al mecanismo de la anes- ciones de fase con el uso de EEG y EMG frontal180. Los monitores
tesia general, también puede plantear un problema clínico durante de entropía miden la entropía como estado (respuesta por encima
la operación. La consciencia durante la anestesia general (se refiere del intervalo de 0,8 a 32 Hz, que refleja el espectro dominante en
tanto a la consciencia como al posterior recuerdo explícito de los el EEG) y la entropía como respuesta (respuesta en el intervalo
acontecimientos intraoperatorios) es una complicación que recibe de 0,8 a 47 Hz, que refleja los aspectos tanto del EEG como del
cada vez más atención por parte de pacientes y médicos. El sueño EMG). Mientras que los monitores ya mencionados registran el
es otro estado subjetivo que puede producirse durante la anestesia, EEG espontáneo, también se ha utilizado la técnica de estímulo-
con una incidencia del 22% en pacientes sometidos a cirugía pro- respuesta de potenciales evocados auditivos para evaluar la pro-
gramada168. Aunque algunos casos representaron experiencias de fundidad de la anestesia, y se puede analizar junto a otros
consciencia de «muerte reanimada», se pensó que otros se habían parámetros de las señales del EEG181,182. Dado que se ha estudiado
producido durante la recuperación de la anestesia. mucho el dispositivo BIS y que es el monitor que más se utiliza
para evaluar la profundidad de la anestesia, su estudio será el Se ha demostrado que el monitor Narcotrend se correlaciona
objetivo de las secciones restantes. bien con la concentración predicha de propofol, además de con el
monitor BIS177. El índice del monitor Narcotrend se correlacionó
Desarrollo y validación del monitor BIS con el BIS durante la anestesia con propofol y remifentanilo en un
El monitor BIS se desarrolló empíricamente analizando una base pequeño número de pacientes (n = 26)193. También se demostró
de datos de elevada fidelidad de registros de EEG de unos 2.000 que los índices de los monitores BIS y Narcotrend eran compara-
pacientes que habían recibido diversos anestésicos generales, bles en la monitorización de la profundidad de la anestesia con
sedantes-hipnóticos y opioides de uso habitual (v. cap. 29)176. Se isoflurano177.
compararon segmentos del EEG con hallazgos clínicos de hip- La entropía como estado y la entropía como respuesta tienen
nosis; se calcularon las posibles características espectrales y bies- una estrecha correlación con el BIS para la evaluación de la anestesia
pectrales de estos segmentos y se determinó su capacidad de por sevoflurano194, así como para la anestesia inducida por propofol-
distinguir los estados hipnóticos descritos con métodos clínicos. remifentanilo195. En un pequeño estudio que evaluó la pérdida de la
A continuación se combinaron las mejores de estas característi- respuesta a órdenes verbales y la pérdida de la consciencia durante

cas mediante modelado estadístico multifactorial para formar la anestesia con propofol se indicó que la entropía como estado
un índice compuesto (un número adimensional entre 0 y 100, puede ser más útil que el índice BIS196. Un estudio demostró también
en el que el 0 es isoeléctrico y 100 es despierto), que se sometió que el rendimiento de los módulos de BIS y de entropía durante la
a un estudio prospectivo posterior con una base de datos más anestesia intravenosa e inhalada era comparable, con menos inter-
extensa. ferencia por el electrocauterio en el monitor de entropía197.
A mediados de la década de 1990 diversos estudios mos-
traron que los cambios de los valores BIS se asociaban al movi- Limitaciones del monitor BIS
miento en respuesta a estímulos nocivos, así como a respuestas La monitorización BIS tiene muchas limitaciones198. Una de ellas
hemodinámicas a intervenciones como la laringoscopia. Un es que los valores del índice BIS permanecen constantes o incluso
estudio multicéntrico que utilizó el movimiento como criterio de se elevan durante la anestesia con óxido nitroso160,199. El anestésico
valoración medido encontró que los valores BIS respondían intravenoso ketamina también puede elevar los niveles del BIS159,200,
mejor a fármacos hipnóticos como el isoflurano y el propofol que lo que tal vez refleja su capacidad de aumentar la potencia beta del
a los opiáceos183. Aunque algunos estudios se centraron en la espectro del EEG201. Es interesante señalar que se piensa que tanto
relación del BIS con el movimiento, en un intento de validar el la ketamina como el óxido nitroso actúan principalmente a través
dispositivo BIS en relación con la CAM, otros estudios investiga- de los receptores del glutamato NMDA202. El efecto anestésico del
ron la relación del BIS con la hipnosis, o estado de CAM-des- xenón, que también actúa sobre este sistema receptor, tampoco se
pierto. Flaishon y cols.184 utilizaron propofol o tiopental para refleja mediante la tecnología del BIS203. También tiene interés que
inducir la anestesia mientras monitorizaban continuamente el aunque la ketamina aumenta los valores de la entropía espectral de
BIS. Los valores del BIS mayores de 60 se correlacionaban mucho forma similar a los del índice BIS204, se ha demostrado que la
con la capacidad de los pacientes de responder a órdenes verbales. adición de óxido nitroso reduce los valores de entropía como
Otro estudio multicéntrico se centró en la validación del monitor estado y como respuesta205. Por el contrario, los valores del BIS son
BIS comparando los valores del BIS con las concentraciones de sensibles a fármacos no anestésicos que se administran habitual-
los fármacos anestésicos y el nivel de sedación185. Otros estudios mente en el quirófano, y se ha demostrado que disminuyen en
confirmaron la utilidad del BIS para la medición de la respuesta pacientes que reciben bloqueantes neuromusculares, tanto durante
hipnótica a los anestésicos tanto inhalados como intraveno- la consciencia plena206 como durante la anestesia207. También se ha
sos186,187. También se ha validado el BIS para evaluar la profundi- demostrado que los valores del BIS obtenidos con múltiples sen-
dad de la anestesia en niños188,189. sores en un mismo paciente son discordantes, lo que indica varia-
Un estudio en una población de riesgo elevado mostró una bilidad intraindividual y escasa reproducibilidad del índice208. Éstas
disminución significativa de la incidencia de consciencia confir- y otras limitaciones indican la necesidad de monitores más sofisti-
mada190. Sin embargo, cuando se combinaron los episodios de cados de la profundidad de la anestesia que estén vinculados a los
consciencia «posible» y «confirmada», no hubo diferencias entre el mecanismos neurofisiológicos de la consciencia.
grupo monitorizado con el dispositivo BIS y el grupo de control.
Además, el elevado número que es necesario tratar (138) y el coste
asociado (2.200 dólares estadounidenses) en el grupo de alto riesgo
ponen en duda el uso del monitor BIS para prevenir la consciencia
en la población general. Conclusión
Comparación del monitor BIS con otros monitores Los estados oscilantes de sueño y vigilia son características funda-
basados en el EEG mentales de nuestra existencia; como tal, han sido objeto de medi-
Debido a la validación del monitor BIS en diferentes estudios clí- taciones filosóficas desde la antigüedad y explorados con métodos
nicos, se han comparado otras nuevas tecnologías con el monitor científicos en los tiempos modernos. El campo de la anestesiología
BIS para su validación. Chen y cols.191 demostraron que el monitor tiene mucho que ganar de esas investigaciones y, de la misma
PSI se correlacionaba bien con el monitor BIS durante la inducción, manera, tiene mucho que ofrecer a cambio. Nuestra comprensión
el mantenimiento y la salida de la anestesia. Se encontró que los adicional de los mecanismos neurocientíficos de la anestesia
monitores PSI y BIS eran comparables en un pequeño estudio de general puede ofrecer conocimientos fundamentales sobre la natu-
anestésicos intravenosos e inhalados, y que el monitor PSI tenía raleza de la consciencia, la inconsciencia y los recuerdos que las
menos artefacto por el electrocauterio192. unen entre sí para formar un sentido estable del propio yo.
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Piyush M. Patel y John C. Drummond
Fisiología cerebral y efectos

3 de los anestésicos
Puntos clave
1. El cerebro posee una tasa metabólica alta y recibe en los vasopresores aumentan la presión sistémica y, por
torno al 15% del gasto cardíaco. En circunstancias tanto, aumentan el FSC. Si la presión sistémica está dentro
normales el flujo sanguíneo cerebral (FSC) es de unos de los límites de la autorregulación, los incrementos en la
50 ml/100 g/min. La sustancia gris recibe el 80% y la presión sistémica inducidos por los vasopresores tienen un
sustancia blanca el 20% de este flujo. efecto escaso sobre el FSC.
2. Aproximadamente el 60% del consumo energético 7. Todos los anestésicos volátiles modernos suprimen la tasa
cerebral se emplea para el mantenimiento de la función metabólica cerebral (TMC) y, con la excepción del
electrofisiológica. El resto de la energía consumida por el halotano, pueden producir un trazado
cerebro se utiliza para las actividades homeostáticas electroencefalográfico de salvas-supresión. A ese nivel, la
celulares. TMC se reduce en un 60% aproximadamente. Los
3. El FSC está estrechamente ligado al metabolismo local anestésicos inhalatorios poseen efectos sobre el FSC que
cerebral. Cuando aumenta la actividad cerebral de una son dosis-dependientes. A dosis inferiores a la
región concreta del cerebro, se produce un aumento concentración alveolar mínima (CAM), el FSC no se altera
correspondiente en el flujo sanguíneo de esa región. A la de forma significativa. A dosis superiores a 1 CAM, una
inversa, la supresión del metabolismo cerebral conduce a vasodilatación cerebral directa se traduce en un
una reducción en el flujo sanguíneo. incremento del FSC y del volumen sanguíneo cerebral.
4. El FSC está autorregulado y se mantiene constante sobre 8. Los barbitúricos, el etomidato y el propofol disminuyen la
un rango de presión arterial media que, de una manera TMC y pueden provocar un trazado de salvas-supresión
conservadora, se ha estimado entre 65 y 150 mmHg, dada en el electroencefalograma. A ese nivel, la TMC se
una presión venosa normal. Probablemente existe reduce en un 60% aproximadamente. El acoplamiento del
una apreciable variabilidad interindividual. El FSC tiene una flujo y del metabolismo está preservado y, por consiguiente,
dependencia pasiva de la presión cuando la presión el FSC está disminuido. El efecto menor de los opiáceos
arterial media está por debajo del límite inferior o bien por y de las benzodiazepinas disminuye en el FSC y la TMC,
encima de límite superior de la autorregulación. mientras que la ketamina puede aumentar
significativamente la TMC (con un incremento
5. El FSC se encuentra también bajo regulación química. correspondiente en el flujo sanguíneo).
Varía de forma directa con la presión arterial de dióxido
de carbono en el rango de una Paco2 de 25 a 70 mmHg. 9. Los depósitos cerebrales de oxígeno y de sustratos son
Si se produce una reducción de la Pao2 por debajo de limitados y el cerebro tiene una sensibilidad exquisita a
60 mmHg, el FSC aumenta de forma espectacular. Los las reducciones del FSC. Las reducciones graves (por
cambios en la temperatura afectan al FSC, sobre todo por debajo de 10 ml/100 g/min) conducen a una muerte
la supresión del metabolismo cerebral. neuronal rápida. El daño isquémico se caracteriza por una
excitotoxicidad precoz y por una apoptosis diferida.
6. Los vasodilatadores sistémicos (nitroglicerina, nitroprusiato,
hidralazina y antagonistas de los canales de calcio) 10. Los barbitúricos, el propofol, la ketamina, los anestésicos
producen vasodilatación de la circulación cerebral y pueden volátiles y el xenón poseen eficacia neuroprotectora y
aumentar el FSC en función de la presión arterial media. pueden reducir el daño cerebral isquémico. La
Los vasoconstrictores, como la adrenalina, noradrenalina, neuroprotección anestésica sólo se mantiene cuando la
efedrina y dopamina, no tienen efectos directos intensidad de la lesión isquémica es leve; en lesiones
significativos sobre la circulación cerebral. Su efecto moderadas a graves, no se consigue una neuroprotección
sobre el FSC depende de sus efectos sobre la presión a largo plazo. La administración de etomidato está
sanguínea sistémica. Cuando la presión arterial media asociada a reducciones regionales en el flujo sanguíneo,
está por debajo del límite inferior de la autorregulación, y esto puede exacerbar el daño isquémico cerebral.

En este capítulo se revisan los efectos que tienen los fármacos y las Tabla 3-2 Factores que influyen en el flujo sanguíneo cerebral*
técnicas anestésicas sobre la fisiología cerebral y, en particular, sobre
el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y el metabolismo. En la sección Factor Comentario
final se comentan brevemente diferentes situaciones fisiopatológicas, Químico/metabólico/humoral
entre las que se incluyen la isquemia cerebral y la protección cere-
bral. El capítulo incide en la información de relevancia inmediata IMC En la influencia del IMC se asume un
para el control anestésico y de cuidados intensivos de pacientes con Anestésicos acoplamiento flujo-metabolismo, cuyo
una patología intracraneal. El capítulo 53 expone detalladamente el Temperatura mecanismo no está completamente
manejo clínico de estos pacientes. La monitorización neurológica, Despertar/convulsiones aclarado
incluidos los efectos de los anestésicos sobre el electroencefalograma Paco2
(EEG) y las respuestas evocadas, se revisan en el capítulo 36.
Pao2
Fármacos vasoactivos
Anestésicos
Regulación del flujo sanguíneo Vasodilatadores
Vasopresores
cerebral Miogénicos
Los agentes anestésicos producen alteraciones reversibles, que son Autorregulación/PAM El mecanismo de autorregulación es frágil,
dependientes de la dosis, en bastantes aspectos de la fisiología cere- y en muchas situaciones patológicas el
bral, incluidos el FSC; el índice metabólico cerebral (IMC) y las flujo sanguíneo cerebral es regionalmente
funciones electrofisiológicas (EEG y respuestas evocadas). Los efectos pasivo a la presión
de los fármacos y las técnicas anestésicas utilizadas afectan de forma Reológicos
potencialmente adversa al cerebro enfermo y al desarrollo del pro-
cedimiento neuroquirúrgico, y por tanto tienen relevancia clínica en Viscosidad sanguínea
los enfermos con trastornos neurológicos. No obstante, en algunas Neurógenos
situaciones, los efectos de la anestesia general sobre el FSC y el IMC
pueden manipularse para mejorar tanto el curso operatorio como la Vías extracraneales Contribución y significado clínico mal
evolución clínica de pacientes con enfermedades neurológicas. simpática y parasimpática definido
El cerebro humano adulto pesa aproximadamente 1.350 g y Vías intraaxiales
por consiguiente representa alrededor del 2% del peso corporal total.
*Véase comentario en el texto.
Sin embargo, recibe entre el 12 y el 15% del gasto cardíaco. Esta tasa FSC, flujo sanguíneo cerebral; IMC, índice metabólico cerebral; PAM, presión arterial
elevada de flujo es un reflejo de la alta actividad metabólica cerebral. media.
En reposo, el cerebro consume oxígeno a una tasa media por minuto
de unos 3,5 ml de oxígeno por 100 g de tejido cerebral. El consumo de distintas partes del cerebro son muy heterogéneos y ambos son
total de O2 (50 ml/min) representa aproximadamente el 20% de la unas cuatro veces mayores en la sustancia gris que en la sustancia
utilización corporal total de oxígeno. En la tabla 3-1 se aportan blanca. La población celular del cerebro también es heterogénea en
valores normales de FSC, de IMC y de otras variables fisiológicas. sus necesidades de oxígeno. Las células gliales representan casi la
Aproximadamente el 60% de la energía que consume el mitad del volumen cerebral y requieren menos energía que las
cerebro se utiliza para mantener la función electrofisiológica. La neuronas. Además de aportar una estructura de soporte al cerebro,
actividad de despolarización-repolarización que se produce y que las células de la glía son importantes en la recaptación de neuro-
se refleja en el EEG requiere un gasto energético para que se puedan transmisores, en el aporte de sustratos metabólicos y eliminación
mantener y restaurar los gradientes iónicos, así como para la sín- de desechos, y en la función de barrera hematoencefálica (BHE).
tesis, transporte y recaptación de neurotransmisores. El resto de la Las sustanciales necesidades de sustratos que tiene el cerebro
energía que consume el cerebro se emplea en el mantenimiento de deben satisfacerse mediante una entrega adecuada de oxígeno y de
actividades homeostáticas celulares. El FSC y el IMC local dentro glucosa. Sin embargo, las restricciones de espacio impuestas por la
falta de distensibilidad del cráneo y de las meninges requieren que
el flujo sanguíneo no sea excesivo. No es sorprendente que existan
Tabla 3-1 Valores fisiológicos cerebrales normales mecanismos elaborados para la regulación del FSC. Estos mecanis-
mos, entre los que se incluyen factores químicos, miógenos y neu-
FSC rógenos, se enumeran en la tabla 3-2.
Global 45-55 ml/100 g/min
Cortical (sobre todo sustancia gris) 75-80 ml/100 g/min

Regulación química del flujo sanguíneo
Subcortical (sobre todo sustancia blanca) ≈20 ml/100 g/min
cerebral
CMRo2 3-3,5 ml/100 g/min Varios factores, entre los que se encuentran cambios del IMC,
RVC 1,5-2,1 mmHg/100 g/min/ml Paco2 y Pao2, causan cambios en el entorno bioquímico cerebral
que provocan ajustes del FSC.
Po2 venosa cerebral 32-44 mmHg
So2 venosa cerebral 55-70% Índice metabólico cerebral

La actividad neuronal aumentada provoca un incremento local del
PIC (supino) 8-12 mmHg metabolismo cerebral y esta elevación del IMC se asocia a un cambio
CMRO2, índice metabólico cerebral de oxígeno; FSC, flujo sanguíneo cerebral; PIC, proporcional y concordante del FSC que se conoce como acopla-
presión intracraneal; RVC, resistencia vascular cerebral. miento flujo-metabolismo. Aunque no se han definido los mecanis-
Fisiología cerebral y efectos de los anestésicos 73 3
ción plasmática, más allá del que es necesario para conseguir una
supresión inicial de la actividad EEG, no produce una depresión mayor
del IMC. El componente del IMC necesario para el mantenimiento de
la integridad celular, el componente «homeostático», no se ve aparen-
temente alterado por los fármacos anestésicos intravenosos (fig. 3-1).
Los valores de consumo metabólico cerebral de oxígeno
(CMRO2) que se observan cuando se consigue la supresión completa
de la actividad EEG con distintos fármacos anestésicos son muy
parecidos. Sin embargo, hay que señalar que la supresión del EEG
inducida por anestésicos no representa un estado fisiológico único y
que está influida por el agente utilizado para producir la supresión.
Cuando se administran barbitúricos hasta el punto de la supresión
del EEG se produce una depresión del FSC y del IMC uniforme y

global en todo el cerebro. Si esa supresión se produce durante la
Figura 3-1 Interdependencia de la función electrofisiológica y el índice administración de isoflurano, la reducción relativa del FSC y del IMC
metabólico cerebral (IMC). La administración de varios anestésicos, incluidos es mayor en el neocórtex que en otras partes del cerebro. La sensibi-
barbitúricos, produce una reducción relacionada con la dosis del índice lidad electrofisiológica también varía. Las respuestas evocadas corti-
metabólico cerebral de O2 (CMRO2) y del flujo sanguíneo cerebral (FSC). La cales somatosensoriales a la estimulación del nervio mediano pueden
reducción máxima se produce con la dosis que provoca un silencio registrarse con facilidad con dosis de tiopental muy superiores a las
electrofisiológico. Llegado a ese punto, la utilización de energía asociada a la que se requieren para conseguir una supresión completa del EEG,
actividad electrofisiológica se ha reducido hasta cero, aunque el uso de energía
pero son difíciles de obtener con concentraciones de isoflurano que
para la homeostasis celular persiste sin cambios. Una dosis adicional de
barbitúricos no provoca disminuciones posteriores en el FSC ni en el CMRO2. provocan un patrón salvas-supresión, como 1,5 veces la concentra-
ción alveolar mínima (CAM) (fig. 3-2). Además, las características
mos exactos que median en el acoplamiento flujo-metabolismo, los

datos disponibles señalan la implicación de productos del metabo-
lismo intermediario (K+, H+, lactato, adenosina y adenosín trifosfato
[ATP]). La liberación de glutamato con el incremento de la actividad
neuronal produce la síntesis y liberación de óxido nítrico (NO), un
potente vasodilatador cerebral que desempeña un papel importante
en el acoplamiento flujo-metabolismo. Datos más recientes apuntan
al papel de la glía en este acoplamiento. La captación de glutamato
–liberado desde las neuronas– por la glía desencadena un incremento
del metabolismo glial y la producción de lactato. Los procesos gliales
contactan con las neuronas y con los capilares, de ahí que la glía pueda
servir como conductor para el acoplamiento entre un aumento de la
actividad neuronal y un incremento del consumo de glucosa y del
flujo sanguíneo cerebral. Los nervios que inervan los vasos sanguí-
neos cerebrales liberan péptidos neurotransmisores, como el péptido
intestinal vasoactivo (VIP), la sustancia P, la colecistoquinina, la soma-
tostatina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Estos
neurotransmisores también pueden estar potencialmente involucra-
dos en el acoplamiento neurovascular. El acoplamiento entre flujo y
metabolismo dentro del cerebro es un proceso fisiológico complejo
que no está regulado por un mecanismo único sino por una combi-
nación de factores metabólicos, gliales, neuronales y vasculares.
El IMC está influido por varios fenómenos en el medio
neuroquirúrgico, incluido el estado funcional del sistema nervioso,
los fármacos anestésicos y la temperatura.
Estado funcional. El IMC disminuye durante el sueño y
aumenta durante la estimulación sensorial, las tareas mentales o la
estimulación de cualquier causa. Durante la actividad epiléptica,

los incrementos del IMC pueden ser extremos, mientras que hay
disminuciones sustanciales regionales tras un daño cerebral y de
forma global en el coma.
Fármacos anestésicos. El efecto que tienen los anestésicos
individuales sobre el IMC se presenta de forma detallada en la segunda
sección de este capítulo. En general, los anestésicos suprimen el IMC, Figura 3-2 Potenciales evocados somatosensitivos corticales a la
aunque la ketamina y el N2O son excepciones notables. Parece ser que estimulación en el nervio mediano en seres humanos antes de la inducción y
actúan sobre el componente del IMC que está asociado a la función durante la anestesia con tiopental e isoflurano/N2O. A pesar de un grado
de reducción del índice metabólico cerebral equivalente o mayor con tiopental
electrofisiológica. Con varios anestésicos, entre los que se incluyen los
las respuestas corticales evocadas están mejor conservadas1 que durante la
barbitúricos, el isoflurano, el sevoflurano, el desflurano, el propofol y anestesia con isoflurano2. Esto sugiere que no hay que dar por hecho que
el etomidato, los incrementos en las concentraciones plasmáticas pro- la supresión electroencefalográfica lograda con diferentes agentes anestésicos
ducen una supresión progresiva de la actividad EEG y una reducción es equivalente a los estados electrofisiológicos. En la figura se indican las dosis
concomitante del IMC. Sin embargo, el incremento en la concentra- acumulativas de tiopental y las concentraciones espiradas de isoflurano y N2O.
cambio de la Paco2 dentro de los valores normales. Esta respuesta

se ve atenuada por debajo de una Paco2 de 25 mmHg. En circuns-
tancias normales, la sensibilidad del FSC a los cambios en la
Paco2 (∆FSC/∆Paco2) parece tener una correlación directamente
positiva con los valores basales de FSC. Según esto, los fármacos
anestésicos que alteran el FSC basal producen cambios en la res-
puesta de la circulación cerebral al CO2. El grado de reducción del
FSC por la hipocapnia es mayor cuando el FSC basal es elevado (lo
que puede ocurrir durante la anestesia con anestésicos inhalato-
rios). Por el contrario, cuando el FSC basal es bajo, se reduce el
grado de reducción del FSC inducido por la hipocapnia. Sin
embargo, hay que señalar que durante la anestesia se ha observado
una respuesta normal del cerebro al CO2 con todos los distintos
agentes anestésicos que se han estudiado.
Los cambios del FSC que están provocados por la Paco2
dependen de las alteraciones del pH en el fluido extracelular cere-
bral. El NO, sobre todo el NO de origen neuronal, es un importante
mediador de la vasodilatación inducida por el CO2, aunque no es
el único. La respuesta vasodilatadora a la hipercapnia también está,
en parte, mediada por las prostaglandinas. Los cambios en el pH
extracelular y en el FSC se producen con rapidez tras los ajustes de
Figura 3-3 Efecto de la reducción de la temperatura sobre el índice la Paco2 porque el CO2 difunde libremente a través del endotelio
metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2). La hipotermia reduce ambos vascular cerebral. Al contrario de lo que ocurre en la acidosis res-
componentes de la actividad metabólica cerebral identificada en la figura 3-1: piratoria, la acidosis metabólica aguda sistémica tiene un efecto
la asociada a la actividad neuronal electrofisiológica («función») y la asociada inmediato escaso sobre el FSC porque la barrera hematoencefálica
al mantenimiento de la homeostasis («integridad»). Este efecto contrasta con (BHE) excluye al ión hidrogenión (H+) desde el espacio perivascu-
los anestésicos que sólo alteran el componente funcional. En el gráfico se
muestra la proporción Q10: la tasa de IMC a 37 °C en relación a la tasa a 27 °C.
lar. Los cambios en el FSC como respuesta a las alteraciones de la
(Adaptada de Michenfelder JD: Anestesia and the Brain: Clinical, Functional, Paco2 se producen rápidamente, pero no son mantenidos. A pesar
Metabolic, and Vascular Correlates. Nueva York, Churchill Livingstone, 1988.) del mantenimiento de un pH arterial aumentado, el FSC regresa al
valor normal en un período de 6 a 8 horas porque el pH del líquido
cefalorraquídeo (LCR) vuelve de forma gradual a valores normales
EEG del patrón salvas-supresión que se producen justo antes de la debido a la extracción de bicarbonato. Por tanto, un paciente que
supresión completa varían entre fármacos anestésicos. Estas diferen- ha estado durante un período sostenido en hiper o en hipoventi-
cias pueden tener alguna relevancia en la cuestión de las diferencias lación merece una consideración especial. El resultado de la nor-
del potencial efecto neuroprotector de aquellos fármacos capaces de malización aguda de la Paco2 será una acidosis significativa del
provocar supresión del EEG. LCR (tras la hipocapnia) o una alcalosis (tras la hipercapnia). En
Temperatura. Se han revisado con todo detalle los efectos el primer caso se puede producir un aumento del FSC con el
que tiene la hipotermia en el cerebro3. El IMC disminuye entre un consiguiente incremento de la presión intracraneal (PIC) que
6 y un 7% por cada grado centígrado de descenso de la temperatura. dependerá de la distensibilidad intracraneal prevalente. En el
Como sucede con algunos anestésicos, la hipotermia también puede segundo caso, se produce un riesgo teórico de isquemia.
producir una supresión completa del EEG (a temperaturas aproxi- Pao2. Los cambios en la Pao2 desde 60 a más de 300 mmHg
madas de 18 a 20 °C). Sin embargo, al contrario de lo que ocurre tienen poca influencia en el FSC. Por debajo de una Pao2 de
con los anestésicos, la reducción de la temperatura más allá de la
que comienza a producir una supresión del EEG sí provoca dismi-
nuciones progresivas del IMC (fig. 3-3). Esto se debe a que aunque
los anestésicos sólo reducen el componente del IMC asociado a la
función neuronal, la hipotermia causa disminuciones en la tasa de
utilización de energía vinculada tanto a la función electrofisiológica
como al componente basal que está relacionado con el manteni-
miento de la integridad celular. En un principio, se suponía que
estos descensos eran proporcionales. Sin embargo, recientemente se
ha demostrado que la hipotermia leve suprime de forma preferente
el componente basal del IMC. El CMRO2 a 18 °C es menor que el
10% de los valores control normotérmicos, lo que probablemente
explica o contribuye a la tolerancia del cerebro a períodos modera-
dos de parada circulatoria a estas y a menores temperaturas.
La hipertermia tiene una influencia opuesta sobre la fisiolo-
gía cerebral. Entre los 37 y los 42 °C, el FSC y el IMC aumentan.
Sin embargo, por encima de los 42 °C se produce una reducción
drástica del consumo cerebral de oxígeno, una señal del umbral de
un efecto tóxico de la hipertermia que puede ocurrir como resul-
tado de la degradación proteica (enzimática).
Paco2. El FSC varía directamente con la Paco2 (fig. 3-4).
El efecto es máximo dentro del rango de variación fisiológica de la Figura 3-4 Cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) producidos por
Paco2. El FSC se altera de 1-2 ml/100 g/min por cada mmHg de alteraciones independientes en la Paco2, la Pao2 y la presión arterial media (PAM).
60 mmHg, el FSC aumenta rápidamente (v. fig. 3-4). No se conocen La inervación autonómica de los vasos sanguíneos cerebrales
bien los mecanismos que median en la vasodilatación cerebral también es capaz de contribuir a la autorregulación del flujo san-
durante la hipoxia, pero pueden incluir efectos neurógenos inicia- guíneo (como se comenta en la siguiente sección).
dos por quimiorreceptores periféricos o del neuroeje, así como
influencias humorales locales. Al menos una parte de la respuesta
hiperémica a la hipoxia está mediada por NO de origen neuronal
(v. cap. 21). La hiperpolarización inducida por la hipoxia del músculo
Regulación neurógena del flujo sanguíneo
liso vascular mediante la apertura de canales de K+ adenosintrifos- cerebral
tato (ATP) dependientes también conduce a la vasodilatación.
Estudios recientes han demostrado que el bulbo rostral ventrolateral El árbol vascular cerebral está extensamente inervado5. La densidad
(BRV) actúa como un sensor de oxígeno dentro del cerebro. La de la inervación disminuye con el tamaño del vaso y parece que las
estimulación del BRV por la hipoxia produce un aumento del FSC influencias neurógenas mayores se ejercen sobre las arterias cere-
(pero no del IMC) y las lesiones del BRV suprimen la magnitud de brales mayores. Esta inervación incluye sistemas de origen extra e

la respuesta del FSC a la hipoxia. La respuesta a la hipoxia es sinér- intraaxial de tipo colinérgico (parasimpático y no parasimpático),
gica con la hiperemia que producen la hipercapnia y la acidosis. Con adrenérgico (simpático y no simpático), serotoninérgico y VIPér-
valores elevados de Pao2, el FSC disminuye de forma modesta. gico. Está demostrado que en los animales existe una influencia
A una atmósfera de oxígeno, el FSC se reduce un 12%. simpática extracraneal a través del ganglio cervical superior, así
como por vía parasimpática a través del ganglio esfenopalatino. Las
vías intraaxiales no están muy definidas, aunque en el caso de los
animales existe evidencia considerable de inervación proveniente
Regulación miogénica (autorregulación) de varios núcleos, incluidos el locus ceruleus, el núcleo fastigial, el
del flujo sanguíneo cerebral núcleo dorsal del rafe y el núcleo basal magnocelular de Meynert.
La evidencia del significado funcional de las influencias neurógenas
Por autorregulación se entiende la capacidad de la circulación cere- proviene de estudios sobre autorregulación del FSC y daño isqué-
bral de ajustar su resistencia, de modo que pueda mantener el FSC mico. El shock hemorrágico, una situación con un tono simpático
constante en un amplio rango de valores de presión arterial media elevado, provoca un menor FSC a una PAM determinada que el
(PAM). En el ser humano normal, los mejores datos disponibles, que se produce cuando la hipotensión está provocada por fármacos
que son limitados, son consistentes con los límites de autorregula- simpaticolíticos, probablemente porque durante el shock un efecto
ción que se producen con unos valores de PAM comprendidos vasoconstrictor mediado por vía simpática desplaza el límite infe-
entre 70 y 150 mmHg (v. fig. 3-4). El límite inferior de autorregu- rior de la meseta «autorregulatoria» hacia la derecha (fig. 3-5). No
lación (LIA) ha sido acotado por amplio consenso en 50 mmHg. se sabe con precisión cuáles son las contribuciones relativas de los
Aunque este valor puede ser correcto para algunas especies anima- mecanismos humoral y neural en este fenómeno; sin embargo, debe
les, los datos disponibles apuntan a que el LIA es considerablemente
más alto en el ser humano4. Obsérvese que las unidades que se
utilizan en el eje de abscisas de las «curvas de autorregulación»
influirán sobre los puntos de inflexión correctos de la curva. Cuando
el eje x representa la «presión arterial media», el LIA medio normal
no es menor de 70 mmHg (con variaciones interindividuales con-
siderables). Dado que la PIC no se suele medir en sujetos normales,
la presión de perfusión cerebral (PPC) (PAM-PIC) rara vez está
disponible. Si se asume una PIC normal de 5 a 15 mmHg en un
individuo en decúbito supino, un LIA de 70 expresado como PAM
corresponde a un LIA de 55 a 60 mmHg expresado como PPC.
Por encima y por debajo de la meseta de autorregulación, el
FSC es dependiente de la presión (presión-pasivo) y varía de forma
lineal con la PPC. La autorregulación está influida por varios pro-
cesos patológicos, así como por el período de tiempo en el que se
producen los cambios en la PPC. Incluso dentro del rango en el
que habitualmente tiene lugar la autorregulación, un cambio rápido
de la presión arterial puede provocar una alteración transitoria (de
3-4 minutos) del FSC.
Los «límites de la autorregulación» son conceptos abstractos

para el propósito del análisis. No representan respuestas fisiológicas
de «todo o nada». Probablemente existe un continuo de la respuesta
vascular en la inflexión, tanto del límite inferior como del superior,
puesto que la capacidad del lecho arteriolar para dilatarse o cons-
treñirse está exhausta. Es más, la morfología de la autorregulación
está estrechamente influida por el nivel basal de vasodilatación o
de vasoconstricción (p. ej., Paco2 o condiciones anestésicas).
No se conoce todavía el mecanismo exacto por el cual se
Figura 3-5 Representación esquemática del efecto del aumento en las
consigue la autorregulación y su solapamiento con el acoplamiento
concentraciones de un anestésico inhalatorio típico sobre la autorregulación
flujo-metabolismo. De acuerdo con la hipótesis miogénica, los del flujo sanguíneo cerebral. La vasodilatación cerebral dependiente de la
cambios en la PPC conllevan modificaciones directas en el tono de dosis da lugar a una atenuación de la capacidad autorreguladora. Tanto el
la musculatura lisa vascular; un proceso que parece ser pasivo. El umbral superior como el inferior están desplazados hacia la izquierda.
NO puede participar en la vasodilatación asociada a la hipotensión. PAM, presión arterial media.
de haber ciertamente un componente neurógeno en algunas espe- vasodilatan la circulación cerebral pueden incrementar el volumen
cies porque la denervación simpática incrementa el FSC durante el sanguíneo cerebral (VSC) de forma simultánea, con el efecto poten-
shock hemorrágico. La activación de la inervación simpática cere- cial de aumentar la PIC. Los efectos que sobre la PIC tienen estos
bral también desplaza el límite superior de la autorregulación hacia fármacos son menos llamativos cuando la hipotensión se induce
la derecha y ofrece alguna protección contra la rotura hipertensiva lentamente; lo que refleja probablemente una interrelación más
de la BHE. Las intervenciones experimentales que alteran estas vías eficaz de los mecanismos compensadores (cambios en el LCR y la
neurógenas de control influyen en el pronóstico tras daños isqué- sangre venosa) cuando los cambios se producen más despacio.
micos estandarizados, probablemente a través de influencias sobre
el tono vascular, y por consiguiente del FSC. A día de hoy, aún no Agonistas/antagonistas de las catecolaminas
se conoce la naturaleza ni la influencia de estas vías en el ser En la práctica común se usan numerosos fármacos que tienen
humano y su manipulación con fines de manejo clínico todavía actividad agonista y antagonista sobre los receptores de las cateco-
tiene que ser investigada de forma sistemática. laminas (a1, b2, b y dopamina). Los efectos de estas sustancias sobre
la fisiología cerebral dependen de la presión sanguínea basal, de la
magnitud de los cambios en la presión sanguínea basal producidos
como resultado de la administración del fármaco de interés, del
Efectos de la viscosidad sanguínea estado del mecanismo de autorregulación, y del estado de la BHE.
sobre el flujo sanguíneo cerebral Un fármaco determinado puede tener efectos directos sobre la
musculatura lisa vascular cerebral, o indirectos mediados por
La viscosidad sanguínea puede influir en el FSC. El hematocrito es la respuesta cerebral autorreguladora a los cambios de la presión
el factor determinante más importante de la viscosidad sanguínea. sanguínea sistémica (o ambos tipos de efectos). Cuando la auto-
En el caso de personas sanas, las variaciones del hematocrito dentro rregulación está preservada, se espera que los aumentos en la
del rango normal (33-45%) probablemente sólo provocan variacio- presión sistémica incrementen el FSC si la presión sanguínea basal
nes mínimas del FSC. Más allá de este rango, los cambios son más está por debajo o por encima de los límites inferior y superior de
sustanciales. En estados de anemia, la resistencia vascular cerebral autorregulación, respectivamente. Cuando la presión basal se
disminuye y el FSC aumenta. Sin embargo, esto puede deberse no encuentra dentro del rango normal de autorregulación, un aumento
sólo a una reducción de la viscosidad sino también a la respuesta de la presión sistémica no afecta significativamente al FSC porque
a la reducción en la capacidad de la sangre para transportar la respuesta autorreguladora normal al incremento de la PAM con-
oxígeno8. El efecto de una reducción de la viscosidad sobre el FSC lleva una vasoconstricción cerebral (una elevación de la resistencia
es más obvio en el contexto de una isquemia cerebral focal, una vascular cerebral) con el fin de mantener el FSC constante. Cuando
condición en la que la vasodilatación como respuesta a la alteración la autorregulación es defectuosa, el FSC variará en relación directa
en el suministro de oxígeno ya es probablemente máxima. En este con la presión sistémica. La información en las siguientes secciones
contexto, la reducción de la viscosidad que se consigue mediante y en la tabla 3-3 enfatiza los datos obtenidos a partir de investiga-
hemodilución provoca un incremento del FSC del territorio isqué- ciones de agentes presores en preparaciones intactas y destaca los
mico. La mejor información disponible sugiere que, en el contexto resultados obtenidos en seres humanos y en primates superiores.
de una isquemia cerebral focal, el mejor suministro de oxígeno se
producirá con un hematocrito del 30-34%. Sin embargo, la inter-
vención sobre la viscosidad en pacientes que han sufrido un infarto Tabla 3-3 Mejores estimaciones sobre la influencia de los agonistas puros de
isquémico agudo no ha demostrado tener beneficio alguno para la los receptores de catecolaminas y de sustancias presoras específicas sobre
reducción en la extensión del daño cerebral9. De ahí que la viscoel flujo sanguíneo cerebral e índice metabólico cerebral*
sidad no sea un objetivo a manipular en pacientes de riesgo tras
padecer isquemia cerebral, con la posible excepción de aquellos en Flujo sanguíneo Índice metabólico
quienes el valor del hematocrito supere el 55%. Agonista cerebral cerebral
Puro
Fármacos vasoactivos a1 0/– 0
a2 – 0
En la práctica clínica anestésica contemporánea se utiliza un gran
número de fármacos que tienen efectos vasculares intrínsecos, b + +
como los anestésicos y numerosos fármacos vasoactivos que se b (BHE abierta) +++ +++
utilizan de forma específica para la manipulación hemodinámica.
En esta sección se abordan estos últimos. La acción de los anesté- Dopamina ++ 0
sicos se analiza en una sección posterior. Dopamina (dosis elevadas) ?– ?0
Fenoldopam – ?0
Vasodilatadores sistémicos
La mayoría de los fármacos que se emplean para producir hipoten- Mixto
sión (como el nitroprusiato sódico, la nitroglicerina, la hidralazina,
Noradrenalina 0/– 0/+
la adenosina y los bloqueantes de los canales de calcio) provocan
también vasodilatación cerebral. Como resultado, el FSC puede Noradrenalina (BHE abierta) + +
aumentar o mantenerse en niveles previos a la hipotensión. Además, Adrenalina + +
cuando la hipotensión se induce con un vasodilatador cerebral, el
FSC se mantiene a unos niveles de PAM menores más que cuando Adrenalina (BHE abierta) +++ +++
se induce mediante hemorragia, o con un vasodilatador no cerebral. *Cuando existen diferencias entre especies, se ha dado preferencia a los datos de
Como contraste a los vasodilatadores directos, el enalapril, un primates. Véase el texto para una mayor profundización.
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, no tiene BHE, barrera hematoencefálica. +, incremento; –, disminución; 0, sin efecto; el
ningún impacto significativo sobre el FSC10. Los anestésicos que número de símbolos indica la magnitud del efecto.
Agonistas-1. Una preocupación clínica que se observa en el efecto de estos fármacos. La base de datos que evalúa estas
con frecuencia es que la administración de anestésicos con efectos posibilidades es incompleta. No obstante, la información recogida
agonistas-a1 (fenilefrina y noradrenalina) conduce a una reducción sugiere que es poco probable que los b-bloqueantes tengan efectos
del FSC. Los datos de estudios llevados a cabo en seres humanos y adversos en pacientes con patología intracraneal, más allá de los que
en primates no humanos no apoyan esta hipótesis. La infusión son secundarios a los cambios en la presión de perfusión.
intracarotídea de noradrenalina a dosis que aumentan la PAM no Dopamina. El uso de la dopamina está ampliamente exten-
provoca cambios del FSC. La administración de fenilefrina a dido en el tratamiento de las alteraciones hemodinámicas. Además,
pacientes mantenidos mediante circulación extracorpórea no se utiliza habitualmente para aumentar la función del sistema car-
produce una disminución del FSC11. Sin embargo, hay algunas diovascular normal cuando se desea una elevación de la PAM como
diferencias entre especies en cuanto a la respuesta del FSC a los coadyuvante en el tratamiento de la isquemia cerebral focal, espe-
agonistas a. Los agonistas a1 tampoco parecen causar vasocons- cialmente en el contexto de un vasoespasmo. Sin embargo, sus
tricción cerebral en ratas, aunque sí producen descensos modestos efectos sobre el FSC y el IMC no han sido definidos con precisión.
del FSC en perros y en cabras; esta reducción del FSC puede blo- Tomados conjuntamente, todos los datos disponibles18 sugieren que

quearse mediante antagonistas a1. el efecto predominante de la dopamina en el árbol vascular cerebral,
Los incrementos del FSC se han atribuido a la noradrenalina cuando se administra a dosis bajas, es probablemente una vasodila-
y pueden producirse si los mecanismos de autorregulación son tación leve con un cambio mínimo del IMC. Se han comunicado
defectuosos o si se exceden sus límites. En algunos casos los incre- incrementos del IMC en regiones concretas del cerebro, como el
mentos pueden ser consecuencia de alteraciones de la BHE. plexo coroideo y los ganglios basales. Sin embargo, el flujo sanguíneo
Algunos datos sugieren que los fármacos b-miméticos (la nora- cortical global no se ve influido19. No se observa vasoconstricción de
drenalina posee actividad b1) provocan una activación del meta- los vasos cerebrales cuando se administran dosis de dopamina supe-
bolismo cerebral12 con un aumento paralelo acoplado del FSC; este riores a 100 mg/kg/min. En la misma investigación, la dobutamina
efecto es probablemente el más aparente cuando estas sustancias fue asociada a incrementos del FSC y del IMC del orden del 20 al
acceden al parénquima cerebral a través de una BHE defectuosa 30%18. El fenoldopam es un agonista dopaminérgico con actividad
(v. la sección siguiente sobre la adrenalina). sobre el receptor DA1 y el receptor a2. La administración de fenol-
Para resumir se puede decir que parece probable que los dopam conduce a una vasodilatación sistémica y a una reducción de
agonistas a1 circulantes tengan una escasa influencia sobre el FSC la presión sanguínea sistémica. En los seres humanos el fenoldopam
en los seres humanos, con la excepción de la noradrenalina, que disminuyó la presión sanguínea sistémica hasta un nivel por encima
puede producir vasodilatación cuando la BHE es defectuosa. del LIA; sin embargo, existía una reducción modesta (≈15 %) del
Agonistas b. A dosis bajas, los agonistas sobre los recep- FSC que no aumentaba hasta los niveles normales cuando se man-
tores b-adrenérgicos poseen un efecto directo escaso sobre el árbol tenía la presión sanguínea sistémica20. Esta reducción del FSC fue
vascular cerebral. A dosis mayores y asociados a situaciones de atribuida a la actividad a2 del fenoldopam. Se desconoce el impacto
estrés fisiológico, pueden producir un aumento del IMC y un incre- que esta reducción del FSC puede tener sobre cerebros dañados.
mento simultáneo del FSC13. Probablemente el receptor b1 es el Agonistas-a2. Actualmente existe un considerable interés
mediador de estos efectos. A dosis que no provocan cambios sus- sobre los agonistas a2 debido a sus aparentes efectos analgésicos y
tanciales en la PAM, la adrenalina intracarotídea no produce sedantes. En esta clase se incluyen la dexmedetomidina y la cloni-
cambios en el FSC en personas no anestesiadas. Sin embargo, a dina, esta última un agonista a2 mucho menos específico y menos
dosis mayores que conducen a un aumento de la PAM, el FSC y el potente. Dos investigaciones llevadas a cabo en voluntarios humanos
CMRO2 pueden aumentar del orden de un 20%. han demostrado la capacidad de la dexmedetomidina para dismi-
La evidencia ha demostrado que un defecto de la BHE inten- nuir el FSC. La dexmedetomidina redujo la velocidad del flujo en
sifica la acción de los agonistas b14. La noradrenalina intracarotídea, la arteria cerebral media (ACM) de forma dependiente de la dosis,
que habitualmente no afecta al FSC ni al IMC, aumenta el FSC y y la reducción máxima fue del 25%, aproximadamente21. La dexme-
el IMC cuando aumenta la permeabilidad de la BHE con fármacos detomidina (1 mg/kg en bolo e infusión a 0,2 o a 0,6 mg/kg/hora)
hipertónicos. Artru y cols. demostraron que la adrenalina producía disminuyó el FSC en alrededor de un 30%22 en voluntarios humanos
una elevación del CMRO2, pero sólo cuando se permeabilizaba la sanos. En ninguna de estas dos investigaciones se midió el IMC y
BHE14. Estos hallazgos favorecen la interpretación de que los ago- no se aclaró si la reducción del FSC se debía a una acción vasocons-
nistas b aumentan el FSC y el IMC sólo cuando la BHE está dañada. trictora directa de la dexmedetomidina o a una supresión del IMC
Sin embargo, en el estudio en seres humanos de King y cols.15, con una reducción correspondiente del FSC. En un estudio más
cuando la adrenalina se administraba a dosis que no incrementa- reciente de la dexmedetomidina en seres humanos sanos en el que
ban la PAM de manera significativa, se produjeron incrementos del se midieron tanto la velocidad del flujo de la ACM como el IMC, la
FSC/IMC a pesar de todo. Según esto, no parece que en los seres dexmedetomidina redujo la velocidad del flujo de la ACM de forma
humanos el daño de la BHE sea una condición necesaria para que paralela a la reducción del IMC23. Estos datos indican que los efectos
tenga lugar un aumento del FSC y del IMC mediado por recepto de la dexmedetomidina sobre el FSC están mediados sobre todo por
res b, aunque probablemente exagerará el fenómeno. su capacidad para suprimir el IMC. Los efectos bien conocidos de
b-Bloqueantes. Se ha descrito de diversas maneras que la dexmedetomidina para disminuir la presión sanguínea sistémica
los b-bloqueantes reducen o no poseen efecto sobre el FSC y el IMC. merecen una consideración cuidadosa si se emplea en pacientes que
En dos estudios realizados en seres humanos, 5 mg IV de proprano- tienen una dependencia crítica a una presión de perfusión colateral,
lol16 y 0,75 mg/kg IV de labetalol17 no tuvieron efecto alguno sobre sobre todo durante la fase de recuperación de un anestésico.
el FSC ni sobre la velocidad del flujo sanguíneo cerebral (VFSC),
respectivamente. Se producen reducciones modestas en el FSC tras
la administración de labetalol en una craneotomía a pacientes Edad
hipertensos durante la inducción anestésica urgente. Se ha descrito
que el esmolol acorta las crisis inducidas por la terapia electrocon- El paso del tiempo, desde la infancia hasta la edad adulta tardía, se
vulsiva (TEC), lo que sugiere que cruza la BHE intacta. Los niveles asocia a una reducción progresiva del FSC y del CMRO224. Esta
de catecolaminas en el momento de la administración de bloquean- disminución puede reflejar la pérdida neuronal progresiva que se
tes b-adrenérgicos o el estado de la BHE (o ambos) pueden influir produce con el envejecimiento.
rregulación está alterada o se excede su límite superior (≈150 mmHg),

Efectos de los anestésicos sobre el el FSC y el VSC aumentan de forma paralela a los incrementos
flujo sanguíneo cerebral y sobre de la presión arterial (v. fig. 3-5). Una PAM descendente eleva pro-
gresivamente el VSC en la medida en que la circulación cerebral se
el índice metabólico cerebral dilata para mantener el flujo constante, y los aumentos exagerados
del VSC se producen cuando la PAM cae por debajo del LIA28. En
Esta sección analiza el efecto de los fármacos anestésicos sobre el personas normales, los incrementos iniciales del FSC no producen
FSC y el IMC. Incluye una breve mención a las influencias sobre la una elevación significativa de la PIC, puesto que existe una laxitud
autorregulación, la respuesta al CO2 y al volumen sanguíneo cere- para ajustes compensatorios por parte de otros compartimentos
bral (VSC). Los efectos sobre la dinámica del LCR, la BHE y la intracraneales (p. ej., un trasvase de la sangre venosa y del LCR hacia
epileptogénesis se tratan más adelante. vasos extracerebrales y hacia el espacio subaracnoideo espinal, res-
En neuroanestesia se ha puesto mucho en énfasis en el modo pectivamente). Cuando la distensibilidad* intracraneal está reducida,
en que los fármacos anestésicos y las técnicas influyen sobre el FSC. un aumento del VSC puede producir una herniación cerebral o
Este interés responde a dos cuestiones. En primer lugar, el suminis- reducir suficientemente la PPC como para provocar isquemia.
tro de sustratos energéticos depende del FSC y, en el contexto de una Se han llevado a cabo varias investigaciones sobre los efectos
isquemia, alteraciones modestas del FSC pueden influir de forma de los anestésicos en el VSC en cerebros normales30,31. Los efectos que
sustancial sobre la viabilidad neuronal. En segundo lugar, el control se han observados confirman en general una relación paralela entre
y la manipulación del FSC son vitales en el manejo de la PIC, puesto el FSC y el VSC. Sin embargo, la relación no es consistentemente
que así como el FSC varía como respuesta a las influencias vasocons- 1:125,32, y puede haber influencias sobre el VSC que son independien-
trictoras-vasodilatadoras, el VSC varía de forma acorde25. Con res- tes del FSC. También es posible, aunque no se ha explorado, que los
pecto a la PIC, el VSC es la variable más crítica. En el cerebro normal, anestésicos influyan en la porción venosa de la circulación cerebral.
el VSC es de aproximadamente 5 ml/100 g de tejido26 y, sobre un Aunque las venas intracraneales constituyen en gran parte un com-
rango de Paco2 comprendido entre 25 y 70 mmHg, el VSC cambia partimento pasivo, existen indicios de que en ciertas especies existe
alrededor de 0,049 ml/100 g por cada 1 mmHg de variación de la algún tipo de control activo del calibre venoso, ya sea por mecanismos
Paco2. En un cerebro adulto que pese aproximadamente 1.400 g esto neurógenos o humorales. A día de hoy, no hay evidencia de que estos
puede representar un cambio de 20 ml del total de VSC para un efectos directos tengan alguna relevancia clínica. No obstante, no
rango de Paco2 comprendido entre 25 y 55 mmHg. Hablando de debe subestimarse la importancia del volumen de sangre en la porción
una manera práctica se puede decir que es mucho más difícil medir venosa de la circulación cerebral. La ingurgitación pasiva de estos
el VSC que el FSC, por lo que existe una carencia relativa de datos, vasos, como resultado de una posición de la cabeza hacia abajo, de la
especialmente en los seres humanos. compresión del sistema venoso yugular o de una presión intratorácica
Aunque las variaciones del FSC y del VSC se producen por lo elevada, puede tener efectos dramáticos sobre la PIC (v. fig. 53-5).
general en paralelo, la proporción de cambio del VSC es menor que
la magnitud de la variación del FSC (fig. 3-6); para un aumento dado
del FSC, el incremento del VSC es considerablemente menor. Además, Fármacos anestésicos intravenosos
bajo determinadas circunstancias, el VSC y el FSC varían de forma
independiente. Por ejemplo, durante la isquemia cerebral, el VSC El patrón general del efecto de los anestésicos intravenosos es el de
aumenta mientras que el FSC se reduce de forma significativa27. La alteraciones paralelas del VSC y del FSC. La inmensa mayoría
autorregulación sirve normalmente para prevenir los aumentos del de los anestésicos intravenosos producen una reducción de ambos.
VSC relacionados con la PAM. De hecho, conforme la circulación La ketamina, que provoca un aumento del IMC y del FSC, es la
cerebral se constriñe con el fin de mantener un FSC constante ante excepción. En la figura 3-7 se comparan los efectos que sobre el
una subida de la PAM, el VSC disminuye realmente28. Cuando la auto FSC humano tienen los anestésicos intravenosos seleccionados.
Es probable que los cambios en el FSC inducidos por anes-
tésicos intravenosos sean en gran parte el resultado de los efectos
sobre el IMC que se producen en paralelo (acoplados) a las varia-
ciones en el FSC. Si ésta fuera toda la explicación, la proporción
FSC/IMC debería ser la misma para todos los anestésicos, pero esto
no es así. También existen efectos directos sobre el músculo liso de
los vasos cerebrales (p. ej., vasoconstricción, vasodilatación y alte-
ración de la función autorreguladora) que contribuyen al efecto
neto. Por ejemplo, aunque generalmente se cree que los barbitúricos
actúan como vasoconstrictores cerebrales, algunos agentes barbitú-
ricos provocan en realidad una relajación de la musculatura lisa de
los vasos cerebrales en preparaciones aisladas de dichos vasos45. Sin
embargo, in vivo se produce una reducción sustancial del IMC, y el
efecto neto en el momento de la supresión del EEG es una vasocons-
*Obsérvese aquí un uso incorrecto de la terminología que está

bien arraigado29. La curva de «distensibilidad» que habitualmente se traza
para describir la relación presión intracraneal-volumen (fig. 56-3), repre-
senta en realidad la relación ∆P/∆V (elastancia) y no la relación ∆V/∆P
(distensibilidad). Lo que aquí se menciona como «distensibilidad redu-
Figura 3-6 Relación entre flujo sanguíneo cerebral (FSC) y volumen sanguíneo cida» se describe de forma más correcta como «elastancia incrementada».
cerebral (VSC). Obsérvese que aunque existe una relación lineal entre FSC y No obstante, puesto que la literatura existente utiliza de forma más habi-
VSC, la magnitud del cambio en el VSC para un cambio determinado del FSC
tual el término «distensibilidad» hemos mantenido aquí el uso incorrecto,
es considerablemente menor. En esta figura, un incremento del FSC del 50%
sin corregirlo.
produce un cambio del VSC sólo del 20%.
gaciones en seres humanos han revelado reducciones sustanciales
tanto del FSC como del IMC tras la administración de propofol51.
En voluntarios sanos, los niveles quirúrgicos de propofol redujeron
el FSC entre el 53 y el 79% en comparación con el estado de vigilia52,53.
Alkire y cols. valoraron el metabolismo cerebral de glucosa en volun-
tarios mediante tomografía por emisión de positrones (PET) antes
de la infusión de propofol y durante la misma hasta llegar a la
arreactividad54. El índice metabólico cerebral global se redujo entre
un 48 y un 58%, y se observó una heterogeneidad regional limitada.
Al compararla con la anestesia mediante isoflurano-fentanilo o
sevoflurano-fentanilo, una combinación de propofol y fentanilo
mostró que reducía la presión subdural en pacientes con tumores
intracraneales y disminuía el gradiente de saturación arteriovenoso

de oxígeno (GAVO2)55. Todas estas investigaciones llevadas a cabo
en seres humanos indican que el propofol efectúa una reducción en
el IMC, y reduce el FSC, el VSC y la PIC de manera secundaria.
Tanto la respuesta al CO2 como la autorregulación parecen
estar preservadas durante la administración de propofol en los seres
humanos56,57, incluso cuando se suministra a dosis que producen un
patrón EEG de salvas-supresión58. La magnitud en la reducción del
FSC durante la hipocapnia está disminuida durante la administra-
ción de propofol. Probablemente este efecto se deba a la vasocons-
tricción cerebral inducida por la supresión del IMC, que limita una
posterior vasoconstricción mediada por hipocapnia.
Etomidato
Figura 3-7 Cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y en el índice Los efectos del etomidato sobre el FSC y el IMC también son similares
metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2) producidos por agentes anestésicos a los de los barbitúricos. En el ser humano se producen reducciones
intravenosos. Los datos se han extraído de investigaciones en seres humanos y se más o menos equivalentes del FSC y del IMC33,59 y, en general, se
presentan en forma del porcentaje de cambio a partir de valores control no acompañan de una supresión progresiva del EEG. La inducción de la
anestesiados. Los valores de IMC de dexmedetomidina fueron determinados
sobre una situación basal de anestesia con isoflurano al 0,5%. Véase el texto para
anestesia, tanto con tiopental como con etomidato, produjo una
más detalle. No hay datos disponibles en seres humanos acerca de los efectos del reducción similar de la velocidad del flujo en la ACM de aproxima-
midazolam sobre el CMRO2. (Datos de las referencias bibliográficas 22 y 33-44.) damente un 27%60. Los cambios en el FSC/IMC son sustanciales.
Renou y cols.33 administraron aproximadamente 0,2 mg/kg de etomi-
dato a adultos y observaron unas reducciones medias en el FSC y en
tricción y una reducción sustancial del FSC46. Parece que, en general, el IMC del 34 y 45%, respectivamente. Como ocurre con los barbitú-
la autorregulación y la respuesta al CO2 están mantenidas durante ricos, no existen disminuciones posteriores del IMC cuando se sumi-
la administración de fármacos anestésicos intravenosos. nistra una dosis adicional del fármaco después de haber administrado
una dosis suficiente como para producir una supresión del EEG. Este
Barbitúricos último fenómeno no se ha demostrado en el ser humano. Sin embargo,
Con los barbitúricos se produce una reducción dependiente de la Bingham y cols.61 observaron que el etomidato disminuyó la PIC
dosis del FSC y del IMC. Al inicio de la anestesia, el FSC y el CMRO2 cuando se administraba a pacientes con traumatismo craneal grave
se reducen aproximadamente un 30%47. Cuando se produce una en los que la actividad EEG estaba bien preservada, pero el fármaco
supresión completa del EEG mediante dosis elevadas de tiopental, era ineficaz cuando había una supresión sustancial previa del EEG.
el FSC y el IMC se ven reducidos alrededor de un 50%46,48. Aumen- La supresión global del IMC conseguida con el etomidato es ligera-
tos posteriores en la dosis del barbitúrico no tienen efectos adicio- mente menos profunda que la que se consigue con isoflurano y
nales sobre el IMC46. Estas observaciones sugieren que el efecto barbitúricos. Estos datos son congruentes con la observación según
principal de dosis no tóxicas de anestésicos depresores es una reduc- la cual, al contrario de lo que ocurre con los barbitúricos, que provo-
ción del componente del metabolismo cerebral que está ligado a la can una supresión del IMC a través de todo el cerebro, la supresión
actividad eléctrica de la función cerebral (p. ej., la actividad neuro- producida por el etomidato varía regionalmente y se produce de
fisiológica), con una disminución mínima del segundo componente, forma mayoritaria en las estructuras del prosencéfalo.
el que está relacionado con la homeostasis celular (v. fig. 3-1). Se ha demostrado que el etomidato ha sido efectivo en la
La tolerancia del FSC/IMC a los efectos de los barbitúricos se reducción de la PIC sin producir una disminución de la PPC en
puede desarrollar rápidamente49. En pacientes con traumatismos cra- pacientes con tumores intracraneales62 y en personas con trauma-
neales graves mantenidos en «coma barbitúrico» durante 72 horas, la tismos craneales63. Sin embargo, se ha constatado que la adminis-
concentración sanguínea de tiamilal necesaria para mantener un tración de etomidato exacerba la hipoxia tisular cerebral y la
patrón EEG de salvas-supresión fue progresivamente mayor al final de acidosis en pacientes a los que se les había ocluido temporalmente
las primeras 24 horas y siguió incrementándose en el transcurso de las la ACM durante la cirugía64. Preocupaciones adicionales con res-
48 horas siguientes50. Durante la anestesia profunda con pentobarbital, pecto a la aparición de la supresión de la función adrenocortical y
la autorregulación es mantenida a presiones arteriales de apenas de daño renal causados por el excipiente de propilenglicol65 deter-
60 mmHg. También persiste la respuesta al CO2. minen probablemente que su uso sea más bien puntual.
En los seres humanos, la reactividad al CO2 está preservada
Propofol durante la administración de etomidato33,59. No se ha evaluado la
Los efectos del propofol (2,6-diisopropilfenol) sobre el FSC y el IMC autorregulación. La epileptogénesis y las mioclonías se comentan
parecen ser bastante similares a los de los barbitúricos. Las investi- en una sección posterior.
Narcóticos relacionadas con el procesamiento nociceptivo69. La respuesta al

A pesar de las inconsistencias en la información disponible, es CO2 y la autorregulación no estaban afectadas, y la respuesta hipe-
probable que los narcóticos tengan un efecto relativamente escaso rémica del FSC a la hipoxia también permaneció intacta.
sobre el FSC y el IMC en el sistema nervioso normal no estimu- El conjunto de todos estos datos sugiere que el fentanilo
lado. Cuando se producen cambios, el patrón general es el de producirá una reducción global moderada del FSC y del IMC en
reducciones modestas tanto del FSC como del IMC. Las inconsis- el cerebro normal en reposo y, al igual que la morfina, provocará
tencias en la bibliografía probablemente surgen en gran parte reducciones mayores cuando se administre en estado de vigilia.
porque en bastantes estudios los estados «control» implican pará- Alfentanilo. McPherson y cols.70 administraron 320 mg/
lisis y sedación nominal, a menudo con óxido nitroso solo. En esos kg de alfentanilo a perros anestesiados con pentobarbital. No
estudios, en los que a menudo se observaron reducciones sustan- observaron cambios en el FSC, en el IMC, en la respuesta al CO2,
ciales del FSC y del IMC, el efecto de los narcóticos fue proba- en la autorregulación ni en la respuesta del FSC a la hipoxia. En los
blemente una combinación del efecto inherente del fármaco más seres humanos no se han llevado a cabo estudios sobre los efectos
un componente sustancial atribuible a una reducción del estado de del alfentanilo en el IMC. Schregel y cols. administraron entre 25
vigilia. Pueden aparecer efectos comparables relacionados con una y 50 mg/kg de alfentanilo a pacientes que recibían N2O al 60% tras
disminución del nivel de consciencia y ser clínicamente relevantes. la inducción anestésica con tiopental71. El VFSC disminuyó de
No obstante, deben ser interpretados como efectos inespecíficos de manera transitoria. La medición simultánea del diámetro de la
la sedación, del control del dolor o de ambas cosas, más que como ACM mediante Doppler no mostró cambios, lo que sugiere que
propiedades específicas de los narcóticos. El siguiente análisis se la reducción del VFSC es indicativa de una disminución del FSC.
centra en las investigaciones en las que es poco probable que los Mayberg y cols. tampoco observaron cambios en el VFSC como
valores control hayan sido influidos de forma notable por factores respuesta a la administración de 25 a 50 mg/kg de alfentanilo
dependientes del nivel de vigilia. durante el mantenimiento de la anestesia con isoflurano-N2O72.
Morfina. Cuando se administraba morfina (∼1 mg/kg) Aunque existen pocos datos, el patrón general es similar y
como único fármaco a seres humanos, Moyer y cols.66 observaron las conclusiones deberían ser las mismas que para el sufentanilo
que no se producía ningún efecto sobre el FSC global y sí un 41% (ver el apartado siguiente)73-77. El alfentanilo fue incluido, junto
de disminución del CMRO2. Este porcentaje es una reducción sus- con el fentanilo y el sufentanilo, en dos de las investigaciones de
tancial, y la ausencia de ajustes simultáneos del FSC es sorprendente. las condiciones en el terreno quirúrgico que se han mencionado
No se han llevado a cabo otras investigaciones del uso de la morfina en relación con el sufentanilo78,79. No se notificaron efectos
aislada en el ser humano. Jobes y cols. administraron morfina (1 y adversos.
3 mg/kg) junto a N2O al 70% a pacientes y no percibieron cambios Sufentanilo. La mayoría de las investigaciones, tanto en
significativos del FSC ni del IMC34. Se esperaba que el N2O utilizado animales80,81 como en seres humanos, indican que el sufentanilo
hubiera producido una tendencia hacia un incremento del FSC o del causa, dependiendo de la dosis, o bien ningún cambio o bien reduc-
IMC. La ausencia relativa de cambios netos en estas variables sugiere, ciones del FSC y del IMC. Stephan y cols.36 midieron el FSC y el
a esta dosis elevada, un efecto depresor de la morfina sobre el FSC CMRO2 en pacientes antes y después de la inducción anestésica con
y el IMC entre leve y moderado. No obstante, hay que recordar que 10 mg/kg de sufentanilo. Observaron una reducción del 29% en el
la morfina puede provocar una liberación sustancial de histamina FSC y del 22% en el CMRO2. Murkin y cols., en un estudio en
en pacientes concretos. La histamina es un vasodilatador cerebral el que se empleó la misma dosis de sufentanilo y un diseño similar,
que provocará un aumento en el VSC y un efecto sobre el FSC que llegaron a conclusiones prácticamente idénticas82. Mayer y cols.
estará en función de la respuesta de la presión arterial sistémica. administraron 0,5 mg/kg de sufentanilo a voluntarios y no percibie-
En voluntarios sanos anestesiados con morfina, 2 mg/kg, y ron cambios en el FSC83. Weinstabl y cols. registraron reducciones
N2O al 70%, se observó que la capacidad de autorregulación estaba en el VFSC cuando se administraba 1 y 2 mg/kg de sufentanilo a
intacta para valores de PAM comprendidos entre 60 y 120 mmHg67. pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) con aumento
Fentanilo. El número de datos disponibles sobre el uso del de la PIC84. Ni Weinstabl y cols.84 ni Mayer y cols.83, que suminis-
fentanilo en seres humanos es limitado. Vernhiet y cols.35 midieron traron sufentanilo a voluntarios sanos, observaron cambios en la
el FSC y el CMRO2 antes de la anestesia y durante la misma con velocidad del FSC tras una dosis de 0,5 mg/kg de sufentanilo.
12 a 30 (media, 16) mg/kg de fentanilo más N2O al 50% en pacientes Los datos de los estudios mencionados anteriormente permi-
que iban a ser sometidos a una angiografía cerebral. Las otras dos ten anticipar que la PIC no cambia ni se reduce como consecuencia
únicas sustancias que se administraron fueron atropina y pancuro- de la administración de sufentanilo ni de alfentanilo. Con respecto
nio. Ni el FSC ni el CMRO2 cambiaron significativamente con al sufentanilo, la mayoría de los datos derivados de los estudios en
respecto a los valores control de personas despiertas en su grupo seres humanos84-88 no han mostrado cambios en la PIC tras su admi-
de seis individuos. Sin embargo, uno de los pacientes (una persona nistración. Sin embargo, en algunas investigaciones llevadas a cabo
epiléptica con una tomografía computarizada [TC] normal) tuvo en seres humanos, el sufentanilo provocaba elevaciones modestas de
incrementos espectaculares e inexplicados tanto en el FSC como en la presión intracraneal73,89. Estudios posteriores parecen indicar que
el CMRO2. En las cinco personas, el FSC y el CMRO2 disminuyeron los aumentos de la PIC asociados al sufentanilo son, al menos en
un 21 y un 26%, respectivamente (p <0,05). Los datos sobre fenta- gran parte, la consecuencia de una respuesta autorregulatoria normal
nilo/N2O que se pueden ver en la figura 3-7 derivan de estos cinco debida a una reducción brusca de la PAM que puede ocurrir como
pacientes que recibieron una dosis promedio de 17 mg/kg de fenta- resultado de la administración del sulfentanilo90. A partir de estos
nilo. Murkin y cols. midieron el FSC antes y después de la inducción datos se puede decir que el sufentanilo (y, para el caso, también el
anestésica con dosis elevadas de fentanilo, 100 mg/kg, y diazepam, fentanilo87) debe administrarse de manera que no produzca una
0,4 mg/kg68. El FSC se redujo en un 25%, aunque parte de este efecto reducción brusca de la PAM. La disminución de la PAM reducirá
bien puede haber sido resultado de la benzodiazepina (v. más ade- claramente la PPC y puede incrementar la PIC, cada una de las
lante) más que del fentanilo. Firestone y cols., mediante el uso de cuales, en situaciones extremas, puede ser perjudicial. Sin embargo,
PET, observaron una respuesta heterogénea del FSC a una dosis hay que resaltar que los incrementos de la PIC atribuibles al sufen-
de 1,5 mg/kg de fentanilo cuando se administró en voluntarios sanos. tanilo han sido pequeños. Es más, cuatro investigaciones78,79,91,92 que
Los incrementos se produjeron simultáneamente en áreas frontales, comparaban condiciones en el campo quirúrgico, incluida la presión
temporales y cerebelosas, con disminuciones en áreas discretas bajo los retractores cerebrales78, no identificaron influencias adversas
atribuibles al sufentanilo. Según esto, el sufentanilo no debe ser visto Los estudios antes mencionados indican que las benzodia-
de ninguna de las maneras como una contraindicación, aunque hay zepinas deberían causar una reducción moderada del FSC en los
que utilizarlo vigilando atentamente su efecto sobre la PAM. seres humanos y sugieren que el efecto puede estar acoplado meta-
Remifentanilo. Las investigaciones sobre la administra- bólicamente. El grado de disminución máxima de la reducción del
ción a pacientes de dosis moderadas de remifentanilo han mostrado FSC/IMC producido por las benzodiazepinas es probablemente
que ocurren cambios mínimos que son muy similares a los produ- intermedio entre las disminuciones producidas por los narcóticos
cidos por otros narcóticos sintéticos (con la excepción de su dura- (modestas) y los barbitúricos (sustanciales). La administración de
ción de acción, sustancialmente más corta). En pacientes sometidos benzodiazepinas en pacientes con hipertensión intracraneal parece
a craneotomías por lesiones supratentoriales ocupantes de espacio, ser segura, siempre que no se produzca una depresión respiratoria
1 mg/kg de remifentanilo no provocó ningún cambio en la PIC93. En ni un incremento asociado de la Paco2.
una segunda investigación sobre pacientes sometidos a craneoto-
mías, aproximadamente 0,35 mg/kg/min de remifentanilo dieron Flumazenil
lugar a unos valores de FSC comparables a los observados con una El flumazenil es un antagonista competitivo de los receptores de las

anestesia moderadamente profunda, tanto con isoflurano/N2O benzodiazepinas, altamente específico. En los casos en los que fue
como con fentanilo/N2O94, y la respuesta al CO2 estaba preservada. administrado a voluntarios humanos no anestesiados no tuvo ningún
Dosis mayores de remifentanilo pueden tener efectos más sustan- efecto sobre el FSC99,102. Sin embargo, el flumazenil revierte los efectos
ciales. El VFSC en la ACM disminuyó un 30% como respuesta a la del midazolam sobre la disminución del FSC, del IMC y de la PIC.
administración de 5 mg/kg seguidos de 3 mg/kg/min de remifenta- Aunque Knudsen y cols.103 no observaron cambios en el FSC ni el
nilo a una PAM constante en pacientes que iban a ser anestesiados IMC cuando los pacientes eran despertados con flumazenil tras la
para cirugía de revascularización37. Sin embargo, una dosis menor anestesia con midazolam al final de una craneotomía para la resec-
de 2 mg/kg seguida de una infusión de 3 mg/kg/min no afectó al ción de un tumor cerebral, Chiolero y cols.104 documentaron eleva-
VFSC. Se realizaron observaciones cuantitativamente similares ciones graves de la PIC cuando se administraba flumazenil a pacientes
después de administrar una dosis alta de sufentanilo en pacientes con traumatismos craneoencefálicos (TCE) graves que habían sido
que iban a someterse a anestesia para cirugía cardíaca (v. antes)36. sedados mediante midazolam y en los que la PIC estaba mal con-
Es necesario resaltar que en los estudios antes mencionados el trolada antes de la administración del flumazenil. Estas últimas obser-
remifentanilo fue administrado junto con otros fármacos que pueden vaciones coinciden con dos investigaciones realizadas en animales en
haber influido en la hemodinámica cerebral. Los estudios más recien- las que el flumazenil no sólo revirtió los efectos del midazolam sobre
tes llevados a cabo en voluntarios humanos han demostrado que la el FSC y el IMC, sino que también produjo una elevación sustancial,
infusión de dosis bajas (sedantes) de remifentanilo puede incrementar aunque de corta duración, tanto del FSC (entre el 44 y el 56%) como
el FSC. Un estudio con PET en personas a las que se les administraba de la PIC (entre el 180 y el 217%) con relación a los valores previos
0,05 y 0,15 mg/kg/min de remifentanilo mostró incrementos del FSC a la administración del midazolam. El IMC no se elevó por encima
en la corteza prefrontal, parietal inferior y área motora suplementaria; de los valores control, lo que indica que el incremento del FSC no
se observaron reducciones del FSC en el cerebelo, en el lóbulo tem- estaba acoplado metabólicamente. El efecto de la sobreelevación del
poral superior y en la sustancia gris mesencefálica95. El incremento FSC no está aclarado, pero puede ser un fenómeno del despertar
relativo del FSC fue mayor con la administración de dosis más eleva- mediado por vía neurógena. El flumazenil debe utilizarse con mucha
das de remifentanilo. Lorenz y cols., quienes utilizaron imágenes precaución para revertir la sedación por benzodiazepinas en pacien-
mediante resonancia magnética para la determinación del FSC, obtu- tes que tienen una distensibilidad intracraneal alterada.
vieron datos similares96. En un estudio mediante PET en voluntarios
humanos, Kofke y cols. observaron aumentos regionales del FSC Droperidol
dentro del sistema límbico inducidos por el remifentanilo97. Aunque No se han realizado investigaciones en seres humanos acerca de los
no se conocen con exactitud los mecanismos subyacentes implicados efectos aislados del droperidol sobre el FSC/IMC. Sin embargo, el
en el incremento del FSC, puede haber contribuido la desinhibición conjunto de la información disponible a partir de la investigación
producida por una infusión de remifentanilo a dosis bajas, o quizá la animal y de la administración de una combinación de fármacos en
sensación de los efectos adversos (calor, sofoco y prurito)96. Hay que seres humanos105,106, sugiere que el droperidol no es un vasodilata-
señalar que, al combinarse con N2O, el FSC y la reactividad al CO2 dor cerebral y que probablemente tenga poco efecto sobre el FSC
son similares en pacientes a los que se administra remifentanilo o y el IMC en los seres humanos. Los incrementos ocasionales de la
fentanilo98. En seres humanos, el conjunto de los datos disponibles PIC que se han observado105 parecen reflejar la vasodilatación
indica que, a dosis bajas sedantes, la administración aislada de remi- normal mediada por mecanismos de autorregulación como res-
fentanilo puede dar lugar a aumentos menores del FSC. A dosis puesta a una caída brusca de la PAM.
mayores, o con el suministro concomitante de adyuvantes anestésicos,
el FSC no se altera o bien se reduce de forma modesta. Ketamina
Entre los anestésicos intravenosos, la ketamina es única en su capa-

Benzodiazepinas cidad para producir incrementos tanto del FSC como del IMC107.
Las benzodiazepinas causan reducciones paralelas del FSC y del IMC Los estudios en animales indican que los cambios del IMC varían
en los seres humanos. El FSC y el CMRO2 disminuyeron un 25% regionalmente. En ratas, se producen aumentos sustanciales en las
cuando se administraron 15 mg de diazepam a pacientes con trau- estructuras del sistema límbico, con cambios modestos o leves des-
matismos craneales38. En los seres humanos también se ha estudiado censos en estructuras corticales108. Los estudios mediante PET reali-
el efecto del midazolam sobre el FSC (pero no sobre el IMC). Forster zados en humanos han demostrado que dosis subanestésicas de
y cols. observaron una reducción del FSC de entre el 30 y el 34%39,99 ketamina (0,2-0,3 mg/kg) pueden incrementar el FSC global en
tras la administración de 0,15 mg/kg de midazolam para despertar a torno a un 25%109. Los aumentos mayores del IMC se produjeron
voluntarios humanos sanos. Veselis y cols., mediante el uso de la PET, en la corteza frontal y en el cíngulo anterior. También se observó una
pudieron ver una reducción global del FSC del 12% tras una dosis reducción relativa del IMC en el cerebelo. Las formulaciones de
similar y señalaron que las disminuciones se producían preferente- ketamina disponibles en el mercado contienen tanto enantióme
mente en las regiones cerebrales asociadas con la vigilia, la atención ros S como R. El enantiómero(S)-ketamina incrementa sustancial-
y la memoria100. La respuesta al CO2 estaba preservada101. mente el IMC, mientras que el enantiómero(R)-ketamina tiende a
disminuir el IMC, en especial en la corteza temporomedial y en el cerebral de una forma dependiente de la dosis121-125. Los anestésicos
cerebelo110. Estos cambios en el IMC se acompañan de los cambios inhalatorios también poseen actividad vasodilatadora debido a sus
correspondientes en el FSC111. Puesto que la autorregulación se efectos directos sobre el músculo liso vascular. Por tanto, el efecto
mantiene durante la anestesia con ketamina112; los efectos que se neto de los anestésicos inhalatorios sobre el FSC es un equilibrio
observan con la ketamina sobre la hemodinámica cerebral indican entre una reducción del FSC causada por una supresión del IMC y
que este fármaco aumenta el IMC y, de manera secundaria, el FSC. un aumento del FSC como resultado de una vasodilatación cerebral
La respuesta al CO2 está preservada. directa. Cuando se administran a una dosis de 0,5 CAM predomina
Se ha confirmado que en los seres humanos se produce la la reducción del FSC inducida por la supresión del IMC, y el FSC
correlación anticipada de la PIC al aumento del FSC. Sin embargo, neto disminuye en comparación con el estado de vigilia. A dosis de
los anestésicos (diazepam, midazolam, isoflurano/N2O y propofol) 1,0 CAM, el FSC no varía; a esta dosis la supresión del IMC y los
han mostrado que atenúan o eliminan los incrementos del FSC o efectos vasodilatadores se equilibran. Por encima de 1,0 CAM pre-
de la PIC asociados a la ketamina113-115. De hecho, se han documen- domina la actividad vasodilatadora y el FSC aumenta significativa-
tado descensos de la PIC como respuesta a dosis relativamente mente, incluso si se reduce el IMC de manera sustancial.
grandes de ketamina (1,5 a 5 mg/kg) administradas a pacientes con El incremento del FSC producido por los anestésicos inha-
TCE sedados con propofol116. Según esto, aunque es probablemente latorios a dosis mayores de 1,0 CAM ha sido interpretado como la
mejor evitar la ketamina como único agente anestésico en pacien- evidencia de un desacoplamiento del flujo y del metabolismo. Sin
tes con una distensibilidad intracraneal alterada, puede ser razona- embargo, una evidencia considerable indica que el acoplamiento
ble utilizarla con cautela en personas que estén recibiendo (ajustes del FSC paralelos a cambios del IMC) persiste durante la
simultáneamente los otros fármacos antes señalados. anestesia con agentes inhalatorios126-129. Según esto, es probable-
mente más exacto decir que la proporción FSC/IMC está alterada
Lidocaína (incrementada) por los anestésicos inhalatorios. Esta alteración es
En animales de experimentación, la lidocaína produce una reduc- dependiente de la dosis, y por debajo de las condiciones estaciona-
ción del CMRO2 dependiente de la dosis117. En perros, 3 mg/kg rias de control hay una correlación positiva entre múltiples CAM
disminuyeron el CMRO2 en un 10%, en tanto que 15 mg/kg lo y la proporción FSC/CMRO2123-130; es decir, niveles de CAM más
hicieron en un 27%. Cuando se administraron dosis muy elevadas altos causan una mayor perfusión «de lujo».
(160 mg/kg) a perros en situación de circulación extracorpórea, la Las consecuencias clínicas relevantes de la administración
reducción del CMRO2 fue aparentemente mayor que la que se de anestésicos inhalatorios se derivan de los aumentos que pueden
observó con dosis elevadas de barbitúricos118. Esta mayor disminu- producirse en el FSC y en el VSC y, por consiguiente, en la PIC. De
ción en el CMRO2 con la lidocaína puede producirse porque el los anestésicos inhalatorios que más se utilizan, el orden de poten-
efecto estabilizador de membrana también reduce las necesidades cia vasodilatadora es aproximadamente halotano >> enflurano >
energéticas para mantener la integridad de la membrana. Lam y desflurano ≈ isoflurano > sevoflurano.
cols. observaron, en voluntarios no anestesiados, disminuciones del Efectos sobre el fsc. Los anestésicos inhalatorios poseen
FSC y del IMC del 24 y del 20%, respectivamente, después de la actividad vasodilatadora intrínseca y no solo modifican la auto-
administración de 5 mg/kg de lidocaína durante un período de rregulación cerebral sino que también producen reducciones de la
30 minutos, seguida de una infusión de 45 mg/kg/min119. presión arterial sistémica dependientes de la dosis. De ahí que sus
Bedford y cols.120 compararon la eficacia de una dosis bolo efectos sobre el FSC y sobre el IMC se evalúen mejor cuando la
de tiopental, 3 mg/kg, y de lidocaína, 1,5 mg/kg, para controlar el presión arterial se mantiene a un nivel normal. Además, los efectos
aumento agudo de la PIC producido tras la aplicación de una cerebrovasculares de los anestésicos inhalatorios son modulados
sujeción cefálica (fijadores cefálicos) o tras una incisión cutánea en mediante la administración simultánea de otros fármacos activos
pacientes sometidos a una craneotomía. Las dos pautas fueron sobre el sistema nervioso central (SNC). Por tanto, es importante
igual de efectivas para reducir la PIC. Sin embargo, la disminución comprender el estado de control (despierto, sedado o anestesiado)
de la PAM fue mayor con tiopental. Según esto, una dosis bolo de con el que se comparan los efectos que tienen los anestésicos volá-
lidocaína es una medida adyuvante razonable para prevenir o tratar tiles sobre el FSC y el IMC. La mejor información sobre los efectos
la elevación aguda de la PIC y se ha recomendado su uso para la de los anestésicos volátiles se obtiene de los estudios en los que se
prevención de elevaciones de la PIC asociadas al aspirado endo- utiliza un grupo control no anestesiado.
traqueal. Hay que señalar que dosis elevadas de lidocaína pueden Se dispone de limitados datos acerca de los efectos cerebro-
provocar crisis epilépticas en seres humanos y en algunos animales vasculares del halotano y del enflurano. Los estudios iniciales en
de experimentación. No se han descrito crisis inducidas por lido- seres humanos demostraron que la administración de 1 CAM de
caína en personas anestesiadas. A pesar de todo, parece apropiado halotano incrementaba significativamente el FSC en comparación
restringir las dosis de lidocaína a cantidades suficientes como para con los valores de FSC preanestésicos, incluso cuando la presión
adquirir unos niveles séricos menores que el umbral para la pro- arterial sistémica estaba reducida de forma sustancial131. Los mismos
ducción de crisis (>5 a 10 mg/ml) en personas despiertas. Después investigadores demostraron más tarde que en seres humanos, cuando
de un bolo de 2 mg/kg de lidocaína, las concentraciones séricas la PAM se mantiene a 80 mmHg, una CAM de halotano de 1,1 in-
pico de 6,6 a 8,5 mg/ml están por debajo del umbral epileptógeno. crementa el FSC hasta un 191% y disminuye el IMC alrededor del
Por tanto, parecen apropiadas unas dosis bolo de 1,5 a 2 mg/kg. 10% (fig. 3-8)131,132. Cuando se comparaba con valores en vigilia,
1,2 CAM de enflurano también aumentaba el FSC y disminuía el
IMC un 45 y un 15%, respectivamente136. Estos incrementos llama-
Anestésicos inhalatorios tivos del FSC con reducciones modestas simultáneas del IMC mues-
tran las propiedades vasodilatadoras cerebrales del halotano y del
Anestésicos inhalatorios enflurano. Por el contrario, el isoflurano no incrementa el FSC tanto
El espectro de efectos de los anestésicos inhalatorios sobre la fisio- como lo hacen el halotano y enflurano. Los estudios en seres humanos
logía cerebral es muy diferente del que se observa con los agentes han constatado que, a dosis de 1,1 CAM, el isoflurano incrementa el
intravenosos, los cuales suelen producir reducciones paralelas del FSC un 19% aproximadamente cuando la presión arterial sistémica
IMC y del FSC. Todos los anestésicos inhalatorios, al igual que los se mantiene dentro de un rango normal. El IMC se reduce alrededor
agentes intravenosos hipnótico-sedantes, suprimen el metabolismo de un 45%129.
relación a la magnitud de los efectos que los anestésicos volátiles
tienen sobre el FSC. La mayoría de estas inconsistencias pueden
producirse debido a la interacción de métodos de FSC selectivos
regionalmente con la heterogeneidad dentro del cerebro de los
efectos sobre el FSC por parte de los anestésicos inhalatorios. Véase
la sección «Distribución de los cambios en el flujo sanguíneo cere-
bral/índice metabólico cerebral» más adelante.

Figura 3-8 Estimación de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FSC)
y en el índice metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2) causados por los
anestésicos volátiles. Los datos para el halotano, el enflurano y el isoflurano
se obtuvieron durante la anestesia con 1,1 de la concentración alveolar
mínima (CAM) (con soporte de presión arterial) en seres humanos132 y están
expresados como el porcentaje de variación de los valores control en vigilia.
Los datos de CMRO2 para el halotano, el enflurano y el isoflurano se
obtuvieron de gatos123,133 y se expresan como el porcentaje de variación de
valores control sedados con N2O. Los datos para el sevoflurano se obtuvieron
durante la anestesia con 1,1 CAM en conejos y se expresan como el
porcentaje de variación sobre un control anestesiado con morfina/N2O125. Los
valores del FSC se obtuvieron de pacientes que recibieron anestesia con
1 CAM de sevoflurano134. Los datos sobre el desflurano se obtuvieron de
pacientes a los que se les había administrado 1 CAM de desflurano135.
Investigaciones más recientes han demostrado que tanto el

sevoflurano como el desflurano pueden reducir significativamente
el FSC en los seres humanos, en comparación con valores de FSC de
pacientes despiertos no anestesiados. A concentraciones de 1,0 CAM,
el sevoflurano134 y el desflurano136 disminuyeron el FSC en un 38 y
un 22%, y el IMC en un 39 y un 35%, respectivamente. Estos resul-
tados, que sugieren que la vasodilatación cerebral producida por el
isoflurano es mayor que la que generan el sevoflurano y el desflurano,
fueron obtenidos con mediciones del FSC mediante la técnica del
gas inerte. Esta técnica mide sobre todo el FSC dentro de la corteza,
y por tanto puede infraestimar sustancialmente el FSC global. Los

estudios mediante PET realizados en voluntarios humanos sanos
han mostrado que el sevoflurano suprime, dependiendo de la
dosis, el CMRO2 y el FSC a niveles de 1 CAM; la reducción del FSC
y del CMRO2 es de aproximadamente el 50% y del 50 al 60%, res-
pectivamente52,53. Además, otras investigaciones llevadas a cabo en
seres humanos, que en su mayoría utilizaron la medida de la veloci-
dad de flujo de la ACM mediante Doppler transcraneal, indican que Figura 3-9 Efecto de los anestésicos inhalatorios sobre el flujo sanguíneo
las diferencias en los efectos del isoflurano, el desflurano (fig. 3-9) y cerebral (FSC) (A) y el índice metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2) (B) en
seres humanos. Los resultados son una composición de los valores de FSC e IMC
el sevoflurano son modestas, en el mejor de los casos137,138,151. Hay
obtenidos a partir de varias investigaciones separadas54,96,134,135,138-150. En estos
que resaltar que no es posible hacer una comparación cuantitativa estudios, la Paco2 fue mantenida dentro del rango de normocapnia (∼35 a
estricta entre estos anestésicos volátiles dadas las variaciones en la 40 mmHg) y la presión arterial media recibió soporte. En la mayoría de las
presión sanguínea dentro del grupo de estudio de pacientes. Además, investigaciones, se midió el FSC mediante la técnica del gas inerte. Esta técnica
existe alguna discrepancia entre los estudios en la bibliografía con mide principalmente el FSC cortical y, como tal, puede infraestimar el FSC global.
En la práctica anestésica moderna existe un interés considerable más gradual, dependiendo de la dosis. También se ha demostrado
en utilizar el gas inerte xenón. Las propiedades anestésicas del xenón que se produce un efecto similar con el sevoflurano. En un estudio
fueron reconocidas hace varias décadas, pero sólo ahora es cuando se de escalada de dosis en seres humanos, se observó la reducción
está evaluando su uso potencial en pacientes. Se ha estimado que la máxima de la entropía (una medida de la profundidad anestésica)
CAM del xenón es del 63 al 71%, con unos valores bastante menores mediante la anestesia con sevoflurano a 1 CAM, siendo menores las
en mujeres (51%)152. Se cree que el xenón ejerce su efecto anestésico reducciones a concentraciones progresivamente mayores161. En otros
principalmente por vía de un antagonismo no competitivo del recep- estudios realizados durante la inducción anestésica con halotano se
tor del N-metil-d-aspartato (NMDA)153, aunque también es posible observaron aumentos marcados del FSC antes de cualquier alteración
que la activación del canal TREK de K+ de dos poros desempeñe un del IMC. Este hallazgo sugiere que el efecto directo del anestésico
papel154. La administración de 1 CAM de xenón en voluntarios inhalatorio sobre el músculo liso puede desarrollarse más rápida-
humanos sanos provocó una reducción aproximada del FSC del 15% mente que las influencias relacionadas con la depresión del IMC.
en la corteza y del 35% en el cerebelo; curiosamente, el FSC en la Distribución de los cambios en el flujo sanguíneo
sustancia blanca aumentó en un 22%. A esta reducción del FSC le cerebral/índice metabólico cerebral. La distribución regional
acompaña una reducción paralela del 26% en el IMC de glucosa de los cambios que inducen los anestésicos en el FSC y en el IMC
(IMCg)156. La autorregulación cerebral y la reactividad hacia el CO2 difieren mucho entre el halotano y el isoflurano. El halotano produce
están preservadas durante la anestesia mediante xenón en animales157. cambios relativamente homogéneos en todo el cerebro. El FSC se
Bajo un estado de anestesia con pentobarbital en un modelo experi- incrementa globalmente y el IMC disminuye de forma global. Los
mental de aumento de la PIC, la administración de xenón no incre- cambios provocados por el isoflurano son más heterogéneos.
mentó la PIC, y se mantuvo la respuesta tanto a la hipocapnia como a Los aumentos del FSC son mayores en las estructuras del paleocórtex
la hipercapnia158. Se produce una difusión del xenón al interior de que en las del neocórtex128,162,163. Los cambios en el IMC, por el con-
cavidades que contienen aire, como puede ser el intestino, aunque la trario, presentan una mayor reducción en el neocórtex que en las
magnitud de la expansión aérea es considerablemente menor que con estructuras subcorticales164. En seres humanos, 1,0 CAM de sevoflu-
el N2O159. A tenor de esto, hay que ser precavidos cuando se utiliza rano (fig. 3-10) produce una reducción en el FSC dentro de la corteza
xenón en pacientes con aire intracraneal. Aunque no se ha evaluado y un incremento del FSC en el cerebelo141. Estos efectos del sevoflurano
su uso en pacientes neuroquirúrgicos, los datos disponibles sugieren son similares a los que produce el isoflurano141,163. No se han sometido
que presenta un perfil favorable en la neuroanestesia. a estudios similares los efectos que tiene el desflurano sobre el FSC
Efectos sobre el índice metabólico cerebral. Todos los local. Sin embargo, dadas las similitudes de sus efectos sobre el
anestésicos inhalatorios provocan una reducción del IMC. El grado EEG (que sugieren efectos corticales similares sobre el FSC y el IMC),
de reducción del CMRO2 que se produce a un nivel de CAM deter- parece razonable asumir de manera preliminar que hay una heteroge-
minada es menor con el halotano que con los otros cuatro agentes neidad parecida en la distribución del FSC. Estas diferencias en la
(v. fig. 9-8). El efecto del sevoflurano sobre el CMRO2 es muy similar distribución pueden explicar algunas contradicciones aparentes en los
al del isoflurano. La información disponible, que se ha obtenido de efectos que provoca el isoflurano sobre el FSC descritas en la literatura.
estudios separados, sugiere que el desflurano causa menos supresión Métodos que valoran los efectos hemodinámicos en su conjunto
del CMRO2 que el isoflurano, especialmente a concentraciones supe- revelan incrementos mayores en el FSC que los que enfatizan el com-
riores a 1,0 CAM124. Aunque en seres humanos no se ha realizado una partimento cortical. Por ejemplo, Eintrei y cols. no documentaron
comparación directa de los efectos sobre el CMRO2 de los anestésicos ningún incremento en el FSC mediante lavado de superficie con Xe
volátiles, la comprobación de datos de numerosas investigaciones ha cuando se administraba isoflurano a pacientes que iban a someterse a
mostrado que, a dosis de 1,0 CAM, el isoflurano, el sevoflurano y el una craneotomía165; sin embargo otros autores166-168 comunicaron que
desflurano reducen el CMRO2 (gradiente de O2AV en muestras en la administración de isoflurano a pacientes normocápnicos con pato-
sangre arterial y venosa a nivel del bulbo yugular) en un 25%139, un logía intracraneal podía producir un aumento en la presión del LCR.
38%134 y un 22%160, respectivamente. Los estudios mediante PET Vasodilatación cerebral por anestésicos volátiles:
realizados en seres humanos también han mostrado que el halotano implicaciones clínicas. El isoflurano, el desflurano y el sevoflurano
(0,9 CAM) y el isoflurano (0,5 CAM) pueden disminuir el índice pueden tener un efecto vasodilatador modesto en la corteza cerebral
metabólico cerebral de glucosa (IMCg) en un 40 y un 46%, respecti- humana cuando se administran a dosis de 1,0 CAM o menores. De
vamente54,140. La reducción del CMRO2 está relacionada con la dosis. hecho, como se puede ver en la figura 3-9, la administración de anes-
Con el isoflurano (y casi con toda certeza también con el desflurano tésicos volátiles puede producir disminuciones netas en el FSC. No
y el sevoflurano), la mayor disminución se obtiene simultáneamente obstante, estos datos deben interpretarse con suma precaución porque
con la supresión del EEG124. Esta reducción se produce en seres la variable crítica de interés en el contexto clínico es el VSC. Aunque
humanos a concentraciones clínicamente relevantes, como 1,5-2,0 CAM. hay una correlación directa entre el FSC y el VSC, como se ha indicado
En perros, la administración adicional de isoflurano hasta un 6% más en párrafos anteriores, la relación no es estrictamente 1:1. La magnitud
del volumen residual no produce reducciones posteriores del IMC y de los cambios en el VSC es significativamente menor que los cambios
no hay datos de toxicidad metabólica. El halotano presenta contrastes en el FSC, y una reducción modesta en el FSC no tiene por qué
en este patrón. En perros, se requieren concentraciones de halotano necesariamente acompañarse de una reducción en el VSC. Esta rela-
por encima de 4,0 CAM para conseguir un EEG isoeléctrico, y dosis ción está recogida en investigaciones clínicas en las que se observó un
adicionales de halotano provocan una reducción posterior del CMRO2 aumento significativo en la PIC (y, por extensión, en el VSC) en pacien-
en relación con alteraciones en la carga de energía. Estos cambios, que tes a los que se les administró isoflurano a dosis a las que se esperaba
son reversibles, sugieren que se produce una interferencia con la fos- una reducción del FSC166,168. Aunque en estos estudios la inducción de
forilación oxidativa. Estos datos indican que, al contrario que el iso- hipocapnia mitigó el incremento de la PIC, otras investigaciones han
flurano, el halotano puede producir una toxicidad reversible cuando revelado que la hiperventilación puede no ser efectiva para contra-
se administra a concentraciones muy elevadas. rrestar los incrementos de la PIC inducidos por el isoflurano en
Existe cierta no linealidad en las relaciones dosis-respuesta del pacientes con tumores intracraneales167. En investigaciones experi-
FSC y del IMC para los anestésicos volátiles. La apariencia inicial de mentales de daño cerebral, los anestésicos inhalatorios aumentaron
un patrón EEG asociado al comienzo de la anestesia con halotano, significativamente la PIC, aumento que no se amortiguó mediante
enflurano e isoflurano, va acompañada de un descenso precipitado hipocapnia169. En su conjunto, estos datos sugieren que los anestésicos
del CMRO247. Después de esto, el CMRO2 disminuye de una manera inhalatorios tendrán efectos mínimos sobre la hemodinámica cerebral
estén abiertos y pueda valorarse de forma directa el efecto de la técnica
anestésica. Estos hechos no suelen ocurrir con frecuencia en una
neurocirugía electiva.
También hay que ser precavidos cuando se utilizan anestési-
cos inhalatorios en situaciones en las que ha habido un antecedente
de descenso sustancial del IMC como consecuencia de la adminis-
tración de un fármaco o de un proceso patológico. Si un anestésico
inhalatorio tiene un efecto vasodilatador sustancial sobre el árbol
vascular cerebral que normalmente está contrarrestado por una
influencia vasoconstrictora mediada metabólicamente, se puede
inferir que cuando se produce una reducción submáxima del IMC,
la introducción de un anestésico inhalatorio tendrá sobre todo un
efecto vasodilatador58,127. Hay datos que apoyan esta predicción.

Maekawa y cols.164 midieron el FSC y el IMCg en ratas tanto des-
piertas como anestesiadas con concentraciones progresivas de iso-
flurano. El isoflurano a 1,0 CAM produjo un descenso medio del
IMCg del 54% del valor control en vigilia en cinco áreas corticales
y no cambió el FSC medio. Un 1,0 de CAM adicional (es decir, un
total de 2,0 CAM) provocó una reducción adicional del IMCg de
sólo el 20% del valor control y el FSC se incrementó simultánea-
mente un 70% (fig. 3-11). Estos datos sugieren que el isoflurano es
un vasodilatador cerebral importante cuando se administra a con-
centraciones asociadas a la supresión submáxima del IMC, y por
encima de las mismas, o quizá cuando se administra en situaciones
en las que el componente del IMC vinculado con la función elec-
trofisiológica ya está suprimido por otros fármacos58,127 o por algún
proceso patológico, como un traumatismo encefálico.
El efecto vasodilatador neto de CAM equivalentes de iso-
flurano, desflurano y sevoflurano es menor en los seres humanos
que el del halotano y, por consiguiente, los primeros son preferibles
si ha de usarse un anestésico inhalatorio en el contexto de una
alteración de la distensibilidad intracraneal. Esto no quiere decir
que el halotano esté contraindicado en estas circunstancias. Se ha
Figura 3-10 Redistribución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) dependiente de la

dosis en seres humanos. A a H, Los escáneres mediante tomografía por emisión
de positrones (PET) muestran una reducción del FSC dependiente de la dosis en
pacientes anestesiados tanto con sevoflurano (izquierda) como con propofol
(derecha). Durante la anestesia con sevoflurano, un aumento en la concentración
de 1,5 a 2,0 CAM conlleva un incremento del FSC subcortical, particularmente
en el cerebelo. Se observó una reducción gradual en la presión arterial media
con el incremento en las concentraciones de sevoflurano, y la PAM no recibió
soporte. Los valores del FSC hubieran sido considerablemente mayores si se
hubiera mantenido la presión arterial dentro del rango normal.
Por consiguiente, los valores del FSC representados en la figura probablemente
infraestiman el verdadero FSC durante la anestesia con sevoflurano. En
pacientes anestesiados con propofol, el FSC decreció uniformemente y no se
observó una redistribución del FSC. (Datos de Kaisti K, Metsahonkala L, Teras M
y cols.: Effects of surgical levels of propofol and sevoflurane anesthesia on
cerebral blood flow in healthy subjects studied with positron emission
tomography. Anesthesiology 96:1358-1370, 2002.)
en pacientes con una distensibilidad intracraneal normal. Sin embar-

go, en pacientes con una distensibilidad intracraneal anómala, los anes
tésicos inhalatorios pueden potencialmente incrementar el VSC y la
PIC. De todo lo anterior se desprende que cuando se administren anes
tésicos inhalatorios en el contexto de una masa grande o que crezca Figura 3-11 Relación entre las variaciones en el índice metabólico cerebral
rápidamente, PIC inestable u otras alteraciones significativas de la para la glucosa (IMCg) y el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en la corteza
fisiología cerebral, hay que ser muy precavidos, ya que la respuesta al sensitivo-motora de ratas durante la anestesia con isoflurano. La mayor parte
de la supresión del IMC por el isoflurano se produjo por concentraciones
CO2 y el acoplamiento flujo-metabolismo pueden estar alterados.
alveolares mínimas (CAM) de 1,0, y a este rango de concentración el FSC no
Cuando se producen estas circunstancias (paciente obnubilado, con se incrementó. Por tanto, dosis adicionales de isoflurano provocan escasas
vómitos, papiledema, una gran masa y compresión de cisternas reducciones del IMC y se produce una vasodilatación cerebral. Estos datos
basales), el clínico debe estar bien alerta para emplear sobre todo una (±DE), de Maekawa y cols.164, sugieren la importancia del acoplamiento
técnica intravenosa hasta el momento en que el cráneo y la duramadre metabólico para determinar los efectos del isoflurano en el FSC.
demostrado claramente que cuando se produce hipocapnia antes

de la introducción de halotano, se pueden prevenir o atenuar en
gran medida los aumentos de la PIC que podrían producirse de
otra manera en un paciente normocápnico con una distensibilidad
intracraneal defectuosa. No obstante, la mayoría de los clínicos
preferirán el isoflurano, el desflurano o el sevoflurano porque el
margen de error es probablemente mayor que con el halotano.
Dependencia temporal de los efectos sobre el fsc. Se
ha constatado en investigaciones animales que el efecto de los anes-
tésicos volátiles sobre el FSC depende del tiempo. Después de un
incremento inicial, el FSC cae sustancialmente, y se alcanza una situa-
ción de equilibrio cercana a la que había antes de la exposición a los
anestésicos volátiles entre 2½ y 5 horas tras la exposición162,170,171. Se
desconoce el mecanismo de este efecto y el fenómeno no se ha obser-
vado en seres humanos que fueron estudiados durante una exposición
de 3 o 6 horas al halotano, isoflurano, desflurano o sevoflurano151,172.
Volumen sanguíneo cerebral. Las numerosas investiga-
ciones llevadas a cabo sobre la influencia de los anestésicos inhala-
torios en el FSC se han basado fundamentalmente en la preocupación
de que la vasodilatación cerebral producida por los anestésicos
volátiles pudiera incrementar la PIC. Sin embargo, hay que señalar
que es el VSC, y no el FSC per se, el que influye sobre la PIC. El
mayor volumen de sangre intracraneal está dentro de la circulación
venosa y, aunque hay una correlación razonable entre los incremen-
tos del FSC inducidos por vasodilatación y el VSC, la magnitud de
los cambios del FSC es considerablemente mayor que los cambios
en el VSC (v. fig. 3-6). De ahí que los cambios en el FSC no predigan
de forma fiable cambios en el VSC y, por extensión, en la PIC. No
obstante, los datos disponibles indican que el VSC es considera-
blemente mayor durante la anestesia con isoflurano que durante la
anestesia con propofol o pentobarbital25. Además, el VSC responde
a los cambios en la Paco2 mediante una reducción en el VSC con
la hipocapnia y mediante un aumento en el VSC con la hipercapnia.
No obstante, la magnitud del cambio en el VSC es menor que la del
cambio en el FSC. En conjunto, estos datos indican claramente que,
aunque el efecto de los anestésicos y de las intervenciones sobre el
FSC puede ser paralelo a los efectos sobre el VSC, pueden existir
diferencias cuantitativas y cualitativas sustanciales. Figura 3-12 Efecto de los anestésicos sobre el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y
Respuesta al co2 y autorregulación. La respuesta al sobre el volumen sanguíneo cerebral (VSC). A, Cuando se compararon con
CO2 está bien mantenida durante la anestesia con todos los anesté- isoflurano, propofol y pentobarbital produjeron reducciones sustanciales en el
sicos inhalatorios142,173,174. Al igual que sucede con todos los vasodi- FSC. Sin embargo, las reducciones en el VSC fueron más modestas156.
B, Aunque el sevoflurano produjo una reducción significativa del FSC regional
latadores, el FSC se mantiene hasta valores menores de PAM durante (FSCr), el VSC regional (VSCr) no se modificó; si la presión sanguínea se hubiera
la administración de anestésicos volátiles, sin que haya evidencia de mantenido en niveles normales, el VSCr podría haber sido mayor que en el
diferencias entre los distintos anestésicos. No se dispone de compa- estado de vigilia. Por el contrario, el propofol provocó una reducción
raciones directas del FSC en anestesia con isoflurano, desflurano y significativa tanto del FSCr como del VSCr. Estos datos indican que la magnitud
sevoflurano durante una hipotensión. Por el contrario, se altera la del efecto de los agentes anestésicos sobre el FSCr es sustancialmente mayor
autorregulación del FSC como respuesta a una presión arterial en que el efecto sobre el VSCr. De ahí que una reducción en el FSC pueda no llevar
aumento. Esta alteración parece ser más evidente con anestésicos asociadas reducciones equivalentes en el VSCr. PAM, presión arterial media.
que causan la mayor vasodilatación cerebral y está relacionada con
la dosis (v. fig. 3-5). El sevoflurano produce menos alteraciones en menos una parte de los incrementos del FSC y del IMC pueden ser
la autorregulación que otros anestésicos inhalatorios. Sorprenden- el resultado de un efecto estimulante simpático adrenal del N2O. La
temente, estudios recientes no han registrado cambios en el VFSC magnitud del efecto varía considerablemente en función de la pre-
como respuesta al incremento de la PAM inducido por fenilefrina sencia o ausencia de otros anestésicos (fig. 3-13). Cuando se admi-
durante la anestesia con 1,2-1,5 CAM de sevoflurano175,176 o en el nistra únicamente N2O pueden producirse importantes aumentos
FSC durante una hipotensión hemorrágica177. La respuesta auto- del FSC y de la PIC. Por el contrario, cuando se suministra N2O
rreguladora a un aumento de la presión puede ser pertinente combinado con fármacos intravenosos, incluidos barbitúricos, ben-
durante episodios agudos de hipertensión, como pueden ser la zodiazepinas, narcóticos y propofol, su efecto vasodilatador cerebral
laringoscopia o desajustes de la estimulación quirúrgica con la se atenúa o incluso se inhibe por completo. La adición de N2O a la
profundidad anestésica. Puede tener alguna relevancia en los estados anestesia inducida mediante un anestésico inhalatorio producirá un
hiperémicos después de una endarterectomía carotídea o en la incremento moderado del FSC.
resección de malformaciones arteriovenosas (v. cap. 53). N2O administrado solo. Los aumentos más dramáticos de
la PIC o del FSC registrados en seres humanos181 y en animales
Óxido nitroso de experimentación182 se han producido cuando se administró N2O
Los datos disponibles indican de forma inequívoca que el N2O solo o con una anestesia de fondo mínima. Por ejemplo, Henriksen
puede provocar aumentos en el FSC, en el IMC y en la PIC. Al y Jorgensen181 controlaron la PIC de pacientes con tumores
FSC en pacientes anestesiados con 1,5 CAM de isoflurano, y 0,75
CAM de isoflurano más N2O al 65%. Observaron un FSC 43%
mayor con este último fármaco, observación de nuevo congruente
con un efecto vasodilatador sustancial del N2O en presencia de un
anestésico inhalatorio. Lam y cols. y Strebel y cols.179,190 realizaron
observaciones similares. Varias investigaciones confirman que el
FSC es menor con 1,0 CAM de isoflurano que con una combinación
de 1,0 CAM obtenida con N2O al 50-65% e isoflurano143,144,191.
Los resultados de una investigación llevada a cabo en seres
humanos indican que este efecto vasodilatador del N2O puede
correlacionarse de forma positiva con la concentración del anesté-
sico inhalado190 y sugiere que, en general, el incremento del FSC
producido por el N2O está exagerado a concentraciones superiores

tanto de halotano como de isoflurano. Sin embargo es importante
la observación de Reinstrup y cols., que demostraron que la admi-
nistración de N2O al 50% en voluntarios sanos no alteró significa-
tivamente el VSC192. Como apoyo de esta observación, Kaist y cols.
no observaron ningún efecto del N2O sobre el VSC cuando lo
añadieron a una situación basal de anestesia con sevoflurano a
1 CAM53. Estos datos indican que aunque el N2O puede aumentar el
Figura 3-13 Incremento porcentual medio de la velocidad del flujo
FSC, su efecto sobre el VSC es, en el mejor de los casos, modesto.
sanguíneo cerebral (VFSC) en la arteria cerebral media de pacientes
normocápnicos expuestos a N2O al 60% tras el control del registro en tres Efectos del N2O sobre el índice metabólico cerebral.
condiciones: vigilia178; 1,1 concentración alveolar mínima (CAM) de No se ha llegado a ningún acuerdo uniforme en relación con el
isoflurano179, y propofol, 150 mg/kg/min180. efecto del N2O sobre el IMC. Se han comunicado cambios paralelos
del FSC y del IMC182, incrementos del FSC sin alteraciones del
intracraneales antes y durante la respiración espontánea con N2O al IMC193 y alteraciones del IMC sin cambios del FSC194. Esta varia-
66%. La PIC media se elevó de 13 hasta 40 mmHg. Los incrementos bilidad es, sin duda, producto de las diferencias en las especies,
del FSC que se han observado en seres humanos son más modestos métodos, profundidad de la anestesia de fondo, e interacciones con
que los que se producen en animales, pero siguen siendo sustancia- fármacos administrados simultáneamente. En una investigación
les178. Se desconoce si estos incrementos representan los efectos del reciente en seres humanos, la administración de N2O al 70% en el
N2O per se o si reflejan los efectos inespecíficos de un fenómeno de contexto de anestesia, con sevoflurano o con propofol, provocó un
despertar de «segundo nivel». incremento modesto del CMRO2, lo que indica que el N2O aumenta
N2O administrado con anestésicos intravenosos. realmente el metabolismo cerebral53.
Cuando se administra N2O junto con determinados anestésicos intra- La respuesta del FSC al CO2 está preservada durante la
venosos, su efecto sobre el FSC puede estar considerablemente reducido. administración de N2O195.
Phirman y Shapiro183 observaron que un incremento reproducible de Implicaciones clínicas. A pesar de las inconsistencias evi-
la PIC desencadenado como respuesta a la administración de N2O al dentes, los datos indican que la acción vasodilatadora del N2O puede
70% en un paciente en coma podía prevenirse con una combinación ser clínicamente significativa en pacientes neuroquirúrgicos que
previa de pentotal y diazepam, a pesar de que no cambiara la PIC basal. tienen una distensibilidad intracraneal reducida. Sin embargo, parece
En un estudio de pacientes con tumores intracraneales y una distensi- que la vasodilatación cerebral inducida por N2O puede ser amorti-
bilidad intracraneal reducida (PIC media preinducción de 27 mmHg)184, guada considerablemente mediante la administración simultánea de
la introducción de N2O al 50% durante la anestesia barbitúrica y tras la anestésicos intravenosos, aunque no todos los anestésicos han sido
inducción de hipocapnia tuvo un efecto insignificante sobre la PIC. evaluados y las relaciones dosis-respuesta no están bien definidas.
Jung y cols. compararon la presión del LCR lumbar en pacientes con Por el contrario, la adición de N2O a una anestesia basada en agentes
tumores cerebrales durante la administración de isoflurano al 0,7% o inhalatorios puede aumentar de forma modesta el metabolismo
N2O al 70% tras la inducción anestésica con un barbitúrico. La presión cerebral y el flujo sanguíneo. El N2O se ha utilizado ampliamente en
lumbar del LCR era modesta aunque significativamente mayor con neurocirugía y desterrarlo es incongruente con la experiencia acu-
N2O185. El hecho de que el aumento fuera menos dramático que el mulada. No obstante, en circunstancias en las que la PIC está elevada
citado anteriormente por el N2O sólo puede reflejar la presencia reside forma persistente o el campo quirúrgico está permanentemente
dual de barbitúrico. Las benzodiazepinas administradas solas amorti- «a tensión», debe tenerse en cuenta el N2O como un posible factor
guan la respuesta del FSC al N2O tanto en animales como en seres contribuyente. Puesto que el N2O entra rápidamente en un espacio
humanos96. Los narcóticos parecen tener un efecto similar. Jobes y gaseoso cerrado, debe evitarse u omitirse cuando pueda existir un
cols.34 comunicaron que la anestesia con 1 mg/kg de morfina más N2O espacio cerrado de gas intracraneal, o cuando la presencia de aire
al 70% no provocó cambios en el FSC en relación con valores control intravascular sea una preocupación.
en vigilia. Dado el mínimo efecto que sobre el FSC tiene la morfina,
estos datos sugieren que el N2O no produjo una vasodilatación cerebral
sustancial. A pesar de que la adición de N2O a la anestesia con propofol
en niños aumentó la velocidad de flujo de la ACM186, dichos aumentos Relajantes musculares
no han sido demostrados por otros investigadores180.
N2O administrado con anestésicos inhalatorios. En Relajantes no despolarizantes
la mayoría de las investigaciones, incluidas varias en seres humanos, El único efecto reconocido de los relajantes no despolarizantes
en las que se había añadido N2O a un anestésico a CAM de 1,0 o sobre la vascularización cerebral ocurre a través de la liberación de
superiores, se registraron incrementos sustanciales del FSC178-187-190. histamina (v. cap. 19). La histamina puede producir una reducción
Algotsson y cols.143 examinaron los efectos de una CAM aproxi- de la PPC debido a un incremento simultáneo de la PIC (causado
mada equivalente de N2O sustituida por isoflurano. Compararon el por vasodilatación cerebral), y disminuir la PAM196. Cuando la
BHE está intacta, no se sabe con certeza si la histamina causa en la PIC después de administrar 1 mg/kg de succinilcolina a
directamente vasodilatación cerebral o si se trata de una respuesta 10 pacientes neuroquirúrgicos ventilados no paralizados que se
secundaria (autorregulatoria) a la reducción en la PAM. De los encontraban en la UCI; entre ellos, 6 habían sufrido un trauma-
relajantes musculares disponibles, la d-tubocurarina es el liberador tismo craneal significativo203. Sus observaciones son muy relevantes
de histamina más potente. La metocurina, el atracurio y el miva- porque es precisamente en este grupo de pacientes donde con
curio también liberan histamina en menor cuantía. Probablemente, mayor frecuencia se plantea el uso de la succinilcolina. Dado que
este efecto es clínicamente irrelevante, a menos que se administren el efecto de la succinilcolina sobre la PIC puede ser un fenómeno
estos agentes en las dosis elevadas necesarias para conseguir rápi- de despertar causado por un aumento de los estímulos desde el
damente condiciones de intubación adecuadas. Dentro de este aparato intrafusal muscular202, parece razonable que las enferme-
grupo de fármacos, el cisatracurio es el que tiene menos efecto dades que depriman sustancialmente el nivel de consciencia
liberador de histamina. No se observó evidencia de liberación de puedan, de forma similar, deprimir esta respuesta. Como sucede
histamina tras la administración de 0,15 mg/kg de cisatracurio con otras muchas sustancias, la preocupación no debería ser si se
(tres veces la DE95 para abolir la respuesta a la estimulación) en usa sino cómo se usa. Si se administra prestando la debida atención
pacientes de UCI neuroquirúrgicos197. al control de la presión de dióxido de carbono, a la presión arterial
El vecuronio, a dosis relativamente elevadas de 0,1 a 0,14 mg/kg, y a la profundidad de la anestesia, y después de la defasciculación,
no tuvo un efecto significativo sobre la fisiología cerebral en pacientes debería de haber poco riesgo en su empleo.
con tumores cerebrales198. No se han estudiado el pipecuronio ni el
rocuronio, aunque tampoco deberían tener efectos directos, ni se han
comunicado efectos adversos.
Las acciones indirectas de los relajantes también pueden Otros efectos de los anestésicos
tener efectos sobre la fisiología cerebral. El pancuronio adminis-
trado en una dosis bolo elevada puede producir un aumento brusco sobre la fisiología cerebral
de la presión arterial. Esta presión arterial alta podría aumentar la
PIC en el contexto de una alteración de la distensibilidad intra- Dinámica del líquido cefalorraquídeo
craneal y una autorregulación defectuosa; sin embargo, hasta la
fecha no se ha comunicado ningún efecto clínico significativo. La El ser humano adulto posee aproximadamente 150 ml de LCR, la
relajación muscular puede reducir la PIC porque se previene la tos mitad en el interior del cráneo y la mitad en el espacio subaracnoi-
y la defecación, y esto provoca una disminución de la presión deo raquídeo. El LCR, que se forma en los plexos coroideos y, en
venosa central, con una reducción concomitante en la impedancia menor medida, por difusión transependimaria desde el intersticio
del drenaje venoso cerebral. cerebral hacia el sistema ventricular, se renueva alrededor de tres
Un metabolito del atracurio, la laudanosina, puede ser epi- a cuatro veces al día. Funciona como un amortiguador para el SNC
leptógeno. Sin embargo, aunque dosis altas de atracurio han dado y como un sistema excretor. Se ha demostrado que los anestésicos
lugar a patrones EEG de vigilia en perros, no se alteraron el FSC, influyen tanto en la tasa de formación como en la tasa de reabsor-
el IMC ni la PIC199. En conejos, la administración de laudanosina ción del LCR. La tabla 3-3 aporta información no cuantitativa sobre
no incrementó la gravedad de la actividad epiléptica causada por el tipo de influencias de los anestésicos habituales. Toda la infor-
la aplicación directa de cefalosporinas en la superficie cortical200. mación ha sido obtenida de animales30,204-209 y estos procesos no
Parece muy improbable que el atracurio pueda provocar epilepto- han sido revisados en el ser humano. De los anestésicos volátiles,
génesis en seres humanos201. el halotano disminuye la secreción de LCR; el isoflurano no tiene
En resumen, el vecuronio, el pipecuronio, el rocuronio, el efecto, y el enflurano y el desflurano aumentan la secreción. Aunque
atracurio, el mivacurio, el cisatracurio, la metocurina y el pancuro- probablemente su relevancia en la práctica clínica es mínima,
nio (si se previene la elevación aguda de la PAM con el último) son puede ser teóricamente problemático en el contexto de un proce-
todos relajantes musculares razonables que pueden utilizarse en dimiento intracraneal cerrado prolongado en un paciente con una
pacientes con o en riesgo de hipertensión intracraneal. Las dosis distensibilidad intracraneal deficiente. La potencial combinación
de metocurina, atracurio y mivacurio deben limitarse a rangos no de efectos más perjudicial en un paciente con una distensibilidad
asociados a hipotensión. intracraneal alterada es el aumento de la producción de LCR y la
disminución de su reabsorción. En el perro, este patrón se produce
Succinilcolina con el enflurano, lo que quizá es otra razón (además de su potencial
La succinilcolina puede producir aumentos modestos (∼5 mmHg) epileptógeno en presencia de daño cerebral e hipocapnia) para
de la PIC en personas anestesiadas superficialmente. Parece que evitar el uso de enflurano en esta circunstancia.
este efecto es el resultado de una activación cerebral (que se mani-
fiesta por cambios EEG e incrementos del FSC) causada por la
actividad aferente de los husos musculares202. Sin embargo, hay que
señalar que la correlación entre la aparición de fasciculaciones Barrera hematoencefálica
musculares visibles y un aumento de la PIC es escasa. Como se
podría esperar con lo que parece ser un fenómeno del despertar, la En la mayoría de los lechos capilares corporales se encuentran
anestesia profunda en perros ha mostrado que previene el incre- fenestraciones de alrededor de 65 Å de diámetro entre las células
mento de la PIC inducido por succinilcolina. En el ser humano, el endoteliales. En el cerebro, a excepción de los plexos coroideos, la
aumento de la PIC se bloquea también mediante la parálisis con hipófisis y el área postrema, las uniones estrechas reducen el
vecuronio y por «defasciculación» con metocurina, 0,03 mg/kg198. tamaño de este poro a 8 Å aproximadamente. Esto impide que las
No se ha investigado en seres humanos la eficacia de otros agentes macromoléculas y la mayoría de los iones penetren en el intersticio
defasciculantes. cerebral. Hay pocos datos que indiquen que los anestésicos alteren
Aunque la succinilcolina puede provocar incrementos de la la función de esta «barrera hematoencefálica» en la mayoría de las
PIC, no debe considerarse como contraindicada en circunstancias circunstancias. Sin embargo, la hipertensión aguda puede crear
en las que su uso es apropiado para conseguir una parálisis neuro- fisuras en la barrera y ciertos anestésicos facilitan este fenómeno210.
muscular rápida. Kovarik y cols. no observaron ningún cambio Forster y cols.211 observaron que la extravasación de azul de Evan
al interior del cerebro de un conejo era mayor cuando se producía togénesis no es una preocupación clínica con el isoflurano. De
hipertensión aguda durante la anestesia con halotano que con hecho, el isoflurano se ha utilizado con éxito para controlar la
tiopental. Es probable que este efecto sea el resultado inespecífico actividad epileptiforme EEG en el estatus epiléptico refractario222.
de una vasodilatación cerebral más que un efecto específico del Se han comunicado casos de crisis en niños durante la induc-
halotano. Estos resultados fueron obtenidos en el contexto de una ción anestésica con concentraciones elevadas de sevoflurano, inclui-
hipertensión abrupta y extrema en animales con una BHE inicial- dos pacientes sin trastornos epilépticos reconocidos223. En dos
mente normal. Hasta donde sabemos, ninguna investigación revi- personas sanas, el patrón EEG salvas-supresión con 2 CAM de
sada por colegas ha intentado comparar los efectos anestésicos sevoflurano se acompañó de descargas epileptiformes que se obser-
sobre la función de la BHE durante la anestesia en seres humanos varon durante la monitorización EEG224. Estas descargas se asocia-
normotensos. ron a un incremento significativo en el FSC, lo que demuestra que
el acoplamiento flujo-metabolismo estaba preservado. En pacientes
con epilepsia del lóbulo temporal, la administración de 1,5 CAM de
Epileptogénesis sevoflurano provocó mucha actividad EEG paroxística interictal

diseminada. Se destacó la observación de que la actividad paroxís-
Existe una revisión extensa de los efectos convulsivantes y anticon- tica no estaba restringida al foco ictal y que la administración de
vulsivantes de los anestésicos y adyuvantes212,213. Varios anestésicos sevoflurano no suponía ningún tipo de ayuda para localizar la
que se utilizan con frecuencia tienen algún potencial epileptógeno, región cerebral epileptógena225. También se comunicó la aparición
en especial en personas predispuestas. Existe la preocupación de de movimientos tónico-clónicos indicativos de actividad epiléptica
que la actividad epiléptica pueda pasar desapercibida en un paciente en pacientes, por otra parte sanos, durante la anestesia urgente con
anestesiado y paralizado y que ello provoque un daño neuronal si sevoflurano226,227. No se han documentado secuelas desfavorables en
la demanda de sustrato (IMC) excede al aporte durante un período ninguno de los casos registrados de actividad epiléptica asociados
prolongado214. Otra preocupación que también existe es que el a la anestesia con sevoflurano. Estos informes subrayan la capacidad
efecto epileptógeno persista en el período postanestésico y que las del sevoflurano, ciertamente escasa, para provocar actividad epilep-
crisis se produzcan en circunstancias menos controladas que tiforme y, en consecuencia, cuando se usa sevoflurano en pacientes
las que tienen lugar en el quirófano. En la práctica, parece que las con epilepsia deben tomarse las precauciones apropiadas.
crisis espontáneas durante o después de la anestesia han sido acon-
tecimientos extremadamente raros. No obstante, en pacientes con Metohexital
procesos que puedan predisponer a las crisis, parece prudente Alguna vez se observa actividad mioclónica con el metohexital y
evitar el uso de agentes potencialmente epileptógenos en situacio- este fármaco se ha utilizado para activar focos epileptógenos
nes en las que existen alternativas razonables. durante el mapeo cortical224,228. En pacientes neuroquirúrgicos a los
que se les administraron dosis mayores de metohexital con el fin
Anestésicos inhalatorios de provocar salvas-supresión en el EEG, se produjeron crisis refrac-
El enflurano es potencialmente epileptógeno en el contexto clínico. tarias229. Según esto, parece que los pacientes con crisis cuyo origen
En neuroanestesia, tiene especial relevancia la observación de que es el lóbulo temporal, normalmente de la variedad psicomotora, o
la hipocapnia potencia las descargas de tipo epileptiforme durante aquellos a los que se les ha administrado dosis elevadas, son los que
la anestesia con enflurano215. Se ha observado una disminución del están en riesgo de activación de crisis con el metohexital. Sin
50% del CMRO2 en voluntarios humanos anestesiados con enflu- embargo, hay que señalar que no se ha comunicado actividad epi-
rano al 3%, aunque con el inicio de la actividad epiléptica el CMRO2 léptica prolongada después de la administración de una dosis única
volvió a valores normales216, lo que indica que se mantiene el aco- de metohexital en pacientes que van a ser sometidos a TEC.
plamiento flujo-metabolismo. Nótese que no hay ninguna eviden-
cia de que este tipo de actividad EEG sea deletérea cuando el Ketamina
suministro de oxígeno se mantiene durante el episodio. Sin La ketamina puede inducir crisis en pacientes que tienen predis-
embargo, puesto que la actividad epiléptica puede aumentar el posición epiléptica230. Los registros con electrodos profundos en
metabolismo cerebral hasta el 400%, probablemente debería evi- pacientes epilépticos han revelado la existencia de actividad epilép-
tarse el uso de enflurano, sobre todo a dosis elevadas y con hipo- tica subcortical aislada, originada en áreas límbicas y talámicas
capnia, en pacientes predispuestos a sufrir crisis o que presentan durante la anestesia con ketamina, y han mostrado que esta acti-
una enfermedad vascular cerebral oclusiva. vación subcortical puede no reflejarse en los registros EEG de
Se ha utilizado intraoperatoriamente la propiedad que tiene superficie231. Se han comunicado casos de aparición de crisis tras
el enflurano de activar el EEG para activar e identificar focos epi- la anestesia con ketamina en pacientes neurológicamente normales
lépticos que iban a someterse a una resección quirúrgica y, en esta únicamente en dos ocasiones232,233, y en uno de estos casos el umbral
situación, se ha observado la persistencia tras la cirugía de activi- epileptógeno podía haberse disminuido con aminofilina.
dad de puntas epileptógenas que estaba ausente antes de la misma217.

Además, dos trabajos han descrito crisis en el período postopera- Etomidato
torio inmediato después de la anestesia con enflurano, en pacientes El etomidato produce con frecuencia mioclonías, aunque no se
con218 y sin predisposición219. Al parecer no se han producido asocia a actividad epileptiforme en el EEG234. Se ha comunicado un
secuelas permanentes tras estos episodios y, de hecho, esta asocia- único caso de mioclonías graves y prolongadas inmediatamente
ción no está probada de forma rigurosa. En el peor de los casos después de la anestesia mediante infusión de etomidato235. También
este tipo de suceso es extraordinariamente infrecuente. se ha observado que el etomidato precipita actividad epiléptica gene-
El isoflurano puede producir descargas en el EEG y mio- ralizada en el EEG en pacientes epilépticos236, por lo que hay que
clonías, pero en el contexto experimental esto no se ha asociado a evitar su uso en este grupo de personas. Sin embargo, el etomidato
una actividad epileptiforme franca como la inducida por el enflu- se ha utilizado de forma electiva a dosis bajas para activar focos
rano. La experiencia clínica con el isoflurano es muy amplia y sólo epileptógenos con el fin de alcanzar una localización EEG intraope-
se ha registrado actividad de tipo epileptiforme en dos pacientes. ratoria237. Según nuestra experiencia (no publicada), puede lograrse
Un incidente tuvo lugar intraoperatoriamente220 y el otro en el la activación selectiva de un foco quiescente con 0,1 mg/kg. Es proba-
postoperatorio inmediato221. Por consiguiente, parece que la epilep- ble que dosis mayores conlleven una activación generalizada.
Se ha señalado también que el etomidato se asocia a crisis

más prolongadas como respuesta a la TEC que las que aparecen Fisiología cerebral en situaciones
tras el uso de metohexital o propofol. Por lo general, el etomidato,
a dosis en el intervalo de 0,15 a 0,3 mg/kg, no provoca inhibición
patológicas
epileptógena relacionada con la dosis en la TEC, como se ha
demostrado claramente con los otros dos agentes. Isquemia cerebral: fisiopatología
La información precedente no se sustenta en trabajos con-
vincentes que hayan señalado epileptogénesis en personas norma- Umbrales críticos del flujo sanguíneo cerebral
les, por lo que no se debe restringir el uso de etomidato sobre esta El cerebro tiene una tasa de utilización de energía elevada y una
premisa. De hecho, el etomidato se ha utilizado para controlar capacidad de almacenamiento de la misma muy limitada. Por con-
estatus epilépticos refractarios. siguiente, es extremadamente vulnerable en el supuesto de una inte-
rrupción del suministro de sustratos (oxígeno y glucosa). En
Propofol circunstancias normales, el FSC se mantiene a 50 ml/100 g/min
Se han comunicado casos de crisis y opistótonos después de la aproximadamente. En el caso de un FSC en descenso y, por tanto,
anestesia con propofol. No obstante, los estudios sistemáticos tanto de un suministro de oxígeno decreciente, la función neuronal se
en seres humanos238 como en animales239, a pesar de la ocasional deteriora progresivamente, más que en forma todo o nada (fig. 3-14).
identificación de movimientos distónicos y coreiformes, no han El cerebro tiene una reserva sustancial por debajo de los niveles
podido confirmar la idea de que el propofol es proconvulsivante. normales de FSC y no es hasta que el FSC ha caído aproximada-
De hecho, parece ser que el propofol es anticonvulsivante en mente hasta 20 ml/100 g/min cuando comienzan a aparecer eviden-
ratones239. Es más, las crisis por TEC fueron más cortas tras la cias de isquemia en el EEG. A un nivel de FSC aproximado de
inducción con propofol que después de la inducción con metohe- 15 ml/100 g/min, el EEG cortical es isoeléctrico. Sin embargo, solo
xital240, lo cual es más compatible con un efecto anticonvulsivante. cuando el FSC se reduce aproximadamente hasta 6 ml/100 g/min
Además, se ha utilizado mucho la sedación con propofol durante hay indicaciones de fallos de membrana potencialmente irreversi-
la exéresis «en paciente despierto» de focos epilépticos y de otras bles que son evidentes de forma rápida (elevación del potasio extra-
lesiones intracraneales. Aunque en el EEG se ha observado activi- celular247 y pérdida de la respuesta cortical directa). Conforme el
dad b pronunciada de amplitud elevada241, no se ha observado una FSC desciende en un rango de flujo de entre 15 y 10 ml/100 g/min
incidencia inesperada de crisis epilépticas. se produce un deterioro progresivo del suministro de energía que
conduce finalmente, en una evolución en el tiempo que puede durar
Narcóticos horas más que minutos, al fallo de membrana y a la muerte neuronal.
Las crisis o el hipermetabolismo límbico (o ambos) pueden acti- Las regiones cerebrales que caen dentro de este rango de FSC
varse fácilmente con narcóticos en algunas especies animales. (6-15 ml/100 g/min) se sitúan en el tejido cerebral en el que la dis-
Aunque en algunos voluntarios humanos69 se ha observado un función neuronal es reversible temporalmente, pero dentro del cual
aumento del FSC en estructuras cerebrales profundas asociadas se producirá la muerte cerebral si no se restaura el flujo; estas regio-
al procesamiento del dolor, los seres humanos no presentan una nes cerebrales se denominan áreas de penumbra isquémica247,251. Los
correlación clínica manifiesta del efecto hipermetabólico, que sí estudios que definen la progresión del infarto cerebral dentro del
aparece en los animales. Varios informes anecdóticos, a los que área de penumbra se han realizado principalmente en la corteza
no acompañaban trazados EEG, sostienen que han aparecido cerebral de primates, y los valores reales del FSC en los que se
crisis tónico-clónicas en pacientes que recibían fentanilo a dosis producen varios descensos de la función pueden variar tanto con el
tanto elevadas como bajas. Sin embargo, la investigación sistemá-
tica de los cambios EEG durante la administración de dosis
relativamente elevadas de fentanilo, sufentanilo y alfentanilo en
seres humanos no ha documentado actividad neuroexcitato-
ria242-244, y las «crisis» pueden haber sido un fenómeno de rigidez
exagerada. Existen excepciones. Tempelhoff y cols. informaron
de la inducción anestésica con fentanilo para craniectomías
secundarias y lobectomía temporal anterior en pacientes con
crisis parciales complejas. De un total de nueve pacientes, ocho
mostraron actividad epiléptica eléctrica a un rango de dosis de
fentanilo clínicamente relevante (media, 26 mg/kg)245. Otro
estudio reveló que el alfentanilo, 50 mg/kg, aumentó la actividad
de puntas en el lóbulo temporal en pacientes con epilepsia del
lóbulo temporal246. Hay que resaltar que la rigidez no tratada
puede por sí misma tener consecuencias importantes sobre el
SNC. Puede producirse una elevación de la PIC durante la rigidez
inducida por narcóticos, probablemente como consecuencia de
una congestión venosa cerebral.
Figura 3-14 Relaciones entre la perfusión cerebral, el flujo sanguíneo
Atracurio cerebral (FSC), el electroencefalograma (EEG) y el estado funcional/viabilidad
Véase el comentario sobre la laudanosina, un metabolito del atracu- de las neuronas. Obsérvese que en el rango aproximado de FSC entre 6 y
rio, en la sección sobre relajantes musculares no despolarizantes. 12 ml/kg/min, el aporte de energía es insuficiente para mantener la actividad
electrofisiológica (es decir, EEG plano), pero puede prevenir el fallo completo
de membrana y la muerte neuronal durante períodos prolongados. Estas áreas
se conocen como la penumbra isquémica247. Los datos proceden de estudios
Neurotoxicidad en anestesia neonatal en la corteza cerebral de mandriles anestesiados con barbitúricos247,248 y de
monos no anestesiados249. Los umbrales del FSC y de la presión arterial media
Este tema se aborda con detalle en el capítulo 72. pueden variar con el anestésico y la especie250.
anestésico250 como con la especie. Sin embargo, en personas aneste-
siadas con halotano y N2O, el umbral de FSC para los cambios EEG
iniciales252 es similar al observado en investigaciones animales.
Modelos de isquemia cerebral

Se ha avanzado mucho en el conocimiento de las diferencias entre
la isquemia cerebral global, que se produce durante una parada
cardíaca, y la isquemia cerebral incompleta, que puede ocurrir
durante la oclusión de un vaso sanguíneo principal o la hipoten-
sión grave. Sin embargo, desde la perspectiva del clínico, la diferen-
cia importante es que el flujo sanguíneo residual durante la isquemia
incompleta puede producir un suministro de oxígeno suficiente
como para permitir alguna generación de ATP y, por ende, inte-

rrumpir el fallo de membrana catastrófico e irreversible que se
produce en cuestión de minutos durante la isquemia cerebral com-
pleta normotérmica. Esta diferencia en la tasa de fracaso del aporte
energético253,254 (fig. 3-15) puede dar lugar a una tolerancia mani-
fiesta para la isquemia cerebral focal o incompleta mayor que para
la isquemia global completa (p. ej., una parada cardíaca).
Fallo energético y excitotoxicidad

El fallo energético es el acontecimiento central que se produce
durante la isquemia cerebral255. Se requiere ATP para el manteni-
miento de un gradiente iónico de membrana normal, y al fallo
energético le sigue rápidamente una despolarización de la mem-
brana y entrada de sodio y calcio dentro de la neurona. A conti-
nuación, se activan canales de calcio dependientes de voltaje y el
calcio consigue entrar en el citosol. La despolarización de las ter-
minales presinápticas también provoca la liberación de cantidades
masivas de neurotransmisores excitadores, en particular de gluta-
mato, en el interior de la hendidura sináptica. La activación de
receptores glutamatérgicos, el N-metil-d-aspartato (NMDA) y el Figura 3-16 Durante la isquemia, la depleción de adenosín trifosfato conlleva
ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazopropiónico (AMPA) se una despolarización neuronal y la consiguiente liberación de cantidades
añade al influjo de Na+ y Ca2+ (fig. 3-16). El inicio de la señalización anormalmente elevadas de neurotransmisores, en especial de glutamato. La
celular mediante la activación de receptores metabotrópicos lleva estimulación excesiva de canales dependientes de ligandos y la apertura
simultánea de canales de Ca2+ dependientes del voltaje permite la entrada
rápida de Ca2+ al interior de las neuronas. La estimulación de receptores
metabotrópicos de glutamato genera inositol 1, 4, 5-trifosfato (IP3), que provoca
la liberación de Ca2+ desde el retículo endoplasmático (RE)/mitocondrias. La
activación del subconjunto de receptores de glutamato ligados al ácido
a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazopropiónico (AMPAR) también permite la
entrada excesiva de sodio (Na+). El exceso de Ca2+ libre produce la activación de
numerosas enzimas: la activación de proteasas causa la rotura del citoesqueleto
de la neurona; las lipasas dañan los lípidos de la membrana plasmática y liberan
ácido araquidónico, que es metabolizado por la ciclooxigenasa y por
lipooxigenasas para producir radicales libres y otros mediadores del daño
celular; la activación de la sintetasa de óxido nítrico (NOS) provoca la liberación
de óxido nítrico (NO) y, como consecuencia, la generación de peroxinitrito
(ONOO), un radical libre altamente reactivo; y las endonucleasas activadas dañan
al ADN, por lo que hacen que las neuronas sean susceptibles a la apoptosis. El
daño mitocondrial conlleva un fallo energético, la generación de radicales libres
y la liberación de citocromo c (Cyt c) desde la mitocondria; lo último es uno de
los medios por los cuales se inicia la apoptosis neuronal. mGluR, receptor
metabotrópico de glutamato; NMDAR, receptor de N-metil-d-aspartato; PARP,

poli-ADP-ribosa polimerasa; ROS, especies reactivas de oxígeno; VGCC, canales
de calcio dependientes del voltaje.
a la liberación del Ca2+ almacenado desde el retículo endoplásmico

a través de los receptores del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Al influjo
iónico le acompaña la entrada de agua, por lo que se produce
rápidamente un edema neuronal después de la despolarización de
la membrana. La lesión que se inicia por la actividad excesiva del
receptor de glutamato se denomina excitotoxicidad.
Figura 3-15 Comparación de las tasas de fallo en el aporte energético
(adenosín trifosfato) en la isquemia global completa (producida por
El calcio es un segundo mensajero ubicuo en las células y
decapitación en perros254) y en la isquemia focal incompleta (oclusión de la constituye un cofactor necesario para la activación de una serie de
arteria cerebral media [ACM] en monos253). En presencia de FSC residual, el sistemas enzimáticos. El incremento rápido e incontrolado de los
fallo en el suministro de energía se demora sustancialmente. niveles citosólicos de Ca2+ activa varios procesos celulares que
c ontribuyen al daño. Las proteínas citoesqueléticas, como la actina, En una serie de modelos de isquemia cerebral también se ha
son degradadas por las proteasas activadas. Estas enzimas también observado la presencia de apoptosis neuronal, una forma de suici-
degradan una cantidad de constituyentes proteicos de la mem- dio celular. La apoptosis se caracteriza por condensación de la
brana. Las lipasas atacan a los lípidos celulares y producen daño de cromatina, involución de la membrana celular, inflamación de las
membrana. Una lipasa importante, la fosfolipasa A2, libera ácidos mitocondrias y desestructuración celular. En las últimas fases del
grasos de las membranas, como el ácido araquidónico. El metabo- proceso apoptótico, las neuronas se fragmentan en varios cuerpos
lismo del ácido araquidónico en prostaglandinas y leucotrienos por apoptóticos que son luego eliminados del parénquima cerebral256.
la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa se acompaña de la generación La ausencia de una respuesta inflamatoria sustancial a la muerte
de radicales libres superóxido. Éste, combinado con otros radicales apoptótica limita la lesión a las neuronas adyacentes que han sobre-
libres generados como respuesta al daño mitocondrial, puede llevar vivido a la lesión isquémica inicial.
a la peroxidación lipídica y al daño de membrana. Las prosta- Se ha descrito una serie de vías bioquímicas que conducen a
glandinas y los leucotrienos evocan también una respuesta infla- la apoptosis. La apoptosis iniciada por la liberación de citocromo c
matoria y son potentes agentes quimiotácticos. La activación desde las mitocondrias dañadas ha sido la más estudiada (fig. 3-17).
plaquetaria dentro de la microvascularización cerebral, así como la El citocromo c está restringido del citoplasma por la membrana
entrada de leucocitos a las áreas dañadas, agravan el daño isqué- mitocondrial externa257. Cuando se dañan las mitocondrias, los
mico por oclusión de la vascularización. poros contenidos en la membrana mitocondrial externa permiten
La lesión del ADN es también un evento importante en el la liberación de citocromo c en el citoplasma, donde interactúa con
daño neuronal isquémico. La generación de radicales libres desde el la procaspasa-9 y el factor activador de la apoptosis (APAF) para
metabolismo del ácido araquidónico, desde las mitocondrias lesio- producir un apoptosoma. La procaspasa-9 sufre una activación
nadas y desde la producción de peroxinitrito a partir del NO conduce mediante escisión proteolítica. La caspasa-9 activada activa poste-
a una lesión oxidativa del ADN. La activación de endonucleasas riormente la caspasa-3. Esta última sirve como ejecutor de la apop-
produce también la ruptura de las cadenas de ADN. En circuns- tosis al fragmentar un número de sustratos proteicos que son esen
tancias normales, el daño sobre el ADN provoca la activación de la ciales en la reparación del ADN (como la PARP). La activación de
poli-ADP-ribosa-polimerasa (PARP), una enzima que participa en la caspasa-3 también puede producirse mediante señalización infla-
la reparación del ADN. Si hay un daño excesivo del ADN, la activi- matoria a través de la activación del factor de necrosis tumoral-a
dad de la PARP se incrementa drásticamente y esta actividad (TNF-a) y caspasa-8258. Hay que señalar que el daño neuronal pro-
aumentada puede conducir a la depleción de nicotinamida-adenín- ducido como respuesta a la isquemia no puede ser fácilmente cata-
dinucleótido (NAD), un sustrato de la PARP. La NAD también es logado como isquémico o apotótico. La naturaleza de la muerte
una coenzima importante en el metabolismo energético y su deple-
ción exacerba aún más el fallo energético.
La formación de lactato es un elemento adicional del proceso
fisiopatológico. El ácido láctico se forma como resultado de la
glucólisis anaerobia que se lleva a cabo después del fallo en el
suministro de oxígeno. La disminución asociada del pH contribuye
al deterioro del medioambiente intracelular. Un aumento de los
niveles séricos de glucosa previos a la isquemia puede acelerar este
proceso al proveer sustrato adicional para la glucólisis anaerobia.
El NO, que ha surgido como un probable mediador de los
cambios en el FSC en muchas situaciones fisiológicas normales
(v. las secciones anteriores), tiene también relevancia en la fisiopa-
tología de la isquemia. De hecho, el NO es un radical libre débil
que puede llevar a la generación de especies más reactivas (pero-
xinitrito) y es una «sustancia asesina» empleada por los macrófa-
gos. En la isquemia cerebral, el NO es probablemente tanto amigo
como enemigo. Es posible que durante un período de isquemia
focal, el efecto vasodilatador del NO (probablemente NO elabo-
rado en el endotelio) sirva para aumentar el FSC colateral. Sin
embargo, en la fase postisquémica el NO (probablemente NO
inducido de origen neuronal) contribuye al daño neuronal.
De forma colectiva, la activación simultánea y no regulada
de una serie de vías celulares sobrepasa los procesos reparativos y
restauradores en el interior de la neurona, y finalmente conduce a
la muerte neuronal. Figura 3-17 Procesos celulares que conducen a la apoptosis neuronal. El
citocromo c (cyt c), normalmente restringido al espacio entre las membranas
mitocondrial externa e interna, se libera como respuesta al daño mitocondrial.
Naturaleza de la muerte neuronal El citocromo c, combinado con el factor activador de la apoptosis (APAF), activa
La muerte neuronal que se produce como respuesta a estos proce- la caspasa-9 mediante escisión enzimática. La caspasa-9 activada conduce a la
sos ha sido clasificada como de naturaleza necrótica o apoptótica activación de la caspasa-3. Esta enzima escinde varios sustratos, incluidos los
(v. cap. 88). La muerte neuronal necrótica, mediada por excitotoxi- necesarios para reparar el ADN. Dentro de la mitocondria el Bax aumenta y el
cidad, se caracteriza por un edema celular rápido, condensación y Bcl previene la liberación de citocromo c. También puede producirse la
picnosis del núcleo, así como edema de las mitocondrias y del liberación de citocromo c por Bid, una sustancia que es activada por la
caspasa-8 a través de la señalización por el factor de necrosis tumoral (TNF).
retículo endoplásmico. Una peculiaridad de estas neuronas necró-
Además, la caspasa-8 puede activar directamente a la caspasa-3. La activación
ticas es la presencia de un citoplasma acidófilo256. La muerte neu- excesiva de poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP), una enzima imprescindible en la
ronal necrótica provoca una infiltración cerebral local de células reparación del ADN, depleciona los depósitos celulares de nicotinamida
inflamatorias. Una consecuencia de esta inflamación es una canti- adenina dinucleótido oxidado (NAD+). La depleción de NAD+ exacerba aún más
dad considerable de daño colateral. el fallo energético porque éste es básico en el metabolismo energético.
neuronal probablemente recorra un espectro en el que algunas neu hacer una evaluación de la eficacia a largo plazo (más de 1 mes) de
ronas sufren necrosis o apoptosis mientras que en otras la muer una intervención particular.
te celular tiene características de ambas, necrosis y apoptosis.
Cronología de la muerte neuronal Protección cerebral

El concepto tradicional de daño isquémico era que la muerte
neuronal se restringía al período de isquemia y al período de La bibliografía sobre isquemia cerebral y protección cerebral es
reperfusión precoz. Sin embargo, datos más recientes indican que amplia y un abordaje detallado de este tema sobrepasa los objetivos
el daño neuronal postisquémico es un proceso dinámico en el que de este trabajo. Existen muchas excelentes revisiones actualizadas
las neuronas siguen muriendo durante un largo período después sobre estos temas256,260-262.
de la lesión isquémica inicial (fig. 3-18)259. Esta muerte neuronal
diferida, que se demostró primero en modelos de isquemia cere- Consideraciones relevantes en la isquemia global
bral global, ha sido demostrada también durante la isquemia focal. completa (parada cardíaca)

La extensión de la muerte neuronal diferida depende de la grave- Mantener una presión de perfusión adecuada después de sufrir una
dad de la lesión isquémica. En una isquemia grave, la mayoría de parada cardíaca es de máxima importancia. La hipotensión que
las neuronas mueren rápidamente. Con lesiones isquémicas más tiene lugar después de una reanimación tras una parada cardíaca
moderadas, las neuronas que sobreviven a la lesión inicial pueden puede agravar los procesos vasoespásticos y microcirculatorios que
morir de forma diferida. Esta pérdida neuronal progresiva con- ocurren en ese momento e incrementar el daño cerebral. Puede
tribuye a la expansión gradual del infarto cerebral después de la producirse hipertensión intracraneal en una fase tardía debido al
isquemia focal. En estudios experimentales, se ha demostrado desarrollo de edema cerebral extenso, probablemente de etiología
la evidencia de inflamación cerebral, que puede teóricamente con- tanto citotóxica como vasogénica, asociado a necrosis cerebral. Los
tribuir a daños posteriores, incluso 6-8 meses después de la isque- intentos para controlar este tipo de hipertensión intracraneal con
mia inicial. osmoterapia suelen fracasar. Por lo general no se utiliza la monito-
Que se produzca una muerte neuronal diferida tiene impor- rización de la PIC porque los pacientes que desarrollan aumentos
tantes implicaciones para la evaluación de estudios en los que se tardíos de la PIC tienen un daño tisular masivo y sostenido.
investigan estrategias neuroprotectoras. Una gran cantidad de Después de una parada cardíaca se han administrado tanto
medidas han mostrado tener eficacia neuroprotectora en estudios barbitúricos como bloqueantes de los canales de calcio. Los primeros
en los que la extensión del daño se ha evaluado a los 3-4 días pos- no son efectivos263. En una pequeña cohorte de víctimas de paradas
teriores a la isquemia. Sin embargo, esta eficacia neuroprotectora cardíacas (51 pacientes), se observó que el nimodipino mejoraba el
puede no ser sostenida. Datos recientes indican que el infarto cere- FSC pero no el pronóstico neurológico264. En un segundo ensayo que
bral sufre una expansión gradual y que una reducción del daño reclutó aproximadamente a 150 víctimas de paradas cardíacas, no se
atribuible a una intervención terapéutica determinada ya no es observó ningún beneficio general en el pronóstico neurológico265. Sin
aparente cuando la lesión se evalúa después de un prolongado embargo, en un subgrupo de pacientes en los que la aplicación de las
período de recuperación postisquémica259. Por tanto, es importante técnicas de soporte vital avanzado se retrasó más de 10 minutos, se
observó una mejoría en la supervivencia. Este único estudio no
puede servir para justificar la administración de nimodipino después
de una parada cardíaca, especialmente a la vista de los resultados
inequívocamente negativos del estudio multicéntrico con lidoflazina
en casos de parada cardíaca266. Una vez más, los objetivos terapéuti-
cos importantes son el mantenimiento de la normocapnia y la nor-
motensión, la normalización del pH sistémico, evitar la hipertermia,
y prevenir y tratar las crisis epilépticas.
La inducción de una hipotermia leve es eficaz para reducir
la morbimortalidad de pacientes que han sufrido una parada car-
díaca267. La inducción de una hipotermia leve, entre 32 y 34 °C
durante un período aproximado de 24 horas, mejoró el pronóstico
neurológico y la supervivencia 6 meses después de producirse una
parada cardíaca cuando se comparaba con el grupo isotérmico. La
hipotermia suave pudo inducirse con facilidad. El recalentamiento
pasivo de los pacientes se realizó lentamente durante un período
de 8 horas. La incidencia de complicaciones fue similar a la del
grupo control isotérmico. Este importante estudio es uno de los

primeros que ha demostrado la viabilidad y eficacia de la hipoter-
mia inducida como tratamiento para prevenir lesiones por una
Figura 3-18 Evolución en el tiempo de la muerte neuronal. El daño por
excitotoxicidad (mediado por glutamato) produce muerte neuronal dentro de isquemia global. No hay duda de que la hipotermia inducida se va
las primeras horas después del inicio de la isquemia. El daño tisular cerebral a añadir ahora al arsenal terapéutico para el tratamiento de las
evoca una respuesta inflamatoria, un proceso importante en la retirada del complicaciones cerebrales de la parada cardíaca.
tejido dañado y la cicatrización, que conduce a una cantidad sustancial de daño
colateral. La muerte neuronal mediada por inflamación puede continuar durante Consideraciones relevantes en la isquemia focal
varios días. Puede producirse apoptosis neuronal en neuronas dañadas que han (incompleta)
sobrevivido a la lesión inicial. Se ha demostrado que la muerte neuronal
Antes de abordar cada fármaco de manera individual, hay que
apoptótica se produce bastantes días después de la lesión isquémica inicial. En
la actualidad, está claro que la muerte neuronal isquémica es un proceso
señalar que un tema general que se puede extraer de la bibliografía
dinámico en el que las neuronas continúan muriendo durante un período sobre protección por anestésicos, sobre todo por anestésicos inhala-
prolongado. (Adaptada de Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA: Pathobiology torios, es que la anestesia por sí misma es protectora. Parece ser que,
of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci 22:391-397, 1999.) por razones no definidas, la reducción del nivel de estrés sistémico
asociado a una lesión experimental estandarizada produce una ricos utilizados en la práctica clínica, el metohexital y el tiopental,
mejoría del pronóstico268,269. En el momento de revisar la bibliografía aunque no el pentobarbital, redujeron el daño en un modelo animal
sobre protección por anestésicos los lectores deben ser conscientes de isquemia focal280. Estos datos sugieren que otros mecanismos
de la posibilidad de que el efecto protector adscrito a una interven- distintos a la supresión metabólica, o que actúan además de ésta,
ción con un anestésico pueda ser, en realidad, el producto de una pueden contribuir al efecto protector de los barbitúricos.
exageración de la lesión en un estado de control de alto estrés, como Anestésicos inhalatorios. El isoflurano es también un
puede ser la sedación por N2O. potente supresor del IMC en la corteza cerebral y se ha comunicado
Barbitúricos. La eficacia protectora de los barbitúricos en evidencia de EEG sugestiva de un efecto protector en los seres
la isquemia cerebral focal se ha demostrado en numerosas ocasio- humanos250. En comparación con el estado de vigilia o con la anes-
nes en animales270,272, y en una única ocasión en un ser humano273. tesia con N2O-fentanilo, el isoflurano es neuroprotector en modelos
El efecto se ha atribuido principalmente a la supresión del IMC. de isquemia hemisférica281, focal282 y prácticamente completa283,284.
Sin embargo, se ha sugerido que los efectos de la redistribución del También es interesante la observación reciente de que la eficacia
FSC y la depuración de radicales libres también contribuyen274, y neuroprotectora del isoflurano no es sostenida285. Cuando se evalúa
hay evidencias de que la supresión del IMC no constituye el único el daño 2 días después de la isquemia se observa una reducción
mecanismo275. En buena lógica, se puede esperar que la supresión robusta del mismo mediante la anestesia con isoflurano. Sin embargo,
del IMC beneficie a aquellas regiones cerebrales en las que el sumi- a los 14 días esta reducción del daño no era manifiesta. Estos datos
nistro de oxígeno es inadecuado para abastecer las demandas indican que el daño neuronal persiste durante buena parte del
habituales, aunque suficiente para permitir el consumo energético período de recuperación postisquémico y que la neuroprotección
con el fin de sustentar algún tipo de actividad electrofisiológica (es que es evidente poco tiempo después de la isquemia puede no durar
decir, aquella en la que el EEG es anormal aunque no plano). Es a largo plazo. Datos más recientes han mostrado que puede obtenerse
probable que dichas regiones sean de tamaño limitado en el con- una neuroprotección a largo plazo con isoflurano en circunstancias
texto de una isquemia focal, aunque varias de las investigaciones en las que la gravedad de la isquemia es limitada y la restauración
animales sugieren un efecto protector muy sustancial270,271. La revi- del flujo sanguíneo tras la isquemia es completa286. El efecto neuro-
sión de estos experimentos revela que los métodos empleados para protector del isoflurano no difiere sustancialmente del de otros anes-
monitorizar y mantener la temperatura, aunque aceptados en su tésicos inhalatorios. El sevoflurano reduce el daño isquémico en
momento, estaban por debajo de los estándares que han evolucio- modelos animales de isquemia focal287 y hemisférica288; su eficacia no
nado a partir de los conocimientos más recientes de los efectos es distinta de la del halotano. El desflurano también reduce el daño
tanto de la hipotermia provocada276,277 como inadvertida. Una neuronal en la misma extensión que lo hace el isoflurano289. Por
hipotermia cerebral no reconocida puede muy bien haber sido un tanto, los datos disponibles sugieren que, por sí misma, una anestesia
factor en algunas de las investigaciones citadas, y por consiguiente adecuada puede tener un efecto protector268,269 frente al estado de
es posible que la eficacia protectora de los barbitúricos haya sido vigilia, aunque no parece que haya diferencia alguna en la eficacia
sobreestimada. Aunque publicaciones más recientes, en las que se neuroprotectora entre los anestésicos inhalatorios.
emplean métodos para el control de la temperatura más adecuados, Xenón. El gas inerte xenón ejerce su acción anestésica
indican realmente un efecto protector de los barbitúricos275,278,279, mediante el bloqueo no competitivo de los receptores NMDA. Como
la magnitud de ese efecto es modesta comparada con los resultados tal, es lógico sospechar que pueda aportar neuroprotección frente el
de estudios anteriores. La supresión del EEG inducida por barbi- daño por excitotoxicidad. La eficacia neuroprotectora del xenón se
túricos en un paciente ya anestesiado puede seguir siendo una ha demostrado in vitro contra la deprivación de oxígeno-glucosa290,
terapia lógica cuando se aplique antes o de forma precoz en el curso in vivo en la isquemia focal en ratones291, y en ratas en disfunción
de un período de isquemia focal temporal (p. ej., una oclusión cognitiva inducida por derivación cardiopulmonar292. Son interesan-
temporal durante la cirugía de un aneurisma). Sin embargo, la tes las observaciones de que la administración simultánea de dosis
indicación para instituir dicha terapia debe realizarse después de subanestésicas de xenón combinadas con hipotermia293 o bien con
considerar el riesgo del evento oclusivo, la situación cardiovascular isoflurano294 reduce significativamente el daño neuronal y mejora la
del paciente y el deseo del facultativo de aceptar una posible pro- función neurológica en un modelo de hipoxia-isquemia neonatal en
longación del despertar, así como tras haber hecho una determina- roedores; este efecto protector era manifiesto hasta 30 días después
ción objetiva de la magnitud probable del efecto protector. de la lesión. Es más, la administración de xenón ha mostrado tener
Numerosas investigaciones que se han llevado a cabo en un efecto preacondicionador sobre el cerebro295; la exposición previa
animales y en seres humanos no han conseguido demostrar ningún reduce la vulnerabilidad del cerebro al daño isquémico. Los fárma-
efecto protector de los barbitúricos en el contexto de una isquemia cos anestésicos que tienen actividad en los receptores NMDA (keta-
cerebral global (p. ej., una parada cardíaca)263. mina) y en los receptores tipo A del ácido g-aminobutírico (GABAA)
Puesto que la supresión del IMC ha sido el presunto meca- (anestésicos inhalatorios, barbitúricos, benzodiazepinas y propofol)
nismo efectivo, los barbitúricos se han administrado tradicional- han mostrado que producen daño neuronal en crías neonatas de
mente para producir una reducción máxima del IMC (la cual es roedor durante el período crítico de la sinaptogénesis296. Aunque el
casi completa cuando se ha logrado obtener un patrón EEG salvas- xenón posee una actividad antagonista sobre los receptores NMDA,
supresión). Sin embargo, los datos presentados por Warner y cols.275 hasta la fecha la evidencia sugiere que no conduce a la apoptosis en
demostraron que el mismo beneficio protector (expresado como la el cerebro en desarrollo297. Sin embargo, hay que señalar que todavía
reducción en el volumen del infarto) podía lograrse con una tercera no se ha demostrado una neuroprotección a largo plazo con el uso
parte de la dosis que produce salvas-supresión. Este hallazgo suscita de xenón en individuos adultos experimentales. La administración
una cuestión clínica importante. Los diversos barbitúricos (tiopen- específica de xenón con el propósito de una neuroprotección espera
tal, tiamilal, metohexital y pentobarbital) provocan efectos simila- los resultados de los estudios en seres humanos.
res sobre el IMC y se ha asumido generalmente que su eficacia Propofol. La supresión del EEG también se puede lograr
protectora es parecida. No obstante, si el mecanismo de protección con dosis fácilmente asequibles de propofol. Información anecdótica
es un efecto farmacológico distinto de la reducción del IMC, ¿es sugiere que se está utilizando para suministrar «protección» tanto
razonable asumir una equivalencia entre barbitúricos? Datos durante la cirugía de aneurismas298 como durante la endarterectomía
recientes sugieren que la eficacia neuroprotectora de los barbitúri- carotídea. En modelos experimentales de isquemia cerebral, la exten-
cos no es la misma. En una comparación directa de tres barbitú sión del daño neurológico en animales anestesiados con propofol fue
similar a la de animales anestesiados con halotano299. Teniendo en prolongar la supervivencia neuronal de forma sustancial. El mante-
cuenta la demostración anterior de que el halotano puede reducir el nimiento de una PPC en el límite alto puede aumentar la presión de
daño, estos datos proporcionan una evidencia indirecta de la eficacia perfusión colateral y mantener el FSC308, y se ha demostrado que
neuroprotectora del propofol. Una investigación más reciente recogía produce una mejoría de varios parámetros neurofisiológicos, incluida
que el infarto cerebral en animales anestesiados con propofol se la función neurológica309,310. Por el contrario, la hipotensión puede
reducía de forma significativamente mayor que en animales despier- reducir el FSC y exacerbar el daño. En los ensayos clínicos con nimo-
tos300. Una comparación directa entre propofol y pentobarbital también dipino en pacientes con ictus agudo, una reducción de la presión
ha demostrado que el daño cerebral tras una isquemia focal es similar sanguínea del 10 al 20% aumentó cuatro veces la probabilidad de una
en animales anestesiados con los dos agentes301. Al igual que ocurría evolución desfavorable (ya sea muerte o dependencia)311, lo que pone
con los anestésicos inhalatorios, las investigaciones iniciales revelaron el énfasis en el impacto desfavorable que supone la reducción de la
que la protección con propofol no era mantenida302. Se puede conse- presión sanguínea en un cerebro lesionado. Por tanto, en pacientes
guir una protección duradera con propofol si la gravedad de la lesión con isquemia cerebral, la hipotensión debe tratarse rápidamente y
isquémica es leve303. En conjunto, estos datos coinciden con la premisa debe restaurarse la normotensión. Aunque resulta bastante claro que

de que el propofol puede reducir el daño cerebral isquémico. el objetivo de la PAM debe basarse en el conocimiento de la presión
Etomidato. El etomidato fue propuesto como un fármaco sanguínea previa del paciente, los datos obtenidos en seres humanos
potencialmente protector en el contexto de la cirugía aneurismá- son insuficientes para proveer de guías específicas. En la mayoría de
tica304. También produce una supresión del IMC en una extensión los pacientes, el mantenimiento de una PAM entre 70-80 mmHg
equivalente a la de los barbitúricos y, del mismo modo que los debería ser adecuado. Los datos disponibles apoyan una reducción
barbitúricos, es un agonista del receptor GABAA (inhibitorio). Por de la presión sanguínea por debajo de 180/105 en pacientes con ictus
el contrario, en un modelo experimental de isquemia focal, el que han sido tratados con tPA con la esperanza de reducir la inciden-
volumen de la lesión no se redujo con etomidato en relación a un cia de hemorragia en el interior del parénquima cerebral isquémico312.
grupo control anestesiado con halotano a 1,2 CAM. De hecho, el Además, es razonable aumentar la presión sanguínea hasta una
volumen lesivo con etomidato fue significativamente mayor que en presión sistólica de 180 a 220 mmHg en pacientes con vasoespasmo
el grupo control. En pacientes sometidos a una oclusión temporal inducido por una hemorragia subaracnoidea, y una PPC mayor de
de un vaso intracraneal, la administración de etomidato provoca 60 mmHg en pacientes con daño cerebral traumático312. Sin embargo,
una hipoxia tisular y acidosis mayores que si se usan dosis anesté hay que señalar que el aumento de la PPC dentro del rango normal-
sicas equivalentes de desflurano. El agravamiento del daño produ- alto conlleva riesgos no explorados adecuadamente de aumento del
cido por el etomidato (un imidazol) puede estar relacionado con edema y de infarto hemorrágico si se utiliza como soporte más allá
una unión directa al NO como consecuencia de la hemólisis indu- de los períodos breves de isquemia, sobre todo si han transcurrido
cida por etomidato305, combinada con la inhibición directa por varias horas desde el inicio de la misma.
parte del etomidato de la enzima NO sintetasa. Por tanto, no existe Presión de dióxido de carbono. La hipercapnia tiene el
soporte científico para el uso actual del etomidato para una «pro- potencial de causar un fenómeno de robo intracelular y puede
tección cerebral». empeorar el pH intracelular. A pesar de algún apoyo favorable al
Bloqueantes de los canales de calcio. En la actualidad, llamado fenómeno de Robin Hood o de robo inverso313, no se ha
la administración de nimodipino oral constituye una práctica probado que la hipocapnia sea efectiva de manera general ni en el
clínica establecida (la preparación intravenosa no está aprobada contexto clínico ni en el de laboratorio314-316. A la espera de infor-
para su uso clínico en Norteamérica) durante 21 días, comenzando mación futura y en ausencia de una forma de comprobar la res-
lo antes posible después de una hemorragia subaracnoidea306. Sin puesta de perfusión a la manipulación de la Paco2, la normocapnia
embargo, todavía no se ha establecido como práctica protocolizada sigue siendo la práctica estándar.
el suministro de nimodipino u otro bloqueante de los canales de Temperatura. La hipotermia está firme y justificadamente
calcio de forma rutinaria tras un infarto cerebral intraoperatorio o establecida como la principal técnica protectora cerebral para pro-
en cualquier otro contexto. A pesar de los resultados favorables de cedimientos de parada circulatoria (v. cap. 38). Sin duda favorece
los ensayos clínicos reducidos, no todas las investigaciones que se la tolerancia cerebral para episodios de isquemia. Se ha supuesto
han llevado a cabo en víctimas de ictus han confirmado los bene- que en la hipotermia profunda, este efecto está en gran parte en
ficios del nimodipino307. función de una reducción del IMC. Aunque los agentes farmaco-
Otros anestésicos. Muchos fármacos han mostrado efi- lógicos, como los barbitúricos, sólo reducen el componente del
cacia neuroprotectora en estudios en animales. Sin embargo, hasta IMC asociado al «trabajo» electrofisiológico (alrededor del 60% del
la fecha los ensayos aleatorizados a gran escala en pacientes con ictus CMRO2 en estado de vigilia), la hipotermia causa una reducción
llevados a cabo con diversos anestésicos no han demostrado neuro- tanto del consumo electrofisiológico de energía como del uso de
protección para ningún fármaco. Con la excepción del activador energía relacionada con el mantenimiento de la integridad celular,
tisular del plasminógeno (tPA) para la trombólisis, y del bloqueante y la hipotermia leve puede suprimir de forma preferente la
de los canales de calcio nimodipino y nicardipino en el manejo de última317,318. Recientemente ha surgido un gran interés por la hipo-
la hemorragia subaracnoidea, no existen sustancias farmacológicas termia leve como técnica protectora cerebral. Un número conside-
neuroprotectoras disponibles para el tratamiento de pacientes con rable de estudios de laboratorio han demostrado que, durante un
isquemia cerebral. Se pueden obtener los detalles sobre fármacos episodio de isquemia, estados de hipotermia leves (2 a 4 °C) pueden
que han sido sometidos a ensayos clínicos y sobre los que actual- conferir una protección sustancial según mediciones histoló
mente están siendo investigados en seres humanos en el Registro de gicas276,277. Además, también existen evidencias en estudios anima-
Ensayos Clínicos de la Universidad de Washington, St. Louis, MO les que indican que la hipotermia iniciada en el período
(www.strokecenter.org/trials/TrialDetail.aspx?tid=338). postisquémico inmediato confiere beneficios protectores319,320.
A la luz de este marcado efecto protector de la hipotermia suave,
Isquemia cerebral: influencia de las variables fisiológicas se ha postulado su utilización en el quirófano. Los que proponen su
Presión de perfusión cerebral. Las medidas diseñadas uso argumentan que la hipotermia se logra fácilmente y no se acom-
para aumentar el FSC (un determinante fundamental del aporte paña de una depresión miocárdica significativa ni de arritmias.Además,
energético) también son importantes. En la «penumbra isquémica» el paciente puede ser recalentado fácilmente en quirófano después de
(antes descrita), pequeñas mejoras del FSC tienen el potencial de que haya remitido el riesgo de isquemia. Los resultados de un estudio
piloto demostraron claramente una tendencia hacia la mejoría del Glucosa. No administrar soluciones glucosadas en situa-
pronóstico neurológico en pacientes hipotérmicos sometidos a clipaje ciones en las que puede ocurrir una isquemia cerebral es actual-
de aneurismas intracraneales321. Desgraciadamente, el ensayo clínico mente una práctica establecida. Esta práctica está basada en
definitivo posterior no demostró mejoría alguna en el pronóstico numerosas demostraciones en modelos animales de isquemia cere-
atribuible a la hipotermia322. Sin embargo, debe señalarse que la mayoría bral y medular en las cuales la elevación de la glucosa plasmática
de los pacientes de ese estudio tenían hemorragias subaracnoideas de antes de los episodios, tanto de isquemia completa como incom-
grados I, II y III. Además, el número de pacientes a los que se les pleta, produce un agravamiento del daño neurológico. Sin embargo,
aplicaron clips temporales por un tiempo superior a 20 minutos fue hay que señalar que en la mayoría de las investigaciones se han
bastante reducido (de cinco a seis pacientes). En consecuencia, se ha utilizado animales adultos y que hay menos certeza sobre el efecto
argumentado que la hipotermia leve puede ser beneficiosa en pacientes adverso de la hiperglucemia en individuos inmaduros, como los
con aneurismas de grados altos o en aquellos que requieren un clipaje neonatos329. Es más, debe señalarse que sólo algunas330,331 y no
temporal prolongado. Dado que la reducción de la temperatura lleva todas332 las investigaciones en seres humanos han confirmado un
algún tiempo, la decisión de inducir hipotermia debe tomarse con efecto independiente de los niveles de glucosa sérica en el pronós-
antelación. Por tanto, puede considerarse el uso terapéutico de la hipo- tico neurológico. No obstante, en los estudios pronósticos a largo
termia en este tipo de pacientes de «alto riesgo». plazo, se ha observado que la hiperglucemia (diabética y no diabé-
La aplicación de una hipotermia suave después de un trauma- tica) es un factor predictivo independiente de mala evolución331. En
tismo craneal redujo la PIC323 y mejoró el pronóstico neurológico324 en el ensayo clínico sobre ictus con tPA recombinante llevado a cabo
ensayos pilotos. Hay que destacar que no se observaron complicaciones por los Institutos Nacionales de Salud, la hiperglucemia se asoció
atribuibles a la hipotermia en pacientes con traumatismos craneales. a probabilidades significativamente menores para una evolución
Un ensayo clínico multicéntrico posterior no pudo confirmar los clínica deseable, y a una incidencia mayor de hemorragia intra-
hallazgos de los estudios piloto325. La inducción de una hipotermia leve craneal333. Estos datos precipitaron que se llevara a cabo un ensayo
no mejoró el pronóstico neurológico a largo plazo. No obstante, hay clínico aleatorizado sobre la eficacia de la administración de insu-
que resaltar el hallazgo post hoc de que la evolución de pacientes lina para controlar los niveles de glucosa sanguínea de pacientes
menores de 45 años, que al principio estaban hipotérmicos, era peor si con ictus agudos. Aunque el ensayo no tenía suficiente potencia, los
estos pacientes eran recalentados; estos datos sugieren que estos resultados mostraron que la administración de insulina para el
pacientes deben ser recalentados durante un período prolongado. control de los niveles de glucosa sanguínea en pacientes con ictus
Se han desarrollado varios ensayos clínicos sobre hipotermia no mejoró el pronóstico a los 3 meses tras el ictus334. Una cuestión
inducida en un conjunto limitado de pacientes con ictus. Hasta la recurrente cuando se abordan estos estudios es si la elevación de
fecha, estos ensayos han demostrado la viabilidad de inducir hipo- los niveles de glucosa puede ser un resultado del estrés asociado a
termia en el rango de 33 a 35 °C, incluso en pacientes no sometidos una lesión grave, ya sea isquémica o traumática, más que su causa.
a intubación endotraqueal ni a ventilación mecánica326. La hipoter- En suma, las preguntas inevitables sobre cómo y con qué rapidez
mia se asoció a mejorías de la PIC y PPC. Sin embargo, son fre- el tratamiento precoz con insulina de los niveles plasmáticos ele-
cuentes las complicaciones, sobre todo trombocitopenia, bradicardia, vados de glucosa reduce el riesgo al mismo de niveles normales de
ectopia ventricular, hipotensión e infección. Además, pueden pre- glucemia no han sido abordadas de forma exhaustiva. Nuestra
sentarse aumentos intratables de la PIC durante el recalentamiento, opinión es que, en esta tesitura, la administración aguda de insulina
incluso aunque la elevación de la temperatura sea gradual y se (con el riesgo consiguiente de hipoglucemia) en pacientes que
realice a lo largo de varias horas. Debido a estos efectos adversos presentan elevaciones modestas de la glucemia (∼150 mg/dl)
es necesario realizar ensayos aleatorizados para poder evaluar de no está justificada todavía.
manera apropiada la eficacia de la hipotermia leve en pacientes con Por el contrario, la hipoglucemia también se asocia a daño
ictus. Dichos ensayos están actualmente en marcha. cerebral. Con la reducción gradual de los valores de glucosa san-
Los datos acerca de la aplicación de una hipotermia leve en guínea hasta 40 mg/dl aproximadamente, se produce una sustitu-
personas que han sobrevivido a una parada cardíaca son más posi- ción de las frecuencias a y b del EEG por frecuencias d y u335. Por
tivos. Dos ensayos recientes han demostrado que la inducción de debajo de un nivel de glucemia de 20 mg/dl, se observa una supre-
hipotermia (32 a 34 °C) tras la reanimación de una parada cardíaca sión del EEG (plano). La persistencia de este nivel de hipoglucemia
con éxito supuso un pronóstico neurológico significativamente provoca actividad epiléptica y daño neuronal, particularmente en
mejor a los 6 meses después de la parada267,327. Estos estudios el hipocampo.
demuestran la eficacia clínica de la hipotermia con el fin de reducir Crisis, ph. La normalización del pH sistémico, la preven-
la lesión isquémica cerebral y respaldan el uso de la hipotermia ción y el tratamiento de las crisis epilépticas, que aumentan de
intraoperatoria en pacientes considerados de alto riesgo. forma espectacular el IMC, y el control de la PIC y la PPC son en
Por el contrario, los incrementos de la temperatura cerebral general, aunque banales y carentes de prestigio farmacológico, ele-
durante y después de la isquemia agravan la lesión328. Un incremento mentos importantes para la protección y la reanimación cerebral.
de tan solo 1 °C puede aumentar de forma espectacular el daño. Una Volumen intravascular/manipulación del hematocrito.
isquemia que normalmente provoca una necrosis neuronal dispersa Aunque no se ha probado la eficacia de la hemodilución en estudios
causa un infarto cerebral cuando la temperatura corporal es elevada. de ictus en seres humanos, tanto los datos clínicos como los datos de
Por consiguiente, parece razonable evitar la hipertermia en pacientes laboratorio apoyan esta práctica y constituye una parte establecida
que han sufrido una lesión isquémica o en aquellos con riesgo de del manejo de la isquemia asociada al vasoespasmo. Sin embargo,
sufrir una isquemia cerebral. En el quirófano, la hipertermia rara vez actualmente los datos no justifican el uso rutinario de la hemodilu-
es un problema (es testigo de nuestros esfuerzos para prevenir la ción (nivel óptimo teórico de hematocrito de entre el 30 y el 35%) en
hipotermia). Una situación en la que se suele permitir subir la tem- pacientes en los que la isquemia focal pudiera haberse presentado
peratura corporal es durante el recalentamiento después de una en el quirófano336. Por otra parte, los efectos potencialmente perjudi-
derivación cardiopulmonar hipotérmica. En esa situación, la hiper- ciales de la hemoconcentración deben ayudar a suprimir la noción
termia (temperatura central por encima de 38 °C) no es infrecuente. obsoleta de que los pacientes neuroquirúrgicos deben estar «leve-
La sugerencia de que los incrementos de temperatura por encima de mente deshidratados». Debido a los efectos sobre la viscosidad, un
37 a 38 °C son perjudiciales tiene algún fundamento dada la infor- hematocrito aumentado reduce el FSC7. Es nuestra opinión no sus-
mación reciente acerca de los efectos deletéreos de la hipertermia. tentada que, como anticipación a un procedimiento en el que pudiera
producirse una isquemia incompleta, como por ejemplo una endar-
terectomía carotídea, un hematocrito por encima del 55% debe Hipertensión arterial crónica
reducirse mediante flebotomía preoperatoria.
Una preocupación recurrente es la que tiene que ver con la reducción
Sumario de anestésicos y neuroprotección aceptable de los niveles de presión sanguínea en pacientes hiperten-
Comparando el estado de vigilia con el de sedación ligera, la vulne- sos crónicos. No se han establecido pautas firmes de actuación. Sin
rabilidad del cerebro al daño isquémico está reducida bajo condicio- embargo, desde la perspectiva del bienestar cerebral, la limitación en
nes anestésicas. Los anestésicos inhalatorios, barbitúricos, propofol, la reducción electiva de la PAM entre el 30 y el 35% de los niveles
xenón y ketamina, han mostrado todos que reducen el daño en medios basales parece apropiada tanto para pacientes hipertensos
modelos experimentales y hay base para apoyar la premisa de que la como normotensos. Es razonable que las mismas pautas puedan
administración de cualquiera de estos anestésicos reduce el daño en aplicarse en ambas poblaciones porque en la hipertensión crónica
comparación con óxido nitroso puro-anestésico narcótico. Sin tanto el límite superior de autorregulación como el inferior están
embargo, la comparación directa no ha demostrado la superioridad desplazados hacia la derecha con poca distorsión aparente343.

de algún agente (o la combinación) sobre otro. Por tanto, a partir de El análisis razonado para un límite del 30 al 35% es el
los datos disponibles, no se puede apoyar el uso de un anestésico siguiente. Se ha demostrado que las reducciones de la PAM en un
específico o de un régimen anestésico con fines de protección cerebral 50% en pacientes no anestesiados, tanto normotensos como hiper-
en el contexto clínico. Una posible excepción es la administración de tensos, producirá probablemente síntomas reversibles de hipoper-
barbitúricos. En el contexto de una cirugía cardíaca mediante deriva- fusión cerebral343-345. Aunque pudieran tolerarse reducciones aún
ción cardiopulmonar, la administración de barbitúricos ha mostrado mayores, asumiendo que la exposición fuera breve, aunque el
que reduce el daño cerebral en los seres humanos273. La depresión hematocrito fuera razonable y el árbol vascular cerebral fuera ade-
cardiovascular y la inestabilidad hemodinámica provocada por la cuado, aconsejamos que no se haga. Una reducción de la PAM de
utilización de barbitúricos ha restringido de forma significativa su esta magnitud aumentará significativamente la probabilidad de que
uso en la práctica clínica. Es muy importante la observación de que la PPC se encuentre cerca o por debajo del LIA, y por consiguiente
la eficacia neuroprotectora de los fármacos anestésicos solo se logra se reducirá la reserva vascular cerebral. Se ha demostrado que una
mediante la atención estricta al mantenimiento de la homeostasis reducción de la PAM del 25% llevará tanto a los pacientes normo
fisiológica; de hecho, el potencial de exacerbar una lesión cerebral como hipertensos al LIA343. Cuando la reducción de la PAM exceda
previa, tanto isquémica como traumática, con un mal manejo fisio- el 25% de los valores basales, los valores del FSC estarán por debajo
lógico es significativamente mayor que la modesta protección que se de lo normal, incluso en personas libres de enfermedad vascular
logra mediante agentes farmacológicos. Según esto, con respecto a la cerebral oclusiva, aunque por encima del umbral para la disfunción
protección cerebral, los esfuerzos deben dirigirse al mantenimiento o el daño neurológico (v. fig. 3-4). Sin embargo, la reserva fisioló-
de los parámetros fisiológicos (presión de perfusión, oxigenación, gica se estará colmando, dejando poco margen libre de error para
normocapnia, manejo de la temperatura, control de la hiperglucemia otras causas que pudieran producir un impedimento para el sumi-
y profilaxis antiepiléptica) dentro de un rango apropiado, y no tanto nistro de oxígeno (hematocrito bajo o enfermedad vascular cere-
sobre agentes farmacológicos que reduzcan el daño cerebral. bral no reconocida).
Se ha constatado en animales que el tratamiento de la hiper-
Retraso de procedimientos electivos tras un ictus tensión crónica puede restaurar el LIA a valores normales346,347.
El riesgo de extensión de un infarto cerebral en el contexto de una Strandgaard observó un fenómeno similar en seres humanos,
anestesia y cirugía posterior no ha sido estudiado de forma sistemá- aunque la recuperación fue incompleta y en algunos pacientes no
tica. En pacientes que han sufrido un ictus, el FSC presenta trans- se produjo, incluso después de 12 meses de tratamiento343. Una
formaciones marcadas. Existen áreas tanto de flujo alto como bajo y posibilidad que no se ha explorado es que el grado de recuperación
la estabilización del FSC y del IMC regional es aparente después de del LIA con un tratamiento hipotensor dependa del agente. Algunos
unas 2 semanas337. La pérdida de las respuestas vasomotoras norma- pueden restaurar el LIA de forma más efectiva que otros. En par-
les (respuesta al CO2 y autorregulación) en el precoz período pos- ticular, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
lesión es muy habitual338-340, y los cambios persisten más allá de han mostrado que reducen el LIA de forma aguda tanto en pacien-
2 semanas en un pequeño porcentaje de víctimas de ictus339,340. Las tes normotensos como hipertensos348,349.
alteraciones de la BHE, reflejadas como la acumulación de contraste
en la TC o en la gammagrafía cerebral con isótopos, siguen presentes Hipertensión intracraneal
4 semanas después de la lesión341, y no se produce la resolución El control de la hipertensión intracraneal se aborda con detalle en
histológica completa de grandes infartos hasta pasados varios meses. el capítulo 53.
La información disponible no permite hacer una aseveración defi-
nitiva en cuanto al tiempo en que deberían diferirse los procedi-
mientos electivos. Una demora de 6 semanas puede asegurar una Tumores cerebrales
recuperación probable de la autorregulación, respuesta al CO2 e
integridad de la BHE. Sin embargo, hay que tener en cuenta el Se dispone de pocos datos sobre la fisiología de los tumores intra-
tamaño y la localización del infarto. Un infarto pequeño en la corteza craneales. Arbit y cols.350 midieron el FSC en tumores cerebrales con
silente puede ofrecer márgenes más amplias que una lesión extensa tecnología láser Doppler. En general, hallaron que los tumores tenían
que haya provocado una paresia que se encuentre en vías de resolu- un FSC más bajo que el cerebro normal. En ocasiones, la autorregu-
ción. Un pequeño estudio prospectivo sugería que, en pacientes con lación era aparente. La reactividad vascular a los cambios en la Pao2
ictus y escasa discapacidad, la endarterectomía carotídea precoz y Paco2 estaba por lo general preservada en pacientes con gliomas.
podía realizarse de forma segura dentro de las 2 semanas siguientes Sin embargo, en algunas circunstancias, la hiperventilación, en el
al ictus342. Sin embargo, en pacientes con ictus más extensos, y a la lado ipsilateral al tumor, se asociaba a veces a un incremento para-
espera de otros datos, parece razonable diferir la cirugía electiva dójico de la velocidad del flujo en la ACM353. La medida del FSC
durante al menos 4 semanas después de un accidente vascular cere- regional en el área del tumor puede también ser útil para predecir el
bral y preferiblemente durante 6 semanas desde el momento en el grado de los gliomas intracraneales; tanto el FSC regional como
que se ha llegado a una estabilización neurológica tras la lesión. el VSC son mayores en gliomas de alto grado354. A menudo se
encuentra un edema considerable asociado a tumores intracraneales, lizan en el sistema reticular activador, la reducción del IMC
y la extensión radiológica del edema (que probablemente representa representa probablemente un ajuste fisiológico normal de la acti-
la extensión de las pérdidas por los vasos anómalos) se correlaciona vidad funcional reducida. Durante la actividad epiléptica generali-
con la gravedad de la elevación de la PIC que se produce asociada a zada, el IMC y FSC pueden aumentar de forma drástica200. La
la hipertensión inducida por la intubación355. La formación de un actividad motora y cerebral intensiva que se asocia a las crisis
edema en la región peritumoral puede caracterizarse o bien vasogé- generalizadas conduce al desarrollo de acidosis sistémica y cere-
nica, con la fuga de proteínas plasmáticas desde el espacio vascular, bral, a menudo acompañada de una reducción en la oxigenación
hidrocefálica secundaria a la obstrucción del flujo de LCR, o bien arterial, un incremento en la Paco2 y acidosis láctica periférica. Si
estática, como resultado de una obstrucción venosa debida al la actividad epiléptica generalizada sigue sin ceder, se produce
tumor356. Aunque no se han aclarado los mecanismos precisos por hipotensión arterial. Con la relajación muscular y medidas que
los que se produce la formación de un edema, probablemente desem- aseguren una oxigenación y ventilación adecuadas, pueden evitarse
peñan un papel la pérdida de integridad de las uniones estrechas de la acidosis sistémica y la hipotensión, y se puede disminuir la
los componentes de la BHE, una permeabilidad aumentada inducida gravedad de la acidosis cerebral. Durante períodos relativamente
por el factor de crecimiento derivado del endotelio vascular que se breves de crisis continuas, el cerebro parece ser capaz de conseguir
expresa por tumores, y una expresión aumentada de leucotrieno C4 las altas demandas metabólicas214. Sin embargo, incluso con una
en el fluido peritumoral357. La terapia osmótica con manitol tendrá ventilación efectiva y con el mantenimiento de la presión de per-
efecto en la reducción del edema; sin embargo, con una BHE per- fusión, cuando las crisis se mantienen durante un período prolon-
meable, el manitol puede difundir al interior del espacio peritumoral gado pueden provocar daño neuronal irreversible359. Está indicado
y causar la formación de un edema por efecto rebote356. Para reducir un tratamiento dirigido a interrumpir las crisis y restaurar un
de forma aguda la PIC en el quirófano, este hecho no es una preo- equilibrio entre las demandas metabólicas cerebrales y el flujo
cupación significativa. La dexametasona sigue siendo la piedra sanguíneo. Son apropiados los barbitúricos, las benzodiazepinas y
angular en el tratamiento del edema peritumoral con escaso efecto otros anticomiciales potentes. La ventilación adecuada, la oxigena-
sobre la reabsorción del edema; puede observarse una reducción en ción y el mantenimiento de la presión sanguínea constituyen
la permeabilidad de la BHE en cuestión de 1 hora después de la medidas adyuvantes básicas. Los relajantes musculares deben ser
administración358 y una reducción modesta en el tamaño del tumor. contemplados como un tratamiento puramente sintomático porque
Véase el capítulo 53 para una explicación completo. no alteran la actividad cerebral eléctrica anormal.
La naturaleza potencialmente lesiva de las crisis justifica que
se atienda a su prevención. Las prácticas varían. Sin embargo,
Coma y epilepsia pacientes con traumatismos craneales graves o hemorragias sub
aracnoideas, o cualquier paciente en el que se planifique una inci-
El coma, independientemente de su etiología, se asocia a reduccio- sión cortical sustancial, se encuentran en situación de riesgo, y
nes en el metabolismo cerebral. En el caso de lesiones que se loca- debería considerarse el tratamiento anticonvulsivante preventivo.
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Fisiología y farmacología neuromusculares 107
J. A. Jeevendra Martyn
Fisiología y farmacología
4 neuromusculares
Puntos clave
1. La unión neuromuscular aporta una rica variedad de transmisor, no están expuestos a hidrólisis por
receptores y de sustratos para la acción de los fármacos. acetilcolinesterasa, y por consiguiente permanecen en la
Varios agentes que se utilizan en la práctica clínica tienen unión. Poco después de la administración del fármaco,
múltiples sitios de acción y los relajantes musculares no algunos receptores son desensibilizados y, aunque están
son una excepción a la regla según la cual la mayoría de ocupados por un agonista, no se abren para permitir que
las sustancias tienen más de un sitio o mecanismo de la corriente fluya con el fin de despolarizar el área.
acción. Las acciones principales parecen ocurrir mediante 5. Si se aplica un relajante despolarizante a concentraciones
los mecanismos y en los sitios descritos hace décadas: elevadas y se le permite permanecer en la unión durante
acciones agonistas y antagonistas en los receptores un período de tiempo largo se producen otros efectos,
postsinápticos para los relajantes despolarizantes y no como que el fármaco pasa dentro del canal para
despolarizantes. Esta es una descripción simplista de la obstruirlo o lo atraviesa hasta el citoplasma. Los
acción del agente neuromuscular. Los no despolarizantes relajantes despolarizantes poseen también efectos sobre
interfieren la transmisión neuromuscular porque impiden las estructuras presinápticas, y la combinación de efectos
el acceso de la acetilcolina a su sitio de reconocimiento pre y postsinápticos más los efectos secundarios sobre la
sobre el receptor postsináptico. homeostasis del músculo y del nervio provocan el
2. Si se aumenta la concentración de no despolarizante, se fenómeno complejo conocido como bloqueo de fase II.
superpone otra acción, que no es competitiva: el bloqueo 6. Se sigue investigando a un ritmo rápido en el área de la
del canal iónico. La parálisis también es potenciada por las transmisión neuromuscular. Las últimas observaciones
acciones presinápticas del relajante, lo que evita la sobre receptores, canales iónicos, membranas y funciones
liberación de acetilcolina. Esto puede documentarse como presinápticas revelan un rango de sitios y mecanismos de
la atenuación que se produce al incrementar la frecuencia acción mucho más amplios para agonistas y antagonistas.
de estimulación. Una descripción más exacta de los efectos
de los relajantes reconoce que la unión neuromuscular es 7. Algunos de los otros agentes que se utilizan en la clínica
un sistema complejo y dinámico, en el que los fenómenos (p. ej., la toxina botulínica) tienen efectos sobre el nervio
producidos por fármacos son acciones compuestas que y, por tanto, también los tienen indirectamente sobre el
varían con el agente, la dosis, la actividad en la unión y músculo. La infección sistémica con toxinas de clostridios
músculo, el tiempo transcurrido tras la administración, la (Clostridium tetanus, Clostridium botulinum) puede
presencia de anestésico u otro agente, así como la edad y conducir a una parálisis sistémica como resultado de un
condición del paciente. descenso en la liberación de acetilcolina desde la terminal
nerviosa. Los relajantes no despolarizantes administrados
3. La inhibición de la acetilcolinesterasa postsináptica por incluso durante 12 horas o durante períodos de tiempo
parte de los anticolinesterásicos aumenta la concentración prolongados pueden tener efectos sobre el receptor
de acetilcolina, que puede competir y desplazar al no postsináptico y simular una denervación (denervación
despolarizante y, por tanto, revertir la parálisis. Estos química). Al reconocer estos sitios y mecanismos,
anticolinesterásicos tienen también otros efectos, como comenzamos a acercar nuestro conocimiento teórico a la
los que se producen sobre las terminales nerviosas y explicación de los fenómenos que se observan cuando se
sobre el receptor por medio de un mecanismo alostérico. administran estos agentes a seres humanos vivos.
Las ciclodextrinas son una clase nueva de compuestos 8. Los trabajos más recientes parecen estar centrados en
que sólo revierten la parálisis de los relajantes musculares la membrana postsináptica y en el control de la
esteroideos mediante la unión directa a los mismos. expresión del receptor de acetilcolina en situaciones
4. Los compuestos despolarizantes reaccionan inicialmente normales y patológicas. La presencia o ausencia de
con el sitio de reconocimiento de la acetilcolina y, al igual isoformas maduras o inmaduras parece complicar aún
que el transmisor, abren los canales iónicos y despolarizan más las cosas. En ciertos estados patológicos (p. ej.,
la membrana de la placa terminal. A diferencia del ictus, sepsis, quemaduras, inmovilización o uso crónico

de relajantes), se produce una regulación al alza de los inmaduras de los receptores g y a7 está probablemente
receptores de acetilcolina, normalmente con la relacionada con una señalización aberrante del factor de
expresión de la isoforma inmadura. Recientemente se ha crecimiento. Las mutaciones en el receptor de
identificado en el músculo otra isoforma del receptor de acetilcolina, que producen un tiempo prolongado de
acetilcolina, que antes sólo había sido descrita en tejidos apertura del canal similar al que se observa con el
neuronales, el receptor neuronal a7. Estos receptores receptor inmaduro, pueden conducir a un cuadro de
tienen propiedades funcionales y farmacológicas tipo miasténico, incluso en presencia de un número
distintas a las de los receptores musculares normal de receptores. La debilidad suele estar
postsinápticos convencionales. Las características relacionada con un tiempo prolongado de la apertura
funcionales y farmacológicas alteradas de los receptores del canal. Se desconoce el papel de la isoforma
inmaduros (subunidad g) y neuronales (subunidad a7) inmadura del receptor en la debilidad muscular asociada
provocan un aumento en la sensibilidad a la a patología crítica, como por ejemplo quemaduras.
succinilcolina con hiperpotasemia y resistencia a los no 10. A pesar de que la unión neuromuscular es el receptor
despolarizantes. que más se ha estudiado, no se tiene un conocimiento
9. Un área de atención creciente es el control de la completo de su funcionamiento. Ésta es un área de
expresión de receptores maduros frente a las otras dos continuo interés para muchos investigadores de todo el
isoformas del receptor. La re-expresión de las formas mundo.
La fisiología de la transmisión neuromuscular se puede analizar y Se sigue investigando sobre cómo se sintetizan y anclan los receptores
comprender de la manera más simple utilizando el modelo clásico de en la placa terminal, sobre qué papel tiene la terminal nerviosa en el
estimulación del nervio al músculo a través del receptor de acetilco- proceso de maduración, y sobre la síntesis y control de la acetilcoli-
lina (RACh). La unión neuromuscular del mamífero es la sinapsis nesterasa, la enzima que fragmenta la acetilcolina. Existen varias
prototipo y la que más se ha estudiado. Las investigaciones han pro- revisiones que aportan información detallada sobre estas áreas15-19.
porcionado más información detallada sobre el proceso que, dentro
del esquema clásico, puede modificar la neurotransmisión y la res-
puesta a los fármacos. Como ejemplo se puede señalar el papel de los Transmisión neuromuscular
cambios cuantitativos o cualitativos en los receptores de acetilcolina
que modifican la neurotransmisión y la respuesta a los fármacos1-3. En La transmisión neuromuscular se produce por medio de un meca-
el caso de la miastenia grave, la disminución de receptores de acetil- nismo bastante simple y directo. El nervio sintetiza acetilcolina y
colina produce un descenso en la eficacia de la neurotransmisión (y, la acumula en paquetes pequeños de tamaño uniforme, denomina-
por consiguiente, debilidad muscular)4 y una sensibilidad alterada a dos vesículas. La estimulación del nervio hace que estas vesículas
los relajantes neuromusculares3. Otro ejemplo es la importancia de los migren a la superficie del nervio, se rompan y liberen la acetilcolina
cambios relacionados con el nervio (presinápticos) que alteran la al interior de la hendidura que separa el nervio del músculo. Los
neurotransmisión y la respuesta a los fármacos3,5. Además, a otro nivel, receptores de acetilcolina en la placa terminal del músculo respon-
encontramos la evidencia de que los relajantes musculares actúan de den mediante la apertura de sus canales para la entrada de iones
modos que no se enmarcan dentro del esquema clásico de un sitio de de sodio dentro del músculo para despolarizarlo. El potencial de
acción unitario. La observación de que los relajantes musculares pueden placa terminal creado se prolonga a lo largo de la membrana mus-
tener efectos presinápticos6 o que algunos no despolarizantes pue- cular mediante la apertura de los canales de sodio que están pre-
den presentar también acciones estimulantes sobre el receptor7 si- sentes por toda la membrana muscular, para iniciar una
milares a los agonistas, mientras que otros poseen efectos no explica- contracción17. La acetilcolina se despega inmediatamente del
bles por eventos postsinápticos puros8, ha proporcionado nuevas pers- receptor y es destruida por la enzima acetilcolinesterasa, que se
pectivas a algunas observaciones que hasta ese momento no se habían encuentra también en la hendidura. Sustancias como los relajantes
podido explicar. Aunque se sabe que los relajantes musculares tienen despolarizantes o la nicotina y el carbacol (un análogo sintético de
efectos sobre los receptores pre y postsinápticos de la unión neuro- la acetilcolina que no se destruye por la acetilcolinesterasa) también
muscular, la evidencia reciente indica que pueden reaccionar con pueden actuar sobre estos receptores, mimetizando el efecto de la
otros receptores nicotínicos y muscarínicos distintos a los del músculo, acetilcolina, y causar despolarización de la placa terminal. Por
como los receptores del seno carotídeo, del nervio vago en el corazón, consiguiente, a estos fármacos se hace referencia como agonistas
o del músculo liso bronquial9-11. Aunque este esquema multifactorial del receptor, porque en mayor o menor medida, al menos
de acción-respuesta complica la fisiología y la farmacología de la inicialmente, estimulan al receptor. Los relajantes musculares no
neurotransmisión, también aporta un conocimiento derivado de despolarizantes (RMND) también actúan sobre los receptores,
la experimentación que se acerca más a las observaciones clínicas. aunque impiden la unión de la acetilcolina con el receptor, y de este
La introducción de técnicas potentes y contemporáneas en modo evitan la despolarización por agonistas. Puesto que estos
biología molecular, inmunología y electrofisiología, así como de téc- relajantes no despolarizantes previenen la acción de los agonistas
nicas más refinadas para la observación de la unión neuromuscular (p. ej., acetilcolina, carbacol y succinilcolina) se les denomina anta-
in vivo, ha sido crucial para los conceptos básicos que se han desarro- gonistas del receptor de acetilcolina. Otros compuestos, frecuente-
llado con relación a la transmisión neuromuscular12. Estas técnicas mente denominados agentes revertidores o antagonistas de parálisis
han mejorado las aproximaciones farmacológica, química proteica, neuromuscular (p. ej., la neostigmina y la prostigmina), inhiben la
morfológica y citológica más tradicionales13,14. Los trabajos de inves- enzima acetilcolinesterasa, impidiendo así la hidrólisis de la
tigación han aclarado el modo en el que la terminal nerviosa regula acetilcolina. La acumulación progresiva de acetilcolina sin degradar
la síntesis y liberación del transmisor y la liberación de factores trófi- puede competir de forma efectiva con los RMND al desplazar a los
cos –procesos ambos que controlan la función muscular– y cómo últimos del receptor (es decir, por la ley de acción de masas) y
estos procesos están influidos por sustancias exógenas y endógenas14-17. antagonizar el efecto de los RMND.
Fisiología y farmacología neuromusculares 109 4
terminal. La superficie muscular tiene grandes ondulaciones, con
Morfología invaginaciones profundas de la hendidura de la unión –las hendidu-
ras primarias y secundarias– entre los pliegues en la membrana
La unión neuromuscular está especializada en el lado nervioso y muscular; por tanto, la superficie total del área de la placa terminal es
muscular para transmitir y recibir mensajes químicos12-17. Cada muy extensa. Las profundidades de los pliegues también varían según
motoneurona discurre sin interrupción desde el asta anterior de la los tipos de músculos y especies. Las uniones neuromusculares
médula espinal hasta la unión neuromuscular como un axón largo humanas, en relación con el tamaño del músculo, son más pequeñas
mielinizado (fig. 4-1A). Conforme se aproxima al músculo, se rami- que las del ratón, aunque las uniones están localizadas sobre fibras
fica repetidamente para contactar con muchas células musculares, musculares que son mucho mayores. Las uniones humanas tienen
uniéndose a ellas en un grupo funcional conocido como unidad pliegues funcionales más largos y huecos más profundos12. No se
motora (v. fig. 4-1B). La arquitectura de la terminal nerviosa es bas- conoce con exactitud el significado funcional de estos pliegues. Las

tante diferente de la del resto del axón. Cuando la terminal alcanza la crestas de los pliegues están densamente pobladas con receptores de
fibra muscular pierde su capa de mielina para formar una película de acetilcolina, unos 5 millones en cada unión. Estos receptores son
ramas terminales contra la superficie muscular y se cubre de células escasos en las profundidades entre los pliegues. En su lugar, estas áreas
de Schwann. Esta disposición se ajusta a la arquitectura en el área profundas contienen canales de sodio (v. fig. 4-1D).
sináptica de la membrana muscular (fig. 4-1C). El nervio está separado La función trófica del nervio es vital para el desarrollo y man-
de la superficie del músculo por un hueco de unos 20 nm, llamado tenimiento de una función neuromuscular adecuada. Antes del
hendidura sináptica o de la unión. El nervio y el músculo están sujetos nacimiento, cada célula muscular mantiene normalmente contactos
en una alineación rígida por filamentos proteicos denominados con varios nervios y tiene varias uniones neuromusculares17,19. En el
lámina basal, los cuales abarcan la hendidura entre el nervio y la placa nacimiento, todos los nervios, salvo uno, se retraen y permanece una
Figura 4-1 Estructura de la unión

neuromuscular adulta que muestra las
tres células que constituyen la sinapsis: la
motoneurona (es decir, la terminal
nerviosa), la fibra muscular y la célula de
Schwann. A, El nervio motor se origina en
el asta anterior de la médula espinal o en
el tronco cerebral. B, Conforme se
aproxima a sus fibras musculares, y antes
de fijarse a la superficie de la fibra
muscular, el nervio se divide en ramas
que inervan muchas fibras musculares
individuales. C, Cada músculo recibe
únicamente una sinapsis. El nervio motor
pierde su mielina y luego se subdivide en
muchos botones presinápticos para
terminar sobre la superficie de la fibra
muscular. D, La terminal nerviosa,
cubierta por una célula de Schwann,
posee vesículas agrupadas alrededor de
los engrosamientos de la membrana, que
son las zonas activas, hacia su lado
sináptico, y mitocondrias y microtúbulos
hacia su otro lado. Un canal o hendidura
sináptico, formado por muchas
hendiduras primarias y secundarias,
separa el nervio del músculo. La superficie
muscular está ondulada y áreas densas

sobre las crestas de cada pliegue
contienen receptores de acetilcolina. Los
canales de sodio están presentes en el
fondo de las hendiduras y a lo largo de
toda la membrana muscular. En las
hendiduras sinápticas se hallan la
acetilcolinesterasa, proteínas y
proteoglucanos que estabilizan la unión
neuromuscular.
única placa terminal. Una vez formado, el contacto entre nervio y

músculo, especialmente la placa terminal, es duradero. Incluso aunque Teoría de los cuantos
el nervio originario muera, el que lo reemplaza inerva exactamente
la misma región del músculo. Las terminaciones nerviosas sobre Los contenidos de la terminación nerviosa no son homogéneos.
músculos rápidos son mayores y más complicadas que las termina- Como se puede ver en las figuras 4-1 y 4-2, las vesículas se congregan
ciones nerviosas sobre músculos lentos. La razón no está clara. Estas en la porción hacia la superficie de la unión, mientras que los micro-
diferencias en las terminaciones nerviosas sobre la superficie muscu- túbulos, mitocondrias y otras estructuras de apoyo se localizan hacia
lar pueden tener algo que ver en las diferencias en la respuesta de los el lado opuesto. Las vesículas que contienen el transmisor están orde-
músculos rápidos y lentos a los relajantes musculares. nadas en conjuntos repetidos a lo largo de pequeñas zonas engrosa-
Puesto que todas las células musculares en una unidad son das, parches electrón-densos de la membrana a los que se hace
excitadas por una sola neurona, la estimulación del nervio eléctrica- referencia como zonas activas o sitios de liberación. Esta área engro-
mente, o por un potencial de acción originado desde el asta anterior sada es una sección cortada de una banda que discurre a través de la
o por cualquier agonista, incluidos los relajantes despolarizantes anchura de la superficie sináptica de la terminación nerviosa, que está
(como la succinilcolina), hace que todas las células musculares de la considerada como la estructura a la cual se fusionan las vesículas
unidad motora se contraigan al mismo tiempo. La contracción (zonas activas) antes de que se rompan hacia la hendidura de la unión
simultánea de las células en una unidad motora se denomina fasci- (v. «Proceso de exocitosis»). Las microfotografías de alta resolución
culación, y con frecuencia es lo suficientemente vigorosa como para mediante microscopio electrónico de barrido revelan pequeñas par-
que se pueda observar a través de la piel. Aunque la mayoría de las tículas proteicas colocadas a lo largo de la zona activa entre las vesí-
células musculares adultas sólo poseen una unión neuromuscular culas. Se cree que estas partículas son canales especiales, los canales
por célula, una importante excepción son algunas de las células de de calcio dependientes de voltaje, que permiten al calcio entrar en el
los músculos extraoculares. Estos músculos son «tónicos» y, a dife- nervio y provocar la liberación de las vesículas28,29. La rapidez con la
rencia de otros músculos estriados de mamíferos, tienen inervación que es liberado el neurotransmisor (200 ms) sugiere que los canales
múltiple, con varias uniones neuromusculares alineadas a lo largo de de calcio dependientes de voltaje están cerca de los sitios de liberación.
la superficie de cada célula muscular20,21. Como contrapunto a otros Los estudios proteómicos sugieren que al menos 26 genes codifican
músculos, incluso el músculo ocular del adulto contiene receptores proteínas presinápticas y las mutaciones en 12 de ellos causan defec-
maduros e inmaduros fetales segregados en sinapsis distintas en tos en las estructuras presinápticas que pueden conducir a una dis-
fibras diferentes (véase «Receptores postsinápticos de acetilcolina»)20. minución en la liberación de acetilcolina y a debilidad muscular30.
Los músculos oculares se contraen y relajan más bien despacio, y no Estos defectos pueden estar relacionados con la exocitosis, la endoci-
rápidamente como lo hacen otros músculos estriados; pueden man- tosis, la formación de las zonas activas y periactivas, el transporte
tener una contracción continuada o contractura, con una fuerza vesicular y la modulación del neuropéptido30.
proporcional al estímulo recibido. Fisiológicamente, esta especializa- Cuando se observa la actividad electrofisiológica de un músculo
ción sujeta firmemente el ojo en su posición. Estos músculos son esquelético, pueden verse potenciales de despolarización pequeños y
importantes para un anestesiólogo porque los relajantes despolari- espontáneos en la unión neuromuscular. Estos potenciales sólo tienen
zantes los afectan de forma distinta a como afecta a otros músculos una centésima de la amplitud del potencial evocado en la placa ter-
esqueléticos. En vez de producir una contracción breve seguida de minal que se produce al ser estimulado el nervio motor. Salvo por la
parálisis, los fármacos pueden dar lugar a una respuesta en con- amplitud, estos potenciales son similares al potencial de placa terminal
tractura de larga duración, que presiona al ojo contra la órbita y en su curso temporal y en el modo en el que son afectados por los
contribuye a un incremento en la presión del líquido intraocular22. fármacos. A estos potenciales de amplitud pequeña se los llama poten-
Se ha cuestionado el significado clínico del aumento de la presión ciales miniatura de placa terminal (PMPT). El análisis estadístico llevó
intraocular inducido por succinilcolina. A pesar de que bastantes a concluir que son respuestas unitarias; es decir, existe un tamaño
libros de texto aluden a la señalada extrusión del contenido ocular mínimo para el PMPT y los tamaños de todos los PMPT son iguales
con succinilcolina, la base para este efecto parece ser anecdótica23. o múltiplos de ese tamaño mínimo. Puesto que los PMPT son dema-
La zona perisináptica es el área del músculo adyacente al siado grandes para ser generados por una sola molécula de acetilco-
área de unión, y resulta crítica para el funcionamiento de la unión lina, se dedujo que están producidos por paquetes de tamaño uniforme
neuromuscular. La zona perisináptica contiene una mezcla de o cuantos de transmisor liberados desde el nervio (en ausencia de
receptores, que incluye una menor densidad de receptores de estimulación). El potencial de placa terminal evocado por estímulo es
acetilcolina y una alta densidad de canales de sodio (v. fig. 4-1D). la despolarización aditiva que se produce por la descarga síncrona de
La mezcla favorece la capacidad de la zona perisináptica para cuantos que proceden de varios cientos de vesículas. El potencial de
responder a la despolarización (es decir, el potencial de placa acción que se propaga hasta el terminal del nervio permite la entrada
terminal) producida por los RACh y trasladarla a la ola de despo- de calcio al interior del nervio a través de los canales de calcio depen-
larización que viaja a lo largo del músculo para iniciar la con- dientes de voltaje, y esto hace que las vesículas migren a la zona activa,
tracción muscular. La densidad de canales de sodio en el área se fusionen con la membrana neuronal y descarguen la acetilcolina
perisináptica es más rica que en partes más distales de la mem- contenida en el interior de la hendidura sináptica28,29. Puesto que los
brana muscular17,24. La zona perisináptica está lo suficientemente sitios de liberación se localizan en lugares opuestos a los receptores
cerca de la terminación nerviosa como para ser influida por los sobre la superficie de la membrana postsináptica, se desaprovechan
transmisores que han sido liberados desde la misma. Por otra pocos transmisores y la respuesta del músculo se acopla directamente
parte, en esta área pueden aparecer variantes especiales (es decir, a la señal que proviene del nervio17,28.
isoformas) de receptores y de canales de sodio en diferentes etapas El alineamiento del lugar del receptor presináptico se consigue
de la vida y como respuesta a los descensos anómalos en la acti- mediante moléculas de adhesión o proteínas específicas de la super-
vidad nerviosa (v. «Biología de los receptores nicotínicos de ace- ficie celular localizadas a ambos lados de la sinapsis que se acoplan
tilcolina pre y postsinápticos»). También se conocen anomalías entre sí a través de la hendidura sináptica y mantienen cohesionados
congénitas en el RACh4,5 o en el canal de sodio (es decir, mutacio- los aparatos pre y postsinápticos15,31-33. Una de las proteínas implica-
nes)25,26. Estas variabilidades parecen contribuir a las diferencias das en la adhesión sináptica es la neurexina, que se une a las neuro-
en la respuesta a los relajantes que se observan en pacientes con liginas sobre la membrana postsináptica. La cantidad de acetilcolina
distintas edades y condiciones patológicas1-3,27. liberada por cada impulso nervioso es grande, al menos 200 cuantos
con cerca de 5.000 moléculas cada uno, y el número de receptores de necesario para transformar la señal eléctrica en una señal química.
acetilcolina activados por el transmisor liberado también es grande, Todos los canales iónicos, enzimas, otras proteínas, macromoléculas y
alrededor de 500.000. Los iones (sobre todo Na+ y algunos Ca2+) que componentes de la membrana que necesita la terminal nerviosa para
fluyen a través de los canales de los RACh activados provocan una sintetizar, almacenar y liberar acetilcolina y otros factores tróficos, se
despolarización máxima sobre la placa terminal, que produce un fabrican en el soma celular y son transmitidos a la terminal nerviosa
potencial de placa terminal mayor que el umbral necesario para la mediante transporte axonal (fig. 4-2)19,31-33. Las moléculas simples
estimulación del músculo. Este sistema es muy vigoroso. La señal es colina y acetato se obtienen del entorno de la terminal nerviosa, la
conducida por más moléculas de transmisor de las que se requieren primera por un sistema especial que la transporta desde el líquido
y éstas evocan una respuesta mayor de la necesaria. Al mismo tiempo, extracelular hasta el citoplasma, y el segundo en la forma de acetil
sólo se emplea una pequeña fracción de las vesículas disponibles y de coenzima A desde la mitocondria. La enzima colina acetiltransferasa
receptores o canales para enviar cada señal. Por consiguiente, la trans- cataliza la reacción entre la colina y el acetato para formar acetilcolina,

misión tiene un considerable margen de seguridad y, al mismo tiempo, que se almacena hasta que es transportada a las vesículas, las cuales
el sistema tiene una capacidad sustancial en la reserva34. se hallan en una posición más adecuada para su liberación.
Potencial de acción nervioso

Unión neuromuscular
Durante un potencial de acción nervioso, el sodio del exterior fluye
a través de la membrana y el voltaje resultante de la despolarización
abre los canales de calcio, los cuales permiten la entrada de iones
calcio al interior del nervio y provocan la liberación de acetilcolina.
Formación del neurotransmisor Un potencial de acción nervioso es el activador normal que libera
en las terminaciones nerviosas motoras acetilcolina al transmisor. El número de cuantos liberados por un
nervio estimulado está influido en gran parte por la concentración
El axón del nervio motor transporta las señales eléctricas desde la de calcio ionizado en el fluido extracelular. Si no hay presencia de
médula espinal hasta los músculos, y posee todo el aparato bioquímico calcio, la despolarización del nervio, incluso mediante la estimulación
Figura 4-2 Funcionamiento de una sinapsis química: la terminal nerviosa motora, incluida parte del aparato para la síntesis del transmisor. Las grandes
estructuras intracelulares son mitocondrias. La acetilcolina (ACh), sintetizada a partir de colina y de acetato por la acetil coenzima A, es transportada al interior
de vesículas recubiertas, las cuales son trasladadas a los sitios de liberación. Un potencial de acción presináptico, que dispara el influjo de calcio a través de
proteínas especializadas (canales de Ca2+), provoca la fusión de las vesículas con la membrana y la liberación del transmisor. La membrana de la vesícula es
retirada de la membrana del nervio y reciclada. Cada vesícula puede sufrir varios grados de liberación de contenidos, desde un grado incompleto hasta uno
completo. El transmisor es inactivado por difusión, catabolismo o recaptación. El contenido del círculo representa una vista magnificada de una vesícula
sináptica. Los cuantos de ACh junto con adenosín trifosfato (ATP) son almacenados en la vesícula y cubiertos por proteínas de membrana vesicular. La
sinaptofisina es una glucoproteína componente de la membrana vesicular. La sinaptotagmina es el sensor de calcio de la vesícula. La fosforilación de otra
proteína de membrana, la sinapsina, facilita el tráfico vesicular hasta el sitio de liberación. La sinaptobrevina (proteína de membrana asociada a la vesícula
[VAMP]) es una proteína SNARE involucrada en la adhesión de la vesícula al sitio de liberación (v. también fig. 4-3). CAT, colina acetiltransferasa.
eléctrica, no provocará la liberación del transmisor. Si se duplica el obstante, se han publicado algunos casos en los que los fármacos
calcio extracelular se produce un incremento en 16 veces del bloqueantes de la entrada de calcio pueden aumentar el bloqueo en
contenido de cuantos de un potencial de placa terminal35. La corriente la transmisión neuromuscular inducido por RMND. El efecto es
de calcio se mantiene hasta que el potencial de membrana regresa al pequeño, y no todos los investigadores han sido capaces de observarlo.
valor normal, mediante el flujo de potasio desde el interior de la La explicación puede subyacer en el hecho de que las terminaciones
célula nerviosa hacia el exterior. Junto con los canales de calcio sobre nerviosas también pueden contener canales de calcio de tipo L.
la terminal nerviosa están los canales de potasio, incluidos los canales
de potasio dependientes de voltaje y los activados por calcio, cuya
función es limitar la entrada de calcio al interior del nervio y, por Vesículas sinápticas y reciclaje
tanto, la despolarización31,36. La corriente de calcio puede prolongarse
mediante bloqueantes de los canales de potasio (p. ej., 4-aminopiri- Al parecer hay dos grupos de vesículas que liberan acetilcolina: un
dina tetraetilamonio), que ralentizan o impiden el flujo de potasio depósito fácilmente liberable y un depósito de reserva, algunas veces
fuera del nervio. El aumento en el contenido de cuantos así provo- denominados VP2 y VP1, respectivamente40,41. Las vesículas del
cado puede llegar a proporciones asombrosas25,37. También se observa primer grupo son un poco más pequeñas y están limitadas a un área
en la práctica clínica un efecto del incremento de calcio, como la muy cercana a la membrana nerviosa, donde se unen a las zonas
denominada potenciación postetánica, que se produce después de activas. Estas vesículas son las que por lo general liberan el transmisor.
que un nervio de un paciente paralizado con un relajante no despo- Los estudios realizados mediante microscopía electrónica han demos-
larizante es estimulado a altas frecuencias tetánicas. El calcio penetra trado que la mayoría de las vesículas sinápticas (VP1) están secues-
en el nervio con cada estímulo pero, dado que no puede excretarse tradas en el depósito de reserva y ancladas al citoesqueleto en una red
con la misma rapidez con la que el nervio es estimulado, se acumula filamentosa compuesta principalmente por actina, sinapsina (una
durante el período tetánico. Dado que la terminal nerviosa contiene proteína de unión a la actina), sinaptotagmina y espectrina40-42.
una cantidad de calcio mayor de la normal durante algún tiempo La liberación parece ocurrir cuando el ion calcio entra en el
después de la tetania, un estímulo aplicado en ese momento al nervio nervio a través de los canales P alineados sobre los lados de las zonas
provoca la liberación de cantidades de acetilcolina superiores a las activas mediante las proteínas SNARE40-42. Las proteínas SNARE
normales. Las cantidades anómalamente elevadas de acetilcolina (proteína soluble de anclaje a receptores sensible a N-etilmaleimida)
antagonizan al relajante y producen el aumento característico en la están involucradas en la fusión, atraque y liberación de acetilcolina
magnitud de la contracción. en la zona activa. El calcio tan sólo necesita moverse una distancia
El calcio entra en el nervio a través de proteínas especializadas, muy corta (es decir, unos pocos radios atómicos) para encontrar una
denominadas canales de calcio15,25. De los diversos tipos de canales vesícula y activar las proteínas en la pared involucradas en un proceso
de calcio, dos parecen ser importantes para la liberación del trans- conocido como atraque (v. «Proceso de exocitosis»)43. La proteína
misor: los canales P y los canales L, más lentos. Los canales P, proba- activada parece reaccionar con la membrana nerviosa para formar
blemente el tipo responsable de la liberación normal del transmisor, un poro, a través del cual la vesícula descarga su acetilcolina dentro
sólo se encuentran en las terminales nerviosas13,38. En las termina- de la hendidura sináptica. Los estudios que han utilizado proteínas
ciones nerviosas motoras, se localizan inmediatamente adyacentes a fluorescentes han observado cómo se fusionan las vesículas sinápti-
las zonas activas (v. fig. 4-2). Son dependientes de voltaje y se abren cas con los sitios de liberación y liberan sus contenidos, los cuales
y cierran mediante los cambios en el voltaje de la membrana causa- son entonces recuperados41. Algunas vesículas permanecen abiertas
dos por el potencial de acción nervioso. Además de los canales de durante un breve período antes de su recuperación y no se colapsan
calcio, hay varias formas de canales de potasio en la terminal ner- completamente dentro de la superficie de la membrana («modelo
viosa, incluidos los canales de potasio activados por voltaje y por besa y corre»). Otras permanecen abiertas más tiempo y probable-
calcio. Los canales de potasio limitan la duración de la despolariza- mente no se colapsan por completo («modo compensatorio»). Otras
ción de la terminal nerviosa y de ahí la entrada de calcio y la libera- incluso se colapsan completamente y no son recuperadas hasta que
ción del transmisor25,31. Las alteraciones en la entrada de calcio al se desencadena otro estímulo («abandonadas»)41.
interior de la terminal nerviosa también pueden alterar la liberación Las vesículas de reserva más grandes (VP1), desde su posición
del transmisor. El síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert, que más profunda en la terminal nerviosa y firmemente ancladas al
no debe confundirse con la miastenia grave, es una enfermedad citoesqueleto por muchas proteínas, incluidas la actina, la sinapsina
autoinmune adquirida en la que los anticuerpos se dirigen contra los (una proteína fijadora de actina) y la espectrina40-42, pueden ser
canales de calcio dependientes de voltaje de las terminaciones ner- movidas hacia los depósitos fácilmente trasladables para reemplazar
viosas39. En este síndrome, la función disminuida del canal de calcio a las vesículas gastadas o para participar en la transmisión cuando se
provoca un descenso en la liberación del transmisor, lo que produce requiere que el nervio funcione de manera intensiva (p. ej., cuando es
una despolarización inadecuada y debilidad muscular. Los pacientes estimulado a frecuencias muy altas o durante un período muy largo).
con síndrome miasténico tienen una sensibilidad aumentada a los En esas agotadoras circunstancias, el calcio puede penetrar más pro-
relajantes despolarizantes y no despolarizantes3,4,31. fundamente de lo normal dentro del nervio o puede entrar a través
Concentraciones superiores a las normales de cationes inorgá- de los canales L para activar las enzimas dependientes de calcio, las
nicos bivalentes (p. ej., magnesio, cadmio y manganeso) también cuales producen la rotura de los puentes de sinapsina que sujetan las
pueden bloquear la entrada de calcio a través de los canales P y alterar vesículas al citoesqueleto, y por tanto permiten que las vesículas sean
profundamente la transmisión neuromuscular. Este es el mecanismo trasladadas a los sitios de liberación. La estimulación repetida requiere
de la debilidad muscular en la madre y el feto cuando se administra que la terminal nerviosa reponga sus depósitos de vesículas llenos con
sulfato de magnesio para tratar la preeclampsia. Sin embargo, los transmisor, un proceso conocido como movilización. El término se
canales P no están afectados por los fármacos bloqueantes de la suele aplicar a la suma de todos los pasos que están involucrados en
entrada de calcio, como el verapamilo, el diltiazem y la nifedipina. el mantenimiento de la capacidad de la terminal nerviosa para liberar
Estas sustancias tienen efectos profundos sobre los canales L, más transmisor: cada paso desde la adquisición de colina y la síntesis de
lentos, que están presentes en el sistema cardiovascular. En consecuen- acetato hasta el movimiento de las vesículas rellenas hacia los lugares
cia, los bloqueantes del canal de calcio tipo L no tienen, a dosis tera- de liberación. La captación de colina y la actividad de la colina acetil-
péuticas, efecto significativo sobre la liberación normal de acetilcolina transferasa, la enzima que sintetiza acetilcolina, sean probablemente
ni sobre la potencia de la transmisión neuromuscular normal. No los pasos limitantes de la velocidad13,29,38.

Figura 4-3 Modelo para la fusión de membrana mediada por proteínas y exocitosis. A, La liberación de acetilcolina desde las vesículas es mediada por una serie
de proteínas denominadas colectivamente proteínas SNARE. La sinaptotagmina es el receptor de calcio neuronal que detecta la entrada de calcio. La
sinaptobrevina (es decir, una proteína de membrana asociada a las vesículas [VAMP]) es una proteína de tipo filamentoso sobre la vesícula. B, Durante la
despolarización y la entrada de calcio, la sinaptobrevina se despliega sobre la vesícula y forma un complejo ternario con sintaxina/SNAP-25. Este proceso está
facilitado por la fosforilación de la sinapsina, que también está presente en la membrana de la vesícula. C, El ensamblaje del complejo ternario fuerza a la vesícula
en una aproximación estrecha a la membrana nerviosa en la zona activa con la liberación de su contenido, la acetilcolina. La fusión queda desensamblada y la
vesícula es reciclada. Las toxinas de clostridios, incluida la del tétanos y el botulismo, inhiben la liberación de acetilcolina y provocan parálisis de los músculos. La
toxina consta de una cadena ligera (Lc) y una cadena pesada (Hc). D, La primera fase de la intoxicación es la interacción de la toxina con un receptor no identificado
en ese momento. E, Le sigue la internalización de la toxina dentro de la vesícula y la liberación de la cadena ligera de la vesícula. La Lc liberada fragmenta diversas
proteínas SNARE, en función del tipo de toxina liberada, y por tanto se impide el ensamblaje del complejo de fusión y se bloquea la liberación de acetilcolina.
La toxina botulínica y las neurotoxinas del tétanos, las cuales

Proceso de exocitosis digieren selectivamente una o todas estas tres proteínas SNARE,
bloquean la exocitosis de las vesículas45,46. El resultado es la debilidad
El depósito de vesículas fácilmente liberables está constituido por muscular o la parálisis. En efecto, estas toxinas producen una dener-
aquellas vesículas que están directamente disponibles para su vación química parcial o completa. La toxina botulínica se usa tera-
liberación. Durante un potencial de acción y el influjo de calcio péuticamente para tratar la espasticidad o espasmos en varias
se libera el neurotransmisor. Algunos estudios han aclarado un poco enfermedades neurológicas y quirúrgicas, así como para corregir
el funcionamiento íntimo por el cual la vesícula libera sus conte- arrugas como tratamiento estético47,48. La toxina botulínica consta
nidos. El proceso completo se denomina exocitosis. Las SNARE de dos segmentos de proteínas, conocidos como cadenas pesada y
incluyen la proteína de la vesícula sináptica sinaptobrevina y la ligera. La cadena pesada interactúa con las moléculas lipídicas deno-
proteína de 25 kd asociada al sinaptosoma (SNAP-25)42. El modelo minadas polisialogangliósidos en la membrana celular y la sinato-
actual de la fusión mediada por proteínas de membrana en la tagmina para entrar en la vesícula. Una vez dentro de la vesícula, la
exocitosis es el siguiente. La sintaxina y la SNAP-25 son complejos cadena ligera inactiva la transmisión neuromuscular por rotura y,
adheridos a la membrana plasmática. Después del contacto inicial, por lo tanto, inhibe la función de las proteínas SNARE (fig. 4-4).
la sinaptobrevina sobre la vesícula forma un complejo ternario Estudios recientes indican que hay una incidencia elevada de infec-
con la sintaxina y el SNAP-25. La sinaptotagmina es la proteína ciones por clostridios tanto en Canadá como en Estados Unidos,
sobre la membrana vesicular que actúa como sensor de calcio y siendo la infección por Clostridium botulinum especialmente común
guía a las vesículas hacia las zonas sinápticas ricas en canales de después de lesiones traumáticas, en drogodependientes, y después
calcio, estabilizando las vesículas en la situación de atraque44. El de aloinjertos musculoesqueléticos49. Por tanto, puede producirse
ensamblaje de los complejos ternarios fuerza a la vesícula cerca de una parálisis sistémica después de una infección por clostridios. La
la membrana subyacente de la terminal nerviosa (es decir, la zona inyección local con fines terapéuticos suele provocar una parálisis
activa) y la vesícula está entonces preparada para la liberación localizada, aunque se han comunicado efectos sistémicos50.
(fig. 4-3). Un potencial de acción en la terminal nerviosa permite
la entrada de calcio. La estrecha proximidad de los lugares de
liberación, canales de calcio y vesículas sinápticas y el uso del
sensor de calcio conduce a una descarga de liberación de nuevo Acetilcolinesterasa
transmisor de forma síncrona con el estímulo42,44. La vesícula
puede liberar parte de, o todo, su contenido, parte del cual puede La acetilcolina liberada desde el nervio se difunde a través de la
reciclarse para formar nuevas vesículas como se ha descrito ante- hendidura sináptica y reacciona con proteínas receptoras
riormente (modelo corre y besa, etc.)40,41. especializadas en la placa terminal para iniciar la contracción
Figura 4-4 Esquema de los canales de los receptores del RACh (derecha) y de los trazados de registros de muestras celulares de la apertura de los canales de los
receptores (izquierda). El receptor maduro, o de la sinapsis, está formado por dos subunidades a y por una subunidad b, d, y ε, respectivamente. La forma
inmadura, fetal o extrasináptica, está constituida por dos a y por una subunidad b, d y g, respectivamente. Por tanto, el último se denomina receptor de subunidad g.
Recientemente se ha descrito en el músculo un receptor neuronal que consta de cinco subunidades a7. Estas subunidades están dispuestas alrededor del canal
catiónico central. La isoforma inmadura que contiene la subunidad g muestra tiempos de apertura prolongados y corrientes del canal de amplitud baja. La isoforma
madura que contiene la subunidad ε muestra tiempos de apertura más cortos y unas corrientes del canal elevadas durante la despolarización. La sustitución de la
subunidad ε por la subunidad g produce el tipo de canal de apertura rápida y conductancia elevada. Como era de esperar, la aplicación de acetilcolina al RACh a7
también provoca una corriente rápida interior con un descenso acelerado. Todos estos acontecimientos despolarizantes son insensibles al tratamiento con atropina,
aunque son sensibles al tratamiento con a-bungarotoxina o con relajantes musculares, los cuales bloquean el flujo de corriente.
muscular. Las moléculas de transmisor que no reaccionan inme- atribuido a la inhibición crónica de la colinesterasa, por tanto se
diatamente con un receptor o las que son liberadas después de la ha infravalorado la importancia de la acetilcolinesterasa en la
unión al receptor son destruidas casi instantáneamente por la función neuromuscular normal y anómala.
acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. La acetilcolinesterasa
de la unión es la forma proteica A12 o asimétrica, sintetizada en el
músculo bajo la placa terminal. La acetilcolinesterasa (clasificación Receptores postsinápticos de acetilcolina
de enzimas 3.1.1.7) es el tipo B de enzima carboxilesterasa. Hay
una concentración menor de la misma en la zona externa a la unión La similitud entre los RACh de bastantes especies y la abundancia
sináptica. La enzima se excreta desde el músculo pero permanece de receptores de acetilcolina en el pez eléctrico Torpedo han faci-
adherida al mismo mediante filamentos finos de colágeno que litado mucho la investigación en esta área. La disponibilidad del
están enganchados a la membrana basal13,17. La mayoría de las ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de seres humanos y de
moléculas de acetilcolina liberadas desde el nervio pasan inicial- otras especies, así como la del ácido desoxirribonucleico (ADN) ha
mente entre las enzimas para alcanzar los receptores postsinápti- posibilitado el estudio del receptor en sistemas artificiales como los
cos, aunque conforme son liberadas del receptor, se topan ovocitos de ranas y en células de mamíferos que no expresan el
invariablemente con la acetilcolinesterasa y son destruidas. En receptor, como COS o fibroblastos. También es posible, utilizando
circunstancias normales, una molécula de acetilcolina reacciona técnicas moleculares, producir mutaciones en los receptores para
sólo con un receptor antes de ser hidrolizada. La acetilcolina es un simular situaciones patológicas y estudiar la función del receptor
potente mensajero, pero su acción dura muy poco tiempo porque en estos sistemas artificiales. Con el uso de estas técnicas y de otras
es destruida en menos de 1 milisegundo después de ser liberada. relacionadas se ha avanzado en el conocimiento de la síntesis,
Existen enfermedades congénitas y adquiridas que están composición, función biológica y mecanismos que subyacen en las
relacionadas con una actividad alterada de la enzima acetilcolines- respuestas fisiológicas y farmacológicas de los RACh56-59. Existen
terasa. La ausencia congénita de la enzima excretada (en ratones tres isoformas de receptores postsinápticos: una forma sináptica o
knock-out, es decir, defectivos para un gen) conlleva una alteración madura, un receptor extrasináptico o inmaduro (fetal), y el recep-
en el mantenimiento del sistema neuronal motor y en la organiza- tor neuronal a7 descrito más recientemente (v. «Biología de los
ción de las ramas nerviosas terminales51. Hay muchos síndromes receptores nicotínicos de acetilcolina pre y postsinápticos»)1-3. Sin
que se deben a anomalías congénitas de la función de la colineste- embargo, las diferencias entre los subtipos de receptores pueden
rasa y que provocan enfermedades neuromusculares cuyos signos obviarse en una explicación general sobre la función de los recep-
y síntomas habitualmente se asemejan a los de la miastenia grave tores en la transmisión neuromuscular.
o síndromes miasténicos52,53. La denervación disminuye la acetil- Los RACh son sintetizados en las células musculares y se
colinesterasa en las zonas sináptica y extrasináptica31. Otras enfer- almacenan en la membrana de la placa terminal mediante una
medades adquiridas que afectan a las colinesterasas tienen que ver proteína especial de 43 kd conocida como rapsina. Esta proteína
con la inhibición crónica de la acetilcolinesterasa por pesticidas citoplásmica se asocia al receptor de acetilcolina en una proporción
organofosforados o gases nerviosos (p. ej., sarín) o con el trata- de 1:131. Los receptores, formados por cinco subunidades proteicas,
miento crónico con piridostigmina administrado como profilaxis están dispuestos como las cuadernas de un barril dentro de un
contra el envenenamiento por gas nervioso54,55. Los síntomas, que receptor cilíndrico con un poro central para el canal iónico. En la
van desde la fatiga crónica hasta la debilidad muscular, se han figura 4-4 se puede ver un esquema de los factores fundamentales.
La proteína receptora tiene un peso molecular de unos 250.000 dal- proteína del nervio que estimula la diferenciación postsináptica
tons. Cada receptor tiene cinco subunidades. El receptor maduro mediante la activación de una cinasa muscular específica (MuSK),
consta de las subunidades a, b, d y ε, y el receptor fetal (inmaduro una tirosín-cinasa expresada de forma selectiva en el músculo. Con
y extrasináptico) de las a, b, d y g; existen dos subunidades a y una la señalización por la agrina, los receptores de acetilcolina, que han
subunidad de cada una de las otras. El RACh neuronal a7 consta estado dispersos por toda la membrana muscular, se agrupan en el
de cinco subunidades a72. Cada una de las subunidades de todos área inmediatamente por debajo del nervio. La agrina, junto a otros
los receptores está compuesta aproximadamente por 400 o 500 ami- factores de crecimiento (neurregulinas, etc.), induce también el
noácidos. El complejo proteico del receptor atraviesa por com- agrupamiento de otras proteínas críticas derivadas del músculo,
pleto la membrana y protruye más allá de la superficie extracelular incluidas MuSK, rapsina y proteínas ErbB, todas ellas necesarias
de la misma y en el interior del citoplasma. El sitio de unión para para la maduración y estabilización de los receptores de acetilcolina
la acetilcolina está en cada una de las subunidades a, y constituye en la unión (fig. 4-5). Además de los efectos sobre la diferenciación

la zona competitiva entre los agonistas y los antagonistas del recep- postsináptica, la agrina y la MuSK también exhiben efectos en la
tor. Los agonistas y antagonistas son atraídos hacia el sitio de unión diferenciación presináptica. La agrina y MuSK inducen señales
y pueden ocupar el lugar, que se localiza cerca del residuo de cis- retrógradas que instruyen a los axones para provocar el crecimiento
teína (exclusivo de la cadena a) en la posición 192-193 de la cadena neuronal y la diferenciación terminal19. Sin embargo, a día de hoy
de aminoácidos de la subunidad a60. La a-bungarotoxina radio- se conoce menos el desarrollo presináptico de la unión neuromus-
marcada procedente de la cobra, que se utiliza para cuantificar el cular que el desarrollo postsináptico. Justo antes y un poco después
receptor, se une a la región heptapeptídica 189-199 de la subuni- del nacimiento, los RACh que contienen la subunidad g inmadura
dad a61. La neurregulina-1b (NRb-1) derivada de la motoneurona, son convertidos en los receptores maduros que contienen la subu-
descrita inicialmente con actividad inductora del receptor de acetil- nidad ε. Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo de este
colina (AIRA), induce la transcripción del gen del RACh en los cambio, parece que está involucrada la neurregulina NRb-1, también
mionúcleos subsinápticos mediante la activación de receptores llamada AIRA, que se une a uno de los receptores ErbB44,62-65.
ErbB62.
Electrofisiología básica
Síntesis y estabilización de los receptores de la neurotransmisión
postsinápticos
El conocimiento de las técnicas de electrofisiología ha progresado al
El tejido muscular está formado a partir del mesodermo, y al prin- mismo ritmo que los avances en la aproximación molecular para el
cipio aparece como mioblastos. Los mioblastos se fusionan para estudio de los receptores presinápticos y postsinápticos. El patch-
producir miotubos, los cuales tienen, por tanto, múltiples núcleos. clamping es una técnica que emplea una micropipeta de cristal
Conforme los miotubos van madurando, se desarrolla el sarcómero, para sondear la superficie de la membrana hasta que se
que es el elemento contráctil del músculo, compuesto por actina y localiza un único receptor funcional. Se presiona la punta de la
miosina63. La proteína b-integrina parece esencial para la fusión de pipeta en el interior de los lípidos de la membrana y se dispone el
mioblastos y para el ensamblaje del sarcómero64. Poco tiempo aparato electrónico para mantener el potencial de membrana pinzado
después, los axones de los nervios motores crecen en el interior del (es decir, fijo) y medir la corriente que fluye a través del canal del
músculo en desarrollo, y estos axones aportan señales derivadas del receptor. La solución en la pipeta puede contener acetilcolina, un
nervio (es decir, factores de crecimiento), incluidas agrina y relajante muscular, otra sustancia, o una mezcla de fármacos. Pueden
neurregulinas (NRb-1 y NRb-2), que son fundamentales para la monitorizarse los cambios eléctricos mediante la aplicación de estas
maduración de los miotubos hacia el músculo62. La agrina es una sustancias al receptor a través de la micropipeta.
Figura 4-5 Acciones de la acetilcolina o el curare sobre los receptores de la placa terminal. A, El canal iónico está inactivo y no se abre en ausencia de
acetilcolina. B, Incluso la unión de una molécula de acetilcolina (círculo relleno) a uno de los dos sitios de unión no abre el canal. C, Cuando la acetilcolina se
une a los sitios de reconocimiento de ambas subunidades a simultáneamente (círculos rellenos) desencadena un cambio de conformación que abre el canal y
permite que los iones fluyan a través de la membrana. D, Acción de antagonistas como el curare (cuadrado relleno). La acetilcolina compite con la
tubocurarina por el reconocimiento del lugar del receptor pero también puede reaccionar con la acetilcolinesterasa. La tubocurarina es un prototipo de
relajante muscular no despolarizante. La inhibición de la enzima aumenta la vida de la acetilcolina y la probabilidad de que reaccione con un receptor. Cuando
uno de los dos sitios de unión (reconocimiento) está ocupado por curare, el receptor no se abrirá, incluso si el otro lugar está ocupado por acetilcolina.
La figura 4-5 ilustra el resultado de la acción clásica des-

polarizadora de la acetilcolina sobre los receptores de la placa Efectos de los fármacos sobre
terminal. Normalmente, el poro del canal está cerrado por la
aproximación de los cilindros (es decir, las subunidades). Cuando los receptores postsinápticos
un agonista ocupa los sitios de ambas subunidades a, la macro-
molécula proteica sufre un cambio de conformación que forma
un canal en el centro a través del cual los iones pueden
Acciones clásicas de los relajantes
fluir a lo largo de un gradiente de concentración. Cuando el canal musculares no despolarizantes
está abierto, se produce un flujo de sodio y calcio desde el exterior
de la célula hacia el interior, y un flujo de potasio desde el interior La neurotransmisión se produce cuando el potencial de acción libera
hacia el exterior. El canal dentro del tubo es lo suficientemente acetilcolina y ésta se une al receptor. Todos los relajantes no despola-
largo como para acomodar bastantes cationes y moléculas eléc- rizantes impiden o bloquean la neurotransmisión al evitar de modo
tricamente neutras, pero excluye los aniones (como el cloro). La competitivo la unión de la acetilcolina a su receptor. El resultado final
corriente transportada por los iones despolariza la membrana (es decir, el bloqueo de la transmisión) depende de la concentración
adyacente. La corriente neta es despolarizante y crea el potencial relativa de las sustancias químicas y de sus afinidades comparativas
de placa terminal que estimula al músculo para contraerse. En para el receptor. La figura 4-5 muestra un sistema expuesto a la ace-
esta situación, pueden registrarse pulsos rectangulares descen- tilcolina y a la tubocurarina. Un receptor ha atraído dos moléculas de
dentes (es decir, despolarizantes) mediante la técnica electrofisio- acetilcolina y ha abierto su canal, por donde fluirá la corriente para
lógica antes descrita (v. fig. 4-4). despolarizar ese segmento de la membrana. Otro ha atraído una
El pulso se detiene cuando se cierra el canal y uno o ambos molécula de tubocurarina; su canal no se abrirá, y no fluirá corriente
agonistas se despegan del receptor. La corriente que pasa a través incluso si otra molécula de acetilcolina se une en el otro lugar. El tercer
de cada canal abierto es minúscula, tan sólo de unos pocos receptor tiene acetilcolina sobre una subunidad a y nada sobre la otra.
picoamperios (alrededor de 104 iones/ms). Sin embargo, cada Lo que ocurra depende de qué molécula se una. Si se une la acetilco-
descarga de acetilcolina desde el nervio abre aproximadamente lina, el canal se abrirá y la membrana se despolarizará; si se une la
500.000 canales y la corriente total es más que suficiente para tubocurarina, el canal permanecerá cerrado y la membrana no se
producir la despolarización de la placa terminal y la contracción despolarizará. En otras ocasiones, una o dos moléculas de tubocura-
del músculo. La apertura de un canal produce la conversión de rina pueden adherirse al receptor, en cuyo caso el receptor no está
las señales químicas del nervio en flujo de corriente como poten- disponible para los agonistas; no se registrará flujo de corriente. En
ciales de placa terminal, lo que conduce a la contracción muscu- presencia de concentraciones moderadas de tubocurarina, la cantidad
lar. Solemos pensar que el potencial de placa terminal es un de corriente que fluye a través de la totalidad de la placa terminal en
fenómeno graduado, que puede ser reducido de magnitud o cualquier instante será menor de la normal, lo que producirá un
prolongado en el tiempo con fármacos, pero en realidad el menor potencial de placa terminal y, llevado a proporciones mayores,
potencial de placa terminal es la suma de muchos fenómenos un bloqueo en la neurotransmisión o parálisis neuromuscular.
todo o nada que se producen simultáneamente en multitud de Normalmente la enzima acetilcolinesterasa destruye la acetil-
canales iónicos. Son estos minúsculos fenómenos los que se ven colina y la retira para competir con el receptor, por lo que la tubocu-
afectados por los fármacos. rarina tiene mejores oportunidades para inhibir la transmisión. Sin
Los receptores que no tienen dos moléculas de agonistas embargo, si se añade un inhibidor de la acetilcolinesterasa, como la
unidos permanecen cerrados. Ambas subunidades a deben estar neostigmina, la colinesterasa no puede destruir la acetilcolina. La
ocupadas simultáneamente por agonistas; si sólo una está ocupada, concentración de agonista en la hendidura se mantiene elevada, y esta
el canal permanece cerrado (v. fig. 4-5). Esta es la base para la alta concentración desplaza la competición entre la acetilcolina y la
prevención de la despolarización por antagonistas. Los RNMD tubocurarina a favor de la primera, mejorando así las posibilidades
representados por la tubocurarina actúan mediante unión a una o de que dos moléculas de acetilcolina se unan a un receptor, incluso
a ambas subunidades a y, por tanto, evitan que la acetilcolina se aunque la tubocurarina siga permaneciendo en el entorno. Los inhi-
una y abra el canal. Esta interacción entre agonistas y antagonistas bidores de la colinesterasa revierten la parálisis neuromuscular pro-
es competitiva, y el resultado –transmisión o bloqueo– depende de ducida por RMND a través de este mecanismo. El canal sólo se abre
la concentración relativa y de las características de la unión de los cuando la acetilcolina se adhiere a ambos sitios de reconocimiento.
fármacos involucrados (v. «Efectos de los fármacos sobre los recep- Sin embargo, una sola molécula de antagonista es suficiente para
tores postsinápticos»). impedir la despolarización de ese receptor. Esto modifica la compe-
Los canales individuales también pueden tener una amplia tición, sesgándola fuertemente a favor del antagonista. Matemática-
variedad de conformaciones66-68. Pueden abrirse o permanecer mente, si se duplica la concentración de tubocurarina, la concentración
cerrados, afectando por tanto al flujo total de corriente a través de acetilcolina debe ser incrementada cuatro veces para que ésta siga
de la membrana, pero pueden hacer más. Pueden abrirse durante siendo competitiva. Las parálisis producidas por concentraciones
un período de tiempo mayor o menor del normal, abrirse o elevadas de antagonista son más difíciles de revertir que las que se
cerrarse de forma más gradual de lo normal, abrirse de forma generan por concentraciones bajas. Después de dosis elevadas de
breve y repetida (es decir, castañeteo), o dejar pasar más o RMND, los inhibidores de la colinesterasa pueden ser ineficaces hasta
menos iones por apertura de lo que suelen permitir. Su función que la concentración del relajante en el área perisináptica disminuya
también está influida por fármacos, cambios en la fluidez de la a un nivel más bajo por redistribución o eliminación del agente.
membrana, temperatura, equilibrio electrolítico en el medio, y
otros factores fisicoquímicos68. Los canales del receptor son
estructuras dinámicas que pueden establecer una amplia varie-
dad de interacciones con fármacos y atravesar muchas situacio-
Acción clásica de los relajantes musculares
nes de paso de corriente. Todas estas influencias sobre la despolarizantes
actividad del canal se reflejan finalmente en la intensidad o
debilidad de la transmisión neuromuscular y en la contracción Al menos al principio, los relajantes musculares despolarizantes
muscular. simulan el efecto de la acetilcolina, y por tanto se les puede
considerar agonistas a pesar del hecho de que bloqueen la pasar. Cuando la molécula está sujeta a un cambio brusco de voltaje
neurotransmisión después de una estimulación inicial. Desde el por despolarización de la membrana adyacente se abre la puerta
punto de vista estructural, la succinilcolina consiste en dos molé- superior y, puesto que la puerta inferior (dependiente de tiempo)
culas de acetilcolina unidas. Por tanto, no es sorprendente que sigue abierta, el sodio fluye a través del canal. La puerta dependiente
pueda mimetizar los efectos de la acetilcolina. La succinilcolina o de voltaje permanece abierta tanto tiempo como la molécula esté
el decametonio pueden unirse al receptor, abrir el canal, hacer sujeta a la influencia despolarizadora de la membrana de alrededor;
pasar corriente y despolarizar la placa terminal. Estos agonistas, no se cerrará hasta que desaparezca la despolarización. Sin embargo,
similares a la acetilcolina, se adhieren sólo brevemente; cada aper- poco tiempo después de que la puerta dependiente de voltaje se
tura de un canal tiene una duración muy corta, 1 milisegundo o abre, la puerta inferior se cierra y corta de nuevo el flujo de iones.
menos. Sin embargo, la respuesta a la acetilcolina es del orden de No puede abrirse de nuevo hasta que la puerta dependiente de
milisegundos debido a su rápida degradación por la acetilcolines- voltaje se cierre. Cuando cesa la despolarización de la placa terminal,

terasa, y la placa terminal vuelve a su estado de reposo durante un se cierra la puerta dependiente de voltaje; la puerta dependiente de
tiempo prolongado antes de que llegue otro impulso nervioso. En tiempo se abre y el canal de sodio vuelve a su situación de reposo.
cambio, los relajantes despolarizantes tienen de manera caracte- El proceso completo es breve cuando la despolarización se produce
rística una acción bifásica sobre el músculo, una contracción con acetilcolina. La respuesta inicial de un relajante muscular
inicial, seguida de una relajación que puede durar minutos u despolarizante se parece a la de la acetilcolina, pero, dado que el
horas. Los relajantes despolarizantes, puesto que no son suscepti- relajante no se hidroliza fácilmente, la despolarización de la placa
bles a la hidrólisis por acetilcolinesterasa, no se eliminan de la terminal no es breve.
hendidura sináptica hasta que son aclarados del plasma. El tiempo La despolarización de la placa terminal por el relajante
necesario para aclarar el fármaco del organismo es el principal determina al principio la apertura de la puerta mediada por voltaje
determinante de la duración del efecto del fármaco. El aclara- en los canales de sodio adyacentes, lo que produce una onda de
miento corporal total del relajante es muy lento en comparación despolarización que barre a lo largo del músculo, provocando la
con la acetilcolina, incluso cuando la colinesterasa plasmática es contracción muscular. Poco tiempo después de abrirse la puerta
normal. Puesto que las moléculas del relajante no se aclaran de la dependiente de voltaje, se cierra la puerta dependiente de tiempo.
hendidura con celeridad, reaccionan de forma rápida con los Puesto que el relajante no es retirado de la hendidura, la placa
receptores, adhiriéndose a uno casi inmediatamente después de terminal sigue despolarizándose. Como los canales de sodio inme-
haberse separado de otro, y por tanto despolarizando repetidas diatamente adyacentes a la placa terminal están influidos por la
veces la placa terminal y abriendo los canales. despolarización de la misma, sus puertas dependientes de voltaje
El desplazamiento rápido desde la excitación de la contracción permanecen abiertas y sus puertas inactivadoras, cerradas. Dado
muscular hasta el bloqueo de la transmisión por los relajantes despo- que el sodio no puede fluir a través de un canal que tiene cerrada
larizantes se produce porque la placa terminal está continuamente una puerta inactivadora, la membrana muscular perisináptica no
despolarizada. Esto ocurre por la yuxtaposición en el borde de la placa se despolariza. Cuando se detiene el flujo de iones a través de los
terminal sobre la membrana muscular de una clase distinta de canal canales de sodio de la zona perisináptica porque se han cerrado las
iónico: el canal de sodio, que no responde a agentes químicos, aunque puertas inactivadoras, los canales que se encuentran más abajo
se abre cuando se expone a un cambio del voltaje transmembrana. El (más allá de la región perisináptica) se liberan de la influencia
canal de sodio también es una proteína cilíndrica transmembranosa despolarizadora. En efecto, la zona perisináptica se convierte en un
a través de la cual pueden fluir los iones de sodio. Dos partes de su tampón que protege al resto del músculo de los eventos que se
estructura actúan como puertas que permiten o detienen el flujo de producen en la placa terminal. Por consiguiente, la membrana
iones de sodio69. Ambas puertas deben estar abiertas para que el sodio muscular está separada en tres zonas: la placa terminal, que se
fluya a través del canal; el cierre de una de ellas corta el flujo. Puesto despolariza por la succinilcolina; la zona perisináptica, en la cual
que estas dos puertas actúan secuencialmente, un canal de sodio tiene los canales de sodio están congelados en un estado inactivo; y el
tres estados conformacionales funcionales y puede moverse de resto de la membrana muscular, en la que los canales de sodio están
manera progresiva de un estado a otro (fig. 4-6). en una situación de reposo. Dado que una descarga de acetilcolina
Cuando el canal de sodio se encuentra en situación de reposo, del nervio no puede sobrepasar los canales de sodio inactivados en
la puerta inferior (es decir, la puerta de inactivación o dependiente la zona perisináptica, la transmisión neuromuscular está bloqueada.
de tiempo) está abierta, pero la puerta superior (es decir, la puerta Este fenómeno también se denomina acomodación. Durante la
dependiente de voltaje) está cerrada, y los iones de sodio no pueden acomodación, cuando la sinapsis es inexcitable a través del nervio
(transmisor), la estimulación eléctrica directa del músculo causa
una contracción muscular porque los canales de sodio más allá de
la zona sináptica están en su situación de reposo excitable.
Los músculos extraoculares contienen fibras tónicas con
inervación múltiple y químicamente excitables a lo largo de la

mayoría de su superficie20,21. A pesar de su inervación, los músculos
oculares expresan tanto receptores maduros como fetales20. No se
produce la acomodación, por lo que estos músculos pueden sufrir
una contractura sostenida en presencia de succinilcolina. La tensión
así desarrollada fuerza al ojo contra la órbita y provoca, en parte,
el aumento de la presión intraocular producida por relajantes des-
polarizantes. También existe evidencia de que los músculos extrao-
culares contienen un tipo especial de receptor que no se desensibiliza
Figura 4-6 Esquema del canal de sodio. Las barras representan partes de la
molécula que actúan como puertas. La barra superior es voltaje dependiente;
con la presencia continuada de acetilcolina u otros agonistas (como
la barra inferior es tiempo dependiente. El lado izquierdo del dibujo se comenta más adelante)21. Se desconoce si es la subunidad g
representa la situación de reposo. Una vez activada por un cambio de voltaje, inmadura del RACh o la subunidad a7 del RACh la que desem-
la molécula y sus puertas progresan como se ilustra (de izquierda a derecha). peña una función en esta resistencia a la desensibilización en los
Véase el texto para los detalles. músculos oculares.
Acciones no clásicas y no competitivas aumentada por la acetilcolina si la última promueve el cambio a un

estado desensibilizado. La desensibilización puede conducir a que se
de los fármacos neuromusculares interpreten los datos de forma errónea. Superficialmente, la prepara-
ción parece normal, pero su respuesta a los agonistas o antagonistas
Varios fármacos pueden interferir con el receptor para cambiar la está alterada. Una variedad se produce muy rápidamente, en cuestión
transmisión, directamente o a través de su entorno lipídico. Estas de milisegundos tras la aplicación de un agonista. Esto puede explicar
sustancias reaccionan con el receptor neuromuscular para cambiar la sensibilidad aumentada a los no despolarizantes tras la adminis-
su función e impedir la transmisión, pero no actúan a través del tración previa de succinilcolina. También existe el fenómeno que causa
sitio de unión a la acetilcolina. Estas reacciones provocan cambios la administración prolongada de relajantes despolarizantes, y que se
en la dinámica del receptor inducidos por los fármacos y, en vez de conoce como bloqueo de fase II (v. «Bloqueo de fase II»). A menudo,
abrirse o cerrarse rápidamente, los canales modificados son perezo- se hace referencia al mismo como bloqueo por desensibilización, pero
sos. Se abren más despacio y permanecen abiertos más tiempo o se no debería ser así, puesto que la desensibilización de los receptores es
cierran de forma lenta y en varios pasos, o ambas situaciones. Estos sólo uno de los muchos fenómenos que contribuyen a este proceso.
efectos sobre los canales producen los correspondientes cambios en
el flujo de iones y distorsiones del potencial de placa terminal. El
efecto clínico depende de los fenómenos moleculares. Por ejemplo, Cuadro 4-1 Fármacos que pueden causar o promover
la procaína, la ketamina, los anestésicos inhalatorios u otros fárma- desensibilización de los receptores colinérgicos nicotínicos
cos que se disuelven en los lípidos de la membrana pueden cambiar
las características de apertura o de cierre del canal70,71. Si se impide Anestésicos inhalatorios
que el canal se abra, la transmisión se debilita. Sin embargo, si se Halotano
impide que el canal se cierre de forma lenta o completa, la trans- Sevoflurano
misión puede resultar potenciada. Estos fármacos no encajan en el
Isoflurano
modelo clásico y la función neuromuscular alterada no está anta-
gonizada por concentraciones aumentadas de acetilcolina en la Antibióticos
zona perisináptica. Tales fármacos pueden estar involucrados en dos Polimixina B
reacciones clínicamente importantes: la desensibilización del recep- Cocaína
tor y el bloqueo del canal. La primera se produce en la molécula del
receptor, mientras que la última sucede en el canal iónico. Alcoholes
Etanol
Butanol
Bloqueo por desensibilización
Propanol
El RACh, debido a su flexibilidad y a la fluidez de los lípidos de Octanol
alrededor, es capaz de existir en diferentes estados conformaciona- Barbitúricos
les68-73. Puesto que el receptor en reposo se encuentra libre de Tiopental
agonista, su canal está cerrado. El segundo estado se produce cuando
Pentobarbital
dos moléculas de agonistas están unidas a la subunidad a del recep-
tor y éste ha sufrido el cambio de conformación que abre el canal y Agonistas
permite el flujo de iones. Estas reacciones son las bases de la trans- Acetilcolina
misión neuromuscular normal. Sin embargo, algunos receptores a Decametonio
los que se unen agonistas no experimentan el cambio conformacio-
Carbacol
nal para abrir el canal. A los receptores que se encuentran en este
estado se les denomina desensibilizados (es decir, que no son sensi- Succinilcolina
bles a las acciones de apertura del canal de los agonistas). Se unen Inhibidores de la acetilcolinesterasa
a los agonistas con una avidez excepcional, pero la unión no produce Neostigmina
la apertura del canal. Se desconocen los mecanismos por los cuales
se produce la desensibilización. La macromolécula del receptor, con Piridostigmina
un peso 1.000 veces mayor que la mayoría de fármacos o gases, tiene Difluorofosfato
muchos lugares donde pueden actuar moléculas más pequeñas. La Edrofonio
interfase entre lípidos y proteínas del receptor es otro sitio de reac- Anestésicos locales
ción potencial. Se conocen varias conformaciones distintas de la
proteína y, puesto que la acetilcolina no puede provocar la apertura Dibucaína
del canal en ninguna de ellas, todas están incluidas bajo el término Lidocaína
funcional de desensibilización. Alguna evidencia sugiere que la Prilocaína
desensibilización se acompaña de la fosforilación de un residuo de
Etidocaína
tirosina en la proteína del receptor74,75.
Aunque los agonistas (p. ej., la succinilcolina) inducen desensi- Fenotiacinas
bilización, los receptores se encuentran en un estado constante de Clorpromacina
transición entre situaciones de reposo y de desensibilización, haya o Trifluoperacina
no agonistas. Los agonistas promueven la transición a un estado de-
sensibilizado o, puesto que se unen muy estrechamente a receptores Proclorperacina
desensibilizados, atrapan al receptor en un estado desensibilizado. Los Fenciclidina
antagonistas también se unen estrechamente a los receptores desensi- Bloqueantes de los canales de calcio
bilizados y pueden atrapar moléculas en estos estados. Esta acción de Verapamilo
los antagonistas no compite con la de la acetilcolina; puede ser
Muchos otros fármacos que utilizan los anestesiólogos también pueden abrir los canales y, como moléculas sinuosas, también pene-
promueven el cambio de los receptores desde un estado normal hasta trar y bloquearlos. El decametonio y algunas otras moléculas largas
un estado desensibilizado70-73. Estas sustancias, algunas de las cuales y finas pueden penetrar en todo el trayecto del canal abierto y entrar
se enumeran en el cuadro 4-1, pueden debilitar la transmisión neu- en el sarcoplasma. Se desconoce si en situaciones de administración
romuscular al reducir el margen de seguridad que existe normalmente prolongada de RMND, como en un contexto de cuidados intensivos,
en la unión neuromuscular, o pueden provocar un aumento aparente puede producirse la entrada del relajante, la ocupación del canal y
en la capacidad de los agentes no despolarizantes para bloquear la el paso del fármaco al citosol. Este efecto puede parcialmente expli-
transmisión. Estas acciones son independientes de los efectos clásicos car la debilidad muscular asociada al tratamiento con relajantes en
basados en la inhibición competitiva de la acetilcolina. La presencia la unidad de cuidados intensivos.
de receptores desensibilizados significa que hay disponibles menos
canales de receptores de lo habitual para transportar la corriente
Bloqueo de fase II

transmembrana. La producción de receptores desensibilizados dismi-
nuye la eficacia de la transmisión neuromuscular. Si existen muchos
receptores desensibilizados, los normales, que son insuficientes, son El bloqueo de fase II es un fenómeno complejo que se produce
los únicos disponibles para despolarizar la placa terminal, por lo que lentamente en las uniones que están expuestas de forma continuada
no se producirá la transmisión neuromuscular. Incluso si sólo algunos a agentes despolarizantes. La unión está despolarizada por la aplica-
receptores están desensibilizados, la transmisión neuromuscular se ción inicial de un relajante despolarizante, pero luego el potencial de
verá alterada y el sistema será más susceptible al bloqueo por antago- membrana se recupera gradualmente hacia la normalidad, incluso
nistas convencionales, como la tubocurarina o el pancuronio. aunque la unión siga expuesta al agente. La transmisión neuromus-
cular permanece habitualmente bloqueada durante toda la exposi-
ción.Varios factores están involucrados en este fenómeno. La apertura
Bloqueo del canal repetida de canales permite un aflujo continuo de potasio y un
influjo de sodio, y el desequilibrio electrolítico resultante altera la
Los anestésicos locales y los bloqueantes de la entrada de calcio función de la membrana sináptica. El calcio que penetra en el
impiden el flujo de sodio o calcio a través de sus canales respectivos, músculo a través de los canales abiertos puede provocar un trastorno
lo que explica el término fármaco bloqueante del canal. De manera en los propios receptores y en los elementos subyacentes de la placa
similar, puede producirse un bloqueo en el flujo de iones en el RACh terminal. La actividad de una bomba de sodio-potasio adenosín
con concentraciones de fármacos que se utilizan en la clínica, y esto trifosfatasa en la membrana aumenta con el incremento de sodio
puede contribuir a alguno de los fenómenos e interacciones farma- intracelular y, al bombear sodio fuera de la célula y potasio dentro
cológicas observados en el receptor. Pueden producirse fundamen- de ella, trabaja para restaurar el balance iónico y el potencial de
talmente dos tipos de bloqueo, el del canal abierto y el del canal membrana hacia la normalidad. Durante el tiempo que está presente
cerrado76,77. En un bloqueo del canal cerrado, ciertas sustancias la sustancia despolarizante, los canales del receptor permanecen
pueden ocupar la boca del canal, impidiendo el paso de iones a través abiertos y el flujo de iones a través de ellos se mantiene alto78.
del mismo para despolarizar la placa terminal. El proceso puede Los factores que influyen en el desarrollo del bloqueo de fase II
tener lugar incluso aunque el canal no esté abierto. En un bloqueo son la duración de la exposición al fármaco, la sustancia utilizada
de canal abierto, una molécula del fármaco entra en el canal que ha y su concentración, e incluso el tipo de músculo (es decir, rápido o
sido abierto mediante reacción con la acetilcolina pero no penetra lento). Las interacciones con anestésicos y otros agentes también
necesariamente por todo el recorrido. El bloqueo del canal abierto afectan al proceso. Todas estas sustancias pueden tener también
es un tipo de bloqueo dependiente del uso, lo que quiere decir que efectos presinápticos sobre la proporción y la cantidad de libera-
las moléculas solo pueden entrar en el canal cuando éste se encuen- ción y movilización del transmisor. Con tantas variables involucra-
tra abierto. En los bloqueos del canal abierto y cerrado, el flujo das en la interferencia con la transmisión neuromuscular, el bloqueo
normal de iones a través del receptor está alterado, lo que da lugar a de fase II es un fenómeno complejo y de notable variabilidad. Es
una prevención de la despolarización de la placa terminal y a una difícil predecir la reversión de la respuesta a un bloqueo de fase II
transmisión neuromuscular más débil o bloqueada. Sin embargo, producido por un relajante muscular despolarizante a la adminis-
puesto que la acción no se produce en el sitio de reconocimiento de tración de inhibidores de la colinesterasa. Por tanto, es mejor que
la acetilcolina, no se trata de un antagonismo competitivo de la no se intente revertir mediante inhibidores de la colinesterasa,
acetilcolina y no se revierte por anticolinesterásicos que aumenten aunque la respuesta a la tetania o a la estimulación en tren de cuatro
la concentración de acetilcolina. El incremento en la concentración se parece a la que es producida por los no despolarizantes.
de acetilcolina puede provocar la apertura de los canales con más
frecuencia y, por tanto, hacer que se vuelvan más susceptibles al
bloqueo por compuestos dependientes del uso. Hay evidencias de
que la neostigmina y los inhibidores de la colinesterasa relacionados Biología de los receptores

pueden actuar como fármacos bloqueantes de canales76.
Se cree que el bloqueo del canal está involucrado en las alte- nicotínicos de acetilcolina
raciones de la función neuromuscular inducidas por algunos anti-
bióticos, cocaína, quinidina, piperocaína, antidepresivos tricíclicos,
pre y postsinápticos
naltrexona, naloxona e histrionicotoxina. Por el contrario, los rela-
jantes musculares pueden unirse al sitio de acción de la acetilcolina Receptores convencionales postsinápticos
del receptor y ocupar el canal. El pancuronio se une preferente- de acetilcolina en el músculo frente a
mente al sitio de reconocimiento. La gallamina parece actuar por
igual en ambos sitios. La tubocurarina está en el medio; a dosis
receptores neuronales maduros en el
bajas, las que clínicamente producen un bloqueo mínimo de la músculo
transmisión, el fármaco es, ante todo, un antagonista puro en el sitio
de reconocimiento; a dosis mayores, también penetra en el canal y A día de hoy se han identificado tres variantes de RACh postsinápti-
lo bloquea. El decametonio y la succinilcolina, como agonistas, cos. La isoforma de RACh que está presente en la unión neuromuscular
adulta inervada se denomina receptor adulto, maduro o sináptico. Se

expresa otra isoforma de RACh cuando hay un descenso de la acti-
vidad muscular, como se observa en el feto antes de la inervación,
después de una lesión de motoneurona superior o inferior, quemadu-
ras o sepsis, o después de otros acontecimientos que provocan un
incremento del catabolismo proteico muscular, incluidas sepsis o
inflamación generalizada1-3. Para diferenciarlos de los receptores
maduros o sinápticos, la otra isoforma se denomina receptor de ace-
tilcolina inmaduro, extrasináptico o fetal. Alguna evidencia sugiere
que la isoforma inmadura no se observa en el catabolismo muscular
proteico ni en la atrofia que aparece en la malnutrición79. Las diferen-
cias en la estructura proteica de las isoformas producen importantes
variaciones cualitativas entre las respuestas de pacientes individuales
a los relajantes, y parecen ser responsables de algunos de los resulta-
dos anómalos que se observan cuando se administran relajantes a
personas concretas. Estas diferencias cualitativas en las isoformas
también pueden causar variaciones en la función del músculo52,53.
Además de sus composiciones estructurales, las dos isofor-
mas tienen otras características diferenciales1-3,31. A nivel molecular,
ambos tipos de receptor están formados por cinco subunidades (v.
fig. 4-4). El receptor sináptico maduro es un pentámero de dos
subunidades a y una subunidad b, d y ε de cada una de ellas. El
receptor inmaduro está formado por dos subunidades a y una
subunidad b, d y g; es decir que en el receptor inmaduro está pre-
sente la subunidad g en vez de la subunidad ε. Las subunidades g
y ε difieren muy poco en su homología de aminoácidos pero las
diferencias son lo suficientemente grandes como para afectar a la
fisiología y farmacología del receptor y de su canal iónico. Aunque
las denominaciones sináptico y extrasináptico implican que cada
uno está localizado en las áreas sináptica o extrasináptica, esto no
es estrictamente correcto. Los receptores sinápticos están siempre
confinados a la región de la placa terminal (perisináptica) de la
membrana muscular. El receptor inmaduro o extrasináptico puede
expresarse en cualquier lugar de la membrana muscular. A pesar
del nombre extrasináptico, no están excluidos de la placa terminal.
Durante el desarrollo y en determinadas situaciones patológicas,
los receptores sinápticos y extrasinápticos pueden coexistir en el
área perisináptica de la membrana muscular (fig. 4-7).
A diferencia de los RACh del músculo convencional, que
constan de las subunidades a1, b1, d y ε/g descritas anteriormente,
RACh formados por unidades a7 han sido hallados recientemente
en el músculo esquelético durante el desarrollo y en la denerva-
ción80,81. La evidencia preliminar (Martyn JAJ, resumen de la ASA
2007) sugiere la existencia de una expresión aumentada de proteína
(mediante Western blot) de RACh a7 en el músculo después de
una lesión por quemaduras y en la inmovilización. Estos RACh a7 Figura 4-7 Distribución de los receptores de acetilcolina en el músculo
son canales homoméricos (es decir, formados por las mismas subu- adulto en desarrollo, maduro, denervado, o en el músculo inmovilizado o
nidades) dispuestos como pentámeros (v. fig. 4-4). Se piensa que sujeto a catabolismo por inflamación. A y B, En la etapa fetal precoz, los
los bolsillos de unión al ligando (fármaco) están formados por mioblastos mononucleados, derivados del mesodermo, se fusionan para
caras negativas y positivas de las interfases de unión de la subuni- formar miotubos multinucleados. Los receptores de acetilcolina inmaduros
que contienen la subunidad g y los receptores de acetilcolina a7 neuronales
dad a7. Como se esperaba, el agonista endógeno de la acetilcolina están diseminados por toda la membrana muscular antes de la inervación.
se une al RACh a7, y cada una de las cinco subunidades tiene el C, Cuando el nervio contacta con el músculo, se produce el agrupamiento de
potencial de unir moléculas de acetilcolina o de succinilcolina82,83. los receptores en la sinapsis y se asocia a la pérdida de algunos receptores
Otros agonistas, como la nicotina y la colina, y antagonistas, inclui- extrasinápticos. D, Se dice que se produce la maduración de la unión cuando
dos los relajantes musculares, pancuronio, toxina de cobra y los receptores que contienen la subunidad ε reemplazan a los receptores que
a-bungarotoxina, también se unen al RACh a781-83. contienen la subunidad g y a7. Incluso el miocito maduro es multinucleado,
Los RACh a7 en el músculo presentan unas características aunque carece de receptores de acetilcolina extrasinápticos. E, La
denervación y algunos otros estados patológicos incluso sin denervación
funcionales y farmacológicas inusuales cuando se los compara con
anatómica (como quemaduras, inmovilización, tratamiento crónico con
los RACh musculares convencionales (a1, b1, d, ε/g) o los RACh a7 relajantes musculares, ictus y sepsis) llevan a la reexpresión de los receptores
neuronales en el cerebro. La colina, un precursor y metabolito de la de acetilcolina con la subunidad g y a7 en las áreas sináptica y extrasináptica.
acetilcolina (y de la succinilcolina), es un agonista extremadamente Los últimos cambios son potencialmente reversibles si la inmovilización/
débil del RACh muscular convencional aunque es un agonista com- catabolismo/inflamación muscular se restaura a la normalidad.
pleto del RACh a7 muscular; es decir, concentraciones de colina que
no abran canales del RACh convencional abrirán canales del RACh
a781. Es más, no se produce una desensibilización del RACh a7
incluso durante la presencia continua de colina81, lo que aumenta la
posibilidad de que el potasio fluya desde el interior de la célula
(145 mEq/l, aproximadamente) hacia el espacio extracelular, incluido
el plasma (4,5 mEq/l), por su gradiente de concentración. La a-cono-
toxina GI química inhibe específicamente a los RACh convenciona-
les del músculo (maduros e inmaduros) pero no inhibe a los RACh
a7. Los RACh a7 musculares son diferentes de los RACh a7 neuro-
nales (ganglios autonómicos y cerebrales) debido a que los primeros
no son inhibidos intensamente por la metil-licacotinina, un antago-
nista selectivo de los RACh a7 neuronales. Los RACh a7 expresados
en el tejido neuronal también se desensibilizan fácilmente con

colina83, una característica que contrasta con los RACh a7 muscula-
res, los cuales no se desensibilizan con colina81. El RACh en el
músculo tiene también una afinidad menor por sus antagonistas,
incluidos el pancuronio y la a-bungarotoxina; por consiguiente, las
concentraciones de estos fármacos que se requieren para bloquear
la despolarización inducida por agonista en los RACh a7 deben ser
más altas que en los RACh musculares convencionales (a1, b1, d,
ε/g)81. En los RACh convencionales, incluso la unión de una de las
subunidades a1 por un antagonista produce una inactivación del
receptor debido a que la acetilcolina necesita ambas unidades a1 del
RACh para su activación. Sin embargo, en el RACh a7, incluso
aunque las tres subunidades estén unidas a un antagonista (p. ej., un
relajante muscular), las otras dos subunidades siguen estando dispo-
nibles para unirse al agonista y provocar la despolarización. Esta
característica puede ser la responsable de la resistencia de los RACh
Figura 4-8 Diagrama de los acontecimientos dependientes de la agrina y
a7, en contraposición a los RACh convencionales, a los efectos blo-
AIRA (actividad inducida por el receptor de acetilcolina) durante la
queantes de fármacos como el pancuronio2. maduración de la unión neuromuscular. Después del establecimiento de un
Todavía no se ha estudiado la farmacología clínica del RACh nervio sobre el músculo, se liberan los factores de crecimiento, incluidas la
a7 muscular, aunque su farmacología básica ayuda a comprender agrina y las neurregulinas. La señalización por neurregulina es esencial para la
la hiperpotasemia relacionada con la succinilcolina. La denervación supervivencia de la célula de Schwann, y las células de Schwann son
química o física del músculo no sólo provoca una regulación al alza esenciales para el mantenimiento axonal. La interacción de la agrina con su
y cambios cualitativos (subunidad ε→subunidad g) en los RACh receptor MuSK (cinasa específica del músculo) favorece el agrupamiento de
proteínas sinápticas, incluidos los receptores de acetilcolina (RACh), rapsina y
sino también una regulación al alza de los RACh a7 en el músculo.
receptores ErbB. La AIRA/neurregulina es el mejor candidato para la
La succinilcolina, un análogo sintético de la acetilcolina que consiste implicación en la conversión del receptor inmaduro que contiene la
en dos moléculas de acetilcolina juntas, es capaz de despolarizar no subunidad g en el receptor maduro (inervado) que contiene la subunidad ε,
solo los RACh convencionales sino también los RACh a7 en el que es la sinapsis específica y, por tanto, no está insertada en el área
músculo83. Además, el metabolito de la succinilcolina, la colina, extrasináptica.
puede despolarizar los RACh a7 con poca desensibilización. Los
efectos despolarizantes de la succinilcolina y de la colina sobre los exclusivamente dentro del área de la (futura) placa en desarrollo. El
RACh a7 regulados al alza pueden producir una fuga continua de nervio libera varios factores de crecimiento que influyen sobre el
potasio intracelular y el anegamiento del líquido extracelular, incluido aparato sintetizador de los núcleos próximos. En primer lugar, los
el plasma, lo cual conduce a una hiperpotasemia. factores inducidos por el nervio hacen que los núcleos subsinápticos
incrementen la síntesis de RACh. Luego, la actividad eléctrica indu-
cida por el nervio provoca una represión de los receptores en el área
extrasináptica. Los factores de crecimiento derivados del nervio, que
Mantenimiento de las uniones incluyen la agrina y la AIRA/neurregulina, determinan que los recep-
neuromusculares maduras tores se agrupen en el área subsináptica y aceleren la expresión de la
isoforma madura (fig. 4-8)62-65. En condiciones asociadas a una resis-
A diferencia de otras células, las células musculares son poco corrien- tencia insulínica, parece que se produce una proliferación de RACh
tes en el sentido de que tienen gran cantidad –generalmente cientos– más allá del área sináptica. Las condiciones en las que se ha observado
de núcleos por célula. Cada uno de estos núcleos posee los genes para una resistencia insulínica (es decir, una disminución de la señaliza-
fabricar ambos tipos de receptores. Múltiples factores, como la acti- ción del factor de crecimiento) son la inmovilización, quemaduras y
vidad eléctrica, la señalización por factor de crecimiento (p. ej., insu- denervación84-86. En estas condiciones se observa una regulación al
lina, agrina y neurregulinas) y la presencia o ausencia de inervación, alza asociada a la expresión de isoformas inmaduras y de RACh a71-3.
controlan la expresión de los tres tipos de isoformas del receptor19,31. Por tanto, la señalización de agrina y de neurregulina puede ser
Esto se aprecia con mayor claridad en el embrión en desarrollo con- importante para la supresión de los RACh a7.
forme se forma la unión neuromuscular. Antes de que sean inervadas, Antes de la inervación, los RACh están presentes por toda la
las células musculares de un feto sólo sintetizan los receptores inma- membrana muscular. Después de la inervación, se concentran cada
duros y los RACh a7, de ahí el término isoforma fetal para el primer vez más en la membrana postsináptica, y en el nacimiento su pre-
receptor. La síntesis está dirigida por prácticamente todos los núcleos sencia es prácticamente nula en el área extrasináptica. El proceso de
en la célula, y los receptores se expresan por toda la membrana de la inervación progresa de forma un tanto lenta durante la vida fetal, y
célula muscular (v. fig. 4-7). Conforme el feto se desarrolla y el madura durante la lactancia y la infancia15,27,33. Con el tiempo, dis-
músculo es inervado, las células musculares comienzan a sintetizar la minuye la concentración de los receptores inmaduros y éstos desa-
isoforma madura de los receptores, los cuales son insertados parecen de la parte periférica del músculo. En el músculo adulto
normal activo e inervado sólo los núcleos por debajo y muy cerca- uso de los relajantes despolarizantes y no despolarizantes. Los
nos a la placa terminal dirigen la síntesis de receptor; únicamente cambios en los RACh a7 parecen ir paralelos a la expresión de
están activos los genes que expresan los receptores maduros. Los receptores inmaduros, aunque esto no se ha estudiado bien.
núcleos más allá del área sináptica no están activos y, por tanto, no Los cambios en la composición de las subunidades
se expresan receptores en ningún otro lugar de la célula muscular (g frente a ε) en el receptor confieren ciertos cambios en las caracte-
fuera del área perisináptica. Después del nacimiento sigue teniendo rísticas electrofisiológicas (funcionales), farmacológicas y metabóli-
lugar la conversión de todas las subunidades g a subunidades ε cas1,33. Los receptores maduros son metabólicamente estables, con una
contenidas en los RACh del área perisináptica. En la rata, se lleva a semivida aproximada de 2 semanas, mientras que los receptores in-
cabo en unas 2 semanas15. En los seres humanos, este proceso lleva maduros tienen una semivida de menos de 24 horas. Los receptores
más tiempo. También se desconoce el intervalo de tiempo necesario inmaduros tienen una conductancia unitaria por canal menor y un
para la desaparición de los RACh a7 en el feto o en el neonato. tiempo medio de apertura del canal de 2 a 10 veces más largo que los
En el nacimiento, la propia membrana postsináptica tampoco receptores maduros (v. fig. 4-4). Los cambios en la composición de las
está tan especializada; la unión sináptica del recién nacido tiene subunidades pueden también alterar la sensibilidad o la afinidad del
unos pliegues sinápticos simplificados, un espacio intersináptico receptor, o ambas, para ligandos específicos. Los fármacos despolari-
más ancho y un número reducido de receptores de acetilcolina. zantes o agonistas, como la succinilcolina y la acetilcolina, despola-
Morfológicamente, la membrana postsináptica del recién nacido y rizan más fácilmente los receptores inmaduros, lo que da lugar a flujos
la de un paciente con miastenia grave no son muy diferentes. En de cationes; dosis de una décima a una centésima de la necesaria para
pacientes con miastenia grave, el número de receptores está por lo que los receptores maduros puedan efectuar la despolarización2. La
general disminuido debido a los autoanticuerpos dirigidos contra potencia de los no despolarizantes también está disminuida, como
el RACh4. Por tanto, no es sorprendente que la neurotransmisión demuestra la resistencia a los no despolarizantes que se ha documen-
no sea tan eficiente en el recién nacido ni en pacientes con miastenia tado en pacientes con quemaduras, denervación e inmovilización1,3.
grave. Por lo general, el niño ha cumplido ya unos 2 años antes de Esta resistencia puede estar relacionada con una afinidad disminuida
que los contactos entre músculo y nervio sean maduros27. de los RACh inmaduros y los a7 a los RMND y con una regulación
Las proteínas que están implicadas en el anclaje de los recep- al alza de los receptores en el área perisináptica. Los datos sugieren
tores maduros al citoesqueleto son la utrofina, los a y b-distroglica- que algunos no despolarizantes también pueden producir una res-
nos y la rapsina. Varias líneas de evidencia indican que el puesta agonista parcial en los receptores inmaduros, lo que explica la
agrupamiento, expresión y estabilización de los receptores maduros potencia disminuida7. Las sensibilidades alteradas para ligandos coli-
están desencadenados por al menos tres factores de crecimiento: la nérgicos puede provenir también de cambios en la composición de
agrina, la AIRA y, posiblemente, el gen del péptido relacionado con lípidos de membrana que rodean al receptor, hecho que se produce
la calcitonina62-65. La neurregulina y la agrina también se liberan en algunas situaciones patológicas, según se ha observado68.
desde el músculo, aunque la agrina de origen muscular no parece ser La sensibilidad alterada a los relajantes musculares puede
tan importante en el agrupamiento y maduración del receptor. La ocurrir sólo en determinadas partes del organismo o en determina-
AIRA se sintetiza en el nervio y parece desempeñar un papel en la dos músculos si únicamente algunos músculos están afectados por
maduración del ordenamiento vesicular y en la conversión del una disminución de la actividad nerviosa (p. ej., tras un ictus). La
cambio de g a ε65. Todos estos factores de crecimiento interactúan sensibilidad a los relajantes musculares puede empezar a cambiar
con distintas proteínas de membrana y con receptores del citosol, entre 24 y 72 horas después de una lesión u hospitalización. La
produciendo la fosforilación y activación de los sistemas de trans- hiperpotasemia es el efecto adverso más serio que se puede producir
cripción nuclear (genes). La agrina señaliza a través de MuSK, y las con el uso de succinilcolina en presencia de una regulación al alza
neurregulinas lo hacen a través de receptores ErbB (v. fig. 4-8). Estos de los receptores en el área perisináptica en uno o más músculos1-3.
receptores controlan los cambios cualitativos y cuantitativos de la En estos pacientes, los receptores pueden estar desperdigados sobre
unión. Una vez comenzado, el proceso es muy estable y los núcleos una gran superficie del músculo. Los canales de los RACh abiertos
del área sináptica siguen expresando los receptores maduros. por el agonista (succinilcolina) permiten que el potasio salga del
músculo y penetre en la sangre. Si una parte importante de la super-
ficie muscular contiene canales de receptores regulados al alza
(inmaduros), cada uno de los cuales permanece abierto durante más
Reexpresión de las subunidades g inmadura tiempo, la cantidad de potasio que es trasladada desde el músculo
(fetal) y a7 de los RACh en la vida adulta hasta el torrente sanguíneo puede ser considerable. La hiperpotase-
mia resultante puede provocar trastornos graves del ritmo cardíaco,
Los receptores extrasinápticos pueden reaparecer poco después de incluso fibrilación ventricular. Además, puede ser difícil prevenir la
una denervación de motoneurona superior e inferior y en ciertos hiperpotasemia mediante la administración previa de RMND puesto
estados patológicos (p. ej., quemaduras, inmovilización, tratamiento que los receptores extrasinápticos no son muy sensibles al bloqueo
crónico con relajantes musculares, o pérdida de la actividad eléc- mediante RMND a las dosis habituales1. Dosis de RMND superiores
trica). La estimulación de un músculo denervado con un estímulo a las normales pueden amortiguar el incremento de potasio en la
eléctrico externo puede impedir la aparición de receptores inmadu- sangre, aunque no pueden detenerlo por completo. Sin embargo,
ros. Se ha sugerido que el calcio que penetra en el músculo durante pueden producirse hiperpotasemia y parada cardíaca después de la
la actividad es importante para el proceso de supresión16,17. En los administración de succinilcolina, incluso en ausencia de estados de
estados patológicos antes mencionados, si el proceso es grave y pro- denervación. Esto se observa en ciertas distrofias musculares congé-
longado, los receptores extrasinápticos son insertados a lo largo de nitas en las que la membrana muscular es susceptible al daño pro-
toda la superficie del músculo, incluida el área perisináptica ducido por el potasio que la succinilcolina libera a la circulación87.
(v. fig. 4-7). Los núcleos de la unión también continúan produciendo
receptores maduros. La placa terminal está constituida por recepto-
res maduros e inmaduros. La síntesis de receptores inmaduros se Receptores presinápticos de acetilcolina
inicia a las pocas horas de la inactividad, pero se requieren varios
días para que la totalidad de la membrana esté cubierta con receptores. Existen receptores de acetilcolina en muchas otras formas, además
Esta regulación al alza de los receptores tiene implicaciones para el de la que se observa en el músculo6,88. Estos receptores se expresan
en las neuronas periféricas, ganglios autonómicos y sensitivos, así en el nervio y en el músculo no son exactamente los mismos; existen
como en el sistema nervioso central. También hay evidencia directa variantes. El músculo contiene los genes para cada una de las subu-
e indirecta de su existencia en linfocitos, fibroblastos, condrocitos, nidades a1 y a7. Por el contrario, el tejido nervioso no contiene el
macrófagos y granulocitos14. Diversos genes codifican los RACh gen de la subunidad a1 sino que, en su lugar, contiene un número
heterogéneos, y el canal iónico está formado por múltiples subuni- de genes relacionados que se designan desde a2 hasta a10. Para
dades (multímeros). En los vertebrados se han clonado diecisiete enfatizar la diferencia entre los receptores nicotínicos neuronales y
genes del RACh. Éstos incluyen varias combinaciones de subuni- musculares, a veces a los primeros se les denomina Nn y a los
dades a (desde a1 hasta a10) y subunidades b (desde b1 hasta b4) últimos Nm. Con tal cantidad de subunidades disponibles existen
y una subunidad g, d, y ε, respectivamente. Las subunidades g, d, muchas combinaciones posibles y no se sabe qué combinaciones se
y ε sólo se encuentran en el músculo. encuentran en los nervios motores. Sus papeles fisiológicos tampoco
Los receptores colinérgicos presinápticos o asociados a la ter- han sido caracterizados por completo. La expresión de los RACh

minal nerviosa han sido demostrados farmacológicamente y mediante neuronales nicotínicos de acetilcolina en sistemas in vitro ha con-
técnicas de biología molecular, pero su forma y funciones no se firmado que los relajantes musculares y sus metabolitos pueden
conocen con exactitud en comparación con las de los receptores del unirse a algunos de estos RACh89,90.
área postsináptica. Muchos fármacos con abundantes dianas poten- El receptor nicotínico sobre la superficie sináptica del nervio
ciales para su acción farmacológica pueden afectar a la capacidad de sondea al transmisor en la hendidura y, mediante un sistema de
la terminal nerviosa para llevar a cabo sus funciones. La función retroalimentación positiva, provoca la liberación de más transmisor.
trófica de mantenimiento del contacto entre nervio y músculo implica En otras partes del sistema nervioso, esta retroalimentación positiva
la liberación y el relleno de acetilcolina junto con factores tróficos que se complementa mediante un sistema de retroalimentación negativa,
requieren la señalización a través de bastantes receptores, de los cuales que sondea cuándo la concentración del transmisor en la hendidura
el RACh presináptico nicotínico sólo es uno de ellos. La succinilcolina sináptica se ha incrementado apropiadamente e interrumpe el
produce fasciculaciones que pueden evitarse con RMND. Puesto que sistema de liberación. Se cree que la amortiguación tetánica y del
una fasciculación es, por definición, la contracción simultánea de tren de cuatro durante el bloqueo neuromuscular con RMND surge
multitud de células musculares de una única unidad motora, y dado de autorreceptores colinérgicos presinápticos en la terminación
que sólo el nervio puede sincronizar todos los músculos en su unidad nerviosa motora58,59. El subtipo neuronal de RACh sobre la terminal
motora, parece que la succinilcolina debe también actuar sobre las nerviosa que produce la amortiguación ha sido identificado como
terminaciones nerviosas. Como los RMND previenen las fascicula- a3b290-93. Por el contrario, la succinilcolina no inhibe al autorrecep-
ciones, se ha concluido que éstos actúan sobre el mismo receptor tor presináptico a3b2 a unas concentraciones clínicamente relevan-
presináptico. Desde entonces, se ha demostrado en numerosas oca- tes59,93. Esta puede ser la razón del bloqueo neuromuscular inducido
siones que dosis muy pequeñas de agonistas colinérgicos (p. ej., la por succinilcolina. Sin embargo, la succinilcolina no interactúa con
succinilcolina) y antagonistas (p. ej., los RMND) afectan a los recep- el RACh a3b4 que se encuentra en los ganglios autonómicos59.
tores nicotínicos sobre la terminación nerviosa, el primero al despo- También se ha mostrado que los RMND reducen la respuesta hipó-
larizar la terminación y algunas veces induciendo descargas repetitivas xica ventilatoria en seres humanos que están parcialmente paraliza-
del nervio, y el último previniendo la acción de los agonistas6. dos94, y el mecanismo que subyace tras la depresión puede estar
Otra clave para diferenciar los RACh presinápticos de los relacionado con la inhibición de receptores nicotínicos en el cuerpo
postsinápticos fue el hallazgo de que los RACh presinápticos sólo carotídeo9. Se sabe asimismo que la terminación nerviosa motora
pueden fijar b-bungarotoxina, mientras que los receptores postsi- comparte otros tipos de receptores, como opioides, adrenérgicos, de
nápticos también pueden unirse a la a-bungarotoxina. Se han dopamina, purina y adenosina, así como receptores para hormonas
encontrado pistas adicionales en numerosas demostraciones acerca endógenas, neuropéptidos y una variedad de proteínas. Se descono-
de las diferencias cuantitativas en la reacción de los receptores cen cuáles son las funciones fisiológicas de estos receptores y los
nicotínicos presinápticos y postsinápticos a los agonistas y antago- efectos de los anestésicos sobre los mismos.
nistas82,88. Por ejemplo, se sabía que la tubocurarina se une muy poco
a los sitios de reconocimiento de los receptores colinérgicos nicotí-
nicos ganglionares y que no es un antagonista competitivo de la
acetilcolina en ese lugar. El decametonio es un inhibidor selectivo
del receptor muscular, y el hexametonio es un inhibidor selectivo de Antagonismo del bloqueo
los receptores nicotínicos en los ganglios autonómicos89,90. Sin neuromuscular
embargo, la d-tubocurarina y el hexametonio pueden bloquear los
canales abiertos de estos receptores y deben su habilidad para blo-
quear la transmisión ganglionar a esta propiedad. Las características Mecanismo del antagonismo
funcionales de los canales de los receptores presinápticos también
pueden ser diferentes. Por ejemplo, la despolarización de las termi- Los RMND bloquean la transmisión neuromuscular sobre todo
naciones nerviosas motoras iniciada por la administración de ace- mediante antagonismo competitivo con la acetilcolina en el receptor
tilcolina puede prevenirse con tetrodotoxina, un bloqueante postsináptico. La vía más directa para obviar sus efectos es incremen-
específico del flujo de sodio sin efecto sobre la placa terminal. tar la posición competitiva de la acetilcolina. Son importantes dos
No se dispone de información específica sobre la estructura factores, el primero es la concentración de acetilcolina. El aumento
molecular de los receptores neuronales nicotínicos de la motoneu- del número de acetilcolina en la hendidura sináptica cambia la pro-
rona terminal. Parte de la composición de las subunidades es similar, porción agonista-antagonista e incrementa la probabilidad de que
pero otras subunidades no se parecen a las del receptor postsináp- las moléculas de agonista ocupen los sitios de reconocimiento del
tico. De los 16 productos identificados de los genes del RACh nico- receptor. También eleva la probabilidad de que un receptor desocu-
tínico, se piensa que sólo 12 (a1 hasta a10 y b2 hasta b4) contribuyen pado sea ocupado. Normalmente sólo se activan unos 500.000 de los
a los receptores nicotínicos expresados sobre las neuronas. Mucho 5 millones de receptores disponibles por un único impulso nervioso,
más llamativo es el hecho de que el tejido nervioso no contenga los y un gran número de receptores está en «reserva» y podría ser
genes para las subunidades g, d, o ε del receptor; sólo contiene genes ocupado por un agonista. El segundo factor importante de la posi-
para las subunidades a y b. Los genes para las subunidades a y b ción competitiva de la acetilcolina es el tiempo que permanece la
acetilcolina en la hendidura. La acetilcolina debe esperar a que el reversión con uno u otro agente. Los anticolinesterásicos son admi-
antagonista se disocie espontáneamente antes de que pueda compe- nistrados durante períodos prolongados en el tratamiento de la
tir por el sitio liberado. Los RMND se unen al receptor durante un miastenia grave4 y como profilaxis en casos de envenenamiento por
período algo inferior a 1 milisegundo, que es mayor que la vida gases venenosos54,55. Paradójicamente, la administración prolongada
normal de la acetilcolina. Normalmente, la destrucción de la acetil- de anticolinesterásicos también puede conducir a un estado de tipo
colina es tan rápida que la mayor parte es destruida antes de que una miasteniforme con debilidad muscular97.
proporción significativa de moléculas de antagonista se haya diso- Los inhibidores de la colinesterasa actúan preferentemente
ciado del receptor. Prolongar el tiempo de permanencia de la acetil- en la unión neuromuscular, aunque lo hacen también en otras
colina en la hendidura permite que la acetilcolina disponible se una sinapsis que utilizan el mismo transmisor, incluidos los receptores
al receptor cuando el antagonista se disocia de los receptores. muscarínicos. Debe administrarse una sustancia similar a la atro-
pina junto con el inhibidor de la colinesterasa para contrarrestar
los efectos de la acetilcolina que se acumula en las sinapsis musca-
Clases de fármacos que se utilizan rínicas del intestino, los bronquios y el sistema cardiovascular.
Estos tres inhibidores de la acetilcolinesterasa no afectan a las
En la práctica clínica pueden emplearse tres clases de sustancias sinapsis en el sistema nervioso central, puesto que todos son aminas
para revertir la parálisis inducida por no despolarizantes95,96, agentes cuaternarias, las cuales no penetran fácilmente la barrera hema-
bloqueantes de los canales de potasio, inhibidores de la acetilcoli- toencefálica. Un amonio cuaternario derivado de la atropina, como
nesterasa y derivados de la g-ciclodextrina. De los bloqueantes de es el glicopirrolato, que no se difunde a través de la barrera hema-
los canales de potasio el que mejor se conoce es la 4-aminopiridina. toencefálica, se utiliza con frecuencia para limitar los efectos anti-
Sus acciones son sobre todo presinápticas; impide el flujo de potasio colinérgicos periféricos. Otros inhibidores de la colinesterasa, la
desde la terminación nerviosa. Puesto que el flujo de potasio es el fisostigmina y la tacrina, no son compuestos de amonio cuaterna-
acontecimiento que habitualmente culmina el potencial de acción rio y tienen efectos profundos sobre el sistema nervioso central.
de la terminación nerviosa, esta acción prolonga la despolarización Pueden ser antagonizados por atropina pero no por sus análogos
del nervio. Dado que el flujo de calcio dentro del nervio se prolonga derivados de amonio cuaternario. A diferencia de los otros inhibi-
durante el tiempo que dura la despolarización, los fármacos de esta dores de la colinesterasa, la fisostigmina y la tacrina son también
clase aumentan indirectamente el flujo de calcio dentro de la termi- potentes inhibidores de la enzima fosfodiesterasa, que tiene un
nación nerviosa. El nervio libera más acetilcolina durante un papel importante en la regulación de la liberación del transmisor
período de tiempo más prolongado del habitual, condiciones que en bastantes sinapsis del sistema nervioso central. Esta acción
son efectivas para antagonizar los RMND. Debido a que actúan a puede estar relacionada con la eficacia comunicada de estos dos
nivel presináptico, estas sustancias pueden antagonizar un bloqueo agentes en el tratamiento de la demencia de Alzheimer.
producido por ciertos antibióticos que actúan sobre la terminación Los inhibidores de la colinesterasa tienen también acciones
nerviosa, particularmente las polimixinas. Aunque la 4-aminopiri- en la membrana postsináptica independientes de sus efectos sobre
dina y otras sustancias similares pueden emplearse en la clínica, su la enzima. Varios de estos compuestos contienen grupos metilo
uso está muy restringido porque no son específicas. Afectan a la sobre un nitrógeno cargado positivamente, y pueden actuar como
liberación de transmisores de todas las terminaciones nerviosas, agonistas sobre los canales del receptor al iniciar el flujo de iones
incluidos nervios motores, autonómicos y componentes del sistema y favorecer la transmisión neuromuscular. La neostigmina, la
nervioso central. Su uso se acompaña de una variedad de efectos fisostigmina y algunos organofosforados pueden aumentar la
indeseables y, en la práctica, sólo se utilizan en circunstancias espe- frecuencia de los PMPT y elevar el contenido de cuantos de los
ciales. Uno de los efectos adversos más serios de los bloqueantes de potenciales de placa terminal, pero la importancia del incremento
los canales de potasio son las crisis epilépticas. en la liberación del transmisor para revertir el bloqueo neuromus-
Los antagonistas del bloqueo neuromuscular que más se uti- cular no está clara. La exposición continuada a los inhibidores que
lizan (p. ej., la neostigmina, la piridostigmina y el edrofonio) inhiben contienen carbamato u organofosforados provoca la degeneración
la acetilcolinesterasa mediante mecanismos similares, aunque no de estructuras pre y postsinápticas, aparentemente porque estas
idénticos95.. La neostigmina y la piridostigmina son atraídas por una estructuras acumulan cantidades tóxicas de calcio54,55. Los blo-
interacción electrostática entre el nitrógeno, cargado positivamente queantes de los canales de calcio, como el verapamilo, previenen
en las moléculas, y el sitio catalítico de la enzima, cargado negativa- las acciones neuronales de estos agentes. Todas las sustancias de
mente. Esto produce una enzima carbamilada que no es capaz de esta clase también actúan en o sobre los receptores al influir en la
más acción (es decir, el centro catalítico está bloqueado y la enzima cinética del ciclo apertura-cierre y al bloquear el canal iónico76,77.
inhibida). El edrofonio no es un éster ni un grupo carbamato, aunque Se desconoce el significado clínico de los fármacos en la reversión
es atraído y unido al centro catalítico de la enzima por atracción de los no RMND.
electrostática entre el nitrógeno con carga positiva del fármaco y el Una nueva aproximación para revertir el bloqueo neuro-
centro de la enzima cargado negativamente. Parece también que el muscular residual es la unión directa del relajante mediante inte-
edrofonio tiene efectos presinápticos, al potenciar la liberación de racción química. Los agentes antídoto que funcionan mediante la
acetilcolina desde la terminal nerviosa. Por tanto, este efecto es útil unión a otras sustancias son la protamina, la anticoagulación con
cuando se necesita revertir un bloqueo neuromuscular profundo. De citrato, los quelantes de plomo o cobre y las moléculas de ARN
los tres anticolinesterásicos que se usan habitualmente, el edrofonio sometidas a ingeniería recombinante para unirse a fármacos. Las
muestra con gran diferencia la mayor sensibilidad entre la acetilco- ciclodextrinas (es decir, pequeños polisacáridos cíclicos) son uno
linesterasa y la butirilcolinesterasa, la esterasa sérica que hidroliza de esos compuestos sintetizados por bacterias a partir del almidón,
succinilcolina y mivacurio. El edrofonio favorece principalmente a desde al menos 1891. El derivado de la g-ciclodextrina ORG25969
la primera enzima y, por tanto, parece el agente más deseable para (sugammadex) se une a los relajantes esteroideos con una afinidad
revertir el mivacurio. Sin embargo, si el paciente tiene una esterasa muy elevada, lo que produce relajantes musculares inactivos. El
sérica normal, los factores farmacocinéticos son los principales riñón depura luego estos complejos. El sugammadex tiene el poten-
determinantes de la duración del bloqueo, y la actividad de esterasa cial de cambiar drásticamente los patrones clínicos de uso de los
sérica o su ausencia sólo desempeña un papel minoritario en la fármacos bloqueantes neuromusculares y de sus antagonistas (es
recuperación. Con estas premisas hay pocos motivos para preferir la decir, la neostigmina)96.
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Göran Hedenstierna
5 Fisiología respiratoria
Puntos clave
1. La eliminación del CO2 está determinada por la ventilación 6. La reducción de la CRF durante la anestesia, junto a la
alveolar, no por la ventilación minuto total. ventilación con una concentración elevada de O2, produce
2. La ventilación del espacio muerto puede estar atelectasia.
muy aumentada en pacientes con enfermedad 7. La preoxigenación antes de la inducción de la anestesia y
pulmonar obstructiva crónica y embolia pulmonar durante la misma es una causa importante de atelectasia.
hasta más del 80-90% de la ventilación minuto en 8. La anestesia general produce desequilibrio de ventilación-
los casos extremos. perfusión (cierre de la vía aérea) y cortocircuito (atelectasia).
3. La respiración a volúmenes pulmonares bajos aumenta la 9. La vasoconstricción pulmonar hipóxica es atenuada por la
resistencia de las vías aéreas y favorece su cierre. mayoría de los anestésicos, de modo que potencia
4. La hipoxemia puede estar producida por hipoventilación cualquier desequilibrio de ventilación-perfusión.
alveolar, deterioro de la difusión, desequilibrio de 10. Durante la anestesia el trabajo respiratorio está aumentado
ventilación-perfusión y cortocircuito de derecha a como consecuencia de la reducción de la distensibilidad
izquierda. pulmonar (¿reducción del volumen pulmonar disponible
5. Casi todos los anestésicos reducen el tono muscular, lo para la ventilación?) y el aumento de la resistencia de las
que a su vez reduce la capacidad residual funcional (CRF) vías aéreas (¿reducción de la CRF y posterior disminución
hasta cerca del volumen residual en vigilia. de las dimensiones de las vías aéreas?).
que en el estado de vigilia. El conocimiento del deterioro funcional

Función respiratoria que se producirá durante la anestesia y la ventilación mecánica
posibilitará un soporte ventilatorio que, en la gran mayoría de los
en personas despiertas pacientes, debería prevenir cualquier deterioro significativo del
intercambio gaseoso.
La principal tarea del pulmón es oxigenar la sangre y eliminar de la
misma el dióxido de carbono. Esto se consigue mediante el intercam-
bio gaseoso entre los alveolos y la sangre capilar pulmonar. El aire llega Ventilación
hasta los alveolos por la respiración cíclica, y el oxígeno del gas inspi-
rado difunde a través de la pared del epitelio alveolar, el tejido inters-
Ventilación del espacio muerto y ventilación alveolar
ticial y la pared del endotelio capilar, así como a través del plasma, y
finalmente llega a la hemoglobina del interior de los eritrocitos. El El aire limpio entra en los pulmones a través de la respiración cíclica.
dióxido de carbono difunde en dirección opuesta, desde los eritrocitos Una respiración normal a volumen corriente en reposo en un indi-
y el plasma hasta la fase gaseosa alveolar, y es espirado. Para establecer viduo adulto es de aproximadamente 0,5-0,6 l, y la frecuencia respi-
el intercambio gaseoso en el pulmón humano debe haber ventilación ratoria es de unas 16 respiraciones/min, con una gama de 12-22 res
de los alveolos, difusión a través de las membranas alveolocapilares, piraciones/min. Las necesidades metabólicas y la función pulmonar
y circulación o perfusión del lecho capilar pulmonar. determinan la magnitud de la frecuencia, siempre que el centro
El pulmón se ve afectado habitualmente por la anestesia y la respiratorio del tronco encefálico esté intacto y sea funcionante. Esto
ventilación mecánica. Esto ocurre incluso en voluntarios sanos o en lleva a una ventilación de aproximadamente 7-8 l/min1.
pacientes sin enfermedad cardiopulmonar, y en ocasiones la disfun- No todo el aire inspirado llega a los alveolos. En torno a
ción puede ser suficientemente grave como para producir una 100-150 ml se quedan confinados en las vías aéreas y no participan
hipoxemia potencialmente mortal. En pacientes con una neumopa- en el intercambio gaseoso. Este «espacio muerto» representa
tía preexistente, el intercambio gaseoso estará aún más deteriorado aproximadamente el 30% del volumen corriente; es decir, el

cociente VDS/VC es 0,3 (v. en la fig. 5-1 las diferentes formas de asma, bronquitis crónica y enfisema. Su principal dificultad es que
espacio muerto)2. La porción restante de la ventilación llega a los algunas regiones están mal ventiladas por obstrucción de la vía aérea,
alveolos y los bronquiolos respiratorios (con algunos alveolos que por lo que estas regiones están ventiladas de forma insuficiente en
se abren en la pared de la vía aérea). Por ello, la «ventilación alveo- relación con su perfusión, lo que habitualmente se denomina des-
lar» es de aproximadamente 5 l/min. En consecuencia, el cociente de equilibrio de la ventilación-perfusión (desequilibrio de « V̇A/Q̇ » que
ventilación alveolar-perfusión total es 1. se manifiesta por cocientes V̇A/Q̇ bajos)5. Esto hace que el aire inspirado
Hay varias causas para el aumento de la ventilación minuto, vaya a otras regiones, que pueden estar ventiladas en exceso en rela-
como el ejercicio físico, la reducción de la concentración inspirada ción con su perfusión. Este desequilibrio de V̇A/Q̇ opuesto (con
de oxígeno (o, más bien, de la presión parcial de O2), el aumento cocientes V̇A/Q̇ elevados) tiene el mismo efecto sobre el intercambio
de la ventilación del espacio muerto y la acidosis metabólica. gaseoso que un aumento del espacio muerto y también se mide como
espacio muerto (v. fig. 5-1). De hecho, los pacientes con bronquitis
Aumento de la ventilación del espacio muerto crónica avanzada pueden tener valores del cociente V̇A/Q̇ de hasta
Si el espacio muerto está aumentado, la ventilación debe aumentar 0,8-0,9. Estos pacientes tendrían que ventilar 30-50 l/min para man-
para compensar las «pérdidas» y para mantener la Paco2 a un nivel tener una Paco2 normal, tarea difícil de realizar incluso durante un
normal. El espacio muerto está aumentado cuando la ventilación se período corto con pulmones sanos. Por tanto, no debería ser sor-
realiza a través de una boquilla y una válvula o a través de una prendente que la Paco2 aumente como consecuencia de la «hipoven-
máscara facial. Este «espacio muerto del dispositivo» varía entre tilación» alveolar. Esto nos ha llevado a decir erróneamente que los
25 y varios cientos de ml, en comparación con 100-150 ml por las vías pacientes bronquíticos tienen hipoventilación, cuando de hecho
aéreas naturales («espacio muerto anatómico»)3. Las bronquiectasias están hiperventilando. Estos pacientes se benefician del hecho de que
aumentan el espacio muerto anatómico, aunque suman poco a la el CO2 se puede expulsar con la mitad de la ventilación alveolar
cifra total. Un aumento mucho mayor puede estar producido por «normal» si la Paco2 aumenta al doble, como se puede inferir por la
la ventilación de alveolos que no están perfundidos, como cuando ecuación del gas alveolar (cuadro 5-1).
una embolia pulmonar interrumpe el flujo sanguíneo hacia una Dado que todas las personas, incluso las que tienen pulmo-
unidad pulmonar («espacio muerto alveolar») (fig. 5-1). Un caso nes sanos, tienen cierto desequilibrio de V̇A/Q̇ la suma del espacio
peor es la obstrucción de la arteria pulmonar principal derecha o muerto anatómico y alveolar se denomina «espacio muerto fisio-
izquierda, lo que deja el pulmón esencialmente sin perfusión. En este lógico», con independencia de si se debe a una embolia o a un
caso, la fracción del espacio muerto aumenta al doble desde el valor desequilibrio de la ventilación y la perfusión.
normal de 0,3 hasta 0,6 aproximadamente4. Los pacientes que tienen
embolias recurrentes, o embolia pulmonar, tienen con frecuencia Hiperventilación y ejercicio
cocientes VDS/VC elevados que pueden superar 0,7-0,8, lo que signi- Es posible aumentar de forma voluntaria la ventilación minuto
fica que para mantener una ventilación alveolar normal de 5 l/min hasta un máximo que es casi 20 veces mayor que la ventilación en
la ventilación minuto debe aumentar desde 7-8 hasta 20 l/min. Los reposo, hasta más de 100 l/min en mujeres y más de 150 l/min
pacientes con embolia recurrente también refieren con frecuencia en varones, pero sólo durante un breve período de aproximadamente
disnea, incluso sin hipoxemia grave. La causa puede ser el aumento de medio minuto1. Además, la hiperventilación sin un aumento simul-
las necesidades ventilatorias. Otros pacientes que tienen aumento del táneo de las necesidades metabólicas reducirá la Paco2 y
espacio muerto son los que tienen neumopatías obstructivas, como afectará a la consciencia. Por tanto, en las pruebas respiratorias de
Figura 5-1 Ventilación del espacio muerto y ventilación alveolar en pulmones sanos y enfermos. Obsérvese que tanto la interrupción del flujo sanguíneo como
una ventilación alveolar excesiva en relación con la perfusión pueden llevar a un aumento del espacio muerto medido por la técnica convencional de
eliminación de CO2. Véase también el marcado aumento de la ventilación minuto que es necesario para mantener la ventilación alveolar cuando el espacio
muerto está aumentado. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; V̇A, ventilación alveolar; VD/VC, cociente espacio muerto-volumen corriente;
V̇ E, ventilación minuto (suma de la ventilación del espacio muerto y de la ventilación alveolar). (Por cortesía del editor de la serie del BMJ Respiratory
Measurement.)
Fisiología respiratoria 129 5
la pared torácica determina este volumen. La fuerza hacia el inte-
Cuadro 5-1 Ecuaciones del gas alveolar
rior del pulmón, o «retroceso elástico», está generada por las fibras
elásticas del tejido pulmonar, así como por las fuerzas contráctiles
[ 
Presión parcial de oxígeno alveolar (Pao2)
]
de los músculos lisos de las vías aéreas y la tensión superficial de
Paco2 1−R los alveolos. La fuerza hacia el exterior de la pared torácica la
Pao2 = Pio2 − _____
     + Paco2 × Fio2 ×  ____
       
R R ejercen las costillas, las articulaciones y los músculos. Cabe pre-
guntarse por qué persiste cualquier volumen de gas en el pulmón
donde Pio2 es la presión parcial de oxígeno en el aire inspirado,
después de la espiración. Por lo menos, hay dos buenos motivos
Paco2 es la presión parcial de CO2 alveolar (suponiendo
para ello. Uno es que si los alveolos se colapsaran durante la espi-
que es igual a la Pco2 arterial), R es el cociente de intercambio
ración, habría que hacer un esfuerzo mucho mayor para volver a
respiratorio (normalmente en un intervalo de 0,8-1) y Fio2 es la
abrirlos que durante una respiración normal sin colapso, porque
fracción de oxígeno en el aire inspirado.
se encuentra menos resistencia cuando se reexpande una pared
El término entre corchetes compensa el hecho de que la alveolar en un pulmón abierto con una unidad de interfase líquido-

captación de O2 sea mayor que la eliminación de CO2 en las gas que cuando se expande un alveolo colapsado con una interfase
membranas alveolocapilares. líquido-líquido. El otro motivo es que el aire inspirado se mezcla
Se puede escribir una ecuación simplificada sin el término con el gas que queda en el pulmón, lo que equilibra la variación de
de compensación: las concentraciones de O2 y CO2 que se producen durante el ciclo
Paco2 respiratorio. Si hubiera poco aire en el pulmón, las variaciones del
Pao2 = Pio2 − _____
     
 
R gas de los alveolos serían mucho mayores, y producirían variacio-
Ventilación alveolar nes similares de la Pao2 y la Paco2 en la sangre. De hecho, esto se
La ventilación alveolar (V̇A) se puede expresar como puede observar en pacientes con reducción de los volúmenes pul-
monares (v. más adelante).
V̇A = f × (VC − VDS) Cuando aumenta la ventilación, como durante el ejercicio,
donde f son las respiraciones/min, VC es el volumen corriente el VC aumenta por el incremento tanto de la inspiración como de
y VDS es el espacio muerto fisiológico. la espiración, de modo que la CRF disminuye aproximadamente
0,5 l. Sin embargo, cuando hay obstrucción de las vías aéreas, como
La ventilación alveolar también se puede derivar de la
en el asma, por ejemplo, la espiración es más lenta, de modo que
ecuación
el nivel espiratorio final está elevado en lugar de reducido7. Esto se
V̇co2 = C × V̇A × Faco2 llama atrapamiento aéreo y es un método para reducir la resisten-
cia al flujo aéreo en las vías aéreas estrechadas (fig. 5-2). Sin
donde V̇co2 es la eliminación del CO2, c es una constante de embargo, la contrapartida es que el aumento del nivel de la respi-
conversión, y Faco2 es la concentración de CO2 en el gas ración incrementa el trabajo elástico de la respiración.
alveolar. La CRF aumenta con la edad debido a la pérdida de tejido
Si V̇A se expresa en l/min, V̇co2 en ml/min y se sustituye Faco2 pulmonar elástico, que reduce la fuerza contráctil del pulmón y
por Paco2 en mmHg, c = 0,863. Reorganizando la ecuación, desplaza el punto de equilibrio entre la fuerza hacia el exterior de
V̇co2 × 0,863 la pared torácica y la fuerza hacia el interior del pulmón hasta un
V̇A =  ___________
     volumen pulmonar mayor. En pacientes con enfermedad pulmo-
Paco2 nar obstructiva crónica (EPOC), la CRF aumenta más rápidamente
a lo largo de los años que en las personas normales, debido a un
efecto del atrapamiento aéreo crónico y a una pérdida más grave
capacidad ventilatoria es necesario realizar la prueba durante la del tejido elástico (en particular en el enfisema)1.
reinhalación del gas espirado o la adición de CO2 al gas respiratorio La CRF está reducida en las neumopatías que se caracterizan
para que se mantenga la Paco2 en un nivel normal o casi normal. por fibrosis pulmonar, como fibrosis idiopática, neumoconiosis y
El aumento de la ventilación se produce por un aumento de diferentes formas de granulomatosis y vasculitis7. En los casos
volumen corriente (VC) hasta aproximadamente dos tercios de la extremos, la reducción puede ser de hasta 1,5-2 l (v. fig. 5-2). Evi-
capacidad vital (CV) (v. más adelante), o 2,5-4 l, y un aumento de dentemente, la neumonectomía (p. ej., para el tratamiento de un
la frecuencia hasta 40 respiraciones/min o más. Sin embargo, cáncer de pulmón) también reducirá la CRF. Sin embargo, el resto
durante el ejercicio físico máximo la ventilación minuto aumenta del pulmón se expandirá y ocupará la parte del espacio que quede
menos, hasta unos dos tercios de la capacidad máxima, lo que después de la resección del tejido pulmonar, lo que a veces se
significa un aumento hasta 65-100 l/min en mujeres y varones con denomina «enfisema compensador».
forma física normal. En el caso de atletas, la ventilación puede
superar los 150 l/min. Capacidad pulmonar total y sus subdivisiones

El volumen de gas en el pulmón después de una inspiración
máxima se denomina capacidad pulmonar total (CPT). Suele ser
de 6-8 l1. La CPT puede estar aumentada en pacientes con EPOC
Volúmenes pulmonares por sobreexpansión de alveolos esencialmente normales o por
destrucción de la pared alveolar con pérdida del tejido elástico,
Capacidad residual funcional como en el caso de un enfisema (v. fig. 5-2)7. En casos extremos,
Después de una espiración normal queda una determinada canti- la CPT puede estar aumentada hasta en un 50%, o hasta 11-12 l.
dad de aire en los pulmones. Este volumen se llama capacidad En los trastornos restrictivos, la CPT está reducida en propor-
residual funcional (CRF) (fig. 5-2). Es de aproximadamente 3-4 l ción a la gravedad del proceso fibrótico, y puede ser de tan sólo
y depende del sexo, la edad, la altura y el peso. La CRF aumenta 3-4 l (v. fig. 5-2)7.
con la altura y la edad y disminuye con el peso, y es menor en Incluso después de un esfuerzo espiratorio máximo queda
mujeres que en varones1,6. El equilibrio entre la fuerza hacia el algo de aire en el pulmón, y normalmente no se colapsa ninguna
interior que ejerce el pulmón y la fuerza hacia el exterior que ejerce región. Este volumen de gas persistente se denomina volumen
Figura 5-2 Ventilación y volúmenes pulmonares en un individuo

sano con pulmones normales (A), un paciente con neumopatía
restrictiva (B) y un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (C). Obsérvese la disminución de la capacidad vital (CV)
y el aumento del flujo espiratorio (descenso más rápido que la
pendiente normal de la curva espiratoria forzada) en el paciente
con fibrosis pulmonar. Obsérvese también el aumento del volumen
residual (VR), la reducción de la CV y la inspiración forzada lenta
en el paciente enfisematoso, obstructivo. Este último paciente
tiene atrapamiento aéreo durante la hiperventilación. CPT,
capacidad pulmonar total; VRE, volumen de reserva espiratorio.
(Por cortesía del editor de la serie del BMJ: Respiratory
Measurement.)
residual (VR) y es de unos 2-2,5 l. El motivo por el que la espiración aumentar también, pero no en proporción al aumento del VR. El
finaliza antes de que se haya expulsado todo el gas parece ser doble. efecto neto puede ser una CPT de 12 l formada por un VR de 11 l
Primero, las vías aéreas distales, de 2 mm o menos de diámetro, se y una CV de tan sólo 1 l, en un ejemplo extremo de enfisema.
cierran antes del colapso de los alveolos8. Este atrapamiento de gas
impide que los alveolos sean comprimidos hasta vaciarse. Segundo,
la pared torácica, la caja costal y el diafragma no se pueden distor-
sionar hasta tal punto que se expulse todo el gas de los pulmones. Mecánica respiratoria
Más arriba ya se ha señalado la ventaja que supone no permitir que
el tejido pulmonar se colapse (v. fig. 5-2). El conocimiento de la mecánica del sistema respiratorio tiene al
El volumen máximo que se puede inspirar y espirar se deno- menos dos finalidades. Una, ofrece datos sobre los factores que
mina capacidad vital (CV). Así, la CV es la diferencia entre la CPT gobiernan la distribución del aire inspirado, y dos, se puede utilizar
y el VR, y es de unos 4-6 l. Está reducida en las enfermedades res- el registro de la mecánica como herramienta diagnóstica y pronós-
trictivas, con frecuencia antes de una disminución del VR. Lo que tica en las neumopatías. Aquí comenzaremos con un análisis de las
puede no quedar igual de claro es que la CV también está reducida fuerzas elásticas y resistencias que se deben superar durante la
en las neumopatías obstructivas. Esto es un aspecto del «atrapa- respiración, y cómo estas fuerzas se ven afectadas por los trastor-
miento aéreo» crónico que aumenta el VR, principalmente a expen- nos pulmonares. Después pasaremos a analizar la influencia de la
sas de la CV7. Sin embargo, como ya se ha dicho, la CPT puede mecánica respiratoria sobre la distribución del aire inspirado.
Figura 5-3 Relaciones de presión-
volumen del pulmón. Obsérvese la
relación curva, que es caracterísica de
una estructura elástica. Obsérvese
también la menor presión pleural (más
subatmosférica) en las regiones
superiores. Por tanto, en una persona
en bipedestación la presión
transpulmonar regional (presión oral
menos presión pleural) es mayor para
las unidades pulmonares apicales que
para las basales. Esto lleva a que las
regiones pulmonares superiores e
inferiores ocupen diferentes posiciones
en la curva de presión-volumen. La

consecuencia es que las regiones
pulmonares inferiores se expanden más
para un determinado aumento de la
presión transpulmonar que las unidades
superiores. Por ello la ventilación va de
manera preferente a las regiones
pulmonares inferiores.
Distensibilidad del aparato respiratorio fácilmente con una radiografía de tórax convencional. La hiperairea-
El pulmón retrocede como un globo de goma elástico. Por tanto, ción que se puede ver en la radiografía de tórax convencional no
es necesaria una presión determinada para mantenerlo insuflado. permite distinguir entre enfermedad pulmonar obstructiva con y sin
La presión necesaria para mantener insuflado el pulmón a un pérdida del tejido elástico. Sin embargo, la tomografía computari-
volumen determinado es la presión pleural menos la presión alveo- zada (TC) de alta resolución permite ver la delicada estructura pul-
lar, o «presión transpulmonar» (Ptp). Se verá que cada vez se monar y se puede utilizar para el diagnóstico diferencial10.
requiere más presión para un incremento determinado del volumen
cuanto más insuflado esté el pulmón (fig. 5-3)9. Esta relación curva
de presión-volumen es típica de las estructuras elásticas, y se
encontrará una relación curva de fuerza-longitud también para
una banda de goma.
El comportamiento elástico del pulmón se analiza con fre-
cuencia en relación con la distensibilidad, que es el inverso de la
elastancia. Así, la distensibilidad se expresa como el cambio del
volumen pulmonar dividido por el cambio de la presión necesaria
para producir el aumento del volumen (o la disminución de la
presión que acompaña a una disminución del volumen). La disten-
sibilidad pulmonar normal es de aproximadamente 0,2-0,3 l/
cmH2O (2-3 l/kPa)9. Varía con el volumen pulmonar, como se
puede ver en la figura 5-3, y disminuye al aumentar el volumen
pulmonar. Por ello, la distensibilidad depende de forma crítica del
volumen pulmonar al que se mide. Hay que recordar esto si se
realizan registros repetidos para monitorizar la evolución de una
enfermedad. Además, si se reseca un pulmón o una parte del
mismo, la distensibilidad medida se reduce a pesar de que el tejido
pulmonar restante no esté alterado.
En la enfermedad fibrótica pulmonar la distensibilidad está
reducida y la curva de presión-volumen es más plana y está des-
viada hacia la derecha, como se puede observar en la figura 5-4
(evidentemente, la dirección del cambio en la curva de presión-

volumen depende de a qué eje se denomina presión y de a qué eje
se denomina volumen; la figura muestra el trazado estándar)9.
Figura 5-4 Ejemplos de curvas de presión-volumen del pulmón sano
Aunque la curva es sensible a los cambios de las propiedades elás- y enfermo. Obsérvese la pendiente mucho más clara de la curva en la
ticas del pulmón, no permite discriminar entre diferentes enferme- neumopatía fibrótica que refleja un aumento considerable de la variación de
dades. Por tanto, la fibrosis idiopática, la proteinosis alveolar, la presión y del trabajo respiratorio. Obsérvese también el desplazamiento
sarcoidosis granulomatosa y el edema intersticial y alveolar produ- paralelo de la curva de presión-volumen de un paciente asmático y bronquítico,
cen disminución de la distensibilidad y aplanamiento y desviación que muestra que en esas enfermedades no tiene por qué modificarse la
hacia la derecha de la curva de presión-volumen. distensibilidad, aunque pueda haber aumentado el volumen pulmonar.
Finalmente, obsérvese la pendiente brusca de la curva de un paciente
La pérdida de tejido elástico, como en el enfisema, da lugar a
enfisematoso. Esto indica que hay pérdida de tejido elástico e incluso podría
una curva más inclinada y desplazada hacia la izquierda (v. fig. 5-4)9. indicar reducción del trabajo respiratorio. Sin embargo, estos pacientes, así
No se ven cambios similares en la bronquitis crónica o el asma. Por como los pacientes asmáticos y bronquíticos, tienen aumento de la resistencia
tanto, el registro de la curva de presión-volumen puede ayudar a de las vías aéreas, lo que produce aumento del trabajo respiratorio.
establecer el diagnóstico de enfisema, lo que no se puede realizar (Por cortesía del editor de la serie del BMJ: Respiratory Measurement.)
La propia pared torácica también ejerce a la respiración una específicamente la faringe, la laringe y la tráquea, están sometidas a
impedancia elástica que no se detecta durante la respiración espon- menos presión dentro de su pared que fuera de la misma durante la
tánea porque la pared torácica forma parte de la propia bomba. La inspiración, porque están rodeadas por la presión atmosférica, mien-
mecánica de la pared torácica se puede medir en voluntarios entre- tras que la presión luminal es menor que la atmosférica (de no ser
nados, aunque son necesarias complejas maniobras respiratorias así, no se aspiraría aire hasta ese punto del árbol bronquial)12. También
con relajación completa de los músculos respiratorios11. Por otro se pueden utilizar estas consecuencias fisiológicas para diferenciar un
lado, durante la ventilación artificial con relajación muscular se aumento de la resistencia extratorácica de un aumento de la resisten-
puede medir la distensibilidad de la pared torácica porque se cia en otras vías aéreas. Si la resistencia está aumentada durante la
permite que los músculos respiratorios reposen, y la caja costal y inspiración, probablemente esté producida por un estrechamiento de
el diafragma ejercen impedancia elástica sólo cuando los pulmones las vías aéreas extratorácicas (p. ej., tracción de una cuerda vocal
están insuflados y la pared torácica está expandida. El cambio del paralítica hacia la luz). También se puede ver retracción de la vía aérea
volumen pulmonar dividido por el cambio de la presión pleural superior, con el consiguiente aumento del trabajo respiratorio, en un
dará entonces la distensibilidad de la pared torácica. Se puede ver recién nacido con dificultad respiratoria (v. cap. 74).
que la distensibilidad de la pared torácica es aproximadamente de Se ha estudiado menos la resistencia del tejido pulmonar y de
la misma magnitud que la distensibilidad de los pulmones, de unos la pared torácica. La resistencia del tejido pulmonar supone aproxi-
0,2 l/cmH2O. Puede disminuir en la obesidad y en enfermedades madamente 1 cmH2O/l/s en situación normal, y puede aumentar
asociadas a edema general, así como en trastornos que afectan a hasta tres a cuatro veces en las neumopatías crónicas15. Se ha estu-
las articulaciones, como la espondilitis anquilosante11. diado todavía menos la resistencia de la pared torácica. Sin embargo,
parece como si la suma de la resistencia del tejido pulmonar y de la
Resistencia del aparato respiratorio pared torácica estuviera aumentada, y mucho, en la insuficiencia
Es necesario ejercer presión para superar la resistencia al flujo de respiratoria aguda que precisa ventilación mecánica16.
gas a través de las vías aéreas durante la respiración. Además, el La resistencia respiratoria, en particular la resistencia de las
deslizamiento de los diferentes componentes del tejido pulmonar vías aéreas, depende del volumen pulmonar. En lo que se refiere a
y de la pared torácica durante la inspiración y la espiración ejerce las vías aéreas, se puede entender que durante la inspiración las vías
resistencia12. Esta resistencia se calcula como la fuerza impulsora aéreas y los alveolos están expandidos, y la resistencia en las
dividida por el flujo de gas. El flujo se puede medir en la abertura vías aéreas disminuirá. Esto se puede ver en la figura 5-5. La resis-
de la vía aérea, la boca o la nariz, y se supone que se aplica al cálculo tencia en la vía aérea puede ser de aproximadamente 1 cmH2O/l/s
de los tres tipos de resistencia (en la vía aérea, el tejido pulmonar al nivel de la CRF y se reduce aún más, aunque en menor medida,
y la pared torácica). La fuerza impulsora para vencer la resistencia cuando se respira a mayores volúmenes pulmonares. Por el contra-
de la vía aérea es la presión en la boca (o la nariz) menos la presión rio, la espiración hasta la CRF aumenta rápidamente la resistencia,
alveolar, mientras que las demás fuerzas impulsoras formarán parte que puede ser de 5-8 cmH2O/l/s cuando se aproxima al VR. De
de los cambios de la presión transpulmonar y pleural. hecho, un gráfico de resistencia frente a volumen pulmonar como
El flujo de gas puede ser turbulento, con un patrón desorde- el que se muestra en la figura 5-5 tiende al infinito al final de una
nado que se manifiesta por vórtices, o laminar, con un patrón unidi- espiración máxima. Es necesario tener esto en cuenta cuando se
reccional e hidrodinámico. El flujo turbulento es proporcional al obtengan mediciones de la resistencia de las vías aéreas a diferentes
cuadrado de la presión, y el flujo laminar, que tiene menos requisitos volúmenes pulmonares. Un ejemplo es cuando se compara la resis-
de presión, se relaciona linealmente con la presión. El flujo es turbu- tencia entre despierto y durante la anestesia. En esta última situa-
lento en las vías aéreas grandes y en las bifurcaciones e irregularidades ción la CRF está disminuida, como se analizará más adelante.
de los bronquios, y es laminar en las vías aéreas de menor calibre. Así,
la mayor parte de la energía, o presión, que se consume en la creación
de un flujo de gas, se gasta para superar la resistencia de las vías aéreas de
mayor tamaño12. Sólo aproximadamente el 20% de la resistencia de
la vía aérea medida, en una persona normal, está localizada en los
bronquios pequeños. Puede ser difícil detectar un aumento al doble
de la resistencia de las vías aéreas «periféricas» o «pequeñas» con
técnicas de registro estándar. La dificultad en la detección de cambios
de las vías aéreas pequeñas de unos 2 mm de anchura o menos ha
llevado a que se acuñe la expresión «zona silente del pulmón».
La resistencia al flujo aéreo es normalmente de más o menos
1 cmH2O/l/s. En las neumopatías obstructivas aumenta hasta unos
5 cmH2O/l/s en el asma y la bronquitis leve a moderada, y hasta
más de 10 en los casos más graves13. Se debe señalar que la respi-
ración a través de un tubo endotraqueal del tamaño 8 produce una
resistencia de 5 cmH2O/l/s a un flujo de 1 l/s, y que un tubo de
tamaño 7 aumenta la resistencia hasta 8 cmH2O/l/s (es decir, com-
parable al asma moderada)14.
La resistencia al flujo aéreo puede ser mayor durante la espi-
ración que durante la inspiración, en particular durante la espiración
forzada y en pacientes con neumopatías obstructivas, porque el Figura 5-5 Representación esquemática de la resistencia en relación con el
esfuerzo de los músculos espiratorios actúa no sólo sobre los alveolos, volumen pulmonar a diferentes tasas de flujo. Obsérvese que la resistencia
aumenta al disminuir el volumen pulmonar, y lo hace más por debajo de la
para vaciarlos, sino también sobre las vías aéreas, para hacer que
capacidad residual funcional (CRF) que a un volumen pulmonar mayor.
tengan menor calibre12. Por otro lado, el esfuerzo inspiratorio ayuda Obsérvese también que la resistencia aumenta al aumentar la tasa de flujo.
a dilatar las vías aéreas del interior del tórax mediante la reducción Nótese que a volúmenes pulmonares bajos la resistencia es tan elevada
de la presión pleural, que actúa en el exterior de la pared de la vía como la que se puede ver en el asma moderada a grave (6-8 cmH2O/l/s).
aérea. Finalmente, las vías aéreas que no están en la cavidad torácica, CPT, capacidad pulmonar total; VR, volumen residual.
Inercia o aceleración del gas y el tejido

Hay, finalmente, un componente adicional de la impedancia total
a la respiración, la inertancia, o presión necesaria para acelerar el
aire y el tejido durante la inspiración o la espiración. Sin embargo,
este componente es pequeño y apenas se puede medir en la respi-
ración normal, independientemente de que los pulmones estén o
no sanos. Durante la respiración rápida, como la ventilación de alta
frecuencia en cuidados intensivos o el ejercicio de los yoguis de
respiración rápida y superficial de aproximadamente 4 respiracio-
nes/segundo, la aceleración se hace más importante y puede
suponer el 5-10% de la impedancia total a la respiración17.

Distribución del gas
Distribución del gas inspirado: efecto de la distensibilidad,
la resistencia y el cierre de las vías aéreas
El aire que se inspira no se distribuye de forma homogénea en el
pulmón. Durante la respiración basal la mayor parte del gas va a las
porciones inferiores (las áreas diafragmáticas, basales, en bipedesta- Figura 5-6 Cociente de la ventilación hacia las regiones pulmonares
ción o sedestación, y las unidades dorsales, en decúbito supino)18. Esto superiores e inferiores con un cambio del flujo inspiratorio. Obsérvese que la
también significa que la parte inferior del pulmón izquierdo recibirá distribución de la ventilación va a las regiones pulmonares inferiores a una
la mayor parte del aire si el paciente está en decúbito lateral izquierdo tasa de flujo baja. Sin embargo, a esto le sustituye una distribución más
y que el pulmón derecho se ventilará de forma preferente en decúbito homogénea cuando aumenta el flujo, como durante el ejercicio, lo que
garantiza un uso más eficiente del tejido pulmonar y de las membranas
lateral derecho. El motivo de esta orientación aparentemente gravita- alveolocapilares para la transferencia gaseosa (siempre que el flujo sanguíneo
cional de algo tan ligero como el gas es el efecto combinado de la pulmonar tenga un patrón de distribución similar). (Reproducida con datos de
relación de presión-volumen curva del tejido pulmonar y del aumento Bake B, Wood L, Murphy B y cols.: Effect of inspiratory flow-rate on regional
de la presión pleural hacia las zonas inferiores del pulmón. En el distribution of inspired gas. J Appl Physiol 37:8-17, 1974.)
párrafo siguiente se abordará este tema con mayor detalle.
En primer lugar, la forma curva de la relación presión-volu- dad, no debería haber gradiente vertical de presión pleural, y la expan-
men, típica de un tejido elástico, como ya se ha señalado, significa sión pulmonar, así como la distribución del gas, debería ser más
que al aumentar el volumen pulmonar es necesaria una presión cada homogénea. Durante los vuelos parabólicos cortos que producen una
vez mayor para insuflar el pulmón para un determinado aumento de gravedad muy baja la inspiración y la espiración de gases con diferen-
volumen (puede haber una relación presión-volumen lineal en parte tes características mostraron una reducción de la heterogeneidad de
del trazado). En segundo lugar, el aumento de la presión pleural, con la distribución de la ventilación19. Sin embargo, persistía cierta hete-
una presión alveolar constante en todo el pulmón, hace que la presión rogeneidad, lo que indica que también existen factores no gravitacio-
transpulmonar disminuya desde la parte superior hasta la parte infe- nales que contribuyen a la distribución de la ventilación. Estos factores
rior del pulmón. En bipedestación, las regiones pulmonares apicales pueden ser un flujo de convección y de difusión desigual en las uni-
están expuestas a mayor presión transpulmonar que las porciones dades pulmonares pequeñas, y se pueden relacionar con diferencias
basales, inferiores. Así, las regiones pulmonares superiores e inferio- de la estructura anatómica de las vías aéreas (¿y del parénquima?)20.
res están situadas a diferentes niveles de la curva de presión-volumen El gradiente de presión pleural vertical puede ser menor en
(v. fig. 5-3). Durante la inspiración disminuye la presión pleural, lo decúbito prono que en decúbito supino21. Se puede deber al peso del
que hace que las regiones pulmonares inferiores se insuflen más que corazón, que comprime las partes inferiores del pulmón en decúbito
las superiores para un cambio similar de presión transpulmonar (se supino y permite que las regiones no inferiores se expandan. En
asume que la presión pleural cambia de forma uniforme en el espacio decúbito prono el corazón está apoyado sobre el esternón, con
pleural)18. De esta manera, en una persona sana la ventilación va de menos efectos sobre la forma del pulmón. La única fuerza que pueda
forma preferente a las regiones basales, como se puede inferir de la distorsionar el pulmón es el peso del propio pulmón. Además, como
figura 5-3 (la flecha mayor de la parte basal, inferior, del pulmón ya se ha señalado, diferencias de la anatomía de las vías aéreas
indica más ventilación que en las regiones superiores, apicales, con la pueden contribuir a diferencias de la distribución de la ventilación
persona en bipedestación; fig. 5-6). El gradiente de presión pleural en decúbito supino y decúbito prono. También se ha demostrado
está orientado en dirección vertical, gravitacional, motivo por el que que hay una distribución más homogénea del gas inspirado en decú-
la distribución de la ventilación cambia con la posición corporal. bito prono mediante técnicas isotópicas22,23.
¿Cuál es la causa del gradiente de presión pleural? El principal Hasta ahora hemos abordado la distribución del gas inspirado en
fenómeno es el peso del propio pulmón, de modo que hay menos condiciones estáticas, desde un punto de vista teórico y purista (que, sin
tejido pulmonar que ejerce presión a un nivel superior, en una parte embargo, no provocaría ningún flujo de gas). La distribución será esen-
alta de la cavidad torácica, que a un nivel pulmonar inferior. Esta cialmente la misma durante la respiración basal, hasta una tasa de flujo
presión se ejerce en todas las direcciones, incluyendo el espacio pleural. de 0,5 l/s aproximadamente. Sin embargo, al aumentar la tasa de flujo, las
La densidad específica del pulmón lleno de aire y perfundido es en diferencias regionales de la resistencia de las vías aéreas (y de la resisten-
promedio de aproximadamente 0,3, y esto hace que la presión pleural cia del tejido pulmonar y, posiblemente en cierta medida, de la resistencia
aumente 0,3 cmH2O/cm de distancia vertical. Si el pulmón es más de la pared torácica; éstas no se tendrán en consideración en esta expli-
pesado, como cuando tiene edema, el gradiente de presión pleural cación) tendrán una importancia cada vez mayor en la determinación
aumenta, al igual que la diferencia vertical del tamaño alveolar. Si el de la distribución del gas. Como el tejido pulmonar, tanto los alveolos
peso se reduce o elimina, como en la gravedad cero o la micrograve- como las vías aéreas, está más expandido en las regiones superiores que
en las inferiores, la resistencia al flujo de gas es menor en la parte superior volumen pulmonar cada vez mayor, y a una edad de 65-70 años el
del pulmón. Esto lleva a una modificación del patrón de distribución, de cierre de las vías aéreas se puede producir por encima de la CRF26.
modo que va más gas hacia las unidades superiores24. A un flujo de 0,3 l/s, Esto significa que en los ancianos las regiones inferiores del pulmón
dos tercios de la ventilación iban a la mitad inferior del pulmón según están cerradas de forma intermitente durante la respiración. Estas
se evaluó con una técnica isotópica, y cuando el flujo inspiratorio aumen- regiones se vuelven a abrir en la inspiración, cuando el volumen pul-
taba hasta 4-5 l/s, la distribución entre las mitades superior e inferior del monar es mayor que la CC. El impedimento a la ventilación que
pulmón era homogénea (v. fig. 5-6). Esto es ventajoso para optimizar el produce el cierre de las vías aéreas parece ser la principal explicación
intercambio gaseoso en el pulmón, por ejemplo durante el ejercicio, de por qué la oxigenación arterial disminuye con la edad (v. cap. 61).
porque el área superficial alveolocapilar se utilizará de forma más efi- El cierre de la vía aérea tiene una importancia incluso mayor
ciente. La distribución de la perfusión puede ser homogénea. La perfu- en decúbito supino porque la CRF está reducida, mientras que la
sión se ajusta de la misma forma que la ventilación, y se analizará más CC no se ve afectada por la posición corporal. El cierre de las vías
adelante en esta sección. aéreas puede producirse por encima de la CRF, incluso a los
Las vías aéreas se estrechan durante la espiración, como se 45-50 años de edad, y en una persona de 70 años de edad las vías
puede inferir por la explicación anterior. Si la espiración es suficiente- aéreas pueden estar cerradas de forma continua si la CC es mayor
mente profunda, las vías aéreas de las regiones inferiores finalmente que la CRF más el VC. Esto se ilustra en la figura 5-8.
se cerrarán. El volumen por encima del VR al que las vías aéreas El cierre de las vías aéreas se produce a mayores volúmenes
empiezan a cerrarse durante la espiración se llama volumen de cierre pulmonares en pacientes con neumopatías obstructivas. Las secrecio-
(VC), y la suma del VR y el VC se llama capacidad de cierre (CC)25. El nes, el edema de la pared de la vía aérea y el aumento del tono del
cierre de la vía aérea es un fenómeno fisiológico normal que se debe músculo bronquial reducen la luz de la vía aérea y facilitan su cierre
al aumento de la presión pleural durante la espiración. Cuando la prematuro25. Como se piensa que estos cambios comienzan en las vías
presión pleural se hace «positiva» (o, más bien, mayor que la presión aéreas pequeñas, se ha considerado que el registro del VC es una
atmosférica), superará a la presión que hay en el interior de la vía aérea, prueba ideal para la detección temprana de las enfermedades de las
que es la presión atmosférica o muy próxima a la misma a tasas de vías aéreas. Sin embargo, el uso del VC no es tan popular como antes,
flujo bajas. La mayor presión fuera que dentro comprimirá la vía aérea porque su reproducibilidad no es tan buena como la de la espirome-
y puede cerrarla. Como la presión pleural es mayor en las regiones tría convencional. Sin embargo, aunque el registro del cierre de la vía
inferiores que en las superiores, el cierre de las vías aéreas comienza aérea como medida diagnóstica y cuantitativa de enfermedad pulmo-
en la parte inferior del pulmón. Por ello, el aspecto crucial es crear una nar no haya tenido el éxito esperado, no debe oscurecer el hecho de
presión pleural «positiva» (fig. 5-7). En personas jóvenes puede no que el cierre de la vía aérea es un fenómeno de la máxima importan-
producirse hasta que se haya espirado hasta el VR. Sin embargo, a cia. Su detección nos ha enseñado muchos de los principios fisioló-
medida que la edad avanza, la presión pleural se hace «positiva» a un gicos que gobiernan la distribución de la ventilación.
Figura 5-7 Esquema del volumen regional tanto alveolar como de la vía aérea en un nivel pulmonar superior (A) y uno inferior (B), imagen izquierda. Hay un
gradiente vertical de presión pleural con una diferencia de unos 7,5 cmH2O entre las regiones más alta y más baja. Esto produce un gradiente de presión
transpulmonar con mayor presión dentro de la vía aérea y el alveolo en la parte superior, y una mayor presión fuera del alveolo y la vía aérea en la parte inferior. Esto
da lugar al cierre de la vía aérea con la posibilidad de absorción lenta del gas alveolar detrás de la vía aérea ocluida. La imagen derecha muestra una distribución de
los cocientes de ventilación-perfusión obtenidos mediante la técnica de eliminación de múltiples gases inertes. Se puede ver una moda «normal» de ventilación y
flujo sanguíneo (A) que corresponde a los alveolos abiertos y ventilados de las partes superiores del pulmón. Además, hay una moda de cocientes V̇A/Q̇ bajos con
más perfusión que ventilación (B). Esto podría aplicarse a un individuo sano anciano con cierre intermitente de las vías aéreas durante la respiración.
zar el «punto de igual presión», en el que la presión en el interior y en
el exterior de la vía aérea es igual, hacia las vías aéreas de mayor calibre
o la boca, lo que impedirá que las vías aéreas flácidas se colapsen28.
Difusión de gas
Difusión en las vías aéreas y los alveolos
El flujo de gas es convectivo en las vías aéreas de tamaño grande y
medio, hasta aproximadamente la 14.ª generación. Las vías aéreas a
este nivel empiezan a afilarse y a tener alveolos, y participan en el
intercambio gaseoso con la sangre pulmonar. En las últimas genera-
ciones de la vía aérea, de la 15.ª a la 23.ª, el área transversal total de

las vías aéreas aumenta rápidamente, desde 2,5 cm2 en la tráquea
hasta 70 cm2 en la 14.ª generación que entra en el acino, hasta 0,8 m2
Figura 5-8 Volumen pulmonar en reposo (capacidad residual funcional
en la 23.ª generación29. La superficie alveolar total es de unos 140 m2.
[CRF]), bipedestación y decúbito supino, y capacidad de cierre (CC, no se ve La velocidad del flujo de gas disminuye a medida que aumenta el área.
afectada por la posición corporal), a diferentes edades en personas sanas. Para una respiración normal, la velocidad media del gas en la tráquea
Obsérvese la menor CRF, en aproximadamente 0,7-0,8 l, en decúbito supino será de aproximadamente 0,7 m/s, pero en la superficie alveolar no es
(un efecto del desplazamiento craneal del diafragma por los órganos mayor de 0,001 mm/s. Esto es mucho menor que la velocidad de
abdominales). Como se puede ver, también hay un ligero aumento de la CRF difusión del O2 y el CO2 en las vías aéreas y los alveolos. Por tanto, el
con la edad para una altura y un peso constantes. Esto es efecto de la transporte de O2 y CO2 se realiza mediante difusión en las vías aéreas
pérdida de tejido elástico con el envejecimiento. Finalmente, obsérvese el
aumento más rápido de la CC con la edad, lo que da lugar al cierre de las vías
periféricas y en los alveolos, pero no por flujo convectivo. Se puede
aéreas por encima de la CRF en personas en bipedestación, de 65-70 años de detectar CO2 en la boca después de unos pocos segundos de una
edad o mayores. En decúbito supino las vías aéreas pueden cerrarse durante pausa de apnea. Sin embargo, esto se debe no sólo a la difusión, sino
la respiración incluso a los 45-50 años. Esta relación entre la CC y la CRF es también a la convección que produce el corazón que late de forma
una explicación probable de la disminución de la oxigenación de la sangre activa y que actúa como bomba de mezclado. Sin embargo, incluso
con la edad. También se puede ver el efecto de la anestesia con reducción de en ausencia de latidos cardíacos, el CO2 aparece a los pocos segundos en
la CRF, por lo que las vías aéreas se pueden cerrar ya en personas de 30 años la abertura de las vías aéreas. Esta difusión rápida tiene implicaciones
de edad (v. sección «Volumen pulmonar y mecánica respiratoria durante la
cuando se mide el espacio muerto mediante el registro de la curva
anestesia»). Las curvas se basan en datos combinados de diferentes estudios.
del CO2 espiratorio: una pausa de apnea inspiratoria reduce el espacio
muerto medido hasta cero, aunque la respiración se aguante durante
Como ya se ha mencionado, las secreciones, el edema y el tan sólo unos pocos segundos.
espasmo reducen la luz de las vías aéreas. Esto afectará también a Se ha discutido muchas veces si la mezcla de gases es completa
la distribución del gas, porque disminuye o elimina la ventilación en los alveolos de un pulmón normal durante la respiración, o si hay
de regiones que están afectadas por la obstrucción de las vías gradiente de concentración, a menudo llamado «heterogeneidad estra
aéreas, y la aumenta en otras áreas menos obstruidas. tificada». Muchos autores consideran que las concentraciones alveola-
La espiración contra resistencia, como la que se hace contra los res son homogéneas. Sin embargo, si las dimensiones alveolares
labios medio cerrados («respiración con labios fruncidos»), es una aumentan, por expansión o confluencia de varios alveolos, como en
técnica que a veces se enseña a pacientes con neumopatías crónicas. el enfisema, la distancia de difusión puede ser demasiado grande para
Esto puede facilitar la respiración. También hay dispositivos para permitir la mezcla completa del gas inspirado y el gas alveolar durante
espirar a través de ellos y que actúan como resistencia. Estos disposi- la respiración normal. Esto producirá heterogeneidad estratificada de
tivos generan una mayor presión en el interior de la vía aérea, lo que las concentraciones de gases respiratorios en la unidad alveolar y tiene
impide que se cierre durante la espiración; éste es el motivo por el que la un efecto latente sobre el intercambio gaseoso, similar a la distribución
respiración es más cómoda. Así, el dispositivo «estabiliza» la vía aérea heterogénea de la ventilación por otros mecanismos30.
y facilita la espiración27. Aunque el resultado puede ser el deseado, la
explicación es incorrecta. La mayor presión en la vía aérea se puede Difusión a través de las membranas alveolocapilares
generar únicamente aumentando el esfuerzo espiratorio, y esto El oxígeno difunde pasivamente desde la fase gaseosa alveolar
aumenta la presión pleural en la misma medida que la presión en la hasta el plasma y los eritrocitos, en los que se une a la hemoglobina.
vía aérea. La disminución de la presión a través de la pared de la vía El dióxido de carbono difunde en la dirección opuesta, desde el
aérea será la misma que sin la resistencia espiratoria, y esto no hará plasma hasta los alveolos. La cantidad que puede difundir a través
que la vía aérea sea más estable. Lo que sí puede explicar el efecto de las membranas durante un período determinado viene deter-
beneficioso es que la resistencia espiratoria aumenta el volumen pul- minada por: 1) el área superficial disponible para la difusión, 2) el
monar y ralentiza la espiración. El primer fenómeno (aumento del espesor de las membranas, 3) la diferencia de presión del gas a
volumen pulmonar) es la única forma de aumentar la presión trans- través de la barrera, 4) el peso molecular del gas y 5) la solubilidad
pulmonar y a través de las vías aéreas, y esto estabiliza la vía aérea. del gas en los tejidos que tiene que atravesar31. Estos factores se
Simultáneamente, se produce un aumento general del calibre de las comentan los párrafos siguientes.
vías aéreas que reduce aún más la resistencia, como ya se ha señalado. Área superficial. Es evidente que el volumen pulmonar
Este segundo fenómeno (ralentización de la espiración) reduce la es importante. Cuanto menor sea el pulmón, menor será la difu-
disminución de la presión desde los alveolos hacia la boca porque un sión total. A esto se debe añadir que la superficie pulmonar se
menor flujo requiere una menor presión impulsora. Por estos meca- puede utilizar para la difusión únicamente si hay sangre circulante
nismos el punto del árbol de las vías aéreas en el que la presión en el en el lado capilar. Así, el volumen de la sangre capilar pulmonar es
interior de la vía aérea ha disminuido hasta un valor inferior al que un determinante importante de la difusión. La influencia relativa
hay fuera de la vía aérea (igual a la presión pleural) se desplaza hacia del área y las características de la membrana, así como el volumen
la boca (fig. 5-9). Así, el flujo respiratorio lento puede permitir despla- de la sangre capilar, se pueden analizar por separado por medio de
Figura 5-9 Esquemas del concepto del «punto de igual presión» (PIP) y compresión dinámica de las vías aéreas. A, Espiración ligeramente forzada en condiciones por
lo demás normales. Con la aplicación de cierto esfuerzo de los músculos espiratorios, la presión pleural (Ppl) es positiva, 4 cmH2O (0,4 kPa). La presión de retroceso
elástico (Pst) de los alveolos (6 cmH2O) y la presión pleural se suman para dar la presión intraalveolar (Palv) (10 cmH2O). Esto genera el flujo espiratorio. En algún punto
en dirección distal hacia la abertura de la vía aérea la presión en la vía aérea (Paw) ha disminuido en 6 cmH2O, por lo que la presión intraluminal y la presión pleural,
extraluminal, son iguales. Éste es el PIP. Desde este punto hasta la boca la presión intraabdominal en la vía aérea es menor que la presión extraluminal circundante y se
puede comprimir la vía aérea. B, Intento de estabilizar la vía aérea con la denominada respiración con «labios fruncidos». El aumento de la resistencia al flujo
espiratorio requiere un aumento del esfuerzo espiratorio para mantener el flujo de gas. Así, la presión pleural está aumentada en comparación con las condiciones
normales (Ppl = 20 cmH2O). La presión de retroceso elástico alveolar (Pst) es la misma que en la situación anterior, siempre que el volumen pulmonar sea el mismo. Si el
flujo espiratorio es de la misma magnitud que durante la respiración normal, la presión a lo largo de la vía aérea disminuye en la misma medida que durante la
respiración normal. Así, el PIP tendrá la misma localización que durante la respiración normal, y no se habrá conseguido ninguna estabilización de la vía aérea. Los dos
métodos para desplazar el PIP hacia la boca y hacia vías aéreas menos colapsables son elevar la presión de retroceso alveolar (Pst) por un aumento del volumen
pulmonar o por una reducción de la tasa de flujo espiratorio, para que la disminución de la presión a lo largo del árbol bronquial se ralentice.
una prueba de difusión o transferencia con al menos dos concen- Espesor de la membrana. Cuanto más gruesa sea la
traciones inspiratorias de oxígeno diferentes. Normalmente se membrana, mayor será la distancia de difusión y menor será la
utiliza monóxido de carbono (CO) como base para la prueba. El capacidad de difusión. Además, la solubilidad del O2 (y del CO2)
CO se inspira a una concentración baja (0,3%) hasta la CPT es menor en tejido fibrótico que en agua. De esta forma, el engro-
después de una espiración máxima previa, y se aguanta la respira- samiento de las membranas puede dificultar la difusión aún más
ción durante 10 segundos, seguido por una espiración profunda que el aumento de la distancia de difusión por sí solo.
hasta el VR. Se puede calcular la cantidad de CO que se ha captado Gradiente de presión. Cuanto mayor sea la diferencia de
a partir de la diferencia entre su concentración en el gas inspirado presiones parciales de O2 o CO2 entre la fase gaseosa del alveolo y el
y el espirado. La mayor parte de este CO ha difundido hacia la plasma del capilar, mayor será la difusión. La sangre venosa mixta que
sangre, donde se une fácilmente a la hemoglobina. Sin embargo, entra en el capilar pulmonar tiene una Po2 de 40 mmHg (5,3 kPa),
una determinada cantidad de la diferencia en la concentración se y la Po2 alveolar es de aproximadamente 100 mmHg (13,3 kPa), lo
debe a la dilución en el volumen de gas que no se ha espirado (VR). que crea una presión impulsora de 60 mmHg (8 kPa). Cuando la
Esto se puede tener en consideración inspirando otro gas marcador sangre fluye a través del capilar capta el oxígeno (y libera CO2), pero
que sea poco soluble o casi insoluble, como el helio. Se puede cal- como la presión parcial de oxígeno se acumula en la sangre capilar,
cular la dilución del helio (y del CO), al igual que el factor de la velocidad de difusión se ralentiza y llega a ser cero cuando la
difusión o transferencia de CO. Como el oxígeno y el CO compiten presión se equilibra en la pared alveolocapilar (fig. 5-10). En un
por la unión a la hemoglobina, la medición de la difusión con dos pulmón normal con gasto cardíaco bajo el equilibrio se ha alcanzado
concentraciones diferentes de oxígeno inspirado tal y como se en el primer 25-30% de la distancia capilar, y se produce una trans-
acaba de describir puede permitir distinguir entre el volumen de ferencia gaseosa escasa o nula en el resto del capilar. Cuando aumenta
sangre capilar y la membrana en el cálculo de la capacidad el gasto cardíaco, como durante el ejercicio, la sangre pasa por el
de difusión o factor de transferencia. Queda fuera del ámbito de capilar con mayor velocidad y, por tanto, es necesaria una mayor
este capítulo entrar en más detalles, aunque se recomienda a los distancia del capilar para que se alcance el equilibrio, aunque el
lectores interesados un artículo de Hughes y Bates32. tiempo de equilibrio es muy similar al de las condiciones de reposo
Perfusión pulmonar
Relación presión-flujo
Al contrario de la circulación sistémica, la circulación pulmonar es un
sistema de baja presión. La presión típica en la arteria pulmonar de
20 mmHg de sistólica y 8 mmHg de diastólica es aproximadamente
6-10 veces menor que la presión en las arterias sistémicas. La menor
presión se consigue por el mayor diámetro vascular y por la menor lon
gitud de los vasos pulmonares en relación con los sistémicos. En
particular, una luz vascular grande reduce la necesidad de presión
impulsora. Según la ley de Poiseuille, un aumento del radio vascular
reduce la necesidad de presión en un exponente de 4 para mantener un

flujo determinado, si el flujo es lineal. Con el flujo turbulento la depen-
dencia de las dimensiones vasculares será aún mayor. Como conse-
cuencia de la menor resistencia, el flujo sanguíneo capilar pulmonar es
Figura 5-10 Oxigenación de la sangre capilar pulmonar en reposo y durante
el ejercicio en una persona normal y en un paciente con una neumopatía pulsátil, al contrario del flujo continuo en los capilares sistémicos33. Otra
fibrótica con deterioro de la difusión. En una persona normal el equilibrio de consecuencia probablemente más importante de la baja presión es que
la presión parcial de oxígeno en la sangre capilar con la del gas alveolar es las paredes capilar y alveolar pueden ser muy delgadas sin que se pro-
rápido. Esto se ha conseguido en un tercio de la distancia capilar. Sin duzca escape de plasma, lo que facilita la difusión del O2 y del CO2. Un
embargo, durante el ejercicio hay que utilizar la mayor parte de la distancia aumento súbito de la presión arterial pulmonar hasta por encima de
capilar para alcanzar el equilibrio entre la presión parcial de oxígeno alveolar una media de 30 mmHg produce trasudación del plasma hacia los
y capilar pulmonar. Esto es un efecto del menor tiempo de tránsito de los
espacios intersticial y alveolar, lo que da lugar a la formación de edema
eritrocitos que produce el aumento del gasto cardíaco. La distensión y el
reclutamiento de los capilares pulmonares pueden compensar en cierta
pulmonar. Un aumento más lento de la presión, en un período de meses
medida el efecto del aumento del gasto cardíaco sobre la velocidad de la o años, estimula el crecimiento del músculo liso vascular («remodelado
sangre a través de los capilares. Cuando hay deterioro de la difusión, el vascular»), con engrosamiento de la pared vascular34. El edema se pre-
equilibrio tarda más en alcanzarse, pero a pesar de todo se puede conseguir viene mejor, a pesar de una hipertensión pulmonar incluso grave, pero
un equilibrio completo en reposo. Sin embargo, con el aumento de la habrá deterioro de la capacidad de difusión.
velocidad de la sangre durante el ejercicio el equilibrio del oxígeno puede
distar mucho de ser completo al final del capilar pulmonar, lo que produce Distribución del flujo sanguíneo pulmonar
desaturación de la sangre arterial, que en ocasiones puede ser grave.
El flujo sanguíneo pulmonar está gobernado por la presión impul-
sora y la resistencia vascular. Si estos factores están distribuidos de
(una menor Po2 venosa acelera la difusión desde el comienzo). Las forma heterogénea, la perfusión también puede ser heterogénea.
membranas alveolocapilares engrosadas prolongarán el proceso de Parece que éste es el caso. En los últimos años ha habido interés en
equilibrado, con la posible consecuencia de producir hipoxemia. la distribución de la perfusión y los mecanismos subyacentes a la
También se debe mencionar que la mayor parte del oxígeno misma. Así, la explicación general y previamente aceptada de una
que se disuelve en el plasma difunde hacia los eritrocitos y se une orientación gravitacional de la perfusión, como se demostró en el
a la hemoglobina. Un gramo de hemoglobina se puede unir a trabajo pionero de Permutt, West, Hughes y otros autores (v. una
1,36 ml de O2 (se utilizan cifras entre 1,34 y 1,39). Esto significa revisión en la referencia 35), ha sido puesta en duda por otros autores
que 1 l de sangre con un contenido de hemoglobina de 150 g/l se que proponen una distribución «fractal» donde la gravedad tiene
puede unir a 204 ml de O2 cuando está saturada por completo. Con una participación pequeña36. Aquí abordaremos primero el concepto
una saturación del 98%, que es la que se consigue normalmente en «gravitacional» y después pasaremos al concepto «fractal».
la sangre arterial, el oxígeno unido a la hemoglobina equivale a
200 ml/l de sangre. Esto se debe comparar con la cifra de tan sólo Distribución gravitacional del flujo sanguíneo pulmonar
3 ml de O2 que está disuelto físicamente en 1 l de sangre a una Pao2 La presión arterial pulmonar aumenta hacia las partes inferiores del
de 100 mmHg (13,3 kPa). El oxígeno unido a la hemoglobina no pulmón, como efecto de la presión hidrostática que se acumula en el
crea presión en el plasma, lo que es importante porque permite que recorrido desde la parte superior hasta la inferior del pulmón. Esta
mucho más oxígeno difunda a través de las membranas antes de presión aumenta 1 cmH2O/cm de distancia hacia la parte inferior del
que se alcance un equilibrio de presiones. La anemia reduce la pulmón (o 0,74 mmHg/cm de distancia vertical; la sangre tiene una
capacidad de difusión, y la policitemia la incrementa. densidad próxima a 1, o 1,04). Esto produce una diferencia de presión
Peso molecular. La difusión se relaciona inversamente en los vasos arteriales pulmonares entre el vértice y la base de
con la raíz cuadrada del peso molecular del gas. Así, cuanto mayor 11-15 mmHg, dependiendo de la altura del pulmón. De esta manera,
sea la molécula, mayor dificultad tendrá para atravesar las mem- hay menos fuerza impulsora hacia el vértice pulmonar. Como la
branas. El O2 es un gas relativamente ligero, con un peso molecular presión arterial pulmonar media es de aproximadamente 12 mmHg
de 32. El CO2 es más pesado, con un peso molecular de 44, por lo al nivel del corazón, puede ser cercana a cero en el vértice pulmonar
que debería tener una difusión menor que el O2. Sin embargo, la en bipedestación. Además, si aumenta la presión alveolar, como
obtención de la raíz cuadrada del peso reduce la diferencia entre durante la ventilación con presión positiva, puede superar a la de la
los gases, y en la práctica el CO2 es mucho más difusible que el O2, arteria pulmonar y comprimir los capilares pulmonares. En ese caso
como se explica en el párrafo siguiente. no fluirá sangre a través de los vasos. Esa parte del pulmón se denomina
Solubilidad. La difusión se relaciona linealmente con la zona I, de acuerdo con la nomenclatura introducida por West y cols.
solubilidad en los tejidos. Normalmente, se toma como referencia (fig. 5-11)35. Si la presión arterial y la presión capilar superan a la
la solubilidad del agua. El CO2 es casi 30 veces más soluble en agua que presión alveolar, como ocurre en zonas más inferiores del pulmón
el O2 y difunde a una velocidad más de 20 veces mayor (el efecto neto como consecuencia de la adición de la presión hidrostática, se esta-
de todos los factores ya mencionados)31. En la práctica esto significa blecerá un flujo sanguíneo. La presión de perfusión será la presión
que no hay ninguna enfermedad pulmonar compatible con la vida que arterial menos la presión alveolar, siempre que esta última presión su
produzca un deterioro mensurable de la difusión del CO2. pere a la de las venas pulmonares. Esto difiere de lo que ocurre en
Figura 5-11 Distribución vertical del flujo sanguíneo

pulmonar. Se han señalado las denominadas zonas I, II, III y IV.
Como se puede ver, la zona I corresponde a una región en la
que la presión alveolar supera a la presión vascular, lo que
lleva a que prácticamente no haya perfusión. La zona II se
caracteriza por una presión arterial pulmonar que supera a la
presión alveolar, que a su vez supera a la presión venosa. En
este caso la presión impulsora será la presión arterial menos la
presión alveolar. En partes más inferiores, en la zona III, tanto
la presión arterial como la presión venosa superan a la presión
alveolar. La diferencia entre la presión arterial y la presión
venosa genera la fuerza impulsora en esta zona. En la parte
inferior del pulmón hay una disminución del flujo sanguíneo
que se explica por el aumento de la presión intersticial que
comprime los vasos extraalveolares. Se pueden ver más
detalles en el texto. Palv, presión alveolar; Pla, presión
auricular izquierda; Ppa, presión arterial pulmonar; Q̇t, gasto
cardíaco.
la circulación sistémica, donde la presión de perfusión es la presión arte- que la gravedad tenía poca importancia en la determinación de la
rial menos la presión venosa. Además, el aumento de la presión arterial distribución de la perfusión. El mismo grupo mostró también que la
pulmonar hacia las zonas inferiores del pulmón y la presión alveolar perfusión a un nivel vertical determinado está distribuida de forma
constante aumentan la presión de perfusión hacia las zonas inferiores del heterogénea en ese plano horizontal, con una heterogeneidad mucho
pulmón, llamada zona II. Por tanto, el flujo sanguíneo aumenta hacia mayor a la que se observa en dirección vertical (fig. 5-12). En expe-
abajo, hacia esta zona. En zonas más inferiores del pulmón tanto la presión rimentos cuidadosamente repetidos, se pudo reproducir el mismo
arterial como la presión venosa superan a la presión de los alveolos, por patrón de heterogeneidad38. Esto indica que hay diferencias morfoló-
lo que la presión de perfusión es la presión arterial menos la presión gicas o funcionales (o de ambos tipos) entre los vasos pulmonares
venosa. A esta parte del pulmón se la llama zona III. Como la presión que también (y tal vez de forma más importante que la gravedad)
arterial y la presión venosa aumentan en la misma medida hacia abajo determinan la distribución del flujo sanguíneo. A modo de ejemplo,
hasta la zona III, de modo que la presión hidrostática se acumula a ambos la resistencia vascular parece ser menor en las regiones dorsales de
lados, la presión de perfusión no aumenta en la parte inferior de la zona. los pulmones del caballo que en la parte anterior39. Así, en un animal
Sin embargo, la perfusión aumenta hacia la parte más inferior, aunque que está de pie o en reposo sobre sus cuatro patas la mayor parte del
posiblemente menos que el aumento de la zona II. La explicación pro- tiempo, el árbol vascular se ha adaptado a esa posición y, mediante
puesta es que el aumento de la presión vascular dilata los vasos hacia las un aumento de la resistencia de las partes anteriores, ha conseguido
zonas inferiores del pulmón, y de este modo se reduce la resistencia que el flujo sanguíneo se distribuya de forma más homogénea.
vascular35. Otros grupos también han hecho observaciones que indican
Unos años después de que se hicieran estas observaciones una distribución heterogénea del flujo sanguíneo que no se puede
iniciales se descubrió que el flujo sanguíneo disminuye en la parte explicar por la gravedad, de modo que acude más sangre a la parte
inferior del pulmón, por lo que era necesario añadir una zona IV central del pulmón y menos a la periferia40. Se propuso una mayor
al modelo de perfusión pulmonar35. Esto exigía una nueva expli- distancia hasta el lecho periférico como explicación de la mayor re

cación, según la cual el aumento de la presión intersticial hacia la sistencia vascular hacia la periferia. Sin embargo, otros autores
parte inferior del pulmón comprime los vasos extraalveolares y encontraron menos diferencias entre las regiones pulmonares cen-
hace que sean más estrechos. En consecuencia, la distribución trales y periféricas. La aplicación de presión positiva espiratoria
vertical del flujo sanguíneo se podía explicar por la influencia de final (PEEP) a perros anestesiados y sometidos a ventilación mecá-
la gravitación sobre la presión vascular, alveolar e intersticial. nica desvió la perfusión del pulmón hacia la periferia41. Como
La homogeneidad de la distribución del flujo sanguíneo siempre, es crítica la fiabilidad de las técnicas utilizadas. Parece que
también se ha estudiado durante los vuelos con lanzadera con la distribución espacial del flujo sanguíneo medido mediante
gravedad cero o microgravedad. Mediante la utilización de técnicas tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT),
indirectas basadas en el análisis de la variación de las concentra- técnica que se ha utilizado en algunos estudios, tiene artefactos de
ciones de gases inspirados que son sincrónicas con los latidos car- reconstrucción. Otros autores han utilizado una técnica de microes-
díacos («oscilaciones cardiogénicas») se ha registrado una distri feras y han medido la distribución en pulmones resecados. Aunque
bución más uniforme del flujo sanguíneo pulmonar37. puede tener otras limitaciones, puede no ser arriesgado concluir
que se han acumulado datos suficientes que permiten creer en una
Heterogeneidad no gravitacional de la distribución heterogeneidad no gravitacional de la perfusión pulmonar.
del flujo sanguíneo
En experimentos en perros, grupos de trabajo de la clínica Mayo y Vasoconstricción pulmonar hipóxica
posteriormente de Seattle observaron que la distribución vertical del La vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) parece ser un meca-
flujo sanguíneo pulmonar era casi homogénea y no se modificaba nismo compensador dirigido a reducir el flujo sanguíneo en las
cuando se alteraba la posición entre decúbito supino y decúbito regiones pulmonares hipóxicas. El principal estímulo para la VPH
prono36. Ante este hallazgo, el grupo de Seattle llegó a la conclusión es una presión parcial de oxígeno alveolar baja, ya sea como conse-

Figura 5-12 Distribución del flujo sanguíneo desde la región pulmonar ventral hasta la dorsal en un experimento canino con el animal en decúbito supino
y decúbito prono. Obsérvense las distribuciones similares de ventral a dorsal independientemente de la postura. Esto puede indicar que la distribución de la
perfusión en la dirección vertical está determinada por diferencias anatómicas de la vasculatura, y no por la gravedad. Las barras muestran la dispersión de
la perfusión alrededor del valor medio. Como se puede ver, esta heterogeneidad no gravitacional es mayor que la que produce la orientación gravitacional.
(De Glenny RW, Lamm WJE, Albert RK y cols.: Gravity is a minor determinant of pulmonary blood-flow distribution. J Appl Physiol 71:620-629, 1991.)
cuencia de hipoventilación o del hecho de respirar gas con Po2 baja. elevada si las necesidades metabólicas o la ventilación del espacio
El estímulo de la Po2 en la sangre venosa mixta es mucho más muerto aumentan más que la ventilación minuto.
débil42,43. La intensidad de la constricción también depende del El aumento de la Pco2 alveolar reduce el espacio disponible
tamaño del segmento pulmonar expuesto a la hipoxia, de modo que para el oxígeno en los alveolos. Se puede estimar la Pao2 con la ecua-
es mayor cuanto menor sea la región. Así, en seres humanos estu- ción del gas alveolar, que se muestra en el cuadro 5-1. Presentamos
diados durante anestesia intravenosa, que se suponía no afectaba a aquí una forma simplificada. Así, asumiendo un cociente de intercam-
la VPH, la hipoxia unipulmonar con O2 al 8% y al 4% durante la bio respiratorio normal, se puede calcular la Pao2 como:
hiperoxia contralateral (Fio2 de 1,0) hizo que el flujo sanguíneo se
derivara desde el pulmón hipóxico hasta el otro pulmón, hiperóxico, Pao2 = Pio2 − (1,25 × Paco2)
desde el 52% hasta el 40% y hasta el 30% del gasto cardíaco44.
En los seres humanos puede aparecer hipertensión pulmonar El factor 1,25 es correcto si el cociente de intercambio gaseoso es 0,8,
y edema pulmonar a altitudes elevadas debido a una vasoconstricción lo que se puede suponer de forma razonable en condiciones de reposo.
pulmonar más generalizada45. Las neumopatías crónicas con hipoxe- Se puede suponer que la Paco2 es igual a la Paco2. Así, con una Pio2
mia también producen VPH, aunque la lenta progresión de la enfer- de 149 mmHg (19,9 kPa) y una Paco2 de 40 mmHg (5,3 kPa), la Pao2
medad da tiempo para el remodelado del lecho vascular pulmonar, es de 99 mmHg (13,2 kPa), y durante la hipoventilación con una Paco2
con engrosamiento de la pared que impide la formación de edema32. de 60 mmHg (8 kPa), la Pao2 es de 74 mmHg (9,9 kPa). Esto da la
máxima Pao2 posible que puede haber al nivel de la ventilación alveolar.
Así, con esta sencilla fórmula se puede comprobar fácilmente si una
Causas de hipoxemia e hipercapnia Pao2 baja se puede explicar por la hipoventilación. Si hay diferencia
En las secciones anteriores hemos analizado la ventilación, la dis- Tabla 5-1 Causas de hipoxemia
tribución del gas y la mecánica respiratoria que gobiernan la
distribución, la difusión y la perfusión pulmonar. Todos estos Pao2
componentes de la función pulmonar pueden afectar a la oxigena- (respirando
ción de la sangre, y todos menos la difusión también pueden afectar Pao2 Pao2 aire) con el
de forma mensurable a la eliminación del CO2. Los diferentes (respirando (respirando ejercicio
mecanismos subyacentes a la hipoxemia y la retención de CO2, o aire) en oxígeno) en (frente al
hipercapnia o hipercarbia, se han abordado en párrafos anteriores, Trastorno reposo reposo reposo) Paco2
aunque aquí se analizarán con más detalle.
Hipoventilación Reducida Normal Sin cambio o Aumentada

Las causas de hipoxemia se pueden clasificar como hipoven- disminución
tilación, desequilibrio de V̇A/Q̇ , deterioro de la difusión y cortocir- adicional
cuito de derecha a izquierda. La hipercapnia puede estar producida
por hipoventilación, desequilibrio de V̇A/Q̇ y cortocircuito, aunque Desequilibrio de Reducida Normal Sin cambios, o Normal
en la práctica la hipoventilación es la única causa de importancia V̇A/Q̇ aumento o
real (tablas 5-1 y 5-2). disminución
leve
Hipoventilación Cortocircuito Reducida Reducida Sin cambios o Normal
Si la ventilación es baja en proporción con las necesidades meta- disminución
bólicas, la eliminación de CO2 será inadecuada y se acumulará en adicional
los alveolos, la sangre y otros tejidos corporales. La hipoventilación
Deterioro de la Reducida Normal Disminución Normal
se define con frecuencia como una ventilación que da lugar a una
difusión pequeña a
Paco2 mayor de 45 mmHg (6 kPa). Con esta definición puede
grande
haber hipoventilación incluso cuando la ventilación minuto es
Tabla 5-2 Mecanismos de hipoxemia en diferentes trastornos pulmonares
Deterioro
de la Desequilibrio
Trastorno Hipoventilación difusión de V̇A/Q̇ Cortocircuito
Bronquitis (+) – ++ –
crónica
Enfisema + ++ +++ –
Asma – – ++ –
Fibrosis – ++ + +
Neumonía – – + ++
Atelectasia – – – ++
Edema – + + ++
pulmonar
Embolia – – ++ +
pulmonar
Síndrome de – – + +++
dificultad
respiratoria
aguda
entre la Pao2 estimada y la Pao2 medida, se debe buscar otra causa de

hipoxemia, o una causa adicional. También es evidente que la dismi-
nución de la Pao2 debida a hipoventilación se supera fácilmente
aumentando la Pio2 (lo que, por otro lado, puede reducir el estímulo
para respirar y producir una retención adicional de CO2).
Desequilibrio de la ventilación-perfusión
Para un intercambio gaseoso óptimo la ventilación y la perfusión
deben estar equilibradas entre sí en todas las regiones pulmonares. Figura 5-13 Esquema de las distribuciones verticales de la ventilación (V̇)
En reposo, tanto la ventilación como la perfusión aumentan hacia las y del flujo sanguíneo en el pulmón (Q̇) (A), y la consiguiente distribución de
la ventilación-perfusión (V̇A/Q̇) (B). Obsérvese el moderado aumento de la
zonas inferiores del pulmón. La perfusión aumenta más que la ven-
ventilación hacia las zonas inferiores del pulmón y el aumento más rápido de
tilación, de modo que la diferencia entre los segmentos de 5 cm más la perfusión. La distribución de V̇A/Q̇ está centrada en un cociente de 1, que
alto y más bajo es de 3 veces para la ventilación y 10 veces para la corresponde a la intersección de las curvas de distribución de la ventilación
perfusión. Esto da lugar a un cociente V̇A/Q̇ medio de aproximada- y la perfusión. La ventilación ligeramente mayor que la perfusión en las
mente 1 en alguna parte de la mitad del pulmón y a un intervalo de regiones pulmonares superiores contribuye a los cocientes V̇A/Q̇ elevados
cocientes V̇A/Q̇ desde 0,5 en la parte inferior del pulmón hasta 5,0 en mayores que 1, mientras que la perfusión mayor que la ventilación de la parte
las zonas no dependientes, como se ilustra en la figura 5-13, imagen inferior del pulmón es la causa de cocientes V̇A/Q̇ bajos, menores que 1.
superior (la distribución de la perfusión es un dibujo simplificado del
de la fig. 5-11). Otra forma de mostrar el equilibrio entre la ventilación
del flujo sanguíneo es mediante un análisis multicompartimental de una distribución esencialmente continua del flujo sanguíneo en rela-
la distribución de la ventilación del flujo sanguíneo en relación con ción con los cocientes V̇A/Q̇. La imagen inferior de la figura 5-13
los cocientes V̇A/Q̇. Esto se puede conseguir con una técnica de elimi- muestra un ejemplo de una persona sana. Obsérvese que la ventila-
nación de múltiples gases inertes (MIGET)46. En resumen, la MIGET ción y el flujo sanguíneo están bien equilibrados, y se distribuyen en
se basa en la infusión constante de varios gases inertes (habitualmente un número limitado de compartimentos centrados en un cociente
seis) con diferente solubilidad en la sangre. Cuando atraviesan el V̇A/Q̇ de 1. La técnica de MIGET tiene una elevada capacidad de
pulmón, los diferentes gases se eliminan a través de los alveolos y discriminación para detectar diferentes trastornos del equilibrio
aparecen en el gas espirado en proporción a su solubilidad. Un gas de ventilación/perfusión, aunque no permite localizar en qué parte del
poco soluble abandonará el torrente sanguíneo y se eliminará de pulmón están localizados el deterioro o las variaciones. Es más bien
forma más o menos completa (p. ej., el hexafluoruro de azufre). Un como mirar una huella dactilar de concordancia o discordancia de la
gas de solubilidad media queda retenido en cierta medida (p. ej., el ventilación/perfusión. Se pueden calcular diversas variables que refle-
halotano), y un gas con elevada solubilidad en la sangre se retendrá jan el grado de desequilibrio, que se muestran en la tabla 5-3. En los
casi totalmente (p. ej., la acetona). Esto significa que la concentración párrafos siguientes se analizan ejemplos de desequilibrio de V̇A/Q̇ .
de los diferentes gases en sangre arterial será diferente, con mayores Si la ventilación y la perfusión no están equilibradas, se afectará
concentraciones de los gases con solubilidad elevada. La retención se el intercambio gaseoso. La causa más frecuente de deterioro de la
puede calcular como el cociente entre las concentraciones en sangre oxigenación es, en realidad, el desequilibrio de V̇A/Q̇. Un valor bajo
arterial y en sangre venosa mixta. De forma similar, también se puede de V̇A/Q̇ dificultará la oxigenación porque la ventilación es demasiado
calcular el cociente entre la concentración en el gas espirado y la pequeña para oxigenar por completo la sangre. El grado de deterioro
concentración en la sangre venosa mixta, que ofrece la excreción depende del grado de desequilibrio, e incluso las regiones pulmonares
de cada uno de los gases. Con el conocimiento de la retención, la normales con un cociente V̇A/Q̇ 0,5-1 no pueden saturar por com-
excreción y la solubilidad de cada uno de los gases se puede construir pleto la sangre. Así, la Pao2 raras veces es igual a la Po2 alveolar, de
Tabla 5-3 Media (DT) de las relaciones ventilación-perfusión en ausencia de enfermedad cardiopulmonar (normal, n = 45), en vigilia y durante la anestesia
general y la parálisis muscular
Q̇ medio log SDQ̇ V̇ medio log SDV̇ Cortocircuito (% QT) Espacio muerto (% VC) Pao2/Fio2* (kPa)
Despierto 0,76 (0-33) 0,68 (0,28) 1,11 (0,52) 0,52 (0,15) 0,5 (1,0) 34,8 (14,2) 59,5 (8,1)
Anestesiado 0,65 (0,34) 1,04 (0,36) 1,38 (0,76) 0,76 (0,31) 4,8 (4,1) 35,0 (9,9) 50,9 (15,2)
*
Fio2 (fracción de oxígeno inspirado): despierto, 0,21; anestesiado, 0,42.
log SDQ̇, desviaciones típicas de la distribución logarítmica de la perfusión; log SDV̇, desviaciones típicas de la distribución logarítmica de la ventilación; Q̇ medio, media de
los cocientes V̇A/Q̇ de la distribución de perfusión; V̇ medio, media de los cocientes V̇A/Q̇ de la distribución de la ventilación.
modo que hay una diferencia (Pao2−Pao2) de aproximadamente el flujo sanguíneo regional. Las enfermedades sistémicas con afec-

3-5 mmHg (0,4-0,7 kPa) en el pulmón normal. Cuanto mayor es el tación vascular, como la periarteritis nudosa, el lupus eritematoso
desequilibrio de V̇A/Q̇, más aumenta la diferencia Pao2−Pao2. El des- diseminado, la esclerodermia y las enfermedades reumatoideas,
equilibrio de V̇A/Q̇ puede explicar toda la hipoxemia que se ve en los pueden producir disfunción pulmonar grave con desequilibrio de
pacientes con obstrucción grave47. El cortocircuito, del que con fre- V̇A/Q̇, deterioro de la difusión, y cortocircuito. El desequilibrio
cuencia se afirma que existe en pacientes con EPOC, está en gran de V̇A/Q̇ produce la mayor parte de la hipoxemia que se puede ver
medida ausente cuando se analiza con técnicas más sofisticadas, en la fibrosis pulmonar en reposo49. Además, la hipoxemia puede
como la MIGET. De hecho, se debe considerar que el cortocircuito estar producida por disminución de la difusión (sobre todo durante
en un paciente obstructivo es indicativo de una complicación de la el ejercicio, donde puede ser el mecanismo dominante) y un grado
enfermedad (fig. 5-14, imagen inferior izquierda). variable de cortocircuito (v. más adelante). La embolia pulmonar
En el asma grave es frecuente ver otro pico de cocientes V̇A/Q̇ produce desequilibrio de V̇A/Q̇ porque el lecho vascular ocluido
bajos cuando se utiliza la MIGET48. Así, se puede ver una distribu- obliga a la sangre a fluir hacia otras regiones abiertas, lo que hace
ción bimodal de los cocientes V̇A/Q̇ (fig. 5-14, imagen superior que estas regiones estén sobreperfundidas en relación con su ven-
derecha). La explicación es probablemente que los alveolos que tilación. Una vez más esto da lugar a cocientes V̇A/Q̇ bajos. El
están detrás de vías aéreas completamente obstruidas (por edema, cortocircuito puede ser pequeño, salvo que haya un marcado
tapones mucosos y broncoespasmo) pueden seguir estando venti- aumento de la presión arterial pulmonar50.
lados mediante poros alveolares y comunicaciones interbron La neumonía y diversas formas de insuficiencia respiratoria
quiales, la denominada ventilación colateral. Esto puede explicar aguda se caracterizan por cortocircuito y un grado variable de des-
también por qué normalmente no se ve el cortocircuito en pacien- equilibrio del V̇A/Q̇ (fig. 5-14, imagen inferior derecha). Esto se puede
tes con EPOC. Sin embargo, con técnicas estándar, como el cálculo comprender fácilmente por la presencia de atelectasia, ocupación por
del cortocircuito con la ecuación del oxígeno, no se puede separar líquido y consolidación que se ven con estas enfermedades51.
un valor bajo de V̇A/Q̇ de un cortocircuito. En este caso, se debería ¿Se ve menos afectada la eliminación del CO2 que la oxige-
utilizar el término «mezcla venosa». nación de la sangre por el desequilibrio de V̇A/Q̇ ? Es posible que
La obstrucción de las vías aéreas está distribuida de forma sea así si la relación entre el contenido de CO2 de la sangre con la
heterogénea en el pulmón, y se puede ver una gran variación de presión parcial de CO2 es más lineal que la relación entre el con-
cocientes V̇A/Q̇ en un mismo paciente. De hecho, la ventilación se tenido de O2 y la Po2, de acuerdo con la curva de disociación del
redistribuye desde regiones con elevada resistencia de las vías aéreas oxígeno. Sin embargo, esto no es cierto. La eliminación del CO2
a otras regiones que pueden estar sobreventiladas en proporción a está incluso más limitada por los desequilibrios de V̇A/Q̇ que la
su perfusión. Esto da lugar a cocientes V̇A/Q̇ elevados. Normalmente transferencia de O231. Sin embargo, sigue siendo poco frecuente ver
hay regiones de la parte superior del pulmón que tienen cocientes hipercapnia producida por desequilibrio porque cualquier aumento
V̇A/Q̇ de hasta 5, pero en pacientes obstructivos se pueden ver de la presión parcial de CO2 estimula un aumento de la ventilación
cocientes de hasta 100 o más, lo que hace que sean prácticamente para devolver la Paco2 hacia la normalidad. Si la ventilación alveo-
indistinguibles de un espacio muerto verdadero. Esto es lo que lar ya está deteriorada y no se puede aumentar, la adición de un
produce el aumento del espacio muerto «fisiológico» en las neumo- desequilibrio de V̇A/Q̇ puede empeorar la situación.
patías obstructivas. El efecto de valores elevados de V̇A/Q̇ también
es el mismo para el espacio muerto de las vías aéreas, es decir, la
ventilación que no parece participar en el intercambio gaseoso Cuadro 5-2 Derivación de la ecuación del espacio muerto
(«ventilación desperdiciada»). En consecuencia, un paciente obs- fisiológico
tructivo tiene al mismo tiempo valores bajos de V̇A/Q̇, que producen
Fē × VC = FA(VC − VDS) + (FI × VDS) FE

hipoxemia, y valores elevados de V̇A/Q̇, que simulan a la ventilación VT
del espacio muerto y dificultan la eliminación del CO2. Sin embargo, Reorganizando:
FA FI
la complejidad de la técnica de MIGET hace que ésta sea esencial- V
___ FA − Fē
mente una herramienta de investigación, y para fines clínicos y para   DS  =  ______   V T−V D
VT FA − FI
muchos estudios científicos el cálculo del espacio muerto se debe
basar en la medición del CO2 espirado. El cuadro 5-2 muestra cómo Si FI = 0, se sustituye F por P, y se
obtener el espacio muerto con la medición de CO2. sustituye PA por Pa, para el CO2,
Hay desequilibrio de V̇A/Q̇ en un grado variable en todos los VDS ____________
Paco2 − Pēco2
 ___  =     
  
pacientes con EPOC, y, como ya se ha dicho, puede explicar toda VT Paco2
la hipoxemia en la mayoría de estos pacientes. La hipoventilación donde Fē, FA y FI son las concentraciones en el gas espirado
puede ser un factor que contribuye a la hipoxemia, mientras que mixto, el gas alveolar y el gas inspirado, respectivamente, y
el deterioro de la difusión (en la medida en que produce hipoxe- VC, VDS y VA son el volumen corriente, el espacio muerto y la
mia) y el cortocircuito son menos frecuentes (v. más adelante). parte del volumen corriente que va hacia los alveolos
Los vasos pulmonares se pueden ver afectados por las enfer- perfundidos, respectivamente.
medades pulmonares y producir desequilibrio de V̇A/Q̇ al dificultar
Figura 5-14 Distribución de la ventilación-perfusión en una persona sana (imagen superior izquierda), en un paciente con asma (imagen superior derecha), en un
paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (imagen inferior izquierda) y en un paciente con neumonía (imagen inferior derecha). Obsérvese la
buena concordancia entre la ventilación y la perfusión con una moda centrada alrededor de un cociente V̇A/Q̇ de 1 de la persona normal. Esto da lugar a una
oxigenación casi óptima de la sangre, así como a la eliminación del CO2. El paciente asmático tiene una distribución más amplia de cocientes V̇A/Q̇, de modo que
algunas regiones están ventiladas por encima de la perfusión (V̇A/Q̇ de 10 y mayores), y hay otra moda distinta de cocientes V̇A/Q̇ «bajos» centrados alrededor de
un cociente V̇A/Q̇ de 0,1. Esta moda se puede explicar de forma razonable por la ventilación colateral que mantiene cierto intercambio gaseoso más allá de vías
aéreas por lo demás ocluidas. Finalmente, no se observa cortocircuito. El paciente con bronquitis crónica puede tener un patrón que no es diferente del patrón del
paciente asmático, aunque puede haber una moda más evidente de cocientes V̇A/Q̇ «elevados» con un incremento de la ventilación de tipo de espacio muerto. No
se puede ver un cortocircuito, pero si éste aparece en el paciente con EPOC es indicativo de una disfunción que es resultado de una complicación (¿neumonía,
atelectasia o algo más?). El patrón de V̇A/Q̇ que se muestra en la figura no debe producir ninguna hipoxemia considerable. El paciente con neumonía tiene un ligero
ensanchamiento de la distribución de los cocientes V̇A/Q̇, y el principal hallazgo es un cortocircuito puro producido por la consolidación de tejido pulmonar que
está perfundido pero no ventilado. QS/QT, cociente del flujo sanguíneo por el cortocircuito en relación con el gasto cardíaco.
Deterioro de la difusión no hay ninguna otra enfermedad que pueda producir esta disminu-
Puede producirse un deterioro de la difusión hasta el punto de reducir ción, y si se encuentra hay que plantearse la posibilidad de un deterioro
la Pao2 si las membranas alveolocapilares están engrosadas, como en de la difusión. Las neumopatías obstructivas no producen este dete-
los casos de fibrosis y enfermedades vasculares sistémicas. La difusión rioro de la oxigenación; la Pao2 cambia poco y puede incluso mejorar.
está ralentizada y puede ser necesaria toda la distancia capilar antes de La única enfermedad que puede reducir la Pao2 en un grado similar
que se haya oxigenado por completo la sangre capilar, incluso en es la aparición o el aumento del cortocircuito de derecha a izquierda
reposo. Por otro lado, esto significa que una barrera a la difusión puede en el corazón, como la comunicación auricular con cortocircuito de
no producir hipoxemia siempre que haya tiempo y distancia capilar izquierda a derecha en reposo que se revierte durante el ejercicio por
suficientes para permitir el equilibrio (v. fig. 5-10). Sin embargo, cuando un aumento de la hipertensión pulmonar.
se ha gastado toda la reserva, la Pao2 comienza a disminuir. Esto es
especialmente evidente en pacientes con fibrosis pulmonar, que pueden Cortocircuito de derecha a izquierda
tener una Pao2 normal en reposo, aunque tienen disminuciones lla- Si la sangre atraviesa el pulmón sin entrar en contacto con alveolos
mativas durante el ejercicio, hasta 40-45 mmHg (≈5-6 kPa)31,49. Casi ventilados, no se oxigenará ni liberará CO2. Esto es un cortocircuito
que reduce la Pao2 y aumenta, aunque es menos fácil de observar, la afectan a la capacidad del pulmón de oxigenar la sangre y eliminar el
Paco2. Se puede ver un pequeño cortocircuito del 2-3% del gasto dióxido de carbono. Así, el primer fenómeno que se puede ver con la
cardíaco en personas normales, y está producido por las venas de anestesia es la pérdida de tono muscular con el consiguiente cambio
Tebesio que drenan el corazón y vierten en la aurícula izquierda. En del equilibrio entre las fuerzas hacia el exterior (es decir, músculos
estados patológicos, el cortocircuito puede variar desde ser casi normal respiratorios) y las fuerzas hacia el interior (es decir, el tejido elástico
hasta mayor del 50% del gasto cardíaco. Se puede considerar que el del pulmón), que da lugar a una disminución de la CRF. Esto es la
cortocircuito es un extremo de desequilibrio, con un cociente V̇A/Q̇ de causa, o aparece en paralelo, de una disminución del comportamiento
cero. Sin embargo, hay diferencias evidentes entre los conceptos de elástico del pulmón (reducción de la distensibilidad) y un aumento de
desequilibrio y cortocircuito. Primero, la base anatómica es diferente. la resistencia respiratoria. La disminución de la CRF afecta a la per-
Las regiones con cociente V̇A/Q̇ bajo están producidas por estenosis de meabilidad del tejido pulmonar, con la formación de atelectasia (que
la vía aérea y vascular, lo que reduce la ventilación y el flujo sanguíneo empeora por el uso de concentraciones elevadas de oxígeno inspirado) y
en algunas regiones y los aumenta en otras. Los ejemplos son las el cierre de la vía aérea. Esto altera la distribución de la ventilación
neumopatías obstructivas y los trastornos vasculares. El cortocircuito y el equilibrio entre ventilación y flujo sanguíneo, y dificulta la oxige-

está producido por la interrupción completa de la ventilación en una nación de la sangre y la eliminación del dióxido de carbono.
región, normalmente como consecuencia de colapso (atelectasia) o
consolidación (neumonía, edema, o proceso obliterativo). Al contrario
de lo que se dice habitualmente, el asma, la bronquitis y el enfisema
no producen cortocircuito47. Si se encuentra un cortocircuito, es indi- Volumen pulmonar y mecánica respiratoria
cativo de una complicación. En segundo lugar, el efecto de un cociente
«V̇A/Q̇ bajo» sobre la oxigenación de la sangre puede superarse bási- durante la anestesia
camente añadiendo más oxígeno al aire inspirado. Incluso en una
unidad pulmonar poco ventilada, se puede aumentar la PAo2 casi tanto Volumen pulmonar
como en las regiones normales, de modo que la diferencia está produ- El volumen pulmonar en reposo, o CRF, se reduce en 0,8-1,0 l por
cida por la mayor Paco2 en las unidades poco ventiladas. El efecto de el cambio de la posición corporal desde bipedestación hasta decúbito
un cortocircuito moderado se puede reducir, aunque no eliminar, supino, y ocurre otra disminución de 0,4-0,5 l cuando se ha inducido
administrando más oxígeno, porque el gas inspirado no puede llegar la anestesia55. El volumen pulmonar espiratorio final se reduce de
a la región no ventilada. Por tanto, el cortocircuito producirá siempre esta forma desde aproximadamente 3,5 hasta 2 l; este último valor
reducción de la Pao2 para cualquier Pio2, en comparación con lo que es próximo o igual al VR. La anestesia por sí sola produce disminu-
se habría medido sin cortocircuito. Cuando el cortocircuito aumenta ción de la CRF a pesar del mantenimiento de la respiración espon-
hasta el 25%, el aumento de la Pao2 es pequeño, y con un cortocircuito tánea56,57, y se produce disminución de la CRF independientemente
del 30% o más casi no se puede ver ningún efecto por el O2 añadido51. de que el anestésico se inhale o se administre por vía intravenosa58.
Este es el efecto neto de la mezcla de sangre con una Po2 normal al La parálisis muscular y la ventilación mecánica no producen ninguna
final del capilar pulmonar con sangre del cortocircuito con Po2 venosa disminución adicional de la CRF. La reducción media corresponde
mixta. Si esta última es una proporción suficientemente grande del a aproximadamente el 20% de la CRF y puede contribuir a una
flujo sanguíneo pulmonar total, el O2 adicional que se puede disolver alteración de la distribución de la ventilación y a un deterioro de la
físicamente por el aumento de la Pio2 es tan pequeño que resulta casi oxigenación de la sangre, como se analiza más adelante.
inmensurable. Se dice que el cortocircuito es refractario. La disminución parece estar relacionada con la pérdida del
tono de los músculos respiratorios, lo cual desplaza el equilibrio
entre la fuerza de retroceso elástico del pulmón y la fuerza hacia el
exterior de la pared torácica hasta un menor volumen del tórax y
del pulmón. El mantenimiento del tono muscular, como durante
Función respiratoria durante la anestesia con ketamina, no reduce la CRF58. La figura 5-8 muestra
la anestesia la influencia de la posición corporal y la anestesia sobre la CRF.
Como se ve en la figura, la CRF aumenta con la edad si el peso
y la altura no se modifican a lo largo de los años.
La anestesia produce un deterioro de la función pulmonar, indepen- La disminución de la CRF está producida por el desplaza-
dientemente de que el paciente respire espontáneamente o esté miento craneal del diafragma y por una pequeña disminución del
siendo ventilado mecánicamente después de una parálisis muscular. área torácica transversal en la mayoría de los estudios, como se ha
En la mayoría de los pacientes anestesiados se produce deterioro de puesto de manifiesto por estudios con TC repetida58,59. Sin embargo,
la oxigenación sanguínea52. Por tanto, de forma sistemática se añade se han descrito datos algo contradictorios en relación con el
oxígeno al gas inspirado para que la fracción de oxígeno inspirado diafragma, de modo que hay un desplazamiento tan sólo pequeño
(Fio2) se mantenga en valores de aproximadamente 0,3-0,4. A pesar del diafragma, y la parte anterior incluso se puede desplazar en di
de estas medidas puede aparecer hipoxemia leve a moderada, defi- rección caudal60. En teoría, este desplazamiento caudal podría pro-
nida como una saturación arterial de oxígeno del 85-90%, en casi la ducirse si las costillas se inclinaran hacia abajo durante la anes
mitad de todos los pacientes a los que se realiza cirugía programada, tesia.
y la hipoxemia puede variar desde pocos segundos hasta 30 minutos.
En torno al 20% de los pacientes puede tener hipoxemia grave, una Distensibilidad y resistencia del sistema respiratorio
saturación de oxígeno menor del 81% durante hasta 5 minutos53. La La distensibilidad estática del sistema respiratorio total (pulmones y
función pulmonar está deteriorada en el postoperatorio, y se pueden pared torácica) se reduce como media desde 95 hasta 60 ml/cmH2O
ver complicaciones pulmonares clínicamente significativas en el durante la anestesia61. Se han realizado varios estudios de distensibi-
1-2% de los pacientes después de cirugía menor y en hasta el 20% lidad pulmonar durante la anestesia, y la inmensa mayoría de los
después de cirugía abdominal superior y torácica54. mismos indica una disminución en comparación con el paciente
En esta sección se describirá el efecto de la anestesia y de la despierto (p. ej., la distensibilidad pulmonar estática disminuyó desde
ventilación mecánica sobre la función pulmonar. Los párrafos segui- una media de 187 ml/cmH2O en vigilia hasta 149 ml/cmH2O durante
rán un orden que se relaciona con la secuencia de fenómenos que la anestesia cuando se combinaron datos de varios estudios)61.
Figura 5-15 El desplazamiento craneal del

diafragma y la disminución del diámetro transverso
del tórax contribuyen a la disminución de la
capacidad residual funcional (CRF) durante la
anestesia. La disminución del volumen ventilado
(atelectasia y cierre de la vía aérea) es una posible
causa de disminución de la distensibilidad pulmonar
(CL). La disminución de las dimensiones de las vías
aéreas por la disminución de la disminuida
capacidad funcional debería contribuir al aumento
de la resistencia de la vía aérea (Raw).
También existen estudios sobre la resistencia del sistema respi- durante la anestesia. En la TC con exposición transversa del tórax se
ratorio total y de los pulmones durante la anestesia; la mayoría de ellos pudo demostrar la aparición rápida de densidades en las regiones
muestra un aumento considerable durante la respiración espontánea inferiores de ambos pulmones durante la anestesia. Se puede con-
y la ventilación mecánica61. Sin embargo, los estudios sobre la resisten- sultar una revisión con biografía de antes de 1990 en el estudio
cia durante la anestesia se han visto dificultados por diferentes condi- ISPOCD153. Los estudios morfológicos de estas densidades en diver-
ciones experimentales durante las situaciones de vigilia y anestesia. Así, sos animales confirmaron el diagnóstico de atelectasia. En la fig. 5-16 se
aún se espera un estudio que permita la comparación de la resistencia muestra un ejemplo de atelectasia tal y como se ve en la TC.
en condiciones de isovolumen y de isoflujo. Sigue existiendo la posi- Aparece atelectasia en aproximadamente el 90% de todos los
bilidad de que el aumento de la resistencia pulmonar refleje simple- pacientes a los que se anestesia63. Se ve durante la respiración espon-
mente la reducción de la CRF durante la anestesia (fig. 5-15). tánea y después de la parálisis muscular, e independientemente de
que se utilicen anestésicos intravenosos o inhalados58. La zona atelec-
tásica en un corte de TC cerca del diafragma representa aproximada-
mente el 5-6% del área pulmonar total, aunque fácilmente puede
Atelectasia y cierre de la vía aérea superar el 15-20%. También se debe recordar que la cantidad de tejido
que está colapsado es aún mayor, porque el área atelectásica está
durante la anestesia formada sobre todo por tejido pulmonar, y el pulmón aireado
está formado únicamente por el 20-40% de tejido, porque el resto es
Atelectasia aire. Así, entre el 15-20% del pulmón está colapsado normalmente en
En un artículo considerado todo un clásico, Bendixen y cols. pro- la base del pulmón durante una anestesia sin complicaciones, incluso
pusieron «un concepto de atelectasia» como causa de deterioro de antes de que se haya iniciado la operación. La cirugía abdominal no
la oxigenación durante la anestesia62. Habían observado una dismi- empeora mucho la atelectasia, aunque ésta puede permanecer durante
nución progresiva de la distensibilidad del sistema respiratorio y varios días en el período postoperatorio64. Es probable que sea un
una disminución progresiva y similar de la oxigenación arterial en foco de infección y que pueda contribuir a las complicaciones pul-
seres humanos y animales de experimentación anestesiados. Esto se monares65. También se puede mencionar que después de la cirugía
interpretó como la formación de atelectasia. Sin embargo, otros torácica y la derivación cardiopulmonar, más del 50% del pulmón
grupos de investigación que no pudieron reproducir estos hallazgos puede estar colapsado incluso varias horas después de la operación66.
observaron una disminución más rápida de la distensibilidad y la La magnitud de la atelectasia disminuye hacia el vértice, que en su
PaO2 durante la inducción de la anestesia. Además, no se pudo mayor parte está respetado (aireado completamente) (fig. 5-17).
demostrar atelectasia en la radiografía de tórax convencional. Existe una correlación débil entre el tamaño de la atelectasia y
A mediados de la década de 1980 se hicieron nuevas obser- el peso corporal o el índice de masa corporal (IMC)58,67, de modo
vaciones que pueden explicar la alteración de la función pulmonar que los pacientes obesos tienen mayores áreas atelectásicas que los

Figura 5-17 Reconstrucción tridimensional del tórax de un paciente
anestesiado con atelectasia en las zonas inferiores de ambos pulmones.
Obsérvese la forma irregular de la atelectasia. Hay una ligera disminución de
la magnitud de la atelectasia hacia el vértice, que está en el extremo distal de
la pared torácica en la imagen. (Reproducida a partir de datos de Reber A,
Nylund U, Hedenstierna G: Position and shape of the diaphragm: Implications
for atelectasis formation. Anaesthesia 53:1054-1061, 1998.)
Prevención de la atelectasia durante la anestesia

Varias intervenciones pueden ayudar a prevenir la atelectasia o
incluso a reabrir el tejido colapsado, como se analiza en los párrafos
siguientes.
Presión positiva espiratoria final. En varios estudios se
ha probado la aplicación de PEEP a 10 cmH2O, y de forma constante
Figura 5-16 Tomografía computarizada con exposición transversa del tórax en
un paciente despierto (imagen superior) y después anestesiado (imagen reabre el tejido pulmonar colapsado. Es muy probable que esto se
inferior). Obsérvese el pulmón bien aireado en vigilia. Se pueden ver pocos deba al aumento de la presión inspiratoria en la vía aérea, más que
vasos pulmonares en las regiones pulmonares inferiores. Los haces que irradian a la PEEP en sí misma58. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes
en el corazón están producidos por un catéter cuya punta está colocada en la persiste cierta atelectasia. En estos estudios no se analizó si un
arteria pulmonar. Durante la anestesia se ha producido atelectasia en las zonas aumento adicional de la PEEP reabre este tejido. Sin embargo, la
más inferiores (se ve como áreas irregulares de color gris/blanco). La gran zona PEEP no pareció ser la técnica ideal. En primer lugar, el cortocircuito
gris/blanca de la porción media del pulmón derecho está producida por el
no se reduce de forma proporcional, y la oxigenación arterial
desplazamiento craneal del diafragma y del hígado subyacente. Los niveles de
exposición de los dos cortes son iguales en relación con la columna. puede no mejorar significativamente. En 1974 Hewlett y cols. ya
advirtieron sobre el «uso indiscriminado de la PEEP en la anestesia
habitual»70. La presión intratorácica aumenta por la PEEP lo que
pacientes delgados. Aunque era de esperar, fue sorprendente descu- podría explicar la persistencia del cortocircuito por una redistri
brir que la atelectasia es independiente de la edad, de modo que niños bución del flujo sanguíneo hacia partes más declives del pulmón
y jóvenes tienen tanta atelectasia como los ancianos63. Otra observa- (fig. 5-19). En estas circunstancias cualquier atelectasia persistente en
ción inesperada fue que los pacientes con EPOC tenían menos ate- la parte inferior del pulmón recibe una mayor proporción del flu
lectasia, o incluso no tuvieron atelectasia, durante los 45 minutos de jo sanguíneo pulmonar que sin PEEP71. Además, el aumento de la
anestesia en los que se les estudió68. No está claro el mecanismo que presión intratorácica dificulta el retorno venoso y reduce el gasto
impide que el pulmón se colapse, aunque puede ser el cierre de la vía cardíaco. Esto da lugar a una menor presión parcial de oxígeno
aérea antes de que se produzca el colapso alveolar, o puede ser una venosa para una determinada captación de oxígeno y reduce la pre-
alteración del equilibrio entre la pared torácica y el pulmón que con- sión parcial de oxígeno arterial. En segundo lugar, el pulmón vuelve
trarresta la disminución de las dimensiones pulmonares. a colapsarse rápidamente después de interrumpir la PEEP. En el
Hay buena correlación entre la magnitud de la atelectasia y plazo de 1 minuto después de la interrupción de la PEEP, el colapso
el cortocircuito pulmonar medido mediante MIGET. Se ha calcu- es tan grande como antes de la aplicación de la PEEP58.
lado una ecuación de regresión sobre la base de un total de Mantenimiento del tono muscular. El uso de un anesté-
45 pacientes estudiados durante la anestesia con anestésicos inha- sico que permita el mantenimiento del tono de los músculos res-
lados, como cortocircuito = 0,8 × atelectasia + 1,7 (r = 0,81, P < 0,01); piratorios evitará la formación de atelectasia. La ketamina no
la atelectasia se expresa como el porcentaje de área pulmonar inme- modifica el tono muscular y no produce atelectasia. Es el único
diatamente por encima del diafragma en la TC, y el cortocircuito se anestésico estudiado hasta la fecha que no produce colapso. Sin
expresa como el porcentaje del gasto cardíaco. Es interesante señalar embargo, si es necesaria relajación muscular, aparecerá atelectasia,
que el cortocircuito no aumentó con la edad63. Mediante la combi- como con otros anestésicos58.
nación de TC y SPECT se confirmó la distribución del cortocircuito Otra técnica que se utiliza en un intento de restaurar el tono
y su localización en el área atelectásica (fig. 5-18)69. de los músculos respiratorios es la estimulación del diafragma. Esto
Figura 5-18 Corte transverso de tomografía computarizada (TC) con atelectasia en las partes inferiores de ambos pulmones (imagen izquierda) en una
persona anestesiada. Obsérvese que la ventilación se distribuye de manera preferente hacia las regiones pulmonares superiores, al contrario de lo que se ve
en las personas en vigilia. La ventilación supera a la perfusión a ese nivel, lo que da lugar a un efecto de espacio muerto, o de ventilación desperdiciada
(zona A de la imagen derecha). Obsérvese también la disminución de la ventilación en la mitad inferior del pulmón, de modo que la perfusión es mayor a ese
nivel. Esto da lugar al denominado cociente V̇A/Q̇ bajo y produce deterioro de la oxigenación sanguínea. El cierre intermitente de la vía aérea es el probable
mecanismo subyacente a la reducción de la ventilación (zona B). Hay interrupción completa de la ventilación en la parte inferior, que corresponde a la zona
atelectásica. Sin embargo, sigue habiendo perfusión, por lo que se produce un cortocircuito (zona C). También se puede ver que la perfusión aumenta hacia las
zonas inferiores del pulmón, excepto en la región más inferior, en la que se puede ver una disminución. Esta denominada zona IV puede estar producida por
un aumento de la presión pulmonar intersticial que comprime a los vasos extraalveolares, y por una vasoconstricción pulmonar hipóxica. (Reproducida a partir
de datos de Tokics L, Hedenstierna G, Svensson L y cols.: V/Q distribution and correlation to atelectasis in anesthetized paralyzed humans. J Appl Physiol
81:1822-1833, 1996.)
se comprobó aplicando estimulación al nervio frénico, lo que

redujo el área atelectásica72. Sin embargo, el efecto fue pequeño, y
esta técnica es demasiado complicada para su uso habitual durante
la anestesia y la cirugía.
Maniobras de reclutamiento. Se ha propuesto el uso de
una maniobra de suspiro, o un VC doble, para reabrir el tejido
pulmonar colapsado73. Sin embargo, la atelectasia no disminuye
con un VC doble o con un suspiro hasta una presión en la vía aérea
de 20 cmH2O67. Sólo cuando se alcanza una presión de 30 cmH2O
la atelectasia disminuye hasta casi la mitad del tamaño inicial. Para
la reapertura completa de todo el tejido pulmonar colapsado es
necesaria una presión de insuflación de 40 cmH2O (fig. 5-20). Esta
insuflación tan grande corresponde a una inspiración espontánea
máxima, por lo que se puede llamar maniobra a VC.
Como una maniobra a VC puede tener consecuencias car-
diovasculares adversas, se analizó la dinámica de la resolución de
Figura 5-19 Imágenes gammagráficas de la distribución del flujo la atelectasia durante esta técnica74. Se halló que en adultos con
sanguíneo pulmonar en una persona anestesiada en decúbito lateral. pulmones sanos, la inflación de los pulmones hasta + 40 cmH2O
Durante la ventilación mecánica con presión espiratoria final cero (PEF0)
mantenida durante no más de 7-8 segundos puede reexpandir todo
la perfusión va principalmente al pulmón inferior, aunque hay cierta
perfusión del pulmón superior, de modo que la distribución media en el
el tejido pulmonar previamente colapsado.
pulmón superior es del 33-40% de la perfusión pulmonar total. Con una Minimización de la reabsorción de gas. La ventilación de
PEEP general de 10 cmH2O la perfusión queda comprimida hacia abajo, los pulmones con oxígeno puro después de una maniobra a VC que
hacia el pulmón inferior, y en este ejemplo particular casi no hay había reabierto el tejido pulmonar previamente colapsado dio lugar a
perfusión en absoluto en el pulmón superior. Esto produce un importante la reaparición rápida de la atelectasia75. Por otro lado, si se utiliza O2
efecto de espacio muerto. Por otro lado, si la PEEP se aplica al 40% en nitrógeno para la ventilación de los pulmones, la atelectasia
selectivamente al pulmón inferior, en este ejemplo 10 cmH2O, la perfusión reaparece lentamente, y 40 minutos después de la maniobra de VC
se podría redistribuir al pulmón superior para que hubiera una
distribución más homogénea entre los dos pulmones. Debe quedar claro
sólo había reaparecido el 20% de la atelectasia inicial. Por tanto, la
que el tamaño de los pulmones superior e inferior, tal y como se ventilación durante la anestesia se debe realizar con una fracción
muestran en la imagen, no refleja el volumen pulmonar sino el tejido moderada de oxígeno inspirado (p. ej., Fio2 de 0,3-0,4) y se debe
pulmonar perfundido. Cabría esperar que el pulmón superior fuera mayor aumentar únicamente si hay deterioro de la oxigenación arterial.
que el pulmón inferior en decúbito lateral. (De Hedenstierna G, Los llamativos efectos del oxígeno durante la anestesia plantea-
Baehrendtz S, Klingstedt C y cols.: Ventilation and perfusion of each ron la duda de si la «preoxigenación» durante la inducción de la
lung during differential ventilation with selective PEEP. Anesthesiology anestesia influye sobre la formación de atelectasia. La respiración de
61:369-376, 1984.)
O2 al 100% durante unos pocos minutos antes de la anestesia y durante
el comienzo de la misma aumenta el margen de seguridad en caso de
intubación difícil de la vía aérea con apnea prolongada. Sin embargo,

Figura 5-21 Formación de atelectasia en pacientes anestesiados cuya
anestesia se ha inducido con diferentes concentraciones de oxígeno inspirado
durante el período de preoxigenación. Doce pacientes recibieron O2 al 100%;
otros 12 pacientes, O2 al 80%, y otros 12 pacientes, al 60%. El gráfico muestra la
concentración espirada de oxígeno, lo que explica por qué los símbolos
individuales no están en el 60, el 80 y el 100%. Obsérvese que hay una
atelectasia mucho mayor con la preoxigenación al 100% (aunque hay una gran
dispersión) que con el 80 y el 60%, y casi ninguna atelectasia con preoxigenación
al 60%. El círculo azul cerca de una concentración de oxígeno al final de la
Figura 5-20 Cortes de tomografía computarizada en una persona en vigilia respiración a volumen corriente (Feto2) del 25% corresponde a los datos
(imagen superior izquierda), durante la anestesia con presión espiratoria final obtenidos por Rothen y cols., que indujeron la anestesia en pacientes a los que
cero (imagen superior derecha), durante la anestesia con una presión en la se administró O2 al 30%. (De Rothen HU, Sporre B, Engberg G y cols.: Prevention
vía aérea de 20 cmH2O, que corresponde a un volumen corriente del doble of atelectasis during general anesthesia. Lancet 345:1387-1391, 1995.)
(imagen inferior izquierda) y durante la anestesia con insuflación pulmonar
máxima hasta una presión en la vía aérea de 40 cmH2O (imagen inferior
derecha). Obsérvese que no hay atelectasia en la persona en vigilia; sólo se operación. La oxigenación postanestésica (O2 al 100%) 10 minutos
ven vasos en la parte inferior del pulmón. Durante la anestesia con presión antes de la finalización de la anestesia, junto a una maniobra de VC
de cero en la vía aérea se puede ver atelectasia en las partes inferiores de al final de la anestesia, no protegió al paciente frente a la atelectasia al
ambos pulmones. La insuflación hasta 10 cmH2O, que corresponde a un
final de la anestesia79. Esto probablemente se deba a la reapertura
volumen corriente normal, no abre ningún tejido (no se muestra aquí). La
insuflación hasta 20 cmH2O siguió sin abrir ningún tejido pulmonar. Sólo
en primer lugar del tejido colapsado, y después, bajo la influencia del
cuando la insuflación alcanzó 30 cmH2O (no se muestra aquí) empezó a O2 al 100%, al desreclutamiento del tejido pulmonar abierto previa-
abrirse el tejido pulmonar. Fue necesaria una insuflación máxima de mente. Una maniobra a VC seguida por una menor concentración
40 cmH2O de presión en la vía aérea (Paw) para abrir por completo el pulmón. de O2, del 40%, mantuvo abierto el tejido pulmonar después del
Así, resultó ser necesaria una maniobra de capacidad «vital» para abrir el reclutamiento hasta el final de la anestesia. Esto no es inesperado a
pulmón (el volumen insuflado correspondería a la respiración máxima por el la vista de los hallazgos previos durante la técnica de la anestesia.
paciente en vigilia antes de la anestesia). (De Rothen HU, Sporre B, Engberg G
y cols.: Reexpansion of atelectasis during general anaesthesia: A computed
tomography study. Br J Anaesth 71:788-795, 1993.)
Cierre de la vía aérea
Además de la atelectasia, se puede esperar que el cierre intermitente
de la vía aérea reduzca la ventilación de las regiones pulmonares
existe una contrapartida. La eliminación del paso de preoxigenación inferiores. Estas regiones pulmonares se pueden convertir entonces
(ventilación con O2 al 30%) eliminó la aparición de atelectasia durante en unidades de cociente «V̇A/Q̇ bajo» si se mantiene la perfusión o si
la inducción y la posterior anestesia76. En un estudio posterior, 12 paci no se reduce en la misma medida que la ventilación. El cierre de la
entes respiraron O2 al 100% durante la inducción de la anestesia, otros vía aérea aumenta con la edad25 (v. también fig. 5-7), al igual que
12 respiraron O2 al 80%, y otros 12 respiraron O2 al 60%77. Apareció la perfusión hacia regiones de cociente «V̇A/Q̇ bajo»47. Como la anes-
atelectasia en todos los pacientes que recibieron O2 al 100%; ésta fue tesia produce una reducción de la CRF de 0,4-0,5 l55, cabe prever que
mucho menor en el grupo de O2 al 80%, y estuvo casi ausente en el el cierre de la vía aérea sea incluso más importante en una persona
grupo de O2 al 60% (fig. 5-21). anestesiada. Cada vez hay más datos de que esto ocurre80,81. La reduc-
También se puede administrar preoxigenación sin producir ción de la ventilación en la mitad inferior del pulmón, inmediata-
atelectasia si se administra con un aumento continuo de la presión mente encima de la atelectasia, que se puede ver en la figura 5-18, se
en la vía aérea, como con la presión positiva continua en la vía aérea puede explicar de forma razonable por el cierre de la vía aérea.
(CPAP). Mediante la aplicación de una CPAP de 10 cmH2O, Rusca También se puede ver que la ventilación es menor que la perfusión,
y cols. pudieron inducir la anestesia con O2 al 100% sin formación lo que da lugar a regiones de cociente «V̇A/Q̇ bajo» que contribuyen
importante de atelectasia78. Esta técnica puede ofrecer la máxima al deterioro de la oxigenación durante la anestesia.
seguridad sin formación de atelectasia, aunque es necesario un Hasta el 74% del deterioro de la oxigenación arterial se
sistema estanco y puede ser complicada en la práctica clínica. puede explicar por la atelectasia y el cierre de la vía aérea en con-
Oxigenación postanestésica. La preoxigenación favorece junto, según la ecuación siguiente57:
no sólo la formación de atelectasia, sino también la denominada
oxigenación postanestésica al final de la cirugía. Con frecuencia, se Pao2(mmHg) = 218 − 22 · ln atelectasia (cm2)
combina esta técnica con aspiración de las vías aéreas, y es difícil − 0,06 (VC − VRE) (ml)
pensar que se pueda inventar alguna otra técnica que tenga tanta
probabilidad de producir atelectasia como la aspiración junto a la (r = 0,86, P < 0,001), donde (CV – VRE) indica la magnitud del
oxigenación postanestésica. Esto muy probablemente hará que el cierre de la vía aérea que se produce por encima de la CRF y VRE
paciente llegue a la planta de cuidados posquirúrgicos con más es el volumen de reserva espiratorio. Se puede generar un modelo
atelectasia que en ningún otro momento durante la anestesia y la pulmonar tricompartimental sencillo para explicar el deterioro de
Figura 5-22 Modelo tricompartimental del pulmón en una persona anestesiada. En la parte superior del pulmón los alveolos y las vías aéreas están abiertos
(zona A). En las partes media e inferior del pulmón las vías aéreas están cerradas de forma intermitente y dificultan la ventilación (zona B), y en la parte más
inferior del pulmón los alveolos se han colapsado (atelectasia, zona C). Compárese con la figura 5-7. En la imagen derecha se puede ver la correspondiente
distribución de ventilación-perfusión, evaluada mediante la técnica de eliminación de múltiples gases inertes. Las modas A y B corresponden a una región de
pulmón bien ventilada y perfundida y a una región con cierre intermitente de la vía aérea, respectivamente, y son similares a lo que se vio en la figura 5-7.
Además, hay un cortocircuito que está producido por la perfusión de la zona atelectásica (C) en la parte más inferior del pulmón.
la oxigenación durante la anestesia. El modelo está formado por un ción previa de los pulmones, similar a la PEEP83. Así, la restauración
compartimento con ventilación y perfusión «normales», un com- de la CRF total hacia el nivel del paciente despierto o un nivel incluso
partimento con cierre de la vía aérea que dificulta la ventilación, y superior devuelve la distribución del gas hacia el patrón de vigilia.
un último compartimento de pulmón colapsado sin ventilación. Cabe suponer que se deba al reclutamiento de las regiones pulmonares
Esto se puede observar en la figura 5-22, imagen izquierda, junto al inferiores colapsadas (atelectasia), a la reapertura de las vías aéreas
consiguiente efecto sobre la distribución de los cocientes V̇A/Q̇. cerradas de las regiones pulmonares inferiores, y posiblemente a un
aumento de la expansión de las regiones pulmonares superiores, de
modo que se vuelven menos distensibles (y menos ventiladas).
Distribución de la ventilación y el flujo
Distribución del flujo sanguíneo pulmonar
sanguíneo durante la anestesia Como ya se ha señalado, se ha estudiado la distribución del flujo
sanguíneo pulmonar mediante la inyección de macroagregados de
Distribución de la ventilación albúmina marcados radiactivamente y SPECT en pacientes anes-
Mediante técnicas isotópicas se ha observado la redistribución del tesiados y sometidos a ventilación mecánica69. Se observó que se
gas inspirado desde las regiones pulmonares inferiores a las no producía un aumento progresivo de la perfusión hacia la parte
inferiores en seres humanos colocados en decúbito supino aneste- inferior del pulmón, desde la cara ventral a la dorsal, con cierta
siados. Con el uso de un aerosol radiomarcado y PET se ha demos- reducción en la región más inferior. Así, la porción más inferior
trado que la ventilación se distribuía principalmente hacia las del pulmón, que estaba atelectásica en la TC que se realizó simul-
regiones pulmonares superiores, y que había una disminución pro- táneamente, seguía estando perfundida (v. fig. 5-18).
gresiva hasta la mitad inferior del pulmón69. Además, no había La PEEP dificulta el retorno venoso hacia el hemicardio derecho
ninguna ventilación en la parte más inferior del pulmón, hallazgo y de esta forma reduce el gasto cardíaco. También puede afectar a la
que corresponde a la distribución de la atelectasia que se observó resistencia vascular pulmonar, aunque esto puede tener menos efecto
simultáneamente en la TC (v. fig. 5-18). sobre el gasto cardíaco. Además, la PEEP produce una redistribución
En personas anestesiadas en decúbito lateral, la PEEP aumenta del flujo sanguíneo hacia las regiones pulmonares inferiores71,83. Por
la ventilación pulmonar en las partes inferiores, por lo que la distri- este mecanismo, las regiones pulmonares superiores pueden estar
bución de la ventilación es más similar a la del paciente despierto82. poco perfundidas, lo que daría lugar a un efecto similar al espacio
También se han hecho hallazgos similares de una distribución más muerto. Además, el desplazamiento del volumen sanguíneo hacia
homogénea entre las regiones pulmonares superiores e inferiores en abajo, hasta el lado dorsal de los pulmones, puede aumentar la propor-
seres humanos anestesiados en decúbito supino después de la insufla- ción del flujo que pasa a través de una región atelectásica.
Figura 5-23 Atenuación de la

vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) en
relación con la concentración alveolar
mínima del anestésico (unidades de CAM).
Obsérvese que durante la anestesia con
diferentes anestésicos inhalados con una
CAM de 1 se puede ver una reducción de la
VPH de aproximadamente el 20-30%, y que
con concentraciones mayores del anestésico
puede haber una atenuación mucho mayor
de la VPH. La consecuencia es que no se

reducirá la perfusión a través de una región
no ventilada, como ocurre en la atelectasia,
con mayores concentraciones del
anestésico. (De Marshall BE. Hypoxic
pulmonary Vasoconstriction. Acta
Anaesthesiol Scand 94:37-41, 1990.)
Vasoconstricción pulmonar hipóxica tienen más deterioro del intercambio gaseoso que los no fumado-
Se ha encontrado que varios anestésicos inhalados inhiben la VPH res86,87. La mezcla venosa, que se calcula según la ecuación estándar
en preparaciones de pulmón aislado. Sin embargo, no se ha obser- del «cortocircuito» del oxígeno, también aumenta durante la aneste-
vado este efecto con anestésicos intravenosos (barbituratos)84. Los sia hasta aproximadamente el 10% del gasto cardíaco. Sin embargo,
resultados de estudios en seres humanos son variables, lo que posi- la mezcla venosa incluye no sólo la perfusión de tejido pulmonar
blemente se pueda explicar por la complejidad del experimento, no ventilado (cortocircuito verdadero), sino también regiones poco
que hace que haya diversas variables que cambian al mismo tiempo. ventiladas o con un exceso de perfusión en relación con la ventila-
Por tanto, la respuesta de la VPH se puede ver alterada por cambios ción («regiones de V̇A/Q̇ bajo»). La magnitud en la que la mezcla
simultáneos del gasto cardíaco, la contractilidad miocárdica, el venosa incluye regiones de cociente V̇A/Q̇ bajo depende de la fracción
tono vascular, la distribución del volumen sanguíneo, el pH y la de oxígeno inspirado (Fio2). Cuanto mayor sea la fracción de oxígeno
presión parcial de CO2 de la sangre, y la mecánica pulmonar. En inspirado, menos regiones de cociente V̇A/Q̇ bajo habrá. Sin embargo,
estudios sin cambios significativos del gasto cardíaco, el isoflurano con valores elevados de Fio2 las regiones con cociente V̇A/Q̇ bajo se
y el halotano atenúan la respuesta de la VPH en un 50% a una pueden colapsar por absorción del gas y se pueden transformar en
concentración alveolar mínima (CAM) de 2 (fig. 5-23)85. regiones de cortocircuito88. En un estudio de 45 pacientes anestesia-
dos se vio buena correlación entre la mezcla venosa, y la suma del
cortocircuito «verdadero» y la perfusión de «regiones de cociente
Equilibrio ventilación-perfusión durante V̇A/Q̇ bajo» (fig. 5-25)63. En el cuadro 5-3 se muestra la derivación
del «cortocircuito de oxígeno» o mezcla venosa.
la anestesia Durante la anestesia con tiopental y metoxiflurano de volun-
tarios sanos jóvenes, tanto la ventilación como la perfusión se
Espacio muerto, cortocircuito y relaciones distribuyeron en intervalos mayores de cocientes V̇A/Q̇, lo que
ventilación-perfusión se puede expresar como un aumento de la desviación típica loga-
Durante la anestesia se produce una alteración de la eliminación del rítmica de la distribución de la perfusión (log SDQ). En un grupo
CO2 y de la oxigenación en la mayoría de los pacientes. La reducción de pacientes similar al que se estudió durante la anestesia con
de la eliminación del CO2 se puede atribuir a un aumento de la halotano y la parálisis muscular, el log SDQ aumentó a casi el doble,
ventilación del espacio muerto. Registros con eliminación en respi- desde 0,43 en vigilia hasta 0,80 durante la anestesia. Además, el
ración única han demostrado que el espacio muerto «anatómico» no cortocircuito verdadero aumentó hasta una media del 8%. En un
se modifica, lo que indica que durante la anestesia debe haber estudio de pacientes quirúrgicos de mediana edad (de 37-64 años)
aumentado el espacio muerto «alveolar» o paralelo73. Mediante la se observó un aumento similar del cortocircuito desde el 1% en
técnica de MIGET se ve que el aumento del espacio muerto de CO2 vigilia hasta una media del 9% durante la anestesia, y hubo ensan-
durante la anestesia no es realmente espacio muerto, sino regiones chamiento de la distribución de los cocientes V̇A/Q̇ (log SDQ 0,47
pulmonares poco perfundidas que se caracterizan por cocientes en vigilia y 1,01 durante la anestesia). En pacientes ancianos con
V̇A/Q̇ elevados (fig. 5-24). Estos cocientes «V̇A/Q̇ elevados» se pueden un deterioro más grave de la función pulmonar, la anestesia con
explicar por la minúscula perfusión de los vasos de los ángulos halotano con parálisis muscular, con o sin óxido nitroso, produjo
de los tabiques interalveolares de las regiones superiores (en los que un marcado ensanchamiento de la distribución de los cocientes
la presión alveolar puede superar a la presión vascular pulmonar V̇A/Q̇, con aumento de log SDQ desde 0,87 en vigilia hasta 1,73
[zona I])52. La reducción de la eliminación del CO2 se puede corregir fá durante la anestesia. Además, el cortocircuito aumentó hasta un
cilmente aumentando la ventilación y raras veces plantea problemas promedio del 15%, con una gran variación entre pacientes (del
en la anestesia habitual con ventilación mecánica. 0-30%). Así, los hallazgos más constantes durante la anestesia son
Se considera que, en general, el deterioro de la oxigenación un aumento del desequilibrio de V̇A/Q̇, que se expresa como un
arterial durante la anestesia es más grave a edades avanzadas, la aumento de log SDQ, y un aumento del cortocircuito. Se puede ver
obesidad empeora la oxigenación de la sangre, y los fumadores una revisión de este punto en el artículo de Hedenstierna52.
Figura 5-24 Cortes de tomografía computarizada

y distribuciones de los cocientes V̇A/Q̇ en una persona
con pulmones sanos en vigilia, durante la anestesia con
presión espiratoria final de cero (PEF0), y durante la
anestesia con presión positiva espiratoria final (PEEP)
de 10 cmH2O. Obsérvese la ausencia de atelectasia en
vigilia y la correspondiente distribución de cocientes
V̇A/Q̇ con una pequeña moda de valor bajo de V̇A/Q̇ que
se puede explicar por el cierre intermitente de la vía
aérea. Durante la anestesia con PEF0 se puede ver
atelectasia en la parte más inferior del pulmón,
además del diafragma en la porción media del área
pulmonar derecha (el diafragma se ha desplazado en
dirección craneal durante la anestesia). Se puede ver
un cortocircuito grande, mientras que el cociente V̇A/Q̇
«bajo» ha desaparecido en mayor o menor medida,
probablemente por conversión a atelectasia y
cortocircuito. Además, se puede ver una pequeña
moda de V̇A/Q̇ «elevado» que podría reflejar el espacio
muerto alveolar de las regiones pulmonares
superiores. Con PEEP se ha reclutado el tejido
pulmonar colapsado y se ha reducido mucho el
cortocircuito. Además, la moda de cociente V̇A/Q̇
«elevado» ha aumentado de tamaño, lo que puede
reflejar un aumento adicional de las regiones
superiores no perfundidas que ha producido un efecto
de tipo espacio muerto.
Efectos de los anestésicos sobre el impulso respiratorio mecánica. Se han obtenido relativamente pocos datos durante la res-
La ventilación espontánea está reducida con frecuencia durante la piración espontánea. La CRF se produce en la misma medida durante
anestesia. De esta manera, los anestésicos inhalados89, así como los la anestesia, independientemente de que se utilice o no un relajante
barbituratos para uso intravenoso90, reducen la sensibilidad al CO2. muscular56,58, y se produce atelectasia casi en la misma medida en
La respuesta depende de la dosis y supone la reducción de la ven- pacientes anestesiados con respiración espontánea y durante la pará-
tilación a medida que la anestesia se hace más profunda. La anes- lisis muscular95. Además, el desplazamiento craneal del diafragma,
tesia también reduce la respuesta a la hipoxia. La atenuación de la descrito por Froese y Bryan en su conocido artículo96, era de la misma
respuesta a la hipoxia se puede atribuir a un efecto sobre los qui- magnitud durante la anestesia general con respiración espontánea y
miorreceptores del cuerpo carotídeo91. con parálisis muscular, aunque se observa una diferencia en el movi-
El efecto de los anestésicos sobre los músculos respiratorios no miento del diafragma desde la posición de reposo. Así, durante la
es uniforme. Los movimientos de la caja costal disminuyen al hacerse respiración espontánea la porción inferior del diafragma era la que
más profunda la anestesia92. La respuesta ventilatoria normal al CO2 más se movía, mientras que en la parálisis muscular el mayor despla-
está producida por los músculos intercostales93,94, sin ningún aumento zamiento se observaba en la parte superior.
evidente del movimiento de la caja costal con la reinhalación de CO2 Todos estos hallazgos han planteado la duda de si hay dife-
durante la anestesia con halotano. Así, la reducción de la respuesta rencias en la ventilación regional entre la respiración espontánea y
ventilatoria al CO2 durante la anestesia se debe a una alteración de la la ventilación mecánica, y si la ventilación mecánica empeora el
función de los músculos intercostales. cociente V̇A/Q̇ como consecuencia de la ventilación inadecuada de
regiones pulmonares inferiores bien perfundidas. Sin embargo, no
hay muchos datos en la literatura que respalden el empeoramiento
Factores que influyen en la función del intercambio gaseoso por la parálisis muscular, y tampoco hay
respiratoria durante la anestesia respaldo en los pocos estudios que se han realizado sobre la distri-
bución de los cocientes V̇A/Q̇. Dueck y cols.97 encontraron los
mismos aumentos del desequilibrio de V̇A/Q̇ en ovejas anestesiadas
Respiración espontánea durante la anestesia, con independencia de si respiraban espontá-
La mayor parte de los estudios sobre la función pulmonar se ha rea- neamente o de si estaban siendo ventiladas mecánicamente. El valor
lizado en personas o animales anestesiados y sometidos a ventilación de log SDQ, que indica el grado de desequilibrio de V̇A/Q̇, aumentó
vención quirúrgica pulmonar programada y encontraron únicamente
pequeños cortocircuitos del 1-2%, aunque el valor de log SDQ aumentó
de 0,77 hasta 1,13. Cuando se aumentaba la Fio2 hasta 0,5 se observaba
un aumento del cortocircuito del 3-4%. En otro estudio de pacientes
ancianos sometidos a anestesia con halotano (v. Hedenstierna) 52, un
aumento de la Fio2 desde 0,53 hasta 0,85 produjo un aumento del
cortocircuito desde el 7% hasta el 10% del gasto cardíaco. Por tanto,
parece haber cierta dependencia de la Fio2, que posiblemente se expli-
que por una atenuación de la respuesta de la VPH con el aumento de
la Fio285 o por la aparición adicional de atelectasia y cortocircuito en
unidades pulmonares con valores bajos del cociente V̇A/Q̇88.
Posición corporal

Como la CRF se reduce mucho por el efecto combinado de la posi-
ción de decúbito supino y la anestesia (v. cap. 26), puede ser útil elegir
una posición más erguida para conservar la CRF en un paciente
anestesiado. Heneghan y cols.99 analizaron este aspecto en pacientes
con pulmones sanos a los que se sometió a anestesia general. Sin
embargo, no se observó ninguna mejoría evidente de la oxigenación
Figura 5-25 Influencia de la edad sobre el cortocircuito, el cuando el paciente estaba semierguido en contraposición con la posi-
cortocircuito + cociente V̇A/Q̇ bajo, y la mezcla venosa en personas ción de decúbito supino. Es probable que el flujo sanguíneo pulmonar
anestesiadas. Se produce un aumento pequeño y no significativo del esté dificultado en la posición semierguida debido a la posible dismi-
cortocircuito con la edad, mientras que el cortocircuito + cociente V̇A/Q̇ bajo nución del gasto cardíaco y el aumento de la heterogeneidad de la
aumenta rápidamente. Obsérvese también que la mezcla venosa es más distribución del flujo sanguíneo. La perfusión fraccional de las regio-
parecida al cortocircuito + perfusión de regiones con cociente V̇A/Q̇ bajo que al
nes más inferiores del pulmón, que pueden seguir estando poco o
cortocircuito de forma aislada. (De Gunnarsson L, Tokics L, Gustavsson H y
cols.: Influence of age on atelectasis formation and gas-exchange impairment nada ventiladas, puede haber aumentado en la posición semierguida.
during general-anesthesia. Br J Anaesth 66:423-432, 1991.) En decúbito lateral se han descrito diferencias de la mecánica pulmo-
nar, los volúmenes pulmonares en reposo y la formación de atelecta-
sia entre las porciones inferior y no inferior del pulmón100, y se ha
desde 0,66 hasta 0,83 y desde 0,83 hasta 0,89 desde la vigilia hasta observado que producen un deterioro adicional del equilibrio de la
la anestesia inhalada con respiración espontánea y con ventilación ventilación y la perfusión, con deterioro grave de la oxigenación
mecánica, respectivamente. También aumentó el cortocircuito, sin arterial en algunos pacientes. Sin embargo, existen grandes e impre-
diferencias significativas entre las dos situaciones de anestesia decibles variaciones interindividuales101. Con el uso de técnicas iso-
(desde el 1% en vigilia hasta el 11% y el 14% durante la anestesia tópicas también se encontró un aumento del desequilibrio de V̇A/Q̇
con respiración espontánea y con ventilación mecánica). En un en pacientes anestesiados y paralizados en decúbito lateral102, y se
estudio de seres humanos anestesiados, el cortocircuito y log SDQ observó una mejoría en decúbito prono103. Hay hallazgos que indican
aumentaron desde el 1% y 0,47 en vigilia hasta el 6% y 1,03 durante que la heterogeneidad vertical de la distribución de la perfusión es
la anestesia con respiración espontánea y el 8% y 1,01 durante la menos evidente en decúbito prono104. Esto puede indicar que hay
ventilación mecánica52. Así, la mayoría de los efectos de la anestesia diferencias regionales de la configuración vascular que favorecen la
sobre el intercambio gaseoso se pueden ver incluso durante la res- perfusión de las lesiones pulmonares dorsales, independientemente
piración espontánea, y la parálisis muscular y la ventilación mecá- de que estén en una posición inferior o no inferior. También se debe
nica suponen un deterioro adicional escaso o nulo. señalar que la distribución de la ventilación fue más uniforme en
pacientes anestesiados que estaban en decúbito prono105.
Aumento de la fracción de oxígeno
En los estudios hasta ahora citados se utilizaba una fracción de oxígeno Edad
inspirado (Fio2) de aproximadamente 0,4. Anjou-Lindskog y cols.98 Es bien sabido que la oxigenación arterial empeora aún más con-
indujeron la anestesia con aire (Fio2 de 0,21) en pacientes de mediana forme avanza la edad del paciente (v. caps. 61 y 72)73. Como ya se ha
edad y ancianos durante la anestesia intravenosa antes de una inter- mencionado, en los adultos la formación de atelectasia no parece
aumentar con la edad, y el escaso número de lactantes sanos que se
ha estudiado mediante TC durante la anestesia parece tener un
Cuadro 5-3 Derivación de la ecuación de la mezcla venosa mayor porcentaje de atelectasia en el área transtorácica que los
(«cortocircuito») pacientes de otras edades63. De forma similar, el cortocircuito es

independiente de la edad en el intervalo estudiado de 23-69 años.
Ca × Q̇t = Cc' × Q̇c + Cv × Q̇s (1) Por el contrario, parece haber un aumento de la desigualdad de V̇A/Q̇
Q̇c = Q̇C − Q̇S (2) con la edad, con mayor perfusión de regiones con cociente V̇A/Q̇ bajo
Al insertar la ecuación 2 en la ecuación 1, en pacientes despiertos y cuando se los anestesia posteriormente. La
Ca × Q̇t = (Cc' × [Q̇t − Q̇s]) + (Cv̄ × Q̇s)
figura 5-25 muestra la relación entre el cortocircuito, la perfusión de
regiones con cociente V̇A/Q̇ bajo, y la edad del paciente. Así, la prin-
Reordenando, – cipal causa de deterioro del intercambio gaseoso durante la anestesia
Q̇s Cc'− Ca
___ C. C .C V a edades menores de 50 años es el cortocircuito, mientras que por
     =  _______   Qs
Q̇s Cc'− Cv̄ QC encima de esa edad el desequilibrio de V̇A/Q̇ (aumento del valor de
.Ca log SDQ) es cada vez más importante. Dado que la correlación en
donde Cc', Ca y Cv̄ son el contenido de QT
oxígeno de la sangre del extremo capilar, tre log SDQ y la edad durante la anestesia es casi paralela a la que
arterial y venosa mixta, respectivamente; se observa durante la vigilia, se puede decir que la anestesia empeo
Q̇t es el gasto cardíaco; Q̇c es el flujo capilar, y Q̇s es el ra el equilibrio entre ventilación y flujo sanguíneo en hasta 20 años
cortocircuito. de envejecimiento. ¡Menos mal que el valor de log SDQ vuelve al ni
vel previo a la anestesia después de la operación!
Obesidad MIGET que las personas con pulmones sanos. Así, en el caso de
La obesidad empeora la oxigenación de la sangre (v. cap. 54)106,107. Una pacientes con bronquitis leve a moderada a los que se realizó cirugía
explicación importante parece ser una marcada reducción de la CRF, pulmonar o cirugía de reconstrucción vascular en la pierna sólo se
que favorece el cierre de la vía aérea en mayor medida que en las observó un cortocircuito pequeño, pero aumentó el valor de log SDQ
personas normales108. El uso de fracciones de oxígeno inspirado ele- (v. las referencias en la lista de bibliografía del artículo de Hedens-
vadas favorece la formación rápida de atelectasias más allá de unas vías tierna)52. En pacientes con bronquitis crónica estudiados mediante
aéreas cerradas57,77. Se han descrito correlaciones entre el IMC y el MIGET y TC no hubo atelectasia, o si la hubo fue una atelectasia muy
tamaño de las atelectasias durante la anestesia y el postoperatorio67,109, pequeña, durante la anestesia, con un cortocircuito nulo o tan sólo
y entre el IMC y el cortocircuito pulmonar (fig. 5-26)108. Es muy pro- pequeño68. Sin embargo, se observó un importante desequilibrio de
bable que la prevención de la disminución de la CRF durante la V̇A/Q̇ con una gran fracción de perfusión dirigida hacia regiones con
inducción de la anestesia mediante el uso de CPAP permita prevenir valores bajos de V̇A/Q̇. En consecuencia, la oxigenación arterial estaba
o reducir la formación de atelectasias y ayude a mantener la oxigena- más deteriorada que en pacientes con pulmones sanos, pero la causa
ción arterial en un nivel superior87,110,111. También se puede prevenir era diferente a la que se vio en las personas sanas. Un posible motivo
mediante PEEP o CPAP112. Esto se puede explicar por el aumento del de la ausencia de atelectasia y cortocircuito de estos pacientes puede
volumen pulmonar por la PEEP o la CPAP, de modo que hay más ser la hiperinsuflación crónica, que modifica el comportamiento
oxígeno disponible para la difusión hacia la sangre capilar. mecánico de los pulmones y su interacción con la pared torácica, de
El uso de elevadas concentraciones de oxígeno inspirado es el modo que se reduce su tendencia a colapsarse. Se debe tener en
método más sencillo pero no necesariamente el mejor. Favorece la cuenta que un paciente con una neumopatía obstructiva puede tener
formación de atelectasias adicionales75, y si el cortocircuito es mayor grandes regiones con cocientes V̇A/Q̇ bajos que con el tiempo se
del 30%, lo que puede ocurrir en nuestros pacientes, mejorará poco pueden convertir en atelectasias por reabsorción. Así, la «protección»
la oxigenación arterial51. Se ha propuesto también la aplicación de contra la formación de atelectasia durante la anestesia por la neumo-
PEEP. Si es suficientemente elevada, la PEEP puede reducir la ate- patía obstructiva no tiene por qué ser prolongada. Las regiones con
lectasia86,108,110 pero también tendrá efectos negativos, como reduc- cociente V̇A/Q̇ bajo pueden ser sustituidas por atelectasia como con-
ción del gasto cardíaco y redistribución del flujo sanguíneo hacia secuencia de la reabsorción lenta del gas distal a vías aéreas ocluidas
regiones pulmonares inferiores, todavía colapsadas. La ventilación en fases posteriores de la cirugía y en el período postoperatorio.
con insuflaciones próximas a la CV para reabrir el tejido colapsado,
seguida por ventilación con PEEP, es otra opción. La posición cor- Anestesia regional
poral puede tener un efecto importante sobre el volumen pulmonar, Los efectos ventilatorios de la anestesia regional dependen del tipo
y se debe plantear en la medida en la que lo permita la cirugía113. y la extensión del bloqueo motor (v. caps. 41 y 42). Con bloqueos
extensos que incluyen todos los segmentos torácicos y lumbares la
Neumopatía previa capacidad inspiratoria se reduce en un 20% y el volumen de reserva
Los fumadores y los pacientes con neumopatías tienen un deterioro espiratorio se aproxima a cero114,115. Sin embargo, la función del
más grave del intercambio gaseoso cuando están despiertos que las diafragma está con frecuencia respetada, incluso en casos de exten-
personas sanas, y esta diferencia también persiste durante la aneste- sión inadvertida de un bloqueo sensitivo subaracnoideo o epidural
sia73. Es interesante señalar que los fumadores con limitación mode- hasta los segmentos cervicales114. Un manejo hábil de la anestesia
rada al flujo aéreo pueden tener menos cortocircuito medido mediante regional afecta de forma mínima al intercambio gaseoso pulmonar.
Durante la anestesia raquídea y epidural se mantiene bien la oxi-
genación arterial y la eliminación de dióxido de carbono. Esto
concuerda con los hallazgos de la ausencia de modificación de la
relación entre CC y CRF116 y la ausencia de alteración de la distri-
bución de los cocientes ventilación-perfusión evaluados mediante
MIGET durante la anestesia epidural52.
Función pulmonar después de cirugía

cardíaca
La cirugía cardíaca produce las mayores atelectasias en el período
postoperatorio (v. cap. 50)117. La cirugía cardíaca en general se realiza
con los dos pulmones colapsados y con el paciente conectado a una
bomba extracorpórea y un oxigenador. Si no se toman precauciones
en el período postoperatorio inmediato, el pulmón se recuperará len-
tamente, y más de la mitad del pulmón puede estar colapsada 1-2 días
después, con un cortocircuito que es de aproximadamente el 20-30%
del gasto cardíaco118,119. Una maniobra de reclutamiento que supone
insuflar los pulmones hasta una presión en la vía aérea de 30 cmH2O
durante un período de 20 segundos es suficiente para reabrir el pulmón
colapsado118. Esta menor presión en la vía aérea tiene el mismo efecto
que una presión de 40 cmH2O en pacientes sometidos a cirugía abdo-
Figura 5-26 Representación de la atelectasia durante la anestesia frente a
minal porque la maniobra se realiza con el tórax abierto antes del
las dimensiones corporales expresadas como índice de masa corporal (IMC).
Obsérvese que cuanto mayor es el índice de masa corporal, mayor es la
cierre y el reinicio de la ventilación mecánica. La viabilidad clínica y
atelectasia. (De Rothen HU, Sporre B, Engberg G y cols.: Reexpansion of los efectos sobre la oxigenación arterial de la realización de estas
atelectasis during general anaesthesia: A computed tomography study. Br J maniobras han sido analizados en diferentes estudios120-122, algunos
Anaesth 71:788-795, 1993.) de los cuales se presentarán con detalle. Dyhr y cols.123 estudiaron a
30 pacientes de cirugía cardíaca, de modo que: 1) un grupo recibió una reclutamiento a una presión máxima en la vía aérea de 46 cmH2O
maniobra de reclutamiento pulmonar (MRP que consistía en cuatro para conseguir un cociente Pao2/Fio2 mayor de 50 kPa. Además,
insuflaciones de 10 segundos hasta una presión en la vía aérea de para mantener abierto el pulmón (es decir, sin deterioro de la Pao2)
45 cmH2O) y posteriormente ventilación con presión espiratoria final era necesaria una PEEP de 17 cmH2O. A pesar de este intenso reclu-
de cero (PEF0), 2) un grupo de PEEP a 12 cmH2O y 3) un grupo de tamiento, ni la resistencia vascular pulmonar ni la fracción de eyec-
MRP más PEEP. Se monitorizó a los pacientes durante 75 minutos. Se ción ventricular derecha cambiaron significativamente durante las
vio una mejoría tan sólo transitoria de la Pao2 y del volumen pulmonar 3 horas que duró el período de observación posterior.
espiratorio final (EELV) en el grupo de MRP. En el grupo de PEF0 no Otro abordaje que se está desarrollando en cirugía cardíaca
se observó mejoría de la Pao2, aunque el EELV aumentó en más del es el injerto de derivación coronaria sin conexión a bomba. Tschern
50%. Finalmente, en el grupo de MRP más PEEP, la Pao2 aumentó ko y cols.126 mostraron que los pacientes a los que se realizaba una
hasta más del doble, el EELV aumentó en un 75-80%, y ambos valores cirugía sin conexión a bomba tenían un menor aumento del cor-
se mantuvieron en estos niveles durante todo el período de estudio. La tocircuito. Además, la estancia hospitalaria fue menor en el grupo
fracción de oxígeno inspirado era 1,0. La aplicación de 12 cmH2O de sin conexión a bomba (7,5 frente a 10,3 días en los pacientes conec-

PEEP en el estudio de Dyhr y cols. produjo un marcado aumento del tados a bomba con una maniobra de reclutamiento de CV). Es
EELV (+55%), pero fue menor que cuando se aplicaba simultánea- interesante señalar que un grupo de pacientes al que no se realizó
mente MRP y PEEP (+80%). La distensibilidad pulmonar aumentó ninguna maniobra de CV tuvo una estancia hospitalaria aún más
rápidamente con la maniobra de reclutamiento, aunque aumentó gra- prolongada (12,6 días).
dualmente en un período de 1 hora en el grupo de PEEP. Estos hallaz-
gos pueden indicar que la maniobra de reclutamiento dio lugar a la
verdadera apertura del tejido pulmonar colapsado, mientras que la
PEEP sola produjo hiperinsuflación de los alveolos ya abiertos, con Función respiratoria durante la ventilación
reclutamiento lento en la hora siguiente. unipulmonar
Pasquina y cols. compararon el efecto de períodos de 30 minutos
cuatro veces al día de ventilación con CPAP y de ventilación no inva-
siva con soporte de presión (NIPSV) después de cirugía cardíaca124. En cirugía pulmonar la oxigenación puede ser un reto incluso
Estudiaron un extenso grupo de 150 pacientes distribuidos por igual durante la anestesia. Un pulmón no está ventilado, pero sigue
entre ambos protocolos de tratamiento. En ambos grupos se utilizó estando perfundido, y en el período postoperatorio la restauración
una PEEP de 5 cmH2O, y el VC era de 8-10 ml/kg en el grupo de NIPSV. de la integridad pulmonar y del equilibrio ventilación/perfusión
La radiografía de tórax mostró que había disminución de la atelectasia puede tardar tiempo (v. cap. 49)127.
en el 60% de los pacientes tratados con NIPSV frente al 40% del grupo La técnica de anestesia y ventilación unipulmonar significa
de CPAP. Sin embargo, no hubo diferencias en la oxigenación arterial, que sólo se ventila un pulmón, que es el que realiza la oxigenación
ninguna prueba de función pulmonar ni la duración de la estancia de la sangre además de la eliminación del dióxido de carbono de la
entre ambos grupos. Los autores concluyeron que no parece producirse sangre. La perfusión persistente del pulmón no ventilado produce
ninguna mejoría clínica por la NIPSV. Sin embargo, parece que la un cortocircuito con disminución de la Pao2 (fig. 5-27). Se pueden
fracción de oxígeno inspirado se ajustó según los datos de la gasometría tomar medidas para reducir este flujo sanguíneo mediante métodos
arterial; y con una Fio2 elevada, una PEEP de 5 cmH2O, como la que tanto mecánicos como farmacológicos, como se ha resumido en una
se utilizó en este estudio, podría haber sido inadecuada para obtener breve revisión128. Sin embargo, el pulmón ventilado inferior también
un efecto completo sobre la formación de atelectasia. Por otro lado, los dificultará la oxigenación por la formación de atelectasia en las regio-
pacientes podrían no haber aceptado un mayor nivel de CPAP. nes inferiores101. También hay motivos para considerar una manio-
Miranda y cols. se centraron en otro posible efecto de las bra de reclutamiento en la ventilación unipulmonar (VUP). Tusman
maniobras de reclutamiento después de la cirugía cardíaca: el y cols.129 estudiaron una «estrategia de reclutamiento alveolar» (ERA)
posible aumento de la poscarga ventricular derecha125. Utilizaron su en 10 pacientes a los que se realizó una lobectomía abierta, primero
técnica de concepto de pulmón abierto con intentos vigorosos de durante ventilación bipulmonar y después durante VUP, antes y des
Figura 5-27 Representación

esquemática de la distribución del
cortocircuito durante la anestesia con

ventilación bipulmonar y unipulmonar. La
región del cortocircuito está indicada por
la zona oscura, que se puede ver en el
pulmón inferior durante la ventilación
bipulmonar, y también en el pulmón
inferior y en todo el pulmón superior
durante la ventilación unipulmonar. Ya se
sabe que el pulmón superior, no
ventilado, actúa como región de
cortocircuito, pero no se debe olvidar
que la parte inferior del pulmón inferior
también contribuirá al cortocircuito.
pués de ERA. La maniobra de ERA se ejecutó aumentando la presión ventiladas, y mejoría de la relación ventilación-perfusión. Se observó
máxima en la vía aérea minuto a minuto desde 25 hasta 30, 35 y, un efecto escaso del NO solo139, pero la oxigenación mejoró signifi-
finalmente, 40 cmH2O, y aumentando de forma simultánea la PEEP cativamente cuando el NO se combinaba con almitrina140,141. También
desde 5 hasta 10, 15 y, finalmente, 20 cmH2O. La presión en la vía se ha estudiado el efecto de la almitrina sola durante la VUP142. Se
aérea se redujo después hasta un máximo de 25 y la PEEP hasta observó una mejoría significativa de la oxigenación y una reducción
5 cmH 2O. Esto llevó a un aumento de la Pao 2 desde 217 has de la mezcla venosa en el grupo de almitrina en comparación con el
ta 470 mmHg después de la ERA. Esta mejoría mantenida de la oxige- placebo. La presión arterial pulmonar y el gasto cardíaco no se
nación indica que en el pulmón inferior está localizada una mayor modificaron con la dosis de almitrina administrada.
proporción del cortocircuito de lo que generalmente se piensa. También se ha estudiado si se puede administrar almitrina
En otro estudio de Tusman y cols. se analizó el efecto de la intravenosa para tratar la hipoxia, y se ha observado un efecto
ERA sobre el intercambio gaseoso y la eficiencia de la ventilación, positivo moderado143.
con un énfasis particular en la ventilación del espacio muerto130. Una El análisis cuidadoso de la obstrucción mecánica producida
vez más, la ERA mejoró la oxigenación. Además, el espacio muerto por la torsión de los vasos pulmonares y por la VPH ha mostrado
disminuyó y la pendiente de la curva de CO2 durante una espiración que la VPH es el principal determinante de la derivación del flujo
a volumen corriente (fase III) era más plana, lo que indica una dis- sanguíneo desde el pulmón no ventilado (aunque no completa)144.
tribución más homogénea del gas inspirado en relación con el vo Además, la colocación del paciente puede afectar al grado de
lumen alveolar regional (un vaciamiento alveolar más sincrónico). cortocircuito145.
El efecto persistió durante todo el período de VUP durante 50-105 Los efectos de la vasodilatación selectiva de la circulación
minutos. Por tanto, un efecto secundario del reclutamiento del tejido pulmonar en la VUP y en cirugía cardíaca se han revisado de forma
pulmonar colapsado es una distribución más homogénea de la ven- más detallada en diferentes publicaciones, a dos de las cuales se
tilación y una disminución de la fracción del espacio muerto. Sea hace referencia aquí146,147.
como fuere, esto debería facilitar el uso de un menor VC.
Ishikawa y cols. estudiaron el efecto de la compresión del
pulmón no inferior en pacientes a los que se realizó una esofagec-
tomía131. Por medio de un sensor intraarterial para el registro con- Neumoperitoneo
tinuo de la gasometría arterial observaron que la aplicación de un
retractor para exponer el pulmón derecho no ventilado y someterlo Las operaciones laparoscópicas son cada vez más populares. Normal-
a compresión producía un aumento de la Pao2, en mayor grado en mente, se realizan mediante la insuflación de CO2 en la cavidad abdo-
unos pacientes que en otros. Se ha propuesto que el mecanismo es minal (v. cap. 58). Sin embargo, la insuflación de CO2 puede interferir
un desplazamiento del flujo sanguíneo desde el pulmón no inferior con la función cardíaca y circulatoria, así como con la función respi-
y no ventilado hacia el otro pulmón. La importancia clínica del ratoria. El neumoperitoneo con CO2 puede producir hipercapnia y
estudio es que podría indicar la utilidad de la compresión voluntaria acidosis148,149. Los efectos directos del dióxido de carbono y la acidosis
del pulmón no inferior durante la operación para reducir el corto- producen disminución de la contractilidad cardíaca, sensibilización
circuito y mejorar la oxigenación. Sin embargo, se puede discutir si del miocardio a los efectos arritmógenos de las catecolaminas y vaso-
la compresión manual del pulmón no ventilado tiene alguna ventaja dilatación sistémica150. Puede haber incluso efectos postoperatorios
respecto a la atelectasia por reabsorción completa132. prolongados sobre el control de la respiración151.
En pacientes a los que se realizó VUP por cirugía torácica se El neumoperitoneo también puede producir varias modifi-
les administró PEF0 en el pulmón ventilado o PEEP ajustada para caciones respiratorias, como disminución de la CRF y la CV152,
conseguir la mejor distensibilidad respiratoria133. La PEEP que se formación de atelectasias153, reducción de la distensibilidad pulmo-
aplicó fue en promedio de 4,3 cmH2O durante la ventilación bipul- nar154 y aumento de la presión máxima en la vía aérea155. Sin
monar, 6,2 cmH2O durante la VUP con el tórax cerrado, y 6,0 cmH2O embargo, se reduce el cortocircuito, y la oxigenación arterial mejora
durante la VUP con el tórax abierto. Esto se asoció a una distensibi- mucho durante el neumoperitoneo con CO2156. Esta aparente para-
lidad un 10% mayor en el grupo de PEEP, pero la Pao2 fue mejor en doja, más atelectasia y menos cortocircuito, indica una redistribu-
el grupo de PEF0 (11,7 frente a 10,5 kPa, con una Fio2 de 0,5). Estos ción eficiente del flujo sanguíneo fuera de las regiones pulmonares
resultados contradictorios pueden no parecer demasiado sorpren- colapsadas. El CO2 puede potenciar la VPH, que puede ser el
dentes; la PEEP debe redistribuir el flujo sanguíneo desde ese pulmón mecanismo y la explicación de la paradoja.
hasta el otro pulmón no ventilado con cierto deterioro de la oxige-
nación. Slinger y cols.134 también han analizado el fundamento de la
identificación y la utilización de una PEEP óptima.
Otros estudios sobre oxigenación durante la VUP se han Fisioterapia
centrado en el efecto simpaticolítico de la anestesia epidural torá-
cica. Algunos estudios han hallado que se producía un aumento de Con frecuencia, se ha debatido el uso de la fisioterapia después de
la mezcla venosa y una disminución de la Pao2 con la anestesia la cirugía, sobre todo después de una cirugía cardíaca (v. cap. 83).
epidural torácica135; otros, ausencia de efecto136,137, y otros, mejo En una reciente revisión incluso se ha afirmado que la fisioterapia
ría138. Por tanto, no se pueden extraer conclusiones firmes. puede ser más perjudicial que beneficiosa157. Westerdahl y cols.
Otro método para el control de la desoxigenación durante la mostraron con TC que los ejercicios respiratorios que suponen
anestesia unipulmonar es la interferencia farmacológica con el flujo inspiraciones máximas con ayuda de dispositivos (espirómetro
sanguíneo pulmonar. En un estudio se analizaron los efectos del incentivo) o sin ellos (maniobras de CV espontánea) permitían
óxido nítrico (NO) a una concentración de 20 ppm solo o combi- reclutar rápidamente tejido pulmonar colapsado después de un
nado con almitrina intravenosa, un vasoconstrictor pulmonar. Se ha período de ejercicio158. Así, una inspiración lo más amplia posible
demostrado que la almitrina aumenta la presión arterial pulmonar en y lo antes posible en el período postoperatorio es probablemente
un patrón dependiente de la dosis, y aumenta la oxigenación tanto el factor más importante para la prevención de las complicaciones
en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda como en pulmonares postoperatorias. El que la inspiración profunda se
pacientes con sepsis. Este efecto se ha atribuido a potenciación de la realice con o sin un dispositivo de respiración forzada tiene prvo-
VPH, reducción del flujo sanguíneo hacia regiones pulmonares o bablemente poca importancia.
Sueño normal durante el cual la disminución es de aproximadamente 0,3 l, o el
10% del valor despierto161.
La disminución de la CRF durante el sueño se acompaña de
La ventilación se ve afectada por el sueño159. Se ha descrito una una disminución de la aireación de las regiones pulmonares infe-
reducción significativa del VC y del impulso inspiratorio, y la ven- riores, como se demostró en un estudio con TC en voluntarios
tilación minuto disminuye aproximadamente un 5-16%, depen- sanos162. La pérdida de la aireación era tan marcada como en
diendo de la fase del sueño, de modo que la disminución más pacientes anestesiados que respiraban gas con una concentración
marcada se produce durante el sueño de movimientos oculares moderada de oxígeno (Fio2 de 0,3). Cuando se cambió a los pacien-
rápidos (REM). El volumen pulmonar también se reduce durante tes anestesiados a O2 al 100% aparecieron rápidamente atelecta-
el sueño, y se manifiesta como disminución de la CRF160. La dismi- sias75. Es tentador asumir que el sueño normal mientras se respira
nución más marcada se produce durante el sueño REM, momento oxígeno puro también puede llevar a la formación de atelectasias.
Seccíon I Fisiología y anestesia

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Lena S. Sun y Johanna C. Schwarzenberger
6 Fisiología cardíaca
Puntos clave
1. El ciclo cardíaco es la secuencia de fenómenos eléctricos 6. Los potenciales de acción tienen cuatro fases en el
y mecánicos que se producen durante un único latido corazón.
cardíaco. 7. El principal responsable del acoplamiento excitación-
2. El gasto cardíaco está determinado por la frecuencia contracción en el corazón es el calcio ubicuo segundo
cardíaca, la contractilidad miocárdica, así como por la mensajero.
precarga y la poscarga. 8. Los receptores b-adrenérgicos estimulan el cronotropismo,
3. La mayor parte de los miocardiocitos está formada por el inotropismo, el lusitropismo y el dromotropismo.
miofibrillas, que son haces similares a bastones que 9. Las hormonas con acción cardíaca se pueden sintetizar
forman los elementos contráctiles del miocardiocito. y secretar en los miocardiocitos, o pueden proceder de
4. La unidad de trabajo básica de la contracción es el otros tejidos y ser transportadas hasta el corazón.
sarcómero. 10. Los reflejos cardíacos son bucles reflejos de acción
5. Las uniones intercelulares (GAP) son responsables del rápida entre el corazón y el sistema nervioso central que
acoplamiento eléctrico y del transporte de pequeñas contribuyen a la regulación de la función cardíaca y al
moléculas entre las células. mantenimiento de la homeostasis fisiológica.
El concepto moderno de la circulación y de que el corazón es

el generador de la misma fue propuesto inicialmente por Harvey Fisiología del corazón intacto
en 1628. Desde aquella época el campo de la fisiología cardíaca
ha avanzado hasta incluir actualmente la fisiología del corazón Para conocer el rendimiento mecánico del corazón intacto es
como bomba, la biología celular y molecular del miocardiocito, importante conocer las fases del ciclo cardíaco y los determinantes
y la regulación de la función cardíaca por factores neurales y de la función ventricular.
humorales. Además, hoy en día sabemos que la fisiología del
corazón es únicamente un componente de la fisiología cardio
vascular y circulatoria interrelacionada e integrada. Este capí Ciclo cardíaco
tulo analiza tan sólo la fisiología del corazón. Comienza con la
fisiología del corazón intacto. La segunda parte del capítulo se El ciclo cardíaco es la secuencia de fenómenos eléctricos y mecánicos
centra en la fisiología cardíaca celular. Finalmente, se analizan que se produce durante el transcurso de un único latido cardíaco. La
brevemente los diversos factores que regulan la función car figura 6-1 ilustra: 1) los fenómenos eléctricos de un único ciclo car
díaca. díaco, representados por el electrocardiograma (ECG), y 2) los fenó
La anatomía básica del corazón está compuesta por dos menos mecánicos de un único ciclo cardíaco, representados por los
aurículas y dos ventrículos que forman dos circulaciones separa pulsos de presión auricular izquierda y ventricular izquierda corre
das en serie. La circulación pulmonar, un lecho vascular de baja lacionados en el tiempo con el flujo aórtico y el flujo ventricular1.
resistencia y elevada capacitancia, recibe el gasto cardíaco del lado El ciclo cardíaco comienza con el inicio del latido cardíaco.
derecho del corazón, y su función principal es el intercambio El automatismo y la ritmicidad son dos características intrínsecas
gaseoso bidireccional. El lado izquierdo del corazón envía su gasto de los tejidos marcapasos cardíacos especializados. El nódulo
a la circulación sistémica. Su función es transportar oxígeno y sinoauricular (SA) es habitualmente el marcapasos; es la estructura
nutrientes, y eliminar el CO2 y los metabolitos de los diversos que puede generar impulsos con la mayor frecuencia y es el mar
lechos hísticos. capasos natural.

Fenómenos eléctricos y electrocardiograma

Los fenómenos eléctricos del marcapasos y del sistema de conduc
ción especializado están representados en el ECG en la superficie
corporal (v. también caps. 32 y 33). Son la consecuencia de las
diferencias de potencial eléctrico que genera el corazón en los
puntos de registro superficiales. El potencial de acción que se inicia
en el nódulo SA se propaga hacia ambas aurículas a través de un
tejido de conducción especializado, y da lugar a la sístole (contrac
ción) auricular y a la onda P del ECG. En la unión entre los tabi
ques interauricular e interventricular el tejido de conducción
auricular especializado converge en el nódulo auriculoventricular
(AV), que está conectado distalmente con el haz de His. El nódulo
AV es una zona de conducción relativamente lenta, y en esta loca
lización se suele producir un retraso entre la contracción auricular
y la contracción ventricular. Se puede utilizar el intervalo PR para
medir el retraso entre la contracción auricular y la ventricular a
nivel del nódulo AV. Desde el haz de His distal el impulso eléctrico
se propaga a través de las grandes ramas derecha e izquierda del
haz y finalmente hacia las fibras del sistema de Purkinje, que son
las ramas más finas del sistema de conducción especializado. Por
último, las señales eléctricas se transmiten desde el sistema de
Purkinje hasta los miocardiocitos ventriculares individuales. La
propagación de la despolarización hacia el miocardio ventricular
se manifiesta como el complejo QRS en el ECG. A la despolariza
ción le sigue la repolarización ventricular y la aparición de la onda T
en el ECG2.
Fenómenos mecánicos
Los fenómenos mecánicos de un ciclo cardíaco comienzan con el
retorno de la sangre hacia las aurículas derecha e izquierda desde
las circulaciones sistémica y pulmonar, respectivamente. A medida
que se acumula sangre en las aurículas aumenta la presión auricu
lar hasta que supera la presión en el interior del ventrículo, y se
abre la válvula AV. Al principio, la sangre fluye pasivamente hacia
las cavidades ventriculares, y este flujo supone aproximadamente
el 75% del llenado ventricular total3. El resto del flujo sanguíneo
está mediado por la contracción auricular activa o sístole, lo que
se conoce como «golpe» auricular. El inicio de la sístole auricular
coincide con la despolarización del nódulo sinusal y la onda P.
Mientras se llenan los ventrículos, las válvulas AV se desplazan
hacia arriba y comienza la contracción (sístole) ventricular con el
cierre de las válvulas tricúspide y mitral, que corresponde al final
de la onda R en el ECG. La primera parte de la sístole ventricular
se conoce como contracción isovolúmica o isométrica. El impulso
eléctrico atraviesa la región AV y pasa por las ramas derecha e
izquierda hacia las fibras de Purkinje. Esto da lugar a la contracción
del miocardio ventricular y a un aumento progresivo de la presión
intraventricular. Cuando la presión intraventricular supera a la
presión en las arterias pulmonar y aorta, se abren las válvulas
pulmonar y aórtica y se produce la eyección ventricular, que es la
segunda parte de la sístole ventricular.
La eyección ventricular se puede subdividir en la fase de
eyección rápida y la fase de eyección reducida. Durante la fase
de eyección rápida el flujo anterógrado es máximo, y se generan las
presiones máximas en las arterias pulmonar y aórtica. En la fase de
eyección reducida el flujo y la presión en las grandes arterias dismi
nuyen al avanzar la sístole. La presión en ambas cavidades ventri
culares disminuye a medida que se expulsa la sangre desde el
corazón, y la diástole ventricular comienza con el cierre de las vál
vulas pulmonar y aórtica. El período inicial de la diástole ventricular
es la fase de relajación isovolúmica/isométrica. Esta fase es simultá
Figura 6-1 Fenómenos eléctricos y mecánicos durante un único ciclo nea a la repolarización del miocardio ventricular y corresponde al
cardíaco. Se muestran las curvas de presión, el flujo aórtico, el volumen final de la onda T en el ECG. La porción final de la diástole ventri
ventricular, el pulso venoso y el electrocardiograma. (Tomado de Berne RM, cular supone una disminución rápida de la presión intraventricular
Levy MN: The cardiac pump. En Cardiovascular Physiology, 8.a ed. St. Louis,
CV Mosby, 2001, págs. 55-82.)
hasta que disminuye por debajo de la presión de las aurículas
Fisiología cardíaca 161 6
derecha e izquierda, momento en el cual se vuelven a abrir las vál Una intrincada matriz de fibras de colágeno forma un anda
vulas AV, se produce el llenado ventricular y se repite el ciclo. miaje de apoyo para el corazón y los vasos adyacentes. Esta matriz
ofrece suficiente fuerza para resistir a la distensión por tracción.
Las fibras de colágeno están formadas principalmente por la gruesa
Estructura y función ventriculares fibra de colágeno de tipo I, que establece enlaces cruzados con la
fina fibra de colágeno de tipo III, el otro tipo principal de colágeno5.
Estructura ventricular Muy cerca de las fibras de colágeno hay fibras elásticas que contie
El orden arquitectónico específico de los músculos cardíacos cons nen elastina y son responsables de la elasticidad del miocardio6.
tituye la base del funcionamiento del corazón como bomba. La
forma elipsoidea del ventrículo izquierdo (VI) se debe a la disposi Función sistólica
ción en capas laminares de fascículos espirales de músculos cardía El corazón genera la fuerza impulsora para la distribución de la
cos (fig. 6-2). La orientación del haz muscular es longitudinal en el sangre por todo el sistema cardiovascular para transportar nutrien
miocardio subepicárdico y circunferencial en el segmento medio, y tes y eliminar los desechos metabólicos. Dada la complejidad de la

de nuevo longitudinal en el miocardio subendocárdico. Debido a la anatomía del VD, la descripción tradicional de la función sistólica
forma elipsoidea del VI hay diferencias regionales del grosor parie se limita normalmente al VI. El rendimiento sistólico del corazón
tal que dan lugar a las correspondientes variaciones del radio trans depende de las condiciones de carga y de la contractilidad. La
versal de la cavidad del VI. Estas diferencias regionales pueden precarga y la poscarga son dos factores interdependientes extrín
servir para adaptarse a las condiciones de carga variables del VI4. secos al corazón que gobiernan el rendimiento cardíaco.
Además, esta anatomía permite que el VI expulse sangre con un
movimiento en sacacorchos que comienza en la base y finaliza en Precarga y poscarga
la punta. La estructura arquitectónicamente compleja del VI permite La precarga se define como la carga ventricular al final de la diás
así un acortamiento máximo de los miocitos, que da lugar a un tole, antes del inicio de la contracción. Existe una relación lineal,
aumento del espesor parietal y a la generación de fuerza durante la descrita por primera vez por Starling, entre la longitud de los sar
sístole. Además, la liberación del VI torsionado puede constituir un cómeros y la fuerza miocárdica (fig. 6-3). En la práctica clínica se
mecanismo de aspiración para el llenado del VI durante la diástole. utilizan marcadores indirectos del volumen del VI, como la presión
La pared libre del VI y el tabique tienen una arquitectura similar de pulmonar enclavada y la presión venosa central, para estimar la
los haces musculares. En consecuencia, el tabique se mueve hacia precarga3. Con la introducción de la ecocardiografía transesofágica
adentro durante la sístole en un corazón normal. El espesor parietal se dispone de una medición más directa del volumen ventricular.
regional es un índice de rendimiento miocárdico de uso habitual La poscarga se define como la carga sistólica que se impone
que se puede evaluar clínicamente, por ejemplo mediante ecocar al VI después del inicio de la contracción. La distensibilidad aórtica
diografía perioperatoria o resonancia magnética. es un determinante adicional de la poscarga1. La distensibilidad
A diferencia del VI, que debe bombear contra la circulación aórtica es la capacidad de la aorta de ceder paso a las fuerzas sis
sistémica de mayor presión, el ventrículo derecho (VD) bombea tólicas que proceden del ventrículo. Las modificaciones de la pared
contra un circuito de mucha menor presión en la circulación pul aórtica (dilatación o rigidez) pueden alterar la distensibilidad
monar. En consecuencia, el espesor parietal es mucho menor en el aórtica y, de esta forma, la poscarga. Como ejemplos de situaciones
VD. En contraste con la forma elipsoidea del VI, el VD tiene forma patológicas que alteran la poscarga se pueden citar la estenosis
semilunar, como consecuencia de lo cual la mecánica de la con aórtica y la hipertensión crónica. Ambas dificultan la eyección
tracción del VD es más compleja. La contracción de los tractos de ventricular, lo que aumenta la poscarga. La impedancia aórtica, o
entrada y salida no es simultánea, y buena parte de la fuerza con presión aórtica dividida por el flujo aórtico en ese instante, es un
tráctil parece proceder de fuerzas interventriculares del tabique método exacto para determinar la poscarga. Sin embargo, la medi
que se generan en el VI. ción clínica de la impedancia aórtica es invasiva. La ecocardiogra
fía puede estimar la impedancia aórtica de forma no invasiva
mediante la determinación del flujo sanguíneo aórtico en el
momento de su máximo aumento. En la práctica clínica más
general, la medición de la presión arterial sistólica es adecuada para
tener una aproximación de la poscarga, siempre que no haya este
nosis aórtica.
Se puede pensar en la precarga y en la poscarga como la
tensión parietal que está presente al final de la diástole y durante
la eyección del VI, respectivamente. La tensión parietal es un con
cepto útil porque incluye la precarga, la poscarga y la energía
necesaria para generar la contracción. La tensión parietal y la fre

cuencia cardíaca probablemente sean los dos índices más impor
tantes que explican las modificaciones de las necesidades mio
cárdicas de oxígeno. La ley de Laplace afirma que la tensión pa
rietal (σ) es el producto de la presión (P) y el radio (R) dividido por
el espesor parietal (h)3:
σ = P × R/2h
La forma elipsoidea del VI permite que haya la menor can
tidad de tensión parietal, de modo que cuando el ventrículo modi
fique su forma de elipsoidea a esférica aumente la tensión parietal.
Utilizando el cociente del eje largo respecto al eje corto como
Figura 6-2 Fascículos musculares. (Tomado de Marieb EN: Human Anatomy & medida de la forma elipsoidea, una disminución de este cociente
Physiology, 5.a ed., San Francisco, Peason Benjamin Cummings, 2001, pág. 684.) indicaría una transición desde elipsoidea a esférica.
Figura 6-3 Relación de Frank-Starling. Se muestra

la relación que hay entre la longitud del sarcómero
y la tensión desarrollada en el músculo cardíaco.
En el corazón, un aumento del volumen
telediastólico es el equivalente al aumento de la
fuerza miocárdica; por tanto, según la ley de
Starling, se genera un aumento del volumen
sistólico.
El espesor del músculo del VI es un modificador importante del volumen telediastólico ventricular izquierdo (VTDVI) con el
de la tensión parietal. Por ejemplo, en la estenosis aórtica está volumen sistólico. El mecanismo de Frank-Starling puede perma
aumentada la poscarga. El ventrículo tiene que generar una presión necer intacto incluso en un corazón insuficiente10. Sin embargo, el
mucho mayor para superar el aumento de la carga que se opone a remodelado ventricular después de una lesión o en la insuficiencia
la eyección sistólica de la sangre. Para generar este rendimiento tan cardíaca puede modificar la relación de Frank-Starling.
elevado, se produce un aumento del espesor parietal del ventrículo
(hipertrofia del VI). Aplicando la ley de Laplace, el aumento del Contractilidad
espesor parietal del VI reducirá la tensión parietal a pesar Cada una de las curvas de Frank-Starling especifica un nivel de
del aumento necesario de la presión en el VI para superar la este contractilidad, o el estado inotrópico del corazón, que se define
nosis aórtica (fig. 6-4)7. En un corazón insuficiente aumenta el como el trabajo que realiza el músculo cardíaco a cualquier
radio del VI, lo que aumenta la tensión parietal. volumen telediastólico dado. Los factores que modifican la con
tractilidad crearán una familia de curvas de Frank-Starling con
Relación de Frank-Starling diferente contractilidad (fig. 6-5)7. Se sabe que el ejercicio, la esti
La relación de Frank-Starling es una propiedad intrínseca del mio
cardio mediante la cual la distensión de los sarcómeros miocárdicos
da lugar a un aumento del rendimiento miocárdico para las con
tracciones posteriores (v. fig. 6-3). Otto Frank observó por primera
vez en el músculo esquelético que la modificación de la tensión se
relacionaba directamente con su longitud, y que en el corazón, a
medida que cambiaba la presión, se producía el correspondiente
cambio de volumen8. E. H. Starling, utilizando una preparación de
corazón-pulmón aislados como modelo, observó en 1914 que «la
energía mecánica que se libera en el paso desde el estado de reposo
al estado contraído depende de la longitud de la fibra muscular»9.
Si se monta una tira de músculo cardíaco en una cámara muscular
en condiciones isométricas, el aumento de la longitud del sarcó
mero da lugar a un aumento de la fuerza de la contracción. Starling
concluyó que el aumento de la fuerza de la contracción se debía a
la mayor interacción de los haces musculares.
La microscopia electrónica ha demostrado que la longitud
del sarcómero (2,0-2,2 mm) se relaciona positivamente con la mag
nitud de la formación de enlaces cruzados entre la actina y la
miosina, y que hay una longitud óptima del sarcómero a la cual la
interacción es máxima. Este concepto se basa en la suposición de
que el aumento de la formación de enlaces cruzados es equivalente
a un aumento del rendimiento muscular. Aunque esta teoría sigue
siendo cierta para el músculo esquelético, la relación fuerza-longi
tud en el músculo cardíaco es más compleja. Cuando se comparan Figura 6-4 En respuesta a la estenosis aórtica aumenta la presión ventricular
las relaciones fuerza-longitud del músculo esquelético y el músculo izquierda (VI). Para mantener la tensión parietal en niveles controlados se
produce hipertrofia compensadora del VI. Según la ley de Laplace, tensión
cardíaco, se debe señalar que la reducción de la fuerza es de tan parietal = presión × radio ÷ (2 × espesor parietal). Por tanto, el aumento del
sólo el 10% aunque el músculo cardíaco esté al 80% de la longitud espesor parietal compensa el aumento de la presión, y se mantiene la tensión
del sarcómero8. Se sigue investigando la base celular del mecanismo parietal en niveles controlados. (De Opie LH: Ventricular function. En The
de Frank-Starling, que se analizará brevemente más adelante. Una Heart. Physiology from Cell to Circulation, 4.a ed. Filadelfia, Lippincott-Raven,
aplicación clínica frecuente de la ley de Starling es la relación 2004, págs. 355-401.)
Trabajo sistólico = VS × P o (VTDVI−VTSVI) × P
El trabajo externo y el trabajo interno del corazón consumen

O2. El significado clínico del trabajo sistólico se ilustra en el caso
de un VI poco drenado durante la circulación extracorpórea.
Aunque el trabajo externo lo realiza la bomba giratoria durante la
circulación extracorpórea, sigue pudiéndose producir isquemia
miocárdica porque el escaso drenaje del VI crea tensión en la pared
del VI y aumenta el trabajo interno.
La eficiencia de la contracción cardíaca se estima con la
fórmula siguiente12:
Eficiencia cardíaca = trabajo externo/equivalente

energético del consumo de oxígeno
El movimiento en sacacorchos del corazón para la eyección

de sangre es el más favorable en términos de eficiencia del trabajo
sobre la base de la arquitectura de un VI normal (con los haces de
músculo cardíaco dispuestos de modo que haya una capa media
de orientación circunferencial entre dos capas externas orientadas
longitudinalmente). En la insuficiencia cardíaca la dilatación ven
Figura 6-5 Imagen que muestra una familia de curvas de Starling. Una tricular reduce la eficiencia cardíaca porque aumenta la tensión
desviación de la curva hacia la izquierda indica potenciación del estado
inotrópico, mientras que una desviación hacia la derecha indica disminución
parietal, lo que a su vez incrementa el consumo de oxígeno11.
del inotropismo. (De Opie LH: Ventricular function. En The Heart. Physiology
from Cell to Circulation, 4.a ed. Filadelfia, Lippincott-Raven, 2004, págs. Frecuencia cardíaca y relación fuerza-frecuencia
355-401.) En el músculo cardíaco aislado, un aumento de la frecuencia de
estimulación induce un aumento de la fuerza de contracción. Esta
relación se denomina fenómeno de «treppe» (Treppe significa esca
mulación adrenérgica, los cambios del pH, la temperatura y fárma lera en alemán) o relación fuerza-frecuencia12,13. La máxima fuerza
cos como la digital se encuentran entre los factores que modifican contráctil se alcanza a 150-180 estímulos por minuto en un músculo
la contractilidad. La capacidad del VI de desarrollar y generar cardíaco aislado con una longitud muscular fija. Así, el aumento
presión y de mantener la presión para la eyección de sangre es el de la frecuencia aumenta el inotropismo de forma incremental,
estado inotrópico intrínseco del corazón. mientras que la estimulación a menor frecuencia reduce la fuerza
En el músculo aislado, la velocidad máxima de contracción, contráctil. Sin embargo, cuando la estimulación se hace muy rápida
o Vmáx, se define como la velocidad máxima de eyección con carga la fuerza de contracción disminuye. En el contexto clínico, los
cero. La Vmáx se obtiene representando la velocidad del acorta efectos inotrópicos positivos inducidos por la estimulación pueden
miento muscular en el músculo papilar aislado con grados varia
bles de fuerza. Aunque esta relación se puede replicar en miocitos
aislados, la Vmáx no se puede medir en un corazón intacto porque
es imposible la descarga completa. Para medir la actividad contrác
til intrínseca de un corazón intacto se han intentado diversas estra
tegias, con éxito variable. Los bucles de presión-volumen, aunque
precisan el cateterismo del lado izquierdo del corazón, son actual
mente el mejor método para determinar la contractilidad en un
corazón intacto (fig. 6-6)7. El bucle de presión-volumen es una
medida indirecta de la relación de Starling entre la fuerza (presión)
y la longitud muscular (volumen). Clínicamente, el índice no inva
sivo de la función contráctil ventricular más utilizado es la fracción
de eyección, que se evalúa mediante ecocardiografía, angiografía o
ventriculografía isotópica.
Fracción de eyección = (VTDVI−VTSVI)/VTDVI,
donde VTSVI es el volumen telesistólico ventricular izquierdo.
Trabajo cardíaco
El trabajo del corazón se puede dividir en trabajo interno y exter
no. El trabajo externo se consume en expulsar la sangre bajo presión,
mientras que el trabajo interno se consume en el ventrículo para
modificar la forma del corazón y prepararlo para la eyección. La Figura 6-6 Bucle de presión-volumen. El punto a muestra el inicio de la
contracción isovolúmica. La válvula aórtica se abre en el punto b, y después
fuerza interna contribuye a la ineficiencia del rendimiento del
se produce la eyección de sangre (b→c). La válvula mitral se abre en d, y se
corazón. La tensión parietal es directamente proporcional al trabajo produce llenado ventricular. El trabajo externo está definido por a, b, c y d,
interno del corazón11. y el trabajo interno por e, d y c. El área de la curva de presión-volumen es la
El trabajo externo, o trabajo sistólico, es el producto del suma del trabajo externo e interno. (De Opie LH: Ventricular function. En The
volumen sistólico (VS) y de la presión (P) que se genera durante la Heart. Physiology from Cell to Circulation, 4.a ed. Filadelfia, Lippincott-Raven,
eyección del volumen sistólico. 2004, págs. 355-401.)
ser eficaces sólo hasta una determinada frecuencia cardíaca de

acuerdo con la relación fuerza-frecuencia. En el corazón insufi
ciente, la relación fuerza-frecuencia puede ser mucho menos eficaz
en la producción de un efecto inotrópico positivo12.
Función diastólica
La diástole es la relajación ventricular, y se produce en cuatro fases
diferentes: 1) relajación isovolúmica, 2) fase de llenado rápido (es
decir, el llenado de la cavidad del VI a una presión variable del VI),
3) llenado lento o diástasis y 4) llenado final por la sístole auricular.
La fase de relajación isovolúmica depende de la energía. Durante
las fases de relajación auxotónica (fases 2-4) el llenado ventricular
se realiza contra presión. Incluye un período durante el cual el
miocardio es incapaz de generar fuerza, y tiene lugar el llenado de
la cavidad ventricular. La fase de relajación isovolúmica no contri
buye al llenado ventricular. La máxima cantidad de llenado ventri
cular se produce en la segunda fase, mientras que la tercera fase
añade únicamente el 5% del volumen diastólico total, y la fase final
aporta el 15% del volumen ventricular desde la sístole auricular.
Para evaluar la función diastólica se han elaborado diversos
índices. El índice que más se utiliza para examinar la fase de rela
jación isovolúmica de la sístole es calcular la velocidad instantánea
máxima de disminución de la presión del VI (–dP/dt) o la cons
tante de tiempo de la disminución isovolúmica de la presión del
VI (τ). Se ha utilizado el intervalo entre el cierre de la válvula
aórtica y la apertura de la válvula mitral, el tiempo de relajación
isovolúmica, y la frecuencia máxima del adelgazamiento de la
pared del VI, determinado mediante ecocardiografía, para estimar
la función diastólica durante la relajación auxotónica. Se puede
Figura 6-7 Ilustración que muestra el principio de la determinación del gasto
evaluar la distensibilidad ventricular de acuerdo con las relaciones cardíaco mediante la ecuación de Fick. Si se conoce la concentración de O2 de
presión-volumen para determinar la función durante las fases la arteria pulmonar (Capo2), la concentración de O2 de la vena pulmonar
auxotónicas de la diástole12,14. (Cvpo2) y el consumo de O2, se puede calcular el gasto cardíaco. (De Berne
En la función diastólica influyen muchos factores diferentes: RM, Levy MN: The cardiac pump. En Cardiovascular Physiology, 8.a ed.
carga de volumen sistólica, rigidez pasiva de la cavidad, retroceso St. Louis, CV Mosby, 2001, págs. 55-82.)
elástico del ventrículo, interacción diastólica entre las dos cavida
des ventriculares, propiedades auriculares y catecolaminas. Mien
tras que la disfunción sistólica es la reducción de la capacidad del gasto cardíaco siempre que el llenado ventricular sea adecuado
corazón de bombear, la disfunción diastólica es la disminución de durante la diástole. Se puede definir la contractilidad como el nivel
la capacidad del corazón de llenarse. Actualmente se reconoce intrínseco de rendimiento contráctil, que es independiente de las
que la alteración de la función diastólica es la causa predominante condiciones de carga. Es difícil definir la contractilidad en el
de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca congestiva15. corazón intacto, porque no se puede separar de las condiciones de
Las interacciones ventriculares durante la sístole y la diástole carga12,13. Por ejemplo, se define la relación de Frank-Starling como
son mecanismos internos que actúan como retroalimentación el cambio del rendimiento contráctil intrínseco basado en los
interna para modular el volumen sistólico. La interacción ventri cambios de la precarga. El gasto cardíaco en un organismo vivo se
cular sistólica afecta al efecto del tabique interventricular sobre la puede medir mediante el principio de Fick, del que se muestra una
función de ambos ventrículos. Dado que el tabique interventricular representación esquemática en la figura 6-71.
está vinculado anatómicamente a los dos ventrículos, forma parte El principio de Fick se basa en el concepto de conservación
de la carga contra la que tiene que trabajar cada uno de los ventrí de la masa, de modo que el O2 que transporta la sangre venosa
culos. Por tanto, cualquier modificación en un ventrículo también pulmonar (q3) es igual al O2 total que llega a los capilares pulmo
estará presente en el otro. En la interacción ventricular diastólica, nares desde la arteria pulmonar (q1) y los alveolos (q2).
la dilatación del VI o del VD influirá sobre el llenado eficaz del La cantidad de O2 que llega a los capilares pulmonares a
ventrículo contralateral y, de esta forma, modificará su función. través de las arterias pulmonares (q1) es igual al flujo sanguíneo
arterial pulmonar total (Q̇) multiplicado por la concentración de
O2 en la sangre arterial pulmonar (Capo2):
Gasto cardíaco q1 = Q̇ × Capo2
El gasto cardíaco es la cantidad de sangre que bombea el corazón La cantidad de O2 transportada por la sangre venosa pulmo
por unidad de tiempo (Q̇) y está determinado por cuatro factores: nar (q3) es igual al flujo sanguíneo venoso pulmonar total (Q̇)
dos factores intrínsecos al corazón (frecuencia cardíaca y contrac multiplicado por la concentración de O2 en la sangre venosa pul
tilidad miocárdica) y dos factores extrínsecos al corazón pero que monar (Cvpo2):
acoplan funcionalmente el corazón con la vasculatura (precarga y
q3 = Q̇ × Cvpo2
poscarga).
La frecuencia cardíaca se define como el número de latidos La concentración de O2 en la sangre arterial pulmonar es
por minuto y depende principalmente del sistema nervioso autó la concentración de O2 en la sangre venosa sistémica mixta, y la
nomo. Los aumentos de la frecuencia cardíaca incrementan el concentración venosa pulmonar de O2 es la concentración arterial
fibra (fig. 6-9). Las miofibras adyacentes están conectadas por
bandas de colágeno. La matriz extracelular es el producto sintético
de los fibroblastos y está formada por colágeno, que es el principal
determinante de la rigidez del miocardio, y otras importantes
proteínas de la matriz. Una de las proteínas de la matriz, la elas
tina, es el principal componente de las fibras elásticas. Éstas son
en parte responsables de las propiedades elásticas del miocardio6.
Otras proteínas de la matriz incluyen las glucoproteínas o proteo
glucanos y las metaloproteínas de la matriz. Los proteoglucanos
son proteínas con cadenas de azúcares cortos, e incluyen sulfato
de heparano, condroitina, fibronectina y laminina. Las metalopro
teínas de la matriz son enzimas que degradan el colágeno y otras
proteínas extracelulares. El equilibrio entre la acumulación de pro

teínas de la matriz extracelular mediante síntesis y su degradación
por las metaloproteínas de la matriz contribuye a las propiedades
mecánicas y a la función del corazón6.
Estructura y función de los miocardiocitos

Los miocardiocitos contráctiles individuales son células grandes de
entre 20 mm (miocardiocitos auriculares) y 140 mm (miocardiocitos
Figura 6-8 Ilustración que muestra el principio de la determinación del gasto
cardíaco con la técnica de dilución de marcadores. Este modelo asume que ventriculares) de longitud. Aproximadamente el 50% del volumen
no hay recirculación. Se inyecta una cantidad conocida de un colorante (q) en celular de un miocardiocito contráctil está formado por miofibri
el punto A de una corriente que fluye con un flujo Q̇ (ml/min). Se extrae una llas, y el resto son mitocondrias, núcleo, retículo sarcoplásmico
muestra mixta del líquido que fluye más allá del punto B a una velocidad (RS) y citosol. La miofibrilla es un haz similar a un bastón que
constante a través de un densitómetro. En una curva se representa el cambio forma los elementos contráctiles del interior de los miocardiocitos.
de la concentración del colorante a lo largo del tiempo. El flujo se puede En cada elemento contráctil hay proteínas contráctiles, proteínas
medir dividiendo la cantidad de marcador inyectado en dirección proximal
reguladoras y proteínas estructurales. Las proteínas contráctiles
por el área bajo la curva de concentración en dirección distal. (De Berne RM,
Levy MN: The cardiac pump. En Cardiovascular Physiology, 8.a ed. St. Louis, suponen en torno al 80% de las proteínas miofibrilares, y el resto
CV Mosby, 2001, págs. 55-82.) son proteínas reguladoras y estructurales16,17. La unidad básica de
contracción es el sarcómero, que se describirá más adelante.
El sarcolema, o membrana plasmática externa, separa el
periférica de O2. El consumo de O2 es la cantidad de O2 que llega espacio intracelular del extracelular. Rodea al miocardiocito y se
a los capilares pulmonares desde los alveolos (q2). Como invagina hacia las miofibrillas a través de una red tubular extensa
q1 + q2 = q3, conocida como túbulos transversos o túbulos T, y también forma
uniones intercelulares especializadas entre células18,19.
Q̇(Capo2) + q2 = Q̇(Cvpo2) Los túbulos transversos o túbulos T están muy próximos a
q2 = Q̇(Cvpo2) − Q̇(Capo2) un sistema intramembranario y al RS, que tiene una función
importante en el metabolismo del calcio que es crítico para el
q2 = Q̇(Cvpo2) − Capo2 acoplamiento excitación-contracción (AEC) del miocardiocito. El
Q̇ = q2/(Cvpo2 − Capo2) RS se puede subdividir en RS longitudinal (reticular) y el RS de las
uniones. El RS longitudinal participa en la captación de calcio para
Así, si se conoce la concentración de O2 en la arteria pulmo el inicio de la relajación. El RS de las uniones contiene grandes
nar (Capo2), la concentración de O2 en la vena pulmonar (Cvpo2) canales para la liberación de calcio (receptores de rianodina) que
y el consumo de O2 (q2), se puede determinar el gasto cardíaco. liberan los depósitos de calcio del RS como respuesta a la entrada de
La técnica de dilución de marcadores es otro método que se calcio estimulada por la despolarización a través de los canales
usa para determinar el gasto cardíaco, y también se basa en la ley de calcio sarcolémicos. Los receptores de rianodina no sólo son
de conservación de la masa. Las dos técnicas de dilución de mar
cadores que se utilizan con más frecuencia son los métodos de
dilución de colorantes y de termodilución. La figura 6-8 ilustra los
principios del método de dilución de colorantes1.
Fisiología cardíaca celular

Anatomía celular
A nivel celular, el corazón está formado por tres componentes
principales: tejido muscular cardíaco (miocardiocitos contrácti
les), tejido de conducción (células de conducción) y tejido conjun Figura 6-9 Organización de los miocardiocitos. El 50% del volumen del
tivo extracelular. Un grupo de miocardiocitos con su red de miocardiocito está formado por miofibrillas; el resto son mitocondrias,
soporte de tejido conjuntivo o matriz extracelular forma una mio núcleo, retículo sarcoplásmico y citosol.
Figura 6-10 El sarcolema que envuelve los miocardiocitos se especializa mucho para formar los discos intercalados, en los que los extremos de células
vecinas están en contacto. Los discos intercalados están formados por uniones intracelulares comunicantes y desmosomas «puntuales» y «en banda».
canales de liberación de calcio, sino que también forman las pro que inicia los fenómenos intracelulares que dan lugar a la contrac
teínas de andamiaje que permiten el anclaje de muchas de las ción de la célula a través del sistema de excitación sarcolémico.
principales proteínas reguladoras20.
Las mitocondrias se encuentran inmediatamente debajo del Potencial de acción
sarcolema, introducidas entre las miofibrillas en el interior de la Los flujos iónicos a través de las membranas plasmáticas dan lugar
célula. Contienen enzimas que favorecen la generación de trifos a despolarización (consecución de un potencial de membrana menos
fato de adenosina (ATP), y son la central energética de los miocar negativo) y repolarización (consecución de un potencial de mem
diocitos. Además, las mitocondrias también pueden acumular brana más negativo). Están mediados por proteínas de la membrana
calcio y de esta forma contribuyen a la regulación de la concentra con poros selectivos para determinados iones. Como estas proteínas
ción citosólica de calcio. Casi toda la información genética se de los canales iónicos abren y cierran los poros en respuesta a los
encuentra en el núcleo, de localización central. El citosol es el cambios en el potencial de membrana, los canales están activados
microentorno lleno de líquido que hay en el interior del sarcolema, por voltaje. Se ha observado que en el corazón canales de sodio,
excluyendo los orgánulos y el aparato contráctil y las proteínas. potasio, calcio y cloruro contribuyen al potencial de acción.
Las células musculares cardíacas contienen tres tipos de Los tipos de potencial de acción del corazón se pueden
uniones intercelulares: uniones intercelulares comunicantes (gap dividir en dos categorías: potenciales de acción de respuesta rápida,
junctions), desmosomas «puntuales», y desmosomas «en banda» (o que se encuentran en el sistema de His-Purkinje y en los miocar
fascia adherente) (fig. 6-10)19,21. Las uniones intracelulares comu diocitos auriculares y ventriculares, y potenciales de acción de
nicantes son responsables del acoplamiento eléctrico y de la trans respuesta lenta, que se encuentran en las células marcapasos de los
ferencia de moléculas pequeñas entre células, mientras que los nódulos SA y AV. La figura 6-11 muestra un trazado típico de un
desmosomas ofrecen unión mecánica. Las zonas de adhesión for potencial de acción del sistema de His-Purkinje12. El gradiente
madas por los desmosomas «puntuales» anclan el citoesqueleto de electroquímico del potasio a través de la membrana plasmática es
filamentos intermedios de la célula; las zonas formadas por la fascia el determinante del potencial de membrana en reposo. Como con
adherente anclan el aparato contráctil. Las uniones intercelulares secuencia sobre todo de la entrada de Na+, el potencial de mem
comunicantes están formadas por grupos de canales de la mem brana se despolariza, lo que da lugar a un ascenso muy rápido (fase
brana plasmática que unen directamente los compartimentos cito 0). Cuando el potencial de membrana alcanza un nivel crítico, o
plásmicos de células vecinas. Los canales de las uniones intercelulares umbral, durante la despolarización, el potencial de acción se
comunicantes están formados por conexinas, una familia de pro propaga. Al ascenso rápido le sigue una repolarización transitoria
teínas conservadas con múltiples genes. La principal isoforma de (fase 1). La fase 1 es un período de repolarización breve y limitada
las conexinas del corazón de mamíferos es la conexina 43; también que se debe principalmente a la activación de una corriente tran
se expresan otras conexinas, sobre todo las conexinas 40, 45 y 37, sitoria de salida de potasio, ito. La fase de meseta (fase 2) se produce
aunque en menores cantidades20,21. por la entrada neta de Ca2+ a través de los canales de calcio de tipo L,
Los miocardiocitos de conducción, o células de Purkinje, y por la salida de K+ a través de diversos canales de potasio: la
son células especializadas para la conducción de los potenciales de corriente rectificadora de entrada ik, el rectificador tardío ik1, y
acción propagados. Estas células tienen un contenido bajo de mio la ito. Se produce la repolarización (fase 3) cuando la salida de K+ por
fibrillas y un núcleo prominente, y contienen muchas uniones las tres corrientes de salida de potasio supera a la entrada de Ca2+,
intracelulares comunicantes. Los miocardiocitos se pueden dividir lo que devuelve la membrana a su potencial de reposo. Se produce
desde el punto de vista funcional en: 1) sistema de excitación, muy poco flujo iónico durante la diástole (fase 4) en un potencial
2) sistema del AEC y 3) sistema contráctil. de acción de respuesta rápida.
Por el contrario, durante la diástole (fase 4), las células mar
Sistema de excitación capasos que tienen potenciales de acción de respuesta lenta tienen
El potencial de acción celular que se origina en el tejido de con capacidad de despolarización diastólica espontánea y generan el
ducción especializado se propaga a las células individuales, en las ritmo cardíaco automático. Las corrientes de marcapasos durante
La entrada de calcio a través de los canales de calcio de tipo L
activados por voltaje (receptores dihidropiridínicos) produce un
pequeño aumento inicial del calcio intracelular. El aumento local
de la concentración de Ca2+ como consecuencia de la entrada de
Ca2+ a través de los canales de calcio de tipo L activados por voltaje
activa los canales de liberación de calcio (receptores de rianodina),
induce una liberación adicional de calcio desde las cisternas sub
sarcolémicas del RS y, de esta forma, da lugar a un gran aumento
del calcio intracelular. Sin embargo, el aumento del calcio intrace
lular es transitorio en la medida en que el calcio es retirado por:
1) la captación activa por la bomba de calcio-adenosina trifosfatasa
(ATPasa) del RS, 2) la salida de calcio desde el citosol por el inter
cambiador de Na+-Ca2+ y 3) la unión del calcio a proteínas25.

El RS constituye el armazón anatómico y es el principal
orgánulo para el reciclado del calcio. Es la localización de los depó
sitos de calcio intracelulares. La liberación y recaptación cíclicas de
calcio por el RS regulan la concentración citosólica de calcio y
acoplan la excitación con la contracción. La proximidad física de
los canales de calcio de tipo L con los receptores de rianodina en
la membrana del RS facilita la liberación de calcio inducida por
calcio. La región del «pie» del receptor de la rianodina es la parte
Figura 6-11 Fases de los potenciales de acción celulares, y principales
que se extiende desde la membrana del RS hasta los túbulos T, en
corrientes asociadas en los miocitos ventriculares. La espiga de la fase 0 inicial
y el sobreimpulso (1) están producidos por una corriente de entrada rápida de los que están localizados los canales de calcio de tipo L16,25,26.
Na+, la fase de meseta (2) por una corriente lenta de Ca2+ a través de los El RS también participa en la recaptación de calcio que inicia
canales de Ca de tipo L, y la repolarización (fase 3) por corrientes de salida de la relajación o finaliza la contracción. La Ca2+-ATPasa sarcoplásmica/
K+. La fase 4, el potencial de reposo (salida de Na+, entrada de K+), es mantenida del retículo endoplásmico (SERCA) es la bomba dependiente de
por la Na+-K+-ATPasa. El intercambiador de Na+-Ca2+ es el principal responsable ATP que bombea activamente la mayor parte del calcio de nuevo
de la salida de Ca2+. En el tejido del sistema de conducción especializado se hacia el RS después de su liberación. La SERCA constituye cerca del
produce despolarización espontánea durante la fase 4, hasta que se alcanza el
90% de todas las proteínas del RS, y en reposo es inhibida por la
voltaje que da lugar a la apertura del canal de Na. (De LeWinter MM, Osol G:
Normal physiology of the cardiovascular system. En Fuster V [ed.]: Hurst’s The fosfoproteína fosfolambano. El fosfolambano es una proteína de la
Heart, 10.ª ed., Nueva York, McGraw-Hill, 2001, págs. 63-94.) membrana del RS que es activa en la forma desfosforilada. La fosfo
rilación por diversas cinasas como consecuencia de la estimulación
b-adrenérgica o por otros estímulos inactiva el fosfolambano y libera
la fase 4 se deben a un aumento de las tres corrientes de entrada y su acción inhibidora sobre la SERCA. Se produce retroalimentación
a una disminución de las dos corrientes de salida. Las tres corrien positiva, que da lugar a una fosforilación adicional del fosfolambano
tes de entrada que contribuyen a la actividad espontánea del mar y a una mayor actividad de la SERCA. Posteriormente, la recaptación
capasos incluyen dos mediadas por el calcio, la iCaL y la iCaT, y una activa de calcio por la SERCA favorece la relajación16,25,26.
tercera que es una corriente catiónica mixta, la If. Las dos corrientes Una vez captado por el RS, el calcio se almacena hasta que
de salida son la corriente rectificadora tardía de potasio ik y la se libera en el ciclo siguiente. La calsecuestrina y la calreticulina
corriente rectificadora de entrada de potasio ik1. En comparación son dos proteínas de almacenamiento del RS. La calsecuestrina es
con el potencial de acción de respuesta rápida, la fase 0 es mucho una proteína de carga elevada que se localiza en el componente de
menos rápida, no hay fase 1, y la fase 2 es indistinguible de la fase 3 las cisternas del RS cerca de los túbulos T. Como está cerca de los
en el potencial de acción de respuesta lenta22. canales de liberación de calcio, el calcio almacenado se puede
Durante el potencial de acción cardíaco, el movimiento de descargar rápidamente para su liberación una vez que se han esti
Ca2+ hacia el interior de la célula y el movimiento de Na+ fuera de mulado los canales de liberación de calcio.
la célula crean un desequilibrio iónico. El intercambiador de Na+- El calcio citosólico también se puede retirar por extrusión a
Ca2+ restaura el equilibrio iónico celular mediante el transporte través de la bomba de calcio sarcolémica y por la actividad del
activo de Ca2+ fuera de la célula contra un gradiente de concentra intercambiador de sodio-calcio. La proteína calmodulina es un
ción, a la vez que introduce Na+ en la célula por un mecanismo importante «sensor» y regulador del calcio intracelular18.
dependiente de energía.
Sistema contráctil
Acoplamiento excitación-contracción Elementos contráctiles

El sarcolema, los túbulos transversos, el RS y los miofilamentos La unidad de trabajo básica de la contracción es el sarcómero, que
(fig. 6-12A)23 son estructuras que participan en el AEC cardíaco. El se define como la distancia entre dos líneas Z consecutivas (Z es la
proceso del AEC comienza con la despolarización de la membrana abreviatura de la palabra alemana Zuckung, o «contracción»), que
plasmática y la propagación de la excitación eléctrica por el sarco unen en serie los sarcómeros. Cada sarcómero está formado por
lema de los miocardiocitos. El calcio entra a través de canales de una banda A central que está separada por la mitad de una banda I
la membrana plasmática que están concentrados en los túbulos T, de las líneas Z a ambos lados, porque la línea Z divide en dos
y dicha entrada activa la liberación de calcio desde el RS, lo que a partes iguales la banda I. En la figura 6-13 se puede ver una repre
su vez estimula la contracción miofibrilar24. sentación esquemática12. En cada sarcómero hay dos proteínas
El ubicuo segundo mensajero calcio es el principal actor del contráctiles principales (v. la sección siguiente) y una proteína no
AEC cardíaco (v. fig. 6-12B)23. El reciclado del calcio en las estruc contráctil, la titina25. Las dos proteínas contráctiles son la actina,
turas que participan en el AEC inicia y finaliza la contracción. La el filamento fino, y la miosina, el filamento grueso. Los filamentos
activación del sistema contráctil depende de un aumento del calcio de actina y de titina están anclados a la línea Z, pero los filamentos
citosólico libre y de su posterior unión a las proteínas contráctiles. de miosina no llegan realmente a las líneas Z. La titina, la tercera
Figura 6-12 A, Diagrama que muestra los componentes del acoplamiento excitación-contracción cardíaco. Los depósitos de calcio se señalan en negrita.
B, Se muestra el flujo de calcio extracelular (flechas A, B1, B2) e intracelular (flechas C, D, E, F, G). El grosor de las flechas indica la magnitud del flujo de calcio, y la
orientación vertical describe su consumo de energía: las flechas hacia abajo representan un flujo pasivo de calcio, mientras que las flechas hacia arriba
representan el transporte de calcio dependiente de energía. El calcio que entra en la célula desde el líquido extracelular a través de los canales de calcio de tipo L
desencadena la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico (RS). Sólo una pequeña fracción activa directamente a las proteínas contráctiles (A1). La
flecha B1 muestra el transporte activo de calcio hacia el líquido extracelular por medio de la bomba ATPasa de la membrana plasmática y del intercambiador de
Na+-Ca2+. El sodio que entra en la célula intercambiado con calcio (línea de puntos) es sacado del citosol por la bomba de sodio. El RS regula la salida de calcio
desde las cisternas subsarcolémicas (flecha C) y la entrada de calcio hacia la red sarcotubular (flecha D). La flecha G representa el calcio que difunde hacia el
interior del RS. La unión del calcio (flecha E) y su disociación (flecha F) de los puntos de unión al calcio de elevada afinidad de la troponina C activa e inhibe,
respectivamente, las interacciones de las proteínas contráctiles. La flecha H muestra el movimiento de calcio hacia el interior y el exterior de las mitocondrias para
amortiguar la concentración citosólica de calcio. (De Katz AM: Calcium fluxes. En Physiology of the Heart, 3.ª ed. Filadelfia, Lippincott-Raven, 2001, págs. 232-233.)
proteína filamentosa, ancla el filamento grueso de miosina a la

línea Z. Las líneas Z de los dos extremos del sarcómero se aproxi
man durante la contracción, a medida que las cabezas de los fila
mentos gruesos de miosina interactúan con los filamentos de
actina y se deslizan unos sobre otros27,28.
La miocardiopatía hipertrófica familiar es una enfermedad
sarcolémica con herencia dominante autosómica29 que es la causa
más frecuente de muerte súbita en personas por lo demás sanas.
Sus características clínicas son hipertrofia del VI y desorganización
de los miocitos/miofibrillas. Se ha identificado que mutaciones de
al menos ocho genes diferentes que codifican proteínas del sarcó
mero son la base molecular de este trastorno. Estos genes son los
de la cadena pesada de la miosina b-cardíaca, la troponina T (TnT)
cardíaca, la a-tropomiosina, la proteína C de unión a la miosi
na cardíaca, la cadena ligera de la miosina esencial o reguladora, la
Figura 6-13 La unidad básica de la contracción es el sarcómero. La imagen troponina cardíaca I (TnI), la actina a-cardíaca, y la titina29.
muestra un sarcómero contraído y otro relajado. Las líneas Z están localizadas
en los extremos del sarcómero. La banda A es la zona de superposición entre
los filamentos de miosina y los de actina. La banda I está situada a ambos Proteínas contráctiles
lados de la banda A y contiene únicamente filamentos de actina. La zona H El aparato contráctil del miocardiocito está formado por proteínas
está localizada en el centro de la banda A, y sólo hay miosina. contráctiles y reguladoras18,30,31. La actina, que es un filamento fino,
y la miosina, que es un filamento grueso, son las dos principales lina es otra proteína reguladora que se localiza en el extremo del
proteínas contráctiles. La actina contiene dos cadenas helicoidales. filamento fino de actina y recubre el extremo para evitar cualquier
La tropomiosina, una proteína reguladora a-helicoidal de doble elongación excesiva del filamento fino27,28.
hebra, se enrosca alrededor de la matriz de la actina y forma el
esqueleto del filamento fino de actina. El filamento grueso de Contracción y relajación de los miocitos
miosina está formado por 300 moléculas de miosina. Cada molé En reposo no se produce ciclado de los puentes cruzados ni gene
cula de miosina tiene dos dominios funcionales: el cuerpo o fila ración de fuerza porque las cabezas de miosina están bloqueadas
mento y la cabeza bilobular de la miosina. La cabeza de la miosina y se impide su reacción física con el filamento fino, o están unidas
está formada por una cadena pesada y dos cadenas ligeras. La tan sólo débilmente a la actina (fig. 6-14)16. El ciclado de los puentes
cadena pesada de la cabeza tiene dos dominios: el mayor interactúa cruzados se inicia tras la unión del calcio a la TnC, lo que aumenta
con la actina en la hendidura de la actina y tiene un bolsillo de la interacción TnC-TnI y reduce la interacción inhibidora TnI-
unión al ATP en el que está localizada la miosina ATPasa, y el actina. Estos fenómenos que se producen por la unión del Ca2+ a
menor es flexible y está unido a las dos cadenas ligeras. El complejo la TnC dan lugar a cambios conformacionales de la tropomiosina

del heterotrímero de la troponina reguladora se encuentra a inter y permiten la unión de la cabeza de la miosina a la actina. La for
valos regulares a lo largo de la tropomiosina. Las troponinas hete mación de puentes cruzados supone la separación de la cabeza de
rotriméricas están formadas por troponina C (TnC), el receptor de miosina de la actina y la nueva unión de la miosina a otra actina
Ca2+; TnI, un inhibidor de la interacción actina-miosina, y TnT, que tras la hidrólisis del ATP por la miosina ATPasa. La unión del ATP
une el complejo de la troponina a la tropomiosina. La tropomodu al bolsillo nucleotídico de la cabeza de la miosina da lugar a la
Figura 6-14 Moléculas del sistema

contráctil. TnC, TnI, TnT, troponina C, I, T.
(De Opie LH: Myocardial contraction
and relaxation. En The Heart.
Physiology from Cell to Circulation,
3.ª ed. Filadelfia, Lippincott-Raven,
1998, págs. 209-231.)
activación de la miosina ATPasa26-28, la hidrólisis del ATP, y cambios carga de la fuerza contráctil entre las células39. El citoesqueleto
de la configuración de la cabeza de la miosina, fenómenos que constituye la organización de microentornos dentro de la célula
facilitan la unión de la cabeza de la miosina a la actina y la gene para la actividad y la interacción enzimas/proteínas.
ración de un golpe de potencia de la cabeza de la miosina. De Mientras que la miocardiopatía hipertrófica familiar es una
acuerdo con este modelo, es evidente que la velocidad del ciclado enfermedad sarcomérica genética, la miocardiopatía dilatada fami
de los puentes cruzados depende de la actividad de la miosina liar (MCDF) es una enfermedad de las proteínas del citoesqueleto.
ATPasa31. La inactivación del ciclado de los puentes cruzados se La base genética de la MCDF incluye dos genes para la MCDF ligada
inicia en gran medida por la disminución del calcio citosólico. al X (distrofina, G4.5) y cuatro genes para la forma dominante
La relajación de los miocitos es un proceso que requiere autosómica (actina, desmina, lamina A/C, d-sarcoglucano)17.
energía, porque la restauración del calcio citosólico hasta las con
centraciones de reposo precisa el consumo de ATP. La disminución
del calcio citosólico se produce mediante la recaptación activa de Control de la función cardíaca
calcio hacia el RS por la SERCA, y por la salida de calcio por el
intercambiador de Na+-Ca2+. Esta actividad da lugar a la liberación
de la unión del Ca2+ a la TnC y a la separación del puente cruzado Regulación neural de la función cardíaca
miosina-actina. La relajación de los miocitos depende de la cinética
del ciclado de los puentes cruzados, la afinidad del Ca2+ por la TnC, Las dos ramas del sistema nervioso autónomo envían aferencias
y la actividad de los mecanismos de recaptación del calcio. La contrapuestas para regular la función cardíaca40. El neurotransmisor
relajación es potenciada por el aumento de la cinética del ciclado del sistema nervioso simpático es la noradrenalina, que tiene efectos
de los puentes cruzados, la disminución de la afinidad del Ca2+ por cronotrópico (frecuencia cardíaca), inotrópico (contractilidad) y
la TnC, y el aumento de la actividad de los mecanismos de recap lusitrópico (relajación) positivos. El sistema nervioso parasimpático
tación del calcio25. tiene un efecto inhibidor más directo en las aurículas y tiene un
La titina es una proteína filiforme gigante que actúa como efecto modulador negativo en los ventrículos. El neurotransmisor
tercer filamento del sarcómero. Una única molécula de titina abarca del sistema nervioso parasimpático es la acetilcolina. La noradrena
la mitad del sarcómero. Estructuralmente, la titina está formada por lina y la acetilcolina se unen a receptores acoplados a proteínas G
un segmento de anclaje no extensible y un segmento elástico exten con siete dominios transmembranarios para transducir sus señales
sible. Sus dos principales funciones son el ensamblado y la elasticidad intracelulares y ejercer sus respuestas funcionales (fig. 6-15)41. En
musculares. La titina es el principal determinante de las propiedades reposo, el corazón tiene un nivel tónico de descarga de los nervios
pasivas del miocardio a un volumen ventricular bajo32. cardíacos parasimpáticos y una actividad simpática escasa o nula.
La relación de Frank-Starling afirma que el aumento del Por tanto, la principal influencia sobre el corazón en reposo es para
volumen telediastólico da lugar a un aumento de la función sistó simpática. Sin embargo, durante el ejercicio o la sobrecarga la
lica33,34. Al nivel celular, el principal componente de la relación de influencia neural simpática adquiere gran importancia.
Frank-Starling es una modificación de la sensibilidad al Ca2+ La inervación parasimpática del corazón está mediada por
dependiente de la longitud35-37. Se han propuesto varios posibles el nervio vago. El tejido supraventricular recibe una inervación
mecanismos para esta modificación de la sensibilidad al Ca2+, vagal mucho mayor que los ventrículos. Los principales neuro
como: 1) sensibilidad al Ca2+ en función del espaciado en la rejilla efectores parasimpáticos son los receptores muscarínicos del
de los miofilamentos, 2) sensibilidad al Ca2+ debido a la coopera corazón42,43. La activación de los receptores muscarínicos reduce la
ción positiva en la unión de los enlaces cruzados con la actina y actividad del marcapasos, ralentiza la conducción AV, reduce
3) dependencia de la sensibilidad del Ca2+ de la tensión que se directamente la fuerza contráctil auricular y ejerce una modulación
ejerce sobre la proteína elástica titina31,36. inhibidora de la fuerza contráctil ventricular. Se ha clonado un
total de cinco receptores muscarínicos44. Los receptores M2 son el
Proteínas del citoesqueleto subtipo predominante que se encuentra en el corazón de los mamí
El citoesqueleto es el armazón proteico del interior del citoplasma feros. En la circulación coronaria se han identificado receptores
que une, ancla o fija los componentes estructurales en el interior M3. Además, se ha descrito que en el corazón también hay recep
de la célula17,18. Los microfilamentos (filamentos de actina), los tores distintos a M2. En general, para la transducción de señales
microtúbulos y los filamentos intermedios son tres clases de pro intracelulares los receptores M1, M3 y M5 se acoplan a la proteína
teínas del citoesqueleto que se encuentran en el citoplasma. Las Gq/11 y activan al sistema de la fosfolipasa C-diacilglicerol-fosfato
proteínas de los microfilamentos son filamentos de actina, sarco de inositol. Por otro lado, los receptores M2 y M4 se acoplan a la
méricos o corticales, dependiendo de su localización. Los filamen proteína G sensible a la toxina de B. pertussis Gi/o para inhibir la
tos de actina sarcoméricos son los filamentos finos de la maquinaria adenilil ciclasa. Los receptores M2 se pueden acoplar a determina
contráctil que ya se han descrito en párrafos anteriores. Los fila dos canales de K+ y modular la actividad de los canales de calcio,
mentos de actina corticales se encuentran debajo de la membrana la corriente If, la fosfolipasa A2, la fosfolipasa D y tirosincinasas.
plasmática en la superficie celular y están unidos a otras diversas
proteínas de los microfilamentos, como la distrofina, la vinculina
y la anquirina. Los microtúbulos se ensamblan mediante la poli
merización de los dímeros a y b de la tubulina. Tienen una función
importante en el transporte intracelular y la división celular38. La
unión de los extremos de los microtúbulos a las estructuras celu
lares hace que los microtúbulos se expandan y se contraigan,
tirando y empujando estas estructuras por toda la célula. Los fila
mentos intermedios son relativamente insolubles. Se ha demos
trado que son importantes para la función y el comportamiento Figura 6-15 Esquema general de un receptor acoplado a una proteína G
normales de las mitocondrias. El filamento intermedio de desmina formado por el receptor, la proteína G heterotrimérica y la unidad efectora.
de los miocardiocitos conecta el núcleo con la membrana plasmá (Reproducida con autorización de Bers DM: Cardiac excitation-contraction
tica y es importante para la transmisión de la tensión y la sobre coupling. Nature 415:198-205, 2002. Copyright MacMillan Magazines Ltd.)

Figura 6-16 Cadenas de transducción de señales de los receptores adrenérgicos en las que están implicadas proteínas G y efectores (AC, adenilil ciclasa;
iCaL, corriente de calcio de tipo L; PLC-b, fosfolipasa b) en el corazón. Las señales intracelulares son DAG (diacilglicerol), IP3 (1,4,5-trifosfato de inositol), PKC
(proteincinasa C), AMPc (monofosfato cíclico de adenosina), PKA (proteincinasa A) y MAPK (proteincinasa activada por mitógenos).
Al contrario de la inervación vagal, la inervación simpática RA a1 son receptores acoplados a proteína G e incluyen los subti
del corazón es más predominante en el ventrículo que en la aurí pos a1A, a1B y a1D. Los subtipos de los RA a1 son productos de
cula. La noradrenalina liberada desde las terminaciones nerviosas genes diferentes y difieren en cuanto a estructura, acoplamiento
simpáticas estimula los receptores adrenérgicos (RA) localizados con la proteína G, distribución en los tejidos, transducción de
en el corazón. Las dos clases principales de RA son a y b, que son señales, regulación y función. Tanto los RA a1A como los RA a1B
receptores acoplados a proteínas G que transducen sus señales median respuestas inotrópicas positivas. Sin embargo, se cree que
intracelulares por medio de cadenas específicas de transducción de el efecto inotrópico positivo mediado por los RA a1 tiene poca
señales (fig. 6-16). importancia en el corazón. Los RA a1 están acoplados a la fosfoli
Los RA b se pueden subdividir en subpoblaciones de recep pasa C, la fosfolipasa D y la fosfolipasa A2; aumentan el Ca2+ intra
tores b1, b2 y b343,45. Aunque el corazón de la mayoría de los mamí celular y la sensibilidad de las miofibrillas al Ca2+.
feros contiene RA b1 y RA b2, también se han encontrado RA b3 en La hipertrofia cardíaca está mediada principalmente por RA
el tejido ventricular de muchos mamíferos. La contribución relativa a1A46,47. La respuesta hipertrófica cardíaca a los agonistas de los
de cada subtipo de RA b a la modulación de la función cardíaca RA a1 supone la activación de la proteincinasa C y la proteincinasa
varía según las especies. En los seres humanos los RA b1 son el activada por mitógenos mediante mecanismos de transducción
subtipo predominante en las aurículas y los ventrículos, aunque hay que son mediados por la proteína Gq. Se han reconocido tres sub
una proporción importante de RA b2 en las aurículas y aproxima tipos de RA a2: a2A, a2B y a2C. En el corazón de los mamíferos, los
damente el 20% de los RA b2 se encuentra en el VI. Se sabe mucho RA a2 de la aurícula participan en la inhibición presináptica de la
menos de los RA b3, aunque se ha documentado su existencia en el liberación de noradrenalina. Se piensa que estos RA a2 proximales
ventrículo humano. A pesar de que la población de RA b1 es mayor a la unión sináptica pertenecen al subtipo a2C.
que la población de RA b2, el efecto cardioestimulante no es pro La regulación neural de la función cardíaca supone una
porcional a las densidades relativas de estas dos subpoblaciones, lo interacción compleja entre las diferentes clases y subpoblaciones
que en gran medida se puede atribuir al acoplamiento más intenso de receptores adrenérgicos y sus vías de transducción de señales.
de los RA b2 que de los RA b1 a la vía de transducción de señales La terapéutica dirigida en medicina cardiovascular incluirá la apli
del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). Tanto los RA b1 cación clínica y la manipulación de nuestro conocimiento básico
como los RA b2 activan una vía en la que participan la proteína G de la farmacología de los receptores adrenérgicos.
estimuladora (Gs), la activación de la adenilil ciclasa, la acumulación

de AMPc, la estimulación de la proteincinasa A dependiente de
AMPc, y la fosforilación de importantes proteínas dianas, como los Hormonas que afectan a la función cardíaca
canales de calcio de tipo L, el fosfolambano y la TnI.
Aunque tradicionalmente se ha pensado que tanto los RA b1 Muchas hormonas tienen acciones directas e indirectas sobre el
como los RA b2 están acoplados a la vía de la Gs-AMPc, datos expe corazón (tabla 6-1). Las hormonas con acciones directas pueden
rimentales más recientes han indicado que los RA b2 también se ser sintetizadas y secretadas por los miocardiocitos o pueden ser
acoplan a la proteína G inhibidora Gi para activar vías de transduc producidas por otros tejidos y transportadas hasta el corazón.
ción de señales no dependientes de AMPc. Además, los RA b2 se Actúan sobre receptores específicos que se expresan en los miocar
pueden acoplar a vías independientes de la proteína G para modular diocitos. La inmensa mayoría de estos receptores hormonales son
la función cardíaca. La estimulación de los RA b aumenta tanto la receptores de la membrana plasmática que están acoplados a pro
contracción como la relajación, como se resume en la figura 6-17. teínas G (RAPG). Los receptores que no pertenecen a la clase de
Las dos subpoblaciones principales de RA a son a1 y a2. Los los RAPG incluyen los receptores de los péptidos natriuréticos, que
RA a1 y los RA a2 se pueden subdividir en diferentes subtipos. Los son receptores acoplados a la guanilil ciclasa, y los receptores de
glucocorticoides/mineralcorticoides, que se unen a los andrógenos y

la aldosterona, y son los factores de transcripción nucleares con
dedos de cinc. Las hormonas pueden tener actividad en la fisiología
cardíaca normal o tener actividad únicamente en condiciones fisio
patológicas, o bien tener actividad en ambas situaciones. La mayor
parte del conocimiento que se ha alcanzado en la última década sobre
la acción de las hormonas en el corazón se ha obtenido de las modi
ficaciones endocrinas asociadas a la insuficiencia cardíaca crónica.
Las hormonas cardíacas son polipéptidos secretados por los
tejidos cardíacos hacia la circulación en el corazón normal. Los
péptidos natriuréticos51,52, la aldosterona53 y la adrenomedulina54
son hormonas secretadas por los miocardiocitos. La angiotensina II,
que es la hormona efectora del sistema de renina-angiotensina,
también es producida por los miocardiocitos55,56. El sistema de
renina-angiotensina es uno de los reguladores más importantes de
la fisiología cardiovascular. Es un modulador fundamental del cre
cimiento y la función cardíacos. La angiotensina II estimula dos
subtipos de receptores diferentes, AT1 y AT2, que están presentes en
el corazón. Los receptores AT1 son el subtipo predominante que se
expresa en el corazón humano adulto normal. La estimulación de
los receptores AT1 induce un efecto cronotrópico e inotrópico posi
tivo. La angiotensina II también media el crecimiento y la prolifera
ción celulares de miocardiocitos y fibroblastos, e induce la liberación
de los factores de crecimiento aldosterona y catecolaminas mediante
la estimulación de los receptores AT1. La activación de los receptores
AT1 participa directamente en la aparición de hipertrofia cardíaca y
de insuficiencia cardíaca, así como en el remodelado adverso del
miocardio. Por el contrario, la activación del receptor AT2 es con
trarreguladora y generalmente es antiproliferativa. Sin embargo, la
expresión de los receptores AT2 es relativamente escasa en el corazón
adulto porque son más abundantes en el corazón fetal y disminuyen
con el desarrollo. Los receptores AT2 se activan como respuesta a la
lesión y a la isquemia, aunque todavía no se ha definido la función
Figura 6-17 El sistema de transducción de señales del receptor adrenérgico b
da lugar a un aumento de la velocidad y la fuerza de la contracción y a un
exacta de estos receptores en el corazón.
aumento de la relajación. ADP, difosfato de adenosina; AMPc, monofosfato Los efectos beneficiosos del bloqueo del sistema de reni
cíclico de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; GTP, trifosfato de guanosina; naangiotensina con inhibidores de la enzima de conversión de la
PL, fosfolipasa; RS, retículo sarcoplásmico; SL, sarcolema; TnI, troponina I. angiotensina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca se han
(De Opie LH: Receptors and signal transduction. En The Heart. Physiology atribuido a la inhibición de la actividad de los receptores AT1.
from Cell to Circulation, 3.ª ed. Filadelfia, Lippincott-Raven, 1998, pág. 195.) Además del sistema de renina-angiotensina, la aldosterona53, la
Tabla 6-1 Acciones de las hormonas sobre la función cardíaca
Hormona Receptor Acción cardíaca Aumento con la ICC
Adrenomedulina RAPG Inotrópica + /cronotrópica + +

Aldosterona RM ? +
Angiotensina RAPG Inotrópica +/cronotrópica + +
Endotelina RAPG ? +
Péptidos natriuréticos RAGC
ANP (ANF) +
BNP +
Neuropéptido Y48,49 RAPG Inotrópica - +
Vasopresina RAPG Inotrópica +/cronotrópica + +
Péptido intestinal vasoactivo50 RAPG Inotrópica + No
Hormonas esteroideas sexuales
Estrógenos RRE-a/RRE-b Indirecta No
Testosterona AR Indirecta No
Progesterona RP Indirecta No
ANF, factor natriurético auricular; ANP, péptido natriurético auricular; AR, receptor androgénico; BNP, péptido natriurético de tipo B; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva;
RAGC, receptor acoplado a guanilil ciclasa; RAPG, receptor acoplado a proteína G; RM, receptor de mineralcorticoides citosólico nuclear; RP, receptores de progesterona;
RRE, receptor relacionado con los estrógenos.
adrenomedulina57-59, los péptidos natriuréticos51,52, la angioten Interactúan con muchos correguladores para conferir especificidad
sina60,61, la endotelina62 y la vasopresina63,64 son otras hormonas hística y temporal a sus acciones sobre la transcripción. Estas pro
cardíacas que tienen funciones patogénicas en la activación del teínas coactivadoras y correpresoras específicas de tipo celular son
crecimiento de los miocardiocitos y la fibrosis cardíaca, la hipertro conocidas como receptores relacionados con los estrógenos66. Las
fia cardíaca y la progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. hormonas esteroideas sexuales pueden activar vías de transmisión
El aumento de la tensión del miocardio estimula la libera de señales rápidas sin modificar la expresión génica (fig. 6-18). Un
ción de la proteína natriurética auricular (ANP) y del péptido ejemplo de las mismas es la estimulación de la óxido nítrico sintasa
natriurético de tipo B (BNP) en las aurículas y los ventrículos, endotelial vascular para mediar la dilatación vascular. El efecto
respectivamente. Tanto la ANP como el BNP se unen a los recep vasodilatador de los estrógenos podría explicar la menor presión
tores de los péptidos natriuréticos para generar el segundo mensa arterial sistólica de las mujeres premenopáusicas en relación con
jero monofosfato cíclico de guanosina, y representan parte de la los varones de la misma edad. En los varones, la conversión de la
respuesta endocrina cardíaca a los cambios hemodinámicos que testosterona en estrógenos mediada por la aromatasa mantiene el
produce una sobrecarga de presión o de volumen. También parti tono vascular normal. Además de la estimulación por las hormo

cipan en la organogenia del corazón y del sistema cardiovascular nas esteroideas sexuales de receptores nucleares y no nucleares, los
embrionarios51,52. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica receptores de las hormonas esteroideas sexuales también podrían
se ha observado que la elevación de la concentración sérica de ANP inducir la transducción rápida de señales de vías de factores de
y BNP es un factor predictivo de la mortalidad. crecimiento en ausencia de ligandos.
La adrenomedulina es una hormona cardíaca descubierta Existen diferencias de sexo en la función electrofisiológica del
recientemente que en origen se aisló en tejido de feocromocitomas. corazón. Las acciones moduladoras de los estrógenos sobre los
Esta hormona aumenta la acumulación de AMPc y tiene efectos canales del calcio podrían ser las responsables de las diferencias
cronotrópicos e inotrópicos positivos directos54,57,58. Se ha demos entre sexos de la repolarización del corazón, como la mayor frecuen
trado que la adrenomedulina, con variaciones entre especies y cia cardíaca en reposo de las mujeres, además de la mayor propen
regionales, incrementa la producción de óxido nítrico y actúa sión de las mujeres a tener síndrome de intervalo QT prolongado67.
como un potente vasodilatador. Los estrógenos, mediante la activación de los receptores RE b, con
La aldosterona es uno de los esteroides generados por el fieren protección después de la isquemia y la reperfusión en modelos
corazón, aunque aún queda por definir su significado fisiológico. múridos de infarto de miocardio. Por el contrario, en el mismo
Se une a los receptores de mineralcorticoides y puede aumentar la modelo la testosterona tiene el efecto contrario. La aromatasa
expresión o la actividad (o ambas) de proteínas cardíacas que par también tiene efectos protectores, probablemente por su acción de
ticipan en la homeostasis iónica o en la regulación del pH, como aumento de los estrógenos y disminución de la testosterona.
la Na+/K+-ATPasa cardíaca, el cotransportador de Na+-K+, Cl–- Las diferencias de sexo en la fisiología cardíaca deben incluir
HCO32+y el antiportador de Na+-H+53. La aldosterona modifica la el análisis de la fisiología celular de las hormonas esteroideas sexua
estructura cardíaca mediante la inducción de fibrosis cardíaca en les en varones y mujeres; las diferencias intrínsecas de la fisiología
las dos cavidades ventriculares, por lo que da lugar a un deterioro de los miocardiocitos, las células musculares lisas vasculares y las
de la función contráctil del corazón. células endoteliales entre varones y mujeres, y las diferencias de
sexo en la modulación autónoma de la fisiología cardíaca.
Hormonas esteroideas sexuales y el corazón
La contractilidad cardíaca es mayor en mujeres premenopáusicas
que en varones de la misma edad, y la retirada del tratamiento Reflejos cardíacos
hormonal sustitutivo en mujeres posmenopáusicas da lugar a una
reducción de la función contráctil cardíaca. El dimorfismo sexual Los reflejos cardíacos son bucles reflejos de acción rápida entre el
de la función cardíaca y de sus respuestas adaptativas a la lesión y corazón y el sistema nervioso central (SNC) que contribuyen a la
a los estados de enfermedad está mediado en parte por las hormo regulación de la función cardíaca y al mantenimiento de la homeos
nas esteroideas sexuales. tasis fisiológica. Receptores cardíacos específicos producen sus
Las hormonas esteroideas sexuales que más se han estudiado respuestas fisiológicas por diversas vías. Los receptores cardíacos
son el 17b-estradiol (E2) y sus metabolitos bioactivos. Se unen a están unidos al SNC por fibras aferentes mielinizadas y no mieli
dos subtipos de receptores estrogénicos del corazón y actúan sobre nizadas que viajan a lo largo del nervio vago. Los receptores car
ellos: RE a y RE b. La progesterona y la testosterona (otras dos díacos se pueden encontrar en aurículas, ventrículos, pericardio y
hormonas esteroideas sexuales) y la enzima aromatasa, que con arterias coronarias. Los receptores extracardíacos están localizados
vierte la testosterona en estrógenos, se han estudiado mucho en los grandes vasos y la arteria carótida. Las aferencias nerviosas
menos. La progesterona y la testosterona se unen a sus respectivos simpáticas y parasimpáticas son procesadas en el SNC. Después del
receptores progesterónico y androgénico del corazón, y actúan procesamiento central, las fibras eferentes hacia el corazón por la
sobre ellos. Las hormonas esteroideas sexuales interactúan con los circulación sistémica producirán una reacción determinada. La
receptores para generar respuestas postsinápticas en las células respuesta del sistema cardiovascular a la estimulación eferente
diana e influir en la función simpática adrenérgica presináptica. varía con la edad y la duración de la enfermedad subyacente que
Los miocardiocitos no sólo son dianas para la acción de las hor produjo el reflejo en primer lugar.
monas esteroideas sexuales, sino que también son el lugar de sín
tesis y de metabolismo de dichas hormonas65. Reflejo barorreceptor (reflejo del seno carotídeo)
El E2 deriva de la testosterona y es metabolizado principal El reflejo barorreceptor es responsable del mantenimiento de la
mente en el hígado para formar hidroxiestradioles, catecolestradiol presión arterial. Este reflejo permite regular la presión arterial alre
y metoxiestradioles. El metabolismo del estradiol también tiene dedor de un valor preestablecido mediante un bucle de retroali
lugar en las células musculares lisas vasculares, los fibroblastos mentación negativa (fig. 6-19)68,69. Además, el reflejo barorreceptor
cardíacos, las células endoteliales y los miocardiocitos. Los miocar permite establecer un punto de ajuste general para la presión arte
diocitos expresan receptores nucleares de hormonas esteroideas rial cuando se ha reajustado el valor preestablecido por hiperten
que modulan la expresión génica, y receptores no nucleares para sión crónica. Los cambios de la presión arterial son monitorizados
los efectos no genómicos de las hormonas esteroideas sexuales. por receptores de estiramiento circunferencial y longitudinal que
Figura 6-18 Mecanismo de transducción de señales del receptor estrogénico (RE) de localización nuclear y no nuclear, y del receptor de unión a estrógenos
GPR-30. El RE nuclear modula la transcripción de genes dianas mediante la unión a un elemento de respuesta al RE (ERE) en la región promotora de los genes
diana. E2, estrógeno; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; NCX, intercambiador de Na+-Ca2+; NHE, intercambiador de Na+-H+; NO, óxido nítrico;
NOS, óxido nítrico sintasa. (De Du XJ, Fang L, Kiriazis H: Sex dimorphism in cardiac pathophysiology: Experimental findings, hormonal mechanisms, and
molecular mechanisms. Pharmacol Ther 111:434-475, 2006.)
Figura 6-19 Configuración anatómica del reflejo barorreceptor. Los receptores de presión de la pared de los senos carotídeos y de la aorta detectan
modificaciones de la presión arterial en la circulación. Estas señales se transmiten a regiones receptoras aferentes del bulbo raquídeo a través de los nervios
de Hering y vago. Las salidas de las porciones efectoras del bulbo modulan el tono periférico y la frecuencia cardíaca. El aumento de la presión arterial da lugar
a un aumento de la activación del reflejo (derecha), que produce disminución de la presión arterial. (De Campagna JA, Carter C: Clinical relevance of the
Bezold-Jarisch reflex. Anesthesiology 98:1250-1260, 2003.)
se localizan en el seno carotídeo y en el cayado aórtico. El núcleo lo SA por la distensión de la aurícula. Los cambios de la frecuencia
solitario, localizado en el centro cardiovascular del bulbo raquídeo, cardíaca dependen de la frecuencia cardíaca subyacente antes de la
recibe impulsos procedentes de estos receptores de estiramiento a estimulación.
través de aferentes de los nervios glosofaríngeo y vago. El centro
cardiovascular del bulbo raquídeo está formado por dos áreas dife Reflejo de Bezold-Jarisch
rentes desde el punto de vista funcional: el área responsable de El reflejo de Bezold-Jarisch responde a los estímulos ventriculares
aumentar la presión arterial está localizada en la zona lateral y perjudiciales detectados por quimiorreceptores y mecanorrecepto
rostral, mientras que el área responsable de reducir la presión arte res de la pared del VI, al inducir la tríada de hipotensión, bradi
rial está localizada en la zona central y caudal. Esta última zona cardia y dilatación arterial coronaria69. Los receptores activados se
también integra impulsos procedentes del hipotálamo y del sistema comunican por fibras eferentes vagales no mielinizadas de tipo C.
límbico. Normalmente, los receptores de estiramiento se activan si Estas células aumentan de forma refleja el tono parasimpático.
la presión arterial sistémica es mayor de 170 mmHg. La respuesta Como se produce bradicardia, se piensa que el reflejo de Bezold-
del sistema depresor incluye disminución de la actividad simpática, Jarisch es un reflejo cardioprotector. Se ha implicado a este reflejo

que da lugar a disminución de la contractilidad cardíaca, la fre en la respuesta fisiológica a diversas enfermedades cardiovascula
cuencia cardíaca y el tono vascular. Además, la activación del res, como isquemia o infarto de miocardio, trombólisis o revascu
sistema parasimpático reduce aún más la frecuencia cardíaca y la larización y síncope. Los receptores del péptido natriurético
contractilidad miocárdica. Se producen los efectos contrarios tras estimulados por el ANP o el BNP endógeno pueden modular el
el inicio de la hipotensión. reflejo de Bezold-Jarisch. Así, el reflejo de Bezold-Jarisch puede ser
El reflejo barorreceptor tiene una función importante menos pronunciado en pacientes con hipertrofia cardíaca o fibri
durante la hemorragia aguda y el shock. Sin embargo, el arco reflejo lación auricular73.
pierde su capacidad funcional a valores de presión arterial menores
de 50 mmHg. Se ha implicado al estado hormonal, y por tanto a Maniobra de Valsalva
diferencias de sexo, en la alteración de las respuestas de los baro La espiración forzada contra la glotis cerrada produce aumento de
rreceptores70. Además, los anestésicos volátiles (en particular, el la presión intratorácica, aumento de la presión venosa central y
halotano) inhiben el componente de la frecuencia cardíaca de este disminución del retorno venoso. Después de esta maniobra (de
reflejo71. El uso simultáneo de calcioantagonistas, inhibidores de la Valsalva) se produce una disminución del gasto cardíaco y de la
enzima de conversión de la angiotensina o inhibidores de la fosfo presión arterial. Esta disminución es detectada por los barorrecep
diesterasa reduce la respuesta cardiovascular de elevación de la tores, y de forma refleja se producirá un aumento de la frecuencia
presión arterial a través del reflejo barorreceptor. Esta menor res cardíaca y de la contractilidad miocárdica por estimulación sim
puesta se consigue por los efectos directos sobre la vasculatura pática. Cuando la glotis se abre, el retorno venoso aumenta y hace
periférica o, lo que es más importante, por su interferencia con las que el corazón responda con una contracción vigorosa y un
vías de transducción de señales en el SNC (calcio y angiotensina)72. aumento de la presión arterial. Este aumento de la presión arterial
Los pacientes con hipertensión crónica tienen con frecuencia ines será detectado, a su vez, por los barorreceptores, lo que estimulará
tabilidad circulatoria perioperatoria como consecuencia de una las vías eferentes parasimpáticas que se dirigen al corazón.
disminución de la respuesta del reflejo barorreceptor.
Reflejo de Cushing
Reflejo quimiorreceptor El reflejo de Cushing se debe a la isquemia del encéfalo producida
Existen células quimiosensibles en los cuerpos carotídeos y en el por un aumento de la presión intracraneal. La isquemia del encé
cuerpo aórtico. Estas células responden a cambios del pH y de la falo en el centro vasomotor bulbar induce la activación inicial del
presión parcial sanguínea de oxígeno. Con una presión parcial de sistema nervioso simpático. Esta activación da lugar a un aumento
oxígeno arterial (Pao2) menor de 50 mmHg o en condiciones de de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la contractilidad
acidosis los quimiorreceptores envían sus impulsos a lo largo del miocárdica en un intento de mejorar la perfusión cerebral. Como
nervio sinusal de Hering (una rama del nervio glosofaríngeo) y a consecuencia del elevado tono vascular se produce bradicardia
través del 10.° par craneal hacia la zona quimiosensible del bulbo refleja mediada por los barorreceptores.
raquídeo. Esta área responde estimulando a los centros respirato
rios y aumentando de esta forma el impulso respiratorio. Además, Reflejo oculocardíaco
se produce activación del sistema parasimpático, que da lugar a una El reflejo oculocardíaco está provocado por la aplicación de presión
reducción de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocár al globo ocular o por tracción sobre las estructuras circundantes.
dica. Si hay hipoxia persistente habrá estimulación directa del SNC, Hay receptores de estiramiento que están localizados en los múscu
con el consiguiente aumento de la actividad simpática. los extraoculares. Cuando son activados, los receptores de estira
miento envían señales eferentes a través de los nervios ciliares cortos
Reflejo de Bainbridge y largos. Los nervios ciliares se fusionan con la división oftálmica
El reflejo de Bainbridge está provocado por receptores de estira del nervio trigémino en el ganglio ciliar. El nervio trigémino trans
miento que se localizan en la pared auricular derecha y en la unión porta estos impulsos hasta el ganglio de Gasser, lo que da lugar a
cavoauricular. El aumento de la presión de llenado del hemicardio un aumento del tono parasimpático con la consiguiente bradicardia.
derecho envía señales eferentes vagales al centro cardiovascular del La incidencia de este reflejo durante la cirugía oftálmica varía desde
bulbo. Estas señales eferentes inhiben la actividad parasimpática, el 30 hasta el 90%. La administración de un antimuscarínico, como
lo que aumenta la frecuencia cardíaca. La aceleración de la frecuen el glucopirrolato o la atropina, reduce la incidencia de bradicardia
cia cardíaca también se debe a un efecto directo sobre el nódu durante la cirugía ocular (v. también cap. 65).
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Phillip S. Mushlin y Simon Gelman
Fisiología y fisiopatología
7 hepáticas
Puntos clave
1. Alrededor del 25% del gasto cardíaco fluye por el hígado a 7. El hígado regula las vías del metabolismo intermediario.
través de un aporte sanguíneo mixto. La vena porta Cuando se agota el glucógeno hepático (p. ej., debido a
aporta el 75% del flujo sanguíneo hepático total; la arteria un ayuno prolongado), el organismo depende de la
hepática el resto. Pero cada vaso aporta alrededor del gluconeogénesis para obtener glucosa. El estrés induce
50% del oxígeno consumido por el hígado. cambios catabólicos, como un aumento de la lipólisis, la
2. Los sinusoides hepáticos son los capilares del hígado. La oxidación de los ácidos grasos y la síntesis de cetona en
sangre entra en los sinusoides por las ramas terminales de el hígado. Se produce una cetosis. Pero la cetosis
la vena porta y la arteria hepática; sale de los sinusoides desencadena la liberación de insulina, lo que reduce la
por las vénulas hepáticas (es decir, venas centrales) y viaja disponibilidad de sustrato para la cetogénesis. Luego, la
a través de la red venosa antes de drenar en la vena cava cetosis inducida por el estrés tiende a ser autolimitada,
inferior. Los vasos postsinusoidales son una fuente excepto en las situaciones en que hay un déficit de
importante de resistencia vascular hepática total. insulina, momento en que puede aparecer la cetoacidosis
diabética.
3. El acino es la unidad microvascular funcional del hígado.
Tiene tres zonas circulatorias, definidas en función de la 8. Los hepatocitos desempeñan una función central en el
proximidad hepatocelular al eje portal. La sangre que metabolismo del nitrógeno. Eliminan el nitrógeno de
riega los hepatocitos de la zona 1 (periportal) es rica en varias moléculas, lo incorporan al amoníaco y convierten
nutrientes y oxígeno. Por el contrario, los hepatocitos de el amoníaco en urea. Si hay una insuficiencia hepática
la zona 3 (centrolobular) reciben sangre efluente (sin disfunción renal grave), las concentraciones
procedente de las zonas 1 y 2, que es relativamente sanguíneas de nitrógeno suelen permanecer bajas,
pobre en oxígeno. mientras que los desechos nitrogenados se acumulan
en la sangre y en otros tejidos.
4. Los hepatocitos de la zona 3, que tienen la mayor
densidad de proteínas del citocromo P-450, son los más 9. La albúmina es la proteína hepática más abundante. Es el
vulnerables a los metabolitos de los fármacos, el estrés principal determinante de la presión oncótica del plasma
oxidativo, la hipotensión grave o la hipoxia. y transportador plasmático esencial de sustancias
exógenas y endógenas, como la bilirrubina conjugada
5. La respuesta arterial hepática amortiguadora (RAHA) es el y los ácidos grasos libres.
principal regulador intrínseco del flujo sanguíneo hepático.
Dado que el hígado carece de una autorregulación de la 10. El hígado sintetiza la mayor parte de los factores
presión y el flujo (en ayunas), la presión arterial sistémica coagulantes (excepto III, IV y VIII). Las proteínas hepáticas
baja lleva a un flujo venoso portal bajo. La RAHA induce (como los factores II, VII, IX, X, proteína C y proteína S)
un aumento compensador del flujo arterial hepático, lo requieren modificaciones postraducción que dependen de
que ayuda a mantener el aporte hepático de oxígeno a la vitamina K, lo que facilita su activación extrahepática y
pesar de reducir el flujo sanguíneo hepático total. Las su posterior integración en la cascada de la coagulación.
rupturas patológicas de la RAHA aumentan la 11. Los hepatocitos sintetizan y regulan la producción de
vulnerabilidad del hígado a la lesión hipóxica. sales biliares. Estos detergentes iónicos naturales ejercen
6. El hígado es una parte esencial del reservorio sanguíneo muchas funciones fisiológicas, como la absorción
esplácnico, que puede transferir hasta un litro de sangre entérica, el transporte y la secreción de lípidos. La
completa a la circulación sistémica en menos de interrupción de la circulación biliar predispone al déficit
30 segundos tras una activación simpaticosuprarrenal de vitamina K; los hepatocitos continúan produciendo
en adultos euvolémicos sanos. Si este reservorio no procoagulantes, pero no pueden carboxilarlos en
es funcional, pérdidas bruscas, aunque leves, del volumen posición g. El tratamiento por vía parenteral con vitamina
intravascular (10-15%) pueden causar una hipotensión K corregirá la coagulopatía de la colestasis, a no ser que
acentuada. sobrevenga un fracaso hepático.
© 2010. Elsevier España S.L., Reservados todos los derechos 177

12. El hígado es el principal órgano para la biotransformación 15. Se utilizan grupos estandarizados de pruebas bioquímicas
de xenobióticos. Las reacciones químicas complejas para evaluar las enfermedades hepatobiliares e identificar
múltiples del metabolismo hepático de los fármacos se categorías de acontecimientos patológicos dentro del
encuadran en al menos una de tres categorías (o fases) sistema hepatobiliar, como la lesión hepatocelular o la
metabólicas amplias: la fase 1 oxida los fármacos a través disfunción biliar.
de reacciones de oxidorreducción con el citocromo P-450; 16. El inicio de la hipertensión portal señala el agotamiento
la fase 2 produce conjugados de moléculas polares de la reserva fisiológica normal del hígado. En esta fase se
endógenas y fármacos (o sus metabolitos); la fase 3 usa producen alteraciones fisiopatológicas acentuadas que
proteínas de transporte de trifosfato de adenosina para pueden dar lugar a complicaciones peligrosas para la vida
facilitar la eliminación de sustancias endógenas y exógenas. como la hemorragia por varices, la encefalopatía hepática
13. El hígado es el mayor órgano reticuloendotelial del cuerpo y la insuficiencia renal.
humano. Las células de Kupffer (macrófagos) suponen 17. La característica cardiovascular de la cirrosis y la
casi el 10% de la masa hepática. Estos macrófagos filtran hipertensión portal es un estado circulatorio
la sangre venosa procedente del tubo digestivo y en el hiperdinámico caracterizado por un gasto cardíaco
proceso fagocitan microbios, destruyen toxinas, procesan elevado, una resistencia periférica total baja y una presión
antígenos, modulan la inmunidad y regulan las respuestas arterial sistémica ligeramente inferior a la normal. El perfil
inflamatorias. Las células de Kupffer, activadas por tales hemodinámico recuerda al de las comunicaciones
procesos, liberan radicales nitro, especies reactivas del arteriovenosas extensas dentro de los vasos esplácnicos
oxígeno, proteasas, quimiocinas y citocinas, que reclutan y en órganos de todo el cuerpo. La vasculatura esplácnica
neutrófilos en el hígado e intensifican la inflamación puede verse llena de sangre aunque el volumen
hepática. Si no se controlan, estos macrófagos activados plasmático eficaz sea peligrosamente bajo. La respuesta
pueden dañar el parénquima hepático normal. cardiovascular a los vasoconstrictores fisiológicos
14. Las derivaciones portosistémicas (como ocurren en la y farmacológicos se atenúa debido a una plétora de
cirrosis inducida por hipertensión portal) evitan el vasodilatadores endógenos, la disfunción del reservorio
mecanismo de filtro hepático y con ello permiten que los esplácnico y, en ocasiones, una insuficiencia cardíaca
fármacos, los desechos nitrogenados y las toxinas entren (p. ej., miocardiopatía cirrótica).
en la circulación central. Algunas de estas sustancias son
supuestos mediadores de la encefalopatía hepática.
porción variable del hipocondrio izquierdo (fig. 7-1). En la línea

Generalidades media axilar derecha, el hígado abarca desde la 7.ª costilla hasta la
11.ª; la vesícula biliar se dispone por debajo del 9.° cartílago costal.
El hígado es el órgano interno más grande y la glándula de mayor El hígado está muy vascularizado, es friable y se lacera con facili-
tamaño del cuerpo humano. Supone el 2% de la masa total en los dad. Debido a su esponjosidad, se adapta a los contornos de las
adultos sanos y el 5% en los recién nacidos1. Su localización dentro estructuras adyacentes menos maleables. Como se ha visto en estu-
de la porción torácica de la cavidad abdominal refleja su impor- dios de necropsias (con sustancias químicas que endurecen el
tancia fisiológica como interfase entre el tubo digestivo y la circu- hígado en su sitio), el órgano tiene la forma de un prisma triangular
lación pulmonar y sistémica. Filtra, excreta y modifica una enorme de ángulos rectos (cuña), con un ángulo derecho redondeado. Las
cantidad de sustancias derivadas del intestino: destruye bacterias, tres caras de este prisma son las superficies superior, inferior y
inactiva antígenos y destoxifica sustancias químicas que de otro posterior del hígado; proporcionan referencias para la anatomía
modo dañarían el corazón, los pulmones u otros órganos vitales. macroscópica (figs. 7-2 y 7-3).
El hígado está en el epicentro del metabolismo intermediario, con Los ligamentos hepáticos son bandas de tejido conjuntivo que
vías bioquímicas versátiles y masivas para la transformación mole- unen el hígado a los tejidos adyacentes. La mayoría de estas bandas
cular. Tales vías actúan para mantener concentraciones sanguíneas son pliegues solapados de peritoneo (es decir, ligamentos membra-
homeostáticas de nutrientes durante la comida y el ayuno. Como nosos), aunque dos son cordones fibrosos derivados de vasos fetales
se describe en este capítulo, múltiples y diversas funciones del obliterados, en concreto, la vena umbilical (ligamento redondo) y el
hígado repercuten en todos los tejidos del cuerpo. Un conoci- conducto venoso (ligamento venoso). Aunque un par de ligamentos
miento fundamental de la anatomía y fisiología hepática es por se unen a vísceras vecinas (p. ej., los ligamentos hepatogástrico y
tanto un requisito para comprender las enfermedades hepáticas, hepatoduodenal, que se conectan con la curvatura menor del estó-
sus manifestaciones clínicas y sus desafíos terapéuticos. mago y el duodeno, respectivamente), la mayoría sirve para anclar
el hígado a la pared abdominal anterior o a la cara inferior del dia-
fragma. Entre este último grupo están los ligamentos coronario,
lateral izquierdo, lateral derecho, falciforme y redondo.
Varios factores mantienen el hígado en una posición anató-
Anatomía hepática mica correcta. Por ejemplo, los principales apoyos posteriores son:
1) el diafragma, a través de los ligamentos coronario y triangular
Anatomía macroscópica y la matriz del tejido conjuntivo situado sobre la zona desnuda
y 2) la vena cava inferior, las venas hepáticas y el tejido conjuntivo
El hígado es una glándula marrón rojiza en forma de bumerán que embebido. La superficie superior del hígado tiene una forma que
ocupa el hipocondrio derecho, la mayor parte del epigastrio y una se adapta al diafragma, lo que puede mantener estas estructuras en
Fisiología y fisiopatología hepáticas 179 7
Anatomía tradicional
La anatomía hepática tradicional o clásica usa referencias topoló-
gicas para dividir el hígado en cuatro lóbulos: el izquierdo, el
derecho, el caudado y el cuadrado2. En la superficie hepática supe-
rior, el ligamento falciforme separa los lóbulos izquierdo y derecho
(v. fig. 7-2). Las demarcaciones en las superficies hepáticas poste-
rioinferiores (fig. 7-3) se deben a: 1) la fosa sagital izquierda (liga-
mento venoso y hepático redondo), que separa los lóbulos izquierdo
y derecho; 2) la fisura transversa (hilio hepático), que es un borde
compartido por los lóbulos cuadrado y caudado; 3) la fosa para la
vena umbilical y la vesícula biliar, que limitan el lóbulo cuadrado;
4) la fosa para el conducto venoso (ligamento venoso) y la fosa de
la vena cava inferior, que limita a su vez al lóbulo caudado3.

Anatomía interna
Tras ascender hasta el hilio hepático, la vena porta y la arteria
hepática propia se dividen en sus ramas de primer orden: las venas
portales izquierda y derecha y las arterias hepáticas izquierda y
derecha. Estos vasos entran en el hígado y viajan paralelos mientras
se ramifican dentro del órgano (fig. 7-4). Sus ramas terminales
drenan en los sinusoides del hígado (es decir, los capilares hepáti-
cos). La sangre sale de los sinusoides a través de venas intralobu-
lares (centrales); es conducida a través de una serie de conductos
mayores (es decir, las venas sublobular, interlobular y lobular) hasta
las venas hepáticas derecha, media o izquierda. Las venas hepáticas
se conectan con la vena cava inferior (v. fig. 7-4).
El flujo intrahepático de la bilis se produce en dirección
opuesta al flujo de la sangre aferente dentro del hígado. Las células
parenquimatosas hepáticas producen bilis; se secretan a canalículos
que se conectan con los conductillos biliares de las zonas portales.
Figura 7-1 Proyección anterior del hígado y la caja torácica. El hígado La bilis sale de los conductos portales y fluye a través de una serie
reside en la porción torácica de la cavidad abdominal, ocupa la mayor de conductos hasta el conducto hepático izquierdo o derecho. Estos
parte del hipocondrio derecho, gran parte del epigastrio y una porción conductos se unen hasta formar el conducto biliar hepático común,
variable del hipocondrio izquierdo. (Reproducida de DK Images. Disponible
en http://.dkimages.com/discover/previews/832/20113049.jpg. Acceso el
que desciende desde el hilio hepático y da lugar al cístico y al
23 de octubre de 2008.) colédoco.
Anatomía fisiológica
aposición a presión atmosférica. Como las vísceras abdominales La anatomía fisiológica (también llamada anatomía funcional, seg-
llenan la cavidad abdominal, las paredes musculares del abdomen mentaria, moderna o quirúrgica) se centra en segmentos singulares
siguen en un estado de contracción tónica. Esta contracción tónica e independientes del hígado (fig. 7-5). Cada segmento indepen-
genera una presión intraabdominal positiva que empuja al hígado diente tiene su propio aporte sanguíneo aferente y vías para el
contra la cara inferior del diafragma y mantiene las superficies drenaje venosa y biliar, lo que permite que su función quede intacta
juntas, incluso cuando la presión subatmosférica de la cavidad tras la resección quirúrgica de segmentos vecinos. Debido a las
torácica tira hacia arriba del diafragma. Debido a su laxitud, el muchas variaciones en los patrones de ramificación de la vena
ligamento falciforme ancla poco el hígado, aunque puede limitar porta, la arteria hepática y el conducto biliar hepático, no hay
su desplazamiento lateral. ninguna clasificación aceptada de forma universal de la anatomía
Figura 7-2 Superficie hepática superior: proyección frontal.

El borde hepático anterior (es decir, el borde inferior del
hígado) dibuja las superficies superior e inferior del hígado.
Un pliegue peritoneal en forma de hoz (ligamento falciforme)
divide el hígado en dos partes de tamaño desigual, el lóbulo
derecho y el lóbulo izquierdo. Dentro del borde libre o base
del falciforme están las venas paraumbilicales y el ligamento
redondo, que es el resto de la vena umbilical obliterada.
(De Strunk H, Stuckmann G, Textor J y cols.: Limitations and
pitfalls of Couinaud’s segmentation of the liver in transaxial
imaging. Eur Radiol 13:2472-2482, 2003.)
Figura 7-3 A, Superficies hepáticas posterior e inferior que

muestran la relación que hay entre los cuatro lóbulos
hepáticos: lóbulo izquierdo (LI), lóbulo caudado (LC), lóbulo
cuadrado (LCu) y lóbulo derecho (LD). Están delimitadas por
cinco estructuras: el ligamento venoso ductal (LVD), el
ligamento venoso umbilical (LVU), el hilio hepático (HH),
la vena cava inferior (VCI) y la vesícula biliar (VB). Estas
estructuras pueden verse como si formaran la letra H.
• La barra vertical izquierda en dos partes (LVD por detrás,
LVU por delante) separa el LI de los demás lóbulos. • La barra
vertical derecha en tres partes (VCI por detrás, proceso
caudado en la mitad, VB por delante) separa el LD de los
otros lóbulos. El proceso caudado, que conecta el LD y el LC,
forma el límite superior del agujero epiploico (o peritoneo).
• La barra horizontal es el HH (o fisura transversa), que
separa el LC por detrás del LC por delante. Características
anatómicas notables (de izquierda a derecha) son el LI
estrecho y el LD ancho pero redondeado. Las protuberancias
e impresiones (imp) sobre las superficies hepáticas se deben
a las vísceras contiguas: el LI tiene un surco esofágico, una
impresión gástrica y un tubérculo omental; el LD tiene
las impresiones duodenal, suprarrenal, renal y cólica. La
columna vertebral y los pilares del diafragma producen la
concavidad profunda a la izquierda de la VCI. La bolsa
epiploica (parte superior) se dispone entre el proceso papilar
(una elevación del LC) y el diafragma. Las superficies del
hígado están cubiertas por peritoneo, con algunas
excepciones. Las zonas descubiertas son: 1) la zona de
inserción de la VB; 2) el hilio hepático, con vasos y
conductos que dividen las dos capas del epiplón menor;
3) la impresión suprarrenal derecha, y 4) la superficie no
peritoneal (zona desnuda del hígado) limitada por el
ligamento coronario (líneas superior e inferior de reflejo),
que está en contacto directo con el diafragma. B, Superficie
hepática inferior (visceral). La impresión gástrica que está
sobre el hígado se adapta a la superficie convexa gástrica
anterosuperior. El tubérculo omental (protuberancia
hepática) se ajusta a la curvatura menor cóncava del
estómago; se dispone superficial a la capa anterior del
epiplón menor y se conecta con el duodeno a través
del ligamento hepatogástrico. (De Human Anatomy.
http://theodora.com/anatomy/the_liver.html. Acceso el
11 de febrero de 2009.)
Figura 7-4 Anatomía interna del hígado. La vena porta (morado) y la arteria
hepática propia (roja) ascienden por el hilio hepático, donde se dividen en
las ramas principales izquierda y derecha. Estas ramas se ramifican dentro
del hígado antes de vaciarse en los sinusoides. La sangre que sale de los
sinusoides pasa por el sistema venoso central a las venas hepáticas (azul),
que drenan directamente en la vena cava inferior (VCI; azul). Los hepatocitos
producen bilis y la secretan en los canalículos; la bilis sale del hígado a
través de los conductillos de las tríadas portales, que drenan en una serie de
conductos intrahepáticos y en el conducto hepático común (gris); este
último sale del hígado en el hilio hepático entre las capas peritoneales del
epiplón menor. (MediVisuals, Inc.)
Figura 7-5 Esquema de la anatomía segmentaria de Couinaud y las

estructuras venosas portales normales. El texto entre paréntesis

muestra los segmentos hepáticos resecados durante hepatectomías
parciales. (Reproducida de Functional segments of the liver
[Segmental_anatomy_of_liver]. Management of potentially resectable
colorectal cancer liver metastases. Alan P Venook, MD. Steven A
Curley, MD, FACS. 2007 UpToDate.)
segmentaria4. Las clasificaciones más aceptadas (como la de Coui- La anatomía fisiológica facilita la planificación y ejecución
naud o Bismuth) se basan en la anatomía de las venas portales y de las intervenciones quirúrgicas hepáticas. Por ejemplo, las inci-
hepáticas. El sistema de Couinaud, por ejemplo, usa ramas de siones quirúrgicas a través del centro de un segmento desvitaliza-
tercera generación para dividir el hígado en ocho segmentos con rían probablemente todo el segmento porque dentro se disponen
independencia fisiológica (fig. 7-5)4. En la figura 7-6 se muestra la las tríadas portales (vena porta, arteria hepática, conducto biliar).
geometría de la división del hígado en sectores y segmentos según Por el contrario, las incisiones a lo largo de la periferia de los seg-
el método de Bismuth4. mentos minimizan las lesiones no intencionadas de venas hepáti-
Figura 7-6 Anatomía hepática fisiológica: clasificación de

Bismuth. Tres planos paralelos albergan una sola vena
hepática (derecha, VHD; media, VHM, o izquierda, VHI);
cada plano está dividido por un plano transverso (no
mostrado) que corta a través de las venas portales
principales (VP) derecha e izquierda; esto crea cuatro
sectores con pedículos portales (es decir, sectores
portales). La VHM divide el hígado en una mitad izquierda

y otra derecha: la VHI divide la primera (en un segmento
lateral [I] y dos mediales [III, IV]) y la VHD divide la última
(en dos segmentos anteriores [VI, VII] y dos posteriores
[V, VIII]). Al contrario que cualquier otro segmento, el
segmento I (el lóbulo caudado) obtiene su riego
sanguíneo de las venas portales principales izquierda
y derecha, y su drenaje venoso (en lugar de entrar en una
vena hepática importante) drena directamente en la vena
cava inferior (VCI). (Los autores agradecen a Jennifer
Mushlin el diseño y habilidad mostrados en esta figura.)
cas importantes, que generalmente discurren paralelas a los bordes

del segmento. Si la enfermedad quirúrgica afecta a cualquier parte
de un segmento, el objetivo suele ser extirpar todo el segmento sin
romper sus vecinos sanos. Los estudios clínicos han mostrado
frecuencias bajas de morbilidad y mortalidad perioperatorias
cuando la cirugía hepática (resección de tumores, reparación de
lesiones traumáticas) se guía por los principios de la anatomía
fisiológica5-7.
Anatomía real
Como el hígado humano muestra muchas variaciones anatómi-
cas, el conocimiento de la anatomía fisiológica real del individuo
deriva de técnicas de imagen avanzadas, como la tomografía com-
putarizada helicoidal realzada con contraste. Estos estudios pro-
porcionan información precisa sobre las relaciones entre las
referencias superficiales y la anatomía hepática interna. De hecho,
tales datos de la exploración, superpuestos a imágenes computa-
rizadas normalizadas de los segmentos de Couinaud, ofrecen un
grupo de datos suficientemente informativos como para construir
un modelo tridimensional del hígado de un paciente. Las cons-
trucciones precisas y completas pueden dar una idea instantánea
de la anatomía fisiológica de un paciente al detallar variantes
anatómicas y precisar localizaciones de lesiones hepáticas.
Además, avances recientes en ecografía han posibilitado la iden-
tificación de la anatomía fisiológica real durante las intervencio-
nes quirúrgicas.
Figura 7-8 Representación idealizada de un lóbulo hepático clásico.
(DK Images.)
Microanatomía
Lóbulo hepático clásico
La unidad básica del hígado puede verse como un lóbulo clásico, alrededor, vasos linfáticos y una tríada portal. Esta última contiene
un lóbulo portal o un acino hepático. La figura 7-7 muestra cómo ramas terminales de la vena porta, la arteria hepática y el conduc-
se relacionan estas unidades arbitrarias entre sí. Un lóbulo hepático tillo biliar.
clásico idealizado es un prisma hexagonal con una vena central en Una sección transversa del lóbulo hepático muestra una
su centro y seis conductos portales alineados en vertical (fig. 7-8). serie de cordones anastomóticos de hepatocitos cuboideos separa-
Cada conducto portal comprende matriz tisular, fibras nerviosas dos por conductos vasculares (lagunas) que se irradian desde las
zonas portales y convergen en la vena central (v. fig. 7-8). El labe-
rinto de lagunas impregna todo el lóbulo, pero se limita a la peri-
feria del lóbulo mediante una placa limitante de hepatocitos que
forma una pared casi continua. Esta pared separa el interior del
lóbulo de los conductos portales. Sólo las ramas más finas de la
arteria hepática, la vena porta y el conducto biliar son capaces de
atravesar la placa limitante.
Sin embargo, el estudio microscópico del hígado humano
muestra una falta de lóbulos clásicos bien definidos debido a la
escasez de tejido conjuntivo bien desarrollado. De hecho, la bús-
queda de los límites lobulares conduce al descubrimiento de las
arteriolas hepáticas terminales circunferenciales, las vénulas porta-
les y los conductillos biliares (fig. 7-9). Esta observación es funda-
mental para la idea del lóbulo acinar, que mantiene que los vasos
que rodean las periferias lobulares, en lugar de los que están dentro
de los conductos portales, son la fuente más inmediata de sangre
aferente de los hepatocitos (fig. 7-10; v. también fig. 7-7). En otras
palabras, el flujo sanguíneo a los lóbulos se origina a lo largo de
bordes compartidos de los lóbulos clásicos, que se disponen entre
dos venas centrales (v. fig. 7-10).
Figura 7-7 Clasificaciones esquemáticas de las unidades hepáticas: lóbulo El acino hepático
hepático, lóbulo portal y acino hepático. Las unidades lobulares tienen El acino es la unidad microvascular funcional del hígado. Se forma
estructuras centrales bien marcadas (vena central o conducto portal),
alrededor de un eje vertical (el conducto portal) que consta de una
mientras que el acino hepático (zonas 1, 2, 3; v. fig. 7-10) contiene un eje
central derivado de dos lóbulos clásicos adyacentes. (De Henrickson R, Kaye
arteriola hepática, una vénula portal, un conductillo biliar y vasos
GI, Mazurkiewicz J: Liver and gallbladder. En Henrickson R, Kaye GI, linfáticos y nervios. El flujo de sangre dentro de los acinos se dirige
Mazurkiewicz [eds.]: NMS Histology, 3.a ed. Filadelfia, Lippincott Williams en sentido radial hacia las venas centrales y en sentido vertical
& Wilkins, 1997.) hacia los conductos portales.

Figura 7-9 Diagrama de una tríada portal en sección transversal. La sangre
entra en los sinusoides (azul, flechas negras) y sale a través de una vena
central (azul). Los sinusoides contienen células de Kupffer (amarillo). Los
hepatocitos (marrón rosado) producen bilis y la secretan a los canalículos
biliares (verde, con flechas negras), que drenan en un conductillo biliar de la
tríada portal. (De The Internet Encyclopedia of Science. http://daviddarling.
info/encyclopedia/L/liver.html. Acceso el 11 de febrero de 2009.)
Microcirculación
El acino tiene tres zonas circulatorias1 (v. fig. 7-10): la zona 1 es la
zona periportal, la zona 2 es la mediozonal y la zona 3 es la peri-
central. La sangre que llega a la zona 1, que está cerca del origen
de los sinusoides, es rica en nutrientes y oxígeno. Por el contrario,
Figura 7-10 El riego sanguíneo del acino hepático. Las tensiones de oxígeno
la zona 3, situada en la periferia del acino, recibe sangre que es y las concentraciones de nutrientes dentro de los sinusoides disminuyen
pobre en oxígeno porque esta sangre ya ha irrigado los hepatocitos continuamente a medida que la sangre fluye de la zona 1 a la 3. La parte
de las zonas 1 y 2 antes de llegar a la 3. inferior de esta figura muestra las zonas 1, 2 y 3 de un acino vecino.
Esta arquitectura microvascular del acino permite una AH, arteria hepática; CB, conductillo biliar; VC, vena central; VP, vena
mayor eficiencia en la utilización del sustrato y la eliminación de porta. (Reproducida con autorización de Jones AL: Anatomy of the normal
productos metabólicos8,9. Las enzimas del ciclo de la urea se liver. En Zakim D, Boyer T [eds.]: Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 3.a
ed. Filadelfia, WB Saunders, 1996, pág. 3.)
localizan en las zonas 1 y 2. Los hepatocitos de estas zonas con-
vierten los aminoácidos en cetoácidos y amoníaco; el ciclo de la
urea (capacidad alta, afinidad baja) captura el amoníaco y lo
incorpora en la urea. Es probable que cualquier amoníaco que
eluda el ciclo de la urea se encuentre con la glutamina-sintetasa,
que se expresa sólo en la zona 3. Esta enzima facilita la captura Circulación esplácnica y flujo
del amoníaco dentro del sustrato glutamina. Si hay sustrato glu-
tamina en las zonas 1 o 2, competiría con las enzimas del ciclo de
sanguíneo hepático
la urea por el amoníaco y así reduciría la capacidad del hígado
de eliminar el amoníaco. Al estar localizada la glutamina-sinte- Flujo sanguíneo hepático
tasa en la zona 3, los hepatocitos pericentrales captan con mayor
eficiencia el amoníaco que de otro modo alcanzaría la circula- El hígado está en el eje de la circulación esplácnica. El flujo sanguí-
ción central8. neo hepático está íntimamente ligado a los efectos de influencias
Los hepatocitos periportales tienen la mayor densidad de intrínsecas, extrínsecas y extrahepáticas sobre los vasos esplácni-
mitocondrias y son el principal lugar del metabolismo oxidativo cos. El hígado recibe alrededor del 25% del gasto cardíaco total
y de síntesis de glucógeno. Por el contrario, los hepatocitos peri- (1 ml de sangre por cada 1 g de hígado) a través de un aporte vas-
centrales (que tienen una gran cantidad de retículo endoplásmico cular dual. La sangre arterial llega a través de la arteria hepática
liso, fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina [NADPH] propia, una rama de la arteria hepática común que tiene su origen
reducido y proteínas del citocromo P-450) están especializados en el tronco celíaco de la aorta abdominal (fig. 7-11)2,3. Por otra
en el metabolismo anaeróbico y en la biotransformación de xeno- parte, la vena porta tiene como tributarias las venas mesentérica
bióticos. No es sorprendente que los hepatocitos pericentrales superior y esplénica, que llevan todo el drenaje venoso de los lechos
sean los que más lesionan los intermediarios reactivos de los esplácnicos preportales. La vena porta lleva alrededor de las tres
xenobióticos o los episodios de hipoxia. El mensaje clínico es que cuartas partes y la arteria hepática alrededor de un cuarto del flujo
la lesión isquémica o necrosis de la región centrolobular reduce la sanguíneo hepático total. Pero cada vaso aporta alrededor de la
capacidad del hígado de excretar muchos fármacos y otros mitad del aporte de oxígeno total porque la sangre arterial lleva
xenobióticos. mucho más oxígeno que la sangre venosa portal10.
Figura 7-11 La circulación esplácnica. (Reproducida con autorización de Gelman S, Mushlin PS: Catecholamine induced changes in the splanchnic circulation
affecting systemic hemodynamics. Anesthesiology 100:434-439, 2004.)
Reservorio esplácnico los cambios en el flujo venoso portal provocan cambios recípro-
cos en el flujo arterial hepático13. Es decir, cuando el flujo venoso
Los vasos de los órganos esplácnicos pueden retener hasta el 15% disminuye, la RAHA lo compensa aumentando el flujo arterial
del volumen sanguíneo total, lo que los convierte en el mayor hepático y viceversa. El mecanismo de la RAHA implica la síntesis
reservorio fisiológico de sangre completa del cuerpo humano11. y lavado de adenosina (es decir, un vasodilatador) a partir de las
Generalmente, el 20% del volumen sanguíneo reside en vasos arte- regiones periportales14. A medida que se reduce el flujo venoso
riales, el 10% en capilares y el 70% en venas10. Por tanto, los efectos portal, la adenosina se acumula en las regiones periportales, lo
de los factores neuroendocrinos, farmacológicos y fisiopatológicos que reduce la resistencia arteriolar y así aumenta el flujo arterial
sobre la capacidad venosa y los vasos de resistencia determinan, en hepático. Por el contrario, un aumento del flujo venoso portal lava
gran medida, el volumen instantáneo dentro del reservorio esplác- la adenosina de la región periportal, lo que eleva la resistencia
nico. Por ejemplo, aumentos de la resistencia dentro de las venas arteriolar y reduce el flujo hepático arterial. Como máximo, la
postsinusoidales del hígado pueden promover la trasudación de RAHA puede doblar el flujo arterial hepático. Por tanto, no puede
plasma a los vasos linfáticos y la cavidad peritoneal (a través de la restaurar completamente el flujo sanguíneo hepático cuando el
cápsula de Glisson) y así provocar edema, ascitis e hipovolemia. De flujo venoso portal disminuye más de un 50%. Como la sangre
hecho, cambios leves en la presión venosa hepática pueden tener arterial hepática transporta más oxígeno que la sangre venosa
consecuencias importantes en el volumen circulatorio eficaz3,12. portal, la RAHA conserva mejor el aporte hepático de oxígeno
que el flujo sanguíneo hepático. Varios trastornos (p. ej., la endo-
toxemia, la hipoperfusión esplácnica) pueden reducir o incluso
Regulación del flujo sanguíneo hepático anular la RAHA y hacer al hígado más vulnerable a la lesión
hipóxica15,16.
Mecanismos intrínsecos y extrínsecos desempeñan funciones
importantes en la regulación del flujo sanguíneo hepático. Los Control metabólico. Muchos constituyentes de la sangre
mecanismos intrínsecos (como la respuesta arterial hepática amor- influyen en el flujo arterial y venoso portal hepático17. Las reduc-
tiguadora [RAHA], el control metabólico y la autorregulación de ciones en la tensión de oxígeno o el pH de la sangre venosa portal
la presión y el flujo) actúan independientemente de los factores conducen habitualmente a incrementos del flujo arterial hepá-
neurohumorales. tico. La hiperosmolaridad posprandial aumenta el flujo arterial
y venoso portal hepático17. El estado metabólico y respiratorio
Regulación intrínseca subyacente (p. ej., la hipercapnia, la alcalosis, la hipoxemia arte-
Respuesta hepática arterial amortiguadora. La RAHA es rial) también modula la distribución del flujo sanguíneo dentro
el mecanismo intrínseco más importante. Con una RAHA intacta, del hígado.
Autorregulación de la presión-flujo. La autorregulación de perros10,21. El estímulo vagal altera el tono de los esfínteres presinu
la presión-flujo hace posible que reguladores específicos tisulares soidales22; el efecto neto es una redistribución del flujo sanguíneo
gobiernen el flujo sanguíneo orgánico a pesar de fluctuaciones en intrahepático sin cambiar el flujo sanguíneo hepático total.
la presión arterial sistémica. En él intervienen respuestas miógenas
del músculo liso vascular al estiramiento. Por ejemplo, un episodio Control humoral. El lecho arterial hepático tiene receptores
hipertensivo aumenta la presión, lo que estira el músculo liso arte- adrenérgicos a1, a2 y b2, mientras que la vena porta tiene sólo
rial. El incremento resultante del tono miógeno (es decir, vasocons- receptores a (fig. 7-12)3,23. La inyección directa de epinefrina en la
tricción) impide los aumentos del flujo sanguíneo orgánico que de arteria hepática induce una respuesta bifásica: vasoconstricción
otra forma se producirían. Por el contrario, la hipotensión transi- (estímulo del receptor a) seguida de vasodilatación (estímulo del
toria reduce la presión transmural y el tono miógeno (es decir, la receptor b). Pero una inyección de adrenalina en la vena porta sólo
vasodilatación), lo que ayuda a mantener la perfusión de los produce una vasoconstricción (estímulo del receptor a). La dopa-
órganos durante la hipotensión sistémica. mina liberada durante la activación simpática suprarrenal tiene
La arteria hepática se autorregula la presión y el flujo en el efectos vasoactivos débiles en el hígado que se ven empequeñeci-

hígado con actividad metabólica (posprandial) pero no en ayunas, dos por los de la adrenalina y la noradrenalina17,23.
que es el estado más frecuente en los pacientes quirúrgicos18. La El glucagón induce una relajación dosis-dependiente del
autorregulación de la presión y el flujo es inexistente en la circula- músculo liso arterial hepático y antagoniza las respuestas vaso-
ción portal. De este modo, la reducción de la presión arterial sisté- constrictoras de la arteria hepática24. Por el contrario, la angioten-
mica (como ocurre a menudo durante la anestesia) suele llevar a sina II contrae los lechos arterial hepático y venoso portal23. Las
reducciones proporcionales del flujo sanguíneo venoso portal19,20. dosis farmacológicas de angiotensina II pueden hacer caer en
La autorregulación basal de la presión y el flujo interviene poco picado el flujo sanguíneo hepático por su capacidad para reducir
como un regulador intraoperatorio del flujo sanguíneo hepático, mucho el flujo arterial mesentérico y venoso portal. La vasopre-
con la posible excepción de los procedimientos urgentes realizados sina, por otra parte, eleva la resistencia arterial esplácnica, pero
en pacientes que acaban de comer. reduce la resistencia venosa portal. Debido a su perfil vascular, la
vasopresina puede ser un tratamiento eficaz de la hipertensión
Regulación extrínseca portal26.
Control neural. Las ramas de los nervios vago, frénico y esplác-
nico (fibras simpáticas posganglionares de T6-T11) entran en el
hígado por el hilio; discurren a través del hígado junto a los princi-
pales vasos sanguíneos aferentes hepáticos y los conductos biliares. Funciones bioquímicas
Las fibras forman un plexo intercomunicado que inerva las arterio-
las y vénulas terminales. El sistema nervioso simpático es un regu-
y fisiológicas del hígado
lador importante de los vasos esplácnicos. Cuando el tono simpático
disminuye, aumenta el volumen del reservorio esplácnico. Por otra Metabolismo intermediario
parte, el estímulo simpático suprarrenal transfiere la sangre desde
el reservorio esplácnico hasta la circulación central. Al cabo de Metabolismo de las proteínas
segundos del estímulo nervioso esplácnico, hasta el 80% del volumen El hígado desempeña una función central en la producción y cata-
sanguíneo hepático (400-500 ml) pasa a la circulación central en los bolismo de los aminoácidos, los péptidos y las proteínas. Los hepa-
Figura 7-12 Subtipos de receptores adrenérgicos (a1, a2 y b2) y presiones intravasculares a través de la circulación esplácnica. Las arterias esplácnicas
representan todos los vasos arteriales de los órganos preportales; las venas esplácnicas representan la sangre venosa acumulada procedente de todos estos
órganos. (Reproducida con autorización de Gelman S, Mushlin PS: Catecholamine induced changes in the splanchnic circulation affecting systemic
hemodynamics. Anesthesiology 100:434-439, 2004.)
tocitos metabolizan aminoácidos en cetoácidos, glutamina y gón, las catecolaminas y la insulina. El glucagón y las catecolaminas
amoníaco mediante reacciones de transaminación y desaminación estimulan la gluconeogénesis. El glucagón actúa a través de la pro-
oxidativa. El ciclo de Krebs-Henseleit es la principal vía de elimi- teína cinasa dependiente de la adenosina monofosfato cíclico
nación del amoníaco y otras moléculas que contienen nitrógeno. (AMPc) y las catecolaminas usan mecanismos independientes
Esta vía captura nitrógeno en forma de urea. Luego, en un fracaso y dependientes del AMPc46,47. Por el contrario, la insulina inhibe
hepático (y una función renal normal), la concentración de nitró- la gluconeogénesis y bloquea los efectos de las catecolaminas y el
geno ureico en la sangre permanece baja, mientras que los produc- glucagón sobre esta vía.
tos de desecho nitrogenados como el amoníaco se acumulan en la
sangre y otros tejidos. Metabolismo de los lípidos
Las proteínas sintetizadas por el hígado afectan a todos los El hígado produce, capta, libera y oxida ácidos grasos en armonía
órganos del cuerpo. Entre estas proteínas están procoagulantes, con sus influencias nutricionales y endocrinas48-52. Los ácidos
hormonas, citocinas, quimiocinas, reactantes de fase aguda y pro- grasos de la dieta absorbidos en el intestino delgado alcanzan el
teínas transportadoras. La más abundante es la albúmina, que cons- hígado a través de la sangre y los linfáticos, sobre todo en forma
tituye el 15% de todas las proteínas sintetizadas por el hígado. Los de quilomicrones. Cuando están llenos de glucógeno, los hepatoci-
adultos sanos sintetizan 12-15 g de albúmina diarios; la reserva tos convierten la glucosa en ácidos grasos, y pueden almacenarlos
total de albúmina tiene una masa de 500 g27. Los factores que en forma de triglicéridos (grasa). De este modo, las principales
modulan la síntesis de albúmina son la presión oncótica del fuentes de ácidos grasos intrahepáticos son: 1) los ácidos grasos
plasma28, los aminoácidos de la dieta29 y las hormonas30. La presión libres exógenos extraídos de la sangre, 2) la lipogénesis de novo,
oncótica del plasma regula la concentración intravascular de albú- 3) la hidrólisis de los triglicéridos citoplásmicos y 4) la captación
mina. La albúmina se une a varias sustancias que transporta: ácidos y metabolismo hepatocelular de lipoproteínas transportadas por la
grasos libres, bilirrubina no conjugada, hormonas, xenobióticos sangre48.
y metales. De esta forma, la albúmina influye en la actividad bio- La esterificación y la oxidación b desempeñan funciones
lógica y eliminación de múltiples sustancias. centrales en el depósito hepático de ácidos grasos. La esterificación
La a-fetoproteína (AFP) se parece a la albúmina desde un del glicerol y de los ácidos grasos produce triglicéridos, la principal
punto de vista génico y funcional. La AFP procede sobre todo del forma de almacén de ácidos grasos libres. El hígado puede retener
saco vitelino, los hepatocitos y los enterocitos31. Durante la vida los triglicéridos o incorporarlos en las lipoproteínas, sobre todo a
fetal y neonatal, la AFP tiene importancia en el transporte de pro- las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL, del inglés very-low-
teínas y es el principal determinante de la presión oncótica del density lipoproteins) para su transporte a otros tejidos. Los ácidos
plasma. En el momento en que el lactante tiene 1 año de edad, la grasos libres regulan la producción de VLDL, mientras que factores
mayor parte de la AFP ha sido sustituida por la albúmina. Después endocrinos y nutricionales gobiernan su secreción48,53. La oxida-
de eso, el aumento plasmático de la AFP suele anunciar una proli- ción b es la vía del catabolismo de los ácidos grasos. El glucagón
feración hepatocelular debida a lesión, inflamación o neoplasia activa esta vía, mientras que la insulina la inhibe. La oxidación b
hepática. Por ejemplo, se producen elevaciones de la AFP en casi escinde de forma secuencial los ácidos grasos para obtener monó-
todos los pacientes con hepatitis aguda32. Sin embargo, los aumen- meros de acetil coenzima A (acetil-CoA).
tos acentuados y progresivos de la AFP plasmática (por encima de La acetil-CoA está en el epicentro del metabolismo interme-
los 400 ng/ml que continúan aumentando con el tiempo) son una diario. Es un bloque de construcción para los lípidos (triglicéridos,
característica del carcinoma hepatocelular (CHC). fosfolípidos, colesterol) y un producto del catabolismo oxidativo de
los ácidos grasos y los glúcidos. La mitocondria oxida grupos
Metabolismo de los glúcidos acetilo a adenosina trifosfato (ATP). Si se produce más acetil-CoA
El hígado es el epicentro del metabolismo de los glúcidos. Es un de lo que el ciclo de los ácidos tricarboxílicos puede manejar, el
regulador homeostático importante de la glucosa sanguínea30-35. excedente se metaboliza en cuerpos cetónicos, sobre todo acetoace-
Que el hígado sea un productor o consumidor neto de glucosa tato, b-hidroxibutirato y acetona9. Pero los hepatocitos no pueden
depende de muchos factores, como el ambiente neuroendocrino extraer energía de las cetonas, porque carecen de la cetoacil-CoA-
(es decir, insulina, catecolaminas, glucagón)36-41 y la concentración transferasa (acetoacetato:succinil-CoA-transferasa). Esta enzima
de glucosa en la sangre sinusoidal9,42-44. La gravedad de la hiper- está presente en todos los órganos excepto en el hígado8. De esta
glucemia o la hipoglucemia también influye en la captación o forma, las cetonas son fuentes importantes de energía extrahepá-
liberación de glucosa por los hepatocitos. La producción hepática tica durante los estados catabólicos, sobre todo la inanición. La
de glucosa está inversamente relacionada con la producción de insulina modera la cetogénesis al inhibir la lipólisis en los adipo-
glucógeno en el hígado. Tras una comida, los hepatocitos polime- citos54. La cetosis inducida por el estrés suele ser autolimitada
rizan la glucosa y la almacenan en forma de glucógeno; en ayunas, porque las cetonas favorecen la liberación de insulina, lo que limita
los hepatocitos despolimerizan el glucógeno en glucosa y lo la disponibilidad de sustrato (ácidos grasos) para la cetogénesis
liberan en el torrente sanguíneo. En la regulación del metabo- hepática45. Sin insulina, esta asa de retroalimentación no existe,
lismo del glucógeno participan dos enzimas limitantes: 1) la y puede aparecer una cetoacidosis diabética9.
glucógeno-sintasa, que cataliza la síntesis de glucógeno a partir
de glucosa uridindifosfato (UDP) y 2) la glucógeno-fosforilasa, Metabolismo de la bilis y circulación enterohepática
que cataliza la escisión secuencial del glucógeno en monómeros La producción diaria de bilis es de 600-800 ml al día. Aunque la
de glucosa-1-fosfato. bilis contiene muchas sustancias diferentes (p. ej., electrólitos,
Cuando se han agotado los depósitos hepáticos de glucó- aniones orgánicos, lípidos) las sales biliares suponen alrededor del
geno (como tras 24 horas de ayuno o un ejercicio prolongado), el 85% de los sólidos biliares55. Los ácidos biliares son detergentes
cuerpo depende de la gluconeogénesis hepática para reponer la iónicos naturales con funciones clave en la absorción, transporte,
glucosa sanguínea. Los sustratos de la gluconeogénesis son: 1) el solubilización y secreción de los lípidos56,57. Activan a las lipasas
lactato; 2) el glicerol procedente de la hidrólisis de los triglicéridos, (dependientes de ácidos biliares), promueven la formación de
y 3) los aminoácidos glucogénicos como la alanina y la glutamina micelas y hacen posible la captación en el intestino de vitaminas
derivados del catabolismo proteínico en el músculo esquelético9,45. liposolubles, colesterol y otros lípidos. Las sales biliares también
Los moduladores endocrinos de la gluconeogénesis son el gluca- facilitan la excreción de numerosas sustancias lipofílicas, incluidas
sustancias exógenas como los xenobióticos y moléculas endógenas La vitamina K como cofactor y carboxilación g
como la bilirrubina, el colesterol y los derivados hormonales este- Las proteínas que dependen de la vitamina K son los factores de la
roideos anfipáticos. coagulación II, VII, IX y X y las proteínas C y S. Estas proteínas
Las sales biliares son productos finales de la síntesis del sufren una modificación postraducción que depende de la vita-
colesterol y reguladores del metabolismo lipídico. Las sales biliares mina K; el proceso implica la carboxilación de la posición g del
producen sus efectos reguladores mediante la unión y activación glutamato en el amino terminal y produce el aminoácido car
al receptor X farnesoide (FXR). Cuando se activan, los receptores boxiglutamato45,61. Esta modificación (llamada carboxilación g)
nucleares hormonales (como FXR) pasan del citoplasma al núcleo; hace posible que los procoagulantes formen complejos con el calcio
se unen a elementos de respuesta sobre el ADN para inducir la y otros cationes divalentes62. En otras palabras, los procoagulantes
expresión o transexpresión de productos génicos específicos. Un carboxilados en posición g son habilitados para activar a serina-
efecto importante de la activación de FXR es reducir la transcrip- proteasas (p. ej., a través de fosfolípidos extrahepáticos) y participar
ción de la colesterol 7a-hidroxilasa (CYP7A1), que cataliza el paso en la cascada de la coagulación45,63.
limitante en la conversión del colesterol en sales biliares. Las sales La vía de la carboxilación g posee la clave para entender

biliares modulan las concentraciones plasmáticas de lípidos al cómo la warfarina ejerce su efecto anticoagulante. La carboxilación
regular la expresión de receptores de lipoproteínas que capacitan a g se produce en dos fases63. En la primera hay una carboxilación g de
los hepatocitos para eliminar el colesterol de las lipoproteínas del proteínas precursoras a través de una carboxilasa g dependiente
torrente sanguíneo56,58. de la vitamina K y la oxidación del cofactor vitamina K (naftol
El cuerpo conserva con avidez las sales biliares reciclándo- hidroquinona) a 2,3 epóxido vitamina K. La segunda fase regenera
las unas 20-30 veces al día en la circulación enterohepática. Pro- el cofactor vitamina K a través de reacciones catalizadas por la
teínas del transporte hepatocelular (transportadores) regulan la vitamina K 2,3-epóxido-reductasa64-67. La warfarina actúa blo-
captación (de los sinusoides) y secreción (en los espacios canali- queando el segundo paso. Inhibe la vitamina K epóxido-reductasa
culares) de las sales biliares. Los transportadores activados en las y así atrapa a la vitamina K en la forma epóxido. Esto agota final-
superficies canaliculares superan los grandes gradientes osmóti- mente el cofactor vitamina K y clausura la vía de la carboxilación g.
cos bombeando sales biliares hacia los conductos biliares intrahe- La warfarina inhibe la carboxilación g casi de inmediato después
páticos. A medida que la bilis fluye a través del sistema colector de ser absorbida en el intestino, pero su efecto anticoagulante tarda
ductal, se diluye y alcaliniza55. Tras alcanzar el conducto biliar más de 1 día en desplegarse. Esta disparidad refleja la baja elimi-
hepático común, la bilis entra en el cístico (para almacenarse en nación del complejo protrombina de la circulación (es decir, una
la vesícula) o pasa a través del colédoco hasta el intestino delgado. semivida de unas 14 horas) y la insensibilidad el tiempo de pro-
El íleon terminal (mediante el uso de transportadores de sales trombina (TP) a la reducción de las concentraciones sanguíneas
biliares dependientes del sodio) recupera el 95% de las sales bilia- decrecientes de procoagulantes. Como regla, el TP permanece
res, que devuelve al hígado por la circulación portal. Estas sales entre los límites normales hasta que el complejo protrombina en
biliares las captan transportadores situados en las superficies sin- la sangre está al menos un 70% por debajo del límite inferior de la
usoidales de las membranas plasmáticas hepatocelulares. Algún normalidad.
tiempo después, las mismas sales biliares son bombeadas de nuevo El uso terapéutico de la vitamina K puede ayudar a descubrir
hacia el espacio canalicular, con lo que se completa un ciclo de la causa de una prolongación inexplicada del TP. Por ejemplo, las
circulación enterohepática. Hay que señalar que la analgesia con alteraciones del TP causadas por la warfarina o la malnutrición son
opiáceos (agonistas m) puede interrumpir el flujo biliar al inducir corregibles administrando vitamina K por vía enteral o parenteral.
espasmos intensos y dolorosos en los conductos biliares y el esfín- Cuando las alteraciones del TP se deben a síndromes por malab-
ter de Oddi59. Afortunadamente, este efecto opiáceo suele rever- sorción intestinal, el tratamiento parenteral con vitamina K es
tirse con rapidez con medicamentos, como el glucagón, los superior al oral. Sin embargo, si las alteraciones del TP se deben a
antagonistas de opiáceos (naloxona), los relajantes del músculo una disfunción hepática (hepatitis aguda, cirrosis), la vitamina K
liso (nitroglicerina), los antimuscarínicos (atropina) y los anesté- es ineficaz porque el problema no es un déficit de vitamina K, sino
sicos volátiles. un déficit de procoagulantes hepáticos.
Coagulación Eritropoyesis y eritrocitosis

Coagulantes y procoagulantes Metabolismo del hemo
Los hepatocitos sintetizan la mayoría de los procoagulantes, excepto El hígado es el principal órgano eritropoyético durante la vida fetal
los factores III (tromboplastina tisular), IV (Ca) y VIII (factor de y al principio de la lactancia. A medida que la médula ósea madura,
von Willebrand). El hígado también sintetiza proteínas que regulan las células hematopoyéticas comienzan a desaparecer del hígado,
las vías de la coagulación y la fibrinólisis. Entre ellos están el inhi- pero en ocasiones persisten o reaparecen debido a trastornos como
bidor del activador del plasminógeno (PAI), la antitrombina III, la anemias hemolíticas congénitas, fracasos de la médula ósea o tras-
proteína C, la proteína S y la proteína Z. Dicho con mayor detalle, tornos mieloproliferativos. La mayoría de las proteínas en los
la proteína Z facilita la degradación del factor Xa, y la proteína S hematíes está en forma de cadenas de globulina de hemoglobina;
es un cofactor de la proteína C activada que inactiva a los comple- la porción hemo de la hemoglobina contiene protoporfirina IX e
jos factor VIIIa-Va; un déficit de proteína S aumenta el riesgo de ion ferroso. En los adultos sanos, el hígado es responsable del 20%
trombosis venosa. El PAI-1 es un inhibidor indirecto de la fibrinó- de la producción de hemo; la médula ósea asume el resto. Las vías
lisis. Este inhibidor de serina-proteasa bloquea los efectos de los bioquímicas que sintetizan el hemo son parecidas en los dos
activadores del plasminógeno, como la urocinasa o el activador del órganos64,68,69.
plasminógeno tisular, para convertir el plaminógeno en plasmina; La síntesis del hemo comienza con la condensación de la
un déficit de PAI aumenta el riesgo de fibrinólisis incontrolada. glicina y la succinil CoA para producir ácido 5-aminolevulínico
Para resumir, los hepatocitos sintetizan la mayoría de los procoa- (ALA). Esta reacción, catalizada por la ALA-sintasa, es el paso
gulantes y muchas proteínas que modulan el consumo de factores limitante en la vía del hemo. El hemo inhibe a la ALA-sintasa y con
de la coagulación60. ello regula su propia síntesis. El ALA se sintetiza en la mitocondria;
se difunde al plasma y se encuentra con la ALA-deshidrasa. Esta dativo77; se convierte rápidamente en bilirrubina por la acción de
enzima une dos moléculas de ALA para formar porfobilinógeno las reductasas citoplásmicas79.
(PBG). Las moléculas de PBG se disponen en forma lineal por la Tras la liberación de las células endoteliales, la bilirrubina se
acción de la PBG-desaminasa para formar el hidroximetilbilano une fuertemente a la albúmina plasmática. Los hepatocitos extraen
(HMB). El HMB se transforma en uroporfirinógeno III, que es ávidamente esta bilirrubina de la albúmina. Producen conjugados
el precursor del coproporfirinógeno III. La mitocondria capta el de bilirrubina (a través de la acción del ácido glucorónico y de la
coproporfirinógeno III y lo convierte en protoporfirina IX a través bilirrubina UDP-glucoronosiltransferasa) y secretan estos conjuga-
de las acciones de la coproporfirinógeno-oxidasa y la protoporfiri- dos a la bilis canalicular. Aunque el intestino excreta la mayor parte
na-oxidasa. En el paso final de la vía, la ferroquelatasa cataliza la de la bilirrubina, una pequeña cantidad vuelve al hígado en la cir-
formación de un complejo de ion ferroso y protoporfirina IX para culación enterohepática. De este modo, el torrente sanguíneo tiene
producir el hemo. normalmente un mínimo de conjugados de bilirrubina, que llegan
directamente a través de la circulación enterohepática o indirecta-
Porfirias. Los porfirinógenos expuestos al O2 se oxidan rápida- mente a través de los conductos biliares y los vasos linfáticos.
mente y forman las porfirinas correspondientes. La acumulación
de porfirinas en los tejidos produce las porfirias. Las porfirias son
enfermedades génicas raras caracterizadas por aberraciones en la Fisiología endocrina
síntesis del hemo. Los pacientes con estos trastornos suelen perma-
necer asintomáticos hasta que algún factor estresante (endógeno o El hígado es la glándula de mayor tamaño del ser humano y ejerce
exógeno) desencadena la crisis de porfiria70. El síndrome clínico funciones importantes en el metabolismo de las hormonas y sus
abarca reacciones neurológicas recurrentes, espectaculares y en proteínas transportadoras60. Los hepatocitos producen varias sus-
ocasiones mortales acompañadas de dolor abdominal (90%) y una tancias endocrinas, como el angiotensinógeno, la trombopoyetina
orina oscura (80%). y el factor de crecimiento de tipo insulínico I (IGF-I)80. Captan
La porfiria intermitente aguda (PIA) es la porfiria más fre- tiroxina (T4), el principal producto de la glándula tiroides, y pueden
cuente. Su prevalencia en la población general es de 1 cada 10.000, activarla convirtiéndola en triyodotironina (T3) o inactivarla. El
pero puede alcanzar 1 de cada 500 en pacientes psiquiátricos. La hígado inactiva muchas otras hormonas, como la aldosterona, los
PIA tiene una frecuencia cinco veces mayor en mujeres que en estrógenos, los andrógenos, la hormona antidiurética y la insulina.
varones. Casi la mitad de la insulina producida por el páncreas nunca
Entre los desencadenantes de las crisis de porfiria están las alcanza la circulación sistémica, porque se degrada en el hígado81.
hormonas sexuales, los glucocorticoides, el consumo de tabaco
y varios, sobre todo barbitúricos y otros inductores del CYP57,71.
Recordar que la inducción del CYP conlleva la producción de Respuestas inmunitarias e inflamatorias
hemoproteínas CYP. Cuando el hemo se inserta en estas proteí-
nas CYP recién acuñadas, las concentraciones intracelulares del El hígado es el mayor órgano reticuloendotelial en el cuerpo
hemo declinan71-74. El resultado es menos inhibición por retroa- humano. Los macrófagos hepáticos (células de Kupffer) constitu-
limentación de la ALA-sintasa y por ello mayor producción de yen casi el 10% de toda la masa hepática. Las células de Kupffer
ALA75. Los defectos en la vía del hemo hacen que los precursores protegen y defienden al cuerpo frente a las intrusiones foráneas.
del hemo (proximales al lugar de bloqueo) se acumulen. Consi- Antes de que la sangre venosa esplácnica entre en la circulación
dérese, por ejemplo, a los pacientes con un déficit génico de central, las células de Kupffer la filtran mientras degradan toxinas,
PBG-desaminasa; cuando la actividad de la ALA-sintasa aumenta, procesan antígenos y fagocitan bacterias82. Además, las células de
también lo hacen las concentraciones tisulares de ALA y PBG. Kupffer son moduladores importantes de la inflamación83: atenúan
Estos precursores del hemo, que tienen estructuras químicas aná- las respuestas inflamatorias al eliminar sustancias incitantes del
logas a la del neurotransmisor ácido g-aminobutírico (GABA), torrente sanguíneo, pero también pueden inducir e intensificar la
contribuyen probablemente a los efectos neurotóxicos de las inflamación al producir y liberar mediadores proinflamatorios y
porfirias. reclutar neutrófilos en el hígado83. Entre estos mediadores se
encuentran varias citocinas, quimiocinas, leucotrienos, proteasas,
Metabolismo de la bilirrubina radicales nitrogenados y especies del oxígeno reducidas. Si no se
La principal fuente de bilirrubina sérica es el metabolismo del controlan adecuadamente, estos mismos mediadores pueden
hemo. Los adultos sanos producen unos 300 mg de bilirrubina inducir o agravar lesiones en las células parenquimatosas y otras
diarios, el 80% derivado de la fagocitosis de hematíes viejos por los células vivas83,87. Por ejemplo, las células endoteliales de los sinusoi-
macrófagos del bazo, el hígado y la médula ósea. Estas células des y las venas hepáticas terminales (debido a su bajo contenido
reticuloendoteliales extraen la porción proteínica de la hemoglo- de glutatión) son muy vulnerables al estrés oxidativo y a la lesión
bina y convierten el hemo en bilirrubina57. El primer paso es limi- vascular inducida por fármacos88. Las células estrelladas residen
tante. La hemo-oxigenasa (HO), con O2 como sustrato, escinde sobre todo en los espacios presinusoidales y son el principal lugar
mediante oxidación la porfirina macrocíclica del hemo para pro- de depósito de matriz. Cuando se activan por el estrés oxidativo o
ducir biliverdina-IXa, monóxido de carbono (CO) y hierro diva- sustancias químicas tóxicas, las células estrelladas pueden transfor-
lente libre en cantidades equimolares. marse en miofibroblastos sintetizadores de colágeno, lo que puede
La mayor parte de la producción endógena de CO deriva de causar una fibrosis extensa del hígado (p. ej., fibrosis hepática indu-
reacciones de la HO. De este modo, la importancia biológica de la cida por metotrexato).
HO puede extenderse más allá de la rotura del hemo. Para aclarar
este aspecto, el CO tiene muchas funciones fisiológicas, como la
regulación del tono vascular (vasodilatador), la agregación plaque- Metabolismo y excreción de xenobióticos
taria, la proliferación del miocito vascular y la liberación de neu- (fármacos)
rotransmisores76. Además, el CO ejerce efectos citoprotectores,
antiapoptósicos y antioxidantes en los órganos de todo el Aunque los xenobióticos pueden estar en tejidos de todo el cuerpo
organismo77,78. La biliverdina también protege frente al estrés oxi- (pulmón, hígado, riñón, intestinos, piel) el hígado es el epicentro
de las reacciones de biotransformación. La mayoría de los medica- incluidas especies del oxígeno reducidas y radicales libres, que
mentos orales contiene regiones lipofílicas que aumentan su absor- pueden provocar o agravar una lesión hepática95.
ción digestiva, su capacidad de atravesar membranas y la actividad Múltiples sustancias químicas (fármacos, complementos
biológica. La solubilidad lipídica también reduce la excreción de nutricionales, insecticidas contaminantes) alteran el metabolismo
los fármacos e incrementa la retención del fármaco en el orga- microsomal de los fármacos91. Algunos compuestos, como el feno-
nismo. Aunque el riñón excreta fácilmente la mayoría de las molé- barbital y la difenilhidantoína, inducen muchas isoformas CYP
culas polares, no elimina eficientemente la mayoría de las sustancias diferentes. Otras son mucho más selectivas91-94. Por ejemplo, el
lipofílicas. Las moléculas lipofílicas se unen a menudo con fuerza alcohol induce selectivamente CYP2E1 y CYP3A490,96; el humo de
a proteínas plasmáticas y por tanto escapan a la filtración glomeru- los cigarrillos o el cannabis aumenta CYP1A297; la isoniazida
lar. Incluso cuando el glomérulo filtra tales moléculas, los túbulos aumenta CYP2E1, y la rifampicina y el hipérico (el ingrediente
renales suelen reabsorberlos. El hígado, por otra parte, realiza una activo de la hierba de San Juan) inducen selectivamente CYP3A498.
transformación química de los fármacos de una forma que incre- Con un uso prolongado, los inductores de CYP aumentan a
menta su hidrosolubilidad. La biotransformación hepática no sólo menudo su propio metabolismo mientras estimulan la produc-

aumenta generalmente la excreción de los fármacos, sino que ción de fosfatasa alcalina (AP) y g-glutamil transpeptidasa
también inactiva o atenúa su actividad biológica. Sin embargo, el (GGTP). Este último efecto se produce por la activación de regu-
metabolismo de los xenobióticos produce intermediarios reactivos ladores de la transcripción de receptores nucleares huérfanos
que dañan el hígado (directa o indirectamente) mediante una sen- como parte de la «adaptación hepática» a la administración con-
sibilización inmunitaria, como debe de ocurrir en la hepatitis por tinua de fármacos90.
halotano89-91. Base genética molecular de la inducción de CYP. Los
estudios sobre CYP3A4 (la isoforma predominante de CYP en el
Vías del metabolismo de los fármacos hígado humano) han aclarado la genética molecular de la induc-
La miríada de reacciones químicas que los hepatocitos usan para ción del CYP99. Por ejemplo, la rifampicina, un inductor potente de
eliminar los fármacos se encuadra en tres categorías (o fases) CYP3A4, activa el receptor de pregnano X (PXR), que es un regu-
amplias. El metabolismo en fase 1 usa el CYP y oxidasas de función lador de la transcripción que pertenece a la familia de receptores
mixta para aumentar la polaridad de los fármacos. El metabolismo nucleares huérfanos. El PXR actúa en concierto con otro receptor
en fase 2 aumenta la polaridad de los fármacos. El metabolismo en nuclear de xenobióticos, el receptor de androstano constitutivo
fase 2 aumenta la polaridad de los fármacos (o sus metabolitos) (CAR), para coordinar respuestas hepáticas protectoras a estímulos
conjugándolos con sustancias hidrosolubles endógenas. La elimi- potencialmente tóxicos100. El PXR activado y el CAR análogo se
nación en fase 3 usa transportadores que precisan energía para unen a secuencias de nucleótidos afines localizadas en dirección 5’
excretar fármacos en la bilis canalicular. La eliminación hepática al gen estructural de CYP3A4, dentro de un «módulo potenciador
de los fármacos exige al menos una de estas fases90,92,93. de respuesta a xenobióticos» (XREM)99,101. La unión activa el pro-
motor de CYP3A4 (en dirección 3’) induce la síntesis del ARNm
de la proteína CYP3A4. Otras vías CYP se regulan de una manera
Metabolismo en fase 1. Las reacciones de fase 1 (p. ej., oxida- similar99,101.
ciones, reducciones, hidrólisis) convierten los fármacos en sustan-
cias más polares insertando grupos polares (p. ej., OH, NH2, SH) o Metabolismo en fase 2. Las reacciones en fase 2 conjugan
eliminando grupos no polares. Los productos del metabolismo en xenobióticos (o sus metabolitos) con moléculas hidrofílicas endó-
fase I son generalmente más fáciles de excretar por la orina o la genas como el ácido glucorónico, el acetato, los sulfatos, los ami-
bilis que sus precursores. Estos metabolitos también pueden ser noácidos y el glutatión90,102. En muchas conjugaciones participan el
sustratos de conjugaciones de fase 2. ácido glucorónico y la UDP-glucoroniltransferasa. Otras conjuga-
Oxidasas microsomales y citocromo P-450. En más del ciones están conjugadas por sulfatasas, glutatión S-transferasas,
90% de las biotransformaciones de los fármacos intervienen oxi- acetil N-transferasas o aminoácido N-transferasas. En compara-
dasas microsomales y hemoproteínas de la superfamilia de genes ción con sus precursores, los xenobióticos conjugados suelen ser
del CYP. El hígado humano tiene más de 20 enzimas CYP menos eficaces, menos tóxicos, más hidrofílicos y más fáciles de
diferentes90,94 que median reacciones de oxidorreducción en diver- excretar por la bilis o la orina.
sas vías, incluidos los metabolismos de esteroides, lípidos y sales
biliares. La zona 3 (centrolobular) tiene el mayor contenido de CYP. Eliminación en fase 3. En las reacciones de eliminación en fase
De hecho, la localización acinar de isoenzimas específicas de 3 intervienen moléculas de transporte específicas (conocidas como
CYP puede aclarar las relaciones entre el metabolismo de los fár- proteínas transportadoras del casete de unión al ATP [ABC]) que
macos y la lesión hepática90. Por ejemplo, la necrosis centrolobular facilitan la excreción de xenobióticos y compuestos endógenos.
es la clásica lesión inducida por el paracetamol; la probable expli- Estas proteínas usan la energía de la hidrólisis del ATP para dirigir
cación es que CYP2E, la isoforma de CYP implicada en el metabo- el transporte molecular. Las principales proteínas ABC son el regu-
lismo del paracetamol, se localiza en la zona 3. lador de la conductancia transmembranario de la fibrosis quística
Las reacciones de CYP generan metabolitos muy reactivos y (CFTR), los transportadores canaliculares del cobre y la proteína
potencialmente tóxicos. De forma sucinta, el ciclo de la reacción del de resistencia a múltiples fármacos (MDR). La MDR-1 (antes deno-
CYP comienza con la unión del oxígeno al grupo hierro del hemo; minada P-glucoproteína) reside en las superficies canaliculares de
este oxígeno se activa tras recibir un electrón de una flavoproteína- los hepatocitos y posibilita la excreción biliar de compuestos catió-
reductasa: NADPH:hemoproteína-oxidorreductasa (CYP)91-94. La nicos, como los fármacos antineoplásicos103,104.
incorporación del oxígeno activado en las moléculas lipofílicas Otra familia de proteínas ABC (proteína de resistencia a
(p. ej, xenobióticos) produce sustratos para las oxidasas de función múltiples fármacos [MRP]) excreta moléculas conjugadas. La
mixta. Estas oxidasas transfieren un átomo de oxígeno desde el O2 MRP-1, localizada en las superficies laterales de los hepatocitos,
a la molécula diana; otro sustrato (p. ej., NADPH) transfiere simul- puede transportar conjugados de fármacos a los sinusoides. La
táneamente electrones que reducen el átomo de oxígeno que queda, MRP-2 (antes denominada transportador de aniones orgánicos
lo que posibilita su incorporación al agua. En resumen, las oxidasas multiespecífico canalicular [cMOAT]), localizada en las superficies
promueven la formación de sustancias químicas muy activas, canaliculares de los hepatocitos, secreta conjugados de fármacos y
sustancias endógenas (p. ej., diglucorónido de bilirrubina, conjuga-

dos leucotrieno-glutationil) a la bilis canalicular. De este modo, la Cuadro 7-1 Fármacos que el hígado extrae eficientemente
disfunción de las proteínas de transporte ABC puede reducir el flujo frente a fármacos que extrae con dificultad de la sangre que
de bilis, entorpecer la acumulación de xenobióticos y compuestos fluye a su través
endógenos, e inducir la hepatopatía colestásica105,106.
Fármacos extraídos Fármacos extraídos con
eficientemente dificultad
Determinantes del metabolismo de los fármacos
Las respuestas dosis-dependientes a los fármacos varían consi- Amitriptilina Ácido valproico
derablemente dentro de sujetos y poblaciones. Gran parte de esa Desipramina Amobarbital
variabilidad se debe a la heterogeneidad de la disposición y
Imipramina Antipirina
metabolismo del fármaco, lo que está influenciado sobre todo
por factores génicos y ambientales. Los factores génicos contro- Labetalol Aspirina
lan la expresión de isoenzimas CYP. Los factores ambientales (p. Lidocaína Clindamicina
ej., fármacos, otras sustancias químicas) modifican la expresión Meperidina Diazepam
y por tanto alteran la biotransformación de los fármacos90,92,93.
Numerosos trastornos y enfermedades son capaces de alterar la Metoprolol Difenilhidantoína
producción de proteínas CYP107. Por ejemplo, la obesidad, el Morfina Digoxina
ayuno y la diabetes mellitus pueden aumentar la expresión de Nortriptilina Etanol
CYP2E190,92,93. Por otra parte, los trastornos que pueden reducir Pentazocina Fenobarbital
la expresión de CYP son trastornos inflamatorios sistémicos108,
la fiebre109, las soluciones sin nitrógeno110, las soluciones ricas en Propoxifeno Hexobarbital
nitrógeno111 y la cirrosis hepática92,93. El hipotiroidismo y el hipo- Propranolol Paracetamol
paratirodismo pueden reducir selectivamente CYP1A y CYP3A4, Ranitidina Tolbutamida
respectivamente92,93.
Verapamilo Warfarina
Farmacocinética Zidovudina
Los modelos de perfusión de eliminación de fármacos se centran
generalmente en tres parámetros principales: la depuración hepá-
tica intrínseca, el flujo sanguíneo hepático y la unión a proteínas.
La depuración hepática intrínseca de un fármaco dividida por el
flujo sanguíneo hepático es el cociente de extracción (CE) del
Evaluación del hígado
fármaco; el CE es una medida de la eficacia relativa con la que el
hígado extrae o elimina un fármaco dado112-116. El cuadro 7-1 Evaluación clínica
muestra un resumen de fármacos con CE altos y bajos116. Tal infor-
mación nos posibilita la deducción de reglas generales sobre cate- Los únicos indicios de una enfermedad hepática pueden ser síntomas
gorías farmacológicas y depuraciones intrínsecas. Por ejemplo, los leves e inespecíficos como la pérdida de apetito, la fatigabilidad fácil,
hepatocitos son extractores eficientes de los antagonistas del calcio, el malestar general, la alteración de los patrones del sueño o los
los betabloqueantes (excepto el atenolol), los analgésicos opiáceos, cambios sutiles de la personalidad. La anamnesis debe abordar fac-
los antidepresivos tricíclicos y los nitratos orgánicos. Por otra parte, tores de riesgo importantes de hepatopatía: 1) alcoholismo; 2) con
el hígado extrae mal la warfarina, la aspirina, el alcohol y muchos sumo de drogas; 3) promiscuidad sexual; 4) transfusiones sanguíneas;
antiepilépticos. Para los fármacos con un CE bajo, la eliminación 5) exposición ocupacional a hepatotoxinas; 6) cuadros previos de
hepática está limitada por la capacidad. Tales eliminaciones ictericia, sobre todo después de una anestesia; y 7) enfermedades
cambian a menudo cuando la unión a proteínas o la depuración génicas como la hemocromatosis, el déficit de a1-antitripsina (a1-AT)
hepática intrínseca cambian, pero son insensibles a fluctuaciones y la enfermedad de Wilson. Las observaciones clínicas compatibles
del flujo sanguíneo hepático. Para los fármacos con un CE alto, la con la hepatopatía son síntomas inespecíficos (como los que se
eliminación hepática depende del flujo. Estas eliminaciones depen- acaban de mencionar), el prurito, el dolor abdominal, la indigestión
den mucho y están estrechamente relacionadas con el flujo sanguí- y cambios en el color de la orina o de las heces. La exploración física
neo hepático; no suelen verse afectadas por cambios en la unión a se centra en los estigmas de la hepatopatía avanzada, como la ictericia,
proteínas ni en la actividad de las enzimas metabolizadoras del la ascitis, la circulación portal colateral, los angiomas en araña, el
fármaco (tabla 7-1). eritema palmar, los xantelasmas, la encefalopatía y el fetor hepático.
Tabla 7-1 Eliminación hepática de los fármacos dependiente del flujo frente a eliminación hepática dependiente de la capacidad
Tipo de eliminación hepática Cociente de extracción (CE) Intensidad del metabolismo hepático del fármaco
Eliminación dependiente del flujo CE alto: A concentraciones clínicamente Rápida: Debido a que los fármacos con un CE alto se metabolizan
relevantes, la mayor parte del fármaco rápidamente, su eliminación hepática es aproximadamente igual
presente en la sangre aferente hepática se a su velocidad de transporte hacia el hígado (es decir, flujo
elimina en el primer paso a través del hígado sanguíneo hepático)
Eliminación dependiente de la CE bajo: La eliminación hepática de estos Lenta: Cuando la capacidad del hígado de eliminar el fármaco es
capacidad (también denominada fármacos está determinada por su menor que su velocidad de administración, no puede
eliminación dosis-dependiente, no concentración plasmática conseguirse un estado estable; las concentraciones plasmáticas
lineal, saturable o de orden cero) del fármaco continuarán aumentando a no ser que se reduzca la
velocidad de administración. La eliminación farmacológica no
tiene un significado real en este marco
por fármacos y las exacerbaciones de hepatitis crónicas (p. ej.,
Pruebas de laboratorio estándar hepatitis vírica, esteatohepatitis). Las elevaciones grandes reflejan
a menudo una hepatitis aguda superpuesta a una hepatopatía
Los grupos de pruebas estándar usadas para evaluar el estado hepa- crónica activa. Las elevaciones extremas indican una necrosis
tobiliar se denominan a menudo «pruebas de función hepática» hepática masiva. Las causas típicas son la hepatitis vírica fulmi-
(tabla 7-2)27,117. Para ser precisos, esta terminología es errónea nante, la lesión hepática grave inducida por fármacos (p. ej., para-
porque ninguna de las pruebas mide ninguna función hepática cetamol), el hígado del shock o la obstrucción biliar aguda117.
específica. En cambio, señalan categorías amplias de trastornos El cociente entre las aminotransferasas puede ser clave para
hepatobiliares: hepatitis, disfunción hepatobiliar o síntesis insufi- el diagnóstico de los trastornos hepáticos. Por ejemplo, cuando el
ciente de proteínas. Estas categorías abarcan grandes subgrupos de cociente entre AST y ALT es mayor de 4 es característica una
enfermedades; por ejemplo, todas las posibles causas de hepatitis. enfermedad de Wilson, un cociente 2-4 es típico de una hepatopa-
tía alcohólica y un cociente inferior a 1 indica una esteatohepatitis
Detección de la lesión hepatocelular no alcohólica (sin cirrosis). Cuando las elevaciones de la AST y la

Aminotransferasas. La lesión hepatocelular es la causa habitual ALT son leves, las cifras superiores a 2 son compatibles con una
de las concentraciones séricas de alanina-aminotransferasa (ALT) hepatopatía alcohólica o una cirrosis de cualquier origen117. Si el
y aspartato-aminotransferasa (AST), antes llamadas glutámico cociente está elevado y la ALT es normal, la elevación de la AST se
pirúvico-transaminasa (SGPT) y glutámico oxalacético-transami- debe probablemente a un origen extrahepático de AST.
nasa (SGOT), respectivamente. Estas enzimas participan en la glu- Aunque las elevaciones concomitantes de la ALT y la AST
coneogénesis. Catalizan la transferencia de un grupo amino al son un indicador fiable de lesión hepatocelular, las concentraciones
a-cetoglutarato para dar lugar a glutamato y oxalacetato (vía AST) de aminotransferasas por sí mismas raramente revelan la extensión
o piruvato (vía ALT). La ALT es sobre todo una enzima hepática del daño hepático. Por ejemplo, los pacientes con un fracaso hepá-
citoplásmica. Por el contrario, las isoenzimas citoplásmica y mito- tico florido pueden tener concentraciones enzimáticas normales
condrial de AST se encuentran en la mayoría de los tejidos extra- cuando el hígado está tan dañado que queden pocos hepatocitos
hepáticos, como el corazón, el músculo esquelético, el encéfalo, el viables para aumentar la ALT y la AST. Además, las enfermedades
riñón, el páncreas, el tejido adiposo y la sangre. Es raro encontrar crónicas y asintomáticas como la hepatitis C pueden destruir gran
elevaciones concomitantes de la AST y la ALT cuando el hígado es parte del hígado sin aumentar significativamente la ALT ni la AST.
normal y no está dañado. En esos casos raros, las elevaciones de las
concentraciones de AST y ALT serán probablemente el resultado Lactato deshidrogenasa. Las concentraciones séricas elevadas
de una lesión muscular117. de lactato deshidrogenasa (LDH) pueden reflejar una lesión hepato-
Los aumentos de la ALT y la AST se describen a veces celular, trastornos extrahepáticos o ambos. Los aumentos extremos
en términos cualitativos: leves (100-249 IU/l), moderados (250- pueden traducir una lesión hepática masiva, que puede deberse a una
999 IU/l), grandes (1.000-1.999 IU/l) y extremos (>2.000 IU/l). Las hepatitis vírica, un fracaso hepático inducido por fármacos o
elevaciones leves de la AST y la ALT pueden deberse a casi cual- una hepatitis tóxica. Las elevaciones concurrentes y prolongadas de la
quier proceso que lesione los hepatocitos. Entre los casos frecuen- LDH y la AP indican una infiltración maligna del hígado. Trastornos
tes están la esteatosis, los medicamentos, el consumo de alcohol, la extrahepáticos notables que pueden dar lugar a elevaciones modera-
hepatitis vírica crónica, la colestasis, la hemocromatosis, las neo- das de la LDH son la hemólisis, la rabdomiólisis, la necrosis tumoral,
plasias y la cirrosis. Las elevaciones moderadas de la AST y la ALT el infarto renal, el accidente cerebrovascular agudo y el infarto mio-
son características de la hepatitis vírica aguda, la hepatitis inducida cárdico. Tales trastornos producen elevaciones más acentuadas de la
Tabla 7-2 Pruebas sanguíneas hepáticas y diagnóstico diferencial de los trastornos hepatobiliares
Anomalía predominante
Prueba sanguínea Sobrecarga de bilirrubina (hemólisis) Lesión hepatocelular Colestasis
Aminotransferasas Normal Aumentada: puede ser normal o Normal: puede estar aumentada en
reducida en fases avanzadas fases avanzadas
Albúmina sérica Normal Reducida: puede ser normal en la Normal: puede estar reducida en fases
insuficiencia hepática fulminante avanzadas
Tiempo de protrombina (TP)* Normal Prolongado Normal: puede prolongarse en fases

avanzadas
Bilirrubina (principal forma No conjugada (también aumento leve de Conjugada Conjugada

presente) conjugada)
Fosfatasa alcalina Normal Normal: puede estar aumentada en la Aumentada

hepatopatía infiltrativa
g-glutamil transpeptidasa Normal Normal Aumentada

5’-nucleotidasa
Nitrógeno ureico en sangre Normal: puede estar aumentada en Normal: puede estar reducido en Normal
disfunción renal hepatopatía grave y riñón normal
BSP/ICG (pigmento) Normal Retención del pigmento Normal o retención del pigmento
*Utilizado de forma intercambiable con índice normalizado internacional.

BSP/ICG, bromosulftaleína/verde de indocianina.
LDH en pacientes con una lesión hepática aguda (p. ej., preeclampsia de gestación), el intestino, el riñón, los leucocitos y las neoplasias.
grave). Una elevación de la LDH que sólo se debe a una lesión hepa- El aumento del metabolismo en uno o más de estos tejidos puede
tocelular suele acompañarse de elevaciones de la AST y la ALT. De elevar la AP. El aumento de la AP sérica suele reflejar un aumento
este modo, la LDH raramente da información sobre la lesión hepática de la producción o liberación de AP en lugar de una depuración
más allá de la proporcionada por la AST y la ALT27,117. reducida de la AP. Por ejemplo, las comidas grasas elevan la AP al
inducir la liberación de isoenzimas de AP de las membranas plas-
Glutatión S-transferasa. La glutatión S-transferasa (GST) es máticas de los enterocitos en el intestino delgado.
una prueba relativamente sensible y específica de algunos patrones Las elevaciones de la AP en las colestasis pueden reflejar la
de lesión hepática inducida por fármacos118. La enzima tiene una acción de la sal biliar sobre las membranas plasmáticas de los
semivida plasmática corta (90 minutos) y se libera rápidamente a hepatocitos. La AP sérica puede permanecer normal durante 2 días
la circulación tras una lesión hepatocelular. Luego, las medidas tras el inicio de la obstrucción biliar, sin aumentar hasta que los
seriadas de la GST pueden revelar la evolución temporal de la hepatocitos producen (y liberan) más AP. Como tiene una semivida
lesión hepática, desde su inicio a su resolución. Al contrario que de casi una semana, la AP sérica puede permanecer elevada días
la AST y la ALT, que residen en la zona acinar 1, la GST se localiza después de que el flujo biliar se haya restaurado117. Los incrementos
en la zona acinar 3 (región centrolobular)119. La zona contiene la extremos de la AP indican: 1) un bloqueo importante del flujo
población de hepatocitos más proclives a las lesiones producidas biliar debido a trastornos como la cirrosis biliar primaria y la cole-
por la hipoxia y por metabolitos reactivos de fármacos. Según esto, docolitiasis, o 2) una neoplasia maligna hepática (primaria o
la GST sería más sensible que la AST o la ALT como marcador de metastásica) que esté comprimiendo los pequeños conductos bilia-
necrosis centrolobular en sus fases incipientes. res intrahepáticos. Las obstrucciones multifocales de los conductos
intrahepáticos pueden aumentar la AP sérica sin incrementar la
Evaluación de la síntesis de proteínas en el hígado bilirrubina sérica. Por el contrario, la AP puede permanecer normal
Albúmina sérica. La albúmina sérica proporciona información a pesar de que haya metástasis hepáticas extensas o esté obstruido
útil sobre la función hepatocelular (en concreto, de la síntesis de un gran conducto. La AP sérica no distingue con fiabilidad entre
proteínas) y se usa para evaluar la hepatopatía crónica, aunque con la obstrucción de conductos biliares (intrahepáticos o extrahepáti-
defectos notables. Primero, la hipoalbuminemia tiene muchas cos) y la infiltración hepática117.
causas además de la síntesis reducida; ejemplos de ello son las Identificación de la fuente de fosfatasa alcalina.
pérdidas renales de albúmina, el mayor catabolismo de albúmina, Encontrar el origen de una elevación de la concentración de la AP
la expansión del volumen de plasma y la mala distribución de la rara vez exige más que realizar una anamnesis, una exploración
albúmina corporal total. De hecho, la masa corporal total de albú- física y estudios de imagen. La anamnesis ayuda a revisar las fuentes
mina (en la reserva intercambiable) es a menudo normal en los extrahepáticas habituales de aumento de la AP, como: 1) el hueso
pacientes con cirrosis hepática, ascitis e hipoalbuminemia120. normal, especialmente durante la pubertad y los crecimientos
Segundo, no hay una relación clara entre la albúmina sérica y la rápidos; 2) la placenta, habitualmente durante el tercer trimestre de
síntesis instantánea de albúmina, porque la albúmina tiene una embarazo; 3) trastornos óseos como la enfermedad de Paget, el
semivida de casi 3 semanas. De este modo, si la síntesis proteínica raquitismo o la osteomalacia, y 4) los intestinos (v. tabla 7-2).
hepática sufre una detención brusca y permanente, este cambio no
se vería reflejado en un descenso de la concentración sérica de 5’-Nucleotidasa y gamma-glutamil-transpeptidasa. Las
albúmina durante por los menos varios días. pruebas de laboratorio usadas para distinguir entre fuentes hepá-
ticas y extrahepáticas de AP son la 5’-nucleotidasa (5’-NT) o la
Tiempo de protrombina. Comparados con la albúmina, los leucina-aminopeptidasa (LAP) y la gamma-glutamil-transpepti-
procoagulantes de origen hepático tienen semividas cortas, que van dasa (GGTP). Con respecto a la 5’-NT, es tan sensible como la AP
desde 4 horas para el factor VII a 4 días para el fibrinógeno. Sus para detectar trastornos hepatobiliares, y es una prueba mucho más
concentraciones comienzan a declinar poco después de que el específica de tales trastornos. Aunque la 5’-NT está en muchos
hígado empieza a fracasar. El TP (o el índice normalizado interna- tejidos (placenta, hueso, encéfalo, intestino, corazón, vasos sanguí-
cional [INR]) se usa ampliamente para evaluar y vigilar a pacientes neos y páncreas endocrino), la mayor parte de la 5’-NT sérica
con una disfunción hepática aguda. Un TP prolongado secundario procede del sistema biliar. Una explicación es que la liberación de
a un fracaso hepático refleja en general una concentración sanguí- 5’-NT de las membranas plasmáticas de los hepatocitos exige la
nea baja del factor VIIa, que tiene la semivida plasmática más corta acción detergente de las sales biliares. Los cambios en la AP que
de todos los factores coagulantes hepáticos117. Junto a la utilidad son secundarios a enfermedades hepatobiliares suelen seguirse de
diagnóstica, el TP se usa como un indicador pronóstico. Es un cambios similares en la 5’-NT117.
parámetro frecuente de modelos o algoritmos diseñados para faci- Pero los incrementos en la AP y la 5’-NT tienen diferentes
litar decisiones oportunas y correctas sobre la necesidad de realizar esquemas temporales, en particular durante el inicio y resolución
un trasplante hepático. A este respecto, el TP tiene valor en pacien- de las enfermedades biliares. Por ejemplo, poco después de la obs-
tes con insuficiencia hepática inducida por fármacos121 o en aque- trucción del flujo biliar, la AP y la GGTP séricas empiezan a
llos con una hepatopatía activa y un trastorno quirúrgico que exija aumentar en tándem, mientras que la 5’-NT puede no cambiar
una atención inmediata122. durante días117. A este respecto, la GGTP es preferible a la 5’-NT
porque sigue más estrechamente a la AP. No obstante, la GGTP
Detección de trastornos colestásicos también tiene desventajas. Primero, es una enzima microsomal
Fosfatasa alcalina. La AP sérica se usa para cribar trastornos inducible (p. ej., por el alcohol, los antiepilépticos y la warfarina),
hepáticos o del árbol biliar, como la hepatitis aguda, las neoplasias lo que puede confundir las interpretaciones de las elevaciones de
malignas y las enfermedades colestásicas. Como hay isoenzimas de la GGTP sérica. Segundo, la GGTP es menos específica que la
AP en las membranas plasmáticas de todo el cuerpo, la AP carece 5’-NT como un marcador de enfermedad hepatobiliar. La GGTP
de especificidad respecto a las enfermedades hepatobiliares117. sérica puede liberarse de varios lugares extrahepáticos, como el
Puede haber incrementos leves y transitorios de la AP en hasta un riñón, el bazo, el páncreas, el corazón, el pulmón y el encéfalo. Sin
tercio de los sometidos a pruebas de laboratorio habituales. Las embargo, el hueso tiene poco GGTP. De ese modo, la GGTP es útil
principales fuentes de AP son el hueso, la placenta (tercer trimestre para distinguir entre las fuentes hepatobiliar y ósea de PA117.
Bilirrubina sérica. La bilirrubina sérica es la prueba que más se ladas en g en hasta el 91% de los pacientes con CHC. En al menos
usa para evaluar la disfunción excretora del hígado. La bilirrubina dos terceras partes de estos pacientes, las concentraciones son
total es normalmente inferior a 1 mg/dl, pero hasta el 10% de los superiores a los 300 ng/ml, lo que supera con diferencia el valor
adultos sanos tiene cifras superiores, sobre todo en forma de bili- típico que encontramos en los pacientes con cirrosis hepática o
rrubina sin conjugar. Suele tratarse de un trastorno benigno (sín- hepatitis aguda. Tras la extirpación del CHC, las concentraciones
drome de Gilbert) que refleja una concentración baja de bilirrubina séricas de factores descarboxilados en g comienzan a reducirse. Su
UDP-glucoronosiltransferasa de origen génico. La concentración aumento posterior indica una recidiva tumoral137.
sérica de bilirrubina por encima de 4 mg/dl se detecta en la explo-
ración física por la ictericia (coloración amarillenta de los tejidos).
Cuando se usa luz natural, la ictericia esclerótica es detectable con Pruebas hepáticas cuantitativas
concentraciones de bilirrubina de 3 mg/dl o menos117,123.
La hiperbilirrubinemia conjugada se debe generalmente a La masa hepatocelular total puede calcularse midiendo la depura-
uno o dos problemas fundamentales: 1) obstrucción del flujo biliar ción de una sustancia que el hígado extraiga con avidez, como la

dentro del árbol hepatobiliar, o 2) los hepatocitos producen más bromosulftaleína, el verde de indocianina (ICG) y el rosa de Ben-
conjugados de bilirrubina de los que pueden transportar eficiente- gala138. Sin embargo, son estimaciones aproximadas porque la
mente al espacio canalicular. La hemólisis masiva produce una depuración está sujeta a muchas influencias y factores desconoci-
hiperbilirrubinemia no conjugada y conjugada. Los aumentos de dos. Por ejemplo, la depuración hepática de sustancias muy extraí-
la bilirrubina sin conjugar se deben a que a los hepatocitos se les bles: 1) cambia en proporción directa con variaciones del flujo
presenta más bilirrubina de la que pueden conjugar. El aumento de sanguíneo hepático, 2) la modifica la retención extrahepática o
la bilirrubina conjugada se debe a que los hepatocitos conjugan la eliminación de la sustancia y 3) puede verse afectada por una
bilirrubina más rápidamente de lo que los transportadores hepato- función hepatobiliar anómala.
celulares pueden excretarla a la bilis canalicular. La bilirrubinuria La capacidad metabolizadora de fármacos del hígado puede
suele reflejar una hiperbilirrubinemia conjugada. Los riñones medirse por varios métodos, como la eliminación de cafeína, la
pueden excretar fácilmente conjugados de bilirrubina, mientras capacidad de eliminación de galactosa, la prueba de aminopirina
que la forma no conjugada, que se une fuertemente a la albúmina en el aliento, la eliminación de antipirina y la monoetilglicinexili-
plasmática, no se filtra ni se excreta en los riñones normales117,123. dida (MEGX)117,139-142. Disponemos de técnicas para medir la eli-
minación de cafeína de forma incruenta140. Por ejemplo, los sujetos
toman una dosis oral de cafeína (150-300 mg) y se miden los meta-
Pruebas de enfermedades específicas bolitos de la cafeína durante hasta 24 horas. La MESGX es un
método incruento que ha ganado recientemente popularidad para
Se utilizan pruebas dirigidas para identificar enfermedades hepá- medir el flujo sanguíneo hepático en pacientes en situación crítica.
ticas o biliares específicas. Ejemplos de ello son: 1) las pruebas Quince minutos después de una inyección intravenosa de lidocaína
serológicas que detectan enfermedades víricas, microbianas (1 mg/kg) se obtiene una muestra de sangre y se mide la MESGX,
y autoinmunitarias124,125; 2) las pruebas genéticas que identifican el principal metabolito de la lidocaína. En la actualidad, las pruebas
trastornos metabólicos hereditarios, y 3) los análisis de marcadores cuantitativas se limitan sobre todo a centros de investigación;
tumorales que detectan neoplasias malignas hepáticas. cuando se comparan con las pruebas bioquímicas tradicionales,
Identificar los marcadores víricos (anticuerpos, antígenos y son caras y llevan más tiempo, sin que haya pruebas convincentes
material génico) es la clave para el diagnóstico de las infecciones víricas de que tengan un valor pronóstico o diagnóstico superior.
hepatotrópicas (A, B, C y E) y virus herpes como el citomegalovirus
y el virus de Epstein-Barr32. Los pacientes infectados por el virus de la
hepatitis B o C tienen a menudo marcadores de trastornos inmunita- Medida del flujo sanguíneo hepático
rios, como los anticuerpos contra el músculo liso, los anticuerpos
antinucleares y las crioglobulinas mixtas32,126. La hepatitis autoinmu- Los métodos usados para medir el flujo sanguíneo hepático se
nitaria y la hepatitis por el virus A suelen asociarse a anticuerpos frente encuadran en tres categorías amplias: las técnicas de depuración,
al receptor de la asialoglucoproteína. Las colangitis autoinmunitarias las técnicas de dilución del indicador y las medidas directas.
tienen perfiles serológicos característicos127. Por ejemplo, en la cirrosis
biliar primaria suele haber anticuerpos antimitocondriales125,128-130 Técnicas de depuración
pero suelen faltar en la colangitis esclerosante primaria. Las observa- Los métodos de extracción que usan el principio de Fick directo se
ciones características de la colangitis esclerosante primaria son los acercan mucho al flujo sanguíneo hepático y son válidos para sustan-
anticuerpos contra el músculo liso y antinucleares125,131,132. cias con una depuración hepática y una depuración corporal total altas.
Son necesarias pruebas especiales para diagnosticar errores Tales sustancias son el pigmento ICG, el propranolol, la lidocaína y las
innatos del metabolismo. Las pruebas para el déficit de a1-AT son partículas coloidales. La infusión constante de ICG se encuentra entre
la a1-AT sérica y el análisis del serotipo. Las observaciones típicas los métodos más fiables de extracción. Los hepatocitos captan casi todo
en la enfermedad de Wilson (una enfermedad autosómica recesiva el ICG infundido y lo excretan sin cambios en la bilis. Los métodos de
que cursa con sobrecarga de cobre) son una concentración sérica depuración también pueden basarse en la capacidad de las células
baja de ceruloplasmina y una concentración urinaria elevada de de Kupffer de fagocitar con avidez partículas coloidales radiomarcadas
cobre, especialmente tras administrar penicilamina. como el oro 198. Tras la inyección de tales partículas, se puede calcular
Los marcadores tumorales hepáticos son la AFP y la pro- el área debajo de la curva inicial (de radiactividad frente al tiempo)
trombina descarboxilada en posición g60,133-136. Como prueba de para obtener una medida válida del flujo sanguíneo hepático, supo-
CHC, la AFP tiene una especificidad del 90%; su sensibilidad ronda niendo que el sistema reticuloendotelial funcione normalmente143. El
el 50-90% dependiendo de los subgrupos de población60. Otra problema es que las enfermedades hepáticas graves restan fiabilidad a
prueba del CHC es la concentración plasmática de protrombina las técnicas de depuración por los efectos indeterminables relaciona-
carboxilada en posición g. Las células del CHC suelen producir dos con la enfermedad sobre el flujo sanguíneo hepático y la capacidad
procoagulantes sin carboxilarlos en posición g133,136. Se producen hepática de eliminar estas sustancias. Estas últimas disminuyen en
cifras altas de proteínas dependientes de la vitamina K no carboxi- proporción directa a la pérdida de masa hepatocelular144.
Técnicas de dilución del indicador láctico y reduce el pH intracelular. Los descensos muy rápidos del
Al contrario que los métodos de depuración, las medidas del flujo ATP inician una serie de acontecimientos subcelulares que culmi-
sanguíneo hepático mediante los métodos de dilución del indica- nan en la necrosis hepatocelular. Tales acontecimientos son el fallo
dor no se ven afectadas por la enfermedad hepática. Tras inyectar brusco de las bombas iónicas dependientes de la energía que man-
un marcador radiomarcado (p. ej., albúmina yodada) en el bazo, se tienen el equilibrio intracelular hídrico y la homeostasis electrolí-
determina el flujo hepático a partir de las curvas de dilución del tica. La membrana plasmática pierde su función y los hepatocitos
indicador. Estas curvas se obtienen tomando muestras continua- se hinchan rápidamente y se rompen liberando su contenido. Estos
mente de una de las venas hepáticas o mediante un recuento restos celulares, que contienen enzimas hepáticas y productos quí-
externo con una cámara g. Para que esta técnica sea válida, el micos reactivos, como peróxidos lipídicos, aldehídos y eicosanoi-
indicador debe ser resistente a la eliminación hepática y estar mez- des, incitan una respuesta inflamatoria. La liberación de citocinas
clado de forma uniforme en la inyección145. y sustancias quimiotácticas recluta neutrófilos circulantes en el
hígado y potencia la inflamación hepática.
Medidas directas
Las sondas de flujo electromagnético ofrecen medidas directas del Apoptosis
flujo sanguíneo a través de la arteria hepática o la vena porta146. Pero Al contrario que la necrosis, la apoptosis requiere energía. La
los procedimientos para implantar la sonda pueden alterar el flujo mayoría de los factores causales de enfermedad hepática (tóxicas,
sanguíneo hepático. Por ello, las sondas suelen dejarse colocadas víricas, inmunitarias) puede activar vías de transmisión de señales
tras la implantación, y el flujo se mide después con telemetría. intracelulares proapoptósicas o receptores de superficie celular
proapoptósicos como el Fas, el receptor del factor de necrosis
tumoral (TNFR) y otros miembros de la superfamilia del TNFR.
Métodos radiográficos y endoscópicos La apoptosis tiene las siguientes características ultraestruc-
turales: 1) una célula y un núcleo contraídos; 2) una cromatina
Las técnicas radiográficas y endoscópicas ofrecen a menudo alter- nuclear marginada y condensada; 3) burbujas en la membrana
nativas terapéuticas a la cirugía. La colangiopancreatografía retró- plasmática; y 4) cuerpos apoptósicos, que constan de fragmentos
grada endoscópica (CPRE) y la colangiografía transhepática celulares rodeados de membrana y organelas intactas. Las células
percutánea (CTHPE) se usan para evaluar los trastornos hepato- epiteliales y mesenquimales engloban estos cuerpos apoptósicos,
biliares. La CPRE proporciona un acceso intraductal al árbol biliar y sus lisosomas digieren y reciclan el contenido de los mismos,
y al conducto pancreático. Su principal uso es el diagnóstico y como mitocondrias intactas y ácidos nucleicos. La apoptosis y la
tratamiento de trastornos biliares extrahepáticos como la litiasis necrosis pueden ser acontecimientos relacionados en los extremos
biliar, los tumores, la estenosis inflamatoria o las fugas de anasto- opuestos de un espectro de procesos de muerte celular morfológi-
mosis quirúrgicas. Una papilotomía por vía endoscópica satisfac- cos y mecanicistas que se solapan85,150.
toria puede eliminar la necesidad de extraer mediante cirugía
cálculos del colédoco147. La CPRE es menos cruenta que la cirugía,
pero puede provocar complicaciones importantes, sobre todo la
El estrés oxidativo y el sistema
pancreatitis. La exploración con radioisótopos y ecografía detectan del glutatión
lesiones ocupantes de espacio del árbol hepatobiliar147,148. La
CTHPE es un medio de evaluar los conductos biliares intrahepá- Los hepatocitos producen continuamente especies reactivas del
ticos de los pacientes con una colestasis intrahepática o ictericia oxígeno. Durante el metabolismo aeróbico, las mitocondrias traba-
inexplicadas. Los conductos biliares intrahepáticos dilatados en la jan sin descanso transfiriendo electrones desde sustratos reducidos
CTHPE indican un bloqueo mecánico de los conductos intrahepá- al oxígeno molecular (O2); los átomos de oxígeno reducidos se
ticos. Cuando no existe tal bloqueo, la causa más probable de coles- incorporan al agua. Sin embargo, pequeñas cantidades de O2 sufren
tasis intrahepática es una enfermedad del parénquima hepático. reducciones univalentes o divalentes que dan lugar a superóxido y
La esofagogastroscopia es una técnica importante para peróxido de hidrógeno151. Las células no parenquimatosas del
evaluar y tratar las varices submucosas en los pacientes con cirrosis hígado (células de Kuppfer, células endoteliales, leucocitos polimor-
e hipertensión portal. La esplenoportografía proporciona informa- fonucleares y macrófagos) también generan grandes cantidades de
ción sobre el estado de las venas esplénicas y portales. La venografía especies del oxígeno reducidas y radicales nitrogenados86,152-154.
portal, a través de una tomografía computarizada tridimensional En la salud, los hepatocitos tienen muchas formas de con-
con múltiples filas detectoras, puede crear mapas vasculares que servar las concentraciones de oxidantes dentro de un margen
son superiores a los obtenidos con la angiografía clásica149. Estos seguro (<1 mM)99,155. Sus defensas frente a la lesión oxidativa son:
mapas vasculares muestran la extensión y localización de las comu- 1) micronutrientes, como las vitaminas E y C; 2) proteínas secues-
nicaciones colaterales portosistémicas, entre las que pueden estar tradoras de metales, como la ferritina; 3) enzimas para destoxificar
alteraciones en venas paraumbilicales y de la pared abdominal, especies reactivas del oxígeno, como la catalasa y la superóxido
varices esofágicas y derivaciones esplenorrenales y gastrorrenales. dismutasa; 4) enzimas que destoxifican los peróxidos lipídicos,
como la glutatión-peroxidasa, y 5) péptidos ricos en tiol, como
glutatión (g-glutamil-cisteína-glicina). Entre las defensas antioxi-
dantes intracelulares, la más importante es el glutatión150,156-160.
El hígado es el principal lugar de síntesis del glutatión. Según
Fisiopatología hepática esto, los hepatocitos tienen concentraciones altas de glutatión, de
5 a 10 mmol/l90. El glutatión sirve de cofactor de muchas enzimas
Mecanismos de muerte celular importantes implicadas en la eliminación de oxidantes, sobre todo
de la glutatión-peroxidasa y los intercambiadores de tiol/disulfuro.
Necrosis La glutatión-peroxidasa desempeña un papel clave como destoxi-
La muerte hepatocelular es a menudo el resultado de la hipoxia o ficador de peróxidos orgánicos y radicales libres. Otra enzima, la
la anoxia. La hipoxia reduce el ATP intracelular. Esto estimula la GST, ayuda a eliminar los electrófilos tóxicos uniéndoles al tiol libre
glucogenólisis y la glucólisis anaerobia, lo que aumenta el ácido del glutatión reducido (GSH). El GSH también participa en las
reacciones no enzimáticas de eliminación de toxinas que dan lugar nol (inhibe la XO) antes de la inducción de la I/R evita los aumentos
al glutatión oxidado (GSSG) y mezclas de disulfuros de glutatión habituales relacionados con la I/R de la permeabilidad vascular y
y proteínas. la necrosis de la célula epitelial175,178.
La GSH es la principal forma de glutatión en condiciones
normales; es el principal determinante de la capacidad de oxido- Lesión hepática durante el trasplante hepático
rreducción de los hepatocitos. El estrés oxidativo reduce las con- Lesión por conservación. La solución de la University of
centraciones de GSH al convertir la GSH en GSSG. La enzima Wisconsin protege al hígado donante durante alrededor de 1 día.
glutatión-reductasa ayuda a regenerar el GSH y restaura el estado Pero el uso de esta solución durante más de 24 horas puede con-
de oxidorreducción normal. El NADPH es el cofactor de la gluta- ducir a trastornos microcirculatorios (p. ej., adhesiones de leuco-
tión-reductasa y su síntesis requiere ATP. También son necesarios citos y plaquetas) después del trasplante hepático. Los efectos
fosfatos ricos en energía para el transporte activo de la GSH a la adversos se deben a: 1) pérdida de antioxidantes hepatocelulares
mitocondria. La interrupción de este proceso de transporte daña con el tiempo y 2) cambios bioquímicos que llevan a la perfusión
la mitocondria150. Por tanto, las condiciones que reducen el ATP de oxidantes reactivos durante la reperfusión del hígado trasplan-

aumentan la proclividad de los hepatocitos a la lesión oxidativa156. tado178. Las soluciones de conservación hipotérmica también
Las condiciones adversas, como la malnutrición, la hepatitis y la inducen cambios apoptósicos en las células endoteliales, lo que
lesión hepática inducida por sustancias químicas, pueden agotar puede determinar su destrucción tras el implante del injerto.
con rapidez el GSH hepático. En esta situación puede ser impor- La patogenia de la lesión por I/R es compleja179-182. Entre sus
tante el tratamiento con sustancias ricas en tiol, como la cisteamina características están: 1) la activación de las células de Kupffer183,184;
(mercaptoetilamina) o la N-acetilcisteína. Los efectos beneficiosos 2) la formación de XO170,185; 3) la producción de oxidantes (supe-
de las sustancias ricas en tiol se relacionan con su capacidad de róxido, óxido nítrico, peroxinitrito y radicales hidroxilo); 4) la libe-
aumentar la síntesis de glutatión, de reponer la reserva de GSH ración a la sangre de citocinas proinflamatorias186, y 5) la destrucción
reducido y de restaurar la capacidad del hígado de combatir el de células endoteliales187-190. El lavado de los injertos (tras su alma-
estrés oxidativo156. cenamiento en solución conservadora) con diversas soluciones de
lavado puede reducir la activación de las células de Kupffer, reducir
la lesión de las células endoteliales y mejorar la supervivencia del
Lesión por isquemia/reperfusión injerto191. El contenido de la solución de aclarado de Carolina com-
prende antioxidantes, adenosina, antagonistas del calcio, sustratos
La lesión inducida por la isquemia y la reperfusión (I/R) se debe a energéticos y glicina con un pH de 6,5. Otra forma de mejorar la
la hipoxia durante el episodio de isquemia y los acontecimientos supervivencia del injerto podría ser reducir la activación de las
citotóxicos que se producen durante la reperfusión153,161-163. La células de Kupffer con sustancias como la pentoxifilina, el gadolinio
reperfusión induce la producción de sustancias químicas muy o antagonistas del calcio.
reactivas que pueden causar necrosis o apoptosis, como el supe-
róxido, el peróxido de hidrógeno y los radicales hidroxilo. Tras
intervalos relativamente cortos de isquemia, la mayor parte de la Lesión bacteriana, vírica e inmunitaria
lesión se debe a la reperfusión. A medida que se alarga el período
de isquemia, la hipoxia aumenta la proporción de lesión por I/R. Las endotoxinas son complejos de lipopolisacáridos de la mem-
brana externa de las bacterias gramnegativas. Todas las endotoxi-
Importancia de la xantina-deshidrogenasa/xantina-oxidasa nas tienen un componente lipídico común (lípido A), un antígeno R
El hígado y los intestinos contienen grandes cantidades de xantina- nuclear y dos regiones de polisacáridos variables (un antígeno O
deshidrogenasa/xantina-oxidasa (XDH/XO)164. La XDH cataliza el específico de la cepa bacteriana). El lípido A se une a lipoproteínas
paso limitante de la degradación de los ácidos nucleicos usando el de densidad alta en la sangre y otros tejidos, y media las acciones
dinucleótido nicotinamida adenina (NAD) en lugar del O2 como biológicas frecuentes de las endotoxinas. Las endotoxinas se unen
aceptor de electrones. Por tanto, no se producen radicales de más extensamente a las células de Kupffer que al parénquima hepá-
oxígeno en el tejido sano. Sin embargo, los trastornos isquémicos tico. Pueden inducir la lesión hepatocelular o colestásica directa o,
transforman la XDH en la XO. Como en las reacciones de la XO indirectamente, a través del estímulo de las células de Kupffer y la
participa el O2, se producen radicales de oxígeno. Durante la reper- liberación de mediadores proinflamatorios (p. ej., citocinas,
fusión, los oxidantes derivados de la XO estimulan la producción y eicosanoides)192.
liberación de leucotrieno B4 y factor activador de plaquetas, lo que Como las endotoxinas, los virus pueden provocar de forma
favorece la adherencia y migración de los neutrófilos. Cuando se similar una lesión hepatocelular a través de mecanismos directos e
activan, los neutrófilos pueden alterar la circulación microvascular indirectos. Los virus hepatotrópicos y algunos virus herpes pueden
al liberar proteasas y romper físicamente la barrera endotelial. La estimular la producción de citocinas que inducen efectos citotóxi-
lesión hepática, independientemente de su causa, pone en peligro cos dependientes de los linfocitos o los macrófagos. Los antígenos
el tejido extrahepático porque los hepatocitos dañados expulsan situados en las membranas hepatocelulares pueden ser las dianas
XO y otros mediadores inflamatorios151,155,165-170. La XO entra en el principales de la lesión celular. Los anticuerpos frente a tales antí-
torrente sanguíneo y se une a las células endoteliales vasculares en genos aumentan selectivamente en los pacientes con hepatitis auto-
muchos órganos164,171-173. Las células endoteliales producen supe- inmunitaria y cirrosis biliar primaria. Otros posibles focos
róxido, que reacciona con el óxido nítrico (NO·) para formar antigénicos de la citotoxicidad celular son las lipoproteínas especí-
peroxinitrito (OONO−)152,174. El peroxinitrito es una molécula muy ficas del hígado y las lectinas hepáticas, que pueden ser objetivos
reactiva que puede lesionar más los tejidos locales y alejados. importantes en la hepatitis B y en otras hepatopatías.
Las sustancias terapéuticas que pueden proteger frente a la
lesión por I/R son: 1) los antioxidantes, 2) los captadores de radi-
cales de oxígeno, como la superóxido dismutasa y el dimetil sul- Lesión hepática inducida por fármacos
fóxido, 3) los inhibidores de la adherencia y migración del
leucocito175-177 y 4) los inhibidores de la XO. Por ejemplo, los estu- Las reacciones adversas a los fármacos se encuadran en dos cate-
dios de laboratorio han mostrado que el tratamiento con alopuri- gorías generales: toxicidad relacionada con la dosis y lesión
f armacológica idiosincrásica. La primera es predecible y surge en drome de Reye puede acompañarse de una lesión mitocondrial
todos los sujetos al aumentar la dosis del fármaco. La segunda es debida a fármacos como tetraciclina, aspirina, ácido valproico y
un acontecimiento raro e inducible con dosis subclínicas del análogos de nucleósidos (p. ej., zidovudina)201. Es probable que las
fármaco; es probablemente una lesión inmunitaria que sólo se enzimas presentes en las mitocondrias sean dianas importantes del
produce en una fracción mínima de los que reciben el fármaco. metabolito del paracetamol N-acetil-p-benzoquinona imina
Aunque hay diferencias obvias entre las dos categorías de reaccio- (NAPQI), el metabolito que se asocia a la necrosis hepatocelular.
nes farmacológicas, existen similitudes notables. Por ejemplo, en Que la lesión mitocondrial produzca apoptosis o necrosis depende
las dos categorías se produce la unión covalente de los fármacos (o del estado energético de la célula y de la gravedad de la lesión150.
sus metabolitos) a macromoléculas endógenas. Tal unión puede
llevar a la inactivación de enzimas importantes, al agotamiento de Inmunopatología
antioxidantes intracelulares y a la peroxidación de lípidos membra- A menudo subyacen acontecimientos inmunopatológicos a las
narios. La respuesta del organismo a tales perturbaciones molecu- reacciones adversas idiosincrásicas a los fármacos, como la hepati-
lares determina si una lesión farmacológica se considera dependiente tis por halotano. El síndrome clínico comprende a menudo la
de la dosis o idiosincrásica. Cuando la lesión subcelular inducida fiebre, el exantema, la linfadenopatía, la eosinofilia y los infiltrados
por los fármacos provoca una sensibilización inmunitaria, la reex- inflamatorios en el hígado. El síndrome comienza característica-
posición a dosis incluso bajas del fármaco sensibilizador puede mente de forma tardía tras la primera dosis del fármaco pero, con
causar una lesión hepática grave (p. ej., hepatitis por halotano). las posteriores exposiciones, el inicio es más rápido y el síndrome
Los efectos hepatotóxicos de los fármacos y de sustancias más intenso. Los acontecimientos inmunopatológicos pueden con-
ambientales suelen deberse a la producción a través de CYP de sistir en: 1) la producción de anticuerpos que lisan los hepatocitos
oxidantes como especies del oxígeno reducidas, radicales con por un proceso de imitación molecular de las enzimas del anfi-
carbono y radicales nitrogenados. Ejemplos de ello son: 1) el meta- trión202; 2) la inmunidad celular dependiente de anticuerpos, como
bolismo del tetracloruro de carbono a través de CYP, lo que produce ocurre con el diclofenaco203; 3) la alteración reguladora del sistema
un radical triclorometilo, un intermediario muy tóxico que induce inmunitario, y 4) la autoinmunidad inducida por fármacos204,205.
una necrosis centrolobular, y 2) el metabolismo de la nitrofuran- Según la idea del antígeno alterado, los fármacos (o sus
toína y otras moléculas aromáticas, que genera radicales libres metabolitos) reaccionan con ciertas proteínas intracelulares y las
intermediarios que inducen una lesión hepática. Similar al CYP del modifican, lo que da lugar a aductos proteína-fármaco o neoantí-
retículo endoplásmico liso, los transportadores de electrones mito- genos. Por ejemplo, se forman aductos trifluoroacilados (TFA)
condriales transforman los xenobióticos en metabolitos reactivos. durante la exposición al halotano u otros anestésicos halogena-
Por ejemplo, los radicales nitrogenados que se forman durante el dos206. Los pacientes que se recuperan de una lesión hepática indu-
metabolismo de la cocaína o la nitrofurantoína90,150 reducen el O2 cida por el halotano suelen tener anticuerpos circulantes dirigidos
a través de flavoproteína-reductasas para formar superóxido y otras contra aductos de proteína TFA. Pero siguen sin conocerse la espe-
especies oxidantes. Las reacciones cíclicas de oxidorreducción, cificidad ni la patogenicidad de estos anticuerpos206, porque tales
como ocurre con los quimioterápicos del tipo antraciclina o los anticuerpos aparecen en la mayoría de los pacientes tras una anes-
antibióticos imidazoles, son otra fuente de especies oxidantes. tesia con halotano sin una hepatopatía.
La formación de oxidantes durante el metabolismo de los La alteración de la regulación del sistema inmunitario con-
fármacos contribuye a la lesión hepática o la causa al debilitar las tribuye a la formación de autoanticuerpos. Algunos carecen de
defensas antioxidantes del hepatocito. Por ejemplo, el paracetamol especificidad tisular (p. ej., anticuerpos antinucleares y frente al
y el bromobenceno provocan una reducción dosis-dependiente del músculo liso). Otros son específicos de órgano, como los anticuer-
GSH hepatocelular, lo que vuelve al hígado muy sensible a la pos frente al microsoma hepático-renal (KLM) dirigidos contra
necrosis193,194. Esto aumenta la probabilidad de que los oxidantes enzimas microsomales; la hepatitis por halotano se asocia a anti-
dañen: 1) proteínas y enzimas, 2) fosfolípidos de la membrana y cuerpos LKM dirigidos contra la CYP2E1.
3) nucleótidos al activar proteasas, fosfolipasas y endonucleasas. El
estrés oxidativo también puede producir aumentos patológicos del
Ca2+ citosólico al permitir una captación excesiva de Ca2+ por los Hepatopatía inducida por el alcohol
hepatocitos mientras induce la liberación de Ca2+ a partir del retí-
culo endoplásmico o la mitocondria. Estos acontecimientos pueden El alcoholismo (cinco o más consumiciones al día) induce varios
inducir la apoptosis, la necrosis o ambas. patrones de lesión hepática, sobre todo la esteatosis (hígado graso),
En ocasiones, las vías de conjugación producen intermedia- la hepatitis alcohólica y la cirrosis. La esteatosis aparece en casi
rios reactivos95,195-197. Por ejemplo, el metabolismo de fase 2 de los todas las personas que consumen alcohol de forma excesiva, pero
fármacos carboxilados produce acil glucorónidos. Estas moléculas la cirrosis aparece sólo en el 10-20% de estos sujetos207. Cuando se
pueden lesionar el hígado, ya que se unen covalentemente a nucleó- les compara con la población general, las personas con hepatopatía
filos, proteínas ricas en tiol y ácidos nucleicos, y los inactivan. Los alcohólica tienen una mayor prevalencia de trastornos relaciona-
intermediarios del metabolismo de fase 2 también agotan los alma- dos con la salud (malnutrición, incompetencia inmunitaria, des-
cenes hepatocelulares de antioxidantes y promueven la formación equilibrios hídricos y electrolíticos). Tales sujetos tienen un mayor
de neoantígenos y autoantígenos, lo que después desencadena una riesgo de morbilidad postoperatoria secundaria a hemorragia, sep-
lesión hepática inmunitaria tras la reexposición a la sustancia ticemia o descompensación cardiopulmonar (miocardiopatía alco-
desencadenante. hólica o cirrótica)208.
Las observaciones anatomopatológicas características de la
Apoptosis inducida por fármacos hepatopatía alcohólica son: 1) lesiones subcelulares inducidas por
La lesión mitocondrial inducida por fármacos activa las vías apop- el acetaldehído, 2) perturbaciones metabólicas, 3) hipoxia micro-
tósicas intracelulares150,156,198. La secuencia de acontecimientos vascular, 4) mayor producción de radicales de oxígeno y nitrógeno
puede ser la siguiente: 1) el metabolismo del fármaco produce y 5) agotamiento de las defensas antioxidantes. El metabolismo del
oxidantes y agota la GSH; 2) los oxidantes inducen la lesión mito- alcohol desempeña una función fundamental en la patogenia de la
condrial, lo que libera citocromo c e inicia la transición de la hepatopatía alcohólica209-213. El paso limitante en el metabolismo
permeabilidad de la membrana mitocondrial; 3) se activa la caspasa del etanol está catalizado por la alcohol-deshidrogenasa (ADH).
y desencadena la apoptosis198-201. El trastorno hepático del sín- Esta metaloenzima polimórfica que tiene cinc muestra más de
20 isoenzimas diferentes207,214. Aunque existe en muchos tejidos, los formación de peroxinitrito174 en las células parenquimatosas hepá-
hepatocitos metabolizan más del 95% del alcohol consumido. ticas, los macrófagos, las células endoteliales y los miocitos vascu-
Los polimorfismos génicos de la ADH explican gran parte de la lares239. El peroxinitrito (el producto de las reacciones del NO· y el
variabilidad de la relación que hay entre el consumo de etanol O2−) es un anión inestable que oxida y nitrosila los lípidos y las
(dosis) y la hepatopatía (respuesta)214-216. Por ejemplo, el riesgo de proteínas240-244. Cuando se agotan los antioxidantes intracelulares
cirrosis alcohólica se relaciona directamente con polimorfismos en como la GSH y el a-tocoferol, el metabolismo del alcohol se hace
el locus génico ADH2 (es decir, frecuencia alta del alelo B)217. un inductor más potente de la lesión hepática235,245.
La ADH citoplásmica es la principal enzima implicada en la
oxidación del etanol en acetaldehído. Las hepatopatías pueden
reducir la actividad de la ADH y hacer que una mayor proporción Cirrosis e hipertensión portal
de la oxidación del etanol se produzca en los peroxisomas a través de
la catalasa y en el retículo endoplásmico a través de la CYP2E1 La cirrosis hepática es una enfermedad crónica en la que el tejido
inducida por el etanol218. Las enfermedades hepáticas también hepático normal es sustituido por tejido cicatricial fibroso o

pueden deprimir la enzima mitocondrial aldehído-deshidrogenasa nódulos regenerativos. Con el avance de la fibrosis hepática se
(ALDH), que cataliza la conversión del acetaldehído en produce una pérdida progresiva de función hepática, y surge la
acetato215,218,219. El déficit de ALDH lleva a un aumento de las con- hipertensión portal. Las causas habituales de la cirrosis son el alco-
centraciones de acetaldehído en la sangre y en otros tejidos, lo que holismo, la hepatitis vírica y los trastornos metabólicos, aunque
amplifica la toxicidad intrahepática y extrahepática del alcohol230. existen otras muchas causas246. Aunque las causas de la cirrosis son
El acetaldehído puede lesionar los tejidos por: 1) la formación de dispares, los patrones de lesión que producen son muy parecidos
aductos con proteínas intracelulares221, 2) la unión a la GSH, 3) el y por ello indican subgrupos similares o solapados de mecanismos
agotamiento de los antioxidantes intracelulares222, 4) la alteración moleculares. La cirrosis alcohólica y la relacionada con la esteato-
de las membranas plasmáticas para aumentar la formación de hepatitis no alcohólica presentan patrones análogos de fibrosis a
superóxido223, 5) la promoción de la producción de colágeno y la pesar de las categorías causales dispares.
fibroplasia224 y 6) el estímulo de la liberación de sustancias quimio- Los cambios precirróticos característicos son la hipertrofia
tácticas que reclutan neutrófilos en el hígado224,225. celular, la metamorfosis grasa, la disfunción mitocondrial y lisosó-
mica, la interrupción de los procesos de transporte y almacena-
Similitudes entre las lesiones hepáticas miento y el aumento de la fibroplasia. Cuando los hepatocitos de
por la hipoxia y el etanol todo el hígado están rodeados de fibrosis, existe la cirrosis247.
Las lesiones hepáticas causadas por la hipoxia y por el etanol son La cirrosis puede surgir y progresar de una forma insidiosa
similares en muchos aspectos. Las lesiones hipóxicas promueven la y asintomática. De hecho, este es un requisito para poder hablar de
liberación de citocinas proinflamatorias, el factor de necrosis cirrosis criptógena y es característica de la cirrosis inducida por la
tumoral a (TNF-a) y las interleucinas 1 y 6. Estas sustancias hepatitis C, que permanece a menudo asintomática mientras se
aumentan la expresión de moléculas de adhesión, reducen la velo- destruye el 70% del hígado. Lo que posibilita esta situación es una
cidad del leucocito, aumentan la marginación y la adherencia pla- reserva fisiológica sustancial del hígado, que compensa bien la
quetarias y reducen el flujo sanguíneo hepático226. La isquemia pérdida progresiva de hepatocitos viables. La aparición de la hiper-
hepatoentérica libera citocinas y XO, y provoca la activación del tensión portal señala el agotamiento de la reserva. Entre los signos
complemento. Esto intensifica la inflamación local y puede inducir y síntomas tenemos la anorexia, las náuseas, los vómitos, las moles-
respuestas inflamatorias sistémicas, con la consiguiente lesión pul- tias abdominales, la debilidad, la ictericia, los nevus en araña, la
monar y cardíaca151,155,227,228. ascitis, la esplenomegalia, un hígado duro, las varices esofágicas, el
De forma análoga, la lesión hepática relacionada con el síndrome hepatorrenal y la encefalopatía portosistémica. La fisio-
alcohol promueve la liberación de mediadores proinflamatorios229. patología de este trastorno puede llevar a complicaciones devasta-
La ingestión de alcohol puede aumentar de forma acentuada el doras, como la hemorragia grave, la infección, la insuficiencia renal,
consumo de oxígeno, lo que podría predisponer a la lesión el coma y la muerte248.
hipóxica207,230. Las primeras manifestaciones de la lesión inducida
por el etanol ocurren en la zona acinar 3 (la región centrolobular), Disfunción pulmonar
que tiene el mayor contenido de ADH y el menor aporte de La hepatopatía avanzada causa a menudo una disfunción pulmonar.
oxígeno90,218,231,232. El consumo prolongado de etanol aumenta la Puede surgir la hipoxemia por varias razones249,250. En primer lugar,
expresión de la NO· sintasa, aumenta la producción de NO· son frecuentes las comunicaciones arteriovenosas intrapulmonares.
y provoca una vasodilatación. Tales efectos del alcohol sobre la vía Segundo, se produce una vasoconstricción pulmonar hipóxica
del NO pueden constituir una respuesta adaptativa microcircula- secundaria a incrementos relacionados con la enfermedad de vaso-
toria a la vasoconstricción inducida por el etanol233,234. dilatadores endógenos como el NO·, el glucagón, la adenosina y la
La idea de que el etanol impone un estrés oxidativo signifi- prostaciclina. En tercer lugar, las concentraciones eritrocitarias
cativo sobre los hepatocitos se apoya con fuerza en pruebas indi- de 2,3-difosfoglicerato aumentan a menudo y desplazan la curva de
rectas (peroxidación lipídica)235 y directas (datos de resonancia con disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha. Cuarto, se
espín electrónico)236. El alcohol estimula la formación de oxidantes produce un desemparejado de la ventilación y la perfusión debido
y rompe las defensas antioxidantes. Aumenta el consumo de a atelectasias y una fisiopatología pulmonar restrictiva, secundaria a
antioxidantes mientras reduce su producción213,235. El consumo la ascitis y los derrames pleurales. De hecho, hay un hidrotórax
de alcohol puede reducir la expresión génica de enzimas antioxi- hepático (derrames pleurales sin enfermedad cardiopulmonar
dantes debido a su hepatotoxicidad intrínseca o debido a trastornos coexistente) en hasta el 10% de los pacientes con cirrosis251.
relacionados con el alcohol, como la malnutrición237. La principal
fuente de formación de antioxidantes tras el consumo de alcohol Disfunción renal
es el metabolismo del alcohol en lugar del propio alcohol. El meta- En los pacientes con cirrosis e hipertensión portal se produce una
bolismo del alcohol a través de oxidasas microsomales y citosólicas disfunción renal. La filtración glomerular (FG) disminuye de forma
produce superóxido y otros compuestos reactivos. Tales sustancias constante, y los túbulos renales retienen con avidez sodio sin una
químicas activan a las células inflamatorias (incluidas las células de lesión glomerular ni tubular manifiesta. El análisis de orina suele
Kupffer)238, lo que estimula la óxido nítrico-sintasa (iNOS) y la ser normal, excepto por una concentración urinaria de sodio baja.
Las principales causas de insuficiencia renal aguda (IRA) en hemorragia por varices tienen un riesgo de sufrir una nueva hemo-
esta población de pacientes son el fallo prerrenal y la necrosis rragia en los siguientes 2 años del 60%; si ésta ocurre, la mortalidad
tubular aguda (NTA). La insuficiencia prerrenal suele ser el resul- es del 40-50%.
tado de una hipovolemia, una septicemia o un síndrome hepato-
rrenal (SHR) del tipo 1. La enfermedad renal terminal sitúa al Endocrinopatías
paciente en un riesgo alto de hipovolemia sistémica debido a: 1) la Como el hígado produce, procesa y metaboliza muchas sustancias
formación de una ascitis profusa, 2) un tratamiento diurético endocrinas, la hepatopatía avanzada produce diversas alteraciones
intensivo, 3) una hemorragia digestiva y 4) el secuestro de sangre endocrinas. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de
en los vasos esplácnicos. El tratamiento de la IRA prerrenal es hormona de crecimiento y glucagón aumentan con la hepatopatía
sencillo; lo único necesario es restaurar el flujo sanguíneo renal. y contribuyen a la resistencia a la insulina. El IGF-1 disminuye en
La causa más frecuente de NTA es la IRA prerrenal, cuando niños con hepatopatía e influye adversamente en el crecimiento
es lo suficientemente intensa como para causar una lesión tubular y el desarrollo80. La disfunción gonadal se produce en varones y
renal isquémica. Otras causas de NTA son las sustancias nefrotóxi- mujeres debido a un metabolismo anormal de las hormonas sexua-
cas, como los contrastes radiográficos y los antiinflamatorios no les. Los varones sufren una feminización con ginecomastia, atrofia
esteroideos. Al contrario que la IRA prerrenal, no hay ningún tra- testicular, infertilidad e impotencia. En las mujeres, son frecuentes
tamiento específico de la NTA; la asistencia es sobre todo de la oligomenorrea, la amenorrea y la infertilidad.
apoyo256.
La insuficiencia prerrenal secundaria al SHR del tipo 1 tiene Disfunción del sistema nervioso central
mal pronóstico. En muchos casos, el único tratamiento eficaz es el La encefalopatía hepática es un síndrome neuropsiquiátrico com-
trasplante hepático. Los tratamientos que pueden mejorar transi- plejo que aparece en el 50-70% de los pacientes con cirrosis252. Los
toriamente la función renal en estos pacientes son: 1) los vasocons- fenómenos fisiopatológicos que contribuyen al síndrome son: 1) la
trictores intravenosos como la terlipresina, la norepinefrina y la disfunción hepatobiliar, 2) la reducción del flujo sanguíneo hepá-
midodrina combinados con octretotida, y 2) dispositivos o proce- tico y 3) la desviación del flujo portal a través de vasos colaterales
dimientos que apoyan el hígado, como el sistema de recirculación (es decir, flujo sanguíneo portocava). Varias sustancias químicas
adsorbente molecular (MARS) o la derivación portosistémica derivadas del intestino, como mercaptanos, fenoles, amoníaco,
intrahepática transyugular (TIPS)256-258. ácidos grasos de cadena corta y manganeso, pueden contribuir a la
encefalopatía hepática. La depresión del sistema nervioso central
Disfunción sanguínea puede deberse a falsos neurotransmisores (p. ej., la octopamina) o
En la hepatopatía terminal son frecuentes las coagulopatías y otras ligandos endógenos que aumentan el flujo inhibidor central, como
anomalías sanguíneas60. Puede haber anemia por muchas razones, los activadores de los receptores del ácido g-aminobutírico benzo-
como la expansión del volumen plasmático, la hemorragia diges- diazepínicos. Otras posibles influencias que pueden contribuir a la
tiva, la malnutrición, las deficiencias vitamínicas, la hemólisis, el encefalopatía son las anomalías del metabolismo de la energía cere-
hiperesplenismo o la depresión de la médula ósea. A medida que bral y las rupturas de la barrera hematoencefálica. En otro lugar se
el hígado comienza a fallar, no puede producir procoagulantes describen con detalle la patogenia y el tratamiento de la encefalo-
dependientes de la vitamina K. Cuando la concentración del fac patía hepática60,252.
tor VII disminuye un 70% por debajo de la cifra normal, el TP se
prolonga. Surgen la trombocitopenia y la trombopatía debido a: Disfunción cardiovascular
1) el síndrome del secuestro esplácnico, 2) la supresión de la médula La circulación hiperdinámica, con un aumento del gasto cardíaco
ósea secundaria al alcoholismo o medicamentos como el interfe- y una resistencia periférica total baja, es una característica de la
rón, o 3) la destrucción plaquetaria inmunitaria por IgG. Puede cirrosis y la hipertensión portal260. La presión arterial sistémica está
haber disfibrinogenemia (activación de la fibrinólisis). Los trastor- ligeramente reducida, la frecuencia cardíaca está ligeramente
nos de laboratorio abarcan habitualmente un aumento de las con- aumentada y las presiones de llenado centrales son normales. La
centraciones del dímero D, un aumento de los productos de saturación de O2 en la sangre venosa mixta está elevada y el
degradación de la fibrina y unas concentraciones de fibrinógeno aumento de la diferencia arteriovenosa de O2 es bajo. Globalmente,
normales o casi normales. Sin embargo, antes de atribuir el tras- los perfiles hemodinámicos se parecen a los de la fístula arteriove-
torno fibrinolítico al fracaso hepático, es muy importante una bús- nosa (AV) periférica. De hecho, la hepatopatía avanzada produce
queda intensiva de todas las posibles causas reversibles de comunicaciones AV generalizadas (vasos colaterales) dentro de los
coagulación intravascular diseminada. órganos esplácnicos, los pulmones, los músculos y la piel. El flujo
sanguíneo alto a través de estos vasos colaterales puede deberse a
Complicaciones digestivas incrementos inducidos por la cirrosis de sustancias vasodilatadoras
La hemorragia digestiva es siempre un aspecto preocupante; casi endógenas, como el glucagón, el NO·, el polipéptido intestinal vaso-
un tercio de las muertes relacionadas con la cirrosis se debe a la activo (VIP) y la ferritina261-265.
ruptura de varices gastroesofágicas. La gastropatía hipertensiva Los vasodilatadores endógenos también pueden explicar por
portal, las varices esofágicas o las varices gástricas aparecen en qué la hepatopatía grave reduce las respuestas cardiovasculares a
la mayoría de los pacientes con cirrosis e hipertensión portal259. La los vasoconstrictores fisiológicos y farmacológicos266. Los estudios
hemorragia por varices esofágicas es más frecuente que la hemo- de laboratorio indican que el NO· podría inducir por sí mismo
rragia por varices gástricas, pero esta última suele ser más intensa. cambios cardiovasculares y renales esenciales de la cirrosis y la
El tamaño de las varices es un buen factor pronóstico de cuándo hipertensión portal267,268. Los modelos animales de hipertensión
se romperán las mismas, y la velocidad de aumento de las varices portal crónica (a través de ligaduras parciales de la vena porta o
va paralela a la gravedad de la hepatopatía. Menos de 2 años cirrosis inducida por CCl4) muestran que el NO· induce elevacio-
después del diagnóstico de cirrosis e hipertensión portal, el 20-30% nes del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que se correla-
de los pacientes sufre una hemorragia por varices259. El primer cionan directamente con la dilatación arterial periférica268,269. Los
episodio de hemorragia por varices es mortal en el momento en inhibidores de la NO· sintasa pueden: 1) impedir el aumento del
alrededor del 7% de los casos con una mortalidad a las 6 semanas gasto cardíaco y la reducción de la resistencia vascular que son
de aproximadamente el 30%. Los supervivientes no tratados de una característicos; 2) restaurar las concentraciones plasmáticas de
aldosterona y arginina vasopresina, y 3) corregir las alteraciones de ascitis275. El problema puede seguirse hasta una retención excesiva
la excreción del sodio y el agua. Además, los estudios clínicos rea- de sodio por el riñón (fig. 7-13)2,276, pero sigue sin conocerse el
lizados en sujetos sanos y pacientes con cirrosis han mostrado una principal motor de la retención del sodio. Una explicación
correlación positiva entre el NO· espirado y el índice cardíaco270. (el modelo del exceso de flujo) es que la cirrosis hepática da lugar
a sustancias químicas que estimulan al riñón para que retenga
Patogenia de la hipertensión portal sodio. Una segunda explicación (el modelo del llenado insuficiente)
Las principales características de la hipertensión portal inducida es que la retención de sodio es una respuesta fisiológica normal a
por la cirrosis son: 1) el aumento de la resistencia al flujo intrahe- un volumen sanguíneo efectivo bajo273.
pático, 2) el aumento del flujo sanguíneo preportal, y 3) el flujo La esencia del modelo del flujo excesivo es que la retención
sanguíneo alto a través de vasos colaterales portocavas. La patoge- renal excesiva de sodio hace que el volumen intravascular se
nia de la hipertensión portal inducida por la cirrosis es compleja. expanda, con dos consecuencias principales y directas: 1) la presión
Entre sus posibles mecanismos están las ideas del flujo «retró- oncótica del plasma disminuye, y el hígado es incapaz de producir
grado» y «anterógrado», que no se excluyen mutuamente. Según la la albúmina suficiente para corregir la hipoalbuminemia, y 2) la

idea retrógrada, el tejido fibroso intrahepático en proliferación presión hidrostática portal aumenta (es decir, hipertensión portal).
induce un aumento de la resistencia venosa portal; esto aumenta La combinación de la presión oncótica baja y la hipertensión portal
la presión venosa portal (es decir, a velocidades constantes de flujo acelera la formación del edema y la ascitis. Una suposición funda-
venoso portal). El estrechamiento experimental de la vena porta mental del modelo del flujo excesivo es que el mediador inducido
induce una hipertensión portal que se caracteriza por: 1) aumento por la cirrosis hace que los riñones normales retengan sodio y agua
de la resistencia vascular mesentérica, 2) reducción del flujo san- a pesar de un compartimento intravascular excesivamente lleno. Por
guíneo mesentérico, 3) reducción de la saturación de oxígeno el momento no se ha identificado tal mediador (o dicho proceso).
venosa esplácnica y 4) aumento de la diferencia AV de El modelo del llenado insuficiente reconoce que reflejos
oxígeno mesentérica. Pero estos cambios son exactamente lo homeostáticos actúan en concierto con el riñón para regular estre-
opuesto a lo que ocurre cuando aparece la hipertensión portal en chamente el volumen intravascular. Este modelo mantiene que la
los pacientes con cirrosis. El concepto «anterógrado» sobre la vaso- cirrosis provoca una reducción del volumen plasmático efectivo, lo
dilatación puede explicarlo271; la hipertensión portal aparece debido que estimula mecanismos homeostáticos para retener sodio y agua.
a los cambios inducidos por la cirrosis en las circulaciones arteria- Como Schrier y Abraham señalaron273, «la integridad de la circu-
les sistémica y esplácnica. La hipótesis encuentra su apoyo en las lación arterial, determinada por el gasto cardíaco y la resistencia
observaciones realizadas en los pacientes cirróticos, como: 1) el arterial periférica, es el principal determinante de la excreción renal
aumento de las concentraciones sanguíneas de vasodilatadores de sodio y agua». Es decir, que con descensos del volumen arterial,
endógenos, 2) la formación generalizada de cortocircuitos AV y ya sea por una dilatación arterial o por una reducción del gasto
3) el elevado gasto cardíaco con una resistencia periférica total baja. cardíaco, el riñón recibe instrucciones para retener sodio y agua.
Los posibles mediadores de la circulación hiperdinámica son el Los descensos inducidos por la cirrosis en el volumen de plasma
NO·, el glucagón, la prostaciclina, la adenosina, el CO y el sulfuro efectivo (o arterial) pueden deberse a una dilatación arterial, un
de hidrógeno272. Estas sustancias no sólo inducen la vasodilatación descenso del volumen intravascular o ambos. Aunque lo último
directa, sino que también apoyan la formación y permeabilidad de tiene muchas posibles causas, la formación del edema y la ascitis
cortocircuitos AV extensos (fístulas AV) en los intestinos, el bazo por unas fuerzas de Starling no compensadas son suficientes para
y otros órganos. La activación de los canales KATP en las células reducir de forma significativa el volumen intravascular. Los modelos
musculares lisas arteriales puede mediar el aumento del flujo san- de flujo excesivo y llenado podrían ser el principal factor en las
guíneo en las circulaciones arteriales sistémica y esplácnica272. primeras fases de la cirrosis, mientras que un volumen plasmático
efectivo bajo podría ser el factor más importante en la progresión
Control del volumen circulatorio a una hepatopatía terminal275.
La retención ávida de sodio es parte integral de la fisiopatología de
la cirrosis y la hipertensión portal. Los receptores de volumen que
detectan un volumen plasmático efectivo bajo estimulan al sistema Enfermedad colestásica
nervioso simpático y provocan la liberación de renina por el
riñón273. Esto aumenta la producción de angiotensina II y de aldos- La colestasis se define como una reducción del flujo biliar y tiene
terona, lo que potencia la captación tubular renal de sodio. Las una patogenia compleja106,277-295(cuadro 7-2). La causa habitual
concentraciones de noradrenalina en la sangre se correlacionan de la colestasis intrahepática, ya sea heredada o adquirida, es la
inversamente con el flujo sanguíneo renal. La noradrenalina y la disfunción del transportador de bilis295,296. Por el contrario,
angiotensina II redistribuyen el flujo sanguíneo renal de una forma
que aumenta la captación renal de sodio. Otros factores que aumen-
tan la retención de sodio son el sistema de la calicreína-cinina Cuadro 7-2 Etiología de los trastornos colestásicos
y algunos vasoconstrictores renales sumamente potentes, como intrínsecos
F2a-iprostanos274 y endotelina. Es probable que los vasoconstricto-
res renales induzcan la disfunción renal que acompaña a la cirrosis Fármacos106,279,280
y la ascitis. En tales marcos, los vasodilatadores endógenos (p. ej., Alcoholismo281
prostaglandinas) son cada vez más importantes para contrarrestar Embarazo282,283
la vasoconstricción intensa y proteger el flujo sanguíneo renal.
Inflamación284
Según esto, los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden
reducir significativamente el flujo plasmático renal y el FG, y por Sepsis285-287
tanto provocar una lesión renal aguda. Nutrición parenteral288,289
Cirrosis biliar primaria290
Patogenia de la ascitis
Colangitis esclerosante primaria291
La hipertensión portal inducida por la ascitis lleva a aumentos
masivos del agua corporal total, el edema y la formación de la Hepatopatías colestásicas genéticas292-295
Figura 7-13 Esquema de las vías por las que la cirrosis induce la hipertensión portal: las teorías anterógrada y retrógrada. La cirrosis y la hipertensión portal
inducen cambios circulatorios que reducen el volumen sanguíneo efectivo. Esto activa los receptores de volumen y estimula los reflejos neurohormonales e
intrarrenales que reducen el flujo sanguíneo renal y aumentan la retención renal de sodio. ADH, hormona antidiurética; ANF, factor natriurético auricular; AV,
arteriovenoso; FSAH, flujo sanguíneo arterial hepático; FSHT, flujo sanguíneo hepático total; FSVP, flujo sanguíneo venoso portal; PAF, factor activador de las
plaquetas; PG, prostaglandinas. (Reproducida con autorización de Mushlin PS, Gelman S: Anesthesia and the liver. En Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK [eds.]:
Clinical Anesthesia, 4.a ed. Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pág. 1088.)
la colestasis extrahepática se debe sobre todo al bloqueo mecá- Trastornos de la coagulación

nico del árbol biliar. En la colestasis hay concentraciones san- La absorción entérica de lípidos como la vitamina K exige sales
guíneas altas de constituyentes biliares, enzimas hepatocelulares biliares y una circulación enterohepática intacta. En las coagulopa-
(AP, GGTP, 5’-NT, LAP), inmunoglobulina A, colesterol y varias tías inducidas por la colestasis, el hígado continúa produciendo
formas de sales biliares y bilirrubina. La bilirrubina no conju- procoagulantes. Sin embargo, sin vitamina K, los hepatocitos no
gada es la más tóxica; concentraciones altas de bilirrubina no pueden añadir el glutamato carboxilado en posición g que estos
conjugada producen una disfunción membranaria e interrum- procoagulantes necesitan para su activación ulterior. La vitamina
pen vías metabólicas importantes como la fosforilación oxida- K por vía parenteral debería corregir esta coagulopatía, pero si no
tiva y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Los pacientes con es así, debe haber otra causa. La colestasis prolongada puede inducir
síndromes colestásicos suelen presentar aumentos acentuados una disfunción hepática y una coagulopatía que no se curaría con
de las sales biliares en el suero, pero una bilirrubina sérica vitamina K.
normal o ligeramente elevada.
Las observaciones clínicas en los síndromes colestásicos Disfunción renal
dependen de la gravedad de la colestasis y de su patogenia297-301. El Los trastornos colestásicos pueden provocar una disfunción del
prurito es la manifestación más característica y se debe sobre todo reservorio esplácnico. Como el reservorio no puede transferir
a las sales biliares retenidas277,284,302,303. A medida que el trastorno volumen de sangre de forma eficaz a la circulación central, puede
colestásico se hace más intenso, aparece la ictericia304. Las heces se producirse una hipotensión acentuada y una hipoperfusión renal
hacen más claras y la orina se oscurece, ya que los pigmentos bilia- ante pérdidas de volumen pequeñas. Esto predispone a la IRA
res se desvían del intestino al riñón para su excreción. prerrenal y a la NTA por IRA prerrenal. Si sobreviene una disfun-
ción hepática, la bilirrubina no conjugada puede provocar una potasio. Tomados en conjunto, estos datos indican que las sales
NTA, ya que daña directamente el túbulo renal. biliares inducen efectos inotrópicos negativos, lo que podría alterar
las corrientes de la membrana305.
Disfunción cardiovascular Los experimentos en animales muestran que las concentra-
Los síndromes colestásicos inducen cambios hemodinámicos que ciones sanguíneas altas de sales biliares (colemia) pueden bloquear
son parecidos, aunque menos acentuados, que los asociados a la los efectos cardiovasculares de sustancias como la norepinefrina, la
cirrosis y la hipertensión portal. El gasto cardíaco aumenta y la angiotensina II y el isoproterenol. Es posible que la colemia ejerza
resistencia vascular periférica disminuye. El flujo venoso portal tales efectos al interrumpir complejos de receptores en las mem-
puede reducirse a medida que aumenta la resistencia venosa portal. branas plasmáticas305-307. Por otra parte, la colestasis aguda puede
Sin embargo, los mecanismos por los que la colestasis altera los reducir la contractilidad cardíaca sin afectar a los receptores adre-
parámetros cardiovasculares no se comprenden del todo y su nérgicos b, como se ha visto en estudios con animales en los que
estudio se ve dificultado por varias razones. Primera, la bilis es un se indujo una colestasis aguda ligando los conductos biliares306.
líquido heterogéneo con composiciones variables y muchas formas Después de 3 días de colestasis extrahepática, la contractilidad

diferentes de bilirrubina y sales biliares. Segundo, los constituyen- miocárdica estaba deprimida globalmente, pero los receptores
tes individuales de la bilis ejercen efectos cardiovasculares diferen- adrenérgicos b estaban intactos.
tes. Tercero, las diferentes causas de síndromes colestásicos llevan Los estudios realizados en animales muestran que la coles-
a trastornos fisiopatológicos dispares, lo que puede confundir las tasis puede alterar las respuestas reflejas circulatorias homeostáti-
acciones cardiovasculares directas e indirectas de los constituyen- cas307. Por ejemplo, la extracción del 10% del volumen sanguíneo
tes específicos de la bilis. de las ratas sanas ejerce pocos efectos sobre la presión arterial,
Los efectos cardíacos directos de las sales biliares (primarias, mientras que la extracción del mismo volumen de sangre de las
conjugadas y secundarias) se han estudiado en preparaciones car- ratas con colestasis provocó una reducción de la presión arterial de
díacas de rata aisladas para obviar los posibles efectos cardiovas- un 50%. Los animales normales compensaron la pérdida de sangre
culares indirectos de los constituyentes biliares. En músculo movilizando el 15% del volumen sanguíneo de los lechos vascula-
ventricular aislado, las sales biliares, en concentraciones similares res pulmonar y esplácnico, pero los animales con colestasis movi-
a las de los pacientes con ictericia colestásica, ejercen efectos ino- lizaron sólo el 7% del volumen pulmonar de sangre y nada de la
trópicos negativos. Reducen: 1) la tensión máxima, 2) la velocidad sangre esplácnica307. Estos datos muestran que la colestasis induce
de aumento de la tensión, 3) la duración de la contracción y 4) la una disfunción de los reservorios sanguíneos fisiológicos. No
duración del potencial de acción. Las acciones electrofisiológicas del está claro si estas observaciones tienen importancia para los
taurocolato, medidas con técnica de patch-clamp de detección del pacientes con colestasis. Una precaución final para los pacientes
voltaje en miocitos ventriculares, son reducciones de la corriente con trastornos colestásicos: la descompresión del árbol biliar puede,
lenta de entrada y aumentos ligeros de la corriente de salida del por sí sola, provocar un colapso cardiovascular significativo308.
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induced cholestasis. J Gastroenterol Hepatol 14:946, in man and the influence of drug metabolism–in- following biliary decompression. Jpn J Surg 5:255,
1999. ducing agents. Eur J Clin Pharmacol 17:197, 1980. 1975.
Farmacología
y anestesia
Sección II
Steven L. Shafer, Pamela Flood y Debra A. Schwinn
9 Principios básicos de farmacología
Puntos clave
1. Los procesos farmacocinéticos fundamentales son la en las membranas celulares, las enzimas pueden estar
dilución en volúmenes de distribución y la depuración. localizadas en cualquier otro lugar.
Estos procesos dependen de las propiedades físicas del 7. Muchos fármacos actúan mediante segundos mensajeros
fármaco y de la capacidad metabólica del paciente. que amplifican su acción. Los segundos mensajeros
Los fármacos anestésicos tienden a unirse en elevada frecuentes son las proteínas G, que pueden liberar
proporción a las proteínas plasmáticas y a los lípidos en subunidades estimulantes o inhibidoras en respuesta a la
los tejidos periféricos. La mayoría de los fármacos unión del fármaco al receptor, el monofosfato de adenosina
anestésicos son metabolizados en el hígado. cíclico, que es con frecuencia una diana de la estimulación
2. La farmacocinética de los fármacos anestésicos se o inhibición de la proteína G, el inositol 1,4,5-trifosfato y el
describe habitualmente mediante modelos matemáticos diacilglicerol, que también actúan en la regulación de la
con un compartimento central y uno o dos compartimentos proteína G y los iones intraceulares, sobre todo el calcio.
periféricos. Estos compartimentos no corresponden 8. Los avances en farmacología molecular ayudan a
directamente a una estructura anatómica o fisiológica. identificar la función específica de receptores individuales,
Las simulaciones por ordenador sirven para predecir la el papel de los aminoácidos individuales como mediadores
evolución temporal de la concentración plasmática y del de la acción del receptor y los sitios específicos de acción
efecto del fármaco después de cualquier dosis. de muchos fármacos anestésicos. Las técnicas para
3. Los fármacos ejercen sus efectos mediante unión a los explorar el mecanismo de acción de los fármacos son la
receptores. La fracción unida está determinada por la ley mutagénesis dirigida (específica de sitio) para crear
de acción de masas que establece una relación receptores «de diseño» y modelos murinos desactivados
sigmoidea entre la ocupación fraccional y la (infraexpresión) o transgénicos (sobreexpresión) para
concentración del fármaco. conocer la acción fisiológica de receptores individuales.
4. Los fármacos pueden ser agonistas, agonistas parciales, 9. Las propiedades fundamentales de la relación respuesta-
antagonistas neutros o agonistas inversos. Los receptores concentración son potencia y eficacia. La potencia es
tienen distintos estados, pero para simplificar, podemos la concentración asociada a un efecto del fármaco del
considerar sólo dos estados: activado e inactivado. La 50%. La eficacia es el efecto máximo posible del fármaco.
eficacia intrínseca de un fármaco depende del grado en 10. Los fármacos pueden tener interacción farmacocinética,
que estabiliza la forma activa (agonistas) o la forma mediante inducción o inhibición, o
inactiva (agonistas inversos) del receptor o simplemente farmacodinámica, mediante sinergia o antagonismo.
desplaza a los agonistas del sitio de unión sin favorecer Las técnicas anestésicas aprovechan habitualmente la
ninguna de las formas (antagonistas neutros). sinergia entre hipnóticos y opioides para producir el
5. Una parte de los receptores están en estado activado en estado anestésico con unas dosis bastante inferiores a
presencia del fármaco. Por tanto, un «efecto basal» en las necesarias si se utilizaran por separado.
ausencia de fármaco no es real si todos los receptores 11. La farmacogenética explica de modo gradual parte
están inactivados. Esto sólo puede observarse de la diversidad en la respuesta a los fármacos. La
administrando un agonista inverso que fuerza casi todos diversidad genética en la farmacocinética puede
los receptores en estado inactivado. atribuirse a diversidad en los citocromos hepáticos
6. Los cuatro tipos principales de receptores relevantes en (p. ej., CYP2D6, CYP2C19), enzimas circulantes (p. ej.,
anestesia son: los receptores acoplados a proteínas G seudocolinesterasa) o transportadores. La diversidad
(opioides, catecolaminas), los canales iónicos regulados genética en la farmacodinámica puede atribuirse a
por ligando (hipnóticos, benzodiazepinas, relajantes alteraciones en los receptores, como queda demostrado
musculares, ketamina), los canales iónicos regulados por en las múltiples variantes del receptor adrenérgico. La
voltaje (anestésicos locales) y las enzimas (neostigmina, hipertermia maligna tiene una relación inequívoca con
amrinona, cafeína). Los tres primeros están localizados la diversidad en el receptor rianodina.

II 246 Farmacología y anestesia
12. La diversidad en la respuesta a los fármacos es introducida también mediante exposición

puede atribuirse también a causas no genéticas continua a un fármaco individual que puede provocar
como envejecimiento, enfermedad, exposición a desensibilización (tolerancia) o, si el fármaco es un
toxinas ambientales y a la influencia farmacocinética antagonista, aumento de la sensibilidad del receptor
o farmacodinámica de otros fármacos. La diversidad al agonista.
Los anestesiólogos administran fármacos para producir hipnosis, figura 9-1 muestra la dilución del fármaco administrado en un
amnesia, analgesia y relajación muscular, y para mantener la tanque de líquido. Por definición, la concentración en el tanque es
homeostasis fisiológica con efectos secundarios y toxicidad la cantidad de fármaco administrada dividida por el volumen del
mínimos. Los anestesiólogos seleccionan dosis apropiadas mediante tanque. Si desconocemos de antemano el volumen pero podemos
una combinación de administración guiada científicamente y medir la concentración, es posible reordenar la definición de con-
ajuste empírico de la dosis. Ambos métodos mejoran con un cono- centración para calcular el volumen del tanque:
cimiento exhaustivo de los principios básicos de la farmacología. cantidad (dosis)
Este capítulo está dividido en tres secciones principales: Volumen = _____________
    
    (1)
principios farmacocinéticos, principios farmacodinámicos y prin- concentración
cipios inherentes a la diversidad en la respuesta a los fármacos. La Cuando conocemos el volumen del tanque podemos calcular
farmacocinética es la relación entre administración del fármaco y la concentración tras cualquier bolo de fármaco como dosis por
concentración del fármaco en el sitio de acción. Los conceptos volumen. Igual que el tanque tiene un volumen con independencia
fundamentales son volúmenes de distribución, depuración del de si contiene fármaco, el volumen de distribución del fármaco es
fármaco, transferencia de fármacos entre el plasma y los tejidos, y una propiedad individual con independencia de si se ha adminis-
unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas circulantes. La trado algún fármaco.
sección de farmacocinética presenta tanto los procesos fisiológicos
que determinan la farmacocinética como los modelos matemáticos Volumen central de distribución
usados para relacionar la dosis con la concentración. La farmaco- Si suponemos que el fármaco se inyecta en una vena del brazo y
dinámica es la relación entre concentración del fármaco y efecto que la concentración inicial se mide en una arteria, el volumen
farmacológico. Se exponen áreas amplias como la transducción de central de distribución refleja el volumen del corazón, grandes
las señales biológicas, teoría y estructura de receptores fundamen- casos y el volumen venoso de la región proximal del brazo. También
tales, papel de los nuevos avances en biología molecular y evalua- refleja la captación de fármaco por los pulmones. Por ejemplo, el
ción clínica de los efectos farmacológicos. La última sección explora alfentanilo es menos lipófilo que el fentanilo o el sufentanilo, lo que
los procesos que contribuyen a la diversidad en la respuesta a los disminuye la captación pulmonar y el volumen central. El volumen
fármacos, incluso la farmacogenética, la influencia de la fisiología central refleja también el metabolismo ocurrido entre el sitio de
del paciente en la farmacocinética y en la farmacodinámica, y las inyección venosa y de la muestra arterial.
interacciones medicamentosas.
Farmacocinética
La farmacocinética es la relación entre dosis de fármaco y concen-
tración de fármaco en plasma o en el sitio de acción. Los procesos
de absorción, distribución y depuración gobiernan esta relación. La
absorción es irrelevante en los fármacos administrados por vía
intravenosa pero sí es relevante en las demás vías de administra-
ción. La evolución temporal de los fármacos administrados por vía
intravenosa depende de los volúmenes de distribución y de la
depuración. En primer lugar exponemos los fundamentos fisioló-
gicos de la farmacocinética y después revisamos los modelos far-
macocinéticos que relacionan la dosis con la concentración
plasmática o tisular.
Conceptos farmacocinéticos fundamentales

Volumen de distribución
La distribución de un fármaco en el plasma y en los tejidos puede
considerarse un proceso de dilución desde una solución concen-
trada en la jeringa a una concentración diluida en el plasma. Esta
dilución se produce después de que el fármaco se mezcle con la
sangre y sea transferido a los tejidos. El concepto farmacocinético
de volumen es simplemente el tamaño aparente del tanque nece- Figura 9-1 El volumen representa la dilución del fármaco desde la forma
sario para explicar la concentración de fármaco observada. La más concentrada en la jeringa a la forma diluida en la sangre.
Principios básicos de farmacología 247 9
Figura 9-2 Modelo recirculatorio que tiene en cuenta el gasto

cardíaco (GC), los retrasos de tránsito, la captación pulmonar
(VC elementos de retraso) y las vías de mezclado no distributivo
Sección II Farmacología y anestesia

(VND y DND). Todos los componentes dentro del círculo de puntos
son necesarios para un modelo preciso del volumen de
distribución central. En la mayoría de los casos no es necesaria tal
complejidad y es suficiente con un método más simple que asume
un mezclado instantáneo dentro del volumen central. DND-R y DND-L,
depuración no distributiva rápida y lenta; DT-R y DT-L, depuración
tisular rápida y lenta; VND-R y VND-L, volumen no distributivo rápido
y lento; VT-R y VT-L, volumen tisular rápido y lento. (De Krejcie TC,
Avram MJ, Gentry WB y cols.: A recirculatory model of the
pulmonary uptake and pharmacokinetics of lidocaine based on
análisis of arterial and mixed venous data form dogs. J
Pharmacokinet Biophram 25:169-190, 1997.)
El volumen central de distribución es el concepto farmaco- concentración/tiempo en el eje y predice una concentración mucho
cinético más problemático. El volumen central asume que un bolo menor y por tanto un volumen central mayor.
intravenoso se mezcla de inmediato con este volumen, con una
concentración máxima en el momento de inyección. Obviamente, Volúmenes periféricos de distribución
la mezcla no es instantánea y el fármaco aparece en la circulación Los fármacos anestésicos se distribuyen ampliamente en los tejidos
arterial 30 a 40 segundos después de la inyección. Este retraso no periféricos. Esta distribución en la periferia se representa farmaco-
tiene consecuencia en otras circunstancias, pero en el campo de la cinéticamente como volúmenes adicionales de distribución que es
anestesia sí tienen importancia clínica los determinantes farmaco- tán conectados con el volumen central. Los volúmenes periféricos
cinéticos de la inducción anestésica. El modelo matemático de la están ligados al compartimento central (plasma) por el flujo san-
evolución temporal real, incluyendo el retraso y los máximos recir- guíneo, un proceso denominado «depuración intercompartimen-
culatorios, ha sido elaborado en detalle por Henthorn, Avram y tal». El nexo entre los volúmenes periféricos y el volumen central
Krejcie como se aprecia en la figura 9-21. se denomina modelo «mamilar». Este nombre se refiere a la estruc-
A pesar de la premisa de una mezcla instantánea, el concepto tura de las conexiones: lechoncitos periféricos mamando de una
de volumen central de distribución es útil. El volumen central cerda central (madre). Al menos así nos explicaron el término.
representa la extrapolación inversa (y ascendente) de la curva El tamaño de los volúmenes periféricos de distribución
concentración/tiempo desde su máximo alrededor de 30 segundos en refleja la solubilidad del fármaco en el tejido respecto a la sangre o
el eje y. Puede considerarse como concentración inicial si la circu- el plasma. Cuanto más soluble es un fármaco en el tejido periférico
lación había sido infinitamente rápida. Debido a esta extrapolación respecto a la sangre o el plasma mayores serán los volúmenes
inversa, los cálculos del volumen central están muy influidos por periféricos de distribución. Dado que la solubilidad en el tejido
el diseño del estudio. Un estudio con muestras arteriales tendrá depende de constantes fisicoquímicas simples, es probable que la
mayores concentraciones iniciales y por tanto calcula un volumen diversidad en los volúmenes de distribución periféricos refleje las
central menor que un estudio con muestras venosas. El momento diferencias en el hábito corporal.
de obtención de las muestras sanguíneas influye también en la Los volúmenes periféricos de distribución explican la dilu-
estimación del volumen central de distribución. En los primeros ción aparente del fármaco en todos los tejidos corporales, no obs-
minutos siguientes a la inyección del bolo la concentración de los tante, habitualmente desconocemos la solubilidad real del fármaco
fármacos anestésicos desciende con mucha rapidez, posiblemente en los tejidos periféricos. Se supone por acuerdo que la solubilidad
en un orden de magnitud. Si la primera muestra se obtiene a los del fármaco en el tejido es la misma que la solubilidad en el plasma.
30 segundos, la extrapolación retrógrada de la curva concentra Esta premisa no compromete el papel de los compartimentos peri-
ción/tiempo en el eje y predice una concentración alta en el tiempo féricos para caracterizar la dilución de los fármacos en los tejidos
0 y por tanto un volumen central reducido. Si la primera muestra pero origina volúmenes de distribución muy grandes para los fár-
se obtiene a los 5 minutos, la extrapolación inversa de la curva macos muy solubles (p. ej., 5.000 l para el propofol).
El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdee)

es el volumen que relaciona la concentración plasmátca del
fármaco en estado de equilibrio (es decir, durante una infusión
muy larga) con la cantidad total del fármaco en el organismo. El
Vdee es la cantidad total de fármaco en el organismo en estado de
equilibrio dividida por la concentración plasmática del fármaco.
Por tanto, el Vdee es igual al volumen central más los volúmenes
periféricos.
Depuración
La depuración elimina el fármaco de un volumen. La depuración
sistémica elimina de modo permanente el fármaco del organismo,
bien eliminando la molécula original o transformándola en meta-
bolitos. La depuración intercompartimental mueve el fármaco
entre el plasma y los tejidos periféricos. La depuración se define en
unidades de flujo, es decir, el volumen completamente depurado de
fármaco por unidad de tiempo (p. ej., litros/minuto). La depuración
se imagina mejor como el flujo a un órgano de depuración como
se muestra en la figura 9-32. La depuración describe la capacidad
del organismo para eliminar un fármaco con independencia de si
hay algún fármaco en el organismo. La velocidad real de elimina-
ción del fármaco es la depuración por la concentración del fármaco.
Si la depuración es 1 l/min la velocidad real de eliminación del
fármaco es cero si la concentración es cero, 1 mg/min si la concen-
tración es 1 mg/l, 10 mg/min si la concentración es 10 mg/l y así Figura 9-3 La depuración representa el flujo de sangre o plasma depurado
sucesivamente. completamente del fármaco. Si el órgano depurador extrae todo el fármaco
(índice de extracción = 1), la depuración es simplemente el flujo al órgano,
Depuración hepática como se ilustra aquí. (Modificado de Shafer S: Principles of pharmacokinetics
and pharmacodinamics. En Longnecker DE, Tinker JH, Morgan GE [eds.]:
La mayoría de los fármacos son depurados mediante biotransfor- Principles and Practice of Anesthesiology, 2.a ed. St. Louis, Mosby-Year Book,
mación hepática. Las vías sintéticas de biotransformación se 1997.)
exponen con detalle en muchos libros de bioquímica. En pocas
palabras, el hígado metaboliza los fármacos mediante oxidación,
reducción, hidrólisis o conjugación. La oxidación y la reducción
tienen lugar en el sistema citocromo P450. Estas enzimas pueden No puede ser cierto que el metabolismo sea siempre propor-
activarse mediante exposición a ciertos fármacos y aumentar la cional a la concentración porque la capacidad metabólica del
capacidad metabólica intrínseca hepática. Por otra parte, los fár- hígado no es infinita. A una cierta velocidad de flujo de fármaco
macos o las hepatopatías pueden inhibir estas enzimas. Las rutas al hígado, se satura la capacidad metabólica, y la tasa de metabolismo
del metabolismo oxidativo son hidroxilación, desalquilación, des- deja de ser proporcional a la concentración. Para determinar de
aminación, desulfuración, epoxidación y deshalogenación. La con- modo cuantitativo la tasa de metabolismo, comenzamos por una
jugación y la hidrólisis tienen lugar a menudo fuera del sistema observación sencilla del equilibrio de masa: la tasa a la que el
P450 aunque la glucuronidación sí ocurre en el sistema P450. El fármaco sale del hígado debe ser la tasa a la que entra en el hígado
efecto de la conjugación es transformar moléculas hidrófobas en menos la tasa del metabolismo. La tasa de entrada del fármaco en
moléculas solubles en agua mediante adición de grupos polares el hígado es el flujo sanguíneo hepático, Q̇, por la concentración de
para facilitar la excreción renal de los metabolitos. Los metabolitos fármaco de entrada, Centrada. La tasa a la que el fármaco sale del
generados por el hígado suelen ser inactivos, aunque algunos fár- hígado es el flujo sanguíneo hepático, Q̇, por la concentración de
macos (p. ej., morfina, midazolam) tienen metabolitos tan potentes fármaco de salida, Csalida. Uniendo ambas, la tasa de metabolismo
como el fármaco original. En todas estas vías puede haber polimor- hepático, R, es la diferencia entre la concentración de fármaco que
fismo genético, responsable en parte de la diversidad en la depura- entra al hígado y la concentración de fármaco que sale del hígado
ción entre las personas, como se explica con detalle en la última por la tasa de flujo sanguíneo hepático:
sección de este capítulo.
Aunque la mayoría de los fármacos anestésicos son depu- Tasa de metabolismo del fármaco = R = Q̇ (Centrada − Csalida) (2)
rados por metabolismo hepático, el remifentanilo, la succinilco-
lina y el esmolol son depurados en el plasma y en los tejidos por La figura 9-4 muestra esta relación. Como el metabolismo hepático
hidrólisis éster, y el pancuronio es depurado por vía renal. La no tiene capacidad infinita, la relación entre tasa de metabolismo
relación entre metabolismo y depuración es compleja. La siguiente hepático, R, y concentración debe ser saturable. Analicemos con
exposición de esta relación asume un metabolismo hepático, atención la ecuación de saturación porque se emplea con frecuen-
aunque los principios se aplican al metabolismo de un fármaco cia en farmacocinética y farmacodinámica:
en cualquier tejido.
La velocidad del metabolismo de la mayoría de los fárma-   C     
Respuesta = _______ (3)
cos anestésicos es proporcional a la concentración del fármaco C50 + C
que llega al hígado. Esto significa que la depuración metabólica La «respuesta» en esta ecuación varía de 0 a 1 según el valor
es constante e independiente de la dosis. Se trata de una premisa de C. Cuando C es 0, la respuesta es 0. Si C es mayor que 0
tan frecuente y fundamental de la farmacocinética de los anesté- pero mucho menor que C50, la respuesta es casi proporcional a
sicos, que analizaremos las circunstancias necesarias para que sea
C C50
válida. C: Respuesta ≈  ___
C
   . Si C es igual a C50, la respuesta es  ______
C + C
   , que es
50 50 50

Figura 9-4 La tasa de metabolismo puede computarse como la velocidad del
flujo sanguíneo hepático por la diferencia entre la concentración del fármaco
en el flujo de entrada y de salida. Se trata de un método frecuente para
analizar el metabolismo o la captación tisular en un órgano en estudios
farmacocinéticos de equilibrio de masa.
0,5. De aquí procede el término «C50»: es la concentración asociada

a una respuesta del 50%. Conforme C se hace mucho mayor que Figura 9-5 Ecuación de saturación, respuesta = C/(C50 + C), que muestra la
C disminución del aumento de respuesta conforme el sistema se aproxima a
C50, la ecuación se aproxima a  __ , que es 1. La figura 9-5 muestra la
C la saturación. En farmacocinética y farmacodinámica se emplean variantes
de esta ecuación.
forma de esta relación, que es lineal a concentraciones bajas, pero
a concentraciones altas la respuesta se satura a 1.
Podemos crear un modelo para la relación entre metabo- aumenta proporcionalmente a la concentración. El mensaje
lismo hepático y concentración de fármaco con esta ecuación de clínico es que el metabolismo es proporcional a la concentra-
saturación, pero ¿qué concentración determina la tasa de metabo- ción y por tanto la farmacocinética se mantiene lineal siempre
lismo?: ¿la concentración de entrada en el hígado, la concentración que la velocidad de administración intravenosa en equilibrio no
media en el interior del hígado o la concentración de salida del supere un tercio de la capacidad metabólica máxima.
hígado? Se han utilizado las tres, pero el modelo más empleado
considera que la tasa de metabolismo es una función de la concen-
tración de salida del hígado, Csalida. Este aspecto ha sido estudiado
con detalle por Wagner3.
Podemos ampliar la ecuación de metabolismo para incluir la
observación de que la tasa de metabolismo, R, se aproxima a la satu-
ración con la tasa metabólica máxima, Vm, como función de Csalida:
Tasa de metabolismo del fármaco = R = Q̇ ( Centrada − Csalida ) (4)

Csalida
= Vm  _________     
Km + Csalida
Vm es la tasa metabólica máxima posible. La parte de saturación de

C
esta ecuación, _______
 K + C
salida
  , 
determina la fracción de la tasa metabólica
m salida
máxima. Km, denominada también constante de Michaelis, es la

concentración de salida correspondiente a una tasa metabólica
del 50% de Vm. La figura 9-6 muestra gráficamente esta relación.
El eje x es la concentración de salida, Csalida, como fracción de
Vm, la concentración que produce el 50% de la tasa metabólica

máxima. El eje y es la tasa de metabolismo del fármaco como
fracción de Vm, la tasa máxima de metabolismo del fármaco. Al
normalizar Csalida para Km y la tasa metabólica para Vm, la rela-
ción de la figura 9-6 es cierta para todos los valores de Vm y Km.
La figura 9-6 muestra que, mientras la concentración de salida
sea menor que la mitad de Km, existe un cambio casi proporcio- Figura 9-6 Relación entre concentración, expresada como fracción de Km
nal en la tasa metabólica, con un cambio proporcional en la (constante de Michaelis) y metabolismo del fármaco, expresado como
concentración de salida. En la mayoría de los anestésicos, las con fracción de Vm (velocidad máxima). Mientras la concentración de salida sea
menor que la mitad de Km, un cambio en la concentración se acompaña de
centraciones clínicas no superan la mitad de Km por lo que su
un cambio proporcional en la tasa metabólica. Esto es cierto para casi todos
metabolismo es casi proporcional a la concentración. También los fármacos anestésicos. (Modificado de Shafer S: Principles of
podemos interpretar la figura 9-6 respecto a la tasa metabólica pharmacokinetics and pharmacodinamics. En Longnecker DE, Tinker JH,
(eje y). Mientras la tasa metabólica sea menor de un tercio de Morgan GE [eds.]: Principles and Practice of Anesthesiology, 2.a ed. St. Louis,
la capacidad metabólica máxima, la tasa de metabolismo Mosby-Year Book, 1997.)
Si el hígado pudiera extraer por completo el fármaco del

flujo aferente, la depuración sería igual al flujo sanguíneo
hepático, Q̇. Sin embargo, el hígado no puede eliminar todas
las moléculas de fármaco. Siempre queda fármaco en el plasma
de salida. La fracción de fármaco de entrada extraído por el
C entrada – Csalida
hígado es   __________
C
    . Se denomina índice de extracción. La
 
entrada
depuración es el volumen de sangre completamente depurado de

fármaco por unidad de tiempo. Podemos calcular la depuración
hepática como el flujo sanguíneo hepático por el índice de
extracción:
( 
Centrada − Csalida
Depuración = Q̇ × ER = Q̇  ____________
  
Centrada
    ) (5)
Con este conocimiento básico de la depuración, podemos dividir

cada parte de la ecuación 4 por Centrada:
 Tasa de metabolismo
___________________________
    del fármaco
  R     
   =  ______
Centrada Centrada
( 
Centrada − Csalida
= Q̇  ____________
  
Centrada
     ) (6)
Csalida _________
=   ______       
( 
 Vm
Centrada Km + Csalida
   
  
) Figura 9-7 Relaciones entre flujo sanguíneo hepático (Q̇), depuración e
índice de extracción. Para los fármacos con un índice de extracción alto, la
depuración es casi idéntica al flujo sanguíneo hepático. Para los fármacos con
El tercer término es la depuración definida en la ecuación 5: un índice de extracción bajo, los cambios en el flujo sanguíneo hepático no
Q̇ por índice de extracción. Por tanto, cada término debe ser tienen apenas efecto sobre la depuración. (Adaptada de Wilkinson GR, Shand
DG: Commentary: A physiological approach to hepatic drug clearance. Clin
depuración. Veamos el primer término: Pharmacol Ther 18:377-390, 1975.)
Tasa de metabolismo del fármaco
Depuración =  ______________________
C
        . Esto indica que la depu-
entrada
ración es una constante proporcional que relaciona la concen-

tración de entrada (es decir, arterial) con la tasa de metabolismo. limitada por la capacidad del hígado para captar y metabolizar
Si queremos mantener una determinada concentración arteel fármaco. Se dice que estos fármacos están «limitados por
rial del fármaco en equilibrio deberíamos administrar el capacidad». La depuración cambia en respuesta a un cambio en
fármaco a la misma velocidad a la que se metaboliza. Por la capacidad del hígado para metabolizar dichos fármacos,
tanto, la velocidad de infusión para mantener una concentra- como ocurre por una hepatopatía o una inducción enzimática.
ción arterial determinada es la depuración por la concen No obstante, los cambios del flujo sanguíneo hepático, como los
tración deseada. causados por la propia anestesia, influyen poco habitualmente
¿Qué sucede con el tercer y cuarto término Depuración = Q̇ en la depuración porque el hígado sólo procesa una fracción del
fármaco que le llega.
(  _________
C
C
–C
entrada
 
   
entrada
 )y con la Depuración =  _____
salida
C
C
(  _______
     
salida
entrada
V
K + C )? Tomadas en
     
m
m
salida
Los dos últimos componentes de la ecuación 6 son útiles
también para mostrar cómo el índice de extracción determina la
conjunto, estas ecuaciones relacionan la depuración con el flujo respuesta de la depuración a los cambios en la capacidad metabó-
sanguíneo hepático y el índice de extracción, como muestra la lica (Vm). La figura 9-8 muestra la depuración de fármacos con un
figura 9-74. Para los fármacos con un índice de extracción índice de extracción entre 0,1 y 1 con un flujo sanguíneo hepático
cercano a 1 (p. ej., propofol), un cambio del flujo sanguíneo de 1,4 l/min. Los índices de extracción se han calculado para una
hepático produce un cambio casi proporcional de la depuración. Vm de 1. Los cambios en Vm, como los por hepatopatía (descenso
Para los fármacos con un índice de extracción bajo (p. ej., alfen- de Vm) o inducción enzimática (aumento de Vm) tienen poco efecto
tanilo), la depuración es casi independiente de la velocidad de en los fármacos con un índice de extracción alto. No obstante, los
flujo sanguíneo hepático. Esto es lógico. Si el hígado extrae casi fármacos con un índice de extracción bajo tienen un cambio casi
el 100% del fármaco, esto implica que el hígado tiene una capa- lineal en la depuración al cambiar la capacidad metabólica intrín-
cidad metabólica enorme para dicho fármaco. En este caso, el seca (Vm).
paso limitante de la tasa de metabolismo es el flujo de fármaco Como a menudo desconocemos Vm y Km, en ocasiones
al hígado, por lo que se dice que estos fármacos están «limitados resulta útil condensarlas en un término que resume la capaci-
por flujo». Cabe esperar que un descenso del flujo sanguíneo dad metabólica hepática: «depuración intrínseca». Como
hepático, como el asociado a la anestesia, reduzca la depuración.
No obstante, los cambios moderados en la función metabólica
hepática alteran poco la depuración porque la capacidad meta-
depuración =  _____
C
   
entrada
( 
Csalida _______ V
K  + Cm     
m
)
, veamos lo que ocurre si el flujo
salida
bólica hepática es muy superior a la demanda. sanguíneo hepático aumenta al infinito sin cambiar la capacidad
Para numerosos fármacos (p. ej., alfentanilo) el índice de metabólica hepática. Csalida se hace indistinguible de Centrada porque
extracción es muy inferior a 1. En ese caso, la depuración está la capacidad hepática finita metaboliza sólo una fracción infinitesimal
farmacocinética saturable (es decir, tienen una Vm tan baja que las
dosis habituales superan la porción lineal de la figura 9-6). La
depuración de los fármacos con metabolismo saturable es una
función de la concentración del fármaco y no una constante.
Depuración renal
Los riñones depuran el fármaco del plasma mediante filtración en
el glomérulo y transporte directo a los túbulos. El flujo sanguíneo
renal tiene una relación inversa con la edad, igual que la depura-
ción de creatinina, que puede calcularse a partir de la edad y del
peso con la ecuación de Cockroft y Gault5:

Hombres:
Depuración de creatinina (ml/min)
(140 − edad [años]) × peso [kg])
= ___________________________
     
      (9)
72 × creatinina sérica (mg%)
Mujeres:
Un 85% del valor de los hombres.
La ecuación 9 muestra que la edad es un factor indepen-

diente pronóstico de la depuración de creatinina. Así, las personas
ancianas tienen menor depuración de creatinina, incluso con una
concentración sérica de creatinina normal. Los anestésicos inhala-
dos también disminuyen el flujo sanguíneo renal. El descenso de
Figura 9-8 Corolario de la figura 9-7 que muestra las relaciones entre la depuración renal retrasa el fin del efecto de los fármacos con
capacidad metabólica, depuración e índice de extracción (IE). Los cambios excreción renal o de sus metabolitos.
en la velocidad metabólica máxima (Vm) tienen escaso efecto en los
fármacos con un índice de extracción alto, pero producen un descenso Depuración tisular
casi proporcional de la depuración de los fármacos con un índice de Algunos anestésicos son depurados por otros tejidos como
extracción bajo. sangre, músculo y pulmones. Por ejemplo, el remifentanilo es
depurado por esterasas inespecíficas localizadas principalmente
en músculo e intestinos, aunque los pulmones, riñones y la
del fármaco que atraviesa el hígado. Como consecuencia, la depu- sangre contribuyen mínimamente a la depuración del remifen-
tanilo. La succinilcolina, el mivacurio y la 2-clorprocaína son
V
ración sería ________
 
K + C
m
. Podemos despejarlo en el «intervalo lineal»
     metabolizados por butirilcolinesterasas plasmáticas (antes deno-
m entrada
minadas seudocolinesterasas). La semivida plasmática de la suc-
V
calculando la depuración cuando Centrada = 0 : ___
  m  . Esta es la «depu-
K
cinilcolina, el mivacurio y la 2-clorprocaína está alrededor de
m
3 minutos, 5 minutos y 25 segundos respectivamente. Aproxima-
ración intrínseca», Dint. En resumen, puede demostrarse con faci- damente la mitad del metabolismo del atracurio es hepático, y
lidad (aunque le ahorramos los detalles) a partir de la definición
de Dint, que en intervalo lineal Dint está directamente relacionada
con el índice de extracción:
D
Índice de extracción = _______
  int      (7)
Q̇ + Dint
Combinándola con la ecuación 6 obtenemos la relación entre

depuración hepática y Dint:
Q̇ × Dint
Depuración hepática = _______
      (8)
Q̇ + Dint
La figura 9-9 muestra la relación entre depuración intrín-
seca e índice de extracción, calculada para un flujo sanguíneo
hepático de 1.400 ml/min. En general, la depuración hepática y
el índice de extracción reales son conceptos más útiles para los
fármacos anestésicos que la depuración intrínseca. Sin embargo,
aquí presentamos la depuración intrínseca porque se emplea
ocasionalmente en análisis farmacocinéticos de fármacos
anestésicos.
Nos hemos centrado en la farmacocinética lineal, es decir, la
farmacocinética de los fármacos cuya tasa metabólica a dosis clí-
nicas es inferior a Vm/3. La depuración de estos fármacos se expresa
por lo general como una constante (p. ej., depuración de propo- Figura 9-9 Relación entre depuración intrínseca e índice de extracción
fol = 1,6 l/min). Algunos fármacos, como la fenitoína, tienen una calculada para un flujo sanguíneo hepático de 1.400 ml/min.
el equilibrio se alcanza en sangre mediante colinesterasas ines- número de sitios de unión realmente unidos es sólo una propor-
pecíficas (pero no por butirilcolinesterasas). La degradación ción escasa del número total de sitios de unión disponibles, por lo
Hofmann es un proceso espontáneo en el plasma a temperatura que resulta razonable sustituir [Puntos de unión a proteína desocu-
y pH normales que no depende de las esterasas circulantes. La pados] por n [Proteína]. Como n, el número de sitios de unión por
degradación Hofmann es una vía secundaria del metabolismo molécula, es constante podemos multiplicarlo por la constante de
del atracurio pero es la vía principal del metabolismo del cisatra- velocidad k definiendo una constante de asociación Ka como:
curio, un isómero del atracurio. Es una discrepancia importante,
porque a diferencia del atracurio y el mivacuiro, el metabolismo k [Fármaco unido]
del cisatracurio no varía por trastornos o variantes genéticas del Ka = n ______ = _____________________
  unión         
     (12)
metabolismo colinesterasa. kdesunión [Fármaco libre][Proteína]
La depuración por tejidos distintos de la sangre puede ana-
lizarse con modelos similares a los de la depuración hepática. La Podemos definir fu como la fracción de fármaco libre:
depuración tisular puede estar limitada por flujo, por capacidad o
por ambos. La depuración en la sangre no puede estar limitada por [Fármaco libre]
flujo, por lo que depende por completo de la capacidad metabólica fu = _____________________________
     
     (13)
intrínseca de la sangre. [Fármaco unido] + [Fármaco libre]
Depuración de distribución Al combinar las ecuaciones 12 y 13 podemos despejar fu en térmi-

La depuración de distribución es la transferencia del fármaco entre nos de concentración de fármaco libre:
la sangre o el plasma y los tejidos periféricos. A diferencia de la
depuración metabólica, la depuración de distribución no elimina de
  1     
fu = ______________ (14)
modo permanente el fármaco del organismo. La depuración de dis-
tribución depende del gasto cardíaco, del flujo sanguíneo tisular y 1 + Ka[Proteína]
de la permeabilidad de la pared capilar al fármaco. Para un fármaco
que llega con facilidad a los tejidos periféricos como el propofol, la De la ecuación 14 obtenemos dos observaciones. La primera es que
suma de la depuración metabólica y de la depuración de distribución la fracción unida a proteínas plasmáticas depende sólo de la con-
se aproxima al gasto cardíaco. Para fármacos como la succinilcolina centración de proteínas, no de la concentración de fármaco, siempre
y el remifentanilo, metabolizados de modo directo en el plasma o en que [Fármaco unido] << n[Proteína]. Esta aproximación es cierta
numerosos tejidos periféricos, la suma de depuración metabólica y siempre para los fármacos anestésicos debido a su alta potencia.
depuración de distribución puede ser superior al gasto cardíaco. Incluso para el tiopental, probablemente el fármaco menos potente
de los utilizados en anestesia en la actualidad, [Fármaco unido] <<
Unión a proteínas n[Proteína], y la unión a proteínas es independiente de la concen-
Muchos fármacos se unen a proteínas plasmáticas, sobre todo a la tración de tiopental. La segunda es que si despejamos fu = 0,5 en la
albúmina y a la glucoproteína ácida-a1. La relación entre los fár- ecuación 14, obtenemos lo siguiente:
macos y sus proteínas de unión puede describirse como sigue:
1     
Ka =  __________ (15)
[Proteína]50
donde [Proteína]50 es la concentración de proteína a la que el

donde [Fármaco libre] es la concentración del fármaco libre, [Puntos fármaco está unido al 50%. Otra opción es considerar la constante
de unión a proteínas desocupados] es la concentración de sitios de de asociación como la inversa de la concentración de proteína
unión a proteínas desocupados disponibles, [Fármaco unido] es la
1
concentración de fármaco unido a proteínas plasmáticas, kunión es la asociada a una unión del 50%. Si sustituimos ________
 [Proteína]
     por Ka en
50
velocidad constante de unión del fármaco a la proteína plasmática y
kdesunión es la velocidad constante de disociación del fármaco unido de la ecuación 14, obtenemos la siguiente relación:
las proteínas plasmáticas. A partir de esta relación podemos deducir
que la velocidad de formación del fármaco unido es la siguiente: [Proteína]50
fu = ____________________
          (16)
[Proteína]50 + [Proteína]
d [Fármaco unido]
________________
         = [Fármaco libre][Sitios de unión (10)
dt a proteínas desocupados] kunión − La figura 9-10 muestra gráficamente esta relación. En el lado
[Fármaco unido] kdesunión izquierdo de la figura 9-10, [Proteína] es mucho menor que
[Proteína]50. En esta situación, el fármaco tiene escasa afinidad por
En equilibrio (que es casi instantáneo), d [Fármaco unido]/dt = 0, unirse a las proteínas y hay mucha menos proteína a su alrededor
lo que nos permite calcular k, el índice kunión/kdesunión: de la necesaria para la unión del 50% del fármaco. La mayor parte
del fármaco está libre y fu se aproxima a 1. En el lado derecho de la
figura 9-10, [Proteína] es mucho mayor que [Proteína]50. Esto sig-
k [Fármaco unido]
k = _____
 k unión   = _____________________________________
 [Fármaco libre][sitios
         (11)
de unión a proteínas desocupados]
nifica que hay mucha más proteína disponible de la necesaria para
desunión
la unión del 50% del fármaco. El resultado es que la mayor parte del
fármaco está unido a proteínas plasmáticas y fu se aproxima a 0.
Las proteínas plasmáticas pueden tener más de un sitio de unión. La constante de asociación Ka y su inversa [Proteína]50 refle-
Por tanto, el número total de sitios de unión es la concentración de jan la afinidad del fármaco por las proteínas plasmáticas. No debe-
proteína, [Proteína], por n, el número medio de sitios de unión por rían cambiar en presencia de enfermedad. Sin embargo, [Proteína]
molécula de proteína. Para los fármacos usados en anestesia, el puede cambiar por enfermedad, edad o fármacos concomitantes.
Para fármacos no unidos (fracción libre = 1), no existe rela-
ción entre fracción libre y concentración de proteína, como indica
la línea horizontal plana. Para fármacos cuya fracción libre es habi-
tualmente del 90%, se produce un cambio leve en la concentración
de fármaco libre con los cambios en la concentración de proteína.
Para fármacos que se unen en gran proporción a proteínas, la
concentración de fármaco libre cambia de modo casi inverso al
cambio en la concentración de proteína. Conforme el porcentaje
de unión se aproxima al 100% (fármaco libre → 0) la relación entre
cambio en la concentración de proteína y cambio en la fracción
libre se vuelve inversamente proporcional. Recuerde que nunca hay

un cambio mayor que el proporcional en la concentración de
fármaco libre al cambiar la concentración plasmática. Por ejemplo,
lo más que produce un cambio del 10% en la concentración de
proteína es un cambio del 10% en la concentración de fármaco
libre, y sólo en el caso de que el fármaco estuviera unido casi al
100% a proteínas plasmáticas.
La observación in vitro de que el cambio en la concentración
de proteína modifica la concentración de fármaco libre, como
indica la figura 9-11, no se aplica necesariamente in vivo. Es el
fármaco libre (es decir, no unido a proteínas) el que se equilibra
entre el plasma y los tejidos. Si disminuye la unión a proteínas
Figura 9-10 Relación entre concentración plasmática de proteína como plasmáticas, el gradiente de concentración de fármaco libre entre
fracción de la concentración asociada a una unión del 50% y fracción del el plasma y los tejidos periféricos aumenta. Como consecuencia,
fármaco no unida a proteína. Se trata de otro ejemplo de la ecuación de cuando la unión a proteínas disminuye, se alcanza un equilibrio
saturación de la figura 9-5. entre la concentración de fármaco libre en plasma y tejidos con
una concentración plasmática total de fármaco inferior. Esta menor
concentración produce la apariencia de que el fármaco se ha dis-
La figura 9-11 muestra la relación entre cambios en la concentra- tribuido en un espacio total más amplio. El descenso de la unión a
ción de proteína y cambios en la fracción de fármaco libre para proteínas produce un aumento del volumen de distribución apa-
fármacos de uso clínico habitual con diferentes grados de unión a rente cuando se relaciona con la concentración total de fármaco,
proteínas. Las líneas de la gráfica corresponden a diferentes fárma- en lugar de con la concentración de fármaco libre.
cos cuya fracción libre en plasma normal oscila entre 1 (línea El aumento del volumen de distribución en equilibrio, Vdee,
horizontal) y aproximadamente 0 (línea diagonal recta). observado con una menor unión a proteínas plasmáticas es básica-
mente una ilusión. Si sólo midiéramos la concentración de fármaco
no unido, no habría apenas cambio en el volumen de distribución
aparente de fármacos lipófilos (como la mayoría de los utilizados
en anestesia) porque es el reparto del fármaco en los tejidos peri-
féricos el que determina principalmente la concentración libre de
los fármacos lipófilos.
Los cambios en la unión a proteínas pueden influir en la
depuración de los fármacos. Si un fármaco tiene un índice de extrac-
ción alto, el hígado extraerá casi todo el fármaco que le llega, con
independencia del grado de unión a proteínas. Sin embargo, si el
fármaco tiene un índice de extracción hepático bajo, un aumento de
la fracción de fármaco libre aumenta el gradiente propulsor con un
incremento asociado de la depuración. La unión a proteínas afecta
también a la potencia aparente de un fármaco cuando se relaciona
con la concentración plasmática total del fármaco. Un aumento de
la fracción libre sube la presión de propulsión al lugar del efecto del
fármaco. Por tanto, un cambio en la fracción libre aumenta la con-
centración en el lugar del efecto. Debido a este cambio aparente de

potencia, un descenso de la unión a proteínas puede disminuir la
dosis necesaria para producir determinado efecto de un fármaco,
incluso en ausencia de otros cambios farmacocinéticos.
Estereoquímica
Figura 9-11 Relación entre cambios en la concentración de proteína y
cambios en la fracción libre que depende de la fracción libre en plasma normal
Los análisis farmacocinéticos habituales describen fármacos ficticios.
con dosis clínicas habituales. Para un fármaco que no está unido (fracción Por ejemplo, la farmacocinética y farmacodinámica de tiopental, fen-
libre = 1) no se produce cambio en la fracción libre tras un cambio en la tanilo y midazolan describen fármacos que no existen. La razón es
concentración de proteína. En el caso de un fármaco muy unido con una que la mayoría de los anestésicos son quirales (enantiómeros) y se
fracción libre cercana a 0, un cambio en la proteína produce un cambio casi suministran como mezclas racémicas. El cuerpo es un ambiente quiral
inversamente proporcional en la fracción libre. (Modificado de Shafer S: y los fármacos interaccionan de modo esteroespecífico con enzimas,
Principles of pharmacokinetics and pharmacodinamics. En Longnecker DE, proteínas y receptores. La farmacocinética y farmacodinámica de los
Tinker JH, Morgan GE [eds.]: Principles and Practice of Anesthesiology, 2.a ed.
St. Louis, Mosby-Year Book, 1997.)
enantiómeros puede ser diferente. Se han estudiado con más detalle
los enantiómeros de bupivacaína y ketamina, y el levoisómero de la

bupivacaína se comercializa como levobupivacaína. Aunque existe
una apreciación generalizada de la importancia del estudio de la far-
macocinética y farmacodinámica de estereoisómeros individuales, la
dificultad de estos estudios ha impedido su generalización.
Modelos farmacocinéticos
Procesos de orden cero y de primer orden
El consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono por
el organismo son procesos con una velocidad constante y se deno-
minan procesos de orden cero. La velocidad de cambio (dx/dt) de
un proceso de orden cero es
 dx  = k
___ (17)
dt Figura 9-12 Curva de descomposición exponencial, según x(t) = x0e-kt,
trazada con ejes convencionales, con x0 = 10 y k = 0,5.
La ecuación 17 establece que la velocidad de cambio es constante.
Si x representa una cantidad de fármaco y t representa el tiempo,
las unidades de k son cantidad/tiempo. Para hallar el valor de x en nuamente con el tiempo aunque la pendiente de la curva asciende
el tiempo t, x(t), podemos calcularlo como la integral para la ecua- continuamente (es decir, se hace menos negativa). Tomando el
ción 17 de tiempo 0 a tiempo t: logaritmo natural de ambos lados de la ecuación 21 obtenemos
ln( x[t] ) = ln( x0 × e−kt )

x(t) = x0 + k × t (18) = ln( x0 ) + ln( e−kt )
= ln( x0 ) − (  k × t ) (22)
donde x0 es el valor de x en el tiempo 0. Se trata de la ecuación de

una línea recta con una pendiente k y una intersección de x0. Es la ecuación de una línea recta como se ve en la figura 9-13,
Numerosos procesos suceden a una velocidad proporcional donde el eje vertical es ln(x[t]), el eje horizontal es t, la intersección
a la cantidad. Por ejemplo, el pago de intereses de un préstamo es es ln(x0) y la pendiente de la línea es −k.
proporcional al balance pendiente, y la velocidad a la que drena el ¿Cuánto tarda x desde cierto valor, x1, a la mitad de dicho
agua de una bañera es proporcional a la cantidad (altura) de agua valor, x1/2? Como k es la pendiente de una línea recta que relaciona
en la bañera. Estos son ejemplos de procesos de primer orden. La ln(x) con el tiempo,
(  )
velocidad de cambio en los procesos de primer orden es sólo lige- x
ramente más compleja que en los procesos de orden cero: ln(x1) − ln __  1   
∆ln(x)  2
k = ______
   =  ____________
        (23)
∆t t 1/2
 dx  = k × x
___ (19)
dt donde t1/2 es la «semivida», o el tiempo necesario para un descenso
de x a la mitad. Podemos simplificar el numerador
La unidad k es 1/tiempo porque x en el lado derecho ya incluye las
unidades de cantidad. El valor de x en el tiempo t, x(t), puede
calcularse como la integral desde el tiempo 0 al tiempo t:
x(t) = x0 × ekt (20)
donde x0 es el valor de x en el tiempo 0. Si k es mayor de cero, x(t)

aumenta de modo exponencial. Si k es menor de 0, x(t) disminuye
de modo exponencial. En farmacocinética k es negativa porque las
concentraciones disminuyen con el tiempo. Por motivos de clari-
dad el signo menos suele ser explícito, por lo que k se expresa como
número positivo. Por tanto, la ecuación idéntica para la farmaco-
cinética con el signo menos explícito es
x(t) = x0 × e−kt (21)
La figura 9-12 muestra la relación entre x y el tiempo como se Figura 9-13 La misma curva de descomposición exponencial, x(t) = x0e-kt, que
describe en la ecuación 21. En la figura 9-12, x disminuye conti- en la figura 9-12, trazada sobre un eje y logarítmico.
(  )
x x lares y flujos sanguíneos individuales pueden trasladarse de la
ln(x1) − ln  __1   = ln __
 x 1    rata al ser humano para obtener modelos precisos de farmaco-
2 __
  1   cinética en el ser humano7. Esto demuestra la utilidad potencial
2
= ln(2) (24) de los modelos farmacocinéticos basados en la fisiología para
elaborar modelos farmacocinéticos humanos a partir de modelos
≈ 0,693 animales.
Los modelos válidos para tejidos individuales son mate-
máticamente complicados y no predicen mejor la concentración
Esto relaciona de modo sucinto la pendiente (o «constante de velo- plasmática del fármaco que los modelos que agrupan los tejidos
cidad»), k, con la semivida, t1/2: en varios compartimentos. Si el objetivo es determinar cómo
administrar ciertos fármacos para obtener concentraciones plas-

máticas terapéuticas, todo lo necesario es relacionar matemáti-
0,693
k = _____
  1/2   
  (25) camente la dosis con la concentración plasmática. Para este
t propósito suelen ser adecuados los modelos «compartimenta-
les» convencionales.
Por tanto, si medimos el tiempo que tarda x en bajar al 50%, t1/2,
conocemos la constante de velocidad k. Si conocemos k, podemos Modelos farmacocinéticos compartimentales
deducir fácilmente de la ecuación 25 el tiempo que tarda x en bajar Estos modelos se sustentan en los mismos conceptos básicos que
al 50%: los modelos fisiológicos aunque con simplificaciones más burdas.
El «modelo unicompartimental» de la figura 9-15 contiene un
volumen único y una depuración única, como si el ser humano
0,693
t1/2 =  _____
   
  (26) estuviera hecho como cubos. Para los fármacos anestésicos, utili-
k zamos el símil de varios cubos conectados por tuberías. Esto suele
representarse con modelos bi o tricompartimentales también pre-
sentes en la figura 9-15. El volumen de la derecha en el modelo
Modelos farmacocinéticos fisiológicos bicompartimental, y el del centro en el modelo tricompartimental,
Es posible analizar volúmenes y depuraciones para cada órgano es el volumen central. Los restantes son los volúmenes periféricos.
del cuerpo y construir modelos de farmacocinética ensam- La suma de todos los volúmenes es el volumen de distribución en
blando los modelos de estos órganos en modelos anatómica y equilibrio, Vdee. La depuración del compartimento central es la
fisiológicamente precisos de todo el animal. La figura 9-14 depuración «central» o «metabólica». Las depuraciones entre el
muestra este modelo para el tiopental en la rata6. Estudios pos- compartimento central y los compartimentos periféricos son las
teriores han demostrado que estos modelos de volúmenes tisu- depuraciones «intercompartimentales».
Figura 9-14 Modelo fisiológico del tiopental en ratas. La

farmacocinética de distribución en cada órgano se determina de modo
individual. Los componentes del modelo están conectados por
procesos de orden cero (flujo) y primer orden (difusión). (De Ebling WF,
Wada DR, Stanski DR: From piecewise to full physiologic
pharmacokinetic modeling: Applied to thiopental disposition in the rat.
J Pharmacokinet Biopharm 22:259-292, 1994.)
Figura 9-15 Modelos mamilares uni, bi y tricompartimentales. f0080
Modelo unicompartimental D (depuración) = k (constante de velocidad)

Farmacocinética del bolo. Piense en el cuerpo como
× V (volumen de distribución) (28)
un cubo en el que vertemos un fármaco. La cantidad de
fármaco vertido en el cubo es x 0 (x en el tiempo 0). La con-
centración inicial es x0/V, donde V es el volumen de líquido en ¿Qué revela esta fórmula sobre las relaciones entre semivida,
el cubo. Volviendo a la ecuación 1, si conocemos la concentra- volumen y depuración? Reordenando la ecuación previa como
ción que queremos conseguir, la concentración deseada, C D, y
D 0,693
el volumen en el cubo, V, podemos calcular la dosis para con- k =  __
V
  y recordando que t1/2 =  ____
k
,  podemos concluir que la semi-
   
seguir CD reordenando la definición de concentración:
Dosis = CD × V. vida es proporcional al volumen e inversamente proporcional a la
Podemos suponer que el líquido está atravesando un depuración:
órgano de depuración con una velocidad constante que denomi-
namos depuración, D. ¿Cuál es la velocidad, dx/dt, con la que el t1/2 = 0,693 __V  
fármaco sale del cubo? Como la concentración es x/V y D es la D
velocidad de salida del líquido del cubo a través del órgano  V  
t1/2 ∝ __ (29)
depurador, la velocidad con la que el fármaco sale del cubo debe D
ser x/V x D. Esta velocidad es un proceso de primer orden si, y
sólo si, es igual a una constante, k, por la cantidad de fármaco en La figura 9-16 muestra un modelo unicompartimental con una
el cubo. ¿Es así? depuración idéntica pero con un volumen mayor que el de la figura
9-3. Como predice la ecuación previa, la semivida aumenta porque
tarda más en eliminarse el fármaco de este mayor volumen. La figura
 dx  =  __
___ x    D
9-17 muestra un modelo unicompartimental con un volumen idén-
dt V
D  x tico pero una depuración más rápida que en la figura 9-3. Las concen-
=  __ (27) traciones descienden más deprisa (es decir, semivida más corta) con
V
= kx? mayor depuración, como predice la ecuación 29.
 dx
Como se trata de un proceso de primer orden, __dt
   = kx, y la
Establecimos antes que el flujo a través del órgano depurador, integral indica la cantidad de fármaco en el tiempo t en términos
D, es constante. El volumen, V, es constante porque el órgano de cantidad en el tiempo 0, x(t) = x0 e−kt, si dividimos ambos lados
depurador devuelve el flujo al cubo. Dado que D y V son constan- por V y recordamos que x/V es la definición de la concentración,
obtenemos la ecuación que relaciona la concentración tras un bolo
 D
tes, __
V
  es también una constante. Volviendo a la ecuación 27, k, por intravenoso con el tiempo y la concentración inicial:
definición una constante de procesos de primer orden, se iguala

C(t)=C0 e−kt (30)
D
a  __
V
 , por definición una constante de depuración y volumen.
Podemos reordenarla para obtener la identidad fundamental de la Esta ecuación define la curva «concentración en el tiempo» para
farmacocinética lineal: un modelo unicompartimental, y tiene la forma lineal-logarítmica
farmacocinéticos lineales se aplica a los modelos unicompartimen-
tales, multicompartimentales y a cualquier tipo de dosificación de
fármaco intravenoso (siempre que la dosis total administrada por
vía sistémica sea el numerador). Como consecuencia directa, el
ABC es proporcional a la dosis en los modelos lineales (es decir,
modelos en los que D es constante).
Farmacocinética de infusión. Cuando se administra
una infusión a una velocidad E (entrada), la concentración plas-
mática aumenta mientras la velocidad de entrada de fármaco en el
organismo, E, supere la velocidad de salida del mismo, C × D, donde
C es la concentración de fármaco. Cuando E = C × D, el fármaco

entra y sale con la misma velocidad, y el organismo está en equili-
brio. Podemos calcular la concentración en equilibrio observando
que la velocidad de entrada de fármaco debe ser igual a la velocidad
de salida del fármaco. A partir de la ecuación 6 sabemos que la
velocidad de metabolización del fármaco en equilibrio es
Tasa metabólica=Cee×D (33)
donde Cee es la concentración arterial en equilibrio. Dado que por

definición, la velocidad de infusión en equilibrio debe igualar la
tasa metabólica, y la velocidad de infusión, E, en equilibrio debe
ser E = Cee × D. Resolviendo la ecuación para la concentración en
E
equilibrio, Cee, da  __
D
 .  Por tanto, la concentración en equilibrio
durante una infusión es la velocidad de entrada del fármaco dividida

por la depuración. Se deduce que para calcular la velocidad de infu-
sión que permite conseguir una concentración deseada, CD, en equi-
librio, la velocidad de infusión debe ser CD × D.
Figura 9-16 Modelo unicompartimental similar al de la figura 9-3 pero con más
volumen de distribución. Tras la administración del fármaco, las concentraciones
descienden más lentamente en este modelo que en el de la figura 9-3.
observada en la figura 9-13. Podemos calcular la depuración, D, de

dos maneras. Primero, podemos calcular V reordenando la defini-
ción de concentración, V = dosis/concentración inicial = dosis/C0.
Volviendo a la ecuación 28, si medimos la pendiente, –k, podemos
calcular la depuración como k × V. Una solución más general es
considerar la integral de la curva de concentración en el tiempo,
ecuación 30, conocida en farmacocinética como área bajo la curva
(ABC):
(31)
Podemos reordenar la ecuación 31 para despejar la depuración, D:
x
D = _____
  0      (32)
ABC
Figura 9-17 Modelo unicompartimental similar al de la figura 9-3 pero con
Como x0 es la dosis de fármaco, la depuración se iguala a la dosis más depuración. Tras la administración del fármaco las concentraciones
dividida por el ABC. Esta propiedad fundamental de los modelos descienden con más rapidez en este modelo que en el de la figura 9-3.
E
Cee =  __
D
   es similar a la ecuación que describe la concentración tras dosis que alcanza la circulación sistémica cuando se trata de vías
diferentes a la intravenosa. La dosis que alcanza la circulación sis-
x
una inyección en bolo: C0 =  __
V
0
 . Por tanto, el volumen es una mag- témica es la dosis administrada por f, la fracción «biodisponible».
Los modelos para otras vías de administración de fármacos
nitud escalar que relaciona el bolo con la concentración inicial y la presuponen que el fármaco es absorbido a partir de un reservorio
depuración es una magnitud escalar que relaciona la velocidad de o depósito, cuyo modelo habitual es un compartimento adicional
infusión con la concentración en equilibrio. Se deduce que la con- con una velocidad monoexponencial de transferencia a la circula-
centración inicial tras un bolo es independiente de la depuración ción sistémica:
y que la concentración en equilibrio durante una infusión continua
es independiente del volumen.
Durante una infusión, la velocidad de cambio en la cantidad A(t) = f × Doral × ka × e−kat (38)
de fármaco, x, es la velocidad de entrada, E, menos la velocidad de
salida, k por x.
donde A(t) es la velocidad de absorción en el tiempo t, f es la frac-
ción biodisponible, Doral es la dosis oral (intramuscular, transdér-
 dx  = E − kx
___ (34) mica, etc.) y ka es la constante de velocidad de absorción. Dado que
dt
la integral de ka × e−kat es 1, la cantidad total de fármaco absorbido
Podemos calcular x en cualquier momento t como la integral desde
el momento 0 al momento t. Suponiendo que x0 = 0 (es decir, es f × Doral. Para computar las concentraciones en el tiempo,
comienza sin fármaco en el cuerpo), el resultado es primero reducimos el problema a ecuaciones diferenciales (es
decir, ecuaciones 19 y 34) y después se integran. La ecuación dife-
rencial para la cantidad x, con absorción oral en un modelo uni-
 E   (1 − e−kt)
x(t) = __ (35) compartimental es
k
Como t → ∞, e−kt → 0, y la ecuación 35 se reduce a  dx  = flujo de entrada − flujo de salida

___ (39)
dt
E   
xee =  __ (36) = A(t) − k × x
k
= Doral × f × ka × e−kat − k × x
¿Cuánto tarda en alcanzarse el 50% de la concentración final en
x
equilibrio (es decir, en alcanzar la concentración __
 2ee  ) durante una Ésta es simplemente la velocidad de absorción en el tiempo t, A(t),
menos la velocidad de salida, k por x. Para despejar la cantidad de
x E E
infusión? De la ecuación 36 sabemos que __
 2ee   =  __
2k
  . Sustituyendo  __  
2k
fármaco, x, en el compartimento en el tiempo t, hacemos la integral
desde el tiempo 0 al t, sabiendo que x(0) = 0:
por x(t) en la ecuación 35, obtenemos
Doral × f × ka −kat
x(t) =  ___________
   (e − e−kt)
  (40)
 E   =__
___  E   (1−e−kt) (37) k−ka
2k k
La ecuación 40 describe la cantidad de fármaco en la circulación
ln(2)
Resolviendo t en la ecuación 37 obtenemos  ____
k
.  La ecuación 26
    sistémica tras la absorción desde un depósito, como el estómago, una
inyección intramuscular, la piel o una dosis epidural. Para describir las
ln(2)
muestra que la semivida, t1/2, tras una inyección en bolo es ____
  k   . Aquí concentraciones y no las cantidades de fármaco, es necesario dividir
ambos lados de la ecuación 40 por V, el volumen de distribución.
encontramos de nuevo un paralelismo entre bolo e infusión. Durante Esta exposición cubre las ecuaciones farmacocinéticas con-
una infusión se tarda una semivida en alcanzar el 50% de la concen- vencionales para modelos unicompartimentales. El modelo uni-
tración en equilibrio. De forma similar, se tardan dos semividas en compartimental introduce los conceptos de constantes de velocidad
alcanzar el 75%, tres semividas en alcanzar el 87,5% y cinco semivi- y semividas, y las relaciona con los conceptos fisiológicos de volumen
das en alcanzar el 97% de la concentración en equilibrio. A las cuatro y depuración. Por desgracia, ninguno de los fármacos usados en
o cinco semividas se considera habitualmente que el paciente está anestesia puede caracterizarse con precisión con modelos unicom-
en equilibrio, aunque las concentraciones sólo se aproximan de partimentales. La distribución de los fármacos anestésicos dentro y
modo asintótico al valor del equilibrio. fuera de los tejidos periféricos tiene una importancia fundamental
Farmacocinética de absorción. Tras la administración en el curso evolutivo del efecto del fármaco anestésico. Para descri-
del fármaco por vía intravenosa, todo el fármaco alcanza la circu- bir los anestésicos intravenosos, debemos ampliar el modelo uni-
lación sistémica. Cuando se administra por otra vía, como oral, compartimental para incluir la distribución en los tejidos.
transdérmica, epidural o intramuscular, el fármaco debe alcanzar
primero la circulación sistémica. Los fármacos orales pueden ser Modelos multicompartimentales
absorbidos sólo de modo parcial y la fracción absorbida puede Las concentraciones plasmáticas en el tiempo después de un bolo
sufrir un primer paso de metabolismo hepático antes de alcanzar la intravenoso son similares a la curva de la figura 9-18. A diferencia
circulación sistémica. Los fármacos transdérmicos pueden desprende la figura 9-13, la figura 9-18 no es una línea recta, incluso a pesar
derse con el estrato córneo sin llegar a absorberse. No podemos de que está trazada sobre el eje y logarítmico. Esta curva tiene las
suponer que la dosis administrada al paciente es la misma que la características comunes a la mayoría de los fármacos cuando se
ción en bolo. Al principio, el fármaco fluye desde el compartimento
central tanto a los compartimentos periféricos, mediante depuración
intercompartimental, como completamente fuera del modelo, mediante
depuración metabólica. Como el fármaco puede ir a tres sitios, su
concentración disminuye muy rápidamente en el compartimento
central. En la transición entre la línea sólida y la línea de guiones hay
un cambio en la función del compartimento de equilibrio más rápido.
En esta transición, la concentración en el compartimento central cae
por debajo de la concentración en el compartimento de equilibrio
rápido y se invierte la dirección del flujo entre ambos. Después de esta
transición (línea de guiones) el fármaco en plasma sólo tiene dos sitios

adonde ir: hacia el compartimento de equilibrio lento o fuera de la
tubería de drenaje. Estos procesos están compensados parcialmente
por el retorno de fármaco al plasma desde el compartimento de equi-
librio rápido. El efecto neto es que una vez que el compartimento de
equilibrio rápido alcanza el equilibrio, la concentración en el compar-
timento central cae mucho más lentamente que antes.
Figura 9-18 Relación concentración/tiempo con un descenso inicial muy Cuando la concentración en el compartimento central des-
rápido tras inyección de un bolo. La parte lineal-logarítmica final se observa ciende por debajo de la concentración en los compartimentos de
sólo cuando la mayoría del fármaco ha abandonado el plasma. Esto es equilibrio rápido y lento (línea de puntos), el único método para
característico de la mayoría de los fármacos anestésicos. Los diferentes tipos reducir la concentración plasmática es la depuración metabólica.
de línea indican las porciones rápida, intermedia y lenta (lineal-logarítmica) El retorno del fármaco desde ambos compartimentos periféricos
de la curva. al compartimento central ralentiza mucho la velocidad de descenso
de la concentración plasmática del fármaco.
administran mediante bolo intravenoso. En primer lugar, las con- Las curvas que disminuyen continuamente con el tiempo, con
centraciones disminuyen de modo continuo en el tiempo. En una pendiente progresivamente creciente (es decir, curvas como las de
segundo lugar, la velocidad de disminución es inicialmente pro- la figs. 9-18 y 9-19), pueden describirse como una suma de exponencia-
nunciada, pero continuamente va perdiendo intensidad, hasta que les negativos. En farmacocinética, un modo de expresar esta suma de
se alcanza una porción con una forma «lineal-logarítmica». exponenciales es decir que la concentración plasmática en el tiempo es
Muchos fármacos tienen tres fases diferenciadas, como muestra
la figura 9-18. Existe una fase de «distribución rápida» (línea continua
en la fig. 9-18) que comienza inmediatamente después de la inyección C(t) = Ae−at + Be−bt + Ce-gt (41)
del bolo. Esta fase se caracteriza por un movimiento muy rápido del
fármaco desde el plasma a los tejidos con equilibrio rápido. A menudo
hay una segunda fase de «distribución lenta» (línea de guiones en la donde t es el tiempo desde el bolo, C(t) es la concentración de
fig. 9-18) caracterizada por el movimiento del fármaco hacia los fármaco tras una dosis en bolo, y A, a, B, b, C y g son parámetros
tejidos con equilibrio más lento y retorno del fármaco al plasma desde
los tejidos con equilibrio más rápido. La fase final (línea de puntos en
la fig. 9-18) es una línea recta cuando se traza en una gráfica semilo-
garítmica. La fase final se denomina a menudo «fase de eliminación»,
porque el mecanismo principal para reducir la concentración del
fármaco durante la fase final es la eliminación del fármaco del orga-
nismo. La característica diferencial de la fase de eliminación final es
que la concentración plasmática es menor que las concentraciones en
los tejidos y que la proporción relativa de fármaco en los volúmenes
de distribución plasmático y periféricos permanece constante.
Durante esta «fase final» el fármaco vuelve desde los volúmenes de
distribución rápida y lenta al plasma y es eliminado permanente-
mente del plasma por metabolismo o excreción.
La existencia de tres fases diferentes tras la inyección en bolo es
una característica definitoria de un modelo mamilar con tres compar-
timentos. Es posible desarrollar modelos hidráulicos, como los de la

figura 9-19, para fármacos intravenosos8. En este modelo, hay tres
contenedores que se corresponden (de izquierda a derecha) con el
compartimento periférico de equilibrio lento, el compartimento central
(el plasma en el que se inyecta el fármaco) y el compartimento perifé-
rico de equilibrio rápido. Las tuberías horizontales representan la depu-
ración intercompartimental o (para la tubería que drena en la página)
depuración metabólica. Los volúmenes de cada contenedor correspon- Figura 9-19 Modelo hidráulico de farmacocinética del fentanilo. El fármaco
den a los volúmenes de los compartimentos para el fentanilo. La super- se administra en el contendor central desde donde puede distribuirse a
dos contenedores periféricos o puede ser eliminado. El volumen de los
ficie transversal de las tuberías se correlaciona con la depuración
contenedores es proporcional a los volúmenes de distribución. La superficie
sistémica e intercompartimental del fentanilo. La altura del agua en de sección transversal de los conductos es proporcional a la depuración.
cada contenedor corresponde a la concentración de fármaco. (Modificado de Youngs EJ, Shafer SL: Basic pharmacokinetic and
Con este modelo hidráulico podemos seguir los procesos que pharmacodynamic principles. En White PF [ed.]: Textbook of Intravenous
disminuyen la concentración de fármaco con el tiempo tras una inyec- Anesthesia. Baltimore. Williams & Wilkins, 1997, pág. 10.)
de un modelo farmacocinético. A, B y C se denominan coeficientes, de las constantes de microvelocidad. En el modelo bicompartimental,

mientras que a, b y g se denominan exponentes. Tras una inyección las ecuaciones diferenciales de cada compartimento son
en bolo, los seis parámetros de la ecuación 41 son mayores que 0.
La razón principal para utilizar ecuaciones poliexponencia- dx
les es que describen las concentraciones plasmáticas observadas ___
  1   = E + x2k21 − x1k10 − x1k12
tras una inyección en bolo, excepto para la especificación errónea dt
dx (43)
ya mencionada en el primer minuto. La farmacocinética compar-  ___2  = x1k12 − x2k21
timental es estrictamente empírica: los modelos describen los datos, dt
no el proceso por el que se alcanzan las observaciones. Por fortuna,
las ecuaciones poliexponenciales nos permiten usar muchas de las donde E es la velocidad de entrada del fármaco. En el modelo tricom-
ideas unicompartimentales desarrolladas con anterioridad, con partimental, las ecuaciones diferenciales de cada compartimento son
cierta generalización de los conceptos. Esto implica la conversión
de la ecuación 41 en un modelo de volúmenes y depuraciones con dx
un aspecto atractivo aunque no necesariamente preciso. ___
  1  = E + x2k21 + x3k31 − x1k10 − x1k12 − x1k13 (44)
La ecuación 41 señala que las concentraciones en el tiempo dt
dx2
___
son la suma algebraica de tres funciones distintas: Ae-at, Be-bt y Ce-gt.     = x1k12 − x2k21
Por lo general a > b > g aproximadamente en un orden de mag- dt
dx
___
nitud. Podemos describir estas funciones por separado en forma   3  = x1k13 − x3k31
de gráficas, igual que su suma, como se muestra en la figura 9-19. dt
En el tiempo 0 (t = 0), la ecuación 41 se reduce a
Un modo sencillo de elaborar modelos farmacocinéticos es con-
C0 = A + B + C (42) vertir estas ecuaciones diferenciales para diferenciar las ecuaciones,
de modo que dx se convierte en ∆x y dt se convierte en ∆t. Con un
La suma de los coeficientes A, B y C es igual a la concentración ∆t de 1 segundo, el error al hacer lineales las ecuaciones diferen-
inmediatamente después de un bolo. Se deduce que A + B + C = can- ciales es menor del 1%. De este modo, los ordenadores pueden
tidad de bolo V1. simular fácilmente la farmacocinética con una hoja de cálculo.
A menudo se da una importancia especial al menor expo- En el modelo unicompartimental, k era tanto la constante de
nente. Este exponente determina la pendiente de la porción lineal- velocidad como el exponente. En el modelo multicompartimental, las
logarítmica final de la curva. Cuando la bibliografía médica se relaciones son más complicadas. La interconversión entre constantes
refiere a la semivida de un fármaco, a menos que se indique lo de microvelocidad y exponentes se complica mucho al añadir expo-
contrario, la semivida es la semivida final (es decir, 0,693/menor nentes, porque cada exponente es una función de cada constante de
exponente). Sin embargo, la semivida final de los fármacos con más microvelocidad y viceversa. Los interesados en estas interconversiones
de un término exponencial es casi imposible de interpretar. La pueden encontrarlas en la hoja de cálculo Excel convert.xls que puede
semivida final indica el límite superior del tiempo necesario para descargarse de http://www.opentci.org/doku.php?id=code:code.
que las concentraciones disminuyan al 50% tras la administración
del fármaco. Habitualmente, el tiempo para un descenso del 50% Evolución temporal de la acción del fármaco
es mucho más rápido que dicho límite superior. Esta cuestión se El plasma no es el lugar de la acción del fármaco en el caso de los
trata con detalle en el capítulo 18. fármacos anestésicos. Hay un lapso entre la concentración del fár
La creación de modelos farmacocinéticos es una solución maco en el plasma y en el sitio de acción. Por ejemplo, una diferencia
intermedia entre descripción precisa de los datos, fiabilidad de los significativa entre el fentanilo y el alfentanilo es el inicio más
resultados y operatividad matemática. La adición de exponentes al rápido del efecto del alfentanilo. La barra naranja en la gráfica
modelo suele mejorar la descripción de las concentraciones obser- superior de la figura 9-20 muestra la duración de una infusión de
vadas. No obstante, la adición de exponentes suele disminuir la fentanilo9. Las muestras arteriales inmediatas confirman la eleva-
fiabilidad del conocimiento correcto de cada coeficiente y expo- ción de la concentración de fentanilo. La evolución temporal del
nente, y aumenta de modo considerable la carga matemática de los efecto electroencefalográfico (borde espectral) se retrasa de 2 a 3 mi
modelos. Ésta es la razón por la que la mayoría de los modelos nutos respecto a la elevación rápida de la concentración arterial.
farmacocinéticos se reducen a dos o tres exponentes. Este retraso se denomina histéresis. La concentración plasmática
Parte de la aceptación mantenida de los modelos farmacoci- máxima en el momento de la infusión disminuye. Después de alcan-
néticos poliexponenciales se debe a que pueden transformarse mate- zar la concentración plasmática máxima (y la silueta de «Mickey
máticamente desde la forma exponencial ilógica admitida en la Mouse» que aparece en la concentración plasmática máxima), la
ecuación 41 a una forma compartimental más lógica, como en la fi concentración de fentanilo disminuye rápidamente. No obstante, el
gura 9-15. Las constantes de microvelocidad, expresadas como kij, efecto del fentanilo se retrasa también bastante respecto al descenso
definen la velocidad de transferencia del fármaco desde un compar- de la concentración. La gráfica inferior de la figura 9-20 muestra el
timento i a un compartimento j. El compartimento 0 es un com mismo diseño del estudio en un paciente que recibe alfentanilo. La
partimento fuera del modelo, por lo que k10 es la constante de histéresis es menor con el alfentanilo que con el fentanilo debido al
microvelocidad para procesos que actúan mediante metabolismo o rápido equilibrio sangre-encéfalo del alfentanilo.
eliminación que eliminan el fármaco de modo irreversible del com- Por lo general, el modelo para la relación entre el plasma y
partimento central (similar a k en el modelo unicompartimental). Las el sitio de acción del fármaco es un modelo de «sitio de acción»,
constantes de microvelocidad intercompartimentales (k12, k21, etc.) como se muestra en la figura 9-21. El sitio de acción del fármaco
describen el movimiento del fármaco entre el compartimento central está conectado con el plasma mediante un proceso de primer
y los periféricos. Cada compartimento periférico tiene al menos dos orden. La ecuación que relaciona la concentración en el sitio de
constantes de microvelocidad, una para la entrada de fármaco y otra acción con la concentración plasmática es
para la salida. En la figura 9-15 se muestran las constantes de micro-
velocidad para modelos bi y tricompartimentales. Las ecuaciones
diferenciales que describen la velocidad de cambio para la cantidad  dCa  = ke0 × Cp − ke0 × Ca
____ (45)
de fármaco en los compartimentos 1, 2 y 3 se deducen directamente dt
donde Ca es la concentración en el sitio de acción, Cp es la con-
centración plasmática del fármaco y ke0 es la constante de velocidad
de eliminación del fármaco del sitio de acción. Se comprende mejor
mediante su inversa, 0,693/ke0, la semivida para el equilibrio entre
el plasma y el sitio de acción del fármaco.
La constante ke0 tiene gran influencia en la velocidad de
aumento del efecto del fármaco, la velocidad de disminución del
efecto del fármaco y la dosis necesaria para conseguir el efecto
deseado del fármaco. En el capítulo 18 se analizan los fundamentos
matemáticos de estas relaciones.

Resumen
La farmacocinética comprende procesos fisiológicos fundamenta-
les, como el metabolismo, la unión a proteínas, la distribución
tisular y el transporte del fármaco al sitio de acción. Los modelos
farmacocinéticos son relaciones matemáticas entre dosis y concen-
tración en el plasma o en el sitio de acción del fármaco. Estos
modelos pueden utilizarse para determinar el mejor modo de
administrar medicamentos para conseguir un objetivo terapéutico,
pero sólo cuando se conoce la relación entre concentración y efecto
del fármaco. Éste es el tema de la siguiente sección.
Farmacodinámica
La farmacodinámica describe la relación entre concentración plas-
mática del fármaco y efecto farmacológico. En pocas palabras, la
farmacocinética describe lo que el organismo hace al fármaco y
la farmacodinámica lo que el fármaco hace al organismo. Aunque
el estudio de los efectos del fármaco con relevancia clínica es multi
factorial, dividimos la farmacodinámica en tres áreas generales:
transducción de señales biológicas (teoría y estructura del recep-
tor), avances en farmacología molecular y evaluación clínica de los
efectos del fármaco.
Transducción de señales biológicas

Figura 9-20 Concentraciones arteriales de fentanilo y alfentanilo (círculos) y
respuesta electroencefalográfica (EEG) (línea irregular) a una infusión
intravenosa. Con cada fármaco hay un retraso temporal entre el ascenso y el Teoría del receptor
descenso de la concentración arterial y la respuesta EEG aunque este retraso Definición
es mucho mayor con el fentanilo que con el alfentanilo. (Modificado de Scott En el sentido más amplio, un receptor es un componente de una
JC, Ponganis KV, Stanski DR: EEG quantitation of narcotic effect: The célula que interacciona de modo selectivo con un compuesto extra-
comparative pharmacodynamics of fentanilo and alfentanilo. Anesthesiology celular para iniciar una cascada de fenómenos bioquímicos que cul-
62:234-241, 1985).
minan con los efectos farmacológicos de dicho compuesto. La unión
Figura 9-21 Modelo tricompartimental con un lugar de efecto

añadido responsable del retraso de equilibrio entre la elevación y el
descenso de la concentración arterial de fármaco y el inicio y fin del
efecto del fármaco. Se supone que el lugar de efecto tiene un
volumen despreciable.
de un fármaco a un receptor determina: 1) la relación cuantitativa exactamente el 50% de los receptores (es decir, [R] = [LR]), el valor
entre una dosis determinada de un fármaco y el efecto resultante, de Kd es igual a la concentración de fármaco. Un valor Kd bajo
2) la selectividad de la actividad y el efecto de un fármaco determinado indica que es necesario menos fármaco para ocupar el 50% de los
y 3) la actividad farmacológica de los agonistas, antagonistas y ago- receptores, lo que supone que cada molécula de fármaco está aso-
nistas inversos del receptor. Por tanto, los receptores median y ampli- ciada firmemente al receptor. Un valor Kd alto indica que es nece-
fican el efecto de un fármaco en un sistema biológico. sario más fármaco para ocupar el 50% de los receptores, lo que
implica una unión débil al receptor. La inversa de Kd es Ka, la cons-
Perspectiva histórica tante de asociación, que es exactamente análoga a la Ka definida
Aunque el concepto global de receptores se atribuye por lo general para la unión a proteínas. Ka es una medida de la afinidad del
a Paul Erhlich (1854-1915), los trabajos preliminares de Claude fármaco por el receptor. Así, un fármaco con una Kd baja tiene una
Bernard (1813-1878) allanaron el camino para la teoría de recep- Ka alta y por tanto una afinidad elevada por el receptor.
tores. Estos trabajos pioneros tienen interés particular para el anes- En la práctica, es difícil medir con precisión la ocupación recep-
tesiólogo porque se centraban en descubrir el mecanismo de acción tor-fármaco. Con frecuencia se asume que el complejo receptor-fármaco
del curare en las flechas envenenadas. En sus experimentos, Claude representa un paso intermedio en la producción de un efecto específico.
Bernard ligó los vasos de la extremidad posterior de una rana Por este motivo, numerosos investigadores aplican la teoría farmacodi-
dejando el flujo nervioso intacto. A continuación administró curare námica para comparar una dosis determinada de un fármaco con un
por vía intravenosa. Pinchando la extremidad trasera paralizada efecto resultante. Un efecto puede ser cualquier variable bioquímica o
provocó movimientos reflejos en la extremidad trasera opuesta no fisiológica mensurable. Un efecto medible puede ser una alteración en
paralizada. Estos y otros experimentos demostraron por primera un compuesto bioquímico o en una concentración enzimática, una
vez la separación entre el sistema nervioso sensitivo y motor, y variable fisiológica como la frecuencia cardíaca o la presión arterial, o
también revelaron que las «sustancias» circulantes producen efectos una respuesta a cualquier entrada graduada en el sistema biológico. Por
selectivos en los sistemas orgánicos, un concepto importante para ejemplo, al evaluar la farmacodinámica de los relajantes musculares, el
el desarrollo de la teoría del receptor. efecto mensurable no es una medición directa de los complejos recep-
El concepto de selectividad del efecto llevó finalmente a Paul tor-fármaco, sino más bien una respuesta a un estímulo neuromuscular
Erhlich a la conclusión de que «los fármacos no pueden actuar a como el provocado por un neuroestimulador.
menos que se unan», un elemento clave de la teoría del receptor. Un La cantidad de fármaco en el receptor depende de la dosis,
coetáneo de Erhlich, J. N. Langley (1852-1926), acuñó el término del tiempo y de las propiedades farmacocinéticas del fármaco. Si el
«sustancia receptiva». Langley demostró que la nicotina y el curare receptor está en el compartimento central puede alcanzarse un
tienen efectos antagonistas sobre la misma sustancia receptiva y que equilibrio casi instantáneo tras una inyección intravenosa, y el
esta sustancia no era nervio ni músculo. Ahora sabemos que esta efecto máximo puede aparecer de inmediato. Si el fármaco debe
«sustancia receptiva» es el receptor nicotínico de acetilcolina en la pasar desde el compartimento central al sitio de acción del fármaco,
unión neuromuscular. Varias décadas de investigación han perfec- habrá un retraso. El inicio del efecto del fármaco puede retrasarse
cionado la teoría del receptor hasta el punto de que ahora sabemos también por el tiempo necesario para que el organismo responda al
que los receptores son proteínas excitables diferenciadas. fármaco. Este retraso puede suceder en cualquier punto entre la
unión receptor-fármaco y las manifestaciones clínicas del efecto del
Teoría clásica del receptor fármaco. Los ejemplos de retrasos temporales postransducción son
La unión de un ligando, L, a su receptor, R, sigue las leyes de acción cambios en el segundo mensajero inducidos por el complejo receptor-
de masas y pueden resumirse en la relación fármaco, aumento de la síntesis de enzimas y el tiempo necesario para
el cambio fisiológico (p. ej., reducción del contenido líquido).
Agonistas y antagonistas del receptor. Los fármacos
(46) agonistas imitan a las hormonas o a los neurotransmisores endó-
genos cuando se unen al receptor. Este efecto puede ser excitador
o inhibidor. Como ya hemos visto, el término afinidad relacionado
donde kunión es la constante de velocidad para la unión del ligando con un agonista determinado es una medida de la atracción entre
al receptor, kdesunión es la velocidad constante para la disociación el fármaco determinado y el receptor. Un fármaco con baja afinidad
del ligando del receptor, [L] es la concentración del ligando, [R] por un receptor determinado no tiende a unirse al receptor y
es la concentración del receptor no unido y [LR] es la concentra- produce un efecto escaso o nulo. Un agonista que se une con avidez
ción del receptor unido. Observe que las unidades de kunión son (o con alta afinidad) a un receptor determinado produce el efecto
unidades de tiempo−1 por unidades [L]−1. Por lo general, las uni- determinado por el receptor con una dosis menor.
dades de L son nanomoles por litro. Las unidades de kdesunión son Los agonistas totales activan completamente el receptor, mien-
unidades de tiempo−1. La velocidad de formación de [LR] tras que los agonistas parciales sólo activan el receptor de modo
parcial incluso a concentraciones muy elevadas (fig. 9-22). La diferen-
d[LR]
es  ____
dt
  = [L][R] kunión – [LR]kdesunión. En equilibrio, que es casi ins-
    cia entre agonista parcial y total se debe a la diferente eficacia intrín-
seca de cada fármaco. No hay que confundir eficacia con afinidad. Dos
tantáneo, la velocidad neta de formación es 0, y por tanto [L] [R] fármacos pueden tener idéntica afinidad por un receptor (y por tanto
kunión = [L][R] kdesunión. El término Kd, la constante de disociación, unirse en la misma proporción para una concentración de fármaco
define las características de las interacciones ligando-receptor en determinada), pero pueden producir un grado diferente de activación
equilibrio. Matemáticamente, del receptor. Ambos son agonistas, pero el fármaco que produce una
activación máxima del receptor se denomina agonista total y tiene alta
[L][R] kdesunión eficacia, mientras que el fármaco que produce una activación sub-
Kd= ______  = ______
      (47) máxima del receptor se denomina agonista parcial con menor eficacia
[LR] kunión intrínseca. Los mecanismos subyacentes a esta diferencia siguen
siendo desconocidos aunque pueden estar relacionados con la capa-
Las unidades Kd son unidades de [L], es decir, unidades de concen- cidad del fármaco para estabilizar el estado de alta actividad del recep-
tración. Cuando se administra suficiente fármaco para ocupar tor (explicado en el siguiente apartado, «Estados del receptor»).
Los fármacos que son antagonistas competitivos inhiben
o impiden los efectos agonistas mediados por receptor al com-
petir por la ocupación del receptor. En general un antagonista
competitivo puede ser desplazado del complejo receptor
mediante la administración de una concentración suficiente-
mente alta de agonista del receptor, permitiendo que el ago-
nista produzca el efecto deseado a pesar de la presencia del
antagonista. Un antagonista no competitivo suele unirse de
modo irreversible al complejo receptor, con disminución del
efecto deseado que no puede compensarse mediante adminis-
tración de concentraciones elevadas de agonista del receptor.

Por ejemplo, el vecuronio es un antagonista competitivo de la
acetilcolina. La acetilcolina media la contracción muscular a
través del receptor nicotínico para acetilcolina postsináptico
en la unión neuromuscular. Cuando el vecuronio se une al
receptor postsináptico de acetilcolina, se bloquea el agonismo
de acetilcolina, y se inhibe la transmisión neuromuscular. El
resultado es una parálisis flácida. La transmisión neuromus-
cular puede reanudarse mediante administración de un inhi-
bidor de la esterasa de acetilcolina. Los inhibidores de la
esterasa de acetilcolina impiden la degradación de la acetilco-
Figura 9-22 Efectos de diversos tipos de ligandos en las respuestas del lina, elevando de forma efectiva la concentración de agonista,
receptor. Un agonista total produce una activación completa (100%) de acetilcolina, en el receptor, que después desplaza al vecuronio
un receptor a concentraciones elevadas mientras que un agonista parcial del complejo receptor. Cuando ha desplazado suficiente vecu-
produce una activación inferior al 100% incluso a concentraciones muy altas. ronio se reanuda la contracción muscular. La mayoría de los
Un antagonista neutro no tiene actividad por sí mismo. Sin embargo, en fármacos antagonistas usados en medicina clínica son antago-
ausencia de fármaco existe aún un 20% de efecto, ya que algunos receptores nistas competitivos.
se encuentran en un estado activado. Los agonistas inversos pueden
Los agonistas inversos pueden considerarse «superanta-
considerarse «superantagonistas» porque la unión de estos ligandos produce
una respuesta por debajo de la respuesta basal medida en ausencia de gonistas» porque disminuyen las respuestas del receptor por
fármaco ya que casi todos los receptores pasan a estado inactivado bajo la debajo de las respuestas «basales» (v. fig. 9-22) en ausencia del
influencia del agonista inverso. Si el efecto fisiológico de las concentraciones fármaco. La figura 9-23 muestra la respuesta electroencefalográ-
basales del receptor activado es pequeño, los antagonistas pueden ser fica a cuatro benzodiazepinas diferentes10. El midazolam es un
clínicamente indistinguibles de los agonistas inversos. agonista total mientras que el RO 19-4063 es un agonista inverso.
Figura 9-23 Relación concentración-respuesta electroencefalográfica (EEG) de cuatro benzodiazepinas: midazolam (agonista total) (A), bretazenilo (agonista
parcial) (B), flumazenilo (antagonista) (C) y RO 19-4063 (agonista inverso) (D). El efecto máximo observado en el electroencefalograma se correlaciona con la
acción clínica (agonista total > agonista parcial > antagonista > agonista inverso). (Modificado de Shafer S: Principles of pharmacokinetics and
pharmacodinamics. En Longnecker DE, Tinker JH, Morgan GE [eds.]: Principles and Practice of Anesthesiology, 2.ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1997.)
Observe que en la figura 9-22 el efecto «basal» en ausencia del

fármaco es el 20% del efecto, porque algunos receptores están
en estado activado. Sólo en presencia del agonista inverso casi
todos los receptores se ven forzados al estado inactivado, reve-
lando así la respuesta fisiológica en ausencia completa de acti-
vación del receptor.
Estados del receptor. La teoría clásica del receptor
describe la interacción entre ligando y receptor según las leyes
de acción de masas. A nivel molecular, esta interacción ha sido
interpretada durante años para indicar que la unión del ago-
nista al receptor provoca un cambio en la conformación del
receptor que pasa de un estado inactivo (R) a otro activado (R*)
(fig. 9-24). En este modelo el cambio de conformación del
receptor facilita el acoplamiento del receptor activado a proteí-
nas intermediarias (p. ej., proteínas nucleótido guanina [G]) o
a segundos mensajeros (efectores, E), que después inician una
cascada rápida de respuestas celulares.
Experimentos en animales transgénicos han aportado infor-
mación útil sobre las interacciones entre ligando y receptor. En un
conjunto de experimentos se provocó una sobreexpresión masiva
de receptores b2-adrenérgicos (b2-AR) en miocardio de ratón11. Se Figura 9-24 Diagrama esquemático de la activación clásica del receptor.
observó un aumento de las respuestas de segundo mensajero en Durante años se pensó que la unión del ligando hace que los receptores
ausencia de ligando en comparación con el miocardio de ratón pasen de un estado inactivo (R) a un estado activado (R*). Después, el
normal. De hecho, la actividad adenilciclasa (segundo mensajero receptor activado interacciona con las proteínas nucleótido de guanina (G)
estudiado con más frecuencia para los b2-AR) era idéntica en intermediarias o directamente con las cascadas de segundo mensajero
estado basal en animales transgénicos (en ausencia de fármaco) (efectores, E) o con ambos. Los hallazgos más recientes indican un equilibrio
que en ratones normales estimulados con isoproterenol (agonista más complicado entre R y R* como se muestra en las figuras 9-25 a 9-27.
de los b2-AR). Además, la estimulación con isoproterenol de ani-
males transgénicos no aumentó la actividad adenilciclasa por con un agonista inverso. En última instancia, es importante
encima de este nivel basal elevado. Este hallazgo indica que en estos observar que la explicación asume sólo dos estados del receptor:
animales transgénicos hay una subpoblación de receptores ya acti- R (completamente inactivo) y R* (completamente activado).
vados por completo. Puede haber varios estados de transición entre R y R* (de ahí el
Estos hallazgos implican que en estado basal existe de forma uso de líneas curvas además de líneas rectas en la fig. 9-25). Sin
espontánea un pequeño porcentaje de receptores en estado acti- embargo, para simplificar, la exposición que sigue sólo emplea
vado (R*). Dado que algunos receptores están normalmente acti- R y R*.
vados, la actividad de estos receptores R* forma parte del efecto Como se ve en la figura 9-26, los agonistas estabilizan
basal observado en ausencia de fármaco. No obstante, tras una (o favorecen energéticamente) el estado R*, retirando así el
sobreexpresión masiva de b2-AR en un animal transgénico, este receptor del equilibrio instantáneo con R y conduciendo (por
porcentaje del total de receptores se convierte en un número muy acción de masas) más receptores hacia R* (fig. 9-27). Por tanto,
elevado de receptores activados. Esto imita el efecto de una dosis la probabilidad de estar en estado R* aumenta en presencia de
máxima de agonista, que produciría un número similar de recep- un agonista. Los agonistas inversos desplazan la ecuación hacia
tores en estado R*. la izquierda, estabilizando la configuración R. Los antagonistas
Estos hallazgos tienen importantes implicaciones para neutros se unen por igual a R y R*, evitando la unión del ago-
conocer los estados de los receptores y las interacciones fármaco- nista sin alterar el equilibrio entre R y R*. Por tanto, los anta-
receptor. En lugar de que la unión al ligando produzca un cambio gonistas neutros no cambian la respuesta basal observada
del estado R al R* (como sugiere la fig. 9-24), estos datos señalan (v. fig. 9-22).
una conversión espontánea del estado R a R* (fig. 9-25). El efecto
del ligando es estabilizar el estado R*, lo que aumenta el porcen-
taje de receptores activados. En la mayoría de los tejidos, la con-
centración de R* representa un pequeño porcentaje de la
población total de receptores (de ahí la flecha gruesa que apunta
a R en la fig. 9-25). Este hallazgo explica la acción de los agonistas
inversos como fármacos que estabilizan R, reducen el número de
receptores en estado activado y disminuyen la respuesta fisioló-
gica por debajo del nivel «basal clínico». También indica que
existe un «nivel basal verdadero», que es el estado clínico en
ausencia completa de receptores activados. Las principales dife-
rencias entre «basal clínico» y «basal verdadero» tendrían lugar
probablemente en los tejidos con las concentraciones más altas
de R* espontáneo. Por tanto, los agonistas inversos podrían ser
más eficaces en dichos tejidos.
La figura 9-23D muestra un tejido, el sistema nervioso
central (SNC), con suficientes canales iónicos regulados por Figura 9-25 Conversión espontánea de receptores de estado inactivo (R) a
ligando (R*) activados por ácido g-aminobutírico tipo A activo (R*). En la mayoría de los tejidos, R* es un pequeño porcentaje de la
(GABAA) como para observar cambios electroencefalográficos población total de receptores.

Figura 9-26 Estabilización por ligando de los estados del receptor. Los
agonistas estabilizan los receptores activos (R*), los agonistas inversos
estabilizan los receptores inactivos (R) y los antagonistas neutros se unen por
igual a R y R* sin alterar el equilibrio entre los dos estados del receptor.
Figura 9-27 El equilibrio entre receptores inactivos (R) y receptores activos

Numerosos «antagonistas» clásicos son agonistas inver- (R*) es específico del tejido y depende del tipo de ligando administrado. Al
sos más que antagonistas neutros. Por ejemplo, entre los anta- estabilizar R*, los agonistas desplazan el equilibrio a la derecha. Por el
gonistas b2-AR de uso clínico habitual, el metoprolol y el contrario, los agonistas inversos estabilizan R y desplazan el equilibrio a la
bisoprolol tienen actividad agonista inversa pronunciada. El izquierda. Los antagonistas neutros no alteran el equilibrio específico de
carvedilol es un agonista inverso más débil de los b2-AR y tiene tejido entre R y R* porque se unen por igual a R y R*.
actividad antagonista neutra en los b1-AR. El alprenolol tiene
actividad agonista inversa todavía más débil (20%) en los b2-AR.
El xamoterol tiene actividad agonista parcial en b1-AR12,13. son por lo general incapaces de atravesar las bicapas lipídicas y
Como los agonistas inversos pueden tener ventajas teóricas para participan en la respuesta celular mediante proteínas interme-
ciertas enfermedades (p. ej., convulsiones, insuficiencia cardíaca dias (p. ej., receptores acoplados a proteína G) o cambiando el
congestiva), los médicos deberían realizar una evaluación crítica flujo iónico (canales iónicos regulados por ligando). Todos estos
de la información farmacológica reciente antes de usar un anta- tipos de receptores de membrana tienen una función como
gonista para diferenciar si el fármaco es antagonista neutro o mediadores en la acción de distintos fármacos importantes en
agonista inverso. anestesiología. La lista de todos los receptores proteína sobre-
pasa el alcance de este capítulo. Sin embargo, exponemos ejem-
Estructura del receptor plos prototípicos para ilustrar los principios farmacodinámicos
Los receptores están localizados en muchos lugares de la célula, importantes.
como la membrana celular externa, el citoplasma, las membra- Las relaciones estructura-actividad entre el fármaco y la
nas de los orgánulos intracelulares y el núcleo. La estructura configuración tridimensional del sitio de unión del receptor tienen
física global de un receptor depende del tipo de receptor y de una importancia crítica para determinar las propiedades de unión.
su localización. Los receptores citoplásmicos y nucleares se unen Aunque sea obvio, la estructura química de un fármaco debe adap-
a ligandos que atraviesan con facilidad las membranas celulares. tarse a la configuración tridimensional de la zona de unión de un
Por tanto, estos ligandos deben tener componentes hidrófobos receptor. Por tanto, cambios mínimos en la estructura del fármaco
relevantes (lipófilos). Algunos ejemplos de receptores nucleares pueden alterar de modo notable la capacidad del mismo para
y citoplásmicos son los receptores para hormonas tiroideas y unirse a un tipo específico de receptor. Además, dos fármacos con
esteroides. Por el contrario, los receptores más importantes para estructuras químicas aparentemente no relacionadas pueden unirse
el anestesiólogo están en la membrana celular y comprenden al mismo receptor si sus estructuras tridimensionales y zonas con
receptores de membrana, canales iónicos regulados por ligando carga son similares. Los componentes tridimensionales de un
y canales iónicos regulados por voltaje (fig. 9-28). Los receptores ligando que interacciona con las porciones de reconocimiento
en la membrana celular se unen a ligandos hidrosolubles que del ligando de un receptor se denominan «farmacóforos».
Figura 9-28 Diagrama esquemático de los cuatro tipos de dianas

farmacológicas asociadas a membrana: receptor (acoplado a
proteína G) de membrana, canal iónico sensible a ligando, canal
iónico sensible a voltaje y enzima. Se muestran los posibles sitios
de acción del fármaco. b-AR, receptor b adrenérgico; GABAA, ácido
g-aminobutírico.
Receptores acoplados a proteína nucleótido guanina (G)

Uno de los métodos más frecuentes por el que los receptores de
membrana convierten la ocupación por agonista en una «acción»
intracelular es mediante proteínas G intermediarias. Los recep-
tores acoplados a proteína G son el tipo de receptor más abun-
dante conocido. La figura 9-29 muestra de modo esquemático la
estructura global de un receptor acoplado a proteína G. Esta
representación bidimensional revela un grupo aminoterminal
extracelular con sitios de glucosilación, un grupo carboxilo ter-
minal intracelular, un enlace a ácido graso (habitualmente
mediante palmitoilación o miristoilación de un residuo de cis-
teína carboxiterminal), tres bucles extracelulares y cuatro bucles
intracelulares. Los sitios principales de interacción de la proteína
G con el receptor se localizan en el tercero y cuarto (y en menor
grado en el segundo) bucle intracelular, mientras que los princi-
pales sitios de fosforilación (correlacionados a menudo con des-
ensibilización [o atenuación de las respuestas del receptor])
están habitualmente en el tercer bucle intracelular y en el grupo
carboxiterminal. Figura 9-30 Dibujo esquemático de la estructura tridimensional del receptor
Aunque en la figura 9-29 se muestra un esquema bidimen- b2-adrenérgico (un receptor acoplado a proteína G prototípico), visto desde el
sional, es importante recordar que los receptores acoplados a exterior hacia el interior de la célula. Los dominios transmembrana (cilindros
proteína G son estructuras tridimensionales con segmentos numerados con números romanos) se unen para formar un sitio de unión. Se
transmembrana confluentes alrededor de un sitio central de muestra la orientación correcta del agonista noradrenalina. Nótese que la
afinidad del agonista está determinada por aminoácidos específicos
unión (fig. 9-30)14. Aunque los aminoácidos transmembrana
localizados en los dominios transmembrana III, IV y VII. Estos sitios críticos en
deben ser en general hidrófobos (para verse favorecidos energé- los dominios transmembrana se han determinado de modo experimental con
ticamente en la membrana lipídica) las cadenas laterales en ami- métodos de receptor quimérico y mutagénesis combinados con técnicas
noácidos individuales pueden estar cargadas para actuar como sofisticadas de modelado por ordenador. La confirmación definitiva de estas
contraiones para anclar al receptor la hormona (hidrosoluble) o estructuras requiere pruebas cristalográficas. Varios laboratorios están
el fármaco cargados. intentando lograrlo. (Reproducida de Stapelfeldt WH: The autonomic nervous
system: En Schwinn DA [ed.]: Scientific Ptinciples of Anesthesia, vol. 2.
Filadelfia, Current Medicine, 1998.)
Canales iónicos
Algunos fármacos anestésicos van dirigidos a canales iónicos regu-
lados por voltaje. Estos receptores intervienen en la señalización
nerviosa regulando la permeabilidad iónica en membranas con
excitabilidad eléctrica, en respuesta a cambios en el potencial de
membrana. Los canales iónicos regulados por voltaje, como el canal
de sodio, tienen regiones cargadas que cruzan la membrana celular.
La formación de pares de iones entre muchas cargas positivas y
negativas ayuda a estabilizar el poro conductor de iones. La regu-
lación por voltaje del canal de sodio es posible gracias a la presencia
de un sensor de voltaje, un grupo de cargas que se mueven bajo la
influencia del campo eléctrico de la membrana celular, de ahí el
nombre de canales iónicos regulados por voltaje. Durante la des-
polarización, los iones sodio con carga positiva se desplazan al
interior celular. El cambio en el potencial de membrana produce
un cambio de conformación en el poro central con reordenación
de pares iónicos que aumentan la permeabilidad al sodio. Los anes-
tésicos locales actúan bloqueando los canales de sodio regulados
por voltaje, como se explica con detalle en el capítulo 20.
La combinación de una proteína receptor clásico con un
canal iónico forma un canal iónico regulado por ligando. Los ca
nales iónicos regulados por ligando permiten a ciertos fármacos
alterar directamente los potenciales de membrana. Numerosos
anestésicos actúan sobre canales iónicos regulados por ligando,
como el receptor nicotínico de la acetilcolina y el receptor GABAA.
Figura 9-29 Dibujo esquemático de un receptor acoplado a proteína G. Se La figura 9-31 muestra la estructura del receptor GABAA15,16. Los
muestra una versión bidimensional de la estructura del receptor con siete canales iónicos regulados por ligando tienen regiones transmem-
dominios transmembrana, un grupo amino (NH2) terminal extracelular (con brana hidrófobas y cargadas. Las regiones hidrófobas estabilizan la
sitios de glucosilación asociados [Y]), un grupo carboxilo (COOH) terminal,
estructura de la membrana, mientras que las regiones cargadas
residuo cisteína palmitoilado (línea sinuosa que se extiende al interior de la
membrana), tres bucles extracelulares y cuatro bucles intracelulares. Están
centralmente sirven como poros para el flujo iónico. La unión de
sombreados los sitios principales de interacciones de proteína G con el fármacos a canales iónicos regulados por ligando habitualmente
receptor. Los sitios potenciales de fosforilación en el tercer bucle intracelular aumenta o disminuye un flujo iónico inducido por neurotransmi-
y el grupo carboxilo terminal están en recuadros. sor ya existente. Por ejemplo, el neurotransmisor GABA se une a
los hipnóticos (benzodiazepinas, barbitúricos, propofol, etomidato
y probablemente la acción hipnótica de los anestésicos inhalados)
actúan mediante potenciación del GABA endógeno en el canal
iónico sensible a ligando GABAA.
Bombas iónicas
Otro tipo de proteína excitable de membrana es la bomba iónica.
La bomba sodio-potasio adenosina trifosfatasa (ATPasa) es quizá
la bomba iónica más conocida para el anestesiólogo porque se
inhibe con digital. El líquido extracelular tiene una concentración
alta de sodio y baja de potasio, mientras que el líquido intracelular

tiene una concentración alta de potasio y baja de sodio. Debido a
que en reposo el nervio es selectivamente permeable al potasio
pero no al sodio, el potasio se desplaza al espacio extracelular
creando una carga extracelular neta positiva y una carga intracelu-
lar neta negativa. Los potenciales de acción activan los canales de
sodio, permitiendo al sodio desplazarse al espacio intracelular a
favor de un gradiente químico y eléctrico combinado. A continua-
ción, la bomba sodio-potasio ATPasa bombea rápidamente sodio
fuera de la célula, intercambiándolo por potasio hasta que la célula
alcanza su composición catiónica y su gradiente eléctrico origina-
les. Los fármacos que actúan en las bombas iónicas alteran la pro-
porción de catión intracelular/extracelular, alterando el potencial
de reposo de la membrana.
La digital actúa inhibiendo la bomba sodio-potasio ATPasa.
Esto tiene especial importancia en la célula miocárdica, donde el
intercambio sodio-potasio-ATPasa es sustituido por un intercam-
bio sodio-calcio más lento, aumentando la concentración intrace-
lular de calcio. La función miocárdica de bombeo mejora porque
el calcio aumenta la contractilidad miocárdica.
Segundos mensajeros
La unión de un fármaco a un receptor no produce sus efectos clí-
nicos instantáneamente. Más bien hay una serie de rápidos fenó-
menos bioquímicos que relacionan la unión al receptor con los
efectos clínicos definitivos. Estos fenómenos bioquímicos se deno-
minan segundos mensajeros. Es importante que el anestesiólogo
conozca los principios generales de acción del segundo mensajero,
porque las alteraciones en el acoplamiento a segundos mensajeros
pueden alterar la efectividad de un fármaco.
Numerosos receptores de membrana se acoplan a su segundo
mensajero mediante proteínas G, que son moléculas reguladoras
intermediarias. El acoplamiento de las proteínas G a complejos
Figura 9-31 Sección transversal del complejo receptor benzodiazepina-ácido hormona-receptor requiere energía en forma de trifosfato de gua-
g-aminobutírico (GABA) (que es el prototipo de complejo canal iónico sensible nosina (GTP). La hidrólisis de GTP asociado a proteína G a difos-
a ligando). La unión de los agonistas benzodiazepinas al canal iónico sensible a
ligando GABAA facilita la acción del GABA endógeno. Esto aumenta el flujo de
fato de guanosina (GDP) está regulada por otro conjunto de
ión cloro inhibidor en el sistema nervioso central. A, Dibujo esquemático del proteínas denominadas proteínas RGS. Después de la interacción
complejo canal iónico sensible a ligando GABAA en el que se observan los del receptor con la proteína G, se activa la reacción bioquímica en
sitios del receptor para benzodiazepinas y GABA, así como los distintos la cascada efectora. Existen proteínas G estimuladoras (p. ej., Gs,
lugares del receptor para barbitúricos y alcohol. B, Modelo del receptor Gq) e inhibidoras (p. ej., Gi, Go). El efecto fisiológico está determi-
GABAA y complejo proteína canal iónico de cloro formado por un nado por la proteína G específica y por la consiguiente respuesta
heterooligómero con cinco subunidades, a, b, g, así como polipéptidos d o ρ. celular. Las proteínas G son heterotriméricas, formadas por tres
Cada subunidad tiene cuatro supuestos dominios que cruzan la membrana
(numerados de 1 a 4, representados por cilindros). (A, de Berkowitz DE:
subunidades: a, b, y g. Las interacciones entre el receptor y la
Cellular signal transduction. En Scwinn DA [ed.]: Scientific Principles of proteína G producen la disociación de las subunidades de proteína
Anesthesia, vol. 2. Filadelfia, Current Medicine 1998; B, de Firestone L, G en a y bg. La subunidad a de la mayoría de las proteínas G
Quinlan J, Gyulai F: Mechanisms of anesthetic action. En Scwinn DA [ed.]: confiere especificidad entre receptor y efectores. Aunque original-
Scientific Principles of Anesthesia, vol. 2. Filadelfia, Current Medicine 1998.) mente se creía que las subunidades bg eran simplemente proteínas
G de anclaje a la membrana celular, ahora está claro que las subu-
nidades bg disociadas son capaces de estimular directamente
su receptor dentro del complejo canal iónico de sensible a ligando segundos mensajeros. Además, las subunidades bg participan en
GABAA y provoca un flujo de iones cloro hacia el interior de la el anclaje de cinasas reguladoras a la membrana celular, provo-
célula. Esta acción produce una hiperpolarización del potencial de cando un aumento de la fosforilación de los receptores de
membrana, una característica clave de la neurotransmisión inhibi- membrana.
dora. Los fármacos que se unen a otros sitios del receptor GABAA Uno de los sistemas de segundo mensajero mejor conoci-
facilitan la acción del GABA endógeno (v. fig. 9-31). La mayoría de dos es el sistema adenilciclasa. En este sistema, los complejos
receptor hormona-proteína G estimuladora- aumentan la activi-

dad de la enzima adenilciclasa, lo que aumenta la concentración
de 3’,5’-monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) en la célula
(fig. 9-32). Los complejos hormona-receptor-proteína G inhibi-
dora disminuyen la actividad de la adenilciclasa, con un descenso
de la concentración de AMPc celular. En general, el aumento de
la concentración intracelular de AMPc activa proteincinasas que
fosforilan distintas proteínas, canales iónicos y enzimas segundos
mensajeros.
Otro ejemplo de sistema segundo mensajero es el sistema
fosfatidilinositol. La hidrólisis de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato
(PIP2) en la membrana celular, catalizada por la activación de
la fosfolipasa C por Gq, genera dos moléculas como segundos
mensajeros principales, inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y 1,2-dia-
cilglicerol (DAG). Después, IP3 moviliza el calcio intracelular de Figura 9-32 Dibujo esquemático de la cascada de transducción de la señal
los depósitos intracelulares no mitocondriales al interaccionar del receptor b-adrenérgico (b-AR). ATP, trifosfato de adenosina; AMPc,
con distintos receptores IP3 en la superficie de dichos orgánulos. monofosfato cíclico de adenosina; bg, subunidad bg de proteína G
estimuladora; Gsa, subunidad a de proteína G (Gs) estimuladora.
El aumento resultante de la concentración intracelular de calcio
produce efectos biológicos como contracción del músculo liso.
Los agonistas a1-adrenérgicos, la endotelina y los agonistas La farmacología molecular aprovecha el hecho de que todas
muscarínicos (M1, M3 y M5) participan en la hidrólisis del las proteínas, incluso las proteínas excitables de membrana, están
fosfatidilinositol. codificadas en el genoma humano en forma de ácidos nucleicos.
La estimulación de receptores y segundos mensajeros Cada aminoácido de una proteína está codificado por una combi-
produce en última instancia efectos fisiológicos en un tejido deter- nación específica de tres nucleótidos en el ADN. Por tanto, si puede
minado. Los efectos fisiológicos provocados dependen de la pre- determinarse la secuencia de ADN que codifica un receptor pro-
sencia de subtipos específicos de receptores, proteínas G y segundos teína, es posible deducir la supuesta estructura primaria (la secuen-
mensajeros en dicho tejido. La figura 9-33 muestra un ejemplo de cia de aminoácidos) del receptor. Además, pueden introducirse
los efectos cardiovasculares de amplio espectro producidos por la secuencias de ADN codificadoras (es decir, genes) en células espe-
noradrenalina, el neurotransmisor simpático predominante. ciales que pueden expresar (fabricar, ensamblar y liberar en una
zona apropiada de la célula) receptor proteína en cantidad elevada.
Esto tiene varias ventajas.
Primero, pueden realizarse estudios sobre el propio
Avances en farmacología molecular receptor. Cambiando (mutando) las secuencias de nucleótidos
puede crearse un receptor anormal (sintético o de «diseño»).
El campo de la farmacología molecular ha mejorado nuestro cono- Después es posible comparar este receptor anormal con el
cimiento de las proteínas excitables de membrana y de sus meca- receptor original para ver si los cambios realizados afectan a
nismos de acción. Las novedosas técnicas moleculares ofrecen una la unión del fármaco al receptor o a su acoplamiento a segun-
oportunidad única para estudiar los receptores, incluso su estruc- dos mensajeros. De este modo puede estudiarse la función de
tura y función hasta el nivel del ADN. Siguen descubriéndose cada elemento del receptor. Este tipo de información se deno-
numerosos receptores y subtipos de receptores, allanando el camino mina a menudo relaciones estructura-actividad. Es posible
a nuevos avances en fármacos para receptores específicos. Revisa- estudiar las proteínas G y los segundos mensajeros de este
remos de forma somera el campo general de la farmacología mole- mismo modo. Recientemente se han investigado y sometido a
cular porque los futuros fármacos de uso perioperatorio irán prueba variantes del receptor humano de origen natural para
dirigidos probablemente a receptores y subtipos de receptores des- comprobar las alteraciones de las propiedades farmacológicas
cubiertos con estas técnicas moleculares. (v. la última sección «Farmacogenética»).
Figura 9-33 Fisiología de los subtipos de receptores

adrenérgicos. FC, frecuencia cardíaca; NA,
noradrenalina.
La segunda ventaja del uso de técnicas moleculares en de la señal de los receptores adrenérgicos y las cinasas moduladoras
farmacología es que pueden descubrirse nuevos receptores y tienen consecuencias fisiológicas en todo el animal.
subtipos de receptores buscando en el genoma secuencias de Gracias a estos avances, ahora sabemos la localización
ADN similares a las de receptores conocidos. Después de des- precisa de la acción de muchos fármacos anestésicos (tabla 9-2)17.
cubrir estos receptores, es posible caracterizarlos con facilidad Esto incluye identificación del receptor, caracterización del sitio de
porque una expresión elevada en las células permite probarlos unión y estudio de las consecuencias prospectivas de la unión al
con diversos fármacos. La reciente disponibilidad de las secuen- receptor responsable del efecto del fármaco. Por ejemplo, Jurd y
cias de ADN de todo el genoma humano ha acelerado el descu- cols. han demostrado que el etomidato y el propofol se unen al
brimiento de receptores mediante investigación de homología mismo sitio de la subunidad b3 del receptor GABAA y han creado
del ADN. un ratón genéticamente modificado relativamente resistente a los
Por último, y quizá con más relevancia clínica, es que resulta efectos hipnóticos de ambos fármacos18. Aunque la mayoría de los

más fácil probar los fármacos en fase de investigación para com- hipnóticos y sedantes potencian la acción del GABA (el principal
probar sus efectos en diferentes receptores nativos y en sus varian- neurotransmisor inhibidor del SNC) continúa la búsqueda del sitio
tes. De este modo pueden estudiarse de forma controlada los de acción de los anestésicos inhalados.
efectos farmacológicos en receptores individuales, aislándolos de
otros receptores y subtipos de receptores. Estos estudios pueden
conducir al desarrollo de nuevos fármacos útiles en el período
perioperatorio y a conocer los efectos de estos fármacos en pacien-
tes con variantes del receptor.
Evaluación clínica de los efectos
Aunque los métodos moleculares ofrecen numerosas ven- del fármaco
tajas para conocer las vías fisiológicas de receptores individuales
y para descubrir nuevos fármacos, también tienen ciertas des- Principios generales
ventajas. Las líneas celulares no son organismos integrados y no Después de que los fármacos hayan ejercido sus acciones a nivel
es posible evaluar la función del receptor proteína en un entra- molecular y hayan producido un efecto fisiológico, es importante
mado de sistemas fisiológicos. Un método para conocer la evaluar el efecto en todo el organismo. Esta sección se concentra
función de un producto de un gen nuevo o identificado previa- en los métodos de evaluación de los efectos de los fármacos como
mente es crear modelos en ratones (murinos) en los que se curvas dosis-respuesta, eficacia, potencia, dosis efectiva media
elimina el gen de interés (ratones desactivados) o en los que éste (DE50), dosis letal media (DL50) e índice terapéutico.
está sobreexpresado (ratones transgénicos). Después se analiza
la consecuencia fisiológica de dicha expresión de proteína alte- Relaciones concentración-respuesta
rada. Aunque los detalles de estas técnicas superan los objetivos La comparación estándar de un fármaco con su efecto clínico es la
de este libro, se han unificado y se ha generalizado su disponi- curva concentración-respuesta, presentada en la figura 9-34. La rela-
bilidad. Los modelos de ratones transgénicos y desactivados son ción mostrada es la relación tiempo-independiente entre dosis, con-
sólidos y útiles aunque también tienen limitaciones importantes. centración o alguna otra medida de exposición al fármaco (eje x)
La primera es que hay que analizar de modo minucioso el origen y el efecto medido (eje y). El efecto medido puede ser una res
genético de los animales creados. Si no se controla con atención, puesta absoluta (p. ej., altura de contracción), una respuesta nor
pueden producirse fenotipos alterados por diferencias en la malizada (p. ej., porcentaje de descenso de la altura de contracción)
«cepa» animal (origen genético) y no por un producto de gen o una respuesta de población (p. ej., proporción de personas que
sobreexpresado o desactivado. La segunda es que la eliminación se mueven durante la incisión). La ecuación estándar de esta rela-
de receptores específicos puede compensarse con alteraciones ción es la ecuación «Hill», denominada en ocasiones «relación
en otros productos génicos. En este caso, el fenotipo final repre- sigmoidea-Emax»:
senta no sólo el efecto del gen ausente sino también la expresión
compensadora de otros genes. La compensación es más preocu-
pante cuando la eliminación de un gen es letal, porque la pro- Cg    
Efecto = E0 + (Emax − E0) ________ (48)
genie superviviente tiene por definición una compensación que C50  + Cg
g
aumenta la supervivencia y por esta razón puede no ser repre-

sentativa de los resultados del gen individual desactivado. Por Éste es otro ejemplo de ecuación de saturación mostrada en la
último, algunos receptores y proteínas tienen diferentes locali- figura 9-5. En esta ecuación, E0 es el efecto basal en ausencia de
zaciones en los tejidos entre el ser humano y otras especies fármaco y Emax es el máximo efecto posible del fármaco. C es
animales. Por este motivo, los resultados de los estudios en ani- habitualmente concentración o dosis, aunque pueden emplearse
males transgénicos y desactivados deben extrapolarse al ser otras medidas de exposición al fármaco (p. ej., concentración
humano con precaución. máxima, área bajo la curva concentración-tiempo). C50 es la

A pesar de estas posibles limitaciones, los modelos en ani- concentración relacionada con el 50% del efecto máximo del
males transgénicos y desactivados han demostrado su importancia fármaco y es una medida de la potencia del fármaco. El expo-
para conocer nuevas funciones de receptores y proteínas. Se han nente g, denominado también «coeficiente Hill», está relacio-
descubierto muchos efectos fisiológicos inesperados de productos nado con la forma sigmoidea y la pendiente de la curva. Si g es
génicos y se han respondido y confirmado importantes preguntas menor de 1 y se traza la curva en un eje x estándar, la curva es
fisiológicas con estos métodos. La tabla 9-1 muestra las conclusio- hiperbólica (v. fig. 9-5). Si g es mayor de 1, la curva es sigmoi-
nes sobre alteraciones de los receptores adrenérgicos y su cascada dea, como en la figura 9-34. Si se traza el eje x en una escala
de transducción de la señal en ratones transgénicos y desactivados. logarítmica la curva siempre es sigmoidea con independencia
Se han descubierto nuevas funciones de subtipos específicos de del valor g.
receptores adrenérgicos (p. ej., la participación de los Ra2AA en la
sedación y en la hipotensión mediada por el SNC, de los Ra2BA en Potencia y eficacia
la vasoconstricción y de los Ra2CA en el control de la temperatura). Hay bastante confusión respecto a la definición de potencia por las
La tabla 9-1 indica que las alteraciones en las vías de transducción definiciones existentes relacionadas con el término. Un uso de
Tabla 9-1 Resultados de la estimulación en diferentes puntos de las vías de señalización del receptor adrenérgico en ratones desactivados y transgénicos, con
énfasis en los efectos cardiovasculares
Modelo Diana Resultado
Transgénico ↑b2-AR ↑ AC basal, ↑ función VI, ↑ contractilidad auricular, ↑ extrasístoles supraventriculares, ↓ variabilidad FC
Desactivado ↓b2-AR Sin efectos apreciables (excepto efectos sobre ejercicio suave)
Transgénico ↑ b1-AR Miocardiopatía dilatada y muerte precoz; fibrosis
Desactivado ↓ b1-AR Tasa de muerte prenatal del 70%; entre los supervivientes: AC normal, ↓ efectos estimulados por ISO
Transgénico ↑AC-V ↑ FC, ↑ acortamiento fraccional, no efectos estimulados por ISO
Transgénico ↑GRK2 ↓ actividad AC, ↓ función b-AR, ↓ efectos estimulados ISO (se corrige con péptido bARK-ct, que inhibe GRK2)
Transgénico ↑GRK5 Aumento de la desensibilización b-AR pero no desensibilización a angiotensina II
Transgénico ↑Inhibidor GRK2 Aumento de la contractilidad cardíaca con ISO (↓ funcional GRK 2)
Desactivado ↓GRK2 Fenotipo letal, hiperplasia VI gestacional, FEVI ↓ 70% en embriones
Transgénico ↑Gsa Sin cambio en FE basal, ↑ efectos estimulados por ISO, fibrosis miocárdica
Desactivado ↓Fosfolamban ↓ Respuestas contráctiles mediadas por b-AR
Transgénico ↑Ra1AA Hipertensión, ↑ inotropismo
Transgénico ↑Ra1BA Hipertrofia miocárdica, hipertensión, nocicepción, memoria (constitutivamente activo)
Transgénico ↑Ra1BA No hipertrofia miocárdica ni hipertensión (tipo natural)
Transgénico ↑Ra1DA Nocicepción, memoria
Transgénico ↑Gq Hipertrofia miocárdica (sobreexpresión cuádruple aproximadamente), mayor expresión produce insuficiencia cardíaca
Transgénico ↑Inhibidor Gq Prevención de hipertrofia miocárdica (↓funcional Gq)
Desactivado ↓Ra2AA Ra2A participa en sedación/hipnosis, ↓ PA (hipotensión central), analgesia, regulación DA/5-HT, efectos antiepilépticos
de NA
Desactivado ↓Ra2BA Influye en la presión arterial (vasoconstricción periférica)
Desactivado ↓Ra2CA Influye en hipotermia, síntesis/metabolismo DA y Ra2A presináptico (con estimulación a baja frecuencia)
AC, adenilciclasa; bARK, receptor cinasa adrenérgico b; DA, dopamina; FC, frecuencia cardíaca; FEVI, fracción eyección ventrículo izquierdo; G, proteína G; GRK, cinasa de
receptor acoplado a proteína G; 5-HT, serotonina; ISO; isoproterenol; NA, noradrenalina; PA, presión arterial; RA, receptor adrenérgico; VI, ventrículo izquierdo; ↑, aumento;
↓, descenso.
potencia es describir el efecto de una dosis determinada del fár proteína G la eficacia está influida por el acoplamiento del
maco. Pensemos en dos preparados orales diferentes del mismo receptor a proteínas G, por la activación de segundos mensaje-
fármaco: uno que se disuelve rápidamente en el estómago y se ros y por la capacidad de generar respuestas fisiológicas
absorbe con rapidez, y otro que nunca se disuelve por completo y máximas. La escala usada para describir la eficacia intrínseca de
se absorbe mal. Una dosis determinada del preparado que se un receptor determinado oscila entre 0 y 1. La eficacia de los
absorbe con rapidez puede producir un efecto más pronunciado y agonistas puros es 1, la de los antagonistas neutros es 0 y la de
por tanto debe considerarse más potente que una dosis idéntica del los agonistas parciales entre 0 y 1. Por el contrario, el término
preparado de absorción lenta. Por consiguiente, desde una perspec- potencia se refiere a la cantidad de fármaco que debe adminis-
tiva terapéutica, la potencia se define a menudo en términos de trarse para lograr un efecto específico. Dos fármacos pueden
relación dosis-respuesta. tener la misma eficacia pero si uno produce el efecto máximo
Sin embargo, desde una perspectiva farmacológica, es con 1 mg y el otro con 100 mg el segundo es menos potente. La
mejor describir la potencia en términos de relación concentra- diferencia entre agonista total y agonista parcial (v. figs. 9-22 y
ción-respuesta. Como se aprecia en la figura 9-34, un fármaco 9-23) representa una diferencia de eficacia.
con una curva de concentración-respuesta desplazada a la
izquierda (es decir, menor C50) se considera más potente, mien- Dosis efectiva y dosis letal
tras que otro con una curva concentración-respuesta despla- La DE50 es la dosis de un fármaco necesaria para conseguir un
zada a la derecha se considera menos potente. Para ser precisos, efecto específico en el 50% de los individuos a los que se adminis-
la potencia debería definirse en términos de un efecto específico tra. La DL50 es la dosis de un fármaco necesaria para producir la
del fármaco (p. ej., 50% del efecto máximo). Esto es especial- muerte al 50% de las personas (o, con más frecuencia, animales) a
mente importante si los dos fármacos tienen coeficientes de Hill las que se administra. El índice terapéutico de un fármaco es la
o eficacias (Emax) diferentes. proporción entre DL50 y DE50 (DL50/DE50). Cuanto mayor sea el
La eficacia es una medida de la propiedad intrínseca de índice terapéutico de un fármaco más seguro es para el uso clínico.
un fármaco para producir un efecto fisiológico o clínico deter- La figura 9-36 muestra las relaciones entre DE50, DL50 e índice
minado (fig. 9-35). Por ejemplo, en los receptores acoplados a terapéutico.
Tabla 9-2 Sitio de acción de los sedantes y de los hipnóticos
Anestésico GABAA Glicina nAChR neuronal 5-HT3 AMPA (GluR1-4) NMDA
Barbitúricos +++ +/0 --- -/0 --- 0
Cloroformo +++ +++ --- Desconocido --- 0
Éter dietilo +++ +++ --- +++ --- ---
Enflurano +++ +++ --- +++ --- -/0
Etomidato +++ +/0 -/0 0 Desconocido Desconocido

Halotano +++ +++ --- +++ --- -/0
Isoflurano +++ +++ --- +++ --- -/0
Ketamina +/0 0 --- +/0 0 ---
Metoxiflurano +++ +++ --- +++ Desconocido Desconocido
Óxido nitroso +++ +/0 Desconocido Desconocido -/0 ---
Propofol +++ +++ -/0 0 -/0 -/0
Sevoflurano +++ +++ --- Desconocido Desconocido Desconocido
Anestésicos esteroides +++ 0 -/0 -/0 0 0
Xenón 0 Desconocido Desconocido Desconocido 0 ---

AMPA, a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazoleproprionato; GABA, ácido g-aminobutírico; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; nAChR, receptor nicotínico de acetilcolina; NMDA, n-metil-
d-aspartato; +++, potenciación de los agonistas; ---, inhibición de los agonistas; +/0 y -/0, poca potenciación o inhibición, excepto en concentraciones muy por encima del
rango clínico; 0, ningún efecto en cualquier concentración.
De Krasowski MD, Harrison NL: General anaesthetic actions on ligand-gated ion channels. Cell Mol Life Sci 55:1278-1303, 1999.
Figura 9-34 Curva dosis o concentración/respuesta. Cuando se traza la

concentración logarítmica de fármaco frente a la respuesta o el efecto clínico
se obtiene una curva sigmoidea. Esta curva se desplaza a la derecha (B → C)
en presencia de antagonista competitivo tras desensibilización. La curva C
puede representar también a un agonista con menos afinidad por el receptor
(Ka) o potencia (o ambos) que en la curva B. La curva A representa a un Figura 9-35 Relación entre eficacia, potencia y variabilidad individual con una
agonista con más afinidad o potencia por el receptor que la curva B. curva sigmoidea entre dosis o concentración y respuesta.
Interacciones farmacológicas
Acciones en el mismo receptor
Los agonistas y antagonistas modifican las relaciones dosis-
respuesta de fármacos administrados de modo concurrente. Si
dos agonistas tienen idéntica afinidad (Ka) para un receptor
determinado e idéntica afinidad para acoplarse a segundos men-
sajeros, sus curvas dosis-respuesta resultantes deberían ser
superponibles. No obstante, si dos agonistas tienen diferente
afinidad por el receptor a pesar de una efectividad idéntica para
acoplarse a segundos mensajeros, sus curvas dosis-respuesta son
paralelas (con una curva desplazada a la derecha para el fármaco
con menor afinidad por el receptor; v. fig. 9-34, curvas B y C).
Cuando se administran dos agonistas de forma simultánea el
efecto clínico depende de la cantidad total generada de comple-
jos receptor-fármaco.
Como ya hemos señalado, los agonistas totales producen
respuestas máximas mientras que los agonistas parciales produ
cen una respuesta inferior a la máxima para la misma ocupación
del receptor. Desconocemos el mecanismo molecular preciso que
explica esta disminución de la respuesta máxima por los agonistas
parciales aunque puede reflejar la propiedad de los agonistas totales
para estabilizar el estado activado R* con más efectividad. Los
agonistas parciales desplazan la curva dosis-respuesta del agonista Figura 9-37 Influencia del fentanilo en la concentración alveolar mínima
a la derecha (B → C en fig. 9-34). (CAM) del isoflurano asociada a una probabilidad del 50% de movimiento
durante la incisión. Una cantidad moderada de fentanilo reduce mucho la
La adición de un antagonista competitivo también desplaza
CAM de isoflurano, pero rápidamente se alcanza un límite en la reducción de
la curva dosis-respuesta a la derecha (B → C en fig. 9-34). Por el la CAM. Incluso con dosis altas de opioides, es necesaria cierta cantidad de
contrario, la adición de un agonista no competitivo desplaza la isoflurano para eliminar la respuesta de movimiento. (Adaptada de McEwan
curva dosis-respuesta a la derecha y reduce la eficacia del agonista AI, Smith C, Dyar O y cols.: Isofluorane minimum alveolar concentration
porque no puede alcanzarse la respuesta máxima con ninguna reduction by fentanilo. Anesthesiology 78:864-869, 1993.)
dosis de agonista ya que es imposible revertir el bloqueo del efecto
(antagonismo no competitivo).
Acciones en receptores diferentes

La anestesia es la práctica de interacciones farmacológicas aplica-
das. Como se expone en el capítulo 39, la anestesia general es como
mínimo la combinación de hipnosis, inmovilización y antinocicep-
ción. Por esta razón, se han realizado numerosos trabajos sobre la
interacción entre fármacos hipnóticos, que comprenden anestési-
cos inhalados y agonistas GABA (propofol, barbitúricos, etomidato
y benzodiazepinas), relajantes musculares y analgésicos.
Un estudio prototípico de la relación entre anestésicos
inhalados y opioides es el de McEwan y cols., que caracterizaron
la interacción entre el isoflurano y el fentanilo9. La figura 9-37
compara la concentración alveolar mínima (CAM) de isoflu-
rano relacionada con una probabilidad del 50% de que el
paciente se mueva durante la incisión con la concentración plas-
mática de fentanilo. Inicialmente, la interacción es profunda,
con una reducción del 50% de la CAM del isoflurano para una
concentración plasmática de fentanilo de 1,7 ng/ml, y una
reducción del 63% de la CAM de isoflurano para una concentra-
ción plasmática de fentanilo de 3 ng/ml. Por encima de 3 ng/ml
de fentanilo no es beneficioso aumentar la dosis de fentanilo. La
primera implicación clínica de esta interacción es que una can-
tidad modesta de opioide reduce notablemente la concentración
necesaria de anestésico inhalado necesaria para evitar el movi-
miento. La segunda implicación clínica es que para evitar el
Figura 9-36 Relación entre dosis efectiva media (DE50), dosis letal media movimiento hay que añadir algún componente hipnótico al
(DL50) e índice terapéutico. Estas curvas se obtuvieron en animales con dosis anestésico incluso con dosis muy altas de opioides.
diferentes de un sedante-hipnótico y las respuestas clínicas observadas. DE50 Se han realizado estudios similares con el propofol. En una
es la dosis necesaria de fármaco para producir un efecto específico (hipnosis) serie de estudios encomiables, Vuyk y cols20. caracterizaron la inte-
en el 50% de los animales (curva izquierda). DL50 es la dosis de fármaco
racción entre el propofol y el alfentanilo. Como muestra la figura 9-38
necesaria para producir la muerte al 50% de los animales (curva derecha). El
índice terapéutico del fármaco es la proporción entre DL50 y DE50 (DL50/DE50).
la interacción es notablemente sinérgica porque una cantidad
DL1 es la dosis letal para el 1% de la población y DE99 es la dosis efectiva en el modesta de alfentanilo disminuye mucho la cantidad necesaria de
99% de la población. Como se aprecia, DL1 < DE99 no sería clínicamente propofol asociada a una probabilidad del 50% de respuesta a la
aceptable. intubación o a la incisión quirúrgica. Vuyk y cols. comprobaron
también la interacción entre propofol y alfentanilo en la recuperación ejemplos de superficies de respuesta posibles en función de la
del nivel de consciencia, como se muestra en la figura 9-38. Como naturaleza de la interacción.
se expone en el capítulo 18, estudios como éste aportan el funda-
mento para la selección racional de opioides y para diseñar pautas
óptimas de infusión de opioides.
Hendrickx y cols21. han analizado recientemente la inte-
racción de los fármacos anestésicos que afectan a la nocicep- Diversidad en la respuesta
ción, analgesia e hipnosis. Examinaron dos criterios de
valoración: «hipnosis» definida como una pérdida de conciencia al fármaco
en el ser humano y como pérdida del reflejo de incorporación
en los animales, y la «inmovilidad» definida como la pérdida de Los anestesiólogos observan variaciones individuales en la res-

respuesta de movimiento ante un estímulo nocivo en una puesta clínica a los fármacos utilizados todos los días. Esta diver-
persona no paralizada21. Como se aprecia en la figura 9-39, la sidad puede ser consecuencia de diferencias en procesos
interacción entre parejas de fármacos intravenosos y entre fár- farmacocinéticos como absorción, distribución, metabolismo y
macos intravenosos y anestésicos inhalados es habitualmente excreción del fármaco. La diversidad individual puede estar causada
sinérgica. La excepción son los antagonistas del N-metil-d- también por diferencias farmacodinámicas, como las diferencias
aspartato (NMDA), ketamina y óxido nitroso, que presentan intrínsecas en la sensibilidad del receptor, aumento o disminución
sinergia, adición o infraadición en distintos modelos. Por el de la expresión y alteraciones en otras dianas que alteran la acción
contrario, los anestésicos inhalados son estrictamente aditivos del fármaco. La figura 9-35 muestra la relación entre diversidad del
en sus interacciones con otros anestésicos inhalados, lo que paciente y una curva dosis-respuesta típica. Las causas de diversi-
indica un mecanismo de acción común. dad farmacocinética y farmacodinámica son genéticas, fisiológicas
Los estudios clásicos de interacción, como los señalados e interacciones farmacológicas.
anteriormente, examinan las concentraciones asociadas a una res-
puesta particular (como una probabilidad de movimiento del
50%) a dos fármacos evaluados por separado y en combinación. Farmacogenética
Sin embargo, una visión más general es que cualquier combina-
ción de dos fármacos está asociada a una respuesta. Esto se aprecia El campo de la farmacología que describe los efectos de la diver-
mejor mediante la «superficie de respuesta» en la que los ejes x e sidad genética en la acción del fármaco se denomina farmacoge-
y de la superficie son concentraciones (o dosis) de los fármacos nética. La farmacogenética se refiere a la diversidad genética en
A y B, y el eje z es la respuesta a dicha combinación particular. la absorción, metabolismo y distribución de fármacos en el orga-
Minto y cols22. propusieron un modelo matemático para las nismo (diversidad farmacocinética innata) o en la respuesta del
superficies de respuesta de una variedad de superficies de interac- organismo al fármaco, como la que podría estar causada por
ción de interés para el anestesiólogo. La figura 9-40 muestra seis diferencias en la estructura del receptor o en la fisiología del
paciente (diversidad farmacodinámica innata). Para comprender
el efecto de la diversidad genética en la farmacocinética y farma-
codinámica es importante definir antes las variantes genéticas o
polimorfismos.
Polimorfismo genético se refiere a cualquier tipo de varia-
ción en un gen. Para describir cada tipo específico de variante
genética se emplea un lenguaje más preciso. Cuando se intercam-
bia un nucleótido por otro, la variante resultante se denomina
polimorfismo de nucleótido único (PNU). El nucleótido sustituido
menos frecuente se define como alelo menor mientras que el
nucleótido de «tipo natural» más frecuente se define como alelo
mayor. La mayoría de los PNU son bialélicos, con tan sólo dos
nucleótidos posibles, el alelo mayor y el menor. En casos excep-
cionales, el PNU puede ser trialélico, con dos alelos menores posi-
bles y tres nucleótidos totales posibles. Con cuatro nucleótidos
posibles en el ADN, es teóricamente posible tener representados
cada uno de los cuatro nucleótidos, pero esto no sucede casi
nunca. Limitamos nuestra exposición a los PNU bialélicos porque
son los más frecuentes.

La frecuencia de alelo se refiere a la frecuencia del alelo
menor, denominada f(-). Por tanto, la frecuencia de alelo mayor es
1- f(-). Dado que se trata del alelo menor, f(-) es por definición
menor de 0,5. Como las personas tienen dos copias de cada alelo,
Figura 9-38 Influencia del alfentanilo en la concentración de propofol existen tres combinaciones posibles de PNU bialélico: AA, Aa y aa,
asociada a una probabilidad del 50% de respuesta a la incisión e intubación, en las que A designa el alelo mayor y a el alelo menor. La ecuación
así como a una probabilidad del 50% de despertar al final de la cirugía. Una de Hardy-Weinberg proporciona la frecuencia de cada una de estas
cantidad moderada de alfentanilo reduce mucho la dosis de propofol combinaciones según la premisa generalmente correcta de que el
necesaria para eliminar la respuesta al estímulo doloroso. No obstante, por
emparejamiento de alelos es aleatorio:
debajo de una concentración de propofol de 2 mg/ml, incluso dosis altas de
alfentanilo no pueden eliminar de forma fiable la respuesta a estímulos
dolorosos. (Adaptada de Vuyk J, Lim T, Engbers FH y cols.: The aa (homocigótico para alelo menor): f(-)2
pharmacodynamic interaction of propofol and alfenatnil during lower AA (homocigótico para alelo mayor): (1- f [-])2
abdominal surgery in women. Anesthesiology 83:8-22, 1995.) Aa (heterocigótico): 2 f(-) (1-f[-])
Figura 9-39 Resumen de interacciones

farmacológicas en el ser humano y en animales
para la hipnosis (pérdida de conciencia en el ser
humano, pérdida del reflejo de incorporación en
animales) y la inmovilidad (ausencia de respuesta
de movimiento a la estimulación dolorosa). Los
números de cada celda indican el número de
artículos que avalan el dato. Ácido
g-aminobutírico (GABA) = propofol, metohexital,
etomidato; GABABDZ = midazolam, diazepam;
N-metil-d-aspartato (NMDA) = ketamina;
a2 = demedetomidina, clonidina; opioide = morfina,
alfentanilo, fentanilo, sufentanilo, remifentanilo;
dopamina = droperidol, metoclopramida; canal
Na+ = lidocaína, bupivacaína. (De Hendirckx JFA,
Eger EI, Sonner JM, Shafer SL: Is synergy the rule?
A review of anesthetic interactions producing
hipnosis and immobility. Anesth Analg 107:
494-506, 2008.)
La suma de estas frecuencias es 1. No resulta sencillo identificar una asociación entre variantes
Además del PNU existen otros tipos de variantes genéticas genéticas y enfermedad, tratamiento farmacológico o evolución del
como inserciones y deleciones, en las que faltan o se añaden frag- paciente, y en condiciones ideales precisa la ayuda de un experto
mentos de ADN genómico, y repeticiones microsatélites, en las que en genética estadística. En los estudios farmacogenéticos hay que
se repiten varios nucleótidos (p. ej., repetición de dinucleótido prestar atención especial a las covariantes clínicas e incluso a la
GCGCGCGC [n = 4 repeticiones GC] o repeticiones trinucleóti estructura de la subpoblación genética (definida vagamente como
do TACTACTACTACTACTAC [n = 6 repeticiones TAC]. El número diversidad genética debida a movimiento de la población global).
de repeticiones en un microsatélite se correlaciona con algunas Según el número de genes analizados, el análisis estadístico de la
enfermedades y puede usarse en análisis de genoma completo para asociación va desde análisis simples e inmediatos (la prueba de
identificar regiones cromosómicas relacionadas con enfermedad. la chi al cuadrado para comprobar si una variante o haplotipo [un
Los cambios catastróficos en el ADN consisten a menudo en grupo de PNU] es más frecuente en una población diana) a análisis
deleciones o inserciones de ADN en la región codificadora que no más complicados (modelos compuestos, pruebas de permutación,
son múltiplos de tres. Estos cambios producen un cambio estruc- prueba secuencial prospectiva, etc.). En los estudios de asociación
tural en la secuencia de triplete de nucleótidos usada para codificar clínica es importante asegurarse de que los criterios de valora
aminoácidos en las proteínas, con probabilidad de que sea una ción clínicos son reproducibles, y lo ideal es que incluyan criterios
proteína finalizadora. Los PNU que cambian y codifican aminoá- de valoración intermedios, como concentraciones de proteínas o
cidos para detener un codon pueden ser también catastróficos actividad enzimática. Conforme vayamos conociendo más variantes
porque pueden dar lugar a una proteína truncada. genéticas humanas relevantes, nuestros conocimientos sobre la
No todas las variantes genéticas tienen consecuencias bioló- implicación de la genética en la respuesta a los fármacos y en
gicas. Igual que las diferencias en el color de los ojos o en la huella la evolución del paciente aumentarán de modo notable.
dactilar no tienen consecuencias para la salud, numerosas variantes
genéticas producen diversidad «de fondo» sin consecuencias bio- Diversidad genética en farmacocinética
lógicas manifiestas. De hecho, las variantes genéticas con efectos Las variantes genéticas de origen natural pueden influir en la acti-
biológicos o médicos son una minoría de todas las variantes gené- vidad de enzimas responsables del metabolismo del fármaco, alte-
ticas que sabemos que existen. La suma total de diversidad genética rando con frecuencia un aminoácido clave en o cerca del sitio de
(con y sin implicaciones biológicas) produce una huella genéti acción enzimática. En términos prácticos, esta diversidad enzimá-
ca única, un hecho utilizado en medicina forense para identificar tica es pocas veces evidente en ausencia de tratamiento farmaco-
a una persona o a sus familiares (o a ambos). lógico. En presencia de tratamiento farmacológico, la diversidad

Figura 9-40 Superficies de respuesta de las
posibles interacciones farmacodinámicas entre
fármacos anestésicos. A, Interacción aditiva
entre dos agonistas con el mismo mecanismo
de acción (p. ej., fentanilo y alfentanilo).
B, Interacción supraaditiva entre dos agonistas
(p. ej., isoflurano y fentanilo). C, Interacción
infraaditiva entre dos agonistas (p. ej.,
ciclopropano y óxido nitroso). D, Agonista
parcial y agonista total (p. ej., interacción
hipotética entre nalbufina y fentanilo).
E, Antagonista competitivo y agonista total (p.
ej., naloxona y fentanilo). F, Agonista inverso y
agonista total (p. ej., RO 19-4063 y midazolam).
farmacogenética del metabolismo es evidente en forma de efectos En contraste con la ausencia de variantes CYP3A4 con
adversos, duración de acción o ausencia de eficacia inesperados de importancia genética, está el caso del CYP2C19, un sistema enzi-
los fármacos utilizados. mático responsable del metabolismo de la mefenitoína, el omepra-
Para los anestesiólogos tiene un interés especial la actividad zol, el diazepam, el proguanilo, el propranolol y algunos
del citocromo P450 (CYP) 3A4. Se trata del citocromo más abun- antidepresivos. Algunos PNU nuevos descritos en este gen presen-
dante en el hígado y el intestino, y es responsable del metabolismo tes sobre todo en afroamericanos pueden disminuir el metabo-
de casi la mitad de todos los fármacos, incluyendo muchos impor- lismo de estos fármacos in vitro25. Es necesario analizar en
tantes en anestesiología: opioides (alfentanilo, fentanilo, sufenta- profundidad los efectos en las concentraciones plasmáticas de
nilo, metadona), benzodiazepinas (diazepam, midazolam, fármaco, en la eficacia clínica y en las reacciones adversas mediante
alprazolam, triazolam), anestésicos locales (cocaína, lidocaína, estudios clínicos prospectivos en el ser humano.
ropivacaína), corticoides, caclioantagonistas, haloperidol y halo- Una de las variantes farmacogenéticas mejor estudiadas es
tano. Sólo dos de los numerosos mutantes genéticos de la enzima CYP2D6, también denominada «debrisoquina hidroxilasa» o
CYP3A4 alteran la actividad enzimática, el CYP3A4*18, que dis- «esparteína oxigenasa». Alrededor del 7 al 10% de los blancos son
minuye, y el CYP3A4*19, que aumenta el metabolismo del homocigotos para una variante inactiva de CYP2D6. Ésta altera
fármaco23,24. Conviene recordar que la mayoría de estos estudios el metabolismo de al menos 40 fármacos. Por ejemplo, la codeína
sobre CYP3A4 sólo han analizado a individuos heterocigóticos es un profármaco sin eficacia analgésica intrínseca. La codeína, la
(genotipo Aa). Esta enzima es activada e inhibida con facilidad por oxicodona y la hidrocodona sufren O-desmetilación mediante
muchas sustancias. La inducción y la inhibición de CYP3A4 reduce CYP2D6a morfina, oximorfona e hidromorfona, sus metabolitos
de modo considerable los efectos de las variantes genéticas descri- farmacológicamente más activos. En las personas homocigóticas
tas hasta ahora. para CYP2D6 inactivo el efecto analgésico de la codeína es escaso
o nulo26. Es probable que estas personas logren poca analgesia brana, tiene una unión alterada a catecolaminas (menos afinidad
con la codeína oral y precisen otro analgésico de rescate. También por isoproterenol, adrenalina y noradrenalina), junto a una activi-
se ha demostrado que los polimorfismos CYP2D6 alteran el dad adenilciclasa basal y estimulada por agonista muy deprimida
metabolismo del dextrometorfano y del metoprolol. Por el con- en comparación con Thr164 natural. Este acoplamiento alterado
trario, otros polimorfismos CYP2D6 dan lugar a un fenotipo empeora la función miocárdica y provoca insuficiencia cardíaca
metabolizador rápido asociado a una alta concentración de congestiva, con la variante especialmente frecuente en candidatos
morfina tras la administración de codeína que puede causar a trasplante cardíaco.
efectos secundarios. Cuando sea posible analizar la actividad Es probable que muchas formas de diversidad genética en
CYP2D6, podrá realizarse un cribado útil antes de iniciar el tra- la respuesta a los fármacos reflejen la interacción de muchos
tamiento analgésico con opioides. polimorfismos que afectan ligeramente a la estructura del recep-
Los anestesiólogos conocen la utilidad de la genética para tor, función celular y respuesta fisiológica. El conocimiento de la
determinar la actividad butirilcolinesterasa (seudocolinesterasa). interacción de múltiples genes en la diversidad de la respuesta a
Las personas con butirilcolinesterasa anormal tienen riesgo de los fármacos plantea enormes desafíos técnicos en investigación
parálisis prolongada por succinilcolina y de efectos sistémicos exa- farmacogenética.
gerados por anestésicos locales tipo éster. Como cabe esperar,
existen diferencias étnicas en la actividad colinesterasa. Por ejemplo,
las personas procedentes de Oriente Medio tienen mayor probabi-
lidad de tener menos actividad colinesterasa que los descendientes Fisiología del paciente
de europeos. Los métodos moleculares han permitido una carac-
terización amplia de las variantes de la colinesterasa plasmática. La Edad
mayor parte de estas variantes no son «todo o nada» sino que El agua corporal total disminuye con la edad. Una consecuencia
reflejan un espectro de actividad enzimática. farmacocinética es un volumen de mezclado inicial reducido. Este
Puede haber una explicación evolutiva para la diversidad menor volumen de distribución central produce una mayor con-
farmacogenética en el metabolismo. Es probable que la diversi centración máxima tras un bolo o durante la primera parte de una
dad en el metabolismo del fármaco sea una respuesta adaptativa natu infusión en pacientes ancianos. El menor volumen de distribución
ral a un ambiente que puede presentar una inmensa variedad de central es responsable parcialmente de la mayor sensibilidad de los
toxinas. Es probable que la diversidad enzimática se mantenga pacientes ancianos a muchos fármacos anestésicos (v. también
mediante selección natural para asegurar la supervivencia cuando cap. 61).
nos enfrentamos a nuevas toxinas ambientales. El envejecimiento se acompaña también de disminución de
la masa corporal magra y aumento de la grasa corporal. Debido a
Diversidad genética en farmacodinámica que el contenido graso de los pacientes ancianos es mayor que el
Además de las variantes que afectan a la farmacocinética ahora de los jóvenes, en los ancianos es mayor la probabilidad de que los
sabemos que las variantes genéticas pueden alterar la actividad del fármacos lipófilos se acumulen en volúmenes de distribución peri-
fármaco por mecanismos farmacodinámicos. Se han hallado poli- féricos, lo que puede ser un factor implicado en el aumento de la
morfismos genéticos biológicamente activos en numerosos recep- duración del efecto de numerosos fármacos anestésicos en la
tores, sistemas de segundo mensajero y canales iónicos. Uno de los ancianidad.
receptores más estudiados a este respecto es b2-AR. Varios PNU El volumen hepático, flujo sanguíneo hepático y la capacidad
del b2-AR tienen una importancia especial27. Una variante locali- metabólica hepática disminuyen al aumentar la edad. Estos cambios
zada en -47 (T/C) en la secuencia 5´-no traducida (denominada en la fisiología hepática son responsables del descenso de la depu-
cistrón 5´-director), aumenta la concentración de ARNm b2-AR y ración de opioides, hipnóticos, benzodiazepinas y relajantes mus-
proteína normales (no variantes) un 72%. Este aumento en la culares, y contribuyen al incremento de la sensibilidad de las
expresión del b2-AR de origen natural en la vía respiratoria protege personas de edad a los fármacos anestésicos.
frente a la provocación con metacolina. Otro PNU del b2-AR pre- La edad por sí misma sólo reduce de forma moderada el
sente en el aminoácido terminal es Arg16Gly. La expresión de Gly gasto cardíaco en ausencia de hipertensión, cardiopatía isquémica,
en la posición 16 aumenta la sensibilidad a los agonistas28 y aumenta cardiopatía valvular u otras cardiopatías. Es previsible que el enve-
el descenso promovido por agonista29. Como la estimulación de jecimiento reduzca de forma moderada la depuración intercom-
Rb2A en los vasos sanguíneos es importante para la vasodilatación, partimental de fármacos anestésicos. El efecto de esta menor
un PNU como Gly16 que aumenta la desensibilización (y por tanto depuración intercompartimental es un aumento de la concentra-
atenúa la reactividad del receptor) se relaciona de modo no sor- ción plasmática inicial durante la administración de un fármaco.
prendente con una incidencia más alta de presión arterial elevada, Al finalizar la administración del fármaco, el efecto de la depura-
hipertensión y miocardiopatía. Por el contrario, los pacientes ción intercompartimental reducida es complejo. En general, las
homocigóticos para Arg en posición 16 son poco sensibles al tra- concentraciones plasmáticas disminuyen antes tras infusiones pro-
tamiento b-agonista del asma30. Es interesante que Arg16Gly suele longadas cuando la depuración intercompartimental está dis
asociarse a otro b2-AR, Gln27Glu, de modo que Arg19 está pre- minuida.
sente casi siempre en la misma persona que Glu27. La variante La albúmina y la glucoproteína ácida-a1 son los sitios prin-
Glu27 se asocia también a aumento de la sensibilidad a los agonis- cipales de unión a proteínas. La concentración de albúmina dismi-
tas b2-AR29. Se dice que esta región del b2AR está en desequilibrio nuye con la edad, la hepatopatía y la malnutrición. Por el contrario,
de acoplamiento con los tres PNU que definen un haplotipo (regio- la concentración de glucoproteína ácida-a1 aumenta con la edad
nes de ADN que viajan juntas) Gly16, Arg19 (otra variante PNU) avanzada y la enfermedad aguda. Así, los efectos de la edad y de la
y Glu27 o Arg 16, Cys19 y Gln27 son los dos haplotipos posibles. enfermedad en la unión a proteínas dependen de qué tipo de pro-
Esto tiene implicaciones prácticas porque sólo es necesario geno- teína se une al fármaco. Por ejemplo, la fracción de diazepam libre
tipar uno de los PNU en el haplotipo para deducir todo el haplo- aumenta en los pacientes de edad porque el diazepam se une prin-
tipo. Esto aumenta mucho la potencia y disminuye el coste de los cipalmente a la albúmina. Esto explicaría en parte la mayor sensi-
estudios genéticos de asociación. Por último, otro PNU del b2-AR bilidad de los pacientes ancianos. Por el contrario, la lidocaína se
(Thr164Ile), localizado en el cuarto dominio que cruza la mem- une principalmente a la glucoproteína ácida-a1. En pacientes
ancianos, un aumento de la concentración de glucoproteína ácida-a1 ISRS como la fluoxetina y la paroxetina producen una inhibición
reduce la fracción libre de lidocaína, lo que puede contribuir a una significativa con dosis clínicas habituales. Por este motivo la
menor depuración de lidocaína. codeína, la oxicodona o la hidrocodona no son buenas opciones
Aunque se han estudiado a fondo las diferencias farmaco- analgésicas en pacientes en tratamiento con ISRS.
cinéticas relevantes asociadas a la edad, existe poca información Los anestésicos también interaccionan farmacocinética-
sobre las diferencias farmacodinámicas entre distintos grupos de mente con muchos fármacos porque disminuyen el gasto cardíaco
edad. En general, la presencia o ausencia de diferencias farmaco- y el flujo sanguíneo hepático. La reducción del gasto cardíaco dis-
dinámicas asociadas a la edad puede depender del fármaco. Por minuye probablemente la depuración intercompartimental de la
ejemplo, se han estudiado los antiepilépticos y la digoxina en mayoría de los fármacos, mientras que la reducción del flujo san-
adultos y en niños, y la concentración plasmática efectiva es la guíneo hepático disminuye la depuración metabólica de fármacos
misma. Este hallazgo indica que no hay diferencias asociadas a con índice de extracción hepática elevado.

la edad en las respuestas farmacodinámicas con estos dos tipos
de fármacos. No obstante, numerosos fármacos con efectos en el Interacciones farmacológicas farmacodinámicas
SNC (p. ej., tiopental31, midazolam32, opioides33,34, propofol35) Interacción fármaco-tiempo: desensibilización
pueden ser intrínsecamente más potentes en la ancianidad, y se La desensibilización se define en sentido amplio como descenso de
ha cuantificado este cambio de potencia con modelos farmacodi- la reactividad fisiológica a un fármaco con el tiempo. Por ejemplo,
námicos. El conocimiento de los fundamentos biológicos del la desensibilización aguda («taquifilaxia») es habitual con el nitro-
aumento de sensibilidad en los ancianos a los fármacos anestési- prusiato sódico. Por eso a menudo es necesario aumentar la velo-
cos y perioperatorios es un área de investigación activa para cidad de infusión del nitroprusiato con el paso del tiempo para
numerosos investigadores. mantener la vasodilatación deseada.
En general, la estimulación de las vías del receptor produce
Estados de enfermedad una activación de cinasas (p. ej., proteína cinasa A, cinasas de
Diversas enfermedades contribuyen a la diversidad de la res- receptor acoplado a proteína G, proteína cinasa C) que fosforilan
puesta a un fármaco. Aunque las enfermedades producen con regiones específicas del receptor y evitan una interacción adicional
frecuencia variaciones farmacocinéticas (p. ej., disminución de la del receptor con las proteínas G o segundos mensajeros, o con
perfusión hepática en la insuficiencia cardíaca o disminución de ambos. Así, la estimulación continua del receptor produce un
la eliminación en insuficiencia renal), también se observa diver- mecanismo de regulación retrógrada negativo para la estimula-
sidad farmacodinámica. Enfermedades como la diabetes, enfer- ción del receptor que provoca desensibilización. Aunque al prin-
medad tiroidea, enfermedad adrenal, miastenia gravis e cipio se pensaba que la desensibilización sólo se producía a nivel
hipertensión alteran la función del receptor y representan por del receptor, ahora sabemos que también hay alteraciones de las
tanto efectos farmacodinámicos. Algunas enfermedades afectan proteínas G y de los segundos mensajeros en respuesta a la esti-
directamente los receptores para fármacos. Por ejemplo, en mulación por agonista. Efectivamente, la desensibilización des-
pacientes con miastenia gravis, los anticuerpos contra el receptor plaza la curva dosis-respuesta a la derecha (p. ej., fig. 9-34, curva
de acetilcolina nicotínico postsináptico disminuyen de forma B → C) o disminuye el efecto máximo del fármaco (o ambos). Por
efectiva el número de receptores presentes. La enfermedad se tanto, es posible disminuir la eficacia y la potencia mediante
caracteriza por debilidad muscular. Como consecuencia, estos desensibilización.
pacientes tienen menos reserva en la unión neuromuscular y son La desensibilización de las respuestas de los receptores es
muy sensibles a los relajantes musculares que actúan en el recep- una característica de numerosas enfermedades en la población
tor de acetilcolina nicotínico. anciana, por lo que es importante tenerla en cuenta durante el
período perioperatorio. Las enfermedades frecuentes con desen-
sibilización importante son insuficiencia cardíaca congestiva,
hipertensión y diabetes. Una característica distintiva de todas estas
Interacciones farmacológicas enfermedades es la elevación de las concentraciones hormonales
(agonista). En el caso de la insuficiencia cardíaca congestiva, el
Interacciones farmacocinéticas gasto cardíaco reducido induce una estimulación compensadora
Desde hace mucho tiempo sabemos que ciertos alimentos y fár- del sistema nervioso simpático, que con frecuencia aumenta al
macos inhiben el metabolismo de los fármacos. Entre las inte- doble la concentración de catecolaminas circulantes (en concreto
racciones más notables está la inhibición del CYP3A4 por el el neurotransmisor simpático noradrenalina). A largo plazo, esto
zumo de pomelo. El CYP3A4 es responsable de casi la mitad de produce una desensibilización de la vía de transducción de la señal
todo el metabolismo de fármacos. El consumo de zumo de del b-AR miocárdico, en concreto un descenso de la densidad y
pomelo aumenta la concentración plasmática de fármacos meta- de la función (75%) de b1-AR con una conservación relativa de
bolizados por el CYP3A436. Numerosos fármacos inhiben los b2-AR (25%). También aumenta la concentración Gi sin
también el CYP3A4, como los antifúngicos ketoconazol e itra- cambios en Gs. Además, las concentraciones de receptor cinasa
conazol, los inhibidores de la proteasa como ritonavir, indinavir acoplado a proteína G aumentan y se modulan las isoformas de
y saquinavir, los antibióticos troleandomicina, claritromicina y adenilciclasa. Se han analizado los efectos fisiológicos de los
eritromicina, y los inhibidores selectivos de la recaptación de cambios importantes de desensibilización de los b-AR miocárdi-
serotonina (ISRS) como fluoxetina y sertralina. El propofol cos en ratones transgénicos y desactivados (v. tabla 9-1 y la expo-
también inhibe el CYP3A4, aunque no está claro si tiene alguna sición previa sobre farmacología molecular). Para romper el ciclo
consecuencia clínica. Por el contrario, algunos fármacos inducen de aumento de exposición al agonista y desensibilización consi-
el CYP3A4 aumentando el metabolismo de sustratos 3A4. Estos guiente, los cardiólogos utilizan ahora a largo plazo y con precau-
fármacos son la rifampicina, la rifabutina, el tamoxifeno, los ción dosis bajas de antagonistas de los b-AR (aproximadamente
glucocorticoides, la carbamazepina, los barbitúricos y la hierba una décima parte de la dosis habitual para hipertensión o isque-
de san Juan. mia miocárdica) en pacientes con insuficiencia cardíaca conges-
El CYP2D6, responsable de la conversión de codeína en tiva. Se ha demostrado que este tratamiento mejora la clasificación
morfina también puede ser inhibido. Sobre todo la quinidina y los funcional y la longevidad.
Interacción fármaco-tiempo: aumento de sensibilidad dos. En general, los fármacos que aumentan las catecolaminas cen-
del receptor trales aumentan la CAM. Esto ha quedado demostrado de forma
Lo contrario a la desensibilización es el aumento de sensibilidad convincente para las anfetaminas (exposición aguda), la efedrina y
del receptor. La exposición a largo plazo a un fármaco produce a los inhibidores de monoaminoxidasa. Por el contrario, los fármacos
menudo respuestas compensadoras por el sistema receptor. Por que reducen las catecolaminas centrales disminuyen la CAM. Se
ejemplo, cuando se administra un antagonista del receptor a largo ha comprobado este efecto con metildopa, reserpina y agonistas
plazo suele aumentar el número de receptores (densidad). Si se a2-adrenérgicos. También se ha demostrado con el uso crónico de
suspende bruscamente el antagonista del receptor puede produ- anfetamina.
cirse una reactividad exagerada al agonista. Éste es el fundamento
para mantener durante el período perioperatorio el tratamiento a
largo plazo con antagonistas de los b-AR. Una interrupción brusca
hace vulnerable al miocardio frente a una frecuencia cardíaca e
inotropismo exagerados durante técnicas de rutina como la intu- Resumen
bación traqueal, lo que podría ocasionar isquemia e infarto de
miocardio. Por último, un ejemplo temible para el anestesiólogo de Este capítulo es una revisión de la farmacología general mediante
aumento de sensibilidad de los receptores es la expresión elevada exposición de los principios básicos de farmacocinética, farma-
de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular en pacientes codinámica y causas de la diversidad farmacológica. Una evalua-
con lesiones de la médula espinal, quemaduras o inmovilización ción atenta de estos factores debería permitir al anestesiólogo
prolongada. La posibilidad de que estos pacientes tengan una res- conocer el trayecto del fármaco desde el lugar de administración
puesta hiperpotasémica a la succinilcolina con riesgo para la vida hasta el sitio de acción a través de diferentes compartimentos
se describe con detalle en el capítulo 19. corporales así como los mecanismos de acción del fármaco en los
receptores para producir el efecto clínico deseado. Muchos facto-
Interacciones fármaco-fármaco res pueden alterar los procesos farmacocinéticos y farmacodiná-
Existe una enorme variedad de mecanismos por los que los fármacos micos a través de los cuales ejercen sus efectos los fármacos como
pueden tener interacciones farmacodinámicas. La naturaleza de las genética, edad, enfermedad y tratamiento farmacológico conco-
interacciones fármaco-fármaco farmacodinámicas es tan diversa que mitante. El conocimiento de los procesos farmacológicos básicos
el anestesiólogo puede suponer con seguridad que existen ciertas y de cómo pueden diferir entre los pacientes debería facilitar el
interacciones entre los fármacos anestésicos y casi todos los fármacos ajuste de la dosis en cada paciente. Existe un fundamento bioló-
con acción en el SNC o en el sistema cardiovascular. gico para encontrar el fármaco adecuado y la dosis apropiada, con
Algunas de estas interacciones farmacológicas, como entre el fin de lograr una asistencia segura y efectiva durante el período
los opioides y los hipnóticos, son fundamentales para la práctica perioperatorio. Nuestro conocimiento del fundamento biológico
de la anestesia por lo que ya se han comentado. Un ejemplo de para hallar la dosis justa del fármaco idóneo para cada persona
interacciones entre anestésicos y no anestésicos es la influencia de está todavía en sus inicios aunque crece con rapidez gracias a
los fármacos no anestésicos en la CAM de los anestésicos inhala- nuevos descubrimientos.
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Anestésicos inhalatorios:
10 mecanismos de acción
Puntos clave
1. La anestesia consiste en componentes o sustratos que la sedación/hipnosis y la amnesia implican
independientes y separables cada uno con mecanismos mecanismos supramedulares.
diferentes, aunque probablemente solapados, 6. Los anestésicos inhalatorios volátiles aumentan la
en diferentes puntos del sistema nervioso central. transmisión sináptica inhibidora a nivel postsináptico
2. La potencia de los anestésicos generales se correlaciona potenciando los canales iónicos regulados por ligando
con su liposolubilidad, lo que refleja la importancia de su activados por ácido g-aminobutírico (GABA) y glicina, a
interacción con dianas hidrófobas. nivel extrasináptico potenciando los receptores GABA
3. Los anestésicos generales actúan mediante unión directa y las corrientes de fuga, y a nivel presináptico
a cavidades anfífilas en las proteínas. Los sitios de unión aumentando la liberación basal de GABA.
están identificándose con una combinación de 7. Los anestésicos inhalatorios suprimen la transmisión
mutagénesis dirigida al sitio y análisis estructural de alta sináptica excitatoria a nivel presináptico reduciendo la
resolución de la unión anestésica. liberación de glutamato (fármacos volátiles), y a nivel
4. Los efectos de los anestésicos inhalatorios no pueden postsináptico inhibiendo los receptores ionotrópicos
explicarse con un mecanismo molecular simple, sino que excitadores activados por glutamato (fármacos gaseosos).
múltiples dianas contribuyen a los efectos de cada fármaco. 8. Ninguna teoría integral de la anestesia describe la secuencia
5. El efecto inmovilizante de los anestésicos inhalatorios de fenómenos desde la interacción entre la molécula de
implica un sitio de acción en la médula espinal, mientras anestésico y sus dianas a los efectos conductuales.
A pesar de un uso clínico generalizado, el conocimiento actual de desvelar principios de acción fundamentales y se ha creado un
los mecanismos moleculares y celulares de la acción anestésica marco para comprender los efectos anestésicos en diferentes
general es incompleto. Este vacío crítico en la farmacología de niveles de organización. El centro de atención de este capítulo son
una de las clases farmacológicas más importantes en medicina los mecanismos implicados en los principales efectos terapéuticos
no sólo impide un uso racional de los anestésicos disponibles, sino (anestesia) y en los efectos secundarios de los anestésicos inhala-
que también dificulta el desarrollo de nuevos fármacos para con- torios (fig. 10-1), un grupo diverso química y farmacológicamente
seguir de modo selectivo los criterios de valoración deseables de que comprende los anestésicos volátiles de éter halogenado (iso-
la anestesia con menos efectos secundarios cardiovasculares, res- flurano, sevoflurano, desflurano, enflurano) y alcano (halotano) y
piratorios y neuropsicológicos. Aunque se han logrado avances los gases anestésicos (óxido nitroso y xenón). Este resumen crítico
importantes en el conocimiento de la farmacología de los anes- del estado actual del conocimiento comienza con una reseña his-
tésicos intravenosos mediante estudios genéticos moleculares tórica y una revisión de los criterios de valoración conductuales de
(v. cap. 16), las acciones de los anestésicos inhalatorios a nivel la anestesia. Después localizamos, cuando es posible, los efectos
molecular y celular son más enigmáticas. Sigue sin ser posible de los anestésicos inhalatorios a través de niveles ascendentes de
trazar con precisión la secuencia de fenómenos que van desde las organización desde moléculas, células, circuitos, redes y órganos a
interacciones anestésico inhalatorio-diana, a través de niveles la conducta mamífera. La tabla 10-1 ofrece una visión general.
ascendentes de complejidad biológica, hasta los distintos efectos Repasamos con brevedad los estudios de los efectos anestésicos en
conductuales que caracterizan el estado mixto de anestesia clínica organismos modelo para los que no están claros los criterios de
en el ser humano. No obstante, continúa la investigación para valoración anestésicos correctos1.

Figura 10-1 Estructura de los anestésicos generales

representativos y de un no inmovilizante presentados como
modelos ocupantes de espacio.
Historia La formulación de la correlación de Meyer-Overton a finales del

siglo xix fue un hecho clave que introdujo un enfoque científico
Teorías unitarias basadas en lípidos riguroso en la investigación anestésica. Meyer concluyó en 1899 que
«todas las sustancias químicamente indiferentes solubles en grasa
Los primeros anestésicos generales inhalatorios se usaron hace son anestésicos…; su potencia relativa como anestésico dependerá
más de 160 años y de inmediato surgió interés por los mecanismos de su afinidad por la grasa, por un lado, y por el agua, por otro, es
responsables de sus notables efectos. Pronto se reconoció la afini- decir, del coeficiente de partición grasa/agua2», una conclusión
dad de los fármacos anestésicos por los lípidos y esto condujo a también alcanzada por Overton3 de modo independiente. La
las hipótesis iniciales basadas en lípidos de la acción anestésica. sorprendente simplicidad de la correlación de Meyer-Overton
Tabla 10-1 Presuntos sitios de acción anestésica
Sitio Efecto Diana(s)
Proteínas Sitios de acción anfífilos Flexibilidad de conformación, unión de Canales iónicos, receptores, proteínas
ligando señalizadoras
Potencial de acción Sistema nervioso Ligero descenso de amplitud Canales Na+

Sistema cardiovascular Amplitud y duración reducidas Canales Ca2+, canales K+
Transmisión sináptica
Inhibidora Terminal presináptica Aumento liberación transmisor ?

Receptores postsinápticos Aumento efectos transmisor Receptores glicina, GABAA
Excitadora Terminal presináptica Descenso liberación transmisor Canales Na+, canales K2P
Receptores postsinápticos Descenso efectos transmisor Receptores NMDA, receptores
acetilcolina nicotínicos
Redes neuronales Circuito neuronal PLP/DLP alterada Plasticidad sináptica

Integración neuronal Ritmo y coherencia alterados Canales HCN, canales K2P, receptores
GABAA extrasinápticos, etc.
Sistema nervioso central Neocorteza, hipocampo, amígdala Sedación, amnesia Ritmos g, ritmos u, sincronía
Diencéfalo (tálamo), tronco encefálico Inconsciencia ¿Entropía transferencia banda g?
(formación reticular)
Médula espinal Inmovilidad ¿Desaferenciación talámica?
Reflejo defensivo
Sistema cardiovascular
Miocardio Inotropía negativa Acoplamiento excitación-contracción
Sistema de conducción Disritmias Potencial de acción
Vasculatura Vasodilatación Vasorregulación directa e indirecta
Anestésicos inhalatorios: mecanismos de acción 283 10
(fig. 10-2A) entre potencia anestésica y solubilidad en aceite de
oliva llevó a la conclusión de que los lípidos deben ser la diana
anestésica. Esto centró la atención en los efectos anestésicos en las
propiedades físicas de las membranas celulares, que ya se sabía
que estaban formadas principalmente por moléculas lipídicas.
Estos mecanismos anestésicos «unitarios» o inespecíficos predo-
minaron durante las décadas siguientes.
Concentración alveolar mínima: puente

entre pasado y presente
La introducción del concepto de concentración alveolar mínima
(CAM) como medida universal de la potencia de los anestésicos
inhalatorios en la década de 1960 ha tenido implicaciones de largo
alcance tanto en anestesia clínica como de investigación. Las
potencias de los anestésicos inhalatorios para inmovilización que-
daron establecidas en los estudios clásicos de Eger y cols.4,5, que
definieron la «concentración alveolar mínima» de un anestésico
inhalatorio a presión atmosférica como la necesaria para impedir
el movimiento en respuesta a un estímulo doloroso en el 50% de
las personas. La CAM es similar a la EC50 plasmática (concentra-
ción para un efecto del 50%) de los anestésicos intravenosos porque
las concentraciones de anestésicos inhalatorios reflejan las concen-
traciones en otros órganos tras el equilibrio, que se alcanza antes
en los órganos bien perfundidos como el encéfalo y el corazón. En
aplicaciones clínicas, la CAM se expresa habitualmente como por-
centaje de volumen, que varía considerablemente con la tempera-
tura por los cambios en la solubilidad acuosa, mientras que la
concentración molar en fase líquida equivalente es independiente
de la temperatura6. El concepto de CAM aportó a los investigadores
y a los clínicos una referencia universal para medir un criterio de
valoración anestésico definido (inmovilidad), permitiendo las
comparaciones apropiadas de los resultados experimentales y ace-
lerando la investigación de laboratorio y clínica sobre los mecanis-
mos anestésicos. En la actualidad, un conocimiento más matizado
de la CAM tiene en cuenta la diversidad estructural y funcional de
los sustratos biológicos de los diferentes componentes del estado
anestésico.
Evolución desde los mecanismos centrados

en lípidos a los centrados en proteínas
La formulación del concepto deCAM fue seguida por la certeza
de que las proteínas son alternativas creíbles a los lípidos como
dianas anestésicas. La inhibición no competitiva de la luciferasa
soluble de la luciérnaga7 demostró la interferencia directa de los
anestésicos en la función de una proteína sin lípidos. Las medi-
Figura 10-2 Los anestésicos generales actúan por unión directa a proteínas.
ciones precisas de la potencia anestésica revelaron también con- A, La clásica correlación de Meyer-Overton (c. 1900) se interpretó inicialmente
tradicciones en las teorías basadas en lípidos de la acción anestésica como la evidencia de que los lípidos de las membranas nerviosas eran las
como el límite de potencia anestésica en series homólogas de dianas anestésicas principales basándose en la correlación entre potencia
alcoholes anestésicos de cadena larga y la identificación de fárma- anestésica y el coeficiente de partición grasa-agua. B, Los avances del siglo xx
cos que no cumplen la correlación de Meyer-Overton8,9. El interés mostraron que las potencias anestésicas generales se correlacionan igual con
su capacidad para inhibir la actividad de la enzima luciferasa de la luciérnaga.
por las dianas de proteínas surgió en la década de 1980 debido en
La estructura de la luciferasa se muestra en el inserto con el anestésico unido
gran parte al trabajo de Franks y Lieb10, que demostraron de en rojo. (Reproducida con autorización de Franks NP, Lieb WR: Molecular and
modo convincente que las dianas de proteínas son coherentes cellular mechanisms of general anesthesia. Nature 367:607-614, 1994.)
también con la correlación de Meyer-Overton (v. fig. 10-2B) y
propusieron que los anestésicos son antagonistas competitivos
de la función de las proteínas11. La selectividad enantiomérica actualidad, la mayoría (aunque no todos) acepta que las proteínas
de varios anestésicos reforzó la idea de los sitios de unión espe- de señalización críticas (p. ej., canales iónicos y receptores) son
cíficos en las proteínas, como los canales iónicos, como dianas las dianas moleculares relevantes de la acción anestésica a pesar
moleculares principales de los anestésicos inhalatorios12. En la de que hay dudas sobre los mecanismos de regulación por los
anestésicos y gran parte de la investigación presente intenta deter-

minar qué proteínas contribuyen a qué criterios de valoración.
Diversidad confusa de dianas anestésicas

In vitro, los anestésicos inhalatorios a concentración alta afectan
a múltiples proteínas, muchas de las cuales pueden estar verosímil-
mente vinculadas al estado anestésico. Sin embargo, al considerar
un criterio de valoración específico, los anestésicos son efectivos in
vivo en un intervalo de concentración bastante estrecho. Esto hace
que la concentración que produce el efecto sea un factor crítico13.
La relevancia causal de los efectos ligeros observados in vitro a
concentraciones relevantes es menos clara, es decir, qué efecto es
demasiado pequeño para ser considerado relevante para la aneste-
sia13-15. Sabremos si la anestesia resulta de la suma de perturbacio-
nes menores en múltiples puntos amplificadas en cascadas a través
de los múltiples niveles de integración para producir el efecto
macroscópico o de efectos firmes en un pequeño número de dianas
conforme se integran los resultados de estudios moleculares reduc- Figura 10-3 Múltiples criterios de valoración conductuales y puntos de
acción inherentes a la acción de los anestésicos inhalatorios. La amnesia,
cionistas en redes moleculares y celulares más complejas y con-
el criterio de valoración anestésica más sensible, implica probablemente al
forme se amplían los estudios genéticos para incluir los anestésicos hipocampo, la amígdala, el lóbulo temporal medio y probablemente a otras
inhalatorios. La aceptación creciente de la complejidad de la anes- estructuras corticales. Es probable que en la inconsciencia intervengan la
tesia es coherente con el concepto moderno de que múltiples dianas corteza cerebral, el tálamo y la formación reticular. La sedación y la hipnosis
moleculares y celulares en distintas regiones encefálicas están forman parte de la transición consciencia-inconsciencia y no se muestran.
implicadas tanto en sus efectos favorables como en los adversos. La inmovilidad se debe a la acción anestésica en la médula espinal, aunque
probablemente también son importantes los efectos supramedulares de
algunos anestésicos (flecha de puntos). La acción anestésica en la médula
espinal amortigua los impulsos ascendentes provocados por un estímulo
Anestesia: un estado mixto complejo nocivo y puede contribuir indirectamente en la inconsciencia y amnesia
inducidas por anestésico (flecha discontinua). Las respuestas
Junto con el avance en la identificación de los mecanismos mole- cardiovasculares tienen lugar con fracciones CAM incluso más altas
culares de la anestesia, nuestro conocimiento de la naturaleza (no mostrado). (Por cortesía de Joseph Antognini, University of California, Davis.)
del estado anestésico ha evolucionado. Aunque es posible provocar
un estado de anestesia general similar al coma con anestésicos inha-
latorios administrados en concentraciones apropiadas (aproxima- mediante dianas moleculares diferentes. Una consecuencia impor-
damente 1,3 veces la CAM, equivalente a la EC95 de un anestésico tante de esta complejidad es la posibilidad de que la CAM, basada
volátil), el uso de estas concentraciones altas tiene numerosos exclusivamente en la respuesta motora, no refleje proporcional-
efectos secundarios a corto, y probablemente, largo plazo. Ahora se mente otros componentes de la anestesia. Aunque esta heterogenei-
sabe que la anestesia consiste en componentes o sustratos separa- dad de la acción anestésica complica un conocimiento causal, abre
bles y al menos parcialmente independientes, cada uno con meca- la posibilidad de desarrollar fármacos específicos de sustrato.
nismos diferentes, aunque probablemente superpuestos, en distintos
puntos del sistema nervioso central (SNC) y con variaciones en
las potencias relativas de fármacos específicos16. La inmovilización,
el principal indicador de la CAM, se debe en gran parte al efecto
en la médula espinal de los anestésicos inhalatorios17,18, pero no al Efectos integrados en la función
de los barbitúricos19. Por el contrario, es poco probable que la del sistema nervioso central
médula espinal sea el lugar principal de acciones de los anestésicos
como amnesia, sedación e inconsciencia que están relacionadas con
la función cortical cerebral (fig. 10-3). Se ha comprobado una sepa- Inmovilidad
ración funcional entre amnesia y sedación con los anestésicos intra-
venosos20 y es probable también con los anestésicos inhalatorios. La incapacidad para encontrar una correlación entre los parámetros
Estos hallazgos y otros similares han llevado al concepto de que cuantitativos de la actividad electroencefalográfica y la inmovilidad
la anestesia general tiene múltiples componentes independientes en respuesta a la estimulación dolorosa dio lugar a la hipótesis
identificables clínica y experimentalmente. Teóricamente, cada relativamente radical (para la época) de que la inmovilidad no era
componente puede inducirse de modo preferente con un fármaco un fenómeno «cerebral»23. La demostración experimental de que
y una concentración específica a través de vías moleculares/celula- los anestésicos volátiles actúan en la médula espinal para anular el
res individuales en distintas regiones del SNC. Por ejemplo, las movimiento17,18 reforzó esta hipótesis y fue un factor determinante
inyecciones de pentobarbital en lugares diferenciados del tegmento de la separación contemporánea de los sustratos anestésicos, de
mesopontino inducen un estado anestésico21, mientras que la seda- los que la inmovilidad requiere las concentraciones anestésicas más
ción provocada mediante administración sistémica de propofol elevadas (v. fig. 10-3). Aprovechando la vascularización peculiar del
puede revertirse con microinyecciones de antagonistas del receptor SNC de la cabra que permite una perfusión por separado del encé-
GABAA en el núcleo tuberomamilar, un núcleo hipotalámico regu- falo y de la médula espinal, Antognini y cols. demostraron que la
lador del sueño22. Por tanto, los anestésicos generales producen inmovilidad requiere la acción del anestésico en la médula espinal
sustratos anestésicos identificables separados mediante acciones porque la administración selectiva de isoflurano o halotano sólo
específicas de fármaco en lugares anatómicos diferenciados del SNC al encéfalo precisaba concentraciones de 2,5 a 4 veces mayores17,24.
se conoce poco. La pérdida de la consciencia (o hipnosis) es un
hecho distintivo del inicio de la anestesia, que ofrece la posibili-
dad excitante de que los fármacos anestésicos puedan ser útiles
para comprender la consciencia mediante los «correlatos nervio-
sos de la consciencia»37. Aunque no hay una definición científica
universalmente aceptada, la consciencia consiste en estados sub-
jetivos, cualitativos e internos de «noción o alerta»38 o de «alerta
explícita»39.
El conocimiento del mecanismo por el que los anestésicos
anulan la consciencia está surcado por teorías de la generación de
la consciencia, muchas sin sustento experimental ni predicciones

comprobables. Por el contrario, los planteamientos neurocientíficos
de la consciencia pueden analizarse de modo experimental. La
«teoría talámica» de la anestesia plantea que el mecanismo de la
inconsciencia es una desaferenciación somatosensitiva por acción
anestésica en el tálamo40. En apoyo de esta hipótesis, el isoflurano
hiperpolariza y cortocircuita las neuronas talámicas41, una acción
coherente con la alteración de la transferencia talámica de infor-
Figura 10-4 Los anestésicos inhalatorios producen inmovilidad a nivel
medular. A, La descerebración mediante extirpación del prosencéfalo por
mación observada in vivo42. La imagen funcional del encéfalo
delante de la línea negra gruesa no altera la CAM de isoflurano en ratas, humano muestra una supresión preferente de la actividad talámica
lo que indica que la inmovilización por anestésico volátil no depende de la por algunos, anestésicos (aunque no todos), y esto ha dado lugar
corteza cerebral. B, Los anestésicos suprimen la respuesta refleja de retirada a la hipótesis del «cambio talámico»43. No obstante, la pérdida de
defensiva a la estimulación nociva transmitida al asta dorsal por nervios consciencia se produce con un intervalo muy estrecho de concen-
sensitivos a nivel medular. Los estudios actuales se centran en identificar los traciones anestésicas44,45, habitualmente inferiores a 0,5 CAM46,47,
sustratos moleculares, celulares y anatómicos de este efecto. (A modificada mientras que los efectos cuantificables en el tálamo aparecen por
de Rampil IJ, Masson P, Singh H: Anesthetic potency [MAC] is independent of
encima de este intervalo de concentración y son, por lo general,
forebrain estructures in the rat. Anesthesiology 78:707-712, 1993.)
progresivos (tipo dímero) y no bruscos (tipo cambio). Una teoría
integral de la inconsciencia provocada por anestésicos debe ser más
La separación quirúrgica del prosencéfalo de la médula espinal incluyente que un bloque simple de transferencia de información
en la rata confirmó que la inmovilización implica la supresión prin- a través del tálamo para resultar coherente con la evidencia dispo-
cipalmente del arco reflejo de retirada defensivo a nivel de la médula nible48 y también debe explicar la supresión de la actividad cortical
espinal (fig. 10-4)18. endógena generada sin estimulación externa.
Estudios recientes se han centrado en los mecanismos por los La neurociencia contemporánea ha reemplazado la visión
que los anestésicos inhalatorios producen inmovilidad. Un método cartesiana de una estructura encefálica diferenciada como el centro
farmacológico para identificar las contribuciones a nivel de recepto- de la consciencia por el concepto de que la consciencia requiere la
res a la CAM consiste en la administración intratecal de antagonistas integración de la información entre múltiples regiones encefálicas
selectivos de los receptores neurotransmisores in vivo. Este método a través de redes cerebrales de gran escala49,50. La interferencia
reveló que las acciones en los receptores glutamato de tipo N-metil-d- anestésica con la sincronía y coherencia operativa de estas redes
aspartato (NMDA)25 y en los receptores glicina26 contribuyen a la con la consiguiente alteración de la conectividad funcional cortical,
inmovilización provocada por isoflurano, mientras que las acciones como ocurre en el sueño natural51 y en estados vegetativos, podría
en los receptores GABAA pueden ser irrelevantes27. Es probable que provocar «desunión cognitiva»52 con pérdida de consciencia38. La
los receptores glicina y GABAA tengan escasa implicación en la inconsciencia53 estaría caracterizada no por la ausencia, sino por
inmovilización por ciclopropano26, lo que se debe al menos en parte la desintegración del procesamiento cortical39. Aunque el mecanismo
al antagonismo de los receptores NMDA28. Otros métodos de inves- de «unión» (formación de la unidad de percepción) es dudoso, la
tigación han descartado otras dianas posibles. La sensibilidad a fár- sincronía de la actividad neuronal en el intervalo de 40 a 90 Hz
macos no inmovilizadores descartó la participación de la inhibición a través de áreas corticales conectadas funcionalmente (habitual-
de los receptores de acetilcolina nicotínicos en la inmovilización29, mente denominada ritmo g o de 40 Hz) es un candidato viable. Hay
y los ratones transgénicos resistentes a anestésicos confirmaron que información en animales 54-56 y en el ser humano44 que implica a la
los receptores GABAA con subunidades a1 y a3 no contribuyen a la actividad en la banda g a lo largo de la corteza como diana a nivel
acción inmovilizante del isoflurano30,31. Por el contrario, los ratones de red de los anestésicos generales. Las acciones anestésicas en
mutantes sin canales K2P TASK-1, TASK-3 y TREK-1 tienen una el procesamiento de la información cortical consisten probable-
CAM más alta para los anestésicos volátiles, pero no para los anes- mente no sólo en suprimir las respuestas, sino en reducir la com-
tésicos intravenosos32-34, lo que indica la participación de estos plejidad y variabilidad reflejada de modo paradójico en un aumento
canales, probablemente por un mecanismo presináptico35. A pesar de la fiabilidad y precisión de las respuestas provocadas57.
de que se ha identificado el punto anatómico macroscópico para la
inmovilidad y se ha implicado a dianas moleculares específicas, sigue
sin haber una hipótesis integral del mecanismo de la inmovilidad Aprendizaje y memoria
provocada por anestésicos inhalatorios (v. ref. 36 para revisión).
La amnesia anterógrada, uno de los efectos anestésicos favorables,
se consigue con menores concentraciones anestésicas (∼0,25 CAM)
Inconsciencia que las necesarias para la inconsciencia (∼0,5 CAM). Quizá el
análogo más próximo en roedores para explicar la memoria en el ser
La consciencia, como cualidad de la mente, es fácil de entender pero humano es el aprendizaje espacial dependiente del hipocampo.
difícil de definir (v. cap. 29). Como proceso neurobiológico reali- Puede evaluarse con distintos modelos experimentales como el
zado en el encéfalo, está al alcance de la ciencia objetiva pero aún condicionamiento del miedo al contexto (fig. 10-5). Otros modelos
Figura 10-5 Sensibilidad diferencial de distintos tipos de aprendizaje a los anestésicos y no inmovilizantes. El bloqueo en anticipación de un estímulo nocivo
es un indicador de aprendizaje en ratas. Menos bloqueo indica menos aprendizaje. Izquierda, El protocolo de aprendizaje implica pre-equilibrado de las ratas
en la cámara de equilibrado a isoflurano o al no inmovilizante F6 a la concentración deseada antes de introducirlas en la cámara de entrenamiento. Para
estudiar la memoria de contexto, la cámara de entrenamiento y la cámara de prueba son idénticas. Para estudiar la memoria de tono, el entrenamiento y la
prueba tienen lugar en distintas cámaras. Derecha, El aprendizaje dependiente del hipocampo (condicionamiento de miedo al contexto, símbolos cerrados)
se inhibe por el isoflurano (círculos violetas) a menores concentraciones que el aprendizaje independiente del hipocampo (condicionamiento de miedo al tono,
cuadrados violetas). Esta sensibilidad diferencial es igual con el no inmovilizante F6(círculos azules y cuadrados amarilllos para contexto y tono,
respectivamente). (Panel izquierdo modificado con autorización de Eger El 2nd y cols.: Isoflurane antagonizes the capacity of flurothyl or
1,2-dichlorohexafluorocyclobutane to impair fear conditioning to context and top tone. Anesth Analg 96:1010-1018, 2003; panel derecho: los puntos de
datos reconstruidos de Dutton RC, y cols.: Short-term memory resists the depressant effect of the nonimmobilizer 1-2-dichlorofluorocyclobutane (2N) more
than long-tern memory. Anesth Analg 94:631-639, 2002 y Dutton RC y cols.: The concentration of isofluorane required to suppress learning depends on the
type of learning. Anesthesiology 94:514-519, 2001.)
de aprendizaje, como el condicionamiento del miedo al tono, son, ritmos u a concentraciones amnésicas a pesar de sus perfiles dife-
por el contrario, independientes del hipocampo. El isoflurano y el rentes a nivel de receptor y efectos opuestos en la sedación56. Por
F6 no inmovilizante inhiben el aprendizaje dependiente del hipo- tanto, las alteraciones en la sincronía neuronal aportan un sustrato
campo con aproximadamente la mitad de la concentración necesa- común a nivel de red del deterioro de la memoria. La sincronía
ria para el aprendizaje independiente del hipocampo58. Los efectos entre los ritmos u en amígdala e hipocampo que existe durante
anestésicos en la función hipocámpica deben estar implicados en la recuperación de la memoria del miedo indica que este principio
la supresión de la memoria explícita, porque las concentraciones de podría aplicarse también a otras formas de memoria y a su altera-
anestésicos que inhiben la memoria explícita en el ser humano ción por los anestésicos64. Igual que con otros componentes del
son igual de bajas que las que empeoran la memoria implícita47. estado anestésico, quedan por descubrir los mecanismos exactos
Los efectos en otras estructuras, como la amígdala, pueden ser de alteración de la memoria por los anestésicos y de la propia
cruciales para el deterioro anestésico de la memoria implícita y de memoria.
otros tipos59.
La comparación de la potencia amnésica de cinco anestési-
cos inhalatorios con el modelo de evitación inhibidor reveló que el Sedación
óxido nitroso era el amnésico más potente y el halotano, el menos
potente (expresado en fracciones CAM), con los éteres halogena- La sedación (definida como un descenso de actividad, vigilia, lucidez
dos de potencia intermedia60. Es difícil atribuir la amnesia a meca- y/o vigilancia) y su continuidad conductual que es la hipnosis se
nismos celulares específicos porque los anestésicos inhalatorios consiguen con concentraciones anestésicas bajas (<0,5 CAM), las
actúan en múltiples dianas celulares a concentraciones amnésicas. que producen amnesia. No hay una separación causal ni clínica
Tampoco está claro si la inhibición del aprendizaje y la de la entre sedación e hipnosis. Por el contrario, a pesar de que es difícil
memoria con fármacos con distintas afinidades por los receptores separar la sedación de la amnesia, la evidencia obtenida con anes-
comparten mecanismos comunes en cierto nivel de integración. La tésicos intravenosos apoya la existencia de sustratos separados,
comparación con fármacos más selectivos aporta información útil. aunque solapados, para estos dos criterios de valoración20,65. Los
Hay abundante evidencia de que los ritmos u (4-12 Hz) son impor- mecanismos implicados en estos efectos conductuales son proba-
tantes para el aprendizaje y la memoria dependientes del hipo- blemente similares a los de fármacos menos promiscuos, para los
campo61. Las benzodiazepinas62 y los cannabinoides63 ralentizan y que los métodos genéticos han sido informativos. Una mutación
suprimen los ritmos u hipocámpicos en proporción a su capacidad activada de un aminoácido (H101R) en ratones que hace insensible
para alterar el aprendizaje dependiente del hipocampo. El isoflu- a la subunidad a1 del receptor GABAA a la regulación por benzo-
rano y el F6 no inmovilizante tienen efectos comparables en los diazepinas confiere resistencia a los efectos amnésicos y sedantes de
las benzodiazepinas al tiempo que mantiene otros efectos conduc- con muerte celular diferida por apoptosis84,85. Los anestésicos volá-
tuales como la ansiolisis66. La subunidad a1 está expresada en abun- tiles (p. ej., el isoflurano) y el xenón logran neuroprotección inicial
dancia en el SNC, principalmente en áreas corticales y en el tálamo. en modelos animales solo ante agresiones leves. Esto es coherente
Los anestésicos volátiles tienen efectos cualitativos similares en los con un efecto beneficioso en la excitotoxicidad, aunque con efectos
receptores GABAA que contienen a1 (y también en los que contie- mínimos en la muerte celular diferida por apoptosis. Podría plan-
nen otras subunidades) a concentraciones bajas. La observación de tearse una estrategia terapéutica para ampliar esta neuroprotección
que el F6 no inmovilizante y sin propiedades sedantes56 es amné- inicial a la vista de que el isoflurano combinado con inhibidores
sico67, aunque no regula los receptores GABAA que contienen a1 caspasa para impedir la apoptosis logra una neuroprotección más
sensible a benzodiazepinas68,69, es coherente con la participación de prolongada86. Por el contrario, el xenón puede tener una acción
los receptores que contienen a1 en la sedación por anestésicos, antiapoptótica intrínseca que contribuye a sus propiedades neuro-
porque pocas dianas distintas son afectadas a concentraciones pura- protectoras en consonancia con sus mecanismos moleculares dis

mente sedantes. Las dianas probables de los efectos sedantes de los tintos87. Además, los anestésicos volátiles protegen probablemente
anestésicos gaseosos óxido nitroso y xenón, que no afectan a mediante supresión de las necesidades energéticas encefálicas por
los receptores GABAA, son el antagonismo del receptor NMDA70,71 inhibición de la transmisión excitadora y potenciación de los recep-
y la activación del canal K2P72. En consonancia con este perfil far- tores inhibidores y los canales iónicos84. Los posibles efectos favora-
macológico distinto, el óxido nitroso tiene efectos bastante diferen- bles del preacondicionamiento cardíaco con anestésico han recibido
tes a los de las benzodiazepinas en pruebas conductuales dirigidas también mucha atención recientemente (v. apartado siguiente).
a evaluar la sedación en ratones73.
Teniendo en cuenta que puede haber algo más que una
semejanza superficial entre el sueño natural y la sedación e hipno-
sis por anestésico, algunos anestésicos «secuestran» aparentemente Efectos integrados en los sistemas
los mecanismos del sueño natural mediante activación directa de cardiovascular y respiratorio
núcleos diferenciados promotores del sueño en el hipotálamo22,74.
La observación de que los patrones electroencefalográficos durante Los efectos cardiovasculares de los anestésicos volátiles se conside-
el sueño natural de onda lenta y la anestesia muestran similitudes75 ran clásicamente efectos secundarios perjudiciales e indeseables que
y de que es posible la recuperación de la falta de sueño durante la limitan su uso en el paciente en estado crítico, aunque estudios
anestesia con propofol76 avalan este concepto. Los efectos anestési- recientes indican efectos cardioprotectores directos de los anestési-
cos en otras estructuras corticales77 y subcorticales21 contribuyen cos inhalatorios88. Todos los anestésicos volátiles producen reduc-
también a la sedación e hipnosis por anestésico. ciones dependientes del fármaco y de la dosis en la contractilidad
miocárdica, la resistencia vascular sistémica y la precarga cardíaca
con la consiguiente reducción de la presión arterial media, aunque
hay diferencias considerables en la potencia relativa de estos efectos
Neurotoxicidad y neuroprotección entre los distintos fármacos (v. cap. 13)89. Los anestésicos volátiles
anestésica deprimen la contractilidad al reducir la disponibilidad de Ca2+ y/o
la sensibilidad al Ca2+ del aparato contráctil90. Las dianas principales
Experimentos animales recientes indican que los anestésicos gene- responsables de los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos
rales pueden tener efectos neurológicos persistentes aparte de la volátiles son los canales Ca2+ cardíacos, el manejo sarcoplásmico del
anestesia clásica reversible (v. cap. 36). La repercusión clínica de Ca2+ y el aparato contráctil. La inhibición de los aumentos por des-
estos cambios es desconocida, aunque se ha dirigido la atención a polarización de la concentración mioplásmica de Ca2+ se produce
la posibilidad de efectos adversos78. Recientemente se ha estudiado principalmente mediante inhibición de las corrientes cardíacas de
el posible daño anestésico del SNC en desarrollo del roedor, aunque Ca2+ reguladas por voltaje de tipo L y acortamiento de la duración
no hay evidencia clínica en el ser humano. La exposición posnatal del potencial de acción91. Los anestésicos volátiles inhiben también
del encéfalo en desarrollo del roedor a dosis altas de anestésicos la ATPasa Ca2+ sarcoendoplásmica, mientras que el halotano, pero
usados con frecuencia, solo, o combinados, durante un período de no el isoflurano ni el sevoflurano, abre los canales de liberación de
varias horas, puede provocar muerte celular por apoptosis con Ca2+ del retículo sacroplásmico (RS) (receptores rianodina), vaciando
posibles consecuencias funcionales a largo plazo79. No obstante, de Ca2+ el RS y disminuyendo la liberación de Ca2+ por el RS pro-
esto es más improbable en la exposición posnatal de especies pre- vocada por excitación90. El efecto inotrópico negativo resultante de
coces80. Tampoco está claro si los anestésicos contribuyen al sín- este descenso de disponibilidad es más pronunciado por la dismi-
drome clínico de disfunción cognitiva postoperatoria en el encéfalo nución de la sensibilidad de las miofibrillas al Ca2+. Por el contrario,
envejecido, debido principalmente a la dificultad para obtener un el xenón no tiene efectos en la contractilidad ventricular, la conduc-
modelo animal óptimo. Hay más evidencia a favor de un efecto ción ni las corrientes catiónicas principales91,92, en consonancia con
perjudicial del óxido nitroso que de los anestésicos volátiles en su carencia de efectos cardiovasculares apreciables. El óxido nitroso
animales envejecidos81. Una evidencia reciente apunta también produce un descenso ligero de la función ventricular92 mediante
cambios mediados por la inmunidad desencadenados por trauma- efectos indefinidos en la disponibilidad de Ca2+. Se acompaña a
tismo quirúrgico como un mecanismo probable de la disfunción menudo de estimulación simpática que aumenta la resistencia vas-
cognitiva postoperatoria (v. también cap. 79)82. cular y contrarresta la depresión miocárdica93,94.
La neuroprotección farmacológica frente a la isquemia cere- Los anestésicos volátiles pueden producir vasodilatación a
bral es un campo de investigación en rápida evolución caracterizado concentraciones clínicas95. Los efectos vasculares de los anestésicos
por un potencial elevado y por decepciones similares, porque los volátiles son multifactoriales y específicos de tejidos aunque se des-
estudios animales prometedores no han rendido beneficios clínicos. conocen los mecanismos celulares exactos96,97. La vasodilatación
A pesar de la abundante investigación, la evidencia clínica de la periférica depende de efectos vasodilatadores directos independien-
protección encefálica ante la isquemia por los anestésicos inhalato- tes del endotelio en las células musculares lisas y de efectos indirectos
rios sigue siendo controvertida83. La lesión neuronal isquémica se en los que intervienen el sistema nervioso simpático y el endotelio
debe a muerte celular excitotóxica precoz por liberación excesiva de vascular. El mecanismo de estos efectos comprende efectos especí-
transmisores aminoácidos excitadores como glutamato combinada ficos de fármaco en la liberación presináptica de noradrenalina,
inhibición de la entrada de Ca2+ en el músculo liso a través de la inmovilidad deben ser sensibles a los anestésicos cerca de
canales de Ca2+ tipo L, activación de canales hiperpolarizantes KATP la CAM, mientras que las dianas implicadas en la amnesia
y KCa, y factores dependientes de endotelio como el óxido nítrico98. deben ser sensibles a una fracción de la CAM. Una evidencia
Igual que en el SNC, la función cardiovascular depende de la reciente de los efectos persistentes de los anestésicos inhala-
función integrada de múltiples canales iónicos, muchos de los cuales torios en ausencia de exposición anestésica mantenida está
están expresados en ambos tejidos excitables. Los anestésicos voláti- desafiando la noción de reversibilidad de ciertos efectos.
les tienen efectos específicos de fármaco en la frecuencia cardíaca y 2. Expresión de la diana en localizaciones anatómicas apropia-
en la inducción de arritmias debido a las acciones en los canales das para intervenir en el criterio de valoración anestésico
iónicos cardíacos. Es difícil vincular la arritmogenia anestésica a las específico. Por ejemplo, la inmovilización por fármacos
acciones en canales concretos porque diversos canales iónicos car- inhalatorios supone principalmente depresión de las vías
díacos son sensibles a los anestésicos volátiles a concentraciones reflejas en la médula espinal independiente de las acciones
clínicas y porque la mayoría de las manipulaciones de la función de del fármaco en el encéfalo.
los canales iónicos cardíacos pueden causar arritmias99. Los estudios 3. Estereoselectividad concordante entre los efectos anestésicos
electrofisiológicos indican que los canales cardíacos Ca2+ tipo L, in vivo y en la diana in vitro. En ausencia de un antagonista
esenciales para la fase de meseta del potencial de acción cardíaco y farmacológico específico de la anestesia, la correlación entre
para el acoplamiento electromecánico, son inhibidos por anestésicos las acciones estereoselectivas de los anestésicos generales in
volátiles con acortamiento del período refractario. También inhiben vivo e in vitro es una prueba útil de la relevancia farmacoló-
múltiples canales K+ regulados por voltaje y pueden predisponer a gica de las supuestas dianas moleculares. Datos de estereose-
arritmias al retrasar la repolarización. Por el contrario, los anesté lectividad que correlacionan la potencia in vivo y las acciones
sicos inhalatorios pueden proteger al corazón contra la isquemia del receptor in vitro implican a los receptores GABAA como
y la lesión por reperfusión, probablemente mediante mecanismos diana de las acciones anestésicas de etomidato, pentobarbital,
antioxidante, antinflamatorios y/o de preacondicionamiento100,101. anestésicos neuroesteroides y probablemente isoflurano, y al
Los anestésicos volátiles102 y el xenón103 pueden imitar los firmes receptor NMDA en las acciones de la ketamina.
efectos cardioprotectores del preacondicionamiento (denominado 4. Sensibilidad o insensibilidad apropiada a sustancias anesté-
preacondicionamiento anestésico por analogía) mediante activación sicas y no anestésicas modelo. Los ciclobutanos halogenados
de distintos receptores acoplados a proteína G citoprotectores y pro- anestésicos, junto con análogos estructurales que no produ-
teínas cinasas como la proteína cinasa C (PKC), proteínas cinasas cen anestesia a concentraciones previsiblemente anestésicas
activadas por mitógeno (cinasas MAP), las cinasas reguladas por por la correlación de Meyer-Overton (no inmovilizantes),
señal extracelular (ERK), la Akt (proteína cinasa B) y la tirosina pueden utilizarse para identificar las dianas relevantes de los
cinasas88,104. Aunque sin aclarar por completo, los probables efectores anestésicos volátiles in vitro. Por ejemplo, el anestésico F3
finales del preacondicionamiento anestésico cardíaco son la activa- (1-cloro-1,2,2-trifluorociclobutano), pero no el F6 no anes-
ción del canal K+ sensible a trifosfato de adenosina (ATP) (KATP) tésico estructuralmente similar (1,2-diclorohexafluorociclo-
sarcolémico y supuesto mitocondrial, con activación y aumento de butano), afecta a los receptores GABAA, glicina, AMPA,
formación de radicales libres y óxido nítrico. cainato y 5-HT3 y a los canales Na+ en consonancia con un
Los anestésicos inhalatorios tienen también efectos impor- papel en la inmovilidad, mientras que el F3 y el F6 afectan
tantes en el sistema respiratorio. Todos los anestésicos volátiles a los receptores neuronales nicotínicos, muscarínicos M1,
producen depresión respiratoria pronunciada a la concentración 5-HT2 y mGluR5, lo que indica que estas dianas no están
necesaria para la anestesia quirúrgica. Los reflejos quimiotácticos implicadas en la inmovilidad. El F6 es interesante porque
periféricos y la permeabilidad de la vía respiratoria superior son carece de efectos sedantes e inmovilizantes, aunque tiene
especialmente sensibles a concentraciones subanestésicas de anes- efectos amnésicos, de ahí el término más apropiado «no
tésicos volátiles105. El mecanismo implicado en estos posibles efec inmovilizante», que lo convierte en una herramienta farma-
tos graves es la depresión de las redes respiratorias centrales cológica útil para identificar dianas para estas acciones.
mediada por depresión de la transmisión excitadora y facilitación
de la inhibidora. Las dianas moleculares precisas responsables de
la exquisita sensibilidad de estas redes a concentraciones bajas
de anestésicos volátiles siguen siendo un enigma (v. cap. 12). Propiedades fisicoquímicas de los puntos
de unión de los anestésicos
Un conjunto de datos de cristalografía por rayos X, modelado
Identificación de los puntos molecular y de función-estructura indican que los anestésicos
inhalatorios se unen a cavidades hidrófobas formadas en el interior
moleculares de la acción de proteínas107. La naturaleza lipófila (o hidrófoba) de estos puntos
anestésica de unión explica su adherencia a la correlación de Meyer-Overton.
También es necesario un elemento de anfifilia (que tiene caracte-
rísticas polares y no polares) para una interacción efectiva con estas
Criterios para identificar puntos relevantes cavidades, como indican las mejorías en la correlación de Meyer-
en anestesia Overton con disolventes más polares.
Se han propuesto criterios específicos para evaluar la relevancia de

las numerosas dianas moleculares de los anestésicos106. Son los De las proteínas modelo a los receptores
siguientes:
Es difícil identificar puntos de unión de los anestésicos inhalatorios
1. Alteración reversible de la función diana a concentraciones en proteínas diana verosímiles por sus interacciones de baja afinidad
clínicamente relevantes. Este criterio requiere sensibilidad y la escasez de estructuras de resolución atómica de proteínas diana
similar in vivo e in vitro y depende del criterio de valoración farmacológicamente relevantes. Por tanto, la mayoría de los puntos de
anestésico analizado. Por ejemplo, las dianas implicadas en unión de los anestésicos han sido identificados en proteínas modelo

Figura 10-6 Supuestos puntos de unión de los anestésicos en los receptores GABAA. A, Modelo murino de subunidad a1 GABAA con Leu232, Ser270, Ala291 y
Tyr415 representados con esfera y bastón. Molécula de isoflurano a la misma escala colocada en el supuesto punto de unión. Las a-hélices transmembrana
(TM) están numeradas 1-4. B, Modelo correspondiente de subunidad b2 GABAA con Asn265, Met286 y Tyr445 representados con esfera y bastón. Modelo de
propofol a la misma escala colocado en el supuesto punto de unión.(De Hemmings HC Jr, Akabas MH, Goldstein PA y cols.: Emerging molecular mechanisms of
general anesthesic action. Trends Pharmacol Sci 26:503-510, 2005.)
bien caracterizadas de las que disponemos de estructuras de resolu- la subunidad NR1 (fig. 10-7)112. Esto sugiere que dos anestésicos
ción atómica tridimensionales como luciferasa y albúmina107. Estos inhalatorios químicamente distintos inhiben los receptores NMDA
estudios indican que los anestésicos se unen en cavidades con inte- mediante inhibición competitiva de la unión de agonista.
racciones químicas no covalentes polares y no polares. La unión
implica interacciones mediante enlaces de hidrógeno débiles con resi-
duos aminoácidos polares y moléculas de agua, interacciones de van
der Waals no polares y un efecto polarizante de la cavidad de unión
anfífila en las moléculas anestésicas relativamente hidrófobas. Las
cavidades internas son importantes para la flexibilidad conformacio-
nal involucrada en la regulación del canal iónico y en la transducción
de la señal inducida por ligando de las proteínas del receptor. La
ocupación de un volumen crítico dentro de estas cavidades por los
anestésicos es un mecanismo verosímil de alteración de la función del
receptor y del canal iónico mediante estabilización selectiva de una
conformación particular (p. ej., estado abierto o desactivado de
un canal iónico). Los anestésicos obtienen también energía de unión
de la entropía generada al desplazar el agua unida desde estos puntos de
unión relativamente promiscuos. Los estudios de los receptores glicina,
GABAA y NMDA aportan evidencia convincente de la existencia de
puntos de unión de los anestésicos en proteínas de señalización neu-
ronal críticas108. Se han identificado residuos aminoácidos esenciales
para las acciones de los anestésicos volátiles y, por inferencia, para su
unión en la subunidad a del receptor GABAA108-110.

Se ha empleado modelado molecular basado en proteínas
estructuralmente homólogas para identificar presuntos puntos de
unión de anestésicos en los dominios transmembrana de los recep-
tores GABAA y glicina (fig. 10-6)111. Este modelo indica que dife-
rentes fármacos pueden unirse en distintas orientaciones dentro de
una cavidad anfífila individual u ocupar diferentes cavidades en la
proteína con efectos funcionales similares. El perfeccionamiento de Figura 10-7 Estructura cristalina del dominio de unión a ligando del receptor
estos modelos moleculares continuará revelando información NMDA con los puntos de unión a xenón previstos en el modelado molecular.
sobre el sustrato molecular de la acción de los anestésicos generales Las esferas rojas representan átomos de xenón en el centro de los racimos de
densidad que contienen los puntos de unión. Los puntos de unión a xenón
que puede probarse de modo experimental. Los puntos probables
previstos ocupan el punto ocupado normalmente por glicina. El mismo punto
de interacción del xenón y del isoflurano con el receptor NMDA también es suficientemente grande para acomodar el isoflurano. (Modificada
se han identificado también con este método. Un punto, que puede de Dickinson R, Peterson BK, Banks P y cols.: Competitive inhibition at the
alojar hasta tres átomos de xenón o una molécula de isoflurano, se glycine site of the N-metil-d-aspartate receptor by the anesthestics xenon and
solapa con el punto de unión conocido de la glicina coagonista en isofluorane. Anesthesiology 107:756-767, 2007.)
en el campo dendrítico del área hipocámpica CA1 (una región

Dianas moleculares importante para la formación de la memoria) o de la subunidad a4
en el tálamo y de la subunidad a6 en el cerebelo. La presencia de
de los anestésicos inhalatorios una subunidad g es necesaria para la modulación de los receptores
GABAA por las benzodiazepinas y también puede influir en la regu-
Los canales iónicos son las dianas moleculares más prometedoras lación por anestésicos inhalatorios. Aunque no se han determinado
de los anestésicos inhalatorios. Los canales iónicos regulados por de modo definitivo los mecanismos moleculares de la regulación del
neurotransmisores, en concreto los receptores GABAA, glicina y receptor por anestésicos inhalatorios, estos receptores han sido
glutamato tipo NMDA, son los candidatos principales debido a claves para comprender las interacciones receptor-anestésico. Con
sus distribuciones apropiadas en el SNC, las funciones fisiológicas modelos de receptor quimérico entre subunidades GABAA sensi-
esenciales en la transmisión sináptica inhibidora y excitadora bles a anestésico y GlyR insensibles se han identificado residuos
y las sensibilidades a concentraciones clínicamente relevantes de aminoácido específicos en los dominios transmembrana 2 y 3 esen-
los anestésicos16,113,114. Otros canales iónicos sensibles a los anes- ciales para la acción de los anestésicos inhalatorios119. Esto asentó
tésicos inhalatorios son la familia de canales HCN (regulados por las bases para obtener receptores GABAA resistentes a anestésicos y
nucleótido cíclico activado por hiperpolarización) que provocan ratones transgénicos con sensibilidad anestésica alterada (v. más
corrientes marcapasos115 y regulan la excitabilidad dendrítica, los adelante).
canales K+ de «fuga» con dominio de dos poros (K2P) que man- Los receptores 5-hidroxitriptamina (serotonina)-3 (5H-T3)
tienen el potencial de membrana en reposo en muchas células116 permeables a catión relacionado son potenciados de modo similar
y los canales Na+ y Ca2+ regulados por voltaje117. por los anestésicos volátiles120-122. Los receptores 5HT3 intervienen
Los anestésicos inhalatorios pueden dividirse en dos clases en los reflejos autónomos y probablemente contribuyen a las pro-
en función de sus propiedades farmacológicas. La primera clase piedades eméticas de los anestésicos volátiles (v. cap.76).
corresponde a los anestésicos inhalatorios potentes (volátiles) con
modulación positiva de receptores GABAA, que también tienen Inhibición de los receptores acetilcolina
efectos notables compatibles con la anestesia en otros canales/ y glutamato excitadores
receptores como potenciación de los receptores de glicina inhibi- Los receptores acetilcolina nicotínicos neuronales (nnAChR),
dores, inhibición de receptores NMDA excitadores y de acetilcolina igual que otros miembros de la familia bucle Cys, son heteropen-
nictotínicos neuronales, activación de canales K2P e inhibición de taméricos. Tienen subunidades a y b, aunque ciertas subunidades
canales Na+ presinápticos. Los anestésicos intravenosos como pro- a pueden formar receptores homoméricos. En el SNC, los nnAChR
pofol y etomidato son moduladores más potentes y específicos de son principalmente presinápticos123. Los receptores a7 homomé-
los receptores GABAA. La segunda clase son los anestésicos inhala- ricos tienen alta permeabilidad al Ca2+ que puede ser superior a
torios gaseosos como ciclopropano, óxido nitroso y xenón. Estos la de los receptores NMDA123. A diferencia de los receptores
anestésicos son inactivos en los receptores GABAA, pero bloquean GABAA y GlyR, los nnAChR pasan cationes cuando son activa-
los receptores NMDA y activan ciertos canales K2P a concentracio- dos y por tanto despolarizan el potencial de membrana. Los
nes clínicas. La ketamina, un anestésico intravenoso, es un bloquea- receptores con subunidades a4b2 son muy sensibles al bloqueo
dor más potente y específico de los receptores NMDA. por isoflurano y propofol124,125. Es improbable la participación del
bloqueo nnAChR en la inmovilización, sedación e inconsciencia
por anestésicos inhalatorios porque los nnAChR son bloqueados
Canales iónicos regulados por ligando también por no inmovilizantes, aunque es posible que contribu-
yan a la amnesia9.
Potenciación de los receptores GABAA Los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) son un subtipo
y glicina inhibidores principal de receptor postsináptico de receptores ionotrópicos para
Los anestésicos éter (isoflurano, sevoflurano y desflurano), el anesté- glutamato, el principal neurotransmisor excitador en el SNC de los
sico alcano como halotano, la mayoría de los anestésicos intravenosos mamíferos126. Los receptores NMDA típicos, definidos farmacoló-
(propofol, etomidato, barbitúricos) y los anestésicos neuroesteroides gicamente por su activación selectiva por el agonista exógeno
potencian la función del receptor GABAA y glicina (GlyR). GABAA NMDA, son heterómeros formados por una subunidad NR1 obli-
y GlyR son miembros de la misma superfamilia de canales iónicos gatoria y otras subunidades NR2 reguladoras. La apertura del canal
regulados por ligando con bucle Cys que también incluye a los recep- precisa glutamato (u otro agonista como NMDA) unido a la subu-
tores de acetilcolina nicotínicos permeables a cationes y los 5HT3. nidad NR2, mientras que el coagonista glicina se une a la subuni-
Los receptores GABAA son los principales canales Cl− regulados por dad NR1. Los receptores NMDA precisan también despolarización
transmisor en la neocorteza y la alocorteza, mientras que los GlyR de membrana para eliminar el bloqueo dependiente de voltaje por
desempeñan su función en la médula espinal con cierto solapa- Mg2+. La despolarización se debe habitualmente a unión del gluta-
miento en el diencéfalo y el tronco encefálico. Los receptores activados mato a receptores glutamato no NMDA (v. más adelante). Debido
conducen iones cloro y desplazan el potencial de membrana hacia el a este requisito «doble» (liberación de transmisor y despolarización
potencial de equilibrio Cl−. Ambos receptores son inhibidores porque postsináptica), los receptores NMDA sinápticos funcionan como
el potencial de equilibrio Cl− suele ser más negativo que el poten- detectores de coincidencia, y se cree que esta característica es esen-
cial de reposo normal. La apertura del canal reduce también la resis- cial para su papel en el aprendizaje y la memoria. Los receptores
tencia de la membrana y «cortocircuita» las respuestas excitadoras. NMDA están involucrados también en el dolor crónico, quizá por
La mayoría de receptores GABAA y GlyR son heteropentámeros; mecanismos similares subyacentes a la plasticidad sináptica, y en
están formados habitualmente por tres subunidades GABAA dife- la excitotoxicidad provocada por isquemia mediante su capacidad
rentes (p. ej., dos a, dos b y una g o d) o dos subunidades GlyR de permitir la entrada de la señal intracelular ubicua de Ca2+ en la
diferentes (tres a y dos b)118. La composición de subunidades de los activación. Los anestésicos inhalatorios no halogenados como el
receptores GABAA determina sus propiedades fisiológicas y farma- xenón, el óxido nitroso y el ciclopropano, así como el anestésico
cológicas, y varía entre y dentro de las áreas encefálicas, así como intravenoso ketamina, tienen efectos mínimos en los receptores
entre los distintos compartimentos de las neuronas individuales. GABAA, pero deprimen la transmisión sináptica glutamatérgica en
Algunos ejemplos son la expresión preferente de la subunidad a5 la región postsináptica mediante bloqueo del receptor glutamato
Canales iónicos regulados por voltaje

y otros
Canales Na+
Los canales Na+ regulados por voltaje son fundamentales para la
conducción axónica, integración sináptica y la excitabilidad neuronal.
A diferencia de los hallazgos en axones gigantes de invertebrados134,
los anestésicos volátiles135,136 disminuyen la conducción axónica en
axones hipocámpicos amielínicos pequeños (0,1-0,2 mm) y pequeños
descensos de la amplitud del potencial de acción preterminal reducen

de modo notable la liberación de transmisor y por tanto las respues-
tas postsinápticas en la sinapsis de los mamíferos137.
Los canales Na+ regulados por voltaje de los mamíferos con
expresión heteróloga son sensibles a concentraciones clínicamente
relevantes de anestésicos volátiles. La familia de canales Na+ con-
siste en nueve subunidades a formadoras de poros homólogas con
distintas distribuciones celulares y subcelulares138. El isoflurano y
otros anestésicos volátiles inhiben las isoformas principales de
los canales Na+ de los mamíferos, como los canales neuronales
(Nav 1.2), los del músculo estriado (Nav1.4) y los cardíacos (Nav1.5),
aunque la isoforma periférica Nav1.8 es aparentemente resistente139.
Los anestésicos volátiles, pero no los inmovilizantes, inhiben
también los canales Na+ nativos neuronales y en terminales nervio-
sas140-143, sustentando la noción de que el bloqueo del canal Na+
contribuye a la depresión de la liberación sináptica de neurotrans-
misor143. Por el contrario, el xenón no tiene efecto apreciable en los
canales Na+, Ca2+ ni K+ en miocardiocitos aislados92. La demostra-
ción reciente de que NaChBac, un homólogo procariota de canales
Na+ regulados por voltaje, también es inhibido por anestésicos
volátiles abre la vía a estudios de función-estructura de estos
canales141.
Canales Ca2+
Figura 10-8 Acciones del xenón en las sinpasis glutamatérgicas excitadoras Múltiples funciones celulares dependen de una concentración
y gabaérgicas inhibidoras en neuronas de hipocampo de rata en cultivo. El estrictamente regulada de Ca2+ libre intracelular ([Ca2+]i determi-
xenón (3,4 mM, ∼1 CAM) no tiene efecto apreciable en la corriente nada por la acrtividad integrada de los canales Ca2+ regulados por
postsináptica inhibidora (A), pero deprime mucho la corriente sináptica voltaje, canales Ca2+ de capacidad, ATPasas-Ca2+ (bombas) de
glutamatérgica excitadora, casi exclusivamente el componente mediado por
el receptor NMDA lento de la corriente (B). Por el contrario, los efectos
membrana plasmática y retículo sarco/endoplásmico, intercambia-
principales del isoflurano ∼1 CAM son una prolongación de la desintegración dores Na+/Ca2+ y secuestro mitocondrial de Ca2+. La alteración de
de la corriente inhibidora y una reducción de la altura máxima de la corriente cualquiera de estos mecanismos por los anestésicos podría modi-
excitadora con poco cambio en la evolución temporal (no mostrado; ficar muchos procesos celulares regulados por las acciones de
v. fig. 10-10).(Modificado y reproducido con autorización de Sousa SLM segundo mensajero del Ca2+, como transmisión sináptica, expre-
y cols.: Contrasting synaptic activity of the inhalational general anesthetics sión de genes, citotoxicidad y acoplamiento excitación-contracción
isofluorane and xenon. Anesthesiology 92:1055-1066, 2000.) muscular. Las células excitables convierten su actividad eléctrica
en acción mediante flujos de Ca2+ mediados principalmente por
canales Ca2+ regulados por voltaje en la membrana plasmática.
NMDA (figs. 10-7 y 10-8)70,71,127. Los anestésicos volátiles pueden Distintas células y tejidos expresan diferentes subtipos de canales
inhibir también receptores NMDA aislados a mayores concentra- Ca2+ que se clasifican funcional y farmacológicamente por el grado
ciones128. Junto con la inhibición presináptica de la liberación de de despolarización necesario para abrir el canal, como los activa-
glutamato, esto podría contribuir a la depresión de la transmisión dos por voltaje bajo (LVA; tipo T) o los activados por voltaje alto
excitadora mediada por el receptor NMDA. (HVA; tipo L, N, R y P/Q). Más adelante se ha utilizado la identidad
Una segunda clase de receptores glutamato ionotrópicos son molecular de sus subunidades a formadoras de poros para la cla-
los receptores no NMDA, que se subdividen en receptores AMP, y sificación144. Hay evidencia firme de que los anestésicos volátiles
cainato según su sensibilidad a agonistas exógenos selectivos126. Los inhiben ciertas isoformas de los canales Ca2+ pero no otras (para
anestésicos inhalatorios inhiben débilmente los receptores AMPA, revisión v. ref. 145).
por lo que es improbable que ésta sea una acción importante129. La inhibición de los canales Ca2+ regulados por voltaje pre-
Curiosamente los receptores cainato son potenciados por los anes- sinápticos acoplada a liberación de transmisor podría ser el meca-
tésicos inhalatorios, aunque es improbable que esto intervenga en nismo de reducción de la transmisión excitadora por anestésicos
la inmovilidad porque la CAM no cambia en ratones deficientes volátiles146. De hecho, los canales tipo N (Cav2.2) y tipo P (Cav2.1),
en la subunidad de receptor GluR6130. La mayor parte de la eviden- que intervienen en la entrada de Ca2+ acoplada a liberación
cia sugiere que el mecanismo principal de la depresión de la trans- de neurotransmisor, tienen escasa sensibilidad a anestésicos volá
misión glutamatérgica por anestésicos volátiles es presináptica, con tiles147,148, aunque no en todos los tipos de neuronas149, lo que indica
contribuciones menores del bloqueo receptor postsináptico117,131-133 la importancia de las subunidades auxiliares, modificación postra-
(v. «Mecanismos celulares»). ducción u otros probables reguladores de la sensibilidad anestésica.
Su sensibilidad a anestésicos volátiles y un ligero aumento de la Kv3)160 a sensibles (algunos miembros de la familia de canales K+
CAM por su anulación genética en ratones sugieren una contribu- de dominio con dos poros [K2P]), que producen activación, inhibi-
ción modesta de los canales Ca2+ tipo R (Cav 2.3) en la anestesia150. ción o efecto nulo en las corrientes K+.
Los canales Ca2+ tipo T son especialmente sensibles a los anestésicos La activación por anestésico volátil de ciertos canales K+ de
volátiles151 y al óxido nitroso152. No obstante, los ratones mutantes «fuga» fue observada primero en el caracol Lymnaea161, aunque se
sin la isoforma del canal Ca2+ tipo T (Cav3.1) tienen sensibilidad desconocía la identidad molecular de los canales iónicos afecta-
normal a anestésicos volátiles, aunque el inicio de la anestesia se dos. Después se observó activación de los canales K2P por anesté-
retrasa153. Por tanto, no está claro el papel que desempeña la inhi- sicos volátiles y gaseosos como xenón, óxido nitroso y ciclopropano
bición de estos u otros canales Ca2+ en los efectos del SNC de los en mamíferos162. El aumento de conductancia K+ puede hiperpo-
anestésicos inhalatorios. larizar las neuronas y disminuye la sensibilidad a impulsos sináp-
Por el contrario, es bien conocido el papel de la inhibición ticos excitadores y altera la sincronía en la red. La anulación
del canal Ca2+ en los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos dirigida de los canales K2P TASK-1, TASK-3 y TREK-1 en ratones
volátiles, prominentes a dosis mayores. La fuerza de la contracción reduce la sensibilidad a la inmovilización por anest´sicos volátiles,
miocárdica está determinada por la magnitud del aumento citosó- lo que implica que estos canales son dianas anestésicas in vivo32-34.
lico de Ca2+ tras la excitación eléctrica, la reactividad de las proteí- Otros miembros de esta amplia familia de canales K+ son sensibles
nas contráctiles al Ca2+ y la longitud del sarcómero. En los efectos también al xenón y a los anestésicos volátiles163.
inotrópicos negativos de los anestésicos volátiles intervienen el des- El reconocimiento de que las canalopatías son arritmógenas
censo de la disponibilidad de Ca2+, la sensibilidad a Ca2+ de las y son un factor contribuyente importante en la muerte cardíaca
proteínas contráctiles y la velocidad de eliminación de Ca2 citosó- súbita164, sobre todo en niños pequeños165, pone de manifiesto la
lico. Los anestésicos volátiles reducen de modo transitorio el Ca2+ y importancia de analizar la regulación anestésica de los canales
acortan la duración del potencial de acción en miocardiocitos prin- iónicos cardíacos. Los canales HERG recombinantes (relaciona
cipalmente mediante inhibición de las corrientes Ca2+ tipo L dos con éter-a-go-go humano) son inhibidos moderadamente por
(Cav1.2), provocando un efecto inotrópico negativo y arritmo halotano, y es probable que su depresión contribuya en los efectos
genia90,99,154. Por el contrario, el xenón no deprime la función mio- arritmógenos de los anestésicos volátiles99,166. Los canales HERG
cárdica ni inhibe las corrientes Ca2+ tipo L, Na+ ni K+ en están implicados también en el síndrome del QT largo congénito
miocardiocitos aislados91,92. La inhibición de la entrada trans-sarco- y adquirido (provocado por fármaco). Los canales K+ activados
lema de Ca2+ a través de canales cardíacos Ca2+ tipo L tiene un papel por Ca2+ y regulados por voltaje (Kv) rectificadores de la entrada
principal en los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos (KIR) cardíacos son por lo general relativamente insensibles a las
volátiles, la mayor con halotano, junto con contribuciones de concentraciones clínicas de anestésicos volátiles y xenón91,99,167.
los efectos en la sensibilidad a Ca2+ de los miofilamentos y libera- Por el contrario, hay evidencia considerable de que los anestésicos
ción de Ca2+ por el sarcolema99,155. volátiles y el xenón activan canales KATP en mitocondrias y sarco-
En contraste con los canales Ca2+ regulados por voltaje que lema100, un efecto con un papel crítico en el preacondicionamiento
regulan la entrada de Ca2+ extracelular, los canales Ca2+ intracelu- anestésico. Se han observado efectos electrofisiológicos directos
lares regulan la liberación de Ca2+ por los depósitos intracelulares, de los anestésicos con propiedades de preacondicionamiento
sobre todo el retículo endoplásmico (RE) y el retículo sarcoplás- en canales KATP en mitocondrias y sarcolema, aunque se descono-
mico (RS). Incluyen receptores 1,4,5-trifosfato (IP3R), regulados cen los mecanismos exactos.
por el segundo mensajero IP3 y receptores rianodina (RyR), que Los anestésicos volátiles inhiben también los canales «mar-
intervienen en la liberación rápida del Ca2+ intracelular esencial capasos» HCN, reduciendo la velocidad de elevación de los poten-
para el acoplamiento excitación-contracción en el músculo. La fuga ciales marcapasos y la frecuencia de descarga de ciertas neuronas
de Ca2+ provocada por anestésico volátil tiene lugar a través de con autorritmo. Disminuyen la conductancia Ih en la neuronas168
canales IP3R y RyR con depleción de los depósitos intracelulares y modulan las isoformas del canal HCN1 y HCN2 a concentraciones
de Ca2+ del RS y del RE. Esto amortigua los cambios del Ca2+, clínicamente relevantes169. La modulación anestésica de estos
intracelular en respuesta a la estimulación y contribuye también a canales podría tener un papel importante en los efectos anestésicos
las propiedades relajantes del músculo liso de los anestésicos volá- en las funciones integradoras neuronales, porque estos canales con-
tiles inherentes a la broncodilatación y la vasodilatación156. La pre- tribuyen al potencial de membrana en reposo, control de descarga
disposición a la hipertermia maligna es un trastorno farmacogenético del potencial de acción, integración dendrítica, automaticidad neu-
que se manifiesta por crisis hipermetabólica potencialmente mortal ronal y adición temporal, y determinan la periodicidad y la sincro-
desencadenada por anestésicos volátiles, sobre todo por halotano. nización de las oscilaciones en muchas redes neuronales170.
A menudo se asocia a mutaciones en RyR y en el canal Ca2+ tipo L
físicamente asociado (Cav1.1) que funciona como sensor de vol
taje157. Los anestésicos volátiles activan los RyR anormales y pro- Mecanismos de señalización intracelulares
vocan liberación del Ca2+ intracelular, contracción muscular y
actividad metabólica descontroladas158 (v. también cap. 27). Los mecanismos de señalización celulares son esenciales en
todas las fases de la función de órgano y han sido dianas atrac-
Canales K+ y canales HCN tivas para los variados efectos de los anestésicos generales. Los
Los canales de potasio (K+) son una familia muy diversa de canales anestésicos tienen acciones mal conocidas en las vías de señali-
iónicos debido a sus distintos modos de activación. Regulan la zación celular intracelulares, que incluyen procesos anterógrados
excitabilidad eléctrica, la contractilidad muscular y la liberación de desde los receptores y los canales iónicos en la superficie celular,
neurotransmisor y son importantes para determinar la resistencia a efectos de segundos mensajeros, vías de fosforilación de pro-
de entrada y para dirigir la repolarización, y por tanto determinan teínas y otros mecanismos reguladores171.
la excitabilidad y la duración del potencial de acción. Dada la
amplia diversidad en la estructura, función y sensibilidad anesté- Receptores acoplados a proteína G
sica del canal K+, no sorprende que haya diversidad considerable Diversas señales, como hormonas, neurotransmisores, citocinas,
en su sensibilidad y respuesta a anestésicos inhalatorios159: desde feromonas, odorantes y fotones, producen sus acciones intracelula-
relativamente insensibles (canales K+ regulados por voltaje Kv1.1, res al interactuar con receptores metabólicos que activan proteínas
de unión-nucleótido guanina (GTP) heterotriméricas (proteínas G). segundo mensajero crítico88. Los anestésicos volátiles y el xenón
A diferencia de los receptores ionotrópicos que se unen directa- comparten efectos cardioprotectores y neuroprotectores que impli-
mente a canales selectivos de ión, las proteínas G actúan como can a estas vías de señalización102.
conexiones moleculares indirectas para transmitir información Los efectos de los anestésicos en la fosforilación de residuos
desde los receptores de la membrana plasmática activados a las individuales en sustratos específicos pueden estudiarse con anti-
dianas intracelulares apropiadas. Las proteínas G heterotriméricas cuerpos específicos de estado de fosforilación capaces de detectar
consisten en una subunidad a grande y una subunidad dímero b/g, la forma fosforilada de sustratos cinasa. Una comparación de los
cada una expresada con múltiples isoformas con distintas propie- efectos de tres anestésicos diferentes (isoflurano, propofol y keta-
dades y dianas anterógradas. Las proteínas G regulan multitud de mina) en las vías fundamentales de señalización de fosforilación
efectores anterógrados para controlar las concentraciones de segun- de proteína intracelular que se sabe que integran múltiples sistemas
dos mensajeros citosólicos como Ca2+, monofosfato cíclico de ade- de segundo mensajero revela acciones in vivo compartidas y espe-

nosina (AMPc) y trifosfato inositol (IP3). Éstos, a su vez, regulan cíficas de fármaco182. Los tres anestésicos reducen la fosforilación
proteínas efectoras como canales iónicos y enzimas, bien de modo de puntos activadores en receptores glutamato NMDA (S897) y
directo o mediante vías de fosforilación de proteína reguladas por AMPA (S831) y de la cinasa ERK2 regulada por señal extracelular
segundo mensajero. Los fármacos que actúan a través de receptores anterógrada, implicadas en la plasticidad sináptica, en consonancia
acoplados a proteína G (GPCR), como agonistas opioides m y con la depresión de la transmisión sináptica glutamatérgica normal
receptores a2-adrenérgicos, pueden alterar la sensibilidad anesté- en la corteza cerebral de ratones anestesiados. Este efecto es algo
sica (reducen la CAM). Los anestésicos inhalatorios pueden alterar selectivo porque otros sustratos PKA examinados no cambian, lo que
de modo directo también la vía de señalización GPCR172. Por indica un efecto específico de sustrato más que una inhibición
ejemplo, los anestésicos volátiles activan múltiples GPCR olfativos general de la actividad PKA183. Son necesarios estudios adicionales
en la rata in vivo de modo selectivo de fármaco y de receptor173. para determinar qué efectos anestésicos en las vías cinasa repre-
Son posibles efectos análogos en GPCR relacionados más relevan- sentan efectos directos, como ocurre con la PKC, y cuáles son
tes para los criterios de valoración anestésicos críticos, aunque no indirectos por alteraciones provocadas por anestésico en las molé-
han sido demostrados. La observación de que tanto los anestésicos culas de señalización que regulan la actividad proteína cinasa y fos
volátiles como los no inmovilizantes inhiben los receptores gluta- fatasa como Ca2+ y otros segundos mensajeros.
mato mGluR5, los receptores serotonina 5-HT2A y los receptores
acetilcolina muscarínicos, sugiere que estos efectos GPCR no con- Expresión de genes
tribuyen a la inmovilización anestésica174-176. La propiedad de los anestésicos generales de alterar la expresión de
genes en el encéfalo fue observada por primera vez para los genes
Fosforilación de proteína tempranos agudos muy reactivos c-fos y c-jun184. Desde entonces
La fosforilación de proteínas en grupos específicos serina, treonina se han observado efectos anestésicos en la expresión de genes con
o tirosina hidroxilo, una modificación postraducción involucrada múltiples anestésicos y en distintos órganos185. En el hipocampo de
en la regulación de muchos receptores y canales iónicos sensibles ratas ancianas los cambios en la expresión génica persistieron hasta
a anestésicos, es fundamental para la plasticidad sináptica (p. ej., 2 días en ratas expuestas a isoflurano y óxido nitroso186, y se han
PLP). La fosforilación está controlada por el equilibrio de activi- observado cambios en la expresión de proteínas 3 días después de
dad entre proteínas cinasas y fosfatasas, varias de las cuales son la exposición a desflurano187. Se desconoce la trascendencia de estos
dianas anestésicas verosímiles. La familia proteína cinasa C (PKC) cambios en la expresión de genes y proteínas persistente tras la re
de proteínas cinasas multifuncionales se activa por la molécula de cuperación de los signos clásicos de anestesia (v. ref. 78 para
señalización lipídica diacilglicerol y está implicada en la regula- revisión).
ción de muchos canales iónicos y receptores. El halotano177 y el
sevoflurano178 potencian la actividad de algunas isoformas PKC y
estimulan la fosforilación de sustratos PKC específicos. Estudios
estructurales han identificado un probable punto de unión en el
dominio de unión diacliglicerol de PKCd coherente con la propie-
Mecanismos celulares
dad de ciertos anestésicos de imitar a su regulador natural mediante
unión al punto de activación179. Aún no se ha demostrado un papel Excitabilidad neuronal
específico como un efecto farmacológico directo relevante mediado
por activación anestésica de PKC o de cualquier otra cinasa. La La excitabilidad neuronal depende del potencial de membrana en
inyección intratecal de inhibidores PKC específicos de isoforma reposo, del umbral de inicio del potencial de acción y de la resis-
no altera la sensibilidad al halotano in vivo180. Ratones inactivados tencia a la entrada (un indicador de la actividad global del canal),
genéticamente sin isoforma PKCg tienen sensibilidad normal al que pueden diferir entre compartimentos dentro de una misma
halotano y al desflurano mientras que la CAM del isoflurano neurona debido a especializaciones subcelulares (p. ej., cuerpo
aumentó181, lo que indica que la PKC no es esencial para la inmo- frente a dendritas). Las concentraciones altas de anestésicos volá-
vilización por anestésico volátil. tiles hiperpolarizan las células piramidales del hipocampo en cortes
Se ha descubierto un papel importante de los efectos de los preparados en menos de 5 mV con más de cinco veces la CAM188,189.
anestésicos volátiles y del xenón en los mecanismos de señalización A concentraciones relevantes no cambia ni el potencial de mem-
celular para preacondicionamiento del corazón (v. cap. 13) y del brana en reposo ni la resistencia de entrada ni en las neuronas
encéfalo contra el daño isquémico83,87,102. El preacondicionamiento hipocámpicas190 ni en las de la médula espinal191. Los efectos anes-
provocado por anestésico y el cardíaco isquémico comparten tésicos en las propiedades de activación de las neuronas hipo
mecanismos de señalización fundamentales como activación de cámpicas son complejos: aumento o descenso del umbral (con
múltiples GPCR (p. ej., adenosina, opioide, adrenérgico) y proteí- enflurano)190,192. Por el contrario, las neuronas talámicas se hiper-
nas cinasas (p. ej., src cinasa, PKCd, PKCε, Akt, proteínas cinasas polarizan en presencia de isoflurano y tienen menos probabili-
activadas por mitógeno [MAPK]) y sus dianas anterógradas, sobre dad de producir potenciales de acción por un descenso de la
todo canales KATP en mitocondriales y/o sarcolema, iniciados pro- resistencia de entrada (aumento de cortocircuito), atribuido a con-
bablemente por cambios en las especies reactivas del oxígeno como ductancia K+193. Se observan efectos similares en neuronas motoras
del nervio hipogloso y en neuronas del locus coeruleus en las que coherente con las observaciones de que el canal Ca2+ predominante
tiene una implicación causal el canal K2P tipo TASK115. acoplado a liberación de neurotransmisor en las sinapsis glutama-
Recientemente se ha sugerido el papel de los receptores térgicas (tipo P/Q) es insensible al isoflurano149. Se han propuesto
GABAA localizados en las zonas extrasinápticas en los efectos de otros mecanismos presinápticos como acciones en el proceso de
los anestésicos volátiles (fig. 10-9). Los receptores GABAA extrasi- fusión de las vesículas demostrado en el organismo modelo Cae-
nápticos, que difieren de los sinápticos en la composición de subu- norhabditis elegans213,214. No obstante, los efectos del isoflurano en
nidades, intervienen en la inhibición tónica (a diferencia de la la exocitosis en las neuronas hipocámpicas de la rata son princi-
inhibición fásica mediada por receptores GABAA sinápticos) y son palmente anteriores a la fusión de vesículas137,245 (v. ref. 117 para
muy sensibles a muchos anestésicos generales. Los receptores revisión).
GABAA extrasinápticos tienen mucha afinidad por GABA, se des- Los efectos generales de los anestésicos inhalatorios son
ensibilizan con lentitud y están expuestos tónicamente a concentra- aumentar la transmisión sináptica inhibidora e inhibir la transmi-
ciones GABA bajas en el entorno194 a las que el efecto potenciador sión sináptica excitadora (fig. 10-12). Es probable que la importan-
de los anestésicos es más pronunciado. Los efectos de los anestési- cia relativa de los efectos anestésicos en la transmisión excitadora
cos en la inhibición tónica han sido caracterizados en el hipocampo, o inhibidora y los mecanismos de estos efectos sean distintos con
que tiene una función principal en el aprendizaje y en la memoria. los diferentes anestésicos y en sinapsis y en redes específicas105,215.
Las neuronas hipocámpicas generan una activación mediante Este concepto se extiende a otras presuntas dianas y mecanismos
corriente tónica intensa de los receptores GABAA con subunidad y forma parte de la hipótesis «de puntos múltiples y específica de
a5195-199 que son muy sensibles a etomidato, propofol, midazolam e fármaco» de la anestesia215,216.
isoflurano. Los receptores GABAA con subunidad a5 son muy sen-
sibles a concentraciones bajas de propofol e isoflurano que produ-
cen amnesia pero no inconsciencia. Por tanto, estos receptores son un
sustrato probable de las propiedades amnésicas de los anestésicos. Circuitos simples y redes
complejas
Efectos presinápticos y postsinápticos Fenómenos de circuito simple
en la transmisión sináptica
Para comprender la relación causal de los fenómenos que implican
Los anestésicos generales tienen efectos potentes y específicos a elementos múltiples de un circuito complejo se han complemen-
en la transmisión sináptica, como acciones presinápticas (alterando tado las preparaciones anatómicamente reducidas (in vitro) o fisio-
la liberación de transmisor) y postsinápticas (alterando las respues- lógicamente simplificadas (in vivo) con modelos de simulación (in
tas de las neuronas a transmisores específicos). Las contribuciones silicio). Esta estrategia será esencial para integrar observaciones
relativas de los efectos presinápticos y postsinápticos en la trans- reduccionistas de los múltiples efectos moleculares de los anestési-
misión sináptica son difíciles de determinar, probablemente porque cos en modelos funcionales relevantes para los criterios de valo
los efectos son específicos de transmisor y específicos de neu- ración conductuales. Desde un punto de vista anatómico las
rona117. El efecto neto de los anestésicos en la transmisión sináptica preparaciones simplificadas con circuitos naturales consisten en
depende de la magnitud relativa y la dirección de los efectos pre y cortes de tejido aislados. Los efectos anestésicos se estudian en cortes
postsinápticos. de encéfalo de distintas regiones del SNC (hipocampo, amígdala,
La excitación sináptica disminuye con los anestésicos volá- corteza, tálamo, tronco encefálico, médula espinal). Estos cortes en
tiles (fig. 10-10). Experimentos con distintas preparaciones indican fresco conservan las conexiones naturales pero habitualmente
que el descenso de la excitación se debe principalmente a mecanis- carecen de los impulsos de entrada y salida naturales. Los cortes de
mos presinápticos (fig. 10-11)131,191,200-202. También está implicado encéfalo mamífero en desarrollo pueden cultivarse in vitro. Estos
un mecanismo postsináptico porque la excitación neuronal directa «cultivos de cortes organotípicos» conservan un grado alto de
con glutamato disminuye en cierta medida202-204. Los anestési conectividad sináptica y tienen actividad espontánea de red, habi-
cos volátiles tienen efectos heterogéneos en receptores glutamato tualmente ausente en los cortes en fresco. Desde el punto de vista
AMPA o NMDA clonados, pero potencian los receptores fisiológico, las preparaciones simplificadas implican fenómenos
cainato112,205-207 en consonancia con el predominio presináptico en (habitualmente respuestas provocadas) con circuitos relativamente
la inhibición de sinapsis glutamatérgicas, mientras que los efectos bien conocidos. Algunos ejemplos son la depresión de pulso empa-
de los anestésicos inhalatorios no halogenados (xenón, óxido rejado (DPE), la plasticidad sináptica (por lo general potenciación
nitroso, ciclopropano) están mediados principalmente por la inhi- [PLP] y depresión [DLP] a largo plazo) y ciertas respuestas sensiti-
bición de receptores NMDA postsinápticos (v. antes). Por el con- vas provocadas. Los modelos y las simulaciones por ordenador
trario, el refuerzo de la inhibición gabaérgica por la mayoría de los pueden ayudar a generar hipótesis para realizar estudios experimen-
anestésicos generales está mediado por mecanismos pre y postsi- tales y para someter a prueba hipótesis basadas en datos experi
nápticos. Es bien conocido el aumento de los receptores postsináp- mentales.
ticos y extrasinápticos GABAA113. No obstante, es destacable que los
anestésicos volátiles aumentan también la liberación espontánea de Plasticidad sináptica
GABA y la frecuencia de la corriente postsináptica inhibidora La depresión de pulso emparejado (DPE) y la facilitación de pulso
(CPSI)208-212, es decir, sus efectos presinápticos en las terminales emparejado (FPE) son ejemplos de plasticidad a corto plazo en
gabaérgicas son diferentes de los de las sinapsis glutamatérgicas. respuesta a la estimulación externa. Los anestésicos volátiles pro-
Los mecanismos de los efectos presinápticos de los anes- longan la inhibición sináptica in vivo217 e in vitro218, en consonancia
tésicos inhalatorios, igual que los de sus efectos postsinápticos, con la noción de que los anestésicos potencian la inhibición fun-
son complejos e implican múltiples dianas. Aunque es probable cional del SNC. El incremento de la FPE ha sido atribuido al efecto
una contribución específica de sinapsis de los canales Ca2+ pre- depresor presináptico de los fármacos volátiles (v. fig. 10-11)131,201.
sinápticos, los canales Na+ presinápticos son más sensibles que La PLP (un modelo celular de aprendizaje y memoria) con
los canales Ca2+ acoplados a liberación de glutamato. Esto es siste en fortalecimiento dependiente del uso de conexiones si

Figura 10-9 Los receptores GABAA sinápticos y extrasinápticos son dianas de los anestésicos inhalatorios. A, Al unirse GABA al receptor GABAA, su canal
permeable al cloro se abre y produce hiperpolarización. Los anestésicos volátiles tienen una potencia relativamente baja pero alta eficacia en los receptores
GABAA sinápticos. B, Los anestésicos generales prolongan la apertura del canal y aumentan la inhibición postsináptica. El dibujo ilustra la prolongación de las
corrientes sinápticas inhibidoras en miniatura (CSImi) al ralentizar la desintegración de la corriente. C, Un complejo receptor GABAA pentamérico en la
membrana con bicapa lipídica (izquierda), con despliegue de una subunidad simple por administración de un antagonista del receptor GABAA que muestra la
ubicación de los residuos críticos para la eficacia anestésica en el segundo y tercer dominio transmembrana (derecha). D, La conductancia inhibidora tónica se
pone de manifiesto al administrar un antagonista del receptor GABAA (bicuculina o picrotoxina), como se muestra por el desplazamiento superior de la
corriente basal. Los anestésicos y las benzodiazepinas aumentan la conductancia tónica, como refleja el desplazamiento hacia dentro de la corriente.
(Modificada de Hemmings HC Jr, Akabas MH, Goldstein PA y cols.: Emerging molecular mechanisms of general anmesthesic action. Trends Pharmacol Sci
26:503-510, 2005.)
Figura 10-10 Los anestésicos halogenados potencian

la transmisión sináptica inhibidora y deprimen la
excitadora. El halotano ralentiza la desaparición de las
corrientes postsinápticas inhibidoras mediadas por
receptor GABAA (CPSI, A) y deprime la amplitud de las
corrientes postsinápticas excitadoras glutamatérgicas
sin alterar la desaparición (CPSE, B, D) en neuronas
piramidales hipocámpicas (A, B) e interneuronas
(C, D). (Paneles A y C reproducidos con autorización
de Nishikawa K, Maclver MB: Membrane and synaptic
actions of halothane on rat hippocampal piramidal
neurons and inhibitory interneurons. J Neurosci
20:5915-5923, 2000. Paneles B y D reproducidos con
autorización de Perouansky M y cols.: Effects of
halothane on glutamate receptor-mediated excitatory
postsynaptic currentes: A match-clamp study in adult
mouse hippocampal slices. Anesthesiology 83:109-119,
1995.)
Figura 10-12 Los anestésicos alteran la excitación y la inhibición de modo

simultáneo. El halotano deprime la despolarización excitadora y aumenta la
hiperpolaización inhibidora tanto en células piramidales hipocámpicas como
en interneruonas. El resultado neto dependerá de los circuitos subyacentes
y de su función. (Reproducido con autorización de Nishikawa K, Maclver MB:
Membrane and synaptic actions of halothane on rat hippocampal piramidal
Figura 10-11 La transmisión sináptica inhibidora disminuye por acción neurons and inhibitory interneurons. J Neurosci 20:5915-5923, 2000.)
presináptica. En el paradigma de facilitación de pulso emparejado, el
halotano (0,64 mM; ∼2 CAM) aumenta la amplitud de la segunda respuesta
emparejada, un efecto similar al producido al bajar el Ca2+ extracelular
(Ca2+ bajo), lo que indica un sitio de acción presináptico. Las respuestas a
AMPA o NMDA exógenos administrados mediante iontoforesis son mucho
menos sensibles que la reducción presináptica de la liberación de transmisor
(no mostrado).(Reproducido con autorización de Kirson ED y cols.:
Presynaptic and postsynaptic actions of halothane at glutamatergic synapses
in the Mouse hippocampus. Br J Pharmacol 124:1607-1614, 1998.)

Figura 10-13 El isoflurano bloquea la inducción de plasticidad sináptica (modelo in vitro de aprendizaje y memoria). La potenciación a largo plazo (aumento de
la potencia sináptica) en cortes de hipocampo provocada por estimulación tetánica de sinapsis excitadoras se bloquea con 300 mM de isoflurano. (Reproducida
con autorización de Simon W y cols.: Isofluorane blocas synaptic plasticity in the Mouse hippocampus. Anesthesiology 94:1058-1065, 2001.)
nápticas excitadoras mediadas por receptores glutamato (v. cap. 1)219. predominante es que reflejan, sirven o constituyen un procesa-
Los pocos experimentos sobre los efectos de los anestésicos volá- miento de orden superior fundamental en el encéfalo de mamí-
tiles en la PLP han obtenido resultados en cierto modo contradicto- fero. Su modulación por anestésicos merece atención. Los ritmos
rios: el halotano, el enflurano y el isoflurano no bloquean la g y los ritmos u se han investigado in vitro e in vivo en el contexto
inducción PLP in vivo, la ketamina sí217. Por el contrario, el isoflu- de los mecanismos anestésicos.
rano bloquea la PLP en el corte de hipocampo potenciando la
inhibición mediada por receptor GABAA (fig. 10-13)220. La DLP, un Ritmos g
debilitamiento dependiente del uso de las conexiones excitadoras El isoflurano baja la frecuencia de las oscilaciones g provocadas
que es efectivamente una contrapartida homeostática de la PLP, (30-80 Hz, también denominados ritmos de «40 Hz») en el ser
también es bloqueada por el isoflurano220. La contradicción entre humano224. Estudios de las oscilaciones g in vitro sugieren que su
estos hallazgos in vivo e in vitro podría reflejar diferencias en el frecuencia depende de la constante de tiempo de desintegración de
equilibrio entre circuitos excitadores e inhibidores activados por las corrientes sinápticas mediadas por receptor GABAA en redes
el estímulo eléctrico empleado. El etomidato, a concentraciones inhibidoras225. El isoflurano ralentiza los ritmos g en cortes de
amnésicas, bloquea la PLP aumentando los subtipos específicos de hipocampo226 y de cerebro neocortical227 en un grado similar al del
receptores GABAA119 mientras que la ketamina bloquea la PLP en ser humano224, lo que hace sospechar un vínculo entre efectos
animales anestesiados con uretano mediante bloqueo de los recep- a nivel de circuito y de receptor. No obstante, es improbable que la
tores NMDA221,222. interacción entre anestésicos y efectos en redes conductualmente
relevantes sea unitaria, porque las oscilaciones g provocadas con
Circuitos con actividad espontánea destellos en la corteza visual primaria no cambian por los anesté-
La actividad neuronal espontánea disminuye por diversos anesté- sicos inhalatorios54, mientras que la transferencia retrógrada de
sicos volátiles tanto in vivo como en cortes de la corteza cerebral. información en frecuencias g entre las cortezas visual y frontal
Este efecto es muy dependiente del receptor GABAA y pronun- se altera228.
ciado incluso con concentraciones «sedantes» bajas77. Estos resul-
tados indican que los anestésicos volátiles pueden causar algunos Ritmos u
efectos (p. ej., sedación) mediante acción cortical directa porque Los ritmos u, presentes en distintas estructuras corticales, son más
los cortes cultivados carecen de aferencias subcorticales. No obs- prominentes en el hipocampo, donde señalizan su «estado acti-
tante, es posible que los cambios en las tasas brutas de activación vado». Están relacionados con funciones sensitivomotoras y de
neuronal no sean un indicador cuantitativo preciso de función memoria en animales despiertos activos229. Un componente del
cognitiva superior. También se han estudiado los efectos anestési- ritmo u (tipo I o resistente a atropina) puede verse afectado por
cos en los circuitos implicados en la locomoción, un generador de concentraciones amnésicas de isoflurano, así como por el no inmo-
patrón central bien estudiado. Los resultados con isoflurano en vilizante F656, lo que indica un probable efecto distintivo a nivel de
la preparación de médula espinal de lamprea indican que la médula red de la amnesia inducida por anestésico. El ritmo u tipo II (sen-
espinal es la diana principal de la inmovilidad provocada por anes- sible a atropina) puede provocarse bajo anestesia y el halotano lo
tésico volátil223. ralentiza y potencia230. Los ritmos g y u están interconectados en
vías complejas aunque no está nada clara la naturaleza de su modu-
lación por los anestésicos ni tampoco su trascendencia.
Ritmos y simulaciones
Modelos y simulaciones
El encéfalo genera de modo constante ritmos eléctricos complejos A escala atómica, el modelado de la interacción de las moléculas
con una frecuencia entre fracciones y cientos de hertzios. Aun anestésicas con proteínas tipo diana ha definido «motivos de
que no conocemos bien sus funciones fisiológicas, el concepto unión» que caracterizan las cavidades de unión anfífilas para las mo
léculas anestésicas (v. más atrás «Identificación de los puntos plementario que emplea anestésicos experimentales, que son
moleculares de la acción anestésica»)107. El modelado de la interac- sustancias con estructura diversa que inhiben los receptores
ción anestésica con luciferasa de luciérnaga mediante modelado de NMDA in vitro con diferentes potencias, sustenta la conclusión de
red gausiana y anisotropa sugiere que los anestésicos actúan que el bloqueo del receptor NMDA no contribuye de modo signi-
mediante alteración de los tipos de movimiento esenciales para la ficativo a la inmovilidad por anestésicos volátiles convencionales28.
función de las proteínas231. Un perfeccionamiento de esta estrategia consiste en aplicar en
A escala macroscópica, las simulaciones por ordenador distintas regiones anatómicas fármacos en núcleos con función
pueden aportar un cuadro integrado de la modulación de la acti- conocida. De este modo se ha deducido que el núcleo tuberoma-
vidad dinámica de redes y neuronas. En investigación anestésica milar (parte de la vía del sueño) interviene en el componente
se han publicado simulaciones basadas en dos estrategias distin- sedante de la anestesia de algunos anestésicos intravenosos (p. ej.,
tas. Un método «fondo arriba» neurona a neurona está basado en propofol)22. Empleando esta estrategia también se ha propuesto un
modelos de computación de neuronas individuales, efectos anes- «punto de anestesia general» diferenciado de los fármacos gabaér-
tésicos conocidos en las conductancias intrínsecas y de la mem- gicos en el tegmento mesopontino21,234.
brana sináptica, y en modelos de redes simples. Pueden generarse
simulaciones por ordenador de los efectos anestésicos en eferen-
tes integrados (p. ej., activación de neuronas marcapasos)232. Estos No inmovilizantes
modelos se apoyan obviamente en la precisión de las caracterís-
ticas derivadas de neuronas y redes reales, y la escala de las simu- Los no inmovilizantes son sustancias con características fisicoquí-
laciones está limitada por la complejidad de sus elementos. Una micas similares a las de los anestésicos inhalatorios convenciona-
alternativa es el método «techo abajo» como modelado de campo les, pero concentraciones previsiblemente anestésicas (en función
medio en el que se sacrifica la precisión individual en beneficio de de su solubilidad lipídica y de la correlación de Meyer-Overton:
la dinámica global. Los fenómenos corticales globales, como las CAMprev) de estos fármacos no inducen inmovilidad (fig. 10-14)8.
crisis epilépticas inducidas por anestésicos233, se modelan como Inicialmente denominados no anestésicos, la terminología fue
transiciones de fase basadas en interacciones medias entre pobla- revisada cuando se descubrió que producen amnesia con una
ciones de neuronas promediadas (algo similar a la señal EEG que CAMprev similar a la de los anestésicos volátiles clásicos67. Si un
también promedia las señales de grupos de neuronas). Este proceso molecular o celular sufre la misma alteración por un
método puede ampliarse a otros fenómenos corticales globales anestésico que por un no inmovilizante, dicho proceso es irrele-
como la consciencia234. El modelado neuronal y las simulaciones vante para el estado anestésico, con la notable excepción de la
por ordenador cobrarán importancia en el futuro probablemente amnesia. A pesar de este fundamento elegante, sólo se ha descar-
como puentes entre los estudios teóricos y experimentales de la tado un número reducido de receptores, porque, en comparación
anestesia. con los anestésicos volátiles, los no inmovilizantes son relativa-
mente selectivos de diana. Estos fármacos ofrecen la posibilidad
Estrategias de investigación
para el futuro
La investigación de los mecanismos anestésicos depende de los
avances en ciencia básica. Algunas estrategias que deberían facilitar
el esclarecimiento de los mecanismos anestésicos son el uso de
agonistas/antagonistas in vivo, no anestésicos/no inmovilizantes,
animales transgénicos e imagen funcional del encéfalo de alta
resolución.
Farmacológicas
Agonistas/antagonistas y anestésicos experimentales
El uso de agonistas y antagonistas específicos de receptor es un
método farmacológico útil para relacionar los estudios in vitro e in
vivo. Se elige un receptor involucrado en un criterio de valoración
específico (p. ej., inmovilidad) según los criterios ya expuestos, por
ejemplo el receptor glicina (GlyR) sensible a estricnina. Cabe Figura 10-14 Los no inmovilizantes no cumplen la correlación de Meyer-
deducir una contribución de GlyR medular espinal a la inmovili- Overton. La solubilidad lipídica se correlaciona con la CAM de los anestésicos
dad inducida por isoflurano si un antagonista GlyR selectivo inhalatorios convencionales (triángulos verdes), pero subestima la CAM
aplicado a la médula espinal in vivo afecta a la inmovilización por determinada experimentalmente de los fármacos de transición (círculos
isoflurano más que a la inmovilización por un anestésico inactivo naranjas). Los círculos azules y las líneas discontinuas finas muestran los
en GlyR in vitro. Este método no obtiene resultados concluyentes valores de CAM calculados en función de la solubilidad lipídica de los fármacos
de transición y las estrellas negras con líneas discontinuas gruesas muestran
de la implicación de GABAA y GlyR en la inmovilización27,235,236,
la CAM calculada en función de la solubilidad lipídica de los no inmovilizantes,
probablemente por la complejidad de las interacciones fármaco- porque estos fármacos no inmovilizan a concentraciones evaluables
receptor en distintos niveles de integración en redes complejas experimentalmente. Valores de la CAM (en % de volumen) determinados en
como la médula espinal. Esta misma estrategia descartó un papel roedores. (Los datos de los fármacos de transición y de los no inmovilizantes
relevante del bloqueo del receptor NMDA en la acción inmovili- son de Koblin DD y cols.: Polyhalogenated and perfluorinated compounds that
zante de los anestésicos volátiles28. Un método farmacológico com- disobey the Meyer-Overton hypothesis. Anesth Analg 79:1043-1048, 1994.)
de hacer descubrimientos más allá de los estudios a nivel de recep- Canales K+ con dominio de dos poros
tor porque permiten separar la sedación de la amnesia para estu- El uso de ratones portadores de mutaciones con desactivación de
diar in vivo la actividad de la red subyacente56. varios miembros de la familia de los canales K+ con dominio
de dos poros (K2P) (TASK-1, TASK-3, TREK-1) ha demostrado la
participación de estos canales en la anestesia volátil32-34. Por ejemplo,
Genéticas los ratones con desactivación TREK-1 son parcialmente resistentes
a todos los anestésicos volátiles estudiados respecto a la pérdida del
Las estrategias genéticas tienen dos formas denominadas genética reflejo de enderezamiento (un indicador de la consciencia) y a la
«directa» e «inversa»238. Los métodos de genética inversa se centran inmovilidad, aunque puede seguir induciéndose anestesia, pero a
en un gen particular elegido porque hay razones para creer que su mayores concentraciones anestésicas. Es interesante que las res-
producto puede ser importante en anestesia. Algunos ejemplos son puestas al pentobarbital no cambien lo que indica que la mutación

las mutaciones dirigidas que alteran la sensibilidad a los anestésicos no produce una resistencia generalizada a la anestesia.
de receptores de neurotransmisores específicos119. Inicialmente,
estas mutaciones se utilizaron para identificar puntos de unión de
anestésicos. Después, se utilizaron los animales transgénicos resis- Genética directa y de población
tentes a los anestésicos, bien por desactivación de una presunta
proteína diana del genoma o bien por expresión de un receptor En investigación anestésica también se han empleado como orga-
diana diseñado para ser insensible a un anestésico, para estudiar la nismos modelos el nematodo Caenorhabditis elegans y la mosca de
relevancia conductual del producto alterado del gen para el feno- la fruta Drosophila melanogaster con 300 y 10.000 neuronas, res-
tipo anestésico. La genética directa, por el contrario, consiste en pectivamente. Se han secuenciado los genomas de ambos organis-
estudiar mutaciones generadas al azar (bien de modo experimental mos y pueden identificarse genes homólogos en organismos
o por polimorfismos naturales) en una población que afectan al superiores. Las mutaciones en varios genes de C. elegans alteran la
fenotipo de interés. sensibilidad a anestésicos volátiles, como unc64214, somatina240 y
gas 1. Las mutaciones en este último gen confieren hipersensibili-
Métodos de desactivación y de activación dad al enflurano. La clonación de este gen reveló que codifica el
En el método de desactivación se interrumpe la expresión del gen homólogo en gusano de una subunidad de NADH hidrogenasa en
que codifica una proteína de interés mediante una deleción o inser- las neuronas241. También se han utilizado levaduras como organis-
ción específica. Un problema conocido con el método de desacti- mos modelo, incluso con limitaciones más obvias respecto a la
vación global es que pueden aparecer cambios compensadores identificación de criterios de valoración anestésicos apropiados.
considerables en el proteoma del animal, desde anomalías morta- La sensibilidad a los anestésicos es un carácter cuantitativo
les en el período intrauterino a diferencias insidiosas perturbado- (varía de modo continuo en una población). La genética cuantitativa
ras experimentalmente respecto al tipo natural. Una estrategia estudia la herencia de caracteres continuos. Estos caracteres están
complementaria es la desactivación condicional en la que la dele- controlados por genes representados en locus de caracteres cuanti-
ción genética es parcial, bien desde una perspectiva anatómica tativos (QTL). Se ha utilizado un método de población arriba-abajo
(limitada a ciertas regiones encefálicas) o bien desde una temporal para localizar los QTL que determinan la sensibilidad de los indivi-
(es decir, se desactiva el gen en un punto determinado del tiempo). duos a los anestésicos tanto en organismos superiores como infe-
Estas estrategias pueden reducir las anomalías congénitas y la pro- riores. Comenzando por la observación de que cepas de ratones
babilidad de cambios compensadores. En el método de activación endogámicas difieren en su sensibilidad al isoflurano, el análisis de
se crea una mutación, habitualmente de un solo residuo aminoá- acoplamientos basados en microsatélites, por un lado, y el análisis
cido, dirigida a producir una proteína con distinta sensibilidad al de polimorfismos de nucleótido único de variación genética, por
fármaco de interés. En condiciones ideales, esta mutación perma- otro, localizaron un QTL para la inmovilización por isoflurano en
nece completamente inactiva en ausencia del fármaco, es decir, no la región proximal del cromosoma 7 de ratón242. Este tipo de análisis
altera la expresión ni la función normal de la proteína de interés, promete ayudar a definir el fundamento genético de la diversidad
ni altera la expresión de otros genes. en la sensibilidad tanto a los criterios de valoración anestésicos
como a los efectos secundarios.
Receptores GABAA
Los resultados en animales transgénicos reflejan tanto la utilidad
como las dificultades del método genético respecto a los anestési- Imagen
cos inhalatorios. El ratón con desactivación de la subunidad a1 del
receptor GABAA limitado al prosencéfalo es menos sensible a la La identificación de los sustratos anatómicos de los efectos anes-
amnesia por isoflurano que el tipo natural, lo que lleva a la con- tésicos en la consciencia, la memoria y la inmovilidad es posible
clusión de que la acción en estos receptores contribuye a sus en la actualidad gracias a los avances en tecnologías de imagen
efectos amnésicos239. Por el contrario, un ratón portador de una funcional. La imagen está basada en el cartografiado de cambios
mutación de la subunidad a1 del receptor GABAA que hace al hemodinámicos o metabólicos como supuestos marcadores de la
receptor insensible al isoflurano in vitro no tenía menos sensibi- actividad neuronal, como en la tomografía por emisión de posi-
lidad a los efectos amnésicos ni inmovilizantes del isoflurano, lo trones (PET) y en la RM funcional (RMf), o en el cartografiado de
que lleva a la conclusión de que esta subunidad no interviene en la actividad eléctrica con EEG de alta densidad y en la tomografía
el deterioro del aprendizaje ni de la memoria por isoflurano31. electromagnética de baja resolución (LORETA). También pueden
Experimentos similares indican que la acción de la subunidad b3 explorarse las propiedades de los receptores con ligandos radiac-
del receptor GABAA no interviene en la inmovilidad ni en la tivos (PET). Estas técnicas tienen la capacidad de identificar sus-
amnesia por isoflurano30. Este método genético de «fondo arriba» tratos neuroanatómicos de la acción farmacológica, con limitaciones
es un método laborioso pero potente que ha obtenido resultados específicas del método. Los resultados de la PET funcional sugie-
claros con anestésicos intravenosos específicos16, aunque ha resul- ren que el propofol suprime la memoria episódica actuando en la
tado más difícil de aplicar a los anestésicos inhalatorios más corteza parietal posterior y prefrontal y no en el lóbulo temporal
promiscuos. medial243 y que la supresión de la consciencia se produce por la
acción anestésica en el tálamo, en zonas de la corteza parietal es diferente con los anestésicos intravenosos que tienen una far-
medial y posterior y/o de la corteza cingular posterior y parie macología del receptor más convencional. Además, se acumula
tal medial (v. ref. 244 para revisión). Aunque es improbable que evidencia que indica que no existe una diana universal para expli-
las observaciones de efectos supresores de la actividad metabó- car las acciones de cada anestésico general o la de un fármaco
lica globales y regionales específicos de los anestésicos permitan anestésico concreto. Ahora está claro que el estado combinado
un conocimiento causal definitivo, dicha información puede de anestesia y sus componentes esenciales (amnesia, sedación/
aportar hipótesis y predicciones que pueden estudiarse de modo inconsciencia, inmovilidad) son estados conductuales separables
experimental. in vivo que tienen una reproducibilidad limitada in vitro. La reso-
lución de estos fenómenos a nivel molecular y celular es el límite
de la neurociencia contemporánea. De los múltiples efectos anes-
tésicos moleculares y celulares identificados, no está claro cuáles
Resumen son críticos para los criterios de valoración conductuales desea-
dos, cuáles son efectos secundarios perjudiciales y cuáles benefi-
La nuez de los «mecanismos de los anestésicos inhalatorios» ha ciosos (p. ej., preacondicionamiento) y cuáles, si hay alguno,
resultado más difícil de abrir de lo que se pensaba hace una genera pueden tener consecuencias indeseables diferidas o duraderas
ción, cuando el modelo cambió de los lípidos a las cavidades (p. ej., muerte celular, disfunción cognitiva). El avance en la iden-
anfífilas en las proteínas como dianas anestésicas. A pesar de la tificación de las dianas moleculares de los anestésicos generales
notable acumulación de conocimiento factual, aún no se ha for- aporta una base para identificar los efectos a nivel de red y de
mulado una teoría de la acción anestésica general integral. ¿Por qué sistema relevantes para sus criterios de valoración conductuales
ha sido tan difícil el avance hacia este objetivo? Las características y periféricos. Cuando queden esclarecidos los fundamentos bio-
farmacológicas importantes de los anestésicos inhalatorios que lógicos de las conductas que antes se pensaba que eran obje
han impedido identificar sus dianas moleculares relevantes son su t o exclusivo de la psicología, para lo que los anestésicos son
baja potencia (milimolar), su actividad promiscua en múltiples una herramienta de investigación valiosa, podrá establecerse una
dianas y la ausencia de antagonistas específicos. La situación teoría integral de la anestesia.
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Edmond I. Eger II
11 captación y distribución
Puntos clave
1. Durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia, intertisular), sobre todo desde los tejidos con alta
la ventilación, el primero de los cinco factores que perfusión (p. ej., intestino) a los tejidos con baja perfusión
determinan la concentración del anestésico inhalado por con gran capacidad para el anestésico (p. ej., grasa
los pulmones, suministra el anestésico al pulmón y mesentérica).
aumenta la concentración alveolar. 6. Tres factores determinan la captación sanguínea:
2. La captación de anestésico por la sangre que atraviesa solubilidad (coeficiente de partición sangre-gas), flujo
el pulmón se opone al efecto de la ventilación al extraer sanguíneo pulmonar (gasto cardíaco) y diferencia de
anestésico del pulmón. presión parcial de anestésico entre los pulmones y la
3. El aumento de la concentración inspirada de anestésico sangre venosa de retorno a los pulmones.
disminuye el efecto de la captación (efecto de concentración) 7. La solubilidad diferencia un anestésico de otro en que la
y con una concentración inspirada del 100% la captación deja menor solubilidad se traduce en una recuperación más
de oponerse al efecto de la ventilación. rápida de la anestesia.
4. El metabolismo de los anestésicos puede aumentar la 8. Los cambios en la ventilación y la distribución de la
captación. ventilación, el gasto cardíaco (y su distribución) y
5. La captación de anestésico puede aumentar por el la velocidad de entrada influyen en la concentración
movimiento de anestésico entre los tejidos (difusión de anestésico de modo previsible.
El anestesista moderno consigue de inmediato y después mantiene cia igualarse a la presión parcial alveolar. El uso de velocidad alta
una concentración de anestésico en el sistema nervioso central de flujo de entrada (y por tanto la conversión en un sistema sin
suficiente para la cirugía con fármacos y técnicas que habitual- reinspiración) permite al anestesista controlar con precisión la
mente permiten una recuperación rápida de la anestesia. La obten- presión parcial inspirada de anestésico.
ción de una concentración adecuada requiere un aporte suficiente
de anestésico sin provocar una depresión excesiva. El conocimiento
de los factores que gobiernan la relación entre la concentración Efecto de la ventilación
suministrada y las concentraciones cerebral (o cardíaca o muscu-
lar) permite dirigir de forma óptima la anestesia. Dos factores determinan la velocidad a la que la concentración
alveolar de anestésico (FA) sube hacia la concentración inspirada
(FI): la propia concentración inspirada (v. «Efecto de concentra-
ción») y la ventilación alveolar. La ventilación tiene un efecto
potente. En la inducción, el efecto sin oposición de la ventilación
Relación anestésico aumenta rápidamente la concentración alveolar (es decir, la rela-
alveolar-inspirado ción FA/FI se aproxima a 1 rápidamente). Esto se produce con
oxígeno durante la preoxigenación. Normalmente, produce un
lavado del 95% o superior del oxígeno en 2 minutos o menos
De los pasos transcurridos entre la presión parcial suministrada y cuando se usa un sistema sin reinspiración (o de alta velocidad de
la cerebral del anestésico, ninguno es tan importante como el que flujo de entrada) (fig. 11-1).
va entre los gases inspirados y los gases alveolares. La presión Sin embargo, la relación FA/FI de los anestésicos inhalatorios
parcial alveolar determina la presión parcial de anestésico en todos no es igual que la del oxígeno. A diferencia del oxígeno, la captación
los tejidos corporales: todas deben aproximarse y en última instan- de anestésicos es cuantitativamente considerable porque la solubi-

Tabla 11-1 Coeficientes de partición a 37 °C
Anestésicos Sangre-gas Cerebro-sangre Hígado-sangre Riñón-sangre Músculo-sangre Grasa-sangre
Desflurano 0,45 1,3 1,4 1,0 2,0 27
Óxido nitroso 0,47 1,1 0,8 – 1,2 2,3
Sevoflurano 0,65 1,7 1,8 1,2 3,1 48
Isoflurano 1,4 1,6 1,8 1,2 2,9 45
Enflurano 1,8 1,4 2,1 – 1,7 36
Halotano 2,5 1,9 2,1 1,2 3,4 51
Éter dietilo 12 2,0 1,9 0,9 1,3 5
Metoxiflurano 15 1,4 2,0 0,9 1,6 38
Datos de las referencias 1 a 8.
lidad de los anestésicos es muy superior a la del oxígeno (o nitró- arterial y después a todos los tejidos (sobre todo el sistema nervioso
geno). Con concentraciones inspiradas bajas el equilibrio entre central). De hecho, este retraso en la obtención de una presión
suministro de anestésico por ventilación y extracción de anestésico parcial cerebral anestesiante contribuyó a la retirada de estos fár-
por captación determina la relación FA/FI. La relación es simple. Por macos muy solubles en sangre de la práctica anestésica. Incluso la
ejemplo, si la captación extrae un tercio de las moléculas de anes- moderada solubilidad de enflurano, isoflurano o halotano puede
tésico inspiradas, FA/FI es dos tercios y si la captación extrae dos ralentizar la inducción de la anestesia si no se utiliza sobrepresión
tercios de las moléculas inspiradas, FA/FI es un tercio. anestésica, es decir, si no se compensa la captación de anestésico
con el suministro de una mayor concentración de la que esperamos
que alcance en los alveolos, quizá 2% de isoflurano para lograr una
concentración alveolar del 1%.
Factores de captación del anestésico
Gasto cardíaco
Tres factores determinan la captación de anestésico: solubilidad El efecto de alterar el gasto cardíaco es lógico. Un mayor flujo
(l), gasto cardíaco (Q) y diferencia de presión parcial alveolar- sanguíneo pulmonar supone más sangre disponible para extraer
venosa (PA − PV)1. La captación es el producto de estos factores: anestésico y por tanto disminuye la relación FA/FI. Para el estudioso
l × Q × (PA − PV) dividido por la presión barométrica. de la captación y distribución esto puede resultar contradictorio.
Dado que la captación es un producto y no una suma de tres Parecería que si se capta más anestésico y se suministra con más
factores, si algún factor se aproxima a cero, la captación debería rapidez a los tejidos la presión parcial tisular de anestésico debería
aproximarse a cero y la ventilación desplaza rápidamente la FA/FI
hacia 1. Por tanto, si la solubilidad es baja (como la del oxígeno),
si el gasto cardíaco se aproxima a cero (como en la depresión pro-
funda del miocardio o muerte) o si la diferencia alveolar-venosa es
intrascendente (como puede suceder tras una anestesia extrema-
damente prolongada), la captación será mínima y la FA/FI será 1.
Solubilidad
Un coeficiente de partición describe la afinidad relativa de un anes-
tésico por dos fases y por tanto el reparto de dicho anestésico entre
las dos fases al alcanzar el equilibrio. El coeficiente de partición
sangre-gas (l o «solubilidad en sangre») describe el reparto de un
anestésico entre la sangre y el gas. Por ejemplo, el isoflurano tiene
un coeficiente de partición sangre-gas de 1,4 que indica que en
equilibrio la concentración de isoflurano en sangre es 1,4 superior
a su concentración en el gas (alveolar). «Equilibrio» significa que
no hay diferencia en la presión parcial (es decir, un coeficiente de
partición sangre-gas de 1,4 no indica que la presión parcial en la
sangre sea 1,4 veces la concentración en el gas) sino que indica
la capacidad relativa de las dos fases. Por tanto, una cifra de 1,4 sig
nifica que cada mililitro de sangre tiene 1,4 veces más isoflurano
que un mililitro de gas alveolar.
Un coeficiente de partición sangre-gas más alto aumenta la
captación y disminuye la relación FA/FI. La obtención de una
presión parcial cerebral de anestésico adecuada en el sistema ner- Figura 11-1 Se determinó la carga de oxígeno en dos pacientes que
vioso central puede retrasarse con los anestésicos con alta solubi- respiraban de una mascarilla. Se obtuvo un cambio del 63% en 30 segundos
lidad en sangre como éter y metoxiflurano (tabla 11-1)1-8 porque aproximadamente, un cambio del 86% en 1 minuto aproximadamente y un
la presión parcial alveolar de anestésico se transmite a la sangre cambio del 95% al 98% en 2 minutos. (De Eger EI II, datos no publicados.)
Anestésicos inhalatorios: captación y distribución 307 11
aumentar con más rapidez. En cierto sentido es así: un aumento cerebro se equilibra rápidamente con la presión parcial de anesté-
del gasto cardíaco acelera el equilibrio de las presiones parciales sico. Por centímetro cúbico de tejido, el músculo tiene aproxima-
tisulares de anestésico con la presión parcial en sangre arterial9. No damente un veinteavo de la perfusión del cerebro, y este factor
obstante, este razonamiento ignora la menor relación FA/FI con un implica que el músculo tarda 20 veces más que el cerebro en alcan-
gasto cardíaco normal. La presión parcial en el sistema nervioso zar el equilibrio. El coeficiente de partición músculo-sangre res-
central no puede superar a la de la sangre y por tanto una relación pecto al coeficiente de partición cerebro-sangre aumenta el retraso.
FA/FI más baja produce una presión parcial cerebral de anestésico Por ejemplo, el coeficiente de partición músculo-sangre de 3,1 del
más baja aunque puede alcanzarse con más rapidez. sevoflurano implica que cada 100 cm3 de músculo tienen la capa-
El efecto del cambio del gasto cardíaco es similar al cambio cidad de 310 ml de sangre mientras que el coeficiente de partición
de solubilidad. Como hemos visto, al duplicar la solubilidad se cerebro-sangre es 1,7. Por tanto, el equilibrio no es simplemente
duplica la capacidad del mismo volumen de sangre de conservar 20 veces más tardío sino 20 × 13,1/1,7 o 36 veces más tardío que en

el anestésico. Al duplicar el gasto cardíaco se duplica también la el cerebro.
capacidad, pero en este caso mediante duplicación del volumen de El coeficiente tejido-sangre de la grasa es bastante mayor de
sangre expuesto al anestésico. 1 con los anestésicos más potentes (v. tabla 11-1). Los coeficientes
grasa-sangre oscilan entre 2,3 (óxido nitroso) y 48 (sevoflurano).
Gradiente anestésico alveolar-venoso Es decir, cada centímetro cúbico de tejido graso contiene 2,3 veces
El gradiente de presión parcial alveolar-venosa de anestésico o más óxido nitroso o 48 veces más sevoflurano que un mililitro de
diferencia de presión parcial entre los alveolos y la sangre venosa sangre con la misma presión parcial de óxido nitroso o sevoflurano.
se debe a la captación tisular de anestésico. Si no hay captación Esta enorme capacidad de la grasa para los anestésicos inhalatorios
tisular, la sangre venosa que vuelve a los pulmones contiene tanto potentes implica que la mayoría del anestésico contenido en la
anestésico como la sangre arterial que sale de los pulmones. Es sangre que irriga la grasa se transfiere a la grasa. Aunque la mayor
decir, la diferencia de presión parcial alveolar (igual a la arterial)- parte del anestésico se mueve desde la sangre a la grasa, la presión
venosa sería cero. La premisa de que las presiones parciales alveolar parcial del anestésico en la grasa aumenta muy lentamente por la
y arterial de anestésico son iguales es razonable en pacientes nor- gran capacidad de la grasa y su escasa perfusión por centímetro
males sin obstáculos para la difusión del anestésico desde los alveo- cúbico.
los a la sangre capilar pulmonar y en aquéllos sin anomalías de
ventilación-perfusión. Más adelante analizamos el efecto de las Grupos tisulares
anomalías de ventilación-perfusión en la captación de anestésico. La suma algebraica de captación por tejidos individuales determina
Los factores que determinan la fracción de anestésico la diferencia de presión parcial alveolar-venosa y por tanto la cap-
extraído de la sangre que atraviesa un tejido determinado son tación por los pulmones. Sin embargo, no necesitamos analizar el
similares a los que determinan la captación en los pulmones: solu- efecto de tejidos individuales para llegar a la suma algebraica. En
bilidad tisular, flujo sanguíneo tisular y diferencia de presión parcial su lugar, podemos agrupar los tejidos por sus características de
arterial-tisular de anestésico. De nuevo, la captación es el producto solubilidad y perfusión (es decir, las propiedades que definen la
de estos tres factores. Si un factor se aproxima a cero, la captación duración de una diferencia sustancial en la presión parcial arterial-
tisular también. A continuación exponemos las características de tisular de anestésico). Este análisis origina cuatro grupos tisulares1
cada uno de estos factores y después cómo la captación por tejidos (tabla 11-2).
específicos puede sumarse para obtener el componente venoso de El cerebro, el corazón, el lecho esplácnico (incluyendo el
la diferencia de presión parcial alveolar-venosa del anestésico. hígado), el riñón y las glándulas endocrinas forman el grupo rico
Los coeficientes de partición sangre-gas van desde 0,45 para en vasos (GRV). Estos órganos suponen menos del 10% del peso
el desflurano hasta 15 para el metoxiflurano (v. tabla 11-1), una corporal pero reciben el 75% del gasto cardíaco. Esta elevada per-
diferencia de 33 veces. En contraste, los coeficientes de partición fusión confiere varias propiedades. El elevado flujo sanguíneo
sangre-tejido (es decir, solubilidad tisular) están entre 1 y 2 en los permite al GRV recibir y extraer un volumen relativamente amplio
tejidos magros excepto el músculo, en el que oscilan entre 2 y 3,4 de anestésico en los primeros momentos de la inducción. No obs-
para los anestésicos potentes (v. tabla 11-1), es decir, diferentes tante, el reducido volumen tisular respecto a la perfusión produce
tejidos magros tienen capacidad similar por mililitro de tejido. un equilibrio rápido de este grupo tisular con el anestésico en
Dicho de otro modo, un anestésico determinado tiene práctica- sangre arterial. El tiempo de semiequilibrio (es decir, el tiempo
mente la misma afinidad por los tejidos magros que por la sangre. necesario para que la presión parcial de anestésico en el GRV sea
Igual que con los coeficientes de partición sangre-gas, los coeficien- la mitad que en sangre arterial) oscila entre alrededor de 1 minuto
tes de partición sangre-tejido definen la relación de concentración para el óxido nitroso y de 2 minutos para el sevoflurano. Es más
del anestésico en equilibrio entre dos fases. Por ejemplo, un coefi- prolongado para el sevoflurano por su mayor coeficiente de parti-
ciente de partición sangre-cerebro de 1,6 para isoflurano significa ción tejido-sangre (v. tabla 11-1). El equilibrio del GRV con la
que 1 cm3 de cerebro tiene 1,6 veces más isoflurano que 1 cm3 de presión parcial de anestésico en sangre arterial supera el 90% en 4
sangre con la misma presión parcial de isoflurano. a 8 minutos. Por tanto, después de 8 minutos, la captación por el
Los tejidos magros difieren en el volumen de tejido en rela- GRV es muy escasa (es decir, la diferencia de presión parcial arte-
ción con el volumen de sangre que atraviesa el tejido. Un mayor rial-GRV de anestésico es muy pequeña) para influir de forma
volumen de tejido respecto al flujo (como en el músculo) tiene dos significativa en la concentración alveolar. Durante un período sus-
implicaciones. La primera es que una capacidad tisular elevada tancial después de los 8 primeros minutos, el grupo muscular (GM)
aumenta la transferencia de anestésico (se pierde más) de la sangre determina la mayoría de la captación.
al tejido. La segunda es que pasa más tiempo hasta llenar un tejido El músculo y la piel, que forman el GM, tienen flujo sanguí-
con capacidad elevada (es decir, el tejido tarda más en equilibrarse con neo y solubilidad similares (tejido magro). La menor perfusión
la presión parcial de anestésico presente en la sangre arterial). Por (aproximadamente 3 ml de sangre por 100 cm3 de tejido por
tanto, un mayor volumen tisular respecto al flujo de sangre man- minuto) distingue a este grupo del GRV (70 ml de sangre por
tiene la diferencia de presión parcial arterial-muscular del anesté- 100 cm3 de tejido por minuto). Aunque alrededor de la mitad del
sico (y por tanto la captación) durante más tiempo. Por el contrario, volumen del cuerpo es GM recibe sólo 1 litro/min de flujo sanguí-
con esta elevada perfusión por centímetro cúbico de tejido, el neo en reposo. Es decir, el GM recibe y capta inicialmente un cuarto
Tabla 11-2 Características del grupo tisular los alveolos aparece de forma gradual una diferencia de presión
parcial alveolar-venosa. El aumento de captación resultante se
Grupo
opone de forma creciente al efecto de la ventilación para elevar la
Rico en Pobre en concentración alveolar. En última instancia se alcanza un equili-
vasos Músculo Grasa vasos brio aproximado entre la entrada de anestéstico por ventilación y
la extracción por captación. La relación FA/FI a la que se alcanza el
Porcentaje de masa
equilibrio depende del factor de solubilidad en la ecuación de
corporal 10 50 20 20
captación (v. antes la ecuación que describe la captación de anes-
Perfusión como tésico). Una mayor solubilidad aumenta la captación para una
porcentaje del gasto diferencia de presión parcial alveolar-venosa determinada. Por
cardíaco 75 19 6 0 tanto, la elevación inicial rápida de FA/FI se detiene antes con un
Modificada de Eger EI II; Uptake of inhaled anesthetics: The alveolar to inspired
anestésico más soluble. Esto provoca la primera «rodilla» en la
anesthetic difference. En Eger EI II: Anesthetic Uptake and Action. Baltimore, curva, mayor para el desflurano que para el sevoflurano, mayor
Williams & Wilkins, 1974, págs. 77-96. para el sevoflurano que para el isoflurano y mayor para el isoflu-
rano que para el metoxiflurano. La posición del óxido nitroso se
comenta más adelante (v. «Efecto de concentración»). La relación
en comparación con el GRV. El elevado volumen respecto a la FA/FI al minuto de administrar el anestésico es aproximadamente
perfusión implica: 1) durante la inducción, la mayor parte del anes- 0,6 para el desflurano, lo que indica que la relación FA/FI tiene que
tésico suministrado al GM es extraído del flujo sanguíneo GM y aumentar todavía un 40% (es decir, la captación extrae el 40% del
2) el GM continúa extrayendo anestésico de su aporte sanguíneo desflurano administrado por ventilación). Por el contrario, la rela-
durante un tiempo prolongado. El tiempo hasta el semiequilibrio ción FA/FI del metoxilfuorano ha subido sólo al 6,5%, lo que indica
oscila entre 20 y 25 minutos (óxido nitroso) y 70 a 80 minutos que se capta el 93,5% del metoxiflurano administrado por
(sevoflurano o isoflurano). Por tanto, bastante después de que el ventilación.
GRV alcance el equilibrio, el GM continúa captando cantidades El equilibrio alcanzado entre ventilación y captación no
sustanciales de anestésico y tarda de 2 a 4 horas en acercarse al permanece constante. FA/FI continúa aumentando pero a menos
equilibrio. velocidad que en el primer minuto. Esta elevación secundaria se
Tras alcanzar el equilibrio en el GM, sólo la grasa (es decir, debe al descenso progresivo de la captación por el GRV, un des-
el grupo graso [GG]) sirve como depósito efectivo para la capta- censo hasta una cantidad insignificante a los 8 minutos. A los
ción. En un paciente delgado normal, el GG ocupa un quinto del 8 minutos aproximadamente, tres cuartos del gasto cardíaco que
volumen corporal y recibe un flujo sanguíneo de aproximadamente vuelve a los pulmones (es decir, la sangre procedente del GRV)
400 ml/min (es decir, una perfusión por 100 cm3 de grasa similar a contiene casi tanto anestésico como cuando abandonó los pulmo-
la perfusión por 100 cm3 de músculo en reposo). Así, durante el nes. El aumento consiguiente de la presión parcial venosa del anes-
suministro inicial de anestésico a los tejidos, el GG recibe sólo tésico disminuye la diferencia de presión parcial alveolar-venosa
el 40% del anestésico suministrado al GM (es decir, el flujo sanguí- y, por tanto, la captación, permitiendo que la ventilación aumente
neo al GG es el 40% del GM). El GG tiene más afinidad por los
anestésicos que el GM, una propiedad que prolonga bastante el
tiempo durante el que absorbe anestésico. El tiempo de semiequi-
librio de la grasa oscila entre 70 y 80 minutos para el óxido nitroso
y 30 horas para el sevoflurano y el isoflurano. El equilibrio con la
grasa no tiene lugar durante la anestesia con ningún anestésico
inhalado potente.
Queda por definir otro grupo tisular, el grupo pobre en vasos
(GPV). El GPV está formado por tendones, ligamentos, hueso y
cartílago (es decir, tejidos magros con escasa o nula perfusión). La
ausencia de flujo sanguíneo elevado implica que este grupo no
participa en el proceso de captación a pesar de que representa un
quinto de la masa corporal.
Síntesis de los factores que determinan

el incremento de la relación FA/FI
La ventilación, solubilidad y distribución del flujo sanguíneo
tienen un efecto combinado en la tasa de incremento de la relación
FA/FI. La FA/FI aumenta muy deprisa al principio con todos los
anestésicos, con independencia de su solubilidad11,12 (fig. 11-2). Al
inicio de la anestesia esta rapidez se debe a la ausencia de diferen- Figura 11-2 El ascenso de la concentración alveolar de anestésico (FA) hacia
cia en la presión parcial alveolar-venosa del anestésico (no hay la concentración inspirada (FI) es más rápido con los anestésicos menos
anestésico en el pulmón para crear un gradiente) y por tanto a la solubles, óxido nitroso, y más lento con los más solubles, metoxiflurano. Todos
los datos son en estudios en el ser humano. (Datos de Yasuda N, Lockhart SH,
ausencia de captación. Sin captación, el efecto de la ventilación Eger EI II y cols.: Kinetics of desflurane, isoflurane, and halothane in humans.
para provocar un aumento brusco de la FA/FI no encuentra oposi- Anesthesiology 74:489-498, 1991; y de Tasuda N, Lockhart SH, Eger EI II y
ción, y al principio la elevación es similar a la observada con cols.: Comparison of kinetics of sevoflurane and isoflurane in humans. Anesth
oxígeno (v. fig. 11-1). Conforme la ventilación aporta anestésico a Analg 72:316-324, 1991.)
la concentración alveolar hasta una segunda rodilla a los 8 minutos
aproximadamente.
Al acabar la captación efectiva por el GRV, el GM y el GG
son los determinantes principales de la captación tisular. El lento
descenso de la diferencia de presión parcial de anestésico entre la
sangre arterial y el GM y el GG produce un ascenso gradual de
la porción terminal de la relación FA/FI conforme el GM y, en
menor grado, el GG con la presión parcial arterial de anestésico. Si
se ampliaran las gráficas a varias horas, se produciría una tercera
rodilla por el equilibrio del GM. A partir de ese momento la cap-
tación dependería principalmente del gradiente de presión parcial

entre la sangre arterial y la grasa.
Efecto de concentración
Los análisis previos ignoran la influencia del efecto de concentra-
ción en FA/FI. La concentración inspirada de anestésico influye Figura 11-3 El rectángulo de la izquierda (A) representa un pulmón lleno con
tanto en la tasa de aumento como en la altura de la relación FA/FI12. óxido nitroso al 80% más un 1% de un segundo gas. La captación del 50%
El aumento de la concentración inspirada acelera la tasa de eleva- del óxido nitroso no reduce a la mitad la concentración de óxido nitroso (B)
ción. Para una concentración inspirada del 100%, la velocidad de porque la reducción de volumen aumenta su concentración así como la
ascenso está determinada sólo por la velocidad a la que la ventila- concentración de todos los «segundos» gases (el oxígeno y el segundo gas).
ción arrastra el gas al pulmón. La causa de este efecto extremo se La recuperación del volumen pulmonar por adición de gas a la misma
concentración que en el rectángulo en A aumentará la concentración de óxido
aprecia con facilidad. Con una concentración inspirada del 100%, nitroso y se añade a la cantidad de segundo gas presente en el pulmón (C).
la captación deja de limitar la elevación de FA/FI. La causa de este (Modificada de Stoelting RK, Eger EI II: An additional explanation for the
efecto extremo se percibe de inmediato. Con una concentración second gas effect: A concentrating effect. Anesthesiology 30:273-277, 1969.)
inspirada del 100%, la captación de anestésico crea un vacío que
desplaza gas suficiente por la tráquea para remplazar el gas captado.
La captación no puede modificar la concentración alveolar porque Efecto de segundo gas
la concentración del gas de remplazo es del 100%. Esto explica por
qué la elevación del óxido nitroso en la figura 11-2 es más rápida que Los factores que determinan el efecto de concentración influyen
la del desflurano a pesar de que sus coeficientes de partición san- también en la concentración de cualquier gas administrado al
gre-gas son idénticos: la concentración de óxido nitroso es del 70% mismo tiempo13. La pérdida de volumen relacionada con la capta-
mientras que la desflurano es 2%. ción de óxido nitroso concentra el anestésico potente (v. fig. 11-3B).
El efecto de concentración se debe a dos factores: un efecto La sustitución del gas captado por un aumento de la ventilación
concentrante y un refuerzo de la ventilación inspirada (fig. 11-3)15. inspirada incrementa la cantidad de anestésico potente en el
El primer rectángulo (v. fig. 11-3A) representa un pulmón con 80% pulmón (v. fig. 11-3C).
(volúmenes por 100 volúmenes) de óxido nitroso. La captación de Tanto el efecto de concentración como el efecto de
la mitad del óxido nitroso deja 40 volúmenes residuales de óxido segundo gas han quedado demostrados en estudios experimen-
nitroso en un total de 60 volúmenes, una concentración del 67% tales en perros16 y en el ser humano17. Los seres humanos que
(v. fig. 11-3B). Es decir, la captación de la mitad del óxido nitroso recibieron desflurano al 4% con óxido nitroso al 5% o al 65%
no reduce a la mitad la concentración, porque los gases restantes tenían un aumento más rápido de la FA/FI tanto del óxido nitroso
se «concentran» en menos volumen. Si el vacío creado por la cap- como del desflurano cuando se administraba óxido nitroso al
tación de 40 volúmenes se ocupa introduciendo más gas en los 65% (fig. 11-4)17.
pulmones (refuerzo de la ventilación inspirada), la concentración Hendrickx y cols.18 confirmaron la presencia de efecto de
final es 72% (v. fig. 11-3C). segundo gas y hallaron además que el efecto persiste bastante
Esta explicación ha recibido críticas por simplista ya que después de acabar la mayor parte de la captación de óxido nitroso
ignora las realidades de algunos aspectos de la ventilación14. Por aunque no dieron una explicación a este fenómeno. La explicación
ejemplo, si se controla la ventilación con un respirador volumen- podría proceder de la presunción de anomalías de ventilación-
limitado, el refuerzo de la ventilación inspirada está limitado al perfusión. Imagine que la mitad del pulmón tiene mala ventilación
período de la pausa espiratoria. Si la ventilación es espontánea, esta y la otra mitad buena con la misma perfusión en ambas. En la
limitación disminuye. En cualquier caso, el lector debe recordar mitad mal ventilada la captación de oxígeno aumentará la concen-
que aunque la figura 11-3 describe los factores básicos que deter- tración de óxido nitroso, probablemente incluso por encima de la
minan la concentración (y los efectos de segundo gas como veremos concentración inspirada. La mayor concentración de óxido nitroso
más adelante), la situación real es más compleja. aumenta su captación y provoca así los dos factores inherentes a
La influencia del efecto de concentración en la FA/FI puede los efectos de concentración y de segundo gas (v. fig. 11-3). Además,
considerarse idéntica a la de un cambio en la solubilidad15: si la mitad del pulmón mal ventilada suele estarlo por aumento de la
aumenta la concentración inspirada la solubilidad efectiva dismi- resistencia de la vía respiratoria. El aumento de resistencia de la vía
nuye. Así, con un 50% de óxido nitroso inspirado, la FA/FI aumenta respiratoria hace que el pulmón mal ventilado se vacíe más despa-
tan deprisa como la FA/FI de un anestésico con la mitad de solucio, lo que provoca la curva con pendiente ascendente caracterís-
bilidad que el óxido nitroso a una concentración inspirada del 1%, tica del dióxido de carbono espirado en pacientes con enfermedad
y el óxido nitroso inspirado al 75% actúa como un anestésico al pulmonar obstructiva crónica. De este modo, el pulmón mal ven-
1% con una solubilidad cuatro veces menor que la del óxido tilado podría causar los valores elevados (teleespiratorios) de óxido
nitroso. nitroso y de segundo gas.
disminuye más rápidamente durante la recuperación de la aneste-

sia que la concentración alveolar de isoflurano, un anestésico bas-
tante menos soluble en sangre24,25. Hay dos motivos para que el
isoflurano y el desflurano estén menos afectados. El primero es que
su metabolismo no es tan rápido como el del halotano y el metoxi
flurano24,25 y el segundo es que las concentraciones anestesiantes
saturan las enzimas responsables del metabolismo del anestésico26.
La saturación de enzimas puede limitar la influencia del metabo-
lismo durante la carga más que durante el lavado del anestésico. No
se conoce el efecto combinado de estos factores aunque parece que
el metabolismo no es un determinante significativo de la FA/FI
durante la anestesia con isoflurano o desflurano10,11. Puede haber
una influencia escasa en la cinética del sevoflurano, que explicaría
porqué existe una diferencia más importante entre la FA/FI del
desflurano o del sevoflurano durante la inducción y mantenimiento
de la anestesia que en las curvas de lavado paralelas (FA/FA0) durante
la recuperación32.
Difusión intertisular
Carpenter y cols.27,24 midieron la carga y el lavado de isoflurano,
enflurano, halotano y metoxiflurano administrados simultánea-
mente durante períodos fijos a personas jóvenes sanas. Analiza-
ron el lavado durante varios días tras la interrupción de la
administración de anestésicos. El análisis indicó que un modelo
de cinco compartimentos es el que mejor explica los datos obte-
nidos para todos los anestésicos (es decir, el modelo era indepen-
diente de la solubilidad y del metabolismo anestésico). Las
Figura 11-4 La administración de óxido nitroso al 65% en el ser humano semividas de cuatro de estos compartimentos eran coherentes
produce un ascenso más rápido de la relación FA/FI del óxido nitroso que la con el modelo descrito previamente en este capítulo: comparti-
administración del 5% (efecto de concentración, dos curvas continuas). La mentos relacionados con la carga y el lavado en los pulmones,
relación FA/FI para el desflurano al 4% asciende más rápidamente cuando se GRV, GM y GG.
administra con óxido nitroso al 65% que al 5% (efecto de segundo gas, dos Resultó más difícil explicar un quinto compartimento adi-
curvas de puntos). (Modificada de Taheri S, Eger EI II: A demonstration of the cional importante. Este compartimento tenía una semivida de
concentration and second gas effects in humans anesthetized with nitrous
aproximadamente 300 minutos, entre la del músculo y la de la
oxide and desflurane. Anesth Analg 89:774-780, 1999.)
grasa. Este compartimento adicional era importante porque era
responsable de casi un tercio de la captación de anestésico. Parte
del compartimento podría explicarse por la captación por grasa
con perfusión alta, como la presente en la médula ósea. No obs-
Pérdida percutánea y visceral tante, la perfusión de la médula ósea es demasiado escasa para
de anestésico explicar la elevada captación de este compartimento. Carpenter y
cols.24 señalaron que esta captación se debe a la difusión del anes-
Los anestésicos pueden perderse por tres vías aparte del pulmón: tésico desde los tejidos magros a finas capas adyacentes de tejido
1) movimiento transcutáneo, 2) movimiento transvisceral y 3) me graso. Esta difusión podría ir desde el corazón a la grasa pericár-
tabolismo. Aunque se produce movimiento transcutáneo, su mag- dica, desde el riñón a la grasa perirrenal, desde el intestino a la grasa
nitud es escasa19-21. La mayor pérdida por porcentaje de anestésico mesentérica y del epiplón, y desde la dermis hasta la grasa subcu-
alveolar se produce con óxido nitroso. La pérdida de óxido nitroso tánea. Yasuda y cols.10,11 confirmaron estos hallazgos y los amplia-
puede ser de 5 a 10 ml/min con una concentración alveolar del ron al desflurano y al sevoflurano.
70%. El movimiento de anestésico a través de las superficies visce-
rales o pleurales durante una cirugía abdominal o pulmonar es
mayor que el movimiento a través de la piel, pero estas pérdidas
viscerales suelen ser reducidas respecto a la captación total22.
Factores que modifican la
Metabolismo de los anestésicos velocidad de aumento de FA/FI
Aunque la pérdida percutánea de anestésico no tiene un efecto La alteración de los factores que determinan la tasa de suministro
apreciable en la captación de anestésico, la biodegradación sí puede del anestésico a los pulmones o de extracción de los pulmones
cambiar la captación de modo significativo, sobre todo con anes- cambia la concentración alveolar de anestésico. Hemos visto la
tésicos que sufren una biodegradación intensa. Carpenter y cols.23 importancia de las diferencias en la solubilidad (v. fig. 11-2). Las
observaron que la mitad del halotano y tres cuartos del metoxiflu- secciones siguientes analizan la influencia de las diferencias en la
rano captado sufren biodegradación. Plantearon que esta biodegra- ventilación y en la circulación, y la interacción de dichas diferencias
dación explicaría porqué la concentración alveolar de halotano con factores como la solubilidad.
Efecto de los cambios ventilatorios
Al aumentar el suministro de anestésico a los pulmones, una ven-

tilación aumentada acelera la velocidad de elevación de FA/FI
(fig. 11-5)1,27. Un cambio en la ventilación produce mayor cambio
relativo en FA/FI con un anestésico más soluble. En la figura 11-5, un
aumento al doble de la ventilación incrementa la concentración de
anestésico a los 10 minutos de la administración de metoxiflurano
un 75%, la de isoflurano un 18% y la de desflurano sólo un 6%.
El efecto de la solubilidad puede explicarse como sigue. Con

un anestésico poco soluble como el desflurano, la FA/FI aumenta
con rapidez, incluso con hipoventilación. Un aumento de la venti-
lación puede aumentar poco la FA/FI porque FA normalmente no
puede superar a FI. Con un anestésico más soluble como el metoxi-
flurano, la mayor parte del anestésico suministrado a los pulmones
es captado, de modo que si la captación a una ventilación de 4 l/min
es x, la captación a 8 l/min debería acercarse a 2x. Por tanto, si se
mantiene constante el gasto cardíaco, la ventilación a 8 l/min
produce una concentración arterial de metoxiflurano de casi el
doble de la concentración con una ventilación de 4 l/min. Este
ejemplo indica que al duplicar la ventilación, la concentración de
anestésico muy soluble en sangre o pulmón debe duplicarse porque
la concentración arterial y la alveolar están en equilibrio.
Estas observaciones implican que las alteraciones de la ven-
tilación (p. ej., un aumento por conversión de ventilación espontá-
nea en controlada) producen mayores cambios en la concentración
de anestésico (y por tanto en su efecto) con anestésicos más solu-
bles. Cuando se aumenta la ventilación durante la anestesia con un
anestésico muy soluble hay que ser más precavidos porque entre Figura 11-6 Un aumento de la concentración inspirada de halotano no
estos efectos están la profundidad de la anestesia y la depresión de produce un aumento proporcional de la concentración alveolar por la
depresión progresivamente mayor de la ventilación que se produce al
la circulación. aumentar el halotano alveolar. El «exceso» inicial observado con halotano
inspirado al 10% al 20% se debe a un retraso en la transferencia de la presión
parcial alveolar de halotano al encéfalo (es decir, pasa tiempo antes de que el
encéfalo reciba y se deprima por las concentraciones muy elevadas
obtenidas en los pulmones). (Modificada de Munson ES, Eger EI II, Bowers DL:
Effects of anesthetic-depressed ventilation and cardiac output on anesthetic
uptake. Anesthesiology 38:251-259,1973.)
Los anestésicos pueden alterar por sí mismos la ventilación

y alterar así su propia captación9,28. Los potentes anestésicos moder-
nos (desflurano, halotano, isoflurano y sevoflurano) pueden depri-
mir mucho la respiración de forma dosis-dependiente29-32. A cierta
concentración, todos los anestésicos inhalatorios producen apnea,
una propiedad que limita la concentración alveolar mínima (CAM)
que puede alcanzarse mediante ventilación espontánea.
Por tanto, la administración de una concentración anestésica
que deprime mucho la respiración disminuye el suministro de
anestésico a los alveolos9,33. Como consecuencia, la duplicación
de la concentración inspirada no duplica la concentración alveolar
obtenida en un punto del tiempo determinado. A concentraciones

inspiradas altas, un aumento adicional de la concentración inspi-
rada produce un cambio absoluto escaso en la concentración alveo-
lar (fig. 11-6). Los anestésicos pueden tener un efecto de regulación
retrógrada negativo sobre su propia concentración alveolar, un
efecto que aumenta la seguridad de la ventilación espontánea al
limitar la concentración máxima alcanzada en los alveolos.
Figura 11-5 La relación FA/FI asciende más rápidamente si aumenta la
ventilación, en este caso se dobla. La solubilidad modifica este efecto de
la ventilación: el efecto en la presión parcial anestesiante es máximo con el
Efecto de los cambios en el gasto cardíaco
anestésico más soluble (metoxiflurano) y mínimo con el anestésico menos
soluble (desflurano). (Obtenido mediante simulaciones con GAS MAN de La explicación de la sección previa asume un gasto cardíaco
Philip JH: GAS MAN Computer Program. Chestnut Hill, MA, Med Man constante y analiza el efecto de los cambios en la ventilación.
Simulations, Inc., 2002.) Esta sección trata el proceso inverso. Un aumento del gasto
cardíaco aumenta la captación y de este modo retrasa la eleva-

ción de FA/FI1,33. Igual que los cambios en la ventilación, un
cambio en el gasto cardíaco altera menos la concentración alveo-
lar de un anestésico poco soluble que la de un anestésico muy
soluble (fig. 11-7). La razón es similar a la que explica el efecto
de un cambio en la ventilación. Un descenso del gasto cardíaco
puede aumentar poco la relación FA/FI de un anestésico poco
soluble porque la velocidad de aumento es rápida para cualquier
gasto cardíaco. Por el contrario, casi todo el anestésico muy
soluble es captado, y la reducción a la mitad del flujo sanguíneo
pulmonar debe concentrar el anestésico arterial (que se iguala al
alveolar), duplicando casi su presión parcial en el caso de un
anestésico extremadamente soluble.
Este efecto de la solubilidad sugiere que los trastornos que
reducen el gasto cardíaco (p. ej., colapso circulatorio) aumentarán
más las concentraciones alveolares de anestésicos muy solubles.
Es previsible una mayor relación FA/FI, por lo que hay que reducir
la concentración de anestésico inspirado para evitar una mayor
depresión de la circulación. El colapso circulatorio plantea un
problema doble porque tiende a aumentar la ventilación y a
reducir el gasto cardíaco: un aumento de la ventilación y un des-
censo del gasto cardíaco aceleran la elevación de FA/FI. Quizá este
es un buen argumento para usar el óxido nitroso en pacientes en
estado de colapso circulatorio. A diferencia de los anestésicos más
solubles (p. ej., isoflurano), la concentración alveolar de óxido
nitroso cambia poco por los cambios cardiorrespiratorios aso
ciados.
Los anestésicos afectan también a la circulación. Pueden
reducir el gasto cardíaco34. A diferencia de la regulación retrógrada
negativa que provoca la depresión respiratoria, la depresión circu-
latoria produce una regulación retrógrada positiva: disminuye la Figura 11-8 Los perros que reciben ventilación constante presentan
captación y esto aumenta la concentración alveolar, que disminuye diferentes velocidades de ascenso de la relación FA/FI. Las velocidades de
ascenso dependen de la concentración inspirada de halotano. Las dos
mayores concentraciones aceleran la velocidad de ascenso al deprimir el
gasto cardíaco y reducir así la captación. (Modificada de Gibbons RT, Steffey
EP, Eger EI II: The effect of spontaneous versus controlled ventilation on the
rate of rise of alveolar halothane concentration in dogs. Anesth Analg 56:
32-34, 1977.)
todavía más la captación. El descenso del gasto cardíaco produce

una aceleración potencialmente mortal del aumento de la FA/FI9,28,35
(fig. 11-8). El impacto de esta aceleración aumenta proporcional-
mente a la solubilidad del anestésico.
Efecto de los cambios concomitantes

de ventilación y perfusión
Las consideraciones previas sobre los efectos de las alteraciones

ventilatorias y circulatorias presuponen que sólo una de estas varia-
bles cambia mientras la otra se mantiene constante. De hecho,
ambas pueden cambiar de forma coincidente. Si la ventilación y el
gasto cardíaco aumentan de modo proporcional, es lógico que la
FA/FI no cambie. Después de todo, la captación es el producto de
la solubilidad, gasto cardíaco y diferencia de presión parcial alveo-
lar-venosa de anestésico (v. ecuación de captación de anestésico).
En ausencia de otros cambios, la duplicación del gasto cardíaco
duplica la captación, y esto debería equilibrar de modo exacto la
Figura 11-7 Si no se opone un aumento concomitante de la ventilación, el influencia de la duplicación de la ventilación en la FA/FI. Es decir,
aumento del gasto cardíaco reduce la concentración alveolar de anestésico
una duplicación del suministro de anestésico a los pulmones y de
al aumentar la captación. El cambio de anestésico alveolar resultante es
proporcionalmente máximo con el anestésico más soluble (es decir, como
la extracción de anestésico por los pulmones debería producir un
fracción de la curva «normal», la curva «doble» es mínima). (Obtenido cambio nulo en la concentración alveolar.
mediante simulaciones con GAS MAN de Philip JH: GAS MAN Computer Este razonamiento ignora otro factor de la ecuación que
Program. Chestnut Hill, MA, Med Man Simulations, Inc., 2002.) define la captación. Un aumento del gasto cardíaco aumenta el flujo
sanguíneo tisular y por tanto acelera el equilibrio tisular. Por tanto,
un aumento del gasto cardíaco acelera la reducción de la diferencia
en la presión parcial alveolar-venosa36 y disminuye así el impacto
del aumento del gasto cardíaco en la captación. El resultado neto
es que un aumento proporcional de la ventilación y del gasto car-
díaco aumenta la velocidad de aumento de FA/FI.
La magnitud de la aceleración del aumento de FA/FI depende
en parte de la distribución del aumento del gasto cardíaco. Si este
aumento se distribuye proporcionalmente por todos los tejidos
(p. ej., si la duplicación del gasto duplica el flujo en todos los
tejidos), el aumento es bastante escaso36,37 (fig. 11-9). Circunstan-

cias como la hipertermia y la tirotoxicosis influyen poco en
el desarrollo de una concentración de anestésico anestesiante
mediante su influencia en la FA/FI. Sin embargo, si el aumento del
gasto cardíaco se desvía al GRV el efecto aumenta. Un aumento
adicional de la perfusión puede acelerar la velocidad de equilibrio
aunque el proceso es rápido tanto para el equilibrio normal como
acelerado. Debido a que la sangre que vuelve del GRV alcanza
pronto la misma presión parcial que tenía al abandonar los pul-
mones, no puede extraer más anestésico de los pulmones. Así,
después de unos minutos, el aumento de la ventilación no está
acompañado, ni siquiera en parte, por un aumento de la capta-
ción. El resultado es una aceleración considerable de la elevación
de FA/FI. Podemos apreciar este efecto en una comparación de las
curvas FA/FI entre niños y adultos (fig. 11-10). Los niños (sobre
todo los lactantes) tienen una perfusión relativamente mayor del
GRV, por lo que tienen un aumento bastante más rápido de
FA/FI6,38,39. La consecuencia clínica de esta elevación acelerada es
el comienzo más rápido de la anestesia en pacientes jóvenes. La
mayor perfusión cerebral acelera todavía más el inicio de la Figura 11-10 La velocidad de ascenso de la concentración alveolar de
anestesia. halotano es mayor en niños (curva superior) que en adultos (curva inferior).
Probablemente, la diferencia se debe a la mayor ventilación y perfusión por
kilogramo de tejido en el niño y al hecho de que una cantidad
desproporcionada del aumento de perfusión se dirige al grupo rico en vasos.
(Modificada de datos obtenidos de distintas fuentes.)6,38,39
Anomalías de ventilación-perfusión
Hasta ahora, hemos supuesto una igualdad entre la presión parcial
alveolar y arterial de anestésico (es decir, los gases alveolares están
completamente equilibrados con la sangre que atraviesa los pul-
mones). En pacientes normales, esta suposición es aproximada-
mente correcta, pero enfermedades como enfisema, neumonía y
atelectasia, así como las cardiopatías congénitas, producen desvia-
ciones relevantes de este equilibrio. La anomalía asociada en la
relación ventilación-perfusión: 1) aumenta la presión parcial
alveolar (teleespiratoria) de anestésico y 2) reduce la presión
parcial arterial de anestésico (es decir, aparece una diferencia de
presión parcial entre el gas alveolar y la sangre arterial). El cambio
relativo depende de la solubilidad del anestésico. Con un anesté-

sico poco soluble, la elevación de la concentración teleespiratoria
es escasa, pero la reducción de la presión parcial arterial es im
portante. En el caso de un anestésico muy soluble sucede lo
contrario40.
El descenso considerable de la presión parcial arterial de
anestésico que se produce con los anestésicos poco solubles puede
Figura 11-9 Aumentos proporcionales de la ventilación alveolar (VA) y gasto explicarse como sigue. Las anomalías de la relación ventilación-
cardíaco (Q) aumentan la velocidad de ascenso de la relación FA/FI37. Como perfusión aumentan la ventilación respecto a la perfusión en
muestra la ilustración el efecto es relativamente pequeño si el aumento del
algunos alveolos, mientras que en otros alveolos ocurre lo contra-
gasto cardíaco se distribuye proporcionalmente por todos los tejidos (es decir,
si se dobla el gasto cardíaco, se doblan todos los flujos sanguíneos tisulares).
rio. En el caso de un anestésico poco soluble, un aumento de la
El efecto es máximo con los anestésicos más solubles. (Obtenido mediante ventilación respecto a la perfusión no aumenta de manera aprecia-
simulaciones con GAS MAN de Philip JH: GAS MAN Computer Program. ble la presión parcial alveolar ni arterial del anestésico en dichos
Chestnut Hill, MA, Med Man Simulations, Inc., 2002.) alveolos (v. el efecto con desflurano en la fig. 11-5). No obstante,
cuando disminuye la ventilación respecto a la perfusión, sobre todo

en ausencia de ventilación como en un segmento con atelectasia,
el efecto es pronunciado. Esta sangre deficiente en anestésico se
mezcla a continuación con la sangre procedente de segmentos
ventilados que contienen un complemento normal de anestésico.
La mezcla produce una presión parcial arterial de anestésico con-
siderablemente inferior a la normal.
En el caso de anestésicos muy solubles, el resultado de las
mismas anomalías de la relación ventilación-perfusión es diferente.
En los alveolos que reciben más ventilación respecto a la perfusión,
la presión parcial de anestésico aumenta por encima de lo normal
(v. fig. 11-5 para el efecto con metoxiflurano). Es decir, la sangre
procedente de estos alveolos tiene más contenido de anestésico, casi
proporcional al aumento de ventilación. Si suponemos que la ven-
tilación global (total) permanece normal, este aumento de anes
tésico en la sangre de alveolos relativamente hiperventilados
compensa la ausencia de captación de anestésico en los alveolos
hipoventilados.
En la figura 11-11 se muestran estos efectos en una circuns-
tancia iatrogénica como la intubación endobronquial. La desviación
Figura 11-12 En el perro, cuando sólo se ventila el pulmón derecho, el

ascenso de metoxiflurano, un anestésico muy soluble, en sangre arterial
fue normal (es decir, no se desvió del control) mientras que el ascenso
de un anestésico poco soluble como ciclopropano (con un coeficiente
de partición sangre-gas similar al sevoflurano) fue significativamente
más lento. (De Stoelting RK, Longnecker DE: Effect of right-to-left shunt
on rate of increase in arterial anesthetic concentration. Anesthesiology
36:352-356, 1972.)
de toda la ventilación hacia un pulmón produce hiperventilación

respecto a la perfusión. La FA/FI de este pulmón aumenta ligera-
mente (por encima de la obtenida en ausencia de intubación endo-
bronquial) con cilcopropano que es poco soluble (solubilidad
similar a sevoflurano) y aumenta mucho con éter que es muy
soluble. Como hemos visto, el aumento con éter compensa la
ausencia de captación por el pulmón no ventilado, un mecanismo
compensador ausente con ciclopropano. La consecuencia es que la
presión parcial arterial de ciclopropano es bastante inferior a
la normal, mientras que la presión parcial arterial de éter cambia
muy poco.
Figura 11-11 Cuando no existen anomalías ventilación-perfusión, la presión Estos conceptos se han confirmado de modo experimental
parcial alveolar (PA o PET) y arterial (Pa) de anestésico aumentan juntas (líneas mediante comparación de la velocidad de aumento del anestesico
continuas) hacia la presión parcial inspirada (PI). La derivación del 50% del arterial con y sin intubación endobronquial en perros41. La intuba-
gasto cardíaco a través de los pulmones acelera la velocidad de ascenso de ción endobronquial ralentiza bastante la velocidad de aumento
la presión parcial teleespiratoria (líneas de puntos) y retrasa la velocidad arterial de ciclopropano pero no modifica la de metoxiflurano. Con
de ascenso de la presión parcial arterial (líneas de puntos). El máximo retraso
halotano se produce un efecto intermedio (fig. 11-12). Estos hallaz-
en la elevación de la FA/FI se produce con el anestésico menos soluble,
ciclopropano, y el mínimo con el éter que es muy soluble. (Modificada de
gos indican que en presencia de alteraciones de la relación venti-
Eger EI II, Severinghaus JW: Effect of uneven pulmonary distribution of blood lación-perfusión, el efecto anestésico de sustancias como óxido
and gas on induction with inhalation anesthetics. Anesthesiology 25:620- nitroso, desflurano y sevoflurano puede retrasarse más que el efecto
626, 1964.) anestésico de isoflurano.
Efecto del óxido nitroso en

espacios gaseosos cerrados
Cambios de volumen en espacios
muy distensibles
Durante la administración de anestésico, volúmenes apreciables de

óxido nitroso pueden moverse en espacios gaseosos cerrados.

Aunque esta transferencia no influye en la FA/FI, puede tener con-
secuencias funcionales importantes. En el organismo hay dos tipos
de espacios gaseosos cerrados, los delimitados por paredes disten-
sibles y los delimitados por paredes no distensibles. Los primeros
(gas intestinal, neumotórax o neumoperitoneo o embolia gaseosa)
están sujetos a cambios de volumen secundarios a la transferencia
de óxido nitroso al interior de estos espacios42. Estos espacios con-
tienen normalmente nitrógeno (del aire), un gas cuya baja solubi-
lidad (coeficiente de partición sangre-gas de 0,015) limita su
extracción por la sangre. La mayor solubilidad del óxido nitroso en
sangre (coeficiente de partición sangre-gas 0,47) permite a la sangre
transportar más óxido nitroso a un espacio cerrado que la extrac-
ción de nitrógeno y la consecuencia es un aumento de volumen. El
límite teórico del aumento de volumen es una función de la con-
centración alveolar de óxido nitroso porque esta es la concentra- Figura 11-13 El volumen de un neumotórax creado por inyección de aire
ción final en el espacio gaseoso cerrado. Es decir, en equilibrio la cambia poco cuando se respira oxígeno (triángulos). No obstante, si se
concentración de óxido nitroso en el espacio gaseoso cerrado debe respira óxido nitroso al 75%, el volumen se dobla en 10 minutos y se triplica
igualarse con su presión parcial en los alveolos. Una concentración en media hora (círculos, cuadrados y rombos). (De Eger EI II, Saidman LJ:
alveolar del 50% puede duplicar el volumen del espacio gaseoso Hazards of nitrous oxide anesthesia in bowel obstruction and pneumothorax.
Anesthesiology 26:61-66, 1965.)
y una concentración del 75% puede cuadruplicarlo.
Estos límites teóricos pueden alcanzarse si el equilibrio se
alcanza rápidamente como en el neumotórax o en la embolia Cambios de presión en espacios
gaseosa. La administración de óxido nitroso al 75% en presencia
de neumotórax puede duplicar el volumen del neumotórax en
poco distensibles
10 minutos y triplicarlo en 30 minutos (fig. 11-13)42. En presencia
de un neumotórax considerable está contraindicado el uso de La entrada de óxido nitroso en cavidades gaseosas rodeadas por
óxido nitroso porque este aumento de volumen puede deteriorar paredes poco distensibles puede aumentar la presión intracavitaria.
gravemente la función cardiorrespiratoria43. La administración de óxido nitroso aumenta en exceso la presión
La expansión de volumen es todavía más rápida si entra aire intraocular tras una inyección intravítrea de hexafluoruro de
inadvertidamente en el torrente sanguíneo en un paciente aneste- azufre49. Otros ejemplos son el espacio gaseoso creado mediante
siado con óxido nitroso. La expansión puede ser completa no ya neumoencefalografía (excepcional en la actualidad como técnica
en minutos sino en segundos. El volumen mortal de un émbolo intencionada) y el espacio gaseoso natural en el oído medio. Las
gaseoso es menor en animales que respiran óxido nitroso que en presiones en la cabeza o en el oído medio pueden aumentar de
los que respiran aire44, en una cantidad que podría predecirse para 20 a 50 mmHg por la entrada de óxido nitroso50,51. La identificación
la expansión teórica máxima (fig. 11-14). Estos hallazgos aconsejan de este problema ha disminuido el uso de óxido nitroso para la
precaución con el uso de óxido nitroso para técnicas en las que timpanoplastia porque el aumento de presión puede desplazar el
existe riesgo de embolia gaseosa (p. ej., craneotomías de la fosa injerto. El aumento de la presión en el oído medio puede empeorar
posterior, laparoscopia). También aconsejan interrumpir de inme- la audición posoperatoria52. La capacidad del óxido nitroso de
diato la administración de óxido nitroso si se sospecha una embolia expandir el gas en el oído medio se ha empleado también para
gaseosa. A la inversa, para comprobar si se ha producido una elevar una membrana timpánica atelectásica adherida y despegarla
embolia gaseosa puede utilizarse una «provocación» con óxido del promontorio y de los huesecillos53.
nitroso45.
El manguito del tubo traqueal relleno de aire también puede
expandirse con óxido nitroso46. El óxido nitroso al 75% alrededor
del manguito puede duplicar o triplicar el volumen del mismo. La Circuitos de anestesia
consecuencia puede ser un aumento no deseado de la presión
ejercida sobre la mucosa traqueal. De modo similar, el óxido nitroso La exposición previa supone en general que la concentración
puede expandir los manguitos de los catéteres con balón en el alveolar del anestésico (FA) tiende a una concentración de anesté-
extremo (p. ej., Swan-Ganz)47 cuando se hincha el balón con aire. sico inspirado constante (FI). En la práctica, la concentración ins-
La expansión es rápida y el volumen puede duplicarse en pirada no suele ser constante porque no se usa un sistema sin
10 minutos, lo que puede ser problemático si el manguito está reinspiración. La reinspiración que se produce por el uso del cir-
en la arteria pulmonar. por último, la entrada de óxido nitroso en cuito de anestesia hace que la concentración inspirada sea menor
el manguito lleno de aire de una mascarilla laríngea puede aumen- que la del gas suministrado por el aparato de anestesia. Por tanto,
tar el volumen y la presión de gas dentro del manguito48. la concentración inspirada está influida por la concentración
rial. En el caso de sevoflurano la degradación es preocupante

porque el compuesto A es nefrotóxico57. No obstante, la toxicidad
aparece sólo tras la administración prolongada de sevoflurano a
concentraciones elevadas y parece precisar degradación por un
absorbente obsoleto como Baralyme38. Algunos absorbentes nuevos,
como los que carecen de bases monovalentes (p. ej., NaOH) no
degradan el sevoflurano59.
En contraste con los absorbentes normales (húmedos) de
dióxido de carbono, los absorbentes desecados antiguos degradan
materialmente todos los anestésicos inhalatorios potentes60. Los
absorbentes desecados antiguos degradan todos los anestésicos que
contienen la molécula CHF2-O- (es decir, desflurano e isoflurano)
a monóxido de carbono60. La degradación por sosa cálcica es
mínima con una hidratación de aproximadamente el 10% o más
de la existente en la sosa cálcica normal60. Algunos absorbentes
nuevos (de nuevo los que carecen de bases monovalentes) no pro-
ducen concentraciones clínicamente relevantes de monóxido de
carbono incluso cuando están completamente secos61.
Efecto de la reinspiración
El gas inspirado contiene dos gases: los suministrados por el
Figura 11-14 Un émbolo intravenoso de aire de 0,55 ml/kg produjo la muerte aparato de anestesia y los exhalados previamente por el paciente,
del 50% de los ratones que respiraban oxígeno. Al respirar óxido nitroso al que después son reinspirados. La cantidad de anestésico captada y
75%, sólo es necesario un émbolo de 0,16 ml/kg para provocar la muerte a la la cantidad reinspirada influyen en la concentración de anestésico
mitad de los animales. (Modificada de Munson ES. Merrick HC: Effect of nitrous inspirado porque el paciente extrae (capta) anestésico del gas reins-
oxide on venous air embolism. Anesthesiology 27:783-787, 1966.) pirado. Un aumento de la captación o reinspiración reduce la con-
centración inspirada de un gas muy soluble más que la concentración
inspirada de un gas poco soluble. Este efecto de captación puede
suministrada, por la necesidad de «cargar» el circuito y por la reducirse aumentando la velocidad de flujo de entrada para dismi-
depleción de anestésico en gases reinspirados producida por nuir la reinspiración. Una velocidad de flujo de entrada igual o
la captación de anestésico. superior a la ventilación por minuto anula la reinspiración62.
Carga del circuito

Para comenzar la anestesia, hay que cargar el anestésico en el
volumen del circuito. Con una velocidad de flujo de entrada de 1 a
5 l/min y un volumen del circuito de 7 litros (bolsa de 3 litros, absor-
bente de dióxido de carbono de 2 litros, 1 litro de diversos adapta-
dores y 2 litros de tubos corrugados) se consigue cargar el circuito
de un 50% a un 100% en 10 minutos (fig. 11-15). Una mayor velo-
cidad de flujo de entrada acelera la elevación de la concentración
inspirada, lo que indica que es posible acelerar y hacer más previsible
la inducción con velocidades de flujo de entrada más altas.
Pérdida de anestésico en plástico

y sosa cálcica
La captación de anestésico por varios componentes del circuito
puede dificultar también la obtención de una concentración ade-
cuada de anestésico inspirado. Los componentes de caucho o de
plástico del circuito podían extraer una cantidad considerable
de algunos anestésicos antiguos. Sin embargo, la captación de óxido
nitroso, desflurano o sevoflurano por componentes del circuito es
tan escasa que no altera la obtención de la concentración de anes-
tésico inspirado54,55.
Los absorbentes normales (húmedos) de dióxido de carbono
clásicos que contienen un 13% a un 15% de agua pueden aumentar Figura 11-15 La velocidad de ascenso de la concentración de anestésico
inspirado (FINS) hacia la concentración de flujo de entrada (FINF) viene
ligeramente las necesidades de sevoflurano por degradación de este
determinada por la velocidad del flujo de entrada y el volumen del circuito.
anestésico56. La degradación provoca la extracción de fluoruro de En el caso ilustrado, el volumen del circuito es de 7 litros. (De Eger EEI II:
hidrógeno y produce un compuesto insaturado (compuesto A). El Effect of anesthetic circuit on alveolar rate of rise. En Eger EI [ed.]: Anesthetic
óxido nitroso, desflurano e isoflurano no sufren degradación mate- Uptake and Action. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974, págs. 192-205.)
Las velocidades de flujo de entrada altas (≥5 l/min) tienen tes para sustituir sólo los gases, tanto anestésicos como oxígeno,
la ventaja de aumentar la previsibilidad de la concentración de extraídos por el paciente) son: menor coste, aumento de la humi-
anestésico inspirado, pero con las desventajas de ser un derroche dificación, disminución de la pérdida de calor, disminución de la
y de aumentar la contaminación atmosférica. Las velocidades altas liberación de anestésico al ambiente y mejor capacidad para evaluar
de flujo de entrada pueden ser inaceptablemente caras por el variables fisiológicas como la ventilación. Entre las desventajas,
mayor consumo de anestésicos volátiles caros. También pueden aumenta la preocupación por la concentración de oxígeno (sobre
hacer que el gas inspirado sea más seco y aumentan la dificultad todo si se emplea óxido nitroso porque el paciente también aporta
para calcular la ventilación por los movimientos de la bolsa de nitrógeno de los depósitos corporales y este nitrógeno puede dis-
reinspiración. Estas desventajas van a favor del uso de técnicas minuir ligeramente la concentración de oxígeno inspirado). Sin
de flujo de entrada bajo. embargo, la desventaja más preocupante es la ausencia de control
inherente a los flujos bajos y sobre todo a los circuitos cerrados.

Técnica de flujo bajo Anestesia de circuito cerrado
o de circuito cerrado El uso de un circuito cerrado representa un extremo de la admi-
nistración de anestesia, utilizado pocas veces porque pocos siste-
Gran parte de la exposición previa presupone el uso de un sistema mas eliminan por completo la fuga de gas por el circuito. De hecho,
sin reinspiración y una concentración fija de anestésico inspirado. los anestesistas extraen aproximadamente 200 ml/min para anali-
Aunque este método no anula los principios descritos con anterio- zar la concentración de oxígeno, dióxido de carbono y anestésico.
ridad, tampoco refleja la diversidad de métodos aplicados en la Habitualmente, la anestesia de circuito cerrado requiere la
práctica. La práctica suele desviarse de dos formas: 1) la mayoría sustitución de tres gases: 1) oxígeno, 2) óxido nitroso y 3) un anes-
de los anestesistas usan velocidad de flujo de entrada baja (flujo de tésico volátil potente. Cada sustitución implica ciertas considera-
gas fresco) para ahorrar costes (fig. 11-16) y 2) la mayoría utilizan ciones diferentes. La sustitución de oxígeno permanece constante
una concentración alveolar constante y no una concentración ins- a menos que el metabolismo cambie como consecuencia de una
pirada constante porque la concentración alveolar constante refleja respuesta simpática a la estimulación, alteración de la temperatura
mejor un grado de anestesia constante. corporal o escalofríos. La sustitución de óxido nitroso sigue una
Una baja velocidad de flujo de entrada tiene varias ventajas evolución bastante previsible, en parte porque la concentración
y pocas desventajas, estas últimas relacionadas principalmente con aplicada no varía habitualmente. Además, es uno de los anestésicos
la cinética. Las ventajas de la administración de flujo de entrada menos solubles, sobre todo en grasa, y es el más propenso a la
bajo (definida como un flujo de gas fresco inferior a la mitad del pérdida percutánea (un valor constante). La captación de los anes-
volumen minuto, habitualmente <3 l/min) o anestesia de circuito tésicos inhalatorios potentes tiene más interés y posibilidad de
cerrado (definida como suministro de gases en cantidades suficien- variación.
La captación de anestésicos potentes puede calcularse a
partir de los valores (constantes) obtenidos por Yasuda y cols.10,11
en el ser humano. Estos valores pueden aplicarse para obtener la
captación a una concentración alveolar constante. Para conseguir
un grado adecuado de comparación he supuesto una concentra-
ción alveolar igual a la CAM. La figura 11-17 revela formas
paralelas para cada anestésico, formas determinadas por las carac-
terísticas de perfusión y disolución de los tres compartimentos
tisulares principales (más la difusión intertisular). Por tanto, una
captación inicial elevada disminuye rápidamente a una concentra-
ción mucho menor en 5 a 10 minutos como consecuencia de la
elevada captación inicial por el GRV (debido a su abundante per-
fusión) y del rápido descenso de la captación impuesto por una
constante de tiempo corta (la constante de tiempo se obtiene de la
relación entre la capacidad de un sistema y el flujo a través del
sistema, y resulta útil porque indica el tiempo necesario para que
ocurra un cambio del 63% en el sistema). El consiguiente descenso
menos pronunciado se debe principalmente a la mayor constante
de tiempo del GM que domina este período hasta que su captación

disminuye por debajo de la proporcionada por el cuarto compar-
timento y el GG.
Aunque las curvas de cada anestésico no difieren en la forma,
tienen posiciones diferentes. La altura de cada curva (es decir, la
captación) es directamente proporcional a dos factores: solubilidad
y CAM. Esta relación tiende a reducir las diferencias entre los
anestésicos porque la solubilidad y la CAM tienden a moverse de
Figura 11-16 En 2005 se hizo una encuesta a los anestesistas sobre las forma inversa. Por ejemplo, aunque la CAM del desflurano es cinco
velocidades del flujo de entrada que usaban habitualmente para mantener la veces la del isoflurano, la captación del desflurano es menos del
anestesia. Las respuestas eran muy diversas aunque la mayoría utilizaba doble que la del isoflurano por la menor solubilidad del desflurano
sistemas de flujo bajo con una velocidad de flujo de entrada ≤2 l/min. (Datos tanto en sangre como en tejidos.
no publicados del Inform Research Flow Rate Tracking Study, mayo de 2005, Es posible calcular la captación a partir de la «regla de
aportado como comunicación personal por Baxter Healthcare Corp. A E.I
Eger II.)
la raíz cuadrada del tiempo», propuesta por primera vez por
Hendrickx y cols.65 cuestionaron la precisión de la regla de

la raíz cuadrada del tiempo y plantearon que esta regla sobrestima
el descenso de la captación con el paso del tiempo. Este autor66
planteó si la evidencia aportada Hendrickx y cols. era correcta y se
mantiene el debate sobre este asunto.
La sustitución del anestésico captado puede conseguirse
mediante infusión de anestésico líquido directamente en el cir-
cuito de anestesia, bien de forma continua o en bolo. La inyec-
ción en bolo con una jeringa es muy sencilla pero tiene dos
desventajas: 1) la concentración en el circuito oscila de forma
modesta y 2) es necesaria la presencia del anestesista para recor-
dar cuándo y cuánto inyectar. Una solución alternativa es el
vaporizador de derivación variable (tipo-Tec), capaz de un sumi-
nistro preciso de un rango de concentraciones con bajas veloci-
dades de flujo de entrada (p. ej., 200 ml/min). Esta solución puede
ser inadecuada para el suministro inicial de anestesia porque la
demanda de vapor puede superar la capacidad de los vaporiza-
dores actuales. Por ejemplo, la salida máxima de un vaporizador
convencional de isoflurano es del 5% y, con un flujo de oxígeno
de 200 ml/min, sólo pueden producirse aproximadamente 10 ml de
vapor de isoflurano por minuto, una cifra muy inferior a los
87 ml calculados antes. Incluso después de una hora de anestesia,
un vaporizador de isoflurano apenas es capaz de suministrar la
Figura 11-17 La captación (en militros por minuto), como muestra la demanda de anestésico (fig. 11-18A). Es posible superar esta
gráfica, resultante de la aplicación de las constantes calculadas por Yasuda dificultad por diferentes medios Si es aceptable una concentra-
y cols.10,11 en voluntarios. La aplicación asume también que la concentración ción menor de la CAM, es necesario suministrar menos vapor.
alveolar es igual a la concentración alveolar mínima (CAM) necesaria para Por tanto, el uso concurrente de óxido nitroso disminuye la
lograr la inmovilidad en el 50% de los pacientes que reciben una incisión demanda al vaporizador. Además, el uso concurrente de óxido
quirúrgica. La captación es una función de la CAM y de la solubilidad del
anestésico en sangre y tejidos. Por tanto, la CAM cinco veces mayor
nitroso también aumenta el flujo total de gas fresco para com-
del desflurano que del isoflurano está compensada por una solubilidad tres pensar la captación considerable de óxido nitroso. Si el flujo de
veces menor, lo que produce una diferencia menor del doble de la captación gas fresco aumenta a 1.500 ml/min pueden producirse 79 ml de
en cualquier momento. La captación de todos los anestésicos desciende vapor de isoflurano. Otra solución es seleccionar un anestésico
inicialmente de forma rápida como función de la velocidad con la que el con una capacidad del vaporizador cercana a la demanda. Esta
grupo tisular rico en vasos alcanza el equilibrio. El descenso adicional solución tiende a ser más adecuada para los anestésicos menos
después de 5 a 10 minutos es una función de la aproximación al equilibrio solubles. Por ejemplo, calculamos que la captación de desflurano
del grupo muscular. (Datos de Yasuda N, Lockhart SH, Eger EI II y cols.:
Kinetics of desflurane, isoflurane and halothane in humans. Anesthesiology
en el primer minuto de anestesia es 0,45 × 5.400 × 0,06 = 146 ml.
74:489-498, 1991; y de Tasuda N, Lockhart SH, Eger EI II y cols.: Comparison Para un flujo de oxígeno de 200 ml/min, el rendimiento máximo
of sevoflurane and isoflurane in humans Anesth Analg 72:316-324, 1991.) del 18% de un vaporizador de desflurano permite suministrar
44 ml. Aunque sigue siendo insuficiente para satisfacer la
demanda en el primer minuto, esta cifra es 2,6 veces más próxima
a la demanda que la del vaporizador de isoflurano, y en 10 mi
nutos, el vaporizador de desflurano puede suministrar el volumen
Severinghaus63 y ampliada por Lowe y Ernst64 en su descripción necesario (v. fig. 11-18A).
clásica de la anestesia de circuito cerrado. Esta regla establece que La figura 11-18A refleja una de las principales dificultades
la captación en cualquier punto del tiempo puede calcularse relacionadas con el método de circuito cerrado, es decir, el control.
como captación durante el primer minuto de la anestesia dividida Sin duda, hay una diferencia enorme entre la concentración
por la raíz cuadrada del tiempo en minutos. Ciertas premisas suministrada (es decir, dial del vaporizador) y la concentra
permiten calcular la captación durante el primer minuto. En ción alveolar. La diferencia es menor con los anestésicos menos
general, la captación es igual al producto de la solubilidad en solubles, pero incluso con un anestésico como el desflurano e
sangre, gasto cardíaco y diferencia de presión parcial alveolar- incluso tras el período inicial de captación elevada, la concentra-
venosa del anestésico. Varias fuentes aportan valores estandariza- ción que indica el dial supera bastante la concentración alveolar
dos de solubilidad y gasto cardíaco, y la diferencia de presión obtenida. Esto significa que los cambios en la captación (p. ej.,
parcial alveolar-venosa de anestésico puede calcularse si determi- secundarios al aumento del gasto cardíaco por estimulación qui-
namos qué presión parcial alveolar queremos y suponemos que rúrgica) pueden causar alteraciones considerables en la concen-
la presión parcial venosa del anestésico es irrelevante. Al inicio de tración alveolar a menos que se altere la concentración
la anestesia es razonable una presión parcial venosa irrelevante suministrada. La concentración alveolar cambia por dos razones:
porque no puede haber anestésico en sangre venosa antes de la 1) si suponemos una ventilación constante, la diferencia entre la
recirculación (alrededor de 30 segundos), e incluso el anestésico concentración alveolar e inspirada varía directamente con la cap-
presente es escaso porque la captación tisular es máxima durante tación (p. ej., una captación más elevada aumenta la diferencia)
el primer minuto. La captación de isoflurano en un adulto normal y 2) debido a la reinspiración, la concentración inspirada varía
puede calcularse como 1,4 × 5.400 × 0,0115, u 87 ml, donde 1,4 es inversamente con la captación (p. ej., un aumento de captación
el coeficiente de partición sangre-gas, 5.400 es el gasto cardíaco y disminuye la concentración inspirada). Por tanto, la suma de
0,0115 es la CAM como fracción de 1 atm. A los 4 minutos la estos efectos disminuye o aumenta la concentración alveolar. Un
captación sería igual a 87 ml/2, a los 9 minutos 87 ml/3 y a los circuito cerrado tiene un elemento de inestabilidad inherente que
64 minutos 87 ml/8. no existe en un circuito abierto.

Figura 11-18 A a D, La relación concentración suministrada/alveolar (FD/FA) necesaria para mantener constante la concentración alveolar a, por ejemplo,
la concentración alveolar mínima depende de varios factores. En primer lugar está determinada por la captación (v. fig. 11-17) y por tanto es máxima con el
anestésico más soluble, isoflurano. En segundo, está determinada por la reinspiración y por tanto disminuye al aumentar la velocidad del flujo de entrada.
Aunque estas gráficas tienen la misma forma hay un descenso progresivo de las concentraciones en cualquier punto del tiempo al aumentar la velocidad del
flujo de entrada. Los valores más bajos para cualquier anestésico se obtienen con un sistema sin reinspiración (es decir, cuando la velocidad del flujo de
entrada iguala o supera la ventilación minuto).
Suministro de anestésico de flujo bajo En segundo lugar, la velocidad de flujo de entrada determina
la FD/FA. La relación es inversa: a mayor velocidad de flujo de
La inestabilidad del circuito cerrado disminuye mucho con el entrada, menor la relación (compare la fig. 11-18B a D con la
suministro de flujo bajo (menos de la mitad de la ventilación fig. 11-16A). Un aumento de la velocidad de flujo de entrada dis-
minuto). El suministro de flujo bajo mantiene la mayoría de las minuye FA/FD al disminuir la reinspiración. La reinspiración es
ventajas principales de los sistemas cerrados y tiene ventajas con- importante porque la captación de anestésico disminuye la concen-
siderables respecto a los circuitos abiertos en economía, manteni- tración de anestésico en los gases reinspirados, y la concentración
miento de humidificación y temperatura, y limitación de la en los gases suministrados (FD) debe ser suficiente para compensar
contaminación atmosférica. Respecto al suministro en circuito esta disminución. A mayor velocidad de flujo de entrada, es nece-
cerrado, el suministro de flujo bajo produce una concentración saria menos compensación porque se reduce la reinspiración.
constante de oxígeno y anestésico, y favorece la eliminación de Sin embargo, un aumento de la velocidad de flujo de entrada
monóxido de carbono y de productos tóxicos de la descomposición no disminuye proporcionalmente FD/FA. La máxima reducción de
del anestésico. FD/FA se logra con un aumento modesto de la velocidad de flujo de
En un sistema de suministro de flujo bajo, dos factores con- entrada. Por tanto, cuando se cambia la velocidad de flujo de entrada
trolan la relación entre la concentración suministrada por un vapo- respecto a la necesaria para un circuito cerrado (fig. 11-18A) a una
rizador (FD) y la concentración en los alveolos (FA), una relación velocidad de flujo de entrada de 1 litro/min (fig. 11-18B) se produce
que se describe mejor como la relación (FD/FA) de dos variables. En un descenso amplio, mientras que al aumentar la velocidad de flujo
primer lugar, hemos visto ya que la captación determina esta rela- de entrada de 2 a 4 litros/min, el descenso es escaso (fig. 11-18C
ción en un sistema cerrado (v. fig. 11-18A). Por tanto, FD/FA es y D). Cuando la velocidad de flujo de entrada supera la ventilación
mayor para anestésicos más solubles, y con independencia de la minuto (es decir, existe un sistema sin reinspiración), un incremento
solubilidad, esta relación es máxima al principio de la administra- adicional de la velocidad de flujo de entrada no tiene efecto sobre
ción de anestésico y disminuye rápidamente en los 5 a 10 primeros FD/FA, y FD/FA es la misma que la relación entre concentración ins-
minutos de la anestesia (conforme disminuye la captación por el pirada (FI) y concentración alveloar (es decir, FD/FA = FI/FA).
GRV de los tejidos hasta el punto cercano al equilibrio), y más Utilizo el término cadena anestésica como metáfora de la
lentamente a continuación (conforme disminuye la captación por relación FD/FA67. Una relación alta equivale a una cadena larga que
grupos tisulares con constantes de tiempo más elevadas como el permite una variabilidad considerable en la concentración alveolar.
músculo, el cuarto compartimento y la grasa). Con una cadena larga, los cambios en la captación secundarios a
cambios en las variables fisiológicas (p. ej., un aumento del gasto nistrarse a distintas velocidades de flujo de entrada para conseguir
cardíaco como consecuencia de estimulación quirúrgica) pueden una concentración alveolar constante igual a la CAM (tabla 11-3)68.
alterar de modo apreciable la concentración alveolar y el grado de El coste relativo de la anestesia puede calcularse aplicando el precio
anestesia. En el ejemplo citado, existe una regulación retrógrada del anestésico de interés al número de mililitros necesarios para
positiva porque al aumentar la captación, la estimulación quirúr- mantener la anestesia.
gica disminuye la concentración alveolar y aumenta así la percep- Si se desea ahorrar costes y conseguir una relación FD/FA
ción de dicha estimulación. La mayoría de los anestesistas prefieren baja, las consideraciones previas aconsejan el uso de un sistema de
una cadena anestésica corta porque permite un control más estricto suministro de flujo bajo tras un período inicial de flujo más alto.
del grado de anestesia. El uso de anestésicos menos solubles y de El flujo más alto (4 a 6 l/min) puede utilizarse al principio de la
una mayor velocidad de flujo de entrada acorta la cadena. anestesia (es decir, en el momento de más captación), y se reduce
Otra ventaja de una cadena corta es que facilita el trabajo al a continuación de modo progresivo conforme disminuye la capta-
anestesista que no utiliza un analizador anestésico-específico. En ción. Es posible utilizar flujos de 2 a 4 l/min durante el período de
ausencia de dicho analizador, algunos anestesistas deben confiar en 5 a 15 minutos tras la inducción de la anestesia, con flujos de 1 a
el ajuste del dial del vaporizador como indicador de la concentra- 2 l/min a partir de ese momento. Si la velocidad media de flujo de
ción de anestésico en los pulmones del paciente (es decir, supone entrada fuera de 2 l/min, una hora de anestesia con los cuatro
que FD es igual a FA). Aunque el ajuste del vaporizador puede tener anestésicos potentes de la tabla 11-3 precisaría la administración
correlación con la concentración en los pulmones, esta correlación de 9 a 46 ml de líquido. Este rango amplio de cinco veces es menor
puede ser escasa. La correlación es escasa: 1) al principio de la que el rango de ocho veces de la potencia (CAM) porque la canti-
anestesia para todos los anestésicos, 2) más tarde en el transcurso dad de anestésico suministrado debe tener en cuenta algo más que
de la anestesia en circuitos cerrados o con velocidad de flujo de la potencia. La cantidad suministrada debe compensar también la
entrada muy baja y 3) más adelante en el transcurso de la anestesia captación y la pérdida de anestésico a través de la válvula de rebo-
con anestésicos menos solubles, como el isoflurano, incluso con samiento. La captación y pérdida relativamente menor de los anes-
una mayor velocidad de flujo de entrada. Hay que tener presente tésicos menos solubles como el desflurano y el sevoflurano es la
que con anestésicos poco solubles como el sevoflurano y el desflu- causa de la reducción de ocho veces a cinco veces. Este rango es
rano, 30 a 60 minutos después del inicio de la administración de todavía más estrecho con menos velocidad de flujo de entrada, y
anestésico la concentración suministrada por el vaporizador deber disminuye hasta dos veces para un circuito cerrado. Sin embargo,
ser menos de 20% superior a la concentración alveolar (es decir, no debe utilizarse este flujo con el sevoflurano por las mayores
FD/FA de 1,2) incluso con una velocidad de flujo de entrada de 1 a concentraciones de compuesto A que se producen.
2 l/min (v. fig. 11-18B y C).
Los problemas económicos influyen de forma creciente en
la práctica de la anestesia. El lector puede tener en cuenta las dife-
rencias en el consumo de anestésico como función de la elección Recuperación de la anestesia
de la velocidad de flujo de entrada, la duración de la anestesia y la
elección de anestésico. Los estudios de Yasuda y cols.10,11 aportan Casi todos los factores que determinan la velocidad de elevación
las constantes que pueden utilizarse para calcular la captación de de la concentración alveolar de anestésico durante la inducción son
anestésicos inhalatorios potentes de uso habitual. Al usar las leyes aplicables a la recuperación. Así, el descenso inmediato es extrema-
de los gases y los valores publicados de gravedad específica, los damente rápido porque el lavado de la capacidad funcional residual
valores de captación de vapor pueden convertirse en mililitros de mediante ventilación es tan rápido como la carga. Sólo son nece-
líquido captado. La combinación de esta información con el conoci sarios 2 minutos para eliminar el 95-98% del nitrógeno de los
miento de la función de los sistemas de circuito de reinspiración68 pulmones cuando se respira oxígeno puro.
permite calcular la cantidad de líquido en mililitros que debe sumi- No obstante, el nitrógeno es un gas poco soluble en compa-
ración con los anestésicos inhalatorios. Conforme la ventilación
elimina anestésico de los alveolos se crea un gradiente de presión
parcial de anestésico entre la presión parcial en la sangre venosa
Tabla 11-3 Mililitros de líquido anestésico a distintas velocidades de flujo de de retorno y la presión parcial en los alveolos. Este gradiente intro-
entrada para mantener una concentración alveolar igual a la concentración duce anestésico en los alveolos, oponiéndose así a la tendencia de
alveolar mínima la ventilación a reducir la concentración alveolar. La capacidad del
gradiente venoso-alveolar de oponerse a la tendencia de la venti-
Duración de
Velocidad de entrada lación a disminuir la presión parcial alveolar depende en parte de
(l/min, sin incluir anestésico) la solubilidad del anestésico, de modo que un anestésico más
la anestesia
Anestésico (min) 0,2 1,0 2,0 4,0 6,0 soluble como el isoflurano se opone a la eliminación producida por
la ventilación con más efectividad que un anestésico poco soluble,
Halotano 30 3,0 4,1 5,4 8,0 10,5 como desflurano y sevoflurano porque con los anestésicos más
60 4,6 6,5 9,0 13,9 18,8 solubles la reserva en sangre es mayor. Por tanto, la caída de la
presión parcial alveolar de isoflurano es más lenta que la caída con
Isoflurano 30 4,0 5,8 8,0 12,3 16,7 desflurano y sevoflurano. La rapidez de recuperación depende
60 6,3 9,6 13,9 22,3 30,7 mucho de la solubilidad del anestésico69.
Sevoflurano 30 3,3 6,3 10,1 17,6 25,2
60 4,9 10,9 18,2 33,0 47,8 Diferencias entre inducción y recuperación
Desflurano 30 6,7 14,8 25,0 45,2 65,4
La recuperación difiere de la inducción en dos aspectos fundamen-
60 10,1 26,1 46,0 85,8 126 tales. El primero es que durante la inducción el efecto de la solu-
bilidad que dificulta el ascenso de la concentración alveolar de
Modificada de Weiskopf RB, Eger EI II: Comparing the costs of inhaled anesthetics.
Anesthesiology 79:1413-1418, 1993.
anestésico puede superarse aumentando la concentración de anes-
recuperación depende en parte de la duración de la anestesia70,71.
Una duración más prolongada de la anestesia introduce más anes-
tésico en el depósito muscular y graso de llenado lento. Obviamente,
estos reservorios pueden suministrar más anestésico a la sangre que
vuelve a los pulmones cuando están llenos que cuando están vacíos,
por lo que pueden prolongar el tiempo de recuperación69.
La solubilidad influye en el efecto de la duración de la anes-
tesia sobre la velocidad de descenso de la presión parcial alveolar
de anestésico71. El descenso de la presión parcial de un anestésico
poco soluble es rápido en cualquier caso, y la aceleración provo-
cada por un equilibrio incompleto con el tejido no altera mucho la

velocidad de recuperación. La aproximación al equilibrio se hace
más importante al aumentar la solubilidad. Con un anestésico más
soluble la recuperación puede ser rápida tras una anestesia corta,
pero puede ser lenta tras una anestesia prolongada. La recupera-
ción de la anestesia con desflurano y sevoflurano es más rápida
y depende menos de la duración de la anestesia que con isoflurano69.
Por ejemplo, en los niños el tiempo hasta la extubación es más
prolongado tras la anestesia con isoflurano que con desflurano
(fig. 11-19)72. Además, la duración de la anestesia tiene una influen-
cia mínima en el tiempo hasta la extubación tras la anestesia con
desflurano pero tiene un efecto considerable tras la anestesia
con isoflurano (v. fig. 11-19)72. De modo similar, en voluntarios
Figura 11-19 Tanto la solubilidad como la duración de la anestesia alteran el anestesiados con 1,25 CAM de desflurano frente a sevoflurano, la
descenso de la concentración alveolar durante la recuperación y por tanto respuesta a la orden y la orientación aparecen antes con desflurano
el tiempo necesario para la recuperación de la anestesia. El tiempo hasta la
extubación traquea tras la anestesia con anestésicos con distintas
y la duración influye menos en el tiempo hasta responder y estar
solubilidades ilustra estos dos aspectos de la recuperación72. El tiempo hasta orientado (fig. 11-20)73.
la extubación es más largo en niños anestesiados con isoflurano (el anestésico La importancia de la solubilidad y de la duración de la anes-
más soluble) que en los anestesiados con desflurano. Además, la duración de tesia en la velocidad de recuperación puede apreciarse mediante el
la anestesia influye menos en el tiempo hasta la extubación tras la anestesia uso de tiempos dependientes del contexto para alcanzar niveles
con el desflurano menos soluble porque la mayor parte de este es eliminado particulares de lavado de los alveoloso o del GRV tras la adminis-
en el pulmón (no recircula para retrasar la recuperación). (Datos de Nordmann tración de anestésicos con duración específica74,75. Con indepen-
GR, Read JA, Sale SM y cols.: Emergence and recovery in children alter
dencia de la duración de la anestesia, las concentraciones alveolares
desflurane and isoflurane anaesthesia. Effect of anaesthetic duration. Br J
Anaesth 96:779-785, 2006.)
tésico inspirado (es decir, mediante sobrepresión). Durante la recu-

peración no sucede lo mismo ya que no es posible reducir a cero
la concentración inspirada. El segundo es que durante la inducción
todos los tejidos tienen inicialmente la misma presión parcial de
anestésico: cero. Durante la recuperación, las presiones parciales
tisulares varían. El GRV tiene una presión que habitualmente
iguala la necesaria para la anestesia. Es decir, el GRV ha alcanzado
el equilibrio con la presión parcial alveolar de anestésico. El GM
puede tener o no la misma presión parcial que la existente en los
alveolos. Una mayor duración de la anestesia (2 a 4 horas) puede
permitir el equilibrio, pero si es más corta no ocurre así. La alta
capacidad de la grasa para todos los anestésicos excepto el óxido
nitroso impide el equilibrio del GG con la presión parcial alveolar
de anestésico en horas o incluso días de anestesia.
Si el músculo y la grasa no están en equilibrio con la presión
parcial alveolar de anestésico, estos tejidos no pueden contribuir

inicialmente a la transferencia retrógrada de anestésico a los pul-
mones. De hecho, mientras exista un gradiente de presión parcial
de anestésico entre la sangre arterial y la sangre tisular, el tejido
continuará captando anestésico. Por tanto, durante las primeras
horas de recuperación de la anestesia, la grasa continúa captando
anestésico y acelera la velocidad de recuperación. Sólo después de Figura 11-20 Diferentes tiempos de despertar y efecto diferencial de la
que la presión parcial alveolar de anestésico (que iguala a la arte- duración de la anestesia tras 2, 4 u 8 horas de anestesia con una
rial) cae por debajo de la tisular, el tejido puede aportar anestésico concentración alveolar mínima (CAM) de 1,25 de desflurano en comparación
con sevoflurano. El despertar para responder a una orden o estar orientado
a los alveolos.
es más rápido tras anestesia con el desflurano que es menos soluble y la
El fracaso de varios tejidos para alcanzar el equilibrio con la duración de la anestesia influye menos. (Modificada de Eger EI II, Koblin DD
presión parcial alveolar de anestésico supone que la velocidad de y cols.: Effect of anesthetic duration on kinetic and recovery characteristics of
descenso del anestésico alveolar durante la recuperación es más desflurane vs. sevoflurane [plus compound A] in volunteers. Anesth Analg
rápida que su velocidad de ascenso durante la inducción, y que la 86:414-421, 1998.)
Figura 11-21 El tiempo hasta el descenso de la presión parcial en los alveolos o en el grupo rico en vasos depende directamente de varios factores entre los
que destacan la solubilidad del anestésico y la duración de la anestesia. Si es necesario un descenso del 60% la diferencia en el tiempo de recuperación será
escasa al comparar isoflurano, sevoflurano y desflurano. Si es necesario un descenso del 80% para permitir el despertar, el despertar con isoflurano se
retrasará de modo progresivo al aumentar la duración de la anestesia, pero el despertar con desflurano o sevoflurano cambiará poco. Si es necesario eliminar
el 90% del anestésico el despertar con isoflurano o sevoflurano se retrasará de modo progresivo al aumentar la duración de la anestesia (más con isoflurano
que con sevoflurano) pero el despertar con desflurano cambiará poco. Con un descenso del 92% la duración de la anestesia influye también en la recuperación
con desflurano. (Modificada de Eger EI II, Shafer SL: Tutorial: Context-sensitive decrement times for inhaled anesthetics. Anesth Analg 101:688-696, 2005.)
de los anestésicos poco solubles (óxido nitroso, desflurano, sevo- objetivo distinto: despertar, es decir, alcanzar la CAM-despertar, el
flurano) y de anestésicos moderadamente solubles (isoflurano) retorno de la capacidad de responder a una orden en el 50% de los
disminuyen un 60% en el mismo período aproximadamente pacientes. La CAM-despertar es distinta para cada anestésico. Como
(fig. 11-21)75. Si se alcanzara la recuperación tras un descenso del fracción de la CAM, la CAM-despertar de óxido nitroso (65% de
60%, la elección del anestésico sería poco importante respecto al la CAM) supera la de desflurano, isoflurano y sevoflurano (aproxi-
tiempo de recuperación de la anestesia incluso tras una anestesia madamente un 33% de la CAM)78-80. La CAM-despertar del propo-
prolongada. Si es necesario un descenso del 80%, el aumento de la fol es todavía menor (20%)81. Un valor inferior de CAM-despertar
duración de la anestesia afecta de modo notable a la recuperación se correlaciona con una mayor capacidad de conseguir amnesia: el
con isoflurano pero afecta poco la recuperación con desflurano y propofol es el más potente y el óxido nitroso el menos. No obstante,
sevoflurano (v. fig. 11-21). Con un descenso del 90%, la duración una CAM-despertar elevada significa que el despertar se produce
de la anestesia afecta de modo considerable a la recuperación con con una mayor concentración de anestésico en relación con la nece-
isoflurano y sevoflurano, y con un descenso del 92% comienza a saria para la anestesia. Si los restantes factores son iguales, el des-
afectar a la la recuperación con desflurano (v. fig. 11-21). pertar de la anestesia con óxido nitroso es más rápido que el
Puede ser necesaria una eliminación del anestésico superior despertar de la anestesia con desflurano, isoflurano o sevoflurano.
al 90% para restablecer el reflejo faríngeo. La disfunción faríngea
puede ser considerable con una CAM-despertar del 25% (es decir,
5% a 8% de la CAM)76. Con una CAM tan baja el tiempo de des-
¿Es posible combinar las ventajas de
censo sensible al contexto adquiere importancia creciente para la anestésicos inhalatorios nuevos y antiguos?
recuperación. McKay y cols.77 hallaron que la capacidad para beber
20 ml de agua sin toser o babear se alcanzaba antes con desflurano Los nuevos anestésicos inhalatorios menos solubles como el desflu
que con sevoflurano (fig. 11-22). rano y el sevoflurano producen una recuperación más rápida de la
La farmacodinámica influye también en la recuperación. Si anestesia que los anestésicos antiguos más solubles como el isoflu-
se consigue inmovilidad con un anestésico inhalado, la concentra- rano. Sin embargo, esta recuperación rápida tiene un precio: los
ción es superior a la CAM. Sin embargo, la recuperación se fija un nuevos anestésicos son más caros. ¿Es posible aprovechar las ven-
Sin embargo, este metabolismo se aplica sólo a los anestésicos obso-
letos como halotano y metoxiflurano23. El sevoflurano se metabo-
liza ligeramente y el desflurano y el isoflurano sufren un metabolismo
tan escaso que la degradación no afecta a su cinética10,11.
Hipoxia de difusión
La captación de grandes volúmenes de óxido nitroso durante la
inducción de la anestesia provoca un efecto de concentración y un
efecto de segundo gas. Durante la recuperación de la anestesia, la

emanación de grandes volúmenes de óxido nitroso puede producir
lo que Fink83 denominó anoxia de difusión. Estos volúmenes
pueden causar hipoxia (fig. 11-24) de dos formas. La primera es
por alteración directa de la oxigenación al desplazar el oxígeno83.
La segunda, mediante dilución del dióxido de carbono alveolar, lo
que disminuye la excursión respiratoria y la ventilación83,84. Ambos
efectos requieren la liberación de grandes volúmenes de óxido
nitroso en los alveolos. Debido a que la liberación de grandes vo-
lúmenes de óxido nitroso sólo se produce durante los 5-10 prime-
ros minutos de la recuperación, éste es el período más preocupante.
La preocupación aumenta por el hecho de que los 5-10 pri
meros minutos de la recuperación son también el período de
máxima depresión respiratoria. Por estas razones, muchos aneste-
Figura 11-22 La recuperación de la función de los músculos faríngeos puede
precisar un descenso del 92% al 95% de la concentración de anestésico76. Con sistas administran oxígeno al 100% durante los 5-10 primeros mi-
una eliminación tan pronunciada los tiempos de descenso sensibles al nutos de la recuperación. Este método puede estar indicado espe-
contexto indicarían la posibilidad de recuperar antes los reflejos de la vía cialmente en pacientes con neumopatía subyacente o en aquellos
respiratoria con el desflurano menos soluble incluso aunque ambos en los que se prevé una depresión respiratoria posoperatoria (p. ej.,
anestésicos son poco solubles. McKay y cols.77 midieron el tiempo desde la anestesia con óxido nitroso-narcótico).
respuesta a una orden hasta poder tragar 20 ml de agua sin toser o babear.
Todos los pacientes anestesiados con desflurano podían tragar 20 ml de agua
sin toser ni babear 2 minutos después de responder a una orden frente a
menos del 50% de los pacientes anestesiados con sevoflurano. A los
6 minutos de responder a una orden un porcentaje considerable de los
pacientes con sevoflurano seguían siendo incapaces de tragar el agua sin
toser o babear.
tajas de ambos utilizando el isoflurano durante la mayor parte de

anestesia y reservando el desflurano (o el sevoflurano) para los
minutos finales? La premisa es si este método aporta la economía
del isoflurano y la rápida recuperación de desflurano. Neumann y
cols.82 analizaron esta premisa. Anestesiaron a voluntarios durante
2 horas en tres ocasiones: una con 1,25 CAM de isoflurano, una
con 1,25 CAM de desflurano y una con 1,5 horas de 1,25 CAM de
isoflurano seguido de 0,5 horas con una combinación de desflu-
rano e isoflurano («entrecruzamiento»). La combinación aportó un
total de 1,25 CAM (es decir, se añadió el desflurano cuando se
eliminaba el isoflurano, con una adición suficiente para conseguir
un total de 1,25 CAM). Para asegurar la economía, todos los anes-
tésicos se suministraron con una velocidad de flujo de entrada de
2 l/min. La premisa no se cumplió. La recuperación con el método Figura 11-23 Se anestesió a voluntarios durante 2 horas en tres ocasiones:
combinado no fue más rápida que la recuperación con sólo isoflu- una con 1,25 CAM de isoflurano, una con 1,25 CAM de desflurano y una con
rano (fig. 11-23). La recuperación con sólo desflurano exclusiva- 1,5 horas de 1,25 CAM isoflurano, seguida de 0,5 horas de una combinación
de desflurano e isoflurano («entrecruzamiento»). La combinación produjo un
mente fue bastante más rápida que la recuperación con isoflurano,
total de 1,25 CAM (es decir, se añadió desflurano conforme se eliminaba
o con isoflurano y desflurano. isoflurano, con una adición suficiente para mantener un total de 1,25 CAM).
Todos los anestésicos se suministraron con una velocidad del flujo de entrada
de 2 l/min. Al final de las 2 horas se interrumpió la administración de
Influencia del metabolismo anestésico y se aplicó un sistema sin reinspiración. La prueba de sustitución
del símbolo dígito (PSSD) se aplicó a intervalos de 15 minutos y los resultados
La saturación de las enzimas responsables del metabolismo de los se presentaron como porcentaje de los resultados de control (preanestesia).
La recuperación del juicio y de la capacidad cognitiva definida por la PSSD fue
anestésicos puede limitar la capacidad del metabolismo de alterar
más rápida a los 15, 30 y 45 minutos con desflurano solo (los asteriscos
de modo apreciable la velocidad de ascenso de la presión parcial indican diferencias significativas con los resultados cruzados o con isoflurano).
alveolar de anestésico. Durante la recuperación no existe esta limi- (Datos de Neumann MA, Weiskopf RB, Gong DH y cols.: Changing from
tación y el metabolismo puede ser un determinante importante de isoflurane to desflurane towards the end of anesthesia does not accelerate
la velocidad de descenso de la presión parcial alveolar de anestésico. recovery in humans. Anesthesiology 88:914-921, 1998.)
Figura 11-24 En el momento cero se cambió el gas inspirado de oxígeno 21%/

óxido nitroso 79% a oxígeno 21%/nitrógeno 79%. El oxígeno arterial descendió en
relación con la emanación de óxido nitroso. (Modificada de Sheffer L, Steffenson
JL, Birch AA: Nitrous-oxide-induced diffusion hypoxia in patients breathing
spontaneously. Anesthesiology 37:436-439, 1972.)
Impacto del circuito de anestesia pirada a cero o casi cero hay que tener en cuenta dos factores: lavar
el anestésico dentro del circuito y evitar que el paciente vuelva a
El circuito de anestesia puede limitar la velocidad de recuperación, inspirar el aire exhalado que contiene anestésico. El efecto de cada
igual que limita la inducción. Si no se desconecta al paciente del uno de estos factores para elevar la concentración de anestésico
circuito al acabar el suministro de anestésico, el paciente puede inspirado puede corregirse con el uso de alta velocidad de flujo de
continuar inspirando anestésico. Para reducir la concentración ins- entrada de oxígeno (es decir, ≥5 l/min).
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Neil E. Farber, Paul S. Pagel y David C. Warltier
12 Farmacología pulmonar
Puntos clave
1. Los anestésicos inhalatorios pueden afectar a todos los 6. La vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) es un
aspectos de la fisiología pulmonar, desde las distintas mecanismo importante de redistribución de la sangre
fuerzas que controlan la ventilación y el flujo sanguíneo pulmonar desde regiones poco ventiladas hacia otras
pulmonar a la tensión superficial, secreción de moco, con ventilación alveolar adecuada. La mayoría de los
tono del músculo liso en la vía respiratoria y respuestas anestésicos inhalatorios disminuyen la VPH in vitro y
inflamatorias pulmonares. ejercen efectos inhibidores relativamente modestos en
2. Las acciones broncodilatadoras de los anestésicos la VPH, cortocircuito u oxigenación in vivo.
volátiles tienen lugar por varios mecanismos complejos 7. Los anestésicos inhalatorios (con excepción del xenón)
que implican descenso de la concentración de calcio reducen el volumen corriente y la ventilación minuto,
intracelular y disminución de la sensibilidad al calcio. Los y causan taquipnea de modo dosis-dependiente. El
anestésicos volátiles aumentan la distensibilidad aumento relativo de la presión parcial arterial de dióxido
dinámica pulmonar basal, pero estos fármacos son más de carbono (como indicador de depresión respiratoria)
efectivos para amortiguar los incrementos de la es enflurano > desflurano = isoflurano > sevoflurano =
resistencia en la vía respiratoria pulmonar causados por halotano > óxido nitroso.
estímulos químicos o mecánicos. Los anestésicos 8. Los anestésicos inhalatorios afectan a los músculos
inhalatorios también dilatan de forma preferente la vía respiratorios espiratorios e inspiratorios en diferentes
respiratoria distal frente a la proximal. grados, probablemente como consecuencia de
3. Los anestésicos inhalatorios disminuyen la velocidad de diferentes sensibilidades de las neuronas inspiratorias
depuración del moco al reducir la frecuencia de impulso y espiratorias bulboespinales
ciliar, alterar el metacronismo o las características del 9. Todos los anestésicos inhalatorios deprimen las
moco. respuestas ventilatorias a la hipercapnia e hipoxia al
4. El surfactante pulmonar disminuye el trabajo respiratorio alterar la función de los quimiorreceptores centrales y
al reducir la tensión superficial alveolar. Los anestésicos periféricos de modo dosis-dependiente. Los efectos de
volátiles producen reducciones progresivas, aunque las concentraciones subanestésicas de anestésicos
reversibles, de fosfatidilcolina, el principal componente inhalatorios en las respuestas a la hipercapnia son
lipídico del surfactante. Se desconoce la influencia del controvertidos. La inhibición de las respuestas hipóxicas
deterioro de la función mucociliar y de las alteraciones mediante concentraciones subanestésicas de
en la función de las células alveolares tipo II en las anestésicos inhalatorios depende del fármaco usado
complicaciones pulmonares postoperatorias tras y quizá del estado basal de alerta del sistema nervioso
administración de un anestésico volátil. central. Estos hallazgos pueden tener implicaciones
5. Los múltiples puntos de acción de los anestésicos clínicas importantes durante el período perioperatorio.
inhalatorios en el parénquima y vasculatura pulmonar 10. Los anestésicos volátiles pueden ejercer acciones
dificultan la evaluación directa de las alteraciones de la proinflamatorias y empeorar la lesión pulmonar aguda.
resistencia vascular pulmonar inducidas por anestésicos. También se ha observado que reducen la inflamación
Los anestésicos volátiles producen una respuesta y mejoran tanto la función pulmonar fisiológica como
bifásica de contracción-relajación en el músculo liso química en la lesión pulmonar aguda.
vascular pulmonar mediada en múltiples puntos de vías
de señalización mediadas por Ca2+. En general, el efecto
neto de los cambios inducidos por anestésicos
inhalatorios en la resistencia vascular pulmonar son
relativamente pequeños.

Este capítulo describe la farmacología pulmonar de los anestésicos actividad vagal aferente y producir broncoconstricción refleja. Este
inhalatorios. Los pulmones son únicos en cuanto a su exposición aumento del tono broncomotor disminuye por atropina, un anta-
a una amplia variedad de fuerzas físicas, como la ventilación, el gonista colinérgico. Los receptores muscarínicos M2 y M3 en el
flujo sanguíneo y la tensión superficial. Los anestésicos inhalatorios músculo liso de la vía respiratoria participan en la broncoconstric-
modulan de modo selectivo cada una de estas propiedades. Seccio- ción al aumentar la sensibilidad8 a Ca2+. También se han identifi-
nes específicas de este capítulo se concentran en el tono de la vía cado receptores M2 presinápticos que inhiben la liberación de
respiratoria, la resistencia vascular pulmonar (RVP), la función acetilcolina, por lo que los fármacos que inhiben preferentemente
mucociliar, la producción de surfactante, el control ventilatorio y los receptores M2 (p. ej., el bromuro de ipatropio) pueden producir
la lesión pulmonar aguda. Se exponen las acciones de los anestési- broncoconstricción de modo paradójico9 aunque este efecto no se
cos volátiles en cada uno de estos sistemas. observa con frecuencia en los pacientes.
Los receptores adrenérgicos en el músculo liso bronquial
son de tipo a y b2. Se han caracterizado los receptores a en el árbol
bronquial humano aunque su actividad es clínicamente irrelevante.
Tono broncomotor Por el contrario, los receptores b2 participan en la reactividad del
músculo liso bronquial. La estimulación de los receptores b2
Los aumentos transitorios de la resistencia de la vía respiratoria produce relajación mediada por AMPc mediante activación de pro-
pueden estar causados, al menos en parte, por un aumento del teína cinasa A y la consiguiente salida de Ca2+ de la célula y hacia
tono del músculo liso bronquiolar. Los pacientes sin síntomas el RS. Es destacable que el asma, la alergia y el broncoespasmo
asmáticos recientes tienen una frecuencia muy baja de complica- provocado por la metacolina no están ligados genéticamente al gen
ciones respiratorias perioperatorias, aunque el 6% aproximada- dominante para el receptor adrenérgico b210.
mente de los pacientes con asma sufren broncoespasmo El epitelio respiratorio libera sustancias que modulan el tono
perioperatorio. Estudios prospectivos han demostrado que el del músculo liso bronquial. La eliminación del epitelio aumenta las
1,7% de los pacientes con asma tiene un pronóstico respiratorio respuestas contráctiles a la acetilcolina, la histamina o la serotonina
grave1 y que el 25% presenta sibilancias tras la inducción de la en la vía respiratoria de gran calibre y disminuye las respuestas de
anestesia2. De los 40 casos de broncoespasmo que originaron relajación al isoproterenol en la vía respiratoria de pequeño calibre.
demandas por malpraxis según el American Society of Anesthe- Estas acciones son análogas al efecto del daño endotelial en el tono
siologists Closed Claims Project3, en el 88% había daño cerebral del músculo liso vascular. Sin embargo, la actividad broncomotora
o muerte, y sólo la mitad de estos pacientes tenían antecedentes mediada por epitelio bronquial en el cerdo no cambia de modo
de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). apreciable tras un cortocircuito cardiorrespiratorio, en contraste
El conocimiento de los efectos fisiológicos de los anestésicos con la disfunción del músculo liso vascular mediada por endotelio
inhalatorios en el músculo liso bronquial es clínicamente impor- vascular11. Se han identificado factores epiteliales endógenos, pero
tante porque las personas sanas sin neumopatía subyacente es posible que el NO tenga un efecto vasodilatador importante en
pueden tener broncoespasmo significativo. el epitelio respiratorio de forma similar al endotelio vascular. La
endotelina 1 es también un broncoconstrictor endógeno potente,
así como vasoconstrictor, que funciona mediante activación de la
Farmacología del músculo liso bronquial vía de inositol trifosfato (IP3)12.
Pinto-Pereira y cols.4 resumieron los mecanismos de aumento de la

resistencia en la vía respiratoria. El músculo liso en la vía respirato- Anestésicos volátiles
ria se extiende hasta los bronquiolos terminales y se ve afectado por
la actividad del sistema nervioso autónomo y por mecanismos no Todos los anestésicos volátiles son broncodilatadores potentes
adrenérgicos no colinérgicos. Los nervios parasimpáticos origina- aunque hay controversia sobre qué anestésico ejerce la broncodi-
dos en centros vagales del sistema nervioso central determinan el latación más potente. En muchos estudios con modelos animales
tono basal y la broncoconstricción refleja. Los cambios en la con- el halotano tiene un efecto más pronunciado de relajación del
centración de calcio intracelular (Ca2+I) y el flujo de entrada de Ca2+ músculo liso de la vía respiratoria. Es importante eliminar los
pueden estar causados por alteraciones en los nucleótidos cíclicos efectos indirectos de la presión parcial arterial de dióxido de
en el interior del músculo liso bronquial. En la contracción inducida carbono al analizar las acciones de los anestésicos volátiles en el
por agonista interviene un aumento de la actividad cinasa de cadena tono bronquial, sobre todo durante la ventilación espontánea
ligera de miosina, fosforilación de la cadena ligera de miosina regu- porque la broncodilatación por hipercapnia y la broncoconstric-
ladora 20-kd y un aumento de la sensibilidad5 al Ca2+. La adminis- ción por hipocapnia disminuyen con isoflurano13. Lo que puede
tración exógena de acetilcolina o la estimulación del nervio vago interpretarse como efecto dosis-dependiente de profundización
aumenta la concentración de monofosfato cíclico de guanosina de la anestesia por anestésicos volátiles puede ser en realidad un
(GMPc) en comparación con la de monofosfato cíclico de adeno- efecto indirecto mediado por un aumento progresivo de la presión
sina (AMPc) y provoca una contracción del músculo liso bronquial. parcial de dióxido de carbono. El isoflurano y el halotano (1,5
La activación por agonistas de las celulares musculares lisas bron- concentración alveolar mínima [CAM]) producen reducciones
quiales afecta también a la ribosa difosfato de adenosina cíclica similares de la resistencia de la vía respiratoria en un modelo
mensajera, un segundo mensajero que libera indirectamente Ca2+ canino de broncoespasmo provocado por antígenos de Ascaris en
del retículo sarcoplásmico (RS) mediante activación de los canales aerosol. Se obtuvieron resultados similares con anestésicos voláti-
de rianodina6. La estimulación inducida por agonista de la guanilil les durante la constricción de la vía respiratoria provocada por la
ciclasa particulada relaja el músculo liso bronquial al disminuir la metacolina. En conjunto, estos hallazgos nos llevan a pensar que
corriente de Ca2+. Por el contrario, la estimulación de la guanilil el isoflurano y el halotano producen broncodilatación directa y
ciclasa soluble por sustancias como el óxido nítrico (NO) reduce la deprimen los reflejos de la vía respiratoria. El isoflurano comparte
concentración de Ca2+ intracelular y la sensibilidad7 al Ca2+. propiedades broncodilatadoras significativas con el halotano y el
La liberación de histamina en la vía respiratoria o distintas enflurano, pero el halotano aumenta la distensibilidad dinámica
formas de estimulación mecánica o química pueden aumentar la (un indicador de la resistencia de las vías respiratorias pequeñas)
Farmacología pulmonar 329 12
en mayor grado que el isoflurano. Este hallazgo cobra importancia bronquial que del traqueal25. Estos efectos diferentes pueden estar
a la luz de los hallazgos que demuestran que el isoflurano relaja relacionados con el tipo de canales Ca2+ dependiente de voltaje
preferentemente los bronquiolos más que los bronquios in vitro14. (CDV) presentes en estas regiones. La administración de anesté-
La estructura del epitelio respiratorio cambia de células columna- sicos volátiles a los niños para realizar técnicas de imagen progra-
res seudoestratificadas en las vías respiratorias grandes a células madas causó descensos progresivos del área transversal de la
cuboides más delgadas en los bronquiolos, por lo que la heteroge- musculatura de la vía respiratoria alta con el consiguiente colapso
neidad histológica es considerable entre estas regiones. Aunque de la vía respiratoria faríngea26. Como se observó con isoflurano
todos los anestésicos volátiles son broncodilatadores, sus efectos y halotano en modelos animales, los efectos del sevoflurano en los
específicos en los bronquiolos dependen de la localización y de la niños no se distribuyen de modo uniforme en la vía respiratoria
estructura del árbol respiratorio. Park y cols15 demostraron que el alta (v. cap. 72).
isoflurano y el halotano dilatan los bronquios de cuarto orden con La inhalación de 1 o 2 CAM de halotano, enflurano, sevo-

valores CAM equivalentes. El halotano, el isoflurano, el sevoflu- flurano o isoflurano no altera la resistencia pulmonar basal ni la
rano y el desflurano en concentraciones hasta 1 CAM atenúan de distensibilidad pulmonar dinámica. Sin embargo, estos anestési-
modo similar la broncoconstricción provocada por la metacolina cos atenuaron de modo significativo los aumentos de la resisten-
en ratas con tórax abierto anestesiadas con pentobarbital16. cia pulmonar y los descensos de la distensibilidad pulmonar
Mediante tomografía computarizada (TC), Brown y cols.17,18 dinámica en respuesta a la histamina intravenosa. El halotano fue
demostraron que el halotano causa más broncodilatación que el más efectivo para alterar los índices de broncodilatación, mien-
isoflurano a concentraciones bajas (fig. 12-1). El halotano tiene tras que las respuestas al isoflurano, el enflurano y el sevoflurano
también un efecto relajante más pronunciado que el isoflurano fueron casi idénticas21. Por el contrario, el desflurano produjo
con una CAM similar en el músculo liso de vía respiratoria broncodilatación con 1 CAM pero a 2 CAM aumentó la resisten-
indemne, determinado mediante TC de alta resolución19. Todos cia de la vía respiratoria. El halotano, el enflurano y el sevoflurano
los anestésicos volátiles, como el sevoflurano20,21 y el desflurano22,23, producían una dilatación equivalente de los bronquios de tercera
relajan el músculo liso de la vía respiratoria. El sevoflurano o cuarta generación medida bajo visión directa con fibrobroncos-
(1 CAM) redujo la resistencia respiratoria (determinada con copio in vivo28.
técnica de isovolumen) un 15% en pacientes sometidos a cirugía
programada. Por el contrario, el desflurano no alteró la resistencia
de modo apreciable24. El halotano, desflurano e isoflurano pueden Mecanismo de acción
relajar la vía respiratoria distal (bronquiolos) más que la proximal
(bronquios)22. De modo similar, el isoflurano y el sevoflurano Los anestésicos volátiles relajan el músculo liso de la vía respira-
tenían más efectos inhibidores en la contracción del músculo liso torio mediante depresión directa de la contractilidad del mismo.
Parece que esta acción se debe a efectos directos en el epitelio
bronquial y células musculares lisas de la vía respiratoria e inhi-
bición directa de vías neurales reflejas. Los mecanismos responsa-
bles de los efectos relajadores directos implican descenso del Ca2+
intracelular, un regulador importante de la reactividad del músculo
liso. Varios mediadores intracelulares responsables de la moviliza-
ción de Ca2+ son puntos de acción potenciales de los anestésicos
volátiles aunque el mecanismo predominante puede ser la inhibi-
ción de los CDV asociados a la membrana celular, una acción que
disminuye la entrada de Ca2+ al citosol29. El aumento de la con-
centración de AMPc provocado por anestésico disminuye el Ca2+
libre intracelular al estimular la salida de Ca2+ y aumentar la cap-
tación de Ca2+ por el RS. Esta acción contribuye a la relajación del
músculo liso de la vía respiratoria30. Otros mecanismos además
del descenso de la concentración intracelular de Ca2+ son el des-
censo de la sensibilidad al calcio provocado por anestésicos volá-
tiles como consecuencia de la inhibición de la actividad proteína
cinasa C31 y la inhibición de la función de la proteína G32. Se ha
propuesto que los anestésicos volátiles modifican de modo dife-
rente la resistencia pulmonar alterando la densidad de mezcla de
gas (fig. 12-2)31. En un modelo de pulmón de laboratorio con
resistencia fija, las concentraciones altas de anestésicos volátiles

aumentaron la densidad de mezcla de gas y la resistencia calcu-
lada, con el desflurano con el máximo aumento de todos los
valores CAM estudiados.
Los efectos de los anestésicos volátiles en las vías respirato-
rias pequeñas y grandes pueden estar relacionados con efectos
diferenciales en los CDV y en la distribución relativa de dichos
canales. Parece que los CDV de larga duración (tipo L) son el
Figura 12-1 Tomografía computarizada de alta definición de un perro. Arriba mecanismo predominante de entrada de Ca2+ en el músculo liso
izquierda, control; arriba derecha, con halotano al 0,5%; abajo izquierda,
traqueal, mientras que en las células musculares lisas bronquiales
halotano al 1%; abajo derecha, halotano al 1,5%. Obsérvese la dilatación
progresiva de las vías respiratorias como señalan las flechas. (Reproducida de
están presentes CDV transitorios (tipo T) y tipo L25,33. Yamakage y
Brown RH, Mitzner W, Zerhouni E y cols.: Direct in vivo visualization of cols.25 demostraron que el isoflurano y el sevoflurano inhiben
bronchodilation induced by inhalational anesthesia using high-resolution ambos tipos de CVD de modo dosis-dependiente aunque sus
computed tomography. Anesthesiology 78:295, 1993, con autorización.) efectos eran más pronunciados en los CDV tipo T del músculo liso
sensibles a los efectos de relajación de los agonistas de los recep-

tores b-adrenérgicos42. Los anestésicos volátiles interaccionan
con el complejo proteína G heterotrimérica-receptor muscarínico
para impedir el intercambio de nucleótido promovido por ago-
nista en la subunidad Ga de la proteína G43. Quizás a través de
este mecanismo los anestésicos volátiles inhiben las proteínas de
señalización como osfolipasa C, proteína cinasa C y canales
iónicos. Además del papel de los anestésicos volátiles como inhi-
bidores del intercambio de nucleótido de guanina provocado por
agonista muscarínico, también tienen efectos directos en el com-
plejo proteína G-receptor42. La vía final de la contracción del
músculo liso en la vía respiratoria es la generación de fuerza y el
acortamiento de los músculos lisos regulado por el número y la
cinética de los puentes cruzados de miosina. El isoflurano modula
tanto el número de puentes cruzados como la velocidad de los
ciclos del músculo liso de vía respiratoria de rata aislado44.
Los efectos broncoconstrictores de una concentración
inhalada baja de dióxido de carbono fueron atenuados por el
Figura 12-2 Comparación del efecto en la resistencia pulmonar total de halotano inhalado, pero no intravenoso, lo que indica que los
diferentes anestésicos volátiles a concentraciones equivalentes. Con una anestésicos volátiles tienen una acción directa en la musculatura
concentración alveolar mínima (CAM) de 1, sólo el desflurano aumenta la
de la vía respiratoria o en los arcos reflejos neurales locales más
resistencia pulmonar en comparación con el isoflurano y el sevoflurano. Con
una CAM de 1,5 y 2, el sevoflurano aumenta de modo significativo la que sobre las vías reflejas de control central. La dilatación de los
resistencia pulmonar total en comparación con el isoflurano, mientras que el segmentos bronquiales distales inducida por el halotano, el iso-
desflurano produce un aumento más pronunciado que los otros dos flurano, el sevoflurano y el desflurano depende parcialmente de
anestésicos. *Resistencia pulmonar elevada en comparación con el la presencia de epitelio bronquial15,45. Un prostanoide (p. ej., pros-
sevoflurano y el isoflurano; **aumento de la resistencia pulmonar en taglandina E2 o I2) o el NO podría mediar los efectos broncodi-
comparación con el isoflurano. (Reproducida de Nyktari VG, Papaioannou AA, latadores de estos anestésicos volátiles. Por ejemplo, la
Prinianakis G y cols.: Effect of the physical properties of isofluorane,
broncodilatación mediada por isoflurano parece más dependiente
sevofluorane and desfluorane on pulmonary resistance in a laboratory lung
model. Anesthesiology 104:1202, 2006, con autorización.) de NO que de prostanoides, pero con el halotano ocurre lo con-
trario. En pacientes con asma o con exposición a alergeno puede
haber daño o inflamación epitelial localizada en las vías respira-
torias pequeñas, y como consecuencia, la respuesta broncodilata-
bronquial (fig. 12-3). Los efectos diferentes de los anestésicos volá- dora a los anestésicos volátiles puede ser menor46. El mayor efecto
tiles en el músculo liso traqueal pueden estar relacionados también broncodilatador de los anestésicos volátiles en pacientes con neu-
con los efectos de la actividad del canal de cloro activado34,35 por mopatía reactiva crónica se produce principalmente en la vía
Ca2+ o en los subtipos de canal K+ con sensibilidad diferencial34. respiratoria proximal más que en la distal.
Estudios preliminares señalaban que los anestésicos volátiles relajan La estimulación de los nervios intrínsecos de la vía respi-
el músculo liso de la vía respiratoria mediante apertura de canales ratoria produce una respuesta contráctil colinérgica inhibida por
de potasio sensibles a trifosfato de adenosina (ATP) (KATP). Sin atropina. Además de los efectos directos descritos con anteriori-
embargo, el halotano produjo efectos mínimos en los canales KATP dad, la broncodilatación inducida por anestésico volátil se
del músculo liso traqueal36. produce también por modulación de la transmisión neural coli-
Las vías de señalización subyacentes a la broncodilatación nérgica de la vía respiratoria mediada a través de mecanismos
provocada por anestésico se muestran en la figura 12-4. Además pre y postunión47,48. La combinación de atropina y halotano no
de los efectos en los CDV, el halotano reduce la Ca2+I al vaciar el aumenta el calibre de la vía respiratoria más que cada fármaco
Ca2+ del retículo sarcoplásmico37,38. Los efectos directos de halo- por separado. Este hecho indica que el halotano dilata la vía
tano en la concentración de IP3 son controvertidos, pero las respiratoria mediante bloqueo del tono vagal en ausencia de
reducciones inducidas por halotano del Ca2+ del retículo sarco- estimulación17. La liberación de histamina y el reflejo neural
plásmico parecen estar mediadas por canales para el receptor broncodilatador no adrenérgico no colinérgico que se cree que
rianodina38. Warner y cols.39 demostraron también que el halo- está mediado por NO49 no tiene un papel relevante en la bron-
tano amortigua la sensibilización al Ca2+ inducida por acetilco- codilatación inducida por dosis bajas de halotano. El polipéptido
lina en músculo liso traqueal canino en mayor grado que el endógeno endotelina-1 produce una constricción traqueal
isoflurano o el sevoflurano. Estos hallazgos son similares a los potente. La administración de isoflurano a una dosis clínica-
efectos diferenciales de los anestésicos volátiles de relajación del mente relevante (2%) disminuye la contracción del músculo liso
músculo liso en la vía respiratoria. El halotano puede reducir el de la vía aérea provocada por endotelina-1 en anillos traqueales
Ca2+ libre en el citoplasma o limitar el flujo de entrada de Ca2+ a de rata, lo que sugiere otro posible mecanismo de relajación del
través de la membrana celular. Las alteraciones de la sensibilidad músculo liso de la vía respiratoria50.
al Ca2+ son un mecanismo importante por el que los anestésicos
volátiles producen relajación del músculo liso. Este efecto puede
estar mediado al menos en parte por un aumento de la proteína
fosfatasa40 del músculo liso y la modulación de las proteínas G
Efectos de los anestésicos inhalatorios
que ejerce acciones en el CMPC, en concreto Gq y Gi.32,41 Los en el tono broncomotor
anestésicos volátiles influyen también en la función de las proteí-
nas G en diferentes tejidos, pero la relajación del músculo liso de Los anestésicos volátiles pueden ser un método efectivo de trata-
la vía respiratoria inducida por halotano es independiente de las miento del status asmaticus cuando los tratamientos convenciona-
proteínas G inhibidoras sensibles a la toxina pertussis que son les fracasan51. El halotano al 1% administrado a 12 pacientes con

Figura 12-3 Efecto del isoflurano y el sevoflurano en la tensión muscular traqueal frente a bronquial en el cerdo o en la corriente de entrada de Ca2+ (ECa) a
través de canales de Ca2+ dependientes de voltaje tipo T y L (CDV). No hubo diferencias en la inhibición de CDV tipo L. Ambos anestésicos ejercieron mayor
efecto inhibidor en CDV tipo T en el músculo liso bronquial. Los símbolos representan la media ± DE. *p < 0,05 frente a 0 CAM. †p < 0,05 frente a músculo liso
traqueal en A y †p < 0,05 frente a CDV tipo L en B. (Reproducida de Yamakage M, Chen X, Tsuijiguchi N y cols.: Different inhibitory effects of volatile anesthetics
on T- and L-type voltage-dependent Ca2+ channels in porcine tracheal and bronchial smooth muscles. Anesthesiology 94:683, 2001, con autorización.)
status asmaticus mejoró rápidamente el broncoespasmo, redujo la traqueal en el ser humano. En un estudio en animales, Arakawa y
incidencia de barotraumatismo y aumentó las presiones de los cols.51 observaron que una concentración inspirada similar de
gases en sangre arterial en ausencia de efectos hemodinámicos halotano, isoflurano y sevoflurano produce una reducción casi
adversos52. Sin embargo, la posibilidad de arritmias cardíacas, idéntica de la resistencia en la vía respiratoria en un paciente con
depresión de la contractilidad miocárdica y ausencia de disponibi- status asmaticus.
lidad en Estados Unidos indican que es preferible utilizar otros Aunque el uso de agonistas de los receptores b-adrenérgicos
fármacos en el tratamiento del status asmaticus. puede ser beneficioso para el tratamiento del broncoespasmo en
Rooke y cols.53 compararon los efectos broncodilatadores del pacientes anestesiados con halotano42,54, esto podría ser algo dife-
halotano, el isoflurano, el sevoflurano y el tipoental/óxido nitroso rente con otros anestésicos inhalatorios. El fenoterol, un agonista
en 66 personas sanas sometidas a inducción de anestesia e intuba- b2-adrenérgico, disminuyó la resistencia del sistema respiratorio
ción traqueal (fig. 12-5). A diferencia del tiopental y el óxido tras intubación endotraqueal pero no redujo más la resistencia
nitroso, todos los anestésicos volátiles redujeron de forma signifi- cuando se administró en presencia de 1,3% de isoflurano55. Estos
cativa la resistencia en el sistema respiratorio. Una CAM equiva- hallazgos deberían interpretarse con precaución porque la técnica
lente de sevoflurano y halotano redujo la resistencia a un grado usada para determinar la resistencia del sistema respiratorio puede
similar, mientras que el isoflurano produjo una broncodilatación ser responsable en parte de estos resultados, dado que este índice
bastante menor in vivo. Los estudios en animales ya comentados incorpora alteraciones en la resistencia pulmonar y de la pared
que demostraban la misma potencia de sevoflurano e isoflurano, y torácica así como la viscosidad tisular.
la potencia relativamente mayor del halotano para la broncodila- Las acciones de los anestésicos volátiles en el tono bronco-
tación deben extrapolarse con precaución, porque el broncoes- motor dependen de la sustancia que produce la contracción in
pasmo experimental provocado con Ascaris o histamina puede no vitro19. La relajación del músculo liso traqueal por halotano e iso-
ser un reflejo preciso del broncoespasmo inducido por intubación flurano es mayor en presencia del mediador endógeno serotonina
Figura 12-4 Posibles vías de señalización de la broncodilatación inducida por anestésicos (específicamente, halotano) o inhibición de la contracción inducida
por agonistas muscarínicos del músculo liso de la vía respiratoria (o ambas). +, acción excitadora del agonista de receptor muscarínico; ↑, activación o
aumento debido a anestésico volátil; ↓, inhibición o descenso debido a anestésico volátil. La transducción de la señal por la vía A se sustenta en el trabajo de
Warner y cols. sobre la influencia del halotano en la disminución de la sensibilidad al Ca2+ más que en un cambio en el contenido intracelular de Ca2+.
(Adaptada de Pabelick CM, Prakash YS, Kannan MS y cols.: Effects of halothane on sarcoplasmic reticulum calcium release channels in porcine airway smooth
muscle cells. Anesthesiology 95:207, 2001; y Hanazaki M, Jones KA, Perkins WJ y cols.: Halothane increases smooth muscle protein phosphatase in airway
smooth muscle. Anesthesiology 94:129, 2001, con autorización.)
(que representa potencialmente una reacción anafilactoide o inmu-

nitaria) que con acetilcolina (que representa el mediador derivado
neural del broncoespasmo reflejo). Los anestésicos inhalatorios
siguen siendo broncodilatadores efectivos incluso en presencia de
broncoespasmo grave provocado por serotonina o histamina resis-
tente al tratamiento adrenérgico b2.
El descenso del tono broncomotor y de los reflejos neurales
de la vía respiratoria inducido por anestésico volátil puede contra-
rrestarse parcialmente mediante reducción simultánea de la capa-
cidad funcional residual (CFR) en el paciente anestesiado. Este
aumento de la CFR aumenta la resistencia en la vía respiratoria87.
Es bien conocido el aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad
en pacientes asmáticos durante el período perioperatorio, que
puede atribuirse en parte a estos aumentos de la resistencia en la
vía respiratoria mediados por CFR. La exposición del músculo liso
de la vía respiratoria a bajas temperaturas puede anular los efectos
inhibidores de los anestésicos volátiles sobre la contracción indu-
cida por carbachol56. Estos hallazgos indican que la hipotermia
Figura 12-5 Porcentaje de cambio en la resistencia del sistema respiratorio intraoperatoria podría atenuar también la broncodilatación indu-
en pacientes después de 5 a 10 minutos de anestesia de mantenimiento con cida por anestésico.
0,25 mg/kg/min de tiopental más 50% de óxido nitroso o 1,1 concentración El broncoespasmo puede estar presente en otras enferme-
alveolar mínima (CAM) de sevoflurano, halotano o isoflurano o dades respiratorias diferentes del asma. Por ejemplo, las personas
aproximadamente 1 CAM de desflurano. Todos los anestésicos volátiles sanas sometidas a estimulación quirúrgica del parénquima pul-
excepto el desflurano disminuyeron la resistencia. El sevoflurano redujo la monar o de la vía respiratoria (como estimulación traqueal con
resistencia más que el isoflurano. (Modificada de Rooke GA, Choi J-H, Bishop
tubo endotraqueal) tienen riesgo de broncoespasmo. Las eleccio-
MJ: The effect of isoflurane, halothane, sevoflurane, and thiopental/nitrous
oxide on respiratory system resistance after tracheal intubation.
nes de medicación preoperatoria, fármaco de inducción, rela-
Anesthesiology 86:1294, 1997; y de Goff MJ, Arain SR, Ficke DJ y cols.: jante muscular y el tipo de anestésico inhalatorio son factores
Absence of bronchodilation during desflurane anesthesia: A comparison to importantes que determinan la aparición de broncoespasmo en
sevoflurane and thiopental. Anesthesiology 93:404, 2000, con autorización.) pacientes con neumopatía reactiva conocida. Recientemente,
Iwasaki y cols.29 demostraron que la relajación del músculo liso Otros estudios han revelado que la presión arterial de oxígeno y
de la vía respiratoria y de los CDV provocada por sevoflurano dióxido de carbono no cambia durante la administración de
depende del tipo de modelo de vía respiratoria hiperreactiva. El mezclas de xenón y óxido nitroso66, aunque se recomienda precau-
sevoflurano tenía menos efectos en un modelo de tabaquismo ción al usar xenón en pacientes con broncoespasmo o enfermedad
crónico (aumento de los conductos alveolares y menos hipe- pulmonar obstructiva.
rreactividad muscarínica) que en el modelo de sensibilización
aguda a ovoalbúmina (asmático agudo por antígeno). Los
cambios morfológicos en las vías respiratorias periféricas pueden
ser responsables de una parte del descenso de la eficacia bron-
codilatadora de los anestésicos volátiles en fumadores, aunque el
Función mucociliar y surfactante
sevoflurano y el isoflurano disminuyen la resistencia del sistema

respiratorio en pacientes con EPOC57. A diferencia del modelo Función mucociliar normal
asmático agudo caracterizado por inflamación eosinófila y
cambios en la pared de la vía respiratoria, la inflamación en el Las partículas de material extraño, microorganismos y células
asma crónica implica muchos otros tipos celulares como masto- muertas son expulsadas por la eliminación ascendente de moco
citos, macrófagos, células epiteliales y células musculares lisas. desde el árbol traqueobronquial como mecanismo principal de
Además la inflamación crónica se asocia a remodelación del defensa pulmonar. El epitelio respiratorio ciliado se extiende por
epitelio bronquial para producir hipertrofia del músculo liso, todo el sistema respiratorio hasta los bronquiolos terminales y
hiperplasia glandular y neovascularización. En un modelo disminuye de densidad desde la tráquea a los alveolos. Los movi-
murino de asma crónica, la administración de sevoflurano actuó mientos de los cilios están bien coordinados en dirección proximal
a nivel de la vía respiratoria y periferia pulmonar para reducir la a distal para desplazar la materia hacia la tráquea de forma efi-
presión resistiva y viscoelástica, así como la resistencia estática ciente. Esta onda de movimiento resultante se denomina metacro-
pulmonar en comparación con los animales anestesiados con nismo. La inclinación de los cilios individuales se produce por
pentobarbital58. deslizamiento ATP-dependiente de dos fibras paralelas en el inte-
Aunque el halotano puede ser un broncodilatador más rior del filamento ciliar.
potente que otros anestésicos inhalatorios, la irritación respira- El moco es una mezcla de agua, electrolitos y macromolécu-
toria intensa de las vías respiratorias altas (aunque se tolera las (p. ej., lípidos, mucinas, enzimas) segregados por células en copa
mejor que con isoflurano y desflurano) puede superar el benefi- y glándulas mucosas. Las capas más gruesas de moco ralentizan la
cio de una acción broncodilatadora directa. Por tanto, hay ligeras retirada de partículas superficiales de la vía respiratoria, mientras
diferencias en los efectos broncodilatadores entre anestésicos que el moco de baja viscosidad favorece un transporte ciliar más
inhalatorios, pero tiene más importancia clínica evitar o reducir rápido. La cantidad y las propiedades físicas del moco pueden
la irritación de la vía respiratoria y mantener la profundidad favorecer también la coordinación de los impulsos ciliares67. La
adecuada de la anestesia. función mucociliar puede evaluarse con videomicroscopia de alta
Los avances en la tecnología de fabricación y en los sistemas velocidad para examinar la frecuencia de impulso ciliar. Las técni-
de recuperación han hecho viable económicamente el uso de cas in vivo en animales de experimentación han empleado un
xenón59 (v. cap. 11). El uso clínico de xenón es limitado en Estados modelo de ventana traqueal. Se ha medido la velocidad de movi-
Unidos. El xenón puede tener importantes ventajas neuroprotec- miento del moco con marcadores radiactivos o fibrobroncoscopia
toras y cardiovasculares frente a los anestésico volátiles60. Los en el ser humano.
efectos del xenón en la resistencia de la vía respiratoria difieren El deterioro de la función mucociliar en las vías respirato-
bastante de los de los anestésicos volátiles porque este gas anesté- rias altas se correlaciona con una concentración baja de NO nasal,
sico tiene más densidad y viscosidad que el aire61-63. En cerdos pero queda por definir la importancia clínica de este hallazgo68. El
anestesiados con pentobarbital, la resistencia basal de la vía respi- mantenimiento de la perfusión bronquial tiene una importancia
ratoria era significativamente mayor durante la anestesia con oxí- crítica para conservar la función mucociliar normal69. Aunque no
geno-xenón 70% que con oxígeno-óxido nitroso 70%, aunque la se ha demostrado un control nervioso de la coordinación ciliar en
presión máxima y media en la vía respiratoria no cambiaron. Por vertebrados, la eliminación mucociliar está muy relacionada con
el contrario, la presión y la resistencia en la vía respiratoria aumen- la actividad del sistema nervioso autónomo, y con más probabili-
taron moderadamente durante anestesia con xenón y broncocons- dad con cambios en las características físicas de las secreciones
tricción provocada por metacolina62. Además, la resistencia respiratorias67.
pulmonar durante la inhalación de xenón 50% era similar a la La hipoxemia y las atelectasias postoperatorias son causas
observada durante la inhalación de óxido nitroso 50% o nitrógeno frecuentes de morbilidad perioperatoria. Numerosos factores
70% en perros tratados con metacolina64. Un estudio aleatorizado pueden afectar la función mucociliar en el paciente con ventila-
con ocultación doble comparativo entre xenón y óxido nitroso ción mecánica y pueden contribuir a estas complicaciones.
reveló que ambos aumentan de modo similar la resistencia pulmo- Sabemos que los gases inspirados poco humidificados reducen el
nar espiratoria, aunque menos pacientes del grupo de xenón tuvie- movimiento ciliar y desecan el moco. Las velocidades de flujo del
ron descensos de la saturación de oxígeno65. La administración de moco se mantuvieron en el rango normal durante una exposición
xenón 33% a pacientes con ventilación mecánica prolongada puede de 40 minutos a una temperatura de aire inspirado superior a
elevar bastante, aunque de modo transitorio, la presión máxima en 32 °C en perros97. No obstante, 3 horas de inhalación de aire seco
la vía respiratoria61. Este aumento de la presión en la vía respiratoria produjeron una anulación completa del flujo de moco traqueal
puede disminuir al reducir la velocidad del flujo inspiratorio. La que se corrigió mediante el uso consiguiente de gases inspirados
mayor densidad y viscosidad del xenón aumenta el número de con una humedad relativa del 100% a 38 °C. Varios factores rela-
Reynolds y probablemente hace que la zona de transición de tur- cionados con la anestesia reducen también la velocidad de movi-
bulento a laminar en el flujo de gas se desplace más distal a las vías miento del moco, como la concentración alta de oxígeno inspirado,
respiratorias pequeñas. Teóricamente, esta acción puede empeorar la medicación complementaria (cortisona, atropina, betablo-
el broncoespasmo en pacientes con enfermedad de la vía respira- queantes), el tubo endotraqueal con manguito y la ventilación con
toria pequeña o con descenso de la presión arterial de oxígeno. presión positiva70.
general para cirugía intraabdominal o en las extremidades infe-

Efectos de los anestésicos inhalatorios riores. El tantalio es un polvo que se adhiere al moco de la vía
en la función mucociliar respiratoria y puede usarse para estudiar el transporte mucociliar.
Se demostró una retención de tantalio hasta 6 días tras cirugía
Los anestésicos volátiles y el óxido nitroso pueden disminuir la intraabdominal, con un tiempo medio de retención tres veces
velocidad de eliminación de moco al reducir la frecuencia de mayor que el observado en el grupo de referencia. La retención
impulso ciliar, alterar el metacronismo o modificar las caracterís- de tantalio era muy dependiente de la retención de moco
ticas físicas o la cantidad de moco. El halotano, el enflurano, el (fig. 12-7). Colocaron discos de teflón sobre la mucosa traqueal
isoflurano y el sevoflurano, a diferencia de muchos anestésicos y los observaron con fibrobroncoscopia para estudiar la velocidad
intravenosos71,72, reducen el movimiento ciliar y la frecuencia de del moco traqueal en mujeres jóvenes sometidas a cirugía gine-
impulso in vitro73,75. Entre los anestésicos volátiles, el sevoflurano cológica77. La administración de halotano (1 a 2%) y de óxido
es el que produce un efecto más débil de inhibición de los cilios en nitroso (60%) redujo rápidamente la velocidad de movimiento
células epiteliales de traquea en cultivo in vitro (fig. 12-6)75. del moco. Tras 90 minutos de exposición a halotano-N2O el movi-
Gamsu y cols.76 compararon la velocidad de eliminación de miento de moco era escaso o nulo. Se humidificaron los gases
tantalio de los pulmones en pacientes sometidos a anestesia inspirados, pero el uso de concentraciones inspiradas de oxígeno
altas, un tubo endotraqueal con manguito y ventilación con
presión positiva eran factores de confusión en este estudio.
También se determinó la velocidad de transporte mucosobron-
quial con microesferas de albúmina radiactiva marcada deposita-
das distalmente en los bronquios principales mediante
fibrobroncoscopia en personas sanas78. En contraste con los hallaz-
gos del estudio con halotano, la velocidad del moco no cambió
tras la administración de isoflurano (1,5 CAM). No estaba claro si
esta ausencia relativa de efecto del isoflurano sobre el transporte
de moco estaba relacionada específicamente con el tipo de anes-
tésico volátil. Sin embargo, se ha observado la acumulación de
moco durante y después de la anestesia, y el descenso de la velo-
cidad de transporte de moco bronquial se asocia a aumento de
complicaciones pulmonares.
Konrad y cols.79 han demostrado que los fumadores tienen
una velocidad de transporte de moco bronquial significativamente
menor y más complicaciones pulmonares que los no fumadores
sometidos a cirugía torácica o abdominal. No se han estudiado bien
los efectos específicos de los anestésicos volátiles en el movimiento
del moco en fumadores, aunque cabe suponer que habría un des-
censo añadido del transporte de moco. También hay deterioro de
la función mucociliar tras trasplante de pulmón. El mecanismo de
esta disfunción puede estar relacionado con alteraciones en las
propiedades de superficie del moco y deterioro pronunciado del
transporte mucociliar distal a la sección y reanastomosis bron-
quial80. No se han descrito los efectos de los anestésicos volátiles en
el transporte de moco en los pacientes con trasplante pulmonar.
No obstante, las reducciones basales del movimiento mucociliar
pueden predisponer a los pacientes a complicaciones respiratorias
postoperatorias.
Se compararon los efectos de sevoflurano y remifentanilo en
el transporte de moco bronquial con los de la anestesia intravenosa
total (propofol y fentanilo) en pacientes sometidos a cirugía gene-
ral81. A diferencia de los resultados in vitro75, la velocidad de trans-
porte de moco bronquial disminuyó mucho 30 minutos después
de la intubación endotraqueal en pacientes con sevoflurano. Los
datos indican que la fisioterapia respiratoria dirigida a aumentar la
eliminación de secreciones de las vías respiratorias puede ser bene-
ficiosa en el período postoperatorio inmediato con independencia
del tipo de anestésico elegido.
Figura 12-6 Efectos del sevoflurano, el halotano y el isoflurano en la
frecuencia de impulso ciliar (FIC) en células epiteliales de rata cultivadas.
Se midió la FIC al inicio y a los 30 minutos de la exposición a diversas
concentraciones anestésicas. Los valores corresponden a la media ± DE. en el surfactante pulmonar
A, Gráfica de la FIC basal frente a concentración anestésica. * p < 0,5
frente a 0% de excipiente y †p < 0,5 frente a sevoflurano a la misma
El surfactante pulmonar disminuye el trabajo de la respiración al
concentración. B, FIC inicial frente a concentración alveolar mínima
(CAM). (Modificada de Matsuura S, Shirakami G, Iada H y cols.: The effect reducir la tensión superficial en la interfase gas-líquido. El surfac-
of sevoflurane on ciliary motility in rat cultured tracheal epithelial cells: A tante es una mezcla de proteínas y fosfolípidos sintetizados por las
comparison with isoflurane and halothane. Anesth Analg 102:1703, 2006, células alveolares tipo II. De forma similar al moco, el surfactante
con autorización.) participa en la eliminación de partículas de las vías respiratorias y

Figura 12-7 Depuración mucociliar medida como depuración de tantalio en pacientes sometidos a cirugía con anestesia general o local (despierto). Obsérvese
el descenso de la depuración mucociliar en la vía respiratoria periférica y central durante la anestesia con halotano y tiopental. (Modificada de Forbes AR,
Gamsu G: Mucociliary clearance in the canine lung during and after general anesthesia. Anesthesiology 50:26, 1979, con autorización.)
aumenta también las acciones bactericidas de los macrófagos el edema alveolar. Esta observación es especialmente importante
alveolares. El halotano82 y el isoflurano83 reducen la síntesis de porque el halotano y el isoflurano disminuyen la eliminación de
fosfatidilcolina por las células alveolares de forma dosis-depen- líquido epitelial alveolar87. El componente fosfolípido del surfac-
diente durante una exposición de 4 horas. Las concentraciones tante es esencial para su integridad funcional. Sin embargo, la pro-
altas de halotano alteran también el metabolismo energético de las teína C hidrófoba asociada a surfactante sintetizada en exclusiva
células alveolares cultivadas, como indica el descenso del contenido por las células alveolares tipo II confiere las propiedades de adsor-
de ATP y el aumento del metabolismo glucolítico. El halotano y el ción superficial rápida y descenso de la tensión superficial de fos-
isoflurano potenciaron la reducción de fosfatidilcolina mediada folípidos, facilita la adsorción y propagación de los fosfolípidos
por peróxido de hidrógeno en células alveolares tipo II83,84, posi- para formar la monocapa surfactante y aumenta la captación de
blemente mediante efectos específicos del halotano en la energética lípido en las células alveolares tipo II. Además, el surfactante exó-
celular. El halotano disminuye la actividad Na+/K+-trifosfatasa de geno que contiene proteína C asociada a surfactante es efectivo
adenosina (ATPasa) y del canal Na+ en las células alveolares tipo II, para reducir las tasas de barotrauma y la mortalidad in vivo. Una
un efecto relacionado probablemente con alteraciones en las con- concentración clínicamente relevante de halotano aumenta el
centraciones intracelulares de Ca2+ o depleción de ATP85. Se ha ARNm de la proteína C asociada a surfactante in vitro pero tiene
observado un descenso similar de Na+/K+-ATPasa en la célula el efecto contrario en ratas con ventilación mecánica88. Por el con-
alveolar tipo II tras tratamiento con isoflurano86. El transporte trario, la administración de tiopental aumenta el contenido de
transepitelial de Na+ ayuda a regular el equilibrio de líquidos, por ARNm de proteína C asociada a surfactante tanto in vitro como in
lo que un deterioro considerable de este transporte puede favorecer vivo (con ventilación mecánica (fig. 12-8)88. La extrapolación de
modulación en pacientes ni en modelos animales con compro-

miso de la función pulmonar.
Resistencia vascular pulmonar

Determinantes del tono vascular pulmonar
La RVP es mínima con un volumen pulmonar equivalente a la CRF.
Los vasos sanguíneos pulmonares se comprimen con volúmenes
pulmonares altos mientras que se hacen más cortos, estrechos y
tortuosos por la pérdida de soporte del parénquima pulmonar
colindante a volúmenes pulmonares bajos. Los cambios en la presión
arterial pulmonar y RVP tienen efectos considerables en el inter-
cambio de gas y líquido en los pulmones. Un aumento de la RVP
provoca un ascenso correspondiente de la presión arterial pulmonar
que favorece la trasudación de líquido intersticial. La RVP aumenta
también por presión teleespiratoria positiva, hipoxia e hipercapnia
alveolar y presión de cierre crítica. Los anestésicos inhalatorios
tienden a reducir el volumen pulmonar y también pueden por tanto
tener efectos indirectos en la RVP por este mecanismo.
Los cambios directos en el tono vascular pulmonar alteran
la RVP al alterar la pendiente de la relación flujo-presión. Estos
cambios directos pueden estar provocados por un aumento rápido
del Ca2+ intracelular o por alteraciones en el tono del sistema ner-
vioso simpático, en la presión parcial arterial de oxigeno y dióxido
de carbono, equilibrio ácido-base o concentraciones de catecola-
minas circulantes. La hipercapnia a pH constante (es decir, isohi-
dria) no altera el tono arterial pulmonar aislado, pero la acidosis
normocápnica relaja arterias pulmonares aisladas mediante un
mecanismo independiente de endotelio89. No obstante, también se
ha señalado que la disfunción endotelial arterial pulmonar poten-
Figura 12-8 El halotano aumenta el ARNm de proteína C asociada a cia la vasoconstricción hipercápnica90.
surfactante (SP-C) in vitro pero tiene el efecto opuesto en la rata con
Las sustancias vasoactivas liberadas pueden afectar también
ventilación mecánica. El tiopental aumenta el contenido de ARNm de
proteína C asociada a surfactante tanto in vitro como in vivo. (Modificada de
al tono vascular. Las sintetasas de NO inducibles, endoteliales y
Paugam-Burtz C, Molliex S, Lardeux B y cols.: Differential effects of halothane neuronales están ampliamente distribuidas en el pulmón, su parti-
and thiopental on surfactant protein C messenger RNA in vivo and in vitro cipación en la homeostasis vascular es importante y están íntima-
in rats. Anesthesiology 93:805, 2000, con autorización.) mente relacionadas con el ambiente de oxígeno pulmonar (v.
cap. 21). La sintetasa de NO parece poco o nada importante para la
regulación de la RVP en el pulmón sano normóxico91,92 pero esta
estos hallazgos a los pacientes anestesiados debe ser cauta aun enzima y su metabolito NO son mediadores fundamentales de la
que estos resultados indican un papel aditivo y perjudicial probable RVP durante la hipoxia93. Además de producir vasodilatación en
de halotano y ventilación mecánica en la producción de surfactante regiones pulmonares normóxicas ventiladas durante la hipoxia con
y homeostasis del espacio alveolar, sobre todo en presencia de lesión un pulmón, el NO puede liberar también un inhibidor endógeno
pulmonar aguda. Quedan por evaluar las acciones del desflurano y de sintetasa NO que produce vasoconstricción en regiones pulmo-
el sevoflurano en el metabolismo del surfactante pulmonar. nares hipóxicas no ventiladas94. El NO puede ser beneficioso en el
No están claros los papeles específicos de la función muco- tratamiento del edema pulmonar de altura95 y en la hipertensión
ciliar deprimida y de las alteraciones en las células alveolares tipo pulmonar neonatal causada por diversas cardiopatías, pulmón
II en las complicaciones pulmonares pero el deterioro de la moti- hipoplásico y aspiración de meconio. El NO es beneficioso también
lidad ciliar, el transporte de moco bronquial y la producción de en el tratamiento de la hipertensión pulmonar del adulto siempre
surfactante pueden tener un papel relevante en la morbilidad que la resistencia no sea «fija» como en la insuficiencia mitral aguda,
perioperatoria. Como hemos visto, los anestésicos inhalatorios insuficiencia cardíaca congestiva y trasplante cardíaco o pulmonar.
pueden tener también un papel inmunomodulador importante en No obstante, la inhalación de NO durante el broncoespasmo agudo
las células alveolares tipo II durante lesión pulmonar. puede empeorar la hipoxemia de forma paradójica96. No está claro
La administración prolongada de anestésicos puede causar si esta acción adversa está mediada por broncodilatación directa en
acumulación de moco y empeorar el metabolismo de surfactante la vía respiratoria periférica con menos constricción o mediante
en la célula alveolar. Estas acciones pueden tener efectos negativos empeoramiento del cortocircuito intrapulmonar. La disfunción
en la función pulmonar, como atelectasia e infección. Los pacien- endotelial pulmonar tras cortocircuito pulmonar empeora la vaso-
tes con más riesgo son aquellos con producción excesiva o anormal dilatación dependiente de endotelio97. No obstante, el uso de NO en
de moco o surfactante y aquellos con lesión pulmonar aguda (p. pacientes pediátricos o adultos sometidos a cirugía cardíaca se ha
ej., bronquitis crónica, asma, fibrosis quística y ventilación mecá- convertido en un método frecuente para reducir la RVP en estos
nica crónica). Sin embargo, todavía no se han realizado estudios casos. De forma similar al NO, el monóxido de carbono (CO) esti-
comparativos de los efectos de los anestésicos inhalatorios en la mula la guanilil ciclasa y aumenta la concentración de GMPc en
función mucociliar, el metabolismo del surfactante y la inmuno- células musculares lisas vasculares arteriales pulmonares para
regular el tono vascular. El CO inhalado amortigua también escaso en el pulmón sano. El descenso limitado de la RVP por anes-
mediante este mecanismo el aumento de la RVP inducido por tésicos volátiles se compensa a menudo por un descenso concomi-
hipoxemia98. La prostaciclina es otro vasodilatador endógeno libe- tante del gasto cardíaco in vivo. El efecto neto de estas acciones
rado por el endotelio que produce relajación del músculo liso produce un cambio escaso o nulo de la presión arterial pulmonar y
mediante estimulación de adenilciclasa y producción de AMPc. Más un descenso ligero del flujo sanguíneo pulmonar total. A diferencia
recientemente se ha identificado el papel del factor hiperpolarizante de sus acciones vasodilatadoras directas, el halotano, el isoflurano, el
derivado de endotelio (FHDE) como tercera vía para la vasorrela- enflurano y el desflurano disminuyen la vasodilatación mediada por
jación mediada por endotelio99. El FHDE produce relajación el canal KATP y la endotelina en perros con instrumentación cróni-
mediante hiperpolarización del músculo liso vascular en un proceso ca106-108. La inhibición de la vasodilatación pulmonar no es uniforme
que implica activación de los canales de potasio. La producción de durante la administración de anestésicos volátiles en todas las cir-
FHDE puede estimularse con agonistas endoteliales o alteraciones cunstancias. Por ejemplo el isoflurano y el halotano, pero no el enflu-

de la fuerza de cizallamiento en la pared vascular99. Aunque el rano, aumentan la vasodilatación mediada por isoproterenol109,110.
FHDE puede ser un regulador importante del flujo sanguíneo pul- A diferencia de los hallazgos con otros anestésicos volátiles, la vaso-
monar no está bien definido su papel como modulador de la RVP. dilatación pulmonar mediada por canal KATP en respuesta a la
lemakalima se mantiene durante la anestesia con sevoflurano108. De
hecho, hay evidencias de que el halotano, el enflurano y el isoflurano,
Mecanismo de vasoconstricción pero no así el sevoflurano, modulan de modo diferencial la presión
pulmonar hipóxica vascular pulmonar mediante canales K+ sensibles a voltaje o activa-
dos por calcio, al menos en pulmón aislado de conejo111. En pulmo-
Los cambios regionales de la RVP influyen en la distribución regional nes aislados la constricción de los vasos pulmonares inducida por el
de flujo sanguíneo dentro del pulmón, producen cambios en el equi- halotano y el enflurano estaba potenciada por inhibición del canal
librio ventilación-perfusión, y modifican simultáneamente el inter- Kv. La vasoconstricción durante administración de halotano dismi-
cambio gaseoso (v. cap. 5). La distribución del flujo sanguíneo y la nuyó mediante bloqueo del canal KCa. El isoflurano no afectó a los
ventilación en el pulmón, que antes se pensaba que era un fenómeno vasos pulmonares al inhibir los canales Kv. A diferencia de los
dependiente de la gravedad, ahora se cree debido a la heterogeneidad hallazgos con halotano y enflurano, el sevoflurano dilató los vasos
causada por la ramificación asimétrica de las vías respiratorias y vasos pulmonares y la dilatación no cambió por inhibidores del canal K+
sanguíneos100. Un aumento de la RVP en una zona de atelectasia (fig. 12-9). El isoflurano disminuyó también la vasoconstricción pul-
produce hipoxia tisular localizada pero optimiza el intercambio monar inducida por hipotensión112.
gaseoso global (p. ej., disminuye el gradiente de presión alveolar-ar- En lugar de vasodilatación pura los anestésicos volátiles pro-
terial [Pao2 – Pao2] de oxígeno) al desviar el flujo sanguíneo desde el dujeron un aumento inicial paradójico dosis-dependiente de la
segmento atelectásico hacia una región bien ventilada del pulmón. fuerza en tiras arteriales pulmonares aisladas por liberación de Ca2+
Este fenómeno se denomina vasoconstricción pulmonar hipóxica por los depósitos intracelulares. Después se produce un descenso
(VPH) y es una propiedad exclusiva de la circulación pulmonar de la fuerza (asociado a activación de la proteína cinasa II depen-
porque otros lechos vasculares (p. ej., coronario y cerebral) se dilatan diente de calmodulina-Ca2+ (fig. 12-10)113,114. La extrapolación de
en respuesta a la hipoxia. De este modo, la VPH mantiene la oxige- estos resultados al ser humano in vivo debe ser cauta porque estos
nación y los fármacos (incluidos los anestésicos) que interfieren con estudios indican que las respuestas vasodilatadoras pueden ser más
la VPH pueden empeorar el intercambio gaseoso. profundas en los pacientes con escaso depósito RS de Ca2+ (p. ej.,
La VPH es un fenómeno local que se produce cuando la neonatos) o con menos actividad proteína cinasa (p. ej., hiperten-
presión alveolar de oxígeno cae por debajo de 100 mmHg y es sión pulmonar primaria).
máxima cuando la presión de oxígeno se aproxima a 30 mmHg. Se Varios mecanismos contribuyen a la disminución de la CFR,
desconocen los mecanismos específicos inherentes a la VPH y la a la reducción de la oxigenación y al aumento del gradiente alveo-
localización precisa de los sensores de oxígeno101,102. La presión lar-arterial de oxígeno durante la anestesia. Los anestésicos voláti-
parcial de oxígeno en sangre venosa mezclada puede influir también les contribuyen a este proceso al alterar la VPH. Los efectos de los
en la VPH en el pulmón atelectásico porque en estas circunstancias anestésicos volátiles en la VPH son multifactoriales e implican
la presión parcial alveolar de oxígeno se aproxima a la presión acciones directas en la vasculatura pulmonar combinadas con
parcial venosa de oxígeno. La acidosis inducida por hipercapnia efectos indirectos mediados por la hemodinámica sistémica, el
aumenta la VPH en animales sanos y en pulmones irrigados aisla- sistema nervioso autónomo y las acciones humorales. En general,
dos. La elevación de la VPH inducida por acidosis es relativamente los estudios in vitro han demostrado que todos los anestésicos
escasa con una presión parcial alveolar de oxígeno normal pero inhalatorios atenúan la VPH en cierta medida en pulmones per-
aumenta mucho durante la hipoxia alveolar. La acidosis local y los fundidos aislados o en preparaciones in situ con perfusión cons-
incrementos de la presión parcial alveolar de dióxido de carbono tante (fig. 12-11), aunque la mayoría de los anestésicos intravenosos
pueden aumentar la VPH y pueden mejorar todavía más la oxigeno. La adición de verapamilo, un calcioantagonista, a un anestésico
nación arterial en pulmones sanos. Una concentración elevada de volátil reduce la VPH un 35 a 40% adicional, lo que indica que los
dióxido de carbono reduce la concentración de NO103, pero no está anestésicos inhalatorios y los calcioantagonistas inhiben la VPH
claro si esta acción es responsable de la mejora de la relación mediante diferentes lugares de acción. El mecanismo de acción
ventilación-perfusión inducida por hipercapnia104. inhibidora directa de los anestésicos volátiles en la VPH es desco-
nocido pero puede estar relacionado con estimulación del metabo-
Anestésicos inhalatorios y vasoconstricción lismo del ácido araquidónico113 o de otros factores vasodilatadores
pulmonar hipóxica derivados de endotelio116. Por el contrario, otros hallazgos indican
Todos los anestésicos volátiles vasodilatan el lecho vascular pulmo- que la inhibición de la VPH inducida por anestésico puede ser
nar. Akata105 presentó una revisión exhaustiva de los mecanismos de independiente de la presencia de endotelio vascular pulmonar, NO
vasodilatación por anestésicos inhalatorios como un descenso del o guanilato ciclasa117-119.
calcio libre citosólico e inhibición de la sensibilidad al calcio del Los anestésicos volátiles también alteran la homeostasis del
miofilamento. Aunque el óxido nitroso aumenta la RVP, el efecto Ca2+ en el músculo liso vascular e interfieren así en la vasocons-
vasodilatador pulmonar de los anestésicos volátiles es relativamente tricción pulmonar. El halotano y el isoflurano atenúan la vasodila-
Figura 12-9 Resistencia vascular pulmonar total (Rt) antes y después de inhalar anestésico. Las cifras son medias ± DE. *p < 0,01 frente a grupo de referencia.
4AP, inhibidor del canal K+ sensible a voltaje; Glib, glibenclamida, inhibidor del canal K+ sensible a trifosfato de adenosina; IbTX, inhibidor del canal K+ activado
por calcio; diferencia Rt, resistencia tras administración de anestésico menos resistencia antes de administrar anestésico. (Modificada de Liu R, Ishibe Y,
Okazaki N y cols.: Volatile anesthetics regulate pulmonary vascular tension through different potassium channel subtypes in isolated rabbit lungs. Can J
Anaesth 50:301, 2003, con autorización.)
tación dependiente de endotelio al inhibir la acumulación de tiene el flujo sanguíneo pulmonar. Un descenso del gasto cardíaco
GMPc119 y la interacción mediada por canal KATP entre NO y pros- disminuye también la oxigenación venosa mixta y esto conduce a
taciclina en anillos arteriales pulmonares caninos aislados120. Por el vasoconstricción pulmonar. Estos datos ponen de manifiesto la
contrario, el isoflurano modula la respuesta VPH, al menos en dependencia del flujo de la VPH durante la administración de un
parte, mediante canales activados por Ca2+ y K+ sensibles a voltaje anestésico volátil. El flujo sanguíneo y la presión pulmonar basal
pero no KATP en pulmones de conejo aislados. La atenuación de regulan también los efectos de la VPH. Una presión arterial pul-
VPH por el sevoflurano121 era independiente de la función del monar alta puede causar distensión pasiva de los lechos vasculares
canal K+. Las ratas con cirrosis hepática presentaban una respuesta constreñidos y por tanto puede invertir la VPH. Otra opción es que
VPH atenuada e hipoxemia arterial. Estas ratas cirróticas tenían la vasoconstricción pulmonar y sistémica refleja en respuesta a la
más concentración de NO y menos concentración de endotelina, hipotensión puede aumentar la RVP en segmentos pulmonares
pero la respuesta VPH atenuada observada en estos animales no sanos provocando un desplazamiento del flujo sanguíneo pulmo-
implica a estos sistemas y está mediada por la activación de cana nar a las regiones pulmonares hipóxicas.
les K+ activados122 por Ca2+. Los estudios iniciales señalaban que el óxido nitroso dismi-
No se conoce bien la acción de los anestésicos volátiles en la nuye la VPH en modelos animales in vivo. Por el contrario, con-
VPH in vivo en parte porque varios factores alteran la VPH, como centraciones clínicamente relevantes de halotano, isoflurano,
la temperatura, el pH, la presión parcial de dióxido de carbono, el enflurano, sevoflurano y desflurano tienen escasos efectos en la
grado de hipoxia relativa, el tamaño de la región hipóxica, el trauma VPH in vivo (fig. 12-12)124,125. A diferencia de los hallazgos con
quirúrgico y las medicaciones concomitantes. Durante la ventila- isoflurano115, la anestesia con sevoflurano o desflurano no produce
ción unipulmonar los efectos inhibidores directos de los anestési- inhibición de la VPH124 en perros con instrumentación crónica
cos volátiles en la VPH pueden aumentar la perfusión en el pulmón sometidos a oclusión gradual de la arteria pulmonar principal
no ventilado. Este aumento de perfusión puede incrementar la derecha. El óxido nitroso126, el desflurano y el isoflurano127, pero no
fracción de cortocircuito y reducir la oxigenación arterial. Sin el xenón126, reducen la saturación venosa mixta de oxígeno, el gasto
embargo, los anestésicos volátiles pueden alterar también la VPH, cardíaco y la oxigenación arterial durante ventilación unipulmonar
la perfusión pulmonar y la oxigenación por acciones indirectas en en cerdos. Sin embargo, el óxido nitroso126, el xenón126, el
el gasto cardíaco y en la saturación venosa mixta de oxígeno123. Hay desflurano127,128 y el isoflurano127,129 no alteran la perfusión del
que tener en cuenta los efectos directos de los anestésicos en la pulmón no ventilado ni reducen la fracción de cortocircuito
VPH, a diferencia de las acciones indirectas mediadas por altera- durante ventilación unipulmonar. En animales con defecto previo
ciones en la perfusión pulmonar. La eficacia de la VPH varía inver- del intercambio gaseoso como consecuencia de neumoperitoneo,
samente con el flujo sanguíneo arterial pulmonar, y la inhibición el sevoflurano, pero no el isoflurano, causan anomalías más pro-
directa de la VPH por los anestésicos puede contrarrestarse con nunciadas en el intercambio gaseoso que el propofol130. Por tanto,
una reducción simultánea del gasto cardíaco, de modo que la VPH a pesar de que el descenso de la VPH por anestésicos inhalatorios
puede permanecer inalterada. De este modo, la respuesta VPH neta como indican los estudios in vitro, es relativamente escaso in vivo,
a los anestésicos volátiles no cambia al reducir el gasto cardíaco, la neumopatía coexistente puede empeorar las anomalías del inter-
sino que permanece intacta o sólo un poco disminuida si se man- cambio gaseoso provocadas por anestésicos.

Figura 12-10 A, Vías de señalización de la contracción y relajación inducida por anestésicos volátiles del músculo liso arterial pulmonar. El calcio intracelular
(CaI2+) puede aumentar por liberación desde el retículo sarcoplásmico (RS), por inhibición de los canales de potasio sensibles al voltaje (Kv) o activados por
calcio (KCa) o por canales Ca2+ operados por receptor. El aumento del CaI2+ produce un aumento inicial dosis-dependiente de la fuerza (asociado a activación de
proteína cinasa C y aumento de proteína cinasa activada por mitógeno [MAPK]). Los anestésicos volátiles disminuyen también el CaI2+ al activar canales KATP
inhibiendo así la entrada de Ca2+ mediante canales Ca2+ regulados por voltaje (CCRV), disminuyendo la liberación de Ca2+ provocada por RS. Inhibiendo la
cascada fosfatidilinositol (Pi) y aumentando la recaptación de Ca2+ mediada por RS. El descenso resultante de la fuerza se asocia a activación de proteína cinasa
II dependiente de calmodulina-Ca2+. Es importante tener presente que hay efectos específicos de los anestésicos volátiles en cada componente de estas vías.
B, Ejemplo de efecto bifásico (contracción/relajación) del halotano en el músculo liso arterial pulmonar. 0%, 1%, 2% y 3%, concentraciones de halotano; ss, fuerza
de control en equilibrio antes de halotano. El halotano aumenta de modo dosis-dependiente la fuerza máxima activada por Ca2+ así como la relajación tardía.
(Modificada de Akata105, Su y Vo113 y Zhong y Su114, con autorización.)
Figura 12-11 Inhibición concentración-dependiente de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) en pulmones aislados de conejo por desflurano
(cuadrados azules) y halotano (cuadrados rojos). Los valores se expresan como la media ± DE y como porcentaje del control. *p < 0,05 frente a VPH control. El
efecto inhibidor mitad del máximo (DE50) está en el rango de 1 a 2 la concentración alveolar mínima (CAM) (en conejos) para ambos anestésicos. (Reproducida
de Loer SA, Scheeren T, Tamow J: Desflurane inhibits hypoxic pulmonary vasoconstriction in isolated rabbit lungs. Anesthesiology 83:552, 1995, con
autorización.)
Efectos de los anestésicos inhalatorios en lo que altera profundamente la distribución relativa de la ventila-
ción y perfusión. En estas circunstancias, un pulmón alterado no
la vasculatura pulmonar en el ser humano declive puede alterar mucho la reactividad vascular pulmonar a la
hipoxia, igual que la propia manipulación quirúrgica del pulmón.
El isoflurano no altera la función de cortocircuito pulmonar en La mayoría de las observaciones en animales experimentales o en
los pacientes sanos incluso a concentraciones que producen hipo- pacientes con ventilación de un solo pulmón demostraron que no
tensión sistémica131. La mayoría de las intervenciones de cirugía se producía una atenuación clínicamente significativa de la VPH
torácica clínica se realiza en posición lateral con un tórax abierto, durante la administración de un anestésico volátil. No hay dife-
rencias significativas en la fracción de cortocircuito, RVP ni oxi-
genación entre la anestesia con isoflurano y con sevoflurano en
pacientes con cáncer de pulmón con ventilación unipulmonar
para lobectomía132. Dos estudios revelaron que la fracción de cor-
tocircuito es similar en los pacientes con propofol o isoflurano133
o sevoflurano134 durante la ventilación unipulmonar. No hay dife-
rencias significativas en la fracción de cortocircuito ni en la
presión parcial de oxígeno al comparar el intercambio gaseoso
pulmonar durante infusión intravenosa de ketamina (que no
inhibe la VPH) y la administración de enflurano. Por el contrario,
el isoflurano135,136 y el sevoflurano136 disminuyeron la oxigenación
y la fracción de cortocircuito más que la infusión intravenosa de
propofol durante ventilación unipulmonar en el ser humano. Sin
embargo, las diferencias en la oxigenación observadas en estos
estudios eran escasas y con poca relevancia clínica. La interpreta-
ción de las diferencias entre anestésicos intravenoso y volátiles
observadas en los estudios pueden complicarse por la profundi-
dad de la anestesia. Por el contrario, las dosis de propofol y sevo-
flurano seleccionadas estaban basadas en una profundidad similar
de la anestesia (determinada con monitor de índice biespectral
[IBE]), y se observaron reducciones similares en pacientes con
ventilación unipulmonar137. Los cambios son similares y más bien
Figura 12-12 Respuestas mixtas de vasoconstricción pulmonar hipóxica modestos en la fracción de cortocircuito con halotano138,
(VPH) (aumento de la presión en la arteria pulmonar [PAP] menos presión isoflurano132,138,139, desflurano139 y sevoflurano132 en pacientes con
auricular izquierda [PAI]) como función del flujo en la arteria pulmonar toractomía y ventilación unipulmonar (fig. 12-13).
izquierda en los mismos siete perros con instrumentación crónica en estado Hay pruebas convincentes de que todos los anestésicos volá-
consciente y durante anestesia con sevoflurano y desflurano. Ningún tipo de
tiles pueden utilizarse de forma segura en pacientes sometidos a
anestesia afectó a la magnitud de la VPH en comparación con la respuesta en
estado consciente. (De Lesitsky MA, Davis S, Murray PA: Preservation of
toracotomía y ventilación de un solo pulmón (v. cap. 49). El
hypoxic pulmonary vasoconstriction during sevoflurane and desflurane aumento del cortocircuito y el descenso de la oxigenación causado
anesthesia compared to the conscious state in chronically instrumented por halotano o isoflurano138 eran coherentes con una inhibición del
dogs. Anesthesiology 89:1501, 1998, con autorización.) 20% aproximadamente de la VPH a 1 CAM. En lugar de una
(p. ej., nitroprusiato sódico, nitroglicerina) en perros con edema
pulmonar inducido por ácido oleico. Teóricamente, los anestési-
cos volátiles pueden producir una respuesta similar en pacientes
con síndrome de dificultad respiratoria del adulto o con otros
tipos de patología pulmonar relacionada con cortocircuitos intra-
pulmonares derecha-izquierda amplios, aunque hay que analizar
en profundidad esta hipótesis. El isoflurano no redujo el aumento
de la respuesta vasoconstrictora pulmonar por activación de
receptores a-simpáticos ni influyó en el tono vascular pulmonar
en presencia de aumento de la RVP secundario a activación del
receptor mediada por endotelina142 tras trasplante unipulmo-

nar143. Estos hallazgos pueden tener implicaciones importantes
para el manejo anestésico intraoperatorio en pacientes con ano-
malías similares de la vasorregulación pulmonar, porque los anes-
tésicos volátiles pueden producir descensos menos pronunciados
de la RVP de lo esperado.
Quedan por definir los efectos precisos de los anestésicos
inhalatorios en la VPH y en los cortocircuitos pulmonares en
pacientes con neumopatía previa, pero hay que tener en cuenta la
acción de estos anestésicos en la vasculatura pulmonar cuando se
analizan las causas de hipoxemia durante la anestesia. Las obser-
vaciones clínicas indican que los anestésicos volátiles tienen escasos
o nulos efectos inhibidores en la VPH y la oxigenación. Esta inhi-
bición relativamente menor de la VPH por los anestésicos inhala-
torios no debería influir de modo significativo en la decisión
clínica, sobre todo por la eficacia de la presión positiva continua
en la vía respiratoria para mejorar la oxigenación del pulmón no
declive. Por tanto, el efecto neto de los anestésicos volátiles en la
VPH es multifactorial y no depende sólo de los efectos directos de
estos anestésicos en el tono vasomotor pulmonar sino también de
acciones indirectas que suceden habitualmente durante la anestesia
y la cirugía.
Figura 12-13 Oxigenación arterial (Pao2) y cortocircuito intrapulmonar (Qs/Qt)

en pacientes con ambos pulmones ventilados (2 PV) o un solo pulmón
ventilado (1 PV). Los pacientes recibieron un anestésico inhalatorio (IH), como
halotano, isoflurano, sevoflurano o desflurano, seguido de un anestésico
intravenoso como propofol. Obsérvese el efecto mínimo en la Pao2 y el
Control de la ventilación
cortocircuito que se produce al cambiar de un anestésico volátil a un
anestésico intravenoso. (Adaptada de Abe y cols.132,136, Benumof y cols.138 y Numerosos estímulos diferentes interaccionan de forma compleja
Pagel y cols.139, con autorización.) para determinar la ventilación en el ser humano. El método tradi-
cional para estudiar los efectos de los medicamentos en la ventila-
ción ha sido medir la reactividad ventilatoria (p. ej., volumen
reducción del flujo sanguíneo pulmonar del 50% en un pulmón minuto espirado, frecuencia respiratoria, presión parcial arterial de
hipóxico en ausencia de anestésico volátil, el flujo sanguíneo dis- dióxido de carbono) antes y después de la administración del medi-
minuye un 40% durante la hipoxia en presencia de 1 CAM de camento. No pretendemos realizar una descripción completa del
isoflurano. Este cambio del flujo corresponde a un aumento del control ventilatorio, ya que para ello existen varias revisiones exce-
cortocircuito pulmonar del 4% del gasto cardíaco. Carlsson y lentes144-150. No obstante, para comprender las acciones de los anes-
cols.140 aplicaron técnicas de eliminación de gas inertes para medir tésicos y los métodos empleados para medirlas es necesario un
la fracción de cortocircuito real en seres humanos anestesiados con conocimiento de las respuestas ventilatorias normales y de los
anestésicos volátiles y hallaron un aumento del 2 al 3% de la frac- mecanismos de control.
ción de cortocircuito correspondiente a una inhibición VPH del
20% aproximadamente con isoflurano 1,5%. Tampoco había efectos

significativos en la oxigenación arterial con concentraciones clíni-
camente relevantes de isoflurano o enflurano. De hecho, el uso de
Control de la respiración: controladores,
anestesia totalmente intravenosa con propofol y alfentanilo, a dife- sensores y efectores centrales
rencia de un anestésico volátil, no redujo el riesgo de hipoxemia
durante la ventilación de un solo pulmón133. El isoflurano no sólo Es necesario un sistema de control que regule la ventilación para
es seguro durante la ventilación de un solo pulmón sino que su mantener la estabilidad de las presiones parciales de los gases en
administración antes de la isquemia pulmonar protege también sangre arterial y el estado ácido-base, así como para integrar la
contra la lesión por isquemia-reperfusión. El isoflurano disminuye frecuencia respiratoria y el volumen corriente con el propósito de
al aumento de la RVP y las reducciones del coeficiente de filtración disminuir el trabajo respiratorio en respuesta a las variaciones en
y el índice húmedo/seco en pulmones de conejo aislados sometidos las necesidades ventilatorias totales (fig. 12-14). El sistema respon-
a isquemia y reperfusión141. sable de recibir e integrar una variedad de señales de entrada y de
Se han observado aumentos notables del cortocircuito pul- producir el movimiento del aire dentro y fuera de los pulmones
monar mediante administración de vasodilatadores pulmonares está formado por los siguientes elementos:
Figura 12-14 Algunos aspectos del control reflejo de la ventilación. Los sensores consisten en quimiorreceptores centrales y periféricos así como diversos
mecanorreceptores. Las señales procedentes de estas numerosas fuentes interaccionan para alterar la salida del controlador ventilatorio desde zonas
bulbopontinas a los músculos de la respiración, alterando la ventilación y el intercambio gaseoso. Los quimiorreceptores centrales y periféricos transmiten
información por fibras C amielínicas. Los mecanorreceptores, como los receptores de estiramiento de adaptación rápida (REAR) y lenta (REAL) y receptores
activados por desinflado (RAD), están presentes en el músculo liso de la vía respiratoria, alveolos y músculos respiratorios. Las fibras C pueden transmitir
también información desde los mecanorreceptores. Las neuronas bulbomedulares inspiratorias en el bulbo raquídeo son neuronas premotoras que activan las
motoneuronas frénicas e intercostales y en última instancia el diafragma y los músculos inspiratorios. El impulso excitador de estas motoneuronas está
mediado por neurotransmisión glutaminérgica. Las neuronas de ritmo y generación del patrón así como las neuronas premotoras están sometidas también a
inhibición tónica por el ácido g-aminobutírico (GABA).
El sistema sensor puede ser químico (es decir, quimiorrecep- simpático y respiratorio, como el núcleo retrotrapezoidal, pueden
tores centrales y periféricos) o mecánico (es decir, receptores de contener también neuronas que funcionan como detectores centrales
distorsión localizados en las vías respiratorias, alveolos y músculos de oxígeno151. La protuberancia anterior contiene el centro neumo-
respiratorios). táctico con neuronas inspiratorias y espiratorias y funciona como
El sistema de control respiratorio integra las señales de regulador esencial mediante ajuste fino del ritmo respiratorio e inte-
entrada procedentes de los receptores, centros de conciencia y otras gración de los impulsos vagales y de los quimiorreceptores. El centro
influencias (p. ej., dolor) y como consecuencia emite un impulso apnéustico, localizado en la porción inferior de la protuberancia,
nervioso hacia los músculos de la respiración. puede tener un efecto excitador en la región inspiratoria del bulbo.
El sistema motor está formado por la pared torácica, los No está claro si este centro tiene un papel importante en la respiración
músculos intercostales, el diafragma y los abdominales, y todos normal. Los mecanismos de control respiratorio centrales regulan el
ellos responden a señales procedentes del centro de control trans- volumen corriente y los tiempos inspiratorio y espiratorio para lograr
mitidas por el nervio frénico y los nervios raquídeos. una ventilación y un intercambio gaseoso adecuados. El impulso
El generador del ritmo respiratorio reside en el interior del excitador a las neuronas inspiratorias bulbomedulares del GRV
tronco encefálico y está formado por dos tipos principales de neuro- caudal está mediado por un impulso tónico (que actúa mediante re
nas respiratorias: el grupo respiratorio dorsal (GRD), relacionado ceptores N-metil-d-aspartato [NMDA]) y fásico (principalmente
principalmente con la inspiración, y el grupo respiratorio ventral receptores para glutamato no-NMDA)152,153. La neurotransmisión en
(GRV), que contiene neuronas espiratorias e inspiratorias. La corteza neuronas espiratorias bulbomedulares está mediada por receptor glu-
puede controlar estos centros del tronco encefálico si se desea un tamato NMDA y regulada por receptores GABAA152.
control voluntario. Otras partes del encéfalo como el hipotálamo y el Las señales de entrada proceden de los quimiorreceptores y
sistema límbico pueden regular la ventilación durante ciertos estados mecanorreceptores en las vías respiratorias altas, los pulmones y la
emocionales. No conocemos bien el mecanismo preciso de genera- pared torácica son transmitidas por el nervio vago y los nervios
ción del ritmo aunque algunas regiones del bulbo raquídeo ventrola- raquídeos. Una exposición detallada de estos receptores y de sus
teral (incluyendo el GRV anterior) contienen neuronas autooscilantes consecuencias fisiológicas sobrepasa el alcance de este capítulo. Sin
generadoras del ritmo. Las terminaciones centrales de las fibras sen- embargo, es importante un conocimiento básico de los tipos, función
sitivas aferentes de la vía respiratoria están presentes en la porción y localización de estos receptores sensitivos pulmonares porque los
inferior del núcleo del haz solitario. A continuación las neuronas de anestésicos volátiles tienen efectos diferentes. Tradicionalmente los
segundo orden inervan neuronas localizadas en regiones relaciona- receptores sensitivos pulmonares se clasifican en tres grupos: recep-
das con la respiración de la protuberancia, el bulbo raquídeo y la tores de estiramiento de adaptación rápida y lenta (REAR y REAL)
médula espinal. Las regiones bulbares que participan en la generación y fibras C broncopulmonares. Los REAL están en el músculo liso
y modulación de la señal de salida vasomotora del sistema nervioso de la vía respiratoria, envían señales durante la insuflación prolon-
gada y tienen poca adaptación. La estimulación de estos receptores que las células quimiorreceptoras periféricas responden a la hipoxia
al hinchar el pulmón ralentiza la frecuencia respiratoria por aumento e hipercapnia son independientes y sinérgicos, porque la hipoxemia
del tiempo espiratorio. Al deshinchar el pulmón se observa el efecto potencia la reactividad química a una provocación con dióxido de
opuesto, que inicia la actividad inspiratoria. Este fenómeno, deno- carbono. Los quimiorreceptores periféricos contribuyen a un tercio
minado reflejo de Hering-Breuer, está inactivo en los adultos aproximadamente de la ventilación minuto en reposo total con
humanos aunque puede ser activo y potencialmente importante en normocapnia y normoxia, como se observa con las pruebas funcio-
los neonatos. La activación de los REAL por elevaciones persistentes nales respiratorias. Esta contribución desciende al 15% durante la
del volumen pulmonar teleespiratorio producen un efecto inhibidor normocapnia hiperoxia, lo que indica que los quimiorreceptores
en el impulso central (es decir, aumento del umbral de apnea) y una centrales controlan el 85% del dióxido de carbono durante la hipe-
respuesta ventilatoria atenuada a la hipercapnia progresiva154. Los roxia. Ambos estímulos producen despolarización de la membrana
REAR, también denominados receptores irritantes, están entre las y activación de la transmisión nerviosa aferente.

células epiteliales de las vías respiratorias y son estimulados por Los cambios en la ventilación secundarios a alteraciones en la
polvo, aire frío y otros irritantes nocivos de la vía respiratoria. Estos presión parcial arterial de dióxido de carbono tienen lugar princi-
receptores descargan al principio de modo enérgico y producen palmente en el bulbo raquídeo. Los pacientes a los que se les han
broncoconstricción e hiperpnea pero sus respuestas desaparecen denervado los quimiorreceptores mediante endarterectomía carotí-
muy pronto147. Los REAR en los bronquios son más quimiosensibles dea bilateral presentan un aumento ligeramente atenuado de la ven-
que los de la vía respiratoria más proximal, pero producen tos, tilación en respuesta al dióxido de carbono inhalado. En individuos
secreción de moco, broncoconstricción y laringoespasmo. Además, sanos la inhalación de dióxido de carbono aumenta la ventilación
los REAR en los bronquios estimulan la hiperventilación155. Los minuto en cerca de 3 l/min/mmHg de presión arterial de dióxido de
receptores de fibras C son quimiosensores amielínicos pero también carbono. Esta observación demuestra una ganancia alta del quimio-
responden a la insuflación pulmonar a umbrales altos. La activación rreceptor central en respuesta a variaciones de la presión parcial
de estos receptores produce taquipnea, broncoconstricción y secre- arterial de dióxido de carbono. La pendiente de la relación entre
ción de moco. Se han descrito otros tipos de receptores como noci- ventilación minuto y presión parcial arterial de dióxido de carbono
ceptores Ad, receptores de la «tos», receptores J, receptores activados es un índice del impulso ventilatorio siempre que se eviten circuns-
por desinflado (RAD) y diversos receptores mecánicos en las vías tancias de hipoxia para reducir al mínimo la estimulación de los
respiratorias altas, músculos intercostales y el diafragma146,148. quimiorreceptores periféricos. El NO aumenta en los cuerpos caro-
Los cambios en la posición de la pared torácica alteran los tídeos durante la hipoxia161, tiene una función inhibidora en las vías
impulsos eferentes de los receptores de estiramiento en los husos de quimiorreflejas centrales y periféricas durante la hipoxia162 y puede
los músculos intercostales que mantienen relativamente constante actuar como estimulante respiratorio en circunstancias de nor-
el volumen corriente durante las variaciones de la resistencia inspi- moxia163. Los experimentos para determinar la relación entre venti-
ratoria. El aumento de la descarga del huso incrementa la actividad lación minuto y presión parcial arterial de dióxido de carbono deben
motora hacia las fibras musculares hasta que el acortamiento del interpretarse con estas posibles variables de confusión en mente.
músculo disminuye la tensión en los husos. Al aumentar la resisten- El ser humano tiene una respuesta bifásica a la hipoxia. Los
cia inspiratoria, los husos musculares detectan un acortamiento adultos y los neonatos presentan un aumento inicial similar de la
inadecuado y aumentan las señales eferentes hacia las motoneuro- ventilación inducido por hipoxia, pero los neonatos tienen un des-
nas. También pueden reclutarse los músculos accesorios de la ins- censo ventilatorio más pronunciado en respuesta a una concentra-
piración. Este aumento reflejo del trabajo inspiratorio mantiene el ción de oxígeno hipóxica que los adultos. Esta reacción podría
volumen corriente y la ventilación minuto a pesar de la mayor representar un equilibrio entre inhibición activa de la actividad neu-
fuerza de resistencia inspiratoria. Éstas y otras fuerzas mantienen la ronal del tronco encefálico y un aumento de la función de los qui-
ventilación normal con cambios en la posición del cuerpo, resisten- miorreceptores periféricos. La hipoxemia aguda estimula las células
cia inspiratoria y distensibilidad. La extrapolación de estos datos sensibles al oxígeno (tipo I-glomus) en los cuerpos carotídeos para
obtenidos en animales de experimentación y en el ser humano debe iniciar una cascada de respuestas como el cierre de los canales K+ y
realizarse con precaución. Por ejemplo, los receptores de tensión en la consiguiente despolarización de la membrana. Las especies reac-
el diafragma, no los husos musculares, provocan inhibición refleja tivas del oxígeno generadas por oxidasa fosfato dinucleótido de
de la actividad intercostal inspiratoria asociada a un descenso de la adenina nicotinamida (NADPH) reducida, mitocondrias o hemo
duración de la inspiración en el perro pero no en el ser humano. oxigenasa podrían ser mediadoras de esta repuesta158. La subsi-
Este efecto puede estar mediado a nivel supramedular156. guiente liberación de ATP activa fibras quimioaferentes del nervio
Los quimiorreceptores centrales y periféricos responden a los del seno carotídeo para transmitir la información hacia los centros
cambios en la composición química de la sangre o del líquido cir- de control respiratorio del tronco encefálico160. De modo similar, la
cundante. Puede encontrarse una exposición completa del control liberación de ATP por quimiorreceptores centrales de la superficie
químico de la ventilación en varias excelentes revisiones157-160. Bre- anterior del bulbo raquídeo tras estimulación hipercápnica precede
vemente, los quimiorreceptores centrales y periféricos son funda- inmediatamente a un aumento del impulso respiratorio160.
mentales para el control químico de la respiración. Los
quimiorreceptores centrales están cerca del bulbo raquídeo ventro-
lateral y en otras regiones del tronco encefálico, y responden a
Efectos ventilatorios generales
cambios en la concentración de ion hidrógeno (H+) en el líquido de los anestésicos
cefalorraquídeo, pero no a la presión parcial de dióxido de carbono
o al pH. A diferencia de H+, el dióxido de carbono difunde rápida- En general, todos los anestésicos volátiles disminuyen el volumen
mente a través de la barrera hematoencefálica. Los quimiorrecepto- corriente de modo dosis-dependiente. Un aumento concomitante
res centrales son más sensibles a las alteraciones respiratorias que a de la frecuencia respiratoria compensa sólo de modo parcial este
las alteraciones metabólicas de la presión parcial de dióxido de descenso de la ventilación minuto. Como consecuencia se produce
carbono. Por el contrario, lo quimiorreceptores periféricos localiza- un aumento de la presión parcial arterial de dióxido de carbono
dos en los cuerpos carotídeos son sensibles a cambios en la presión (fig. 12-15). Los primeros estudios demostraron que el isoflurano
parcial arterial de dióxido de carbono, pH y, lo que es más impor- produce una depresión respiratoria más profunda que el halotano,
tante, presión parcial arterial de oxígeno. Los mecanismos por los pero a diferencia de éste, no aumenta progresivamente la frecuen-
Figura 12-15 Comparación de los cambios medios en

Paco2, volumen corriente, frecuencia respiratoria y
ventilación minuto en reposo en pacientes anestesiados
con halotano, isoflurano, enflurano, sevoflurano, desflurano,
óxido nitroso o xenón. La taquipnea inducida por anestesia
compensa en parte la depresión ventilatoria causada por
todos los anestésicos volátiles (disminución de la
ventilación minuto y volumen corriente y aumento
concomitante de Paco2). El desflurano produce el mayor
aumento de Paco2 con reducciones correspondientes del
volumen corriente y de la ventilación minuto. El isoflurano,
como todos los demás anestésicos inhalatorios, aumenta la
frecuencia respiratoria pero no produce taquipnea dosis-
dependiente. CAM, concentración alveolar mínima. (Los
datos corresponden a las referencias 164-169. Nótese que
los datos con xenón están extrapolados de varias
fuentes63,170,171 porque no hay estudios comparativos de
todas las variables.)
cia respiratoria164. Igual que el halotano, el enflurano reduce el añadir óxido nitroso a la mezcla de gas inspirado. La alteración del
volumen corriente y la ventilación minuto junto a una taquipnea patrón ventilatorio causada por anestésicos se ha atribuido a la
compensadora relacionada con la dosis165. La administración pro- sensibilización relativa de los receptores de estiramiento pulmona-
longada (3 a 7 horas) de halotano o enflurano disminuye el grado res que a continuación producen taquipnea y volumen corriente
de depresión respiratoria, como refleja la presión parcial arterial de bajo. La presencia de un anestésico volátil aumentó la descarga
dióxido de carbono en reposo165,172.
El desflurano y el sevoflurano producen también una depre-
sión respiratoria relacionada con la dosis, principalmente mediante
reducción del volumen corriente166,167,173. A diferencia del isoflurano,
el sevoflurano y el desflurano producen un aumento de la frecuencia
respiratoria relacionado con la dosis. Por tanto, el desflurano no
reduce de forma significativa la ventilación minuto a concentracio-
nes por debajo de 1,6 CAM. La reducción de la frecuencia respira-
toria por el desflurano a concentraciones más altas es menor que la
causada por el halotano. El aumento relativo de la presión parcial
arterial de dióxido de carbono (como indicador de la depresión
respiratoria) con anestésicos inhalatorios (<1,24 CAM) es enflu-
rano > desflurano = isoflurano > sevoflurano = halotano > óxido
nitroso. El halotano y el sevoflurano producen también cambios
respiratorios similares en los niños con respiración espontánea. No
obstante, se han identificado diferencias potencialmente importan-
tes entre estos dos anestésicos, como la reducción de la ventilación
minuto y de la frecuencia respiratoria, un retraso del flujo inspira-
torio máximo y un adelanto del flujo espiratorio máximo durante
la anestesia con sevoflurano en comparación con halotano174. La
depresión ventilatoria producida por mayores concentraciones de
desflurano y sevoflurano es similar a la producida por enflurano e
isoflurano, respectivamente. La depresión respiratoria inducida por Figura 12-16 Efecto de la estimulación quirúrgica en la depresión
ventilatoria durante anestesia inhalada con isoflurano en presencia y ausencia
isoflurano disminuye mediante estimulación quirúrgica (fig. 12-
de óxido nitroso. La estimulación quirúrgica aumenta la ventilación alveolar y
16)175. La depresión respiratoria observada durante la anestesia con disminuye la Paco2 para todos los grados de anestesia analizados. CAM,
desflurano o sevoflurano disminuye en presencia de óxido nitroso concentración alveolar mínima. (Modificada de Eger EI, Dolan WM, Stevens
con una CAM equivalente176. Este fenómeno está relacionado prin- WC y cols.: Surgical stimulation antagonizes the respiratory depression
cipalmente con la menor cantidad de anestésico volátil necesaria al produced by Forane. Anesthesiology 35:544, 1972, con autorización.)
aferente vagal con distintos volúmenes pulmonares en gatos desce- férica en pacientes anestesiados con respiración espontánea en pre-
rebrados (es decir, sensibilización de los receptores de estiramiento sencia de mascarilla laríngea (ML). Un aumento de la concentración
pulmonares)177, aunque hay poca evidencia de este mecanismo en de sevoflurano altera poco estas respuestas. Se han investigado los
el ser humano. La taquipnea inducida por halotano es un efecto efectos directos del halotano, el isoflurano y el enflurano sobre los
principalmente suprapontino que puede ocurrir en los gatos pero receptores pulmonares y laríngeos de irritación y los receptores tra-
se desconoce el mecanismo de la taquipnea con descenso del queobronquiales de estiramiento de adaptación lenta en perros con
volumen corriente en el ser humano. respiración espontánea, y en perros paralizados y vagotomizados178,179.
Los efectos depresores respiratorios del xenón fueron descri- Los anestésicos volátiles aumentan la actividad de los receptores
tos por primera vez hace más de 50 años. El xenón (1 CAM) reduce laríngeos de irritación178 e inhiben los receptores pulmonares de
la ventilación minuto y aumenta la presión parcial arterial de irritación179. Los anestésicos volátiles también elevan el umbral de
dióxido de carbono. No obstante, a diferencia de otros anestésicos excitación y aumentan la sensibilidad de los receptores de estira-

inhalatorios, el descenso de la ventilación minuto se debe al des- miento de umbral bajo. El halotano y, en menor grado, el sevoflurano
censo de la frecuencia respiratoria, que se compensa en parte por reducen la frecuencia de descarga teleespiratoria de los REAL179,180.
aumento del volumen corriente170. A menor concentración de xenón Estos anestésicos pueden no afectar o incluso mejorar la actividad
(33% o 0,5 CAM aproximadamente) el descenso de la frecuencia inspiratoria. No conocemos bien las implicaciones clínicas de estos
cardíaca se compensa al completo por aumento del volumen minuto. hallazgos, pero estos cambios en la función de los REAL inducidos
La depresión del centro neumotáctico protuberancial puede ser el por anestésicos pueden influir en la reducción del tono broncomotor
mecanismo de este «efecto xenón». De hecho, en personas sanas la observada con anestésicos volátiles. Se determinó la intensidad de la
ventilación minuto puede aumentar y la presión parcial arterial de hiperreactividad de la vía respiratoria en 123 niños que respiraban
dióxido de carbono permanecer igual o disminuir171. espontáneamente con mascarilla laríngea y anestesia con isoflurano
o sevoflurano181. El isoflurano estaba asociado a mayor hiperreacti-
vidad y a más complicaciones de la vía respiratoria durante la reti-
Receptores pulmonares rada de la ML. Existe un debate interesante sobre las comparaciones
y de la vía respiratoria entre sevoflorano y desflurano respecto a la reactividad de la vía
respiratoria superior. El sevoflurano (1 CAM) disminuye más que el
Los receptores responsables de activar los reflejos protectores de las desflurano las respuestas a la estimulación traqueal182 y con ML183 en
vías respiratorias tienen una distribución no uniforme. Se ha demos- pacientes con cirugía programada (fig. 12-17). Sin embargo, una
trado que la sensibilidad de las vías respiratorias a la irritación es concentración más alta (1,8 CAM) de estos anestésicos produjo una
mayor en la laringe y la tráquea que en la vía respiratoria más peri- atenuación similar de la tos, taquicardia e hipertensión asociadas a
Figura 12-17 A, Respuestas graduadas al

movimiento corporal, tos, contención de la
respiración y secreciones durante la transición a
anestesia con 2 CAM de desflurano y sevoflurano.
B, Porcentaje de pacientes con movimiento
corporal, tos y contención de la respiración
durante la recuperación asociada a sevoflurano y
desflurano. *El desflurano tiene más
complicaciones que el sevoflurano en pacientes
con cirugía programada. (Modificada de Arain S,
Shankar H, Ebert TJ: Desflurane enhances

reactivity during the use of the laryngeal mask
airway. Anesthesiology 103:495, 2005, con
autorización.)
estimulación traqueal, aunque el desflurano puede irritar la vía res- concentraciones subanestésicas anulan por completo la actividad
piratoria a concentraciones por encima de 1 CAM. No obstante, no del geniogloso189. Por el contrario, los cambios de calibre de la vía
había diferencias en la irritación de la vía respiratoria al usar ML en respiratoria alta por sevoflurano son dosis-dependientes en los
pacientes con cirugía programada con concentraciones bajas de des- niños26 (fig. 12-19) y afectan principalmente a la dimensión antero-
flurano o sevoflurano184. Sin embargo, los fumadores tenían un posterior. Además de estos efectos directos del sevoflurano en la
aumento significativo de la irritación de la vía respiratoria con inde- musculatura de la vía respiratoria, puede aumentar la resistencia de
pendencia del anestésico volátil utilizado185. El uso concomitante de las vías altas reduciendo el volumen pulmonar (con desplazamiento
propofol y fentanilo en estos pacientes y la menor concentración de traqueal rostral) o incrementando la actividad de la musculatura
desflurano que de sevoflurano pueden haber limitado la capacidad constrictora de la faringe26. Curiosamente, mientras que el propofol
para detectar diferencias entre estos dos anestésicos en este estudio. provocaba sobre todo estrechamiento en la hipofaringe a nivel de
La intensa estimulación cardiovascular por aumento rápido de la la epiglotis190, el sevoflurano actuaba más en la disminución del
concentración de desflurano se debe a activación de los REAR calibre de la vía actuando a nivel del paladar blando. Las neuronas
traqueopulmonares186. premotoras respiratorias son inhibidas por los efectos de los anes-
Los anestésicos volátiles disminuyen más la actividad electro- tésicos volátiles mediante aumento de la actividad gabaérgica inhi-
miográfica187 o electroneurográfica188 en la vía respiratoria alta que bidora y depresión simultánea de los mecanismos glutaminérgicos
la actividad diafragmática en gatos anestesiados con respiración excitadores153,191. Sin embargo, las neuronas motoras del hipogloso
espontánea (fig. 12-18) y paralizados, ventilados y vagotomizados. (que inervan todos los músculos de la lengua y están muy implica-
Se desconoce el grado de depresión de la actividad de la motoneu- das en mantener la permeabilidad de la vía respiratoria durante la
rona de la vía respiratoria alta como consecuencia de la inhibición inspiración) son muy sensibles a concentraciones subanestésicas de
del sistema activador reticular inducida por anestésico. El calibre de anestésicos volátiles192. Esta inhibición de las neuronas motoras
la vía respiratoria alta representa un equilibrio entre fuerzas de hipoglosas inspiratorias por los anestésicos volátiles no está relacio-
dilatación y de constricción. Las fuerzas de dilatación están produ- nada con acciones en el canal de K+ aunque puede deberse a
cidas por actividad nerviosa en los músculos geniogloso, cricoari- aumento de una inhibición moduladora tónica (fig. 12-20).
tenoideo posterior e hioideo, mientras que durante la inspiración la
presión intraluminal subatmosférica produce una fuerza de colapso
interno. Se ha propuesto que los anestésicos volátiles pueden relajar
Mecánica ventilatoria y mecanorreceptores
el músculo geniogloso, con desplazamiento posterior de la lengua y en la pared torácica
la consiguiente obstrucción de la vía respiratoria alta. El halotano,
el isoflurano y el sevoflurano relajan la musculatura de la vía respi- La inducción de la anestesia general reduce la CFR. La pérdida de
ratoria alta. La inhibición de la actividad muscular de la vía respira actividad tónica de la musculatura intercostal paraesternal193,194, el
toria alta por isoflurano es independiente de la dosis e incluso desarrollo de actividad espiratoria fásica de los músculos respirato-
rios (fig. 12-21)194, la alteración de la posición del diafragma193 y los
cambios en el volumen de sangre torácico son posibles mecanismos
responsables del descenso de la CFR inducido por anestésico.
Durante la anestesia con halotano existe una conservación relativa
de la actividad diafragmática, en comparación con la función de la
musculatura intercostal194. Durante la anestesia tiene lugar un
cambio de forma en el diafragma, de modo que las regiones declives
se desplazan en dirección cefálica y las regiones no declives en
dirección caudal (fig. 12-22)195. El aumento de la actividad de los
músculos espiratorios por la anestesia provoca un desplazamiento
hacia dentro de la parrilla costal que contribuye a la reducción de
la CFR. Por el contrario, la expansión inspiratoria de la parrilla
costal puede permanecer relativamente bien conservada debido a la
actividad inspiratoria fásica de los músculos escalenos a pesar de la
atenuación de la actividad de los músculos intercostales paraester-
nales193. En el ser humano anestesiado con ventilación espontánea
son frecuentes las zonas de atelectasia en regiones declives del
pulmón, que podrían estar relacionadas con alteraciones en el tono
de los músculos respiratorios pero no específicamente con ninguna
estructura única de la pared torácica195. No existe correlación directa
entre cambios en la CFR y atelectasia inducida por anestesia196. La
resistencia en la vía respiratoria aumenta como consecuencia del
descenso del volumen pulmonar secundario al descenso de la CFR.
Esta acción puede contrarrestar de modo parcial los efectos bron-
codilatadores directos de los anestésicos volátiles.
Figura 12-18 Descenso de la actividad muscular inspiratoria fásica Desconocemos las razones de los diferentes efectos de los
expresado como altura máxima de la media de tiempo móvil (MTM), en anestésicos inhalatorios en los músculos respiratorios inspiratorios
porcentaje de cambio respecto al control (halotano 1%), durante anestesia y espiratorios, pero podrían estar relacionadas con acciones directas
con halotano en gatos adultos. Los valores se expresan como la media ± DE. en los mecanismos de control del tronco encefálico o con distintas
IC, músculo intercostal. *p < 0,05 frente al diafragma (DI); **p < 0,05 frente
al músculo geniogloso (GG). Obsérvense las diferentes sensibilidades de estos
sensibilidades de las neuronas premotoras y motoneuronas. Stuth y
músculos respiratorios. (De Ochiai R, Guthrie RD, Motoyama EK. Effects of cols.197-199 demostraron que las neuronas respiratorias bulbomedu-
varying concentrations of halothane on the activity of the genioglossus, lares eran más resistentes a los efectos depresores de los anestésicos
intercostals and diaphragm in cats: An electromyographic study. volátiles que la actividad del nervio frénico en perros vagotomiza-
Anesthesiology 70:812, 1989, con autorización.) dos y descerebrados. La inhibición de las neuronas premotoras espi-

Figura 12-19 Imágenes de resonancia magnética a nivel de paladar blando (PB), base de la lengua (BL) y punta de la epiglotis (PE) de un niño cerca de la
espiración que muestran la reducción progresiva de la superficie transversal al aumentar la concentración de sevoflurano (0,5, 1 y 1,5 CAM). Las flechas
muestran la zona donde puede colapsarse la vía respiratoria faríngea. (De Crawford MW, Arrica M, Macgowan CK, Yoo S-J: Extent and localization of changes in
upper airway caliber with varying concentrations of sevoflurane in children. Anesthesiology 105:1147, 2006, con autorización.)
ratorias por los anestésicos volátiles se produce mediante reducción gos indican que los efectos de los anestésicos volátiles en la función
presináptica de la excitación glutaminérgica y un aumento de la de los músculos respiratorios pueden ser consecuencia de una
función del receptor inhibidor GABAAérgico (fig. 12-23)152,153,191. El influencia relativamente mayor en las vías eferentes motoras (inclu-
sevoflurano deprime también la actividad del nervio frénico y yendo motoneuronas respiratorias medulares) que en los mecanis-
aumenta la inhibición global de las motoneuronas inspiratorias más mos mediados por el tronco encefálico (fig. 12-24)198.
que el halotano. El aumento del dióxido de carbono sólo compensa Los anestésicos volátiles también deprimen de forma dife-
parcialmente estas acciones depresoras inducidas por anestésico. rente la transmisión neuromuscular y la contractilidad del músculo
Parece haber menos depresión de las neuronas promotoras bulbo- esquelético. El halotano empeora el acoplamiento excitación-con-
medulares espiratorias que inspiratorias con halotano. Estos hallaz- tracción y la transmisión neuromuscular en grados equivalentes,
Figura 12-22 Diagrama de un corte mediosagital del tórax en estado

despierto (líneas azules) y anestesiado (líneas amarillas) con una
concentración alveolar mínima de halotano de 1,2. La configuración de la
pared torácica se realizó con imágenes del tórax obtenidas mediante
tomografía computarizada rápida tridimensional. (Adaptada de Warner DO,
Warner MA, Ritman EL: Atelectasis and chest wall shape during halothane
anesthesia. Anesthesiology 85:49, 1996, con autorización.)
Figura 12-20 Inhibición de las motoneuronas hipoglosas inspiratorias (XII) polación de los experimentos animales al ser humano. De forma
con una concentración subanestésica (0,3 concentración alveolar mínima) de similar a los anestésicos volátiles, el óxido nitroso altera la función
isoflurano en ausencia y presencia de dosis graduadas de serotonina (5-HT). de la pared torácica y la respiración mediante un cambio en la
Esta inhibición en presencia de 5-HT descarta un papel importante de los distribución y secuencia del impulso nervioso para los músculos
canales K+. Nótese el descenso considerable de la actividad del nervio
hipogloso (≈60%) con el isoflurano a diferencia de la actividad del nervio
respiratorios202. El óxido nitroso disminuye el volumen corriente
frénico (ANF) (<10%). Fn representa la frecuencia de descarga máxima como consecuencia de una reducción del movimiento de la parrilla
espontánea neuronal. Las letras a hasta d indican los registros en los que se costal y un aumento de la actividad espiratoria fásica en el ser
muestran vistas ampliadas en el tiempo. AN, actividad neuronal. (De Brandes humano. Por el contrario, el xenón no altera la presión transdia-
IF, Zuperku EJ, Stucke AG y cols.: Isoflurane depresses the response of fragmática ni la electromiografía diafragmática porque este gas
inspiratory hypoglossal motoneurons to serotonin in vivo. Anesthesiology noble mantiene la transmisión neuromuscular63.
106:736, 2007, con autorización.) El trabajo respiratorio expresado en julios se define como la
presión o la fuerza multiplicada por el volumen corriente durante
mientras que el isoflurano, el sevoflurano y el enflurano deprimen la inspiración. El trabajo respiratorio del pulmón puede descompo-
la contracción diafragmática principalmente mediante alteraciones nerse en trabajo elástico (necesario para superar el retroceso del
en la transmisión neuromuscular200,201. El isoflurano, el enflurano y pulmón) y trabajo resistivo (necesario para superar la resistencia al
el sevoflurano reducen la tensión del diafragma en respuesta a la flujo de la vía respiratoria y la resistencia viscoelástica del tejido
estimulación del nervio frénico. Aunque estos hallazgos podrían pulmonar en ausencia o en presencia de un aparato de vía respira-
explicar en parte las observaciones clínicas en el ser humano, existe toria). El trabajo respiratorio suele calcularse a partir de las curvas
un amplio abanico de variaciones de especie que dificultan la extra- de volumen corriente-presión transpulmonar. Los anestésicos volá-
tiles aumentan el trabajo respiratorio en adultos y niños. La aneste-
sia con sevoflurano aumenta la presión viscoelástica y elástica en el
pulmón, lo que indica un descenso de la distensibilidad pulmonar
en la periferia del pulmón más que en la vía aérea en ratas sanas203.
Este hallazgo está respaldado a nivel histológico por la observación
de zonas aumentadas de colapso alveolar alternando con hiperin-
suflación. Por el contrario, la mayoría de los estudios en el ser
humano indican que las concentraciones bajas de anestésicos volá-
tiles disminuyen de modo significativo la resistencia del sistema
respiratorio alto y bajo (fig. 12-25)204. En un modelo murino de asma
crónica, la anestesia con sevoflurano disminuyó de modo significa-
tivo la resistencia en la vía respiratoria central y distal, además de
bajar la resistencia en la periferia del pulmón58. Estos hallazgos
sugieren que el sevoflurano tiene un efecto favorable en presencia
de obstrucción crónica de la vía respiratoria e implica que los anes-
tésicos volátiles disminuyen el trabajo respiratorio (fig. 12-26).
La espiración se ve afectada de modo pasivo por las caracte-
Figura 12-21 Registro representativo de una persona despierta y durante rísticas de retroceso del pulmón durante la respiración normal. En
anestesia con halotano. Los tres trazados superiores son electromiogramas. pacientes anestesiados, la respuesta ventilatoria a la resistencia espi-
Los trazados inferiores representan dimensiones de la parrilla costal y ratoria disminuye más que la respuesta a la resistencia inspiratoria.
abdomen medidos mediante pletismografía por impedancia. Los círculos El ser humano consciente y anestesiado presenta un descenso de la
huecos y macizos señalan el comienzo y el final de la inspiración, frecuencia respiratoria durante las fuerzas resistivas espiratorias,
respectivamente. Nótese que las amplitudes de los movimientos de la parrilla
costal y del abdomen disminuyen durante la anestesia con halotano, pero la
pero la asincronía en el movimiento parrilla costal-pared abdominal
relación entre sus amplitudes se mantiene. (De Warner DO, Warner MA, que reduce la efectividad de la ventilación y aumenta el dióxido de
Ritman ML: Human chest wall function while awake and during halothane carbono afecta sólo las personas anestesiadas205. Este concepto puede
anesthesia. I. Quiet breathing. Anesthesiology 82:6, 1995, con autorización.) ser particularmente importante en pacientes anestesiados con respi-

Figura 12-23 A, Esquema de los efectos de los anestésicos volátiles en la transmisión sináptica de neuronas premotoras espiratorias e inspiratorias del grupo
respiratorio ventral caudal. En las neuronas espiratorias el impulso excitador glutaminérgico general disminuye sin afectar la función del receptor N-metil-d-
aspartato (NMDA), y la inhibición global aumenta debido a un aumento de la función del receptor ácido g-aminobutírico tipo A (GABAA). También disminuye el
impulso inhibidor presináptico, lo que provoca un descenso de la frecuencia de descarga de la neurona premotora. En las neuronas inspiratorias disminuye la
excitación glutaminérgica global con aumento de la aferencia inhibidora global. Las respuestas de los receptores a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato
(AMPA) y NMDA no cambian, lo que indica que el impulso excitador presináptico disminuye. B, Efectos del halotano y el sevoflurano en la neurotransmisión
excitadora e inhibidora en neuronas espiratorias (izquierda) e inspiratorias (derecha) del bulbo raquídeo canino. Las cifras son cambios medios ± DE para la
frecuencia de control neuronal, excitación global, inhibición global y respuesta del receptor inhibidor con una concentración alveolar mínima de 1 para
halotano y sevoflurano. No había diferencias en los cambios inducidos por anestésico entre halotano y sevoflurano en las neuronas espiratorias. †p < 0,05 de
inhibición global aumentada por sevoflurano y de frecuencia neuronal deprimida más que halotano en neuronas inspiratorias. *p < 0,05; **p < 0,01;
***p < 0,001 frente a ausencia de cambio. (Adaptada de Stucke y cols.152,153,189 con autorización.)
ración espontánea con obstrucción espiratoria, como puede suceder ciones en la presión parcial de dióxido de carbono o a la hipoxia. La
por oclusión parcial del circuito de respiración, asma, enfisema o presión parcial de dióxido de carbono es el estímulo principal para la
secreciones respiratorias. De modo interesante, el desequilibrio ven- ventilación. El umbral de apnea, definido como la máxima presión
tilación-perfusión causado por los anestésicos volátiles se ha pro- parcial arterial de dióxido de carbono a la que la persona se mantiene
puesto como mecanismo novedoso del efecto de segundo gas con apneica, es aproximadamente 4 a 5 mmHg menor que la presión
óxido nitroso en presencia de sevoflurano206. parcial arterial de dióxido de carbono en reposo. No hay efectos rele-
vantes específicos del anestésico ni relacionados con la profundidad
del éter, el halotano o el isoflurano en la relación entre umbral apneico
Efectos de los anestésicos en la respuesta y presión parcial arterial de dióxido de carbono en reposo en el ser
ventilatoria a estímulos químicos humano. La depresión ventilatoria inducida por anestésico aumenta
la presión parcial de dióxido de carbono y el umbral apneico en grados
Los efectos de los anestésicos inhalatorios en la conducta respiratoria similares. Por tanto, la ventilación asistida que baja la presión parcial
se caracterizan por lo general por la respuesta ventilatoria a las altera- arterial de dióxido de carbono por debajo del umbral apneico durante
Figura 12-24 Efecto del aumento del halotano en la

actividad del nervio frénico y neuronal. Al aumentar la
profundidad de anestesia, disminuye tanto la actividad
máxima en el nervio frénico (AMNF) como neuronal. La
AMNF es más sensible al halotano. A, Actividad del
nervio frénico y frecuencia de descarga de una neurona
bulbomedular inspiratoria. La duración inspiratoria
(descarga frénica) disminuye al aumentar la
profundidad de anestesia. B, Actividad máxima de
neurona espiratoria (E) y de neurona inspiratoria (I) y
AMNF. La actividad de la neurona espiratoria es más
resistente a los efectos del halotano. Las barras
muestran la media normalizada ± EES y las cifras por
encima de las barras indican los números de neuronas
estudiadas en cada circunstancia. Rvr resistencia de la
vía respiratoria. (Adaptada de Stuth EAE, Tonkovic-
Capin M, Kampine JP y cols.: Dose-dependent effects of
halothane on expiratory and inspiratory bulbospinal
neurons and the phrenic nerve activities in dogs.
Anesthesiology 81:1470, 1994, con autorización.)
la anestesia se convierte en ventilación controlada. La recuperación de el aumento del impulso ventilatorio inducido por hipercapnia. Incluso
la ventilación espontánea en el paciente con hiperventilación mecá- las concentraciones bajas de óxido nitroso pueden modificar mucho
nica depende de la aproximación de la presión parcial de dióxido de las respuestas a la hipercapnia. La pendiente de la relación ventilación
carbono hacia el umbral apneico al interrumpir la ventilación con minuto-presión parcial arterial de dióxido de carbono vuelve a la
presión positiva. La duración de la apnea necesaria antes de que el normalidad después de 6 horas de anestesia con halotano, pero la
paciente comience la ventilación espontánea es proporcional a la pro- reactividad ventilatoria al dióxido de carbono permanece muy depri-
fundidad de la anestesia. Mantener la ventilación con presión positiva mida. La adición de óxido nitroso al halotano deprime la ventilación
(o hiperventilación intencionada) para eliminar anestésicos volátiles y menos que una dosis CAM equivalente de halotano solo, aunque la
una hipercapnia relativa durante la ventilación mecánica son dos estra- pendiente de la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono no
tegias clínicas empleadas con frecuencia para acortar el tiempo de cambia con la combinación óxido nitroso-desflurano o con desflu-
recuperación. Estas maniobras disminuyen el umbral apneico o rano solo166. De modo interesante, la respuesta a la hipercapnia dis-
aumentan la presión parcial arterial de dióxido de carbono en reposo minuyó más durante la anestesia con desflurano que con isoflurano
y reducen el tiempo de recuperación durante la anestesia con isoflu- o sevoflurano a 0,5 CAM en ratones C3 (estos ratones tienen una
rano, desflurano o sevoflurano (fig. 12-27)207,208. La re-respiración de respuesta atenuada a la hipercapnia y a la hipoxia).
dióxido de carbono209 o un aumento gradual de la concentración Las concentraciones subanestésicas (<0,2 CAM) de anestési-
de sevoflurano210 pueden reducir la incidencia de apnea durante la cos volátiles pueden deprimir el arco quimiorreflejo periférico e
inducción con anestésicos inhalatorios. La actividad de las neuronas inhibir la respuesta ventilatoria a la hipercapnia212,213. A una concen-
espiratorias del tronco cerebral puede «apagarse» de modo transitorio tración más alta también pueden verse afectados los quimiorrecep-
durante un aumento rápido de la concentración anestésica y de este tores centrales. Por el contrario, Pandit y cols.214 observaron que una
modo contribuye a la apnea en estas circunstancias210. concentración subanestésica de sevoflurano no altera la respuesta a
la hipercapnia aguda o prolongada. Las aparentes discrepancias entre
estos resultados podrían estar relacionadas con la naturaleza prolon-
Curvas de respuesta a dióxido de carbono gada de las respuestas hipercápnicas o con diferencias en el estado
de alerta del sistema nervioso central en circunstancias basales. Una
Los anestésicos volátiles deprimen la respuesta ventilatoria a la hiper- revisión de todos los estudios publicados sobre el efecto de las con-
capnia de modo dosis-dependiente. Las concentraciones moderadas centraciones bajas de anestésicos volátiles en el estímulo hipercáp-
(<1 CAM) de anestésicos volátiles pueden reducir mucho o anular nico indica una ausencia relativa de efecto inhibidor apreciable166.

Figura 12-26 Media ± EEM para ∆P1 (presión para superar la resistencia de la
vía respiratoria), ∆P2 (propiedades viscoelásticas del pulmón), ∆Ptot (total de
∆P1 y ∆P2) y Est, elastancia pulmonar estática. También se muestra el
porcentaje de superficie normal y el porcentaje de colapso alveolar en ratas
con instilación repetida de suero salino (SAL) u ovoalbúmina (OVA). Los
Figura 12-25 El isoflurano al 0,6% reduce la elastancia (E en cmH2O/l) y la animales fueron anestesiados con pentobarbital sódico (PENTO) o
resistencia (R en cmH2O/l/s) del sistema respiratorio. «Total» representa el sevoflurano (SEVO) 1 concentración alveolar mínima. *p < 0,05 frente al grupo
sistema respiratorio total (pulmón + pared torácica). Las cifras son SAL correspondiente. **p < 0,001 frente al grupo OVA-PENTO. #p < 0,05
medias ± DE. *p < 0,05 frente a inicial. No hubo reducciones adicionales al frente al grupo SAL-PENTO. †p < 0,001 frente al grupo SAL-PENTO. (Adaptada
aumentar las concentraciones de isoflurano. (Adaptada de Ruiz P. Chartrand de Burburan SM, Xisto D, Ferreira HC y cols.: Lung mechanics and histology
D: The effect of isoflurane 0.6% on respiratory mechanics in anesthesized- during sevoflurane anesthesia in a model of chronic allergic asthma. Anesth
paralyzed humans is not increased at concentrations of 0.9% and 1.2%. Can J Analg 104:631, 2007, con autorización.)
Anesth 50:67, 2003, con autorización.)
La depresión de la reactividad ventilatoria al dióxido de

carbono inhalado tiene relevancia clínica. La acumulación de
dióxido de carbono y la acidemia concomitante pueden causar
disfunción en varios órganos, como el corazón (p. ej., arritmias),
pulmones (p. ej., hipertensión pulmonar) y encéfalo (p. ej., hiper-
tensión intracraneal) en pacientes con o sin comorbilidad. Es
posible una compensación inadecuada por el sistema respiratorio
de las elevaciones de la presión parcial de dióxido de carbono que
se producen en respuesta a la re-respiración de dióxido de carbono
en circuitos de anestesia con mal funcionamiento, por insuflación
excesiva de dióxido de carbono abdominal durante cirugía lapa-
roscópica o por un aumento de la producción metabólica de este
gas durante la anestesia. La reducción del impulso ventilatorio por

hipercapnia puede producirse también en el período postoperato-
rio inmediato y contribuye a una morbilidad considerable, sobre
todo en pacientes con neumopatía crónica.
Estudios experimentales han demostrado que la re-respira-
ción de dióxido de carbono activa los músculos espiratorios, como Figura 12-27 Media de tiempo entre desconexión del vaporizador y
los intercostales internos, pero no revierte la profunda depresión de apertura de ojos o boca del paciente durante la circunstancia de control
la actividad muscular intercostal paraesternal producida por el halo- (hipocapnia ligera) y durante hipercapnia (↑Pco2). Los pacientes fueron
tano215. La transducción del quimiorreceptor periférico (es decir, anestesiados con isoflurano, sevoflurano o desflurano. Las cifras son
medias ± DE. *p < 0,05 frente a control-hipocapnia. (Adaptada de Sakata DJ,
respuesta del nervio frénico) a la estimulación aguda intensa por
Golapakirshnan NA, Orr JA y cols.: Rapid recovery from sevoflurane and
dióxido de carbono disminuye también en perros vagotomizados y desflurane with hypercapnia and hyperventilation. Anesth Analg 105:79,
paralizados de modo dosis-dependiente216. La sensibilidad al dióxido 2007; y Sakata DJ, Golapakirshnan NA, Orr JA y cols.: Hypercapnic
de carbono disminuye pero no desaparece con concentraciones de hyperventilation shortens emergence time from isoflurane anesthesia. Anesth
halotano necesarias habitualmente para la anestesia quirúrgica. Analg 104:587, 2007, con autorización.)
Además, el halotano disminuye la sensibilidad periférica y central al

dióxido de carbono en grado similar aunque los quimiorreceptores
periféricos contribuyen sólo al 15% aproximadamente de la sensibi-
lidad total al dióxido de carbono. Estos datos sugieren que la res-
puesta de los quimiorreceptores periféricos al dióxido de carbono
puede tener escasa relevancia clínica. No obstante, si se anula la
respuesta a la hipoxia de los quimiorreceptores con concentraciones
bajas de anestésicos volátiles puede haber un deterioro respiratorio
pronunciado durante los episodios de hipercapnia e hipoxia (como
los que tienen lugar en el período perioperatorio).
Respuestas ventilatorias a la hipoxemia

Los anestésicos volátiles y el óxido nitroso disminuyen la respuesta
ventilatoria a la hipoxia en animales experimentales y en el ser
humano de modo dosis-dependiente217-218. Parece que los quimio-
rreceptores periféricos son el lugar principal de esta acción inhibi-
dora. Se observa inhibición rápida (30 segundos) de la respuesta
hipóxica y reducción de la descarga nerviosa en el seno carotídeo
cuando se estimulan los quimiorreceptores periféricos durante la
administración de halotano (0,5 a 1%) en gatos descerebrados219.
Por otro lado, Stuth y cols.220 demostraron que la respuesta del
nervio frénico a la hipoxia disminuye pero no desaparece con halo-
tano en perros vagotomizados. La causa de estas diferencias puede
atribuirse al grado más intenso de hipoxia (presión parcial arterial Figura 12-28 Análisis de los grupos de datos de 37 estudios distintos sobre
de oxígeno <40 mmHg) logrado en animales de experimentación el efecto de los anestésicos volátiles a dosis bajas en la respuesta ventilatoria
respecto al ser humano (Pao2 ∼50 mmHg). Los anestésicos volátiles aguda a la hipoxia en el ser humano. A, Los anestésicos deprimen la
disminuyen el efecto sinérgico habitual de la hipoxia y la hipercap- respuesta ventilatoria hipóxica en el orden halotano > enflurano > isoflurano >
sevoflurano > desflurano. *p < 0,05 frente a halotano. B, Datos agrupados
nia en la ventilación, pero la respuesta ventilatoria a la hipoxia
según la velocidad del estímulo hipóxico. C, Datos agrupados según el
depende del grado en que la presión parcial arterial de dióxido de dióxido de carbono. D, Datos agrupados según si la hipoxia tiene lugar en
carbono excede el umbral quimiorreflejo periférico más que en su presencia o en ausencia de estimulación del paciente. *p < 0,05. Las barras
elevación por encima de la presión en reposo221. La respuesta de error representan los intervalos de confianza al 95%. (Adaptada de Pandit
depende también de la presencia de NO (y presumiblemente, de un JJ: The variable effect of low-dose volatile anaesthetics on the acute
endotelio arterial pulmonar totalmente funcional)222. Este último ventilatory response to hypoxia in humans: A quantitative review.
efecto del NO puede ser más complicado porque además de la Anaesthesia 57:632, 2002, con autorización.)
liberación local, se libera NO en el bulbo raquídeo ventrolateral tras
la activación de los quimiorreceptores periféricos durante la hipoxia
en respuesta a la excitación simpática223. capnia, lo que indica que este anestésico tiene efecto en los quimio-
El halotano produce también una respuesta ventilatoria bifá- rreceptores periféricos230. Los motivos de estas incongruencias
sica (similar a la observada en neonatos) en cachorros de gato que entre muchos de los estudios pueden estar relacionados con dife-
tenían previamente una respuesta hipóxica hiperventilatoria de rencias en el estado de alerta del paciente durante la administración
tipo adulto224. No sabemos si esta respuesta anómala durante la de concentraciones subanestésicas de anestésico volátil, del anesté-
anestesia con halotano está mediada por quimiorreceptores peri- sico específico administrado, de la velocidad de aplicación del estí-
féricos, pero es poco probable que la actividad a nivel del tronco mulo hipóxico y de la presencia o ausencia de hipercapnia
encefálico sea la única responsable de este fenómeno225. simultánea. El descenso de la respuesta ventilatoria hipóxica aguda
La respuesta ventilatoria a la hipoxia es bastante más sensible puede ser específico del anestésico porque los efectos del isoflurano,
a los efectos de los anestésicos volátiles que la respuesta a la pero no del halotano o del sevoflurano, disminuyeron en presencia
hipercapnia217,226. Una concentración de anestésicos volátiles tan de estimulación audiovisual217. Los mecanismos por los que las
baja como 0,1 CAM disminuye las respuestas de los quimiorrecep- concentraciones bajas de anestésicos volátiles disminuyen el
tores periféricos. Igual que con el impulso ventilatorio hipercáp- impulso ventilatorio hipóxico son desconocidos a pesar de un
nico, existe controversia sobre la influencia de las concentraciones estudio profundo. De modo interesante, la administración de
subanestésicas de anestésicos volátiles en el impulso ventilatorio antioxidantes a voluntarios sanos revirtió el descenso de la res-
hipóxico. La administración de 0,1 CAM de sevoflurano227 o isoflu- puesta ventilatoria hipóxica al halotano y el isoflurano218. Estos
rano tiene un efecto escaso o nulo en el impulso hipóxico en el ser resultados sugieren que los anestésicos volátiles pueden disminuir
humano228. Otras investigadores229 han demostrado que el descenso la respuesta hipóxica al influir en el estado de oxidación-reducción
inducido por anestésico de la respuesta ventilatoria a la hipoxemia de los elementos sensibles al oxígeno en los cuerpos carotídeos
aguda tiene lugar con todos los anestésicos excepto con desflu- (fig. 12-29). No está claro cómo provocan esta respuesta los antioxi-
rano230. Al analizar los estudios sobre el efecto de las concentracio- dantes aunque podría estar relacionada con las acciones en la cadena
nes bajas de anestésicos volátiles en las respuestas ventilatorias mitocondrial de transporte de electrones, los puntos de unión de
hipóxicas (incluso estudios negativos), Pandit231 propuso el siguiente los anestésicos volátiles o la función del canal de potasio.
orden de sensibilidad: halotano (más depresor, 42%) > enflurano La profunda depresión de la reactividad hipóxica producida
(52%) > isoflurano (71%) > sevoflurano (72%) > desflurano (96%) por los anestésicos volátiles (con excepción del desflurano, como
(fig. 12-28). De modo notable, las concentraciones subanestésicas hemos visto) indica que los pacientes pueden presentar una res-
de desflurano disminuyen la sensibilidad hipóxica durante la hiper- puesta ventilatoria disminuida a la hipoxemia en la sala de reani-

Figura 12-29 Efecto de isoflurano (simulado), antioxidantes (AOX) y placebo en la respuesta hipóxica aguda en un paciente. A, Depresión de la respuesta
hipóxica por isoflurano y su reversión por antioxidantes. B, El isoflurano reduce la respuesta hipóxica pero el placebo (PLCB) no la revierte. C, El isoflurano
simulado o los antioxidantes no alteran de modo apreciable la respuesta hipóxica. (De Teppema LJ, Romber RR, Dahan A: Antioxidants reverse reduction of the
human hypoxic ventilatory response by subanesthetic isoflurane. Anesthesiology 102:747, 2005, con autorización.)
mación durante un tiempo después de la interrupción del anestésico. clínico asociado a septicemia puede reproducirse en el laboratorio
La estimulación audiovisual puede atenuar los efectos de una con- mediante inyección o inhalación de lipopolisacárido, un compo-
centración residual baja de anestésicos en el postoperatorio. Por el nente de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Los
contrario, el dolor puede ser un estímulo débil para disminuir la lipopolisacáridos se unen al receptor tipo peaje 4 para activar el
respuesta ventilatoria hipóxica a los anestésicos inhalatorios. Este factor nuclear kB, disminuyen el número de moléculas de adhesión
fenómeno puede ser especialmente importante en los pacientes que y estimulan la migración de neutrófilos inducida por citocina al
dependen en cierta medida del impulso hipóxico para establecer parénquima pulmonar. El epitelio alveolar, que puede lesionarse
su nivel de ventilación (p. ej., pacientes con insuficiencia respirato- por endotoxina, tiene un papel esencial en el mantenimiento de la
ria crónica). En estas circunstancias, la capacidad de estos pacientes homeostasis alveolar mediante producción de proteínas específicas
para mantener una ventilación espontánea adecuada en presencia como surfactante y diversas citocinas, y mediante eliminación del
de un anestésico volátil puede empeorar mucho. Aunque hay pocas exceso de líquido alveolar. Es destacable que el fracaso del epitelio
diferencias con relevancia clínica entre los anestésicos volátiles en alveolar se asocia a aumento de la mortalidad232.
la depresión inducida por hipoxia de la respuesta ventilatoria en La lesión pulmonar aguda inducida por respirador se mani-
personas sanas, no se han estudiado en profundidad los efectos fiesta como distensión intensa y daño de las estructuras broncoal-
en pacientes con neumopatía. veolares, hiperinsuflación pulmonar y bronquiectasias233. Las
La hipoxia puede aparecer en el postoperatorio por varios caveolas son invaginaciones en forma de matraz de la membrana
motivos. La hipoxia por difusión es bien conocida y puede ocurrir plasmática implicadas en la endocitosis, transducción de señal y
durante la recuperación de la anestesia con óxido nitroso. La eli- transporte transendotelial de albúmina. La caveolina 1, una pro-
minación rápida del óxido nitroso desde la sangre a los alveolos teína de membrana y componente de las caveolas endoteliales,
combinada con menor difusión de nitrógeno reduce la concentra- regula la captación y el transporte endotelial de albúmina234. Las
ción alveolar de oxígeno. Por el contrario, es posible que no exista células epiteliales alveolares, neutrófilos y macrófagos pueden
hipoxia por difusión durante la anestesia con xenón porque el liberar citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral
coeficiente de partición sangre-gas de este gas noble (0,12) es a, interleucina 1b y proteína inflamatoria del macrófago 2. Las
similar al del nitrógeno, y por tanto la difusión hacia los alveolos citocinas son mediadores importantes de la atracción y activación
puede ser más lenta66. No se han definido con precisión las acciones de leucocitos. En general, la disminución de la respuesta de las
específicas del xenón en el impulso ventilatorio hipóxico. citocinas se considera beneficiosa para limitar la lesión pulmonar.
Por otra parte, en casos como el de los pacientes inmunodeprimi-
dos, la disminución de la liberación de mediadores inflamatorios
Lesión pulmonar aguda y la ausencia de migración de neutrófilos al pulmón inflamado
pueden aumentar el riesgo de infecciones pulmonares. Por des-

gracia, la liberación de citocinas es muy variable y depende de las
Mecanismos de lesión pulmonar aguda circunstancias experimentales. Por ejemplo, sólo con alterar la
táctica ventilatoria pueden cambiar las respuestas de las citocinas
La lesión pulmonar aguda y el síndrome de dificultad respiratoria pulmonares al lipopolisacárido231, y la ventilación con presión
aguda son trastornos inflamatorios caracterizados por infiltración positiva en ausencia de anestesia puede empeorar las respuestas
excesiva de neutrófilos, liberación de mediadores inflamatorios y inflamatorias235. Los mecanismos moleculares que intervienen en
destrucción de la membrana alveolar-capilar (v. también caps. 81 y la lesión pulmonar aguda no están bien definidos. El óxido nítrico,
83). Esta serie de fenómenos compromete el intercambio gaseoso derivado de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en res-
y produce edema pulmonar. Existen diversas causas de lesión pul- puesta a la inflamación y a la endotoxina, puede tener un papel
monar aguda, como septicemia y ventilación con presión positiva. relevante en la lesión pulmonar aguda porque la inhibición de la
La lesión pulmonar por endotoxina se caracteriza por hipoxemia iNOs reduce de modo considerable la filtración linfática pulmo-
como consecuencia de desequilibrio ventilación-perfusión con nar y mejora la oxigenación durante la hipoxemia en la oveja
cortocircuito a través de los alveolos colapsados. Este trastorno consciente236.
La presencia de neumopatía previa, como bronquitis crónica,

neumonía o EPOC, o el tabaquismo pueden empeorar el daño
pulmonar en respuesta a la lesión pulmonar aguda185. Igual que la
lesión pulmonar aguda, el tabaquismo induce un estado inflama-
torio. A diferencia de la lesión pulmonar aguda, el tabaquismo
aumenta el número pero disminuye la respuesta de los macrófagos
y neutrófilos. Por tanto, estas células tienen menos capacidad de
liberar citocinas durante la infección. Además, se produce hiper-
plasia de las células en copa, descenso de la limpieza mucociliar y
aumento de la reactividad de la vía respiratoria, que contribuyen
también a la infección, al broncoespasmo y a la lesión pulmonar
aguda237.

en la lesión pulmonar aguda
Estudios previos sugieren que los anestésicos volátiles pueden
aumentar la respuesta inflamatoria durante la ventilación mecá-
nica238-240, pero los resultados de otro estudio indican que la ven-
tilación con presión positiva a corto plazo con volumen corriente
alto no influye en las citocinas proinflamatorias o antiinflamato-
rias sistémicas en los pulmones de pacientes sanos anestesiados
con isoflurano241. Los anestésicos volátiles favorecen la agregación
de macrófagos, aumentan la expresión de genes de citocinas
proinflamatorias238,242 (fig. 12-30), aumentan la extensión de la Figura 12-30 Cambios en la expresión de las citocinas proinflamatorias de
lesión pulmonar y la mortalidad tras aspiración experimental240. los macrófagos durante ventilación mecánica sin (CON, control) y con
anestésicos volátiles (HAL, halotano; ENF, enflurano; ISO; isoflurano; SEVO,
El halotano produce también daño celular y en el ADN, fragmen-
sevoflurano). Las cifras son el índice de ARNm citocina/actina b y
tación nuclear y cambios tipo apoptosis en células epiteliales pul- corresponden a la media ± DE. *p < 0,05 frente al grupo control (ventilación
monares aisladas243. Un mecanismo por el que los anestésicos mecánica sin anestésicos volátiles). La expresión génica de la interleucina 1b
volátiles pueden empeorar la lesión pulmonar aguda es el aumento (IL-1b), la proteína inflamatoria de macrófago 2 (MIP-2), el interferón g (IFN-g)
de la permeabilidad de la membrana alveolar. El halotano y el y el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) aumentó de modo significativo en
isoflurano aumentan de modo transitorio el daño endotelial vas- comparación con sólo ventilación mecánica. (Adaptada de Kotani N,
cular en la gammagrafía244. El isoflurano aumenta también la Takahashi S, Sessler DI y cols.: Volatile anesthetics augment expression of
permeabilidad epitelial alveolar en pacientes operados245. El des- proinflammatory cytokines in rat alveolar macrophages by mechanical
ventilation. Anesthesiology 91:187, 1999, con autorización.)
flurano aumenta la peroxidación de lípidos medida en muestras
de lavado broncoalveolar de pacientes quirúrgicos sanos246. Estos
hallazgos indican que el desflurano puede favorecer la lesión de
la membrana alveolar pulmonar. Por el contrario, el sevoflurano
produce efectos más livianos en este modelo, lo que hace pensar isoflurano en concentración baja acentúa este deterioro y empeora
que puede tener un papel protector. Además, el isoflurano, pero el suministro de oxígeno249.
no el sevoflurano, aumenta la permeabilidad y el transporte de No están claros los efectos de los anestésicos volátiles en
albúmina en pulmones de rata aislados234. Esta acción perjudicial las reacciones inflamatorias pulmonares. En ciertas circunstancias los
puede estar relacionada con el aumento de la captación de albú- anestésicos volátiles pueden ser antiinflamatorios y protectores ante
mina mediada por caveolina 1. De modo similar, el pretrata- la lesión pulmonar. Un determinante de si los anestésicos volátiles
miento con isoflurano pero no con sevoflurano aumenta el edema aumentan o disminuyen la síntesis pulmonar de citocinas es el tipo
pulmonar neurógeno en ratas247. La respuesta proinflamatoria y celular estudiado y las circunstancias en las que se determina la
el aumento de la concentración de citocina eran más pronuncia- expresión de citocinas. Los anestésicos volátiles aumentan la secre-
dos tras anestesia con desflurano que con sevoflurano242. A dife- ción y la expresión génica de algunas citocinas en los macrófagos
rencia de los efectos transitorios del halotano y el isoflurano, el alveolares pero disminuyen la síntesis de citocinas proinflamatorias
sevoflurano en concentración alta no produce efectos significati- en las células alveolares tipo II235,250,251. En comparación con la anes-
vos en la integridad ni en la estructura alveolar en el cerdo248. Sin tesia con tiopental, los cerdos anestesiados con sevoflurano tienen
embargo, la administración de sevoflurano al cerdo238 y a pacien- menos expresión de factor de necrosis tumoral y de interleucina 1b
tes quirúrgicos sanos242 produce un aumento moderado de los en el tejido pulmonar252. El pretratamiento con sevoflurano al 1,1%
mediadores inflamatorios, como leucotrieno C4, nitrato, nitrito, reduce también de modo significativo la respuesta inflamatoria de las
factor de necrosis tumoral a, interleucina 1b e interleucina 6. La células alveolares tipo II expuestas a lipopolisacárido y disminuye la
inhalación de anestésicos volátiles, como sevoflurano, aumenta la quimiotaxis de neutrófilos inducida por endotoxina253. Estos hallaz-
proteína citocina proinflamatoria y la expresión génica en macró- gos sugieren otro efecto posible de los anestésicos volátiles en las
fagos de ratas con ventilación mecánica239. Igual que los estudios respuestas inflamatorias.
previos, el sevoflurano tiene efectos más livianos que otros anes- En condiciones controladas los anestésicos volátiles tienden
tésicos volátiles. La lesión pulmonar por ácido oleico deteriora el a aumentar la síntesis de citocinas y potencian la respuesta inflama-
intercambio gaseoso pulmonar por desequilibrio ventilación/ toria. Por el contrario, en modelos de lesión pulmonar aguda por
perfusión y cortocircuito en perros con ventilación mecánica. El estimulación con lipopolisacárido, endotoxina de Escherichia coli o

Figura 12-31 Fuga capilar de proteínas medida mediante extravasación de colorante azul de Evans (A) y formación de edema pulmonar medido por el índice
del peso húmedo/seco del pulmón (B) en ratones con suero salino, lipopolisacárido o isoflurano 1 a 12 horas antes de lipopolisacárido. La endotoxina en
aerosol provocó un aumento significativo de la fuga capilar de proteínas y de la formación de edema, que disminuyó con pretratamiento con isoflurano.
C y D, Liberación alveolar de las dos quimiocinas atrayentes de neutrófilos más importantes CXCL1 y CXCL2/3 medida con inmunoanálisis enzimático sobre
adsorbente 2 horas después de recibir lipopolisacárido. El pretratamiento temprano pero no el tardío (12 horas) con isoflurano redujo la secreción de
quimiocina de modo significativo. Las cifras son medias ± DE. # Cambio significativo entre control y ratón tratado con endotoxina. *Diferencia significativa entre
animales con y sin tratamiento con isoflurano. (Adaptada de Reutershan J, Chang D, Hayes JK, Ley K: Protective effects of isoflurane pretreatment in endotoxin-
induced lung injury. Anesthesiology 104:511, 2006, con autorización.)
interleucina 1b los anestésicos volátiles pueden tener efectos anti-

inflamatorios, como inhibición de la síntesis de citocinas, descenso Resumen
de la migración de neutrófilos al intersticio pulmonar y espacio
alveolar, y disminución de la fuga de proteínas y del edema pulmo-
nar (fig. 12-31)235,250,251. La inhalación periisquémica de concentra- Los anestésicos inhalatorios tienen efectos potentes y clínica-
ciones bajas de sevoflurano tiene efecto protector endotelial en mente relevantes en la función respiratoria. Los anestésicos
pacientes con lesión por isquemia-reperfusión en el antebrazo254. El volátiles disminuyen el tono del músculo liso bronquial, dete-
mecanismo responsable puede ser la inhibición de la adhesión leu- rioran la función mucociliar y dilatan la vasculatura pulmonar.
cocitaria. El isoflurano administrado después de la isquemia protege También alteran la actividad de los sensores respiratorios, el
también contra la lesión por isquemia caliente-reperfusión en el sistema nervioso central y los músculos de la respiración. Estas
modelo de pulmón de rata perfundido aislado255. Este efecto pro- acciones están mediadas por efectos directos en el parénquima
tector puede estar relacionado con la regulación de los canales de pulmonar y acciones indirectas en las vías nerviosas aferentes,
potasio y con la prevención de una sobrecarga excesiva de calcio centrales y eferentes. Los efectos depresores de los anestésicos
intracelular. La hipoxia provoca varias respuestas, como eritropoye- volátiles son más pronunciados aún en los pacientes con tras-
sis, angiogénesis y glucólisis para mantener la homeostasis. En contornos pulmonares. El óxido nitroso y el xenón afectan también
diciones hipóxicas el factor inducible por hipoxia es responsable de al sistema respiratorio. Aunque muchas acciones del xenón no
la activación de los genes sensibles a la hipoxia, como iNOS, hemo son bien conocidas, este anestésico es peculiar porque aumenta
oxigenasa y factor de crecimiento endotelial vascular en el pulmón. la respiración corriente y disminuye la frecuencia respiratoria,
La exposición al isoflurano de células aisladas produce un aumento una acción opuesta a la de los demás anestésicos. Los efectos de
considerable del factor 1a inducible por hipoxia y aumenta la expre- los anestésicos volátiles en la lesión pulmonar aguda pueden ser
sión génica de los genes sensibles a la hipoxia256. No sabemos si estas proinflamatorios o antiinflamatorios; se necesitan estudios
acciones participan en los efectos protectores de los anestésicos complementarios para determinar el papel de estos anestésicos
volátiles en la lesión pulmonar aguda. No se han estudiado los como amigos o enemigos. El conocimiento de las acciones mul-
efectos específicos del óxido nitroso o del xenón en las reacciones tifactoriales de los anestésicos inhalatorios en el sistema respi-
inflamatorias pulmonares o en la lesión pulmonar aguda. ratorio es esencial para una anestesia segura.
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sevoflurane and desflurane on lipid peroxidation
Paul S. Pagel, Neil E. Farber, Phillip F. Pratt Jr. y David C. Warltier
Farmacología cardiovascular
13
Puntos clave
1. En el corazón normal, los anestésicos inhalatorios 6. Los anestésicos inhalatorios son vasodilatadores
producen una depresión dependiente de la dosis en la coronarios relativamente débiles y no son capaces de
contractilidad miocárdica del ventrículo izquierdo, producir robo coronario a las concentraciones utilizadas
ventrículo derecho y aurícula izquierda; en la habitualmente en clínica, incluso en pacientes con
función ventricular diástolica izquierda y en el anatomía arterial propensa al robo.
acoplamiento ventriculoarterial izquierdo. 7. Los anestésicos inhalatorios ejercen efectos
2. Los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos cardioprotectores importantes frente a la isquemia
inhalatorios están relacionados con alteraciones de la miocárdica reversible e irreversible, en animales de
homeostasis del Ca2+ intracelular en el interior del miocito experimentación y seres humanos cuando se
cardíaco. administran antes, durante o inmediatamente después
3. Los anestésicos inhalatorios afectan en distinta medida a del inicio de la obstrucción de la arteria coronaria y la
los determinantes de la poscarga ventricular izquierda en perfusión.
el miocardio normal o alterado. 8. Los anestésicos inhalatorios deprimen en distinta medida
4. Los efectos hemodinámicos sistémicos de los anestésicos el control reflejo de los barorreceptores de presión
inhalatorios son complejos y están determinados por la arterial.
interacción de los efectos miocárdicos, las acciones directas 9. El óxido nitroso produce efectos inotrópicos negativos
en la vasculatura arterial y venosa y las alteraciones de la directos, no afecta sustancialmente a la función
actividad del sistema nervioso autónomo. ventricular izquierda, y produce un discreto aumento de
5. Los anestésicos inhalatorios sensibilizan al miocardio en las presiones pulmonar y arterial sistémica por efecto
distinta medida a los efectos arritmógenos de la simpaticomimético. Estas acciones dependen en cierta
adrenalina y pueden impedir o facilitar la aparición de medida del anestésico de base.
arritmias auriculares o ventriculares durante la isquemia 10. El xenón esencialmente carece de efectos
miocárdica y el infarto, dependiendo de la concentración cardiovasculares, pero se ha demostrado que protege el
del fármaco, la extensión de la lesión y el lugar afectado miocardio frente al infarto en animales de
en la vía de conducción. experimentación.
En este capítulo se describe exhaustivamente la farmacología

cardiovascular de los anestésicos inhalatorios modernos (isoflu- Anestésicos inhalatorios
rano, desflurano y sevoflurano), el óxido nitroso y el xenón. Sólo
se comparan con los anestésicos inhalatorios clásicos (halotano y función cardiovascular
y enflurano) cuando es necesario, porque estos fármacos ya no
se utilizan en clínica. Se revisan detalladamente las acciones de Contractilidad miocárdica
los anestésicos inhalatorios sobre la función cardiovascular, la
electrofisiología cardíaca, la circulación coronaria y el control El isoflurano, el desflurano y el sevoflurano deprimen la contracti-
del sistema nervioso autónomo de la circulación. lidad miocárdica in vitro e in vivo. En estudios llevados a cabo en

la década de 1960, se demostró que los anestésicos inhalatorios desflurano y el isoflurano deprimen la función miocárdica en
clásicos halotano y enflurano producían una depresión dependiente grados equivalentes en animales de experimentación y seres hu
de la dosis en la relación fuerza-velocidad y en las curvas de Frank- manos. Estas observaciones se han comprobado utilizando tanto
Starling, en preparaciones de músculo cardíaco aislado y en perros relaciones presión telesistólica-volumen, como TERP (fig. 13-1) en
intactos con el tórax cerrado, respectivamente. Estos hallazgos apo- presencia y ausencia de actividad del sistema nervioso autónomo1.
yaban las observaciones clínicas de depresión circulatoria durante Sin embargo, la estimulación cardiovascular única asociada a los
la anestesia con halotano en seres humanos. El isoflurano produce incrementos rápidos de la concentración de desflurano inhalado
efectos inotrópicos negativos directos, como indican la disminución en seres humanos, puede llevar a aumentos transitorios de la con-
en la velocidad máxima de acortamiento, la fuerza máxima desa- tractilidad miocárdica como resultado del incremento del tono del
rrollada y el índice máximo de desarrollo de fuerza durante la sistema nervioso simpático. Se ha observado que los efectos del
contracción isotónica, en músculos papilares de felino aislados. sevoflurano sobre la contractilidad miocárdica son prácticamente
Estas disminuciones de la contractilidad miocárdica que produce indistinguibles de los que produjo el isoflurano en perros. El sevo-
el isoflurano, también contribuyen a la depresión cardiovascular flurano producía menor depresión miocárdica que CAM equiva-
observada en seres humanos con este anestésico. De la misma lentes de halotano en cerdos, y menos que el enflurano en seres
forma, el desflurano y el sevoflurano deprimen el estado inotrópico humanos evaluado mediante ecocardiografía. En perros, el sevo-
intrínseco en miocardio aislado, y estas acciones juegan un papel flurano disminuyó la función contráctil hasta aproximadamente el
importante en los efectos hemodinámicos decisivos de estos anes- 40-45% de los valores control a CAM de 1,75 en presencia y ausen-
tésicos inhalatorios en seres humanos con cardiopatía o sin ella. cia de tono del sistema nervioso autónomo, valorado por el TERP
Ha sido más difícil establecer el grado relativo de depresión regional. Esta magnitud de depresión miocárdica coincide con los
miocárdica producida por los anestésicos inhalatorios in vivo, datos previos sobre isoflurano y desflurano en modelos experimen-
porque las alteraciones simultáneas en las hemodinámicas pulmo- tales idénticos. Por tanto, la gran mayoría de los datos obtenidos
nar y sistémica y la actividad del sistema nervioso autónomo com-
plican la valoración de la función sistólica del ventrículo izquierdo
(VI). Las medidas de la fase de eyección e isovolumétrica de la
contractilidad miocárdica demostraron que el halotano y el enflu-
rano producen efectos inotrópicos negativos muy parecidos en
animales de experimentación y en seres humanos. Estos hallazgos
fueron confirmados posteriormente utilizando la pendiente (Ees)
de relación entre la presión telesistólica del VI y el diámetro del eje
medio como un índice relativamente independiente de frecuencia
cardíaca y carga de la situación inotrópica en perros sometidos a
manipulaciones experimentales de forma repetida. Por el contrario,
el isoflurano producía menos depresión miocárdica in vivo que los
anestésicos clásicos. Por ejemplo, el isoflurano produjo menores dis-
minuciones en el cociente máximo de desarrollo de presión del VI
(dP/dt) que el halotano cuando se compararon directamente con-
centraciones alveolares mínimas idénticas (CAM) en presencia y
ausencia de función del sistema nervioso autónomo, lo que indi-
caba que las diferencias en la depresión miocárdica producidas por
estos anestésicos son independientes de la actividad del sistema
nervioso autónomo. Las diferencias de los efectos inotrópicos
negativos del halotano e isoflurano se han cuantificado utilizando
la pendiente (Mw) de la relación trabajo de eyección para restable-
cer la precarga (TERP), derivada de diagramas presión del VI-
longitud del segmento a diferentes cargas. En estos estudios,
llevados a cabo en perros sometidos a manipulaciones experimen-
tales de forma repetida, el isoflurano mantuvo la contractilidad un
promedio del 20% superior al halotano a CAM idénticas. Las dife-
rencias en el grado relativo de depresión miocárdica producida por
el isoflurano y los anestésicos inhalatorios halotano y enflurano se
dedujeron en seres humanos utilizando medidas de fase de eyec-
ción e isovolumétricas de la situación contráctil. La hipocalcemia,
los bloqueantes de los canales del calcio (Ca2+), y los antagonistas
de los receptores adrenérgicos b1 exacerban los efectos inotrópicos
negativos de todos los anestésicos inhalatorios, y pueden revertirse
administrando Ca2+ exógeno, inhibidores de la fracción III de la
fosfodiesterasa cardíaca, agonistas de los receptores adrenérgicos
b1, agonistas de los canales del Ca2+ y calciosensibilizadores de los
miofilamentos. Los efectos diferenciales del isoflurano y los anes-
tésicos inhalatorios clásicos halotano y enflurano en la contractili- Figura 13-1 Relación entre presión y volumen telediastólicos (superior) y
entre trabajo de eyección y volumen telediastólico (inferior), antes (control
dad miocárdica, se mantienen durante la depresión o aumento del
1; C1), durante 0,6, 0,9 y 1,2 CAM (concentración alveolar mínima), y después
estado inotrópico producido por estos fármacos vasoactivos. de la administración de isoflurano (control 2; C2) en un estudio en perros a
El desflurano produce efectos hemodinámicos coronarios y corazón abierto. (Adaptada de Hettrick DA, Pagel PS, Warltier DC: Desflurano,
sistémicos notablemente similares a los del isoflurano. Se ha demos- sevoflurano, and isoflurano impair canine left ventricular–arterial coupling
trado por medidas de fase de eyección e isovolumétricas que el and mechanical efficiency. Anesthesiology 85:403-413, 1996.)
Farmacología cardiovascular 363 13
hasta la fecha indican que el isoflurano, el desflurano, y el sevoflu- ducir efectos favorables importantes en la función mecánica durante
rano deprimen la contractilidad en proporciones similares en el la isquemia miocárdica y la lesión de reperfusión. Los anestésicos
miocardio ventricular normal. inhalatorios disminuyeron la extensión del infarto miocárdico expe-
Se han estudiado con menos profundidad los efectos de los rimental5, preservaron la integridad estructural y metabólica durante
anestésicos inhalatorios sobre la contractilidad miocárdica en la isquemia regional y la reperfusión, aumentaron la recuperación
modelos animales o en pacientes con disfunción leve del VI. En funcional del miocardio aturdido y mejoraron los índices de rendi-
uno de los primeros estudios in vitro, se demostró que el isoflurano miento diastólico del VI durante una oclusión arterial breve. También
produce mayores disminuciones en la velocidad de acortamiento se ha demostrado que el isoflurano produce disminuciones beneficio-
máximo y en el cociente máximo de desarrollo de fuerza en mús- sas de la precarga y poscarga ventricular del VI en pacientes con
culos papilares de felino de corazones insuficientes sometidos a cardiopatía isquémica. Esta mejora de las condiciones de carga en
sobrecarga crónica de presión, que en músculos de corazones nor- pacientes con compromiso de la función del VI sirve para compensar

males. El anestésico inhalatorio clásico halotano también producía los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos y contribuye a una
una depresión miocárdica más marcada en miocardio isquémico relativa conservación del rendimiento cardíaco optimizando el reco-
que en miocardio normal. El isoflurano y el halotano producían rrido operativo de del corazón en la curva de Starling o mejorando
efectos inotrópicos negativos relativamente mayores en miocardio la función diastólica del VI. El isoflurano produjo depresión depen-
ventricular procedente de hámsters con miocardiopatía que de diente de la dosis de la contractilidad miocárdica en un modelo
hámsters normales (fig. 13-2)2. El isoflurano y el sevoflurano canino de disfunción moderada del VI inducida por estímulo rápido
también produjeron una depresión de la contractilidad mayor en crónico en VI, pero la anestesia con isoflurano se toleró bien y no
músculos papilares de ventrículo derecho (VD) procedentes de precipitó insuficiencia del VI franca en este modelo6. Estos hallazgos
hurones con hipertrofia por sobrecarga de presión experimental con el isoflurano se atribuyeron a la mejoría simultánea de las condi-
que en hurones con miocardio normal3. Estos hallazgos indican ciones de carga del VI y de la dinámica de llenado que contribuyó a
que la depresión miocárdica producida por anestésicos inhalato- un relativo mantenimiento del rendimiento cardíaco en situación de
rios en miocardio insuficiente o hipertrófico se acentuaba, y aportan disfunción moderada del VI a pesar de la disminución concomitante
pruebas indirectas de que los pacientes con disfunción contráctil de la contractilidad.
subyacente son más sensibles a los efectos inotrópicos negativos de
los anestésicos inhalatorios. Sin embargo, esta hipótesis no se ha
estudiado en profundidad in vivo. Por el contrario, el isoflurano, el Mecanismos celulares de depresión
sevoflurano y el desflurano produjeron disminuciones similares en miocárdica
la contractilidad de miocitos ventriculares procedentes de ratas con
hiperglucemia crónica inducida químicamente y sin ella4. Estos Los anestésicos inhalatorios deprimen la contractilidad miocárdica
datos indican que los anestésicos inhalatorios no producen un por alteraciones en la homeostasis del Ca2+ intracelular en varios
efecto inotrópico negativo más exagerado en miocardios proceden- puntos subcelulares en el miocito cardíaco normal. Los anestésicos
tes de este modelo de diabetes mellitus. inhalatorios produjeron inhibición dependiente de la dosis del Ca2+
Las disminuciones de la función contráctil producidas por transarcolémico transitorio afectando a los canales del Ca2+ tanto
anestésicos inhalatorios se toleraron bien y no precipitaron disfunción tipo L como tipo T. El isoflurano produjo disminuciones menos
sistólica franca en modelos experimentales de isquemia miocárdica o pronunciadas del Ca2+ intracelular transitorio que los anestésicos
infarto. De hecho, los anestésicos inhalatorios han demostrado pro- inhalatorios clásicos. Los anestésicos inhalatorios alteraban directa-
mente la estructura y la integridad funcional de los canales del Ca2+
dependientes del voltaje, como indicaba la disminución de la unión
de los bloqueantes de los canales del Ca2+. La inhibición parcial del
flujo de Ca2+ a través de los canales de Ca2+ sarcolémicos tiene varias
consecuencias importantes, como la disminución de la disponibili-
dad de Ca2+ para la activación contráctil, la depresión de la libera-
ción de Ca2+ dependiente del Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico
(RS) y la disminución de la cantidad de Ca2+ que se puede almacenar
posteriormente en el RS. A diferencia de los anestésicos inhalatorios
clásicos halotano y enflurano, el isoflurano no estimuló la liberación
de Ca2+ desde el RS ni activó directamente los canales de libera
ción de Ca2+ del RS sensibles a rianodina, disminuyendo de esta for-
ma el almacenamiento de Ca2+ del RS. A diferencia del halotano, no
parece que el isoflurano provoque salida inespecífica de Ca2+ desde
el RS, acción que contribuye a reducciones posteriores en la acumu-

lación de Ca2+ disponible para la liberación durante la contracción
en presencia de los fármacos inhalatorios clásicos. Cuando se asocia
una disminución del flujo de Ca2+ transarcolémico, estas alteracio-
nes de la función del RS suponen mecanismos importantes por los
que los anestésicos inhalatorios clásicos deprimen el Ca2+ intrace-
lular transitorio y disminuyen la contractilidad miocárdica en
Figura 13-2 Comparación de los efectos del halotano (izquierda) y del mayor medida que CAM idénticas de isoflurano, desflurano y sevo-
isoflurano (derecha) en la fuerza isométrica activa (FA) de los músculos flurano. Además, el isoflurano y el sevoflurano inhiben el trasporte
papilares en hámsters sanos (barras amarillas) y en hámsters con
de Ca2+ de la célula a través del Ca2+-adenosina trifosfatasa (ATPasa),
miocardiopatía (barras azules y verdes). Valores de probabilidad referidos a las
diferencias entre grupos. *Diferencia significativa (P < 0,05) de los controles.
acción que compensa parcialmente la disminución del Ca2+ alma-
(Adaptada de Vivien B, Hanouz J-L, Gueugniaud P-Y y cols.: Myocardial effects cenado en el RS. La conservación parcial del efecto miocárdico
of halotano and isoflurano in hamsters with hypertrophic cardiomyopathy. fuerza-frecuencia positivo que se observa con los anestésicos
Anesthesiology 87:1406-1416, 1997.) inhalatorios más modernos utilizando in vitro tasas de excitación
siológica, puede atribuirse también a esta conservación relativa de

fi ligadas a la disminución de la contractilidad miocárdica, la insu-
la función del RS, a diferencia de lo que se observa con el halotano ficiencia cardíaca puede ser el resultado de una disfunción dias-
y el enflurano. tólica primaria en ausencia de alteraciones de la función sistólica
Los anestésicos inhalatorios también deprimen la función del VI, o antes de su aparición en varios trastornos, como la car-
contráctil mediante la inhibición del intercambio Na+-Ca2+ y dis- diopatía isquémica, la hipertrofia por sobrecarga de presión o de
minuyendo la concentración de Ca2+ intracelular independiente volumen, la miocardiopatía hipertrófica obstructiva y trastornos
del voltaje in vitro. Este efecto puede ser especialmente importante restrictivos.
en el miocardio del neonato porque es más sensible a los efectos Los anestésicos inhalatorios producen in vivo un alarga-
inotrópicos negativos de los anestésicos inhalatorios que el mio- miento de la relajación isovolumétrica del VI dependiente de la
cardio adulto. Existe controversia respecto a la relativa contribu- dosis. Este retraso de la relajación isovolumétrica se asocial a una
ción de la inhibición del intercambiador Na+-Ca2+ a la depresión disminución del llenado precoz del VI, pero no de suficiente mag-
de la contractilidad miocárdica inducida por la anestesia en el nitud para afectar a la rigidez de la cavidad del VI. El flujo corona-
corazón indemne, pero recientemente se ha demostrado la función rio es mayor durante la relajación isovolumétrica, y el retraso en la
de la inhibición del intercambio de Na+-Ca2+ en la situación prea- relajación producido por los anestésicos inhalatorios contribuye al
nestésica7. Los anestésicos inhalatorios también pueden tener deterioro del flujo coronario durante la protodiástole. El alarga-
efectos directos en la estructura contráctil y disminuir la sensibili- miento de la relajación del VI probablemente es el resultado de la
dad de los miofilamentos al Ca2+. Los anestésicos inhalatorios dis- depresión simultánea de la contractilidad miocárdica y no de un
minuyeron la creación de tensión en miofibrillas denudadas y efecto lusotrópico negativo directo. In vitro, los anestésicos inhala-
redujeron la actividad de la ATPasa miofibrilar. Estas acciones torios mejoran discretamente la relajación de miocardio aislado
pueden contribuir a la disminución de la cinética en los puentes de hurón. Los anestésicos inhalatorios producen disminuciones
actina-miosina durante la contracción, pero no por interacción dependientes de la concentración en la frecuencia y grado de
directa con la mecánica de los puentes cardíacos8. Además, los llenado ventricular precoz además de efectos inotrópicos negativos.
anestésicos inhalatorios pueden disminuir discretamente la sensi- También disminuyen el llenado del VI dependiente de la sístole
bilidad del miofilamento al Ca2+, pero este mecanismo probable- auricular9. El isoflurano, el desflurano y el sevoflurano no modifi-
mente desempeña una función poco importante en los efectos can los índices de rigidez miocárdica regional y rigidez de la
inotrópicos negativos de estos anestésicos en concentraciones ade- cavidad, medidos con métodos invasivos, lo que indica que estos
cuadas utilizadas in vivo en la clínica. anestésicos inhalatorios no influyen en la distensibilidad del VI. El
No se han estudiado en profundidad los mecanismos celu- halotano no alteraba directamente las propiedades viscoelásticas
lares responsables de la depresión miocárdica secundaria a anes- intrínsecas del miocardio a pesar de producir efectos inotrópicos
tésicos inhalatorios en el miocardio insuficiente. En el estudio más negativos relativamente mayores.
extenso publicado hasta el momento se revisaban los efectos del Se han descrito los efectos del isoflurano y el halotano en la
isoflurano y el sevoflurano en la homeostasis del Ca2+ intracelular función diastólica del VI en un modelo canino de miocardiopatía
en un modelo de hipertrofia del VD por sobrecarga de presión en dilatada6. A diferencia de los hallazgos en perros con función
hurones3. El isoflurano y el sevoflurano producían disminuciones normal del VI, el isoflurano mejoraba varios índices de relajación
más pronunciadas de las concentraciones máximas de Ca2+ intra- y llenado del VI en los perros con miocardiopatía, a pesar de pro-
celular y reducciones exageradas de la sensibilidad del miofila- ducir efectos inotrópicos negativos simultáneos. El halotano no
mento al Ca2+ en miocitos ventriculares procedentes de los exacerbaba la disfunción diastólica preexistente, inherente al
corazones hipertróficos que en los miocitos normales3. Todavía modelo experimental. Las observaciones con el isoflurano y el
no se ha demostrado si los anestésicos inhalatorios producen alte- halotano probablemente estaban relacionadas con la disminución
raciones similares de la regulación del Ca2+ intracelular en otras de la precarga en el VI producida por estos anestésicos inhalatorios
formas de insuficiencia cardíaca. Las alteraciones graves de la y no eran consecuencia de los efectos lusotrópicos positivos. Estos
homeostasis del Ca2+ son características del miocardio insufi- datos indicaban también que la mejora de la relajación isovolumé-
ciente, y parece muy probable que los anestésicos inhalatorios trica y del llenado del VI producida por el isoflurano puede con-
puedan empeorar la función contráctil mediante la producción de tribuir a la conservación relativa del gasto cardíaco en presencia de
efectos aditivos o sinérgicos sobre el metabolismo del Ca2+ en esta disfunción del VI, a pesar de la disminución simultánea de la con-
situación. tractilidad. Estos hallazgos en perros con miocardiopatía apoyaban
las observaciones clínicas previas en pacientes con cardiopatía
isquémica grave o insuficiencia cardíaca congestiva que toleraban
Función diastólica la anestesia con isoflurano o halotano sin descompensación hemo-
dinámica aguda.
Las definiciones de insuficiencia cardíaca basadas sólo en la dis- En el miocardio insuficiente, la dependencia de poscarga de
función contráctil son inadecuadas, ya que la función del VI la relajación del VI está notablemente aumentada. Una disminu-
durante la diástole influye de forma significativa en el rendi- ción de la poscarga puede aumentar no sólo el rendimiento sistó-
miento cardíaco global. El corazón tiene dos funciones: impulsa lico del VI al disminuir la impedancia a la eyección ventricular, sino
sangre al sistema arterial de alta presión durante la sístole, y también la frecuencia de relajación del VI y contribuir al aumento
recoge la sangre que llega de la circulación venosa de baja presión del llenado diastólico y la elasticidad del VI. Los efectos del isoflu-
durante la diástole. La insuficiencia cardíaca puede deberse no rano y el halotano en la dependencia de la poscarga de la relajación
sólo a un deterioro de la contractilidad, sino también a una alte- del VI, se exploraron en perros antes y después de desarrollar una
ración de la función diastólica del VI. El ritmo, la frecuencia y el miocardiopatía inducida por estímulo rápido en el VI10. La aneste-
grado de llenado del VI dependen de varios factores principales, sia con isoflurano y halotano no afectaba a la poscarga dependiente
como la frecuencia y el grado de relajación miocárdica, las pro- de la relajación del VI en perros con miocardiopatía dilatada
piedades mecánicas intrínsecas del propio VI y las que imponen (fig. 13-3), lo que indica que estos anestésicos inhalatorios no
las restricciones externas, y de la estructura y función de la aurí- tienen acciones directas sobre la relajación isovolumétrica del VI
cula izquierda, la circulación venosa pulmonar y la válvula mitral. en el miocardio insuficiente independientes de los efectos inotró-
Aunque las anomalías de la función diástolica del VI pueden estar picos negativos.
por el cociente entre trabajo de eyección y área presión-volumen.
El acoplamiento VI-arterial teóricamente puede mantenerse
durante la anestesia, porque los descensos de la poscarga del VI
pueden equilibrar las reducciones simultáneas de la contractilidad
miocárdica. Concentraciones bajas de isoflurano (1 CAM), pero no
de halotano, mantenían Ees/Ea en perros sometidos a maniobras
experimentales agudas y anestesiados con barbitúricos, lo que con-
cuerda con la conservación del acoplamiento mecánico entre el VI
y la circulación arterial. Sin embargo, el isoflurano a 2 CAM dis-
minuía Ees/Ea, lo que indica que los efectos vasodilatadores de este
anestésico no eran capaces de compensar las disminuciones relati-

vamente mayores de la contractilidad. El desflurano, el sevoflurano
y el isoflurano mantenían un acoplamiento VI-arterial y un rendi-
miento mecánico óptimos cuando se valoraban con los cocientes
Ees/Ea y trabajo de eyección/área presión-volumen a concentracio-
nes anestésicas bajas (<0,9 CAM), mediante la producción de dis-
minuciones simultáneas de la contractilidad miocárdica y la
poscarga del VI1. Sin embargo, el ajuste mecánico entre el ventrí-
culo izquierdo y las arterias y el rendimiento de la transmisión de
energía total del VI al trabajo sistólico externo, degeneran a con-
centraciones anestésicas más altas, lo que indica que la disminu-
ción de la contractilidad producida por anestésicos no se equilibra
adecuadamente con la reducción de la poscarga. El halotano (<1,0
CAM), pero no el isoflurano disminuyó la razón de fuerza hidráu-
lica oscilatoria y media in vivo, lo que indica que este anestésico
también reduce el rendimiento mecánico del VI. Los efectos per-
judiciales producidos por los anestésicos inhalatorios en el acopla-
miento VI-arterial contribuyen a la disminución del rendimiento
cardíaco global que se observa cuando se utilizan concentraciones
más altas de estos anestésicos in vivo.
Poscarga ventricular izquierda

Figura 13-3 Relación lineal entre la constante de tiempo de la relajación Aunque la definición de poscarga del VI que describe las propie-
isovolumétrica (τ) y la presión telediastólica ventricular izquierda (Pes) durante dades mecánicas de los vasos arteriales resistiendo a la eyección
la oclusión de la vena cava inferior (izquierda) en un perro normal, antes del VI es fácil de entender, la evaluación cuantitativa de la poscarga
(cuadrados amarillos) y después (cuadrados azules) del desarrollo de una
miocardiopatía provocada por marcapasos, en animal despierto y durante la
in vivo sigue siendo un problema cuya solución con frecuencia
anestesia con isoflurano y con halotano. Los histogramas de la derecha confunde el concepto intuitivo clínico. La resistencia vascular sis-
representan la pendiente (R) de la relación entre τ y Pes en el animal despierto témica, calculada como el cociente de la presión arterial media y el
(gráfico superior derecho) y durante la anestesia con isoflurano (gráfico volumen de eyección, es el que se utiliza con más frecuencia para
central derecho) y halotano (gráfico inferior derecho) antes (barras amarillas) calcular la poscarga del VI. Sin embargo, la resistencia vascular
y después (barras azules) del estímulo con marcapasos. a, diferencia sistémica no describe adecuadamente esta poscarga, ya que este
significativa (P < 0,5) del miocardio normal. (Adaptada de Pagel PS, Hettrick índice no tiene en cuenta las características mecánicas de la sangre
DA, Kersten JR y cols.: Isoflurano and halotano do not alter the enhanced
afterload sensitivity of left ventricular relaxation in dogs with pacing-induced
y de las paredes arteriales, no valora la naturaleza fásica depen-
cardiomyopathy. Anesthesiology 87:952-962, 1997.) diente de la presión arterial y del flujo sanguíneo y no considera
los posibles efectos de la reflexión de la onda arterial. Por tanto, la
resistencia vascular sistémica no puede utilizarse de forma fiable
para medir los cambios producidos por fármacos como los anes-
Acoplamiento ventricular izquierdo-arterial tésicos inhalatorios o por las enfermedades cardiovasculares en la
y rendimiento mecánico poscarga del VI. La impedancia del gasto aórtico (Zin[w]) obtenida
por potencia espectral o series de análisis de Fourier de la presión

La transmisión óptima del volumen sistólico desde el ventrículo aórtica y de las ondas de flujo sanguíneo, proporciona una descrip-
izquierdo a la circulación arterial necesita un ajuste adecuado de ción exhaustiva de la poscarga del VI, puesto que Zin(w) incorpora
estos sistemas mecánicos. El acoplamiento VI-arterial se ha des- la viscoelasticidad arterial, la dependencia de la frecuencia y la
crito con frecuencia utilizando un modelo de cavidad elástica del reflexión de la onda. Sin embargo, si se lleva a cabo el análisis de
sistema cardiovascular. La elasticidad del VI en contracción (Ees) y Zin(w) en función de la frecuencia y no del tiempo, Zin(w) es muy
de los vasos arteriales (Ea) están determinadas por las relaciones difícil de aplicar en la práctica clínica. Zin(w) suele interpretarse
entre presión y volumen telesistólico del VI y entre presión arterial utilizando un modelo de Windkessel de tres elementos de la circu-
telesistólica y volumen sistólico, respectivamente. El cociente entre lación arterial que describe la impedancia aórtica característica
Ees y Ea define el acoplamiento entre el VI y la circulación arterial, (Zc), la distensibilidad arterial total (C) y la resistencia arterial total
y es una técnica útil para valorar los efectos de fármacos, como los (R). Zc representa la resistencia aórtica a la eyección del VI, C está
anestésicos inhalatorios, en el ajuste entre el VI y las arterias in vivo. determinada sobre todo por la distensibilidad de la aorta y repre-
El análisis de la relación entre presión y volumen proporciona un senta la parte de almacenamiento de energía de la circulación
marco para el estudio del rendimiento mecánico del VI, definido arterial, y R iguala la resistencia combinada del resto de los vasos
arteriales. El modelo de Windkessel de tres elementos ha demos- cualitativamente diferentes en el VD y la poscarga del VI y la gene-
trado acercarse mucho a Zin(w) en varias situaciones fisiológicas. ración de fuerza hidráulica que estaban parcialmente mediadas por
Los anestésicos inhalatorios modifican Zin(w) al afectar a las el sistema nervioso autónomo12. El isoflurano probablemente
propiedades mecánicas del árbol arterial. En comparación con los produce acciones esencialmente diferentes en la dinámica de con-
resultados obtenidos con el halotano, el isoflurano producía dismi- tracción del VD y el VI in vivo.
nuciones de R dependientes de la dosis en un modelo canino,
congruente con los efectos conocidos de este fármaco sobre la
resistencia vascular sistémica. El isoflurano y el halotano también Función auricular izquierda
causaban un aumento similar en C y Zc junto con disminuciones
de la presión arterial media. La diferencia fundamental entre los La aurícula izquierda tiene tres funciones principales que ejercen
efectos del isoflurano y del halotano sobre la poscarga del VI en el un efecto marcado en el llenado del VI y en el rendimiento cardio-
modelo de Windkessel de Zin(w) se relacionaban con R, una pro- vascular global. En primer lugar es una cavidad contráctil que se
piedad de los vasos arteriolares de resistencia, y no con C o Zc, las vacía activamente justo antes del inicio de la sístole del VI y esta-
características mecánicas de la aorta. A diferencia de lo observado blece el volumen telediástolico final del VI. Es un reservorio que
con el sevoflurano, el desflurano también disminuía R en perros, lo almacena la sangre de retorno pulmonar y venosa durante la con-
que indica que este agente es un vasodilatador periférico más tracción del VI y la relajación isovolumétrica después del cierre y
potente. Los anestésicos inhalatorios no alteran la relación inversa antes de la apertura de la válvula mitral. La aurícula izquierda
entre C y la presión arterial, a diferencia del vasodilatador arterial también es un conducto que vacía su contenido en el VI con un
nitroprusiato de sodio y el anestésico intravenoso propofol. Estos gradiente de presión negativo después de la apertura de la válvula
datos ponen de relieve que los anestésicos inhalatorios no afectan mitral, y continúa transportando sangre venosa pulmonar de
esencialmente a las características mecánicas aórticas. forma pasiva durante la apertura del VI. Estas funciones de con-
El isoflurano y el halotano producían alteraciones de Zin(w) tracción, de reservorio y de conducto de la aurícula izquierda
en un modelo experimental de insuficiencia cardíaca, que se dife- facilitan de forma mecánica la transición entre el flujo casi conti-
rencian algo de las observadas en el sistema cardiovascular normal. nuo a través de la circulación venosa pulmonar y el llenado inter-
Estos anestésicos inhalatorios disminuían la presión arterial pero mitente del VI. Se han revisado recientemente los avances en la
no afectaban a C y a Zc en presencia de disfunción del VI. El iso- comprensión y la importancia clínica de la función mecánica de la
flurano tampoco disminuye R en presencia de miocardiopatía dila- aurícula izquierda (AI)9.
tada, a diferencia de las acciones de este anestésico inhalatorio en Los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos inhala-
presencia de un rendimiento normal del VI. Ni el isoflurano ni el torios clásicos halotano y metoxiflurano, se describieron inicial-
halotano disminuyeron la resistencia arterial hidráulica ni mejora- mente in vitro en miocardio auricular de ratas. Los anestésicos
ron las propiedades de rectificación de la aorta en presencia de inhalatorios también deprimían la función contráctil del miocar-
miocardiopatía producida por estímulo rápido. Los hallazgos dio auricular humano13. Estas acciones se han atribuído a las dis-
indican que los anestésicos inhalatorios no tienen efectos favora- minuciones del flujo de Ca2+ transarcolémico a través de los canales
bles en la poscarga del VI en presencia de insuficiencia cardíaca. de Ca2+ dependientes del voltaje y a la disminución de la disponi-
bilidad de Ca2+ desde el RS, mecanismos muy parecidos a los res-
ponsables de la depresión del miocardio del VI debida a los
Función ventricular derecha anestésicos. Los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos
inhalatorios en la aurícula izquierda indemne, se cuantificaron uti-
El ventrículo derecho, en forma de media luna, está formado por lizando el análisis de presión-volumen (fig. 13-4)14. El desflurano,
tractos de salida y entrada de distinto origen embriológico que el sevoflurano, y el isoflurano disminuyeron la contractilidad del
difieren en su estructura y respuesta a la actividad del sistema miocardio de la AI (Ees) aproximadamente en un 50% con una
nervioso autónomo. La contracción secuencial de los tractos de concentración teleespiratoria de CO2 de 1,2 CAM. La magnitud de
entrada y salida del VD establece gradientes de presión regionales este efecto sobre el miocardio de la AI fue similar al grado de
dentro del VD durante la sístole, y supone la acción mecánica depresión de la contractilidad del VI que producían estos anesté-
peristáltica de esta bomba. En el ventrículo derecho no hay una sicos cuando se cuantificaba mediante las relaciones entre presión
verdadera relajación isovolumétrica. En lugar de eso, la eyección y volumen telesistólicos del VI1. El desflurano, el sevoflurano y el
de sangre desde el tracto de salida hacia la arteria pulmonar con- isoflurano también empeoraban la relajación de la AI y el en un
tinúa después de que el tracto de entrada haya empezado a rela- grado similar. Estos datos indican que los anestésicos inhalatorios
jarse. No se han estudiado por completo los efectos de los anestésicos producen alteraciones equivalentes de la contractilidad y de la re
inhalatorios sobre la función y secuencia de contracción de los lajación en el miocardio de la AI y del VI14. La magnitud de la
tractos de entrada y salida del VD. El halotano producía una depre- disminución de la situación inotrópica y lusotrópica de la AI pro-
sión similar de la función contráctil en los tractos de entrada y de ducida por los anestésicos inhalatorios fue también parecida en la
salida del VD cuando se utilizaba una definición uniforme de tele- aurícula izquierda indemne, lo que apoyaba los resultados obteni-
sístole y telediástole para ambas regiones del VD. El halotano dos en miocardio auricular humano aislado13.
también producía disminuciones dependientes de la dosis en la El desflurano, el sevoflurano y el isoflurano alteraban el com-
contractilidad del VD, que se evaluaron utilizando TERP regional portamiento mecánico pasivo de la aurícula izquierda14. La función
derivado de los diagramas segmentarios de presión-longitud en los de reservorio de la AI (área del bucle y volumen de reservorio) se
tractos de entrada y de salida del VD en presencia y ausencia de mantenía constante durante la administración de concentraciones
reflejos del sistema nervioso autónomo11. En gran medida, el halo- anestésicas inferiores a 1,0 CAM. Esta conservación de la función
tano también abolía la pauta de contracción secuencial normal del de reservorio contribuía al mantenimiento relativo del volumen
VD sin producir efectos inotrópicos negativos diferenciales en las sistólico del VI1, al compensar las disminuciones del llenado del VI
distintas regiones del ventrículo derecho, lo que indica que los asociadas a una contribución disminuida a la contracción de la AI.
anestésicos inhalatorios pueden alterar la dinámica de contracción Los anestésicos inhalatorios también reducían la rigidez de la
del VD al afectar de forma adversa a la actividad del sistema ner- cavidad de la AI dinámica, acción que probablemente contribuía a
vioso autónomo cardíaco. El isoflurano también producía efectos la conservación de la función de reservorio, puesto que era de

Figura 13-4 Presión continua del ventrículo izquierdo (VI), dP/dt del VI, presión aórtica, presión auricular izquierda (AI), dimensiones del eje menor y del eje
mayor de la AI, forma de las ondas de volumen de AI (izquierda) y sus diagramas de presión-volumen correspondientes (derecha) después de la administración
intravenosa de fenilefrina (200 mg) en un experimento típico. La distensibilidad máxima de la AI (puntos) y la presión y el volumen finales del reservorio
(cuadrados) en cada diagrama de presión-volumen se utilizaron para obtener las pendientes (Ees y Eer) y la obstrucción al volumen extrapolada de las relaciones
presión-volumen telediastólicos de la AI y final del reservorio para cuantificar la contractilidad miocárdica y la rigidez de la cavidad dinámica, respectivamente.
(Adaptada de Gare M, Schwabe DA, Hettrick DA y cols.: Desflurano, sevoflurano, and isoflurano affect left atrial active and passive mechanical properties and
impair left atrial–left ventricular coupling in vivo. Analysis using pressure-volume relations. Anesthesiology 95:689-698, 2001.)
esperar que los retrasos en la relajación de la AI y las disminuciones cidas por los anestésicos inhalatorios eran mayores que el deterioro
de la función sistólica del VI que también se producían redujeran equivalente de la coordinación VI-arterial cuando se evaluaba uti-
dicha función15. Sin embargo, la función de reservorio de la AI lizando modelos similares de cavidades elásticas en un estudio
disminuía durante la administración de concentraciones más altas previo1, porque estos anestésicos producían efectos favorables en
de anestésicos inhalatorios, porque se producía un deterioro de la los factores de determinantes de la poscarga ventricular izquierda
relajación de la AI y de la contractilidad del VI. El desflurano, el que compensan en parte la depresión simultánea de la contractili-
sevoflurano y el isoflurano causaban también disminuciones del dad miocárdica.
cociente entre trabajo sistólico de la AI y el área total del diagrama Se ha estudiado también la influencia del isoflurano en la
presión-volumen, y un aumento de la relación entre volumen de función de la AI en presencia de disfunción preexistente del VI16.
conducto y de reservorio total de la AI. Estos datos indicaban que El isoflurano deprimía la contractilidad de la AI, empeoraba la
la contribución de la AI al llenado del VI es más activa y más pasiva coordinación AI-VI y disminuía la contribución activa de la AI al
durante la administración de los anestésicos inhalatorios. llenado del VI en perros con miocardiopatía inducida por estímulo
El desflurano, el sevoflurano y el isoflurano disminuían el rápido, hallazgos de similar importancia a los observados en cora-
cociente entre la elasticidad de la AI y del VI (Ees/ELV), consecuente zones caninos14. A diferencia de los hallazgos en perros normales14,
con una alteración de la coordinación entre ambas cavidades. Se la función de reservorio de la AI estaba disminuida en perros con
ha observado que los anestésicos inhalatorios producen disfunción disfunción del VI a concentraciones inferiores de isoflurano (0,6 y
diastólica del VI al retrasar la relajación isovolumétrica y empeorar 0,9 CAM)16. Estos hallazgos indican que la capacidad de la aurícula
el llenado ventricular precoz, junto con efectos inotrópicos negati- izquierda para actuar como reservorio del retorno venoso pulmo-
vos directos. La atenuación de la transferencia de energía cinética nar está atenuada durante la anestesia con isoflurano. Esta reduc-
desde la AI al VI probablemente se debía a una combinación de la ción en la capacidad de almacenamiento de la AI producida por
depresión en la contractilidad de la AI y de la disfunción sistólica isoflurano, indicaba que la cantidad de sangre que pasa de la aurí-
y diastólica del VI. Las anomalías de la coordinación AI-VI produ- cula izquierda al ventrículo izquierdo cuando se abre la válvula
mitral puede estar disminuida, lo que supone otro posible meca- La recuperación de la depresión circulatoria es más rápida en la
nismo de reducción de llenado precoz del VI que producen los anestesia con halotano, y menos pronunciada durante la administra-
anestésicos en presencia de disfunción preexistente del VI. ción prolongada de isoflurano y desflurano.
Los efectos hemodinámicos sistémicos de los anestésicos
inhalatorios en presencia de disfunción del VI, son parecidos pero
Hemodinámica sistémica no idénticos, a los que se observan en el corazón normal. Estos
anestésicos, incluyendo el isoflurano, aumentan discretamente o no
Los anestésicos inhalatorios producen efectos cronotrópicos negati- afectan a la frecuencia cardíaca en animales de experimentación
vos directos in vitro al deprimir la actividad del nódulo sinoauricular, con miocardiopatía dilatada producida por estímulo rápido o por
pero las alteraciones de la frecuencia cardíaca in vivo dependen sobre doxorubicina y en pacientes con cardiopatía coronaria y disfunción
todo de la interacción de los anestésicos inhalatorios con la actividad del VI. Estos hallazgos pueden atribuirse a una alteración de la
refleja de los barorreceptores. El halotano no altera de forma apre- actividad de los reflejos barorreceptores, a una disminución de
ciable la frecuencia cardíaca en seres humanos porque atenúa las la actividad de los receptores b1-adrenérgicos, al aumento de la
respuestas del reflejo barorreceptor. Por el contrario, el isoflurano actividad del sistema nervioso simpático central y al cese del tono
aumenta la frecuencia cardíaca en respuesta a los descensos simul- del sistema nervioso parasimpático asociados a la insuficiencia car-
táneos de la presión arterial. Estos hallazgos se observan con este díaca. El isoflurano y el halotano producían disminución marcada
fármaco inhalatorio porque los reflejos barorreceptores están relati- de la presión telediastólica del VI y de las dimensiones de la cavidad
vamente conservados en comparación con lo que sucede con los en perros con miocardiopatía, junto con descensos en la presión
anestésicos clásicos. El desflurano también produce aumentos depen- arterial media6. Estos hallazgos apoyaban las observaciones previas
dientes de la dosis de la frecuencia cardíaca en seres humanos. La de disminución de la presión pulmonar durante la anestesia con
taquicardia debida a desflurano e isoflurano puede ser más pronun- isoflurano en pacientes con cardiopatía coronaria e insuficiencia
ciada en pacientes pediátricos o en presencia de fármacos vagolíticos cardíaca e indicaban que la dilatación venosa representa una con-
y, por el contrario, puede estar atenuada en recién nacidos y pacientes secuencia hemodinámica importante de este fármaco inhalatorio
geriátricos o con la administración simultánea de opioides (v. en insuficiencia cardíaca experimental y clínica. A diferencia de los
caps. 61 y 72). El aumento rápido en la concentración de desflurano hallazgos en perros normales, el isoflurano no influyó favorable-
inspirado por encima de 1 CAM puede asociarse a incrementos pos mente y el agente clásico halotano afectó negativamente a los fac-
teriores transitorios de la frecuencia cardíaca y la presión arterial tores determinantes de poscarga del VI en perros con miocardiopatía.
como resultado de la actividad del sistema nervioso simpático. Cuando Como consecuencia de estas acciones y de la disminución simultá-
se aumenta rápidamente la concentración de isoflurano inhalado se nea de la precarga del VI y la contractilidad miocárdica, el gasto
producen aumentos similares de la frecuencia cardíaca. La estimula- cardíaco puede disminuir aún más durante la anestesia con isoflu-
ción cardiovascular producida por el aumento rápido de la concen- rano y halotano en presencia de disfunción previa del VI.
tración de desflurano e isoflurano en seres humanos era el resultado
de la activación de los receptores traqueopulmonares y sistémicos, y
se atenuaba administrando previamente antagonistas b1-adrenérgi-
cos, agonistas a2-adrenérgicos u opioides. A diferencia del isoflurano Anestésicos inhalatorios
y el desflurano, el sevoflurano no alteraba la frecuencia cardíaca ni
producía estimulación cardiovascular durante el aumento rápido de y electrofisiología cardíaca
la concentración de anestésico en seres humanos.
Todos los anestésicos inhalatorios modernos producen una Conducción cardíaca
disminución de la presión arterial dependiente de la dosis. El meca-
nismo por el que tiene lugar esta reducción varía entre los diferentes Los anestésicos inhalatorios disminuyen la frecuencia del estímulo
anestésicos. La disminución de la presión arterial debida al halotano sinoauricular por efectos directos e indirectos en la automaticidad
y al enflurano se han atribuído a la disminución de la contractilidad del nódulo. Los fármacos vasoactivos y la actividad del sistema
miocárdica y el gasto cardíaco, mientras que el isoflurano, el desflu- nervioso autónomo pueden alterar estas acciones in vivo. Los anes-
rano y el sevoflurano disminuyen la presión arterial sobre todo como tésicos inhalatorios clásicos, y en menor medida el isoflurano,
resultado del descenso de la poscarga del VI. Estos tres últimos anes- acortan el potencial de acción cardíaco y la duración efectiva del
tésicos mantienen el gasto cardíaco, ya que producen disminuciones período refractario en las fibras de Purkinje normales, pero prolon-
menos acusadas de la contractilidad miocárdica y mayores descensos gan los tiempos de conducción His-Purkinje y ventriculares. El
de la resistencia vascular sistémica en seres humanos que el halotano halotano, el enflurano y el isoflurano también alargan el tiempo de
y el enflurano. El isoflurano y el desflurano pueden también conser- conducción auriculoventricular y la refractariedad. Cuando se com-
var la regulación de la circulación por el sistema nervioso autónomo binan con las acciones directas de los anestésicos inhalatorios en la
en mayor medida que otros anestésicos inhalatorios. La taquicardia descarga del nódulo sinoauricular, los datos indican que los anesté-
mediada por reflejos barorreceptores que aparece durante la aneste- sicos inhalatorios pueden producir bradicardia y anomalías en la
sia con isoflurano y mantiene el gasto cardíaco a pesar de la discreta conducción auriculoventricular. Sin embargo, las alteraciones pri-
disminución de la contactilidad y el volumen sistólico. El descenso marias de la conducción auriculoventricular que producen bloqueo
de la presión arterial producido por los anestésicos inhalatorios auriculoventricular de segundo y tercer grado en seres humanos,
puede atenuarse mediante estimulación quirúrgica o administración probablemente no aparecen con los anestésicos inhalatorios en
concomitante de óxido nitroso. Los anestésicos inhalatorios también ausencia de trastornos de la conducción o de fármacos que alargan
causan un aumento discreto, dependiente de la dosis, en la presión directamente el tiempo de conducción auriculoventricular.
de la aurícula derecha en seres humanos. Estos efectos probable- Los anestésicos inhalatorios pueden tener acciones proarrit-
mente son el resultado de acciones inotrópicas negativas directas. Los mógenas o antiarritmógenas sobre los mecanismos electrofisiológi-
efectos cardiovasculares de los anestésicos inhalatorios varían con la cos cardíacos anómalos que se producen en la isquemia miocárdica
duración de la anestesia. Después de varias horas de anestesia a CAM y el infarto. Se ha demostrado que el halotano, el enflurano y el
constante, se produce un aumento de la contractilidad miocárdica y isoflurano son cardioprotectores frente a la fibrilación ventricular
del gasto cardíaco y un descenso de la precarga y la poscarga del VI. que producen la oclusión de las arterias coronarias y la reperfusión.
Durante la anestesia con halotano también se han observado efectos producida por estos agentes, causa vasoconstricción coronaria in
protectores frente a las arritmias inducidas por ouabaína. Los anes- vivo por un mecanismo de autorregulación metabólica. La disminu-
tésicos inhalatorios pueden tener efectos antiarrítmicos al oponerse ción de la presión de perfusión coronaria producida por los anesté-
a la actividad del marcapasos subsidiario en el miocardio infartado. sicos inhalatorios afecta a las alteraciones del flujo coronario causadas
Por el contrario, el halotano y en menor medida el isoflurano pueden por estos agentes. La combinación de acciones directas e indirectas
ser arritmógenos en las fibras de Purkinje en el infarto de miocardio determina el efecto final de los anestésicos inhalatorios en el tono
experimental, al facilitar la reentrada o aumentar la dispersión tem- vascular coronario. El isoflurano y el halotano producen vasodilata-
poral del período de recuperación refractario. Estas acciones pueden ción en arterias coronarias aisladas. La dilatación producida por el
relacionarse con la inhibición de la corriente lenta de Na+ en fibras halotano era más marcada que con isoflurano a CAM similares en
inadecuadas y con la producción de reentrada de impulsos prema- arterias coronarias aisladas mayores de 2.000 mm. Por el contrario, el
turos en fibras de Purkinje más refractarias en la zona límite de un isoflurano causaba vasodilatación en arterias coronarias epicárdicas

área isquémica. El halotano, el enflurano y el isoflurano prolongan caninas de menor tamaño (<900 mm). El halotano puede causar
el intervalo QT en seres humanos. Estos datos indican que los mayores efectos vasodilatadores en arterias coronarias grandes que
pacientes con síndrome del QT largo idiopático o adquirido pueden el isoflurano, porque produce una supresión más prolongada del
tener un riesgo mayor de sufrir taquicardia ventricular en torsade flujo de Ca2+ dependiente del voltaje.
de pointes durante la anestesia con estos agentes. Los efectos inotrópicos negativos de los anestésicos inhala-
torios producían una disminución del flujo coronario en corazones
aislados y latiendo, durante el control preciso de la situación de
Arritmias inducidas por adrenalina carga ventricular a través de un ajuste flujo-metabolismo. Una dis-
minución de las necesidades miocárdicas de O2 se acompañaba de
El halotano, y en menor medida otros anestésicos inhalatorios, sen- un aumento de la resistencia vascular coronaria, lo que se puede
sibilizan el miocardio a los efectos arritmógenos de la adrenalina. interpretar de forma incorrecta como un efecto vasoconstrictor
La sensibilización es la interacción entre los anestésicos inhalatorios coronario de los anestésicos inhalatorios. Sin embargo, el estudio
y las catecolaminas que lleva a disminuir el umbral para las arrit- de las acciones de estos agentes en la extracción de O2 miocárdico
mias auriculares y ventriculares. Dosis de adrenalina aumentadas y en el cociente entre liberación de O2 miocárdico y MVo2 reveló
escalonadamente producen contracciones ventriculares prematuras que los anestésicos inhalatorios son vasodilatadores coronarios. El
y taquicardias ventriculares mantenidas durante la anestesia con halotano y el isoflurano disminuían la extracción de O2 miocárdico
halotano. Las arritmias inducidas por halotano y adrenalina pueden y aumentaban el cociente entre liberación y consumo de O2 en
atenuarse con la administración previa de tiopental sódico, proba- corazones aislados, contrayéndose17. Estos hallazgos indican que
blemente debido a los efectos sobre el nódulo auriculoventricular los anestésicos inhalatorios producen vasodilatación coronaria
y el haz de His superior. La patogenia de las arritmias ventriculares directa en corazones aislados, porque el aporte de oxígeno miocár-
inducidas por adrenalina y halotano se ha atribuído a la interacción dico supera al MVo2 y la tensión de O2 del seno coronario aumenta.
sinérgica entre receptores adrenérgicos a1 y b⋅ La estimulación de El halotano, el isoflurano y el sevoflurano producían disminuciones
los receptores adrenérgicos a1A en el sistema His-Purkinje que similares en la reserva del flujo coronario producida por adenosina
produce la adrenalina durante la anestesia con halotano enlentece en corazones aislados parados con tetrodotoxina. Dado que en este
de forma transitoria la conducción por las fibras de Purkinje. Este caso no hay función mecánica, estos hallazgos apoyan la hipótesis
efecto proarritmógeno está mediado por la fosfolipasa C y por el de que los anestésicos inhalatorios producen vasodilatación coro-
segundo mensajero intracelular trifosfato de inositol. La conduc- naria directa de magnitud similar.
ción reforzada en la unión Purkinje-músculo ventricular, unida a
una depresión simultánea de la conducción en la red de Purkinje
mediada por receptores a1-adrenérgicos, desempeña una función Efectos vasculares coronarios in vivo
importante en las arritmias inducidas por adrenalina y halotano.
Las dosis de adrenalina precisas para producir arritmias ventricu- El halotano tiene efectos variables en el flujo coronario y en la
lares durante la anestesia con desflurano y sevoflurano son similares resistencia vascular coronaria in vivo que aparecen con los cam
a las necesarias con isoflurano, pero bastante inferiores que en la bios en el MVo2. La disminución del MVo2 produce una reducción
anestesia con halotano. La sensibilización halotano-catecolaminas del flujo coronario con una conservación relativa o un discreto
también favorece un automatismo anormal de los marcapasos aumento de la resistencia vascular coronaria durante la anestesia
dominante y latente auriculares. Estos efectos pueden producir con- con halotano. A pesar del descenso del flujo coronario, el halotano
tracciones ventriculares prematuras y arritmias originadas en el haz aumentaba la tensión de O2 del seno coronario y disminuía la
de His. La función intacta del nódulo sinoauricular disminuye la extracción de O2, lo que indicaba que es un vasodilatador coronario
incidencia de escapes ventriculares por adrenalina durante la anes- relativamente débil. El isoflurano, como el halotano, alteraba de
tesia con halotano y protege frente a las arritmias del haz de His. forma variable el flujo coronario in vivo18,19. El isoflurano disminuía
la MVo2 y al mismo tiempo la extracción de O2, hallazgos que
indican una vasodilatación coronaria directa18. El isoflurano pro-
ducía aumentos moderados y transitorios del flujo sanguíneo inde-
Anestésicos inhalatorios pendientes de los cambios en el MVo2 y de la actividad del sistema
nervioso autónomo durante la inducción anestésica con anestési-
y circulación coronaria cos inhalatorios. La perfusión de la arteria coronaria descendente
anterior izquierda con sangre previamente equilibrada con isoflu-
Efectos vasculares coronarios in vitro rano, aumentaba de forma espectacular el flujo coronario20, pero
en un modelo experimental similar sólo se produjo una vasodila-
Los anestésicos inhalatorios producen vasodilatación directa de las tación coronaria moderada después de un período de estabiliza-
arterias coronarias in vitro; sin embargo, la disminución simultánea ción anestésica19. El aumento del flujo coronario producido por
de los parámetros de consumo de oxígeno miocárdico (MVo2), como isoflurano no se acompañaba de dilatación de la arteria epicárdica
la frecuencia cardíaca, la precarga, la poscarga y el estado inotrópico, coronaria, lo que apoya que el isoflurano dilata sobre todo arterias
coronarias pequeñas. Sin embargo, la adenosina, un potente vaso-

dilatador coronario, producía mayor vasodilatación que el isoflu-
rano en la microcirculación coronaria. Las disminuciones más
marcadas de la extracción miocárdica de O2 producidas por el
isoflurano que por el enflurano indican que el isoflurano es un
vasodilatador coronario más potente que su isómero estructural.
No se ha estudiado completamente la influencia del desflu-
rano y del sevoflurano en el flujo coronario del sistema cardiovas-
cular indemne. El desflurano y el isoflurano producían aumentos
similares entre O2 liberado y O2 consumido, lo que concuerda con
vasodilatación coronaria. Sin embargo, el aumento de flujo coro-
nario producido por el desflurano, pero no por el isoflurano, se
atenuaba con el bloqueo farmacológico del sistema nervioso autó-
nomo, lo que indica que el isoflurano produce in vivo mayor vaso-
dilatación coronaria que el desflurano. El sevoflurano no producía
vasodilatación coronaria significativa, a diferencia de otros anesté-
sicos inhalatorios.
Figura 13-5 Descripción cualitativa de los efectos de los anestésicos

inhalatorios en la relación entre el flujo coronario (FC) y la presión diastólica,
Reserva vasodilatadora coronaria en comparación con el efecto de la vasodilatación coronaria máxima inducida
y autorregulación por adenosina en perros despiertos y anestesiados. Las líneas continuas son
las pendientes medias determinadas por análisis de regresión lineal. Las
líneas discontinuas representan la porción no lineal de la curva y son un
Los anestésicos inhalatorios alteran la reserva vasodilatadora coro- cálculo. Cuando se compara con los hallazgos obtenidos en perros
naria, definida como el cociente entre el flujo coronario máximo despiertos, los anestésicos afectan al FC absoluto de forma variable, pero no
después de una oclusión breve de la arteria coronaria (hiperemia aumentan la pendiente de los gráficos presión-FC. (Adaptada de Hickey RF,
reactiva) y el flujo de base. La reserva vasodilatadora coronaria fue Sybert PE, Verrier ED, Cason BA: Effects of halotano, enflurano, and
mayor durante la anestesia con isoflurano que con halotano. Esta isoflurano on coronary blood flow autoregulation and coronary vascular
observación indicaba que el halotano puede ser un vasodilatador reserva in the canine heart. Anesthesiology 68:21-30, 1988.)
coronario más potente que el isoflurano, porque una vasodilatación
coronaria basal mayor debería acompañarse de una menor capa-
cidad para aumentar el flujo coronario después de un episodio
breve de isquemia. Sin embargo, el halotano también disminuyó Mecanismos de vasodilatación coronaria
los determinantes del MVo2 en mayor medida que el isoflurano in inducida por anestésicos inhalatorios
vivo. El flujo coronario máximo durante la hiperemia reactiva y el
porcentaje de flujo compensatorio están directamente relacionados Los anestésicos inhalatorios producen relajación directa de la
con la intensidad del estímulo isquémico y de la magnitud de la arteria coronaria al afectar a la regulación del Ca2+ intracelular en
deuda de O2 acumulada durante la oclusión coronaria. Las diferen- varios puntos de la célula muscular lisa vascular. Inhiben el flujo
cias en la reserva vasodilatadora coronaria producidas por el iso- de Ca2+ a través de los canales dependientes del voltaje y de los
flurano y el halotano pueden reflejar diferencias de intensidad de receptores de Ca2+ en el músculo liso vascular coronario. Los anes-
la isquemia durante la oclusión coronaria y no la eficacia vasodi- tésicos inhalatorios también disminuían el acúmulo de Ca2+ en el
latadora relativa de estos anestésicos inhalatorios. RS del músculo liso vascular coronario y su liberación, inhibían las
La dilatación de las arteriolas coronarias de resistencia pro- proteínas G unidas a la fosfolipasa C y disminuían la formación del
ducida por los anestésicos inhalatorios alteraba la autorregulación segundo mensajero trifosfato de inositol. Las acciones vasodilata-
por presión en los vasos coronarios21. Los cambios en la autorre- dores coronarias de los anestésicos inhalatorios probablemente no
gulación causados por los fármacos vasoactivos, como estos anes- están relacionadas con la producción o liberación de óxido nítrico
tésicos, están determinados generalmente por la pendiente de la (NO). En estudios llevados a cabo en preparaciones vasculares de
curva presión-flujo creada por la constricción progresiva de una coronarias y aortas aisladas y en la circulación coronaria canina
arteria coronaria. Los cambios en estas curvas de presión-flujo indemne20 se ha demostrado que la vasodilatación coronaria indu-
demostraban que la autorregulación se altera durante la anestesia cida por anestésicos inhalatorios es independiente del NO. Algunos
en comparación con el estado de conciencia (fig. 13-5). El isoflu- datos experimentales indicaban que los efectos vasodilatadores
rano producía alteraciones más marcadas de la autorregulación coronarios directos del isoflurano pueden estar mediados por el
que los anestésicos inhalatorios clásicos, según indica el mayor endotelio vascular, pero otros datos sugieren que los anestésicos
aumento de la pendiente de la relación presión-flujo. La presión de inhalatorios, incluyendo el isoflurano, pueden afectar negativa-
perfusión coronaria también desempeñaba una función más mente a la liberación o acción del NO22. Los resultados de un
importante en la determinación del flujo coronario durante la anes- estudio demostraron que el halotano atenúa parcialmente la for-
tesia. Los anestésicos inhalatorios deterioraban la autorregulación mación de monofosfato de guanosina cíclico inducida por NO23,
coronaria en alguna medida, pero no producían el marcado grado mientras que otros estudios indican que los anestésicos inhalato-
de vasodilatación coronaria e inhibición de la autorregulación rios no afectan a la vasodilatación producida por los liberadores de
observados con la adenosina y el dipiridamol21. A diferencia de los NO nitroprusiato de sodio y nitroglicerina24. Los anestésicos inha-
anestésicos inhalatorios, estos fármacos producen vasodilatación latorios pueden reducir también la estabilidad del NO al generar
coronaria máxima e inhiben la autorregulación debida a la presión radicales libres derivados del oxígeno24 mientras que no alteran la
hasta el punto de que el flujo coronario pasa a depender directa- liberación de NO ni su acción en el músculo liso vascular no afec-
mente de la presión de perfusión coronaria. Los anestésicos inha- tado22. Se necesitan más estudios para comprobar si los resultados
latorios son sólo vasodilatadores coronarios débiles. de estos últimos estudios realizados en preparaciones aórticas ais-
ladas pueden aplicarse a la circulación coronaria, pero estas inves- perfusión coronaria colateral permaneció invariable en perros
tigaciones han aportado información importante sobre las posibles anestesiados con isoflurano o halotano con una presión arterial
interacciones entre el metabolismo del NO y los anestésicos inha- media de 50 mmHg. En un modelo canino de cardiopatía coro-
latorios en la circulación coronaria. naria provocada de forma crónica, no apareció robo coronario
El isoflurano y el halotano producen vasodilatación coro- con la administración de isoflurano30, halotano31, desflurano32 y
naria por activación de los canales de K (KATP) sensibles al trifos- sevoflurano33, con independencia de la estenosis coronaria avan-
fato de adenosina (ATP)25,26. La gliburida, antagonista no selectivo zada o el desarrollo de circulación colateral. Estos hallazgos
del canal KATP, atenuaba los incrementos del flujo coronario en rebaten los resultados de estudios realizados en perros con
respuesta al halotano y al isoflurano en corazones de ratas aisla aumento de la circulación colateral producida por el constrictor
dos y en cerdos anestesiados, respectivamente25,26. La gliburida amaroide, que indicaban que el isoflurano disminuye el flujo cola-
también bloqueaba parcialmente el aumento del flujo coronario teral y produce robo coronario in vivo. Estos efectos de los anes-

durante la administración intracoronaria de sangre estabilizada tésicos inhalatorios contrastaban claramente con los que se
con anestésicos inhalatorios en corazones caninos in situ27. La obtienen con la adenosina, un potente vasodilatador coronario
8-ciclopentil-1,3, dipropilaxantina (DPCPX), receptor antago- que produce robo coronario cuando la presión arterial se man-
nista de la adenosina1 (A1), atenuaba las disminuciones de la resis- tiene controlada en modelos de arteriopatía coronaria de múlti-
tencia vascular coronaria producidas por isoflurano28. Estos datos ples vasos (fig. 13-6).
indican que la vasodilatación coronaria producida por isoflurano
puede ser en parte resultado de la estimulación de los A1 junto a
los canales KATP28.
Protección miocárdica inducida
por anestésicos inhalatorios
Anestésicos inhalatorios y miocardio Precondicionamiento agudo por anestésicos
isquémico inhalatorios
La controversia sobre la vasodilatación coronaria inducida por
El isoflurano y el halotano disminuyen el flujo sanguíneo suben- anestésicos y el robo coronario ha quitado méritos a las conside-
docárdico y la extracción miocárdica de ácido láctico, producen rables pruebas experimentales que indican que los anestésicos
disfunción contráctil y cambios electrocardiográficos en presencia inhalatorios tienen efectos protectores significativos durante la
de estenosis coronaria, junto con disminución de la presión de isquemia miocárdica y la lesión de reperfusión. El halotano ate-
perfusión coronaria. La aparición de un alargamiento sistólico y un nuaba los cambios y la elevación producidos en el segmento ST
acortamiento postsistólico indican isquemia regional durante la por la oclusión breve de la arteria coronaria en mayor grado que
disminución de la presión de perfusión producida por isoflurano el propanolol y el nitroprusiato de sodio, a pesar de causar efectos
y halotano29. La disfunción contráctil en la zona distal a la estenosis hemodinámicos similares. El isoflurano y el desflurano produ-
coronaria crítica es más intensa durante la anestesia con isoflurano cían efectos favorables en la mecánica diástolica del VI durante
que con halotano, lo que coincide con flujos más altos en la zona la isquemia miocárdica regional aguda29. El isoflurano y el sevo-
sana y más bajos en la zona isquémica. Estos hallazgos indican que flurano disminuyeron la lesión de reperfusión miocárdica y
la vasodilatación coronaria producida por isoflurano puede llevar mejoraron la recuperación funcional después de una isquemia
a una redistribución perjudicial del flujo coronario fuera del mio- global en corazones aislados34,35. Los anestésicos inhalatorios
cardio isquémico si llega a aparecer hipotensión («robo corona- también mejoraron la recuperación de la función sistólica del
rio»). Sin embargo, estos efectos potencialmente adversos de los miocardio postisquémico reperfundido («aturdido») cuando se
anestésicos inhalatorios sobre el miocardio isquémico, se evitaban administraron in vivo antes de períodos breves de isquemia.
si se restauraba la presión de perfusión coronaria. El flujo sanguí- Estos efectos saludables se acompañaron de la conservación de
neo subendocárdico en el lecho distal a una estenosis coronaria concentraciones de fostato de alta energía36. Se ha demostrado
crítica se reduce durante el descenso de la presión arterial debido que los anestésicos inhalatorios atenúan el efecto de los radicales
al isoflurano, pero el tratamiento de la hipotensión con fenilefrina libres de oxígeno en el desarrollo de presión en el VI de corazones
restableció el flujo subendocárdico hasta cifras previas a la admi- aislados. El halotano también conservaba la función contráctil y
nistración del isoflurano. La distribución transmural de flujo coro- la integridad ultraestructural durante la reperfusión después de
nario entre el subendocardio y el subepicardio (cociente endo/epi) una parada cardiopléjica normotérmica37. En 1997, tres grupos
disminuye durante la anestesia con isoflurano a pesar del control investigadores independientes comunicaron que la administra-
de la presión arterial. La administración de fenilefrina para man- ción de halotano e isoflurano antes de una oclusión coronaria
tener la presión arterial constante aumenta el flujo subepicárdico prolongada y reperfusión disminuye la extensión del miocardio
más que el subendocárdico. Este incremento de la perfusión sube- infartado in vivo (fig. 13-7)5,38,39. Se ha demostrado que este efecto
picárdica explica el descenso del cociente endo/epi en ausencia de favorable, llamado «precondicionamiento anestésico», se man-
una reducción absoluta del flujo subendocárdico. El restableci- tiene a pesar de la suspensión de los anestésicos inhalatorios
miento de la presión de perfusión coronaria a valores basales antes de la oclusión de la arteria coronaria5. Esta fase de memoria
durante la anestesia con isoflurano también aumenta el flujo coro- a corto plazo fue similar a la observada durante el precondicio-
nario colateral y normaliza la tensión de oxígeno miocárdico en la namiento isquémico.
zona isquémica21. Se ha observado en animales de experimentación que el pre-
En estudios en perros con anatomía con tendencia al robo condicionamento anestésico es dependiente de la dosis40,41 e inde-
(oclusión completa de una arteria coronaria con flujo colateral pendiente de las alteraciones de la hemodinámica sistémica y del
desde un vaso contiguo con estenosis crítica) se ha demostrado flujo coronario colateral. El isoflurano y el sevoflurano, dependiendo
de forma reiterada que el isoflurano y el halotano no alteran el de la dosis, también mantuvieron la viabilidad del miocito ventri-
flujo en la zona isquémica o dependiente de la colateral, ni la cular aislado durante la isquemia in vitro42. El isoflurano produjo
distribución del flujo coronario endo/epi ni el electrocardiograma cardioprotección cuando se interrumpía la administración de
cuando la presión arterial diastólica se mantiene constante. La agentes inhalatorios 15 o 30 minutos antes de la oclusión prolon-
Figura 13-6 Flujo sanguíneo en una zona con flujo

miocárdico normal comparada con el obstruido y
comparación de las zonas con arteria ocluida y estenótica
en perros con anatomía arterial coronaria propensa al
robo en perros despiertos (C), durante la administración de
isoflurano a CAM de 1,1 y 1,9 (I), durante la infusión de
adenosina (A) (0,54 y 1,08 mg/min) y durante el
mantenimiento de la frecuencia cardíaca y la presión
arterial en cifras de despierto a las dosis más altas (PA). El
isoflurano no produce robo coronario a diferencia de la
disminución significativa (*P < 0,05) del flujo miocárdico
dependiente de colaterales producido por la adenosina.
(Adaptada de Hartman JC, Kampine JP, Schmeling WT,
Warltier DC: Actions of isoflurano on myocardial perfusion
in chronically instrumented dogs with poor, moderate, or
well-developed coronary colaterals. J Cardiothorac Anesth
4:715-725, 1990.)
gada de la arteria coronaria y reperfusión en conejos43 y perros5, corazones de cobaya aislados y perfusión tipo Langerdoff46. Por
respectivamente. Por el contrario, el sevoflurano no consiguió dis- consiguiente, el precondicionamiento anestésico puede ser especial-
minuir el tamaño de la zona infartada si se interrumpía su admi- mente beneficioso en pacientes con isquemia miocárdica de du
nistración 30 minutos antes del inicio de una isquemia prolongada44. ración intermedia en curso. El mecanismo de cardioprotección
Estos datos indican que el período de memoria del precondiciona- inducido por sevoflurano fue independiente del tipo de estímulo
miento anestésico puede variar entre los diferentes anestésicos isquémico (hipoxia frente a inhibición metabólica) en tabiques ven-
inhalatorios en función del tipo y la farmacocinética. La exposición triculares aislados de ratas47. Estos resultados indican de forma indi-
doble frente a la única al sevoflurano mejoró el precondiciona- recta que el precondicionamiento anestésico puede ser igualmente
miento anestésico en corazones de cobaya, lo que indica que la eficaz en la conservación de la integridad miocárdica durante la
administración repetida del agente inhalatorio parece proporcionar isquemia de aporte o de demanda en pacientes con cardiopatía
un beneficio añadido45. Se ha observado que la cardioprotección coronaria, pero esta interesante hipótesis está pendiente de estudios
que confiere el precondicionamiento anestésico está limitada a un formales. La edad avanzada y la cardiomegalia atenuaron la eficacia
intervalo de duración de isquemia de entre 25 y 40 minutos en del precondicionamiento por sevoflurano en ratas48 y cobayas49.
Figura 13-7 Ilustración esquemática del miocardio canino sometido a una oclusión de la arteria coronaria de 60 minutos y tinción para identificar la región de
infarto (zona rojo oscuro) dentro del área de miocardio con riesgo de infarto (área amarilla). El isoflurano disminuyó el tamaño de la zona infartada. El efecto
protector del isoflurano fue equivalente al producido por el precondicionamiento isquémico y anulado por la administración previa de gliburida. *Diferencia
significativa del control (P < 0,05). (Adaptada de Kersten JR, Schmeling TJ, Pagel PS y cols.: Isoflurano mimics ischemic preconditioning via activation of KATP
channels. Reduction of myocardial infarct size with acute memory phase. Anesthesiology 87:361-370, 1997.)
Estas observaciones experimentales pueden tener consecuencias opioides)39,59, isoformas de proteincinasa C (CPK)60, tirosinacinasa
clínicas importantes en pacientes ancianos con riesgo de isquemia (PTK)60, especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno, factor nuclear
miocárdica. Por el contrario, el sevoflurano ejercía un efecto cardio- kB (NF-kB)61, y varios componentes de la cascada de cinasas de la
protector en miocardio isquémico de conejos recién nacidos50. lesión de reperfusión62 han demostrado mediar en el precondicio-
Los anestésicos inhalatorios pueden producir efectos favo- namiento agudo por anestésicos inhalatorios. A continuación, se
rables en el flujo sanguíneo y en la acción de los neutrófilos en el exponen detalladamente todos estos elementos.
miocardio isquémico. Producen vasodilatación coronaria por acti-
vación de los canales KATP o por influencia positiva en la homeos- Canales de KATP mitocondriales y sarcolémicos
tasis del Ca2+ intracelular en el músculo liso vascular. Se ha Los canales de KATP tienen una función fundamental en el precon-
observado que la disminución del flujo colateral después de la dicionamiento anestésico e isquémico. Estos canales son complejos
oclusión coronaria es menos pronunciada que el descenso del flujo heteromultiméricos que constan de un canal que rectifica el K+

en el miocardio normal en presencia de halotano. El cociente entre interno (Kir) y un receptor de sulfonilurea (SUR)63. Se han identi-
liberación de O2 en el miocardio y MVo2 está aumentado en el ficado canales de KATP farmacológicamente diferentes en membra-
miocardio dependiente de la circulación colateral durante la anes- nas mitocondriales y sarcolémicas cardíacas. La primera hipótesis
tesia con halotano. Este agente también inhibía la formación de fue que la apertura de los canales de KATP sarcolémicos protege el
trombos plaquetarios al aumentar la concentración de monofos- miocardio isquémico al acortar la duración del potencial de acción
fato de adenosina cíclico y disminuir las variaciones cíclicas del e impedir la sobrecarga de Ca2+ intracelular. Sin embargo, en estu-
flujo coronario asociado a una estenosis arterial crítica. El sevoflu- dios posteriores llevados a cabo después del descubrimiento de los
rano aumentaba el flujo sanguíneo en el miocardio dependiente de canales de KATP mitocondriales, se concluyó que los efectos favora-
las colaterales cuando la presión arterial se mantenía en las cifras bles de la apertura de los canales de KATP eran independientes de
del estado de consciencia, mediada por los canales de potasio acti- la duración del potencial de acción. No obstante, en ratones trans-
vados por Ca2+ (BKCa)51. El sevoflurano también mejoraba la recu- génicos no se ha observado precondicionamiento isquémico en
peración de la reactividad vascular coronaria y aumentaba la ausencia del canal Kir sarcolémico64. Estos datos indican que la
liberación de NO endotelial en corazones aislados sometidos a protección frente a la lesión isquémica precisa la contribución del
isquemia global y reperfusión. Los anestésicos inhalatorios atenua- canal de KATP sarcolémico. Por el contrario, parece que los canales
ban la adherencia de los neutrófilos y las plaquetas en los vasos de KATP mitocondriales son los mediadores principales del precon-
coronarios después de la isquemia y la reperfusión. La administra- dicionamiento isquémico65. La conservación de la función bioener-
ción previa de isoflurano también inhibía in vitro la muerte celular gética mitocondrial parece ser esencial para la protección celular
inducida por citocinas después de la lesión por isquemia y reper- frente a la isquemia miocárdica66. La apertura de los canales KATP
fusión52. Además, el isoflurano y el sevoflurano precondicionaban mitocondriales mantenía la homeostasis de Ca2+ intracelular e
frente a la disfunción contráctil inducida por neutrófilos por un inhibía la sobrecarga de Ca2+ mitocondrial67. Estas acciones mejo-
mecanismo de activación de los receptores de adenosina en cora- raban la supervivencia de los miocitos al prevenir la necrosis tisular
zones de ratas53. En conjunto, los resultados de estos estudios o apoptosis (muerte celular programada)68. A diferencia de la des-
indican que los efectos beneficiosos de los anestésicos inhalatorios trucción celular generalizada bien conocida y de la intensa res-
sobre la perfusión coronaria y la función de los neutrófilos, pueden puesta inflamatoria que tipifica la necrosis, el fenómeno muy
ser responsables en cierta medida de la protección frente a la lesión regulado de apoptosis dependiente de ATP se caracteriza por lisis
por isquemia y reperfusión que proporcionan estos fármacos. selectiva de ADN asociada a la formación de cuerpos de apoptosis,
En los últimos años se han estudiado exhaustivamente los aparición de cromatina condensada, ausencia de inflamación y
mecanismos responsables de la protección inducida por anestési- conservación de la estructura de la membrana celular69. La activa-
cos inhalatorios durante la isquemia miocárdica y la reperfusión, ción de los canales de KATP mitocondriales inhibía la apoptosis en
y son el tema de varias revisiones importantes54-57. Los efectos bene- miocitos de ventrículo de rata mediante la atenuación del estrés
ficiosos de estos fármacos pueden atribuirse a la disminución favo- oxidativo durante la reperfusión70. La alteración del estado de oxi-
rable de la demanda de oxígeno en el miocardio necesaria para la dación-reducción mitocondrial por la activación de los canales de
contracción activa, con una conservación simultánea de los proce- KATP puede facilitar la protección71. En estudios realizados en mito-
sos celulares vitales dependientes de energía, puesto que estos anes- condrias cardíacas aisladas se observó que la despolarización de las
tésicos ejercen efectos inotrópicos, lusotrópicos y cronotrópicos membranas, el edema de la matriz y el desajuste de la síntesis de
negativos directos y disminuyen la poscarga del VI. Sin embargo, ATP son el resultado de un aumento del consumo de oxígeno, se
el halotano tenía efectos protectores durante la parada funcional asocian a la apertura de los canales de KATP mitocondriales y
completa debida a cardioplejía37. El isoflurano, el desflurano y el pueden mediar la viabilidad celular durante el precondiciona-
sevoflurano también producen cardioprotección cuando se admi- miento isquémico71. Esta apertura de los canales de KATP mitocon-
nistran únicamente durante la reperfusión58. Estos datos indican driales despolarizaba la membrana mitocondrial interna y producía
que las alteraciones preferentes en la relación de aporte y demanda un edema transitorio de la matriz mitocondrial72 debido a un
de oxígeno en el miocardio no son las únicas responsables de las cambio del equilibrio iónico73. La apertura del canal de KATP mito-
acciones antiisquémicas de los anestésicos inhalatorios. El isoflu- condrial inicialmente reducía la producción de ATP como conse-
rano y el halotano pueden disminuir de forma significativa el cuencia de la despolarización de la membrana74, pero a continuación
exceso de Ca2+ intracelular durante la reperfusión, mediante una estimulaba un aumento compensatorio de la respiración que opti-
reducción directa del Ca2+ transarcolémico total transitorio, como mizaba la eficiencia de la fosforilación oxidativa, en parte al regular
consecuencia de la inhibición parcial de la actividad de los canales el volumen de la matriz dependiente de energía. El flujo de potasio
de Ca2+ o de la reducción indirecta de la formación de radicales dentro de la mitocondria era la consecuencia del equilibrio entre
libres derivados del oxígeno. A diferencia de esta hipótesis inespe- la entrada a través del canal KATP mitocondrial y la salida de K+
cífica de disminución del Ca2+ intracelular, existen pruebas convin- producida por el intercambio mitocondrial K+-H+. El diazóxido,
centes que demuestran que la protección que ejercen los anestésicos agonista del canal de KATP mitocondrial favorecía la entrada de K+
inhalatorios es consecuencia de la activación de las vías de trans- y producía alcalinización de la matriz en miocardio ventricular
ducción de señales endógenas. Hasta el momento, los canales KATP5, de rata aislado75. El 5-hidroxidecanoato (5-HD) y el ATP abolían
los ligandos de receptores unidos a la proteína G (adenosina, estas acciones. La alteración moderada de la homeostasis de la
mitocondria producida por la apertura de los canales de KATP mito-

condriales puede estimular la tolerancia del miocardio al estrés
isquémico, al alterar los sistemas energéticos para disminuir la
sobrecarga de Ca2+, impedir la activación de las vías de necrosis o
apoptosis y atenuar el estrés oxidativo.
Los mecanismos endógenos implicados en el precondicio-
namiento anestésico son notablemente parecidos a los implicados
en el precondicionamiento isquémico, aunque en los análisis gené-
ticos con micromatrices se han observado diferencias entre estos
fenómenos76. Existe la hipótesis de que un «desencadenante» (p. ej.,
un episodio breve de isquemia, la exposición a un anestésico inha-
latorio) inicia una cascada de acontecimientos de señalización que
llevan a la activación de un «efector terminal» responsable de la
resistencia a la lesión. Se ha atribuido la función de efector terminal
en este esquema protector durante el precondicionamiento anesté-
sico a la activación de los canales de KATP. La administración de
isoflurano y sevoflurano conservaba la viabilidad de los miocitos
en un modelo celular de isquemia, a diferencia de lo que sucedía
en las células no expuestas a los agentes inhalatorios42. El antago-
nista selectivo del canal de KATP mitocondrial 5-HD anulaba este
efecto protector, pero el antagonista selectivo del canal de KATP
sarcolémico HMR-1098 no lo hacía42. La gliburida (también cono-
cida como glibenclamida), bloqueante no selectivo de los canales Figura 13-8 Porcentaje de acortamiento del segmento (%AS) en la región
de KATP, atenuaba la recuperación de la función contráctil produ- de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (ADAI) con isquemia
cida por isoflurano en el miocardio aturdido (fig. 13-8). Este blo- intermitente y reperfusión. El %AS disminuye significativamente (P < 0,05)
desde la línea basal durante cada oclusión de 5 minutos de la ADA y
queante anulaba también la reducción del área infartada inducida reperfusión en todos los grupos. En perros tratados antes con gliburida, un
por isoflurano en miocardio canino5 y los efectos ahorradores de antagonista no selectivo de los canales de KATP, hay un descenso significativo
ATP de este anestésico. El 5-HD inhibía el precondicionamiento del %AS durante cada reperfusión de 5 minutos y a lo largo de los 180 minutos
por isoflurano en ratas40, conejos77 y miocardio humano aislado78. de reperfusión final, en presencia o ausencia de isoflurano. El %AS se recupera
Tanto el HMR-1098 como el 5-HD suprimen en perros los efectos hasta valores basales después de la reperfusión en perros tratados sólo con
protectores del desflurano79, lo que apoya que los canales de KATP isoflurano. †Diferencia significativa (P < 0,05) de los perros con administración
sarcolémicos y mitocondriales tienen su función en el precondicio- previa de excipiente. ‡Diferencia significativa (P < 0,05) con los perros tratados
con gliburida e isoflurano. §Diferencia significativa (P < 0,05) con los perros
namiento anestésico agudo. Sin embargo, el HMR-1098 no afectó tratados con gliburida previamente. (De Kersten JR, Schmeling TJ, Hettrick DA
al precondicionamiento por desflurano en miocardio de aurícula y cols.: Mechanism of cardioprotection by isoflurano: Role of adenosine
derecha humano aislado80. Por tanto, se mantiene la controversia triphosphate–regulated potassium [KATP] channels. Anesthesiology 85:
acerca de la importancia relativa de los canales de KATP sarcolémi- 794-807, 1996.)
cos y mitocondriales en el precondicionamiento anestésico.
Los resultados de los estudios in vitro también apoyan fir-
memente la idea de que los anestésicos inhalatorios afectan pro- dativo en miocitos ventriculares de adulto87. Los efectos de los
fundamente a la función de los canales de KATP sarcolémicos. El anestésicos inhalatorios sobre los canales de KATP sarcolémicos
isoflurano estimulaba la salida de K+ a través de los canales KATP pueden mantenerse después de acabar la administración84, lo que
sarcolémicos en miocitos ventriculares durante una obstrucción indica una base celular para la fase de «memoria» precoz del pre-
intermitente81. Los anestésicos inhalatorios también disminuían la condicionamiento anestésico in vivo. El precondicionamiento por
sensibilidad de los canales de KATP sarcolémicos a la inhibición por isoflurano produjo un aumento de sensibilización de los canales de
ATP, aumentando la probabilidad de apertura82. Sin embargo, los KATP sarcolémicos a la apertura por un mecanismo mediado por
estudios con obstrucción intermitente no consiguieron confirmar una isomorfa de PKC (PKC-d)88 o por refuerzo de la inducción de
estos resultados e indicaron que los anestésicos inhalatorios no los canales de KATP sarcolémicos a través de un activador PKC
abren los canales de KATP sarcolémicos. Por ejemplo, el isoflurano diacilglicerol84. El precondicionamiento por isoflurano produjo
no alteró la corriente en los canales de KATP sarcolémico en células una disminución mantenida de la sensibilidad de los canales de
auriculares humanas78, y además, inhibió la actividad de estos KATP sarcolémicos a la inhibición por ATP y 5´difosfato de adeno-
canales en miocitos ventriculares de conejos82. Sin embargo, se ha sina89. Se observó que los dominios de unión del nucleótido del
demostrado que los anestésicos inhalatorios mejoran la corriente receptor regulador de la sulfonilurea SUR2A tenían funciones
de los canales de KATP sarcolémicos al facilitar su apertura después importantes en la facilitación de la actividad de los canales de KATP
de la activación inicial. Se ha probado que la isomorfa de PKC sarcolémicos producida por isoflurano durante la acidosis intrace-
(PKC-ε) prepara el canal de KATP para su apertura en presencia de lular moderada, similar a la observada durante la isquemia pre-
isoflurano83. La facilitación del flujo en los canales de KATP sarcolé- coz90. Estos datos apoyan la controversia de que el isoflurano se
micos producida por isoflurano durante las concentraciones dis- relaciona directamente con subunidades de los canales de KATP
minuidas de ATP intracelular dependía también de las señales sarcolémicos cardíacos90.
derivadas de PKC84. Además, los radicales de oxígeno (ROS) con- También está claro, según varios estudios experimentales,
tribuían a la sensibilización de los canales KATP sarcolémicos indu- que los anestésicos inhalatorios abren directa o indirectamente los
cida por isoflurano al pinacidil, que produce apertura85. Este canales de KATP mitocondriales in vitro. El isoflurano y el sevoflu-
anestésico también abría directamente los canales KATP sarcolémi- rano aumentaban la oxidación de las flavoproteínas mitocondriales,
cos durante la acidosis celular de magnitud similar a la de la isque- un índice de actividad de los canales de KATP mitocondriales, en
mia86. Los canales KATP sarcolémicos actuaban como efectores miocitos cardíacos de cobaya, y este aumento en la fluorescencia lo
durante el precondicionamiento por isoflurano frente al estrés oxi- inhibía el 5-DH, inhibidor selectivo de los canales de KATP mitocon-
driales91. El isoflurano también activaba directamente los canales favorables de la apertura directa de los canales de KATP producida
de KATP mitocondriales reconstituidos en lípidos de dos capas92. La por nicorandil. Estos datos apoyan firmemente la opinión de que
administración previa de adenosina, PKC, PTK e inhibidores de la los anestésicos inhalatorios modulan la actividad de los canales de
p38-MAPK (proteincinasa activada por mitógeno) no inhibían la KATP a través de un segundo mensajero. La protección frente al
fluorescencia por flavoproteína mitocondrial inducida por isoflu- infarto que confiere el halotano quedaba totalmente anulada al
rano, lo que indica que éste puede activar directamente los canales bloquear los receptores de adenosina A139, y los receptores antago-
de KATP mitocondriales93. Por el contrario, el isoflurano y el sevo- nistas selectivos A1 DPCPX también atenuaban en parte los efectos
flurano no consiguieron aumentar la fluorescencia por flavopro- favorables del isoflurano en el miocardio aturdido98. Con una
teína en miocitos de ventrículo de rata, pero sí aumentaron la técnica de microdiálisis miocárdica se demostró que el isoflurano
fluorescencia inducida por el agonista de los canales de KATP mito- eliminaba los aumentos de la adenosina intersticial durante perío-
condriales diazóxido42. Estos datos indican que los anestésicos dos repetidos de oclusión y reperfusión de la arteria coronaria98.

inhalatorios pueden no abrir directamente, sino preparar de forma Estos hallazgos indican que en la anestesia con isoflurano se con-
indirecta los canales de KATP mitocondriales al actuar sobre otros serva el ATP y disminuye la adenosina liberada al intersticio. Los
elementos de señal intracelulares que modulan la actividad del resultados son muy parecidos a los que se obtuvieron durante el
canal. Los canales de KATP sarcolémicos también pueden estar precondicionamiento isquémico y el farmacológico producido por
ligados a la función de la membrana interna de la mitocondria. Los bimakalim. Los anestésicos inhalatorios pueden activar directa-
ROS generados por la mitocondria pueden actuar abriendo los mente los receptores A1 o aumentar de forma indirecta la sensibi-
canales de KATP sarcolémicos. El 2,4-dinitrofenol, un desacoplador lidad del receptor A1 a las concentraciones decrecientes de adenosina
de la fosforilación oxidativa mitocondrial, activaba de forma rever- endógena98. La conservación de la viabilidad del miocito cardíaco
sible la corriente de los canales de KATP sarcolémicos junto a oxi- durante la isquemia producida por anestésicos inhalatorios, también
dación con NAD (dinucleótido de nicotinamida adenina). Estos y era sensible al bloqueo del receptor de adenosina y Gi mediado por
otros datos llevaron a la discusión de que puede haber interferen- proteínas42. La adenosina también aumentaba el precondiciona-
cias entre los canales de KATP mitocondriales y los sarcolémicos en miento por isoflurano a través de mecanismos dependientes e inde-
los fenómenos de precondicionamiento94. Sin embargo, estas inter- pendientes de los canales de KATP mitocondriales en corazones de
ferencias no han podido demostrarse específicamente durante el ratas aislados perfundidos con solución amortiguadora99.
precondicionamiento anestésico. En resumen, los datos experi- La naloxona, antagonista opioide no selectivo, anulaba el
mentales recogidos hasta el momento proporcionan resultados un precondicionamiento por isoflurano en ratas40. Estos datos indican
tanto conflictivos sobre la posible acción directa de los anestésicos que hay un vínculo importante entre los anestésicos inhalatorios y
inhalatorios en la actividad de los canales de KATP mitocondriales otra familia de receptores unidos a la proteína Gi. Los anestésicos
y sarcolémicos. No obstante, los anestésicos inhalatorios preparan inhalatorios inhibían de forma competitiva el sitio de unión de
claramente la activación de estos canales en las membranas sarco- ligandos de los receptores de proteína Gi100. El precondiciona-
lémica y mitocondrial. miento anestésico parece que está asociado a la activación de al
Los canales de KATP en las células musculares lisas de los menos dos vías separadas mediadas por receptores (A1 y opioide),
vasos son reguladores esenciales del tono vascular coronario que están relacionadas con las proteínas Gi. La combinación de
cuando disminuye la producción de ATP. La gliburida atenuaba la isoflurano y un agonista selectivo del receptor opioide d1 amplifi-
vasodilatación coronaria inducida por anestésicos inhalatorios95, lo caba la respuesta precondicionadora en ratas59. Este efecto era
que indica la importancia de la función de los canales de KATP en sinérgico y sensible a la inhibición por gliburida59. La administra-
este proceso. Las acciones favorables del precondicionamiento ción conjunta de isoflurano y morfina también disminuía notable-
anestésico pueden atribuirse parcialmente al aumento de aporte de mente la zona infartada in vivo, y la 5-HD anulaba este efecto
oxígeno al miocardio mediado por la vasodilatación coronaria protector40. De ahí que la administración combinada de un anes-
dependiente de los canales de KATP. Sin embargo, el hecho de que tésico inhalatorio y un opioide con acción agonista en el receptor
el sevoflurano produjera un aumento del flujo coronario colateral opioide d1 pueda estimular cascadas de señales similares o conjun-
in vivo en presencia de gliburida indica que este anestésico puede tas que amplifican la activación de los canales de KATP para aumen-
aumentar el flujo coronario colateral independientemente de la tar marcadamente la protección miocárdica, en mayor medida que
activación de los canales de KATP. El aumento de la perfusión cola- la producida por cualquiera de los dos fármacos por separado. Se
teral inducido por sevoflurano es el resultado del potasio regulado ha demostrado recientemente que un sistema de ligando de recep-
por Ca2+ (BKCa) y no de la activación de los canales de KATP51. Es tores de proteína Gs, el receptor b1-adrenérgico y su objetivo ante-
poco probable que la cardioprotección que proporcionan los anes- rógrado, la proteincinasa A, median el precondicionamiento por
tésicos inhalatorios se deba sólo a las alteraciones favorables del desflurano y sevoflurano, pero no el isquémico, en conejos101. Estos
tono coronario vascular mediado por los canales de KATP. datos indican que tanto Gi como Gs pueden tener un papel impor-
tante en el precondicionamiento anestésico in vivo.
Ligandos de receptores unidos a la proteína G

La activación secuencial de varios elementos intracelulares en las Proteincinasas
vías de transducción puede facilitar la amplificación de la señal El precondicionamiento isquémico produce translocación y fosfo-
inicial entre otros sistemas superfluos. Este concepto está demos- rilación de varias proteincinasas, sobre todo de la PKC, implicadas
trado claramente al observar que el nicorandil, que abre directa- en la transducción de señales. La PKC es un componente esencial
mente los canales de KATP aumenta los efectos cardioprotectores del de la vía de señales implicada en la protección del miocardio frente
isoflurano96. Se ha demostrado que los ligandos de receptores a la muerte celular durante la isquemia y reperfusión102. La variada
unidos a la proteína G y sus elementos de señal anterógrados con- familia de isoformas de PKC es un amplio grupo de proteincinasas
vergen en los canales de KATP durante el precondicionamiento anes- serina-treonina que se diferencian por dominios reguladores
tésico. La toxina pertussis anulaba las disminuciones de la zona variables y cofactores, y su distribución en los tejidos y especies es
infartada producidas por isoflurano, lo que indica que las proteínas diversa. Se ha demostrado que los ligandos de receptores de pro-
unidas al nucleótido inhibidor guanina (Gi) están ligadas a las vías teína G, como los A1, los opioides d1 y la bradiquinina, activan la
de transducción de señales que median el precondicionamiento PKC durante el precondicionamiento anestésico. Los anestésicos
anestésico97. Por el contrario, esta toxina no impedía los efectos inhalatorios estimulaban la translocación y actividad de la PKC,
posiblemente al relacionarse con el dominio regulador de esta isquemia y el precondicionamiento inducido por opioides en ratas.
enzima. La inhibición de la PKC atenuaba parcialmente el aumento La disminución de la zona de infarto y la fosforilación de ERK1/2
de la recuperación funcional del miocardio aturdido provocada que producía la administración de desflurano antes de la isquemia
por isoflurano en perros103. En conejos, la inhibición selectiva de y reperfusión quedaban anuladas por un inhibidor selectivo de
la PKC anula por completo los efectos favorables del halotano39. La ERK1/2109, proporcionando así los primeros datos de que las ERK1/2
colchicina, un fármaco despolimerizador del microtúbulo, impide median el precondicionamiento anestésico. También se ha demos-
la disminución de la zona infartada producido por isoflurano en trado que las ERK1/2 desencadenan el precondicionamiento por
conejos. Este curioso resultado indica que la integridad del citoes- isoflurano en conejos114. Además, las proteínas de señal relacionadas
queleto es esencial para que se produzca la translocación de la con ERK1/2 controlan la expresión de varios genes relacionados con
PKC. De hecho, parece que la translocación y activación de la PKC la supervivencia celular, como el factor-1a (HIF-1a) inducible por
producidas por anestésicos inhalatorios son necesarias para abrir hipoxia, un importante complejo ligador del ADN cuya actividad
los canales de KATP y producir cardioprotección. Por ejemplo, el está influida por la tensión de oxígeno intracelular. La hipoxia mio-
antagonista no selectivo de la PKC celeritina anulaba los aumentos cárdica es un potente inductor de la expresión de la proteína HIF-1a,
de actividad de los canales de KATP mitocondriales producidos por y se sabe que la combinación de tensión de oxígeno baja y activación
sevoflurano en miocitos de ventrículos de ratas e impedía la pro- de la señal de ERK1/2 potencia la expresión y actividad de la
tección frente a la lesión isquémica42. En estudios con obstrucción HIF-1a115. Además, la HIF-1a activa la regulación de la trascripción
intermitente se demostró que el isoflurano no facilita la apertura del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)116. Esta im
de los canales de KATP en membranas extirpadas, pero aumenta la portante proteína angiogénica tiene una función esencial en el desa-
corriente de los canales de KATP en una configuración celular com- rrollo de circulación coronaria colateral en respuesta a la isquemia
pleta, al mismo tiempo que estimula la PKC104. Estas observaciones miocárdica crónica117, y hay un aumento de expresión tanto de
se apoyaban en que la adenosina y la PKC aumentan la actividad HIF-1a como de VEGF durante la isquemia miocárdica en ratas118.
de los canales de KATP durante el precondicionamiento isquémico. También se ha observado activación de la regulación de HIF-1a y
Se ha demostrado la existencia de sitios específicos de PKC en los VEGF dependiente de ERK1/2 durante el precondicionamiento
canales de KATP, lo que apunta a una base molecular para la fosfo- isquémico e hipóxico119. Asimismo, la administración de isoflurano
rilación y activación del canal por esta enzima105. La translocación producía una activación temporal de la regulación de la expresión
de la PKC-d pero no la de la PKC-ε desempeña una función de HIF-1a y VEGF al activar ERK1/2 en miocardio de conejo
importante en el precondicionamiento por isoflurano en corazo- (fig. 13-10 y 13-11)114. Otra MAPK (p38) muy implicada en el
nes perfundidos aislados de rata106. Parece que la fosforilación del precondicionamiento isquémico parecía mediar el precondiciona-
residuo de serina 643 de PKC-d puede mediar la transferencia del miento anestésico en corazones aislados de ratas120. Se ha demostrado
estímulo precondicionante (exposición a 1,5 CAM de isoflurano) que la p38 MAPK se relaciona con el citoesqueleto de actina a través
a los canales de KATP mitocondriales106. Se ha implicado la translo- de la proteincinasa 2 activada por MAPK (MAPKAPK-2) y la pro-
cación de PKC-d y la PKC-ε en el precondicionamiento por iso- teína 27 del choque por calor (HSP-27). Se ha demostrado recien-
flurano (1,0 CAM) en ratas in vivo, y se ha observado que la temente que el precondicionamiento con isoflurano y xenón activa
apertura de los canales de KATP mitocondriales y la liberación de tanto MAPKAPK-2 como HSP-27 anterógradas de la PKC y la p38
ROS son acontecimientos retrógrados que acompañan a la activa- MAPK121. Estos datos apasionantes proporcionan otro posible
ción de PKC en este modelo (fig. 13-9)60. En otro estudio se im vínculo entre el precondicionamiento anestésico y el citoesqueleto,
plicaba a la PKC-ε sola durante el precondicionamiento con indicando que otro mecanismo de elementos de señal implicado en
sevoflurano en corazones de cobaya aislados prefundidos107. la cardioprotección podría ser transportado a los puntos adecuados
También otro grupo de investigación ha demostrado la función de dentro de la célula. Se ha observado que la proteincinasa G activada
la PKC-ε en el precondicionamiento con isoflurano en ratas108, abre los canales de KATP mitocondriales durante los precondiciona-
pero sólo a concentraciones inferiores (<0,5 CAM) de este fármaco. mientos isquémico y farmacológico. La PKG ha demostrado trans-
El precondicionamiento con desflurano produjo una translocación mitir ligandos del receptor de proteína Gi desde el citosol a la
dependiente del tiempo de la PKC-ε a través de la activación de membrana interna de la mitocondria por una vía en la que la PKC-ε
cinasas 1 y 2 reguladas por señal extracelular (ERK1/2)109. Por el produce cardioprotección122. Todavía no se ha definido si la PKG
contrario, la PKC-d mediaba el precondicionamiento con sevoflu- también media el precondicionamiento anestésico.
rano mediante la producción de ROS independiente de los canales Se ha demostrado que la proteína prosupervivencia fos
de KATP mitocondriales en trabéculas de rata aislados110. Estos datos fatidilinositol-3´-cinasa (PI3K) es responsable de la fosforilación
experimentales analizados en conjunto, indican que al menos dos de varios puntos subcelulares implicados en la supervivencia, sín-
isoformas de la PKC (ε y d) parecen ser mediadores importantes tesis proteica y metabolismo de la célula. La activación de la vía de
del precondicionamiento anestésico. esta cinasa no sólo disminuye la necrosis celular sino que también
Se ha demostrado que la PKC estimula a la PTK111 y varios contribuye a la conservación del miocardio viable por medio de la
radicales de MAPK112 durante el precondicionamiento isquémico, y inhibición de la apoptosis y el mantenimiento de la integridad de
hay datos de que estas proteínas desempeñan un papel en la cardio- las mitocondrias62. La PI3K convierte el fosfatidilinositol 4,5-bifos-
protección inducida por anestésicos independiente de la activación fato (PIP2) en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3)123, y la fosfo-
del receptor. La lavendustina A, inhibidor de la PTK, y el inhibidor rilación estimulada por PIP3 de la serina-treonina cinasa Akt por
sarcolémico selectivo PP1 anulaban el precondicionamiento por cinasa 1 dependiente de la fosfoinositida (PDK1) inhibe a conti-
isoflurano en ratas60. Por el contrario, la lavedustina A y otro inhi- nuación la formación de varias proteínas proapoptósicas (Bad, Bax,
bidor no selectivo de la PTK (genisteína) no alteraban el precondi- caspasas). La PDK1 es también un potente activador de otras pro-
cionamiento por desflurano en conejos113. Estos datos indican que teincinasas123, como la PKC y la PTK, implicadas en el precondicio-
la función de la PTK en el precondicionamiento anestésico puede namiento anestésico56. Se ha demostrado recientemente la función
depender de la especie. La familia de proteínas MAPK tiene un del precondicionamiento con isoflurano en la señal de la PI3K. Un
papel importante en la transducción de señales desde la superficie inibidor selectivo de la PI3K (wortmanina) anulaba las disminu-
celular al núcleo y en la iniciación y progresión de la apoptosis. La ción de la zona infartada y bloqueaba la fosforilación de la enzima
ERK1 y la ERK2 son MAPK que median la división, proliferación anterógrada Akt que se producía con la administración de isoflu-
y supervivencia de las células62. Se las había relacionado con la rano antes de una oclusión prolongada de la arteria coronaria en

Figura 13-9 Fotografías representativas de muestras teñidas con inmunofluorescencia para PKC-d, PKC-ε,
y Src. A, Inmunofluorescencia de PKC-d localizada en el sarcolema y de PKC-ε en la mitocondria en
miocardio de rata tratado con isoflurano a 1 CAM durante 30 minutos. Péptidos Rottlerina y PKC-ε V1-2 en
presencia de isoflurano (ISO + ROT e ISO + εV1-2, respectivamente) inhibían las translocaciones de PKC-d y
PKC-ε respectivamente. B, Cotinción de PKC-ε con el marcador mitocondrial prohibitina y el tinte de ácido
nucleico TO-PRO. C, ISO no estimuló la translocación de Src. PKC, proteincinasa C. (De Ludwig LM,
Weihrauch D, Kersten JR y cols.: Protein kinase C translocation and Src protein tyrosine kinase activation
mediate isoflurano-induced preconditioning in vivo: Potential downstream targets of mitocondrial KATP

channels and reactive oxygen species. Anesthesiology 100:532-539, 2004.)
retardado129 estaban mediados por la inhibición de la transición de

la permeabilidad mitocondrial. Hay indicios de que la inhibición de
la mPTP tiene una función en el precondicionamiento producido
por el diazóxido, agonista selectivo de los canales de KATP mitocon-
driales127. El precondicionamiento con isoflurano mejoraba la resis-
tencia del mPTP a la apertura inducida por Ca2+ en mitocondrias
aisladas de conejos a los que se había administrado este anestésico130,
hallazgos similares a los observados en el precondicionamiento
isquémico. El 5-HD, antagonista selectivo de los canales de KATP
anulaba este efecto130. El precondicionamiento por isoflurano también
provocaba un desajuste mitocondrial parcial y disminuía la captación
de Ca2+ mitocondrial en miocitos de ventrículo131, probablemente
mediado por el mPTP o los canales de KATP mitocondriales.
Radicales de oxígeno
La reperfusión del miocardio isquémico se relaciona con la libera-
ción de grandes cantidades de radicales de oxígeno (ROS) que
alteran la homeostasis intracelular de Ca2+, producen peroxidación
lipídica, dañan la membrana celular, deprimen la contractilidad y
producen lesión tisular reversible e irreversible132. El isoflurano y
los anestésicos inhalatorios clásicos pueden atenuar los efectos
Figura 13-10 Inmunotransferencia que representa (diagrama superior) el tóxicos de los ROS en el desarrollo de presión en el VI en corazones
factor-1a inducido por hipoxia (HIF-1a) en ratas tratadas con suero salino aislados. El isoflurano disminuía la formación de radicales hidroxilo
al 0,9% (CON), PD 098059 (PD, 1,0 mg/kg), 1,0 CAM de isoflurano (ISO) en corazones isquémicos de ratas, y el halotano tenía un efecto
administrado durante 30 minutos, y PD 098059 (1,0 mg/kg) administrado similar en perros133. Los efectos protectores del sevoflurano se aso-
antes del ISO. Las muestras de tejido de VI se obtuvieron a los 15 y a los
165 minutos de la administración de ISO o en el momento equivalente en
ciaban a la disminución de formación de ditirosina, un marcador
ratas sin el anestésico inhalatorio. En el gráfico inferior están representados indirecto de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno134. Estos
los histogramas que muestran la expresión de HIF-1a en cada uno de los resultados apoyan la opinión de que los anestésicos inhalatorios
grupos experimentales. Todos los datos son medias ± DE. *Diferencia pueden disminuir la liberación de cantidades perjudiciales de ROS
significativa (P < 0,05) de CON. (De Wang C, Weihrauch D, Schwabe DA y inmediatamente después de la oclusión y reperfusión coronaria.
cols.: Extracelular signal–regulated kinases trigger isoflurano preconditioning
concomitant with upregulation of hypoxia-inducible factor-1a and vascular
endothelial growth factor in rats. Anesth Analg 103:281-288, 2006.)
conejos124. El precondicionamiento con isoflurano aumentaba la

fosforilación de Akt y la expresión de la proteína antiapoptosis del
linfoma de células B-2 (Bcl-2) y disminuía la expresión de la pro-
teína apoptósica Bax en ratones junto con una reducción de la zona
infartada y el número de miocitos en apoptosis125. La wortmanina
y otros antagonistas selectivos de la PI3K (LY294002) anulaban
estas acciones, lo que indicaba que la modulación inducida por
PI3K del equilibrio entre proteínas pro y antiapoptosis desempeña
un papel en la cardioprotección por isoflurano125. La activación de
Akt por isoflurano demostró también proteger los miocitos de aurí-
cula y ventrículo de ratas frente a la apoptosis in vitro que producen
la hipoxia, el peróxido de hidrógeno o los neutrófilos activados
junto con un aumento en la expresión de Bcl-2126. En conjunto, estos
datos indican que la señal de prosupervivencia de la PI3K tiene una
función esencial en el precondicionamiento anestésico.
La transición de la permeabilidad mitocondrial que se produce
con la apertura de los poros de permeabilidad mitocondrial transi-
toria (mPTP) puede ser un efector terminal crítico en la necrosis
miocárdica y la apoptosis que resultan de la lesión por isquemia-
Figura 13-11 Inmunotransferencia que representa (diagrama superior) el
reperfusión. Se ha observado que este fenómeno está modulado por factor de crecimiento endotelial (VEGF) en ratas tratadas con suero salino
las vías de señal mediadas por PI3K127. Los mPTP se localizan en la al 0,9% (CON), PD 098059 (PD, 1,0 mg/kg), 1,0 CAM de isoflurano (ISO)
membrana interna de la mitocondria, y la apertura del poro anula el administrado durante 30 minutos, y PD 098059 (1,0 mg/kg) administrado
potencial de membrana de la mitocondria (∆Ψm), inhibe la fosfori- antes del ISO. Las muestras de tejido de VI se obtuvieron a los 15 y a los
lación oxidativa y facilita la liberación de varias proteínas de apop- 165 minutos de la administración de ISO o en el momento correspondiente en
tosis, incluyendo el citocromo c. Estas acciones producen rápidamente ratas sin el anestésico inhalatorio. En el gráfico inferior están representados
los histogramas que representan la expresión de VEGF en cada uno de los
la muerte celular. Parece que la apertura de mPTP se produce espe-
grupos experimentales. Todos los datos son medias ± DE. *Diferencia
cíficamente al iniciarse la reperfusión128, en parte como consecuencia significativa (P < 0,05) de CON. (De Wang C, Weihrauch D, Schwabe DA y
de la sobrecarga de Ca2+ intracelular y la presencia de grandes canti- cols.: Extracelular signal–regulated kinases trigger isoflurano preconditioning
dades de radicales libres citotóxicos derivados del oxígeno. Los concomitant with upregulation of hypoxia-inducible factor-1 a and vascular
efectos protectores del precondicionamiento isquémico clásico127 y endothelial growth factor in rats. Anesth Analg 103:281-288, 2006.)
A diferencia de los datos que atribuyen a los ROS en y microscopio confocal de láser se observó que el isoflurano
grandes cantidades un papel patológico, varios estímulos precon- aumentaba directamente la formación de anión superóxido in
dicionantes, como la isquemia breve, la apertura de los canales de vivo independiente de la isquemia y reperfusión43. Los anestésicos
KATP mitocondriales, los opioides y los anestésicos inhalatorios, inhalatorios pueden producir pequeñas cantidades de anión
estimulan una pequeña descarga de ROS que paradójicamente superóxido que tienen un efecto protector durante la isquemia
parece iniciar una cascada de acontecimientos y producir protec- subsiguiente. Estos datos aportan pruebas convincentes de que los
ción frente a la lesión isquémica posterior. La administración ROS en pequeñas cantidades desempeñan un papel fundamental
previa de concentraciones bajas de ROS imitaba los efectos favo- en el precondicionamiento anestésico.
rables del precondicionamiento isquémico135, y los «limpiadores» Los ROS actúan como mediadores reguladores críticos en
de radicales libres administrados antes o durante la isquemia ate- muchos procesos que protegen al miocito cardíaco del estrés
nuaban esta cardioprotección136. Estos hallazgos indican que el oxidativo. La activación de las PKC135 y MAPK140 por ROS estaba

precondicionamiento isquémico está mediado por pequeñas can- implicada en el precondicionamiento isquémico y farmacoló-
tidades de ROS liberadas durante el estímulo precondicionador. gico. El peróxido de hidrógeno activaba varios subtipos de MAPK
Los limpiadores de anión superóxido y la inhibición de la sintasa en miocitos ventriculares de ratas recién nacidas, pero parece que
de óxido nítrico (NOS) anulaban los efectos favorables del sevo- la estimulación de la p38 MAPK y la consiguiente fosforilación
flurano frente a la lesión isquémica134. De la misma forma, el de HSP-25/27 eran de particular importancia para la producción
precondicionamiento por desflurano estaba mediado por NO137. de cardioprotección. Los ROS activaban también las proteínas G
Estos resultados indican que el anión superóxido puede actuar (Gia y Goa) que también pueden tener una función en el pre-
desencadenando el precondicionamiento anestésico y que el NO condicionamiento141. Además, hay pruebas indirectas que vincu-
puede limpiar el anión superóxido en la reperfusión para dismi- lan la producción de ROS por anestésicos inhalatorios a la
nuir la lesión. Los limpiadores de ROS atenuaban la disminución activación de proteincinasas implicadas en las vías de señal res-
del tamaño de la zona infartada en conejos138 (fig. 13-12) y también ponsables del precondicionamiento anestésico. Por ejemplo, los
inhibían los efectos favorables de la apertura de los canales de limpiadores de ROS inhibían la translocación de PKC inducida
KATP mitocondriales139. Con la sonda fluorescente de dihidroetidio por isoflurano60.
Figura 13-12 Producción de anión superóxido medida con fluorescencia por dihidroetidio en conejos control (CON) y conejos tratados con N-acetilcisteína
(NAC), N-2-mercaptopropionil glicina (2-MPG) y 5-hidroxidecanoato (5-HD) en presencia y ausencia de isoflurano a 1,0 CAM (ISO). *Diferencia significativa
(P < 0,05) del isoflurano. (De Tanaka K, Weihrauch D, Ludwig LM y cols.: Mitocondrial adenosine triphosphate–regulated potassium channel opening acts as
a trigger for isoflurano-induced preconditioning by generating reactive oxygen species. Anesthesiology 98:935-943, 2003.)
Sigue sin estar clara la relación temporal entre la apertura de

los canales de KATP mitocondriales y la producción de ROS durante
el precondicionamiento isquémico o farmacológico. Los canales
de KATP mitocondriales desencadenaban el precondicionamiento
mediante la formación de ROS139. La apertura de los canales de KATP
mitocondriales producida por agonistas selectivos generaba ROS
que parecían esenciales para la activación de la MAPK y los efectos
favorables subsiguientes frente a la lesión isquémica. Por ejemplo,
el diazóxido, agonista selectivo de los canales de KATP mitocondria-
les aumentaba la viabilidad celular después de hipoxia y reoxige-
nación in vitro, junto con la generación de radicales libres derivados
del oxígeno142. Estas acciones favorables estaban atenuadas en
células tratadas previamente con 5-HD o limpiadores de ROS, lo
que indica que la cardioprotección que producen los agonistas de
los canales de KATP mitocondriales son el resultado de la activación
por ROS. La morfina aumentaba la intensidad de la fluorescencia Figura 13-13 Producción de anión superóxido medida con fluorescencia por
de la sonda de 2´,7´-diclorofluoresceína sensible al peroxide de dihidroetidio en conejos control (CON) y conejos tratados con N-acetilcisteína
hidrógeno, acción que bloqueaba la 5-HD143. Estos datos también (NAC) o N-2-mercaptopropionil glicina (2-MPG) en presencia y ausencia de
demostraban una relación entre la activación de los canales de KATP isoflurano a 1,0 CAM (ISO). *Diferencia significativa (P < 0,05) del isoflurano.
(De Tanaka K, Weihrauch D, Kehl F y cols.: Mechanism of preconditioning by
mitocondriales por opioides y la producción de ROS. El diazóxido
isoflurano in rabbits: a direct role for reactive oxygen species. Anesthesiology
y otros «abridores» de los canales de KATP mitocondriales (cro- 97:1485-1490, 2002.)
makalima) producían directamente liberación de anión superóxido
del complejo I de la cadena de transporte de electrones en mito-
condrias de corazones de ratas aislados, además de alcalinización se ha estudiado la dependencia de este proceso de los ROS. Se
de la matriz144. Por el contrario, otros investigadores indicaban que necesitan más estudios para definir con claridad la relación precisa
los ROS modulaban la actividad de los canales de KATP mitocon- entre ROS, canales de KATP mitocondriales y mPTP durante el
driales. Por ejemplo, los canales de KATP mitocondriales activados precondicionamiento anestésico.
por anión superóxido derivado de la xantina oxidasa procedente El NF-kB es un factor de trascripción importante activado
de miocardio de ventrículo bovino en dos capas de lípidos145. durante la lesión por isquemia-reperfusión, que está implicado en
Además, los ROS desencadenaban la apertura de los canales de la respuesta inflamatoria al estrés oxidativo. La proteína reguladora
KATP mitocondriales, y este hecho generaba posteriormente canti- IkB-a mantiene al NF-kB en su forma inactiva en condiciones
dades adicionales de ROS y de NO146. Por tanto, no está claro si la normales, pero la activación de IkB-a cinasa por ROS u otras
apertura de los canales de KATP mitocondriales actúa como activa- citocinas inflamatorias durante la isquemia anulan esta inhibición
dor o como efector terminal en el precondicionamiento isquémico pasiva NF-kB. El NF-kB disociado se transloca al núcleo, se une a
o farmacológico147. Sin embargo, parece existir una relación com- regiones promotoras de genes e inicia la trascripción. El precondi-
plementaria entre ROS y canales de KATP mitocondriales que puede cionamiento isquémico disminuye la activación de NF-kB y dismi-
crear una retroalimentación positiva entre estos elementos y con- nuye la producción de citosinas inflamatorias, quimocinas y
tribuir así a la cardioprotección. moléculas de adhesión, contribuyendo de esta forma a la disminu-
Tampoco se ha aclarado si la apertura de los canales de KATP ción de la necrosis miocárdica. El precondicionamiento con sevo-
mitocondriales por anestésicos inhalatorios precede o sigue a la flurano también atenuaba la activación de NF-kB y disminuía la
producción de ROS durante el precondicionamiento anestésico. La expresión de genes inflamatorios dependientes de NF-kB en cora-
administración previa de 5-HD o un limpiador de ROS (N-acetil- zones aislados de ratas61. Estos datos indican que la inhibición de
cisteína, N-2-mercaptoproprionil glicina) antes de la exposición a NF-kB también media el precondicionamiento anestésico. El papel
isoflurano, anulaba la producción de ROS en conejos77. Sin embargo, de los ROS en este proceso todavía no se conoce.
la 5-HD administrada antes de la suspensión del isoflurano, pero Se ha demostrado que los ROS derivados de la fosforilación
antes de una oclusión coronaria prolongada, atenuaba parcial- oxidativa mitocondrial median el precondicionamiento isqué-
mente este efecto, lo que indicaba que la apertura de los canales de mico152 y farmacológico143. El inhibidor del complejo III mioxitia-
KATP mitocondriales actuaba desencadenando el precondiciona- zol inhibía la producción de ROS inducida por hipoxia152 y
miento anestésico mediante la producción de ROS (fig. 13-13). Por acetilcolina153 y anulaba el precondicionamiento in vitro. Los anes-
el contrario, el tratamiento previo con 5-HD no inhibía la produc- tésicos inhalatorios inhibían los complejos I y II de transporte de
ción de ROS inducida por sevoflurano en corazones aislados de electrones en mitocondrias cardíacas aisladas154,155. La inhibición
cobaya148. A pesar del carácter equívoco de estos dos estudios77,148, del complejo I inducida por sevoflurano estaba atenuada por un
es bastante evidente que los ROS tienen una función esencial en el activador de la superóxido dismutasa155 y un inhibidor de NOS156,
precondicionamiento anestésico junto con los canales de KATP lo que indica que los ROS, el NO, o sus productos de reacción,
mitocondriales. La cantidad de ROS que supera un umbral crítico pueden inhibir la respiración mitocondrial por un mecanismo de
producía apertura de las mPTP y una nueva liberación de ROS149 retroalimentación positiva para amplificar señales de radicales
que estimulaba la posterior producción de ROS en otras mitocon- libres y desencadenar el precondicionamiento anestésico. Por el
drias150. Esta «liberación de ROS inducida por ROS» contribuía a contrario, dado que el mixotiazol, pero no un inhibidor del com-
la muerte celular dependiente de mPTP en miocitos de ratas plejo I, anulaban la cardioprotección por isoflurano y la formación
adultas después de la isquemia-reperfusión151. Por tanto, los anes- de ROS157, se pensaba que el complejo III puede ser el origen de
tésicos inhalatorios u otros activadores de la apertura de los canales ROS durante el precondicionamiento anestésico. Estos datos indi-
de KATP mitocondriales, pueden impedir la apertura de los mPTP caban la posibilidad de que los anestésicos inhalatorios modulen
por mecanismo sensible a la oxidación para producir cardiopro- múltiples sitios de la cadena de transporte de electrones directa o
tección. El precondicionamiento por desflurano aumentaba la indirectamente por un mecanismo de retroalimentación mediado
resistencia de la apertura de mPTP inducida por Ca2+ 130, pero no por ROS. El celecoxib, inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2),
pero no la aspirina (COX-1) ni el paracetamol (COX-3), bloquea- ración a los no expuestos previamente al fármaco inhalatorio168. La
ban la cardioprotección inducida por isoflurano en conejos158, por magnitud del efecto cardioprotector retardado fue similar a la obser-
lo que la modulación selectiva del metabolismo del ácido araqui- vada durante el precondicionamiento con isoflurano. El agonista de
dónico por los anestésicos inhalatorios puede representar una los canales de KATP mitocondriales 5-HD anulaba la segunda ventana
posible fuente de ROS durante el precondicionamiento anestésico. de cardioprotección que producía el isoflurano, y el antagonista
Por consiguiente, hasta el momento se han identificado tres fuentes selectivo de los canales de KATP sarcolémicos HMR-1098 lo atenuaba
de radicales libres de oxígeno y nitrógeno (transporte de electrones parcialmente168. La administración previa de 5-HD también inhibía
mitocondrial, NOS, y COX-2), pero falta saber si hay otras enzimas el precondicionamiento retardado por sevoflurano169. Estos hallaz-
implicadas en el precondicionamiento anestésico (nicotinamida gos atribuían a los canales de KATP una función fundamental en el
adenina dinucleótido oxidasa, lipoxigenasa, xantino oxidasa, citro- precondicionamiento anestésico tardío. La exposición a distancia a
cromo P450). 2,5% de sevoflurano durante una hora, disminuía el tamaño de la

No se ha identificado todavía la identidad de los ROS impli- zona infartada, disminuía la liberación de creatincinasas, mejoraba
cados en el precondicionamiento anestésico. El anión superóxido la función del VI, mantenía las concentraciones de ATP intracelular
abría directamente los canales de KATP mitocondriales in vitro145, lo y conservaba la homeostasis intracelular de Na+ y Ca2+ en corazones
que le convierte en mediador del precondicionamiento isquémico. aislados de ratas, pero no sucedía lo mismo en los no expuestos170.
El isoflurano aumentaba directamente la fluorescencia por etidio Los efectos favorables del sevoflurano fueron más marcados a las 48
en miocardio de conejo independientemente de la isquemia y horas que a las 24 después de la exposición al fármaco170. El precon-
reperfusión subsiguientes43,77. El anión superóxido oxida al dihi- dicionamiento agudo con sevoflurano también confería cardio
droetidio para producir etidio, que a continuación se une al ADN, protección adicional después del precondicionamiento isquémico
y amplifica su fluorescencia. Estos datos apoyan con firmeza que el tardío en conejos, mediante la activación de los canales de KATP
anión superóxido media el precondicionamiento anestésico. El mitocondriales171.
sevoflurano también producía este anión antes de la isquemia y A diferencia de lo observado en conejos y ratas, la exposición
reperfusión en corazones aislados148. A diferencia de estos hallazgos a 1 CAM de isoflurano durante 6 horas no produjo precondiciona-
con el anión superóxido, otra especie reactiva de oxígeno (peróxido miento tardío frente al infarto de miocardio en perros cuando se
de hidrógeno) estimulaba la activación de fosfolipasa C depen- administró 24 horas antes de una oclusión coronaria y reperfusión
diente de PTK en fibroblastos embrionarios de ratón y volvía a in vivo172. Los resultados fueron independientes de las alteraciones
estas células resistentes al estrés. El peróxido de hidrógeno activa a de la hemodinámica sistémica y de la perfusión coronaria colateral,
las proteínas Gi y Go141 y a las proteincinasas involucradas en la e indicaban que la cardioprotección retardada que confieren los
disminución de la lesión celular159. Este ROS puede convertirse en anestésicos inhalatorios puede ser específica de la especie172. El
formas más reactivas que modifican después los residuos de cis- sevoflurano emulsionado intravenoso producía precondiciona-
teína a proteínas G específicas y las activan selectivamente160. El miento retardado frente al infarto de miocardio en conejos173. La
peróxido de hidrógeno o sus metabolitos inmediatos representan concentración de sevoflurano en sangre necesaria para lograr
otro grupo de ROS que sabemos que afectan a muchas de las efectos beneficiosos fue equivalente a una CAM de 0,17, lo que
moléculas de señal implicadas en el condicionamiento anestésico. indica que se necesita sólo una pequeña cantidad del fármaco inha-
La alteración de la mutación del anión superóxido lleva a la pro- latorio para producir cardioprotección. Del mismo modo, cuando
ducción de peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y peroxini- voluntarios sanos inhalaron concentraciones subanestésicas (0,5 o
trito, y estos radicales pueden alterar de forma diferencial la 1%) de sevoflurano, sufrieron alteraciones en la expresión de genes
actividad de los canales o de la proteincinasa. Por ejemplo, el anión en leucocitos, incluyendo varias transcripciones muy implicadas en
superóxido y el peroxide de hidrógeno aumentaban la función de el precondicionamiento isquémico tardío174. El sevoflurano también
los canales de K regulados por Ca2+, pero el peroxinitrito la dismi- disminuía la expresión de la L-selectina proinflamatoria (CD62L)
nuía161. Falta por aclarar si el precondicionamiento anestésico en granulocitos, junto con un aumento de resistencia a la activación
produce también otros ROS, como el peroxinitrito, que activan los inflamatoria 24 y 48 horas después de la exposición al fármaco inha-
canales de KATP mitocondriales o inhiben la formación de interme- latorio174. Estos apasionantes datos proporcionaron la primera
diarios que afecten de forma adversa a estos canales. prueba de que los anestésicos inhalatorios tienen potencial para
una segunda ventana de cardioprotección en seres humanos.
Precondicionamiento retardado por anestésicos En varios estudios se ha empezado a explorar los mecanis-
inhalatorios mos responsables del precondicionamiento anestésico retardado
El precondicionamiento isquémico se caracteriza por una fase en animales de experimentación. Las COX-2 mediaban la isquemia
precoz (limitada a 1 a 3 horas después del estímulo isquémico breve), tardía y el precondicionamiento farmacológico inducido por
y una fase tardía, «retardada» o de «segunda ventana» que aparece d-opioides en conejos. Se observó que estos dos fenómenos aumen-
después de 24 horas y persiste hasta 72 horas después del episodio taban la trascripción y traducción de COX-2 y aumentaban la
isquémico162. En la señal responsable del precondicionamiento concentración miocárdica de prostaglandina E2 (PGE2) y 6-ceto-
retardado se ha implicado a varias proteincinasas163,164, COX-2165, PGF2a 24 horas después del estímulo isquémico inicial165. En la
NOS166 y NF-kB167. Los donantes de NO, los ligandos de receptores segunda ventana del precondicionamiento por isoflurano se ha
unidos a proteína G (d-opioides, adenosina), y «abridores» de los demostrado la función de la COX-2. La administración del anta-
canales de KATP mitocondriales imitan los efectos protectores del gonista selectivo de COX-2 celecoxib después, pero no antes de la
precondicionamiento retardado. Existen datos experimentales de exposición a distancia de isoflurano, anulaba la disminución de
que los anestésicos inhalatorios pueden producir también precon- tamaño de la zona infartada que produce este fármaco175. Estos
dicionamiento farmacológico tardío. Tonkovic-Capin y colegas des- datos indican que la COX-2 actúa como mediador, no como des-
cribieron por primera vez el precondicionamiento retardado por encadenante de la protección por isoflurano retardada175. A dife-
isoflurano en corazones aislados y perfundidos de conejo sometidos rencia de los hallazgos en la isquemia tardía y el precondicionamiento
a una exposición de dos horas al 1% del agente inhalatorio 24 horas inducido por d-opioides165, la administración previa a distancia de
antes del inicio de la isquemia168. La administración a distancia de isoflurano no afectó a la expresión proteica de COX-2, lo que indica
isoflurano disminuyó el tamaño del infarto y mejoró la recuperación que un aumento de la actividad de COX-2 puede mediar el efecto
del desarrollo de presión en VI en corazones de conejo por compa- cardioprotector de los anestésicos inhalatorios en esta situación175.
Los NOS inducibles (iNOS) regulan la actividad de la COX-2 infartada, mantenía la función contráctil postisquémica, limitaba
durante la fase tardía del precondicionamiento isquémico176. El NO la lesión endotelial y atenuaba el edema miocárdico. A pesar de
actúa como desencadenante y mediador de esta segunda ventana estos datos, la mayoría de los estudios clínicos y experimentales
de precondicionamiento isquémico177. Los NOS neuronales (nNOS) sobre consecuencias adversas de la lesión por isquemia-reperfu-
también pueden mediar la fase tardía del precondicionamiento sión y cómo reducirlas al mínimo se centraban en intervenciones
isquémico junto con la COX-2178. En el precondicionamiento tardío realizadas antes del inicio de la isquemia. Está claro que no se
por isoflurano en conejos se observó que el metabolismo del NO puede predecir en el tiempo la oclusión de la arteria coronaria en
tenía una función179. La administración del antagonista no selectivo la mayor parte de los pacientes con algún grado de certeza, y como
de NOS l-arginina metil éster (L-NAME), pero no la de inhibido- consecuencia, la aplicación de las estrategias de precondiciona-
res selectivos de iNOS o nNOS antes de la administración a dis- miento pueden limitarse en principio a situaciones clínicas en las
tancia de isoflurano u oclusión de la arteria coronaria y reperfusión, que el inicio de la isquemia está bien definido (inflado de un balón
anulaba la disminución de la zona infartada que produce este de angioplastia, pinzamiento de la aorta durante una derivación
agente inhalatorio179. En la segunda ventana de precondiciona- cardiopulmonar).
miento por isoflurano también se observaron aumentos de los NOS En 2003, Zhao y Vinten-Johansen comunicaron que los epi-
endoteliales (eNOS) pero no trascripción y traducción de iNOS179. sodios breves de oclusión de las arterias coronarias realizados
Estos datos demostraban que el NO producido por eNOS desen- durante la reperfusión precoz después de una isquemia prolongada
cadena y media el precondicionamiento tardío por isoflurano en disminuían el tamaño de la zona infartada, atenuaban la acumula-
conejos. La administración de isoflurano de 24 a 72 horas antes de ción de neutrófilos, inhibían parcialmente la formación de radica-
la isquemia global y reperfusión también disminuía la zona infar- les de oxígenos citotóxicos, disminuían la disfunción endotelial y
tada y mantenía la función del VI en corazones aislados de ratas180. reducían la apoptosis187-189. Empezó a llamarse a este fenómeno
A diferencia de lo que se observa en conejos, el aumento de pro- «poscondicionamiento isquémico» y después se acortó a «poscon-
ducción y activación de iNOS mediaba el precondicionamiento dicionamiento». Se observó que la disminución de la zona in
retardado por isoflurano en ratas180. En conejos hembra no se fartada que producía el poscondicionamiento era similar a la
produce una segunda ventana de precondicionamiento por isoflu- producida por el precondicionamiento isquémico189. Inicialmente
rano181. Esta especificidad de sexo puede estar relacionada con el se observó que la activación de las ERK1/2 y la formación de NO
aumento de producción de eNOS dependiente de los estrógenos mediaban esta forma de cardioprotección189,190. Posteriormente, se
en conejos hembra, que proporciona protección considerable frente demostró que la cascada de señal de prosupervivencia PI3K-Akt,
al infarto independiente de la administración a distancia de un incluyendo las enzimas anterógradas de eNOS y diana de rapami-
anestésico inhalatorio181. cina (TOR)/proteincinasa ribosómica de 70 (p70s6K), jugaba un
En ratas se ha demostrado el papel de los radicales de papel principal en el poscondicionamiento191. Estos elementos de
oxígeno y nitrógeno en el precondicionamiento por isoflurano señal son mediadores críticos de necrosis celular y apoptosis a
retardado182. Se produjeron disminuciones del tamaño del infarto través de sus acciones en el equilibrio entre las proteínas pro y
después de la inhalación previa a distancia de concentraciones de antiapoptosis, la actividad de la enzima reguladora glucógeno
0,8% isoflurano durante 2 horas, lo que confirmaba que las con- sintasa cinasa-3b (GSK-3b), y la situación de transición de los
centraciones subanestésicas de agentes inhalatorios pueden pro- mPTP (fig. 13-14)192,193. También se ha observado poscondiciona-
porcionar una segunda ventana de cardioprotección173,174. La miento en el corazón humano194. La administración de varios fár-
administración previa de un limpiador del anión superóxido o de macos (ligandos de receptores unidos a proteína G [adenosina,
un antagonista no selectivo de NOS anulaba la protección produ- bradicinina, opioides], insulina, estatinas, urocortina, factores de
cida por la exposición previa a distancia a isoflurano. Como se crecimiento [factor básico de crecimiento de fibroblastos, factor
observaba en el precondicionamiento agudo por isoflurano77, la de crecimiento I similar a insulina]) justo antes o durante la reperfu
administración a distancia del agente inhalatorio aumentaba la sión precoz imita las acciones favorables del poscondicionamiento.
fluorescencia con etidio congruente con la producción de anión Muchos elementos de la señal de prosupervivencia median este
superóxido, y la administración previa de un inhibidor de la cadena «poscondicionamiento farmacológico»195.
de transporte de electrones mitocondriales inhibía esta respuesta182. Aunque se ha estudiado exhaustivamente el precondicio-
La cardioprotección retardada mediada por expresión y actividad namiento anestésico, y se han definido con detalle muchos de los
de 12-lipoxigenasa se ha ligado a la activación de receptores de mecanismos responsables de este fenómeno, se ha prestado mucha
opioides183. Se ha demostrado que la 12-lipoxigenasa media también menos atención a la exploración de los posibles efectos favorables
el precondicionamiento por isoflurano retardado en ratones184. Un de los anestésicos inhalatorios cuando se administran inmediata-
inhibidor selectivo de la 12-lipoxigenasa anulaba las disminuciones mente antes o durante la reperfusión («poscondicionamiento
de la zona infartada producidas por la administración de isoflurano anestésico»). Sin embargo, algunos datos experimentales indican
24 antes de la oclusión coronaria prolongada y reperfusión. Estos que los anestésicos inhalatorios son capaces de ejercer efectos
efectos cardioprotectores se acompañaban de un aumento de la cardioprotectores en estas condiciones. El halotano impedía la
expresión de 12-lipoxigenasa localizada en las regiones discales hipercontractura de los miocitos cardíacos in vivo inducida por
intercaladas contiguas a los miocitos ventriculares184. reoxigenación durante la reperfusión precoz196. También dismi-
nuía la lesión por reperfusión después de isquemia regional en
Poscondicionamiento por anestésicos inhalatorios corazones de conejo197. El desflurano y el sevoflurano disminuían
Los primeros minutos de reperfusión son críticos para la recupe- el tamaño del infarto cuando se administraban sólo durante los
ración del miocardio isquémico, pero paradójicamente, la reperfu- 15 primeros minutos de reperfusión en conejos198. El isoflurano
sión exacerba la lesión inicial producida por la agresión isquémica185. mejoraba la recuperación funcional de corazones aislados de
La modulación de trastornos durante la reperfusión afecta de ratas cuando se administraba sólo durante la reperfusión58. Se
forma favorable a la extensión de la lesión isquémica. En estudios observó que los efectos favorables del sevoflurano en ratas depen-
de reperfusión controlada después de isquemia, se ha observado dían de la dosis199. La administración de sevoflurano después de
que la reperfusión gradual a presión intracoronaria baja disminuye isquemia también mejoraba las funciones metabólica y contráctil
la lesión miocárdica186,187. Este control de la hemodinámica coro- y además disminuía la carga de Ca2+ mioplásmico en corazones
naria durante la reperfusión precoz disminuía el tamaño de la zona aislados de cobaya200.

Figura 13-14 Ilustración esquemática que representa los posibles sitios de acción de los anestésicos inhalatorios (AI) en la vía de señales de cardioprotección
durante la reperfusión precoz. Los ligandos de receptores unidos a la proteína G (adenosina A1, opioide d1), AI, insulina, estatinas y factores de crecimiento
activan las cascadas paralelas de la fosfoinositol 3-cinasa (PI3K) y la cinasa regulada por señal extracelular (ERK1/2) para producir protección. La activación de
proteína G acoplada de proteincinasa C (PKC) por fosfolipasas (PLC/D) a través del segundo mensajero diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) también
contribuye a la activación de las PI3K y ERK1/2. La PI3K fosforila la cinasa dependiente de fosfoinositida (PDK1), que activa Akt (también llamada proteincinasa B
[PKB]). Este radical estimula la actividad de las proteínas antiapoptósicas (B-células de linfoma B-2 [Bcl-2]) e inhibe simultáneamente la actividad de las proteínas
proapoptósicas (Bax, Bad, Bim, caspasas). Akt/PKB también inhibe la isoforma b de glucógeno sintasa cinasa (GSK-b) y activa la sintasa de óxido nítrico
endotelial (eNOS), la cinasa s6 de la proteína ribosómica de 70 kd (p70s6K) y la proteína murina (Mdm2). La p70s6K también inhibe la actividad de GSK-b. El
óxido nítrico (NO) producido por los eNOS inhibe mientras que la fosforilación de la proteína proapoptosis p53 inducida por Mdm2 abre los poros de transición
de permeabilidad mitoconfrial (mPTP). La inhibición de GSK-b y la activación de los canales de KATP mitocondriales también actúan cerrando los mPTP. El estado
de transición del poro mitocondrial es crítico para preservar la integridad mitocondrial y la viabilidad celular durante la isquemia y reperfusión. La activación
de ERK1/2 también inhibe a la GSK-b y bloquea la formación de proteínas de proapoptosis. LY294002 y wortmanina, rapamicina, PD 098059 y el metiléster de
l-arginina (L-NAME) bloquean la actividad de PI3K, p70s6K, ERK1/2 y eNOS, respectivamente. Se ha propuesto que los anestésicos inhalatorios refuerzan la
actividad de PI3K-Akt, p70s6k, ERK1/2 y eNOS. También se ha sugerido que inhiben directamente a la GSK-b y los mPTP junto al refuerzo de la expresión
de Bcl-2 y la inhibición de p53. La activación de los canales de KATP mitocondriales inducida por anestésicos inhalatorios también inhibe los mPTP. Estas
acciones de los anestésicos inhalatorios pueden contribuir a los efectos cardioprotectores durante la reperfusión precoz.
Todavía no se conoce con exactitud el mecanismo por el que Chiari y cols. demostraron que la exposición breve a
los anestésicos inhalatorios producen cardioprotección durante la 1 CAM de isoflurano administrado durante los 3 minutos finales
reperfusión. El halotano anulaba la atenuación de las oscilaciones de la oclusión de la arteria coronaria y los 2 primeros de la reper-
de la concentración del Ca2+ mioplásmico dependiente del RS fusión, disminuyen el tamaño del infarto en conejos203. El grado
inducida por reoxigenación en miocitos cardíacos196. Estos196 y de preservación miocárdica observada en el poscondiciona-
otros hallazgos200 indicaban que los anestésicos inhalatorios pueden miento con isoflurano fue parecido a la cardioprotección alcan-
impedir la sobrecarga de Ca2+ intracelular durante la reperfusión zada en el precondicionamiento con isoflurano en una preparación
precoz. El isoflurano y el sevoflurano también disminuían la adhe- experimental idéntica77. El poscondicionamiento con isoflurano
sión postisquémica de leucocitos polimorfonucleares201. Sin em a 0,5 CAM (concentración que aislada no produce cardioprotec-
bargo, en estos estudios previos no se ha aclarado cómo actúan ción) también disminuyó el umbral de tiempo necesario para el
los anestésicos inhalatorios para disminuir la sobrecarga de Ca2+ poscondicionamiento isquémico. La administración previa del
intracelular o atenuar las consecuencias negativas de los interme- antagonista selectivo de PI3K wortmanina bloqueó los efectos
diarios de radicales de oxígeno durante la reperfusión precoz. favorables del isoflurano antes y después de la reperfusión precoz
Aunque es tentador proponer que vías de señales similares median con o sin poscondicionamiento isquémico subumbral. El isoflu-
el precondicionamiento y el poscondicionamiento anestésicos, se rano también aumentó la fosforilación de la proteína diana Akt
han observado diferencias considerables entre las respuestas genó- de la vía de PI3K, y este efecto también fue inhibido por la admi-
micas asociadas a estos fenómenos202. Estos hallazgos indican que nistración previa de wortmanina. Estos datos demostraban por
sus mecanismos responsables pueden no ser idénticos. primera vez que la activación de la vía de señal PI3K media
Figura 13-15 El tamaño del infarto se determina con la

tinción de cloruro de trifeniltetrazolio al 1%. Las zonas
infartadas in vivo por ligadura de la arteria coronaria se
excluyeron de la determinación del tamaño del infarto
(A). El infarto crónico cicatricial debido a la ligadura de
la coronaria se distingue de los infartos recientes (rosa
salmón). La liberación de lactato deshidrogenasa
durante la reperfusión (B) es un método independiente
de valoración del tamaño del infarto. C, Secciones
transversas de experimentos representativos. DMSO,
dimetil sulfóxido (<0,1%; utilizado para disolver el
antagonista de la cinasa de fosfatilidilinositol-3´
LY294002); PostC, poscondicionamiento isquémico;
ISCH, corazones remodelados no protegidos expuestos
sólo a isquemia-reperfusión; LY, LY294002 (15 mM);
PostC, poscondicionamiento anestésico. Datos de
medias ± DE (n = 5 en cada grupo). *P < 0,05 frente a
ISCH. (De Feng J, Fischer G, Lucchinetti E y cols.: Infarct-
remodeled myocardium is receptive to protection by
isoflurano postconditioning. Role of protein kinase B/Akt
signaling. Anesthesiology 104:1004-1014, 2006.)
directamente los efectos protectores del precondicionamiento infarto y su potenciación con el opioide importante en clínica,
con isoflurano in vivo203. Posteriormente se demostró la función morfina. Todavía no se ha probado esta hipótesis, pero el papel
esencial de la señal PI3K-Akt en miocardio remodelado por del receptor d1-opioide en el precondicionamiento anestésico ya
infarto (fig. 13-15), lo que indica que el poscondicionamiento por se había descrito59.
anestésicos inhalatorios puede mantenerse también en miocar- La activación de ERK1/2 es un mecanismo redundante por
dio enfermo204. el que los elementos anterógrados de la cascada de PI3K pueden
La reperfusión después de un estímulo isquémico prolon- ser estimulados para modular de modo favorable la lesión por
gado inicia o acelera la apoptosis205. El poscondicionamiento con reperfusión62. Las ERK1/2 median el poscondicionamiento isqué-
isoflurano disminuyó la translocación de citocromo c de las mito- mico209 y farmacológico210 y también desempeñan un papel impor-
condrias (importante marcador precoz de apoptosis mediado por tante en el precondicionamiento por anestésicos inhalatorios109,114.
PI3K-Akt) y disminuyó el número de TUNEL (terminal deoxynu- La inhibición selectiva de ERK1/2 anuló la disminución de la zona
cleotidyl transferase–mediated dUTP nick end labeling) positivas, de infarto que producía el poscondicionamiento por isoflurano211.
otro indicador de apoptosis, en miocitos ventriculares in situ206. Tanto PI3K-Akt como ERK1/2 fosforilan TOR/p70s6K, un regula-
Estos datos fueron la primera prueba directa de que el poscondi- dor importante de la traducción de proteínas62. La rapamicina,
cionamiento con isoflurano preserva la integridad del miocardio, inhibidor selectivo de esta enzima, anulaba la protección durante
en parte al atenuar la muerte celular por apoptosis. Previamente se el poscondicionamiento isquémico191 y farmacológico208. También
había observado que los anestésicos inhalatorios inhibían la apop- inhibía el poscondicionamiento por isoflurano en miocardio
tosis inducida por noradrenalina en miocitos de ventrículo de rata, normal y remodelado por infarto, lo que adjudica a la p70s6K una
según indicaba la disminución de células teñidas TUNEL positivas, función en este fenómeno211,212.
la atenuación del aumento de tinción de anexina V (índice de PI3K-Akt activa los eNOS y aumenta la formación de NO191,
escalonado de ADN) y la inhibición de la actividad de caspasa 9 y se ha demostrado que el NO tiene una función esencial en el
aumentada207. poscondicionamiento por isquemia191 o ligandos del receptor
Cuando se administraba a dosis que por sí mismas no unido a proteína G210. Los inhibidores no selectivos de NOS, pero
alteraban la zona de infarto, la morfina aumentaba el poscondi- no los selectivos de iNOS y nNOS, anulaban las disminuciones de
cionamiento por isoflurano frente al infarto de miocardio206. La la zona infartada que producía la administración de isoflurano
administración previa de wortmanina anulaba los efectos protec- antes y durante la reperfusión precoz en conejos, lo que indica que
tores de la combinación de dosis subumbral de morfina e iso los eNOS median el poscondicionamiento por isoflurano211.
flurano durante la reperfusión precoz, lo que indica que la Además, cuando se administra isoflurano inhalado al iniciarse la
cardioprotección observada estaba mediada por activación de reperfusión, se refuerza el efecto protector del poscondiciona-
PI3K. El antagonista opioide no selectivo naloxona también miento isquémico mediante un mecanismo dependiente de NO
inhibía los efectos protectores de la morfina, el isoflurano y la en conejos213. El poscondicionamiento por isoflurano también
combinación de ambos durante la reperfusión precoz, lo que aumentaba la expresión de eNOS en miocardio de ratas remode-
indica que la activación del receptor opiode también media el lado por infarto, y un antagonista selectivo de PI3K inhibía la
poscondicionamiento por isoflurano y su aumento por morfina. fosforilación de eNOS inducida por isoflurano204. Estos datos
La cardioprotección por opioides durante la reperfusión es el indican que el NO procedente de eNOS desempeña un papel
resultado de la activación de receptores d1-opioides208, que importante en el poscondicionamiento anestésico en miocardio
también median el poscondicionamiento con isoflurano frente al sano y remodelado por infarto.

Figura 13-16 Captación isquémica de MitoTracker Rojo 580 en mitocondrias de corazones de ratas aislados perfundidos. Los corazones no protegidos no
están teñidos (A) excepto las capas superficiales epicárdicas del miocardio (B). Por el contrario, los corazones protegidos poscondicionamiento presentan una
acumulación notable de MitoTracker Rojo 580 en tejido (C y D), similar a los corazones control no sometidos a isquemia-reperfusión (reperfusión ligada al
tiempo) (E). El atractilósido, que abre directamente los poros de transición de permeabilidad mitocondrial anulaba completamente los efectos del isoflurano
(F). De A a F son micrográficos de epifluorescencia (canal rojo) mezclados con imágenes de contraste de fases. D muestra a mayor aumento la red sincitial de
miocitos poscondicionados que contiene mitocondrias con tinción brillante (canal rojo). La flecha indica los discos intercalados. (De Feng J, Lucchinetti E, Ahuja
P y cols.: Isoflurano postconditioning prevents opening of the mitochondrial permeability transition pore through inhibition of glycogen synthase kinase 3b.
Se ha observado que la inhibición de los mPTP media el pos- Los datos experimentales apoyan firmemente que la activa-
condicionamiento isquémico214. El activador de mPTP atractilósido ción de los canales de KATP mitocondriales es un efector final en el
anulaba el poscondicionamiento por isoflurano y la ciclosporina precondicionamiento anestésico56. La apertura de estos canales
(inhibidor de mPTP) lo activada en conejos215. También el atractiló- durante los precondicionamientos isquémico o farmacológico
sido y un antagonista selectivo de PI3K (LY294002) anulaban el pueden producir pequeñas alteraciones de la homeostasis intrami-
poscondicionamiento por isoflurano en ratas212. El LY294002 inhibía tocondrial que confieren protección frente a la lesión isquémica
la fosforilación de la enzima reguladora GSK-3b y abría el mPTP subsiguiente a través de regulación dependiente de energía del
según las determinaciones realizadas con NAD (fig. 13-16)212. En volumen de la matriz mitocondrial. La apertura de las vías de
conjunto, estos datos212,215 indican que la administración de isoflu- entrada de K+ a la mitocondria regulaban favorablemente el volumen
rano durante la reperfusión precoz protege frente a la lesión de reper- de la matriz y mejoraban la función durante una isquemia y reper-
fusión al impedir la activación del mPTP a través de un mecanismo fusión simuladas216. El antagonista selectivo de los canales de KATP
dependiente de PI3K por inhibición de GSK-3b. mitocondriales, 5-HD inhibía el poscondicionamiento por isoflu-
Figura 13-17 Tamaño de la zona infartada

representada como porcentaje del área del
VI con riesgo en conejos tratados con suero
salino al 0,9% (control, CON), isoflurano (ISO,
0,5 o 1,0 CAM), SB 216763 (SB21, 0,2 o
0,6 mg/kg), 0,5 CAM ISO más 0,2 mg/kg SB21
o ciclosporina (CsA, 5 mg/kg) plus 0,2 mg/kg
SB21 (diagrama superior). Los tamaños del
infarto en conejos tratados con 0,6 mg/kg
SB21 o 0,5 CAM ISO más 0,2 mg/kg SB21 en
presencia de wortmanina (WOR, 0,6 mg/kg),
rapamcina (RAP, 0,25 mg/kg) o atractilósido
(ATR, 5 mg/kg) están representados en el
diagrama inferior. También se representan
en el diagrama inferior las zonas infartadas
en conejos tratados con A (CsA, 5 mg/kg)
más 0,2 mg/kg SB21 con administración
previa de atractilósido. Cada punto
representa un experimento aislado. Todos
los datos son medias ± DE. *Diferencia
significativa (P < 0,05) de CON. (De Pagel PS,
Krolikowski JG, Neff DA y cols.: Inhibition of
glycogen synthase kinase potentiates
isoflurano-induced protection against
myocardial infarction during early
reperfusion in vivo. Anesth Analg 102:
1348-1354, 2006.)
rano215, lo que indicaba que la apertura de estos canales por admi- (SB 216763) demostró también bajar el umbral de poscondiciona-
nistración breve de isoflurano durante la reperfusión precoz puede miento con isoflurano frente al infarto en conejos219. El activador
ser responsable de la cardioprotección en conejos. Los canales de de los mPTP atractilósido anulaba las acciones favorables de los
KATP mitocondriales median el poscondicionamiento con sevoflu- efectos de la inhibición de GSK-3b, pero la PI3K y los antagonistas
rano en ratas217. Sin embargo, se había identificado una interacción de p70s6K wortmanina y rapamicina no los abolían219. Estos datos
próxima entre los canales de KATP mitocondriales y los mPTP indican que el poscondicionamiento por isoflurano está mediado
durante el precondicionamiento con diazóxido y desflurano127,130. por las acciones combinadas de SB 216763 y el anestésico inhala-
De ahí que el poscondicionamiento con isoflurano no pueda atri- torio en los mPTP y aportan pruebas de que el isoflurano produce
buirse sólo a las acciones del agente inhalatorio sobre los canales de un efecto inhibidor directo sobre GSK-3b independiente de sus
KATP mitocondriales, sino que puede depender de la interacción acciones en la actividad de PI3K y p70s6K (fig. 13-17).
entre la apertura de estos canales y la inhibición de mPTP. Las mitocondrias son el objetivo de varias proteínas de
GSK-3b es un mediador importante de la función celular apoptosis que dañan las membranas mitocondriales directamente
cuya activación se ha implicado en la patogenia de la diabetes o abren indirectamente los mPTP y llevan a la liberación de cito-
mellitus y la enfermedad de Alzheimer. La inhibición de GSK-3b cromo c. La fosforilación de Bad por PI3K produce su secuestro de
puede tener una función esencial en la protección frente a la lesión las mitocondrias e inhibe la apoptosis220. Asimismo, la activación
por isquemia-reperfusión en miocardio en la medida en que el de PI3K impide la apoptosis inducida por Bax mediante la inhibi-
bloqueo selectivo de la enzima imita los efectos favorables del ción del cambio de coformación crítico necesario para su translo-
precondicionamiento isquémico218 y el poscondicionamiento por cación a las membranas221. Se ha observado que la activación de
opioides208. Se ha demostrado que GSK-3b es un regulador central PI3K fosforila e inactiva la procaspasa 9 y de esta forma inhibe este
de varias enzimas de señal de prosupervivencia (PI3K, p70s6K, importante mediador de la muerte celular por apoptosis222. No se
PKC, proteincinasa A) durante la cardioprotección frente a la lesión han aclarado los mecanismos por los que la inhibición de GSK-3b
por hipoxia-reoxigenación en miocitos ventriculares aislados192. La afecta favorablemente a los mPTP para causar protección frente a
inhibición selectiva de GSK-3b también limitaba la apertura de los la lesión por isquemia-reperfusión. La GSK-3b activada se une a
mPTP192. Parece que en la actividad de GSK-3b, convergen muchas p53 (proteína supresora de tumores que se sabe que estimula la
vías de señal, modulando favorablemente la transición de per- destrucción de las mitocondrias durante la apoptosis) y facilita sus
meabilidad mitocondrial y protegiendo frente a la lesión por isque- acciones223,224. La p53 se transloca a las mitocondrias, aumenta la
mia-reperfusión. La administración de isoflurano durante la permeabilidad de la membrana al reaccionar directamente con
reperfusión precoz fosforilaba e inactivaba GSK-3b dependien Bax, anula ∆Ψm y causa liberación del citocromo c225.
do de PI3K y mPTP, y además producía cardioprotección en Se ha caracterizado la función esencial de la p53 en la protec-
ratas aisladas perfundidas212. Un inhibidor selectivo de GSK-3b ción miocárdica y neuronal frente a la lesión celular. La activación
de p53 por hipoxia o ROS226 produce muerte celular inmediata o se utilizan para medir el flujo coronario son limitados, y porque
retardada mediante estímulo de las vías de apoptosis mitocondrial y la interpretación de los hallazgos clínicos durante la anestesia está
aumento de la trascripción de otras proteínas de apoptosis (Bax, complicada por los cambios hemodinámicos, el impacto de la
factor inductor de apoptosis [AIF])227. Después de la isquemia y intervención quirúrgica y la utilización de anestésicos adyuvantes
reperfusión en miocitos ventriculares de rata aislados se ha obser- o de fármacos vasoactivos. El halotano disminuye el MVo2 y altera
vado aumento de la expresión de p53, y el precondicionamiento de forma variable el flujo coronario en pacientes con cardiopatía
isquémico disminuía notablemente este efecto228. El precondiciona- isquémica, pero durante la anestesia con este agente no se han
miento isquémico también atenuaba la trascripción y traducción de observado datos metabólicos o electrocardiográficos de isquemia.
p53 en neuronas piramidales del hipocampo en un modelo de rata En un artículo publicado en 1983239 se describía la aparición de
de isquemia y reperfusión globales del cerebro229. Se ha demostrado isquemia miocárdica, diagnosticada por la aparición de cambios
previamente que la inhibición de p53 por el antagonista selectivo en el ECG y extracción anormal de ácido láctico, en 10 de los 21

pifitrina-a o su degradación estimulada por la fosforilación mediada pacientes anestesiados con isoflurano sometidos a cirugía mayor
por PI3K de la proteína Mdm2 (dobles diminutos murinos), un vascular. Se trató a 5 pacientes con fenilefrina y marcapasos para
factor oncogénico que facilita la degradación de p53, protege frente controlar la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y después de
a la lesión isquémica en corazones aislados de ratas230. La Mdm2 estas intervenciones, en dos de los cinco pacientes se resolvieron
fosforilada se une a p53 y la inactiva bloqueando su sitio activo y las alteraciones electrocardiográficas y metabólicas. A pesar de que
favoreciendo su consiguiente degradación mediante la formación de pudiera parecer que estos nuevos episodios de isquemia miocár-
un complejo de ubiquitina231. Al precondicionamiento isquémico se dica dependían de las alteraciones de la hemodinámica sistémica,
le puede haber atribuído la acción nociva de p53 por fosforilación el autor239 proponía que el isoflurano había producido robo coro-
mediada por PI3K de la proteína230. La inhibición directa de p53 con nario en estos pacientes, aunque no se presentaron pruebas con-
pifitrina-a protegía frente a la muerte de células neuronales provo- cretas de redistribución del flujo entre las zonas normal y la
cada por isquemia, excitotoxinas y péptido amiloide b232. La deleción dependiente de colaterales. En estudios posteriores no se han con-
dirigida de p53 impidió la rotura cardíaca después del infarto en firmado uniformemente estos datos. El flujo coronario no sufría
ratones transgénicos, probablemente por estimulación de las accio- cambios en la anestesia con isoflurano en pacientes sometidos a
nes protectoras del precondicionamiento isquémico mediante la derivación de la arteria coronaria con injerto (CABG), pero el
inhibición de la muerte celular por apoptosis, preservando así la contenido de O2 del seno coronario aumentaba, lo que refleja una
integridad del miocardio233. Se ha demostrado recientemente que la discreta vasodilatación coronaria. El isoflurano solo no produce
inhibición de p53 por pifitrina-a disminuye el umbral del poscon- datos electrocardiográficos o metabólicos de isquemia. La isque-
dicionamiento por isoflurano in vivo234. El bloqueo de esta acción mia miocárdica que aparece durante la anestesia con isoflurano se
por el atractilósido indicaba que la cardioprotección observada asoció casi siempre a taquicardia o hipotensión. Además, el isoflu-
estaba mediada por acciones del inhibidor selectivo de p53 y el rano aumenta la tolerancia a la isquemia secundaria a taquicardia
inhalador anestésico sobre mPTP. De este modo, los datos experi- en pacientes con cardiopatía isquémica. Los estudios comparati-
mentales indican que la administración de isoflurano durante la vos que exploran los efectos del isoflurano en la frecuencia de
reperfusión precoz puede afectar a la interacción entre GSK-3b y p53 isquemia miocárdica intraoperatoria se ven complicados también
para modular el estado de transición de mPTP. por las diferencias de edad de los pacientes, el procedimiento
Se ha identificado proteína Bcl-2 en la membrana externa de quirúrgico, el tiempo de intervención y la fracción de eyección del
la mitocondria, que regula la mPTP e inhibe la apoptosis235. La sobre- VI preoperatoria. Todavía no se han publicado datos convincentes
expresión de Bcl-2 atenuaba la apoptosis y protegía frente a la lesión que demuestren redistribución del flujo coronario desde la zona
por isquemia-reperfusión en ratones236. Una interacción clave entre isquémica al miocardio normal en seres humanos anestesiados
Bcl-2 e inhibición de mPTP se había implicado previamente en el con isoflurano.
precondicionamiento isquémico retardado129. Un inhibidor selectivo Es difícil definir la frecuencia de isquemia miocárdica
de Bcl-2 (HA14-1) anulaba la expresión de Bcl-2 inducida por iso- intraoperatoria en pacientes susceptibles. Menos del 50% de los
flurano y atenuaba las reducciones en la apoptosis (liberación de episodios isquémicos intraoperatorios se han relacionado con la
citocromo c, tinción de TUNEL) en miocitos auriculares y ventricu- hemodinámica sistémica240. El factor de predicción más impor-
lares aislados sometidos a lesión por hipoxia-reoxigenación, peróxido tante de isquemia intraoperatoria sigue siendo la isquemia pre-
de hidrógeno o neutrófilos126. HA14-1 también inhibía el poscondi- existente al llegar al quirófano y no la técnica anestésica241. El
cionamiento por isoflurano e isquémico in vivo, pero no afectaba a único hecho hemodinámico relacionado sin duda con la isquemia
la cardioprotección debida al inhibidor directo de los mPTP, ciclos- intraoperatoria en pacientes sometidos a CABG es la taquicar-
porina237. Así, las acciones favorables del isoflurano en la isquemia dia241. La utilización perioperatoria de antagonistas b1-adrenérgi-
transitoria y repetida durante la reperfusión precoz puede también cos para prevenir la isquemia miocárdica apoya firmemente esta
ser el resultado de la modulación indirecta de los mPTP mediada de opinión242. Comparada con la anestesia con halotano, la esterno-
forma retrógrada por Bcl-2237. Se ha observado que PI3K fosforila y tomía en la anestesia con morfina produjo mayores incrementos
activa Bcl-2 junto con la activación de proteínas proapoptosis, como de los índices calculados de MVo2, producción miocárdica de
Bad, Bax, y p53238. Como consecuencia, parece que la activación de ácido láctico e incidencia de hipertensión, que precisó trata-
la señal de PI3K por el poscondicionamiento por isoflurano produce miento con fármacos vasoactivos. Por el contrario, la inducción
cardioprotección por varios mecanismos superfluos que afectan a la anestésica con desflurano en pacientes sometidos a CABG puede
homeostasis de las proteínas de apoptosis. asociarse a taquicardia, hipertensión y una incidencia más alta de
isquemia que en la inducción con sufentanilo243. En el 23% de los
pacientes con cardiopatía isquémica que participaron en el Coro-
nary Artery Surgery Study se identificó predisposición anatómica
Efectos vasculares coronarios al robo244. Sin embargo, los pacientes con estas características
de los anestésicos inhalatorios en humanos anatómicas no tuvieron una incidencia más alta de isquemia
durante la anestesia con desflurano que los pacientes con otras
La evaluación de las acciones de los anestésicos inhalatorios en la formas de cardiopatía isquémica243. Se ha demostrado que la inci-
circulación coronaria humana es difícil porque los métodos que dencia de isquemia miocárdica y efectos cardíacos adversos en
pacientes sometidos a intervenciones no cardíacas es similar en disminución de la gravedad de la necrosis miocárdica246. La

las anestesias con sevoflurano y con isoflurano. Los cambios elec- administración de enflurano antes de la parada cardiopléjica
trocardiográficos, la incidencia de infarto de miocardio postope- también mejoraba la recuperación postisquémica de la función
ratorio y la mortalidad fueron similares en los pacientes sometidos contráctil en los pacientes sometidos a CABG247. Se demostró
a CABG, independientemente de la técnica anestésica y de la que el sevoflurano preservaba la función miocárdica y dismi-
predisposición anatómica al robo245. En resumen, a pesar de los nuía la liberación de troponina I en pacientes sometidos a
datos de que los anestésicos inhalatorios son vasodilatadores CABG o sustitución de válvula aórtica (fig. 13-18), pero esto no
coronarios discretos, estos fármacos no producen redistribución sucedía en la anestesia con propofol intravenoso248,249. El desflu-
anormal de la perfusión miocárdica con resultado de isquemia rano y el sevoflurano, pero no el propofol, mantenían la función
cuando se evitan la taquicardia y la hipotensión en pacientes con contráctil y producían una liberación menos intensa de tropo-
cardiopatía isquémica. nina I después de derivación cardiopulmonar en pacientes
ancianos con cardiopatía isquémica con afectación de tres vasos
y disfunción preexistente del VI sometidos a CABG250. Los
efectos favorables del sevoflurano fueron más evidentes cuando
Protección miocárdica por anestésicos se administró el fármaco a lo largo de la intervención de CABG
inhalatorios en los seres humanos en vez de antes del inicio de la derivación cardiopulmonar o
después de la realización de la anastomosis251. La incidencia de
El precondicionamiento anestésico suele aparecer en el miocar- fibrilación auricular precoz después de CABG puede disminuir
dio humano, pero la evaluación de este proceso en pacientes con también con la administración intraoperatoria de sevoflurano
riesgo de isquemia miocárdica se ve complicada por las altera- en vez de anestésicos intravenosos252.
ciones simultáneas de la hemodinámica sistémica y coronaria; En un estudio doble ciego, controlado con placebo de 72 pa
por la utilización de otros anestésicos, analgésicos y fármacos cientes sometidos a CABG con derivación cardiopulmonar, el
vasoactivos; por las enfermedades preexistentes; y por la influen- precondicionamiento con sevoflurano (inhalación de 4% de
cia de la cirugía en la homeostasis cardiovascular. El isoflurano78 sevoflurano durante los primeros 10 minutos de la derivación
y el desflurano80 aumentaban la recuperación de la función con- cardiopulmonar), disminuyó la liberación postoperatoria de
tráctil en trabéculas auriculares humanas por estimulación de péptido natriurético cerebral (BNP), marcador bioquímico de
los receptores de adenosina y activación de los canales de KATP. disfunción del VI y cistatina C, indicador de disfunción renal,
Ya se ha demostrado el papel de los receptores de adenosina, junto con translocation de PKC-d y PKC-ε (fig. 13-19)253. Estos
MAPcinasas y ROS en otras formas de precondicionamiento en cambios no se observaron con el placebo. Los marcadores bio-
miocitos de aurícula humana, al mismo tiempo que se produce químicos de lesión hepática también fueron más bajos en la
la apertura de los canales de KATP mitocondriales. El isoflurano anestesia con sevoflurano que en la anestesia con propofol
disminuía la liberación postoperatoria de troponina I y creatin- intravenoso en pacientes sometidos a esta intervención quirúr-
cinasa MB en pacientes sometidos a CABG, lo que indica una gica254. Cuando se comparaba con placebo, la administración
Figura 13-18 Concentraciones de troponina I cardíaca en los cuatro grupos antes de la intervención quirúrgica (línea de base), al ingresar en la UCI (T0), y
después de 6 (T6), 12 (T12), 24 (T24) y 48 (T48) horas. Los datos son medias ± DE. *Diferencia significativa (P < 0,05) del grupo con propofol. En todos los
grupos se observa un aumento transitorio de la troponina I. Sólo en el grupo de SEVO este aumento fue menos significativo que en el grupo tratado con
propofol. Para mayor claridad, las barras de DE se representan sólo en una dirección. SEVO, sevoflurano. (De De Hert SG, ten Broecke PW, Mertens E y cols.:
Sevoflurano but not propofol preserves myocardial función in coronary surgery patients. Anesthesiology 97:42-49, 2002.)

Figura 13-19 Biomarcadores de lesión miocárdica en varios puntos temporales para los grupos tratados con placebo (PLACEBO) y sevoflurano (SEVO): Péptido
natriurético procerebral N-terminal (NT-proBNP) (A), troponina cardíaca T (cTnT) (B), creatinina cinasa total (CKtot) (C) y creatinina cinasa MB (CK-MB) actividad
de isoenzimas (D). El análisis de la varianza de las medidas repetidas de dos factores indicaba que había diferencias significativas entre los dos grupos en
las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP (efecto tiempo, P < 0,001; efecto grupo, P < 0,001; relación grupo-tiempo, P = 0,003). No había diferencias
en las concentraciones de cTnT, CKtot y CK-MB. Las pruebas de t múltiple con la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples se utilizaron para
comparar las concentraciones en plasma de los diferentes biomarcadores en cada momento con la línea de base preoperatoria correspondiente en cada grupo y
para comparar las concentraciones plasmáticas en cada momento entre grupos. *Aumento significativo con respecto a valores basales (P < 0,05). †Diferencia
significativa entre grupos (P < 0,05). PLACEBO, grupo con punta estrecha; SEVO, grupo con punta ancha. El trazado muestra medianas y cuartiles inferior y
superior. (De Julier K, da Silva R, Garcia C y cols.: Preconditioning by sevoflurano decreases biochemical markers for myocardial and renal dysfunción in
coronary artery bypass graft surgery: A double-blinded, placebo-controlled multicenter study. Anesthesiology 98:1315-1327, 2003.)
breve (en 10 minutos) de sevoflurano al 4% disminuía la molé- atenuación de la activación leucocitaria (analizada por expre-
cula de adhesión a células endoteliales-plaquetas (PECAM-1/ sión de CD11a), pero no se observó en los no tratados256. Recien-
CD31) y aumentaba la expresión de catalasa en muestras de temente se indicó que las alteraciones del control regulador
biopsia de aurícula, junto con una disminución en los índices genético del metabolismo energético miocárdico inducidas por
de lesión miocárdica (troponina cardíaca T, pro-BNP N-termi- sevoflurano predicen la función cardíaca postoperatoria en
nal) en pacientes sometidos a CABG y derivación cardiopulmo- pacientes con cirugía de CABG sin bomba257. Estos datos con-
nar255. Se ha demostrado que la proteína de membrana PECAM-1 firmaban y ampliaban los hallazgos previos que indicaban que
desempeña un papel importante en la inestabilidad de la placa el desflurano disminuye la liberación de troponina I, disminuye
arteriosclerótica y en la migración de leucocitos a través del la utilización de fármacos inotrópicos, y disminuye el número
endotelio vascular. En este estudio se observó también una de pacientes que necesitan una estancia hospitalaria prolongada
mejoría de la evolución cardiovascular al año en pacientes con cuando se compara con la anestesia intravenosa con propofol y
precondicionamiento con sevoflurano255. Estos datos convin- opioides en pacientes con cirugía de CABG sin bomba258. En un
centes indican que los anestésicos inhalatorios pueden tener metaanálisis de 22 estudios previos que incluía más de 2.800 pa
efectos favorables a largo plazo frente a la lesión isquémica en cientes sometidos a CABG, se indicaba que la anestesia con
pacientes con cardiopatía isquémica, en parte al modular de sevoflurano y desflurano se relacionaba con disminuciones
modo favorable la trascripción de proteínas protectoras y an postoperatorias de la liberación de troponina I, pero no estaba
tiprotectoras. claro si estas disminuciones de un índice importante de necrosis
Hace menos tiempo se ha demostrado que las bajas con- miocárdica podían traducirse en mejora de los resultados a
centraciones teleespiratorias (0,5 a 1,0%) de sevoflurano pro- largo plazo259. Los ensayos clínicos llevados a cabo hasta el
tegen frente a la lesión endotelial en voluntarios sometidos a momento muestran datos tentadores de que los anestésicos
isquemia de 15 minutos en el antebrazo seguida de reperfu- inhalatorios pueden suponer una modalidad terapéutica impor-
sión256. En voluntarios a los que se administró previamente sevo- tante para disminuir el riesgo de isquemia miocárdica e infartos
flurano se observó una notable disminución de la hiperemia perioperatorios, pero para confirmarlo se necesitan ensayos
reactiva (indicador de lesión isquémica y función endotelial) y aleatorizados a gran escala.
Anestésicos inhalatorios Óxido nitroso y función diastólica

y control neural de la circulación ventricular izquierda
Se ha demostrado que los anestésicos inhalatorios deprimen el Contractilidad miocárdica y función
control del reflejo barorreceptor de la presión arterial en ani-
males de experimentación en distinta medida. Esta inhibición diastólica del ventrículo izquierdo
de la actividad del barorreceptor se debe a una depresión de la
integración de los estímulos aferentes de los barorreceptores en En estudios sobre músculos papilares y preparaciones de corazón
el sistema nervioso central, a la atenuación de la actividad del aislado, se ha demostrado de forma sistemática que el óxido
sistema nervioso autónomo eferente y a la disminución de la nitroso produce un efecto inotrópico negativo directo. En anima-
transmisión ganglionar y de la respuesta en el órgano terminal. les de experimentación y en voluntarios sanos se han obtenido
Los anestésicos inhalatorios aumentan el tránsito de la inerva- resultados contradictorios sobre la influencia del óxido nitroso
ción aferente en reposo y aumentan la sensibilidad de los baro- en la contractilidad. Varios problemas han contribuido a la apa-
rreceptores arteriales por un mecanismo dependiente de Ca2+. rente incongruencia de estos resultados in vivo. Los cambios
Estos aumentos de la sensibilidad de los receptores y de la fre- observados en la función contráctil pueden estar influidos por
cuencia de descarga producidos por los anestésicos disminuyen las acciones del óxido nitroso en la circulación sistémica o por
la actividad global del sistema nervioso simpático y atenúan las los efectos reflejos del sistema nervioso autónomo, puesto que el
respuestas simpáticas a los descensos de la presión arterial260. El óxido nitroso puede aumentar el torno del sistema nervioso sim-
isoflurano, el halotano y el enflurano inhibían la actividad sim- pático263. Es difícil llevar a cabo e interpretar estudios con óxido
pática preganglionar eferente a concentraciones significativas in nitroso solo, ya que este gas no produce anestesia total a presio-
vivo. Los anestésicos inhalatorios disminuían la actividad del nes parciales inferiores a 1 atmósfera. Los efectos del óxido
nervio simpático posganglionar, lo que indica que la atenuación nitroso en la función contráctil pueden estar influidos por dife-
de la transmisión ganglionar representa un mecanismo funda- rentes anestésicos de base. La falta de utilización de medidas de
mental por el que los anestésicos inhalatorios deprimen el trán- la contractilidad cardíaca ha permitido sólo una valoración cuan-
sito nervioso simpático. Al estudiar la cinética de la noradrenalina titativa de los efectos del óxido nitroso en la situación inotrópica
plasmática endógena, se ha observado que estos anestésicos del corazón indemne.
deprimen la corriente simpática de salida. El isoflurano y el La relación de TERP regional demostraba que el óxido
halotano disminuían las concentraciones plasmáticas de nora- nitroso deprime la contractilidad miocárdica en perros anestesia-
drenalina en distinta medida al producir una disminución más dos con isoflurano o sufentanilo en ausencia de actividad del
pronunciada de la liberación que del aclaramiento. Los anesté- sistema nervioso autónomo264. Un 70% de óxido nitroso disminuía
sicos inhalatorios también pueden atenuar la función del sistema Mw en un 28 y un 41% durante la anestesia con sufentanilo e iso-
nervioso parasimpático. Analizando directamente la actividad flurano, respectivamente. Estos resultados indicaban que un 70%
del nervio parasimpático, se observó que el halotano producía de óxido nitroso disminuye la contractilidad aproximadamente en
una depresión de la actividad eferente del nervio vago. Estos la misma medida que el isoflurano a 1 CAM. Se han descrito resul-
hallazgos estaban apoyados por varios estudios que demostra- tados similares utilizando la relación entre presión telesistólica del
ban que los anestésicos inhalatorios inhiben la bradicardia VI y dimensión en perros sometidos a maniobras experimentales
refleja en respuesta a aumentos de presión arterial. Parece que agudas. Estos efectos depresores del miocardio producidos por
la anestesia con halotano y con isoflurano deprime la actividad óxido nitroso pueden compensarse con aumentos simultáneos en
del sistema nervioso simpático y parasimpático en la misma el tono del sistema nervioso simpático. Los efectos inotrópicos
medida. negativos del óxido nitroso pueden ser más intensos en presencia
No se han estudiado por completo los efectos de los anes- de disfunción previa del VI265. La depresión de la función contráctil
tésicos inhalatorios en el control neural del sistema cardiovas- producida por óxido nitroso puede superar los efectos simpatico-
cular en personas sanas ni en pacientes con disfunción del miméticos leves de este gas anestésico en pacientes con cardiopatía
sistema nervioso autónomo. El halotano y el enflurano produ- coronaria o valvulopatía y disfunción del VI, porque el óxido
cían una atenuación mayor de la regulación de la frecuencia nitroso no aumenta la actividad de base del sistema nervioso sim-
cardíaca por reflejo barorreceptor que concentraciones equi- pático en estas situaciones clínicas.
CAM de isoflurano. La depresión de la función barorreceptora No se han estudiado por completo los efectos del óxido
que producen los anestésicos inhalatorios puede ser más pro- nitroso en la función diastólica del VI. En músculo papilar de
funda que la producida en la anestesia con fentanilo, diazepán hurón se ha observado un discreto aumento de la velocidad máxima
y óxido nitroso. El control de la resistencia vascular periférica de alargamiento y de la frecuencia máxima de disminución de
mediado por barorreceptores está también deprimido en volun- fuerza, junto con una disminución del estado contráctil266. No se
tarios jóvenes durante la anestesia con halotano. Se ha demos- encontró ningún cambio en la frecuencia de relajación isométrica
trado que concentraciones mantenidas de sevoflurano producen o isotónica, lo que indica que el óxido nitroso no modifica sustan-
una depresión más intensa de la actividad nerviosa simpática cialmente la relajación miocárdica. El óxido nitroso aumentaba
medida directamente con microneurografía, que el desflurano a discretamente los índices segmentarios de distensibilidad cavitaria
niveles de hipotensión equivalentes261. Estos hallazgos confir- y disminuían el llenado precoz del VI en perros sometidos a manio-
man los resultados que demuestran una hiperactividad simpá- bras experimentales agudas. Estos hallazgos están apoyados por
tica durante el aumento rápido de concentración de desflurano pruebas que indican que el óxido nitroso puede producir disfun-
inhalado en seres humanos262. Los efectos de los anestésicos ción diastólica del VI después de derivaciones cardiopulmonares
inhalatorios en el control de la circulación por reflejos barorre- en pacientes sometidos a cirugía de CABG267. El óxido nitroso
ceptores pueden verse muy alterados durante la disfunción autó- producía disminuciones dependientes de la dosis del Ca2+ intrace-
noma en pacientes ancianos o con hipertensión esencial, diabetes lular transitorio in vitro268. Este hallazgo indicaba que la depresión
mellitus e insuficiencia cardíaca. de la contractilidad miocárdica provocada por el óxido nitroso
estaba relacionada con disminuciones del Ca2+ disponible para la y depresión de la función contráctil probablemente contribuye
activación de la contracción. El óxido nitroso no afectaba a la al aumento de la presión venosa central que se observa en seres
sensibilidad miofibrilar al Ca2+ ni a la captación y liberación de humanos después de administrar óxido nitroso. El óxido nitroso
Ca2+ desde el RS. El Ca2+ diastólico transitorio no se ve afectado hiperbárico también aumenta la presión venosa central al mismo
por el óxido nitroso, lo que indica que este gas anestésico no altera tiempo que aumenta la resistencia vascular pulmonar. Este gas
la cinética de relajación miocárdica266,268. inhibe la captación de noradrenalina en el pulmón, y el aumento
de la noradrenalina plasmática que se detecta en los vasos pul-
monares puede ser responsable en parte del incremento carac-
Hemodinámica terístico de la resistencia vascular pulmonar que se observa
después de su administración. El aumento de la resistencia vas-
La valoración de los efectos hemodinámicos del óxido nitroso en cular pulmonar provocado por óxido nitroso puede ser más

seres humanos con frecuencia se ve complicada por la adminis- intenso en adultos con hipertensión pulmonar y en niños con
tración simultánea de otros anestésicos inhalatorios, opioides y flujo pulmonar aumentado. También se ha descrito aumento de
otros adyuvantes de la anestesia en presencia o ausencia de car- la presión de la arteria pulmonar y de la resistencia vascular
diopatía. Las concentraciones habituales de óxido nitroso (40 a durante la administración de óxido nitroso en corderos recién
70%) producían aumentos leves de la frecuencia cardíaca en nacidos. Este aumento de la resistencia vascular pulmonar puede
voluntarios sanos. Cuando se administran concentraciones hiper- favorecer las comunicaciones derecha-izquierda en aurículas y
báricas de óxido nitroso o cuando se añade este gas a los anesté- ventrículos y comprometer la oxigenación arterial en pacientes
sicos inhalatorios también se observan discretos aumentos de la con cardiopatía congénita.
frecuencia cardíaca. En pacientes con cardiopatía isquémica anes-
tesiados con isoflurano se produce una disminución de la fre-
cuencia cardíaca. También se han descrito reducciones leves de la
frecuencia cardíaca en pacientes anestesiados con morfina o fen-
tanilo sometidos a cirugía cardíaca. El óxido nitroso al 60%
produjo discretos aumentos de la presión arterial en seres
Óxido nitroso y electrofisiología
humanos. La presión arterial también subía en condiciones hiper- cardíaca
báricas o en la anestesia con inhalatorios en voluntarios, compa-
tible con un efecto simpaticomimético leve. En otros estudios se En pacientes anestesiados con óxido nitroso y anestésicos inhala-
ha señalado que la sustitución parcial del óxido nitroso por un torios u opioides se ha descrito disociación auriculoventricular
anestésico inhalatorio no afectaba a la presión arterial o la aumen- reversible. Si se añade óxido nitroso a la anestesia con halotano
taba discretamente durante la anestesia con isoflurano y desflu- disminuye el umbral de aparición de arritmias. Esto puede ser
rano a CAM constantes. Por el contrario, en pacientes con resultado de una combinación de estímulo del sistema nervioso
afectación coronaria a los que se administró óxido nitroso, se han simpático por el óxido nitroso y de una sensibilización del miocar-
observado disminuciones de la presión arterial en presencia o dio al halotano. La incidencia de arritmias fue menor durante la
ausencia de opioides. anestesia combinada con óxido nitroso y opioides que en la anes-
La administración de un 60% de óxido nitroso en oxígeno tesia con halotano solo.
a voluntarios produjo un discreto aumento del gasto cardíaco y
del volumen sistólico. Sin embargo, el gasto cardíaco no se alteró
con óxido nitroso hiperbárico. Se ha observado que el gasto
cardíaco es más alto en voluntarios anestesiados con óxido
nitroso y halotano que con halotano solo, y al mismo tiempo
aumenta el tono del sistema nervioso simpático. Cuando se
Óxido nitroso y circulación
añade óxido nitroso a la anestesia con isoflurano o desflurano coronaria
aumenta discretamente el gasto cardíaco. Por el contrario, el
óxido nitroso disminuye el gasto cardíaco y el volumen sistólicos El óxido nitroso no produjo efectos directos en los vasos coro-
en voluntarios sanos y pacientes con cardiopatía en tratamiento narios in vitro269. Este gas anestésico alteraba el flujo coronario
con opioides. El óxido nitroso hiperbárico (1,5 CAM) produjo y producía cambios en el MVo2 en perros. El óxido nitroso dis-
una disminución discreta de la resistencia vascular sistémica. Por minuía el acortamiento del segmento miocárdico270, aumentaba
el contrario, la resistencia aumentaba más durante la anestesia el acortamiento postsistólico y redistribuía el flujo coronario
con inhalatorios en presencia de óxido nitroso que en su ausen- transmural hacia el subepicardio (disminución del cociente
cia. La administración previa del hexametonio, bloqueante gan- endo/epi) en modelos experimentales de arteriopatía coronaria.
glionar, atenuaba el aumento relativo de la resistencia vascular También disminuía la recuperación de la función contráctil de
sistémica observado durante la administración de halotano y miocardio aturdido en perros271 y, a diferencia de los hallazgos
óxido nitroso, hallazgos compatibles con una disminución del con isoflurano, no disminuía el área infartada en ratas272. Estos
tono del sistema nervioso simpático. En voluntarios y en pacien- datos indicaban que la administración de óxido nitroso antes o
tes con cardiopatía anestesiados con opioides también se ha durante una oclusión transitoria o prolongada de la arteria coro-
observado un aumento de la resistencia vascular sistémica indu- naria y reperfusión no tenía un efecto cardioprotector. La acti-
cida por óxido nitroso. vación del sistema nervioso simpático inducida por óxido
El óxido nitroso aumenta el tono venoso y disminuye la nitroso y los desequilibrios en el aporte de O2 al miocardio y el
capacitancia venosa en voluntarios no anestesiados. Este gas MVo2 son posibles mecanismos de ausencia de efectos favora-
anestésico también aumenta levemente la presión arterial pul- bles durante la lesión isquémica reversible o irreversible. En
monar y la resistencia vascular pulmonar en pacientes con arte- presencia de un anestésico inhalatorio, el óxido nitroso dismi-
riopatía coronaria anestesiados con morfina y diazepán o con un nuía el MVo2 y la extracción de O2 miocárdico y puede exacer-
anestésico inhalatorio. La combinación de efectos de aumento bar la isquemia miocárdica durante la disminución simultánea
del retorno venoso, aumento de la resistencia vascular pulmonar de la presión arterial en pacientes con cardiopatía coronaria. Sin
embargo, cuando se añadía óxido nitroso a la anestesia con administración previa de 70% de xenón antes de la isquemia
inhalatorios u opioides, no aumentaba la incidencia de trastor- disminuía el tamaño del infarto en ratas (del 51 al 28% de la
nos de motilidad de la pared, según se observa en la ecocardio- zona del VI expuesta) por activación de PKC-ε y sus enzimas
grafía transesofágica en estos pacientes. anterógrados p38 MAPK286, MAPKAPK-2121 y HSP-27121. En el
precondicionamiento por xenón se ha implicado a los canales
de KATP mitocondriales, PDK1 y ERK1/2287,288, lo que indica que
la señal de prosupervivencia puede tener una función impor-
tante en la cardioprotección por xenón. No está claro si el xenón
Óxido nitroso y control neural preserva la integridad miocárdica por modulación favorable de
las proteínas responsables de la regulación de la apoptosis a
de la circulación través del mPTP. Dado que el xenón y los anestésicos inhalato-
rios tienen acciones similares sobre la transducción de señales
El óxido nitroso producía midriasis, diaforesis y aumento de la de cardioprotección endógenas, la disminución del tamaño del
resistencia vascular sistémica, del volumen hemático central y de infarto que produce el xenón se ha atribuído a sus acciones
la resistencia vascular en el antebrazo de voluntarios durante la anestésicas 277. Sin embargo, otros gases nobles sin propieda
anestesia con inhalatorios, lo que indica que el óxido nitroso des anestésicas (helio, neón) también producen cardioprotección
activa el sistema nervioso simpático. En un estudio posterior con mediante la activación de las señales de prosupervivencia e inhi-
voluntarios, se demostró que este gas aumenta la actividad del bición de los mPTP289.
sistema nervioso simpático cuando se mide con microneurogra- No se ha estudiado en profundidad los efectos del xenón
fía, sobre todo durante los primeros 15 a 30 minutos de exposición en modelos experimentales o en pacientes con insuficiencia car-
al óxido nitroso. Aunque el control de la frecuencia cardíaca díaca congestiva. En perros sometidos a manipulaciones expe-
mediado por barorreceptores estaba alterado durante la adminis- rimentales de forma crónica se ha analizado la hemodinámica
tración de óxido nitroso, la regulación del flujo de salida simpático sistémica, las funciones sistólica y diástolica del VI, y los deter-
a los vasos periféricos estaba preservada263. Estos hallazgos indican minantes de sobrecarga del VI, antes y después del desarrollo de
que este gas no altera el mantenimiento de la presión arterial miocardiopatía por estímulo rápido del VI279. El xenón carecía
mediado por vasoconstricción simpática, que puede ser responsa- de efectos hemodinámicos en perros normales y con miocardio-
ble en parte de la relativa estabilidad hemodinámica durante la patía anestesiados con isoflurano. Tampoco alteraba la disminu-
anestesia con óxido nitroso. ción de la pendiente de TERP (Mw) inducida por el isoflurano
en presencia y ausencia de disfunción provocada por frecuencia
rápida. El xenón producía mayores aumentos del tiempo cons-
tante de relajación isovolumétrica en perros con miocardiopatía
anestesiados con isoflurano que en perros normales, pero los
Xenón índices de llenado precoz del VI y la distensibilidad de las cavi-
dades no se alteraban, lo que indicaba que este gas no influye de
Las propiedades anestésicas del gas noble xenón se describieron forma apreciable en la función diástolica del VI durante la anes-
por primera vez hace más de 50 años. El xenón tiene un coefi- tesia con isoflurano. El xenón producía también alteraciones
ciente de partición gas-sangre inferior al del óxido nitroso, no relativamente poco importantes en los determinantes de pos-
sufre biotransformación, produce una inducción y una salida carga del VI en perros antes y después de la estimulación con
rápidas de la anestesia273 y tiene efectos analgésicos274 indepen- marcapasos. Estos datos indican que el xenón produce efectos
dientes de los receptores a2-adrenérgicos y opioides275. A pesar cardiovasculares muy sutiles durante la anestesia con isoflurano
de estas ventajas, no se utiliza de forma sistemática en la anes- en perros con y sin miocardiopatía dilatada experimental1. Una
tesia en Estados Unidos porque es más caro que el óxido nitroso concentración teleespiratoria de xenón del 56% disminuía la
y los anestésicos inhalatorios. En los últimos años, las técnicas transmisión del sistema nervioso simpático y parasimpático en
de producción más eficaces y el desarrollo de sistemas de admi- mayor medida que 0,8 CAM de isoflurano en pacientes sanos
nistración de bajo flujo y de reciclado han disminuido el coste sometidos a cirugía programada.
del xenón y reavivado el interés en su utilización clínica. Muchos
de estos puntos están resumidos de forma concisa en dos revi-
siones excelentes276,277.
El xenón produce efectos hemodinámicos y sistémicos
mínimos in vivo278, preserva o disminuye discretamente la con-
tractilidad miocárdica279,280, y atenúa las alteraciones hemodiná- Resumen
micas y los aumentos de las concentraciones plasmáticas de
adrenalina y cortisol secundarias a estimulación quirúrgica281,282. Los anestésicos inhalatorios tienen profundos efectos en el
El xenón no alteraba la función cardíaca ni las corrientes iónicas sistema cardiovascular al alterar la situación inotrópica, crono-
principales en corazones aislados de cobaya y en miocitos ven- trópica, dromotrópica y lusotrópica del corazón. Estos anestésicos
triculares.283 En miocitos auriculares humanos se observaron los también producen efectos significativos en los sistemas de pre-
mismos efectos284. En varios estudios recientes se han identifi- carga y poscarga. Los efectos farmacológicos producen cambios
cado los efectos protectores cardíacos y nerviosos del Xe277. Los hemodinámicos espectaculares más acentuados en pacientes con
mecanismos celulares responsables de estas acciones favorables cardiopatía subyacente. Con el óxido nitroso y el xenón se obser-
no estaban claras inicialmente según los datos que indicaban van efectos menos profundos pero de igual importancia. Los
que el xenón no afecta a las amplitudes de Na+, Ca2+ tipo L y anestésicos inhalatorios y el xenón son cardioprotectores y dis-
rectificadores de la corriente de entrada del K+ en miocitos minuyen directamente las secuelas de la lesión por isquemia y
después de una oclusión intermitente283. Cuando se administró reperfusión, pero el óxido nitroso no tiene estos efectos. Para
Xe durante la reperfusión precoz en conejos, inicialmente pro- utilizar los anestésicos inhalatorios es necesario un conocimiento
ducía cardioprotección285. Posteriormente, se demostró que la claro de su compleja farmacología cardiovascular.
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Jackie L. Martin
14 metabolismo y toxicidad
Puntos clave
1. El hígado es el principal órgano del metabolismo trifluoroacetilados que pueden producir lesión hepática
farmacológico endógeno y exógeno. El primer paso en en pacientes susceptibles. La tendencia a producir lesión
el metabolismo de los fármacos es la producción de parece coincidir con el metabolismo de la droga original:
metabolitos más hidrosolubles y por tanto de halotano (20%) >> >> enflurano (2,5%) >> isoflurano
eliminación más fácil. Los fármacos en ocasiones se (0,2%) > desflurano (0,02%). La incidencia de hepatitis
biotransforman en metabolitos más reactivos que por halotano en adultos es aproximadamente de 1 por
pueden producir efectos tóxicos. 10.000. El sevoflurano no produce derivados proteicos
2. Las enzimas de fase 1 y fase 2 catalizan la mayor parte acilados.
del metabolismo de los fármacos. Las enzimas de 8. Se han descrito casos de hepatitis por halotano en
fase 1 más importantes son las monooxigenasas del niños. Parece que la incidencia es de 1 por 200.000.
citocromo P450 (CYP). Cerca de 50 de las más de 9. Se ha descrito toxicidad y lesión hepática después de
1.000 isoformas de CYP son funcionalmente activas exposiciones repetidas en distintas ocasiones a
en seres humanos. La isoforma predominante en el diferentes anestésicos fluorados. Este fenómeno de
metabolismo de los anestésicos inhalatorios es la sensibilidad cruzada también se ha descrito con los
CYP2E1. La enzima de fase 2 más importante es hidrofluorocarbonos, los agentes de sustitución del
la uridina difosfato glucuroniltransferasa. clorofluorocarbono.
3. Hay muchos factores que afectan al metabolismo de 10. El sevoflurano se metaboliza a hexafluoroisopropanol,
los fármacos. Quizá los más importantes son los factores formaldehido, flúor inorgánico y dióxido de carbono.
farmacogenéticos. La genética determina en última Aunque se han descrito concentraciones altas de flúor
instancia la absorción, distribución, metabolismo y después de la anestesia con sevoflurano, no se ha
excreción. Otros determinantes importantes son los observado lesión renal secundaria a flúor.
factores ambientales, la edad, el sexo, las enfermedades
y otros fármacos. La inducción o inhibición de las 11. El principal producto de degradación del sevoflurano es
enzimas CYP debido a tratamientos simultáneos puede el compuesto A. Este es un éter de vinilo nefrotóxico
tener un impacto importante en la concentración que induce lesión renal dependiente de la dosis y del
terapéutica del fármaco y en sus efectos farmacológicos. tiempo. Parece que el umbral para la lesión renal en
ratas y seres humanos es de aproximadamente
4. La farmacogenómica, o influencia de la variación de 150 ppm-horas de exposición al compuesto A (50 ppm
secuencias de ADN en el efecto de un fármaco, durante 3 horas). Este umbral sólo se alcanza en
proporciona una base para la comprensión de las anestesia prolongada con sevoflurano y se observan
variaciones interindividuales que se observan en la cambios en la glucosuria y enzimuria. La concentración
respuesta a los fármacos. de urea y creatinina en plasma no varía. Hasta el
5. El óxido nitroso y el xenón son anestésicos no momento no se ha observado toxicidad renal
halogenados. El xenón actualmente no está aprobado significativa con la utilización de sevoflurano.
para uso médico; sin embargo, aparte de su precio 12. El absorbente de dióxido de carbono desecado y las
puede ser el agente anestésico ideal y el más interacciones con los anestésicos inhalatorios pueden
respetuoso con el medio ambiente. producir monóxido de carbono en el circuito anestésico
6. La base inmunológica de la hepatitis secundaria a (desflurano >>> enflurano > isoflurano). El halotano
anestésicos está apoyada por la combinación de y el sevoflurano forman cantidades despreciables.
anticuerpos asociados a los fármacos, la necesidad 13. Los nuevos absorbentes de CO2 a base de hidróxido
aparente de sensibilización previa y la asociación de cálcico, como el Amsorb y el DragerSorb Free, no
fiebre y eosinofilia. contienen ni NaOH ni KOH y por tanto son químicamente
7. El halotano, el enflurano, el isoflurano, y el desflurano se inertes y no degradan los anestésicos inhalados a
metabolizan a derivados proteicos hepáticos monóxido de carbono, ni el sevoflurano a compuesto A.

14. La interacción entre los anestésicos inhalados y los 15. Parece que no hay riesgo en la exposición ocupacional a
absorbentes de CO2 es una reacción exotérmica que concentraciones bajas durante breves períodos de tiempo
produce calor. La temperatura de las bombonas de CO2 a los gases anestésicos residuales (quirófano, reanimación,
durante la utilización habitual varía entre los 25 y los cuidados intensivos). La exposición ocupacional a
45 °C, pero aumenta al disminuir el flujo de gas fresco. concentraciones altas (103 ppm) puede relacionarse con un
El sevoflurano es el que más calor produce. El hidrógeno aumento de incidencia de abortos y disminución de la
es un producto importante de esta reacción. La fertilidad. Las personas con déficit de vitamina B12 pueden
inestabilidad del hidrógeno, su facilidad para encenderse tener riesgo de lesión neurológica por óxido nitroso.
y su baja solubilidad tisular lo convierten en el origen 16. Los anestésicos inhalatorios fluorados que contienen
más frecuente de los incendios en los aparatos de bromo y cloro consumen ozono (halotano > > >
anestesia por su reacción con los absorbentes de CO2 enflurano > isoflurano) y contribuyen al efecto
desecados y el sevoflurano. Esta reacción puede ser invernadero y al calentamiento global. El N2O no
importante y producir incendios, gas tóxico y lesiones consume ozono pero también contribuye al efecto
en el paciente. invernadero y al calentamiento global.
Cuando se administra un fármaco, este pasa por los procesos de puede influir mucho en su toxicidad2. Estos fármacos se absorben
absorción, distribución, interacción con la diana, metabolismo y a través del epitelio y de las membranas del aparato respiratorio.
excreción. A diferencia de la mayoría de los fármacos, los anesté- El acceso a la circulación es rápido dada la amplia superficie pul-
sicos inhalatorios se administran en cantidades muy por encima monar, con absorción casi instantánea en la sangre evitando el
de la porción que se metaboliza, y por ello la biotransformación primer paso del metabolismo hepático. Los efectos farmacológicos
tiene poco efecto en la actividad farmacológica de los anestésicos,
pero puede tener una acción significativa en la toxicidad anestésica.
En principio se pensaba que los anestésicos inhalatorios eran quí-
micamente inertes. Ahora se sabe que muchos de estos fármacos
sufren un metabolismo importante y en muchas ocasiones se bio-
transforman y descomponen en intermediarios reactivos y poten-
cialmente tóxicos. En los procesos metabólicos influyen muchos
factores, como la edad, la enfermedad, las interacciones entre
medicamentos y, quizá el más importante, la genética. Este capítulo
se centra en el conocimiento actual de los mecanismos tóxicos
relacionados con los anestésicos, especialmente la lesión hepática,
y en el papel del metabolismo de los fármacos en muchos de estos
procesos. Se revisan también los mecanismos y riesgos derivados
de la interacción de los absorbentes de dióxido de carbono con los
anestésicos inhalatorios, así como otros efectos secundarios de
éstos.
Metabolismo farmacológico
y biotransformación
El hígado y el metabolismo de los fármacos
Las características lipofílicas de los fármacos, que facilitan su paso
a través de las membranas biológicas, también dificultan su excre-
ción. Por tanto, el metabolismo es esencial para la eliminación y
terminación de la actividad biológica de los medicamentos lipo-
solubles que pasan a ser más hidrófilos, menos activos farmacoló-
gicamente y de más fácil excreción (fig. 14-1). El metabolismo de
los fármacos en ocasiones da lugar a productos intermedios cuya
actividad farmacológica y tóxica puede ser igual, mayor, o dife-
rente a la del fármaco original1. A diferencia de la mayoría de los
fármacos, los anestésicos inhalatorios se administran en cantida- Figura 14-1 Efecto del metabolismo de los fármacos en la excreción. Los
des muy por encima de la porción que se metaboliza, y se eliminan fármacos lipofílicos (liposolubles) se metabolizan para formar metabolitos
sobre todo en la espiración. La biotransformación tiene pocos relativamente más hidrófilos (hidrosolubles) que el fármaco original, y por
tanto más fácilmente excretables. (De Weinshilboum R: Inheritance and drug
efectos en la actividad farmacológica de los anestésicos, pero response. N Engl J Med 348:529-557, 2003.)
Anestésicos inhalatorios: metabolismo y toxicidad 401 14
de los anestésicos inhalatorios son bastante rápidos y dependen humano (fig. 14-2). La mayoría de las isoformas de CYP metabo-
menos de los factores que determinan la actividad de otros medi- lizan muchos fármacos, y se puede observar superposición en la
camentos, como la dosis administrada, la cantidad y velocidad de especificidad de sustratos entre varias de ellas. Dos o más isoformas
absorción, la unión a proteínas, la excreción, la secreción y el pueden estar implicas en el metabolismo total de un fármaco. En
metabolismo3. el hígado humano, las familias CYP3A4 y CYP3A5 suponen al
El hígado es el principal órgano para el metabolismo de los menos el 60% del CYP total. La CYP2E1 es especialmente impor-
fármacos, debido a su gran tamaño, a la alta concentración de tante en el metabolismo oxidativo de los anestésicos inhalatorios
enzimas que intervienen en el metabolismo y a su circulación halogenados, y se concentra en los hepatocitos perivenulares, como
doble, con un 70% de flujo procedente de la vena porta y un 30% muchas de las isoenzimas de CYP.
de la arteria hepática. La sangre de la vena porta procede del En las reacciones de fase 2, una molécula polar, como el
aparato digestivo, páncreas y bazo. El hígado procesa las sustancias ácido glucurónico, el sulfato o la glicina se conjugan con un

tóxicas absorbidas en el tubo digestivo antes de que alcancen la fármaco o sus metabolitos para producir sustancias muy hidrófi-
circulación sistémica. La sangre fluye a través de los sinusoides las que se eliminan fácilmente en la orina y en algunos casos en
hepáticos desde la periferia del lóbulo hepático, alimentado por la bilis y el tubo digestivo. La glucuronización es quizá la reacción
venas de la porta y arterias hepáticas, hasta la vénula hepática de conjugación más importante, y la uridín 5′-difosfato glucuro-
central o vena central. Los hepatocitos, bañados por la sangre sin- nosiltransferasa (UGT) cataliza el paso de ácido glucurónico a
usoidal, son las células principales en el metabolismo de los fárma- alcoholes aromáticos y alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y
cos en el organismo. En el retículo endoplásmico liso de los grupos sulfidrilo libres para formar glucurónidos O-, N- y S-,
hepatocitos se localizan varios de los sistemas enzimáticos que respectivamente. Igual que las CYP, las UGT son varias isoformas
participan en el metabolismo de los fármacos, y en el citosol de las con diferentes especificidades de sustrato y se localizan en el
mismas células existen otros. Otros órganos que también partici- retículo endoplásmico, mientras que la mayoría de las enzimas
pan en el metabolismo de los fármacos son el tubo digestivo, los de fase 2 restantes se concentran en el citosol. La glucuronización
riñones y los pulmones4,5. también es fundamental para eliminar corticoides endógenos,
Las principales reacciones enzimáticas para la biotransfor- bilirrubina, ácidos biliares y vitaminas liposolubles. La sulfata-
mación de los fármacos en sus metabolitos son la oxidación, la ción citosólica es otra reacción de conjugación importante que
hidrólisis y la conjugación. Es muy frecuente que un fármaco se supone la transferencia catalítica de sulfato inorgánico proce-
metabolice en varios derivados. La proporción de éstos depende dente de la 3′-fosfoadenosina-5′fosfosulfato activada al grupo
de la velocidad de las reacciones enzimáticas, de la concentración hidrófilo de fenoles y alcoholes alifáticos, catalizada por varios
del medicamento cerca de las enzimas, de las reacciones físicoquí- miembros de las sulfotransferasas. Los fármacos y los metabolitos
micas entre metabolitos y enzimas, de la competición entre varios primarios con un grupo hidroxilo con frecuencia forman conju-
fármacos o sustratos endógenos por la misma enzima, y de otros gados glucurónidos y sulfatos. En la acilación de aminas, hidra-
muchos factores5. Las reacciones de biotransformación se clasifi- zinas y sulfonamidas intervienen dos N-acetiltransferasas, NAT1
can en líneas generales en reacciones de funcionalización de fase 1 y NAT2 (v. fig. 14-2).
y de conjugación biosintética de fase 2. Las reacciones de fase
1 están catalizadas por enzimas que introducen o exponen un Factores que afectan al metabolismo de los fármacos
grupo polar funcional como los radicales amino o hidroxilo en un Entre los factores que pueden afectar al metabolismo de los fárma-
fármaco mediante oxidación y reacciones hidrolíticas, respectiva- cos están el medio ambiente, las enfermedades, la edad, el sexo
mente, mientras que las reacciones de fase 2 con frecuencia llevan y la genética. La administración concomitante de otros medica-
a la conjugación enzimática de estos grupos polares funcionales en mentos puede afectar a la actividad de muchas enzimas que meta-
moléculas muy polares. El efecto final de estas reacciones es la bolizan fármacos, aumentándola (inducción) o disminuyéndola
formación de moléculas que se eliminan con más facilidad en (inhibición). La inducción enzimática es el resultado del aumento
la orina a través de los riñones o en el aparato digestivo por excre- de la transcripción genética después de la exposición prolongada
ción biliar. La excepción es la N-acetilación, que produce metabo- a un agente inductor, y en ocasiones a la disminución de la veloci-
litos menos hidrosolubles. dad de degradación enzimática. Se ha estudiado en profundidad la
Las enzimas de fase 1 más importantes en el metabolismo inducción de las isoenzimas de CYP por parte de muchos fármacos
de los anestésicos inhalatorios son las isoformas del citocromo y agentes ambientales7. Los inductores enzimáticos con frecuencia
P450 (CYP). Estas enzimas pueden catalizar varios tipos de reac- son fármacos lipofílicos y sustancias químicas del ambiente que
ciones de oxidación, como deshalogenaciones, dealquilaciones N- son metabolizados por las isoenzimas de CYP inducidas por ellos.
y O-, oxidaciones N- y S-, y desaminaciones. Para todas estas Las propiedades inductoras de un fármaco son independientes de
reacciones se necesita CYP, O2 y reductasa del citocromo P450 la naturaleza de su actividad farmacológica y toxicológica y pueden
dependiente de NADPH. La actividad tiene lugar en el retículo ser muy distintas de las de otros medicamentos de la misma clase.
endoplásmico de las células, sobre todo en los hepatocitos. En La inducción por fármacos como el fenobarbital produce prolife-
situaciones de baja tensión de oxígeno, estas enzimas pueden cata- ración del retículo endoplásmico liso y aumento del peso del
lizar reacciones reductoras. En el hombre son funcionalmente hígado. Este inductor aumenta sobre todo la reductasa de NADPH-
activas cerca de 50 de las más de 1.000 isoformas de CYP, que se citocromo P450 y las isoenzimas CYP específicas. Aunque otros
clasifican en 17 familias y subfamilias. Las secuencias con más de inductores aumentan la síntesis de isoenzimas de CYP específicas,
un 40% de coincidencia pertenecen a la misma familia y se iden- no afectan a la reductasa del citocromo P450 ni al peso del hígado.
tifican con la numeración arábiga. Las secuencias de miembros de En la figura 14-3A se representa el mecanismo de inducción
subfamilias son al menos idénticas en un 55% y se distinguen con de CYP3A4, y en la figura 14-3B el efecto de las concentraciones de
letras mayúsculas. El número se utiliza para distinguir las isofor- felodipino en plasma en personas sanas8. La inducción de CYP3A4
mas individuales dentro de una subfamilia. Por ejemplo, la CYP2E1, es el resultado de la síntesis proteica de novo, y se necesitan varias
pertenece a la familia CYP2, un gran grupo de isoenzimas que semanas para llegar a concentraciones constantes. Del mismo
metabolizan muchos fármacos y sustancias endógenas6. Unas modo, cuando se suspende la administración del fármaco inductor
10 isoformas de las familias CYP1, CYP2 y CYP3 son responsables se tarda varias semanas en volver a las concentraciones basales de
de la mayor parte del metabolismo de los fármacos en el ser CYP3A4. Varios tipos de fármacos y de sustancias químicas
Figura 14-2 Proporción de fármacos metabolizados por enzimas de fase 1 y

fase 2. El tamaño relativo de cada diagrama indica el porcentaje estimado de
reacciones metabólicas en las que intervienen las enzimas principales de
fase 1 (diagrama superior) y fase 2 (diagrama inferior) según la bibliografía.
Las enzimas con variantes alélicas funcionales se indican con un asterisco. En
muchos casos, en el metabolismo de un fármaco concreto interviene más de
una enzima. CYP, citocromo P450; DPYD, dihidropiridina deshidrogenasa; GST,
glutatión-S-transferasa; NAT, N-acetiltransferasa; ST, sulfotransferasas; TPMT,
tiopurina metiltransferasa; UGT, uridina difosfato glucuronosiltransferasas.
(Adaptada de Wilkinson G: Pharmacokinetics: The dynamics of drug
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Therapeutics, 10.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 2001.) farmacológicos mediado por CYP3A4 (A) y concentración plasmática
disminuida resultante (B). En A, un agente inductor (el fármaco) se relaciona
con el receptor nuclear preengaño X (PXR) para formar un heterodímero con
el receptor retinoide X (RXR); el heterodímero se une con sitios de
ambientales, como anestésicos, anticonvulsivantes, insecticidas, reconocimiento de afines en la región reguladora 5′ del gen CYP3A4. Como
sedantes, corticoides, tranquilizantes y los anti-VIH efavirenz y resultado, la transcripción de ADN aumenta y aumenta la síntesis de la enzima
nevirapina, contienen uno o más compuestos que se consideran CYP3A4 y se refuerza el metabolismo oxidativo de sus sustratos (fármaco S).
inductores enzimáticos7. La hierba de San Juan también es un Esto produce una disminución de la concentración plasmática del fármaco,
conocido inductor de CYP3A. Si el fármaco original es tóxico, como en el ejemplo del felodipino (B) y, por consiguiente una disminución de
el aumento del metabolismo puede disminuir su toxicidad. Por el sus efectos. El mismo mecanismo molecular es responsable de la inducción
de otras enzimas metabólicas y transportadoras de membrana importantes
contrario, cuando los metabolitos son más tóxicos que el fármaco
en la disponibilidad de los fármacos. La comparación de las concentraciones
original, el metabolismo aumenta la toxicidad. En muchos casos de felodipino en función del tiempo B con las de A indica el amplio campo de
de inducción, la dosis del medicamento en cuestión debe aumen- actividad de CYP3A posible. Las barras indican errores estándar. (De Wilkinson
tarse para mantener el efecto terapéutico. Los inductores enzimá- GR: Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl
ticos tienen el potencial de modificar la toxicidad aguda y crónica J Med 352:2211-2221, 2005.)
de los anestésicos. La inducción enzimática puede ser ahora más intestinal de CYP3A4. Los pacientes que toman felodipino oral
frecuente en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas con este zumo, sufren efectos secundarios debido a una sobredosis
teniendo en cuenta la frecuencia de polimedicación. de este antagonista de los canales del calcio, como hipotensión y
La inhibición enzimática puede tener un efecto en la activi- taquicardia, debido a la disminución de la concentración de
dad terapéutica y en la toxicidad tan importante como la induc- CYP3A4 (fig. 14-4)8. Entre los inhibidores potentes de CYP3A
ción. Puede producir un aumento de la concentración plasmática están el ritonavir, el diltiazem, la nicardipina, el verapamil y varios
del fármaco original y una disminución de sus metabolitos, así fármacos anti-VIH (delavirdina, indinavir, ritonavir y saquinavir).
como efectos farmacológicos exagerados y prolongados y un Otros inhibidores más generales de CYP son la amiodarona, la
aumento del potencial tóxico. Muchos compuestos inhiben la acti- cimetidina y los antibióticos macrólidos eritromicina, claritromi-
vidad de las enzimas que metabolizan los fármacos y por tanto cina y troleandomicina.
alteran la duración e intensidad de la acción farmacológica y la Se han observado diferencias ligadas al sexo en el metabo-

gravedad de los efectos tóxicos. Existen varios mecanismos de lismo, especialmente con el CYP3A, pero son poco relevantes com-
inhibición. Los inhibidores de la síntesis proteica como la ciclohexi- paradas con las ya descritas. El tratamiento de las convulsiones
mida disminuyen la síntesis enzimática y así reducen la concen- durante el embarazo con difenilhidantoína constituye una excep-
tración de enzimas. Otros fármacos son inhibidores reversibles ción. Al ser el hígado el órgano principal de metabolismo de los
que compiten por el sitio activo de la misma enzima responsable fármacos, una hepatopatía intrínseca que produce disfunción del
del metabolismo del medicamento en cuestión. Otro grupo son hígado puede alterar este mecanismo. Enfermedades como la
inhibidores irreversibles que degradan el hemo del citocromo hepatitis, la cirrosis biliar primaria, la hepatopatía etílica, la cirrosis
P450. La inhibición de CYP3A es frecuente y significativa debido y el hepatocarcinoma pueden disminuir la actividad enzimática
a la alta expresión de CYP3A en el epitelio intestinal y al hecho de hasta un 50%. Puede haber también insuficiencia cardíaca grave
que la ingestión oral sea la vía de entrada más frecuente de los con disminución de la perfusión hepática y deterioro del metabo-
fármacos. Después de la ingestión oral, la biodisponibilidad lismo, como indica la necesidad de dosis dobles de carga y de
aumenta por una disminución del metabolismo de primer paso. mantenimiento de lidocaína para el tratamiento de las arritmias en
Cuando se toma zumo de uva se observa inhibición de CYP3A4. pacientes con insuficiencia cardíaca. Además, algunas infecciones
El consumo regular de 250 ml de zumo de uva inhibe la actividad víricas pueden inhibir las reacciones mediadas por CYP.
Figura 14-4 Metabolismo de primer

paso después de la administración oral
de un fármaco, tomando como ejemplo
el felodipino y su interacción con el
zumo de uva. Las enzimas CYP3A (p. ej.,
CYP3A4) presentes en enterocitos del
epitelio intestinal metabolizan el
felodipino ampliamente durante su
absorción, y sólo un 30% de la dosis
administrada llega a la vena (línea
continua). A continuación, las enzimas
CYP3A del hígado metabolizan el
fármaco de manera que sólo queda
biodisponible el 15% de la dosis, que
llega a la circulación sistémica donde
puede ejercer su efecto. El zumo de uva
inhibe selectivamente las CYP3A en el
enterocito, produciendo por tanto un

aumento de la disponibilidad de
felodipino de 3 veces, marcado por los
asteriscos y las líneas discontinuas.
(De Wilkinson GR: Drug metabolism and
variability among patients in drug
response. N Engl J Med 352:2211-2221,
2005.)
Diferencias de desarrollo en lactantes y niños

Las enzimas de fase 1 y 2 empiezan a madurar en el período pos-
natal (v. también cap. 72), pero las concentraciones pueden ser
insuficientes en algún caso para que se produzca toxicidad si no se
controla con cuidado la administración de fármacos. Por ejemplo,
la glucuronización insuficiente de la bilirrubina en el recién nacido
puede producir hiperbilirrubinemia y el síndrome del «niño gris»
por aumento de la concentración de cloramfenicol9,10. Con el cre-
cimiento, parece que es mayor la afectación de enzimas de fase 1
que de fase 2. La isoforma más expresada en el hígado fetal es
CYP3A7, que alcanza el máximo después del nacimiento y
disminuye rápidamente hasta concentraciones indetectables en la
mayoría de los adultos11. A las pocas horas del nacimiento, aumenta
la actividad de CYP2E1, y después las de CYP2D6, CYP3A4,
CYP2C9 y CYP2C19. CYP1A2 es la última isoforma que aparece,
alrededor de los 2 meses de edad. CYP2C9 y CYP2C19 son las
responsables de la biotransformación de la difenilhidantoína. La
semivida de ésta se prolonga hasta 75 horas en recién nacidos, pero
disminuye a 20 horas en recién nacidos a término durante la
primera semana de vida y a 8 horas en la segunda semana12.
Farmacogenética del metabolismo

Figura 14-5 Farmacogenética de la nortriptilina. Concentraciones plasmáticas
de los fármacos medias de nortriptilina después de una dosis oral única de 25 mg en individuos
con genes funcionales CYP2D6 0, 1, 2, 3 y 13. (Adaptada de Weinshilboum R:
Inheritance and drug response. N Engl J Med 348:529-537, 2003.)
La evolución de la genética ha tenido un impacto importante en el
metabolismo de los fármacos y ha proporcionado las herramientas
experimentales para demostrar la base genética de la variabilidad fica CYP2D6 y se han identificado diversas variantes genéticas
entre individuos en la farmacocinética, metabolismo y toxicidad responsables de la actividad deficiente de esta enzima. Otros
de los fármacos en el ser humano13. Aunque con frecuencia se ha pacientes tienen copias múltiples de las formas activas de CYP2D6
creído que los CYP son los responsables de desactivar los compues- que producen una eliminación rápida del fármaco y por tanto
tos tóxicos, también se encargan de la activación metabólica de concentraciones subterapéuticas. Es el caso del antidepresivo nor-
fármacos y sustancias químicas a formas tóxicas. Cualquier factor triptilina (fig. 14-5). Se han descrito muchos otros ejemplos de
que influye en el metabolismo puede afectar a la toxicidad. Como metabolizadores deficientes de fármacos por variantes genéticas
ya se ha comentado, hay muchos factores que pueden afectar a la de otras isoformas de CYP. Existen variantes de CYP2C9 que meta-
biotransformación, como la vía y la frecuencia de administración, bolizan mal la warfarina y la difenilhidantoína, llevando a concen-
la exposición a otras sustancias químicas, el sexo, la edad, la dieta traciones tóxicas de estos fármacos. También los polimorfismos de
y la genética. El concepto de farmacogenética deriva de la obser- la enzima de fase 2 NAT pueden producir diferencias bimodales
vación clínica de que algunos pacientes tenían concentraciones de en la N-acetilación e inactivación del antituberculoso isoniazida
fármacos muy bajas o muy altas en sangre y orina y que esta carac- (fig. 14-6). En estudios de clonación molecular más recientes se ha
terística era hereditaria. Muy pronto se identificaron las enzimas demostrado que en los seres humanos hay dos genes, NAT1 y
que metabolizan los fármacos y los genes que codifican las proteí- NAT2, y que el polimorfismo genotípico frecuente responsable de
nas y las secuencias de ADN dentro de los genes. La mayor parte la variación farmacogenética en el metabolismo de la isoniazida se
de las características farmacogenéticas iniciales eran monogénicas, debe al gen NAT219. La frecuencia de cada fenotipo de acetilación
afectando a un solo gen, y la mayoría estaban producidas por depende de la raza, pero no del sexo ni de la edad. En inuits y
polimorfismo genético. japoneses se observa acetilación rápida, mientras que la acetilación
El descubrimiento de que la alteración de la hidrólisis de la lenta predomina en escandinavos y norteafricanos blancos20. Otro
succinilcolina en fase 1 debida a butirilcolinesterasa era heredita- ejemplo del papel de la genética en el metabolismo de fase 2 es el
ria, supuso un estímulo para el desarrollo de la farmacogenética. antineoplásico azatioprina, un precursor que se convierte en
Cerca de 1 de cada 3.500 personas de raza blanca es homocigota 6-mercaptopurina activa. Las tiopurinas como la 6-mercaptopu-
para el gen que codifica una forma atípica de butirilcolinesterasa. rina están metabolizadas por la tiopurina-S-metiltransferasa
Estos afectados tienen menor capacidad para hidrolizar la succini- (TPMT)21. Esta actividad enzimática se hereda de forma autosó-
lcolina, y por tanto los efectos del bloqueo neuromuscular se man- mica codominante. Los homocigotos para los alelos que codifican
tienen más tiempo en ellos14,15. En estudios más recientes se ha la TPMT inactiva y tratados con dosis estándar de azatioprina
demostrado que la CYP2D6 representa uno de los ejemplos de tienen riesgo de desarrollar pancitopenia grave.
variación farmacogenética en el metabolismo de los fármacos
mejor comprendido. La codeína, el metroprolol, la nortriptilina, el
dextrometorfán, la debrisoquina y la esparteína son sustratos de Farmacogenómica del metabolismo
CYP2D616. Se descubrió que del 5% al 10% de los pacientes blancos
no metabolizaban adecuadamente el antihipertensivo debriso- de los fármacos
quina16 y el antiarrítmico esparteína17, y que mantenían concentra-
ciones del fármaco original altas en plasma y concentración La farmacogenómica es el resultado de la convergencia de la far-
urinaria baja de metabolitos. Esta característica se hereda de forma macogenética y la genómica humana. Este término se utiliza para
autosómica recesiva17,18. Se ha clonado el ADNc del gen que codi- describir la influencia de las variaciones de secuencias de ADN
significativa en la dosis de warfarina necesaria después de 2 se
manas de tratamiento. En efecto, la dosis de mantenimiento de
warfarina en heterocigotos para CYP2C9*2/*3 es inferior a la
dosis en pacientes homocigotos para la enzima normal o hetero-
cigotos compuestos. El genotipo homocigoto CYP3C9*3 necesita
dosis incluso menores para lograr la cifra deseada de INR. En
verano de 2007, la Food and Drug Administration encontró los
datos acumulados relativos a la dosificación de warfarina sufi-
cientemente convincentes como para introducir un cambio en el
etiquetado de los envases de warfarina «para destacar la relevan-
cia potencial de la información genética en las decisiones a la

hora de prescribir». Los fármacos que inhiben la CYP2C9, como
la amiodarona y el fluconazol, cuando se toman con warfarina
aumentan su efecto anticoagulante y por tanto el riesgo de hemo-
rragia. Por el contrario, los fármacos que afectan al metabolismo
Figura 14-6 Distribución bimodal de las concentraciones séricas de
de la warfarina, como la cimetidina y el omeprazol, sólo produ-
isoniazida en un amplio grupo de pacientes finlandeses. Se administraron cen un aumento discreto de la anticoagulación.
dosis de 5 mg/kg de isoniazida i.v. a más de 300 pacientes. Se determinaron
las concentraciones séricas de fármaco en varios momentos después de
la inyección. Se muestra la distribución de las concentraciones de isoniazida
a los 180 minutos de la inyección. El histograma azul representa los
inactivadores rápidos y el histograma negro a los inactivadores lentos. Metabolismo de los anestésicos
(De Petri WA Jr: Antimicrobial Mycobacterium complex disease and leprosy.
En Hardman JG, Limbird LE, Goodman GA [eds.]: Goodman and Gillman’s inhalatorios
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10.a ed. Nueva York,
McGraw-Hill, 2001.)
Anestésicos inhalatorios no halogenados
en el efecto de los fármacos. La farmacogenómica promete ser Óxido nitroso
una medicina personalizada: ofrece a los pacientes un fármaco El óxido nitroso (N2O) es el único anestésico no halogenado que
con un objetivo preciso a una dosis calibrada justa para tratar un continúa utilizándose en la clínica. No se metaboliza en los tejidos
trastorno concreto. La farmacogenética empezó centrándose en humanos. Sin embargo, en ratas y en bacterias intestinales, cuando
el metabolismo de los fármacos, pero se ha extendido a todo el el N2O reacciona con vitamina B12, se reduce a nitrógeno molecular
espectro de disposición de fármacos, que comprende la absor- (N2). Esta reducción en bacterias puede producirse a través de un
ción, el transporte, la excreción, los sitios de acción y la trans- proceso de transferencia de electrones, con formación de gas nitró-
ducción de señales. Con la finalización del proyecto del genoma geno (N2) y radicales libres. El N2O puede oxidar la vitamina B12 e
humano, falta poco para conocer las secuencias de prácticamente inhibe su función de coenzima. Esto puede afectar a la actividad
todos los genes que codifican enzimas catalizadoras de reacciones de la metionina sintasa, que cataliza la transmetilación de metilte-
de fase 1 y fase 2. En el análisis inicial del genoma humano se trahidrofolato y homocisteína para producir tetrahidrofolato y
identificaron más de 1,4 millones de polimorfismos de nucleóti- metionina. La inhibición de la metionina sintasa puede disminuir
dos únicos, con más de 60.000 de ellos localizados en la región las concentraciones de tetrahidrofolato y metionina con el consi-
codificadora de genes. Algunos de estos polimorfismos de nucleó- guiente deterioro de la síntesis de ADN y de las reacciones meta-
tidos únicos se han relacionado ya con cambios sustanciales en bólicas «carbono I», entre las que se encuentra la mutilación. Sin
el metabolismo o en el efecto de los tratamientos medicamento- embargo, este efecto en la actividad de la vitamina B12 probable-
sos, y algunos se utilizan para predecir la respuesta clínica. La mente no tiene importancia durante la exposición de corta dura-
farmacogenómica tiene el potencial de aportar herramientas de ción al N2O en la anestesia.
diagnóstico molecular potentes para que los médicos puedan
seleccionar el fármaco y las dosis de forma individualizada. El Xenón
conocimiento de la farmacogenética ha llevado a poner en prác- En medicina se han descubierto distintas aplicaciones todavía en
tica el análisis del genotipo de algunos fármacos con margen expansión para los gases nobles inertes helio, neón, argón, criptón,
terapéutico estrecho, como los derivados tiopurínicos azatioprina xenón y radón28. El xenón, el criptón y el argón son química-
y 6-mercaptopurina para el linfoma linfoblástico agudo22 y el mente inertes en casi todas las circunstancias, y todos tienen
irinotecán para el cáncer colorrectal23. Se ha estudiado el anticoa- propiedades anestésicas. El xenón es especialmente interesante
gulante warfarina, con un margen terapéutico estrecho y necesi- porque es el único gas inerte anestésico en condiciones normo-
dades de dosis con grandes variaciones individuales, y se ha báricas. Se identificó por primera vez como anestésico en 195129.
descubierto que las dosis medias de mantenimiento dependen del Aunque no está aprobada su utilización clínica, en Europa se ha
genotipo CYP2C924. En estudios de investigación de los genes que propuesto su regulación para uso médico. El xenón es un com-
codifican CYP2C9 y vitamina K epóxido reductasa (VKORC1), ponente normal del aire atmosférico, a una concentración infe-
se ha demostrado que los pacientes con las variaciones de alelos rior a 0,086 ppm y, por eso, a diferencia del resto de los anestésicos
CYP2C9*2 y CYP2C9*3 y el haplotipo A/A de VKORC1 necesi- inhalatorios, no es un contaminante ambiental. Este gas no se
tan dosis más bajas de warfarina para conseguir concentraciones puede fabricar, pero se obtiene en el proceso de destilación frac-
adecuadas con un riesgo de hemorragia mínimo25,26. En un cionada del aire licuado, y después de varios pasos de separación,
estudio más reciente se ha observado que la variabilidad inicial puede obtenerse con una pureza superior al 99,99%. Actualmente
del INR en los tratados con warfarina estaba asociada más a la el coste del xenón es de cerca de 10 dólares (EE.UU.) por litro
variabilidad genética del VKORC1 que de CYP2C927. El genotipo (100 veces más caro que el óxido nitroso), y probablemente no
de CYP2C9 y el haplotipo de VKORC1 tuvieron una influencia estará disponible para uso generalizado debido al gasto que
Tabla 14-1 Propiedades anestésicas del xenón en comparación con otros anestésicos
Xenón Óxido nitroso Isoflurano Desflurano Sevoflurano
Coeficiente de partición aceite-gas 1,9 1,4 90 18,7 53,4
Coeficiente de partición sangre-gas 0,14 0,47 1,4 0,42 0,6
Concentración alveolar mínima (%) 71 ≈105 1,15 6,0 1,71
supone su extracción del aire. Si se solucionara este problema, el no disminuía la contractilidad, mientras que el isoflurano dismi-
xenón sería el anestésico inhalatorio ideal, ya que es más potente nuía el índice de contractilidad, lo que indica que el xenón aporta
que el óxido nitroso a concentración alveolar mínima (CAM) del una estabilidad cardiovascular favorable en pacientes sin cardio-
71%, proporciona anestesia quirúrgica con oxígeno al 30%, es patía. Aunque no hay duda de que la recuperación de la anestesia
muy poco soluble (coeficiente de partición sangre-gas = 0,14) y con xenón es más rápida que de la anestesia con desflurano o
tiene efectos médicos y ambientales favorables (tabla 14-1). El propofol, no se han encontrado diferencias significativas en los
xenón tiene mínimos efectos secundarios cardiovasculares y parámetros congnitivos postoperatorios en pacientes expuestos a
hemodinámicos, no consta que se metabolice en el hígado o los los dos agentes43. En un estudio reciente con pacientes ASA III
riñones, no es teratogénico y no desencadena hipertermia maligna sometidos a cirugía de la aorta y anestesiados con xenón (n = 20)
en cerdos susceptibles30. Los últimos datos indican que la expo- o remifentanilo (n = 19), la anestesia total intravenosa no demos-
sición al xenón tiene efectos neuroprotectores31 y cardioprotec- tró ninguna ventaja sobre el xenón44. En otro estudio con 40 pa
tores32. Los efectos ambientales favorables se deben a que el xenón cientes ASA III y IV con cardiopatía coronaria conocida asignados
no destruye el ozono estratosférico ni contribuye al calentamiento aleatoriamente al grupo de anestesia con (n = 20) o propofol
global ni al efecto invernadero. La combinación única de analge- (n = 20), con remifentanilo añadido en ambos grupos, en el grupo
sia, hipnosis y ausencia de depresión cardiovascular hacen de este con xenón la presión arterial fue más alta y la función del VI
gas una opción muy atractiva para pacientes con reserva cardio- mejor, según índices ecocardiográficos, que con el propofol45.
vascular limitada. El xenón tiene una densidad de 5,887g/l, mien- Todavía es muy pronto para saber si los buenos resultados de la
tras que la densidad del óxido nitroso es de 1,53 g/l y la del aire anestesia con xenón, sobre todo en pacientes con riesgo alto, jus-
1g/l. Debido a su mayor densidad, el xenón no produce un tifican el coste asociado a su utilización en anestesia.
aumento de la resistencia pulmonar, que aumenta el trabajo res- Durante la anestesia con xenón, el nitrógeno liberado del
piratorio33. Por tanto, en pacientes con enfermedad pulmonar cuerpo del paciente se acumula en el circuito anestésico. Por con-
obstructiva de moderada a grave, obesidad mórbida, en lactantes siguiente, es necesario llevar a cabo una desnitrogenización antes
prematuros y en cualquier enfermo en el que un aumento del de comenzar la administración de xenón para disminuir el riesgo
trabajo respiratorio puede tener efectos adversos, el xenón debe de hipoxia. Otro reto técnico es la transición de la desnitrogeni-
utilizarse con precaución. zación a la anestesia con xenón en circuito cerrado. Se podría
El xenón se utilizó por primera vez con éxito en anestesia simplemente aumentar el flujo de gas fresco (muy caro) o añadir
general en voluntarios y pacientes en la década de 195029,34, quedó xenón al circuito mientras el paciente consume oxígeno. Este
en el olvido durante 40 años, y se redescubrió en 199035. En los segundo método es demasiado lento porque habitualmente
últimos 20 años, se ha estudiado en profundidad en Europa y en consume sólo de 200 a 250 ml de oxígeno por minuto. Varios
Japón en varios ensayos clínicos con resultados muy prometedo- investigadores utilizan un segundo aparato de anestesia ya cargado
res36-38. Lachmann y cols. demostraron que los pacientes aneste- con 4 l de xenón. El xenón debe administrarse con un sistema
siados con xenón al 70% y oxígeno al 30% precisaron un 80% cerrado, flujo bajo de gas fresco o un sistema de circuito cerrado.
menos de fentanilo suplementario que los de un grupo similar La técnica más barata para la aplicación clínica del xenón es el
anestesiado con óxido nitroso al 70% y oxígeno al 30%35. Al com- sistema de circuito cerrado. En el estudio de Goto y cols. (Japón)
parar 30 pacientes clasificadas como ASA (American Society of de 2 horas, el coste estimado de la anestesia por paciente fue de
Anesthesiologists) I y II sometidas a histerectomía abdominal, 170 $ EE.UU. con xenón (17 $/l), 57 $ con isoflurano y 60 $ con
anestesiadas con xenón al 60%, óxido nitroso al 60% e isoflurano sevoflurano39. Estas diferencias podrían ser distintas en EE.UU.,
al 0,5%, u óxido nitroso al 60% con sevoflurano al 0,7% (todas las donde el xenón cuesta 10 $/l, y costaría incluso menos con la
pacientes con anestesia epidural y mepivacaína para controlar la mayor duración de la anestesia, porque el índice de consumo de
frecuencia cardíaca y la presión arterial dentro del 20% del nivel xenón disminuye exponencialmente al saturarse los tejidos en un
basal), Goto y cols. observaron que la recuperación de la anestesia sistema cerrado de anestesia. La producción total anual de xenón
con xenón fue de dos a tres veces más rápida que en cualquiera es de cerca de 6 millones de litros, o suficiente para 400.000 pro-
de los grupos de comparación39. En un ensayo multicéntrico con- cedimientos anestésicos. Si se generalizan los sistemas de admi-
trolado y aleatorizado, se trató a un total de 224 pacientes de seis nistración que permiten reciclar los gases anestésicos, la anestesia
centros con xenón al 60% en oxígeno al 40% o con óxido nitroso con xenón puede ser más barata y accesible para determinados
al 60% en isoflurano al 0,5%, administrando 1 mg de sufentanilo pacientes que pueden beneficiarse de su falta de efectos adversos
si estaba indicado según criterios previamente definidos40. En este sistémicos.
estudio se demostró una recuperación mucho más rápida de la
anestesia con xenón que de la anestesia con N2O-isoflurano. Goto
y cols. observaron que la estabilidad hemodinámica fue superior
con el xenón que con el óxido nitroso en cuanto al mantenimiento Anestésicos inhalatorios halogenados
de la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI)41. Se ha llevado
a cabo un estudio multicéntrico aleatorizado para comparar la Halotano
función del VI en pacientes sin cardiopatía sometidos a cirugía Cerca del 25% del halotano (CF3CHBrCl) administrado se
programada con anestesia con xenón o con isoflurano42. El xenón metaboliza en ácido trifluoroacético, cloro (Cl−) y bromo (Br−)
(fig. 14-7). El principal metabolito en seres humanos es el ácido anestesiados con halotano se identificaron dos metabolitos
trifluoroacético (CF3COOH), que deriva del metabolismo oxi- volátiles (2-cloro-1,1-difluoro-etileno [CDE] y 2-cloro-1,1,1-
dativo sobre todo por CYP2E1 y en menor medida por trifluoretano [CTE]) y un producto volátil de descomposición
CYP2A646. El paso que limita la velocidad del metabolismo oxi- del (2-bromo-2-cloro-1,1-difluoroetileno [DBE]). La formación
dativo es la rotura de la unión carbono-hidrógeno. El primer de CDE y la liberación de F− probablemente sean el resultado
metabolito intermedio que se forma, es probablemente el 1,1,1- de la cesión de dos electrones del halotano mediada por CYP,
trifluoro-2-cloro-2-bromoetanol, que debería descomponerse mientras que la formación de CTE y la producción de radicales
rápidamente para producir bromuro de hidrógeno y el metabo- libres titulares se deben a la cesión de un electrón mediada por
lito reactivo trifluoroacetil cloruro (TFA-Cl). Este último reac- CYP. La inactivación suicida de los CYP que se observa en
ciona con el agua para producir ClH y ácido trifluoroacético, y condiciones de hipoxia (<40 mmHg O2) puede ser consecuen-
con fosfatidiletanolamina, un fosfolípido de las membranas, cia de la unión covalente de un reactivo intermediario de CTE

para formar N-trifluoroacetil-2-aminoetanol, que se ha iden a CYP formado durante el metabolismo de CTE por CYP. Una
tificado en orina. El metabolito del halotano TFA-Cl también vía principal de formación de DBE es la deshidrofluoración del
reacciona con las proteínas tisulares y forma complejos de halotano como resultado de su interacción con sosa cálcica. El
inclusión proteín-trifluoroacetilados, que se comentará en la CYP2E1 es inducido por etanol e isoniazida e inhibido por
sección de hepatotoxicidad. Aunque se ha identificado trifluo- disulfiram47. La exposición prolongada a concentraciones suba-
roetanol en la orina de animales de experimentación, este meta- nestésicas de halotano produce un aumento del metabolismo
bolito y su conjugado glucorónico no se han encontrado en la de los fármacos en seres humanos.
orina humana. El trifluoroacetaldehído, otro posible metabolito,
tampoco se ha aislado en la orina humana. Enflurano
Una ruta alternativa y menos importante del metabo- El enflurano (CHF2-O-CF2-CHClF) ya no se utiliza en Estados
lismo del halotano (<1% del halotano absorbido) tiene lugar Unidos, pero el estudio de su metabolismo demuestra cómo
a través de la vía reductora que necesita tensiones bajas cambios relativamente menores en su estructura química pueden
de oxígeno y puede ser catalizada por CYP2A6 y CYP3A4 afectar intensamente a todo el metabolismo. Cerca del 2,5% del
(v. fig. 14-7)46. El Br− y el F− inorgánicos son productos enflurano absorbido se metaboliza (fig. 14-8). La oxidación
terminales de esta vía. En los gases exhalados por pacientes inicial y la rotura de la unión carbono-hidrógeno puede darse
en el carbono clorofluorometil o en el difluorometil. Los estu
dios del metabolismo del enflurano en microsomas hepáticos
humanos48 y el aislamiento de ácido difluorometoxidifluoroacé-
tico de hígado de rata, orina humana, microsomas hepáticos
humanos y ADNc que expresa CYP2E148 indican que el metabo-
lismo primario se produce en el carbono clorofluorometil. La
detección de cantidades inapreciables de ácido clorofluoroacé-
tico sugiere que el metabolismo en el carbono difluorometil es
escaso. El intermediario reactivo que se forma por la oxidación
en el carbono clorofluorometil puede hidrolizarse para producir
ácido difluorometoxidifluoroacético o proteínas tisulares acetila-
das que producen cuerpos de inclusión con potencial inmuno-
genético49. En ambos casos, el producto de estas reacciones
químicas es el F− inorgánico.
Los pacientes quirúrgicos tratados con fenobarbital, difeni-
lhidantoína o diazepán de forma crónica, o que consumieron
etanol antes de la anestesia con enflurano, no tenían concentracio-
nes séricas altas de F− en comparación con los no tratados. Por el
contrario, cerca del 50% de los pacientes quirúrgicos en trata-
miento crónico con isoniazida mostraron un aumento significativo
de la concentración sérica de F−50 En estudios con CYP2E1 humana
purificada51 se demostró que esta isoforma de CYP es la responsa-
ble fundamental, si no la única, de la desfluoración del enflurano
en el hígado humano. Parece que el tratamiento con isoniazida
aumenta significativamente el metabolismo del enflurano en seres
humanos51.
Isoflurano
El isoflurano (CHF2-O-CHCl-CF3), es un isómero del enflurano,
que se metaboliza incluso con más lentitud que el halotano y el
enflurano (≈0,2%) (v. fig. 14-8). El metabolismo del isoflurano se
debe a la oxidación del carbono a por la CYP2E1 hepática52,53. El
intermediario hidroxilado inicial puede descomponerse y producir
un metabolito TFA-Cl idéntico al halotano o un éster trifluoroace-
til intermediario activo. Ambas sustancias pueden reaccionar con
agua para formar ácido trifluoroacético o con proteínas para
formar complejos de inclusión TFA-proteína. Durante estas reac-
Figura 14-7 Principales metabolitos del metabolismo oxidativo y reductor ciones metabólicas se forman pequeñas cantidades de flúor
del halotano catalizado por CYP4502E1. inorgánico.
Figura 14-8 Vía propuesta para el metabolismo del halotano, enflurano, isoflurano y desflurano catalizado por CYP4502E1 a proteínas hepáticas aciladas.
Los complejos de proteínas trifluoroacetiladas tienen la misma estructura con el halotano, isoflurano y desflurano, mientras que para el enflurano los
complejos son inmunológicamente similares.
Desflurano agentes (0,69 el sevoflurano y 10,2 el metoxiflurano). Cerca del 5%

El desflurano (CHF2-O-CHF-CF3) debería metabolizarse de forma del sevoflurano absorbido se biotransforma57,58. La unión fluoro-
similar al isoflurano porque estas dos moléculas se diferencian metoxi C-H es el punto de metabolismo oxidativo del sevoflurano,
sólo en un átomo en la posición carbono a; el desflurano tiene un que lleva a la formación de hexafluoroisopropanol (HFIP) y F−
átomo de flúor y el isoflurano un átomo de cloro (fig. 14-8). Sin inorgánico (fig. 14-9)59,60. En estudios con CYP2E1 humana puri-
embargo, la sustitución del átomo de flúor disminuye el metabo- ficada se confirmaron los resultados obtenidos en estudios in vitro
lismo en la posición carbono a de forma significativa, por lo que con microsomas hepáticos, en los que se observaba que esta isoen-
la cantidad de flúor y de compuestos de flúor orgánico no volátiles zima es la predominante y puede que la única CYP que participa
que se forman en el metabolismo del desflurano es menor que en en la oxidación y formación F−.
el metabolismo del isoflurano. Las concentraciones séricas En un estudio con voluntarios, el HFIP supuso el 80% de
máximas de F− se observan justo después de la exposición al los compuestos no volátiles orgánicos que contienen flúor detec-
desflurano54. tados en sangre y orina de estos voluntarios anestesiados con
sevoflurano. El HFIP no se degrada posteriormente, pero forma
Sevoflurano un conjugado glucurónido58,61. En estudios en pacientes y en
El porcentaje de sevoflurano (CH2F-O-CH-[CF3]2) desfluorado in voluntarios se ha demostrado que gran parte del metabolismo del
vitro es casi el mismo que el del metoxiflurano. Sin embargo, las sevoflurano a F− se produce durante la exposición a la anestesia,
concentraciones séricas de F− después de la administración de probablemente debido a la baja solubilidad tisular del sevoflurano
sevoflurano son significativamente inferiores a las observadas con y a la estabilidad de sus metabolitos62,63. La concentración máxima
el metoxiflurano55-57, probablemente por el resultado de las amplias de F− en suero se alcanza en las primeras horas después de finali-
diferencias de los coeficientes de partición sangre-gas de los dos zada la anestesia.
cular propranolol (S) es útil en medicina como antihipertensivo y
antianginoso, mientras que el propranolol (R), que no tiene efectos
cardiovasculares, es útil en el tratamiento del hipertiroidismo70,71.
La ketamina se prepara para su uso clínico como mezcla racémica,
aunque la ketamina (S) tiene una eficacia superior, se elimina con
mayor rapidez, tiene mejores características de recuperación y
menos efectos secundarios (que varían desde inquietud a agitación
y urgencias médicas) que la ketamina racémica72. La ketamina (S)
también es tres veces más potente que la ketamina (R) como anes-
tésico y analgésico, y se ha demostrado una estereoselectividad
enantiomérica del metabolismo hepático de la ketamina por los

microsomas hepáticos73. La ropivacaína, el enantiómero (S) de un
homólogo de bupivacaína, y la levobupivacaína (bupivacaína [S])
se desarrollaron como alternativas a la bupivacaína racémica por
su conocida toxicidad cardiovascular y neurológica. La ropivacaína
es menos potente que la bupivacaína (S) o la bupivacaína racémica
como bloqueante de los canales de sodio, aunque los efectos anes-
tésicos y analgésicos de los dos fármacos son similares74. Aunque
la bupivacaína y la ropivacaína demuestran una unión similar a las
proteínas del plasma la ropivacaína tiene menor solubilidad lipí-
dica, mayor aclaramiento plasmático y una vida media de elimina-
ción (t1/2b) más corta que la bupivacaína racémica75. También la
Figura 14-9 Metabolismo in vivo del sevoflurano a flúor inorgánico levobupivacaína ha demostrado menor toxicidad en comparación
y hexafluoroisopropanol. UGT, uridina 5′-difosfato glucuronosiltransferasa. con su isómero (R)76. El cisatracurio (R) ofrece ventajas sobre el
atracurio racémico por su carencia de propiedades liberadoras de
histamina y su mayor potencia para el bloqueo neuromuscular. El
etanol se utiliza mucho como disolvente farmacéutico y se ha
Metabolismo estereoselectivo de los anestésicos demostrado hace poco tiempo que disminuye la fracción libre de
inhalatorios warfarina (S), mientras que aumenta la fracción libre de warfarina
Hasta hace poco tiempo, la estereoquímica de los fármacos ha sido (R). Puede que el ejemplo más tristemente célebre de las diferencias
un área relativamente descuidada en lo que se refiere a la prepara- enantiomérica entre isómeros ópticos se haya observado con el
ción de medicamentos. Muchos fármacos, como los anestésicos fármaco talidomida. Los isómeros (R) y (S) de talidomida, así
fluorados, se preparan y utilizan en medicina como mezclas racé- como su mezcla racémcia tienen la misma actividad hipnótica; sin
micas. Una mezcla racémica contiene dos enantiómeros en iguales embargo, la talidomida (S) se transforma en metabolitos que pro-
cantidades. Los enantiómeros son imágenes en espejo simples que vocaron efectos embriogénicos y teratogénicos77.
no se pueden superponer, como las manos derecha e izquierda. La El halotano comercial es una mezcla racémica de los enan-
experiencia clínica ha confirmado que las formas enantioméricas tiómeros (R) y (S) (fig. 14-10). Como ya se ha comentado, en
de los fármacos pueden tener diferente potencia, toxicidad y accio- estudios metabólicos se ha demostrado que el halotano racémico
nes y propiedades farmacológicas y farmacocinéticas64-67. Estos sufre metabolismo oxidativo catalizado por CYP2E1 a TFA-Cl, que
objetos que no se pueden superponer se llaman quirales. El origen se une de forma covalente a varias proteínas hepáticas que se cree
más frecuente de los quirales es la presencia de un centro asimé- que están implicadas en la respuesta inmune que produce hepato-
trico, un átomo de carbono unido a cuatro grupos de sustitución toxicidad por halotano. Para estudiar si la CYP2E1 cataliza el
diferentes. Los enantiómeros son activos ópticamente; una forma metabolismo del halotano de forma estereoselectiva, se prepararon
enantiómera simple rota el plano de luz polarizada que pasa a los enantiómeros de halotano y se analizó in vivo su capacidad
través de una solución acuosa del enantiómero en el sentido de las para formar enlaces covalentes TFA-cuerpos de inclusión protei-
agujas del reloj o al contrario. El método preferido por el Interna- cos en hígado de ratón. Se observó que el halotano sufre meta-
tional Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) para la bolismo estereoselectivo, y que el isómero (R) produce mayor can
clasificación de los enantiómeros es la convención de Cahn-Perlog- tidad de TFA-complejos de inclusión en el hígado que el isó
Ingold o clasificación (R/S). En este sistema, se asigna distintas mero (S) (fig. 14-11)78. Puesto que la potencia anestésica de los
prioridades a las cuatro sustituciones en torno al centro quiral, isómeros parece ser igual79, estos hallazgos indican que el isómero
en función de su número y masa atómicos. Cuando los grupos de (S) de halotano puede ser un anestésico inhalatorio más seguro
sustitución están ordenados de superior a inferior en el sentido que el isómero (R) o la mezcla racémica. Esta idea se apoya en la
de las agujas del reloj a partir de la sustitución de menos prioridad observación de que la hepatotoxicidad por halotano, enflurano,
unida al carbono, se asigna al conjunto la configuración (R), si el isoflurano y desflurano se relaciona con su grado relativo de meta
orden es en dirección contraria se designa la configuración (S). bolismo oxidativo in vivo a metabolitos acil hálidos (v. fig. 14-8).
La disminución del coste de producción de las soluciones
enantioméricas purificadas ha permitido que aumente su utiliza-
ción clínica. Las ventajas de un estereoisómero simple dependen
de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
respectivos enantiómeros. Por ejemplo, la penicilamina (S) se
utiliza para tratar la enfermedad de Wilson, la cistinuria y la artritis
reumatoide dada la toxicidad de la forma racémica68. El bloqueante
de los canales del calcio verapamilo (S) es de 10 a 20 veces más
potente que el verapamilo (R) y por tanto parece ser mejor antia-
rrítmico, antianginoso y antihipertensivo69. El fármaco cardiovas- Figura 14-10 Enantiómeros (R) y (S) del halotano.
Figura 14-11 Detección inmunoquímica de proteínas trifluoroacetiladas en hígado de ratones 24 horas después del tratamiento con halotano (R) y (S).
A, Ratón tratado con halotano (R). B, Ratón tratado con halotano (S) (ampliación original × 50). (De Njoku D, Laster MJ, Gong DH y cols.: Biotransformation of
halothane, enflurane, isoflurane and desflurane to trifluoroacetylated liver proteins: Association between protein acylation and liver injury. Anesth Analg
84:173-178, 1997.)
Como el enflurano, el isoflurano y el desflurano también contienen hepática masiva en ocasiones mortal relacionadas con su utiliza-
un átomo de carbono asimétrico, también tienen potencial para el ción. Como consecuencia de esto se llevó a cabo un amplio
metabolismo esteoselectivo. Otros investigadores han descubierto estudio retrospectivo, «The National Halotano Study», auspiciado
que el cociente de metabolismo entre enflurano (R) y enflurano (S) por el Committee on Anesthesia of the National Academy of
en los microsomas hepáticos humanos fue de 1,9:148. También se Sciences National Research Council86. El objetivo del estudio era
ha demostrado que los isómeros ópticos del isoflurano tienen una comparar la mortalidad e incidencia de la necrosis hepática
potencia anestésica diferente80, aumentan el tiempo de sueño en postoperatoria relacionada con el halotano, con la producida por
ratones81, y muestran estereoselectividad discreta pero significativa otros anestésicos generales (éter, ciclopropano y anestesia equi-
en el receptor ácido g-aminobutírico tipo A (GABAA)82-84. Los librada). En el estudio se revisaron 865.515 anestesias generales
estudios con estereoisómeros de anestésicos como etomidato85 entre 1959 y 1962 en 34 instituciones médicas, y se identificaron
también ayudan a entender los mecanismos de acción de los anes- 82 casos de necrosis hepática mortal). Nueve de ellos parecían
tésicos. La utilización clínica de fármacos anestésicos quirales secundarios a fármacos, y a 7 de los 9 se les había administrado
como mezclas iguales de sus enantiómeros es una práctica acepta- halotano. Cuatro de los 7 habían recibido el halotano en más de
da en medicina y en anestesia. Con el aumento de información y una ocasión a lo largo de las 6 semanas anteriores. La conclusión
las precauciones frente a la toxicidad de estos fármacos, los futuros del estudio fue que la mortalidad relacionada con la utilización
anestésicos pueden comercializarse en forma de isómeros ópticos de halotano era inferior a la provocada por otros anestésicos
activos más potentes y menos tóxicos en potencia. generales y que la incidencia de necrosis hepática mortal era de
1 de cada 10.000 pacientes anestesiados con halotano. Más tarde
se concluyó que «la fiebre y la ictericia inexplicables en un
paciente después de la anestesia con halotano son un signo de
alarma para evitar su utilización de nuevo en ese paciente86».
Toxicidad de los anestésicos Estos hallazgos impulsaron muchos de los estudios realizados en
inhalatorios los pasados 50 años sobre la etiología de la hepatotoxicidad por
anestésicos, que actualmente se considera una entidad clínica
definida. Se han atribuido al halotano varios cientos de casos
Hepatitis de hepatotoxicidad y cerca de 50 casos al enflurano, pero parece
que la incidencia es incluso menor con el isoflurano y el
Los anestésicos inhalatorios halogenados se han relacionado con desflurano87.
la aparición de hepatotoxicidad desde la introducción del cloro- La lesión hepática provocada por fármacos puede deberse a
formo en 1847. El cloroformo, el tetracloruro de carbono y el mecanismos intrínsecos o idiosincrásicos. La lesión intrínseca por
tricloroetileno dejaron de utilizarse en anestesia debido a la fre- un fármaco concreto se puede predecir y es independiente en gran
cuente hepatotoxicidad que provocaban. El halotano empezó a medida de los factores del huésped. El paracetamol y el cloroformo
utilizarse en 1956 y pronto se generalizaron su aceptación y uti- son ejemplos de fármacos que producen lesión hepática de forma
lización. Fue el primer anestésico alcano fluorado y supuso en intrínseca. La dosis umbral en esta forma de toxicidad puede
avance importante en la anestesia general porque era seguro, no deberse a un aumento de producción, a una alteración de la extrac-
inflamable, no explosivo y los pacientes lo toleraban bien. Sin ción en los tejidos y a una disminución de los metabolitos tóxicos.
embargo, en los dos primeros años de su utilización se publica- Además, otros fármacos o sustancias químicas, alteraciones fisio-
ron varias comunicaciones sobre la hepatotoxicidad y necrosis lógicas y enfermedades pueden afectar a las dosis umbral. Sin

Figura 14-12 Hipótesis del hapteno y del peligro. La hipótesis del hapteno implica a un fármaco químicamente reactivo o un metabolito reactivo que actúan
como haptenos uniéndose a las proteínas, que son captadas por una célula presentadora de antígenos (APC) y procesadas. El antígeno procesado se presenta
a la célula T cooperadora en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC); esto representa la señal 1. La hipótesis del riesgo implica lesión o
estrés celular (producidos posiblemente por el fármaco o sus metabolitos reactivos) que lleva a la liberación de señales de peligro que producen un aumento
de producción de factores coestimuladores; es la señal 2. Sin la señal 1 el resultado es inmunotolerancia. (Reproducida de Uetrecht J: Idiosyncratic drug
reactions: Past, present, and future. Chem Res Toxicol 21:84-92, 2008.)
embargo, cuando se sobrepasan estas dosis, puede haber lesión con halotano sufren una lesión discreta con un leve aumento de
tisular por acción directa del metabolito, que puede producir inhi- alanita aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa
bición o modificación de los sistemas enzimáticos y estructurales (AST). La otra forma de lesión es la fulminante, conocida como
necesarios para el mantenimiento de la integridad celular. A dife- hepatitis por halotano, que se caracteriza por un aumento de las
rencia de los mecanismos de toxicidad intrínsecos, muchos fárma- concentraciones de ALT, AST, bilirrubina y fosfatasa alcalina,
cos producen reacciones adversas por vía idiosincrásica. En general, necrosis hepática masiva y una mortalidad de entre el 50 y el
estas reacciones dependen de los factores del huésped, son relati- 75%. No suele recomendarse el uso de halotano en adultos
vamente infrecuentes y difíciles de producir en animales para estu- debido al riesgo de este tipo de hepatitis. En las denuncias de
diar sus mecanismos de forma sistemática. Muchas reacciones mala praxis por lesiones o muerte en pacientes anestesiados con
idiosincrásicas, entre ellas la lesión hepática por anestésicos inha- halotano, se le ha dado la razón al denunciante. Aunque el halo-
latorios pueden tener una base inmunológica. La lesión no se debe tano tiene sus indicaciones en adultos, estas deben ser clara-
al fármaco ya que las moléculas pequeñas no son inmunógenas. mente evaluadas y recogidas en la historia clínica antes de cada
Los metabolitos reactivos se unen de forma irreversible a las pro- administración.
teínas tisulares y forman cuerpos de inclusión fármaco-proteína (o Parece que la hepatotoxicidad por halotano se debe a la
conjugado portador del hapteno) que pueden provocar una res- formación de metabolitos reactivos y la hipótesis del hapteno. La
puesta inmunitaria. La hipótesis del hapteno consiste en que un CYP2E1 oxida el halotano al metabolito TFA-Cl (v. fig. 14-12).
fármaco químicamente reactivo o un metabolito reactivo actúan
como haptenos uniéndose a proteínas, que a continuación son
captados por una célula presentadora de antígenos y procesados. Tabla 14-2 Características de la hepatitis por halotano
El antígeno procesado se presenta en el contexto del complejo
mayor de histocompatibilidad a un linfocito C helper (señal 1). La Forma leve Forma fulminante
hipótesis de peligro consiste en que la lesión celular o el estrés Incidencia, 1:5 Incidencia, 1:10.000
(producidos probablemente por el fármaco o sus metabolitos reac-
tivos) causan la liberación de señales de peligro que aumentan la Aparece sin exposiciones Exposiciones repetidas
producción de factores coestimuladores (señal 2). Sin la señal 2, el repetidas
resultado es inmunotolerancia (fig. 14-12)88. Además del halotano, Discreto aumento de ALT, AST Notable aumento de ALT, AST,
el enflurano, el isoflurano y el desflurano, se han estudiado en bilirrubina, fosfatasa alcalina
profundidad otros ejemplos de fármacos que producen reacciones
Necrosis focal Necrosis hepática masiva
idiosincrásicas por mecanismo inmunológico, como la penicilina
y el paracetamol89. Autolimitada 50% de mortalidad
Anticuerpos frente a antígenos

Hepatotoxicidad inmunomediada secundaria a halotano
proteicos alterados por halotano
Se han relacionado con el uso clínico de halotano dos formas de
lesión hepática (tabla 14-2). El 20% de los adultos anestesiados ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa.
Tabla 14-3 Antígenos del halotano Hepatitis por halotano en pacientes pediátricos
El primer caso de hepatitis por halotano en un niño se describió
Peso molecular (kd) Proteína
en 1959101. Desde entonces ha habido muchas comunicaciones de
100 Endoplasmina hepatotoxicidad y necrosis hepática masiva después de la aneste-
sia con halotano en niños (v. también cap. 72). En dos estudios
82 GRP-78
retrospectivos se analizó la incidencia de hepatotoxicidad por
80 ERP-72 halotano en niños. En el primero se estudiaron 165.400 niños
anestesiados con halotano en un hospital infantil en el Reino
63 Calreticulina
Unido entre 1957 y 1979, y se encontró una incidencia de 1 por
59 Carboxilesterasa 82.000102. En el segundo estudio se analizaron 200.311 casos entre
58 Proteín disulfuro isomerasa (isoforma)
1958 y 1983 en un hospital infantil en Estados Unidos. Sólo se
encontró un paciente con hepatitis por halotano103. En 1987,
57 Proteín disulfuro isomerasa se describieron siete casos de niños entre los 11 meses y los
54 Citocromo P450 15 años de edad con hepatitis por halotano, todos ellos anestesia-
dos en más de una ocasión104. El diagnóstico en este estudio se
confirmó en todos los casos menos en uno por la presencia de
anticuerpos séricos que reaccionaban con antígenos de hepato-
cito alterados por halotano. Un paciente murió, y los investigado-
Aunque la incidencia de insuficiencia hepática es baja, la mayoría res excluyeron otras causas de hepatopatía. Estos hallazgos
de los pacientes con hepatitis por halotano tienen anticuerpos indican que la hepatitis por halotano puede aparecer antes de la
frente a las proteínas modificadas por TFA. Esto implica que la pubertad, aunque es menos frecuente que en adultos. No está
modificación de la proteína por el metabolito reactivo ha pro- claro el motivo de esta diferencia de incidencias observada entre
ducido la respuesta inmunitaria. Además, muchos pacientes tie adultos y niños, ya que se ha descubierto que el halotano se meta-
nen anticuerpos frente a las proteínas nativas. Los pacientes boliza en grados parecidos en adultos y en niños y existe inmu-
con frecuencia tienen antecedentes de exposiciones múltiples a nocompetencia desde el nacimiento.
la anestesia con halotano y uno o más síntomas de procesos
inmunológicos activos como fiebre, exantema, artralgias y eosi- Enflurano, isoflurano, desflurano y sevoflurano
nofilia90-98. No hay datos de que estos anticuerpos que se obser- La incidencia de lesión hepática por anestésicos inhalatorios
van en la hepatitis por halotano medien la lesión hepática; es fluorados sigue el orden siguiente: halotano > enflurano > iso-
muy posible que sean sólo marcadores de la respuesta inmuno- flurano > desflurano, y se corresponde con el grado de metabo-
lógica. Parece que los complejos TFA-proteína (tabla 14-3) pro- lismo oxidativo de cada uno de ellos (fig. 14-8), que es halotano
ducidos por el metabolismo oxidativo del halotano, inducen una (≈20%), enflurano (≈2,5%), isoflurano (≈0,2%) y desflurano
respuesta citotóxica de linfocitos T en individuos sensibilizados (≈0,01%)105. Dado que todos estos anestésicos inhalatorios
que en posteriores exposiciones producen hepatitis por halotano parecen formar complejos de inclusión proteicos idénticos o
(fig. 14-13)99,100. relacionados en su estructura con los del halotano, parece posible
que produzcan lesión hepática por un mecanismo similar al de
este, aunque con una incidencia considerablemente más baja
(fig. 14-14). Esta incidencia más baja puede ser debida a la
menor concentración de complejos de proteínas potencialmente
inmunógenos formados por estos fármacos en comparación con
el halotano cuando sufren metabolismo oxidativo por la CYP2E1
(fig. 14-15).
El enflurano se utilizó por primera vez en Norteamérica en
1966. Aunque en la actualidad se usa mucho menos, durante el
período de empleo más alto hubo relativamente pocos casos de
lesión hepática relacionados con él. En 1986, Eger y cols. revisa-
ron 10 comunicaciones publicadas y varios informes no publica-
dos de lesión hepática después de la administración de enflurano.
En muchas de estas historias faltaban datos fundamentales como
la duración de la exposición anestésica, la confirmación histoló-
gica de lesión hepática y la exposición previa a hepatopatía o
fármacos hepatotóxicos. Además, varios pacientes habían sufrido
hipotensión o afectación grave o demostraron signos de shock y
se sometieron a intervenciones con potencial conocido para dis-
función hepática. A los investigadores no les quedó otra opción
que concluir que las pruebas no apoyaban la existencia de dis-
función hepática producida por el enflurano similar a la obser-
vada con el halotano. Sin embargo, varias comunicaciones indican
que la anestesia con enflurano puede producir hepatotoxicidad
Figura 14-13 Prueba de inmunotransferencia en sueros de pacientes con en pacientes previamente anestesiados con halotano o sensibili-
hepatitis por halotano para anticuerpos que reaccionen con proteínas
zados a él. Se demostró que los complejos de proteínas de halo-
trifluoroacetiladas y nativas de 58 kd. Todos los sueros de los 40 pacientes con
hepatitis por halotano y 32 control se analizaron a una dilución de 1:100.
tano y enflurano formados en el hígado de ratas tratadas con
(Adaptada de Martin JL, Reed GF, Pohl LR: Association of anti-58 kDa estos dos fármacos por separado reaccionaban con anticuerpos
endoplasmic reticulum antibodies with halothane hepatitis. Biochem séricos de pacientes diagnosticados de hepatitis por halotano106.
Pharmacol 46:1247-1250, 1993.) Esta reactividad cruzada aparente puede explicarse por la simili-
tud de estructuras de los complejos de proteínas del halotano y
el enflurano (fig. 14-8).
El isoflurano, isómero estructural del enflurano, se utiliza en
anestesia desde 1981. La combinación de su metabolismo oxidativo
mínimo y su baja solubilidad en sangre contribuyeron a su popu-
laridad. Durante los primeros años de utilización no se comunicó
ningún caso de lesión hepática después de su administración. En
1991, se publicó un caso de hepatitis fulminante después de expo-
sición repetida a isoflurano107. En el mismo paciente se administró
isoflurano por segunda vez para una piloroplastia durante un
período de dos horas, y una tercera vez durante 30 minutos para

una gastroyeyunostomía, seguido de enflurano durante 150 mi
nutos. Este paciente presentó una concentración de transaminasas
y fosfatasa alcalina séricas mucho más alta después de la segunda
anestesia que después de la tercera. En 2000, se comunicó un caso
Figura 14-14 Vía de provocación de respuesta inmunológica después de la de hepatotoxicidad mortal después de la reexposición al isoflurano,
exposición a anestésicos en pacientes susceptibles. El halotano se metaboliza con datos histológicos de lesión centrolobular y cambios grasos
a derivado trifluoroacetilado (TFA) que se une a las proteínas hepáticas. La microvesiculares108. En otro caso de lesión hepática por isoflurano
proteína alterada se ve como extraña y provoca una respuesta inmunológica, se observaron cambios anatomopatológicos parecidos109. Además,
que en las siguientes exposiciones produce toxicidad y muerte celular. Un con el microscopio electrónico se detectaron complejos TFA-pro-
proceso similar puede producirse después de la exposición a otros fármacos
teína en las mitocondrias afectadas. Estos hallazgos indican que
fluorados que formen TFA o un derivado similar. (Adaptada de Njoku D,
Laster MJ, Gong DH y cols.: Biotransformation of halothane, enflurane, estos complejos pueden contribuir a la lesión mitocondrial por un
isoflurane and desflurane to trifluoroacetylated liver proteins: Association mecanismo no relacionado con la reacción inmunopatológica
between protein acylation and liver injury. Anesth Analg 84:173-178, 1997.) inducida por complejos TFA-proteína.
Figura 14-15 Hígados de ratas expuestas a halotano (A), enflurano (B), isoflurano (C), desflurano (D) y oxígeno (E) incubados con suero antifluoroacetilado
de conejo para detectar la presencia de proteínas hepáticas trifluoroacetiladas después de la exposición a anestésicos. En las figuras A, B y C hay signos de
respuesta inmune a las proteínas hepáticas trifluoroacetiladas. En D y E no se observa inmunorreactividad.
Aunque en los primeros estudios con pacientes y volunta-

Cuadro 14-1 Consideraciones clínicas
rios no parecía haber hepatotoxicidad por desflurano en seres
humanos110,111, existen varias comunicaciones que describen No debe utilizarse el halotano en adultos sin una indicación
hepatotoxicidad postoperatoria después de la exposición a des- concreta bien documentada.
flurano. La primera era un paciente que desarrolló hepatitis ful-
minante 12 días después de la anestesia87. Este paciente había Debe evitarse la anestesia con agentes fluorados en pacien-
estado expuesto al halotano 10 y 18 años antes durante períodos tes que han sufrido hepatotoxicidad postoperatoria después
inferiores a una hora, por lo que podría estar sensibilizado al de la anestesia con estos fármacos.
halotano. Después de la exposición al desflurano, pudo sufrir una A pesar de los casos descritos de hepatitis por halotano en
reacción cruzada puesto que tanto el halotano como el desflurano niños, éste sigue siendo una elección aceptable en pacientes
pueden formar complejos TFA-proteínas. Se comunicó un pediátricos.
segundo caso en el que se describió una asociación débil entre la El enflurano, el isoflurano y el desflurano continúan siendo
exposición a desflurano y hepatotoxicidad112. Hace menos tiempo anestésicos más seguros.
se han comunicado dos nuevos casos; el primero en un adulto113, El diagnóstico de hepatitis secundaria a anestésicos todavía
y el otro es el primer caso descrito de toxicidad por desflurano es de exclusión.
en un paciente pediátrico114.
En la literatura japonesa existen varias comunicaciones
de disfunción hepática postoperatoria secundaria a sevoflurano
en pacientes con edades comprendidas entre los 11 meses y los
63 años115,116. Sin embargo, en todos estos casos, la relación entre la La adicción de átomos de hidrógeno a las moléculas de
exposición a sevoflurano y lesión hepática basándose en el aumento CFC para formar moléculas de hidroclorofluorocarbono (HCFC)
de las transaminasas es muy débil. En un caso único reciente en (fig. 14-16) permite la degradación de estas sustancias en las capas
este país, se observó lesión hepática postoperatoria después de la bajas de la atmósfera con poco efecto en el ozono estratosférico.
anestesia con sevoflurano para una apendicectomía. Sin embargo, Actualmente se utilizan el HCFC-123 y el HCFC-124 como sus-
esta niña de 3 años sufría intoxicación iatrogénica por paraceta- titutos de los CFC. Dada la sorprendente similitud estructural
mol, y es más probable que la lesión estuviera producida por el entre los HCFC y el halotano, cabía la posibilidad de que los
paracetamol que por el sevoflurano117. Hay un caso de hepatitis HCFC formaran complejos TFA-proteína similares a los del halo-
fulminante y muerte atribuida a la anestesia con sevoflurano118. El tano (fig. 14-17) y produjeran lesión hepática. En estudios reali-
paciente murió por fallo multiorgánico desencadenado por insufi- zados en ratas, las concentraciones relativas de complejos TFA-
ciencia hepática aguda dos días después de una cirugía cardíaca proteína formados en el hígado después de la administración de
abierta con anestesia con sevoflurano, sufentanilo y propofol. Se estas sustancias fue similar entre el halotano y el HCFC-123,
excluyeron otras causas posibles de insuficiencia hepática. Vale la mucho menor con HCFC-124 y casi indetectable con HCFC-
pena apuntar una vez más que el sevoflurano no se metaboliza a 125119. Se ha demostrado que la exposición aguda al HCFC-123
complejos antigénicos TFA, por lo que el mecanismo de lesión no produce hepatotoxicidad grave en cobayas, agravada por la deple-
se explica. Sin embargo, refuerza el punto de que todo paciente ción previa de glutatión120. En estudios subcrónicos con ratas y
sensibilizado a cualquier anestésico inhalatorio fluorado no debe perros se ha observado un aumento del peso del hígado, necrosis
exponerse a ninguno de estos agentes. En el cuadro 14-1 se señalan hepática focal leve, inducción de la actividad peroxisómica y ade-
varias consideraciones clínicas para la utilización razonable y sin nomas hepatocelulares y testiculares121,122.
riesgos de los anestésicos fluorados. Los microsomas hepáticos humanos in vitro muestran una
capacidad mucho más alta que los de rata para activar el HCFC-
Hidroclorofluorocarbonos 123 a metabolitos reactivos, lo que indica que el HCFC puede ser
Hasta el año 2000, los clorofluorocarbonos (CFC) se utilizaban hepatotóxico para las personas. Se ha implicado tanto al HCFC-
ampliamente como refrigerantes industriales, agentes productores 123 como al HCFC-124 en lesiones hepáticas en seres humanos123.
de espuma en la fabricación de plásticos, aerosoles, conservantes En ese estudio, nueve trabajadores se expusieron accidentalmente
alimentarios y agentes para limpieza y esterilización. La mayor a una mezcla de HCFC-123 y HCFC-124 en varias ocasiones. Los
fuente de contaminación ambiental era el escape de los automóvi- nueve tuvieron distinto grado de afectación. Al que sufrió una
les y los equipos de aire acondicionado de los camiones a la atmós- afectación más intensa se le realizó biopsia hepática y tinción
fera. Los CFC son muy estables, no tóxicos y no inflamables, y se inmunohistoquímica de complejos TFA-proteína. En la biopsia
descubrió su papel en la depleción del ozono atmosférico en 1985. se encontró necrosis hepatocelular más marcada en zona perive-
Las moléculas de CFC emitidas a la zona inferior de la atmósfera nular 3 y con extensión focal entre tractos portales. En los hepa-
tardan hasta 7 años en ascender a la estratosfera, donde la radia- tocitos supervivientes se detectaron complejos TFA-proteínas.
ción ultravioleta intensa libera átomos de cloro, que catalizan reac- Cinco de los nueve trabajadores afectados tenían anticuerpos
ciones que destruyen las moléculas de ozono. El potencial de los frente a CYP2E1 o P58. Este estudio demuestra que la exposición
hidrocarbonos halogenados para la depleción de ozono está en
función de su estabilidad molecular, tiempo en la estratosfera y
productos resultantes (el bromo es el más destructivo y el flúor el
menos). Estas sustancias pueden permanecer en el mismo lugar
100 años o más. La disminución del ozono estratosférico tiene
efectos nocivos para la salud en todo el mundo, como el aumento
de la incidencia del cáncer de piel y la formación de cataratas. Por
ello, el Montreal Protocol on Substances That Deplete the Ozone
Layer elaboró unas recomendaciones que han adoptado la Envi-
ronmental Protection Agency de Estados Unidos y otros países.
Estas recomendaciones pedían la eliminación total de los CFC para Figura 14-16 Estructura química de los análogos hidorfluorocarbonos
el año 2000. del halotano, HCFC-123, HCFC-124 y HCFC-125.
se introdujo en la práctica clínica en 1960. Ha habido varias
comunicaciones de disfunción hepática y muerte por coma hepá-
tico después de la exposición a metoxiflurano. En una revisión
de 24 casos de hepatitis asociada a metoxiflurano se observó que
puede aparecer un síndrome similar a la hepatitis por halotano124.
Los autores indicaron que se producía una lesión hepática inmu-
nológica indirecta y poco frecuente que puede tener un efecto
directo en el hígado al interferir con la circulación esplácnica.
Por suerte, en los seres humanos los cambios adversos leves en
la función hepática parecen reversibles y pueden estar en rela-
ción con la dosis, y todavía no se ha aclarado si la función hepá-

tica, valorada mediante retención de bromosulftaleína y aumento
de enzimas hepáticas en suero, era el resultado de la profundidad
y duración de la exposición anestésica, del tipo de intervención,
de la extensión de la hepatopatía previa o del metoxiflurano por
sí mismo.
Factores de riesgo para la hepatitis inducida

por anestésicos
Los efectos fisiológicos de los anestésicos inhalatorios halogena-
dos en el hígado pueden afectar a la susceptibilidad para la dis-
Figura 14-17 Metabolismo del halotano y de los sustitutos
hidrofluorocarbonos HCFC-123, HCFC-124 y HCFC-125 a un metabolito
función hepática después de su administración. Los anestésicos
trifluoroacetil (TFA) idéntico. inhalatorios pueden disminuir el flujo hepático en cierta medida
y de esta forma contribuir a la disfunción hepática postoperato-
ria. Sin embargo, en estudios en voluntarios sanos no se obser-
varon datos de hipoxia ni de metabolismo anaeróbico en el
repetida de las personas a HCFC-123 y HCFC-124 puede produ- hígado, pero en pacientes con hepatopatía previa u otras enfer-
cir lesiones hepáticas graves en una proporción alta de la pobla- medades puede haber hipoxia o alteraciones en la función hepá-
ción expuesta. Por el contrario, la hepatitis por halotano sólo tica de síntesis. En general, la manipulación quirúrgica o la
aparece un pequeño porcentaje de las personas anestesiadas en alteración del lugar de la intervención parece ser un factor que
varias ocasiones con esta sustancia. Una posible explicación para influye más en la disminución del flujo hepático que el fármaco
esta diferencia es que el halotano se administra a los pacientes de o la técnica anestésicos. Ciertas enfermedades previas como la
forma aguda, mientras que los trabajadores afectados estuvieron hepatopatía crónica secundaria a alcoholismo, infección vírica
expuestos de forma subcrónica a los HCFC. Es posible que la (virus de la hepatitis y citomegalovirus), septicemia, quemaduras
formación prolongada de complejos de proteínas unidas a TFA graves, deficiencias nutricionales y tratamientos previos o simul-
produzca toxicidad directa. Según los estudios metabólicos in táneos con otros fármacos pueden predisponer a los pacientes a
vitro con CYP2E1 hepática humana, la exposición de las personas la disfunción hepática postoperatoria. Por desgracia, un paciente
al HCFC-123 puede producir concentraciones de complejos con síntomas de disfunción hepática después de la exposición a
TFA-proteínas hepáticas más altas que las producidas por halo- anestésicos inhalatorios halogenados, es un reto para el aneste-
tano119. La presencia de autoanticuerpos frente a P58 y CYP2E1 siólogo porque las pruebas para valorar la función hepática
en el suero de los trabajadores expuestos indica que el factor pueden ser inespecíficas y reflejan sólo una disfunción grave. Aun
inmunológico puede tener un papel en la patogenia de la hepa- así, todavía se utilizan para evaluar la lesión hepática las deter-
totoxicidad provocada por HCFC. minaciones tradicionales, como aminotransferasas, proteínas,
Actualmente el HFC-134a se utiliza prácticamente en bilirrubina y fosfatasa alcalina séricas.
todos los aires acondicionados de los coches. En 2006, la Unión La mortalidad secundaria a hepatitis por halotano regis-
Europea (UE) acordó prohibir todos los gases fluorados con trada varía entre el 40% y el 75%. Se han identificado varios fac-
potencial para el calentamiento global (GWP) 150 veces superior tores de riesgo asociados con frecuencia a este síndrome clínico125
a la cantidad equivalente de CO2 (el GWP de CO2 es 1). El HFC- (cuadro 14-2). Numerosos estudios demuestran que el riesgo de
134a se eliminará de hecho en los países de la UE en 2011. El hepatitis por halotano está muy aumentado por la utilización
mejor candidato para sustituirlo hasta el momento es una hidro- de más anestésicos en un período corto. Aunque no se conoce la
fluoroolefina con un GWP de 4, la HFO-1234yf, aunque a dife- base de este hecho, es posible que el aumento de la exposición a
rencia del HFC-134a, esta sustancia es discretamente inflamable. los complejos TFA-proteína como consecuencia de las anestesias
Desde 2011, la German Association for Automotive Industry, que repetidas con halotano favorezca la aparición de una reacción por
abarca a Audi, BMW, Daimler, Porsche y Volkswagen, empezará hipersensibilidad.
la sustitución de HFC-134a con CO2 conocido en la industria La hepatitis por halotano puede tener una base hereditaria.
como R-744. La carga atmosférica de CFC está disminuyendo La baja incidencia de la enfermedad y la disminución del uso de
como consecuencia de la implantación del Protocolo de Mon- halotano hacen difícil el estudio de los efectos genéticos y ponen
treal. El efecto de los anestésicos inhalatorios en el medio de relieve la importancia de desarrollar un modelo animal para esta
ambiente, especialmente el halotano, que contiene bromo, conti- enfermedad. Hay otros factores para el desarrollo de la hepatitis.
núa siendo motivo de preocupación. Se observa una diferencia de afectación por sexo. Afecta al doble
de mujeres que de hombres, sin que de momento se sepa el motivo.
Metoxiflurano La mayor parte de los casos se producen en adultos de mediana
No puede considerarse completa una exposición sobre la hepa- edad, hay pocos casos antes de la pubertad102,103, y es más frecuente
totoxicidad inmunomediada secundaria a anestésicos inhalato- en obesos que en pacientes de peso normal. Actualmente no hay
rios halogenados sin comentar el metoxiflurano. Este anestésico datos que indiquen que la incidencia de hepatitis por halotano está
producir una disminución de la respuesta si los anticuerpos del

Cuadro 14-2 Factores de riesgo de hepatitis por
paciente están dirigidos, al menos en parte, contra epitopos de
anestésicos
conformación de los neoantígenos de TFA.
Sexo La segunda prueba inmunoquímica que se ha utilizado para
la detección de anticuerpos en el suero de pacientes con diagnós-
Edad tico clínico de hepatitis por halotano, se basa en la metodología
Obesidad ELISA (análisis de inmunoabsorción unida a enzimas), más rápida,
Inducción enzimática fácil y potencialmente más sensible. El antígeno de prueba se aplica
Exposición previa a la anestesia directamente en los pocillos de las microplacas. Una de las técnicas
de ELISA descritas utiliza como antígeno microsomas de conejos
Genética tratados con halotano. Con este método, se ha demostrado la pre-
sencia de anticuerpos en el suero de 16 de 24 pacientes (67%)126 y
en 28 de 39 (72%)126 pacientes con diagnóstico clínico de hepatitis
aumentada en pacientes con hepatopatía independiente de la expo- por halotano. En otra prueba ELISA se utiliza como antígeno el
sición previa al halotano. Sin embargo, dado que el halotano puede hapteno TFA en forma de suero de conejo-TFA. Se observaron
producir hepatotoxicidad directa y hay otras alternativas para la respuestas positivas para albúmina en 2 de 6 pacientes (33%)127 y
anestesia general, es prudente evitar el halotano y los otros anesté- en cinco de seis (83%)128. Hace menos tiempo se han utilizado
sicos inhalatorios fluorocarbonos en pacientes con hepatopatía como antígenos en la prueba de ELISA proteínas purificadas de
previa. hígado de rata. En un estudio que utilizaba tres de los neoantígenos
purificados TFA-proteínas (100, 80, y 57 kd), el 79% de un grupo
Pruebas para detectar a los pacientes sensibilizados de 24 pacientes de hepatitis con halotano fue positivo para la
frente a los anestésicos fluorados prueba129.
El diagnóstico de hepatitis por halotano ha sido siempre de
exclusión, después de descartar otras causas posibles de lesión
hepática como las hepatitis A, B y C, el citomegalovirus y el virus Nefrotoxicidad relacionada con el flúor
de Epstein-Barr, los fármacos hepatotóxicos, la hipotensión y la
hipoxia. Uno de los objetivos más importantes de la investigación Hay pruebas de que los anestésicos inhalatorios pueden producir
sobre hepatitis por halotano, es el desarrollo de una prueba que cambios en la fisiología renal. El halotano y el enflurano disminu-
detecte a los pacientes sensibilizados con riesgo de desarrollar yen el filtrado glomerular y el flujo sanguíneo renal, mientras que
una respuesta de hipersensibilidad en la reexposición al halotano el isoflurano puede reducir el filtrado pero tiene pocos efectos en el
u otros anestésicos inhalatorios, así como la identificación de flujo renal. Los anestésicos inhalatorios halogenados modernos
pacientes con la enfermedad (cuadro 14-3). Las pruebas desarro- tienen efectos mínimos en la fisiología renal. Sin embargo, a pesar
lladas miden los anticuerpos séricos en los pacientes con hepati- de estos efectos fisiológicos, la autorregulación renal protege al
tis por halotano. Se han descrito dos tipos de pruebas in riñón de los descensos del flujo sanguíneo que pueden causar los
munoquímicas para detectar estos anticuerpos. La primera es la anestésicos inhalatorios. Además, parece que el filtrado glomeru-
inmunotransferencia. Se utilizan como antígenos proteínas milar disminuido por la bajada de la presión arterial vuelve a los
crosomales procedentes de ratas o conejos tratados con halotano, valores basales cuando se normaliza la presión arterial. El meta-
separadas en polipéptidos mediante electroforesis en gel sodio bolismo de algunos anestésicos inhalatorios halogenados puede
dodecil sulfato-poliacrilamida y transferidos a la superficie de producir flúor inorgánico, que puede ser nefrotóxico directo. Se
membranas de nitrocelulosa. Con esta técnica, 42 de 68 pa revisa a continuación el potencial de nefrotoxicidad relacionada
cientes (62%) con diagnóstico clínico de hepatitis por halotano con el flúor después de la administración de anestésicos inhalato-
tuvieron un resultado positivo para los anticuerpos inducidos rios halogenados.
por halotano92. Aunque este método proporciona información
importante sobre la masa molecular aparente de los neoantígenos Metoxiflurano
que reaccionan con los anticuerpos de los pacientes, es laborioso El metoxiflurano ya no se utiliza en anestesia; sin embargo, se
y lleva mucho tiempo. También tiene la desventaja de ser intrín- comenta la nefrotoxicidad por el flúor inorgánico liberado después
secamente menos sensible que otros métodos porque implica las del metabolismo del metoxiflurano como base para entender el
condiciones de desnaturalización de las proteínas de la electro- potencial nefrotóxico de los anestésicos fluorados presentes actua-
foresis con gel sodio dodecil sulfato-poliacrilamida. Esto puede les y futuros. En los estudios con metoxiflurano se demostró insu-
ficiencia renal poliúrica como resultado de las altas concentraciones
de flúor inorgánico. En los pacientes con niveles de flúor inorgá-
nico inferiores a 50 mmol/l no hubo síntomas de lesión renal. Los
Cuadro 14-3 Evaluación de la disfunción hepática que tenían de 50 a 80 mmol/l presentaron lesión moderada y niveles
postoperatoria de entre 80 y 120 mmol/l se asociaron a lesión grave. Varios pacien-
tes con concentraciones de flúor inorgánico superiores a 120 mmol/l
Anamnesis y exploración física murieron.
Tratamiento con fármacos Se han propuesto varios mecanismos para explicar la lesión
Exposición previa a anestésicos renal por flúor inorgánico después de la administración de metoxi-
flurano. Uno de ellos implica la reducción de la actividad de la
Evolución intraoperatoria adenilciclasa provocada por el flúor con el consiguiente efecto
Evolución postoperatoria sobre la hormona antidiurética130. Otro la atribuye a efectos en el
Pruebas complementarias sistema de concentración renal a contracorriente por el aumento
Detección de anticuerpos del flujo medular renal producido por el flúor. Sin embargo, se cree
que le mecanismo que afecta al metabolismo intrarrenal de metoxi-
flurano y la producción intrarrenal de ion es una causa importante
de toxicidad renal por metoxiflurano131.
A pesar de la relación global entre nefrotoxicidad y concen-
traciones máximas de flúor sérico, hay variabilidad individual en
el grado de nefrotoxicidad por metoxiflurano. Estas diferencias
entre pacientes pueden deberse a la heterogenicidad genética, las
interacciones medicamentosas, la nefropatía previa y a otros
muchos factores.
Enflurano
A diferencia del metoxiflurano, el enflurano sólo produce descen-

sos transitorios de la capacidad de concentración renal. Cuando se
compara con el metoxiflurano, las concentraciones séricas de flúor
después de la anestesia con enflurano alcanzan el máximo antes y
descienden con más rapidez, lo que destaca la importancia de la
liposolubilidad a la hora de determinar la exposición total al flúor
(fig. 14-18). Algunos clínicos sospechan que cuando se administra
enflurano a pacientes con nefropatía previa, se puede producir
disfunción renal añadida. Sin embargo no se han confirmado estos
temores.
Isoflurano
El isoflurano, isómero del enflurano, se desfluora mucho menos
que éste. Dada su resistencia a la desfluoración y la escasez de
efectos tóxicos que presenta, se ha estudiado la utilización pro-
longada del isoflurano fuera del quirófano. Se analizó su eficacia
en la sedación a largo plazo de pacientes mantenidos con venti-
lación mecánica132,133. En el primer estudio, se determinó la con-
centración más alta de flúor sérico en un niño de 2 años al que Figura 14-18 Concentraciones de flúor inorgánico en suero (F−) antes
se administró 73 CAM/horas de isoflurano y tenía un nivel de y después de la administración de anestesia con metoxiflurano, sevoflurano,
enflurano, isoflurano y desflurano. Después de concentraciones alveolares
flúor sérico de 37,4 mmol/l134. En el segundo estudio, se adminis- mínimas (CAM) de 2 a 3/horas de metoxiflurano, la concentración máxima
tró a pacientes pediátricos sometidos a ventilación mecánica iso- de F− fue de 61 ± 8 mol/l, que disminuyó rápidamente. La anestesia con
flurano de 13 a 497 CAM/horas. La concentración más alta de sevoflurano a 3,7 CAM/horas produjo una concentración máxima de F− de
F− sérico fue de 26,1 mmol/l, sin alteraciones en la creatinina 30,6 ± 2 mol/l, que disminuyó con más rapidez que en el caso del
sérica ni en la osmolaridad133. Podemos concluir con seguridad a metoxiflurano, pero permaneció alta más días. Después de 2,7 CAM/horas
partir de estos estudios que se puede administrar isoflurano de enflurano, la concentración máxima de F− fue de 22,2 ± 2,8 mol/l, que
durante períodos muy largos sin que se produzcan concentracio- tardó también en disminuir varios días. No hubo aumento después de la
administración de desflurano, y muy poco después de la administración
nes séricas de flúor significativas; sin embargo, deben controlarse de isoflurano.
cuidadosamente las influencias en el metabolismo y en las fun-
ciones hepática y renal.
Sevoflurano en cinco pacientes, no hubo datos de lesión renal (según la urea

El sevoflurano se desfluora por metabolismo oxidativo (fig. 14-9) y creatinina séricas) en este estudio. En un estudio similar com-
aproximadamente en la misma medida que el enflurano135. En parando el isoflurano y el sevoflurano a exposiciones más altas
estudios clínicos se ha observado que las concentraciones de flúor (CAM 13,5 horas) la semivida de eliminación del flúor fue de
sérico con frecuencia suben por encima de 50 mmol/l incluso 58 horas en los pacientes tratados con sevoflurano y la concen-
cuando el sevoflurano se administra en una intervención quirúr- tración media de flúor inorgánico notablemente más alta
gica de duración media134. La baja solubilidad del gas en sangre y (42,5 mmol/l)134. La mitad de los pacientes expuestos al sevoflu-
su eliminación rápida hacen que las concentraciones de flúor bajen rano tuvo concentraciones de flúor superiores a 50 mmol/l, pero
rápidamente después de la anestesia, y no se espera toxicidad renal tampoco hubo lesión renal aparente según las determinaciones
después de la administración de sevoflurano. En estudios in vivo de urea y creatinina. Higuchi y cols. analizaron la capacidad de
se ha demostrado que aunque la concentración máxima de flúor concentración renal después de la administración de 10,6 CAM/
es comparable a la que se observa con enflurano, el sevoflurano hora de sevoflurano o 8,5 CAM/hora de isoflurano en pacientes
tienen menos potencial nefrotóxico, según el análisis de la capaci- quirúrgicos. La concentración máxima media de flúor fue de
dad máxima de concentración de orina y de producción de N-acetil- 4,9 ± 2,5 mM en el grupo del sevoflurano y de 5,8 ± 0,4 mM en el
b-glucosaminidasa (NAG), un indicador de lesión tubular del isoflurano139. No hubo diferencias en la respuesta a vasopre-
renal136-138. sina entre ambos grupos. En un estudio comparativo multina-
En un estudio de 1994 se compararon las concentraciones cional abierto, se administró a los pacientes anestesia con
de flúor inorgánico después de las anestesias con sevoflurano sevoflurano a flujo bajo (1 l/min) (n = 98) o isoflurano (n = 90)
e isoflurano138. La semivida de eliminación del flúor fue de durante 2 horas al menos. Para valorar la función renal se deter-
8 horas. La concentración media de flúor después del sevoflu- minaron la urea, creatinina, glucosuria, pH de las proteínas y
rano fue de 30 mmol/l, aunque cinco de los pacientes superaron gravedad específica hasta 3 días después de la exposición. Las
los 50 mmol/l. La media con isoflurano fue muy inferior concentraciones máximas de flúor fueron más altas con sevoflu-
(3,9 mmol/l). Sin embargo, a pesar de las altas concentraciones rano (40 ± 16 mM) que con isoflurano (3 ± 2 mM). La urea y la
creatinina disminuyeron en ambos grupos, y no hubo alteracio- osmolaridad plasmática. La excreción urinaria de AQP2 aumentó
nes relevantes en los otros parámetros140. en el grupo del propofol junto con cambios en la AVP en plasma
Para valorar con precision el potencial lesivo del flúor inor- y orina. La AQP2 fue marcadamente inferior a los 90 minutos en
gánico con sevoflurano deben utilizarse análisis más sensibles el grupo de sevoflurano, y la osmolaridad urinaria mostró un
como el aclaramiento de creatinina (CCr), la osmolaridad urina- descenso transitorio pero significativo de forma paralela a la supre-
ria máxima, la excreción urinaria de NAG, b2-microglobulina y sión de AQP2, lo que indica que el sevoflurano puede haber alte-
alaninaaminopeptidasa. En un estudio se utilizaron varios de rado de forma transitoria la respuesta de APQ2 al aumento de la
estos parámetros y se observó nefrotoxicidad transitoria subclí- AVP intrínseca. Sin embargo, no está claro si esta observación se
nica en la anestesia con sevoflurano141. En este estudio, los pacien- puede aplicar sólo al sevoflurano o es característica de otros anes-
tes se sometieron a procedimientos ortopédicos periféricos de tésicos inhalatorios fluorados, porque no se han hecho estudios
duración superior a 5 horas y se anestesiaron con isoflurano o con éstos.
sevoflurano. Se registraron los resultados de dos grupos de
pacientes anestesiados con sevoflurano, los que tuvieron concen- Desflurano
traciones de flúor inorgánico inferiores a 50 mM/l (sevobajo) y En los estudios clínicos realizados con desflurano hasta ahora no
superiores a 50 mM/l (sevoalto). Esta clasificación se basaba en la se ha observado nefrotoxicidad. El desflurano es muy resistente a
concentración de flúor inorgánico una hora después de la inter- la desfluoración, y las concentraciones de flúor en cuero después
vención: 4,8 mM/l con isoflurano, 36,8 mM/l en el grupo sevobajo, de la exposición a este anestésico no están aumentadas respecto a
y 55,8 mM/l en el grupo sevoalto. La urea, la creatinina y el CCr las cifras previas148. Según estos datos, parece que el desflurano no
fueron normales en todos los grupos a lo largo del estudio. La es nefrotóxico.
osmolaridad máxima urinaria mostró tendencia a la lesión en el
grupo sevoalto. Las concentraciones de NAG fueron el doble de Halotano
altas en el grupo sevobajo que en el isoflurano y tres veces más altas El halotano no sufre desfluoración significativa en condiciones
en el grupo sevobajo, con datos de lesión renal subclínica en este clínicas normales y no es nefrotóxico. En pacientes anestesiados
último. La mitad de los pacientes del grupo sevoalto presentaron con halotano a 19 CAM/horas, las concentraciones máximas de
clínica de pérdida transitoria de la capacidad de concentración flúor en plasma fueron mucho más altas en el grupo del isoflurano
renal. La disfunción se resolvió en 6 días. En el editorial que que en el del halotano136.
acompañaba al estudio se indicaba que este estudio apunta la En resumen, la nefrotoxicidad debida al flúor es un tras-
posibilidad de lesión renal por sevoflurano en pacientes con alte- torno bien conocido, que históricamente se asoció a la admi-
ración de la función renal y aconsejaba no utilizarlo en este grupo nistración de metoxiflurano y a la exposición prolongada al
de pacientes142. Se ha publicado recientemente una segunda enflurano. Durante la administración de sevoflurano, las concen-
comunicación de lesión renal secundaria a flúor en un paciente traciones séricas de flúor inorgánico pueden superar los 50 mmol/l,
después de anestesia con sevoflurano143. Sin embargo, en varios nivel asociado a nefrotoxicidad; sin embargo, no se ha descrito
estudios clínicos se han observado concentraciones muy altas de ninguna relación entre el sevoflurano y la insuficiencia renal
flúor inorgánico en algunos pacientes después de la anestesia con poliúrica. Hay dos factores que pueden explicar las diferencias
sevoflurano sin efectos adversos evidentes. En una comunicación observadas entre el metoxiflurano y el sevoflurano. En primer
de 1996 se describían dos pacientes con estatus asmático refrac- lugar, la concentración máxima de flúor sérico no es lo que deter-
tario sometidos a exposición prolongada a sevoflurano sin cir- mina la lesión, sino la duración del aumento de flúor sistémico
cuito cerrado144. A pesar de las concentraciones muy altas de flúor (el área bajo la curva del flúor sérico). El sevoflurano es menos
inorgánico no sufrieron lesiones evidentes. Parece que el poten- soluble que el metoxiflurano y por tanto se elimina con más
cial de la anestesia con sevoflurano para lesión o deterioro renal rapidez. En segundo lugar, el hígado es el órgano fundamental
significativos en pacientes sanos debido al flúor inorgánico no es del metabolismo del sevoflurano, mientras que tanto el hígado
un problema clínico importante. como los riñones metabolizan el metoxiflurano, y parece que la
Sin embargo, hay varios grupos investigando si el sevoflu- producción intrarrenal de flúor procedente del metoxiflurano
rano afecta a la función tubular renal en pacientes con deterioro contribuye a su nefrotoxicidad.
de esta función. Cozen y cols. compararon el sevoflurano (n = 21)
con el enflurano (n = 20) a 4 l/min de gas fresco en pacientes con
insuficiencia renal crónica (creatinina >1,5 mg/dl). Aunque la Degradación de los anestésicos
concentración máxima de flúor era considerablemente más alta en
el grupo de sevoflurano (25 ± 2,2 mM) que en el de enflurano por absorbentes del dióxido de carbono
(13,3 ± 1,1 mM), no se encontraron diferencias en la insuficiencia
renal postoperatoria145. Tsukamoto y cols. compararon el sevoflu- Sevoflurano y compuesto A
rano (n = 7) con el isoflurano (n = 7) en pacientes con afectación Durante la interacción del sevoflurano con los absorbentes del
moderada de la función (CCr entre 10 y 55 mM/min). Se determi- dióxido de carbono se forman varias sustancias de descomposi-
naron el flúor, el NAG urinario, la g-glutamil transpeptidasa ción, siendo el fluorometil-2-2-difluoro-1-(trifluorometil) vinil
(g-GTP), y la b2-microglobulina hasta 2 semanas después de la éter (compuesto A) el producto de degradación detectado más
intervención. A excepción de la concentración de flúor (grupo abundante (fig. 14-19)149-151. La absorción de un protón del grupo
sevoflurano >>> grupo isoflurano), no se observaron diferencias isopropilo del sevoflurano por sosa cálcica inicia la deshidrofluo-
en los parámetros renales entre ambos grupos146. En un estudio ración del sevoflurano para formar compuesto A. Este proceso es
más reciente, Morita y cols.147 evaluaron el efecto de la anestesia similar a la cesión de un protón del halotano a sosa cálcica para
con sevoflurano (n = 15) y con propofol (n = 15) en la concentra- formar bromoclorodifluoroetano (BCDFE, F2C = CBrCl).
ción urinaria y en los niveles de acuaporina-2 (AQP2). La AQP2 El compuesto A ha sido objeto de intenso estudio y debate
es una proteína de los canales de agua regulada por arginina vaso- desde la introducción del sevoflurano en la práctica clínica en
presina (AVP) localizada en la región apical de las células de los Estados Unidos en 1995. Morio y cols. descubrieron que las con-
túmulos colectores renales. En ambos grupos, aumentaron las concentraciones altas de compuesto A podían producir lesión renal y
centraciones plasmática y urinaria de AVP, aunque se mantuvo la muerte en ratas142. En otros estudios se confirmaron los hallazgos
de urea y creatinina no se alteraron. En otros estudios se ha uti-
lizado la urea y la creatinina en suero como marcadores de lesión
renal para evaluar la función del riñón después de la anestesia
con sevoflurano a flujo bajo en circuito158, y en ninguno de ellos
se han observado cambios en estos marcadores en el pre y el
postoperatorio157-159.
Se ha argumentado que la determinación de urea y de
creatinina no son pruebas suficientemente sensibles para detectar
Figura 14-19 Degradación del sevoflurano en presencia de base. una lesión renal después de la exposición al compuesto A157-160.
En un primer intento de abordar este problema, Kumano y
cols. determinaron la excreción urinaria de varias enzimas tubu-

lares renales para valorar la lesión renal. La excreción renal de
de Morio y cols. y se demostró que la lesión renal aparece cuando alanina aminopeptidasa y de NAG (marcadores enzimáticos de
los niveles de compuesto A llegan a 25 a 50 ppm o más152. La necro- integridad renal) aumentó 7 días después de la exposición a
sis se observa sobre todo en las células del túbulo proximal en la 7,6 CAM/horas enflurano, pero en los pacientes a los que se
porción externa de la médula y el porcentaje de células lesionadas adminisró sevoflurano a 9,6 CAM/horas no se observaron
fue menor 4 días después de la exposición que al día siguiente de cambios. La excreción renal de g-GTP, b2-microglobulina, urea y
la misma, lo que encaja con reparación después de la lesión renal153. creatinina no se modificó161. Bito y cols. estudiaron a 48 pacientes
Estos y otros estudios indican que existe un umbral para la lesión sometidos a gastrectomía anestesiados con sevoflurano a bajo
renal de 150 a 300 ppm-horas de exposición al compuesto A flujo (1 l//min) (n = 16) y a alto flujo (6 a 10 l/min) (n = 16) y con
(50 ppm administrado durante 3 horas)153,154. Keller y cols. comu- isoflurano a bajo flujo (1 l/min) (n = 16), y determinaron, además
nicaron que concentraciones inhaladas de compuesto A superiores de la urea y la creatinina, el aclaramiento de creatinina, la NAG
a 114 ppm se relacionaban con aumentos de urea, creatinina y y la alanina aminopeptidasa162. La concentración media de com-
cociente NAG/creatinina dependientes de la dosis153. A 202 ppm se puesto A inhalado fue de 20 ppm en el grupo sevobajo, y la dura-
observaron cambios histológicos moderados, y todas las alteracio- ción media de la exposición a esta concentración fue de 6,11 ho-
nes químicas e histológicas se normalizaron en los 14 días siguien- ras. La única diferencia observada entre los grupos sevobajo y
tes a la exposición. La toxicidad renal depende de la dosis y del sevoalto fue el grado de formación de compuesto A. Los datos
tiempo; a mayor exposición a lo largo del tiempo, mayor lesión. postoperatorios no mostraron efectos significativos del com-
Durante la anestesia con sevoflurano en un sistema cerrado o semi- puesto A durante la anestesia con sevoflurano en ningún marca-
cerrado con flujo de gas fresco bajo, los pacientes están expuestos dor de función renal. La urea y la creatinina postanestésica
de forma sistemática al compuesto A. descendieron, el aclaramiento de creatinina aumentó, y la excre-
Se han llevado a cabo varios estudios en pacientes quirúr- ción de NAG y alanina aminopeptidasa aumentaron en todos los
gicos y en voluntarios para investigar la posible asociación entre grupos respecto a los valores preanestésicos, pero no se observa-
la anestesia con sevoflurano y la lesión renal como consecuencia ron diferencias importantes entre los grupos. Kharasch y cols.163
de la exposición al compuesto A durante la anestesia. En un realizaron un estudio similar en el que 73 pacientes quirúrgicos
primer estudio, Bito e Ikeda expusieron a 10 pacientes al sevoflu- fueron anestesiados con sevoflurano o isoflurano a flujo de 1 l/
rano durante más de 5 horas en circuito cerrado utilizando sosa min de gas fresco. La duración de la anestesia fue de 3,7 y 3,9
cálcica como absorbente149. Las concentraciones máximas de horas, y la concentración máxima inhalada de compuesto A fue
compuesto A fueron de 19,5 ± 5,4 ppm, y la urea, la creatinina y de 27 ppm (intervalo, 10 a 67 ppm). Las áreas por debajo de las
los electrólitos en suero no se modificaron en general. En un curvas de las concentraciones de compuesto A inspirado y
estudio de seguimiento realizado por los mismos autores, se espirado frente al tiempo fueron 79 ppm-horas (intervalo, 10 a
expusieron 10 pacientes al sevoflurano a 1 l/min de gas fresco 223 ppm-horas) y 53 ppm-horas (intervalo, 6 a 159 ppm-horas),
durante 10 horas. Las concentraciones medias de compuesto A respectivamente. No hubo diferencias significativas entre los
fueron de 24,3 ± 2,4 ppm, y las pruebas habituales de función grupos en cuanto a los valores postoperatorios de urea, creatinina
renal no mostraron cambios respecto a las preoperatorias155. y excreción urinaria de proteínas y glucosa (marcadores de
Frink y cols. determinaron la concentración de compuesto A en función reabsortiva proximal) ni de NAG, a-glutatión-S-transferasa
16 pacientes quirúrgicos durante anestesia con sevoflurano a (a-GST) tubular proximal, π-GST tubular distal (marcadores de
flujos bajos de 3 horas de duración, utilizando como absorbente necrosis de células tubulares). Los autores concluyeron que la
sosa cálcica (n = 8) o Baralyme (n = 8)156. Las concentraciones anestesia con sevoflurano a bajo flujo de duración moderada en
máximas de compuesto A fueron de media 8,16 ± 2,67 ppm con la que se forma compuesto A era tan segura como la anestesia
sosa cálcica y 20,28 ± 8,6 ppm con Baralyme. En el circuito respi- con isoflurano a bajo flujo. Nishiyama y cols. estudiaron el efecto
ratorio de uno de los 8 pacientes del grupo del Baralyme se halló de la exposición repetida al sevoflurano en un plazo de 30 a
una concentración de compuesto A de 60,8 ppm. En el mismo 90 días en pacientes neuroquirúrgicos164. A 10 de ellos se les admi-
estudio, ninguno de los 8 voluntarios del grupo de la sosa cálcica nistró sevoflurano a 6 l/min de gas fresco en dos ocasiones. Se
superó las 50 ppm de compuesto A. determinó el flúor inorgánico sérico un día después de la inter-
En un estudio más amplio, Bito e Ikeda analizaron a 100 vención, y la urea, creatinina, b2-microglobulina sérica y urinaria,
pacientes quirúrgicos sometidos a resección de tumores de cabeza NAG urinaria y AST, ALT y bilirrubina total séricas a los 7 días.
y cuello en los que no se esperaba que la intervención durara más La b2-microglobulina urinaria, las AST y ALT sobrepasaron las
de 10 horas. Se utilizó anestesia con sevoflurano con flujo bajo de concentraciones normales después de las dos anestesias, sin que
gas fresco a 1 l/min en 50 pacientes y con isoflurano en otros 50157. se observaran diferencias entre los grupos. La segunda exposi-
Las concentraciones máximas medias de compuesto A en el ción al sevoflurano no cambiaba el metabolismo renal y hepático
grupo del sevoflurano fueron de 24,6 ± 7,2 ppm. Aunque se del sevoflurano. Estos cambios indicaban lesión renal y hepática
observó un aumento de bilirrubina, AST y ALT en el postopera- leves. La duración de la anestesia durante la primera
torio en ambos grupos, no hubo diferencias significativas de estos y segunda exposición fue de 4,3 ± 0,6 horas y 4,0 ± 0,6 horas,
parámetros entre ellos. Las concentraciones pre y postoperatorias respectivamente.
Tabla 14-4 Porcentaje de voluntarios con resultados anómalos en las pruebas renales a las 8 horas de anestesia con sevoflurano a 1,25 CAM
Estudio de Eger165 Estudio de Ebert166
Determinación Día 1 (%) Día 2 (%) Día 3 (%) Día 1 (%) Día 2 (%) Día 3 (%)
Glucosa 75 50 80 15
Albúmina 88 60 90 31 31 31
a-GST 43 70 70 54 54
π-GST 25 38 38 *
Exposición CAM/ 328 ppm/h 240 ppm/h

horas
*La media del grupo estaba aumentada de forma significativa sobre la basal. No se comunicaron datos individuales. La concentración de urea y creatinina séricas fue normal
en todos los pacientes en todo momento.
CAM, concentración alveolar mínima; GST, glutatión-S-transferasa.
En estudios más recientes en seres humanos se han obser- de la a-GST en orina170. En un estudio posterior, Ebert y cols.
vado cambios renales después de la administración de sevoflu- encontraron que la exposición a sevoflurano a CAM-horas a
rano en exposiciones prolongadas. Eger y cols.165 y Ebert y cols.166 1 l/min de gas fresco, con una concentración media máxima de
expusieron a voluntarios a anestesia con sevoflurano a 1,25 CAM compuesto A de 39 ppm y una exposición total al compuesto A
durante 8 horas o con desflurano a flujo de 2 l/min de gas fresco, de 152 ppm-horas, no produjo cambios en la urea, cretinina ni
y analizaron los valores de urea, creatinina y marcadores enzimá- en los marcadores enzimáticos de lesión renal o hepática (AST,
ticos de función urinaria pre y postexposición a los 3, 5 y 7 días ALT y fosfatasa alcalina)171.
después de la exposición (tabla 14-4). Ninguno de los investiga- En varios estudios se ha probado la utilización de sevoflu-
dores observó diferencias entre las concentraciones pre y post rano en pacientes pediátricos (v. cap. 72). En una comunicación
exposición de urea y creatinina entre ambos grupos, pero reciente, se compararon las anestesias con halotano y con sevoflu-
encontraron diferencias significativas en los marcadores enzimá- rano en niños con una media de edad de 6 años172. Con una
ticos de integridad renal (a-GST y π-GST), albuminuria y gluco- exposición parecida, el grupo del sevoflurano presentó concentra-
suria en el grupo expuesto a sevoflurano. Todas las alteraciones ciones mucho más altas de flúor inorgánico. No se observaron
renales fueron transitorias y se recuperó la función normal a los diferencias significativas en la urea y la creatinina, y no se notificó
4 días de la exposición en todos los voluntarios menos en uno, toxicidad renal secundaria al flúor en los pacientes pediátricos
cuya función renal se normalizó a las 2 semanas. En los volunta- después de la anestesia con sevoflurano. No se realizaron otras
rios de Eger, la inspiración repetida de sevoflurano produjo una pruebas de función renal. En otro estudio, niños en las clases I y
concentración media de compuesto A inspirado de 41 ppm, y la II del ASA, con edades entre los 3 meses y los 7 años, se expusieron
exposición total fue de 328 ppm-horas. En el estudio de Ebert, a sevoflurano a 1 CAM con un flujo de gas fresco de 2 l/min173. El
los voluntarios se expusieron a una concentración media de com- tiempo medio de exposición fue de 240 minutos, y se utilizó
puesto A de 27 ppm y una exposición total de 216 ppm-horas. absorbente de dióxido de carbono fresco con cada paciente. La
Con excepción de la urea y la creatinina, en ambos estudios se temperatura de la sosa cálcica variaba entre los 23 °C y los 41 °C,
observaron cambios significativos en los marcadores urinarios. y las concentraciones de compuesto A inspiradas y espiradas
Los voluntarios de Ebert tuvieron un umbral más bajo en la curva fueron de 5,4 y 3,7 ppm, respectivamente. No hubo diferencias en
de toxicidad de compuesto A y mostraron cambios menos espec- los resultados de los parámetros químicos clínicos (AST, ALT,
taculares en todos los marcadores de lesión. Cuando Goldberg y fosfatasa alcalina, bilirrubina, urea y creatinina). La temperatura
cols. reprodujeron el estudio de Eger, obtuvieron concentraciones máxima de la sosa cálcica se correspondió con las concentraciones
medias de compuesto A inferiores (253 ppm-horas) y resultados máximas de compuesto A y con la superficie corporal del niño.
cualitativos renales similares167. Higuchi y cols.168 observaron un Hasta el momento no se han registrado alteraciones analíticas
aumento de excreción de las enzimas urinarias después de con- renales significativas en pacientes pediátricos después de la expo-
centraciones medias de compuesto A de 215 ppm-horas. En otro sición al sevoflurano.
estudio, Higuchi y cols. encontraron también proteinuria en En niños tiene un interés especial el HFIP, principal meta-
pacientes anestesiados con sevoflurano a bajo flujo (1 l/min) bolito del sevoflurano, porque su concentración puede aumentar
(n = 14) para someterse a intervenciones ortopédicas o dentales, en deficiencias de UGT, que conjuga el ácido glucurónico a HFIP
pero no en los anestesiados con sevoflurano a alto flujo (6 l/min) (fig. 14-9). En un estudio con ratas recién nacidas expuestas al
(n = 14) o con isoflurano a bajo flujo (n = 14)169. En los grupos de sevoflurano, se observaron concentraciones altas de HFIP libre
sevoflurano se observó un aumento de la excreción urinaria durante los 21 primeros días de vida174.
de NAG, mientras que la urea, la creatinina y el aclaramiento de Se ha planteado la hipótesis de que el compuesto A produce
creatinina no se alteraron en ningún grupo. Eger y cols. observa- lesiones graves en los riñones de ratas pero no en los humanos
ron en voluntarios expuestos a sevoflurano o desflurano a 1,25 debido a las diferencias de concentración de enzimas b-liasa que
CAM durante 4 horas (n = 9) o 2 horas (n = 7) a flujos de 2 l/min conjugan cisteína175, que se cree que cataliza la conversión de
de gas fresco, que la concentración media de compuesto A ins- compuesto A en un metabolito reactivo fluoruro de tionacil que
pirado era de 40 ppm. Respecto al desflurano, el sevoflurano puede acilar las proteínas renales y producir toxicidad (fig. 14-20).
administrado durante 4 horas producía un discreto aumento de La concentración de enzimas b-liasa del citosol y las mitocon-
la albúmina en orina y de la creatinina en suero y un aumento drias renales en ratas es de 20 a 30 veces superior que en el ser

Figura 14-20 Vía propuesta para la activación metabólica del compuesto A, que muestra la formación de conjugado de glutatión intrahepático (GSH) de
compuesto A, que se transloca al riñón donde la g -glutamil transpeptidasa, la cisteinil glicina dipeptidasa, y el conjugado de cisteína y b-liasa catalizan la
formación de un tiol nefrotóxico que puede acilar las proteína renales. (Adaptada de Martin JL, Kandel L, Laster, MJ y cols.: Studies of the mechanism of
nephrotoxicity of compound A in rats. J Anesth 11:32-37, 1997.)
humano176-178. Hay datos que apoyan la teoría de la b-liasa en la vía de la b-liasa (fig. 14-19)185, no disminuye la nefrotoxicidad
nefrotoxicidad debida a compuesto A. Parece que la b-liasa renal producida por el compuesto A, sino que se asocia a un aumento
media la toxicidad renal producida por varios alcanos fluorados de casi 3 veces de la frecuencia de lesión renal, del 19% al 53%.
que son estructuralmente similares al compuesto A179-181, y en la Estos hallazgos indican que la vía de la b-liasa puede ser en reali-
bilis y en la orina de tejidos humanos y de ratas expuestos al dad de desintoxicación. Desde este punto de vista, Kharasch y
compuesto A, se han identificado intermediarios metabólicos de cols.186 demostraron que el tratamiento previo de ratas con AOAA
la vía de la b-liasa158,163,177,178,182. El conjugado glutatión-S del com- protegía parcialmente frente a la diuresis y proteinuria debidos al
puesto A es nefrotóxico183, y la administración de ácido amino- compuesto A, pero no evitaba la glucosuria. En otro estudio, el
oxiacético (AOAA), inhibidor de la b-liasa (fig. 14-21), protege AOAA tampoco consiguió disminuir la lesión histológica renal, y
frente a la nefrotoxicidad del compuesto A en ratas184. Sin embargo, el tratamiento previo con acivicina la aumentaba significativa-
no hay acuerdo respecto a la relevancia de la vía de la b-liasa en mente185. Utilizando un planteamiento bioquímico, otros investi-
la lesión renal inducida por compuesto A182,185,186. Recientemente, gadores no pudieron detectar complejos de proteínas del metabolito
Altuntas y cols. describieron una vía adicional de metabolismo del compuesto A fluoruro de tionoacil en riñones de ratas después
del compuesto A, la sulfoxidación187. Estos investigadores demos- de la administración de compuesto A, lo que indica que la vía de
traron que los conjugados de cisteína y ácido mercaptopúrico de la b-liasa para el metabolismo del compuesto A no existe en las
compuesto A se metabolizaban a metabolitos sulfóxidos por vía ratas, o tiene una importancia mínima. Estos hallazgos indican que
enzimática y no enzimática. El proceso enzimático lo catalizaban otra vía del metabolismo del compuesto A puede ser la responsable
CYP3A1/2 y CYP3A4/5, y existe una diferencia de especie en los de la nefrotoxicidad de esta sustancia.
microsomas del hígado y el riñón humanos y de ratas (rata > Higuchi y cols. estudiaron el efecto de la anestesia con sevo-
humano e hígado > riñón). Se ha demostrado hace poco tiempo flurano e isoflurano a bajo flujo (1 l/min) en 17 pacientes con
que los conjugados sulfóxidos son más tóxicos que los correspon- insuficiencia renal moderada estable (creatinina sérica >1,5 mg/dl).
dientes conjugados de compuesto A con cisteína y ácido mer- No encontraron diferencias en la concentración de urea y de
captopúrico. Sin embargo, todavía no está claro el significado creatinina en los 14 días siguientes a la exposición, ni en el aclara-
toxicológico de la sulfoxidación del compuesto A a conjugado S. miento de creatinina a los 7 días de la exposición en ninguno de
Representa una ruta alternativa del metabolismo a la desacetila- los grupos, con exposiciones inferiores a 130 ppm-horas de com-
ción o la vía de la b-liasa. Existen dudas de que esta sulfoxidación puesto A188. En un ensayo multicéntrico controlado y aleatorizado,
se produzca in vivo, y de su importancia toxicológica. Conzen y cols. estudiaron a 116 pacientes con insuficiencia renal
Algunos investigadores han comunicado que el tratamiento estable (CCr >1,5 mg/dl) a los que se administró anestesia con
previo de ratas con AOAA y acivicina (AT-125), inhibidores de la sevoflurano a bajo flujo (1 l/min) (n = 59) o isoflurano (n = 57)189.
con enfermedades renales, y que su administración siga las normas

del envase.
Halotano y bromoclorodifluoroetano
Los absorbentes del dióxido de carbono también degradan el
halotano mediante una reacción de deshidrofluoración y se
forma BCDFE (F2C = CBrCl). Eger y cols. compararon en un
estudio la posible nefrotoxicidad del BCDFE con la del com-
puesto A190, y observaron que: 1) el BCDFE era un 80% menos
reactivo que el compuesto A; 2) el halotano degradaba al BCDFE
de 20 a 40 veces menos que el sevoflurano al compuesto A en un
sistema circular estándar; 3) el BCDFE era un 75% menos nefro-
tóxico que el compuesto A en ratas, y 4) los compuestos que
bloqueaban la vía de la b-liasa renal no cambiaban o disminuían
la lesión renal por BCDFE, mientras que los mismos bloqueantes
o no cambiaban o aumentaban la lesión renal producida por
compuesto A (fig. 14-21), lo que indica que el BCDFE y el com-
puesto A pueden producir lesión renal por mecanismos diferen-
tes. Estos estudios indican claramente que el riesgo de que el
BCDFE produzca nefrotoxicidad cuando se utiliza halotano es
mínimo.
Figura 14-21 Pasos esenciales en la vía de la b-liasa: primero, conjugación
del compuesto A con glutatión en el hígado mediada por glutatión-S-
transferasa; este conjugado es transportado al riñón. Segundo, el
Monóxido de carbono y calor
conjugado glutatión-S-transferasa se convierte en cisteína-S-conjugado, El monóxido de carbono (CO) es un gas incoloro e inodoro que es
proceso mediado por la g-glutamil transpeptidasa. El conjugado cisteína-S tóxico porque desplaza el oxígeno de la hemoglobina en la sangre
de compuesto A se convierte en tiol reactivo, reacción mediada por la produciendo carboxihemoglobina. Su afinidad por la hemoglobina
cisteína conjugada b-liasa renal; La dl-butionina-(S,R)-sulfoximina (BSO) es 250 veces superior a la del oxígeno. Todas las personas tienen
agota los depósitos endógenos de glutatión en el organismo, la acivina algo de CO unido a la hemoglobina en la sangre, un 1% los no
(AT-125) inhibe la actividad de la g-glutamil transpeptidasa, y el ácido fumadores y hasta un 10% los fumadores. Las concentraciones
monooxiacético (AOAA) inhibe la actividad de la b-liasa. El compuesto A,
sus conjugados y el tiol reactivo pueden producir necrosis renal, que es
altas de CO pueden producir problemas neuropsiquiátricos en los
posible en ratas después de la administración de compuesto A, y tanto en pacientes, y cuando llegan al 50% pueden producir la muerte.
ratas como en seres humanos la administración de este compuesto puede Durante la anestesia se han descrito casos de toxicidad por CO191-196.
producir glucosuria y enzimuria. Es difícil controlar la concentración de CO porque los pulsioxíme-
tros no distinguen entre carboxihemoglobina y oxihemoglobina.
Masimo acaba de desarrollar un pulsioxímetro que puede corregir
este problema.
La exposición total al sevoflurano fue de 201,3 ± 98 minutos, con Todos los anestésicos inhalatorios producen cierta canti-
una exposición media al compuesto A de 18,9 ± 7,6 ppm. La media dad de CO cuando reaccionan con las bases fuertes en los absor-
de exposición al isoflurano fue de 213,6 ± 83,4 minutos, y se utilizó bentes de dióxido de carbono (CO2) relativamente secos (<5%
Baralyme como absorbente de dióxido de carbono. No se encon- de agua)197. En la producción de CO influyen varios factores
traron cambios significativos en la urea y creatininas séricas, ni en como la elección del anestésico, la concentración de anestésico
el aclaramiento de creatinina y las proteínas y la glucosa en orina inspirado y el tipo, temperatura y, lo más importante de todo, el
a las 24 y a las 72 horas después de la exposición a cualquiera de grado de sequedad del absorbente de CO2198. El desflurano es el
los dos anestésicos. anestésico inhalatorio que produce más CO, seguido por el enflu-
¿Qué significa esto y como se traduce en la asistencia a los rano, isoflurano y el halotano y sevoflurano con cantidades
pacientes? En un sistema cerrado con un absorbente cálcico de mínimas (fig. 14-22)198,199. Se ha descrito formación intraopera-
dióxido de carbono (sosa cálcica o Baralyme), los pacientes toria de CO con el desflurano, el enflurano y el isoflurano, con
expuestos al sevoflurano inhalan compuesto A. Las concentracio- concentraciones de CO superiores a las establecidas como seguras
nes típicas observadas en condiciones clínicas pueden variar y por la U.S. Environmental Protection Agency. El desflurano, el
dependen de varios factores, siendo el fundamental el flujo de gas enflurano y el isoflurano son éteres de difluorometil-etil, mien-
fresco inspirado. El factor clave para determinar el potencial tras que el sevoflurano es un éter monofluorometil y el halotano
tóxico del sevoflurano es la exposición total más que la concen- es un alcano. El mecanismo específico parece ser la abstracción
tración absoluta, expresando la exposición como el producto de de un protón difluorometoxi desde el anestésico catalizada por
la concentración y el tiempo. De los múltiples estudios publicados una base (fig. 14-23)199. Además, se ha observado que la abstrac-
hasta el momento se deduce que el umbral mínimo para que el ción de un protón desde el grupo difluorometoxi es mayor con el
sevoflurano y el compuesto A produzcan cambios renales es hidróxido de potasio (KOH) que con el de sodio (NaOH)199,200.
150 ppm/horas. Con un flujo de gas fresco de 2 l/min, estas con- El hidróxido de bario (Ba[OH]2) contiene un 4,6% de KOH,
centraciones sólo se alcanzan en condiciones de exposición pro- mientras que la sosa cálcica contiene sólo un 2,5% de KOH y un
longada al sevoflurano y no supone un problema para la gran 1,5% de NaOH. A diferencia del KOH y el NaOH, el Ba(OH)2 no
mayoría de los pacientes sometidos a cirugía y anestesia. En expo- abstrae un protón del radical difluorometoxi y cataliza la forma-
siciones prolongadas al sevoflurano, cuando se han observado ción de CO a partir de los anestésicos inhalatorios. Puesto que
alteraciones renales, éstas han sido transitorias. Parece que el las bases divalentes Ca(OH)2 y Ba(OH)2 son los principales com-
compuesto A tiene interés académico y teórico, pero no hay datos puestos activos de los absorbentes, la capacidad para producir
de que el sevoflurano produzca toxicidad renal clínica significa- CO se agota rápidamente, mientras que los absorbentes mantie-
tiva. Se recomienda no administrar sevoflurano a los pacientes nen la capacidad de extraer CO2.
Parece que esto se relaciona con la práctica de limpiar el aparato
de anestesia con gas fresco a flujos altos durante el fin de semana,
lo que seca el absorbente de CO2. Las temperaturas altas también
se relacionan con el aumento de producción de CO.
En general, la toxicidad por CO tiene poca relevancia clínica,
con independencia del anestésico utilizado, siempre que se sigan
unas normas simples para reducir al mínimo o eliminar el CO,
como la utilización de absorbente fresco, el uso de sosa cálcica en
vez de Baralyme y, mejor todavía, de los absorbentes de CO2 a base
de calcio. También es útil evitar las técnicas que deshidratan el
absorbente de CO2 en el circuito anestésico, como el flujo bajo de

gas fresco, que es más barato y limita la desecación del absorbente.
Como último recurso, se puede rehidratar simplemente añadiendo
un vaso de agua (230 ml) por 1,2 kg de absorbente (bombona
estándar).
La interacción de los anestésicos inhalatorios con los
absorbentes de CO2 es una reacción exotérmica que produce
calor. La temperatura de las bombonas de CO2 durante la utili-
zación clínica varía entre los 25 y los 45 °C pero aumenta al dis-
minuir el flujo de gas fresco; el sevoflurano se asocia a una mayor
producción de calor. Esta reacción produce HFIP, formaldehído,
metanol, formato de sodio y, lo más importante, hidrógeno. La
elevada producción de hidrógeno, hasta 3 moles por mol de sevo-
flurano, facilita la ignición, y la baja solubilidad en los tejidos
aumenta el riesgo de incendios en los aparatos de anestesia por
reacciones con absorbentes de CO2 desecados y sevoflurano202.
Estas reacciones pueden ser significativas y producir incendios,
gases tóxicos y lesiones a los pacientes203,204. En el laboratorio, la
exposición prolongada de 1 CAM de sevoflurano a absorbentes
de CO2 desecados, produjo temperaturas de la bombona superio-
res a 300 °C205. A estas temperaturas tan altas, las lesiones de los
pacientes como consecuencia de explosiones, incendios y el con-
tacto con los componentes plásticos del equipo de anestesia que-
mados y derretidos, son posibilidades reales. En dos estudios
recientes se notificaron concentraciones inferiores de productos
de degradación del sevoflurano con la utilización de absorbentes
de CO2 de última generación206,207. Es posible que pronto se sus-
tituyan los absorbentes de CO2 a base de hidróxido de sodio y de
Figura 14-22 Degradación anestésica del monóxido de carbono a

concentraciones alveolares mínimas (1,5 CAM) por hidróxido de barrio
cálcio (A) y sosa cálcica (B). Los puntos son la media ± DE (n = 3). Los
puntos a los 300 minutos reflejan el monóxido de carbono indetectable
procedente del sevoflurano (sevo), metoxiflurano (mtifo) y halotano (hal).
(Adaptada de Baxter PJ, Garton K, Kharasch ED: Mechanistic aspects of
carbon monoxide formation from volatile anesthetics. Anesthesiology
89:929-941, 1998.)
Los nuevos absorbentes de CO2 a base de hidróxido de

calcio, como el Amsorb y el DragerSorb Free no contienen NaOH

ni KOH, son químicamente inertes y no degradan los anestésicos
inhalatorios a CO ni el sevoflurano a compuesto A201. Los absor-
bentes completamente hidratados o los rehidratados no degradan
los anestésicos inhalatorios a CO. La sosa cálcica contiene un 15%
de agua y sólo cuando disminuye este grado de hidratación hasta
cerca del 1,4% se forman cantidades apreciables de CO. Por el
contrario, el Baralyme contiene un 13% de agua, y el umbral de
hidratación antes de que se forme CO es el 4,8%. Sin embargo, Figura 14-23 Mecanismo propuesto de formación de monóxido de carbono
a partir de anestésicos difluorometil-etil éter. Se muestra la estructura del
incluso con este umbral se produce muy poco CO. Para que se
isoflurano (X = Cl) y del desflurano (X = F), junto con el supuesto mecanismo de
produzcan grandes cantidades de CO el absorbente debe estar seco formación concomitante de trifluorometano. El agua en la línea 3 también
o casi seco, para lo que necesita flujos altos de gas seco (10 l) puede reaccionar como OH−. (Adaptada de Baxter PJ, Garton K, Kharasch ED:
durante períodos prolongados (1 a 2 días). Algunos pacientes Mechanistic aspects of carbon monoxide formation from volatile anesthetics.
tenían niveles altos de CO, uno de ellos los lunes en concreto191. Anesthesiology 89:929-941, 1998.)
hidróxido de bario por los nuevos no destructivos y menos reac- en la médula ósea en pacientes graves, y las pruebas también
tivos a base de hidróxido de calcio. indican que estos cambios pueden prevenirse tratando al paciente
previamente con grandes cantidades de ácido fólico. Este fármaco
se convierte en 5,10-metileno tetrahidrofolato necesario para la
Otras formas de toxicidad síntesis de timidina (fig. 14-24). La degeneración combinada
subaguda de la médula espinal aparece sólo después de varios
Óxido nitroso y anestésicos inhalatorios meses de exposición diaria al N2O. Los síntomas y signos son
Se ha utilizado el óxido nitroso y se ha abusado de su uso desde entumecimiento y parestesias en las extremidades, pérdida de
su introducción en la anestesia en 1845. Tiene una capacidad equilibrio y marcha inestable, alteraciones del tacto y debilidad
única para oxidar la vitamina B12 e inactivar la metionina sintasa, muscular. En principio se pensó que la enfermedad era similar a
y es el único anestésico que produce toxicidad hematológica y la avitaminosis B12, pero el tratamiento con la vitamina no ali-
neurológica conocidas con su administración a largo plazo. Estas viaba los síntomas ni aceleraba la recuperación; el trastorno
reacciones tóxicas son consecuencia de la interrupción de varias aparece cuando se abusa del N2O durante períodos prolonga
vías implicadas en la química de un carbono. Después de varias ho- dos208,209. Continúan surgiendo comunicaciones esporádicas de
ras de anestesia con N2O, la actividad de la metionina sintasa trastornos neurológicos postoperatorios en pacientes expuestos
es muy baja. Esta enzima cataliza la conversión de metiltetrahi- al N2O210-212. Por todos estos motivos y por otros problemas
drofolato y homocisteína en tetrahidrofolato y metionina. La medioambientales que se comentarán más adelante, en la Unión
falta de producción de estas sustancias tiene varias consecuen- Europea y Japón se está planteando seriamente la eliminación del
cias bioquímicas, como la disminución de la síntesis de timidina, óxido nitroso de la anestesia moderna.
que es una base esencial del ADN. La disminución de la síntesis
de timidina tarda en producirse pero dura varios días. El sín- Efectos en la reproducción y el desarrollo
drome clínico asociado a la oxidación de vitamina B12 es esen- Durante el embarazo, miles de mujeres se someten a interven-
cialmente el mismo que se observa en la anemia perniciosa: ciones quirúrgicas y anestesia por indicaciones no relacionadas
hematopoyesis megaloblástica y degeneración combinada sub con la gestación. La incidencia de aborto espontáneo o parto
aguda de la médula espinal. El tiempo que tarda un paciente prematuro es más alta después de la anestesia. Lo que no está
expuesto al N2O en sufrir hematopoyesis megaloblástica es varia- claro es si la causa precipitante es la enfermedad de la paciente,
ble. En los pacientes sanos sometidos a intervenciones progra- la intervención, la anestesia o la combinación de estos factores.
madas no se observan cambios megaloblásticos en la médula Es posible que un problema más grave de la anestesia en el emba-
ósea después de 6 horas, pero después de 12 horas de exposición razo sea la posibilidad de anomalías congénitas en la descenden-
al N2O al 50% hay cambios leves; después de 24 horas de expo- cia de la paciente. Durante los pasados 40 años se han llevado a
sición hay cambios importantes. Puede esperarse una aplasia cabo estudios para valorar la incidencia de varios riesgos relacio-
medular después de varios días de exposición continua. Hay nados con la anestesia y la cirugía durante el embarazo. En
escasos datos que indican que el N2O produce cambios precoces resumen, no se ha observado un aumento de muertes fetales ni
Figura 14-24 Conversión de metiltetrahidrofolato (5-metil THF) y homocisteína en tetrahidrofolato y metionina. dTMP, d-timidina monofosfato; dUMP, d-uridina
monofosfato; SAM, s-adenosil metionina.
de anomalías congénitas en la descendencia de las mujeres inter- sino también porque el N2O puede utilizarse para determinar la
venidas. Por el contrario, la incidencia de muerte postnatal en la importancia de la vitamina B12, el ácido fólico, la química de un
primera semana de vida era más alta cuando la intervención se carbono y el sistema adrenérgico en los procesos de desarrollo.
había realizado en el segundo o el tercer trimestre, pero no Existe consenso en que los efectos teratogénicos observados en
durante el primero. La incidencia de bajo peso al nacer y prema- animales expuestos a los anestésicos inhalatorios están produci-
turidad estaba aumentada con independencia del trimestre en dos por cambios fisiológicos relacionados con la anestesia más
que se realizó la intervención. No se determinó la causa de estos que con las propiedades teratogénicas inherentes al anestésico.
problemas, aunque el hecho de que ninguna forma de interven- Sin embargo, todos los hallazgos hacen hincapié en el potencial
ción o de anestesia concretas se asociara a una mayor incidencia, de los anestésicos para interferir en los procesos de desarrollo
indica que la enfermedad de la paciente era el factor fundamental independientemente del mecanismo.
en el resultado. Los estudios en seres humanos generalmente se han cen-

En los últimos años, el aumento de popularidad de la fecun- trado en los efectos psicológicos a largo plazo de los fármacos
dación in vitro ha permitido estudiar los efectos de los anestésicos administrados a la madre durante el parto, incluyendo la anestesia
en los óvulos. Se han estudiado los efectos de varios regímenes de epidural. Se ha afirmado que producen retraso psicomotor y difi-
anestesia sobre la tasa de fertilización y división de ovocitos, ges- cultades en el lenguaje en el lactante y el niño durante varios años.
tación y embarazo a término. Los resultados con los anestésicos Sin embargo, estas afirmaciones son polémicas. No se han estu-
generales han sido variables, aunque existe consenso sobre la pro- diado bien las alteraciones psicológicas de los hijos de madres
ducción de efectos adversos de los anestésicos inhalatorios213,214. anestesiadas con fármacos inhalatorios en cualquier momento del
En un estudio bien controlado de fertilización in vitro, no se parto, ni se ha investigado la función neuropsicológica de hijos de
observaron diferencias en las tasas de fertilización y de gestación personal de quirófanos expuestos a gases anestésicos residuales. No
en pacientes anestesiadas con isoflurano con o sin N2O, lo que se pueden sacar conclusiones firmes sobre el riesgo de teratogéne-
implica que la exposición corta al N2O no es perjudicial215. En una sis psicológica en los hijos del personal expuesto o de pacientes
publicación sobre extracción transvaginal de ovocitos y resultados anestesiadas hasta que se lleven a cabo más estudios. No hay datos
en la reproducción216 se comunicaba que la anestesia general con de que los anestésicos inhalatorios fluorados modernos sean muta-
N2O combinado con opiáceos, barbitúricos y halotano producía génicos o carcinogénicos.
una disminución significativa de la tasa de gestación (14,5%)
frente a la anestesia local (23,7%) y la anestesia epidural (25,8%). Neurotoxicidad de los anestésicos generales
No se notificaron efectos adversos en la recogida de ovocitos, En la comunidad anestésica existe un interés creciente por la neu-
formación del embrión y transferencia del mismo. En varios estu- rotoxicidad de los anestésicos generales223. Hay muchos datos
dios epidemiológicos publicados se ha estudiado la salud repro- obtenidos en estudios con animales de experimentación que
ductiva del personal de quirófano y consultas de odontología indican que los anestésicos generales pueden ser neurotóxicos en
expuesto a gases residuales. Los interesados pueden consultar el cerebro en desarrollo y senescente por un proceso de neurode-
estos estudios217. Uno de los defectos conocidos de muchos de los generación apoptósica acelerada224. Los datos actuales no clínicos
primeros estudios publicados era la falta de determinación cuan- implican a los antagonistas de los receptores de N-metil-d-aspar-
titativa de exposición al anestésico, que se trató en dos análisis tato y a los fármacos que potencian la transducción de señales de
retrospectivos más recientes217,218 en los que se intentó cuantificar GABA como posibles tóxicos para el cerebro en desarrollo225. La
la exposición al N2O en mujeres que trabajaban en clínicas den- combinación de fármacos anestésicos con actividad sobre ambos
tales. El resultado fue que en las consultas sin sistema de extrac- receptores tiene mayor potencial tóxico. Hay datos recientes de
ción de gases, la exposición a más de 5 horas se relacionó con que incluso las concentraciones bajas no apoptósicas de anestési-
disminución de la fertilidad, y a 3 horas con un aumento de los cos pueden perturbar el desarrollo dendrítico neuronal y producir
abortos espontáneos. por tanto una alteración de las redes neuronales en desarrollo226.
En general, el N2O es el único anestésico inhalatorio que En roedores, esta neurodegeneración se asocia a alteraciones cog-
ha demostrado ser teratogénico directo en animales de experi- nitivas que se caracterizan por déficits de aprendizaje y memoria
mentación, pero en condiciones experimentales consideradas manifestados en la vida adulta227. En varios estudios de cohortes en
extremas. Las ratas expuestas a concentraciones altas (50 al 75%) seres humanos se ha demostrado una asociación entre cirugía en
durante períodos de 24 horas durante la organogénesis y a bajas el período neonatal y alteraciones del desarrollo neurológico228,229
concentraciones (0,1%) de forma continua a lo largo de la gesta- (v. cap. 72). En un amplio estudio de cohortes se encontró una
ción, presentaron una incidencia más alta de muerte fetal y de clara asociación entre dificultades neurosensoriales y cirugía en
anomalías esqueléticas y viscerales. Una alteración concreta lactantes pretérmino230, y en otro más reciente se comunicó que
debida a la exposición a concentraciones altas de N2O es el situs los recién nacidos sometidos a reparación del ducto arterioso per-
inversus, que consiste en una alteración del eje corporal izquierda/ meable mostraron peores resultados231. Estos estudios son intere-
derecha, y órganos como el corazón están situados en el lado santes pero no hay pruebas concluyentes de asociación positiva.
opuesto219. Aunque estos efectos en roedores sólo se han obser- Las observaciones epidemiológicas indican que el inicio de enfer-
vado después de períodos muy largos de exposición continua, no medad de Alzheimer se relaciona con exposición a anestesia acu-
se sabe si los seres humanos son más sensibles que los roedores mulada antes de los 50 años de edad232, y el halotano y el isoflurano
y pueden tener efectos después de exposiciones más cortas. han demostrado aumentar la generación de toxicidad por b-ami-
Parece que la falta de metionina más que la falta de timidina loide, una proteína muy implicada en la patogenia de la enferme-
influye de forma crítica en todos los efectos adversos sobre la dad de Alzheimer. En estudios posteriores se ha confirmado que
reproducción distintos al situs inversus220. En esta última altera- los anestésicos inhalatorios aumentan la producción, agregación y
ción, parece que el mecanismo de producción es la estimulación neurotoxicidad de los péptidos b-amiloides233, la aparición de
de los receptores a1-adrenérgicos por el N2O221. Este efecto está placas cerebrales y los déficits característicos de la enfermedad
mediado por la activación de calmodulina cinasa 11222. La tera- de Alzheimer234.
togénesis por N2O se está investigando activamente, no sólo por Parece que el sistema nervioso central es susceptible a la
su importancia para los pacientes y la seguridad ocupacional, neurotoxicidad de los anestésicos en las edades extremas, y los
anestésicos generales producen neurotoxicidad y alteraciones mal ventiladas235-239. Sin embargo, en ninguno de estos estudios se
cognitivas perdurables en animales jóvenes. La extrapolación de ha comprobado ningún efecto adverso significativo a largo
los datos de desarrollo neurológico de animales a seres humanos plazo235,236. Se ha observado una incidencia aumentada de inter-
es un reto, y las implicaciones de estos hallazgos para los clínicos cambio de cromátides hermanas en trabajadores de quirófano en
no están claras. Los datos actuales no son suficientes para reco- tres de cuatro estudios recientes, pero hasta el momento no se
mendar cambios importantes en la práctica clínica. Son necesa- conocen las implicaciones a largo plazo de este hallazgo240-243. En
rios nuevos estudios en animales en estadios de desarrollo el único estudio prospectivo a largo plazo con o sin sistema de
neurológico comparables y con dosis y duración de anestésicos depuración de gases anestésicos, Spence244 no encontró relación
en los animales expuestos a un estímulo quirúrgico, y seguidos causal entre la exposición a los gases anestésicos residuales y efectos
de un control fisiológico adecuado. También son necesarios adversos para la salud.
estudios en seres humanos y parece estar indicada la compara-
ción de resultados en cohortes amplias de recién nacidos some- Toxicidad medioambiental
tidos a cirugía con anestesia general y regional. Un estudio de El efecto invernadero. La radiación solar carga la Tierra
este tipo resultaría útil a la hora de responder esta pregunta con energía calorífica, y para mantener una temperatura estable, la
importante, aportar datos para guiar las decisiones clínicas y Tierra devuelve esta carga al espacio por medio de la radiación
desarrollar nuevas estrategias de seguridad anestésica en recién ultravioleta. Los principales componentes de la atmósfera, nitró-
nacidos y niños. geno y oxígeno, dejan pasar esta radiación. En ausencia de otros
gases, la temperatura de la Tierra sería de –20 °C. Los gases que se
Exposición a gases anestésicos residuales producen de forma natural, como el metano, el dióxido de carbono
Los anestésicos inhalatorios pueden producir efectos adversos a y el N2O absorben la radiación infrarroja. Para reducir esta absor-
los pacientes anestesiados y al personal sanitario expuesto a los ción, la temperatura de la Tierra ha aumentado su temperatura
gases anestésicos residuales dentro y fuera del entorno del quiró- aproximadamente 15 °C, el efecto invernadero. Se calcula que el
fano. El reconocimiento de la exposición postoperatoria a los dióxido de carbono contribuye a este efecto en un 60%, el metano
gases anestésicos exhalados en las unidades de cuidados post en un 20%, los clorofluorocarbonos en un 14% y el N2O en un
anestésicos (UCPA), unidades de cuidados intensivos, y otras 6%245. Desde la revolución industrial, el aumento estimado de
áreas de asistencia a los pacientes representa un nuevo reto. Los moléculas de CO2 por millón de moléculas de aire es de 280 a
umbrales recomendados de concentración de anestésicos inhala- 385 ppm. El calentamiento global es el aumento de la temperatura
dos residuales son de menos de 2 ppm para los anestésicos inha- media del aire cercano a la superficie terrestre y de los océanos
latorios cuando se utilizan solos y menos de 0,5 ppm cuando se desde la mitad del siglo xx y la continuación prevista de este
combinan con N2O. La media recomendada en función del fenómeno. La temperatura global del aire aumentó 0,74 °C en los
tiempo para el N2O es de menos de 25 ppm, muy inferior a la 100 años anteriores a 2005. El Intergovernmental Panel on Climate
concentración de N2O (1.000 ppm) que produce inactivación Change (IPCC) concluyó que «la mayoría de los aumentos obser-
detectable de metionina sintasa. Para controlar la exposición ocu- vados en las temperaturas medias globales desde mediados del
pacional a los gases residuales anestésicos, no es suficiente con siglo xx probablemente se deben al aumento observado en las
instalar sistemas de ventilación en los quirófanos; también hacen concentraciones de gas con efecto invernadero de origen humano»
falta prácticas de trabajo adecuadas, controles de ingeniería y a través del efecto invernadero. El IPCC ha pronosticado un
protocolos de gestión ocupacional a lo largo de todo el proceso aumento de la temperatura media global de entre 1,4 y 5,8 °C entre
perioperatorio en todas las áreas de asistencia a los pacientes. 1990 y 2100. El aumento global de la temperatura disminuirá el
Muchos factores afectan a la concentración de gases anestésicos hielo de los polos y producirá una subida del nivel del mar y se
residuales, como el control eficiente del aire, el tipo y tamaño de espera que cambie la pauta de precipitaciones y aumente la inten-
las habitaciones, y el tiempo pasado en una zona de hospitaliza- sidad de acontecimientos relacionados con el calor intenso. Como
ción concreta. consecuencia de esto se negoció el Protocolo de Kioto, que fue
En varios estudios se ha documentado la existencia de con- ratificado por 175 países y entró en vigor el 16 de febrero de 2005.
centraciones excesivas de gases anestésicos residuales en UCPA Estados Unidos es el único país industrializado importante que no
Tabla 14-5 Resumen del tiempo en la atmósfera, la entrada relativa en la estratosfera, el potencial de destrucción de ozono (ODP) y el potencial
de calentamiento global (GWP) Valores para CFC-11, CFC-12 y anestésicos inhalatorios halogenados
Sustancia M (g/mol) T½ (años) Entrada en la estratosfera (%) ODP S (cm2/atm) GWP
CFC-11 137,5 50 100 1,00 2.500 0,033
CFC-12 121,0 102 100 1,55 3.300 1,00
Halotano 197,4 6,6 13,2 1,56 1.400 0,02
Enflurano 184,5 8,2 16,2 0,04 4.800 0,08
Isoflurano 184,5 5,9 14,6 0,03 3.900 0,05
Desflurano 168,0 21,4 21,4 0,00 3.000 0,14
Sevoflurano 200,0 4,0 12,6 0,00 2.550 0,02
CFC, clorofluorocarbono; S, superficie de absorción infrarroja integrada.

De Langbein T, Sonntag H, Trapp D y cols: Volatile anaesthetics and the atmosphere: Atmospheric lifetimes and atmospheric effects of halotano, enflurano, isoflurano,
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Tabla 14-6 Calentamiento global (GWP) y potencial de reducción de ozono (PDP) de los anestésicos
GWP (100 años) en equivalentes ODP (10 años) equivalentes

Compuesto Fórmula Vida (años) de masa de CO2 de masa de CFC-11
Isoflurano CHF2OCHICH 2,6 350 ≈0,02
Sevoflurano CH2FOCH(CF3)2 ≈3,7 420 0
Óxido nitroso N2O 114 298 <0,01
CFC, clorofluorocarbono; GWP, potencial de calentamiento global (global-warming potential); ODP, potencial de destrucción de ozono (ozone-depleting potential).De McGain F:
Why anaesthetists should no longer use nitrous oxide. Anaesth Intensive Care 35:808-809, 2007.

forma parte del acuerdo. Estados Unidos es signatario pero no ha trial ha conseguido desarrollar anestésicos más estables con
ratificado ni se ha retirado del protocolo. Esencialmente, en este propiedades clínicas más convenientes. Los fármacos inhalato-
acuerdo los países industrializados disminuirán sus emisiones rios que sufren un metabolismo más intenso se relacionan con
colectivas de gases con efecto invernadero un 5,2% respecto al año el mayor número de reacciones tóxicas notificadas. Como
1990 a través de un sistema de «fijación de límites máximos» (dis- sucede con la mayor parte de los medicamentos, estas reaccio-
minución de un 29% de las emisiones previstas sin esta limitación). nes tóxicas se producen cuando los anestésicos se administran
El objetivo es disminuir la emisión global de seis gases con efecto a «dosis estándar»; es decir, el fármaco adecuado, a la dosis
invernadero: dióxido de carbono, metano, óxido nitroso, hexafluo- precisa en el momento oportuno, de forma correcta al paciente
ruro de azufre, hidrofluorocarbonos y perfluorocarbonos, repar- indicado. Estas reacciones tóxicas asociadas cumplen casi
tido en el período de 2008 a 2112. Los límites nacionales varían siempre la definición de reacción adversa a fármacos (RAF).
entre la disminución del 8% de la Unión Europea, el 7% de Estados Todos los años se notifican en Estados Unidos más de dos
Unidos y el 6% de Japón. En las tablas 14-5246 y 14-6247 se expone el millones de RAF, y se producen más de 100.000 muertes. Obsér-
potencial de calentamiento global y disminución de la capa de vese que el 51% de los fármacos comercializados presentan
ozono de varios halocarbonos. El N2O es muy estable con una vida reacciones graves no detectadas antes de su aprobación, y son
en la atmósfera de 100 a 150 años. Sólo disminuye por la degrada- responsables del 6% de los ingresos hospitalarios, aparecen
ción de los rayos ultravioleta fuera de la capa de ozono. El N2O entre el 10 y el 20% de los pacientes ingresados y producen la
contribuye a cerca del 5% del efecto invernadero, y la utilización muerte del 0,1% de los pacientes médicos y del 0,01% de los
del N2O en medicina supone del 0,35 al 2% de este total248,249. Igual pacientes quirúrgicos. Suponen la cuarta causa de muerte en
que el N2O, además de contribuir al efecto invernadero, los anes- pacientes hospitalizados (0,32% de todos los pacientes ingresa-
tésicos que contienen cloro, como el halotano, enflurano, isoflurano dos). Si se compara con la mayoría de los fármacos, la seguridad
y desflurano también disminuyen el ozono estratosférico246. Los de los anestésicos inhalatorios fluorados es llamativa. Los
protocolos actuales exigen la eliminación de estas sustancias para futuros avances en el campo de la medicina personalizada, en
el año 2030. Además, la tendencia actual en Japón250 y la Unión la que la selección de un fármaco concreto y su dosificación se
Europea es disminuir y finalmente eliminar el N2O de la anestesia. ajustan a cada paciente según sus características genéticas,
La contribución del N2O liberado con la anestesia y los agentes tendrán consecuencias en el aumento de la eficacia y seguridad
inhalatorios clorados al calentamiento global, al efecto invernadero del paciente. Las reacciones tóxicas idiosincrásicas que implican
y a la disminución de la capa de ozono es poco importante com- al sistema inmunológico continúan siendo uno de los mayores
parada con la debida a la combustión de combustibles fósiles y retos de la medicina y la anestesia, pero la comprensión de las
fertilizantes con nitrógeno. La contribución del N2O al adelgaza- relaciones entre la estructura y la toxicidad de los fármacos a
miento de la capa de ozono es del 1% y al efecto invernadero del nivel molecular puede proporcionar los instrumentos para
0,05%, mientras que la de los anestésicos es del 0,01% y 0,1%, res- solucionar este misterio.
pectivamente. Desde el inicio de la anestesia moderna, se ha dis- La utilización de cualquier anestésico debe basarse en el
minuido la toxicidad de los anestésicos para los pacientes y los conocimiento de sus riesgos y beneficios, sus mecanismos tóxicos
trabajadores sanitarios; sin embargo, la toxicidad medioambiental y la forma de administración más segura. El anestésico perfecto
puede ser el tendón de Aquiles de estos valiosos agentes. Hasta el no existe todavía y las circunstancias del paciente concreto
momento en que estos anestésicos se eliminen de la práctica, o siguen siendo la indicación para la elección y la utilización de
mejor aún, se disponga de sustitutos más estables, los anestesistas los anestésicos inhalatorios en la práctica clínica. En un estudio
podemos disminuir las consecuencias medioambientales negativas en curso se intenta descubrir las reacciones tóxicas emergentes,
de estos agentes utilizando sistemas de anestesia a bajo flujo siempre el médico debe contrastar la nueva información con la práctica
que sea posible, lo que tendrá un impacto pequeño pero positivo actual y elegir el anestésico más seguro y más eficaz para cada
en el medio ambiente. paciente.
Resumen Agradecimiento
Los anestésicos inhalatorios, igual que la mayoría de los fárma- El autor expresa su agradecimiento a Dolores B. Njoku, M.D., coau-
cos, sufren metabolismo en el cuerpo y en ocasiones éste se tora de este capítulo en la sexta edición de Miller’s Anesthesiology,
asocia a reacciones tóxicas. La investigación científica e indus- del que se mantiene parte del texto en esta edición.
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Russell C. Brockwell y J. Jeff Andrews
Sistemas de administración
15 de los anestésicos inhalatorios
Puntos clave
1. El circuito de baja presión (CBP) es el «área vulnerable» de seguridad, administración de un gas inerte, y dilución de
los aparatos de anestesia porque sufre con más la concentración del oxígeno inspirado por las altas
frecuencia rotura y fugas. El CBP está situado por debajo concentraciones de anestésicos inhalatorios.
de todos los mecanismos de seguridad de los aparatos de 9. La vaporización controlada del desflurano necesita
anestesia, excepto del analizador de oxígeno, y es la vaporizadores especiales sofisticados como el
parte del aparato que se pasa por alto si no se hace unan Datex-Ohmeda Tec 6 y el Aladin de cartucho, debido a
prueba correcta de fugas del CBP. su bajo punto de ebullición y alta presión de vapor.
2. Es obligatorio buscar fugas en el CBP antes de administrar 10. El llenado erróneo de un vaporizador convencional de
la anestesia, porque las fugas del CBP pueden causar derivación variable con desflurano podría ser catastrófico
administración de mezcla hipóxica, que el paciente esté en teoría y se administraría una mezcla hipóxica y una
despierto durante la anestesia, o ambas cosas. sobredosis de desflurano inhalado.
3. Muchos de los aparatos de anestesia GE/Datex-Ohmeda
11. Los anestésicos inhalatorios pueden reaccionar con los
tienen una válvula unidireccional en el CBP, por lo que hay
absorbentes del dióxido de carbono y producir sustancias
que hacer una prueba de fugas a presión negativa para
tóxicas. Durante la anestesia con sevoflurano puede
detectar las pérdidas en el CBP. La prueba a presión
formarse compuesto A, especialmente con flujos bajos de
positiva no detecta las fugas del CBP en la mayor parte de
gas fresco, y durante la anestesia con desflurano se
los aparatos GE/Datex-Ohmeda.
produce monóxido de carbono, sobre todo con los
4. Las fugas internas del vaporizador sólo pueden detectarse absorbentes desecados.
con el vaporizador conectado.
12. Los absorbentes desecados con bases fuertes
5. Antes de administrar un anestésico deben buscarse fugas (especialmente el Baralyme) pueden reaccionar con el
y flujo en el sistema circular. Para detectar fugas se sevoflurano y producir temperaturas muy altas del
presuriza el sistema a 30 cmH2O, y se observa el indicador absorbente y productos de combustión. Combinados con
de presión de la vía aérea (prueba estática). Para el aire del sistema circular rico en oxígeno o en óxido
comprobar el flujo adecuado y descartar obstrucción y nitroso, estos efectos pueden producir incendios en el
válvulas defectuosas, se utilizan el ventilador y una sistema de respiración.
prueba pulmonar (bolsa reservorio), (prueba dinámica).
13. Los ventiladores de concertina ascendente (concertina
6. Algunas pruebas automáticas de las nuevas unidades que asciende durante la fase espiratoria) son más seguros
integradas de anestesia no detectan las fugas internas del que los de concertina descendente porque las
vaporizador a menos que se conecte cada vaporizador desconexiones se detectan antes al no rellenarse la
por separado durante la prueba automática. concertina.
7. En caso de cruce de tuberías, deben hacerse dos cosas: 14. Cuando se utilizan ventiladores de concertina
abrir la bombona de oxígeno de reserva y desconectar el ascendentes, el flujo de gas fresco y el purgado de
suministro desde la pared. oxígeno durante la fase inspiratoria contribuyen al
8. Las válvulas de seguridad y los sistemas proporcionales volumen corriente del paciente porque la válvula de
ayudan a reducir al mínimo la administración de mezclas descarga del ventilador está cerrada. El purgado de
hipóxicas, pero no son infalibles. La administración de una oxígeno durante la fase inspiratoria puede producir
mezcla hipóxica puede deberse a un error en el gas barotraumatismo, sobre todo en niños. Por tanto, el
suministrado, un dispositivo de seguridad defectuoso o purgado de oxígeno nunca debe activarse durante la
roto, fugas distales (por debajo) a los dispositivos de fase inspiratoria de la ventilación mecánica.

15. Los ventiladores actuales que utilizan tecnología de 16. En los nuevos ventiladores de anestesia de
separación del gas fresco eliminan prácticamente la GE/Datex-Ohmeda, como el 7100 y el 7900 SmartVent, se
posibilidad de barotraumatismo por el purgado de eliminan el gas procedente del paciente y el gas impulsor,
oxígeno durante la fase inspiratoria, porque el flujo de gas lo que aumenta el volumen de gas eliminado. Los
fresco y el flujo de oxígeno se desvían a la bolsa sistemas de eliminación deben ser adecuados para
reservorio respiratoria. Sin embargo, si no hay bolsa o admitir el aumento de volumen o se contaminará el aire
ésta tiene una fuga, el paciente puede despertarse y la del quirófano.
concentración de oxígeno administrado puede ser menor
de la esperada por la mezcla con el aire ambiente.
A lo largo de los años, los aparatos de anestesia han evolucionado

desde dispositivos neumáticos sencillos a complejas estaciones de
trabajo, y el desarrollo de nuevas tecnologías avanza rápidamente
(figs. 15-1 y 15-2). Estos cambios continuos en uno de los compo-
nentes más importantes del equipo utilizado por los anestesiólogos
hacen que muchos de ellos tengan dificultades para lograr los
conocimientos básicos para su utilización segura. Para prevenir
percances, los anestesiólogos deben conocer la estructura de los
aparatos de anestesia. Deben estar familiarizados con los nuevos
sistemas en cuanto están comercializados, ya que forman parte de
la práctica individual. Por suerte, los componentes básicos son
bastante parecidos en todos los equipos. Estos componentes básicos
son lo que antes se llamaba aparato genérico de anestesia (el regu-
lador de presión y mezclador de gases), los vaporizadores, el cir-
cuito de respiración de anestesia, el ventilador, el sistema de
eliminación de gas y los sistemas de monitorización fisiológica.
Es fundamental que los anestesiólogos conozcan el funcio-
namiento de las unidades integradas actuales para que puedan
utilizarlas sin riesgos. Como consecuencia de los esfuerzos de for-
mación, unidos a las mejoras en la ingeniería y diseño de los apa-
ratos de anestesia, las denuncias por mala praxis debidas a los
equipos de administración de gas cada vez son menos frecuentes.
Por otra parte, debido al desarrollo continuo de nuevos anestésicos
inhalatorios, de dispositivos complementarios posventa e incluso a Figura 15-2 Unidad integrada de anestesia Dräger Narkomed 6000.
las características de las nuevas unidades integradas de anestesia,
no es probable que desaparezcan completamente los incidentes
relacionados con estos equipos. En una revisión de las denuncias
relacionadas con la anestesia, Caplan y cols. encontraron que
aunque las denuncias relacionadas con la administración de gases
no eran frecuentes, cuando las había habitualmente eran graves con
resultado de muerte o de lesión cerebral permanente1.
En este capítulo analizamos las unidades integradas de
anestesia pieza a pieza. Describimos el funcionamiento normal,
la función e integración de los distintos subsistemas de las esta-
ciones de trabajo de anestesia. Y lo más importante, describimos
los posibles problemas y riesgos relacionados con los distintos
componentes del sistema de administración de anestesia y las
revisiones preoperatorias oportunas para ayudar a detectar y pre-
venir esos problemas.
Normativa de las unidades

integradas de anestesia y
procedimientos antes de su uso
Figura 15-1 GE/Datex-Ohmeda S/5 Anesthesia Delivery Unit (ADU) Hace unos años, a la mayoría de los anestesiólogos le bastaba el
workstation. (Por cortesía de GE Medical.) conocimiento de los fundamentos de los aparatos de anestesia
Sistemas de administración de los anestésicos inhalatorios 435 15
eumáticos básicos. Actualmente, es útil un conocimiento detallado
n
de neumática, electrónica e incluso informática para entender del todo
Comprobación de la unidad integrada
la capacidad y complejidad de las unidades integradas de anestesia. Jun de anestesia
to a los cambios en la composición del aparato de anestesia, como la
mayor complejidad de los sistemas de ventilación y la monitorización Todos los días antes de utilizar por primera vez el aparato de
integrada, recientemente existe una divergencia creciente en los diseños anestesia debe hacerse una comprobación completa. Antes de cada
de estas unidades por los diferentes fabricantes. En 1993, el esfuerzo nueva utilización se puede hacer una comprobación abreviada.
conjunto de la American Society of Anesthesiologists (ASA) y la U.S. Existen varios procedimientos de comprobación, pero la lista
Food and Drug Administration (FDA) consiguió las FDA Anesthesia más utilizada es la FDA Anesthesia Apparatus Checkout Recom-
Apparatus Checkout Recommendations (Recomendaciones para la mendations de 1993, reproducida en el apéndice 1, y puede apli-
comprobación de los aparatos de anestesia) de 1993 (apéndice 1). Esta carse a la mayor parte de los aparatos de anestesia del mundo6-10.

lista de comprobaciones pre-utilización era versátil porque se podía Los anestesiólogos deben tener en cuenta que muchos aparatos
aplicar a la mayoría de los aparatos de anestesia existentes, y los usua- se han modificado después de la venta. La adicción de nuevos
rios no tenían que variar el procedimiento con distintos aparatos. dispositivos puede exigir la modificación de la lista de compro-
Actualmente, debido a las variaciones de diseño de los apa- bación preutilización. Para los procedimientos especiales o las
ratos de anestesia, las recomendaciones de la FDA de 1993 ya no precauciones relacionadas con unidades de anestesia concretas,
se pueden aplicar a algunas unidades integradas de anestesia. En el usuario debe recurrir siempre al manual de instrucciones del
estos casos, los anestesiólogos deben ser conscientes de ello y seguir fabricante.
las recomendaciones de comprobación del fabricante. Algunas de Como consecuencia de la variedad de diseños de muchos de
las unidades más modernas tienen un sistema informático que lleva los aparatos de anestesia modernos, la filosofía de «el procedi-
a cabo automáticamente todas o parte de las comprobaciones reco- miento de comprobación vale para todos los aparatos» ha cam-
mendadas antes de la utilización. La disponibilidad de estas com- biado a «no todos los aparatos de anestesia se han fabricado igual».
probaciones automáticas se añade a la complejidad de crear una Por ello, en 2005 el ASA’s Committee on Equipment and Facilities
lista de comprobación preutilización estandarizada como la que empezó a desarrollar una lista de comprobación preutilización
tenía previamente la comunidad anestésica. En última instancia, la revisada para ser más específica de las unidades integradas, y se
responsabilidad de la comprobación del aparato de anestesia recae intentó que acabara por sustituir a las FDA Anesthesia Apparatus
en el anestesiólogo. Éste debe saber los componentes que se com- Checkout Recommendations de 1993. En vez de las normas de
prueban de forma automática y los que no. Dado el número de 1993, que describían comprobaciones concretas y cómo llevarlas a
aparatos y la variabilidad entre los procedimientos de autocompro- cabo, las nuevas normas sólo describen los sistemas y subsistemas
bación, limitaremos la exposición a los temas generales relaciona- concretos que deben valorarse. En última instancia es el usuario,
dos con estos sistemas. junto a los fabricantes del aparato y las normas locales, el encargado
de definir las pruebas concretas y mecanismos que deben utilizarse
para lograr la evaluación de los sistemas y subsistemas. En el apén-
dice 2 se exponen las recomendaciones más recientes. Aunque éstas
también se dirigen a quien pueda ser responsable de llevar a cabo
los controles previos a la utilización, los anestesiólogos deben ser
Normativa de los aparatos de anestesia conscientes de que en última instancia son los que utilizan el
y de las unidades integradas aparato para administrar anestesia. Las normas actuales para
el desarrollo de procedimientos de control antes de la anestesia en
La normativa de los aparatos de anestesia y de las unidades inte- cada institución se pueden encontrar en la página web de la ASA,
gradas proporciona directrices a los fabricantes sobre el rendi- www.asahq.org/clinical/fda.htm. En esta página también se pueden
miento mínimo, las características de diseño y los requisitos de encontrar ejemplos de listas de comprobación preutilización desa-
seguridad. En los últimos 20 años, la evolución de la normativa rrolladas por otras instituciones que se pueden adaptar o modificar
de los aparatos de anestesia ha sido la siguiente: para su uso en otros entornos clínicos.
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19792
1988: American Society for Testing and Materials (ASTM)
F1161-883
Pruebas para componentes específicos
1994: ASTM F1161-944 (vuelta a aprobar en 1994 y suspendida del sistema de administración de anestesia
en 2000)
2000: ASTM F1850-005 Las tres comprobaciones preoperatorias más importantes son: 1) la
calibración del analizador de oxígeno, 2) la prueba de fugas del
Para cumplir las normas 2000 ASTM F1850-00, las termina- circuito de baja presión, y 3) la comprobación del sistema circular.
les recién fabricadas deben tener monitores que controlen los En los siguientes párrafos se comentan todas. En los apartados
siguientes parámetros: presión continua del sistema respirador, siguientes se presentan más detalles al describir la anatomía de la
volumen corriente espirado, concentración ventilatoria de dióxido unidad integrada de anestesia. En la figura 15-3 se puede ver un
de carbono, concentración del vapor anestésico, concentración de diagrama simplificado de un aparato de anestesia para dos gases y
oxígeno inspirado, presión de suministro de oxígeno, saturación los componentes descritos a continuación. En el apartado «Neu-
de oxígeno de la hemoglobina arterial, presión arterial y electro- mática de la unidad integrada de anestesia» se comenta en profun-
cardiograma continuo. La unidad integrada debe tener un sistema didad la figura 15-3.
de alarma por prioridades, que las divida en tres categorías: alta,
media y baja. Estos monitores y alarmas se pueden activar automá- Calibración del analizador de oxígeno
ticamente al encender la unidad, o de modo manual siguiendo la El analizador de oxígeno es uno de los monitores más importantes
lista de control antes de su utilización5. en la unidad integrada de anestesia. Es el único dispositivo de
Figura 15-3 Diagrama de un aparato genérico de anestesia con dos gases. (Modificada con autorización de Check-Out, a Guide for Preoperative Inspection of
an Anesthesia Machine. Park Ridge, IL, American Society of Anesthesiologists, 1987.)
seguridad que evalúa la integridad del circuito de baja presión más propensos a roturas y fugas. Las fugas en el circuito de baja
de forma continua. Otros dispositivos de seguridad del aparato, presión pueden producir hipoxia y consciencia en el paciente anes-
como la válvula de seguridad, la alarma de fallo de aporte de tesiado11,12. Los tubos de flujo, el componente neumático más deli-
oxígeno y el sistema proporcional, están situados por encima de las cado del aparato, pueden agrietarse o romperse. Un aparato de
válvulas de control de flujo. El único monitor del aparato que anestesia de tres gases típico tiene 16 juntas tóricas en el circuito
detecta problemas por debajo de las válvulas de control de flujo es de baja presión. Puede haber fugas en el punto de contacto entre
el analizador de oxígeno. En el apéndice 1 se describe la calibración los tubos de flujo de cristal y el colector y en las juntas tóricas en
de este monitor. (Recomendaciones para la comprobación de los el circuito de baja presión. Los tapones de los vaporizadores flojos
aparatos de anestesia, 1993, n.° 9). El procedimiento para calibrar son una causa frecuente de fugas, y pueden hacer que el paciente
el analizador de oxígeno sigue siendo razonablemente similar en esté despierto durante la anestesia11,13.
los nuevos modelos de unidad integrada de anestesia. En general, Se han utilizado varios métodos diferentes para buscar
el sensor de concentración de oxígeno debe exponerse al aire fugas en el circuito de baja presión, como la prueba de purgado de
ambiental para la calibración al 21%. Para esto es posible que haya oxígeno, la prueba de oclusión de la salida común de gas, la prueba
que ajustar el indicador manualmente en los aparatos antiguos, tradicional de fugas con presión positiva, la prueba de fugas con
pero en los nuevos habitualmente sólo hay que retirar el sensor presión positiva de North American Dräger, la prueba de fugas
temporalmente, y seleccionar y posteriormente confirmar que la con presión positiva interna de Ohmeda 8000, la prueba de
calibración de oxígeno se hará desde una serie de menús de la pan- fugas con presión negativa de Ohmeda, la prueba universal a
talla de la unidad, y volver a instalar el sensor. presión negativa de la FDA de 1993, y otras. Existen tantos métodos
porque el diseño interno de los aparatos varía considerablemente.
Prueba de fuga en el circuito de baja presión El ejemplo más llamativo es que la mayoría de los aparatos GE
La prueba de fuga a baja presión comprueba la integridad del Healthcare/Datex-Ohmeda (Datex-Ohmeda) tiene una válvula
aparato de anestesia desde las válvulas de control de flujo hasta la unidireccional cerca de la salida común de gas, mientras que los
salida común de gas. Evalúa la parte del aparato que está por debajo aparatos de Dräger Medical no la tienen. La presencia o ausencia
(distal) de todos los dispositivos de seguridad excepto el analizador de esta válvula influye en la indicación de la forma de comproba-
de oxígeno. Los componentes situados en ésta son precisamente los ción preoperatoria.
Tabla 15-1 Válvulas unidireccionales y pruebas recomendadas por los fabricantes
Prueba de fuga recomendada por el fabricante

Válvula unidireccional Válvula unidireccional de
Aparato de anestesia de salida del aparato salida del vaporizador Presión positiva Presión negativa (Pera de aspiración)
Dräger Narkomed 2A, 2B, No No X

2C, 3, 4, GS
Fabius GS No No Automático
Narkomed 6000 No No Automático
Ohmeda Unitrol Sí Variable X

Ohmeda 30/70 Sí Variable X
Ohmeda Modulus I Sí Variable X
Ohmeda Modulus II Sí No X
Ohmeda Excel series Sí No X
Ohmeda Modulus II Plus No No X
Ohmeda CD No No X
Datex-Ohmeda Aestiva Sí No X
Datex-Ohmeda S5/ADU No No Automático
Datos de Ohio Medical Products, Ohmeda, Datex-Ohmeda, North American Dräger, Dräger Medical.
La aplicación de la prueba errónea en el aparato equivocado suficiente para cerrar la válvula unidireccional puede darse en las
ha provocado varios percances14-17. Por tanto, es obligatorio realizar siguientes situaciones: purgado de oxígeno, presiones máximas del
la prueba de fuga a baja presión adecuada todos los días. Para circuito de respiración producidas durante la ventilación a presión
hacerlo, es fundamental entender la localización exacta y los princi- positiva, o durante la prueba de fugas con presión positiva.
pios de funcionamiento de la válvula unidireccional de Datex- En general, el circuito de baja presión de la unidad integrada
Ohmeda. Muchas unidades de Datex-Ohmeda tienen una válvula de anestesia sin válvula unidireccional de salida puede comprobarse
unidireccional en el circuito de baja presión (v. tabla 15-1). Esta con una prueba de fugas a presión positiva, y los aparatos con vál-
válvula se localiza por debajo de los vaporizadores y por encima de vulas deben comprobarse con pruebas con presión negativa. Cuando
la válvula de purgado de oxígeno (fig. 15-3). En ausencia de presión se realiza la prueba de fugas con presión positiva, se produce presión
retrógrada está abierta (fig. 15-4, izquierda). El flujo de gas desde el positiva en el circuito de baja presión utilizando flujo del aparato
colector mueve la tapa de goma de la válvula de su sitio y permite de anestesia o con una pera de presión positiva para detectar las
que el gas vaya a la salida común. La válvula se cierra (fig. 15-4, fugas. Describimos a continuación dos pruebas distintas de fugas
derecha) cuando se ejerce sobre ella presión retrógrada8. Esta presión en el circuito de baja presión.
Figura 15-4 Válvula de comprobación de salida del

aparato. Véase el texto para los detalles. (Reproducida con
autorización de Bowie E, Huffman LM: The Anesthesia
Machine: Essentials for Understanding. Madison, WI,
Ohmeda, a Division of BOC Health Care, Inc., 1985.)
Prueba de fugas con presión positiva del purgado de para muchas unidades integradas de anestesia y puede aplicarse en
oxígeno. Los aparatos de anestesia antiguos no tenían válvulas muchos aparatos Datex-Ohmeda, Dräger Medical y otros. Por des-
unidireccionales en el circuito de baja presión. Era habitual pre- gracia, esta prueba ya no es compatible con algunos de los aparatos
surizar el circuito respiratorio y el circuito de baja presión con la nuevos. Se espera que el ASA’s Committee on Equipment and Faci-
válvula de purgado de oxígeno para buscar fugas internas en el lities junto con la FDA actualicen las 1993 Anesthesia Apparatus
aparato de anestesia. Muchos aparatos modernos de Datex- Checkout Recommendations cuando se imprima este capítulo.
Ohmeda ahora tienen válvulas unidireccionales en el circuito de Hasta que dispongamos de las nuevas recomendaciones, deben
baja presión, pero la aplicación de una prueba de fugas con seguirse las indicaciones de 1993 lo más fielmente posible, ya que
presión positiva puede ser engañosa e incluso peligrosa (fig. 15-5). siguen siendo aplicables a la gran mayoría de los aparatos de anes-
La utilización inadecuada de la válvula de purgado de oxígeno, o tesia utilizados en todo el mundo.
la presencia de una fuga en esta válvula, puede llevar a una eva- La lista de control de la FDA de 1993 está basada en la
luación inadecuada de fugas en el circuito de baja presión. Esto prueba de fugas con presión negativa de Datex-Ohmeda (fig. 15-6).
puede producir una sensación de seguridad en el anestesiólogo a Se realiza con un dispositivo de prueba de fugas con presión nega-
pesar de la presencia de grandes fugas15-19. La presión positiva del tiva que es una simple pera de succión. El interruptor del aparato,
circuito respiratorio produce el cierre de la válvula unidireccio- las válvulas de control de flujo y los vaporizadores están desconec-
nal, y el indicador de presión de la vía aérea no puede bajar. El tados. La pera de succión está unida al tubo de salida de gas fresco,
sistema parece ajustado, pero en realidad sólo está libre de fugas y se presiona varias veces hasta que se colapsa del todo. Esta acción
el circuito distal a la válvula unidireccional20. Existe un área vul- crea un vacío en el circuito de baja presión. El aparato no tiene
nerable desde la válvula unidireccional hacia las válvulas de fugas si la pera sigue colapsada durante 10 segundos al menos. Si
control de flujo porque la prueba de fugas con presión positiva se infla durante este período, existe una fuga. La prueba se repite
no valora este tramo. con cada vaporizador abierto porque las fugas internas del vapori-
zador no pueden detectarse con éste cerrado.
Prueba de fugas con presión negativa de la FDA, 1993. La La prueba «universal» de la FDA tiene varias ventajas21. Es
prueba de fugas con presión negativa universal de la FDA de 199310 rápida y fácil de realizar, tiene un punto final claro y puede ayudar
(apéndice 1, n.° 5) se llamó «universal» en ese momento porque a aislar el problema. Si la pera se infla en menos de 10 segundos,
podía utilizarse para comprobar todos los aparatos de anestesia que existe una fuga en algún punto del circuito de baja presión. Dife-
existían, independientemente de la presencia o ausencia de válvulas rencia entre fugas del circuito respiratorio y del circuito de baja
unidireccionales en el circuito de baja presión. Sigue siendo eficaz presión. La prueba de fugas con presión negativa «universal» es la
Figura 15-5 Uso inadecuado de la válvula de

purgado de oxígeno para comprobar el circuito
de baja presión en un aparato Ohmeda dotado de
válvula unidireccional. El área dentro del
rectángulo no se comprueba por el uso
inadecuado de la válvula de purgado de oxígeno.
Los componentes situados dentro de esta área
son precisamente los más propensos a roturas y
fugas. La presión positiva dentro del circuito del
paciente cierra la válvula unidireccional, y el valor
del indicador de presión de la vía aérea no baja a
pesar de las fugas en el circuito de baja presión.

Figura 15-6 Prueba de fugas con presión negativa de la Food and Drug Administration (FDA). Izquierda, Se une un dispositivo de comprobación de fugas con
presión negativa a la salida del aparato. La presión de la pera crea un vacío en el circuito de baja presión y abre la válvula unidireccional. Derecha, Cuando hay
una fuga en el circuito de baja presión, entra aire ambiente a través de la fuga y la pera se infla. (Reproducida con autorización de Andrews JJ: Understanding
anesthesia machines. En 1988 Review Course Lectures. Cleveland, OH, International Anesthesia Research Society, 1988, pág. 78.)
más sensible de todas las existentes porque no depende del volumen. la prueba de fugas y la prueba de flujo. Para una comprobación con-
No implica la utilización de bolsa reservorio ni de tubos corruga- cienzuda del sistema circular en busca de fugas, integridad de las
dos cuya elasticidad puede enmascarar una fuga importante. Puede válvulas y obstrucción, se deben realizar las dos pruebas preopera-
detectar fugas pequeñas (30 ml/min). Además, no hace falta un toriamente. La prueba de fugas se realiza cerrando la válvula de
conocimiento profundo ni detallado de las diferencias de diseño escape, ocluyendo la pieza en Y y presurizando el circuito a 30 cmH2O
para llevarla a cabo. Si se realiza correctamente, detecta la fuga. con la válvula de purgado de oxígeno. El indicador de presión no
debe bajar si el sistema circular no tiene fugas, pero esto no garantiza
Pruebas del sistema circular la integridad de la válvula. El indicador marcará 30 cmH2O incluso
Las pruebas del sistema circular (apéndice 1, n.° 11 y 12) evalúan la si las válvulas unidireccionales están cerradas o son incompetentes.
integridad del sistema de respiración circular que abarca desde la La prueba de flujo comprueba la integridad de las válvulas
salida común de gas a la pieza en Y (fig. 15-7). Consta de dos partes: unidireccionales, y detecta obstrucciones en el sistema circular. Se
Figura 15-7 Componentes del sistema circular. APL, limitador de

presión ajustable; B, bolsa reservorio; V, ventilador. (Reproducida
con autorización de Brockwell RC: Delivery systems for inhaled
anesthesia. En Barash PG [ed.]: Clinical Anesthesia, 5.a ed.
Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, pág. 562.)
puede realizar retirando la pieza en Y del sistema circular y válvulas de control de flujo a una presión incluso más baja, de
respirando a través de dos tubos corrugados individuales. Deben 0,9-1,8 bar en el circuito de presión intermedia22,23. El circuito
estar presentes las válvulas, y deben moverse adecuadamente. Debe de baja presión se extiende desde las válvulas de control del flujo
ser posible inhalar, pero no exhalar en la rama inspiratoria, y hasta la salida común de gas y en la mayoría de los aparatos
exhalar pero no inhalar en la espiratoria. Esta prueba puede reali- Datex-Ohmeda consta de los tubos de flujo, el colector de los
zarse también utilizando el ventilador y una bolsa reservorio unida vaporizadores, los vaporizadores y la válvula unidireccional de
a la pieza en Y, como describen las recomendaciones de la FDA de retención22.
1993 (apéndice 1, n.° 12)10. El oxígeno y el óxido nitroso proceden de dos fuentes:
central (tubería) y bombona. La tubería es la fuente principal para
Pruebas automáticas en los aparatos de anestesia el aparato de anestesia. El sistema hospitalario de conducción pro-
Como ya se ha comentado, muchas de las nuevas unidades inte- porciona gases a unos 3,5 bar, que es la presión normal de funcio-
gradas de anestesia incorporan tecnología que permite al aparato namiento de casi todos los aparatos. La bombona es una reserva
de forma manual o automática guiar al usuario a través de una por si falla el suministro central o se utiliza el aparato fuera del
serie de pruebas automáticas para comprobar la funcionalidad quirófano. La bombona de oxígeno está regulada de 152 a 3 bar, y
de los componentes electrónicos, mecánicos y neumáticos. De la de óxido nitroso de 51 a 3 bar22-24.
esta forma se comprueban el sistema de suministro de gas, las El dispositivo llamado tradicionalmente válvula de seguri-
válvulas de control del flujo, el sistema circular, el ventilador, y dad se sitúa por debajo de la fuente de óxido nitroso. Actúa como
en las unidades Datex-Ohmeda t (ADU), incluso el vaporizador conexión entre las fuentes de oxígeno y de óxido nitroso. La válvula
de cartucho Aladin. La extensión de estas pruebas automáticas se cierra o disminuye el aporte de óxido nitroso (y otros gases)
varía entre modelos y fabricantes. Si se van a utilizar, deben proporcionalmente cuando disminuye la presión de suministro de
leerse las recomendaciones del fabricante y seguirse estricta- oxígeno. Para cumplir los estándares de la ASTM, los aparatos
mente. Aunque es muy útil el conocimiento de las pruebas que actuales están dotados de un dispositivo de alarma para controlar
puede realizar cada unidad de anestesia, esta información con la presión de suministro de oxígeno. Cuando la presión disminuye
frecuencia es difícil de obtener y puede variar mucho entre hasta un umbral determinado, como 2 bar, se activa la alarma de
dispositivos. prioridad alta22-24.
En aparatos como el Dräger Medical Fabius GS y el Narko- Muchos aparatos Datex-Ohmeda tienen un regulador
med 6000 con vaporizadores montados en el colector, debe tenerse secundario de oxígeno situado por debajo de la fuente de suminis-
una precaución especial. Un vaporizador montado en el colector tro en el circuito de presión intermedia. Está ajustado a un nivel
no es parte de la corriente de flujo de gas de la unidad integrada preciso de presión, como 1 bar23. Este regulador proporciona una
de anestesia hasta que su indicador de control de concentración presión constante a la válvula de control de flujo de oxígeno con
está en posición «encendido». Para detectar fugas internas del independencia de la fluctuación de las presiones de oxígeno en las
vaporizador en estos sistemas, la parte de la «prueba de fugas» de conducciones. Por ejemplo, el flujo desde la válvula de control de
la prueba automática debe repetirse con cada vaporizador por oxígeno permanece constante si la presión de suministro es supe-
separado en posición «encendido». Si no se toma esta precaución, rior a 1 bar.
pueden pasar inadvertidas fugas importantes como un tapón flojo Las válvulas de control del flujo son una referencia destacada
o un indicador de llenado agrietado, que pueden hacer que el en la unidad integrada de anestesia porque separan el circuito de
paciente esté despierto. presión intermedia del circuito de baja presión. Este último es la
parte del aparato que queda por debajo de las válvulas de control
del flujo. El flujo que entra en el circuito de baja presión se regula
al ajustar las válvulas de control del flujo. Las válvulas de control
del flujo del oxígeno y del óxido nitroso están conectadas de forma
mecánica o neumática por un sistema proporcional que ayuda a
evitar la administración inadvertida de una mezcla hipóxica. Al
salir de los tubos de flujo, la mezcla de gases pasa por un colector
Neumática de las unidades común y se puede dirigir a un vaporizador calibrado. Se pueden
integradas de anestesia añadir las cantidades precisas de anestésicos inhalatorios depen-
diendo del ajuste del selector de control del vaporizador. El flujo
total de gas fresco unido al vapor anestésico se dirige a la salida
Anatomía de una unidad integrada común de gases22,23.
de anestesia Muchos aparatos de anestesia Datex-Ohmeda están dotados
de una válvula unidireccional de retención localizada entre el vapo-
En la figura 15-3 se presenta el diagrama simplificado de un rizador y la salida común de gases en la tubería de mezcla de gas.
aparato de anestesia de dos gases genérico. Las presiones en la Su función es impedir el flujo retrógrado al vaporizador durante la
unidad integrada de anestesia pueden dividirse en tres circuitos: ventilación a presión positiva, reduciendo así al mínimo los efectos
de alta presión, de presión intermedia y de baja presión (v. de las fluctuaciones intermitentes de la presión distal sobre la con-
fig. 15-3). El circuito de alta presión se limita a las bombonas y centración del anestésico inhalado (v. «Presión retrógrada intermi-
a sus reguladores primarios. Los límites de presión de este cir- tente» en la sección «Vaporizadores»). La presencia o ausencia de
cuito para el oxígeno varían entre 152 y 3 bar, que es la presión esta válvula unidireccional influye notablemente en la indicación
regulada de la bombona. La presión del óxido nitroso varía de la prueba de fugas preoperatoria (v. «Comprobación de la
entre 52 y 3 bar. El circuito de presión intermedia empieza en las Unidad integrada de anestesia»). La conexión de purgado de
fuentes reguladas de suministro de la bombona a 3 bar, incluye oxígeno se une a la conducción de la mezcla de gases entre la
la tubería de alimentación a 3,5-3,8 bar, y llega a las válvulas de válvula unidireccional de retención (cuando existe) y la salida del
control de flujo. En función del fabricante y del diseño especí- aparato. Cuando se activa la válvula de purgado de oxígeno, la
fico del aparato, pueden utilizarse reguladores de presión de presión de oxígeno de la conducción llega a la salida común de
segunda fase para disminuir las presiones de la tubería a las gases en «inyección directa»22,23.
Esto es un mecanismo de seguridad para impedir el intercambio
Fuente de alimentación central de bombonas y la posibilidad de colocar accidentalmente el gas
incorrecto en el yugo designado para otro. El yugo tiene dos pivotes
En condiciones normales, los gases del aparato de anestesia pro- metálicos que se proyectan en el interior de la válvula de la
ceden de la fuente de alimentación central. La mayoría de los bombona. Cada gas o combinación de gases tiene una combinación
hospitales actualmente disponen de un sistema de conducción específica de pivotes30.
central para suministrar los gases que se utilizan en medicina, Cuando las bombonas se abren, los gases comprimidos
como el oxígeno, el óxido nitroso y el aire de los quirófanos. El pueden pasar desde la bombona de alta presión al aparato de
sistema de conducción debe suministrar los gases correctos a la anestesia (v. fig. 15-3). Por debajo de cada bombona hay una
presión adecuada para que la unidad integrada de anestesia fun- válvula unidireccional cuando se utiliza la fijación de doble
cione correctamente. Por desgracia, esto no sucede siempre. En yugo. Esta válvula tiene varias funciones. En primer lugar, mini-

2002, incluso los hospitales grandes con sistemas de almacena- miza el paso de gas desde una bombona de alta presión a otra
miento criogénico de grandes cantidades de oxígeno no estaban con presión más baja. En segundo, permite cambiar la bombona
libres de fallos en los componentes que pueden contribuir a un vacía por una llena sin interrumpir el flujo desde la otra bombona
suministro defectuoso crítico25. En este caso, la rotura de una al aparato, con una pérdida mínima de gas. En tercero, dismi-
junta defectuosa en el fondo del tanque principal de almacena- nuye las fugas a la atmósfera desde una bombona abierta si falta
miento criogénico dejó salir 30.000 litros de oxígeno líquido que la otra22,23. Por debajo de las válvulas de retención se sitúa el
inundaron las calles de los alrededores. Este percance puso en manómetro. Éste indica la presión de la bombona con más
peligro repentinamente el suministro de oxígeno en un centro presión cuando se abren dos bombonas de reserva del mismo
médico importante. gas al mismo tiempo.
En un estudio realizado en unos 200 hospitales en 1976, el Las bombonas tienen una válvula de reducción de presión
31% reconocía tener problemas con los sistemas de conducción26. llamada regulador de presión de la bombona. Disminuye la
El más frecuente era la presión inadecuada de oxígeno, seguido presión de almacenamiento alta y variable de la bombona a una
por las presiones excesivas en las conducciones. Sin embargo, el constante más baja, adecuada para su uso en el aparato de anes-
accidente más grave notificado fue el cruce accidental de las con- tesia. El regulador de presión disminuye la presión de la bombona
ducciones de oxígeno y óxido nitroso, que produjo muchas desde 152 bar a unos 3 bar. El regulador de presión de las bom-
muertes. Este problema causó 23 muertes en un ala de reciente bonas de óxido nitroso recibe presiones de hasta 51 bar y las baja
construcción en un hospital general en Sudbury, Ontario, en un a unos 3 bar22,23.
período de 5 meses26,27. En 2002 se notificaron otras dos muertes Las válvulas de la bombona deberían estar cerradas cuando
por hipoxia en New Haven, Connecticut. La causa fue un fallo en no se utilizan, excepto en el período de comprobación preoperato-
el sistema de los gases medicinales en el que se conectó errónea- rio. Si se dejan abiertas, la bombona de reserva puede vaciarse de
mente un flujómetro de oxígeno averiado a la toma mural del forma inadvertida siempre que la presión dentro del aparato dis-
óxido nitroso28. minuya por debajo de la regulada en la bombona. Por ejemplo, la
Si se sospecha un cruce de conducciones, el anestesiólogo presión de oxígeno dentro del aparato puede bajar de 3 bar al
debe tomar inmediatamente dos medidas. En primer lugar, abrir la purgar el oxígeno, e incluso durante la utilización del ventilador
bombona de oxígeno de reserva, y en segundo, cerrar el paso desde neumático, sobre todo a flujos inspiratorios altos. Además, las pre-
la tubería. Este segundo paso es obligatorio, porque el aparato siones del suministro central pueden bajar de 3 bar si hay proble-
utiliza de forma preferente el suministro inadecuado de 3,5 bar en mas en el sistema. Si las bombonas están abiertas cuando sucede
lugar de la bombona a menor presión (3 bar) si no se desconecta esto, se vaciarán completamente y no habrá reserva si hay un fallo
la fuente central. de la conducción central20,23.
El gas entra en el aparato de anestesia a través de las conexio- Una de las preocupaciones frecuentes es la cantidad de
nes de entrada de la tubería (flechas en la fig. 15-3). Estas conexio- tiempo que un aparato de anestesia puede funcionar con una
nes tienen una rosca específica para cada gas, según el Diameter bombona. Esto es especialmente importante para los anestesiólo-
Index Safety System (DISS), que proporciona conexiones no inter- gos, ahora que los aparatos de anestesia se utilizan con más fre-
cambiables para los distintos gases, lo que reduce mucho el riesgo cuencia fuera del quirófano dentro del hospital. El volumen de
de conexión errónea. Una válvula unidireccional situada por debajo oxígeno que queda en una bombona es proporcional a la presión
de la entrada evita el flujo retrógrado de los gases desde el aparato de la bombona. Un autor ha propuesto la siguiente ecuación para
a las tuberías o a la atmósfera. llegar a calcular el tiempo que queda31:
Tiempo presión de la bombona de oxígeno
              ≈ ____________________________
     
     
Fuente de alimentación mediante aproximado (horas) 200 × flujo de oxígeno (l/min)

bombonas
Las unidades integradas de anestesia tienen bombonas de tamaño Este cálculo proporciona una estimación aproximada del
E para utilizar cuando no exista un suministro central o cuando tiempo restante y puede no ser exacto. Además, el uso de ventila-
éste falla. La literatura reciente recoge que los anestesiólogos están dores neumáticos mecánicos aumenta mucho el consumo de
más tranquilos cuando hay bombonas detrás del aparato de anes- oxígeno, disminuyendo por tanto el tiempo que queda hasta que
tesia y que además contienen una cantidad adecuada de gas com- se vacíe la bombona. La ventilación manual con flujos bajos de gas
primido. Las listas de comprobación actuales contienen la fresco consume menos del 5% del oxígeno empleado por la venti-
confirmación de ambas cosas29. lación mecánica25. Dado que los ventiladores de anestesia de tipo
Las bombonas están unidas al aparato de anestesia por una pistón como los del Dräger Medical Fabius GS y los Narkomed
fijación de yugo que orienta y sostiene la bombona, sella de forma 6000 no afectan al consumo de oxígeno, son preferibles a los ven-
hermética y garantiza el flujo unidireccional hacia el aparato22. tiladores convencionales cuando el suministro principal sea la
Todos los yugos están dotados del Pin Index Safety System (PISS). bombona.
oxígeno. Por desgracia, la denominación inadecuada «a prueba

Dispositivos de seguridad en caso de fallos de fallos» ha llevado a creer que la válvula impide la administra-
en la presión de suministro de oxígeno ción errónea de una mezcla hipóxica, cuando no es así. Los apa-
ratos que no disponen de un sistema proporcional de flujo (v.
En los aparatos de anestesia antiguos, las fuentes de oxígeno y de «Sistemas proporcionales») o cuando el anestesiólogo puede des-
óxido nitroso eran elementos independientes, y no disponían habilitarlo, pueden administrar una mezcla hipóxica en condi-
de conexiones neumáticas ni mecánicas. Los fallos de presión ciones normales de funcionamiento. Con este sistema, la válvula
bruscos o graduales podían provocar la administración de una de control del flujo de oxígeno puede cerrarse de forma intencio-
mezcla hipóxica. La norma 2000 ASTM F1850-00 estipula que «el nada o accidental. La presión normal de oxígeno mantiene las
dispositivo de suministro de gas anestésico debe estar diseñado conducciones de los otros gases abiertas y puede administrarse
de manera que siempre que disminuya la presión de oxígeno por una mezcla hipóxica22,23.
debajo de los valores fijados por el fabricante, la concentración Muchos aparatos Datex-Ohmeda están dotados de una
de oxígeno administrada no baje del 19% en la salida común de válvula de seguridad llamada válvula de cierre con sensor de
gases»5. Los aparatos de anestesia modernos tienen varios dispo- presión (fig. 15-8). Esta válvula funciona dependiendo de un
sitivos de seguridad que funcionan en cascada para reducir el umbral y puede estar abierta o cerrada. La presión de suministro
riesgo de administración de mezcla hipóxica cuando disminuye de oxígeno abre la válvula, y su muelle de retroceso la cierra. La
la presión de oxígeno. A continuación se describen varios de estos figura 15-8 representa una válvula de cierre con sensor de pre
dispositivos: sión para el óxido nitroso con un umbral de presión de 1,4 bar.
En la figura 15-8A, se ejerce una presión de suministro de
Dispositivos de alarma neumáticos y electrónicos oxígeno superior a 1,4 bar en un diafragma móvil. Esta presión
Muchos aparatos de anestesia antiguos disponen de una alarma eleva el pistón y el pivote, y la válvula se abre. El óxido nitroso
neumática que se activa cuando la presión de suministro de fluye por la válvula de control del flujo del óxido nitroso. En la
oxígeno baja hasta un umbral predeterminado, como 2 bar. La figura 15-8B, la presión de suministro de oxígeno es inferior a
norma 2000 ASTM F1850-00 exige que la alarma de prioridad 1,4 bar, y la fuerza del muelle de retroceso de la válvula cierra
media se active antes de 5 segundos cuando la presión de oxígeno ésta por completo23. El flujo de óxido nitroso se detiene en la
disminuya hasta el valor umbral fijado por el fabricante5. Actual- válvula de seguridad cerrada, y no avanza hacia su válvula de
mente se utilizan dispositivos de alarma electrónicos para cumplir control de flujo.
esta norma. North American Dräger utiliza una válvula de seguridad
diferente llamada dispositivo de protección contra el fallo de
Válvula de seguridad oxígeno (OFPD) para conectar la presión de oxígeno con la de otros
Todas las conducciones de gas que llegan a los flujómetros, gases, como el óxido nitroso y otros gases inertes. A diferencia de
excepto al de oxígeno, disponen de una válvula de seguridad. la válvula de cierre con sensor de presión de Datex-Ohmeda, el
Ésta, controlada por la presión de suministro de oxígeno, se OFPD se basa en un principio proporcional, y no en un umbral. La
cierra o disminuye de forma proporcional la presión de suminis- presión de todos los gases controlados por el OFPD disminuye
tro del resto de los gases (óxido nitroso, aire, dióxido de carbono, proporcionalmente con la presión de oxígeno. El OFPD consta de
helio, nitrógeno) cuando disminuye la presión de suministro de un dispositivo de asiento en boquilla conectado a un pistón con
Figura 15-8 Válvula de cierre con sensor de presión. La válvula está abierta en A porque la presión de suministro de oxígeno es superior al valor umbral
de 1,4 bar. En B la válvula está cerrada debido a la presión inadecuada de oxígeno. (Reproducida con autorización de Bowie E, Huffman LM: The Anesthesia
Machine: Essentials for Understanding. Madison, WI, Ohmeda, A Division of BOC Health Care, Inc., 1985.)

Figura 15-9 Un dispositivo de protección contra los fallos de oxígeno que responde de forma proporcional a los cambios de la presión de suministro de
oxígeno. Véase el texto para los detalles. (Reproducida con autorización de Narkomed 2A Anesthesia System. Technical Service Manual, 6.a ed. Telford, PA,
North American Dräger, junio 1985.)
resorte cargado (fig. 15-9). La presión de suministro de oxígeno en

el cuadro izquierdo de la figura 15-9 es de 3,4 bar. Esta presión
empuja el pistón hacia arriba, alejando la boquilla de su asiento
valvular. El óxido nitroso solo o combinado con otros gases avanza
hacia la válvula de control a 3,4 bar. La presión de oxígeno en el
cuadro de la derecha es de 0 bar. El muelle se expande y empuja la
boquilla contra el asiento impidiendo el flujo a través del disposi-
tivo. Si la presión de oxígeno es de 1,7 bar (cuadro central fig. 15-9)
la fuerza del muelle cierra parcialmente la válvula. La presión de
óxido nitroso que llega a la válvula de control del flujo es de 1,7 bar.
Hay un rango continuo de configuraciones intermedias entre los
extremos (0-3,4 bar) de presión de suministro de oxígeno. El carác-
ter proporcional del OFPD se debe a estas configuraciones inter-
medias. Un concepto importante que se debe comprender de estos
dispositivos de seguridad es que la válvula de cierre del sensor de
presión de Datex-Ohmeda es un dispositivo de umbral (todo o
nada), mientras que el OFPD Dräger es un sistema proporcional de
flujo variable.
Regulador de presión de oxígeno secundario

La mayoría de los aparatos de anestesia actuales Datex-Ohmeda
tienen un regulador de presión secundario de oxígeno ajustado a
un valor entre 0,8-1,3 bar. La salida del flujómetro de oxígeno es
constante cuando la presión de suministro de oxígeno supera el
valor umbral (mínimo). Las válvulas de cierre con sensor de presión
de Datex-Ohmeda se ajustan a un valor umbral superior (1,4-4 bar)
para garantizar que el oxígeno sea el último gas que se administra
en caso de que haya un fallo de presión de oxígeno.
Flujómetros
Los flujómetros (fig. 15-10) controlan y determinan con precisión Figura 15-10 Flujómetro de oxígeno. Consta de una válvula de control de
el flujo de gas hacia la salida común de gases. Con los flujómetros flujo y de un flujómetro secundario. (Reproducida con autorización de Bowie
tradicionales de vidrio, la válvula de control del flujo regula la E, Huffman LM: The Anesthesia Machine: Essentials for Understanding.
cantidad de éste que entra en un tubo cónico transparente llamado Madison, WI, Ohmeda, A Division of BOC Health Care, Inc., 1985.)
tubo de Thorpe. Un flotador móvil dentro del tubo indica la can-
tidad de flujo que pasa a través de la válvula de control de flujo
asociada. La cantidad de flujo se indica en una escala situada en
el tubo22,23. Algunas unidades integradas de anestesia nuevas han
sustituido los tubos de vidrio convencionales por sensores electró-

nicos de flujo que miden el flujo de cada gas. Estos datos se reflejan
en formato numérico, en gráficas o en una combinación de los dos.
La integración de los «flujómetros electrónicos» es un paso fun-
damental en la evolución de la unidad integrada de anestesia si se
va a integrar con los sistemas de recogida de datos como los sis-
temas de registro de anestesia computarizados.
Principios físicos de los flujómetros convencionales

La apertura de la válvula de control permite al gas pasar a través
del espacio existente entre el flotador y el tubo de flujo. Este espacio
se conoce como espacio anular (fig. 15-11). El indicador flotante
mantiene una posición de equilibrio en la que la fuerza ascendente
del flujo de gas iguala a la fuerza descendente ejercida por la gra-
vedad sobre el flotador a un flujo dado. El indicador se desplaza a
una posición de equilibrio distinta cuando cambia el flujo. Estos
flujómetros se conocen como flujómetros de presión constante
porque la disminución de presión en el indicador es constante en
todas las posiciones del tubo22,30,32.
Los tubos de flujo son cónicos, con el diámetro menor en la
parte inferior y el mayor en la parte superior. Este tipo de unidad
se llama de orificio variable porque el espacio anular entre el flota-
dor y la pared interna del tubo varía con la posición del flotador.
El flujo a través del estrechamiento que forma el flotador puede ser
laminar o turbulento, dependiendo de la velocidad (fig. 15-12). Las
características de los gases que influyen en la velocidad del flujo a
través de un estrechamiento determinado son la viscosidad (flujo Figura 15-12 Estrechamiento del tubo. Las ilustraciones inferiores
laminar) y la densidad (flujo turbulento). Dado que el espacio representan la porción inferior del flujómetro. El espacio entre la cabeza del
flotador y el flujo es estrecho. El canal equivalente es tubular porque su
anular es tubular con un flujo lento, el flujo es laminar y la viscosi-
diámetro es inferior a su longitud. La velocidad del flujo a través de este
dad determina la velocidad de flujo del gas. El espacio anular es estrechamiento tubular depende de la viscosidad. Las ilustraciones
parecido a un orificio a flujos altos, y en ese caso el flujo turbulento superiores representan la porción superior del flujómetro. El canal actúa
depende sobre todo de la densidad del gas22,32. como un orificio porque su longitud es inferior a su anchura. La velocidad de
flujo depende de la densidad en este caso. (Reproducida con autorización de
Componentes del flujómetro Macintosh R, Mushin WW, Epstein HG: Physics for the Anaesthetist, 3.ª ed.,
Oxford, Blackwell Scientific, 1963.)
Conexión de la válvula de control del flujo. La conexión
de la válvula de control del flujo (v. fig. 15-10) consta de un mando
de control de flujo, una válvula de aguja, un asiento de válvula y un
par de topes de válvula22. El dispositivo puede recibir su entrada aumenta cuando la válvula de control de flujo se gira en sentido
neumática directamente desde la fuente central (3,4 bar) o desde antihorario, y disminuye cuando se gira en sentido horario. Si se
un regulador de presión secundario. La posición de la válvula de fuerza el giro horario se pueden averiar la válvula y su asiento. Por
aguja en el asiento de válvula cambia para formar diferentes orifi- tanto, las válvulas están dotadas de «topes» para impedirlo23.
cios cuando se ajusta la válvula de control de flujo. El flujo de gas Elementos de seguridad. Las conexiones actuales tienen
numerosos elementos de seguridad. El mando de control del flujo
de oxígeno es distinto del de los otros gases. Su estriado es dife-
rente, sobresale sobre los demás y su diámetro es mayor. Todos
los mandos están codificados por color, y tienen grabados el
nombre o la fórmula química del gas correspondiente. Los mandos
son poco accesibles o están protegidos por una cubierta o barrera
para evitar la manipulación involuntaria. Si un gas tiene dos tubos
de flujo, están colocados en serie y controlados por una misma
válvula de control5.
Dispositivo secundario del flujómetro. El dispositivo secun-

dario del flujómetro (v. fig. 15-10) consta del tubo de flujo, el indi-
cador flotante con sus topes y la escala indicadora22.
Tubos de flujo. Los tubos de flujo actuales son de vidrio.
La mayoría tiene un solo cono cuyo diámetro aumenta de manera
uniforme en sentido ascendente. Los fabricantes suministran tubos
de flujo dobles para el oxígeno y el óxido nitroso para proporcionar
una mejor discriminación visual a flujos bajos. Un tubo fino indica
Figura 15-11 Espacio anular. El espacio entre la cabeza del flotador y el
flujómetro se llama espacio anular. Puede considerarse equivalente a un canal el flujo desde unos 20 a 1 l/min, y un tubo grueso lo indica de 1 a
circular del mismo diámetro. (Reproducida con autorización de Macintosh R, 10-12 l/min. Los dos tubos están conectados en serie y alimentados
Mushin WW, Epstein HG: Physics for the Anaesthetist, 3.a ed., Oxford, por una sola válvula de control de flujo. El flujo total de gas es el
Blackwell Scientific, 1963.) indicado en el flujómetro superior.
Indicadores flotantes y topes. Los aparatos de aneste- Problemas con los flujómetros
sia actuales utilizan varios tipos de bobinas o flotadores, como los
flotadores de plomada, los de márgenes giratorios y los de bola22. Fugas. Las fugas del flujómetro son un riesgo considera-
El flujo se lee en la parte superior de los flotadores de plomada y ble, porque estos elementos están situados por debajo de todos los
giratorios, y en el centro de los de bola. Los tubos de flujo tienen mecanismos de seguridad del aparato, excepto el analizador de
topes en los extremos superior e inferior. El tope superior impide oxígeno33. Las fugas se producen en las juntas tóricas entre los
que el flotador suba y obstruya la salida. También asegura que el tubos de vidrio y el colector de metal o en tubos agrietados o rotos,
flotador sea visible a flujos máximos y no quede oculto en el colec- los componentes neumáticos más frágiles del aparato de anestesia.
tor. El tope inferior proporciona una base central al indicador Aunque las roturas grandes de los tubos de vidrio convencionales
cuando la válvula de control de flujo está cerrada22,23. habitualmente son visibles, las grietas pequeñas y las fisuras pueden
Escala. La escala del flujómetro puede estar marcada pasar inadvertidas y provocar errores en la administración de

directamente en el tubo de flujo o a su derecha5. Las graduacio- gases34. El uso de flujómetros electrónicos y la eliminación de los
nes correspondientes a aumentos iguales del flujo están más tubos de vidrio convencionales en algunas de las nuevas unidades
próximas en la parte superior debido a que el espacio anular integradas de anestesia (Datex-Ohmeda S/5 ADU y Dräger Fabius)
aumenta con más rapidez que el diámetro interno en sentido pueden ayudar a eliminar esta posible fuente de fugas (v. «Flujó-
ascendente. En algunos tubos con indicadores de bola se utilizan metros electrónicos»).
guías longitudinales para disminuir este efecto de compresión. Eger y cols. en 196335 demostraron que en presencia de una
Son crestas cónicas de vidrio que atraviesan la longitud del tubo. fuga del flujómetro, es menos probable que se produzca una
Suele haber tres guías separadas por la misma distancia en la mezcla hipóxica si el flujómetro de oxígeno está colocado por
circunferencia interna de cada tubo. Cuando existen, el espacio debajo de los otros flujómetros32. La figura 15-13 es una versión
anular desde la parte inferior a la superior del tubo aumenta de más moderna de la figura de la publicación original de Eger. El
forma casi proporcional al diámetro interno, lo que proporciona tubo de flujo de aire no utilizado tiene una gran fuga. Los flujos
una escala casi lineal22. Este sistema se utiliza en muchos tubos de óxido nitroso y oxígeno están fijados a una proporción de 3:1.
de flujo de Dräger Medical. En las figuras 15-13A y B se muestran las disposiciones potencial-
Elementos de seguridad. Los dispositivos secundarios mente peligrosas porque el flujómetro de óxido nitroso está
del flujómetro para cada gas en los aparatos de Datex-Ohmeda situado por debajo del flujo. Puede producirse una mezcla hipóxica
Modulus I, Modulus II, Modulus II Plus, CD, y Aestiva, se alojan porque una parte importante del flujo del flujo de oxígeno pasa a
en un módulo independiente con código de color y con clavija través de la fuga y todo el óxido nitroso se dirige a la salida común
específica. Los tubos de flujo están junto a un respaldo específico de gases. En las figuras 15-13C y D se muestra una configuración
para cada gas y codificado por color. La escala y la fórmula química más segura, con el flujómetro de oxígeno situado por debajo. Una
(o el nombre del gas) están grabados en el respaldo a la derecha parte del flujo de óxido nitroso se pierde por la fuga, y el resto se
del tubo de flujo. Las escalas del flujómetro se calibran a mano de dirige a la salida común de gases. Es menos probable que se pro-
forma individual utilizando el flotador específico para proporcio- duzca una mezcla hipóxica, porque el flujo de oxígeno va prece-
nar un alto grado de precisión. El tubo, el flotador y la escala dido del de óxido nitroso35. Los flujómetros de North American
forman una unidad inseparable. Si se deteriora uno de los compo- Dräger tienen la disposición de la figura 15-13C, y los de Datex-
nentes, debe sustituirse el conjunto. Ohmeda la de la figura 15-13D.
Dräger Medical no utiliza un sistema modular para sus flu- Una fuga del tubo de oxígeno puede crear una mezcla
jómetros secundarios. La escala, el símbolo químico y los códigos hipóxica incluso cuando el oxígeno está en posición distal (por
de color de cada gas están grabados directamente en el tubo de debajo) (fig. 15-14)33,34. El oxígeno sale a través de la fuga y el óxido
flujo. Cuando se utilizan dos tubos de flujo del mismo gas, la escala nitroso sigue fluyendo hacia la salida común, sobre todo con pro-
que se ve es la utilizada. porciones elevadas entre los flujos de óxido nitroso y oxígeno.
Figura 15-13 La secuencia de flujómetros es una

causa posible de hipoxia. En caso de fuga del
flujómetro, es más peligrosa la disposición cuando el
óxido nitroso está por debajo del flujo (A y B). La
configuración más segura es cuando el oxígeno está
situado por debajo (C y D). Véase texto para los
detalles. (Modificada con autorización de Eger EI II,
Hylton RR, Irwin RH y cols.: Anesthetic flow meter
sequence—a cause for hypoxia. Anesthesiology
24:396, 1963.)
Sistemas proporcionales
Los fabricantes de las unidades integradas de anestesia han añadido
sistemas proporcionales para intentar evitar la administración de
mezclas hipóxicas. El óxido nitroso y el oxígeno se conectan de
forma mecánica o neumática (o de ambas formas) de manera que
la concentración mínima de oxígeno en la salida común de gases
sea del 23-25%, dependiendo del fabricante.
Sistema de control limitador de proporción

Datex-Ohmeda Link-25
Figura 15-14 Una fuga de oxígeno del tubo de flujo puede producir una Los aparatos convencionales de Datex-Ohmeda utilizan el sistema
mezcla hipóxica independientemente de la colocación de los tubos de flujo. Link-25. El núcleo de este sistema es la integración mecánica de
las válvulas de control del flujo del óxido nitroso y del oxígeno.
Permite el ajuste independiente de cada válvula, pero interviene
de forma automática para mantener una concentración de oxígeno
mínima del 25% con una proporción máxima de flujo de óxido
Imprecisión. Puede producirse un error en la medida del flujo nitroso/oxígeno 3:1. El Link-25 aumenta el flujo de oxígeno auto-
incluso cuando los flujómetros están bien conectados con los máticamente para impedir la administración de una mezcla
componentes adecuados. La suciedad o la electricidad estática hipóxica.
pueden hacer que el flotador se bloquee, y el flujo real puede ser En la figura 15-15 se muestra el sistema Link-25 de Datex-
superior o inferior al indicado. El bloqueo es más frecuente con Ohmeda. Las válvulas de control de flujo del óxido nitroso y del
flujos bajos porque el espacio anular es menor. Un flotador dete- oxígeno son iguales. Hay una rueda dentada con 14 dientes
riorado puede hacer que las lecturas sean imprecisas porque se unida a la válvula de control de flujo del óxido nitroso, y otra de
altera la relación exacta entre el flotador y el tubo de flujo. La 28 dientes unida a la válvula de control del flujo del oxígeno. Las
presión retrógrada desde el circuito respiratorio puede hacer caer ruedas están unidas por una cadena. Cuando la válvula de con
el flotador, que marcará un flujo inferior al real. Si los flujómetros trol de flujo del óxido nitroso se gira dos revoluciones, o 28 dien
no están alineados en posición vertical, las lecturas pueden ser tes, la válvula de control de flujo del oxígeno gira una, por la
imprecisas por la distorsión del espacio anular que produce la relación de engranaje 2:1. La proporción final de flujo de 3:1 se
inclinación17,22,34. debe a que a la válvula de control de flujo del óxido nitroso llega
una presión de 1,8 bar, que junto a los aspectos mecánicos y
Escalas ambiguas. Antes de la normalización de las escalas neumáticos del sistema establece la concentración final de
de los flujómetros y de la utilización generalizada de los anali- oxígeno. El sistema proporcional Link-25 de Datex-Ohmeda
zadores de oxígeno, se produjeron al menos dos fallecimientos puede considerarse un dispositivo que aumenta el flujo de
como consecuencia de la confusión creada por escalas17,34,36. En oxígeno cuando es necesario para impedir la administración de
las dos ocasiones se leyó la posición del flotador en una escala una mezcla de gas fresco con una concentración de oxígeno
adyacente, pero errónea. En la actualidad, es más difícil que inferior al 25%.
se produzca este error, porque las escalas de los flujómetros Se han publicado últimamente varios fallos del sistema
modernos están marcadas directamente en el tubo correspon- Datex-Ohmeda Link-25. Los autores de estas comunicaciones des-
diente o inmediatamente a su derecha5. La posibilidad de con- criben fallos que impidieron administrar oxígeno sin óxido nitroso
fusión es mínima cuando la escala está grabada directamente o permitieron la creación de una mezcla hipóxica. Estos fallos
en el tubo. deberían alertar a los médicos de la posibilidad de errores en este
tipo de sistema proporcional36-40.
Flujómetros electrónicos
Algunas unidades integradas de anestesia modernas, como la
Datex-Ohmeda S/5 ADU y la North American Dräger Fabius GS,
entre otras, tienen mandos de control y válvulas de control de
flujo convencionales, pero sensores electrónicos con lectura
digital. La salida desde la válvula de control se representa en
gráficos, en números o de las dos formas en litros por minuto en
la pantalla del aparato. Estos sistemas dependen de la energía
eléctrica para ofrecer una representación precisa del flujo de gas.
Sin embargo, incluso con la corriente eléctrica totalmente inte-
rrumpida, el oxígeno sigue circulando al ser las válvulas de
control de flujo no electrónicas. Puesto que estos aparatos no
disponen de tubos de flujo individuales para medir el flujo de
cada gas, están dotados de sensores electrónicos de flujo y con
frecuencia de un pequeño indicador neumático convencional de
«gas fresco» o «flujo total» que proporcionan un cálculo aproxi-
mado de la cantidad total de gas fresco que fluye desde todas la
válvulas de control de flujo. Este diminuto indicador informa de
la cantidad aproximada de gas que sale del aparato de anestesia
por la salida común de gases, y funciona incluso sin corriente Figura 15-15 Sistema de control limitador de proporción Ohmeda Link-25.
eléctrica. Véase texto para los detalles.
Monitor controlador de la fracción de oxígeno la concentración controlada de oxígeno en el gas fresco. La presión
de North American Dräger retrógrada en las cámaras de oxígeno y de óxido nitroso empuja
El sistema proporcional de North American Dräger, el monitor contra unos diafragmas de goma unidos a la barra horizontal
controlador de la fracción de oxígeno, u ORMC (Oxigen Ratio móvil. El movimiento de ésta regula la válvula de control secunda-
Monitor Controller), se utiliza en los North American Dräger ria del óxido nitroso, que alimenta la válvula de control de flujo de
Narkomed 2A, 2B, 3 y 4. Algunas unidades integradas Dräger, como este gas.
la Dräger Fabius GS y la Narkomed 6000, tienen un sistema equi- Si la presión de oxígeno es proporcionalmente más alta que
valente llamado controlador sensible de la fracción de oxígeno, en la de óxido nitroso, la válvula de control secundaria del óxido
inglés Sensitive Oxigen Ratio Controller (S-ORC). El ORMC y el nitroso se abre completamente para aumentar su flujo. Al incre-
S-ORC son sistemas neumáticos de enclavamiento entre el oxígeno mentar el flujo de óxido nitroso de forma manual, la presión de
y el óxido nitroso diseñados para mantener una concentración de óxido nitroso fuerza el desplazamiento de la barra hacia la cámara

oxígeno en el gas fresco de 25 ± 3%. Controlan la concentración de oxígeno. La apertura de la válvula disminuye y limita el flujo de
de oxígeno en el gas fresco a niveles bastante superiores al 25% óxido nitroso hacia el flujómetro.
con flujos de oxígeno inferiores a 1 l/min. El ORMC y el S-ORC limi La figura 15-16 representa la acción de un solo ORMC/S-
tan el flujo de óxido nitroso para impedir la administración de ORC en diferentes situaciones. En la parte superior, la presión
una mezcla hipóxica. Este mecanismo es diferente al del Link-25, retrógrada ejercida sobre el diafragma del oxígeno es superior a la
que aumenta el flujo de oxígeno de forma activa. ejercida sobre el diafragma del óxido nitroso. Esto produce un
En la figura 15-16 se muestra un esquema del ORMC. Consta desplazamiento de la barra horizontal hacia la izquierda y abre la
de una cámara de oxígeno, una cámara de óxido nitroso y una válvula de control secundaria del óxido nitroso. Éste puede pasar a
válvula de control secundaria del óxido nitroso. Todas están conec- su válvula de control de flujo y salir por el flujómetro. En la parte
tadas por una barra horizontal móvil. La entrada neumática en el inferior, la válvula de control secundaria del óxido nitroso está
dispositivo procede de los flujómetros de oxígeno y óxido nitroso. cerrada debido a una presión retrógrada de oxígeno inadecuada24.
Estos flujómetros son especiales, porque tienen resistores específi- En resumen, a diferencia del sistema Datex-Ohmeda Link-
cos colocados por debajo de las válvulas de control. Estos resistores 25, que aumenta de forma activa el flujo de oxígeno para mantener
crean una presión retrógrada hacia las cámaras de oxígeno y de una concentración en el gas fresco superior al 25%, los sistemas
óxido nitroso. El valor del resistor del tubo de flujo de oxígeno es ORMC y S-ORC de Dräger limitan el flujo de óxido nitroso para
de tres a cuatro veces el del resistor del tubo de flujo del óxido impedir la administración de una mezcla de gas fresco con una
nitroso, y el valor relativo de estos resistores determina el valor de concentración de oxígeno inferior al 25%.
Figura 15-16 Monitor controlador de la fracción de oxígeno de North American Dräger. Véase texto para los detalles. (Reproducida con autorización de
Schreiber P: Safety Guidelines for Anesthesia Systems. Telford, PA, North American Dräger, 1984.)
Limitaciones los ajustes máximos de vaporización de diversos anestésicos inha-

Los sistemas proporcionales pueden fallar. Los aparatos dotados de latorios (ajuste máximo de desflurano 18%; de isoflurano, 5%).
estos sistemas pueden suministrar una mezcla hipóxica en deter- Puesto que pueden añadirse porcentajes significativos de estos
minadas circunstancias que se exponen a continuación de forma anestésicos inhalatorios por debajo (o distal) al sistema proporcio-
sucinta. nal, la mezcla resultante de gas y vapor puede contener una con-
centración de oxígeno inspirado inferior al 21% a pesar del buen
Error en la alimentación de gases. Los sistemas Datex- funcionamiento del sistema proporcional. El anestesiólogo debe ser
Ohmeda Link-25 y Dräger ORMC/S-ORC pueden fallar si en la consciente de esta posibilidad, especialmente si utiliza altas con-
conducción de oxígeno hay otro gas. En el sistema Link-25, las centraciones de anestésicos inhalatorios poco potentes.
válvulas de control de flujo del óxido nitroso y del oxígeno están
unidas de forma mecánica. Sin embargo, puede dirigirse a la salida
común de gases una mezcla hipóxica. En los Dräger ORMC y
S-ORC, el diafragma de goma del oxígeno reconoce una presión Válvula de purgado de oxígeno
de suministro adecuada incluso en presencia de otro gas y se
produce un flujo del gas erróneo con el óxido nitroso. El analizador La válvula de purgado de oxígeno permite la comunicación directa
de oxígeno es el único monitor además del analizador multigás entre el circuito de oxígeno de alta presión y el de baja presión
integrado, que puede detectar esta situación en ambos sistemas. (v. fig. 15-3). El flujo desde la válvula de purgado de oxígeno entra
en el circuito de baja presión por debajo de los vaporizadores y por
Fallo mecánico o neumático. El funcionamiento normal de debajo de la válvula de retención de salida en los aparatos de Datex-
los sistemas Datex-Ohmeda Link-25 y North American Dräger Ohmeda. La válvula de purgado de oxígeno, de tipo resorte cargado,
ORMC/S-ORC depende de su integridad neumática y mecánica41. permanece cerrada hasta que se oprime el botón de purgado de
La integridad neumática del sistema Datex-Ohmeda requiere del oxígeno para abrirla. Al accionar la válvula se administra oxígeno
funcionamiento adecuado de los reguladores de segunda fase. Si al 100% a 35-70 l/min al circuito respiratorio23.
no funcionan bien, se producirá una proporción de óxido nitroso/ La válvula de purgado de oxígeno puede proporcionar una
oxígeno diferente a 3:1. La cadena que conecta las dos ruedas debe fuente de oxígeno a alta presión adecuada para la ventilación a
estar intacta. Si está rota o cortada se puede producir una concen- chorro en las siguientes circunstancias: 1) cuando el aparato de
tración de óxido nitroso del 97%42. En el sistema de North Ameri- anestesia está dotado de una válvula de retención unidireccional
can Dräger, se necesita un OFPD funcional para suministrar una situada entre los vaporizadores y la válvula de purgado de oxígeno,
presión adecuada al ORMC. Los componentes mecánicos de los y 2) cuando existe una válvula de descarga de presión por debajo
ORMC/S-ORC, como el diafragma de goma, los resistores del tubo de los vaporizadores; esta válvula debe estar por encima de la
de flujo y la válvula de control de flujo secundaria del óxido nitroso, válvula de retención unidireccional. El Ohmeda Modulus II tiene
deben estar también indemnes. una válvula unidireccional de retención y una válvula de descarga
por encima de ella, por lo que todo el flujo de oxígeno de 35 a 75 l/min
Fugas distales. Los sistemas ORMC/S-ORC y Link-25 funcio- se dirige a la salida común de gases a alta presión (3,4 bar). Por
nan en el nivel de las válvulas de control de flujo. Una fuga distal otra parte, el Ohmeda Modulus II Plus y algunos aparatos Ohmeda
a estos dispositivos, como una rotura del tubo de flujo de oxígeno Excel no pueden funcionar como fuentes de oxígeno adecuadas
(fig. 15-14), puede producir la llegada de una mezcla hipóxica a la para ventilación a chorro. El Ohmeda Modulus II Plus, que no tiene
salida común de gases. En esta situación, el oxígeno se pierde por válvula de retención unidireccional, sólo proporciona 0,5 bar en la
la fuga, y el gas administrado predominante es el óxido nitroso. El salida común de gases porque parte del flujo de oxígeno es retró-
monitor de oxígeno y el analizador multigás integrado son los grado hacia una válvula de descarga interna situada por encima de
únicos dispositivos de seguridad que pueden detectar este pro- la válvula de purgado de oxígeno. El Ohmeda Excel 210 tiene una
blema33. Dräger Medical recomienda una prueba preoperatoria de válvula de retención unidireccional y una válvula de descarga de
fugas con presión positiva en la mayoría de sus aparatos para presión positiva por debajo de la válvula unidireccional, y por tanto
detectar este problema. Sin embargo, además de esta prueba, North no es adecuado para la ventilación a chorro. Los aparatos antiguos
American Dräger recomienda la prueba de fuga con presión nega- de North American Dräger, como el Narkomed 2A (que tampoco
tiva en muchos de sus aparatos como forma más sensible de detec- tienen válvula unidireccional de salida), proporcionan una presión
ción de la fuga. Datex-Ohmeda recomienda de forma casi universal intermedia de 1,2 bar en la salida común de gases porque parte de
la prueba de fuga con presión negativa en sus unidades integradas, la presión retrocede a través de una válvula de descarga situada en
porque están dotadas de una válvula unidireccional en la común los vaporizadores44.
de gases (v. «Comprobación de los aparatos de anestesia»). Se han descrito varios problemas con la válvula de purgado
de oxígeno. Una válvula defectuosa o deteriorada puede atascarse
Administración de un gas inerte. La administración de un cuando está abierta y producir un barotraumatismo45. Si se atasca
tercer gas inerte, como helio, nitrógeno o dióxido de carbono, cuando está abierta parcialmente, el paciente puede estar despierto
puede producir una mezcla hipóxica porque los sistemas propor- porque el flujo de oxígeno desde la válvula incompetente diluye el
cionales modernos sólo mezclan óxido nitroso y oxígeno43. Es obli- anestésico inhalatorio19,46. La utilización inadecuada de la válvula
gatorio utilizar un analizador de oxígeno (o mejor un analizador de purgado de oxígeno que funciona bien puede producir proble-
multigás si se dispone de él) si se usa un tercer gas inerte. mas. El purgado intraoperatorio excesivo puede diluir los anes
tésicos inhalatorios. El purgado de oxígeno durante la fase
Dilución de la concentración de oxígeno inspirado por inspiratoria de la ventilación con presión positiva puede producir
los anestésicos inhalatorios. Los anestésicos inhalatorios se barotraumatismo si el aparato de anestesia no incorpora un des-
añaden a la mezcla de gases por debajo de los flujómetros y el conector de gas fresco o un limitador de presión inspiratoria ajus-
sistema proporcional. Las concentraciones de anestésicos inhalato- tado de forma adecuada. Los sistemas de anestesia con
rios menos potentes, como el desflurano, pueden suponer un mayor desconector de gas fresco (Dräger Narkomed 6000, Julian, Fabius
porcentaje de la composición del gas fresco total que en caso de GS y Datascope Anestar) son intrínsecamente más seguros desde
agentes más potentes. Esto se puede observar cuando se analizan el punto de vista de la disminución de barotraumatismos por la
Figura 15-17 Curvas de presión de vapor-temperatura del

desflurano, isoflurano, halotano, enflurano y sevoflurano. La curva
de presión de vapor del desflurano es más inclinada y desplazada
a presiones de vapor más altas que las curvas de los otros
anestésicos inhalatorios actuales. (De inhaled anesthetic package
insert equations and Susay SR, Smith MA, Lockwood GG: The

saturated vapour pressure of desflurano at various temperatures.
Anesth Analg 83:864-866, 1996.)
utilización inadecuada de la válvula de purgado de oxígeno. Estos sistema de vaporizador de cartucho Datex-Ohmeda Aladin. Para
sistemas separan el flujo de gas fresco procedente de los flujóme- facilitar la comprensión de los principios de funcionamiento, cons-
tros o la válvula de purgado de oxígeno del volumen corriente trucción y diseño de los vaporizadores modernos de derivación
suministrado al paciente (v. «Desconexión del gas fresco»). En los variable (vaporizador de desflurano Datex-Ohmeda Tec 6 y de
circuitos respiratorios anestésicos tradicionales, el exceso de cartucho Datex-Ohmeda Aladin) se revisan antes algunos princi-
volumen no puede purgarse durante la fase inspiratoria de la ven- pios físicos.
tilación mecánica, porque la válvula de descarga del ventilador
está cerrada y la válvula APL puede estar fuera del circuito o
cerrada47. Los aparatos Datex-Ohmeda S/5 ADU y Aestiva solu-
cionan este problema de otra forma. Estos sistemas circulares uti-
lizan un limitador de presión ajustable integrado. Si está bien
ajustado, funciona como una válvula APL para limitar la presión Física
máxima en la vía respiratoria a un nivel seguro, disminuyendo por
tanto el riesgo de barotraumatismo. Presión de vapor
Algunos aparatos de anestesia muy antiguos utilizan un Los anestésicos inhalatorios modernos se encuentran en estado
vaporizador independiente por debajo de la salida común de gases, líquido por debajo de los 20 °C. Cuando un líquido volátil está en
y el purgado de oxígeno podría proporcionar grandes cantidades un contenedor cerrado, hay moléculas que pasan de la fase líquida
de anestésico inhalatorio al paciente. La utilización preoperatoria a la de vapor hasta que el número de moléculas en fase de vapor
inadecuada del purgado de oxígeno para buscar fugas en el circuito es constante. Éstas golpean la pared del contenedor y crean una
de baja presión puede ser engañosa, especialmente en los aparatos presión llamada presión de vapor saturado. Al aumentar la tempe-
Datex-Ohmeda con válvula unidireccional en la salida común18. La ratura, pasan a la fase de vapor más moléculas y aumenta la presión
presión retrógrada desde el circuito respiratorio cierra la válvula de vapor (fig. 15-17). La presión de vapor es independiente de la
unidireccional herméticamente, por lo que pueden no detectarse presión atmosférica y depende sólo de la temperatura y de las
fugas importantes en el circuito de baja presión si se utiliza esta características físicas del líquido. El punto de ebullición de un
prueba (v. «Comprobación de los aparatos de anestesia»). líquido es la temperatura a la que la presión de vapor iguala a la
presión atmosférica48-50. A 760 mmHg, los puntos de ebullición del
desflurano, isoflurano, halotano, enflurano y sevoflurano son, res-
pectivamente, 22,8 °C, 48,5 °C, 50,2 °C, 56,5 °C y 58,5 °C. A diferen-

cia de otros anestésicos inhalatorios modernos, el desflurano hierve
Vaporizadores a temperaturas que pueden darse en situaciones clínicas, como los
quirófanos de cirugía infantil y quemados. Estas características
La evolución de los vaporizadores ha ido paralela al espectacular físicas excepcionales en sí mismas exigen un diseño especial de
avance en los aparatos de anestesia, desde los inhaladores rudimen- vaporizador para controlar la administración de desflurano. Si se
tarios de éter y los calentadores de cobre a los actuales vapo llenan por error los vaporizadores específicos para un gas con el
rizadores con compensación de temperatura, controlados por líquido anestésico incorrecto, la mezcla resultante de fármacos
ordenador y con sensores de flujo. En 1993, con la introducción del inhalatorios puede tener propiedades diferentes a la de los com-
desflurano en la anestesia, se introdujo un vaporizador todavía más puestos por separado. La alteración de la presión de vapor y otras
sofisticado para controlar las propiedades físicas especiales de este propiedades físicas de las mezclas azeotrópicas resultantes de la
anestésico. Actualmente, ha surgido una nueva generación de vapo- combinación de varios agentes puede modificar la salida del vapo-
rizadores mezclando la tecnología «antigua» basada en los calen- rizador (v. «Llenado erróneo» en la sección «Vaporizadores de
tadores de cobre y la «moderna» tecnología informatizada en el derivación variable»)51.
Calor latente de vaporización

Cuando una molécula pasa del estado líquido al gaseoso, consume Vaporizadores de derivación variable
energía porque las moléculas tienden a unirse. La cantidad de
energía consumida por un líquido dado para convertirse en vapor Los vaporizadores Datex-Ohmeda Tec 4, Tec 5 y Tec 7, y los North
se llama calor latente de vaporización. Se define con más precisión American Dräger Vapor 19.n y 20.n se clasifican en el grupo de
como el número de calorías necesarias para que 1 g de líquido derivación variable, de arrastre, con compensación de temperatura,
pase a vapor sin que cambie la temperatura. La energía para la específicos de agente y externos al circuito de respiración48. La
vaporización debe proceder del mismo líquido o de una fuente derivación variable se refiere al método de regular la concentración
externa. La temperatura del líquido disminuye durante la vapori- de salida del anestésico del vaporizador. El ajuste del selector del
zación en ausencia de una fuente externa de energía. La pérdida mando de control de la concentración determina la proporción de
de energía puede provocar un descenso significativo de la tempe- flujo que pasa por las cámaras de derivación y de vaporización
ratura del resto del líquido y disminuye la vaporización de forma mientras el gas fresco procedente de los flujómetros entra en el
considerable48,50,52. vaporizador. El gas dirigido a través de la cámara de vaporización
fluye por un sistema de mecha saturado con el anestésico líquido
Calor específico que después se satura de vapor. Arrastre hace referencia al método
El calor específico de una sustancia es el número de calorías que de vaporización y es diferente del sistema de burbujeo que se puede
necesita un gramo de sustancia para aumentar su temperatura ver en algunos vaporizadores antiguos con calentador de cobre. Los
1 °C21,48,50. La sustancia puede ser sólida, líquida o gaseosa. El con- Tec 4, Tec 5, Tec 7 y Dräger Vapor 19.n y 20.n se clasifican además
cepto de calor específico es importante para el diseño, funciona- como con compensación de temperatura, porque disponen de un
miento y construcción de los vaporizadores, ya que tiene dos dispositivo automático que compensa la temperatura y ayuda a
aplicaciones. En primer lugar, el valor del calor específico de un mantener constante la salida del vaporizador dentro de un amplio
anestésico inhalatorio es importante porque indica la cantidad de margen de temperaturas. Estos vaporizadores son específicos de
calor que puede administrarse al líquido para mantener una tem- agente y externos al circuito, porque están diseñados para albergar
peratura constante cuando se pierde calor en la vaporización. En un solo agente y se colocan fuera del circuito respiratorio. Los
segundo lugar, los fabricantes utilizan en el vaporizador compo- vaporizadores de derivación variable se utilizan para administrar
nentes mecánicos con un calor específico alto para minimizar los halotano, enflurano, isoflurano y sevoflurano, pero no desflurano.
cambios de temperatura relacionados con la vaporización.
Principios básicos de funcionamiento
Conductividad térmica En la figura 15-18 se muestra un diagrama de un vaporizador
La conductividad térmica es una medida de la velocidad a la que genérico de derivación variable. Los componentes del vaporiza
el calor atraviesa una sustancia. A mayor conductividad térmica, dor son el selector de control de concentración, la cámara de deri-
mayor conducción del calor48. Los vaporizadores están fabrica- vación, la cámara vaporizadora, la puerta de relleno y la cubierta de
dos con metales que tienen una conductividad térmica relativa- relleno. La cámara de vaporización se rellena con anestésico líquido
mente alta, lo que ayuda a mantener una temperatura interna a través de la puerta de relleno. El nivel máximo seguro de relleno
uniforme. está prefijado por la posición de la puerta de relleno, que está colo-
Figura 15-18 Vaporizador genérico de

derivación variable. Véase texto para los
detalles.
cada de forma que hay poco riesgo de sobrerrelleno. Si un vapo menos a través de la cámara de vaporización. Por el contrario, en
rizador está demasiado lleno o inclinado, el anestésico puede un quirófano frío, la presión de vapor disminuye en la cámara de
derramarse en la cámara de derivación. Si esto sucediera, el flujo vaporización. Para compensar este descenso, el bimetal se desplaza
de la cámara vaporizadora y el de la cámara de derivación podrían a la izquierda, lo que aumenta la resistencia al flujo a través de la
llevar vapor saturado con anestésico y producir una sobredosis. El cámara de derivación y pasa más flujo por la cámara de vaporiza-
selector de concentración es un limitador variable, y puede estar ción y menos por la cámara de derivación. El efecto global en
situado en la cámara de derivación o en la salida de la cámara de ambas situaciones es el mantenimiento de una salida relativamente
vaporización. La función del selector de control de la concentra- constante del vaporizador.
ción es regular los flujos relativos a través de las cámaras de deri-
vación y de vaporización. Factores que influyen en la salida del vaporizador
El flujo procedente de los flujómetros entra en el vaporiza- En el vaporizador ideal la salida sería constante debido al ajuste

dor y más del 80% atraviesa la cámara de derivación hacia la salida prefijado, independientemente de la variedad de flujo, temperatura,
del vaporizador, motivo por el que se llama «cámara de deriva- presión retrógrada y gases transportadores. El diseño de este vapo-
ción». Menos del 20% del flujo procedente de los flujómetros se rizador es difícil, porque las condiciones ambientales cambian y las
desvía a la cámara de vaporización. Dependiendo de la tempera- propiedades físicas de los gases y de los propios vaporizadores
tura y de la presión de vapor de cada anestésico, los gases frescos pueden cambiar53. Los vaporizadores actuales se acercan a la situa-
que entran en la cámara de vaporización captan un flujo específico ción ideal, pero todavía tienen limitaciones. Aunque los sistemas
del anestésico inhalatorio. La mezcla que sale del vaporizador es la más sofisticados que se utilizan ahora están dotados de componen-
combinación del flujo a través de la cámara de derivación, el flujo tes controlados por ordenador y sensores múltiples, todavía tienen
a través de la cámara de vaporización y el que lleva vapor anesté- que ser más precisos que los vaporizadores convencionales. A con-
sico. La concentración final del anestésico inhalatorio es la propor- tinuación se describen varios factores que pueden influir en el
ción entre el flujo de éste y el flujo total de gas48,53. funcionamiento del vaporizador en general.
La presión de vapor de un anestésico inhalatorio depende
de la temperatura ambiente (fig. 15-17). Por ejemplo, a 20 °C la Velocidad de flujo. Con el selector en una posición fija, la
presión de vapor del isoflurano es de 238 mmHg, mientras que a salida del vaporizador puede variar con la velocidad de flujo a
35 °C es casi el doble (450 mmHg). Los vaporizadores de derivación través del vaporizador. Esta variación es especialmente apreciable
variable tienen un mecanismo interno para compensar las varia- con flujos extremos. La salida de todos los vaporizadores de deri-
ciones de la temperatura ambiente. En la figura 15-19 se muestra vación variable es inferior a la que se ajusta en el selector cuando
la válvula compensadora de temperatura del vaporizador Datex- los flujos son bajos (<250 ml/min) debido a la densidad relativa-
Ohmeda Tec 4. A temperaturas ambientales relativamente altas, mente alta de los anestésicos inhalatorios. Los flujos bajos no
como las que se observan habitualmente en los quirófanos de generan una turbulencia suficiente para que las moléculas de vapor
cirugía infantil o de quemados, la presión de vapor dentro de la asciendan en la cámara de vaporización. Con flujos muy altos,
cámara de vaporización es alta. Para compensarla, el bimetal de como 15 l/min, la salida de la mayoría de los vaporizadores de
la válvula compensadora de temperatura se desplaza a la derecha, derivación variable es inferior al ajuste del selector. Esta discrepan-
disminuyendo la resistencia al flujo a través de la cámara de deri- cia se atribuye a la mezcla incompleta y la incapacidad de saturar
vación y permitiendo que pase más flujo a través de esta cámara y el gas transportador en la cámara de vaporización. Además, las
Figura 15-19 Esquema simplificado del

vaporizador Ohmeda tipo Tec. Véase texto para
los detalles.
Figura 15-20 Esquema simplificado de los

vaporizadores North American Dräger Vapor
19.n y 20.n. Véase texto para los detalles.
características de resistencia de ambas cámaras pueden variar al es consecuencia del aumento de vapor que pasa en dirección retró-
aumentar el flujo. Estas variaciones pueden disminuir la concen- grada a la cámara de derivación53-56.
tración de vapor en la salida53. Para disminuir el efecto de bombeo, las cámaras de vapori-
zación de los sistemas actuales son más pequeñas que en los vapo-
Temperatura. La salida de los vaporizadores actuales es casi rizadores de derivación variable antiguos, como el Fluotec Mark II
constante dentro de un margen amplio de temperaturas gracias a (750 ml)55. Por tanto, durante la fase espiratoria no pueden pasar
las mejoras en el diseño. Los mecanismos automáticos compensa- grandes cantidades de vapor desde la cámara de vaporización a la
dores de temperatura en la cámara de derivación mantienen una cámara de derivación. Los vaporizadores de North American
salida constante del vaporizador con temperaturas variables23. Un Dräger Vapor 19.n y 20.n (fig. 15-20) tienen un tubo espiral largo
bimetal (fig. 15-19) o un elemento expansivo (fig. 15-20) dirigen que sirve de entrada a la cámara de vaporización55. Cuando se
una mayor proporción de flujo a través de la cámara de derivación libera la presión en la cámara de vaporización, parte entra en este
cuando las temperaturas aumentan53. Las mechas están en contacto tubo, pero no en la cámara de derivación debido a la longitud del
directo con la pared metálica del vaporizador para ayudar a recu- tubo49. El Tec 4 (v. fig. 15-19) tiene un amplio sistema deflector en
perar el calor consumido durante la vaporización. Los vaporizado- la cámara de vaporización y una válvula unidireccional de reten-
res están fabricados con materiales con calor específico relativamente ción en la salida común de gases para disminuir el efecto de
alto y conductividad térmica alta. Estos factores disminuyen el bombeo. Esta válvula atenúa el aumento de presión, pero no lo
efecto del enfriamiento durante la vaporización. elimina, porque parte del gas todavía fluye de los flujómetros al
vaporizador durante la fase inspiratoria de la ventilación con
Presión retrógrada intermitente. La presión retrógrada presión positiva48,57.
intermitente debida a la ventilación con presión positiva o a la
utilización de la válvula de purgado de oxígeno puede producir una Composición del gas transportador. La salida del vapori-
salida del vaporizador superior a la esperada. Este fenómeno, zador depende de la composición del gas transportador que fluye
llamado efecto de bombeo, es más marcado con flujos bajos, ajustes a través de él58-65. En condiciones experimentales, cuando se cambia
bajos y niveles bajos de anestésico líquido en la cámara de vapori- el gas transportador rápidamente de oxígeno al 100% a óxido
zación48,53-56. Además, el efecto de bombeo aumenta con frecuencias nitroso al 100%, se produce un descenso brusco transitorio en la
respiratorias altas, presiones máximas de inspiración altas y caídas salida del vaporizador, seguido de un aumento lento hasta un
rápidas de la presión durante la espiración46-50. Los nuevos vapori- nuevo valor de estado constante (B en fig. 15-21)63,64. Al ser el óxido
zadores de derivación variable Datex-Ohmeda Tec 4, Tec 5 y Tec 7 nitroso más soluble que el oxígeno en el líquido halogenado en el
y los North American Dräger Vapor 19.n y 20.n están poco afecta- depósito del vaporizador, cuando se cambia el gas la salida del
dos por este sistema de bombeo. Uno de los mecanismos propues- vaporizador disminuye de forma transitoria63. Cuando el líquido
tos para el efecto de bombeo depende de la transmisión retrógrada anestésico está completamente saturado con óxido nitroso, aumenta
de presión desde el circuito del paciente al vaporizador durante la la salida de la cámara de vaporización y se alcanza un nuevo valor
fase inspiratoria de la ventilación con presión positiva. Las molé- de estado estable.
culas de gas se comprimen en ambas cámaras. Cuando la presión No es fácil explicar este nuevo valor estable de salida65. En
retrógrada se libera bruscamente durante la fase de espiración en los vaporizadores actuales, como los North American Dräger Vapor
la ventilación con presión positiva, el vapor sale de la cámara de 19.n y 20.n y los Ohmeda tipo Tec convencionales, este nuevo valor
vaporización a través de la salida de la cámara y de forma retró- es inferior cuando el transportador es óxido nitroso en vez de
grada por la entrada, porque la resistencia a la salida de la cámara oxígeno (B en fig. 15-21). Por el contrario, la salida de algunos
de derivación es inferior a la de la cámara de vaporización, espe- vaporizadores antiguos es mayor cuando el transportador es el
cialmente con ajustes bajos. El aumento de concentración de salida óxido nitroso y no el oxígeno58,60. La meseta del estado estacionario
Incluso en los vaporizadores actuales con llave para el llenado hay
riesgo de errores67-69. Cuando esto sucede, puede haber una sobre-
dosis o infradosis si se administra la anestesia guiándose por lo que
marca el selector de concentración. La utilización de un analizador
multigases puede detectar este problema.
Contaminación. Ha habido un caso de contaminación del

vaporizador por rellenarlo con isoflurano procedente de una
bombona contaminada. El anestesiólogo evitó un problema grave
porque no utilizó el vaporizador contaminado al advertir un olor
acre anormal70.

Inclinación. Cuando los vaporizadores se mueven o giran de
forma incorrecta, puede producirse una inclinación. Sin embargo,
a no ser que se vuelque todo el aparato, cuando el vaporizador está
fijado al colector del aparato de anestesia, es poco probable que se
incline. La inclinación excesiva puede permitir la entrada del anes-
tésico en la cámara de derivación y producir una salida con una
concentración muy alta del fármaco71. El Tec 4 está un poco más
protegido de la inclinación que el North American Dräger Vapor
19.n debido a su amplio sistema deflector. Sin embargo, no debe
utilizarse ningún vaporizador que haya sufrido una inclinación
hasta que se purgue durante 20-30 minutos con flujos altos de gas
fresco y con un ajuste a concentraciones bajas, lo que aumenta el
flujo por la cámara de derivación y facilita la eliminación del
Figura 15-21 Salida de halotano en un vaporizador North American Dräger anestésico líquido residual48. Después de este procedimiento se
Vapor 19.n con diferentes transportadores de gases. La concentración inicial recomienda utilizar un analizador multigás. Los vaporizadores
de salida es aproximadamente de 4% de halotano cuando se utiliza oxígeno
Dräger Vapor 20.n están dotados de un ajuste del selector para el
como transportador a flujos de 6 l/min (A). Cuando se cambia bruscamente el
transportador a óxido nitroso al 100% (B), la concentración de halotano
transporte («T») que protege de los problemas relacionados con la
disminuye al 3% durante 8-10 segundos. En un minuto se llega a una nueva inclinación. Cuando se coloca el selector en esa posición, queda
concentración estable de aproximadamente 3,5%. Véase texto para los aislado el colector del vaporizador de la cámara de derivación,
detalles. (Modificada con autorización de Gould DB, Lampert BA, MacKrell lo que disminuye la posibilidad de inclinación y por tanto de
TN: Effect of nitrous oxide solubility on vaporizer aberrance. Anesth Analg sobredosis accidental. Cada vez que un vaporizador se separe
61:939, 1982.) de la unidad integrada de anestesia, el selector debe colocarse en
la posición «T».
El diseño de los sistemas Tec 6 y de cartucho Aladin, de
se alcanza más deprisa cuando el flujo es alto, independientemente Datex-Ohmeda, ha eliminado prácticamente la posibilidad de
de los valores de salida finales64. Los factores que contribuyen a esta inclinación en estos aparatos. La cámara de derivación del vapori-
respuesta característica del estado estacionario cuando se utilizan zador de cartucho Aladin está separada del «cartucho» y ubicada
varios gases transportadores son la viscosidad y la densidad del gas de forma permanente en la unidad integrada de anestesia, lo que
transportador, su solubilidad relativa en el líquido anestésico, las hace casi imposible la inclinación si no se vuelca el aparato. La
características de división del flujo del vaporizador y el ajuste del inclinación de los cartuchos cuando no están instalados en el vapo-
selector de concentración60,63-65. rizador no plantea problemas.
Características de seguridad Sobrerrelleno. Un procedimiento inadecuado de relleno,

Los nuevos vaporizadores North American Dräger 19.n y 20.n, y unido a la mala visibilidad del cristal del vaporizador, pueden pro-
Datex-Ohmeda Tec 4, Tec 5 y Tec 7, están dotados de elementos de ducir un sobrerrelleno y como consecuencia sobredosis al paciente.
seguridad que han disminuido o eliminado muchos riesgos propios El anestésico líquido entra en la cámara de derivación, y puede
de los vaporizadores de derivación variable. Los dispositivos de administrarse una concentración hasta 10 veces superior a la
relleno con llave y específicos de agente evitan el llenado del vapo- deseada a la salida común de gases72. La mayoría de los vaporiza-
rizador con la sustancia errónea. El sobrellenado es mínimo, porque dores modernos están relativamente protegidos del sobrerrelleno
estos vaporizadores tienen la puerta de relleno en el nivel de segu- por su diseño, con llenado lateral en vez de superior. Estos sistemas
ridad del líquido. Los vaporizadores actuales están unidos con de relleno lateral impiden en gran medida el sobrerrelleno.
firmeza al colector del vaporizador en el aparato de anestesia y los
problemas debido a la inclinación son mucho menos frecuentes. Infrarrelleno. El infrarrelleno de los vaporizadores de anestesia
Los sistemas de enclavamiento actuales impiden la administración también puede producir problemas. Cuando se utiliza un vapori-
de más de un anestésico inhalatorio. zador Tec 5 de sevoflurano que tiene poco líquido a flujos altos de
gas fresco (>7,5 l/min) y con un ajuste alto del selector (como
Riesgos durante la inducción inhalatoria), la salida del vaporizador puede
A pesar de los numerosos mecanismos de seguridad, todavía disminuir de forma brusca a menos del 2%. Lo más probable es
quedan riesgos relacionados con los vaporizadores actuales de que la causa de este problema sea multifactorial. Sin embargo, la
derivación variable. combinación de un contenido escaso en el vaporizador (<25% del
total) y un flujo alto en la cámara de vaporización puede producir
Llenado erróneo. Los vaporizadores que no tienen llave en una disminución significativa y reproducible de la cámara del
ocasiones se han rellenado con el anestésico líquido erróneo66. vaporizador73. Todos los anestesistas deben ser conscientes de este
riesgo concreto en vista de la generalización del uso del sevoflurano anestesiólogo comprenda la potencia de los campos magnéticos
en la inducción inhalatoria. que se utilizan para esas pruebas. En este entorno sólo puede
utilizarse material compatible con RM (no metálico). Algunos
Administración simultánea de anestésicos inhalatorios. vaporizadores de anestesia, aunque pueden parecer no metálicos
En algunos aparatos antiguos de anestesia de Datex-Ohmeda con un imán normal, pueden contener componentes internos con
(dotados de colector de tres vaporizadores Select-a-Tec) que no abundante metal. La utilización inadecuada de esos dispositivos
tenían sistema de enclavamiento, podían administrarse simultá- en una sala de RM puede convertirlos en misiles peligrosos si no
neamente dos anestésicos inhalatorios cuando se retiraba el vapo- se aseguran75.
rizador central. En esos aparatos, es necesario desplazar el
vaporizador derecho o el izquierdo al centro cuando se retira el
vaporizador central (como indica la etiqueta de advertencia en
el colector). El sistema de enclavamiento puede entonces funcio-
nar adecuadamente y que se administre sólo un anestésico cada
Vaporizador Tec 6 de Datex-Ohmeda
vez. Los colectores del vaporizador tipo Select-a-Tec más moder- para desflurano
nos de GE y Dräger Medical disponen de un dispositivo de exclu-
sión de vapor que impide este problema. En estos nuevos aparatos Debido a las características físicas especiales del desflurano, para
de dos o tres vaporizadores, éstos no tienen que estar necesaria- su vaporización controlada se necesita un diseño diferente de
mente en posiciones adyacentes al colector para que los sistemas vaporizador. Datex-Ohmeda desarrolló el primer sistema de este
de exclusión de vapor funcionen correctamente. En un sistema tipo, el vaporizador Tec 6, que se empezó a utilizar en anestesia
básico utilizado en los primeros aparatos GE, un dispositivo de en los primeros años de la década de 1990. El vaporizador Tec 6
plástico en forma de U unía las barras de extensión del vaporiza- es un dispositivo calentado por electricidad y presurizado,
dor incluso si los vaporizadores no eran contiguos en el colector diseñado específicamente para la administración de desflu
para impedir el funcionamiento simultáneo de dos vaporizadores. rano76,77. La presión de vapor del desflurano es del triple al cuá-
En ese sistema, el colector y los vaporizadores comprimen el encla- druple de la de los demás anestésicos inhalatorios actuales, y su
vamiento o sistema de exclusión de vapor. Así se reduce la proba- punto de ebullición es de 22,8 °C78, que es casi la temperatura
bilidad de administración simultánea accidental de dos anestésicos ambiente (v. fig. 15-17). La concentración alveolar mínima
inhalatorios. (CAM) del desflurano es del 6-7%78. Este anestésico es útil
porque tiene un coeficiente de solubilidad sangre-gas de 0,45 a
Fugas. Las fugas de los vaporizadores son frecuentes y pueden 37 °C, y la recuperación de la anestesia es más rápida que con
hacer que el paciente esté despierto durante la anestesia11,15,54,74. Las otros anestésicos inhalatorios potentes78. En 2004, la FDA aprobó
fugas más frecuentes son a través de una tapa de relleno floja. En la versión de Dräger Medical del vaporizador de desflurano
algunos vaporizadores de relleno mediante llave de Penlon y Tec 6. Los principios de funcionamiento que se describen a con-
Dräger, se puede escapar vapor saturado de anestésico si el tornillo tinuación pueden aplicarse a los dos sistemas aunque sólo se
de la abrazadera está poco apretado11. También puede haber fugas haga referencia al Tec 6.
en la junta tórica entre el vaporizador y su colector. Para detectar
una fuga interna en el vaporizador, éste debe estar conectado. Inadecuación de los vaporizadores de derivación
Aunque las fugas del vaporizador en los sistemas de Dräger pueden variable actuales para la vaporización controlada
detectarse con una prueba de fugas convencional con presión posi- de desflurano
tiva (debido a la ausencia de válvula unidireccional de retención), La alta volatilidad del desflurano y su moderada potencia impiden
es más sensible la prueba con presión negativa, y permite detectar su utilización con los vaporizadores de derivación variable contem-
incluso fugas escasas. Datex-Ohmeda recomienda un dispositivo poráneos Datex-Ohmeda Tec 4, Tec 5 y Tec 7 y los North American
para detectar fugas a presión negativa (pera de succión) en los Dräger Vapor 19.n y 20.n por dos razones76:
aparatos Modulus I, Modulus II, Excel y Aestiva, porque la válvula
unidireccional está por encima de la salida de gas fresco (v. «Com- 1. La presión de vapor del desflurano a 20 °C es de casi 1 atm.
probación de los aparatos de anestesia»). Las presiones de vapor del enflurano, isoflurano, halotano
Muchos aparatos de anestesia modernos pueden realizar y desflurano a 20 °C son de 172, 240, 244 y 669 mmHg,
procedimientos automáticos de comprobación, lo que elimina en respectivamente (v. fig. 15-17)78. La misma cantidad de flujo
muchos casos la necesidad de hacer pruebas convencionales de a través de un vaporizador tradicional vaporizaría un
detección de fugas con presión negativa. Sin embargo, es muy volumen mucho mayor de desflurano. Por ejemplo, a 1 atm
importante que los anestesiólogos comprendan que estas pruebas y 20 °C, el paso de 100 ml/min a través de la cámara de
pueden pasar por alto fugas internas del vaporizador en sistemas vaporización retiene 735 ml/min de desflurano frente a 29,
con vaporizadores añadidos. Para que estas pruebas automáticas 46 y 47 ml/min de enflurano, isoflurano y halotano, respec-
determinen si existe una fuga interna, debe repetirse con cada tivamente76. En las mismas condiciones, la cantidad de flujo
vaporizador por separado con el selector de control de concentra- derivado necesario para conseguir una distribución sufi-
ción encendido. Si este mando está desconectado, no se pueden ciente de vapor anestésico para producir una salida con un
detectar ni siquiera fugas internas grandes como una tapa de 1% de desflurano es de alrededor de 73 l/min frente a 5 l/
relleno floja o ausente. min o menos en los otros tres fármacos. Por encima de
22,8 °C a 1 atm, el desflurano entra en ebullición. La canti-
Vaporizadores y consideraciones sobre el entorno. dad de vapor producida sólo está limitada por la energía
Cada vez con más frecuencia se pide a los anestesiólogos que calorífica disponible a partir del vaporizador debido a su
anestesien a pacientes fuera del quirófano. Uno de los sitios donde calor específico76.
es más difícil trabajar es en la sala de resonancia magnética (RM). 2. Los vaporizadores contemporáneos carecen de fuente de
La presencia de un campo magnético potente, la contaminación calor externa. El calor latente de vaporización del desflu-
acústica y el acceso limitado al paciente durante el procedimiento, rano es casi igual al del enflurano, isoflurano y halotano;
complican la asistencia en este medio. Es fundamental que el sin embargo, su CAM es 4-9 veces superior a la de los otros
tres anestésicos inhalatorios. La cantidad absoluta de des- La figura 15-22 muestra un esquema simplificado del Tec 6. Dispone
flurano vaporizado en un período concreto es considera- de dos circuitos independientes de gas dispuestos en paralelo. El
blemente más alta que la de los otros fármacos. Si se añade circuito de gas fresco está representado en naranja y el circuito de
desflurano a concentraciones más altas (CAM equivalen- vapor en azul. El gas fresco procedente de los flujómetros penetra
tes) se produce un enfriamiento excesivo vaporizador y por la entrada de gas fresco, pasa por un limitador fijo (L1), y sale
una disminución de la salida. En ausencia de una fuente de por la salida de gas. El circuito de vapor empieza en el colector de
calor externa, la compensación de temperatura con los dis- desflurano, que se calienta con energía eléctrica y se controla con
positivos mecánicos tradicionales es casi imposible. Debido termostato a 39 °C, temperatura bastante por encima del punto de
al amplio margen de temperaturas que se observan en la ebullición del desflurano. El colector caliente actúa como reservo-
práctica de la anestesia y de la pronunciada curva de rio de vapor de desflurano. A 39 °C, la presión de vapor en el
presión de vapor frente a temperatura del desflurano (fig. colector es de cerca de 1.300 mmHg absolutos79, o aproximada-

15-17), su administración en un vaporizador convencional mente 2 atm absolutas (v. fig. 15-17). Inmediatamente por debajo
sería impredecible767. del colector está la válvula de cierre. Cuando el vaporizador se
calienta, esta válvula se abre completamente cuando la válvula de
Principios de funcionamiento de los Tec 6 y Tec 6 Plus control de la concentración está conectada. Una válvula regula-
Para lograr una vaporización controlada de desflurano, Datex- dora de presión situada por debajo hace que disminuya la presión
Ohmeda introdujo el vaporizador Tec 6 en la práctica clínica en hasta 1,1 atm absolutas (74 mmHg manométricos) a flujos de gas
1993. Fue el primer vaporizador comercial calentado por electrici- fresco de 10 l/min. La salida de desflurano se controla ajustando
dad y presurizado. El aspecto y el funcionamiento del Tec 6 y del la válvula de control de la concentración (L2), que es un limitador
resto de los vaporizadores actuales son similares, pero algunos variable76.
aspectos de diseño interno y principios de funcionamiento son El flujo de vapor a través de L2 se une al flujo de gas
distintos por completo. El Tec 6 Plus es una versión nueva del Tec 6 fresco a través de L1 en un punto por debajo de los limitadores.
original. Tiene el mismo diseño básico, pero incorpora un sistema Hasta este punto, los dos circuitos están separados físicamente.
de alarma acústica mejorado. Tienen una conexión neumática y electrónica por transducto-
El funcionamiento del Tec 6 se puede describir con más res de presión diferencial, un sistema de control electrónico y
precisión como un mezclador de dos gases que como un vaporizador. una válvula reguladora de presión. Cuando un flujo constante
Figura 15-22 Esquema simplificado del vaporizador de desflurano Tec 6. (De Andrews JJ: Operating Principles of the Ohmeda Tec 6 Desflurane Vaporizer:
A Collection of Twelve Color Illustrations. Washington, DC, Library of Congress, 1996, con autorización.)
de gas fresco llega al limitador fijo L1, una presión retrógrada Tabla 15-3 Ajuste del selector frente a flujo a través del limitador L2
específica proporcional a este flujo empuja el diafragma del
transductor de control de presión diferencial. Éste transmite la Ajuste del
diferencia de presión entre el circuito de gas fresco y el circuito selector Flujo de gas fresco Flujo aproximado de vapor a
de vapor al sistema de control electrónico, que regula la válvula (vol%)* (l/min) través de L2 (ml/min)
reguladora de presión, de manera que la presión en el circuito 1 1 10
de vapor iguale la presión en el circuito de gas fresco. La presión
igualada que llega a L1 y L2 es la presión de trabajo, que es 6 1 64
constante a un flujo de gas fresco fijo. Si se aumenta el flujo de 12 1 136
gas fresco, se ejerce más presión retrógrada en el diafragma del
transductor del control de presión y aumenta la presión de 18 1 220
trabajo del vaporizador76.
Flujo de vapor
En la tabla 15-2 se muestra la correlación aproximada *Volumen porcentual = ______________________________
     
     × 100%
Flujo de gas fresco + flujo de vapor
entre el flujo de gas fresco y la presión de trabajo en un vapo-
rizador típico. A flujos de 1 l/min, la presión de trabajo es de 10 Reproducida con autorización de Andrews JJ, Johnston RV Jr: The new Tec 6
desflurane vaporizer. Anesth Analg 76:1338, 1993.
milibares, o 7,4 mmHg. A flujos de 10 l/min, la presión de trabajo
es de 100 milibares, o 74 mmHg. Existe una relación lineal entre
el flujo de gas fresco y la presión de trabajo. Cuando el flujo de
gas fresco aumenta 10 veces, también lo hace la presión de
trabajo76. Factores que influyen en la salida del vaporizador
A continuación se exponen dos ejemplos para demostrar Las variaciones en la altitud y en la composición del gas transpor-
los principios de funcionamiento del Tec 676. tador influyen en la salida del Tec 6 tal y como se describe en los
siguientes apartados.
Ejemplo A: Flujo de gas fresco constante de 1 l/min con un
aumento en el mando de ajuste. Con un flujo de gas fresco de Variación de la altitud. Aunque los cambios en la presión
1 l/min, la presión de trabajo del vaporizador es de 7,4 mmHg. ambiental afectan significativamente a la salida de los vaporizado-
Es decir, la presión que llega a L1 y L2 es de 7,4 mmHg. Cuan res convencionales en cuanto a volumen porcentual (%vol/vol;
do se aumenta el selector, aumenta la apertura de L2, y pasa concentración), su efecto en la potencia anestésica (presión parcial)
más vapor a través de ella. En la tabla 15-3 se muestran los es mínimo. En la tabla 15-4 se muestra este efecto con el ejemplo
valores del flujo a diferentes valores del selector. del isoflurano. Con el selector al 0,89%, a 1 atm, con una calibración
Ejemplo B: Ajuste del selector constante con aumento del flujo perfecta, el %vol/vol suministrado sería de 0,89%, y la presión
de gas fresco de 1 a 10 l/min. A flujo de gas fresco de 1 l/min, parcial de isoflurano sería de 6,8 mmHg. Manteniendo el selector
la presión de trabajo es de 7,4 mmHg, y ajustando el selector en la misma posición y disminuyendo la presión atmosférica a
al 6%, el flujo de vapor a través de L2 es de 64 ml/min (v. 0,66 atm o 502 mmHg (equivalente más o menos a 3.000 metros)
tablas 15-2 y 15-3). Al aumentar 10 veces el flujo de gas la concentración de salida sería de 1,75% (casi el doble), pero la
fresco, la presión de trabajo aumenta también 10 veces, a presión parcial sólo aumenta a 8,77 mmHg (aumento del 29%)
74 mmHg. El cociente de resistencia de L2 a L1 es constan debido a la disminución proporcional de la presión ambiental.
te con el selector fijo al 6%. Cuando llega a L2 un presión En general, se cree que la presión parcial de los anestésicos
10 veces mayor, el flujo de vapor a través de L2 aumenta 10 inhalatorios en el sistema nervioso central, no su concentración, es
veces a 640 ml/min. La salida del vaporizador es constante, la responsable del efecto anestésico. Para mantener una profundi-
porque tanto el flujo de gas fresco como el de vapor aumen- dad de anestesia constante cuando hay un cambio marcado de la
tan de forma proporcional. presión barométrica, debe cambiarse el %vol/vol en proporción
inversa a la presión atmosférica. En su mayor parte, los vaporiza-
dores tradicionales de derivación variable compensaban este
cambio, y a efectos prácticos se puede ignorar el efecto de la presión
barométrica.
La respuesta del vaporizador Tec 6 para desflurano cuando
varía la altitud es muy distinta (tabla 15-4). Hay que recordar
que este dispositivo es más un mezclador de dos gases que un
vaporizador. Independientemente de la presión ambiental, el
Tec 6 mantiene una concentración constante de salida de vapor
(%vol/vol), no una presión parcial constante. Esto significa que,
a mayor altitud, la presión parcial de desflurano disminuye en
Tabla 15-2 Flujo de gas fresco frente a presión de trabajo
proporción a la disminución de la presión atmosférica dividida
Presión de trabajo en R1 y R2 (Presión
por la presión de calibración (normalmente 760 mmHg) según
de entrada del gas)
la fórmula siguiente:
Flujo de gas
fresco (l/min) Milibares cm H2O mm Hg Ajuste necesario del selector =
1 10 10,2 7,4 760 mm Hg
Ajuste normal del selector (%vol) ×   ______________________
  
     
5 50 51,0 37,0
Presión ambiente (mm Hg)
10 100 102,0 74,0

Por ejemplo, a una altitud de 2.000 m, cuando la presión ambiental
Reproducida con autorización de Andrews JJ, Johnston RV Jr: The new Tec 6 es de 608 mm Hg, debe girarse el selector de 10 a 12,5% para man-
desflurane vaporizer. Anesth Analg 76:1338, 1993. tener la presión parcial de anestésico necesaria. En condiciones
Tabla 15-4 Rendimiento de los vaporizadores tipo «Tec» frente a los Tec 6 para desflurano a presiones ambientales variables
Vaporizador Tec 6 para

Vaporizador de isoflurano con selector al 0,89% desflurano con selector al 6%
Presión ambiental ml de vapor de isoflurano Concentración Presión parcial Presión parcial de salida
Atmósferas (mm Hg) que llevan 100 ml O2 de salida (%) de salida (mm Hg) de desflurano (mm Hg)
0,66 (2/3) 500 (3.048 metros) 91 1,753 8,77 30
0,74 560 74 1,429 8,0 33,6
0,80 608 (1.997 metros) 64,32 1,25 7,6 36,5

1,0 760 46 0,89 6,8 45,6
1,5 1.140 26,4 0,515 5,87 68,4
2 1.520 19 0,36 5,5 91,2
3 2.280 11,65 0,228 5,198 136
Adaptada de Ehrenwerth J, Eisenkraft J: Anesthesia vaporizers. En Ehrenwerth J, Eisenkraft J (eds.): Anesthesia Equipment—Principles and Applications. St. Louis, CV
Mosby, 1993, págs. 69-71.
hiperbáricas hay que bajar el selector para impedir la administra- lo que evita la salida. La válvula se cierra y se activa inmediatamente
ción de una sobredosis. una alarma de «no salida» en cualquiera de las siguientes situacio-
nes: 1) el nivel de anestésico está por debajo de 20 ml, 2) el vapori-
Composición del gas transportador. La salida del vaporizador está inclinado, 3) hay un corte de corriente eléctrica o 4) hay
zador se acerca a lo que indica el selector cuando el gas transpor- una disparidad entre la presión en el circuito de vapor y el circuito
tador es el oxígeno, porque el vaporizador Tec 6 está calibrado con de gas fresco que supera la tolerancia especificada.
oxígeno al 100%. A flujos bajos, cuando se utiliza un gas diferente
al oxígeno al 100%, hay una tendencia clara a la disminución de Resumen
salida del vaporizador. Esta disminución es paralela a la reducción El vaporizador Tec 6 es un mezclador de gas y vapor que se calienta
proporcional de la viscosidad del gas transportador. La viscosidad por electricidad, se controla con termostato, a temperatura cons-
del óxido nitroso es inferior a la del oxígeno, por lo que la presión tante, presurizado, con acoplamiento electromecánico y de doble
retrógrada generada por el limitador L1 (v. fig. 15-22) es menor circuito. La presión en el circuito de vapor se regula electrónica-
cuando el óxido nitroso es el transportador y la presión de trabajo mente para igualar la presión en el circuito de gas fresco. A un flujo
disminuye. A flujos lentos y con óxido nitroso como gas transpor- constante de gas fresco, se regula el flujo de vapor con un selector
tador, la salida del vaporizador es inferior a la que marca el selec- convencional de control de concentración. Cuando aumenta el
tor. Esto indica que, a flujos de gas fresco útiles en la práctica, el flujo de gas fresco, aumenta proporcionalmente la presión de
flujo a través del limitador L1 es laminar, y la presión de trabajo trabajo. A un ajuste específico del selector, la salida del vaporizador
es proporcional al flujo de gas fresco y a la viscosidad del gas es constante porque el flujo a través de cada circuito permanece
transportador80. proporcional76.
Características de seguridad
La presión de vapor del desflurano es casi de 1 atm, por lo que el
relleno erróneo de los vaporizadores actuales con desflurano
puede, en teoría, producir sobredosis y crear una mezcla hipóxica81.
Vaporizador Datex-Ohmeda Aladin
Datex-Ohmeda ha introducido un sistema de relleno específico con cartucho
para el anestésico con el fin de disminuir este riesgo. El rellenador
específico del recipiente de desflurano, llamado adaptador «Saf-T- El sistema de Datex-Ohmeda S/5 ADU es exclusivo, porque un
Fill», está diseñado para impedir su utilización en los vaporizado- único vaporizador controlado electrónicamente está diseñado para
res tradicionales. Este sistema también disminuye el vertido de administrar cinco anestésicos inhalatorios: halotano, isoflurano,
anestésico líquido o vapor al mantener un «sistema cerrado» enflurano, sevoflurano y desflurano. El vaporizador consta de una
durante el proceso de llenado. Cada envase de desflurano tiene un unidad interna permanente alojada dentro del aparato y de un
tapón con resorte cargado con una junta tórica en el extremo. El sistema de cartucho Aladin que contiene anestésico líquido, inter-
resorte sella el frasco hasta que se conecta a la puerta de relleno cambiable para cada agente. Los cartuchos tienen un código de
del vaporizador. Este sistema de relleno específico conecta el vapo- color para cada anestésico, y un código magnético, de forma que el
rizador y el frasco dispensador, lo que impide la fuga de anestésico Datex-Ohmeda ADU pueda identificar el cartucho que se ha inser-
al ambiente. Existe una notificación reciente de relleno erróneo tado. Los cartuchos tienen también rellenadores específicos para
del vaporizador Tec 6 de desflurano con sevoflurano. Este error cada agente48,82.
fue posible por el parecido entre un nuevo tipo de rellenador con A pesar de la gran diferencia del aspecto externo, el fun-
llave de sevoflurano y el adaptador de desflurano Saf-T-fill. En este cionamiento del vaporizador de cartucho del S/5 ADU (fig. 15-23)
caso, el vaporizador de desflurano detectó el error y se cerró es muy parecido al de los Dräger Vapor 19.n y 20.n y los vapori-
automáticamente69. zadores de Datex-Ohmeda Tec 4, Tec 5 y Tec 7. El sistema Aladin
Las averías importantes del vaporizador producen el cierre de es similar al de los vaporizadores convencionales porque consta
la válvula situada por debajo del colector de desflurano (v. fig. 15-22), de una cámara de derivación y una cámara de vaporización. En
Figura 15-23 Esquema simplificado del

vaporizador con cartucho de
Datex-Ohmeda Aladin. Las flechas negras
dentro del vaporizador representan el flujo
desde los flujómetros, y los círculos
amarillos representan el vapor anestésico.
El centro del vaporizador es la válvula de
control de flujo controlada
electrónicamente y colocada en la salida de
la cámara de vaporización. CPU, unidad
central de proceso; FBC, unidad de medida
del flujo que mide el flujo a través de la
cámara de derivación; FVC, unidad de
medida del flujo que mide el flujo a través
de la cámara de vaporización; P, sensor de
presión; T, sensor de temperatura.
(Modificada de Andrews JJ: Operating
Principles of the Datex-Ohmeda Aladin
Cassette Vaporizer: A Collection of Color
Illustrations. Washington, DC, Library of
Congress, 2000.)
la cámara de derivación hay un limitador fijo, y existen sensores aumenta la presión en el colector y éste queda presurizado.
para medir el flujo en la cámara de derivación y a la salida de la Cuando la presión del colector supera a la de la cámara de deri-
cámara de vaporización. El núcleo del vaporizador de cartucho vación, la válvula unidireccional situada a la entrada de la cámara
del S/5 ADU es la válvula de control del flujo ubicada a la salida de vaporización se cierra para impedir que el gas transportador
de la cámara de vaporización y regulada electrónicamente. La entre en la cámara de vaporización. El gas pasa a través de la
válvula está controlada por una unidad central de proceso (CPU). cámara de derivación y de su sensor de flujo. En estas condicio-
La CPU recibe información de varias fuentes, como el selector de nes, la válvula de control de flujo regulada electrónicamente
control de concentración, un sensor de presión interior de la admite el flujo de vapor de desflurano necesario para conseguir
cámara de vaporización, un sensor de temperatura en el interior la concentración final seleccionada por el anestesiólogo. Se ha
de la misma cámara, una unidad de medición de flujo de la notificado al menos un caso de fallo de la válvula de entrada en
cámara de derivación y otra en la salida de la cámara de vapori- la cámara de vaporización. En este caso se produjo una sobredo-
zación. La CPU también recibe información de los flujómetros sis de anestésico como consecuencia del retorno de desflurano
sobre la composición del gas transportador. Con los datos de desde la cámara de vaporización a la cámara de derivación.
todas estas fuentes, la CPU puede regular con precisión la válvula Debido a este problema, los usuarios del ADU deben tomar pre-
de control de flujo para obtener la concentración de vapor cauciones, sobre todo cuando se utiliza desflurano83.
deseada en la salida. Para el correcto funcionamiento del vapori- Cuando el aparato funciona con flujos altos de gas fresco
zador es esencial el control electrónico adecuado de la válvula de o ajustes altos del selector, se vaporizan rápidamente grandes
control de flujo48,83. cantidades de anestésico líquido. El resultado es que la tempera-
En la cámara de derivación hay un limitador fijo que divide tura del anestésico líquido restante y del propio vaporizador dis-
el flujo que entra en el vaporizador en dos corrientes (v. fig. 15-23). minuye por el consumo de energía o el calor latente de
Una pasa a través de la cámara de derivación y la otra entra en la vaporización. Para compensar este enfriamiento, el S/5 ADU está
cámara de vaporización y pasa a través de la válvula de retención dotado de un ventilador que empuja el aire caliente desde un
unidireccional. La presencia de esta válvula unidireccional es «resistor para el calentamiento del agente» a través del cartucho
exclusiva del sistema Aladin. Impide que el flujo retrógrado del (colector del vaporizador) para aumentar su temperatura cuando
vapor anestésico vuelva a la cámara de derivación, y su presencia sea preciso. El ventilador se activa en dos situaciones clínicas
es esencial para administrar desflurano cuando la temperatura frecuentes: la inducción y el mantenimiento con desflurano y la
ambiente es superior al punto de ebullición del desflurano inducción con sevoflurano.
(22,8 °C)48. A través de la válvula de control de flujo, regulada por
la CPU, pasa la cantidad adecuada de gas transportador saturado
de vapor. Este flujo se une al de la cámara de derivación y se dirige
a la salida del vaporizador48.
Como ya se ha mencionado al tratar los Tec 6, la vapori- Circuitos anestésicos
zación controlada del desflurano supone un reto especial, espe-
cialmente cuando la temperatura de la habitación es superior a Cuando la mezcla de gases indicada en el flujómetro y el vaporiza-
su punto de ebullición (22,8 °C). A temperaturas más altas, dor sale del aparato de anestesia por la salida común de gases, entra
en el circuito respiratorio de anestesia. La función de este circuito añadió a los cinco originales85. Los sistemas de Mapleson constan
es administrar oxígeno y gases anestésicos al paciente y eliminar el de varios componentes, como la mascarilla, una válvula de sobre-
dióxido de carbono. Esta eliminación puede llevarse a cabo presión de resorte cargado, la conexión al reservorio, la conexión
mediante un lavado con un flujo adecuado de gas fresco o con de entrada del gas fresco y la bolsa reservorio. En los sistemas de
absorbentes de dióxido de carbono (sosa cálcica). A continuación Mapleson pueden distinguirse tres grupos funcionales: A, BC y
se describen sólo los circuitos semicerrados de reinhalación y el DEF. El Mapleson A, llamado también circuito de Magill, tiene
sistema circular. una válvula de sobrepresión de resorte cargado cerca de la mas-
carilla, y el flujo de gas fresco entra por el extremo opuesto del
circuito cerca de la bolsa reservorio. En los sistemas B y C, la
válvula está cerca de la mascarilla, pero el gas fresco entra por una
Sistemas de Mapleson conexión situada cerca del paciente. La conexión al reservorio y

la bolsa respiratoria actúan como un extremo ciego donde pueden
En 1954, Mapleson describió y analizó cinco sistemas semicerra- acumularse el gas fresco, el gas del espacio muerto y el gas alveolar.
dos de anestesia diferentes, conocidos clásicamente como siste- En los Mapleson D, E y F o grupo «de pieza en T», el gas fresco
mas de Mapleson y designados con las letras A a E (fig. 15-24)84. entra cerca del paciente y el exceso de gas se libera por el extremo
Después, en 1975, Willis y cols. describieron el sistema F que se opuesto del circuito.
Aunque los componentes y su disposición son sencillos, el
análisis funcional de los sistemas Mapleson puede ser compli-
cado86,87. La cantidad de dióxido de carbono reinhalada asociada
a cada sistema es multifactorial y la concentración final de
dióxido de carbono depende de varios factores: 1) el flujo de gas
fresco, 2) la ventilación por minuto, 3) la forma de ventilación
(espontánea o controlada), 4) el volumen corriente, 5) la frecuen-
cia respiratoria, 6) la proporción inspiración/espiración, 7) la
duración de la pausa espiratoria, 8) el flujo inspiratorio máximo,
9) el volumen de la conexión al reservorio, 10) el volumen de la
bolsa respiratoria, 11) la ventilación con mascarilla, 12) la venti-
lación por tubo endotraqueal y 13) el lugar de la toma de la
muestra de CO2.
El rendimiento de los sistemas de Mapleson se entiende
mejor al estudiar la fase espiratoria del ciclo respiratorio88. En la
figura 15-24 se muestran varias disposiciones del sistema de Maple-
son. Durante la ventilación espontánea, el Mapleson A es el sistema
más eficaz porque sólo necesita un flujo de gas fresco equivalente
a la ventilación por minuto para impedir la reinhalación de dióxido
de carbono89. Sin embargo, durante la ventilación controlada es el
menos eficaz porque para impedir la reinhalación se necesita una
ventilación por minuto de 20 l/min. Los sistemas DEF son algo más
eficaces que los BC. Para impedir la reinhalación de CO2, los siste-
mas DEF necesitan un flujo de gas fresco de unas 2,5 veces la
ventilación por minuto, mientras que los sistemas B y C necesitan
un flujo algo mayor87.
A continuación se resume la eficacia relativa de los diferentes
sistemas de Mapleson para impedir la reinhalación durante la ven-
tilación espontánea: A > DFE > CB y durante la ventilación con-
trolada, DFE > BC > A84,87. Los sistemas de Mapleson A, B y C se
utilizan muy poco en la actualidad, pero los sistemas D, E y F se
utilizan con frecuencia. En Estados Unidos, el más generalizado del
grupo DEF es el circuito de Bain.
Circuito de Bain
El circuito de Bain es un circuito coaxial, modificación del

sistema D de Mapleson. El flujo de gas fresco fluye a través de
un tubo interior estrecho dentro del tubo corrugado externo90.
El tubo central se origina cerca de la bolsa reservorio, pero el gas
fresco en realidad se vacía en el circuito en el extremo del
paciente (fig. 15-25). Los gases exhalados entran en el tubo
corrugado y se expulsan a través de la válvula espiratoria cercana
a la bolsa reservorio. El circuito de Bain puede utilizarse para las
ventilaciones espontánea y controlada. El flujo de gas fresco
necesario para evitar la reinhalación es de 2,5 veces la ventilación
Figura 15-24 Sistema respiratorio de Mapleson A-F. (Reproducida con por minuto.
autorización de Willis BA, Pender JW, Mapleson WW: Rebreathing in a Este circuito tiene muchas ventajas. Es ligero, fácil de utilizar
T-piece: Volunteer and theoretical studies of the Jackson-Rees Modification of y de esterilizar y reutilizable. La eliminación de los gases por la
Ayer’s T-piece during spontaneous respiration. Br J Anesth 47:1239, 1975.) válvula espiratoria está facilitada porque ésta se localiza lejos del
Figura 15-25 El circuito de Bain. (Reproducida con autorización de Bain JA, Spoerel WE: A streamlined anaesthetic system. Can Anaesth Soc J 19:426, 1972.)
paciente. Los gases exhalados en el tubo reservorio externo añaden comentan primero los sistemas respiradores circulares tradiciona-
calor a los gases frescos inspirados. Los mayores riesgos de este les y después se exponen algunas de las variaciones en el diseño de
circuito son la desconexión inadvertida y el acodamiento de la los nuevos sistemas circulares.
manguera interna de gas fresco. Estos problemas pueden producir
hipercapnia por un flujo de gas inadecuado o un aumento de la El sistema respirador circular tradicional
resistencia respiratoria. La obstrucción del filtro antibacterias El sistema circular es el respirador más utilizado en Estados Unidos.
situado entre el circuito de Bain y el tubo endotraqueal puede Se llama así porque sus componentes se disponen de forma circular
producir un aumento de resistencia en el circuito, y por tanto (v. fig. 15-7). Una versión del sistema circular tradicional, llamada
hipoventilación e hipoxemia, e incluso simular los signos y sínto- «universal F» o «circuito de rama única», ha ganado adeptos en los
mas del broncoespasmo grave91. últimos años. Aunque estos sistemas parecen muy distintos exter-
El tubo corrugado externo debe ser transparente para per- namente, tienen el mismo esquema de funcionamiento global que
mitir la inspección del tubo interno, cuya integridad puede com- el sistema circular tradicional, y se les puede aplicar la siguiente
probarse siguiendo las instrucciones de Pethick92. Con esta técnica, descripción.
se introduce oxígeno a flujo alto en el circuito mientras el extremo El sistema circular evita la reinhalación de dióxido de
del paciente se ocluye hasta que se llena la bolsa reservorio. Se carbono utilizando absorbentes para este gas, pero permite la rein-
abre el extremo del paciente y se purga oxígeno dentro del circuito. halación parcial de otros gases exhalados. La cantidad reinhalada
Si el tubo interno está intacto, se produce un efecto Venturi en de los otros gases depende de la disposición de los componentes
el extremo del paciente. Esto hace disminuir la presión dentro del circuito y del flujo de gas fresco. El sistema circular puede ser
del circuito y la bolsa reservorio se desinfla. Si existe una fuga en semiabierto, semicerrado o cerrado, según la cantidad de flujo de
el tubo interno y el gas fresco escapa al extremo espiratorio, la gas fresco que entra93. En un sistema semiabierto no hay reinhala-
bolsa reservorio permanece inflada. Se recomienda hacer esta ción y necesita un flujo muy alto de gas fresco. En el sistema semi-
prueba como parte de la comprobación preanestésica cuando se cerrado se reinhala parte de los gases exhalados y es el que se utiliza
utiliza el circuito de Bain. con más frecuencia en Estados Unidos. En el sistema cerrado, el
gas que entra corresponde exactamente al que consume el paciente.
En este sistema hay una reinhalación completa de los gases exha-
lados después de la absorción de dióxido de carbono, y la válvula
Sistemas circulares de exceso de flujo (de sobrepresión o APL) o la válvula del venti-
lador permanecen cerradas.
Durante muchos años, los fabricantes de los aparatos de anestesia El sistema circular (fig. 15-7) consta de siete componentes:
han introducido pocos cambios en el diseño general del circuito una fuente de gas fresco, válvulas unidireccionales inspiratorias y
respiratorio. Los componentes individuales y su colocación eran espiratorias, tubos corrugados inspiratorios y espiratorios, una
constantes en los aparatos más importantes. Sin embargo, en los conexión en Y, una válvula de rebosamiento o de sobrepresión
últimos años, con la complejidad tecnológica de la nueva unidad llamada válvula APL, una bolsa reservorio y un recipiente con el
integrada de anestesia, también ha sufrido cambios importantes el absorbente de dióxido de carbono. Las válvulas inspiratorias y espi-
sistema circular. Estos cambios en parte se deben al esfuerzo para ratorias están situadas en el sistema para garantizar el flujo unidi-
mejorar la seguridad del paciente (como la integración de la sepa- reccional a través de los tubos corrugados. El flujo de aire fresco
ración de gas fresco y los limitadores de presión inspiratoria), pero entra en el circuito por una conexión desde la salida común de
también han permitido el despliegue de nuevos avances tecnológi- gases del aparato de anestesia.
cos. Dos de estos avances importantes en algunos aparatos de anes- Puede haber muchas variaciones en la disposición circular,
tesia modernos son la vuelta a la aplicación de ventiladores de tipo según la posición relativa de las válvulas unidireccionales, las
pistón de un circuito y la utilización de los nuevos dispositivos de válvulas de sobrepresión, la bolsa reservorio, el absorbente de
espirometría situados en el conector en Y en vez de en la situación dióxido de carbono y la entrada de gas fresco. Sin embargo, para
tradicional en la rama del circuito espiratorio. A continuación se impedir la reinhalación de dióxido de carbono en el sistema
circular tradicional, deben respetarse tres normas: 1) la válvula rano con Baralyme desecado que ha producido incendios en el
unidireccional debe estar colocada entre el paciente y la bolsa sistema de anestesia y graves lesiones al paciente101,102. Aunque se
reservorio en las ramas inspiratoria y espiratoria del circuito; han descrito otras fuentes de ignición e incendio en el sistema
2) el flujo de gas fresco no puede entrar en el circuito entre la anestésico103, el problema del Baralyme con sevoflurano es en
válvula espiratoria y el paciente, y 3) la válvula de exceso de flujo cierto modo especial, porque para que suceda no se añade ni
no puede estar entre el paciente y la válvula inspiratoria. Si se retira nada «extraño» del circuito. Otras reacciones como las del
siguen estas normas, cualquier disposición del resto de los com- desflurano y sevoflurano con absorbente desecados de base fuerte
ponentes impide la reinhalación de dióxido de carbono89. Algunas pueden producir efectos más insidiosos en el paciente e incluso
unidades integradas de anestesia modernas utilizan sistemas cir- la muerte por liberación de productos como el monóxido de
culares menos tradicionales. En un apartado posterior se descri- carbono (CO) o el compuesto A104. Aunque los materiales de
ben dos de estos sistemas (v. «Modernas unidades integradas de absorción pueden ser problemáticos, siguen siendo un compo-

anestesia»). nente importante del sistema circular. Los diferentes sistemas
El sistema circular más eficaz, que permite la mayor conser- anestésicos eliminan el dióxido de carbono con diferentes grados
vación de gas fresco, es el que tiene las válvulas unidireccionales de eficacia. Los sistemas circulares cerrados o semicerrados nece-
cerca del paciente y la válvula de exceso de flujo por debajo de la sitan que el dióxido de carbono se absorba de los gases exhalados
válvula espiratoria. Esta disposición elimina preferentemente los para evitar la hipercapnia. Las características del absorbente ideal
gases alveolares exhalados y minimiza el gas del espacio muerto. de dióxido de carbono deberían ser: falta de reactividad con los
Una disposición más práctica, la que se utiliza en la mayoría de los anestésicos habituales, ausencia de toxicidad, baja resistencia al
aparatos de anestesia (fig. 15-7), es menos eficaz porque permite flujo de aire, bajo coste, fácil manejo y eficacia en la absorción de
que se mezclen los gases alveolares y del espacio muerto antes de dióxido de carbono.
eliminarlos94,95.
Las ventajas principales del sistema circular sobre el resto
de los sistemas son el mantenimiento de unas concentraciones de
gas inspirado relativamente estables, la conservación del calor y la
humedad respiratorios, y la prevención de la contaminación del Recipiente de absorción
quirófano. Puede utilizarse también para la anestesia con sistemas
cerrados y semicerrados con flujos de gas fresco muy bajos. El En los aparatos de anestesia modernos, el recipiente de absor-
principal inconveniente del sistema circular es su complicado ción (v. fig. 15-7) consta de uno o dos depósitos de plástico
diseño. Puede tener 10 o más conexiones diferentes, lo que puede transparentes solos o colocados en serie. Puede llenarse con
dar lugar a errores en la conexión, desconexiones, obstrucciones y absorbente a granel o preparado de forma industrial en cartu-
fugas. En un análisis reciente de denuncias ya cerradas por com- chos de plástico desechables. Los gránulos libres del absorbente
plicaciones anestésicas debidas a los equipos de administración de a granel pueden producir fugas significativas desde el punto de
gas, más de un tercio (25/72) de las demandas por negligencia vista clínico si se quedan entre el recipiente de plástico y la junta
profesional fueron consecuencia de errores en las conexiones o tórica del absorbente. También se han observado fugas en car-
desconexiones en el circuito anestésico1. El mal funcionamiento de tuchos defectuosos que eran más grandes de lo especificado por
las válvulas unidireccionales del sistema circular puede producir el fabricante105. Los cartuchos también pueden obstruir el sistema
problemas graves. Si las válvulas se atascan cuando están abiertas, circular si no se retira la envoltura plástica de transporte antes
puede haber reinhalación, y si se atascan cuando están cerradas el de utilizarlos106.
circuito puede ocluirse totalmente. Si la válvula espiratoria se
queda cerrada, puede producirse una retención respiratoria y
barotraumatismo o volutraumatismo. La obstrucción de los filtros
de la rama espiratoria del circuito ha producido aumento de la
presión en la vía aérea, colapso hemodinámico y neumotórax a Química de los absorbentes
tensión bilateral. Entre las causas de obstrucción y fallo del sistema
circular están los defectos de fabricación, secreciones del paciente Actualmente existen dos compuestos absorbentes de dióxido de
y especialmente la obstrucción de otras fuentes ajenas, como la carbono: la cal sodada y el hidróxido de calcio (Amsorb). Se utiliza
nebulización de albuterol96-99. Algunos sistemas, como el Datex- más la cal sodada. Los dos eliminan el dióxido de carbono del
Ohmeda 7900 SmartVent, utilizan transductores de flujo situados circuito anestésico con distintos rendimientos. Existía un producto
en las ramas inspiratoria y espiratoria del sistema circular. Se ha muy utilizado, llamado Baralyme, o hidróxido de bario y calcio, que
notificado la presencia de grietas en los tubos de este sistema de se retiró del mercado después de la notificación de varias compli-
transducción que han producido fugas en el sistema circular difí- caciones debidas a su interacción con los anestésicos inhalatorios
ciles de detectar100. (v. más adelante).

La composición aproximada por peso de la cal sodada «de
elevada humedad» es 80% de hidróxido cálcico, 1% de agua, 4%
de hidróxido de sodio y 1% de hidróxido de potasio (activador).
Se añaden pequeñas cantidades de sílice para producir silicato de
calcio y de sodio. Esta adición produce una sustancia dura y más
Absorbentes de dióxido estable, y disminuye la formación de polvo. La eficacia de la
absorción con cal sodada varía de forma inversa a su dureza; por
de carbono eso, se utiliza poco silicato en cal sodada actualmente. El hidróxido
de sodio es el catalizador de las propiedades absortivas del
En los últimos años ha habido muchas publicaciones sobre las dióxido de carbono de la cal sodada107,108. El Baralyme es una
reacciones adversas entre los materiales de absorción del dióxido mezcla de aproximadamente un 20% de hidróxido de bario y un
de carbono y los anestésicos. Algunas de estas reacciones inde- 80% de hidróxido de calcio. Puede contener también hidróxido
seables son bastante espectaculares, como la reacción del sevoflu- de potasio. Es el principal absorbente de dióxido de carbono
implicado en incendios del sistema respirador cuando se utiliza

sevoflurano. El hidróxido de calcio es uno de los absorbentes más Capacidad de absorción
recientes. Está formado sobre todo por hidróxido de calcio y
cloruro de calcio, y contiene dos agentes fijadores: sulfato de La cantidad máxima de dióxido de carbono que puede absorber
calcio y polivinilpirrolidina. Este último aumenta la dureza y la cal sodada es 26 l de CO2 por 100 g de absorbente. La capaci-
porosidad del absorbente109. La principal ventaja del hidróxido de dad de absorción del hidróxido de calcio es bastante menor,
calcio es que carece de hidróxido de sodio y de potasio (bases unos 10,2 l por 100 g de absorbente109,112. Sin embargo, la capa-
fuertes). La ausencia de estas sustancias elimina la producción no cidad de absorción es el producto de la reactividad química y la
deseada de CO y de compuesto A, sustancia nefrotóxica, y puede disponibilidad biológica (gránulos). Cuando los gránulos absor-
disminuir o eliminar el riesgo de incendio en el circuito del res- bentes se apilan en los recipientes se forman conductos entre
pirador110. Los inconvenientes más importantes del hidróxido de ellos. Estos pequeños conductos llevan los gases a las áreas de
calcio son su menor capacidad de absorción (cerca de un 50% baja resistencia. Debido a este fenómeno, la capacidad de absor-
menos que los absorbentes con bases fuertes), y generalmente su ción de la cal sodada y del hidróxido de calcio puede disminuir
mayor coste por unidad111,112. significativamente. En la práctica, el rendimiento de la cal sodada
El tamaño de los gránulos de absorbente se ha determinado puede disminuir hasta sólo 10-20 l o menos de dióxido de
por ensayo y error. Es una solución intermedia entre la resistencia carbono por 100 g de absorbente como consecuencia de esta
al flujo de aire y el rendimiento absortivo113. Con gránulos más circulación114.
pequeños se consigue mayor superficie de absorción, pero aumenta
la resistencia al flujo de aire. Los gránulos de cal sodada y de
Baralyme utilizados en anestesia miden entre 4 y 8 mesh, tamaño
que optimiza la superficie absortiva y la resistencia al flujo. La Indicadores
unidad mesh hace referencia al número de orificios por pulgada
lineal del tamiz a través del que pasan los gránulos. Una trama de El violeta de etilo es un indicador de pH que se añade a la cal
4 mesh indica que hay cuatro orificios de un cuarto de pulgada por sodada y al hidróxido de calcio para valorar la integridad funcio-
cada pulgada lineal, y una trama de 8 mesh tiene ocho orificios por nal del absorbente. Es un colorante trifenilmetano sustituido con
pulgada lineal107. un pH crítico de 10,3108. El violeta de etilo cambia de incoloro a
La absorción de dióxido de carbono por absorbentes violeta cuando el pH del absorbente disminuye por la absorción
como la cal sodada es una reacción química, no un proceso de dióxido de carbono. Cuando el absorbente es fresco, el pH
físico como la absorción de agua por una esponja. El dióxido de sobrepasa el pH crítico del indicador, por lo que es incoloro (fig.
carbono se une al agua y forma ácido carbónico. Éste reacciona 15-26A). Sin embargo, al agotarse el absorbente, el pH baja de 10,3,
con los hidróxidos y forma carbonato de sodio (o de potasio) y y el violeta de etilo cambia a violeta por deshidratación alcohólica
agua. El hidróxido de calcio acepta el carbonato para formar (fig. 15-26B). El cambio de color indica que la capacidad absortiva
carbonato de calcio e hidróxido de sodio o de potasio. Las ecua- del material se ha consumido. Por desgracia, en algunas circuns-
ciones son: tancias el violeta de etilo no es un indicador fiable del estado
funcional del absorbente. La exposición prolongada del colorante
1. CO2 + H2O ⇌ H2CO3 a la luz fluorescente puede producir una fotodesactivación y con-
2. H2CO3 + 2NaOH(KOH) ⇌ Na2CO3(K2CO3) + 2H2O + Calor tinúa blanco aunque el pH sea bajo por agotamiento de la capaci-
dad de absorción115.
3. Na2CO3(K2CO3) + Ca(OH)2 ⇌ CaCO3 + 2NaOH(KOH) Algunos materiales de absorción nuevos incluyen indicado-
res que revelan si el material se ha desecado. Conviene consultar
Parte del dióxido de carbono puede reaccionar directamente con las instrucciones del fabricante para comprobar si el material de
el Ca(OH)2, pero esta reacción es mucho más lenta. absorción utiliza este tipo de indicador.
Figura 15-26 A y B, Violeta de etilo. Véase texto para

los detalles. (Reproducida con autorización de
Andrews JJ, Johnston RV Jr, Bee DE, Arens JF:
Photodeactivation of ethyl violet: A potential hazard of
Sodasorb. Anesthesiology 72:59, 1990.)
Se han propuesto varias intervenciones para disminuir la
Interacciones de los anestésicos incidencia de exposición al CO de los pacientes sometidos a anes-
inhalatorios con los absorbentes tesia general128: 1) formación del personal de anestesia sobre la
causa de producción de CO; 2) apagado del aparato de anestesia
Es importante y aconsejable que los absorbentes de dióxido de al terminar la última anestesia del día para eliminar el flujo de gas
carbono no liberen partículas tóxicas o gases, ni produzcan com- fresco que seca el absorbente; 3) cambio del absorbente de CO si
puestos tóxicos cuando se exponen a los anestésicos habituales. La en la comprobación matinal se encuentra gas fresco; 4) rehidra-
cal sodada y el Baralyme suelen cumplir estas condiciones, pero los tación del absorbente desecado añadiendo agua112; 5) cambio de
anestésicos inhalatorios reaccionan en cierta medida con los absor- la composición química de la cal sodada para disminuir o elimi-
bentes. El tricloroetileno, un anestésico poco utilizado, reacciona nar el hidróxido de potasio (utilizando Dragersorb 800 Plus, Sof-
con la cal sodada y produce compuestos tóxicos. En presencia de nolime y Spherasorb), y 6) uso de material de absorción sin

álcalis y calor, el tricloroetileno se degrada a dicloroetileno, neuro- hidróxido de sodio o de potasio, como el hidróxido de calcio. La
toxina cerebral que puede producir lesiones de los nervios cranea- eliminación del hidróxido de sodio y de potasio de la cal sodada
les y encefalitis. También produce fosgeno, un potente irritante desecada disminuye o elimina la degradación de desflurano a CO
pulmonar que puede causar un síndrome de dificultad respiratoria y de sevoflurano a compuesto A, pero no afecta a la absorción del
del adulto116. dióxido de carbono110,131.
El sevoflurano produce sustancias de degradación al reac- Una complicación poco frecuente, pero que puede ser
cionar con los absorbentes de dióxido de carbono104,117,118. La más mortal, es el incendio en el circuito respiratorio debido al absor-
importante es una olefina llamada fluorometil-2,2-difluoro-1- bente de dióxido de carbono. Esto puede ocurrir sobre todo como
(trifluorometil) vinil éter, o compuesto A. Durante la anestesia consecuencia de la interacción entre los absorbentes con bases
con sevoflurano, los factores que aumentan la concentración de fuertes (especialmente con Baralyme) y el sevoflurano. En agosto
compuesto A son: 1) las técnicas de anestesia con flujos bajos o de 2003, los laboratorios Abbott cambiaron el prospecto del sevo-
circuito cerrado, 2) la utilización de Baralyme en vez de cal flurano para incluir la descripción de este fenómeno poco fre-
sodada, 3) las concentraciones de sevoflurano altas en el circuito cuente y las circunstancias en las que puede aparecer. Casi un año
anestésico, 4) las temperaturas altas del absorbente y 5) el absor- después, en otoño de 2004, se notificaron varios casos de lesiones
bente nuevo117-120. La deshidratación del Baralyme aumenta la en pacientes debido a este problema (todos relacionados con el
concentración de compuesto A, pero la deshidratación de la cal Baralyme). Parece que cuando los absorbentes de base fuerte
sodada la disminuye121,122. No parece que estos productos de desecados se exponen al sevoflurano, la temperatura del absor-
degradación produzcan efectos adversos en condiciones clínicas, bente puede llegar a varios cientos de grados102. Estas altas tem-
incluso con anestesia a flujo bajo119, pero hacen falta más estudios peraturas, la formación de productos de degradación combustibles
para verificarlo123-125. (formaldehido, metanol y ácido fórmico), y el ambiente enrique-
Los absorbentes de base fuerte desecados también pueden cido con oxígeno o con óxido nitroso proporcionan el medio
degradar los anestésicos inhalatorios actuales a concentraciones necesario para la producción de un incendio104. La mejor forma
de CO clínicamente significativas y a trifluorometano que puede de prevenir esta complicación es evitar la combinación de sevo-
interferir en la monitorización de los gases anestésicos104. En flurano y absorbentes de base fuerte, especialmente Baralyme,
ciertas condiciones, este proceso puede producir concentracio- sobre todo si está desecado.
nes muy altas de carboxihemoglobina (35% o incluso más)126. Es
más probable que se produzcan niveles más altos de CO después
de un contacto prolongado entre el absorbente y los anestésicos
y después de no utilizar el absorbente durante al menos dos días,
sobre todo durante los fines de semana. Los casos descritos de Ventiladores de anestesia
intoxicación por CO han sido más frecuentes en pacientes anes-
tesiados los lunes por la mañana, probablemente debido a la
deshidratación del absorbente en el aparato de anestesia por el El ventilador en los aparatos de anestesia modernos es un susti-
flujo continuo durante el fin de semana127,128. Un flujo de gas tuto de la mano del anestesiólogo manipulando la bolsa reservo-
fresco de 5 l/min o más a través del absorbente y el respirador rio del sistema circular, el circuito de Bain u otros sistemas de
(sin paciente) es suficiente para desecar el absorbente, sobre todo respiración. Hasta finales de la década de 1980, los ventiladores
si la bolsa respiratoria se queda fuera del circuito. La ausencia de de anestesia eran simples complementos del aparato de anestesia.
la bolsa respiratoria facilita el flujo retrógrado por el sistema En las nuevas unidades integradas de anestesia tienen una
circular (v. fig. 15-7)126. El flujo de gas fresco sigue la vía retró- función fundamental. Además de esto se han integrado en los
grada de menor resistencia a través del absorbente y fuera del ventiladores de anestesia muchas características de ventilación
terminal de 22 mm, ya que la válvula inspiratoria produce algo de cuidados intensivos (fig. 15-27). Los anestesiólogos deben
de resistencia al flujo. tener en cuenta que aunque los ventiladores de la UCI y los de
Varios factores parecen aumentar la producción de CO y anestesia sean más parecidos que nunca, sigue habiendo algunas
de carboxihemoglobina: 1) el anestésico inhalatorio utilizado (a diferencias fundamentales en los parámetros de ventilación y en
una CAM determinada, la producción de CO es desflu- los sistemas de control. A continuación se expone la clasificación,
rano > enflurano > isoflurano > > halotano = sevoflurano), 2) la los principios de funcionamiento y los riesgos de los ventiladores
sequedad del absorbente (cuando está seco por completo produce de anestesia actuales.
más CO que cuando está hidratado, 3) el tipo de absorbente (con
el mismo contenido de agua, el Baralyme produce más CO que
la cal sodada), 4) la temperatura (cuanto más alta, mayor pro-
ducción de CO), 5) la concentración de anestésico (a mayor Clasificación
concentración, mayor producción de CO)129, 6) el flujo de gas
fresco y 7) menor tamaño del animal (paciente) por 100 g de Los ventiladores pueden clasificarse según su fuente de energía, el
absorbente104,130. mecanismo impulsor, el mecanismo de ciclado y el tipo de
Figura 15-27 El Dräger Medical Narkomed 6000 con su ventilador de circuito único. La flecha horizontal señala la unidad de cilindro de pistón del
ventilador de Divan. La flecha vertical señala el colector de válvula rectangular para la separación del gas fresco.
concertina132,133. En el apartado siguiente se revisa la clasificación En los últimos años, con la introducción de los sistemas
de los ventiladores y la terminología utilizada, antes de describir respiradores circulares que integran la separación del gas fresco,
las unidades integradas de anestesia más frecuentes. ha habido un resurgimiento de los ventiladores de anestesia de
impulsión mecánica. Estos ventiladores de tipo pistón utilizan
Fuente de energía un motor controlado por ordenador en lugar del gas compri-
La fuente de energía necesaria para el funcionamiento de un mido para mover el gas en el sistema respirador. Se llaman
ventilador mecánico procede de gas comprimido, electricidad o ventiladores de tipo pistón de circuito único. El pistón actúa
de ambas fuentes. Los antiguos ventiladores neumáticos sólo como el émbolo de una jeringa para administrar al paciente el
necesitaban una fuente neumática para funcionar adecuadamente. volumen corriente deseado o la presión de la vía respiratoria.
Los ventiladores electrónicos modernos de Dräger Medical, Los sofisticados controles del ordenador pueden proporcionar
Datex-Ohmeda y otros, necesitan fuentes eléctricas o eléctricas y apoyo respiratorio avanzado como la ventilación mandatoria
neumáticas. intermitente sincronizada (SIMV), la ventilación con control de
presión (VCP) y la ventilación con soporte de presión, además
Mecanismo impulsor y denominación del circuito de la ventilación controlada convencional. Dado que la respira-
Los ventiladores de doble circuito son los más utilizados en los ción mecánica se administra sin utilizar gas comprimido para
aparatos de anestesia modernos. En general, estos ventiladores que funcione la concertina, estos sistemas consumen mucho
convencionales son de impulsión neumática. En un ventilador de menos gas comprimido durante el funcionamiento del ventila-
doble circuito, la fuerza impulsora (aire comprimido) comprime dor que los ventiladores neumáticos tradicionales. Este aumento
una bolsa o fuelle llamado concertina del ventilador que admi- del rendimiento puede tener importancia clínica cuando se
nistra gas al paciente. El gas impulsor en los Datex-Ohmeda utiliza el aparato de anestesia en salas sin alimentación central
7000, 7810, 7100 y 7900 es oxígeno al 100%. En los North Ame- de gas (fuera del quirófano o en consultas)
rican Dräger AV-E y AV-2+, un dispositivo Venturi mezcla
oxígeno y aire. Algunas unidades integradas de anestesia neumá- Mecanismo de ciclado
ticas nuevas permiten seleccionar oxígeno o aire comprimido La mayoría de los ventiladores de anestesia son ciclados por tiempo
como gas impulsor. y proporcionan apoyo ventilatorio de forma controlada. Un
t emporizador inicia la fase inspiratoria. Los antiguos ventiladores utilizan concertinas descendentes lastradas, pero la mayoría de
neumáticos utilizan un temporizador de estado líquido. Los venti- los ventiladores electrónicos actuales tienen un sistema de con-
ladores modernos electrónicos utilizan un temporizador de estado certina ascendente. De los dos sistemas, la concertina ascendente
sólido y se clasifican como ciclados por tiempo y controlados de generalmente es más segura, porque no se llena en caso de des-
forma electrónica. Otras formas más avanzadas de ventilación, conexión total. Sin embargo, la concertina de los ventiladores de
como SIMV, PCV y las que utilizan la opción de apoyo de presión, concertina descendente continúa subiendo y bajando a pesar de
pueden tener un desencadenante de umbral de presión ajustable. la desconexión. El gas impulsor empuja la concertina hacia arriba
En estas formas, los sensores de presión informan al sistema de durante la fase inspiratoria. En la fase espiratoria entra aire
control del ventilador para determinar cuándo iniciar o finalizar el ambiente en el respirador en el lugar de la desconexión porque la
ciclo respiratorio. gravedad actúa sobre la concertina lastrada. Los monitores de
presión de desconexión y de volumen pueden no detectar la des-

Clasificación de las concertinas conexión aunque sea completa (v. «Problemas en el circuito res-
La dirección del movimiento de las concertinas durante la fase piratorio»)33. Algunas unidades integradas de anestesia modernas
espiratoria determina su clasificación. La concertina ascendente han vuelto a la concertina descendente para permitir la separa-
(vertical) sube durante la fase espiratoria (fig. 15-28B), y la con- ción de gas fresco (Dräger Medical Julian y Datascope Anestar).
certina descendente (colgante) baja durante esta fase. Los venti- Un mecanismo de seguridad fundamental de todas las unidades
ladores neumáticos antiguos y algunos de los aparatos modernos integradas de anestesia que utilizan concertina descendente es
Figura 15-28 Fases inspiratoria (A) y espiratoria

(B) del flujo de gas en un sistema circular tradicional
con ventilador de concertina ascendente. La
concertina separa físicamente el gas impulsor del gas
del circuito del paciente. El circuito de gas impulsor
está fuera de la concertina y el circuito de gas del
paciente dentro de la concertina. Durante la fase
inspiratoria (A), el gas impulsor entra en la cámara de
la concertina y hace que aumente la presión. Esto
hace que se cierre la válvula de descarga del
ventilador impidiendo que escape gas anestésico al
sistema de eliminación y hace que la concertina se
comprima e impulse gas anestésico a los pulmones
del paciente. En la fase espiratoria (B), la presión en
la cámara de la concertina y la línea piloto bajan a
cero, lo que hace que se abra la parte de la válvula
en forma de hongo. El gas que expulsa el paciente
rellena la concertina antes de eliminarse, porque en

la base de la válvula de descarga del ventilador hay
una bola lastrada. La eliminación sólo se produce
durante la fase espiratoria puesto que la válvula de
descarga del ventilador sólo se abre durante la
espiración. (Reproducida con autorización de
Andrews JJ: The Circle System. A Collection of 30
Color Illustrations. Washington, DC, Library of
Congress, 1998.)
una alarma integrada de apnea para CO2 que no puede anularse

mientras se utiliza el ventilador. Problemas y riesgos
Los ventiladores de anestesia se relacionan con muchos riesgos.
Puede haber problemas con el circuito respiratorio, el montaje de
la concertina y el dispositivo de control.
Principios de funcionamiento de los
ventiladores de concertina ascendente Problemas del sistema circular tradicional
Las conexiones erróneas y la desconexión del circuito respiratorio
Los ventiladores actuales de concertina ascendente electrónicos son las principales causas de complicaciones graves en aneste-
y de doble circuito son los Dräger Medical AV-E y AV-2+ y los sia1,134. La desconexión es más frecuente en la pieza en Y. Las des-
Datex-Ohmeda 7000, 7800 y 7900. En la figura 15-28 se muestra conexiones pueden ser completas o parciales (fugas). En los
un ventilador de concertina ascendente genérico. Puede conside- aparatos tradicionales, una fuente habitual de fugas con los anti-
rarse como una bolsa respiratoria (concertina) colocada dentro guos absorbentes era la falta de cierre de la válvula APL (de rebo-
de una caja de plástico transparente. La concertina separa el samiento) al comienzo de la ventilación mecánica. En los aparatos
circuito del gas impulsor del circuito de gas del paciente. El cir- modernos, el selector bolsa/ventilador ha eliminado prácticamente
cuito de gas impulsor está fuera de la concertina y el de gas del este problema porque la válvula APL habitualmente está fuera del
paciente dentro. Durante la fase inspiratoria (v. fig. 15-28A), el circuito cuando se selecciona el modo ventilador. En los circuitos
gas impulsor entra en la cámara de la concertina, lo que aumenta anestésicos corrugados desechables comprimidos puede haber
la presión en su interior. Este aumento de presión tiene dos con- fugas preexistentes no detectadas. Para localizar una fuga de este
secuencias: en primer lugar cierra la válvula de descarga del ven- tipo antes de la intervención, debe rellenarse por completo el cir-
tilador, impidiendo que el gas anestésico salga al sistema de cuito antes de hacer una comprobación de fugas135. Las desconexio-
extracción de gases. En segundo, se comprime la concertina y el nes y las fugas se detectan antes en los ventiladores de concertina
gas anestésico pasa a los pulmones del paciente. Esta compresión ascendente porque éstas dejan de rellenarse33.
es similar a la que ejerce la mano del anestesiólogo sobre la bolsa Existen varios controles de desconexión. El más impor-
respiratoria48. tante es un anestesiólogo cuidadoso que controla los sonidos
Durante la fase espiratoria (v. fig. 15-28B), el gas impulsor respiratorios y los movimientos de la pared torácica, además de
sale de la cámara de la concertina. Esto produce una caída de los monitores mecánicos (sensores de presión y espirómetros) y
presión hasta igualar la atmosférica en la cámara y en la línea fisiológicos.
piloto. El descenso de presión en la válvula de descarga del venti- Los monitores de presión neumáticos y fisiológicos facilitan
lador hace que la porción en forma de hongo de la válvula se abra. el diagnóstico de las desconexiones. Los factores que influyen en la
El gas que expulsa el paciente rellena la concertina antes de que eficacia del monitor son el lugar de desconexión, la situación del
se elimine el gas. Este llenado se debe a una bola lastrada (como sensor de presión, el límite de la alarma de presión umbral, el flujo
las que se utilizan en las válvulas de bola de presión teleespiratoria inspiratorio, y la resistencia del circuito desconectado136,137. El
positiva [PEEP]) o a un dispositivo similar incorporado en la base sensor de presión está situado en diferentes lugares dependiendo
de la válvula de descarga del ventilador. La bola produce una del aparato de anestesia y el ventilador, y los límites de la alarma
presión retrógrada de 2-3 cmH2O, por lo que sólo se eliminan los de la presión umbral también varían. Este último puede estar pre-
gases después de que la concertina esté completamente llena y la fijado o ser ajustable. Si la presión inspiratoria máxima del circuito
presión en su interior sea superior al umbral de presión de la respiratorio no supera el límite de la alarma de la presión umbral,
«válvula de bola». Con este sistema todos los ventiladores de conse activa una alarma visual o acústica. Cuando se puede modificar
certina ascendente producen una PEEP de 2-3 cmH2O en el cir- este límite, como en los aparatos de Dräger Medical, el anestesió-
cuito respiratorio cuando se utiliza el ventilador. Los gases sólo se logo debe ajustarlo a ± 5 cmH2O de la presión inspiratoria máxima.
eliminan en la fase espiratoria porque la válvula de descarga del En los sistemas con autoajuste, cuando se activa, el límite se ajusta
ventilador sólo se abre en esta fase47. de forma automática a 3-5 cmH2O por debajo de la presión inspi-
Es importante que los anestesiólogos entiendan que, en la ratoria máxima. En estos sistemas, si falla el ajuste puede produ-
mayoría de las unidades integradas de anestesia, el flujo de gas cirse una alerta de «presión de apnea» o «umbral bajo». En la figura
desde el aparato de anestesia al circuito respiratorio es continuo e 15-29 se muestra cómo la desconexión parcial (fuga) puede pasar
independiente de la actividad del ventilador. Durante la fase ins- desapercibida para el monitor de baja presión si el ajuste del límite
piratoria de la ventilación mecánica, la válvula de descarga del de la alarma de presión umbral o el valor preestablecido son rela-
ventilador está cerrada (v. fig. 15-28A), y la válvula APL del sistema tivamente bajos.
respiratorio (válvula de rebosamiento) suele estar fuera del cir- Los monitores de volumen respiratorio son útiles para
cuito. Los pulmones del paciente reciben el volumen de la concer- detectar las desconexiones. Los monitores de volumen pueden
tina además del de los flujómetros durante la fase inspiratoria. Los detectar el volumen corriente inspirado, el volumen corriente
factores que influyen en la correspondencia entre el volumen espirado, el volumen minuto, o los tres. Deben ajustarse los
corriente seleccionado y el volumen corriente exhalado son el umbrales superior e inferior del volumen un poco por encima y
ajuste del flujómetro, el tiempo inspiratorio, la distensibilidad del por debajo de los volúmenes espirados. Por ejemplo, si el volumen
circuito respiratorio, las fugas externas y la situación del sensor de minuto espirado de un paciente es de 10 l/min, los límites razo-
volumen corriente. Habitualmente, el volumen obtenido de los nables de la alarma son 8 y 12 l/min. Muchos ventiladores de
flujómetros durante la inspiración se contrarresta con el volumen Datex-Ohmeda están dotados de sensores de volumen de rayos
perdido por la distensibilidad del circuito respiratorio y el volu infrarrojos y tecnología de turbinas. Estos sensores de volumen se
men corriente determinado suele aproximarse al volumen corriente sitúan habitualmente en la rama espiratoria del circuito respira-
espirado. Sin embargo, el purgado inadecuado de oxígeno durante torio y miden el volumen corriente espirado. El Datex-Ohmeda
la fase inspiratoria puede producir barotraumatismos o volutrau- S/5 ADU tiene un conector de espirometría (D-Lite) en el circuito
matismos porque no se puede eliminar del circuito el exceso de respiratorio. Este dispositivo se coloca en el nivel de la conexión
presión o de volumen47. al paciente o cerca de ella y permite medir los volúmenes y pre-
Figura 15-29 Límite de alarma de la presión umbral. Arriba, El

límite de la alarma de la presión umbral (línea de puntos) está
ajustado correctamente. La alarma se activa cuando hay una
desconexión parcial (flecha) porque la presión del circuito

respiratorio no es superior al límite. Abajo, La desconexión parcial
pasa desapercibida cuando el límite se ajusta demasiado bajo.
(Reproducida con autorización de Baromed Breathing Pressure
Monitor. Operator’s Instruction Manual. Telford, PA, North
American Dräger, agosto de 1986.)
siones inspirados y espirados (v. «Modernas unidades integradas incluso a otros salientes sólidos con forma cilíndrica del aparato
de anestesia»). En lo sensores antiguos de rayos infrarrojos, la de anestesia33.
exposición a un rayo directo de iluminación quirúrgica cenital Puede producirse una obstrucción del circuito respiratorio.
puede producir lecturas erróneas si el haz interfiere con el sensor Los tubos traqueales pueden acodarse y cualquier tubo del circuito
de infrarrojos138. Otros tipos de sensores de volumen espiratorio puede obstruirse por fuerzas mecánicas internas o externas que
se encuentran en aparatos como el Datex-Ohmeda Aestiva, Aespire pueden afectar al flujo y tener consecuencias graves. Por ejemplo,
y otras unidades modernas que incorporan el ventilador 7100 o el bloqueo de un filtro antibacterias en la rama espiratoria del
el SmartVent 7900. Estos sistemas suelen utilizar tecnología de circuito ha producido neumotórax a tensión bilateral97. La inser-
transducción de presión diferencial para determinar los volúme- ción incorrecta de componentes sensibles a la dirección del flujo
nes inspirado y espirado, y para medir la presión de la vía aérea. puede producir ausencia de flujo33. Algunos de estos componentes
Las unidades de Dräger Medical Narkomed 6000, 2B y GS utilizan son las válvulas PEEP y los humidificadores de cascada. En función
habitualmente un sensor de flujo ultrasónico situado en la rama de la localización de la obstrucción en relación al sensor de presión,
espiratoria. Otros sistemas de Dräger miden el volumen espirado una alarma de alta presión puede alertar al anestesiólogo del
con tecnología de sensores de «cable caliente». Con este tipo de problema.
sensor, se calientan con electricidad dos cables de platino hasta El flujo excesivo desde el aparato de anestesia al circuito
temperaturas altas. Cuando el flujo de gas pasa por ellos, se enfrían. respiratorio durante la fase inspiratoria puede producir baro-
La cantidad de energía necesaria para mantener la temperatura traumatismo. El mejor ejemplo de este fenómeno es el purgado
en el cable es proporcional al volumen de gas que pasa. Se ha de oxígeno. El exceso de volumen no puede eliminarse del
descrito un incendio accidental en el circuito respiratorio aso- sistema durante la inspiración, porque la válvula de descarga del
ciado a este sistema103. ventilador está cerrada y la válvula APL fuera del circuito47. Si
Probablemente, los monitores de dióxido de carbono son los existe un sistema de alarma de alta presión, puede activarse la
mejores dispositivos para detectar las desconexiones con el paciente. alarma cuando la presión es excesiva. Muchos sistemas de Dräger
La concentración de dióxido de carbono se mide cerca de la pieza Medical tienen alarmas visuales y acústicas que se activan cuando
en Y directamente (corriente principal) o aspirando una muestra se supera la presión umbral. En el sistema Modulus II Plus, el
de gas del instrumento (corriente secundaria). Un cambio súbito ventilador 7810 de Datex-Ohmeda 7810 cambia de la fase inspi-
en la diferencia entre las concentraciones inspiratorias y teleespiratoria a la espiratoria automáticamente cuando se supera la
ratorias de dióxido de carbono o la ausencia de dióxido de carbono presión umbral.
medido indican una desconexión, un paciente no ventilado u otros En los aparatos dotados de limitadores de presión inspira-
problemas33. toria ajustables (Datex-Ohmeda S/5 ADU y Aestiva y Dräger
Las conexiones erróneas del circuito respiratorio no son Medical Narkomed 6000, 2B, 2C, GS y Fabius GS), la presión
infrecuentes. A pesar de los esfuerzos de los comités de norma- inspiratoria máxima puede ajustarse hasta el límite deseado en la
lización para eliminar este problema asignando diferentes diá- vía respiratoria. Una válvula de descarga de presión ajustable se
metros a los tubos y terminales, continúan sucediendo. Los abre cuando se alcanza esta presión. Esto, en teoría, impide el
aparatos de anestesia, los circuitos respiratorios, los ventiladores aumento excesivo de presión en la vía aérea. Por desgracia, este
y los sistemas de extracción de gases incorporan muchas dispositivo depende del ajuste adecuado de la presión «de escape».
conexiones con diámetros específicos. La ingenuidad de los Si se ajusta demasiado baja, la presión para la ventilación puede
anestesiólogos para burlar estos sistemas infalibles ha llevado a ser insuficiente, con una ventilación por minuto inadecuada; si el
la adaptación ingeniosa o forzada a terminales inadecuados e ajuste es alto, la presión excesiva de la vía aérea puede producir
barotraumatismo. El sistema de pistón del Fabius GS y otros apa- ventilación manual o mecánica. Después de introducir el Dräger
ratos pueden incluir también una válvula de seguridad de presión Medical Narkomed 6000 se describieron varios fallos eléctricos
inspiratoria que se abre a una presión de la vía aérea establecida, que podían provocar incendios en el quirófano. Los problemas
como 75 cmH2O, para disminuir el riesgo de barotraumatrismo. con los circuitos impresos de suministro de electricidad a las
Estas estrategias pueden reducir los riesgos de barotraumatismo unidades integradas provocaron una llamada de atención correc-
y volutraumatismo; sin embargo, no sustituyen a la vigilancia del tiva en noviembre de 2002144.
anestesiólogo.
Problemas del dispositivo de la concertina

Se pueden producir fugas en el dispositivo de la concertina. El
ajuste insuficiente de la carcasa de plástico puede producir ven-
tilación inadecuada porque una parte del gas impulsor se pierde
a la atmósfera. Un orificio en los fuelles puede producir hiperin-
Modelos de unidad integrada
suflación alveolar y un posible barotraumatismo en algunos ven- de anestesia
tiladores porque parte del gas impulsor a alta presión entra en el
circuito del paciente. La concentración de oxígeno del gas del La introducción de nuevas tecnologías suele requerir la adaptación
paciente puede aumentar cuando el gas impulsor es oxígeno al de las actuales para permitir su incorporación completa a los sis-
100%, o puede disminuir si el gas impulsor es una mezcla aire- temas existentes. De lo contrario, sería necesario rediseñar todo el
oxígeno139. sistema de anestesia. Uno de los ejemplos de adaptación a la unidad
La válvula de descarga del ventilador puede originar pro- integrada de anestesia puede apreciarse en dos nuevos modelos de
blemas. Si es incompetente se produce hipoventilación porque el diseño del sistema respiratorio circular. El primero se encuentra en
gas anestésico va al sistema de extracción de gases en vez de al el Datex-Ohmeda S/5 ADU (v. fig. 15-1), y el segundo se ha incor-
paciente durante la fase inspiratoria. Las moléculas de gas salen porado a las unidades Dräger Narkomed 6000 (v. fig. 15-2) y Fabius
con más facilidad al sistema de extracción porque ofrece menos GS. El conocimiento exhaustivo de estos nuevos sistemas es fun-
resistencia y la presión en su interior puede ser subatmosférica. damental para su utilización sin riesgos, ya que el uso del sistema
La incompetencia de la válvula de descarga del ventilador puede circular es esencial para la práctica diaria de la mayoría de los
deberse a la desconexión de la línea piloto, a la rotura de la anestesiólogos.
válvula o a un defecto en una de sus aletas140,141. Si la válvula se
atasca en posición de cierre total o parcial puede producirse un
barotraumatismo o una PEEP no deseada142. La aspiración exce-
siva desde el sistema de eliminación de gases puede arrastrar la Datex-Ohmeda S/5 ADU
válvula a su asiento y cerrarla durante las fases inspiratoria y
espiratoria33. En este caso, la presión del circuito respiratorio El Datex-Ohmeda S/5 ADU (v. fig. 15-1) se presentó por primera
aumenta porque no puede eliminarse el exceso de gas anestésico. vez en 1998 como AS/3 ADU. El aparato tenía un aspecto total-
Algunos aparatos nuevos de Datex-Ohmeda (S/5 ADU, 7100 y mente distinto, junto con mejores características de seguridad y
7900 SmartVent) en la fase espiratoria eliminan el exceso de gases un diseño integrado que eliminaba los tubos de flujo de vidrio y
del paciente y el gas impulsor expulsado del ventilador. Cuando los vaporizadores convencionales de anestesia, que se sustituían
la válvula de descarga del ventilador se abre y los gases anestési- por una pantalla de ordenador con medida digital del flujo de
cos residuales se eliminan del circuito respiratorio, el gas impul- gas fresco y el sistema integrado de vaporizador con cartucho
sor procedente de la carcasa de la concertina se une al flujo para Aladin. Las propiedades especiales de la ADU no se aprecian
entrar en el sistema de eliminación. En ciertas condiciones esto hasta que se observa la unidad de cerca. La principal diferencia
puede desbordar el sistema de extracción de gases y producir una del sistema circular del ADU es la incorporación del transductor
contaminación del quirófano con gases anestésicos residuales de flujo y presión «D-lite» localizado en el círculo a nivel de la
(v. «Sistemas de eliminación de gases»). Otros problemas mecá- conexión en Y. En la mayoría de los sistemas circulares tradicio-
nicos que pueden surgir son las fugas internas, los reguladores nales, un sensor de espirometría colocado cerca de la válvula
de presión defectuosos, y las válvulas defectuosas. Hay problemas espiratoria mide el volumen corriente espirado. La colocación
poco probables, como la obstrucción de un silenciador del ven- del accesorio D-lite en la conexión en Y proporciona una mejor
tilador de Dräger AV-E, que pueden producir barotraumatismo. localización para la medida de los volúmenes espirados, permite
En este caso, la obstrucción al flujo del gas impulsor cierra la monitorizar la composición y la presión del gas de la vía respi-
válvula de descarga del ventilador y no puede eliminarse el exceso ratoria con un solo dispositivo en lugar de varios en el circuito
de gas del paciente143. respiratorio, y puede valorar los flujos inspiratorios y espirato-
rios, y por tanto generar una espirometría flujo-volumen com-
Problemas del dispositivo de control y de la fuente pleta. La reubicación del sensor del espirómetro en la conexión
de energía en Y también permite desplazar la entrada de gas fresco al «lado
El dispositivo de control puede originar problemas eléctricos y del paciente» de la válvula inspiratoria, sin que afecte negativa-
mecánicos. El fallo eléctrico puede ser total o parcial; el primero mente a la precisión de las medidas del volumen corriente
es más evidente. Con la dependencia cada vez mayor de los apa- espirado.
ratos de anestesia de sistemas integrados controlados por orde- Esta disposición atípica del sistema circular, con la entrada
nador, los cortes de corriente cada vez son más importantes. de gas fresco por el lado del paciente de la válvula inspiratoria,
Existen sistemas de baterías de seguridad para continuar el fun- tiene varias ventajas. Es probable que administre el gas fresco con
cionamiento de los elementos electrónicos esenciales durante más eficacia, a la vez que elimina de forma preferente el gas espi-
períodos breves (de hasta varias horas). Sin embargo, incluso con rado. Produce desecación del absorbente de dióxido de carbono
estos sistemas, en caso de corte de corriente puede necesitarse con menos frecuencia (v. «Interacciones de los anestésicos inhala-
tiempo para reiniciar. Durante este tiempo, las unidades integra- torios con los absorbentes»). Otros cambios significativos en el
das de anestesia disponen de ciertas características variables de sistema circular del S/5 ADU son la presencia de un recipiente
compacto de absorbente de dióxido de carbono que se puede través de una válvula de separación situada entre la fuente de
cambiar durante la ventilación sin que se pierda la integridad del gas fresco y el circuito del ventilador. La bolsa reservorio (res-
sistema circular, así como la reubicación de las válvulas unidirec- piratoria) actúa como un acumulador de gas fresco hasta que
cionales inspiratoria y espiratoria de una posición horizontal a empieza la fase espiratoria. Durante esta fase (v. fig. 15-30B), se
una vertical en el «bloque compacto», justo por debajo del reci- abre la válvula de separación y permite que el gas fresco acu-
piente de absorbente. La reorientación de las válvulas unidireccio- mulado en la bolsa reservorio entre en el sistema circular para
nales disminuye la resistencia del circuito respiratorio al paciente rellenar la cámara del pistón del ventilador o la concertina
en ventilación espontánea. Para abrir las válvulas unidireccionales descendente. Puesto que la válvula de escape del ventilador
colocadas en posición vertical sólo hay que tirar de ellas, a dife- también se abre durante la fase espiratoria, el exceso de gas
rencia de las válvulas convencionales horizontales de disco, las fresco y el espirado por el paciente van al sistema de elimina-
cuales han de levantarse del asiento valvular en contra de la gra- ción de gases.

vedad para poder abrirse. Los sistemas FGD actuales cuentan con ventiladores de
tipo pistón o de concertina descendente. Dado que la concertina
en ambos sistemas se rellena con presiones negativas discretas,
el gas fresco acumulado de la bolsa reservorio puede pasar al
ventilador para ser administrado al paciente durante el ciclo
ventilatorio siguiente. Debido a este requisito de diseño, es
improbable que pueda utilizarse el FGD en los ventiladores con-
Dräger Medical Narkomed 6000 vencionales de concertina ascendente que se rellenan con presio-
y Fabius GS nes positivas ligeras.
La principal ventaja de los sistemas circulares que utilizan el
Existen varias diferencias significativas entre los sistemas respira- FGD es el menor riesgo de barotraumatismo y volutraumatismo.
torios circulares tradicionales y los nuevos modelos de Dräger. A En los sistemas tradicionales, los aumentos de flujo de gas fresco
primera vista, la diferencia más notable es el aspecto y el diseño de desde el flujómetro o por la utilización inadecuada de la válvula de
los ventiladores que utilizan estos sistemas. Desde el ventilador de purgado de oxígeno pueden contribuir de forma directa al volumen
pistón poco visible y horizontal Divan del Narkomed 6000 (v. fig. corriente, que si es excesivo puede producir un neumotórax u otras
15-2) al ventilador de pistón vertical visible del Fabius GS sin tubos lesiones. Los sistemas con FGD aíslan el gas fresco que llega al
de flujo y con llamativos indicadores electrónicos del flujo de gas sistema desde el paciente mientras la válvula de descarga del ven-
fresco, el aspecto de estos modelos es muy diferente al de los siste- tilador está cerrada, por lo que el riesgo de barotraumatismo es
mas de anestesia tradicionales. El ventilador de pistón de los apa- menor.
ratos de anestesia Dräger Narkomed 6000 y Fabius GS puede Es posible que el mayor inconveniente de los nuevos sis-
clasificarse como de alimentación eléctrica, impulsado por pistón, temas circulares de anestesia con FGD sea la posibilidad de que
de circuito único y controlado de forma electrónica, con separación entre aire ambiente en el circuito del paciente. La concertina o
de gas fresco. pistón en el sistema FGD se rellena con ligeras presiones negati-
Los sistemas respiratorios circulares utilizados en las unida- vas. Si el volumen de gas contenido en la bolsa reservorio más el
des de anestesia de Dräger incorporan una característica denomi- volumen de retorno de la espiración es insuficiente para rellenar
nada separación de gas fresco (FGD, del inglés fresh gas decoupling). la concertina o el pistón, pueden desarrollarse presiones negati-
Para la incorporación de este sistema que aumenta la seguridad del vas en la vía aérea del paciente. Para evitar esto, hay una válvula
paciente, ha sido necesario un significativo rediseño del sistema de descarga de presión negativa colocada en el sistema respira-
circular tradicional. En la figura 15-30A y B se puede observar el torio (v. fig. 15-30A y B). Si la presión en el sistema respirador
esquema funcional de un sistema circular similar al que utiliza el baja de un valor programado, como –2 cmH2O, esta válvula se
Dräger Narkomed 6000 en las fases inspiratoria y espiratoria de la abre y el aire ambiente entra en el circuito de gas del paciente.
ventilación mecánica. Para entender los principios de funciona- Si esto pasa inadvertido, el aire atmosférico puede diluir los
miento del FGD, es importante tener una idea clara de los flujos de agentes anestésicos y la mezcla enriquecida de oxígeno, lo que
gas en un sistema circular tradicional durante las fases inspiratoria disminuye la concentración de oxígeno hacia el 21%. Si no se
y espiratoria de la ventilación mecánica. Ya se ha expuesto este tema controla, el paciente puede estar despierto durante la interven-
en el apartado «Principios de funcionamiento de los ventiladores ción o sufrir hipoxia. Las alarmas de alta prioridad acústicas y
de concertina ascendente». visuales deberían avisar al anestesiólogo de que el flujo de gas
El concepto clave del sistema de respiración con FGD fresco es inadecuado y está entrando aire ambiental.
puede ilustrarse durante la fase inspiratoria de la ventilación Otro posible problema con el sistema FGD en el Narko-
mecánica. En el sistema circular tradicional se producen varios med 6000 es su dependencia de la bolsa reservorio para acumu-
acontecimientos (v. fig. 15-28A): 1) el gas fresco fluye de forma lar el gas fresco entrante. Si se retira la bolsa durante la
continua desde el flujómetro, la válvula de purgado de oxígeno, ventilación mecánica o tiene una fuga considerable por mala
o ambos y entra en el sistema circular a través de la entrada de conexión o perforación de la bolsa, puede entrar aire ambiental
gas fresco; 2) el ventilador administra a los pulmones del en el circuito respiratorio cuando el ventilador se rellena en la
paciente el volumen corriente indicado; 3) la válvula de des- fase espiratoria. Esto puede producir también una dilución del
carga del ventilador (válvula de escape) está cerrada y sólo entra anestésico inhalatorio y de la mezcla enriquecida de oxígeno, y
gas en los pulmones del paciente145. En el sistema tradicional por tanto hipoxia o consciencia durante la anestesia. Este tipo
circular, cuando estos acontecimientos coinciden y el flujo de de alteración también puede contaminar el quirófano con gases
gas fresco entra de forma directa en el sistema, el volumen total anestésicos, porque el gas fresco puede fugarse a la atmósfera.
que se administra al paciente es la suma del volumen del ven- Otros diseños de FGD, como los del Dräger Medical Fabius GS
tilador más el volumen de gas que entra en el circuito por la y el Apollo (a punto de comercializarse), no utilizan bolsa res-
entrada de gas fresco. Por el contrario, si se utiliza el FGD, piratoria como reservorio del gas fresco, sino que tienen un
durante la fase inspiratoria (v. fig. 15-30A) el gas fresco proce- lugar alternativo para la acumulación de gas fresco durante la
dente del aparato de anestesia se desvía a la bolsa reservorio a fase inspiratoria.
Figura 15-30 A y B, Flujos de gas en fase inspiratoria y espiratoria en un sistema circular de Dräger Narkomed 6000 con ventilador de pistón y separación de
gas fresco. NPR, válvula de descarga de presión negativa. Véase texto para los detalles. (Reproducida con autorización de Andrews JJ: The Circle System.
A Collection of 30 Color Illustrations. Washington, DC, Library of Congress, 1998.)
ces para los dispositivos que extraen gases anestésicos residuales

Sistemas de eliminación de gases de forma segura y eficaz para disminuir la contaminación en las
áreas de anestesia148. En 1999 el grupo de trabajo de la ASA sobre
La eliminación de gases es la recogida y posterior expulsión de los gases traza anestésicos elaboró un folleto titulado «Gases anestési-
gases residuales anestésicos fuera del quirófano146. La mayoría de cos residuales: información para su control en las áreas de anestesia
las veces, la cantidad de gas utilizado para anestesiar a un paciente y en unidades de postanestesia». Esta publicación describe el aná-
sobrepasa ampliamente la cantidad mínima necesaria. La elimina- lisis bibliográfico, el papel de las agencias reguladoras, los equipos
ción de gases minimiza la contaminación del quirófano al retirar de extracción y control y una serie de recomendaciones149.
este exceso de gases. En 1977, el National Institute for Occupational Las dos causas principales de contaminación del quirófano
Safety and Health (NIOSH) elaboró un documento titulado «Cri- por gases residuales son la técnica anestésica utilizada y el
terios de normas recomendadas: exposición ocupacional a gases y equipo149,150. Hay varios factores dependientes de la técnica anesté-
vapores anestésicos residuales»147. Aunque se mantenía que no se sica que pueden producir contaminación del quirófano: 1) no
podía definir un nivel mínimo de exposición seguro, el NIOSH cerrar las válvulas de control de flujo al terminar una anestesia;
hizo las recomendaciones que se exponen en la tabla 15-5147. En 2) mascarillas que ajustan mal; 3) purgado del circuito; 4) relleno
1991, el ASTM publicó la normativa ASTM F1343-91 titulada de los vaporizadores; 5) utilización de tubos endotraqueales sin
«Normativa sobre especificaciones para los sistemas de extracción globo, y 6) empleo de circuitos respiratorios como el de Jackson-
de gases anestésicos»148. El documento proporcionaba las directri- Rees, en el que es difícil eliminar gases. Los defectos del equipo o
Tabla 15-5 Recomendaciones del NIOSH sobre gases traza
Componentes
Concentración
Gas anestésico máxima MPT* (ppm) Los sistemas de eliminación de gases generalmente tienen cinco
Agente halogenado solo 2 componentes (fig. 15-31): 1) el dispositivo de recogida de gases,
2) los dispositivos de transferencia, 3) la interfase de eliminación,
Óxido nitroso 25 4) las conexiones del dispositivo de eliminación de gases y 5) un
Combinación de agente halogenado y óxido dispositivo activo o pasivo de eliminación de gases148. El «sistema
nitroso activo» utiliza un sistema de evacuación central para eliminar los
gases residuales. El «peso» o presión del gas residual produce flujo
Agente halogenado 0,5
en el «sistema pasivo».

Óxido nitroso 25
Dispositivo de recogida de gases
Consultas de odontología (óxido nitroso solo) 50
El dispositivo de recogida de gases capta el exceso de gas anes-
El muestreo ponderado por tiempo (MPT), llamado también muestreo integrado tésico y lo dirige a los tubos de transferencia133. Los gases anes-
por tiempo es un método que evalúa la concentración media de gas anestésico a lo tésicos residuales salen del sistema anestésico por la válvula APL
largo de un período de tiempo largo (1-8 horas). o por la válvula de descarga del ventilador. Todo el exceso de
NIOSH, National Institute for Occupational Safety and Health. gas procedente del paciente sale a la habitación (por una mas-
Adaptada con autorización del US Department of Health, Education, and Welfare: carilla en malas condiciones o una fuga del tubo endotraqueal)
Criteria for a Recommended Standard: Occupational Exposure to Waste Anesthetic
o sale del sistema respiratorio a través de estas válvulas y se
Gases and Vapors. Washington DC, US Department of Health, Education, and
Welfare, marzo de 1977.
acumula en el dispositivo de recogida de gases y se dirige a los
dispositivos de transferencia. En algunos aparatos nuevos de
Datex-Ohmeda, como el S/5 ADU y otros que incorporan ven-
tiladores 7100 o 7900, el sistema de eliminación recoge también
el desconocimiento de su funcionamiento pueden contribuir a la el gas impulsor del ventilador. Esto es importante, porque en
contaminación del quirófano. Puede haber fugas en los tubos de condiciones de flujos elevados de gas fresco y ventilación por
alta presión, en la conexión de la bombona del óxido nitroso, en minuto alta, los gases que llegan a la interfase de eliminación
los circuitos de alta y baja presión del aparato de anestesia o en el pueden desbordar el sistema de evacuación. Si esto sucede, los
sistema circular, especialmente en el recipiente de absorbente de gases anestésicos residuales pueden salir del sistema a través de
dióxido de carbono. El anestesiólogo debe asegurarse de que el la válvula de descarga de presión positiva (sistemas cerrados) o
sistema de eliminación de gases funciona y está ajustado adecua- a la atmósfera (sistemas abiertos) y contaminar el quirófano. Por
damente para una extracción correcta. Si se utilizan analizadores el contrario, la mayoría de los ventiladores neumáticos antiguos
secundarios de dióxido de carbono o multigás, el gas analizado de Datex-Ohmeda y Dräger eliminan su gas impulsor (oxígeno
(50 a 250 ml/min) debe dirigirse al sistema de eliminación de gases al 100% o mezcla oxígeno-aire) al quirófano a través de una
o de vuelta al sistema respirador para impedir la contaminación pequeña salida en la parte posterior de la carcasa del control del
del quirófano149,150. ventilador.
Figura 15-31 Componentes del sistema de eliminación de gases. APL, válvula ajustable limitadora de presión. (Reproducida con autorización de Brockwell RC:
Delivery systems for inhaled anesthesia. En Barash PG [ed.]: Clinical Anesthesia, 5.a ed. Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, pág. 589.)
Dispositivo de transferencia almacena el exceso de gas residual hasta que lo pueda eliminar el
El dispositivo de transferencia conduce el exceso de gas desde el sistema de evacuación. Las interfases pueden ser abiertas o cerra-
dispositivo de recogida de gases a la interfase de eliminación. das, en función del método utilizado para liberar las presiones
Según la normativa ASTM F1343-91, el tubo debe tener un diáme- positivas y negativas146.
tro de 19 o de 30 mm148. Debe ser lo suficientemente rígido para
impedir el acodamiento, y lo más corto posible para minimizar las Interfases abiertas. Una interfase abierta no tiene válvulas y
posibilidades de obstrucción. Algunos fabricantes colocan un se abre a la atmósfera, permitiendo la liberación de presiones posi-
código de color en este tubo (bandas amarillas) para distinguirlo tivas y negativas. Las interfases abiertas sólo deberían utilizarse en
de los de 22 mm del sistema respirador. Muchos aparatos tienen dispositivos de eliminación activa con sistema central de evacua-
tubos de transferencia separados para la válvula APL y para la ción. Las interfases abiertas necesitan un reservorio, porque los
válvula de descarga del ventilador. Ambos suelen converger antes gases residuales se eliminan de forma intermitente, mientras que
de entrar en la interfase de eliminación. La obstrucción del dispo- el flujo hacia el sistema de eliminación activo es continuo146.
sitivo de transferencia puede ser especialmente problemática, Muchos aparatos de anestesia actuales están dotados de
porque está por encima de la interfase de amortiguación de presión interfases abiertas como las que se muestran en las figuras 15-32A
de eliminación. Si se obstruye, aumenta la presión en el circuito y B151. Un recipiente abierto actúa como reservorio. Debe tener un
respiratorio y puede producirse un barotraumatismo. volumen suficiente para albergar diversos flujos de gas residual. El
gas entra en el sistema por la parte superior del recipiente y circula
Interfase de eliminación hasta la base a través de un tubo interno estrecho. Los gases se
La interfase de eliminación es el componente principal del sistema, almacenan en el reservorio entre las respiraciones. Unos orificios
porque protege el circuito respiratorio y el ventilador de las pre- en la parte superior liberan las presiones positiva y negativa. La
siones positivas o negativas excesivas146. La interfase debería interfase abierta en la figura 15-32A es algo diferente de la que se
limitar las presiones inmediatamente por debajo del dispositivo de muestra en la figura 15-32B. El anestesiólogo puede regular el
recogida de gases a valores entre –0,5 y +10 cm H2O en condicio- vacío ajustando la válvula de control de vacío que se muestra en
nes normales de funcionamiento148. La descarga de presión posi- la figura 15-32B151.
tiva es obligatoria, independientemente del sistema utilizado, para El rendimiento de una interfase abierta depende de varios
eliminar el exceso de gas en caso de obstrucción por debajo de la factores. Para evitar el rebosamiento, la aspiración por minuto debe
interfase. Si el sistema de eliminación es «activo», se necesita libe- ser igual o superior al volumen por minuto del exceso de gas. El
ración de la presión negativa para proteger el circuito respiratorio volumen del reservorio y las características del flujo dentro de la
o el ventilador de la presión subatmosférica excesiva. Con este interfase son importantes. Si el volumen de una espiración supera
sistema es muy conveniente la existencia de un reservorio, porque la capacidad del reservorio, se producirá un rebosamiento. Las
Figura 15-32 A y B, Dos interfases abiertas de eliminación de gases. Cada una necesita un sistema de eliminación activo. APL, válvula limitadora de presión
ajustable; Vent, válvula de descarga del ventilador. Véase texto para los detalles. (Modificada con autorización de Dorsch JA, Dorsch SE: Controlling trace gas
levels. En Dorsch JA, Dorsch SE [eds.]: Understanding Anesthesia Equipment, 4.a ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1999, pág. 355.)
características del flujo influyen, porque puede haber fuga de gas en los sistemas de eliminación activa. La figura 15-33 (derecha)
antes de que el volumen de gas residual iguale el volumen del presenta un esquema de la interfase cerrada de Dräger Medical
reservorio si en la interfase hay turbulencias marcadas152. para sistemas de aspiración. Un volumen variable de gas residual
entra de forma intermitente en la interfase a través de la entrada
Interfases cerradas. Una interfase cerrada se comunica con de gas. El reservorio va almacenando el exceso de gas hasta que el
la atmósfera a través de válvulas. Todas las interfases cerradas deben sistema de evacuación lo elimina. El anestesiólogo debe ajustar la
tener una válvula de descarga de presión positiva para eliminar el válvula de control de aspiración para que la bolsa reservorio esté
exceso de presión en el sistema si hay obstrucción por debajo de la inflada adecuadamente (A), no sobredistendida (B) ni desinflada
interfase. Si se utiliza un sistema de eliminación activo, es obligato- por completo (C). El gas se elimina a la atmósfera a través de la
ria la presencia de una válvula de descarga de presión negativa para válvula de descarga de presión positiva cuando la presión del
proteger el sistema respirador de la presión subatmosférica146. Hay sistema supera los +5 cm H2O. Si la presión del sistema es inferior

dos tipos de interfases cerradas comercializadas. Una de ellas sólo a –0,5 cm H2O, entra aire ambiental a través de la válvula de des-
tiene descarga de presión positiva, y la otra de presión positiva y carga de presión negativa. En algunos sistemas, si se obstruye la
negativa. A continuación se describen ambos tipos. válvula primaria de presión negativa a –1,8 cm H2O, se abre una
válvula de seguridad de presión negativa.
Sólo descarga de presión positiva. Esta interfase (fig. 15-33, La eficacia de un sistema cerrado para evitar las fugas
izquierda) tiene una válvula de descarga de presión positiva, dise- depende del flujo de gas residual que entra, del flujo de aspiración
ñada en exclusiva para sistemas de eliminación pasiva. El gas resi- y del tamaño del reservorio. La fuga de gases residuales a la atmós-
dual penetra en la interfase por la entrada de gas. La transferencia fera sólo se produce cuando la bolsa reservorio está inflada por
de la interfase al sistema de eliminación depende del «peso» o completo y la presión aumenta lo suficiente para que se abra la
presión del propio gas residual, porque no se utiliza un sistema de válvula de descarga de presión positiva. Por el contrario, la eficacia
evacuación con presión negativa. La válvula de descarga de presión de un sistema abierto para evitar las fugas depende del volumen
positiva se abre a un valor programado como 5 cm H2O si se del reservorio y de las características del flujo en la interfase152.
produce una obstrucción entre la interfase y el sistema de elimina-
ción153. Este tipo de interfase no necesita bolsa reservorio. Conexiones del dispositivo de eliminación de gases. Estas
conexiones llevan los gases residuales desde la interfase de extrac-
Descarga de presión positiva y negativa. Esta interfase tiene ción al dispositivo de eliminación de gases (v. fig. 15-31). Deben
una válvula de descarga de presión positiva, al menos una válvula ser resistentes al colapso y discurrir elevadas si es posible para
de descarga de presión negativa, y una bolsa reservorio. Se utiliza minimizar el riesgo de obstrucción accidental148.
Figura 15-33 Interfases cerradas de eliminación de gases. Izquierda, Interfase con sistema de eliminación pasivo. Derecha, Interfase con sistema de
eliminación activo. Véase texto para los detalles. (Izquierda, Modificada con autorización de Scavenger Interface for Air Conditioning. Instruction Manual.
Telford, PA, North American Dräger, octubre 1984; derecha, de Narkomed 2A Anesthesia System. Technical Service Manual. Telford, PA, North American
Dräger, 1985.)
Dispositivo de eliminación de gases. El dispositivo de eli- sistema de eliminación puede producir presiones negativas no
minación de gases elimina finalmente el exceso de gas residual deseadas en el sistema respiratorio. En 2004, Lees y cols. notificaron
(v. fig. 15-31). Existen dos tipos: activo y pasivo. El activo es el más en ASA Newsletter otro problema poco frecuente derivado del
frecuente, que utiliza un sistema de vacío central. El vacío se con- sistema de eliminación de gases residuales. Describieron incendios
sigue con un dispositivo mecánico, inductor de flujo que extrae los en los almacenes de las bombas utilizadas para la evacuación de
gases residuales, habitualmente fuera del edificio. Es necesaria una los gases. Parece que en algunos hospitales, los gases residuales no
interfase con válvula de descarga de presión negativa, puesto que se expulsan fuera directamente, sino hacia salas de máquinas que
la presión dentro del sistema es negativa. Es muy conveniente dis- tienen aperturas al exterior. Dado que algunos aparatos de aneste-
poner de un reservorio, y cuanto mayor sea, es necesaria menos sia nuevos, como los Datex-Ohmeda S/5 ADU y Aestiva, entre
aspiración146,152. otros, también eliminan el gas impulsor (oxígeno al 100% la
El sistema de eliminación pasivo no utiliza un dispositivo mayoría de las veces) además del gas del sistema respiratorio, la
mecánico inductor de flujo. En su lugar, el «peso» o presión de los atmósfera de estas salas de máquinas queda enriquecida con
gases anestésicos, más pesados que el aire, producen flujo a través oxígeno. La consecuencia ha sido la producción de incendios en
del sistema. Es obligatoria una descarga de presión positiva, pero estas salas fuera del quirófano. En estos almacenes puede haber
no se necesita descarga de presión negativa ni reservorio. El exceso material o sustancias derivadas del petróleo (bombas, aceite, grasa)
de gases residuales puede eliminarse del quirófano de varias formas, que en atmósferas enriquecidas con oxígeno pueden ser excesiva-
como a través de la pared, el techo, el suelo o la rejilla de un sistema mente combustibles y un riesgo grave154.
de aire acondicionado sin recirculación146,152.
Resumen
Riesgos
El desarrollo rápido de las tecnologías en la industria de las unida-
Los sistemas de eliminación de gases residuales minimizan la con- des integradas de anestesia hace cada vez más difícil que el aneste-
taminación del quirófano, aunque añaden complejidad al sistema siólogo se mantenga actualizado. Sin embargo, es obligatorio un
de anestesia. El sistema de eliminación alarga funcionalmente el conocimiento exhaustivo de los aparatos para una anestesia sin
circuito de anestesia desde el aparato de anestesia hasta el lugar riesgos. Los aparatos disponen de varios mecanismos de seguridad,
final de eliminación. Esta extensión aumenta la posibilidad de pro- pero ninguno de ellos es infalible. El anestesiólogo sigue siendo el
blemas. La obstrucción de la vía de eliminación puede producir un responsable de comprobar el aparato antes de cada intervención,
exceso de presión positiva en el circuito respiratorio y puede pro- mediante procedimientos de verificación correctos para garantizar
ducirse un barotraumatismo. La aplicación excesiva de vacío en el una administración segura de anestesia a cada paciente.
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Apéndice 1
Recomendaciones para la comprobación de los aparatos de anestesia, 1993
Antes de anestesiar a un paciente se debe comprobar esta lista o *6. Conectar el interruptor principal del aparato y el resto
una equivalente razonable. Estas recomendaciones sólo son válidas del equipo electrónico necesario.
para los sistemas de anestesia que se ajustan a las normativas actua- *7. Comprobar los flujómetros.
les y pertinentes, que tienen un ventilador de concertina ascen- a. Ajustar el flujo de todos los gases en su rango completo
dente y al menos los siguientes monitores: capnógrafo, pulsioxímetro, y comprobar que los flotadores se mueven sin dificul-

analizador de oxígeno, espirómetro y monitor de presiones del tad y que los tubos de flujo no están estropeados.
sistema respirador con alarmas de alta y baja presión. Se anima a b. Intentar crear una mezcla hipóxica O2/N2O y com-
los anestesiólogos a modificar estas normas para adaptarlas a las probar el efecto en las alarmas y el flujo.
diferencias de los aparatos y de la práctica clínica de cada centro.
Estas modificaciones locales deben tener una validación indepen-
diente adecuada. Para precauciones y procedimientos específicos
es conveniente consultar el manual de instrucciones, sobre todo Sistema de eliminación de gases
para la prueba de fugas de baja presión del fabricante (paso 5).
*8. Ajustar y comprobar este sistema.
a. Comprobar que las conexiones entre el sistema de
eliminación y la válvula de sobrepresión (APL) y la
Equipo de ventilación válvula de descarga del ventilador están bien hechas.
de urgencia b. Ajustar el sistema de aspiración de gases residuales (si
es posible).
*1. Comprobar que el equipo de ventilación de reserva está c. Abrir por completo la válvula APL y ocluir la conexión
disponible y funciona. en Y.
d. Con un flujo mínimo de O2, dejar que la bolsa reser-
vorio de eliminación se colapse y comprobar que el
manómetro del absorbente maca cerca de 0.
Sistema de alta presión e. Con el purgado de O2 activado, dejar que la bolsa
reservorio se infle por completo y después comprobar
*2. Comprobar la bombona de oxígeno.
que el manómetro del absorbente marca menos de
a. Abrir la bombona de O2 y comprobar que esté por lo
10 cm H2O.
menos medio llena (unos 70 bar).
b. Cerrar la bombona.
*3. Comprobar las tuberías centrales.
a. Comprobar que los tubos están conectados y que el Sistema respirador
manómetro marca unos 3,5 bar.
*9. Calibrar el monitor de O2.
a. Comprobar que marca 21% con aire ambiente.
Sistema de baja presión b. Comprobar que la alarma de O2 bajo está activada y
funciona.
*4. Comprobar el estado inicial del sistema de baja presión. c. Reinstalar el sensor en el circuito y purgar el sistema
a. Cerrar las válvulas de control de flujo y desconectar respirador con O2.
los vaporizadores. d. Comprobar que el monitor marca ahora más de 90%.
b. Comprobar el nivel de relleno y apretar los tapones 10. Comprobar la situación inicial del sistema respirador.
del rellenador del vaporizador. a. Ajustar el interruptor en modo «bolsa».
*5. Realizar una prueba de fugas del sistema de baja presión b. Comprobar que el circuito respiratorio está completo,
del aparato. sin averías y sin obstrucciones.
a. Comprobar que el interruptor principal del apara c. Comprobar que el absorbente de CO2 es adecuado.
to y las válvulas de control de flujo están d. Instalar los accesorios del circuito (humidificador,
DESCONECTADOS. válvula PEEP) que se vayan a utilizar.

b. Aplicar una «pera de aspiración» a la salida común 11. Realizar una prueba de fugas del sistema respirador.
de gases (frescos). a. Ajustar todos los flujos de gas a cero (o al mínimo).
c. Apretar la pera varias veces hasta que se colapse por b. Cerrar la válvula APL (de sobrepresión) y ocluir la
completo. conexión en Y.
d. Comprobar que la pera sigue colapsada por completo c. Presurizar el sistema respirador hasta unos 30 cmH2O
durante 10 segundos por lo menos. con purgado de O2.
e. Abrir los vaporizadores uno a uno y repetir los pasos d. Comprobar que la presión permanece fija durante 10
c y d. segundos por lo menos.
f. Retirar la pera de aspiración y volver a conectar el e. Abrir la válvula APL (de sobrepresión) y comprobar
tubo de gas fresco. que disminuye la presión.
*Si el anestesiólogo utiliza el mismo aparato en varios pacientes seguidos, no es necesario repetir estos pasos o pueden abreviarse después de la
comprobación inicial.
Sistemas de ventilación Monitores

automáticos y manuales 13. Comprobar, calibrar y ajustar los limites de las alarmas
de todos los monitores.
12. Comprobar los sistemas de ventilación y las válvulas
unidireccionales. a. Capnómetro.
a. Colocar una segunda bolsa respiratoria en la conexión b. Analizador de oxígeno.
en Y. c. Monitor de presión con alarmas de presión alta (y
b. Ajustar los parámetros del ventilador adecuados baja) en vía respiratoria.
para el siguiente paciente. d. Pulsioxímetro.
c. Cambiar a modo de ventilación automática (ventilador). e. Monitor de volúmenes respiratorios (espirómetro).
d. Conectar el ventilador y llenar la concertina y la
bolsa respiratoria con purgado de O2.
e. Ajustar el flujo de O2 al mínimo y el de otros gases
a cero. Posición final
f. Comprobar que la concertina administra el volumen
corriente adecuado y que se llena por completo 14. Comprobación final del estado del aparato.
durante la espiración.
g. Ajustar el flujo de gas fresco a unos 5 l/min. a. Vaporizadores desconectados.
h. Comprobar que la concertina del ventilador y los b. Válvula APL abierta.
pulmones simulados se llenan y vacían adecuada- c. Selector en modo «bolsa».
mente sin presión mantenida teleespiratoria. d. Todos los flujómetros a cero (o al mínimo).
i. Comprobar el funcionamiento adecuado de las vál- e. Aspiración adecuada para el paciente.
vulas unidireccionales. f. Sistema respiratorio preparado para utilizar.
j. Comprobar los accesorios del circuito respiratorio
para garantizar su buen funcionamiento.
k. Desconectar el ventilador y cambiar a ventilación
manual (bolsa/APL).
l. Ventilar manualmente y comprobar el inflado y des-
inflado de los pulmones simulados y la resistencia y
distensibilidad adecuadas del sistema.
m. Retirar la segunda bolsa respiratoria de la conexión
en Y.
Apéndice 2
Normas de 2007 para la comprobación preanestésica
Antecedentes Consideraciones generales

La comprobación inadecuada de los aparatos de anestesia antes El siguiente documento no pretende ser una guía (PAC), sino una
de su utilización puede producir lesiones en el paciente, y se ha plantilla para desarrollar procedimientos de comprobación que
relacionado con un aumento de morbilidad postoperatoria grave sean adecuados para cada aparato y ámbito de aplicación en par-
y de mortalidad1,2. En 1993 se elaboraron unas normas de com- ticular. Cuando se utiliza esta plantilla para crear una lista de
probación de aparatos de anestesia (preanesthesia checkout o comprobación en sistemas que incorporan comprobaciones auto-
PAC) y fueron muy bien aceptadas como paso importante en el máticas, hay que identificar los puntos que no se comprueban de
proceso de preparación preanestésico3. A pesar de la aceptación forma automática para incluir procedimientos de comprobación
de estas normas, los datos actuales indican que los anestesiólo- manual complementarios cuando sea necesario.
gos no conocen bien la versión actual ni la utilizan de manera La existencia de un procedimiento de comprobación auto-
fiable4-6. Además, los aparatos de anestesia han evolucionado de mático no sustituye a la comprobación manual ni asegura que se
forma que un procedimiento de comprobación no se puede pueda realizar sin riesgos sin una formación adecuada y un cono-
aplicar a todos los aparatos de anestesia que existen en el cimiento riguroso de lo que la comprobación automática logra. La
mercado. Por estos motivos, se ha elaborado una nueva versión comprobación automática puede ser incompleta o engañosa o
de las normas. El objetivo ha sido proporcionar directrices apli- ambas cosas. Por ejemplo, una prueba de fugas realizada en algunas
cables a todos los aparatos de anestesia de manera que cada de las comprobaciones automáticas actuales no comprueba las fugas
departamento pueda desarrollar sus normas para llevarlas a en los vaporizadores. La consecuencia es que pueden pasar desaper-
cabo de forma ágil y sistemática. cibidos un tapón flojo del vaporizador o una fuga en la conexión.
El procedimiento de comprobación automática ideal debería recomendaciones locales pertinentes para llevar a cabo
mostrar al anestesiólogo con claridad las funciones que comprueba, y registrar las PAC y la información acerca de estos
las deficiencias en esas funciones que encuentre, y las recomenda- procedimientos realizados.
ciones para solucionar el problema. El registro del proceso auto- • En función de los recursos humanos de cada institución,
mático debería poder incluirse en el informe anestésico. pueden participar en las PAC especialistas en anestesia,
Los manuales de instrucciones que acompañan a los apa- técnicos biomédicos o ambos. Los técnicos biomédicos
ratos de anestesia incluyen recomendaciones exhaustivas para con frecuencia están formados por los fabricantes para
comprobar el aparato. Aunque son muy amplias y habitualmente llevar a cabo el mantenimiento in situ de los aparatos de
los anestesiólogos no las siguen, son referencias importantes para anestesia y pueden ser un recurso útil para realizar los
elaborar procedimientos de comprobación específicos para cada procedimientos de comprobación. Los especialistas en

aparato y cada centro. anestesia no suelen estar formados para llevar a cabo
procedimientos de comprobación habituales. Con la
implicación de los anestesiólogos se pretende mejorar la
comprobación. En cada departamento se debe decidir si
Responsable de la los anestesiólogos disponibles deben formarse para
comprobación preanestésica colaborar en los procedimientos de comprobación. El
certificado oficial de técnico anestesista de la American
En las recomendaciones previas para la comprobación de los Society of Anesthesia Technicians and Technologists
aparatos de anestesia se asignaba al anestesiólogo toda la res- (ASATT) se recomienda, pero no garantiza el conoci-
ponsabilidad de la comprobación preanestésica. Esta guía iden- miento de los procedimientos de comprobación.
tifica aspectos que pueden ser llevados a cabo por un profesional • Es mejor que los puntos críticos se comprueben varias
de anestesia cualificado o por un técnico biomédico. La reali- veces para evitar errores y omisiones.
zación de algunas pruebas por técnicos puede aumentar el • Cuando haya más de un responsable de un punto, todos
rigor de la comprobación. Los pasos que completa un técnico deben llevarlo a cabo cuando se considera importante
pueden ser parte de la comprobación matutina previa a la uti- más de una comprobación, o cualquiera de ellos en
lización o parte de la comprobación realizada al final de la función de los recursos disponibles.
sesión. Es mejor que los pasos críticos (p. ej., disponibilidad de • El que lleve a cabo la PAC debe registrar los resultados
ventilador de reserva) se comprueben más de una vez (esto es, favorables. El anestesiólogo debe adjuntar esta docu-
por más de un responsable para comprobar el sistema). Inde- mentación en la hoja del paciente.
pendientemente del nivel de formación y apoyo de los técnicos, • Siempre que se cambia de sitio un aparato de anestesia
el anestesiólogo es el responsable en última instancia de la debe realizarse una comprobación completa como la
función adecuada de todo el sistema utilizado en la administra- matutina.
ción de anestesia. • Las comprobaciones automáticas deben quedar clara-
La adaptación de las normas PAC a las necesidades mente identificadas y hay que distinguirlas de las que
locales, la designación del responsable de las comprobaciones, necesitan comprobación manual.
y la formación son responsabilidad de cada departamento de • Es deseable que la fecha, hora y resultado de la compro-
anestesia. Los procedimientos de formación deben registrarse. bación más reciente estén registrados y la información
En este registro deben recogerse los cursos llevados a cabo a disposición del anestesiólogo que va a utilizar el
(curso del fabricante), o en la formación interna, el listado de aparato.
las competencias enseñadas y el registro de su dominio por los • No pueden recomendarse procedimientos específicos
alumnos. para la comprobación preanestésica en este documento,
porque varían con cada sistema. Los médicos deben
aprender a realizar las comprobaciones necesarias
Objetivos de la nueva previas a la utilización para cada parte del equipo que
usan.
comprobación preanestésica • Cada departamento o unidad asistencial debe trabajar
con los fabricantes de los aparatos para elaborar pro-
• Señalar los puntos esenciales que deben estar disponibles cedimientos de comprobación preanestésicos que
y en buen funcionamiento antes de cada procedimiento satisfagan las normas y las necesidades del propio
anestésico. departamento.
• Identificar la frecuencia con que debe comprobarse cada • Las opciones por defecto de los ventiladores, monitores
uno de estos puntos. y alarmas deben comprobarse para valorar si son
• Indicar los puntos que puede comprobar un técnico de adecuadas.
anestesia cualificado, un técnico biomédico o el servicio • Estas recomendaciones de comprobación pretenden
técnico del fabricante. sustituir a las recomendaciones existentes de comproba-
ción de aparatos de anestesia aprobadas por la Food and
Drug Administration (FDA). No son para sustituir las
Principios básicos revisiones preventivas necesarias.
• Las PAC son esenciales para la asistencia sin riesgos,
• El anestesiólogo es el responsable en última instancia de pero no deben retrasar el inicio del tratamiento del
asegurarse de que el aparato de anestesia sea seguro y esté paciente en situaciones de urgencia en las que la
preparado para utilizarse. Esta responsabilidad abarca el pérdida de tiempo puede empeorar la recuperación del
conocimiento adecuado del equipo, el seguimiento de las paciente.
Normas para la elaboración Punto 2: comprobar que la aspiración es adecuada para

de procedimientos de despejar la vía aérea del paciente.
Frecuencia: antes de utilizarlo cada vez.
comprobación preanestésica Responsable: anestesiólogo y técnico.
Fundamento: para una anestesia sin riesgo se necesita
en los hospitales un sistema de aspiración para despejar la vía aérea.
Punto 3: conectar el aparato de anestesia y confirmar la
Estas normas son una propuesta básica de procedimientos de com- presencia de suministro eléctrico de reserva.
probación y el fundamento para garantizar que estas prioridades se
Frecuencia: diaria.
cumplan. Deben utilizarse para elaborar procedimientos de com-
Responsable: anestesiólogo o técnico.
probación específicos de cada institución diseñados para el equipo
Fundamento: los aparatos de anestesia funcionan habi-
y recursos disponibles. (En la página www.ASAHQ.org/clinical/
FDA.htm se publican ejemplos de procedimientos para los aparatos
tualmente con batería de reserva si falla el suministro
de anestesia actuales que utilizan determinadas instituciones). eléctrico de reserva. A menos que se confirme la
existencia de suministro eléctrico de reserva, el
primer signo de corte de corriente puede ser el
apagado completo del aparato de anestesia cuando se
Requisitos para una anestesia sin riesgos agota la batería. Muchos aparatos de anestesia dispo-
nen de indicadores visuales de reserva eléctrica, tanto
• Suministro de oxígeno fiable a cualquier concentración de suministro eléctrico de reserva como de batería.
hasta el 100%. Deben comprobarse estos indicadores y confirmar la
• Recursos fiables de ventilación a presión positiva. conexión del cable de electricidad a la fuente eléc-
• Equipo de ventilación de reserva disponible y en buen trica de reserva, y que ésta funcione bien.
funcionamiento. Los vaporizadores de desflurano necesitan
• Liberación controlada de presión positiva desde el cir- energía eléctrica, y deben seguirse también las reco-
cuito respirador. mendaciones para la comprobación de la alimenta-
• Suministro de vapor anestésico (si es parte del plan de ción eléctrica de estos vaporizadores.
anestesia). Punto 4: comprobar la disponibilidad de todos los moni-
• Aspiración adecuada. tores necesarios y comprobar las alarmas.
• Recursos para ajustarse a los estándares de monitoriza- Frecuencia: antes de utilizarlo.
ción del paciente7,8. Responsable: anestesiólogo o técnico.
Fundamento: los parámetros de monitorización del
paciente durante la anestesia están claramente definidos7,8.
Puntos concretos La capacidad para ajustarse a esos parámetros debe con-
firmarse en todas las anestesias. El primer paso es com-
Los siguientes puntos deben comprobarse como parte de una PAC probar de forma visual que se dispone de todas las
completa. Pretenden identificar lo que hay que comprobar, con fuentes de monitorización (manguitos de presión arte-
qué frecuencia y quién tiene que hacerlo. En estas normas, el rial, sondas de oximetría, etc.). Todos los monitores
responsable pertenece a una de estas cuatro categorías: anestesió- deben estar conectados y con las pruebas automáticas
logo, técnico, técnico o anestesiólogo, o técnico y anestesiólogo. de comprobación de suministro eléctrico completadas.
En la categoría «técnico y anestesiólogo», el anestesiólogo tiene Dada la importancia de la pulsioximetría y la capnogra-
que comprobar aunque ya lo haya hecho el técnico. No pretende fía para la seguridad del paciente, es esencial comprobar
que las comprobaciones del técnico sean obligatorias. No especi- el funcionamiento adecuado de estos dispositivos antes
fica cómo debe comprobarse cada punto, porque el procedimiento de la anestesia. La función del capnógrafo puede com-
dependerá del aparato que se vaya a utilizar. probarse espirando a través del circuito respirador o
Punto 1: comprobar que la bombona de oxígeno de reserva sensor de gas para crear un capnograma, o compro-
y el dispositivo inflable de ventilación manual están dis- bando que los movimientos respiratorios del paciente
ponibles y funcionan. generan un capnograma antes de que éste esté aneste-
Frecuencia: diaria. siado. Cuando deje de funcionar deben activarse alarmas
Responsables: anestesiólogo y técnico. visuales y auditivas. La función del pulsioxímetro, inclu-
Fundamento: la imposibilidad de ventilar es una de las yendo la de su alarma auditiva, puede comprobarse
causas de mortalidad más importantes derivadas de la colocando un sensor en un dedo y observando la lectura
anestesia. Puesto que el equipo de ventilación puede adecuada. La alarma del pulsioxímetro puede compro-
fallar en cualquier momento, debe haber siempre dis- barse introduciendo un artefacto o retirando el sensor.
ponible un dispositivo de ventilación manual (bolsa La American Society of Anesthesiologists
ambú) en cualquier procedimiento anestésico, y debe (ASA), la American Association of Nurse Anesthe-
comprobarse que funciona bien. También debe haber tists (AANA), la Anesthesia Patient Safety Founda-
disponible una fuente de oxígeno independiente del tion (APSF), y la Joint Commission on Accreditation
aparato de anestesia y de la conducción central, en con- of Healthcare Organizations (JCAHO), también han
creto una bombona con regulador y posibilidad de abrir reconfirmado que las alarmas auditivas son esencia-
su válvula. Después de comprobar la presión de la les para la seguridad del paciente. El funcionamiento
bombona, se recomienda cerrar la válvula para evitar el adecuado de los monitores incluye el funcionamien
vaciado a través de un regulador abierto o con fugas. to adecuado de las alarmas visuales y auditivas.
Punto 5: comprobar que la presión en la bombona de reserva prueba de fugas. Esta fuente de fugas puede dismi-
de oxígeno instalada en el aparato de anestesia es adecuada. nuirse si se cierran con fuerza las puertas de relleno.
Frecuencia: diaria. Los nuevos diseños de vaporizador tienen sistemas de
Responsable: anestesiólogo y técnico. relleno que cierran de forma automática la puerta
Fundamento: los aparatos de anestesia necesitan sumi- cuando se termina de rellenar.
nistro de oxígeno para varias funciones. Como Las alarmas de anestésico alto y bajo son útiles
mínimo, para administrar oxígeno al paciente. Los para impedir la sobredosis o infradosis de gas anesté-
ventiladores neumáticos también necesitan suminis- sico. Se recomienda la utilización de estas alarmas,
tro de gas. En los aparatos de anestesia debe haber una que deben ajustarse a límites adecuados y activarse.

o más bombonas de oxígeno con una presión acepta- Punto 8: comprobar que no hay fugas en las tuberías de gas
ble comprobada. La presión aceptable depende de la entre los flujómetros y la salida común de gases.
utilización que se le vaya a dar, del diseño del aparato Frecuencia: diaria y cada vez que se cambia el vaporizador.
de anestesia y de la disponibilidad de suministro Responsable: anestesiólogo o técnico.
central de oxígeno. Fundamento: en la mayor parte de los aparatos de anes-
• Habitualmente se utiliza la bombona de oxígeno tesia el suministro de gas en esta parte pasa a través
cuando falla el suministro central. del vaporizador o vaporizadores. Para llevar a cabo la
• Si la bombona va a ser la fuente primaria de oxígeno prueba de fugas, debe conectarse cada vaporizador
(anestesia fuera del quirófano), se necesita una por separado para comprobar las fugas en la conexión
bombona que dure toda la intervención. Si se del vaporizador o en su interior. Algunos aparatos
utiliza oxígeno como gas impulsor del ventilador tienen una válvula unidireccional entre los flujóme-
neumático, una bombona de oxígeno «E» llena sólo tros y la salida común de gases, y necesitan una prueba
dura 30 minutos. En ese caso, se puede obtener la con presión negativa para comprobar las fugas de
duración máxima de suministro de oxígeno si sólo forma adecuada. Los procedimientos automáticos
se utiliza para administrar gas fresco al paciente generalmente incluyen una prueba de fugas, pero no
junto a ventilación manual o espontánea. Los ven- valoran las fugas del vaporizador, sobre todo si éste no
tiladores mecánicos consumen oxígeno cuando está conectado durante la prueba de fugas. Cuando se
son neumáticos y necesitan oxígeno para funcio- confíe en una prueba de fugas automática, debe repe-
nar. Los ventiladores que utilizan electricidad no tirse con cada vaporizador por separado. Esta prueba
consumen oxígeno, por lo que la duración de la debe realizarse cada vez que se cambia un vaporizador.
bombona sólo depende del flujo de gas fresco. El riesgo de fuga en el vaporizador depende del diseño.
• Debe cerrarse la válvula de la bombona después de Si la puerta de relleno se cierra de forma automática
comprobar que la presión es adecuada, a menos después del relleno, el riesgo de fugas es menor.
que sea la fuente principal de oxígeno (si no se Esta prueba puede llevar mucho tiempo y los
dispone de suministro central). Si se queda la técnicos son de gran ayuda en este caso.
válvula abierta y falla el suministro central, la Punto 9: prueba de funcionamiento adecuado del sistema
bombona puede haberse vaciado sin que el aneste- de eliminación de gases residuales.
siólogo se haya dado cuenta. Frecuencia: diaria.
• Sólo hay que comprobar las otras bombonas de gas Responsable: anestesiólogo o técnico.
(helio, CO2, aire, N2O) cuando se van a necesitar Fundamento: un sistema de eliminación de gases resi-
para la anestesia. duales que funciona bien impide la contaminación del
Punto 6: comprobar que la presión del gas mural es igual o quirófano por gases anestésicos. El funcionamiento
superior a 3 bar. adecuado depende de las conexiones correctas entre
Frecuencia: diaria. este sistema y el aparato de anestesia. Un anestesiólogo
Responsable: anestesiólogo y técnico. o un técnico deben revisar a diario las conexiones. En
Fundamento: para el funcionamiento adecuado del función del diseño del sistema de eliminación de
aparato de anestesia se necesita una presión de sumi- gases, su funcionamiento adecuado puede precisar un
nistro de gas mínima. El suministro central puede nivel de aspiración adecuado, que debe comprobarse
fallar por varios motivos, por lo que hay que compro- a diario. Algunos sistemas tienen válvulas de descarga
bar la presión por lo menos una vez al día. de presión positiva y negativa. La descarga de presio-
Punto 7: comprobar que los vaporizadores están llenos y que nes positiva y negativa es importante para proteger el
los tapones de relleno están cerrados correctamente. circuito del paciente de las fluctuaciones de presión
Frecuencia: antes de utilizarlo. dependientes del sistema de eliminación. La compro-
Responsable: anestesiólogo. Técnico si se desean varias bación adecuada del sistema de eliminación debe
comprobaciones. abarcar la valoración de la descarga de las presiones
Fundamento: cuando se va a administrar vapor anesté- positiva y negativa. Dada la complejidad de la com-
sico, el suministro adecuado es esencial para dismi- probación de la descarga de las presiones positivas y
nuir el riesgo de anestesia poco profunda o despertar, negativas y de las variaciones de diseño de los sistemas
sobre todo si no se utiliza alarma que monitorice de eliminación, un técnico bien formado puede faci-
niveles bajos de anestésico. Una causa frecuente de litar esta parte del proceso de comprobación.
fugas son las puertas de relleno parcialmente abiertas, Punto 10: calibrar o comprobar la calibración del monitor
y pasan desapercibidas si el selector de control del de oxígeno y comprobar la alarma de oxígeno bajo.
vaporizador no está abierto cuando se lleva a cabo una Frecuencia: diaria.
Responsable: anestesiólogo o técnico. Frecuencia: antes de cada utilización.

Fundamento: la monitorización continua de la concen- Responsable: anestesiólogo y técnico.
tración de oxígeno inspirado es la última línea de Fundamento: la prueba de presión y de fugas no identi-
defensa frente a la administración de mezclas hipóxi- fica todas las obstrucciones del circuito respirador ni
cas al paciente. La monitorización de oxígeno es fun- confirma el funcionamiento adecuado de las válvulas
damental para detectar las alteraciones del oxígeno unidireccionales inspiratoria y espiratoria. Puede uti-
administrado. La mayoría de los monitores necesitan lizarse un pulmón simulado o segunda bolsa reservo-
calibración diaria, aunque algunos lo hacen de forma rio para confirmar que no hay obstáculos al flujo. La
automática. El monitor debe marcar 21% con aire prueba completa abarca la ventilación manual y la
ambiente. Este paso puede realizarlo fácilmente un mecánica. Debe comprobarse la presencia de las vál-
técnico formado. Cuando hay más de un monitor de vulas unidireccionales durante la PAC; sin embargo, el
oxígeno, debe comprobarse el sensor principal que funcionamiento adecuado de estas válvulas no puede
detecta la concentración de oxígeno. valorarse observándolas, porque una incompetencia
En este momento hay que comprobar también mínima pasa desapercibida. Pueden incluirse procedi-
la alarma de oxígeno bajo ajustándola por encima de mientos de comprobación para identificar la incom-
la concentración de oxígeno existente y confirmando petencia de las válvulas, pero generalmente son
que suena. demasiado complicados para llevarlos a cabo a diario.
Punto 11: confirmar que hay suficiente absorbente de dióxido Un técnico formado puede realizar periódicamente
de carbono. una prueba de competencia de las válvulas (v. nota 4).
Frecuencia: antes de cada utilización. La capnografía debe utilizarse en todas las anestesias,
Responsable: anestesiólogo o técnico. y la presencia de dióxido de carbono en los gases
Fundamento: la función adecuada de un sistema circular inspirados puede facilitar la detección de una válvula
de anestesia depende de la absorción de dióxido de incompetente.
carbono del gas reinhalado. El absorbente caducado, Punto 14: registro de los procedimientos de comprobación.
que se observa por el cambio de color, debe ser susti- Frecuencia: antes de cada utilización.
tuido. Es posible que el absorbente pierda capacidad Responsable: anestesiólogo y técnico.
de absorber CO2 sin que cambie de color o éste no se Fundamento: el responsable de los procedimientos de
aprecie. Algunos absorbentes nuevos cambian de comprobación debe registrar el resultado de las
color cuando se secan. Debe utilizarse capnografía en revisiones. La documentación deja constancia de la
todas las anestesias, y en los sistemas circulares, la realización del trabajo y puede ser útil si se produce
concentración de CO2 inspirado superior a 0 después una complicación. Algunos sistemas de comproba-
de la reinhalación puede indicar que el absorbente se ción automáticos mantienen un registro de opera-
ha agotado (v. nota 2). ciones de todas las revisiones realizadas con fecha
Punto 12: prueba de presión y fugas en el sistema respirador. y hora.
Frecuencia: antes de cada utilización. Punto 15: confirmar los parámetros del ventilador y valorar
Responsable: anestesiólogo y técnico. si está preparado para la anestesia (TIEMPO DE ESPERA
Fundamento: la prueba de presión y fugas en el sistema DE ANESTESIA).
respirador debe realizarse con la configuración del Frecuencia: justo antes de empezar la anestesia.
circuito que va a utilizarse durante la anestesia. Si se Responsable: anestesiólogo.
cambia algún componente después de la prueba, ésta Fundamento: este paso se realiza para evitar errores
debe llevarse a cabo de nuevo. El anestesiólogo debe debidos a la presión asistencial o las prisas. El objetivo
realizar esta prueba antes de utilizar el aparato, pero es confirmar que se han realizado las comprobaciones
los técnicos que reparan los circuitos pueden llevarla necesarias y que el material esencial está disponible. El
a cabo también para que este procedimiento tan concepto es análogo al de «tiempo antes de la incisión»
importante se realice varias veces. utilizado para confirmar la identidad del paciente y el
La realización adecuada de la prueba muestra lugar de incisión. Los parámetros del ventilador erró-
que la presión que se desarrolla en el sistema respira- neos pueden producir problemas, sobre todo cuando
dor durante la ventilación manual y mecánica puede un paciente pequeño se interviene después de uno de
liberarse durante la ventilación manual abriendo la mayor tamaño o viceversa. El ajuste de los límites de
válvula APL (ajustable liberadora de presión). presión (cuando se dispone de él) debe utilizarse para
En los nuevos aparatos de anestesia puede impedir la administración excesiva de volumen por un
hacerse esta prueba de forma automática para valorar ajuste inadecuado del ventilador.
fugas y determinar la distensibilidad del sistema respi- Puntos a comprobar:
rador. Los valores de distensibilidad durante la prueba • ¿Funcionan los monitores?
se utilizan para el ajuste automático del volumen sumi- • ¿Dispone de capnógrafo?
nistrado por el ventilador para mantener un aporte de • ¿Se puede medir la saturación de oxígeno con
volumen constante al paciente. Es importante que se pulsioximetría?
realice la prueba con la configuración del circuito que • ¿El ajuste de los flujómetros y el ventilador es el
se va a utilizar en la anestesia. adecuado?
Punto 13: comprobar que el gas fluye sin obstáculos en la • ¿Está el ventilador en modo manual?
inspiración y espiración. • ¿Están los vaporizador(es) rellenos?
Resumen de las recomendaciones por frecuencia y responsable
A diario Responsible
Punto 1: comprobar que la bombona de oxígeno de reserva y el dispositivo inflable de ventilación manual están Anestesiólogo y técnico
disponibles y funcionan
Punto 2: comprobar que la aspiración es adecuada para despejar la vía aérea del paciente Anestesiólogo y técnico
Punto 3: conectar el aparato de anestesia y confirmar la presencia de suministro eléctrico de reserva Anestesiólogo o técnico
Punto 4: comprobar la disponibilidad de todos los monitores necesarios y comprobar las alarmas Anestesiólogo o técnico

Punto 5: comprobar que la presión en la bombona de reserva de oxígeno instalada en el aparato de anestesia es Anestesiólogo y técnico
adecuada
Punto 6: comprobar que la presión del gas mural es igual o superior a 3 bar Anestesiólogo y técnico
Punto 7: comprobar que los vaporizadores están llenos y que los tapones de relleno están cerrados correctamente Anestesiólogo o técnico
Punto 8: comprobar que no hay fugas en las tuberías de gas entre los flujómetros y la salida común de gases Anestesiólogo o técnico
Punto 9: prueba de funcionamiento adecuado del sistema de eliminación de gases residuales Anestesiólogo o técnico
Punto 10: calibrar o comprobar la calibración del monitor de oxígeno monitor y comprobar la alarma de oxígeno bajo Anestesiólogo o técnico
Punto 11: confirmar que hay suficiente absorbente de dióxido de carbono Anestesiólogo o técnico
Punto 12: prueba de presión y fugas en el sistema respirador Anestesiólogo y técnico
Punto 13: comprobar que el gas fluye sin obstáculos en la inspiración y espiración Anestesiólogo y técnico
Punto 14: registro de los procedimientos de comprobación Anestesiólogo y técnico
Punto 15: confirmar los parámetros del ventilador y valorar si está preparado para la anestesia (TIEMPO DE ESPERA DE Anestesiólogo
ANESTESIA)
Antes de cada intervención Responsible
Punto 2: comprobar que la aspiración es adecuada para despejar la vía aérea del paciente Anestesiólogo y técnico
Punto 4: comprobar la disponibilidad de todos los monitores necesarios y comprobar las alarmas Anestesiólogo o técnico
Punto 7: comprobar que los vaporizadores están llenos y que los tapones de relleno están cerrados correctamente Anestesiólogo
Punto 11: confirmar que hay suficiente absorbente de dióxido de carbono Anestesiólogo o técnico
Punto 12: prueba de presión y fugas en el sistema respirador Anestesiólogo y técnico
Punto 13: comprobar que el gas fluye sin obstáculos en la inspiración y espiración Anestesiólogo y técnico
Punto 14: registro de los procedimientos de comprobación Anestesiólogo y técnico
Punto 15: confirmar los parámetros del ventilador y valorar si está preparado para la anestesia (TIEMPO DE ESPERA DE Anestesiólogo
ANESTESIA)
Bibliografía
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Suplemento: notas adicionales Nota 3. Sistemas de información en anestesia y registros automá-

ticos: cada vez más departamentos de anestesia adoptan este
sobre la comprobación sistema, que es la base del proceso de recogida de datos en
preanestésica estos departamentos. Un sistema que funcione correctamente
es importante para llevar a cabo la anestesia, aunque no es
esencial para la seguridad del paciente en la misma medida
Nota 1. Comprobación de los flujómetros: este paso se contempla que el aparato de anestesia o los monitores. Los departamen-
en las recomendaciones de 1993 y está destinado a compro- tos que utilizan este sistema deberían tener un protocolo para
bar el sistema proporcional oxígeno/óxido nitroso. Se ha comprobar las conexiones y el funcionamiento adecuado de
eliminado en estas normas porque su función adecuada se los ordenadores asociados, las visualizaciones y la red.
comprueba durante las revisiones de mantenimiento y los Nota 4. Comprobación de la competencia de las válvulas del
problemas de este sistema son poco frecuentes cuando se sistema circular: en el punto 13 (comprobar que el gas fluye
hacen las revisiones adecuadas. sin obstáculos en la inspiración y la espiración), se observan
Nota 2. Absorbente de dióxido de carbono seco: se ha comprobado los movimientos de las válvulas inspiratorias y espiratorias
que los absorbentes de dióxido de carbono que contienen (apertura y cierre completos). En la inspección visual puede
sodio, potasio e hidróxido de barrio son peligrosos cuando se verse también si falta alguna valva. La valoración del cierre
secan y producen monóxido de carbono o calor excesivo que completo de la válvula es subjetiva. La espirometría en la
puede provocar incendios. Por desgracia, no es posible iden- rama espiratoria también puede detectar una incompeten-
tificar de forma fiable el material absorbente desecado. Algunos cia valvular en el punto 13. Si la válvula espiratoria no
departamentos cambian todo el absorbente los lunes por la funciona bien, en el espirómetro con detección de flujo
mañana para eliminar la posibilidad de utilizar absorbente retrógrado se activa una alarma cuando fluye gas en la rama
que ha estado expuesto a flujo continuo de gas fresco durante espiratoria en sentido retrógrado. Si la que funciona mal es
todo el fin de semana. Otros departamentos utilizan absorben- la válvula inspiratoria, el volumen corriente espirado
tes que no suponen un riesgo cuando se secan. Es importante medido es inferior al esperado. En la capnografía también
tener una estrategia para prevenir los riesgos relacionados con puede detectarse incompetencia de las válvulas unidirec-
los absorbentes que tienen hidróxidos que producen proble- cionales. Durante la anestesia, el mal funcionamiento de
mas cuando se secan. No hay pasos que se puedan incorporar una válvula inspiratoria puede no estar indicado por eleva-
a las recomendaciones para identificar de forma fiable los ción de la línea basal de CO2 inspirado. Si el volumen
absorbentes secos. Si un departamento utiliza un absorbente corriente suministrado supera el volumen de gas en la rama
que se puede secar y puede ser peligroso, es prudente cam- inspiratoria que contiene CO2, la reinhalación se ve en el
biarlo cuando no se sabe cuánto tiempo ha estado expuesto al capnograma como una caída gradual en vez de brusca. El
flujo de gas fresco y puede ser excesivo. mal funcionamiento de la válvula espiratoria se traduce en
La estrategia preventiva de todos los departamentos una línea de base de CO2 elevada, porque habitualmente
debe contar con un protocolo para evitar los problemas con hay un gran volumen de gas exhalado que contiene CO2 y
los absorbentes. vuelve al paciente.
J.G. Reves, Peter S.A. Glass, David A. Lubarsky, Matthew D. McEvoy
y Ricardo Martinez-Ruiz
16 Anestésicos intravenosos
Puntos clave
1. La introducción del tiopental en la práctica clínica, en tiopental es de 4 mg/kg, y la del metohexital de 2 mg/kg.
1934, marcó el inicio de la anestesia intravenosa Se puede utilizar el metohexital para el mantenimiento de
moderna. Hoy en día, se utilizan numerosos anestésicos la anestesia a dosis de 100-200 mg/kg/min o para una
intravenosos para la inducción y el mantenimiento de la sedación consciente a dosis de 25-75 mg/kg/min.
anestesia y para la sedación consciente. 4. Las benzodiazepinas se emplean sobre todo como
2. El anestésico intravenoso que más se utiliza en la actualidad premedicación para producir ansiólisis y amnesia, o para
es el propofol, un alquilfenol que se presenta formulado en inducir sedación consciente. El midazolam es la
emulsión lipídica. Este fármaco logra un inicio y un fin del benzodiazepina hidrosoluble que más se utiliza por vía
efecto rápidos, así como una disminución del tiempo intravenosa debido a que su inicio y fin del efecto son
dependiente del medio de 10 minutos, cuando su infusión ha relativamente rápidos, y a que carece de metabolitos
durado menos de 3 horas, y por debajo de 40 minutos, activos, frente a otras benzodiazepinas (p. ej., el diazepam).
cuando se realizan infusiones de hasta 8 horas. Parece que El inicio de acción del midazolam es más lento que el del
su mecanismo de acción consiste en potenciar las corrientes propofol y el de los barbitúricos, y el fin del efecto, en
de cloro inducidas por el ácido g-aminobutírico (GABA). especial cuando se utiliza en dosis altas o en infusiones
A dosis terapéuticas, el propofol provoca una depresión prolongadas, es mucho más largo que el del propofol o el
moderada de la ventilación. Asimismo, induce una del metohexital. Las benzodiazepinas actúan a través del
disminución de la presión arterial en función de la dosis que receptor GABA. El flumazenilo es un antagonista específico
se administre, sobre todo por la reducción del gasto de las benzodiazepinas. Puede usarse para revertir los
cardíaco y de la resistencia vascular sistémica. Una efectos de éstas. En general, las benzodiazepinas sólo
característica exclusiva del propofol es su efecto antiemético, producen un ligero descenso de la presión arterial y una
que sigue estando presente incluso a concentraciones por depresión respiratoria entre leve y moderada. La dosis de
debajo de las que producen sedación. La dosis de inducción midazolam necesaria para causar ansiólisis y sedación ligera
es de 1-2 mg/kg para la pérdida de consciencia, con una es de 0,015-0,03 mg/kg por vía intravenosa, y suele ser
velocidad de infusión para el mantenimiento de la anestesia necesario repetirla cada 30-60 minutos.
de 100-200 mg/kg/min. Para una sedación consciente, suele 5. La ketamina es un derivado de la fenciclidina
bastar una velocidad de 25-75 mg/kg/min. completamente diferente de los hipnóticos antes
3. Hasta hace poco, los barbitúricos eran los fármacos de mencionados. Produce un estado disociativo de hipnosis
inducción intravenosos que más se utilizaban. El tiopental y analgesia. Se ha utilizado para la inducción y el
consigue un inicio y un fin del efecto rápidos cuando se mantenimiento de la anestesia. La ketamina actúa sobre
utiliza en dosis única, pero se acumula con rapidez si todo, pero no de manera exclusiva, a través del receptor
se administra durante períodos prolongados, lo que N-metil-d-aspartato (NMDA). La ketamina, a dosis altas, se
conlleva una recuperación lenta. El metohexital tiene un asocia a graves efectos secundarios psicológicos y otros
inicio y un fin del efecto rápidos, similar a los del propofol, muchos efectos secundarios. Últimamente se la ha utilzado
para procedimientos que duren menos de 2 horas. Los sobre todo por su efecto analgésico. Tiene un inicio y un fin
barbitúricos se administran en forma de sales de sodio de acción relativamente rápidos, incluso tras una infusión de
diluidas en agua a un pH alcalino. Al igual que el propofol, varias horas. Posee un efecto simpaticomimético que
se cree que ejercen su efecto hipnótico a través del conserva la función cardíaca. Ejerce un escaso efecto sobre
receptor GABAA. Los barbitúricos proporcionan el sistema respiratorio y tiende a conservar los reflejos
protección cerebral, y en general se usan por este efecto. autonómicos. La dosis de inducción es de 2-4 mg/kg por vía
Provocan una disminución moderada, dependiendo de la intravenosa. La infusión de ketamina produce analgesia
dosis, en la presión arterial (principalmente secundaria a y puede administrarse con el propofol para obtener una
vasodilatación periférica), y también reducen el impulso técnica de anestesia intravenosa total. Una dosis de
respiratorio. Los barbitúricos están contraindicados en el 10-20 mg antes de la intervención proporciona profilaxis
caso de pacientes con porfiria. La dosis de inducción del analgésica (analgesia preemptiva).

6. El etomidato es un derivado imidazólico que se utiliza efecto bifásico en la presión arterial: a concentraciones
sobre todo para la inducción de la anestesia, en especial bajas, la presión arterial media disminuye, y a
en el caso de ancianos y pacientes con compromiso concentraciones mayores, la presión arterial aumenta. La
cardiovascular. Tiene un inicio y un fin de acción rápidos frecuencia y el gasto cardíacos sufren una disminución
incluso después de infusión continua. Sin embargo, la que depende de la concentración. Para producir sedación
infusión prolongada provoca una inhibición de la síntesis se utiliza una dosis de carga de 0,25 a 1 mg/kg en
adrenocortical y potencia la mortalidad en enfermos de la 10 minutos, seguido de una infusión de 0,1-1 mg/kg/hora.
unidad de cuidados intensivos (UCI). La principal ventaja 8. El droperidol es una butirofenona y un tranquilizante mayor
del etomidato es que tiene mínimos efectos en los que se usó al principio para provocar un estado de
sistemas cardiovascular y respiratorio. Se asocia a una neuroleptoanestesia. Recientemente surgió la preocupación
incidencia elevada de dolor quemante en el sitio de la sobre el riesgo de alargar el intervalo QT, lo que ha causado
inyección, tromboflebitis, y náuseas y vómitos su retirada de muchos países y su limitación al tratamiento
postoperatorios (NVPO), lo que ha limitado su de las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO), con
popularidad. La dosis de inducción es de 0,2-0,3 mg/kg. una advertencia que avisa del riesgo en Estados Unidos. Dicha
7. La dexmedetomidina es el anestésico intravenoso que ha advertencia (black box warning) no está relacionada con el
salido al mercado más recientemente. Es un agonista uso del droperidol a bajas dosis (<0,125 mg) para NVPO,
a2-adrenérgico muy selectivo, que produce sedación, ya que dicha indicación no está aprobada por la Food and
hipnosis y analgesia. En el momento actual, la Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. En numerosos
dexmedetomidina sólo está aprobada para sedación artículos se ha descrito el alargamiento del intervalo QT a las
postoperatoria de corta duración (<24 horas) aunque se dosis empleadas para el tratamiento de las náuseas y los
está utilizando cada vez más en el período perioperatorio vómitos postoperatorios (0,625-1,25 mg), pero este efecto
con un fármaco adyuvante para la sedación. Ejerce su no se ha comprobado en la revisión de los casos descritos ni
principal efecto en los receptores a2 del locus ceruleus. en ninguna otra publicación. El droperidol a dosis bajas sigue
Su efecto sobre la respiración es mínimo. Produce un siendo uno de los tratamientos antieméticos más eficaces.
La introducción del tiopental en la práctica clínica en 1934 marcó Rolly3 en 1977, confirmó la utilidad del propofol como fármaco para
el inicio de la anestesia intravenosa moderna. El tiopental y otros la inducción de la anestesia1a. El propofol es insoluble en agua, y al
barbitúricos no son los anestésicos intravenosos ideales, sobre todo principio se preparaba con Cremofor EL. Debido a las reacciones
porque sólo producen hipnosis. El anestésico intravenoso ideal anafilácticas asociadas al Cremofor EL de esta formulación inicial,
debería producir hipnosis, amnesia, analgesia y relajación muscular este fármaco volvió a formularse como una emulsión. El propofol se
sin provocar depresión cardíaca ni respiratoria. Aún no se dispone utiliza para la inducción y el mantenimiento de la anestesia, y para la
del fármaco ideal, por lo que se utilizan varios, a menudo de forma sedación tanto dentro como fuera del quirófano.
combinada, que consiguen algunos o todos los efectos deseados.
Estos fármacos se han introducido de forma progresiva en la prác-
tica clínica, con distintos grados de aceptación. Gracias al mayor Características fisicoquímicas
número de compuestos disponibles y a la mejoría en los métodos
de administración de los anestésicos intravenosos (v. cap. 18), el El propofol (fig. 16-1) pertenece al grupo de los alquilfenoles, que
uso de estos fármacos sigue creciendo. tienen propiedades hipnóticas en animales2. Los alquilfenoles son
El futuro del manejo anestésico se encuentra en la utiliza- aceites a temperatura ambiente e insolubles en solución acuosa, pero
ción simultánea de varios fármacos, incluidos los anestésicos inha- son muy liposolubles. En la actualidad, se encuentran comercializadas
latorios. Un estudio sobre mortalidad, realizado en 1988 sobre varias presentaciones. La formulación que siguió a la retirada del Cre-
100.000 casos de anestesia, demostró que el uso de una combina- mofor se compone de un 1% (peso/volumen) de propofol, un 10% de
ción de fármacos anestésicos podría ser más seguro que el empleo aceite de soja, un 2,25% de glicerol y un 1,2% de lecitina de huevo
de sólo uno o dos fármacos1; el riesgo relativo de morir durante los purificada. Ante la preocupación de que se produjera un crecimiento
7 días posteriores a la anestesia era 2,9 veces mayor cuando se bacteriano en la emulsión, se añadió edetato disódico (0,005%) a fin
usaban uno o dos fármacos que cuando se utilizaban tres o más. de retrasar dicho crecimiento. Esta formulación tiene un pH de 7 y
Aunque la interpretación de estos datos resulta extremadamente aparece como una sustancia ligeramente viscosa, blanco-lechosa. En
difícil, el uso de varios fármacos durante la anestesia podría ser Europa, se dispone de una formulación al 2%, y otra en la que la emul-
beneficioso. Por tanto, la posibilidad de utilizar varios anestésicos sión contiene una mezcla de triglicéridos de cadena media y larga.
intravenosos no sólo es posible, sino, además, preferible. El propó- Todas las formulaciones comercialmente disponibles son
sito de este capítulo es ofrecer información sobre los principales estables a temperatura ambiente y no son fotosensibles. Si se nece-
anestésicos no opioides disponibles hoy en día para uso clínico. sita utilizar una solución diluida de propofol, es compatible con
una solución de dextrosa al 5% en agua. Los cambios en el diluente
pueden producir ligeros cambios en la farmacocinética, craqueo
Propofol de la emulsión, degradación espontánea del propofol y posibles
cambios en el efecto farmacológico. No existen diferencias impor-
tantes en la utilidad clínica de las diferentes formulaciones de pro-
Antecedentes históricos pofol disponibles en el mercado.
Probablemente la formulación más interesante que pronto
El propofol es el anestésico intravenoso que más se utiliza hoy en día. aprobará la Food and Drug Administration (FDA) de Estados
Un trabajo realizado a principios de los años 1970 sobre sustitutos Unidos es el fospropofol (Aquavan), un profármaco fosforilado del
derivados del fenol con propiedades hipnóticas llevó al desarrollo del propofol, que tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico
2,6-di-isopropofol. El primer ensayo clínico, presentado por Kay y único y diferente. Comparado con la emulsión de propofol, el
Anestésicos intravenosos 487 16
Tabla 16-1 Variables farmacocinéticas de los anestésicos intravenosos
más utilizados
Semivida de Aclaramiento
Fármaco eliminación (h) (ml/kg/min) VdEE (l/kg)
Dexmedetomidina 2-3 10-30 2-3
Diazepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7
Droperidol 1,7-2,2 14 2
Figura 16-1 Estructura del propofol, que es un derivado del alquilfenol. Etomidato 2,9-5,3 18-25 2,5-4,5

Flumazenilo 0,7-1,3 5-20 0,6-1,6
Ketamina 2,5-2,8 12-17 3,1

fosfoprofol presenta un tiempo hasta su efecto máximo ligeramente
mayor así como un efecto farmacodinámico más prolongado3. Lorazepam 11-22 0,8-1,8 0,8-1,3
Metohexital 2-6 10-15 1,5-3
Metabolismo Midazolam 1,7-2,6 6,4-11 1,1-1,7
Propofol 4-7 20-30 2-10

El propofol se metaboliza rápidamente en el hígado mediante la
conjugación con glucurónido y sulfato4 para conseguir compuestos Tiopental 7-17 3-4 1,5-3
solubles en agua, que se excretan por el riñón4. Menos del 1% del VdEE, volumen de distribución en el estado de equilibrio.
propofol se excreta sin modificación por la orina, y sólo el 2% se
elimina por las heces4. Se cree que los metabolitos del propofol no
son activos. Como el aclaramiento del propofol es mayor que el flujo vida de distribución inicial y una semivida de distribución lenta de
sanguíneo hepático, se ha sugerido la existencia de un metabolismo 1-8 minutos y de 30-70 minutos, y una semivida de eliminación de
extrahepático o una eliminación extrarrenal. El metabolismo extra- 4 a 23,5 horas14,15. Esta semivida de eliminación más prolongada
hepático se ha confirmado durante la fase anhepática de los pacientes indica que hay un compartimento profundo, con una mala perfusión,
que reciben un trasplante de hígado5. Según dos estudios recientes responsable del retorno lento del propofol al compartimento central.
sobre el papel que juegan los riñones en el metabolismo del propofol, Debido al rápido aclaramiento del propofol en el compartimento
éstos son responsables del 30% del aclaramiento corporal total de central, el retorno lento desde este compartimento profundo influye
este fármaco6,7. En estudios in vitro realizados en riñones e intestino poco en la rápida disminución inicial de la concentración del propo-
delgado humanos, los microsomas de estos tejidos han mostrado fol. La semivida influida por el medio del propofol (fig. 16-3) para
tener capacidad de formar glucurónido de propofol8. infusiones que duran más de 8 horas es menor de 40 minutos16.
Los pulmones también parecen intervenir en este metabo- Para despertar de la anestesia o de la sedación por propofol
lismo extrahepático. Son responsables de la captación y de la eli- hay que reducir la concentración a menos del 50%, por tanto la
minación de primer paso de aproximadamente el 30% del propofol recuperación del propofol es rápida aunque se utilicen infusiones
después de la administración de un bolo9. Durante la infusión prolongadas. Se ha calculado que el volumen de distribución del
continua de propofol se produce una disminución del 20-30% de compartimento central es de 20-40 l, y el volumen de distribución
la concentración del propofol a su paso por los pulmones, y una en el estado estacionario es de 150-700 l. El aclaramiento del propo-
mayor concentración de su metabolito 2,6-di-isopropil-1,4-quinol fol es extremadamente alto (1,5 a 2,2 l/min). Como se ha explicado
en el lado arterial de la circulación10. Es posible que haya otros
sitios donde el propofol se metabolice. El propio propofol produce
una inhibición del citocromo P450 que depende de la concentra-
ción, y puede modificar el metabolismo de fármacos dependientes
de este sistema enzimático (p. ej., los opioides)11.
El fospropofol es un profármaco del propofol, que se des-
cribe químicamente como la sal disódica del fosfono-O-metil-2,6-
diisopropilfenol (C13H19O5PNa2). Los profármacos fosfono-O-metil
sufren hidrólisis especialmente por las fosfatasas alcalinas de la
superficie celular, y liberan propofol (el metabolito activo), fosfato
y formaldehído. Dado que el peso molecular del fosfoprofol es de

332,24 D y el del propofol es de 178,27 D, cabe esperar que 1 mg
de fosfoprofol libere 0,54 mg de propofol. Una vez liberado, el
propofol sufre la misma vía metabólica antes descrita12.
Farmacocinética
La farmacocinética del propofol se ha descrito como un modelo de
distribución bicompartimental y como un modelo tricompartimental
(v. tabla 16-1). Después de la inyección de un bolo, los niveles san-
Figura 16-2 Representación de la evolución en el tiempo de las
guíneos de propofol disminuyen rápidamente debido a la redistribu- concentraciones sanguíneas del propofol tras una dosis de inducción de
ción y a la eliminación (fig. 16-2). La semivida de distribución inicial 2 mg/kg. La concentración sanguínea necesaria para la anestesia durante la
del propofol es de 2-8 minutos4,13. En los estudios realizados con un cirugía es de 2-5 mg/ml; el despertar se suele producir cuando la
modelo tricompartimental del propofol se han obtenido una semi- concentración sanguínea desciende por debajo de 1,5 mg/ml.
central menor21,22. Durante la derivación cardiopulmonar, se produce

un aumento en el volumen central y del aclaramiento inicial que hará
necesaria una velocidad de infusión inicial mayor, a fin de mantener
la misma concentración plasmática de propofol29. Los niños presentan
un volumen del compartimento central mayor (50%) y un aclara-
miento más rápido (25%)30. En los niños mayores de tres años, los
volúmenes y aclaramientos han de ajustarse al peso31. En los niños
menores de 3 años, se ha demostrado una variación de los parámetros
farmacocinéticos proporcional al peso, pero con unos valores de com-
partimento central y de aclaramiento sistémico mayores que en los
adultos y en los niños31. Estos hallazgos explican que en este grupo de
edad se precisen dosis mayores (v. cap. 72)32. Las enfermedades hepá-
ticas parecen producir unos volúmenes de equilibrio estacionario y de
compartimento central mayores; el aclaramiento no se modifica, pero
la semivida de eliminación se encuentra ligeramente prolongada, así
como el tiempo hasta la recuperación33.
Existe cierta controversia en torno al efecto que causa la
administración de fentanilo en los parámetros farmacocinéticos del
Figura 16-3 Representación de la semivida dependiente del medio de los propofol. Algunos estudios sugieren que el fentanilo puede reducir
fármacos anestésicos intravenosos que se utilizan. La semivida dependiente la velocidad de aclaramiento intercompartimental y corporal total,
del medio es el tiempo necesario para que la concentración plasmática de un y los volúmenes de distribución34. Cuando se administra propofol
fármaco descienda al 50% después de que se suspenda la infusión. El eje junto con alfentanilo a la misma velocidad de infusión, la concen-
horizontal representa la duración de la infusión. La rapidez con la que tración de propofol resulta un 22% mayor que cuando se administra
desciende el nivel del fármaco está directamente relacionada con la duración
sólo propofol35. Otro estudio descubrió que el fentanilo no modifi-
de la infusión (es decir, si la infusión es más larga, la semivida es más larga).
Las semividas del etomidato, el propofol y la ketamina son mucho más cortas caba la farmacocinética del propofol cuando se administraban dosis
que las del tiopental y el diazepam, lo que convierte a los primeros en los únicas de ambos fármacos36. Algunas de las diferencias en la farma-
más adecuados para infusiones prolongadas. cocinética del propofol cuando se administra con un opioide se
pueden explicar gracias a los estudios realizados en gatos, en los que
se vio que la captación pulmonar de propofol estaba reducida en un
antes, este aclaramiento es mayor que el flujo sanguíneo hepático, 30% cuando se administraba propofol justo después de fentanilo,
y se ha mostrado que hay un metabolismo extrahepático5,17. pero no se alteraba si se administraba 3 minutos más tarde37.
La constante de equilibrio del propofol, basada en la supresión Además, estudios en hepatocitos humanos in vitro han probado que
del electroencefalograma (EEG) (que se correlaciona fuertemente el propofol inhibe la degradación enzimática del sufentanilo y el
con la pérdida de consciencia), es de alrededor de 0,3 min−1, y la alfentanilo de una manera dosis-dependiente38. Las enfermedades
semivida de equilibrio entre la concentración plasmática y el efecto renales no alteran la cinética del propofol49.
en el EEG es de 2,5 minutos. El tiempo que se tarda en alcanzar el La mejor descripción de la farmacocinética del fospropofol
efecto máximo es de 90 a 100 segundos18. El inicio de los cambios (el compuesto original) es la de un modelo tricompartimental con
producidos en el EEG con el propofol parece ser independiente de un volumen de distribución relativamente pequeño, una rápida
la edad. Por el contrario, si se determina el efecto en la presión arte- distribución y una semivida de eliminación corta de unos
rial sistólica, el inicio es mucho más lento (el doble de tiempo), y 40 minutos. El propofol liberado por el fospropofol tiene unos
aumenta con la edad19. Tanto para el efecto en el EEG como para el perfiles famacocinético y farmacodinámico diferentes a los de la
hemodinámico, las personas mayores parecen tener una mayor sen- emulsión de propofol. La disminución de las concentraciones plas-
sibilidad que depende de la concentración (v. cap. 61)19,20. máticas es más lenta para el propofol que procede del fospropofol,
La farmacocinética del propofol puede alterarse por nume- y los valores del área bajo la curva son mayores que los procedentes
rosos factores (p. ej., el género, el peso, las enfermedades preexis- de una emulsión de propofol. El volumen de aclaramiento aparente
tentes, la edad, o la medicación que se esté tomando)13,21-23. El y el volumen de distribución son mucho mayores en el propofol
propofol puede alterar su propio aclaramiento debido a la disminu- liberado por el fospropofol que los medidos tras una emulsión de
ción en el flujo sanguíneo hepático24. Tiene importancia clínica el propofol. Las concentraciones pico de propofol tras dosis equiva-
hecho de que el propofol puede alterar su aclaramiento intercom- lentes de fospropofol son también son mayores. Las formulaciones
partimental debido al efecto que provoca en el gasto cardíaco. Los de propofol libres de lípidos producen asimismo mayores concen-
cambios en el gasto cardíaco modifican la concentración del propo- traciones pico que dosis similares de una emulsión lipídica.
fol después de la administración de un bolo y durante la infusión El fospropofol muestra una relación no lineal entre las dosis
continua. El incremento del gasto cardíaco provoca una reducción y la disponibilidad del propofol. Incluso la máxima concentración
del propofol plasmático, y lo mismo sucede en sentido contrario25,26. de propofol no está linealmente relacionada con la dosis. El tiempo
En un modelo de shock hemorrágico, la concentración del propofol para conseguir la concentración máxima de fospropofol es de unos
aumenta hasta el 20%, hasta que se produce descompensación del 7 minutos, aunque a los 2 minutos se alcanza el 70% del tiempo
shock. Tras la descompensación tiene lugar un incremento rápido hasta la concentración máxima. La administración de una dosis en
y considerable de la concentración del propofol27. bolo de fospropofol consigue una pérdida de respuesta a órdenes
En los neonatos a término y en los pretérmino, la variabilidad verbales en un tiempo similar, así como un valor de índice
del aclaramiento del propofol se explicó en gran medida por la edad biespectral (BIS) similares a una cantidad equivalente de emulsión
posmenstrual y posnatal, con una maduración muy rápida del aclara- de propofol, aunque presenta un tiempo más prolongado para que
miento en la vida neonatal. En estos neonatos es preciso calcular con se produzca una disminución del valor del BIS (casi el doble) y un
sumo cuidado la dosificación28. Las mujeres tienen un mayor volumen perfil de recuperación más prolongado (también de casi el doble).
de distribución y un aclaramiento más rápido, pero la semivida de Las diferencias en la concentración máxima y en la falta de relación
eliminación es similar en el varón y en la mujer13,22. Los ancianos lineal dificultan la simple conversión de una dosis de emulsión
tienen un aclaramiento más lento y un volumen del compartimento lipídica de propofol a una dosis equivalente de fospropofol12,39,40.
depende de la concentración; el 50-95% de los pacientes son inca-
Farmacología paces de responder a las órdenes verbales con valores de índice BIS
de 63 y 51, respectivamente. La concentración de propofol a la que
Efectos sobre el sistema nervioso central el 50% de los voluntarios fueron incapaces de responder a las órdenes
La acción como hipnótico del propofol se ejerce principalmente al verbales era de 2,35 mg/ml. El 95% de los pacientes mostraba ausen-
favorecer la corriente de cloro inducida por el ácido g-aminobutírico cia del recuerdo para valores del BIS de 7765. El propofol provoca
(GABA), mediante la unión a la subunidad b del receptor GABAA. una disminución en la amplitud de los componentes precoces de los
Se ha visto que algunos lugares de las subunidades b1 (M 286), b2 potenciales evocados somatosensoriales66, así como un aumento no
(M 286) y b3 (N 265) de los dominios transmembrana son funda- significativo en la latencia de los componentes P40 y N5066.
mentales para la acción hipnótica del propofol41,42. Los subtipos a y Al igual que otros anestésicos intravenosos, el propofol no
g2 también parecen participar en la modulación del efecto del pro- altera los potenciales evocados auditivos del tronco del encéfalo67.

pofol en el receptor GABA43. Mediante esta acción sobre el receptor Sin embargo, existe una prolongación de la latencia que depende de
GABAA en el hipocampo, el propofol inhibe la liberación de acetil- la dosis, y una reducción en la amplitud de la latencia media cortical
colina en el hipocampo y en la corteza prefrontal44. El sistema de los de los potenciales auditivos, que depende de la concentración67. Las
receptores adrenérgicos a2 también desempeña una función indi- concentraciones efectivas del propofol muestran una correlación que
recta en los efectos sedantes del propofol45. Éste causa una inhibición es similar a las disminuciones en los valores de entropía biespectral
generalizada del receptor del glutamato del subtipo N-metil-d-as- derivadas del EEG, así como en las del BIS, y una capacidad similar
partato (NMDA) mediante la modulación de un canal de entrada de para ajustar el efecto anestésico del propofol68. Existe cierta polémica
sodio4, mecanismo que también podría contribuir al efecto que este en torno al efecto que tiene el propofol en la actividad epileptogénica
fármaco ejerce en el SNC. Algunos estudios han demostrado que el del EEG. Se han comunicado casos de convulsiones tras la adminis-
propofol tiene un efecto depresor de las neuronas de la médula tración de propofol, en especial durante la inducción o durante el
espinal47. En neuronas del asta dorsal de la médula espinal que están despertar de la anestesia, más raramente durante la fase de mante-
disociadas de forma aguda, el propofol ejerce su efecto tanto en nimiento de la anestesia y, en raras ocasiones, en el postoperatorio.
receptores GABAA como de glicina48. La acción hipnótica del pro- Varios estudios han mostrado, en diferentes modelos, un efecto anti-
pofol es reversible por presión, es decir, similar a la correlación que convulsivante directo del propofol, que es dosis-dependiente69,70. En
muestran otros anestésicos generales entre la potencia del anestésico algunos estudios, el propofol se ha utilizado para tratar las convul-
y el coeficiente de distribución octanol/agua49. A diferencia de los siones de la epilepsia71. Asimismo produce una menor duración de
barbitúricos, el propofol no actúa como antianalgésico. la actividad convulsiva motora y en el EEG después de tratamiento
El propofol tiene dos efectos secundarios interesantes: el electroconvulsivo, en comparación con el metohexital72. Sin embargo,
efecto antiemético y la sensación de bienestar que se aprecia el propofol se ha relacionado con epilepsia de gran mal y se ha
después de su administración. El propofol aumenta la concentra- empleado para hacer rastreo cortical de focos epileptogénicos73,74.
ción de dopamina en el núcleo accumbens (un fenómeno que Algunos trabajos han descrito casos de aparición de convulsiones
aparece en la drogadicción y en el comportamiento hedonista)50. tras la administración de propofol; éstas se producían seis días
La acción antiemética se debe a la disminución en los niveles de después de la anestesia. La mayoría de los enfermos tenían antece-
serotonina que tiene lugar en el área postrema, probablemente a dentes personales de convulsiones. La incidencia de este efecto
través de su acción sobre los receptores GABA51. secundario es muy baja (1 de cada 50.000 administraciones).
El inicio de la hipnosis después de una dosis de 2,5 mg/kg es La tolerancia a los efectos del propofol sigue siendo una
rápido (el tiempo de la circulación entre el brazo y el cerebro), el cuestión controvertida. En casos de niños a los que se les adminis-
efecto máximo se aprecia a los 90-100 segundos. La dosis media traba repetidamente dosis de propofol para tratamientos con radio-
efectiva (DE50) para la pérdida de consciencia después de un bolo es terapia se halló que no existía tolerancia en las diferentes sesiones
de 1-1,5 mg/kg. La duración del efecto hipnótico es dosis-depende tratamiento75, mientras que en casos de tratamientos electrocon-
diente, después de 2-2,5 mg/kg, es de 5-10 minutos52. La edad afecta vulsivos repetidos se encontró que eran necesarias dosis progresi-
de forma llamativa a la dosis de inducción; ésta tiene que ser mayor vamente mayores76. Más importancia tienen los casos comunicados
en niños menores de 2 años (DE50 de 2,88 mg/kg), y debe reducirse de adicción al propofol77. Este fármaco también se ha utilizado para
conforme aumenta la edad53. Cuanto mayor es el paciente, se necesita el tratamiento de cefaleas crónicas refractarias, con dosis de 20 a
menos concentración de propofol para producir la pérdida de cons- 30 mg cada 3 a 4 minutos (máximo de 400 mg)78.
ciencia54. Administrado a dosis por debajo de las hipnóticas, el pro- El propofol disminuye la presión intracraneal (PIC) en
pofol produce sedación y amnesia55-57. En voluntarios no estimulados, pacientes con PIC normal y elevada79. Sin embargo, la reducción
fueron necesarias infusiones de al menos 2 mg/kg/h para provocar de la misma (30%) está relacionada con un importante descenso
amnesia58. Se han descrito estados de consciencia durante la cirugía en la presión de perfusión cerebral. El uso del propofol en pacientes
a velocidades de infusión más rápidas59. Si el propofol se utiliza como con lesiones craneoencefálicas debe restringirse a dosis que pro-
único anestésico durante los procedimientos quirúrgicos, pueden ser porcionan una sedación leve o moderada (es decir, concentracio-
necesarias velocidades de infusión muy altas para evitar la recupe- nes de 2 mg/ml, infusión de 25-75 mg/kg/min) (v. caps. 37 y 53)80.
ración de la consciencia54. El propofol tiende a inducir una sensación En determinados procedimientos quirúrgicos, puede ser una
de bienestar general60. Después de su administración también se han ventaja los menores efectos vasodilatadores que tiene propofol
descrito alucinaciones61, fantasías sexuales y opistótonos62. sobre la vascularización cerebral en comparación con los de los
Después de la administración de un bolo de 2,5 mg/kg seguido anestésicos inhalatorios. El propofol disminuye de forma inme-
de una infusión se produce en el EEG un aumento inicial del ritmo diata la presión intraocular en un 30-40%. Si se compara con el
alfa, seguido de un cambio a las frecuencias gamma y theta. Veloci- tiopental, el propofol produce una reducción de la presión intrao-
dades de infusión más rápidas producen un trazado de salvas-supre- cular más duradera, y después de una pequeña segunda dosis, es
sión63. Estudios de potencia del EEG prueban que la amplitud más eficaz para prevenir el incremento de la presión intraocular
aumenta después de la inducción; pero no se modifica después a secundario a la succinilcolina y a la intubación endotraqueal
concentraciones sanguíneas de 3-8 mg/ml64. A concentraciones de (v. cap. 19)81. Durante la infusión de propofol se conservan la reac-
propofol mayores de 8 mg/ml, la amplitud disminuye de forma lla- tividad cerebral al dióxido de carbono y la autorregulación82.
mativa con la aparición de períodos de trazado de salvas-supresión64. Existe cierta polémica sobre el efecto neuroprotector del pro-
El propofol produce una reducción del índice biespectral (BIS) que pofol. En un modelo de isquemia incompleta en ratas, cuando se
administró propofol para inducir el trazado de salvas-supresión, se ciendo un cambio no predecible de la ventilación al minuto97. Si se
consiguieron mejores resultados neurológicos y menor daño tisular duplica la velocidad de infusión de 100 a 200 mg/kg/min, se produce
cerebral que con la administración de fentanilo83. Si se administra a una disminución moderada del volumen corriente (455 a 380 ml),
dosis sedantes, inmediatamente o 1 hora después de una lesión isqué- pero la frecuencia respiratoria no cambia97. Durante la infusión de
mica, el tamaño del infarto se reduce de forma significativa, compa- mantenimiento del propofol, también se reduce la respuesta ventila-
rado con pacientes control despiertos a los que se les administraron toria al dióxido de carbono97. A 100 mg/kg/min, la pendiente de la
soluciones intravenosas de lípidos84. El pretratamiento con propofol curva de respuesta al dióxido de carbono desciende un 58%97, similar
no logra proteger frente a lesiones isquémicas focales85. En un modelo a la depresión que se produce después de una breve infusión de 3 mg/
de lesión en la médula espinal, el propofol redujo la peroxidación de kg/min de tiopental. Si se dobla la velocidad de infusión de propofol
lípidos sin mejorar la ultraestructura una hora después de la lesión, (y probablemente la concentración sanguínea), sólo se produce un
al contrario que el tiopental, que redujo ambas86. El efecto protector mínimo descenso adicional de la respuesta al dióxido de carbono97. El
neuronal del propofol podría deberse a una disminución en los propofol, a dosis de 1,5-2,5 mg/kg, provoca un aumento agudo de la
cambios en el adenosintrifosfato (ATP), calcio, sodio y potasio, indu- Paco2 (13 a 22%) y una disminución del pH. La Pao2 no cambia de
cidos por la lesión hipóxica87, y a su efecto antioxidante al inhibir la manera significativa. Estos cambios son similares a los que se observan
peroxidación lipídica88. Las evidencias actuales indican que el propo- después de una dosis de inducción de tiopental. Durante una infusión
fol puede proteger a las neuronas frente al daño isquémico producido de mantenimiento de propofol (54 mg/kg/min), la Paco2 aumenta de
por excitotoxicidad, pero dicha neuroprotección únicamente se man- forma leve de 39 a 52 mmHg. Si se dobla la velocidad de infusión, no
tiene si el daño isquémico es relativamente pequeño y no se produce se produce ningún aumento adicional de la Paco2.
tras un período de recuperación prolongado89. En niños, se ha rela- El propofol (50 a 120 mg/kg/min) también disminuye la res-
cionado la sedación prolongada con propofol con la aparición de puesta ventilatoria a la hipoxia, probablemente mediante una acción
secuelas neurológicas (v. cap. 72)90. directa sobre los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo99. En
Muchos de los fármacos que se utilizan durante la anestesia pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el propo-
reducen las dosis o las concentraciones necesarias de propofol para fol induce broncodilatación100. El propofol atenúa la broncocons-
que ejerza su acción farmacológica. La concentración plasmática en tricción inducida por el tono vagal (a concentraciones bajas) y por
el equilibrio estacionario de propofol (Cp50) para inducir una pérdida la metacolina (a concentraciones altas)101, y parece tener un efecto
de respuesta a las órdenes verbales sin utilizar ningún otro fármaco directo sobre los receptores muscarínicos. Inhibe la vía de transduc-
es de 2,3-3,5 mg/ml54,91,92. La Cp50 de propofol (concentración en ción de señal acoplada al receptor mediante la generación de inosi-
sangre arterial) para evitar el movimiento durante la incisión cutánea tol fosfato y la inhibición de la movilización de Ca2+102. El conservante
es de 16 mg/ml. Este valor es mucho menor si se utiliza junto a que se utiliza con el propofol parece tener cierta importancia en la
mayores concentraciones de fentanilo o alfentanilo54,91,92. La Cp50 del actividad broncodilatadora. El propofol con metabisulfito (frente al
propofol para realizar la incisión en la piel, si se emplea premedica- propofol sin metabisulfito) no inhibe la broncoconstricción indu-
ción con benzodiazepinas (lorazepam 1 a 2 mg) y óxido nitroso al cida por el tono vagal o por la metacolina103.
66%, es de 2,5 mg/ml (venosa)22,92. Esta concentración se reduce a El propofol tiene asimismo un efecto en la fisiopatología del
1,7 mg/ml si la premedicación se realiza con morfina (0,15 mg/kg) en síndrome del distrés respiratorio del adulto. En un modelo animal
lugar de con lorazepam93. La concentración de propofol (cuando se de endotoxemia séptica, el propofol (10 mg/kg/h) redujo de forma
usa junto con óxido nitroso al 66%) necesaria durante una cirugía significativa la peroxidación lipídica mediada por radicales libres
menor oscila entre 1,5-4,5 mg/ml15,22, y para una cirugía mayor oscila y catalizada por la ciclooxigenasa. Además, la Pao2 y las caracte-
entre 2,5-6 mg/ml54. Cuando la concentración de propofol va dismi- rísticas hemodinámicas se mantuvieron cercanas a las basales104.
nuyendo, el despertar se produce a concentraciones por debajo de Estos beneficios del propofol no se han confirmado todavía en los
1,6 mg/ml15,22,52, y la orientación a concentraciones por debajo seres humanos. A concentraciones terapéuticas, el propofol también
de 1,2 mg/ml15,22. Sin embargo, cuando se consigue un equilibrio entre protege a los macrófagos de ratón de la apoptosis y la muerte
la concentración en la sangre y en el sitio donde actúa, la concentra- celular inducida por el óxido nítrico105.
ción para el despertar (2,2 mg/ml) se aproxima mucho más a la que El propofol atenúa asimismo la magnitud de la vasoconstric-
se requiere para la pérdida de la respuesta a las órdenes verbales94. ción pulmonar hipóxica106. El efecto del propofol en el tono vaso-
motor pulmonar parece deberse a la inhibición de la vasodilatación
Efectos sobre el sistema respiratorio pulmonar, inducida por la acetilcolina a través del óxido nítrico y
Después de una dosis de inducción de propofol se produce apnea. un metabolito del citocromo P450 (probablemente el factor hiper-
La incidencia y la duración de ésta dependen de la dosis, de la polarizante derivado del endotelio)107.
velocidad de la inyección y de la premedicación concomitante. Una
dosis de inducción provoca un índice de apnea del 25-30%96. Sin Efectos sobre el sistema cardiovascular
embargo, la duración de la apnea inducida por el propofol puede Se han evaluado los efectos cardiovasculares del propofol después de
prolongarse hasta más de 30 segundos. La incidencia de la ap- su uso para inducir y mantener la anestesia (v. tabla 16-2)108. El efecto
nea prolongada (>30 segundos) es mayor si se añade un opiáceo, más significativo es la reducción de la presión arterial durante la
como premedicación o justo antes de la inducción96,97, y es más fre inducción de la anestesia. Con independencia de la presencia de
cuente con propofol que con otros fármacos intravenosos que se utili enfermedades cardiovasculares, una dosis de inducción de 2-2,5 mg/
zan de forma habitual para la inducción de la anestesia96,98. El inicio kg produce una disminución del 25-40% de la presión arterial sistó-
de la apnea suele ir precedido de una reducción considerable del lica108,112,113. Se han observado cambios similares en la presión arterial
volumen corriente y un aumento de la frecuencia respiratoria97. En media y en la diastólica. La reducción en la presión arterial se asocia
un estudio realizado con voluntarios, la apnea dosis-dependiente a una disminución del gasto cardíaco/índice cardíaco (≈15%)112,113,
era más pronunciada tras la administración de la emulsión de del índice de volumen de eyección (≈20%)113, y de la resistencia
propofol que tras la administración de fospropofol40. vascular periférica (15-20%)112. El índice de trabajo de eyección del
El propofol produce una profunda depresión respiratoria en ventrículo izquierdo también disminuye (≈30%). Cuando la función
prácticamente todos sus usos clínicos. Una infusión de mantenimiento del ventrículo derecho se evalúa de forma específica, el propofol
(100 mg/kg/min) origina una disminución del 40% del volumen produce una marcada disminución de la pendiente de la relación
corriente y un incremento del 20% en la frecuencia respiratoria, indu- presión/volumen telediastólicos del ventrículo derecho114.
Tabla 16-2 Cambios hemodinámicos después de la inducción de la anestesia con hipnóticos no barbitúricos
Diazepam Droperidol Etomidato* Ketamina Lorazepam Midazolam Propofol
FC −9 ± 13% Sin cambios −5 ± 10% 0-59% Sin cambios −14 ± 12% −10 ± 10%
PAM 0-19% 0-10% 0-17% 0 ± 40% −7-20% −12-26% −10-40%
RVS −22 ± 13% 5-15% −10 ± 14% 0 ± 33% −10-35% 0-20% −15-25%
PAP 0-10% Sin cambios −9 ± 8% +44 ± 47% — Sin cambios 0-10%
RVP 0-19% Sin cambios −18 ± 6% 0 ± 33% Sin cambios Sin cambios 0-10%

POAP Sin cambios +25 ± 50% Sin cambios Sin cambios — 0-25% Sin cambios
PAD Sin cambios Sin cambios Sin cambios +15 ± 33% Sin cambios Sin cambios 0-10%
IC Sin cambios Sin cambios −20 ± 14% 0 ± 42% 0 ± 16% 0-25% −10-30%
VE 0-8% 0-10% 0-20% 0-21% Sin cambios 0-18% −10-25%
IWEVI 0-36% Sin cambios 0-33% 0 ± 27% — −28-42% −10-20%
dP/dt Sin cambios — 0-18% Sin cambios — 0-12% Disminuido
*Las principales diferencias se producen en pacientes con valvulopatías.

dP/dt, primera derivada de la presión medida a lo largo del tiempo; FC, frecuencia cardíaca; IC, índice cardíaco; IWEVI, índice de trabajo de eyección del ventrículo izquierdo;
PAD, presión de la aurícula derecha; PAM, presión arterial media; PAP, presión de la arteria pulmonar; POAP, presión de oclusión de la arteria pulmonar; RVP, resistencia
vascular pulmonar; RVS, resistencia vascular sistémica; VE, volumen de eyección.
En el caso de pacientes con valvulopatías cardíacas, la presión aumenta la frecuencia cardíaca en aproximadamente 20 latidos por
de la arteria pulmonar y la presión de capilar pulmonar enclavado minuto en sólo el 20% de las personas, mientras que en ausencia de
también están reducidas, un hallazgo que implica que la disminución propofol este efecto se produce en el 100% de las personas125. El pro-
de la presión se debe a una disminución en la precarga y en la pos- pofol suprime las taquicardias auriculares (supraventriculares) y, por
carga. Aunque la reducción en la presión sistémica tras una dosis de tanto, no se debe utilizar en los estudios electrofisiológicos126.
inducción de propofol parece deberse a la vasodilatación y, posible- Reich y cols.127, en un estudio retrospectivo de una serie de
mente, a una depresión miocárdica, los efectos directos del propofol 2.406 pacientes, observaron que en un 9% de los pacientes se produ-
como depresor miocárdico siguen siendo controvertidos. La mayoría cía una hipotensión grave en cuestión de 0 a 10 minutos después de
de los estudios in vitro que valoran la función del miocardio a con- la inducción de la anestesia general. Existen predictores multivaria-
centraciones terapéuticas de propofol no han demostrado que se bles que son estadísticamente significativos de hipotensión de 0 a
produzca un efecto inotrópico negativo. Esta ausencia de efecto ino- 10 minutos tras la inducción de la anestesia; éstos incluyen la clase III
trópico negativo se observa asimismo en el corazón de cerdos recién a V de la ASA (American Society of Anesthesiologists), presiones
nacidos, lo que podría traducirse en una ventaja clínica del propofol arteriales medias (PAM) basales inferiores a 70 mmHg, una edad
frente a los anestésicos inhalatorios en este grupo de edad189. Un igual o superior a 50 años, el uso de propofol para la inducción de la
mecanismo que puede intervenir en el descenso del gasto cardíaco anestesia y dosis crecientes de fentanilo en la inducción. La combina-
después de la administración de propofol es su efecto en la conduc- ción de propofol con fentanilo fue un estímulo particularmente
ción simpática del corazón. A concentraciones elevadas (10 mg/ml), potente para la hipotensión En pacientes que presentaban hipoten-
el propofol inhibe el efecto inotrópico de la estimulación de los recep- sión tras la inducción se observó que la incidencia de estancia posto-
tores a, pero no el de los b-adrenérgicos, y potencia el efecto lusitró- peratoria prolongada o de muerte fue mayor que la de los pacientes
pico (de relajación) que provoca la estimulación de los receptores que no tuvieron hipotensión tras la inducción. No obstante, el uso de
b-adrenérgicos115. Desde el punto de vista clínico, el efecto depresor propofol per se no se asociaba con un incremento de la morbilidad127.
del miocardio y la vasodilatación parecen depender de la dosis y de Algunos datos indican que 0,5 mg/kg de ketamina pueden ayudar a
la concentración plasmática116. El efecto vasodilatador del propofol evitar los descensos hemodinámicos tras una inducción anestésica
parece deberse a la reducción de la actividad simpática117, un efecto con propofol solo o combinado con fentanilo (1 mg/kg)128.
directo en la movilización intracelular del calcio del músculo liso118, Durante el mantenimiento de la anestesia con una infusión
la inhibición de la síntesis de prostaciclina en las células endotelia- de propofol, la presión sistólica es un 20-30% menor que los niveles
les119, la reducción de la entrada de calcio provocada por la angioten- previos a la inducción. Los pacientes a los que se permite respirar
sina II120, la activación de los canales de K+ ATP, y la estimulación del aire ambiente durante la infusión de mantenimiento de propofol a
óxido nítrico. Esta última puede estar modulada más por las solucio- 100 mg/kg/min muestran una disminución significativa de la resis-
nes intravenosas de lípidos que por el propofol121. tencia vascular sistémica (30%), sin que se modifique el índice
La frecuencia cardíaca no cambia de forma significativa después cardíaco ni el de eyección. Por el contrario, en los enfermos que
de una dosis de inducción de propofol. Se ha sugerido que éste modi- reciben premedicación con narcóticos y óxido nitroso cuando reci
fica o inhibe el reflejo a la presión, y por tanto reduce la taquicardia ben una infusión de propofol (54-108 mg/kg/min) para el mante-
que se produce como respuesta a la hipotensión122. El propofol también nimiento de la anestesia, la resistencia vascular sistémica no se
disminuye el tono parasimpático cardíaco de forma proporcional a la reduce de forma significativa, pero el gasto cardíaco y el volumen
dosis123. Tiene un efecto mínimo en la función del nódulo sinoauri- de eyección disminuyen. Este efecto se puede explicar porque la
cular y en las vías de conducción auriculoventricular y accesorias infusión de propofol produce una disminución dosis-dependiente
normales124. El propofol suaviza la respuesta de la frecuencia cardíaca de la actividad nerviosa simpática, y por tanto atenúa la respuesta
a la atropina en función de la dosis que se utilice. Durante una infusión que se produce como reflejo de la hipotesión. Si existe hipercapnia,
de propofol a 10 mg/kg/h,una dosis acumulativa de atropina de 30 mg/kg el reflejo simpático se mantiene mejor129.
Si se aumenta la velocidad de infusión del propofol de 54 a A dosis bajas (por debajo de las hipnóticas), el propofol tiene
108 mg/kg/min (concentración sanguínea de 2,1-4,2 mg/ml) sólo se una gran actividad antiemética. Se ha utilizado para tratar las náuseas
produce un ligero descenso adicional de la presión arterial (−10%). posquirúrgicas, mediante la administración de un bolo de 10 mg140.
Las concentraciones plasmáticas máximas después de un bolo son La concentración media de propofol que se ha asociado a un efecto
mayores que las que se consiguen con la infusión continua. Como el antiemético fue de 343 ng/ml141. Esta concentración se puede alcan-
efecto vasodilatador y depresor miocárdico son dependientes de la zar con dosis de carga de 10-20 mg, seguidas de una infusión de
concentración, la reducción de la presión arterial durante la infusión 10 mg/kg/min. El propofol se ha utilizado como anestésico de man-
(mantenimiento de la anestesia) es mucho menor que durante la admi- tenimiento durante cirugía de la mama y ha mostrado tener mayor
nistración del bolo. Cuando se compara el propofol con el midazolam eficacia que 4 mg de ondansetrón, administrado como profilaxis de
para la sedación tras una revascularización coronaria, el propofol dis- las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO). En el mismo
minuye un 17% la incidencia de taquicardia y un 28% la de hiperten- estudio, la infusión de mantenimiento de propofol resultó más ade-
sión; y aumenta un 17% la de hipotensión. Estas diferencias en los cuada que si se añadía el propofol sólo al final de la intervención (lo
parámetros hemodinámicos no provocan diferencias en el número ni que se ha denominado técnica del sándwich)142. Se ha observado que
en la gravedad de los episodios isquémicos entre estos dos grupos. La una infusión de 1 mg/kg/h de propofol (17 mg/kg/min) tiene una
infusión de propofol causa una reducción proporcional de la irrigación excelente actividad antiemética en los tratamientos de quimioterapia
miocárdica y del consumo de oxígeno del miocardio108,111, y conserva para el cáncer. A dosis por debajo de las hipnóticas, se ha observado
la relación entre el aporte y el consumo de oxígeno al miocardio. que el propofol alivia el prurito colestático y resulta tan eficaz como
Es menos discutible el efecto cardioprotector del propofol en la naloxona para tratar el prurito inducido por opiáceos intradura-
comparación con el de los anestésicos volátiles en pacientes sometidos les143, si bien no todos los estudios han confirmado este efecto.
a cirugía cardíaca con o sin derivación cardiopulmonar. En dos El propofol reduce la quimiotaxis de los leucocitos polimorfo-
grandes estudios que comparaban el uso de propofol frente al de nucleares, pero no afecta a su adherencia, su capacidad de fagocitosis
sevoflurano en pacientes sometidos a cirugía cardíaca, se observó que ni de destrucción. Esta acción contrasta con el efecto del tiopental, que
los niveles postoperatorios de troponina eran inferiores y que la inhibe todas estas respuestas quimiotácticas144. Sin embargo, el propo-
función hemodinámica era mejor en los pacientes que recibían sevo- fol inhibe la fagocitosis y la destrucción del Staphylococcus aureus y la
flurano130,131. Similares resultados arrojó un estudio que comparaba el Escherichia coli145. Estos hallazgos son de especial relevancia porque se
uso de defluoarno con el de propofol en pacientes sometidos a cirugía ha observado un aumento de las infecciones sistémicas que compro-
de derivación coronaria sin bomba132. Por el contrario, un pequeño meten la vida del paciente, asociadas al uso del propofol146. Asimismo,
estudio en el que se administraron altas dosis de propofol (120 mg/kg/ se ha observado que en los hospitales donde ocurrieron estas infeccio-
min), bajas dosis de propofol (60 mg/kg/min) durante la bomba, o nes, los cultivos de los viales abiertos y de las jeringas fueron positivos
isoflurano ajustando la dosis durante toda la intervención, mostró a los organismos responsables de dichas infecciones. La solución lipí-
mejores niveles de troponina y una mejor función hemodinámica en dica que se utiliza como solvente del propofol resulta un medio de
el grupo al que se administraron dosis altas de propofol respecto al cultivo excelente. El edetato disódico o el metabisulfito se han añadido
grupo que recibió isoflurano o al que recibió bajas dosis de propofol133. a la formulación del propofol para intentar retardar el crecimiento
Este estudio puede indicar que la cardioprotección con propofol es bacteriano. Es necesario seguir unas normas de asepsia muy estrictas.
dosis-dependiente, aunque estos datos han de ser confirmados. Se ha asociado la administración de propofol al desarrollo de
Cuando se utiliza el propofol para el mantenimiento de la anes- pancreatitis147. Este desarrollo parece estar relacionado con la hiper-
tesia, la frecuencia cardíaca puede aumentar111, disminuir110 o perma- trigliceridemia. Los pacientes que presentaron aumento de los trigli-
necer igual109. El grado de hipotensión, la capacidad de compensación céridos solían tener una edad avanzada, habían tenido una estancia
del paciente y el uso concomitante de cualquier otro fármaco son más larga en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y recibieron
probabemente los factores más importantes que determinan lo que popofol durante un período más largo. Por tanto parece prudente
ocurre con la frecuencia cardíaca tras la administración de propofol. realizar rutinariamente determinaciones seriadas de los niveles de
triglicéridos cuando se utiliza una sedación prolongada con propofol
Otros efectos o a altos ritmos de infusión, especialmente en el caso de pacientes
El propofol, al igual que el tiopental, no potencia el bloqueo neu- de edad avanzada148.
romuscular que provocan los fármacos bloqueantes neuromuscu-
lares. No produce efectos en el electromiograma evocado ni en la
tensión de respuesta contráctil; sin embargo, se han descrito buenas Usos
condiciones para la intubación tras la administración únicamente
de propofol134. Éste no desencadena hipertermia maligna y es una Inducción y mantenimiento de la anestesia
buena elección en pacientes con dicha enfermedad135. El propofol es útil tanto para la inducción como para el manteni-
El propofol no afecta a la síntesis de glucocorticoides ni a la miento de la anestesia (tabla 16-3). La dosis de inducción es de
respuesta normal a la hormona adrenocorticotropa (ACTH) después 1-2,5 mg/kg. Las características fisiológicas que más condicionan la
de una única dosis ni de una infusión136. Cuando se utiliza formu-
lado en emulsión, no altera la función hepática, hematológica ni
Tabla 16-3 Usos y dosis del propofol
fibrinolítica. Sin embargo, la emulsión lipídica reduce por sí misma
la agregación plaquetaria in vitro137. Se han descrito reacciones ana- Inducción de anestesia 1-2,5 mg/kg i.v., reducir la dosis según avanza la
filácticas con la formulación que se utiliza hoy en día. En algunos de general edad
estos pacientes, la reacción se debía al propofol y no a la emulsión
lipídica. Un porcentaje alto de los enfermos que presentaron reac- Mantenimiento de 50-150 mg/kg/min i.v. combinado con N2O o un
anestesia general opiáceo
ciones anafilácticas al propofol tenían antecedentes de reacciones
alérgicas. En pacientes con alergia a varios fármacos, el propofol Sedación 25-75 mg/kg/min i.v.
debe utilizarse con cuidado138. Utilizado en solución lipídica no des-
Antiemético 10-20 mg i.v., se puede repetir cada 5-10 min o
encadena la liberación de histamina139. El fospropofol es metaboli-
comenzar una infusión de 10 mg/kg/min
zado a propofol y formato (metanoato). Las concentraciones de
formato no aumentan tras la administración de fospropofol40. N2O, óxido nitroso.
dosis de inducción necesaria son la edad, la masa corporal magra y realizar la cirugía (si se combinan con óxido nitroso) son de 2,5-8 mg/
el volumen sanguíneo central149. La dosis de inducción es menor si se ml15,22,52,93,160,161. Cuando se combina con un opioide para realizar una
utiliza premedicación con un opioide, con una benzodiazepina, o con técnica de anestesia intravenosa total, las concentraciones necesarias
ambos150-151. Para inducir la anestesia a pacientes mayores de 60 años son similares. El conocimiento de tales concentraciones y de la farma-
se recomienda una dosis de 1 mg/kg (si se utiliza premedicación) a cocinética del propofol ha permitido diseñar sistemas de infusión
1,75 mg/kg (si no se utiliza premedicación) (v. cap. 61)152. Como se ha farmacocinéticos, a fin de administrar el propofol como una infu
comentado antes, los pacientes de edad avanzada y los que están más sión continua para el mantenimiento de la anestesia. Un metaanálisis
enfermos (clase ASA III y IV) desarrollan una hipotesión más pro- de los datos de recuperación tras el uso de propofol o de los nuevos
funda, especialmente si se combina el propofol con un opiáceo127. Para anestésicos volátiles para el mantenimiento de la anestesia mostró
prevenir la hipotensión en pacientes comprometidos o que van a ser únicamente diferencias menores en los tiempos necesarios para alcan-
sometidos a una cirugía cardíaca, hay que hacer una sobrecarga de zar los objetivos de recuperación; sin embargo, la incidencia de náuseas

líquidos, según tolere el paciente, y se debe administrar el propofol y vómitos fue significativamente menor en los pacientes en los que se
aumentando la dosis de forma lenta (10-30 mg o como infusión), administró propofol para el mantenimiento de la anestesia162.
hasta que el paciente pierda la consciencia. Para limitar la dosis y Numerosos estudios han investigado la utilidad del propofol
conseguir un inicio de acción rápido, se recomienda una infusión de como régimen de infusión de mantenimiento de la anestesia durante
80 mg/kg/h. Si el propofol se diluye a 0,5 mg/ml, se disminuye el una cirugía cardíaca. El uso de dosis reducidas y ajustadas de propofol
efecto en las constantes hemodinámicas que causa la inducción153. para la inducción, y de velocidades de infusión ajustadas de 50-200 mg/
Para la inducción en niños, la DE95 es mayor (2-3 mg/kg), debido kg/min, combinado con un opioide, para el mantenimiento, proporcio-
sobre todo a las diferencias farmacocinéticas (v. cap. 72)154. naba un control intraoperatorio de las constantes hemodinámicas
Cuando el propofol se usa para la inducción de la anestesia en y una incidencia de episodios isquémicos similares a los alcanzados con
procedimientos cortos, se logra una recuperación de la anestesia y de una técnica basada en enflurano/opioide o sólo con un opioide163,164.
las funciones psicomotoras mucho más rápida que si se utiliza tio-
pental o metohexital, con independencia del fármaco que se admi- Sedación
nistre para el mantenimiento de la anestesia. También es mucho El propofol se ha utilizado para la sedación en procedimientos quirúr-
menor la incidencia de náuseas y vómitos si se utiliza propofol para gicos55,56,165 y en pacientes sometidos a ventilación mecánica en unida-
la inducción que si se emplean otros fármacos intravenosos, proba- des de cuidados intensivos (UCI) (v. cap. 82)166. En infusión continua,
blemente debido a las propiedades antieméticas del propofol155. el propofol consigue un nivel de sedación fácilmente ajustable y una
Como resultado de sus características farmacocinéticas, el pro- recuperación rápida una vez finalizada la infusión, con independencia
pofol consigue una recuperación rápida, y es mejor que los barbitúricos de la duración de la infusión56,168. En un estudio sobre pacientes
para el mantenimiento de la anestesia, y al parecer es similar al enflu- sedados en la UCI durante 4 días con propofol, la recuperación de la
rano, al isoflurano y al sevoflurano156. La recuperación de la anestesia consciencia fue rápida (±10 min). Tanto la velocidad de recuperación
con desflurano es algo más rápida que la recuperación con propofol157. como la disminución de la concentración plasmática eran similares si
El mantenimiento de la anestesia con propofol se puede hacer admi- la infusión se interrumpía a las 24 y a las 96 horas. Además, la concen-
nistrando bolos intermitentes o en forma de infusión continua. tración plasmática necesaria para lograr la sedación y para despertar
Después de una dosis de inducción eficaz, se requiere un bolo de eran idénticas a las 24 y a las 96 horas. Estos datos implican que no se
10-40 mg cada pocos minutos para mantener la anestesia. Dado que produce tolerancia al propofol168. Como se ha apuntado con anterio-
es necesario administrar la dosis a intervalos muy cortos de tiempo, es ridad, hay informes más recientes de casos de tolerancia al propofol.
más adecuado administrar el fármaco como una infusión continua. La velocidad de infusión necesaria para la sedación como
Se han utilizado varios esquemas de infusión de propofol para complemento a la anestesia regional en pacientes sanos es menos
obtener una concentración plasmática adecuada158. Después de la de la mitad de la que se requiere para inducir anestesia general
dosis de inducción, suele ser necesario hacer una infusión de 100- (es decir, 30-60 mg/kg/min)55. En el caso de pacientes ancianos
200 mg/kg/min. La velocidad de infusión se ajusta a las necesidades (mayores de 65 años) y en los gravemente enfermos, la velocidad
individuales y al tipo de estímulo quirúrgico. Cuando se combina el de infusión necesaria es mucho menor55,166,17. Por tanto, hay que
propofol con opiáceos, midazolam, clonidina o ketamina, la velocidad ajustar la infusión de forma individual, con objeto de obtener el
de infusión y la concentración necesarias son menores. Los opioides efecto deseado. Un trabajo de 1992169 relacionaba el propofol con
modifican la concentración de propofol necesaria para lograr una numerosas muertes en niños que habían necesitado sedación para
anestesia adecuada, por lo que la dosis relativa del opioide y del pro- la ventilación mecánica debido a infecciones de las vías respirato-
pofol determinarán el tiempo en el que finaliza el efecto del fármaco rias altas. Este raro síndrome (síndrome de infusión de propofol)
y se producirá el despertar y la recuperación del paciente. La combi- también se puede producir en adultos (v. más adelante). Una
nación para conseguir la recuperación más rápida es propofol de posible ventaja del propofol para la sedación de pacientes de la UCI
1-1,5 mg/kg, seguido de 140 mg/kg/min durante 10 minutos y después es que parece poseer propiedades antioxidantes170.
100 mg/kg/min, combinado con alfentanilo, 30 mg/kg, seguido de una Aunque el perfil farmacocinético y, en gran medida, la farma-
infusión de 0,25 mg/kg/min, o con fentanilo 3 mg/kg, seguido de cología del propofol lo convierten en una excelente elección para la
0,02 mg/kg/min. También se ha utilizado el propofol mezclado con sedación a largo plazo (días), se deben sopesar estos factores frente a
alfentanilo, a razón de 1 mg de alfentanilo (2 ml) con 400 mg de pro- los efectos hemodinámicos, la habitual necesidad del uso concomi-
pofol (40 ml). Cuando esta mezcla se administra a la velocidad de tante de analgésicos, la tolerancia y la posibilidad de aparición de
infusión que se suele utilizar para el propofol (166 mg/ kg/min durante hipertrigliceridemia (y potencialmente pancreatitis) o de síndrome
10 minutos, 133 mg/kg/min durante 10 minutos, y después 100 mg/kg/ de infusión de propofol. Por tanto, cuando se indica la utilización de
min), se obtienen resultados similares a los que se consiguen cuando propofol para una sedación a largo plazo, se debe considerar utilizar
se administran ambos fármacos como dos infusiones separadas159. la dosis más baja que sea posible y la posibilidad de plantear unas
Las personas mayores tienen unas necesidades de infusión de «vacaciones de la sedación». Además, la Food and Drud Administra-
propofol menores (v. cap. 61), mientras que en el caso de los niños y tion (FDA) de Estados Unidos aconseja de manera específica no
los lactantes las necesidades son mayores (v. cap. 72)30. Los niveles utilizar el propofol para sedaciones prolongadas en pacientes pediá-
sanguíneos de propofol necesarios para producir la pérdida de cons- tricos. Las guías para sedación del American College of Critical
ciencia son de 2,5-4,5 mg/ml, mientras que los niveles requeridos para Medicine también recomiendan «que los pacientes a los que se les
administra propofol deben de ser monitorizados para ver si hay acidemia, y hepatomegalia o esteatosis hepática176. Otras característi-
dosis metabólica o arritmias de causa no explicable. En el caso de cas inluyen cardiomiopatía con insuficiencia cardíaca aguda,
pacientes a los que sea necesario subir progresivamente la dosis miopatía esquelética, hiperpotasemia, hepatomegalia e hiperlipe-
de vasopresores o de inotropos o con insuficiencia cardíaca durante mia151,177. Las teorías sobre su etiología incluyen toxicidad mitocon-
infusiones de altas dosis de propofol se debe considerar el uso alter- drial, defectos mitocondriales, alteración de la oxigenación de los
nativo de otros agentes sedantes»171. La dosis máxima de propofol en tejidos y déficit de carbohidratos. Los principales factores de riesgo
infusión recomendada es de 80 mg/kg/min (<5 mg/kg/h)171. para el desarrollo de este síndrome parecen ser una mala capacidad
En general, a velocidades de infusión mayores de 30 mg/kg/ de transporte de oxígeno, sepsis, lesiones cerebrales graves y altas
min, los enfermos están amnésicos167. Cuando se compara con el dosis de propofol. En algunos informes se ha observado un aumento
midazolam para el mantenimiento de la sedación, el propofol logra de los lípidos que se debía probablemente a un fallo de la regulación
un control igual o mejor que éste y una recuperación más rápida56,167. hepática de los lípidos posiblemente relacionada con una mala
En pacientes con ventilación mecánica, la recuperación más rápida oxigenación, un déficit de glucosa, o ambos, En algunos casos, la
se traduce en una posibilidad de extubación también más rápi primera indicación del inicio de un síndrome de infusión de pro-
da cuando finaliza la sedación167. El propofol también se ha utilizado pofol fue un aumento de los lípidos plasmáticos, por lo que su
en la sedación controlada por el paciente. Utilizado con esta técnica, aparición no debe ser vista como un signo benigno178.
el propofol ha recibido mejores puntuaciones que el midazolam, pro-
bablemente debido a su inicio y fin de acción más rápidos172. Se han
realizado estudios comparativos entre la sedación controlada por el Barbitúricos
paciente y la sedación proporcionada por personal de anestesia.
Generalmente, los pacientes utilizan menos propofol y presentan una
recuperación más rápida; y existen mínimas diferencias en cuanto al Antecedentes históricos
grado de satisfacción referido por el paciente173,174.
Waters y Lundy (fig. 16-4) introdujeron el tiopental en la práctica
clínica. Este fármaco tuvo una gran aceptación entre los médicos
Efectos secundarios y contraindicaciones debido a su inicio de acción rápido y su duración corta, sin provo-
car los efectos excitantes del hexobarbital179. A pesar de que fueron
La inducción de la anestesia con propofol se asocia a numerosos muy criticados, después de que se produjeran numerosas bajas
efectos secundarios, como dolor en el sitio de inyección, mioclonías, durante el ataque de Pearl Harbor, como «la forma ideal de euta-
apnea, disminución en la presión arterial y, más raramente, trombo- nasia en la cirugía de guerra», los barbitúricos siguen siendo muy
flebitis de la vena en la que se ha inyectado el propofol. El dolor en utilizados en la práctica clínica180. Si bien durante las últimas
el sitio de inyección es menor o igual que cuando se utiliza etomidato, décadas se han sintetizado otros muchos barbitúricos, ninguno ha
igual que con metohexital y mayor que después de tiopental175,154. El superado el éxito y la popularidad del tiopental.
dolor en el sitio de la inyección se puede reducir utilizando una vena
de un calibre grande, evitando las venas del dorso de la mano, y
añadiendo lidocaína a la solución del propofol o cambiando la for- Características fisicoquímicas
mulación de propofol. Se han investigado diversos tipos de fármacos
y de técnicas de distracción para intentar reducir el dolor durante la Química y formulación
inyección de propofol. Se han probado, con resultado de eficacia Los barbitúricos son fármacos hipnóticos derivados del ácido bar-
variable, tratamientos previos con una pequeña dosis de propofol, bitúrico (2,4,6-trioxohexahidropirimidina), un núcleo pirimidí-
opioides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, ketamina, nico sin actividad hipnótica formado por la condensación de ácido
esmolol, metoprolol, magnesio, un destello de luz, una combinación malónico y urea (fig. 16-5). Los barbitúricos se dividen en dos
de clonidina/efedrina, dexametasona y metoclopramida. grandes grupos: los que tienen un oxígeno en la posición 2 (oxi-
La inyección de fospropofol produce menos dolor, pero una barbitúricos) y los que tienen una molécula de azufre en la posición
incidencia de comezón/molestias en la zona genital similar40. Las 2 (tiobarbitúricos). Mediante una tautomerización ceto-enol, el
mioclonías aparecen con mayor frecuencia que si se utiliza tiopen- oxígeno o el azufre en posición 2 los convierte en especies reactivas
tal, pero menos frecuentemente que si se utiliza etomidato o meto- en forma alcohólica, que permite la formación de sales de barbitú-
hexital154. Es frecuente que el paciente tenga apnea después de la rico solubles en agua en soluciones alcalinas. Esta solubilidad
inducción con propofol. La incidencia de apnea puede ser similar permite que se utilicen los barbitúricos por vía intravenosa. Aunque
a la que se produce con el tiopental o el metohexital; sin embargo, la tautomerización a la forma alcohólica permite la creación de
el propofol produce una mayor incidencia de apnea de una dura- sales, es la sustitución del hidrógeno unido al átomo de carbono
ción superior a 30 segundos98,160. Si se añade un opiáceo, aumenta en posición 5, mediante grupos arilo o alquilo, lo que confiere a
la incidencia de apnea, sobre todo de apnea prolongada95,160. los barbitúricos su actividad hipnótica. Sólo los tiobarbitúricos
El efecto secundario más significativo durante la inducción tiopental y tiamilal y el oxibarbitúrico metohexital se utilizan de
de la anestesia es la hipotensión, que aumenta con la administra- forma habitual para la inducción de la anestesia (fig. 16-6).
ción concomitante de opioides113. Por el contrario, con la laringos- La formulación de los barbitúricos implica la preparación de
copia y la intubación endotraqueal, los cambios en la presión los mismos como sales de sodio (mezclados con un 6% de carbo-
arterial media, la frecuencia cardíaca y la resistencia vascular peri- nato sódico anhidroso por peso) y de la reconstitución, en agua o
férica son menores con el propofol que con el tiopental110,113. en suero salino fisiológico, para conseguir una solución de tiopen-
El síndrome de infusión de propofol es una complicación tal al 2,5%, de tiamilal al 2% o de metohexital al 1%. Tras la recons-
rara, pero letal, que se asocia a la infusión de propofol a 4 mg/kg/h titución, los tiobarbitúricos son estables durante 1 semana en el
o más durante al menos 48 horas. Fue descrito por primera vez en frigorífico, y el metohexital se mantiene estable hasta 6 semanas
niños, pero más tarde se ha visto en adultos enfermos en estado después de la reconstitución. Una disminución de la alcalinidad de
crítico. Las características clínicas del síndrome de infusión de pro- la solución puede producir la precipitación de los barbitúricos
pofol son bradicardia aguda refractaria que desemboca en asistolia como ácidos libres; por este motivo los barbitúricos no pueden
en la presencia de uno o más de los siguientes trastornos: acidosis reconstituirse en una solución de Ringer lactato ni mezclar con
metabólica (déficit de base >10 mmol/l−1), rabdomiólisis, hiperlipi- otras soluciones ácidas. Entre los ejemplos de fármacos que no se

Figura 16-4 Reproducción de la primera
administración de tiopental por Waters, el 8 de
marzo de 1934. (De Dandee JW, Wyant GM:
Intravenous Anaesthesia. Edimburgo, Churchill
Livingstone, 1974.)
pueden administrar conjuntamente ni mezclar en solución con los

barbitúricos están el pancuronio, el vecuronio, el atracurio, el Metabolismo
alfentanilo, el sufentanilo y el midazolam. Algunos estudios han
mostrado que en la inducción rápida, la mezcla de tiopental con Los barbitúricos (con la excepción del fenobarbital) se metabolizan
vecuronio o pancuronio hace que se forme un precipitado que en el hígado. Los metabolitos que se forman son casi todos inacti-
puede obstruir la vía intravenosa181. vos, hidrosolubles y se excretan por la orina. Los barbitúricos se
transforman mediante cuatro procesos: 1) oxidación de las regio-
Relación entre la estructura y la actividad nes arilo, alquilo o fenilo en la posición C5; 2) N-desalquilación;
Las sustituciones de las posiciones 5, 2 y 1 confieren diferentes 3) desulfuración de los tiobarbitúricos en C2, y 4) destrucción del
propiedades farmacológicas al núcleo barbitúrico. La sustitución anillo del ácido barbitúrico182. La vía de transformación más rele-
de la posición 5 con grupos arilo o alquilo producen efectos hip- vante es la oxidación; de este modo se producen alcoholes polari-
nóticos y sedantes. La sustitución por un grupo fenilo en la posi- zados (con carga), cetonas, fenoles y ácidos carboxílicos. Estos
ción C5 provoca actividad antiepiléptica. El aumento de la longitud metabolitos son fáciles de eliminar por la orina o conjugados con
de una o de las dos cadenas laterales de un grupo alquilo en posi- ácido glucurónico en la bilis. El anillo del ácido barbitúrico es tan
ción C5 incrementa la potencia hipnótica. Los barbitúricos que se estable in vivo que la rotura hidrolítica de este anillo sólo supone
emplean en la práctica clínica tienen un oxígeno o un azufre en la una contribución mínima en el metabolismo global de los barbi-
posición C2. La sustitución de un azufre en la posición 2 produce túricos. Los fármacos que inducen la oxidación microsómica
un inicio de acción más rápido, como con el tiopental. La adición potencian el metabolismo de los barbitúricos. La administración
de un grupo metilo o etilo en la posición 1 también puede provocar crónica de barbitúricos también induce las enzimas182. Ante la
un inicio del efecto más rápido, pero con la administración tal vez inducción de las enzimas hepáticas por los barbitúricos es aconse-
se produzcan efectos excitativos como tremor, hipertonía y movi- jable que no se administren en pacientes con porfiria aguda inter-
mientos involuntarios, como con el metohexital. mitente. Los barbitúricos pueden precipitar ataques al estimular la
del fármaco con el volumen sanguíneo del compartimento central, y

más tarde una distribución rápida del fármaco a los tejidos muy per-
fundidos, de volumen bajo (es decir, el cerebro), y una redistribución
más lenta a los tejidos magros (músculo), que pone fin al efecto de la
dosis de inducción. En estos modelos, la captación del fármaco por el
tejido adiposo y el aclaramiento metabólico (eliminación) sólo desem-
peñan un papel poco relevante en el final del efecto de la dosis de
inducción, debido a la baja perfusión en comparación con otros tejidos
Figura 16-5 Formas tautómeras ceto y enol del ácido barbitúrico; se han
y a la eliminación lenta, respectivamente. Los valores del modelo
identificado los sitios de sustitución de los barbitúricos hipnóticamente compartimental del tiopental y del metohexital, los barbitúricos que
activos como 1, 2 y 5. más se utilizan para la inducción, se pueden ver en la tabla 16-1.
Ambos modelos describen una rápida redistribución como
principal mecanismo que finaliza el efecto de una dosis de inducción
sintetasa del ácido g-aminolevulínico, que es la enzima responsable única. El modelo compartimental explica el retraso en la recuperación
de la producción de las porfirinas183. después de una infusión continua. Este modelo describe el fenómeno
Como ya se ha mencionado antes, el metabolismo hepático es por el cual el fin del efecto es altamente dependiente de la lentitud del
responsable de la eliminación de todos los barbitúricos, excepto del proceso de captación en el tejido adiposo y de la eliminación o acla-
fenobarbital. La excreción renal es importante en la eliminación de ramiento por el metabolismo hepático. Después de una infusión pro-
este fármaco, con un 60-90% del mismo que se elimina por esta vía, longada, la farmacocinética del metabolismo de los barbitúricos es
sin ser modificado. De los otros barbitúricos sólo una pequeña can- más parecida a un metabolismo no lineal de Michaelis-Menten.
tidad es excretada sin modificar por el riñón. La alcalinización de la Cuando se utilizan las dosis habituales (4-5 mg/kg), el tiopen-
orina con bicarbonato favorece la excreción renal del fenobarbital. tal muestra una cinética de primer orden (es decir, una fracción
El metohexital se metaboliza en el hígado mediante la oxidación constante del fármaco se elimina del organismo por unidad de
a un alcohol; también se produce N-desalquilación. Cuando se compara tiempo); sin embargo, si se utilizan dosis de tiopental más altas (300-
con el tiopental, el metohexital tiene una semivida de eliminación, un 600 mg/kg), se saturan los receptores, y sigue una cinética de orden
volumen de distribución, y una unión a proteínas similares a éste. Existe cero (es decir, una cantidad constante del fármaco se elimina por
una diferencia significativa en la desaparición plasmática y en la semi- unidad de tiempo). El volumen de distribución es algo mayor en las
vida de eliminación (4 horas para el metohexital y hasta 12 horas para mujeres que en los varones, de ahí que la semivida de eliminación
el tiopental). Esta diferencia se debe a que el aclaramiento hepático del sea mayor en las mujeres186. El embarazo también aumenta el
metohexital es tres veces más rápido, con una velocidad media de 7,8- volumen de distribución del tiopental, y por tanto alarga la semivida
12,5 ml/kg/min184. La tasa de extracción hepática del metohexital (acla- de eliminación187. Como se ha señalado antes, el aclaramiento del
ramiento/flujo sanguíneo hepático) es de alrededor de 0,5, lo que indica tiopental no se ve alterado en pacientes con cirrosis, pues la cantidad
que el hígado extrae el 50% del fármaco que pasa por él. Por el contrario, de proteínas disponibles para que el fármaco se una a ellas es sufi-
la tasa de extracción hepática del tiopental es inferior (0,15). ciente, incluso en estadios avanzados de la enfermedad188.
Debido a la afinidad de este fármaco por la grasa, al volumen
de distribución relativamente grande y al escaso aclaramiento
Farmacocinética hepático, el tiopental se puede acumular en los tejidos, sobre todo
si se administran dosis grandes o durante períodos prolongados de
La farmacocinética de los barbitúricos ha sido descrita como un tiempo. El nivel plasmático del fármaco aumenta cuando se admi-
modelo fisiológico y como un modelo compartimental. En los últimos nistraban dosis repetidas del mismo189. El diseño de esquemas de
años, este último modelo ha sido el que más apoyos ha recibido185. Los infusión adecuados asegura la obtención de niveles sanguíneos
modelos fisiológicos de los barbitúricos describen una mezcla rápida constantes y que se mantenga el efecto hipnótico, aunque no se
utilizan en la práctica clínica habitual.
Farmacología
Mecanismo de acción
Se han realizado numerosas investigaciones para aclarar el mecanismo
de acción de los barbitúricos en el SNC; sin embargo, con la excepción de
su efecto en el receptor GABAA, el modo de acción se desconoce
todavía190-191. Diversos estudios recientes han empezado a dilucidar el
papel de los receptores NMDA en la acción de los barbitúricos192-195.
El efecto específico de los barbitúricos en la neurofisiología del SNC
se ha agrupado en dos grandes categorías: 1) potenciación del efecto
en la sinapsis de los neurotransmisores inhibidores y 2) bloqueo del
efecto en la sinapsis de los neurotransmisores excitadores196.
El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el SNC
de los mamíferos, y el receptor GABAA es el único sitio cuya implica-
ción en la anestesia inducida por los barbitúricos191 ha sido demos-
trada. El receptor GABAA es un canal del ion cloro, formado al menos
por cinco subunidades con sitios de acción específicos para el GABA,
los barbitúricos, las benzodiazepinas y otras moléculas179. La unión de
Figura 16-6 Barbitúricos con propiedades hipnóticas usados a menudo para un barbitúrico al receptor GABAA potencia, por un lado, el efecto del
la inducción; los asteriscos marcan los centros asimétricos. GABA y, por otro, reproduce el efecto de éste, y aumenta el transporte
de cloro por el canal iónico, produciendo la hiperpolarización de la Farmacodinámica
membrana celular. Por tanto, incrementa el umbral de excitabilidad Los barbitúricos producen sedación y pérdida de consciencia. Una
de la neurona postsináptica197. A concentraciones bajas, los barbitúri- dosis adecuada provoca una depresión del SNC denominada anestesia
cos potencian el efecto del GABA, al disminuir la disociación del general, que se caracteriza por la pérdida de consciencia, amnesia y
GABA de su receptor, de ahí que aumente la duración de la abertura depresión respiratoria y cardiovascular. La respuesta al dolor y a otros
del canal del cloro activado por el GABA. Se considera que este incre- estímulos perniciosos parece estar inhibida. Sin embargo, algunos
mento del efecto del GABA es responsable de los efectos sedantes e estudios de dolor han revelado que los barbitúricos pueden disminuir
hipnóticos de los barbitúricos. A concentraciones mayores, los barbi- el umbral del dolor202. El efecto antialgésico se produce con niveles
túricos activan directamente los canales de cloro, sin necesidad de la sanguíneos bajos de barbitúricos, como pueden ser las pequeñas dosis
unión del GABA y, por tanto, actúan como agonistas. El efecto similar de inducción de tiopental o tras la recuperación de la anestesia con
al del GABA a concentraciones ligeramente superiores puede ser res- tiopental cuando los niveles sanguíneos son bajos. La amnesia que

ponsable de lo que se ha denominado anestesia barbitúrica191. producen los barbitúricos no ha sido bien estudiada, pero es menos
Los barbitúricos también inhiben la transmisión sináptica pronunciada que la que causan las benzodiazepinas.
de los neurotransmisores excitadores, como el glutamato y la ace-
tilcolina191. La acción de los barbitúricos para bloquear la neuro- Inicio del efecto en el sistema nervioso central
transmisión excitadora del SNC es específica para los canales Los fármacos muy liposolubles y poco ionizados cruzan la barrera
iónicos de la sinapsis. Sin embargo, el tiopental puede producir hematoencefálica y tienen un inicio de acción rápido191. La mayoría
efectos independientes del GABA sobre el sistema glutaminérgico- de los barbitúricos existen en la forma no ionizada. La liposolubilidad
NMDA194. En dos estudios realizados en la corteza prefontal de la de la forma no ionizada junto con la cantidad de fármaco existente en
rata, el tiopental mostró una disminución de los niveles de gluta- la forma no ionizada (que se refleja como la pKa) determinan la rapidez
mato en el SNC y una disminución de las corrientes activadas por con la que un fármaco cruza la barrera hematoencefálica. El tiopental
el NMDA de una forma dependiente de la concentración192,193. En y el metohexital son más liposolubles que el pentobarbital, lo que se
un estudio similar en ratones, el tiopental presentó acciones inde- traduce, desde el punto de vista clínico, en un inicio de acción más
pendientes del GABA que inhibían las actividades excitatorias rápido que los dos primeros si se compara con el pentobarbital203-204.
mediante la inhibición de los receptores NMDA194. Sólo la forma no ionizada del fármaco puede atravesar direc-
tamente las membranas celulares. El tiopental tiene una pKa de 7,6.
Efectos en el metabolismo cerebral Por tanto, a pH fisiológico aproximadamente el 50% del tiopental se
Los barbitúricos, al igual que otros depresores del SNC, ejercen un encuentra en la forma no ionizada; este hecho es en parte responsable
efecto muy relevante sobre el metabolismo cerebral (v. caps. 3 y 53). de la rápida acumulación del tiopental en el LCR tras su administra-
El efecto de los barbitúricos produce una depresión, relacionada con ción intravenosa205. A un pH de 7,4, el 75% del metohexital se encuen-
la dosis, del consumo metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2), que tra en la forma no ionizada, lo que puede explicar que este fármaco
causa un enlentecimiento progresivo del EEG, una reducción del tenga un efecto algo más rápido que el tiopental. A medida que el pH
consumo de ATP, y la protección frente a la isquemia cerebral incom- disminuye, por ejemplo debido a una mala perfusión, una mayor
pleta198. La relación entre la depresión del metabolismo y la dosis del proporción del barbitúrico se encuentra en la forma no ionizada,
fármaco se ha estudiado en modelos de perros en los que se mantenía y puede cruzar la barrera hematoencefálica204,205.
una dosis alta de tiopental sanguíneo mediante una bomba de circula- La unión a proteínas también afecta al inicio de acción en el
ción extracorpórea199. Cuando el EEG se hacía isoeléctrico, un punto SNC. Los barbitúricos se unen mucho a la albúmina y a otras
en el que la actividad del metabolismo cerebral es de alrededor del 50% proteínas plasmáticas. Sólo la parte del fármaco no unida a proteí-
de la línea basal200, no se producía una posterior reducción del consumo nas (fármaco libre) puede cruzar la barrera hematoencefálica, de
metabólico cerebral de oxígeno (CMRO2). Estos hallazgos apoyan la ahí que exista una relación inversa entre el grado de unión a pro-
hipótesis de que el metabolismo y la función están acoplados. Sin teínas plasmáticas y la velocidad a la que el fármaco cruza la barrera
embargo, hay que señalar que la parte del metabolismo cerebral que hematoencefálica206. Los fármacos tienen distintos grados de unión
está relacionada con la señalización y la transmisión del impulso es la a proteínas: en general, los tiobarbitúricos se unen más que los
que se ve reducida por los barbitúricos, no la correspondiente al meta- oxibarbitúricos207. La unión a proteínas de un fármaco se ve afec-
bolismo basal. La única manera de suprimir el metabolismo basal es tada por el pH fisiológico y por diversas enfermedades que alteran
mediante la hipotermia200. Por tanto, el efecto de los barbitúricos en el la cantidad total de proteínas. La mayoría de los barbitúricos con-
metabolismo cerebral es máximo con una depresión del 50% de la sigue la máxima unión a proteínas a un pH en torno al 7,5.
función cerebral, momento en el que se requiere menos oxígeno porque El último factor que influye en la rapidez con la que un fármaco
ha caído el consumo metabólico cerebral de oxígeno, y toda la energía atraviesa la barrera hematoencefálica es la concentración plasmática
metabólica se destina al mantenimiento de la integridad celular. del mismo. Debido al gradiente de concentración, a mayores concen-
Con la reducción del consumo metabólico cerebral de traciones plasmáticas hay una mayor cantidad de fármaco que difunde
oxígeno se produce una disminución paralela de la perfusión cere- al LCR y al cerebro. Los dos factores que influyen en la concentración
bral, que se traduce en una reducción del flujo sanguíneo cerebral plasmática son la dosis administrada y la velocidad de administración.
y de la presión intracraneal (PIC). Cuando se reduce el consumo Por ejemplo, si aumenta la dosis de tiopental para el mismo intervalo
metabólico cerebral de oxígeno, aumenta la resistencia vascular de tiempo, aumenta el porcentaje de los pacientes que resultan anes-
cerebral y disminuye el flujo sanguíneo cerebral201. La razón flujo tesiados208. Con respecto a la dosis absoluta, 2 mg/kg producen aneste
sanguíneo cerebral/consumo metabólico cerebral de oxígeno no se sia en el 20% de los enfermos, mientras que una dosis de 2,4 mg/kg
modifica. Por tanto, la reducción en el flujo sanguíneo cerebral produce anestesia en el 80% de ellos. De igual modo, la velocidad de
después de la administración de barbitúricos da lugar a una reduc- la inyección repercute en el efecto del tiopental209. Cuando se admi-
ción paralela de la PIC. Aunque la presión arterial media dismi- nistra una dosis inicial fija de tiopental de aproximadamente 2,75 mg/
nuye, los barbitúricos no comprometen la presión de perfusión kg, se requiere una cantidad mucho menor (p < 0,001) del fármaco
cerebral, ya que ésta es igual a la presión arterial media menos la para producir la anestesia si la dosis se administra en 5 segundos que
PIC (PPC = PAM − PIC). En esta relación, la PIC disminuye en si se hace en 15 segundos. Por tanto, la dosis y la velocidad de la
mayor medida de lo que lo hace la presión arterial media, por lo administración intravenosa pueden afectar de forma significativa al
que la presión de perfusión cerebral se conserva. inicio del efecto del barbitúrico en el SNC.
Fin del efecto los tejidos muy perfundidos del SNC, a los tejidos magros bien
Dado que existe un equilibrio entre la concentración del cerebro y perfundidos. En el caso de una infusión constante o repetidas dosis
la concentración del plasma, los factores que influyen en el inicio con saturación de todos los tejidos, los pacientes se despiertan más
de acción del barbitúrico también afectan a su finalización. Por despacio, ya que el metabolismo hepático de primer orden adquiere
tanto, la liposolubilidad, el grado de ionización y la concentración un papel mayor en la disminución del nivel plasmático de los
del fármaco en el SNC afectan al paso del fármaco desde el SNC barbitúricos. En resumen, el fin del efecto después de varias dosis
al plasma. A medida que se reducen los niveles plasmáticos, dis- o de una infusión constante depende de la eliminación del fármaco
minuye el nivel de fármaco existente en el cerebro y en el LCR. Los de la sangre, que depende cada vez más del metabolismo que de la
factores más significativos en el fin del efecto de un fármaco son redistribución y está en función de la disminución del tiempo
los que hacen que el fármaco desaparezca del plasma. Estos factores influido por el medio (v. fig. 16-3).
se suelen dividir en una fase de redistribución rápida y una fase de Los pacientes ancianos pueden tardar más en despertarse,
redistribución secundaria y un metabolismo lentos. ya que tienen una mayor sensibilidad del SNC, alteraciones del
En un estudio farmacológico clásico, Brodie y cols. demos- metabolismo, o un menor volumen central de distribución, en
traron que el despertar de la anestesia con tiopental se producía comparación con los pacientes adultos más jóvenes (v. cap. 61)211.
porque la concentración plasmática disminuía rápidamente210. El volumen inicial de distribución es menor en los ancianos que
Además, probaron que la razón del descenso plasmático del tio- en los enfermos jóvenes; esto explica que se necesiten dosis menores
pental no era el metabolismo del fármaco sino la redistribución del para que comience su efecto en el EEG y como hipnótico211. Los
fármaco a otros tejidos del cuerpo (tejidos magros). Más tarde se pacientes pediátricos (<13 años) parecen tener un mayor aclara-
descubrió la fase de redistribución lenta al tejido adiposo, y la miento total y un menor aclaramiento plasmático del tiopental que
eliminación y aclaramiento del plasma a través del metabolismo207. los adultos, lo que puede provocar un despertar más precoz, sobre
La relación entre la concentración plasmática del fármaco y el todo después de varias dosis del fármaco (v. cap. 72)212.
inicio y el fin del efecto, y su relación con la redistribución del En lo relativo a la distribución, el tiopental y el metohexital
fármaco se recogen en la figura 16-7. En la práctica clínica, los no son muy diferentes, lo que puede explicar que tengan un tiempo
pacientes se despiertan después de una única dosis de tiopental, de despertar parecido. Sin embargo, existen diferencias en cuanto
5-10 minutos después de la administración del fármaco, debido al a la velocidad de aclaramiento corporal total, siendo mayor la del
descenso de la concentración del fármaco en el cerebro (paralelo metohexital. Esta diferencia explicaría la discrepancia que existe en
al descenso del nivel sanguíneo). El fármaco se redistribuye desde las habilidades psicomotoras de los enfermos y en la recuperación
total más precoz que se produce con el metohexital. Algunas
pruebas sensibles que evalúan habilidades psicomotoras suelen
desarrollarse mejor tras la administración de metohexital que si se
ha administrado tiopental. Sin embargo, una prueba sobre la capa-
cidad de conducir revela que esta habilidad está alterada hasta
8 horas después de la anestesia, lo que sugiere que pese al aclara-
miento plasmático, las alteraciones residuales en el SNC duran al
menos 1 día213. Con independencia de dichos efectos residuales, el
metohexital se aclara de forma más rápida que el tiopental, de ahí
que algunos anestesiólogos prefieran el metohexital cuando pre-
tenden conseguir un despertar rápido, por ejemplo, tras una anes-
tesia ambulatoria. Los barbitúricos tienen una recuperación precoz
y tardía más larga que el propofol, por eso han sido sustituidos en
numerosos contextos por este fármaco.
Usos
Los barbitúricos se utilizan para la inducción y el mantenimiento
de la anestesia, y también como premedicación. Se emplean menos
como protección cerebral en pacientes con riesgo de isquemia
incompleta. Los tres barbitúricos que más se usan en Estados
Unidos para la anestesia intravenosa y el mantenimiento de la
Figura 16-7 Tras la administración de un bolo intravenoso, el porcentaje de anestesia son el tiopental, el tiamilal y el metohexital.
tiopental presente en la sangre disminuye rápidamente debido al paso del El tiopental es un excelente fármaco que se utiliza para la
fármaco desde la sangre a los tejidos. El tiempo para que llegue la máxima inducción de la anestesia. La rapidez del inicio del efecto (15-30 se
cantidad a los tejidos es función directa de la capacidad del tejido de captar gundos) y la inducción suave que se observa con su uso, han
el barbitúrico, y está relacionada con el flujo sanguíneo. Por tanto, una mayor
capacidad o un menor flujo sanguíneo se relacionan con un tiempo más
hecho de él el fármaco preferido frente a otros disponibles. Otra
prolongado de nivel máximo en el tejido. Al principio, la mayoría del tiopental razón para su uso generalizado es que consigue una recuperación
es captado por los tejidos ricos en vasos sanguíneos (GRV), ya que tienen un relativamente rápida, sobre todo después de una única dosis de
flujo sanguíneo elevado. Más tarde, el fármaco se redistribuye al músculo y, inducción. El tiopental no tiene propiedades analgésicas, por tanto,
en menor medida, a la grasa. Durante este período, una cantidad pequeña para lograr una anestesia y una cirugía sin complicaciones, hay que
pero significativa del tiopental es retirada y metabolizada por el hígado. combinarlo con un fármaco analgésico que inhiba los reflejos a los
A diferencia de la retirada por los tejidos, esta retirada es acumulativa. Hay estímulos dolorosos. El tiopental se puede utilizar para el mante-
que señalar que la velocidad del metabolismo es similar a la captación precoz
nimiento de la anestesia general, ya que las dosis repetidas man-
por la grasa. La suma de esta retirada precoz por la grasa y el metabolismo es
equivalente a la retirada por el músculo. (Reproducida de Saiman LJ: Uptake, tienen al paciente inconsciente y contribuyen al efecto amnésico.
distribution and elimination of barbiturates. En Eger El [ed.]: Anesthetic Sin embargo, el tiopental no es un fármaco perfecto para su uso
uptake and action. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974.) como hipnótico durante la anestesia balanceada.
Tabla 16-4 Dosis recomendadas de barbitúricos para la inducción anemia grave o quemaduras, desnutrición o neoplasias malignas
y el mantenimiento de la anestesia diseminadas, uremia y colitis ulcerosa u obstrucción intestinal,
también necesitan dosis de inducción más bajas de barbitúricos.
Dosis de inducción Inicio Infusión de
Fármaco (mg/kg)*† (s) mantenimiento i.v.
Tiopental 3-4 10-30 50-100 mg cada 10-12 min Efectos secundarios

Metohexital 1-1,5 10-30 20-40 mg cada 4-7 min
Se han estudiado mucho los efectos de los barbitúricos en distintos
*
Las dosis intravenosas en adultos y niños son bastante similares en miligramos órganos y sistemas. Algunos efectos secundarios son impredecibles y
por kilogramo.
†
se producen en una proporción variable de pacientes; sin embargo, los
El metohexital se puede administrar por vía rectal en pacientes pediátricos a dosis efectos cardiovasculares y respiratorios están relacionados con la dosis.

de 20-25 mg/kg.
No se han encontrado diferencias significativas entre los efectos que
producen los distintos barbitúricos en los diferentes sistemas (respira-
El metohexital es el único barbitúrico intravenoso empleado torio, cardiovascular, gastrointestinal, hepático y renal), pero sí las hay
para la inducción que puede rivalizar con el tiopental. Con una dosis en otras de las complicaciones que se producen con estos fármacos.
de 1-2 mg/kg se pueden obtener una inducción y una recuperación Entre las que aparecen con la inyección de los barbitúricos están el
rápidas. El metohexital también se puede usar como hipnótico en el sabor a ajo o a cebolla (40% de los pacientes), las reacciones alérgicas,
mantenimiento de la anestesia. Al igual que el tiopental, no tiene la irritación local y, en menor medida, la necrosis de los tejidos. Puede
propiedades analgésicas. Por tanto, para conseguir una técnica balan- aparecer un exantema urticariforme en la cabeza, el cuello y el tronco,
ceada de anestesia general deben administrarse opioides o anestésicos pero dura unos minutos. Asimismo pueden darse otras reacciones
inhalatorios durante la cirugía. El metohexital tiene un aclaramiento más graves, como edema facial, urticaria, broncoespasmo y anafilaxia.
más rápido que el tiopental, de ahí que sea mejor que el tiopental para El tratamiento de la anafilaxia es sintomático.
el mantenimiento de la anestesia, pues la acumulación y la saturación Cuando se utilizan para la inducción de la anestesia, el tiopental
de los sitios periféricos tarda más en producirse. Si se administra una y el tiamilal producen menos efectos excitadores que el metohexital.
infusión corta (<60 minutos), la recuperación de una infusión de Con este último aparece tos, hipo, tremor y espasmos con una fre-
metohexital ajustada para mantener la hipnosis (50-150 mg/kg/min) cuencia cinco veces mayor que con los otros barbitúricos. La irritación
es similar a la del propofol. No se ha determinado la dosis máxima de de los tejidos y las complicaciones locales se suelen producir más a
infusión para que sea segura, pero en pacientes neuroquirúrgicos se menudo con el uso de tiopental y tiamilal que con el de metohexital.
han producido convulsiones después de administrar dosis elevadas En estudios comparativos, se ha observado que el dolor en el sitio de
(24 mg/kg)214. Finalmente, en pacientes pediátricos, algunos médicos inyección era más frecuente con el metohexital (12%) que con el tio-
defienden el uso del metohexital como un fármaco de premedicación pental (9%). También se ha visto que la flebitis aparece con mayor
por vía rectal (v. cap. 72). El metohexital se puede administrar por esta frecuencia con el metohexital (8%) que con el tiopental (1%)216. La
vía, y se absorbe rápidamente. La concentración plasmática máxima irritación de los tejidos y de la vena es más común si se emplea una
media se obtiene a los 14 minutos después de la administración rectal, solución al 5% que si se utiliza la solución habitual del 2%.
y se asocia a un efecto hipnótico rápido. La dosis recomendada es de Aunque es excepcional, es posible hacer una inyección intraar-
25 mg/kg mediante instilación rectal (10% de solución mediante un terial de manera accidental, y las consecuencias pueden ser graves. El
catéter del calibre 14 F, introducido 7 cm en el recto)215. Con este grado de lesión se relaciona con la concentración del fármaco. El trata-
método de administración, el inicio de la hipnosis es rápido. miento consiste en: 1) dilución del fármaco mediante la administra-
ción de suero fisiológico en la arteria, 2) heparinización para evitar la
formación de trombos y 3) bloqueo del plexo braquial. En general, si
Dosis la administración intravenosa de tiopental se ha hecho de forma
correcta, no suelen aparecer complicaciones locales.
En la tabla 16-4 se enumeran las dosis de los dos barbitúricos más
utilizados. La dosis habitual del tiopental (3-4 mg/kg) y del tiamilal Sistema cardiovascular
(3-4 mg/kg) es aproximadamente dos veces superior a la del metohexi- Los barbitúricos producen depresión cardiovascular como resul-
tal (1-2 mg/kg). En estudios de dosis-respuesta, la DE50 del tiopental tado de efectos centrales y periféricos (es decir, vascular directo y
fue de 2,2-2,7 mg/kg, y la del metohexital de 1,1 mg/kg208. Como la cardíaco). Se han estudiado los cambios hemodinámicos que
DE50 induce la anestesia en sólo el 50% de los pacientes de un grupo inducen, en personas sanas y en pacientes con cardiopatías217,218. El
determinado, para conseguir anestesia en todos ellos se necesitan dosis principal efecto cardiovascular de la inducción de los barbitúricos
mayores que las mencionadas. La dosis de tiopental que suele emplearse es la vasodilatación periférica, que provoca la acumulación de
es de 3-4 mg/kg por vía intravenosa, administrada en 5-15 segundos. sangre en el sistema venoso219. Otro efecto que producen es una
Existe menor variabilidad entre pacientes con los barbitúricos que con reducción de la contractilidad, que se debe a una menor disponi-
las benzodiazepinas cuando se utilizan para la inducción de la anes- bilidad de calcio en las miofibrillas. Además, la frecuencia cardíaca
tesia, pero aún existe una importante variabilidad en las dosis de tio- aumenta218. Los mecanismos por los que disminuye el gasto car-
pental necesarias para inducir la anestesia208. díaco son: 1) efecto inotrópico negativo directo, 2) disminución del
La variabilidad en la dosis en distintos enfermos está reala- llenado ventricular debido al aumento de la distensibilidad y 3) re
cionada con la presencia de shock hemorrágico, el gasto cardíaco, ducción transitoria del estímulo simpático del SNC214,220.
la masa corporal magra, la obesidad, el sexo y la edad. El shock El incremento de la frecuencia cardíaca (10-36%), que se
hemorrágico, la masa corporal magra, la edad y la obesidad influ- produce con la administración del tiopental, es consecuencia del
yen en la variabilidad porque disminuyen el volumen central de reflejo simpático mediado por el barorreceptor, que provoca una
distribución. A menor volumen sanguíneo (pacientes en shock o estimulación cardíaca como respuesta a la caída del gasto cardíaco
deshidratación) o menor masa corporal magra (obesidad, edad y la presión. El tiopental produce un efecto inotrópico negativo,
avanzada, y menor en mujeres que en varones) disminuye el relacionado con la dosis, que parece ser consecuencia de una dis-
volumen de dilución del fármaco, o el volumen en el que éste es minución de la entrada de calcio en las células y, por tanto, una
redistribuido con rapidez, respectivamente. Los pacientes con menor cantidad de calcio en el sarcolema. El índice cardíaco no se
modifica o se encuentra reducido, y se conserva o disminuye lige- de la administración y alcanza niveles normales a los 15 minutos.
ramente la presión arterial media. Las dosis más bajas de tiopental La máxima reducción del volumen corriente tiene lugar 60 segun-
y la infusión suelen producir menos cambios hemodinámicos que dos después de la administración del metohexital, y también vuelve
los que se desencadenan con los bolos. En los estudios de dosis de a la línea basal a los 15 minutos. Al contrario de lo que ocurre con
fármacos no se ha encontrado ninguna relación entre el nivel plas- los efectos en la ventilación, los pacientes estuvieron se despertaron
mático de tiopental y el efecto hemodinámico. La intubación des- aproximadamente 5 minutos después de la administración del
encadena una respuesta simpática que aumenta la frecuencia metohexital (1,5 mg/kg). No se apreció ninguna diferencia de la
cardíaca y la presión arterial, y que puede reducirse mediante la depresión respiratoria después de administrar el metohexital y el
administración de fentanilo (1-3 mg/kg). tiopental cuando estos fármacos se estudiaron en las mismas
En pacientes con una cardiopatía existe poca diferencia en la condiciones224.
respuesta a la administración de tiopental o de metohexital. El
aumento de la frecuencia cardíaca (11-36%) que se ha observado en
pacientes con enfermedad coronaria anestesiados con tiopental Contraindicaciones
(1-4 mg/kg) puede ser nocivo, ya que produce un aumento en el con
sumo de oxígeno del miocardio. En un reciente estudio en perros, se Wood enumeró las contraindicaciones de los barbitúricos intrave-
observó que el tiopental producía una prolongación del intervalo QT, nosos227. Primero, en los pacientes con obstrucción respiratoria, o
un aplanamiento de las ondas T y un incremento de la dispersión alteraciones de la vía respiratoria, el tiopental puede empeorar la
QT durante y tras la inducción221. Por ello, es posible que el tiopental depresión respiratoria. Segundo, en los casos de inestabilidad
no sea la elección más adecuada en pacientes susceptibles de sufrir hemodinámica o shock su uso podría estar contraindicado. Tercero,
arritmias ventriculares o con prolongación del intervalo QT, tales el asma es una condición en la que el control de la vía respiratoria
como los pacientes en diálisis a largo plazo o con cirrosis avanzada. y la ventilación pueden ser más complicados si se utiliza tiopental.
No obstante, aún no se han demostrado estos efectos en seres Cuarto, se pueden precipitar ataques de porfiria con la administra-
humanos. Los enfermos con las arterias coronarias normales no ción de tiopental. Quinto, no debe administrarse tiopental sin
tienen problemas en mantener un flujo sanguíneo coronario para disponer de un equipo de administración adecuado (material in
cubrir el incremento en el consumo de oxígeno del miocardio222. Se travenoso) y un equipo para controlar la vía respiratoria (medios
debe evitar utilizar tiopental en pacientes hipovolémicos, ya que de ventilación asistida).
existe una reducción significativa del gasto cardíaco (69%) y un des-
censo significativo de la presión arterial223. Los enfermos que no
poseen unos mecanismos compensatorios adecuados pueden sufrir
una depresión hemodinámica grave con la inducción con tiopental. Benzodiazepinas
Sistema respiratorio
Los barbitúricos producen una depresión respiratoria central que Antecedentes históricos
está relacionada con la dosis. Además, después de la administra-
ción de barbitúricos para la inducción de la anestesia, se produce Sternbach sintetizó el diazepam en 1959, cuando se buscaba un nuevo
una incidencia significativa de apnea. La correlación que existe compuesto mejorado. Fue descrito por primera vez como un fármaco
entre la supresión del EEG y la frecuencia respiratoria indica que intravenoso para la inducción de la anestesia en 1965228. El oxazepam,
la depresión es central. A medida que aumenta el efecto anestésico un metabolito del diazepam, fue sintetizado en 1961 por Bell. El lora-
disminuye la frecuencia respiratoria. La evolución en el tiempo de zepam, un producto de la sustitución cloro 2’ del oxazepam, fue sin-
la depresión respiratoria no está del todo clara, pero parece que la tetizado en 1971, en un intento de obtener una benzodiazepina más
máxima depresión respiratoria (determinada por la curva de potente. El siguiente gran avance lo consiguieron Fryer y Walser en
la concentración de CO2 en sangre) y la frecuencia respiratoria tras 1976, al sintetizar el midazolam, la primera benzodiazepina hidroso-
la administración de tiopental (3,5 mg/kg) se produce 1-1,5 minutos luble para uso clínico229. El midazolam fue la primera benzodiazepina
después de la administración. Estos parámetros vuelven rápida- que se produjo para ser usada sobre todo en anestesia230.
mente a los niveles que tenían antes de la administración del Las benzodiazepinas tienen muchas de las propiedades que
fármaco, y pasados 15 minutos los efectos del fármaco casi no se buscan los anestesistas. Se describieron receptores específicos de
detectan224. las benzodiazepinas cuando se encontraron ligandos que interac-
Los pacientes con enfermedad pulmonar crónica son algo cionaban con un receptor central231. El descubrimiento y el enten-
más susceptibles de sufrir depresión respiratoria con la adminis- dimiento del mecanismo del receptor de las benzodiazepinas ha
tración de tiopental. Al menos el 20% de los pacientes a los que se permitido que los químicos desarrollen muchos compuestos ago-
administra tiopental para la inducción de la anestesia sufren apnea, nistas, e incluso un antagonista específico para su uso clínico.
pero la duración de ésta es corta, de unos 25 segundos225. El patrón
ventilatorio normal que se ha observado con la administración de
tiopental para inducción se denomina de «doble apnea». La apnea Características fisicoquímicas
inicial se produce durante la administración del fármaco y dura
unos segundos; le suceden unas cuantas respiraciones, que consi- En la práctica de la anestesia en Estados Unidos se suelen emplear
guen un volumen corriente razonable, y le sigue un período de tres agonistas de los receptores de las benzodiazepinas: el midazo-
apnea más prolongado. Durante la inducción de la anestesia con lam, el diazepam y el lorazepam (fig. 16-8 y tabla 16-5). Todas estas
tiopental, es necesario asistir o controlar la ventilación para asegu- moléculas son relativamente pequeñas y liposolubles a pH fisioló-
rar un intercambio respiratorio adecuado. gico. Cada mililitro de la solución de diazepam (5 mg) contiene
Al igual que otros barbitúricos, el metohexital es un depresor 0,4 ml de propilenglicol, 0,1 ml de etanol, 0,015 ml de alcohol ben-
central del sistema respiratorio. Las dosis de inducción (1,5 mg/kg) cílico, y benzoato sódico/ácido benzoico en agua para inyección
disminuyen de forma significativa la pendiente de la respuesta (pH 6,2 a 6,9). La solución de lorazepam (2-4 mg/ml) contiene
ventilatoria al dióxido de carbono226. La reducción máxima de la 0,18 ml de polietilenglicol con alcohol bencílico al 2% como con-
respuesta ventilatoria a este último se produce 30 segundos después servante. La solución de midazolam contiene 1-5 mg/ml de mida-
Tabla 16-5 Características fisicoquímicas de las tres benzodiazepinas tración simultánea de otros fármacos que pueden alterar la
capacidad de oxidación (p. ej., la cimetidina). La conjugación es
Diazepam Lorazepam Midazolam
menos sensible a dichos factores. Tanto el midazolam como el
Peso molecular 284,7 *
321,2 *
362* diazepam sufren oxidación, reducción o reacciones de fase I en
(daltons) el hígado. El anillo imidazol, fusionado del midazolam, se oxida
rápidamente en el hígado, mucho más rápidamente que el grupo
pKa 3,3 (20°) 11,5 (20°) 6,2 (20°)*
metileno del anillo diazepina de las otras benzodiazepinas. Esta
Hidrosolubilidad No *
Casi insoluble Sí† oxidación tan rápida es responsable del mayor aclaramiento hepá-
Liposolubilidad Sí* Sí (menos, sin Sí†
tico del midazolam que del diazepam. El lorazepam se ve menos
embargo)
afectado por la inducción enzimática y los demás factores que
alteran el citocromo P450 y otras enzimas de fase I.

Sí, muy Sí (relativamente Sí, muy lipofílico Por ejemplo, la inhibición de las enzimas oxidativas por la
lipofílico poco lipofílico) cimetidina altera el aclaramiento del diazepam234, pero no afecta el
*
Datos de Moffet581. del lorazepam. El aclaramiento del diazepam aumenta con la edad
†
Dependiente del pH: pH > 4, liposoluble; pH < 4, hidrosoluble. y disminuye con el tabaco236, sin embargo, ninguno de estos facto-
res tienen efectos en la biotransformación del midazolam. El
consumo habitual de alcohol incrementa el aclaramiento del mida-
zolam, más cloruro sódico al 0,8% y edetato disódico al 0,01%, con zolam236. La raza, debido a las diferencias en las isoenzimas res-
alcohol bencílico al 1% como conservante. El pH se ajusta a 3 con ponsables de la hidroxilación, influye en las diferencias genéticas
ácido clorhídrico e hidróxido sódico. De los tres fármacos, el mida- del metabolismo de los fármacos237. Los asiáticos tienen con mayor
zolam es el más liposoluble in vivo232, pero como su pH depende frecuencia alelos mutados en los genes que codifican la CYP2C19,
de la solubilidad, es hidrosoluble cuando se formula en un medio lo que puede explicar que tengan una biotransformación hepática
ácido tamponado (pH 3,5). El anillo imidazólico del midazolam es reducida del diazepam.
responsable de su estabilidad en solución y de su metabolismo Los metabolitos de las benzodiazepinas también son rele-
rápido. Estos tres compuestos son muy lipofílicos, lo que hace que vantes. El diazepam forma dos metabolitos activos, el oxazepam y
tengan un efecto rápido en el SNC y un volumen de distribución el desmetildiazepam, que prolongan la duración del efecto de este
relativamente grande233. fármaco. El midazolam se biotransforma a hidroximidazolanes,
que tienen actividad, y cuando se administran durante un período
de tiempo prolongado, pueden acumularse238. Sin embargo, estos
Metabolismo metabolitos se conjugan rápidamente y se excretan en la orina. El
a-hidroximidazolam posee una potencia clínica estimada aproxi-
La biotransformación de las benzodiazepinas se produce en el madamente en el 20-30% de la que tiene el midazolam239. Se excreta
hígado. Hay dos vías fundamentales implicadas en su metabo- en gran medida por el riñón, y en pacientes con insuficiencia renal
lismo: la oxidación microsomal hepática (N-desalquilación o puede producir una sedación profunda240. En pacientes sanos
hidroxilación alifática) y la conjugación con glucurónido. Existe (tabla 16-6) el principal hidroximetabolito se aclara con más
una diferencia fundamental entre estas dos vías, ya que la oxida- rapidez90 que el midazolam. Por tanto, los metabolitos son menos
ción es sensible a las influencias externas y puede estar alterada por potentes, y normalmente se aclaran antes que el midazolam, por lo
determinadas características de la población (p. ej., la edad avan- que tienen poca importancia en pacientes con una función hepá-
zada), las enfermedades (p. ej., la cirrosis hepática), o la adminis- tica y renal normales. El lorazepam tiene cinco metabolitos, el
Tabla 16-6 Comparación farmacocinética y farmacodinámica del midazolam y de los metabolitos activos*
Semivida de
CE50EEG CE50VS Aclaramiento VEE aclaramiento
Midazolam 1,8 ng/ml 0,9 mg/ml 523 ml/min 60 l 98 min
a-hidroximidazolam 10,2 ng/ml 5,3 ng/ml 680 ml/min 69 l 69 min
*Todos los valores son significativamente diferentes (P < 0,05) entre el midazolam y el a-hidroximidazolam.
CE50, concentración eficaz media; EEG, máximo cambio en el electroencefalograma; VEE, volumen de equilibrio estacionario; VS, velocidad sacádica (movimiento ocular).
De Mandema JW, Tuk B, van Steveninck AL y cols.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the central nervous system effects of midazolam and its main metabolite
alpha-hydroximidazolam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 51:715-728, 1992.
Figura 16-8 Estructura de las cuatro benzodiazepinas usadas en anestesia en la práctica clínica.
principal de ellos se conjuga con glucurónido. Este metabolito es pesar de que el efecto en la farmacocinética es muy pequeño. Por
inactivo, hidrosoluble, y el riñón lo excreta con rapidez. tanto, cuando se utilicen estos fármacos se han de tener en cuenta
otros factores además de la farmacocinética.
Farmacocinética
Farmacología
Las tres benzodiazepinas que se utilizan en anestesia se clasifican
como de duración corta (midazolam), intermedia (lorazepam) y larga Todas las benzodiazepinas tienen propiedades hipnóticas, sedan-
(diazepam), según su metabolismo y su aclaramiento plasmático tes, ansiolíticas, amnésicas, anticonvulsionantes y relajantes mus-
(v. tabla 16-1). Las curvas de desaparición plasmática de todas las culares centrales. Los fármacos se diferencian en su potencia y en
benzodiazepinas se ajustan a un modelo de dos o de tres comparti- su eficacia. La estructura química de cada uno de ellos determina
mentos. La unión a proteínas y los volúmenes de distribución de estas sus propiedades fisicoquímicas y su farmacocinética, así como las
tres benzodiazepinas no presentan grandes diferencias, pero su acla- características de unión al receptor. La unión de las benzodiazepi-
ramiento sí es notablemente distinto. El aclaramiento del midazolam nas a sus respectivos receptores tiene una gran afinidad y es este-
es de 6-11 mg/kg/min, el del lorazepam es de 0,8-1,8 ml/kg/min, y el roespecífica y saturable; el orden de afinidad de unión al receptor
del diazepam es de 0,2-0,5 ml/kg/min. Debido a estas diferencias en (y por tanto potencia) de los tres agonistas es lorazepam > mida-
el aclaramiento, estos fármacos tienen curvas de desaparición plas- zolam > diazepam. El midazolam es alrededor de 3-6 veces más
mática distintas (fig. 16-9). También presentan diferentes semividas potente que el diazepam243, y el lorazepam es 5-10 veces más po
según el contexto (v. fig. 26-3). Aunque el fin del efecto de di tente que el diazepam.
chos fármacos en anestesia depende sobre todo de la redistribución Se conoce razonablemente bien el mecanismo de acción de
del fármaco desde el SNC a otros tejidos, cuando se utilizan a diario las benzodiazepinas244-246. La interacción del ligando con el receptor
(durante períodos prolongados) o después de una infusión continua de éstas representa uno de los pocos ejemplos en el que el complejo
prolongada, el nivel sanguíneo del midazolam disminuirá antes que sistema de la bioquímica, la farmacología molecular, las mutaciones
el de otros fármacos, debido a su mayor aclaramiento hepático. Por genéticas y el comportamiento clínico puede explicarse. Se sabe más
tanto, los pacientes a los que se les administran infusiones continuas sobre el mecanismo de acción de las benzodiazepinas que sobre el
de midazolam, o bolos repetidos a lo largo de días, se despertarán de otros muchos anestésicos generales. Mediante estudios genéticos
antes que aquéllos a quienes se administra diazepam o lorazepam. recientes de los subtipos del GABAA se ha encontrado explicación
Entre los factores que influyen en la farmacocinética de las a los distintos efectos (amnésico, anticonvulsionante, ansiolítico y
benzodiazepinas se encuentran la edad, el sexo, la raza, la inducción sedante)246. La sedación, la amnesia anterógrada y las propiedades
enzimática y las enfermedades hepáticas y renales. El diazepam es anticonvulsionantes se encuentran mediadas por receptores GABAA
sensible a algunos de estos factores, en especial a la edad. La edad a1246, mientras que las propiedades ansiolíticas y de relajación mus-
avanzada tiende a reducir de forma significativa el aclaramiento del cular lo están por los receptores GABAA a2246. El efecto del fármaco
diazepam241 y, en menor medida, el aclaramiento del midazolam242. depende del nivel sanguíneo. A partir de los datos de concentración
La edad, el sexo o las enfermedades renales no infuyen en la farma- plasmática y simulación farmacocinética se ha estimado que una
cocinética del lorazepam. La farmacocinética de todos estos fárma- ocupación del receptor de benzodiazepina de menos del 20% puede
cos está influida por la obesidad. El volumen de distribución bastar para producir el efecto ansiolítico. La sedación se observa
aumenta cuando el fármaco va del plasma al tejido adiposo. Aunque con una ocupación del 30-50%, y la pérdida de consciencia requiere
el aclaramiento no se ve afectado, la semivida de eliminación está una ocupación del 60% o más247.
prolongada porque el retorno del fármaco al plasma en las personas El receptor de las benzodiazepinas se encuentra más concen-
obesas se halla retrasado242. En general, la sensibilidad a las benzo- trado en el bulbo olfatorio, la corteza cerebral, el cerebelo, el hipo-
diazepinas en algunos grupos, como los ancianos, es significativa a campo, la sustancia negra y el colículo inferior, pero, a menor
densidad, también se encuentran en el núcleo estriado, la zona infe-
rior del tronco del encéfalo y la médula espinal. Los receptores de las
benzodiazepinas de la médula espinal pueden tener un importante
papel en la analgesia, lo que ayudaría a aclarar el mecanismo de
acción de esta clase de fármacos248,249. El midazolam en administra-
ción intratecal reduce la neurotransmisión excitatoria mediada por el
GABA en las interneuronas, produciendo una disminución en la
excitabilidad de las neuronas del asta posterior medular248. La adición
de midazolam a la bupivacaína aumenta la analgesia y acorta el
tiempo necesario para la recuperación de la función motora249.
Un descubrimiento sorprendente y con importancia terapéu-
tica del receptor de las benzodiazepinas es que el espectro farmaco-
lógico de los ligandos permite diferenciar tres tipos o clases244
diferentes, denominadas agonistas, antagonistas y agonistas inversos
(fig. 16-10), según el efecto que ejercen. Los agonistas (p. ej., el
midazolam) alteran la conformación del receptor GABAA, de modo
que aumenta la afinidad del GABA y, por tanto, la abertura del canal
de cloro. Los agonistas y los antagonistas se unen a una zona común
(o al menos que se superpone), y establecen uniones reversibles con
el receptor. Esta unión induce el efecto de los agonistas (ansiolítico,
Figura 16-9 Representación de la evolución en el tiempo de los niveles
plasmáticos del midazolam después de una dosis de inducción de 0,2 mg/kg.
hipnótico y anticonvulsionante). Los antagonistas (p. ej., el flumaze-
La concentración plasmática necesaria para la hipnosis y la amnesia durante nilo) ocupan el receptor de las benzodiazepinas, pero no producen
la cirugía es de 100-200 ng/ml; el despertar se suele producir a niveles por ninguna actividad y bloquean el efecto tanto de los agonistas como
debajo de 50 ng/ml. de los agonistas inversos. Estos últimos reducen la eficacia de la

Figura 16-10 Espectro de la actividad intrínseca de los distintos ligandos del receptor de las benzodiazepinas, que van desde los agonistas hasta los
agonistas inversos. La imagen muestra la estructura de los agonistas, los agonistas parciales, los antagonistas, los agonistas inversos parciales
y los agonistas inversos. La actividad intrínseca es mayor en los agonistas y menor en los agonistas inversos. La actividad intrínseca se representa
esquemáticamente como positiva con un signo más, y como negativa con un signo menos; el 0 indica la ausencia de actividad intrínseca. GABA, ácido
g-aminobutírico. (Reproducida, con modificaciones, de Mohler H, Richards JG: The benzodiazepine receptor: A pharmacological control element of brain
function. Eur J Anaesthesiol Suppl 2:15-24, 1988.)
transmisión sináptica GABA-adrenérgica, y como el GABA es inhi- a la menor liposolubilidad del lorazepam)232 es responsable de la
bitorio, el resultado de la inhibición del GABA es una estimulación menor duración de su efecto.
del SNC. La potencia del ligando viene determinada por su afinidad
al receptor de la benzodiazepina y por la duración del efecto por el Efectos en el sistema nervioso central
aclaramiento del fármaco del receptor. Las benzodiazepinas reducen el consumo metabólico cerebral de
La administración a largo plazo de las benzodiazepinas induce oxígeno y el flujo sanguíneo cerebral en función de la dosis (v. caps.
tolerancia, que se define como la disminución en la eficacia del 3, 36 y 53). El midazolam y el diazepam mantienen una relación
fármaco con el paso del tiempo250. Aunque el mecanismo de la tole- relativamente normal entre el consumo metabólico cerebral de
rancia crónica no se conoce completamente, parece que la exposición oxígeno y el flujo sanguíneo cerebral. En pruebas con voluntarios
a largo plazo a las benzodiazepinas provoca una reducción de la sanos, el midazolam, a 0,15 mg/kg, indujo el sueño y redujo el flujo
unión al receptor y de la función (es decir, una inhibición de la unión sanguíneo cerebral en un 34%, a pesar de producir un ligero incre-
benzodiazepina-complejo del receptor GABAA). Esta disminución mento en la Paco2, de 34-39 mmHg253. Brown y cols.254 estudiaron
explicaría que se precisen dosis mayores de benzodiazepinas para la el trazado del EEG después de la administración de 10 mg de mida-
anestesia de pacientes que toman estos fármacos de forma habitual. zolam intravenoso, y observaron la aparición de una actividad beta
Parece que tras la suspensión del uso de benzodiazepinas se activa el a 22 Hz a los 15-30 segundos de la administración en voluntarios
complejo del receptor250, de forma que aumentaría la sensibilidad a sanos. A los 60 segundos, aparecía un segundo ritmo beta a 15 Hz.
las benzodiazepinas durante un tiempo después de su uso. El ritmo alfa comenzaba a reaparecer a los 30 minutos; sin embargo,
El inicio y la duración del efecto de un bolo intravenoso de pasados 60 minutos, se observaba una actividad rítmica beta-resis-
benzodiazepina dependen de la liposolubilidad del fármaco, lo que tente con una amplitud de 15-20 mV. Los cambios en el EEG fueron
quizás explique las diferencias en el inicio y la duración de la acción similares a los efectos del diazepam, y no eran típicos del sueño
del midazolam, del diazepam y del lorazepam. El midazolam y el ligero, aunque los pacientes estaban dormidos desde el punto de
diazepam tienen un inicio de acción más rápido (en general 30-60 se vista clínico.
gundos) que el lorazepam (60-120 segundos). La semivida de equi- El midazolam, el diazepam y el lorazepam aumentaron el
librio estacionario entre la concentración plasmática y el efecto en umbral de inicio de las convulsiones inducidas por anestésicos
el EEG del midazolam es de unos 2-3 minutos y no se ve afectada locales y disminuyeron la mortalidad de ratones que fueron expues-
por la edad251. Esta semivida es casi dos veces mayor que la del tos a dosis letales de anestésicos locales255. Se observó que el mida-
diazepam252, pero si se compara con el diazepam, el midazolam zolam y el diazepam ejercen un efecto protector de la hipoxia
tiene una potencia intrínseca seis veces superior243. No se dispone cerebral relacionado con la dosis, que ha sido demostrado por la
de estos datos para otras benzodiazepinas. Al igual que el inicio del mayor supervivencia de los ratones cuando eran sometidos a
efecto, la duración se relaciona con la liposolubilidad y la concen- oxígeno al 5%. La protección que ofrece el midazolam es superior
tración sanguínea. La redistribución más rápida del midazolam y a la del diazepam, pero menor que la del pentobarbital255. Las
del diazepam comparada con el lorazepam (probablemente debido benzodiazepinas no tienen un efecto antiemético significativo.
Efectos en el sistema respiratorio mayor disminución en la presión arterial sistémica258; sin embargo, hay
Las benzodiazepinas, como la mayoría de los anestésicos intravenosos, una meseta en el efecto del fármaco: sobre esa dosis se producen pocos
producen una depresión respiratoria central dependiente de la dosis. cambios en la presión arterial, aunque aumente la concentración. La
El lorazepam (2,5 mg) provoca una reducción del volumen corriente meseta del nivel plasmático se alcanza con el midazolam a 100 ng/ml,
y de la frecuencia respiratoria similar a la del diazepam (10 mg), y con el diazepam a 900 ng/ml258. La frecuencia cardíaca, la presión de
aunque de menor duración, en pacientes con enfermedad pulmo- llenado ventricular y el gasto cardíaco se mantienen después de la
nar256. La disminución en la frecuencia respiratoria después del mida- inducción de la anestesia con benzodiazepinas. En pacientes con una
zolam (0,15 mg/kg) es casi idéntica a la que se produce en pacientes presión de llenado del ventrículo izquierdo elevada, el diazepam y el
sanos a los que se administra diazepam (0,3 mg/kg), como se ha midazolam causan un efecto parecido al de la nitroglicerina: disminu-
demostrado gracias a la respuesta al dióxido de carbono257. Las curvas yen la presión de llenado y aumentan el gasto cardíaco.
de respuesta ventilatoria al dióxido de carbono son más planas de lo El estrés que producen la intubación endotraqueal y la cirugía
normal (controles), pero no están desplazadas a la derecha, como no se bloquea con el midazolam260. Por tanto, se han de combinar
ocurre con los opioides. Si consideramos la concentración plasmática otros anestésicos con las benzodiazepinas, normalmente opioides. La
del fármaco y el efecto en las curvas de la PaCO2258, el midazolam es combinación de benzodiazepinas con opioides y con óxido nitroso
entre cinco y nueve veces más potente que el diazepam. se ha estudiado en pacientes con cardiopatía isquémica y valvu
La máxima depresión respiratoria con el midazolam (0,13- lar264,267. Mientras que la adición de óxido nitroso al midazolam
0,2 mg/kg) es rápida (en torno a 3 minutos), y durante 60-120 minutos (0,2 mg/kg) y al diazepam (0,5 mg/kg) tiene consecuencias hemodi-
se mantiene una depresión significativa224. La velocidad de admi- námicas insignificantes, la combinación de benzodiazepinas con
nistración del midazolam también afecta al inicio de la máxima opioides tiene efectos sinérgicos. La combinación de bezodiazepinas
depresión respiratoria: cuanto más rápido se administra el fármaco, con opioides provoca una disminución de la presión arterial sistémica
mucho antes se produce la máxima depresión. La depresión respi- mayor que si cada fármaco se administra por separado. No se conoce
ratoria que se asocia al midazolam es más pronunciada y prolon- bien el mecanismo por el cual se produce este efecto hemodinámico
gada en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinérgico, pero es probable que esté relacionado con una reducción
y la duración de la depresión respiratoria es más prolongada con en el tono simpático cuando se administran los fármacos juntos268.
el midazolam (0,19 mg/kg) que con el tiopental (3,3 mg/kg)224,259. Algunos datos apuntan a que el diazepam y el midazolam reducen
El lorazepam (0,05 mg/kg), administrado solo, no deprime la res- las catecolaminas269, hallazgo que confirmaría esta hipótesis.
puesta al dióxido de carbono, pero si se combina con meperidina,
es de esperar que se produzca depresión respiratoria259. Es probable
que las benzodiazepinas y los opioides causen una depresión res- Usos
piratoria aditiva o superaditiva (sinérgica), aunque actúen sobre
receptores distintos.
Las benzodiazepinas producen apnea dosis-dependiente. La Sedación intravenosa
incidencia de apnea tras la inducción de la anestesia con tiopental Las benzodiazepinas se utilizan para sedación, como premedica-
o midazolam es similar. En 1.130 pacientes a quienes se administró ción preoperatoria, durante la intervención con anestesia regional
midazolam para inducción de la anestesia, se produjo apnea en el o local, y también en el postoperatorio. Los efectos ansiolíticos, de
20% de los mismos, mientras que de los 580 a los que se administró amnesia y la elevación del umbral de las convulsiones inducidas
tiopental, presentaron apnea el 27%230. Es más probable que la por los anestésicos locales son efectos deseables de las benzodiaze-
apnea que ocurra si también se utilizan opioides. La edad avan- pinas. La dosis de los fármacos tiene que ajustarse; los parámetros
zada, las enfermedades debilitantes y otros fármacos depresores para ajustar la dosis son la sedación adecuada o la disartria
respiratorios también aumentan la incidencia y el grado de depre- (tabla 16-7). El inicio del efecto es más rápido con el midazolam,
sión respiratoria y apnea que tiene lugar con las benzodiazepinas. con el que suele alcanzarse el efecto máximo 2-3 minutos después
de su administración. El efecto máximo se obtiene algo más tarde
Efectos en el sistema cardiovascular con el diazepam, y todavía más tarde con el lorazepam. La duración
Cuando se emplean solas, las benzodiazepinas tienen efectos del efecto de estos fármacos depende sobre todo de la dosis que se
hemodinámicos leves. Los cambios hemodinámicos descritos con emplee. Aunque el inicio es más rápido con el midazolam que con
dosis de inducción de diazepam, midazolam y lorazepam se mues- el diazepam tras la administración de un bolo, la recuperación es
tran en la tabla 16-2. Estos valores representan el máximo efecto similar270, probablemente debido a que ambos fármacos tienen una
hemodinámico en los primeros 10 minutos después de la adminis- redistribución plasmática precoz similar (v. fig. 16-9). Con el lora-
tración del fármaco, y se han obtenido de estudios en personas zepam, la sedación, y en especial la amnesia, se inician más despa-
sanas y en pacientes con cardiopatía isquémica y valvular260-264. El cio y duran más que con las otras dos benzodiazepinas238,271.
cambio hemodinámico más llamativo es una ligera reducción de Con las tres benzodiazepinas a menudo se observa una dis-
la presión arterial, que es consecuencia de la disminución de las cordancia entre el nivel de sedación y la presencia de amnesia (los
resistencias vasculares sistémicas. El mecanismo por el que las enfermos parecen estar conscientes y razonablemente coherentes,
benzodiazepinas mantienen bastante estables las constantes hemo- aunque se encuentran amnésicos para los acontecimientos y las
dinámicas implica que se conserven los mecanismos reflejos de instrucciones). Con respecto a la duración de la amnesia, el loraze-
homeostasis230, si bien algunos datos apuntan que el reflejo a la pam es especialmente impredecible, y esto puede constituir un pro-
hipotensión está alterado cuando se utiliza midazolam y diaze- blema en pacientes que necesitan o desean recordar justo después
pam265. El midazolam produce una reducción algo mayor de la de la intervención. El grado de sedación y de amnesia, y la conser-
presión arterial que otras benzodiazepinas, pero el efecto hipoten- vación de las constantes respiratorias y hemodinámicas son, en
sor es mínimo y casi igual al que se observa con el tiopental266. conjunto, mejores con las benzodiazepinas que con otros fármacos
A pesar de la hipotensión, el midazolam, incluso a dosis de hasta sedantes-hipnóticos que se utilizan para la sedación consciente.
0,2 mg/kg, resulta seguro y eficaz para la inducción de la anestesia Cuando se compara el midazolam con el propofol para la sedación,
en pacientes con estenosis aórtica grave (v. cap. 50). resulta que ambos son bastante similares, excepto que la recupera-
Los efectos hemodinámicos del midazolam y del diazepam ción y el despertar son más rápidos con el propofol. Este último
están relacionados con la dosis: a mayor concentración plasmática, requiere una estrecha supervisión de la depresión respiratoria que
Tabla 16-7 Usos y dosis de las benzodiazepinas intravenosas y consigue una amnesia segura a los 10 minutos, así como la seda-
ción de los niños para la inducción de la anestesia278.
Midazolam Diazepam Lorazepam
Inducción 0,05-0,15 mg/kg 0,3-0,5 mg/kg 0,1 mg/kg Inducción y mantenimiento de la anestesia

El midazolam es la benzodiazepina de elección para la inducción de
Mantenimiento 0,05 mg/kg cuando 0,1 mg/kg cuando 0,02 mg/kg
la anestesia. Cuando se utilizan las dosis adecuadas del mismo (v.
sea necesario sea necesario cuando sea
tabla 16-7), la inducción se produce de forma más lenta que con el
1 mg/kg/min necesario
tiopental230, pero la amnesia es más fiable. Numerosos factores influ-
Sedación* 0,5-1 mg repetidos 2 mg repetidos 0,25 mg yen en el efecto del midazolam y de otras benzodiazepinas cuando
0,07 mg/kg i.m. repetidos se utilizan para la inducción de la anestesia general, como la dosis,
la velocidad de la inyección, la premedicación que se haya utilizado,

*
Se incrementa la dosis hasta que se obtiene el grado de sedación deseado.
Cuando sea necesario quiere decir: para mantener al paciente inconsciente la edad, el estado físico de acuerdo con la American Society of Anes-
y amnésico. thesiologists (ASA), y los fármacos anestésicos que se administren
de forma conjunta230,280. En un paciente joven, con premedicación
adecuada, el midazolam (0,2 mg/kg administrado en 5-15 segundos)
induce la anestesia en 28 segundos, mientras que el diazepam
(0,5 mg/kg administrado en 5-15 segundos) consigue la inducción
produce272. A pesar de los amplios márgenes de seguridad de las en 39 segundos260. Los pacientes ancianos precisan dosis menores de
benzodiazepinas, la función respiratoria tiene que monitorizarse midazolam que los más jóvenes (fig. 16-11)281,282. Los mayores de 55
cuando estos fármacos se usan para sedación con el fin de evitar años y aquellos con un estado físico mayor de la clase III de la ASA
que se produzcan efectos indeseables de depresión respiratoria. precisan una reducción del 20% o más de la dosis de inducción del
Puede haber un pequeño efecto sinérgico en la depresión respira- midazolam230. La dosis de inducción habitual del midazolam en
toria cuando se utilizan midazolam y anestesia espinal273. Por tanto, enfermos premedicados es de 0,05-0,15 mg/kg. Cuando el midazo-
el uso del midazolam para la sedación durante la anestesia regional lam se utiliza junto con otros anestésicos (coinducción) se produce
o epidural requiere que se vigile la función respiratoria, al igual que sinergismo254,283, y la dosis de inducción es menor de 0,1 mg/kg
cuando estos fármacos se administran con opioides. (fig. 16-12). El sinergismo se observa cuando el midazolam se usa
La sedación durante períodos prolongados, por ejemplo en la con opioides o con otros hipnóticos, como el tiopental y el propofol.
UCI, también puede lograrse con benzodiazepinas. La infusión pro- El despertar después de la anestesia con benzodiazepinas
longada produce una acumulación del fármaco y, en el caso del mida- (definido como orientación en tiempo y en espacio) de voluntarios
zolam, una concentración significativa de metabolito activo. Algunas jóvenes sanos, que habían recibido 10 mg de midazolam intravenoso,
revisiones han estudiado las ventajas y los inconvenientes del uso de se produjo en 15 minutos254, y después de una dosis de inducción de
las benzodiazepinas para la sedación238,274,275. Las principales ventajas 0,15 mg/kg tuvo lugar a los 17 minutos284. El tiempo de recuperación
son la amnesia y la estabilidad hemodinámica, y el inconveniente con está en relación con la dosis de midazolam, y con la dosis de los
respecto al propofol es que, en ocasiones, los efectos se prolongan anestésicos adyuvantes230. La recuperación de la anestesia con mida-
después de suspenderse la infusión. No está clara la superioridad de un zolam (0,32 mg/kg)/fentanilo es unos 10 minutos más lenta que la
fármaco sobre el otro. Ambos han de ajustarse siempre a la baja para de la anestesia con tiopental (4,75 mg/kg)/fentanilo262, y también más
mantener la sedación según sea necesario. La dosis no tiene que ser fija lenta que la recuperación con propofol285. Esta diferencia hace que
sino que debe reducirse a lo largo del tiempo para evitar la acumulación algunos anestesistas prefieran el propofol para la inducción de la
del fármaco y de los metabolitos durante las infusiones prolongadas. anestesia en intervenciones de corta duración.
Por último, dos estudios recientes han mostrado que la idea Las benzodiazepinas carecen de efectos analgésicos, por tanto
de que la sedación maternal con midazolam es poco segura para los han de emplearse con otros anestésicos para conseguir una analgesia
neonatos y lactantes de madres que amamantan a sus hijos (v. cap. adecuada; sin embargo, cuando se utilizan para el mantenimiento de
59) no era correcta. Frolich y cols.276 han mostrado que una dosis i.v.
única de midazolam (0,02 mg/kg) combinada con una única dosis
de fentanilo i.v. (1 mg/kg) antes de la realización de una cesárea es
una práctica segura que no produce disminución en las puntuacio-
nes Apgar, en las puntaciones neuroconductuales, en la saturación
de oxígeno continua o en la capacidad de la madre de recordar los
sucesos acaecidos durante el nacimiento276. Nitsum y cols.277 halla-
ron, tras una recolección de 24 horas de leche materna, que única-
mente se transfiere a la leche materna un 0,005% de la dosis maternal
de midazolam. Aunque es necesario hacer una verificación de estos

hallazgos, subrayan un importante uso clínico del midazolam que
puede ser seguro, tanto para la madre como para el niño.
Sedación por vía oral

El diazepam se ha administrado por vía oral para conseguir seda-
ción preoperatoria durante muchos años. Todavía se utiliza a dosis
de 5-15 mg en adultos. Más recientemente, se ha utilizado una
formulación oral del midazolam sobre todo como premedicación
oral en pacientes pediátricos (v. cap. 72). La dosis es de 0,5 mg/kg,
y hay una preparación parenteral de 0,5 mg/ml, que se mezcla con Figura 16-11 Representación de las curvas concentración-respuesta del
10 mg/kg de paracetamol278. Se han desarrollado otros preparados, modelo farmacodinámico parametrizado del midazolam. (Reproducida de Jacobs
como uno de glucosa con sabor a fresa (pH 4,5) que es estable JR, Reves JG, Marty J y cols.: Aging increases pharmacodynamic sensitivity to
durante 8 semanas279. La dosis oral de 0,5 mg/kg actúa con rapidez the hypnotic effects of midazolam. Anesth Analg 80:143-148, 1995.)
Figura 16-12 Los ejes verticales representan la dosis del fármaco en miligramos por kilogramo. En la derecha se representa la dosis media efectiva (DE50) en
isobologramos para la interacción hipnótica entre el midazolam, el alfentanilo y el propofol. Las líneas de puntos son las líneas de efecto aditivo; todas las
combinaciones están por debajo de la línea que representa el efecto sinérgico o supraaditivo. En la izquierda se representa la triple interacción. La zona
sombreada representa un plano aditivo, que pasa por la dosis media efectiva de los tres fármacos por separado (círculos pequeños vacíos). El círculo amarillo
más grande (con flechas) es la DE50 para la triple combinación. Los círculos amarillos menores son la DE50 para las combinaciones binarias. En todos los
gráficos, la razón R representa la interacción (1,0 significa un efecto aditivo) de las distintas combinaciones de los fármacos. Con la combinación de midazolam
y alfentanilo se produce el máximo sinergismo, aunque la combinación de los tres es también sinérgica. Los valores de la P muestran la significación de los
efectos aditivos. (Reproducida con modificaciones de Vinik HR, Bradley EL Jr, Kissin I: Triple anesthetic combination: Propofol-midazolam-alfentanil. Anesth
Analg 76:S450, 1993.)
la anestesia, durante la anestesia general, las benzodiazepinas produ- benzodiazepina se acumula, puede preverse un despertar más
cen hipnosis y amnesia. Algunos estudios doble ciego que compara- tardío. Este efecto es menos preocupante con el midazolam que con
ron el midazolam y el tiopental como componentes hipnóticos de la el diazepam y con el lorazepam, debido a la menor semivida depen-
anestesia balanceada262,286, han demostrado que el midazolam es diente del contexto y al mayor aclaramiento del midazolam.
superior para este uso porque logra una mejor amnesia y un mante-
nimiento hemodinámico más suave. Con el midazolam se requieren Profilaxis de náuseas y vómitos
menos opioides. El midazolam (0,6 mg/kg) disminuye la concentra- En los últimos años, varios estudios han destacado el papel que las
ción alveolar mínima necesaria de los anestésicos inhalatorios287. El benzodiazepinas, especialmente el midazolam, pueden jugar en la
período de amnesia después de la anestesia es de 1-2 horas. La infu- prevención de NVPO (v. cap. 76). Jung y cols.288 han observado
sión de midazolam se ha utilizado para asegurar una anestesia cons- que, en mujeres sometidas a cirugía del oído medio, la administra-
tante y de una profundidad adecuada287. La experiencia ha demostrado ción de 0,075 mg/kg i.v. de midazolam tras la inducción reducía la
que la concentración plasmática de más de 50 ng/ml, cuando se utiliza incidencia de NVPO y la necesidad de antieméticos de rescate sin
junto a opioides (p. ej., el fentanilo) o anestésicos inhalatorios (p. ej., diferencia con el placebo en cuanto a la intensidad del dolor o
óxido nitroso o anestésicos volátiles), se obtiene con un bolo de dosis somnolencia. De forma similar, Lee y cols.289 hallaron que no exis-
de carga de 0,05-0,15 mg/kg y una infusión continua de 0,25-1 mg/kg/ tían diferencias en la incidencia de NVPO tras una cirugía menor
min283. Este nivel plasmático es suficiente para mantener al enfermo ginecológica o urológica al comparar el ondasetron, 4 mg i.v., y el
dormido y con amnesia, pero fácil de despertar cuando termine la midazolam, 2 mg i.v. Por último, Riad y cols.289a han ilustrado de
cirugía. En algunos pacientes, y cuando se utiliza con ciertos opioides, una forma efectiva que la administración de 0,05 mg/kg i.v.
pueden ser necesarias dosis de infusión más bajas. de midazolam reduce la incidencia de NVPO en niños (de entre
El midazolam, al igual que el diazepam y el lorazepam, se 4 y 12 años) tras cirugía de estrabismo en comparación con el
acumula en la sangre cuando se administran bolos repetidos o una placebo o con la dexametasona 0,05 mg/kg i.v. Ninguno de los
infusión continua, de la misma manera que la mayoría de los anes- niños a los que se les administró midazolam aislado o la combina-
tésicos intravenosos cuando se realizan inyecciones repetidas. Si la ción midazolam-dexametasona vomitó.
Efectos secundarios y contraindicaciones
Las benzodiazepinas tienen pocos efectos alérgicos y no suprimen la

glándula suprarrenal290. El problema más grave con el uso del mida-
zolam es la depresión respiratoria. Los principales efectos secundarios
del lorazepam y del diazepam, además de la depresión respiratoria,
son la irritación venosa y la tromboflebitis; problemas ambos relacio-
nados con la falta de solubilidad en agua y los disolventes que se
precisan230. Cuando se usan como sedantes o para la inducción y el
mantenimiento de la anestesia, las benzodiazepinas pueden producir

un período de una intensidad o duración no deseables de amnesia,
sedación y, con menor frecuencia, depresión respiratoria postoperato-
ria. Estos efectos residuales se pueden revertir con flumazenilo.
Flumazenilo
El flumazenilo es el primer antagonista de las benzodiazepinas que fue Figura 16-13 Representación esquemática de la interacción de un
aprobado para uso clínico291. Los estudios farmacológicos preclínicos antagonista de acción corta con un agonista de acción larga; esta interacción
hace que vuelva a producirse sedación. La curva superior muestra la
con flumazenilo revelaron que se trataba de un ligando del receptor desaparición del agonista de la sangre, y la curva inferior muestra
de las benzodiazepinas con gran afinidad, gran especificidad y, por la desaparición del antagonista del plasma. En la figura están representadas
definición, un mínimo efecto intrínseco. El flumazenilo, al igual que cuatro situaciones: I, respuesta al agonista; II, respuesta al antagonista (el
los agonistas a los que sustituye en el receptor de las benzodiazepinas, antagonista revierte el efecto del agonista); III, respuesta al agonista (vuelta a
interacciona con el receptor de un modo dependiente de la concen- la sedación o recuperación del efecto del agonista cuando desaparece el
tración. Como es un antagonista competitivo del receptor de las ben- antagonista de acción corta), y IV, no hay efecto de los fármacos, con la
zodiazepinas, su antagonismo es reversible y superable. El flumazenilo desaparición del agonista y del antagonista (ambos fármacos están por
debajo de los niveles terapéuticos).
tiene una actividad intrínseca mínima292, lo que significa que el efecto
agonista que ejerce sobre el receptor de las benzodiazepinas es débil,
y tiene menos importancia que el de los agonistas clínicos. El fluma-
zenilo, como otros antagonistas competitivos de los receptores, no Características fisicoquímicas
desplaza al agonista, sino que ocupa el receptor cuando el agonista se
disocia de éste. La semivida de unión receptor-ligando va de unos El flumazenilo, sintetizado en 1979, es similar al midazolam y a
milisegundos a unos segundos, y justo después se establece una nueva otras benzodiazepinas clásicas, salvo por la ausencia del gru
unión receptor-ligando. Esta situación dinámica es la responsable de po fenilo, que ha sido reemplazado por un grupo carbonilo (v.
que sea posible que un agonista o un antagonista ocupe el receptor. fig. 16-8)295. Esto forma un polvo incoloro cristalino, que tiene
La relación del agonista con el total de receptores produce el una constante de disociación de 1,7 y una solubilidad en agua débil
efecto del fármaco agonista, pero un antagonista puede alterar esta pero suficiente para permitir que se prepare como solución acuosa.
relación, dependiendo de la concentración y de la constante de Su coeficiente de partición tamponado octanol/acuoso es de 14,
disociación. Por tanto, el flumazenilo, que es un ligando ávido y es moderadamente liposoluble a pH 7,4295.
(de gran afinidad), reemplazará a un agonista relativamente débil,
como el diazepam, siempre que se administre en una dosis lo sufi-
cientemente alta. Sin embargo, el aclaramiento del flumazenilo es Metabolismo
bastante rápido; por tanto, la proporción de receptores ocupados
por el agonista aumentará, y existe la posibilidad de que vuelva a El flumazenilo, al igual que otras benzodiazepinas, se metaboliza
producirse la sedación (fig. 16-13). Es menos probable que se pro- en el hígado, y tiene un rápido aclaramiento plasmático. Se conocen
duzca esta situación si se utiliza el flumazenilo para revertir al mida- tres metabolitos: el N-desmetilflumazenilo, el ácido N-desmetilflu-
zolam, que tiene un aclaramiento más rápido que otros agonistas de mazenilo y el ácido flumazenilo296. A día de hoy no se conoce la
las benzodiazepinas. Otro hallazgo relevante es que en presencia actividad de estos metabolitos ni de sus correspondientes glucuró-
de dosis extremadamente altas de un agonista (p. ej., cuando se ha nidos. Estos últimos, probablemente, se excreten en la orina.
producido un error en la dosis administrada o un intento de suici-

dio), el flumazenilo a dosis bajas atenuará la depresión profunda del
SNC (pérdida de consciencia o depresión respiratoria), al reducir la Farmacocinética
fracción del receptor que está ocupado por el agonista sin disminuir
el efecto del agonista que se produce cuando existe una fracción baja El flumazenilo es un compuesto de vida corta. En la tabla 16-1 se
de ocupación del receptor (p. ej., mareo o amnesia). muestra un resumen de su farmacocinética, estudiada en diferentes
Por el contrario, si hay dosis altas de flumazenilo en presen- contextos clínicos251,296. Tiene especial interés cuando se compara con
cia de dosis bajas de agonista, en teoría se podrá revertir todo el los agonistas del receptor de las benzodiazepinas. El flumazenilo posee
efecto agonista. El flumazenilo puede precipitar los síntomas de un mayor aclaramiento y una semivida de eliminación más corta. La
privación en animales y en seres humanos que tienen dependencia semivida plasmática del flumazenilo es de aproximadamente 1 hora
física a agonistas del receptor de las benzodiazepinas293,294. Estos (ésta es la vida más corta de todas las benzodiazepinas que se utilizan
síntomas no constituyen un problema cuando el flumazenilo se usa en anestesia). La brevedad de esta semivida significa que puede que el
para revertir los efectos de los agonistas del receptor de las benzo- antagonista desaparezca, dejando una cantidad suficiente del agonista
diazepinas en la anestesia. con el fin de producir de nuevo la sedación293. Para mantener una
concentración sanguínea terapéutica constante a lo largo del tiempo, Tabla 16-8 Usos y dosis del flumazenilo
hay que repetir la administración o instaurar una infusión continua.
Reversión del efecto de las 0,2 mg repetidos† hasta un total de 3 mg
Con este objetivo se ha empleado una velocidad de infusión de
benzodiazepinas*
30-60 mg/min (0,5-1 mg/kg/min)297. El aclaramiento plasmático del
flumazenilo es casi igual que el flujo sanguíneo hepático, lo que indica Diagnóstico de coma 0,5 mg repetidos hasta 1 mg
que el aclaramiento hepático depende en parte del flujo sanguíneo
*La dosis necesaria para revertir una determinada benzodiazepina depende de la
hepático. Cuando se compara con otras benzodiazepinas, el flumaze- cantidad residual de ésta y del tipo específico de benzodiazepina (es decir, se pre-
nilo tiene una proporción relativamente alta de fármaco no unido; esta cisan dosis mayores para las benzodiazepinas más potentes [v. texto]).
baja unión a proteínas hace que la fracción libre sea del 54-64%. Esta †
Para revertir se pueden ajustar administrando incrementos de 0,2 mg cada
propiedad del flumazenilo podría contribuir al rápido inicio del efecto 1-2 minutos, hasta alcanzar el efecto deseado.
y al mayor aclaramiento, si bien esta hipótesis no se ha confirmado.
revierte el de los opioides con naloxona. En concreto, resulta intere-

Farmacología sante el efecto que tiene en las catecolaminas plasmáticas al revertirse
el efecto de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas con flu-
Cuando se administra flumazenilo en ausencia de un agonista del mazenilo, porque este efecto sobre las catecolaminas es el que, al
receptor de las benzodiazepinas no se aprecian efectos significativos parecer, provoca la respuesta hiperdinámica cuando se revierte el de
en el SNC. Aunque se han atribuido algunos efectos intrínsecos (ago- los opioides con naloxona. Aunque el flumazenilo revierte la sedación,
nista y agonista inverso) al flumazenilo292, éstos no son significativos no se asocia a una concentración plasmática de las catecolaminas
desde el punto de vista clínico. Se ha postulado que a dosis bajas se mayor que las que se encuentran con la administración de suero fisio-
produce un efecto estimulante, y a dosis altas es más probable que lógico305, pero el aumento de las catecolaminas que aparece durante el
induzca un efecto depresor central298. Cuando se administra a volun- despertar es mayor tras la administración de flumazenilo306.
tarios y a pacientes a dosis clínicamente relevantes, no tiene ningún
efecto en el EEG ni en el metabolismo cerebral251,299. En animales, el
flumazenilo no tiene propiedades anticonvulsionantes, y por el con- Usos y dosis
trario revierte las propiedades anticonvulsionantes de las benzodia-
zepinas en las convulsiones inducidas por los anestésicos locales300. Los usos de un antagonista de las benzodiazepinas (tabla 16-8)
Cuando se administra a pacientes que tienen depresión del incluyen motivos diagnósticos o terapéuticos para la reversión de
SNC inducida por benzodiazepinas, el flumazenilo consigue una los efectos de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas.
recuperación rápida de la pérdida de consciencia, la depresión respi- Para fines diagnósticos ante la sospecha de una sobredosis de ben-
ratoria, la sedación, la amnesia y la disfunción psicomotora247. El zodiazepinas se pueden usar dosis crecientes intravenosas de 0,2-
flumazenilo se puede administrar antes, durante o después de los 0,5 mg hasta 3 mg. Si no se produce ningún cambio en la depresión
agonistas, con el fin de bloquear o revertir el efecto que éstos ejercen del SNC, es poco probable que ésta se deba a una sobredosis de
en el SNC. En la práctica clínica es habitual que se utilice para revertir benzodiazepinas. En anestesia es más frecuente el uso del fluma-
los efectos de los agonistas que se han administrado antes del flumazenilo con el fin de revertir la sedación de un paciente que perma-
zenilo. Parece ser eficaz para revertir los efectos del midazolam, del nece deprimido después de la administración de una benzodiazepina
diazepam, del lorazepam y del flunitrazepam. Su inicio es rápido, ya para sedación consciente o para anestesia general.
que alcanza un máximo en cuestión de 1-3 minutos después de su El flumazenilo revierte de forma fiable la sedación, la depre-
administración247, que coincide con la detección del flumazenilo-C sión respiratoria y la amnesia inducida por las benzodiazepinas.
en el cerebro humano301. El flumazenilo revierte el efecto de los ago- Hoy en día se sabe que existen diferencias en el modo de revertir
nistas al ocupar el receptor de las benzodiazepinas, y su inicio y su los distintos efectos de las benzodiazepinas. El flumazenilo tiende
duración se rigen por la ley de acción de masas. La concentración a revertir los efectos hipnóticos y respiratorios más que los amné
terapéutica estimada del flumazenilo es de 20 ng/ml ya que las carac- sicos304,307. En la tabla 16-8 se muestran las dosis recomendadas de
terísticas de la unión del agonista y el antagonista condicionan en este fármaco. Hay que insistir, sin embargo, en que no se ha com-
parte la ocupación del receptor por el agonista residual, por lo que pletado ningún estudio a gran escala sobre las dosis. Éstas varían
pueden ser necesarios diferentes dosis y niveles plasmáticos de flu- con la benzodiazepina cuyo efecto se pretende revertir, y la duración
mazenilo para revertir los efectos de un determinado agonista. de dicho efecto dependerá de la cinética, tanto del agonista como
El flumazenilo carece de los efectos depresores respiratorio y del flumazenilo. Si se trata de benzodiazepinas de larga duración,
cardiovascular de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas. se recomienda hacer una vigilancia estrecha una vez logrado el
Una dosis relativamente alta de flumazenilo (0,1 mg/kg), administrada efecto con una dosis única de flumazenilo, pues la duración
a voluntarios, no produjo depresión respiratoria significativa302. Sin del efecto del flumazenilo es más corta que la de la benzodiazepina.
embargo, cuando el flumazenilo se administra en presencia del ago- El flumazenilo puede administrarse como una infusión continua
nista, tiene lugar un efecto respiratorio significativo, al revertir la con el fin de evitar que se vuelva a producir la sedación con el ago-
depresión respiratoria que producía el agonista (p. ej., cuando se admi- nista del receptor de las benzodiazepinas de semivida más larga.
nistró a voluntarios que tenían apnea inducida por midazolam)303. Se
requieren entre 3 y 30 minutos para revertir la depresión respiratoria
inducida por el midazolam (0,13 mg/kg) con flumazenilo (1,0 mg/kg). Efectos secundarios y contraindicaciones
Otros agonistas y otras dosis precisan diferentes duraciones del anta-
gonista para revertir la depresión respiratoria. Si ésta es secundaria a El flumazenilo ha sido administrado en grandes dosis orales e
la administración de opioides, el flumazenilo no la revertirá304. intravenosas, y ha mostrado tener escasas reacciones adversas247.
El aumento de la dosis, a más de 3 mg por vía intravenosa, en No produce irritación local ni tisular, y al parecer no es tóxico para
pacientes con cardiopatía isquémica no produce efectos significativos ningún órgano. Al igual que todas las benzodiazepinas, parece
en las constantes cardiovasculares303. La administración de flumaze- tener un margen de seguridad muy amplio, probablemente mayor
nilo a pacientes a los que se han administrado agonistas carece de que los agonistas, porque no produce depresión del SNC. Existe el
efectos cardiovasculares247,305, al contrario de lo que ocurre cuando se riesgo de que vuelva a aparecer sedación, debido a la semivida
Farmacocinética
Se ha estudiado la farmacocinética de la ketamina tras la adminis-
tración de un bolo a dosis anestésicas (2 a 2,5 mg/kg)311, después de
dosis subanestésicas (0,25 mg/kg)311,312 y de una infusión continua
(concentración plasmática en el equilibrio estacionario de 2.000 ng/
ml). Con independencia de la dosis, la desaparición plasmática de
la ketamina puede describirse como un modelo bicompartimen
tal311. En la tabla 16-1 se muestran los valores farmacocinéticos de
la administración de un bolo. Se ha de señalar que la distribución es

rápida, lo que se traduce en una semivida de distribución relativa-
Figura 16-14 Esteroisómeros de la ketamina como viene formulada. mente breve, de 11-16 minutos (fig. 16-15). La gran liposolubilidad
de la ketamina se refleja en su volumen de distribución, bastante
grande, de casi 3 l/kg. El aclaramiento también es relativamente
relativamente corta de este fármaco; de ahí que se deba tener una rápido (890-1.227 ml/min), lo que explica la semivida de eliminación
gran precaución al respecto. corta, de 2-3 horas. El aclaramiento corporal total medio (1,4 l/min)
es aproximadamente igual al flujo sanguíneo hepático, lo que indica
que las alteraciones en el flujo sanguíneo hepático afectarán al acla-
ramiento. Las dosis bajas de alfentanilo incrementan el volumen de
Fenciclidinas (ketamina) distribución y el aclaramiento de la ketamina, por lo que aumentarán
su concentración plasmática. Además, el alfentanilo incrementa la
distribución de la ketamina en el cerebro313. El modelo farmacoci-
Antecedentes históricos nético de Clements311 ofreció la máxima precisión cuando se utilizó
para administrar dosis bajas de ketamina a voluntarios utilizando un
La fenciclidina fue el primer fármaco de esta clase que se usó en dispositivo de infusión ajustada a objetivos terapéuticos314.
anestesia, pero provocaba efectos secundarios no aceptables. La La farmacocinética de los dos isómeros es diferente. La keta-
ketamina fue sintetizada en 1962 por Stevens, y administrada por mina S+ tiene un aclaramiento mayor y un mayor volumen de distri-
primera vez en seres humanos en 1965 por Corssen y Domino. La bución que la ketamina R−315. En un estudio en el que se analizó la
ketamina se comenzó a utilizar en la clínica en 1970, y sigue utili- farmacocinética de la ketamina S+ utilizando un dispositivo de infu-
zándose en diversos contextos clínicos. Se diferencia de la mayoría sión ajustada a objetivos para procedimientos de 1 hora, en combina-
de los otros anestésicos que se usan para la inducción en que tiene ción con propofol, se observó que se conseguía una mayor precisión
un efecto analgésico significativo. No suele producir depresión car- de los parámetros farmacocinéticos con un Vc mucho menor (17 ml/kg).
diovascular ni respiratoria308, pero se han encontrado algunos También se observó que el aclaramiento de la ketamina no seguía una
efectos secundarios psicológicos problemáticos similares a los que distribución normal y que tampoco mostraba una correlación con la
se producen con otras fenciclidinas. La ketamina tiene dos este- edad316. El enantiómero S+ parece más potente en la supresión del EEG
roisómeros: S+ y R−; el isómero S+ es más potente y tiene menos que el enantiómero R− y que la mezcla racémica317.
efectos secundarios. Recientemente ha aumentado el interés por La ketamina se utiliza cada vez más por vías alternativas,
la ketamina debido al efecto que causa en la hiperalgesia y en la especialmente por vía oral y mediante un spray intranasal. La
tolerancia a los opioides, a su uso en el dolor crónico, a sus poten- administración por cualquiera de esas dos vías se halla sujeta a un
ciales efectos neuroprotectores y al aumemto de la popularidad de importante metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad tras
la anestesia intravenosa total, y también gracias a la disponibilidad
(en algunos países) de la forma S+ de la ketamina.
Características fisicoquímicas
La ketamina (fig. 16-14) tiene un peso molecular de 238 kD, es
parcialmente soluble en agua, y forma una sal blanca cristalina con
un pKa de 7,5308. Es 5-10 veces más liposoluble que el tiopental309.
Metabolismo
Las enzimas microsomales hepáticas metabolizan la ketamina. La
principal vía de metabolización es la N-desmetilación para formar
norketamina (metabolito I), que más tarde será hidroxilada para
formar hidroxinorketamina. Estos productos se conjugan a deriva-
dos glucorónidos solubles en agua y se excretan por la orina308. La
actividad de los principales metabolitos de la ketamina no ha sido
bien estudiada, pero se ha observado que la norketamina tiene una
actividad mucho menor (20-30%) que el compuesto del que se plasmáticos de ketamina tras una dosis de inducción de 2 mg/kg.
deriva. Las modelizaciones más recientes de la norketamina sugie- La concentración plasmática necesaria para la hipnosis y la amnesia
ren que contribuye en la prolongación de la analgesia producida durante la cirugía es de 0,7-2,2 mg/ml; el despertar se suele producir con
tanto por un bolo como por la infusión de ketamina310. niveles por debajo de 0,5 mg/ml.
la administración oral es de un 20-30%, y tras la administración con el fin de conseguir analgesia. Se ha observado que la ketamina
por vía intranasal es de aproximadamente un 40-50%318. inhibe la hipersensibilización nociceptiva central324. Asimismo,
reduce la tolerancia aguda tras la administración de opiáceos325.
El principal sitio del SNC donde la ketamina ejerce su efecto
Farmacología parece ser el sistema de proyección talamoneocortical. El fármaco
inhibe de forma selectiva la función neuronal en zonas de la corteza
Efectos en el sistema nervioso central (en especial en áreas de asociación) y del tálamo, mientras que
La ketamina provoca pérdida de consciencia y analgesia relaciona- estimula algunas partes del sistema límbico, como el hipocampo.
das con la dosis. El estado de anestesia que se alcanza se ha deno- Este proceso genera lo que se ha denominado una desorganización
minado anestesia disociativa, porque el paciente que sólo recibe funcional de vías no específicas en el mesencéfalo y en el tálamo326,327.
ketamina parece encontrarse en un estado cataléptico, a diferencia También hay datos que señalan que la ketamina inhibe la transmi-
del estado que se alcanza con otros anestésicos, parecido al sueño sión de impulsos en la formación reticular medular medial, funda-
normal. Los enfermos anestesiados con ketamina experimentan mental para la transmisión del componente afectivo-emocional de
una analgesia profunda, pero mantienen los ojos abiertos y algunos la nocicepción, desde la médula espinal a centros cerebrales supe-
de los reflejos. Pueden estar presentes el reflejo corneal, tusígeno y de riores328. En voluntarios sometidos a dolor térmico, los estudios de
deglución, pero sin que se consideren protectores. Los pacientes no imagen con resonancia magnética funcional muestran que la keta-
tienen recuerdo de la cirugía ni de la anestesia, aunque la amnesia mina produce un efecto dosis-dependiente sobre el procesamiento
no es tan llamativa con la ketamina como con las benzodiazepinas. del dolor mediante la inhibición de la activación del córtex soma-
Dado que la ketamina tiene un bajo peso molecular, un pKa cercano tosensorial secundario (S2), la ínsula y el córtex cingulado ante-
al pH fisiológico, y una liposolubilidad relativamente alta, cruza la rior329. Se ha observado que el mecanismo de acción por el que la
barrera hematoencefálica rápidamente y tiene un inicio del efecto ketamina produce anestesia no es el bloqueo de los canales de
a los 30-60 segundos tras su administración. El efecto máximo se sodio del SNC330. Algunos datos indican que la ketamina ocupa los
obtiene en alrededor de 1 minuto. receptores de opiáceos del cerebro y la médula espinal, y que a
Después de la administración de ketamina, las pupilas se dilatan través de ellos ejerce algunos de sus efectos analgésicos179,308,331. El
de forma discreta y aparece nistagmo. Es frecuente que el paciente enantiómero S+ tiene cierta actividad sobre el receptor opioide m,
presente lagrimeo y salivación, así como aumento de tono de los responsable de parte de los efectos analgésicos332. La interacción
músculos esqueléticos, y a menudo movimientos coordinados pero en con el receptor NMDA podría explicar algunos de los efectos de
apariencia sin propósito de los brazos, las piernas, el tronco y la cabeza. anestesia general y analgésicos de la ketamina333,334. Se cree que el
Pese a la existencia de una gran variabilidad entre distintos individuos, efecto analgésico en la médula espinal se debe a la inhibición de la
una concentración plasmática de 0,6-2 mg/ml se considera la concen- actividad neuronal de rango dinámico amplio del asta dorsal335.
tración mínima para lograr una anestesia general, si bien en niños Aunque se han utilizado algunos fármacos para antagonizar la
pueden ser necesarias concentraciones plasmáticas algo superiores ketamina, no se conoce ningún antagonista de receptor específico
(0,8-4 mg/ml)319. La duración de la anestesia con ketamina después de que revierta todos los efectos de la ketamina en el SNC.
la administración de una dosis única para anestesia general (2 mg/kg La ketamina aumenta el metabolismo cerebral, el flujo san-
i.v.) es de 10-15 minutos (v. fig. 16-15), y la orientación completa en guíneo cerebral y la PIC (v. cap. 53). Los efectos excitadores del
tiempo, espacio y persona se produce en un plazo de 15-30 minutos. SNC pueden detectarse por la aparición en el EEG de actividad de
El enantiómero S+ consigue una recuperación más rápida ondas theta generalizadas, y por la presencia en el hipocampo de
(en un par de minutos) que la mezcla racémica320,321, posiblemente actividad convulsiva parecida a la del pequeño mal336. La ketamina
debido a que la dosis necesaria para obtener el mismo efecto anes- incrementa el consumo metabólico cerebral de oxígeno. Mientras
tésico es menor, y a que tiene una biotransformación hepática un la actividad de las ondas theta señala la actividad analgésica, las
10% más rápida321. ondas alfa indican su ausencia. Existe un aumento del flujo sanguí-
La duración de la anestesia por ketamina viene determinada neo cerebral que parece ser superior a las necesidades de incre-
por la dosis: cuanto mayor es la dosis más prolongada es la anes- mento del consumo metabólico de oxígeno. Con el incremento del
tesia. En el tiempo de recuperación también influye el uso conco- flujo sanguíneo cerebral y con el aumento generalizado de la res-
mitante de otros anestésicos. Existe una buena correlación entre la puesta del sistema nervioso simpático, se produce un incremento
concentración plasmática de ketamina y el efecto en el SNC, por de la PIC337,338. El incremento del consumo metabólico de oxígeno
lo que parece que la duración, relativamente corta, del efecto de la y del flujo sanguíneo cerebral se pueden bloquear con tiopental339
ketamina podría deberse a la redistribución desde el cerebro y o con diazepam337,338. La respuesta cerebrovascular al dióxido de
la sangre a otros tejidos corporales. Por tanto, el fin del efecto tras carbono parece estar conservada; por tanto, si se reduce la Paco2
la administración de un único bolo de ketamina es consecuencia se atenuará el aumento de la PIC337.
de la redistribución del fármaco desde los tejidos mejor perfundi- En modelos animales de isquemia cerebral incompleta y
dos a otros peor perfundidos. La administración concomitante de reperfusión se ha visto que la ketamina disminuye la necrosis
una benzodiazepina, que es una práctica común, puede prolongar y puede mejorar la evolución neurológica340. Se cree que la reduc-
el efecto de la ketamina322. Cuando se administra junto con una ción del tono simpático y la inhibición de las corrientes de iones
benzodiazepina, no se aprecian diferencias en el estado de cons- mediadas por el receptor NMDA intervienen en la reducción de la
ciencia si se emplea el enantiómero S+ o la mezcla racémica a los muerte celular por necrosis. Más recientemente, se ha demostrado
30 minutos, pero el estado de consciencia es mejor con el enantió- la influencia de la ketamina S+ en la expresión de las proteínas
mero S+ a los 120 minutos323. La analgesia se consigue con concen- reguladoras de la apoptosis en cerebros de rata 4 horas después de
traciones sanguíneas mucho más bajas que las necesarias para la isquemia/reperfusión cerebral341. Por tanto, la protección neuro-
producir pérdida de consciencia. nal que se observa con la ketamina puede afectar a los mecanismos
La ketamina logra una considerable analgesia postoperatoria. antiapoptósicos, además de reducir la muerte celular necrótica.
La concentración plasmática con la que se aumenta el umbral del Por el contrario, la ketamina y otros antagonistas del recep-
dolor es de 0,1 mg/ml, lo que significa que después de la anestesia tor NDMA acentúan la apoptosis en el cerebro de animales recién
con ketamina existe un tiempo prolongado de analgesia, y que se nacidos342. Este hecho se ha observado también con dosis relativa-
pueden utilizar dosis por debajo de las necesarias para la anestesia mente altas de otros anestésicos o bien con exposición prolongada
a los mismos. Este hallazgo ha disparado la polémica sobre el uso probado que la ketamina puede antagonizar directamente el efecto es
de ketamina en neonatos. Un editorial en la revista Anesthesiology pasmogénico del carbacol y de la histamina358. Debido al efecto
y el Anesthetic and Life Support Drugs Advisory Committee de la broncodilatador, se ha utilizado la ketamina para tratar estados
FDA de Estados Unidos aconseja, sobre la base de los datos dispo- asmáticos que no responden al tratamiento convencional359.
nibles actualmente, cambiar la práctica clínica343. Un posible problema respiratorio, sobre todo en niños
La ketamina, al igual que otras fenciclidinas, provoca reaccio- (v. cap. 72), es el aumento en la salivación que se produce con la
nes psicológicas indeseables durante el despertar, denominadas reac- administración de ketamina. Esta salivación puede causar obstruc-
ciones de emergencia. Las manifestaciones más frecuentes de estas ción de la vía respiratoria alta, que podría complicarse con larin-
reacciones, que pueden variar en el grado de gravedad, son sueños goespasmo. El aumento de las secreciones también puede contribuir
reales, experiencias extracorpóreas (sensación de flotar fuera del al broncoespasmo, y provocarlo. Además, aunque los reflejos de
propio cuerpo) e ilusiones (mala interpretación de la realidad, o deglución, tusígeno, estornudo y vómito están relativamente con-

experiencias sensitivas externas)344. Estos incidentes de sueños e ilu- servados, existen datos que señalan que puede producirse aspira-
siones suelen asociarse a excitación, confusión, euforia y miedo345. ción silente durante la anestesia con ketamina.
A menudo aparecen durante la primera hora de la recuperación y se
resuelven en el transcurso de una o varias horas. Se ha postulado Efectos en el sistema cardiovascular
que las reacciones de emergencia psíquica son secundarias a la La ketamina tiene un efecto cardiovascular exclusivo: estimula el
depresión inducida por la ketamina en los núcleos de transmisión sistema cardiovascular y, por lo general, se asocia a un aumento en la
auditiva y visual, de ahí que provoque mala percepción o mala inter- presión arterial, frecuencia y gasto cardíacos (v. tabla 16-2). Otros
pretación (o quizá ambas) de los estímulos auditivos y visuales308. La fármacos de inducción de la anestesia no producen cambios hemo-
incidencia de esta complicación puede ser desde un 3%179,308 hasta dinámicos o producen vasodilatación y depresión cardíaca. Pese a la
del 100%344. En pacientes adultos que reciben ketamina como único esperanza de que la reducción a la mitad de la dosis del enantiómero
o como principal anestésico, estas reacciones de emergencia apare- S+ (para conseguir la misma potencia anestésica) atenuaría los efectos
cen aproximadamente en el 10-30% de los casos. secundarios, éste provoca la misma respuesta hemodinámica que la
Los factores que afectan a la incidencia de las reacciones de mezcla racémica352. Dicho incremento de las variables hemodinámi-
emergencia son la edad346, la dosis179, el género, la sensibilidad psicas se asocia a un aumento en el trabajo y en el consumo de oxígeno
cológica347 y los fármacos utilizados. En los pacientes pediátricos se miocárdico. Un corazón sano será capaz de aumentar el aporte de
ha observado una menor incidencia de reacciones de emergencia oxígeno al incrementar el gasto cardíaco y disminuir la resistencia
desagradables, y éstas también son menos comunes en los varones vascular coronaria, de modo que el flujo sanguíneo coronario será
que en las mujeres. Las dosis elevadas y la administración rápida de suficiente para asegurar el consumo de oxígeno360. Los cambios
grandes dosis provocan, al parecer, que los pacientes tengan este tipo hemodinámicos no se relacionan con la dosis de ketamina (es decir,
de reacciones348,349. Por último, existen determinados tipos de perso- no existen diferencias hemodinámicas entre la administración de
nalidad tendentes a desarrollar reacciones de emergencia. Los enfer- 0,5 y 1,5 mg/kg i.v.)361. Resulta curioso que la administración de una
mos con puntuaciones altas en psicotismo en el Eysenck Personality segunda dosis de ketamina provoque menos efectos hemodinámicos,
Inventory son más propensos a desarrollar estas reacciones347, y las o incluso efectos opuestos a los de la primera dosis362.
personas que a menudo tienen sueños tendrán probablemente Los cambios hemodinámicos que se producen tras la induc-
sueños postoperatorios durante estancia hospitalaria tras la adminis- ción de la anestesia con ketamina son similares en pacientes sanos
tración de ketamina348. Se han utilizado numerosos fármacos para y en pacientes con cardiopatías congénitas o adquiridas361. Los
reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones postoperatorias enfermos con cardiopatía congénita no experimentan cambios sig-
a la ketamina179,308. Parece que las benzodiazepinas constituyen el nificativos en la dirección del cortocircuito, ni en su flujo363, ni en
grupo más eficaz para atenuar o tratar estas reacciones. El midazo- la oxigenación sistémica tras la inducción de la anestesia con keta-
lam308, el lorazepam350 y el diazepam351 resultan útiles para reducir mina364. En los pacientes que tienen aumentada la presión de la
las reacciones a la ketamina. El midazolam también reduce los arteria pulmonar (como en la valvulopatía mitral o en otras lesio-
efectos psicomiméticos del enantiómero S+352. nes congénitas), la ketamina produce un mayor aumento de las
resistencias vasculares pulmonares que en las sistémicas363.
Efectos en el sistema respiratorio Sigue sin conocerse el mecanismo por el que la ketamina
La ketamina ejerce un efecto mínimo en el sistema respiratorio estimula el sistema circulatorio. No parece ser un mecanismo peri-
central; efecto que se ha demostrado al comprobar que no altera la férico, como la inhibición del barorreflejo, sino más bien un meca-
respuesta al dióxido de carbono353. Después de la administración de nismo central. Algunos datos señalan que la ketamina atenúa la
un bolo de inducción (2 mg/kg i.v.), se puede producir una dismi- función del barorreceptor actuando sobre los receptores NMDA en
nución transitoria (1-3 minutos) de la frecuencia respiratoria. Dosis el núcleo del tracto solitario365. Si se inyecta ketamina directamente
extremadamente altas pueden causar apnea354, si bien este efecto se en el SNC se produce una respuesta hemodinámica inmediata del
observa muy pocas veces. Cuando se utiliza ketamina como único sistema nervioso simpático366. La ketamina induce asimismo la libe-
fármaco para la anestesia, no suelen modificarse los parámetros de ración de noradrenalina por las neuronas simpáticas. Esta noradre-
la gasometría arterial. Sin embargo, si se usa junto con sedantes u nalina se puede detectar en sangre venosa. Dicho efecto puede
otros anestésicos, se puede producir depresión respiratoria. Se ha bloquearse con barbitúricos, benzodiazepinas y droperidol367. La
visto que la ketamina afecta al control de la respiración en el caso de ketamina in vitro tiene un efecto inotrópico negativo. Se ha demos-
los niños, y hay que considerarla como un depresor respiratorio en trado que hay depresión miocárdica en perros con experimentos
esta población si se administra en forma de bolos355. repetidos368 y en preparaciones aisladas de corazón canino369. Sin
La ketamina es un relajante del músculo liso bronquial. Cuando embargo, en corazón aislado de cobaya, la ketamina tiene menos
se administra a pacientes con reactividad de la vía respiratoria y efecto depresor que la mayoría de los fármacos utilizados para la
broncoespasmo mejora la distensibilidad pulmonar356. La ketamina inducción370. Este hallazgo de que la ketamina puede ejercer su efecto
resulta tan eficaz como el halotano o el enflurano en la prevención miocárdico actuando en las corrientes de iones del miocardio (que
del broncoespasmo inducido de modo experimental357. El meca puede tener distinta repercusión en especies diferentes, y en tipos de
nismo a través del cual ejerce este efecto sea quizás la respuesta tejidos distintos) puede explicar la diferencia de efecto sobre el mio-
simpaticomimética a la ketamina, si bien algunos estudios han cardio que se encuentra en los modelos tisulares y animales371.
La respuesta simpática central que desencadena la ketamina sufrido traumatismos con una pérdida masiva de sangre también
supera a menudo el efecto depresor directo. Algunos de los efectos son candidatas para una inducción rápida con ketamina377. Asi-
que se producen en el sistema nervioso periférico tienen un papel, mismo, se pueden beneficiar de este fármaco los enfermos con
aún no determinado, en la alteración hemodinámica global que shock séptico378. Sin embargo, el efecto de depresión miocárdica
ejerce dicho fármaco. La ketamina inhibe la captación intraneuro- puede hacerse más evidente si el traumatismo o la sepsis han pro-
nal de catecolaminas como lo hace la cocaína160,161, y también la ducido una depleción de las reservas de catecolaminas antes de que
captación extraneuronal de noradrenalina372. el paciente llegue al quirófano. El uso de ketamina en estos enfer-
La estimulación del sistema cardiovascular no es siempre desea- mos no evita que sea necesario realizar una preparación preopera-
ble, y se han usado distintos métodos farmacológicos para bloquear la toria adecuada, con la reposición del volumen sanguíneo.
taquicardia y la hipertensión sistémica inducidas por la ketacolamina. Otras cardiopatías que se pueden controlar mediante anestesia
Entre los métodos eficaces se encuentran el uso de antagonistas adre- con ketamina son el taponamiento cardíaco y la pericarditis restric-
nérgicos (tanto a como b), diferentes vasodilatadores373 y la cloni- tiva379. La ketamina mantiene la frecuencia cardíaca y la presión de
dina374. Sin embargo, el enfoque más útil es la administración de la aurícula derecha mediante la estimulación simpática, lo que la
benzodiazepinas. Dosis bajas de diazepam, flunitrazepam y midazo- convierte en un anestésico excelente para la inducción y el manteni-
lam atenúan los efectos hemodinámicos de la ketamina. También es miento en este contexto. Este fármaco también se utiliza en pacientes
posible reducir la taquicardia y la hipertensión producidas por la con cardiopatía congénita, en especial con tendencia a tener corto-
ketamina mediante el uso de una técnica de infusión continua con o circuito derecha-izquierda. Además, se ha descrito el uso de ketamina
sin benzodiazepinas375. Los anestésicos inhalatorios376 y el propofol en enfermos susceptibles de desarrollar hipertermia maligna380.
amortiguan el efecto hemodinámico de la ketamina. Ésta puede pro- La ketamina combinada con diazepam o midazolam se puede
ducir depresión hemodinámica en el contexto de una anestesia administrar como una infusión continua y conseguir una anestesia
profunda cuando su administración no provoca respuesta simpática. cardíaca apropiada en pacientes con cardiopatía valvular e isqué-
mica. La combinación de ketamina con una benzodiazepina375 o con
una benzodiazepina más sufentanilo381 atenúa o elimina la taquicar-
Usos dia y la hipertensión, así como las alteraciones psicológicas postope-
ratorias. Con esta técnica se obtiene una alteración hemodinámica
Debido a sus numerosas características exclusivas, sobre todo la mínima, una profunda analgesia, una amnesia fiable y una convale-
tendencia a producir reacciones de emergencia no deseadas, la keta- cencia sin complicaciones. Se utiliza cada vez más la combinación
mina es un fármaco que no se emplea de forma rutinaria. No de propofol junto a bajas dosis de ketamina como anestesia i.v. total
obstante, ocupa un lugar de relevancia en anestesia cuando existe en pacientes sometidos a cirugía no cardíaca. Las ventajas de esta
indicación de inducir actividad simpaticomimética y broncodilata- combinación son el mantenimiento de unas condiciones hemodiná-
dora. Se ha utilizado como premedicación, para la sedación, la micas estables y una mínima depresión respiratoria cuando se les
inducción y el mantenimiento de la anestesia general (v. tabla 16-9). permite mantener la respiración espontánea.
Existe un interés creciente en la utilización rutinaria de ketamina
en dosis pequeñas (20 a 60 mg) como analgesia profiláctica y para Tratamiento del dolor
evitar la tolerancia postoperatoria a los opiáceos y la hiperalgesia. La ketamina administrada en pequeñas dosis reduce el consumo
postoperatorio de analgésicos (v. cap. 77). Se han realizado varios
Inducción y mantenimiento de la anestesia metaanálisis sobre el uso de dosis bajas de ketamina (20 a 60 mg)
La mayoría de los candidatos para recibir anestesia con ketamina perioperatoriamente. Estos metaanálisis han mostrado que hay una
son los pacientes de riesgo anestésico elevado (clase ASA IV) con disminución global del uso de opiodes o una mejor analgesia, junto
enfermedades respiratorias y cardiovasculares (excluida la cardio- a una menor incidencia de efectos secundarios inducidos por los
patía isquémica). La inducción con ketamina es apropiada, sobre opiáceos, especialmente NVPO. Los efectos secundarios, de manera
todo en los pacientes con enfermedades que causan broncoespasmo especial los psicomiméticos, eran mínimos, sobre todo si se adminis-
o aquellos con compromiso hemodinámico secundario a hipovole- traban bezodiazepinas de forma concomitante382. La ketamina admi-
mia o a miocardiopatía (excluida la cardiopatía isquémica). La nistrada en una combinación 1:1 con morfina, junto al uso de un
broncodilatación y la profundidad de la analgesia permiten utilizar intervalo de bloqueo de 8 minutos, conseguían una analgesia posto-
altas concentraciones de oxígeno que convierten a la ketamina en peratoria adecuada383. De forma alternativa, se ha utilizado con éxito
una elección perfecta para la inducción de los pacientes con las vías en artroplastia total de la rodilla un bolo inicial de 0,5 mg/kg de
respiratorias reactivas. Las personas previamente sanas que hayan ketamina, seguido de una infusión continua de 3 mg/kg/min durante
la cirugía y 1,5 mg/kg/min durante 48 horas en el postoperatorio384.
El efecto de la ketamina sobre la tolerancia a los opioides y la
Tabla 16-9 Usos y dosis de la ketamina hiperalgesia, junto a su actividad analgésica directa, ha provocado un
incremento de su uso en casos de dolor crónico. La ketamina puede
Inducción de anestesia general* 0,5-2 mg/kg i.v.
ser efectiva en el tratamiento del dolor oncológico, dolor neuropático
4-6 mg/kg i.m.
crónico central y periférico, dolor por miembro fantasma y dolor
Mantenimiento de anestesia 0,5-1 mg/kg i.v. con N2O 50% en O2 isquémico de extremidades, fibromialgia, síndrome de dolor regional
general 15-45 mg/kg/min i.v. con N2O 50-70% en O2 complejo, dolor visceral y migraña. Dichas indicaciones se basan en
30-90 mg/kg/min i.v. sin N2O gran medida en algunos ensayos a corto plazo con limitada aplicación
Sedación y analgesia 0,2-0,8 mg/kg i.v. en 2-3 min
clínica o algunos ensayos no aleatorizados limitados y en estudios de
2-4 mg/kg i.m. casos385. También se han comunicado, aunque de forma limitada,
datos que afirman la validez del tratamiento multimodal del dolor
Analgesia preventiva/ 0,15-0,25 mg/kg i.v. utilizando ketamina para prevenir el dolor postoperatorio386,387.
profiláctica Hay datos que indican que se está utilizando cada vez más
*Se utilizan dosis menores si se administra junto a fármacos adyuvantes, como el la administración epidural/caudal de la ketamina (0,5-1 mg/kg).
midazolam o el tiopental. Aunque la eficacia de dichas dosis parece hallarse establecida, la
N2O, óxido nitroso. seguridad de esta técnica todavía no ha recibido aprobación. El
conservante que lleva la mezcla racémica puede ser neurotóxico,
pero los estudios realizados hasta la fecha indican que la forma de
Efectos secundarios y contraindicaciones
ketamina S+ sin conservantes podría ser segura388.
Las reacciones psicológicas de emergencia más habituales se han
Sedación explicado en párrafos anteriores. Las contraindicaciones de la keta-
La ketamina está indicada sobre todo en la sedación de los enfer- mina están relacionadas con los efectos farmacológicos específicos
mos pediátricos que van a someterse a procedimientos fuera del y con las enfermedades de base de los pacientes. Los enfermos con
quirófano (v. cap. 72). Estos pacientes tienen menos reacciones de una PIC elevada y con lesiones de masa intracraneal que respiran
emergencia346 que los adultos, por lo que este fármaco es más útil de forma espontánea no deben recibir ketamina, ya que ésta puede
en esta población. En pediatría se utiliza para la sedación y/o la aumentar la PIC, y en este contexto se ha comprobado que puede
anestesia general en los siguientes procedimientos: cateterismo producir apnea397. El enantiómero S+ aumenta también el flujo

cardíaco, radioterapia, estudios radiológicos, cambios de venda- sanguíneo cerebral, y probablemente también está contraindi-
jes389 y procedimientos dentales322. cado283. La ketamina puede ser útil para la sedación de pacientes
En general, para los cambios de vendajes se utilizan dosis con traumatismos craneoencefálicos en ventilación asistida, ya que
menores de las de la anestesia (≤1 mg/kg, i.v.); estas dosis logran conserva la respuesta del flujo sanguíneo cerebral (FSC) al dióxido
unas condiciones adecuadas para el procedimiento, y una vuelta de carbono, y por sus potenciales efectos neuroprotectores393.
rápida a la función normal, incluida la posibilidad de alimentarse, La ketamina puede estar contraindicada en pacientes con
que es fundamental para mantener una nutrición adecuada en el lesiones oculares abiertas y otras enfermedades oftalmológicas en las
caso de pacientes quemados308,179. A menudo se combina la ketamina que el aumento de la presión intraocular que induce este fármaco
con premedicación de un barbitúrico o una benzodiazepina y un puede resultar perjudicial (v. cap. 65). Como la ketamina tiende a
antisialogogo (p. ej., el glicopirrolato), con el fin de facilitar el trata- producir hipertensión y taquicardia y, por tanto, un incremento
miento. La premedicación reduce las necesidades de ketamina, y el significativo en el consumo miocárdico de oxígeno, su administra-
antisialogogo disminuye los problemas con la hipersalivación. ción está contraindicada como único anestésico en pacientes con
Tanto en los niños como en los adultos, la ketamina puede cardiopatía isquémica398. De igual forma, no debe administrarse
usarse como un complemento o un adyuvante a la anestesia regional, ketamina a enfermos con aneurismas vasculares, pues existe la posi-
y ello con objeto de aumentar la utilidad de este tipo de anestesia bilidad de que se produzca un aumento súbito de la presión arterial.
(sobre todo la local) (v. cap. 42). En este contexto, la ketamina puede Las enfermedades psiquiátricas, como la esquizofrenia o anteceden-
emplearse antes de realizar bloqueos dolorosos390, pero se utiliza con tes de reacción adversa a la ketamina o a uno de los fármacos de la
más frecuencia para la sedación, o para complementar la anestesia familia, también contraindican su administración179. Además, hay
durante procedimientos largos o molestos. Cuando se usa como com- que tener cuidado cuando existe la posibilidad de delirium postope-
plemento de la anestesia regional, la ketamina (0,5 mg/kg) puede ratorio (p. ej., delirium tremens, posibilidad de traumatismo craneo-
combinarse con diazepam (0,15 mg/kg i.v.)391. En paciente ambulato- encefálico), ya que los efectos psicomiméticos que induce la ketamina
rios, la premedicación con midazolam (1 a 2 mg), junto a una infusión pueden complicar el diagnóstico diferencial.
de propofol a dosis bajas y bolos intermitentes de ketamina (para Como se ha mencionado antes, la ketamina y otros antago-
analgesia) de dosis inferiores a 3 mmg/kg392 o en infusión de 0,15 a nistas de los receptores NDMA acentúan la apoptosis en el cerebro
0,3 mg/kg/min, proporciona excelentes sedación, analgesia y recupe- de animales recién nacidos, aunque aún no se conocen las impli-
ración (v. cap. 68). También se puede considerar el uso de ketamina caciones clínicas de este hallazgo. Por último, el conservante de la
para la sedación de pacientes en la unidad de cuidados intensivos ketamina, el clorabutanol, ha demostrado ser neurotóxico, de ahí
debido a la combinación de efectos sedantes y analgésicos y a sus que la administración subaracnoidea esté contraindicada399. Por el
favorables efectos hemodinámicos. Aunque polémica, una reciente mismo motivo, el fármaco no se debe administrar por vía epidural.
revisión sobre el uso de la ketamina en pacientes con lesiones craneo- La ketamina S+ está disponible en forma de solución sin conser-
encefálicas ha concluido que «el uso de la ketamina es seguro en los vante. La Food and Drug Administration no ha aprobado el uso
pacientes con alteraciones neurológicas en condiciones de ventilación intratecal ni epidural de este fármaco.
controlada, con la administración concomitante de un agonista de los
receptores del GABA y evitando el óxido nitroso»393.
Etomidato
Dosis y vías de administración
Antecedentes históricos
La ketamina se ha empleado por vía intravenosa, intramuscular,
transcutánea, oral, nasal y rectal, así como la solución sin conservan-
tes por vía epidural o intratecal394. La utilización clínica más habitual Entre las propiedades del etomitado se encuentran la estabilidad
es la vía intravenosa, y también la intramuscular, de tal manera que hemodinámica, una mínima depresión respiratoria, protección cere-
el fármaco alcanza rápidamente niveles terapéuticos. La dosis depende bral y características farmacocinéticas que permiten una recupera-
del efecto terapéutico que se desea obtener y de la vía de administra- ción rápida después de una dosis única y de una infusión continua.
ción. En la tabla 16-9 se muestran las dosis que suelen recomendarse En animales, el etomidato ha demostrado tener un margen de segu-
por vía intravenosa e intramuscular para las distintas aplicaciones ridad (dosis media eficaz/dosis media letal [DE50/DL50]) más amplio
terapéuticas308. La administración intranasal presenta un inicio de que el tiopental (26,4 frente a 4,6)400. Estas propiedades llevaron al
acción cercano al de la administración i.v.; una dosis oral de 3 a 10 mg/ uso generalizado del etomidato para la inducción y el mantenimiento
kg produce un efecto sedante a los 20-45 minutos. de la anestesia, así como para la sedación prolongada en enfermos
Para la sedación, la ketamina se puede administrar por vía intra- muy graves. El entusiasmo que el etomidato despertó entre los anes-
muscular en dosis de 2 a 4 mg/kg. Asimismo, se ha administrado por tesiólogos fue empañado cuando se publicó que el fármaco podía
vía oral en dosis de 3-10 mg/kg, y se ha comprobado que con 6 mg/kg producir una inhibición temporal de la síntesis de esteroides después
se consigue una sedación adecuada en 20-25 minutos, y que con 10 mg/ de una única dosis y de la infusión401,402. Este efecto, junto con otras
kg se obtenía sedación en el 87% de los niños a los 45 minutos395,396. pequeñas complicaciones (p. ej., dolor en el sitio de inyección, trom-
inducción es de 0,2-0,6 mg/kg407, y debe reducirse si se usa preme-

dicación con un opiáceo, una benzodiazepina o barbitúricos. El
inicio de la anestesia tras la dosis habitual de inducción de 0,3 mg/
kg es rápida (la circulación entre el brazo y el cerebro) y equivalente
a la que se obtiene con la inducción con tiopental o metohexital407.
Existe una relación lineal entre la duración de la anestesia después
de una única dosis de inducción y la dosis (cada 0,1 mg/kg que se
administra consigue unos 100 segundos de pérdida de conscien-
cia)408. Las dosis repetidas de etomidato, ya sea como bolo o como
infusión, prolongan la duración de la hipnosis. La recuperación tras
dosis múltiples o una infusión de etomidato suele ser rápida409-411.
Figura 16-16 Estructura del etomidato, un derivado imidazólico. Si se añade una pequeña dosis de fentanilo al etomidato, con el fin
de realizar procedimientos quirúrgicos cortos, la dosis necesaria de
etomidato disminuye y se produce un despertar más precoz. En los
boflebitis superficial, mioclonías y una incidencia relativamente niños, se ha logrado la inducción con etomidato rectal de 6,5 mg/
elevada de náuseas y vómitos) provocaron la publicación de nume- kg. La hipnosis se produce a los 4 minutos. Con esta dosis del
rosos artículos403,404 que cuestionaban el uso del etomidato en la prác- fármaco no se dan alteraciones hemodinámicas, y la recuperación
tica de la anestesia moderna. La utilización de este fármaco disminuyó sigue siendo rápida412.
de forma significativa después de estas publicaciones, pero ha vuelto Se han diseñado diversos esquemas de infusión con objeto
a crecer debido al redescubrimiento de su perfil fisiológico benefi- de utilizar el etomidato como fármaco de mantenimiento para el
cioso junto al hecho de que no se ha publicado ningún informe más componente hipnótico de la anestesia. La mayoría de los regímenes
sobre la presencia de supresión adrenocortical clínicamente signifi- intentan alcanzar concentraciones plasmáticas de 300-500 ng/ml,
cativa tras las dosis de inducción o de infusiones breves. que es la concentración necesaria para la hipnosis413. Se han usado
con éxito infusiones de 2 y 3 estadios. Estos regímenes consisten
en una infusión inicial rápida de 100 mg/kg/min durante 10 minutos,
Características fisicoquímicas seguida de 10 mg/kg/min414 o 100 mg/kg/min durante 3 minu
tos, 20 mg/kg/min durante 27 minutos, y después 10 mg/kg/min415.
El etomidato es un derivado imidazólico (pentil-etil-1H-imidazol-5 car La pérdida de consciencia con estas técnicas tiene lugar a los
boxilato sulfato R+). Su estructura química está representada en la 100-120 segundos415. La infusión suele detenerse 10 minutos antes
figura 16-16. Su peso molecular es de 342,36 kD179. El etomidato existe del momento en el que se desee el despertar del paciente415.
como dos isómeros, pero sólo el isómero (+) tiene actividad hipnó-
tica179. Es insoluble en agua e inestable en una solución neutra. Se ha
formulado con distintos solventes. En Estados Unidos se comercializa Farmacocinética
como una solución a 2 mg/ml con propilenglicol (35% del volumen),
con un pH de 6,9 y una osmolalidad de 4.640 mOsm/l. En Europa, se Se ha estudiado la farmacocinética del etomidato después de la admi-
ha introducido una nueva formulación del etomidato en emulsión nistración de un único bolo y tras una infusión continua (v. tabla
lipídica para intentar reducir algunos de sus efectos secundarios405. Al 16-1)416. En la figura 16-17 se representa la desaparición plasmática en
contrario de lo que sucede con el tiopental, el etomidato no precipita el tiempo después de la administración de un bolo de 0,3 mg/kg. La
cuando se mezcla con otros fármacos, como los bloqueantes muscu- cinética del etomidato se ajusta a un modelo tricompartimental abierto.
lares, los fármacos vasoactivos o la lidocaína406. El fármaco posee una semivida de distribución inicial de 2,7 minutos,
una semivida de redistribución de 29 minutos y una semivida de eli-
minación de 2,9-5,3 horas416. El etomidato tiene un gran aclaramiento
Metabolismo, inducción y mantenimiento
de la anestesia
El etomidato se metaboliza en el hígado, sobre todo mediante hidró-

lisis del éster, formando el ácido carboxílico del etomidato (el princi-
pal metabolito), o por N-desalquilación179. El principal metabolito es
inactivo406. Sólo el 2% del fármaco se excreta sin modificar, y el resto
lo hace como metabolitos por el riñón (85%) y por la bilis (13%)406.
Se ha utilizado el etomidato tanto para la inducción como
para el mantenimiento de la anestesia (tabla 16-10). La dosis de
Tabla 16-10 Usos y dosis del etomidato
Inducción de anestesia 0,2-0,6 mg/kg i.v.

general
Mantenimiento de 10 mg/kg/min i.v. con N2O y un opiáceo

anestesia general
Sedación y analgesia Limitada a breves períodos de sedación debido plasmáticos de etomidato después de una dosis de inducción de 0,3 mg/kg.
a la inhibición de la síntesis de corticoides La concentración plasmática necesaria para la hipnosis y la amnesia durante
la cirugía es de 300-500 ng/ml; el despertar se suele producir con niveles por
N2O, óxido nitroso. debajo de 225 ng/ml.
hepático (18 a 25 ml/kg/min), con una razón de extracción hepática que estructuras más profundas, como el tronco del encéfalo, no estén
de 0,5 ± 0,9407,413. Por tanto, los fármacos que afecten al flujo sanguíneo protegidas de la isquemia con el etomidato431.
hepático modificarán su semivida de eliminación. La redistribución es El etomidato provoca en el EEG cambios similares a los que
el mecanismo en virtud del cual el efecto del bolo de etomidato se causan los barbitúricos432. Existe un aumento inicial de la amplitud
disipa, de ahí que la alteración de la función hepática no alterará de de las ondas alfa, con salvas picudas de ondas beta seguidas de una
forma significativa la recuperación del efecto hipnótico tras una dosis mezcla de ondas delta y zeta. Después del inicio de los períodos de
de inducción. El 75% del etomidato está unido a proteínas417. Las salvas-supresión existe una actividad predominante de ondas delta432.
enfermedades que alteran las proteínas séricas (p. ej., las enfermedades La ausencia de ondas beta en la fase inicial de la inducción con el
renales o hepáticas) modifican la fracción libre y pueden aumentar el etomidato es la principal diferencia entre los cambios electroencefa-
efecto farmacodinámico de una dosis determinada417. En un modelo lográficos y la inducción con tiopental432. El etomidato se ha aso-
de shock hemorrágico en cerdos, con una presión media de 50 mmHg, ciado a convulsiones de tipo gran mal433,434, y se ha observado que

no se alteró ni la farmacodinámica ni la farmacocinética del etomi- produce un aumento en la actividad electroencefalográfica de los
dato418. Este hallazgo contrasta con los llamativos cambios que con este focos epileptogénicos. Se ha considerado que esto es útil en el rastreo
mismo modelo se observan con otros anestésicos intravenosos. intraoperatorio de los focos epilépticos antes de la ablación quirúr-
En pacientes con cirrosis, el volumen de distribución se gica434. El fármaco se asocia asimismo a una incidencia elevada de
duplica, pero el aclaramiento es normal. Como resultado, la semi- movimientos mioclónicos409,410. Se cree que estas mioclonías no se
vida de eliminación es el doble de la normal419. Es probable que la asocian a actividad convulsiva en el EEG432. Se estima que los movi-
semivida de distribución inicial y el efecto clínico no se modifiquen. mientos mioclónicos son consecuencia de actividad en el tronco del
Las edades avanzadas se asocian a un menor volumen de distribu- encéfalo, o bien en estructuras cerebrales profundas.
ción inicial y a una reducción del aclaramiento del etomidato420. La El efecto del etomidato en los potenciales evocados auditivos
semivida de eliminación relativamente corta y el rápido aclaramiento es similar al que se produce con los anestésicos inhalatorios, con
hacen que sea apropiado para su administración como dosis única, un aumento de la latencia y una disminución de la amplitud de los
como múltiples dosis, o como infusión continua. componentes corticales precoces (Pa y Nb), que son dependientes
de la dosis435.
Farmacología Efectos en el sistema respiratorio

El etomidato tiene menos efectos sobre la ventilación que otros anes-
Efectos en el sistema nervioso central tésicos utilizados para la inducción de la anestesia. No induce la libe-
El principal efecto del etomidato en el SNC es la hipnosis, que se con- ración de histamina ni en pacientes sanos ni en los que tienen la vía
sigue en el tiempo que tarda la circulación entre el brazo y el cerebro, respiratoria reactiva436. La respuesta ventilatoria al dióxido de carbono
después de una dosis de inducción normal (0,3 mg/kg)407. El etomidato se encuentra disminuida, pero el impulso ventilatorio a cualquier
no tiene actividad analgésica. La concentración plasmática necesaria concentración de dióxido de carbono es mejor con el etomidato que
durante el mantenimiento de la anestesia es aproximadamente de 300- con una dosis equipotente de metohexital226. La inducción con etomi-
500 ng/ml, para la sedación es de 150-300 ng/ml, y para el despertar es dato provoca un breve período de hiperventilación, al que en ocasio-
de 150-250 ng/ml (v. fig. 16-17)413,414,416. No se conoce de forma com- nes sigue un período igualmente breve de apnea437, que causa un ligero
pleta el mecanismo en virtud del cual el etomidato produce la hipnosis, aumento (≈15%) de la Paco2, pero que no altera la Pao2438. La inci
pero al parecer está relacionado con el sistema GABA-adrenérgico, si dencia de apnea se modifica si se emplea premedicación439. La induc-
bien se cree que existen otros sistemas implicados. Se puede antagoni- ción con etomidato puede acompañarse de hipo o de tos, y su incidencia
zar su efecto mediante los antagonistas del GABA421. En general, se es similar a la que se observa con la inducción con metohexital407.
piensa que el mecanismo de acción del etomidato es muy similar al En modelos de laboratorio, parece que el etomidato tiene la
que se ha descrito para el propofol (v. más arriba)422. Se cree que para misma eficacia que el propofol a la hora de relajar los anillos traqueales
el efecto hipnótico del etomidato son más relevantes las subunidades contraídos con anterioridad, pero es menos eficaz que el propofol para
b2 y b3 del receptor GABAA, que la subunidad a142,423. evitar la contracción del anillo traqueal por los agonistas muscaríni-
A dosis de 0,2-0,3 mg/kg, el etomidato reduce el flujo sanguí- cos440. Los efectos del etomidato en el tono vascular pulmonar son
neo cerebral (en un 34%) y el consumo metabólico cerebral de similares a los que se observan con la ketamina y con el propofol441.
oxígeno (en un 45%) sin alterar la presión arterial media424. Por
tanto, la presión de perfusión cerebral se mantiene o se incrementa, Efectos en el sistema cardiovascular
y existe un beneficio neto en la relación entre el aporte y la demanda El etomidato tiene un mínimo efecto en el sistema cardiovascular, lo
de oxígeno cerebral424. Cuando se administra a dosis lo suficiente- que lo convierte en un fármaco de inducción distinto a los otros
mente altas para producir un trazado de salvas-supresión en el EEG, anestésicos de inicio rápido (v. tabla 16-2)442,443. La administración de
el etomidato desciende de forma aguda la PIC en un 50% en pacien- una dosis de inducción de 0,3 mg/kg a pacientes con cardiopatía para
tes que con anterioridad presentaban un aumento de la PIC, de cirugía no cardíaca apenas produce cambios en la frecuencia car-
manera que ésta retoma valores casi normales425,426. La disminución díaca, la presión arterial media, la presión media de la arteria pulmo-
en la PIC se mantiene en el período inmediatamente posterior a la nar, la presión de enclavado capilar, la presión venosa central, el
intubación426. Para mantener el efecto del etomidato en la PIC, hay volumen de eyección, el índice cardíaco, las resistencias vasculares
que mantener una velocidad de infusión alta (60 mg/kg/min)427. Al pulmonares y las sistémicas442. Una dosis relativamente alta de eto-
contrario de lo que ocurre con otros fármacos neuroprotectores, midato, de 0,45 mg/kg (que supone un 50% más del que se utiliza
como el tiopental, la reducción en la PIC y el mantenimiento del para la inducción)444, produce mínimos cambios en los parámetros
trazado de salvas-supresión no se asocian a una caída en la presión cardiovasculares. En pacientes con cardiopatía isquémica o con val-
arterial media426. Después de la administración del etomidato se vulopatías, el etomidato (0,3 mg/kg) tampoco provoca grandes alte-
conserva la reactividad vascular427, por lo que la hiperventilación raciones en los parámetros cardiovasculares442. En enfermos con
reducirá aún más la PIC si ésta se emplea junto con el etomidato. En valvulopatía mitral o aórtica, pueden producirse alteraciones más
animales, este fármaco ha disminuido el daño cerebral tras episodios significativas en la presión arterial media (una disminución de aproxi-
de isquemia cortical aguda428,429. Otros investigadores no comparten madamente el 20%)438 que en pacientes sin valvulopatía. Después de
estos hallazgos sobre sus cualidades neuroprotectoras430. Es posible la dosis de inducción (18 mg) y de infusión (2,4 mg/min), el etomidato
provoca una disminución del 50% del flujo sanguíneo al miocardio adrenocortical446, por lo que comenzó a extenderse la preocupación
y del consumo de oxígeno, y un aumento del 20-30% de la saturación del uso de etomidato para la inducción de la anestesia403. No se han
de oxígeno de la sangre del seno coronario108. La relación entre el realizado estudios prospectivos a gran escala, pero muchos estudios
aporte y la demanda de oxígeno al miocardio se mantiene bien. Esto pequeños han aportado algunos datos sobre la naturaleza exacta de la
tiene un mínimo efecto en el intervalo QT445. supresión adrenocortical después de una dosis de inducción.
La estabilidad hemodinámica que se observa con el uso del Duthie y cols.449 demostraron que en un grupo de pacientes
etomidato puede en parte deberse a que carece de efecto sobre el sanos que iban a someterse a un procedimiento de cirugía menor, la
sistema nervioso simpático y sobre la función de los barorreceptores122. media de los valores mínimos de cortisol plasmático era ligeramente
Sin embargo, el etomidato, que carece de acción analgésica, no suprime menor que los valores previos a la inducción, y esto duraba más de
del todo la respuesta simpática a la laringoscopia y a la intubación. 1 hora después de la intervención. La media de los valores mínimos
de cortisol se encontraba dentro del rango normal. La 11-desoxicor-
Efectos endocrinos ticosterona, sustrato de la 11b-hidroxilasa inhibida por el etomidato,
Ledingham y Watt401, en 1983, fueron los primeros autores que alcanzaba valores máximos superiores a los observados en el grupo
mostraron preocupación sobre los efectos endocrinos del etomi- control con tiopental449. En otro grupo, pacientes sometidos a cirugía
dato en enfermos de la UCI que habían recibido infusiones de este traumatológica recibieron etomidato para la inducción de la aneste-
fármaco de larga duración. Dichos autores postularon que la supre- sia, seguido de una infusión de etomidato (dosis total media de
sión adrenocortical secundaria a la infusión prolongada de etomi- 68 mg). Se documentó que se producía una supresión adrenocortical
dato era la causa de una mayor mortalidad401. temporal, detectada por una respuesta disminuida a la estimulación
Los efectos endocrinos específicos que se observan con el eto- con ACTH, durante las 6 horas siguientes a la intervención, que
midato son una inhibición reversible dependiente de la dosis de la volvía a los valores normales a las 20 horas de la intervención. Los
enzima 11b-hidroxilasa, que convierte el 11-desoxicortisol en cortisol, niveles postoperatorios del cortisol en el grupo de pacientes a los que
y tiene un efecto menor en la 17a-hidroxilasa (fig. 16-18)446,447. Esta se administró el etomidato no tenían diferencias significativas con
inhibición produce un aumento en los precursores del cortisol, 11-des- los del grupo que recibió midazolam para la inducción. Al igual que
oxicortisol y 17-hidroxiprogesterona, así como en la ACTH. El bloqueo en el estudio de Duthie y cols.449, los niveles medios de cortisol en el
de la 11b-hidroxilasa y, en menor medida, de la 17a-hidroxilasa446, grupo del etomidato se situaron en el rango normal en todos los
parece estar relacionado con la unión del radical libre imidazol del momentos posteriores a la intervención450.Otros estudios han mos-
etomidato al citocromo P450447,448. Este bloqueo provoca una inhibi- trado resultados similares cuando se estudian las dosis de inducción
ción de la síntesis del ácido ascórbico, que es necesario para la pro- de etomidato, y ninguno ha descrito consecuencias adversas secun-
ducción de los esteroides en los seres humanos448. El bloqueo de la darias a la breve supresión adrenocortical402,446.
enzima 11b-hidroxilasa dependiente del citocromo P450 también En todos los trabajos prospectivos en los que se documentó
reduce la producción de los mineralcorticoides y aumenta los inter- supresión adrenocortical sin asociar ninguna consecuencia clínica
mediarios (11-desoxicorticosterona)402,404. Los suplementos de vita- no se concluyó que el etomidato era seguro. La razón fue que estos
mina C restablecen los niveles de cortisol a valores normales después estudios no se realizaron en procedimientos asociados a mucho
del uso de etomidato448. Incluso tras la administración de un único estrés, en los que puede ser deseable el beneficio de un nivel alto
bolo de etomidato se observó que se producía una mínima supresión de cortisol, como respuesta al estrés, y pueda resultar perjudicial
el bloqueo por el etomidato de la respuesta a la ACTH. En 1994,
se comparó el nivel de cortisol durante y después de realizar cirugía
de derivación de las arterias coronarias en enfermos que recibían
anestesia intravenosa total con etomidato/fentanilo (dosis media
de etomidato de 87 ± 3 mg) frente a midazolam/fentanilo. Salvo en
la primera hora después de la inducción, los niveles de cortisol
fueron similares o mayores en el grupo del etomidato que en el del
midazolam, un hallazgo que indica que la capacidad del organismo
de responder al estrés quirúrgico estaba intacta incluso tras la
administración de dosis relativamente elevadas de etomidato.
Dicho estudio constituye una prueba de que el etomidato es un
fármaco que podría ser seguro incluso en cirugía mayor451.
Para resumir se puede decir que hay tres hechos que sugieren
que la supresión adrenocortical temporal después de las dosis de
inducción del etomidato no tiene importancia clínica: 1) aunque existe
un caso, cuestionable, de una supresión aguda sintomática suprarrenal
postoperatoria en un paciente de 74 años de edad de la UCI452, no se
conoce ningún otro trabajo que describa resultados negativos asocia-
dos a la inducción con etomidato, y ello a pesar de que se ha utilizado
en millones de pacientes; 2) después de la inducción con etomidato,
el nivel mínimo de cortisol suele mantenerse dentro del rango normal,
y la supresión adrenocortical es a menudo un fenómeno de duración
corta, y 3) la cirugía que genera mucho estrés se puede realizar con la
supresión adrenocortical que produce el etomidato.
Otros efectos
El etomidato mantiene la estabilidad hemodinámica y causa una
Figura 16-18 Vías de la biosíntesis del cortisol y la aldosterona. Se
mínima depresión respiratoria, pero se asocia a numerosos efectos
representan los lugares en los que el etomidato altera la síntesis de cortisol secundarios cuando se utiliza para la inducción, como náuseas y
y aldosterona, en la 11b-hidroxilasa (lugar principal) y en la 17a-hidroxilasa vómitos, dolor en el sitio de inyección, movimientos mioclónicos
(lugar secundario). e hipo. El etomidato se ha asociado a una incidencia elevada
(30-40%) de náuseas y vómitos409-411,439. Recientemente, se ha afir- tante mantener la presión de perfusión cerebral o coronaria. Si en los
mado que la incidencia de náuseas con el etomidato en emulsión pacientes politraumatizados se duda sobre la pérdida de volumen que
lipídica es similar a la observada con el propofol453. se ha producido, se puede realizar la inducción con etomidato. No se
Entre 48 y 72 horas después de la inyección del etomidato puede produce el efecto simpaticomimético que se observa en la inducción
aparecer tromboflebitis en la vena utilizada para la inyección454. La con ketamina, no existe depresión miocárdica directa y no se plantean
incidencia puede ser de hasta un 20% cuando se administra a través dudas en el diagnóstico diferencial del delirium posquirúrgico. Esto
de una vía intravenosa pequeña (de calibre 21). La inyección intraar- es especialmente significativo en pacientes en los que el traumatismo
terial de etomidato no se asocia a alteración local ni vascular. El dolor puede haber sido ocasionado por el uso de drogas, alcohol o ambos.
en el sitio de inyección tiene una incidencia similar a la del propofol175, Cuando se utiliza este fármaco en pacientes traumáticos, hay que tener
y se puede eliminar inyectando lidocaína (20-40 mg), justo antes de la en cuenta que la pérdida de consciencia per se puede asociarse a una
inyección de etomidato455. Se debe utilizar una vena grande para disminución de la influencia adrenérgica, y la propia ventilación con-

reducir el dolor en el sitio de la inyección. La incidencia de dolor en trolada puede exacerbar la disminución de la precarga (v. cap. 62).
el sitio de la inyección oscila entre 0 y 50%. La formulación lipídica Ambos factores pueden conducir a una importante disminución de la
del etomidato se asocia a una incidencia mucho menor de dolor en el presión arterial durante la inducción, a pesar de que el etomidato no
sitio de inyección, de tromboflebitis y de liberación de histamina456. tenga efectos cardiovascualres directos.
La incidencia de movimientos musculares (mioclonías) y de Durante la infusión, se mantienen el estado hemodinámico
hipo es también muy variable (0-70%). La incidencia de mioclonías y la ventilación espontánea294. La incidencia de dolor en el sitio de
con premedicación se puede reducir con un narcótico o con inyección, mioclonías y tromboflebitis disminuye si se usa una
0,015 mg/kg de midazolam administrado 90 segundos antes de la técnica de infusión413,462.
inducción457. El etomidato potencia el bloqueo neuromuscular de En pacientes hemodinámicamente inestables puede darse
los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes458. In vitro, sedación breve con etomidato, como en el caso de pacientes que
dicho fármaco inhibe la sintetasa del ácido aminolevulínico, pero requieren cardioversión175, o en pacientes con infarto de miocardio
se ha administrado a pacientes con porfiria sin que haya inducido agudo o angina inestable que precisan sedación para ser sometidos
ataques agudos de este trastorno459. a intervenciones de cirugía menor463, o en aquellos que precisen
El excipiente del etomidato, el propilenglicol, también se ha intubación en urgencias o en la UCI. Cuando se utiliza para el
relacionado a algunos efectos secundario. Se ha descrito el desa- tratamiento electroconvulsivo, el etomidato puede causar convul-
rrollo de una discreta hemólisis405. Además, las infusiones prolon- siones de mayor duración que las que se producen con otros hip-
gadas se han relacionado con toxicidad por propilenglicol (un nóticos464. Cuando apareció el etomidato, se popularizó la sedación
estado hiperosmolar)460. prolongada de los pacientes en la UCI con dicho fármaco; sin
embargo, hoy en día, esta indicación está contraindicada debido a
la inhibición en la producción de glucocorticoides y de mineral-
Usos corticoides, con el consiguiente aumento de la mortalidad401,403,465.
El etomidato está especialmente indicado en pacientes con enferme-

dades cardiovasculares, vía respiratoria reactiva, hipertensión intracra-
neal o cualquier asociación de estas enfermedades que aconseje emplear
un fármaco de inducción con efectos secundarios fisiológicos escasos Agonistas a-adrenérgicos:
o beneficiosos. La estabilidad hemodinámica obtenida con el etomi-
dato es una característica exclusiva de este fármaco si se compara con
dexmedetomidina
el resto de los fármacos para inducción anestésica de inicio rápido.
El etomidato se ha utilizado sobre todo en pacientes graves. En Antecedentes históricos
numerosos estudios, se ha usado para la inducción de la anestesia en
pacientes con compromiso cardiovascular que iban a ser sometidos Los agonistas a2-adrenérgicos producen sedación, ansiólisis e hipno-
a cirugía de derivación de las arterias coronarias o a cirugía de las sis, además de analgesia y simpaticólisis. La idea inicial del uso de los
válvulas cardíacas, en los que era necesaria inducción de anestesia agonistas a2 en anestesia surgió de las observaciones que se hicieron
general para realizar angioplastia transluminal coronaria percutánea, durante la anestesia de pacientes que estaban siendo tratados con
reparación de aneurismas aórticos y cirugía torácica. Cuando se clonidina466,467. Se afirmó que la clonidina causaba una reducción de
utiliza en combinación con fentanilo, la dosis se ajusta hasta 0,6 mg/ la concentración alveolar mínima (CAM) de halotano468. La dexme-
kg para mantener la presión arterial y la frecuencia cardíaca en un detomidina es un agonista a2 mucho más selectivo, con una selectivi-
rango estrecho; se puede asegurar la presión de perfusión coronaria dad 1.600 veces mayor para el receptor a2 que para el receptor a1. En
en estos pacientes con afectación de las arterias coronarias, con lo que Estados Unidos fue introducida en la práctica clínica en 1999, y apro-
se atenúa la respuesta a la intubación y se evita un estrés innecesario. bada por la FDA únicamente para sedaciones de corta duración (<24
El inicio rápido, la recuperación rápida, y el mantenimiento de la horas) en pacientes adultos de la UCI en ventilación mecánica. Actual-
presión arterial en estos pacientes que a menudo tienen una situación mente, se utiliza la dexmedetomidina fuera de la UCI en varios con-
hemodinámica delicada, junto al mantenimiento de la respiración textos no aprobados que incluyen sedación y analgesia adyuvante en
espontánea, hacen del etomidato una elección aceptable para la carel quirófano, sedación en procedimientos diagnósticos y terapéuticos
dioversión175, aunque se ha descrito un episodio en el que las mioclo- y para otras aplicaciones, tales como tratamiento de síndrome de
nías interfirieron con la monitorización electrocardiográfica461. abstinencia y desintoxicación en pacientes adultos y pediátricos469,470.
En la actualidad no disponemos de pruebas definitivas sobre el
efecto neuroprotector del etomidato en el ser humano, pero la com-
binación de los datos en animales y las descripciones anecdóticas del Características fisicoquímicas
uso eficaz del etomidato en procedimientos quirúrgicos como la liga-
dura de aneurismas gigantes, convierten al etomidato en una elección La dexmedetomidina es el d-enantiómero de la medetomidina, una
razonable durante la inducción para procedimientos neuroquirúrgi- sustancia que se utilizó durante muchos años para sedación y anal-
cos414,426,428. Además, debe considerarse su uso como anestésico para gesia en veterinaria471. Presenta un alto grado de especificidad para
reducir una PIC incrementada en casos en los que también es impor- el a2 receptor (a2/a1 1.600:1) en comparación con la clonidina
2-3 horas, con una semivida dependiente del medio que oscila entre
4 minutos después de una infusión de 10 minutos, y 250 minutos tras
una infusión de 8 horas. Los pacientes sedados después de la inter-
vención con dexmedetomidina muestran una farmacocinética muy
similar a la de los voluntarios476.
Figura 16-19 Estructura química de la dexmedetomidina.

Farmacología
(a2/a1 200:1), lo que la convierte en un a2 agonista total472. La dex- La dexmedetomidina es un a2 agonista no selectivo. Los adreno-
medetomidina pertenece a la subclase imidazoles de agonistas del rreceptores a2 son proteínas G transmembrana. Las vías intracelu-
receptor a2, al igual que la clonidina. En la figura 16-19 se muestra lares incluyen la inhibición de la adenilatociclasa y la modulación
su estructura química. Presenta una plena solubilidad en agua. de canales iónicos. Se han descrito tres subtipos de adrenorrecep-
tores a2 en seres humanos: a2A, a2B y a2C (fig. 16-20)477. Los recepto
res adrenérgicos a2A se encuentran distribuidos fundamentalmente
Metabolismo y farmacocinética en la periferia, mientras que los a2B y los a2C se encuentran en el
cerebro y la médula espinal. Los receptores adrenérgicos a2A post-
La dexmedetomidina se distribuye con rapidez, se metaboliza en el sinápticos de la vascularización periférica producen vasoconstric-
hígado, y se excreta por la orina y las heces. Sufre conjugación (41%), ción, mientras que los adrenorreceptores a2 presinápticos inhiben
N-metilación (21%), o hidroxilación seguida de conjugación. El 94% la liberación de noradrenalina, con la potencial inhibición de dicha
de la dexmedetomidina está unida a proteínas, y la relación de la vasoconstricción. La respuesta global a los agonistas de receptores
concentración en la sangre y en el plasma es de 0,66. La dexmedeto- adrenérgicos a2A está relacionada con la estimulación de los adre-
midina ejerce un profundo efecto en los parámetros cardiovasculares norreceptores a2 localizados en el SNC y en la médula espinal.
y, por tanto, puede alterar su propia farmacocinética. A dosis altas, Dichos receptores están involucrados en los efectos de simpaticó-
provoca una marcada vasoconstricción que, probablemente, reduce lisis, sedación y antinocicepción producidos por los receptores
el volumen de distribución del fármaco. Así pues, la dexmedetomi- adrenérgicos a2A478.
dina muestra una farmacocinética no lineal473. Dyck y cols.474 descri-
bieron que, dentro de este rango, la farmacocinética en voluntarios Efectos sobre el sistema nervioso central
podía describirse como un modelo tricompartimental (v. tabla 16-1). Sedación
Estos parámetros farmacocinéticos no se alteran por la edad, el peso, Los agonistas a2 producen un efecto sedante e hipnótico gracias al
ni la insuficiencia renal, pero el aclaramiento está en función de la efecto que ejercen en los receptores a2 del locus ceruleus, y su efecto
altura473,475. La semivida de eliminación de la dexmedetomidina es de analgésico a través de los receptores a2 situados en el locus ceruleus
Figura 16-20 Diferentes funciones fisiológicas de los a2 adrenorreceptores. La parte superior de la imagen representa los tres subtipos de receptores a2 que
actúan como receptores presinápticos de retroalimentación inhibitoria de la liberación de noradrenalina y adrenalina por las neuronas periféricas y centrales
del adulto. Además, se ha observado un asa de retroalimentación negativa en la glándula suprarrenal. Se ha implicado a los receptores a2B en el desarrollo del
sistema vascular placentario durante el desarrollo prenatal. En la parte inferior de la imagen se enumeran una serie de efectos fisiológicos asociados a los
distintos adrenorreceptores a2. (De Paris A, Tonner PH: Dexmedetomidine in anaesthesia. Curr Opin Anaesthesiol 18:412-418, 2005.)

Figura 16-21 Se ha demostrado que la dexmedetomidina induce un patrón de sueño no REM. La estimulación del locus caereuleus (LC) por la
dexmedetomidina (diagrama derecho) libera la inhibición que el LC produce sobre el núcleo preóptico ventrolateral (POVL). A continuación, el POVL libera
ácido g-aminobutírico (GABA) sobre el núcleo tuberomamilar (NTM). Esto inhibe la liberación de la histamina, promotora del estado de alerta/despertar sobre la
corteza y el prosencéfalo, induciendo así la pérdida de consciencia. APF, area perifornical; RD, rafe dorsal. (De Ebert T, Maze M: Dexmedetomidine: Another
arrow for the clinician’s quiver. Anesthesiology 101:569-570, 2004.)
y en la médula espinal479. Debe señalarse que la calidad de la sedación en la UCI)485. La dexmetomidina puede producir una profunda seda-
que produce la dexmedetomidina parece ser distinta a la que provo- ción, y se ha utilizado como anestesia i.v. total con dosis 10 veces
can otros fármacos sedantes que actúan sobre los sistemas GABA. Se superiores a las del rango normal para la sedación486.
ha descrito que los pacientes a los que se les administra una infusión Los agonistas a2 tienen la ventaja de que sus efectos se pueden
de dexmedetomidina como parte de su régimen de sedación en el revertir fácilmente por los antagonistas a2 adrenérgicos (p. ej., el
postoperatorio en la UCI son fácilmente despertables y capaces de atipamezol)487. El atipamezol no está aprobado al día de hoy para su
responder a órdenes y cooperar, aunque permanezcan con intubación uso en seres humanos. Al igual que otros receptores adrenérgicos,
endotraqueal. Cuando no se les molesta, los pacientes vuelven a dor- los agonistas a2 producen tolerancia después de su administración
mirse inmediatamente480. A pesar de que con la dexmedetomidina se durante períodos prolongados488. Como la dexmedetomidina sólo se
consiguen niveles de sedación profundos, la depresión respiratoria es ha aprobado por la FDA para sedaciones de corta duración (de hasta
limitada, lo que proporciona amplios márgenes de seguridad481. Esta 24 horas), la tolerancia, la dependencia o la adicción no constituyen
característica permite realizar test de «despertar diario» de forma un problema. Por el contrario, la dexmedetomidina se puede utilizar
segura. Estas pruebas críticas, que consisten en retirar a los pacientes para tratamiento de adicciones; se ha utilizado para la desintoxica-
de la UCI en ventilación asistida todos los fármacos sedantes para ción rápida de los opioides, la privación de cocaína y la tolerancia
valorar su estado mental y ajustar la sedación, acorta la duración de iatrogénica, tras sedación prolongada, con benzodiazepinas u opioi-
la ventilación y de la estancia en la UCI482. des489. En animales, la dexmedetomidina, al contrario que los opioides,
Los agonistas a2 ejercen sus efectos sedantes actuando sobre no produce hiperalgesia ni alodinia después de su suspensión490. Las
las vías que promueven el sueño de forma endógena (v. fig. 16-21). ratas que presentaban tolerancia a la morfina también mostraron
La dexmetomidina produce una disminución de la actividad de las una menor eficacia a los efectos hipnóticos y analgésicos de la dex-
proyecciones del locus ceruleus al núcleo preóptico ventrolateral. Esta medetomidina. A medida que se mejoraba la tolerancia a los opioi-
acción aumenta la liberación GABAérgica y de galanina en el núcleo des, se recuperaba antes el efecto hipnótico de la dexmedetomidina,
tuberomamilar y, como consecuencia, reduce la liberación de hista- con lo que se recuperaba su efecto analgésico491. Estos datos indican
mina en las proyecciones corticales y subcorticales483. Los agonistas que posiblemente exista una tolerancia cruzada entre receptores.
a2 parecen inhibir el paso de iones por los canales de calcio de tipo
L y P, y facilitan el paso a través de los canales de calcio dependientes Analgesia
de voltaje activados por potasio484. Se especula con que la similaridad Los efectos analgésicos de la dexmedetomidina son complejos. Los
entre el sueño natural (sin movimientos rápidos de ojos, no-REM) y agonistas a2 tienen un efecto analgésico cuando se inyectan por vía
la hipnosis inducida por la dexmedetomidina mantiene la función intratecal o epidural492. La administración de clonidina en el neuroeje
cognitiva e inmunológica en los estados de privación de sueño (como es útil en el dolor agudo, dolor oncológico y dolor neuropático493,494.
La dexmedetomidina administrada intratecal en ovejas reduce la siva de la PAM y un incremento de la Paco2507. Las disminuciones
presión arterial en 1 minuto. Cuando se administra en el espacio del FSC no se acompañaban de una reducción en el consumo meta-
epidural, difunde rápidamente al LCR (en un estudio, el 22% de la dosis bólico cerebral de oxígeno (CRMO2). A pesar de la importante dis-
inyectada fue identificada en el LCR)495. Sus efectos sobre la presión minución del FSC que se produce con la dexmedetomidina, no se
arterial tienen un inicio más lento tras la administración epidural que observó evidencia de isquemia cerebral en un modelo canino551. En
tras la administración intratecal. Los efectos epidurales se aprecian a un estudio prelimimar en pacientes sometidos a cirugía vascular
los 5-20 minutos. Se cree que el sitio principal de la acción analgésica cerebral, no se encontraron evidencias de un efecto perjudicial sobre
se produce en la médula espinal495. Con el uso sistémico de la dexme- la oxigenación local de los tejidos cerebrales por la utilización de la
detomidina se produce un efecto ahorrador de narcóticos. En su uso dexmedetomidina508. Más recientemente, en un estudio realizado en
en la UCI, se ha producido una reducción del 50% de las necesidades seis voluntarios normales, se observó que la administración de dex-
de narcóticos en pacientes a los que se les administraba una infusión medetomidina para conseguir niveles séricos de 0,6 y 1,2 ng/ml (con
de dexmedetomidina en comparación con placebo480. y sin hiperventilación) producía la esperada reducción del FSC
Algunos de los efectos analgésicos sistémicos de la dexmedeto- con una reducción concomitante del consumo metabólico cerebral
midina se han atribuido a los efectos sedantes de confusión496. En de oxígeno (CRMO2)509. Estos hallazgos sugieren que se mantiene la
estudios de dolor realizados en seres humanos, los resultados de la relación entre el aporte y el consumo de oxígeno; no obstante, es
dexmedetomidina administrada por vía sistémica no han sido consis- preciso realizar estudios adicionales sobre cerebros lesionados.
tentes. En pacientes a los que se les administró dexmedetomidina se En un modelo de convulsiones en ratas, la dexmedetomidina
observaron reducciones leves en el dolor en pruebas de inmersión de mostró tener un gran efecto favorecedor de las convulsiones, lo que
la mano en agua helada497. Más recientemente, en un modelo de res- concuerda con los hallazgos previos de que la inhibición de la trans-
puesta al dolor térmico y eléctrico realizado en voluntarios, se observó misión noradrenérgica central facilita la aparición de convulsiones510.
que la dexmedetomidina no producía una reducción del dolor en el Este hallazgo, sin embargo, es contrario al efecto anticonvulsionante
rango de dosis clínica cuando los pacientes estaban conscientes485. Se observado en ratas después de convulsiones inducidas por ácido
han realizado estudios comparando el efecto analgésico de la dexme- caínico511. Hasta el momento no existen comunicaciones de casos de
detomidina con el del remifentailo. En un gráfico de intensidad de convulsiones en seres humanos. Se ha utilizado la dexmedetomidina
dolor frente al calor obtenido de un grupo de voluntarios, se observó en procedimientos neuroquirúrgicos en los que se realiza monitori-
que la dexmedetomidina era menos efectiva en la reducción del dolor zación neurofisiológica. En pacientes sometidos a craniotomías en los
(menos de una desviación derecha de la curva) que el remifentanilo. que se utilizaba dexmedetomidina intraoperatoriamente, la amplitud
La pendiente también era diferente, lo que sugiere un mecanismo de y la latencia de los potenciasles evocados corticales se afectaba en
acción diferente y un efecto de la sedación498. En el ámbito clínico, si grado mínimo508. También se ha demostrado que la dexmedetomi-
es probable que se produzca dolor y se va a utilizar dexmedetomidina, dina puede reducir la rigidez muscular tras la administración de altas
parece justificado añadir un narcótico. dosis de opioides512. En voluntarios en reposo, la dexmedetomidina
aumenta la secreción de la hormona de crecimiento de forma dosis-
Protección del sistema nervioso central y otros efectos dependiente, pero no tiene efecto en otras hormonas hipofisarias513,514.
en el sistema nervioso central La dexmetomidina produce amnesia dependiendo de la dosis. En las
Los efectos protectores del SNC no están bien definidos. En modelos concentraciones utilizadas para la sedación en clínica (es decir, 0,7 ng/
animales de isquemia cerebral incompleta y reperfusión, la dexme- ml) se conserva el recuerdo de imágenes prediseñadas. Si se incre-
detomidina reduce la necrosis cerebral y mejora la evolución neuro- menta la concentración de dexmedetomidina a 2 ng/ml se produce
lógica.En un modelo de isquemia focal en conejos,la dexmedetomidina una importante disminución de la capacidad de recordar y reconocer
administrada en dosis que reducen la CAM del halotano un 50% imágenes515.
producía menos daño neuronal que cuando se administraba única-
mente halotano a concentraciones de una CAM equiefectivas499. En Efectos en el sistema respiratorio
un modelo murino de ligadura unilateral de la carótida acompañada En pruebas realizadas en voluntarios se ha observado que la dex-
de hipotensión sistémica, la administración de dexmedetomidina medetomidina a concentraciones que producen una sedación con-
permitió una menor concentración de catecolaminas plasmáticas siderable disminuye la ventilación minuto, pero mantiene la
con un menor daño neurológico e histopatológico500. La idea más pendiente de la curva de la respuesta ventilatoria al CO2516. Los
aceptada es que la dexmedetomidina reduce el flujo intracerebral de cambios en la ventilación parecen similares a los que se observan
catecolaminas durante la lesión, con resultado de un menor daño del durante el sueño normal. Ebert y cols.515 infundían dexmedetomi-
tejido neural y un mejor pronóstico neurológico501. Otros autores dina hasta alcanzar concentraciones de 15 ng/ml en voluntarios con
han encontrado que no se produce reducción de las catecolaminas respiración espontánea, y no se apreció ningún cambio en el oxígeno
cerebrales tras la administración de dexmedetomidina durante la arterial ni en el pH. A concentraciones muy altas, la Paco2 aumenta
lesión502. La neuroprotección podría atribuirse a la modulación de en un 20%. La frecuencia respiratoria asciende con el incremento
proteínas proapoptósicas y antiapoptóticas341. Además, la reducción de la concentración (14-25 respiraciones/minuto)515. Cuando la
durante la lesión del neurotransmisor excitatorio glutamato podría dexmedetomidina y el propofol se ajustan para conseguir un efecto
explicar alguno de los efectos protectores503. sedante similar (índice biespectral [BIS] de 85), ninguno de ellos
No se han investigado las propiedades neuroprotectoras de la provoca cambios en la frecuencia respiratoria517. En un estudio
dexmedetomidina en seres humanos. Se sabe poco acerca de los realizado en voluntarios normales que comparaba los efectos que
efectos de la dexmedetomidina como fármaco único en la PIC o en sobre los parámetros respiratorios tenía el uso de remifentanilo o
el FSC. En una serie de pacientes que habían sido sometidos a cirugía de dexmedetomidina518, se observó que la respuesta ventilatoria a
hipofisaria, una concentración diana de 600 ng/ml de dexmedetomi- la hipercapnia no se afectaba incluso a dosis que producían ausencia
dina mostraba ausencia de aumento de la presión del LCR lumbar504. de respuesta a estímulos vigorosos. Se producía un leve incremento
En perros a los que se adminitró dexmedetomidina y anestésicos de la Paco2 con la dexmedetomidina pero dicho aumento alcanzaba
inhalatorios, se observó una disminución del FSC manteniéndose el una meseta tras el incremento inicial. La dexmedetomidina también
consumo de oxígeno505,506. La velocidad del FSC, medida con Doppler mostraba un fenómeno de despertar hipercápnico, al igual que el
intracraneal, disminuye a medida que se incrementan las concentra- descrito durante el sueño normal, lo que constituye un factor de
ciones de dexmedetomidina, en paralelo con la disminución progre- seguridad. La dexmedetomidina, administrada tanto por vía i.v.
como inhalada, ha sido implicada en la inhibición de la bronco- la presión arterial se mantienen en torno al 10% de los valores
constricción inducida por histamina en perros519. basales473.
Ebert y cols. realizaron un estudio de un diseño muy inge-
Efectos en el sistema cardiovascular nioso en voluntarios sanos, con un sistema de infusión controlado,
El principal efecto que los agonistas a2 producen en el sistema para obtener concentraciones crecientes (0,7-15 ng/ml) de dexme-
cardiovascular es una reducción de la frecuencia cardíaca, una detomidina (fig. 16-22). Las dos concentraciones más bajas produ-
disminución en la resistencia vascular sistémica y una disminución cían una disminución de la presión arterial media (13%), seguida
indirecta de la contractilidad miocárdica, el gasto cardíaco y la de un incremento progresivo (12%). Las concentraciones crecien-
presión arterial sistémica. Con el desarrollo de los agonistas a2 tes de dexmedetomidina también causaban una reducción progre-
selectivos, se tenía la esperanza de que podrían reducirse algunos siva de la frecuencia cardíaca (máximo del 29%) y del gasto cardíaco
de estos efectos secundarios cardiovasculares y se potenciarían las (35%)515. Se ha observado que la infusión de dexmedetomidina en

propiedades hipnóticas y analgésicas. El efecto hemodinámico de voluntarios produce una reducción compensada del tono simpá-
un bolo de dexmedetomidina en un ser humano provoca una tico sistémico sin cambios en la sensibilidad del barorreflejo. Asi-
respuesta bifásica. La inyección intravenosa de 2 mg/kg causa un mismo, atenúa la respuesta de la frecuencia cardíaca y del sistema
incremento inicial de la presión arterial (22%) y una disminución nervioso simpático a la sudoración, pero es menos eficaz a la hora
de la frecuencia cardíaca (27%) con respecto a los valores basales, de amortiguar la respuesta simpática cardíaca a los escalofríos520.
que se aprecian 5 minutos después de la inyección. Este aumento La incidencia de hipotensión y bradicardia puede estar relacio-
inicial de la presión arterial se debe probablemente al efecto de la nada con la administración de una dosis de carga. Si se omite la dosis
dexmedetomidina en los receptores a2 periféricos. La frecuencia de carga o no se administra más de 0,4 mg/kg se reduce la incidencia
cardíaca vuelve a los valores basales a los 15 minutos, y la presión de hipotensión o ésta es menos pronunciada. También se puede con-
arterial se reduce de forma progresiva, hasta alcanzar un valor seguir minimizar la hipotensión transitoria si se administra la dosis
aproximadamente del 15% por debajo del valor basal en 1 hora. de carga durante 20 minutos521. En numerosos estudios que han eva-
Tras la inyección intramuscular de la misma dosis, no se aprecia el luado su administración tanto intramuscular como intravenosa, se ha
incremento inicial de la presión arterial, y la frecuencia cardíaca y observado que la dexmedetomidina causaba una profunda bradicar-
Figura 16-22 Efectos de las concentraciones plasmáticas crecientes de dexmedetomidina.

dia (<40 latidos/minuto), y a veces aparecían bloqueos/pausas sinusa- ción529. Este hallazgo representa un beneficio en el caso de pacien-
les en un pequeño porcentaje de pacientes. Estos episodios se suelen tes con un riesgo elevado de isquemia miocárdica. Para la sedación
resolver de forma espontánea o con tratamiento con anticolinérgicos, en la UCI se han usado dosis de carga de 0,5 a 1 mg/kg/hora. Se
sin que condicionen una evolución adversa. Con este perfil de efectos, puede conseguir una menor incidencia de bradicardia y otras
se puede esperar que la dexmedetomidina beneficie al miocardio graves alteraciones hemodinámicas omitiendo el bolo inicial o
isquémico. En modelos animales, se ha demostrado que este fármaco administrando dosis más bajas. Es necesaria una velocidad de infu-
tiene algunos efectos beneficiosos en corazones con isquemia, sión de 0,1-1 mg/kg/hora para lograr una sedación adecuada. En la
debido a la reducción del consumo de oxígeno, y a la redistribución UCI, el delirium es un factor de riesgo de estancia prolongada y de
del flujo coronario desde las zonas no isquémicas a las isquémicas aumento de la mortalidad530. En un estudio controlado aleatori-
después de una oclusión breve522. La dexmedetomidina también dis- zado a doble ciego sobre sedación de pacientes en ventilación asis-
minuye los niveles de lactato sérico en un modelo de perros con tida con dexmedetomidina frente a lorazepam, se observó que el
isquemia coronaria, con una reducción de la frecuencia cardíaca y de uso de infusiones de dexmedetomidina proporcionaba más días de
las catecolaminas. Además, produce un aumento del 35% en la relación vida sin delirium o coma y una mayor duración de tiempo con el
entre el flujo sanguíneo endocárdico y epicárdico523. nivel apropiado de sedación en comparación con el lorazepam531.
El uso perioperatorio de agonistas a2 reduce la incidencia de Se han utilizado también los agonistas de los adrenorrecepto-
isquemia miocárdica perioperatoria524. Recientemente, Wallace y res a2 en el tratamiento del síndrome de abstinencia de alcohol y de
cols.525 han observado que la administración de clonidina en el otras drogas. En un estudio comparativo entre la clonidina y el
período preoperatorio reduce la incidencia de isquemia cardíaca clordiazepóxido en el tratamiento de pacientes con síndrome de
perioperatoria de un 31% a un 14%, y reduce la mortalidad a los abstinencia de alcohol, la clonidina proporcionaba una mejor ansió-
2 años de un 29% a un 15%, en comparación con el placebo. Los lisis con mejores parámetros hemodinámicos532. La dexmedetomi-
únicos datos disponibles sobre los posibles efectos beneficiosos en la dina se ha utilizado con éxito en el tratamiento de los síntomas de
prevención de la isquemia perioperatoria con dexmedetomidina abstinencia de narcóticos, benzodiazepinas, alcohol y otras drogas
provienen de un estudio de una potencia estadística insuficiente que de uso lúdico. Maccioli489 ha comunicado el uso con buenos resulta-
se realizó en pacientes de cirugía vascular a los que se les administró dos de la dexmedetomidina en dos pacientes adultos, uno con sín-
el fármaco en el período perioperatorio. La presión arterial y la tomas de abstinencia de cocaína y de alcohol y otro con síntomas de
frecuencia cardíaca eran menores en el grupo al que se le adminis- abstinencia por uso prolongado de benzodiazepinas y narcóticos en
traba dexmedetomidina pero se osbervó que esos pacientes precisa- la UCI. La dexmedetomidina controlaba el comportamiento y per-
ban intraoperatoriamente mayores dosis de fármacos para mantener mitió la desintoxicación con éxito de pacientes jóvenes (con edades
la presión arterial y la frecuencia cardíaca. No se observó una reduc- que oscilaban entre días y 17 años) tras intervenciones cardiotoráci-
ción de episodios de isquemia189. No se han observado efectos rebote cas y que desarrollaron síntomas de abstinencia a fármacos tras un
después de suspender la infusión de dexmedetomidina, incluso tras uso prolongado de narcóticos y benzodiazepinas en la UCI533.
infusiones de más de 24 horas de duración526. Las características únicas de la dexmedetomidina –propor-
Un efecto secundario a menudo descrito con la dexmedeto- ciona una adecuada sedación con depresión respiratoria mínima–
midina es la sequedad bucal, que se debe a una disminución en la se pueden utilizar para el destete de pacientes del ventilador. Siobal
producción de saliva527. y cols.534 han comunicado su uso con éxito para el destete de cinco
pacientes en los que el destete fracasaba debido a un estado de
agitación. Se utilizaron infusiones de dexmedetomidina de 0,5 a
Usos 0,7 mg/kg/h (sin dosis de carga) que permitieron suspender el pro-
pofol en cuatro de los cinco pacientes. Se pudo extubar a todos los
La dexmedetomidina ha sido aprobada para sedaciones de corta pacientes mientras continuaba la infusión de dexmedetomidina.
duración en pacientes adultos intubados en la UCI. Debido a que Uno de los pacientes requirió reintubación debido a una obstruc-
posee unos efectos beneficiosos bien documentados de ansiólisis, ción de la vía aérea superior. También parece atractivo el uso de la
sedación, analgesia y simpatólisis con mínima depresión respira- dexmedetomidina para facilitar los test de «despertar» diarios de
toria, se ha utilizado también en otros usos clínicos. los pacientes en ventilación mecánica, aunque hasta el momento
se han publicado pocos datos al respecto535.
Unidad de cuidados intensivos La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos
La dexmedetomidina tiene ventajas demostradas sobre el propofol ha aprobado el uso de la dexmedetomidina en infusión en dura-
para la sedación de pacientes posquirúrgicos en ventilación mecá- ciones de hasta 24 horas o menos. No obstante, varios estudios han
nica. Cuando ambos fármacos se ajustaron para producir la misma mostrado que este fármaco se puede administrar de forma segura
sedación, valorada por el índice biespectral (aproximadamente de durante períodos más largos. En los datos recolectados de los
50) y la escala de sedación Ramsay (5), con la dexmedetomidina se patrones de prescripción de 10 centros, se halló que la dexmede-
requería una dosis significativamente menor de alfentanilo (2,5 frente tomidina se utilizaba durante más de 24 horas en un 33,8% de los
a 0,8 mg/8 horas). La frecuencia cardíaca era menor en el grupo de casos. También se observó que 33% de los pacientes recibía una
la dexmedetomidina, mientras que la presión arterial media era dosis de carga, 27% de los pacientes recibió una dosis superior a la
similar. Hay que destacar que la relación Pao2/Fio2 era mucho mayor máxima recomendada, y en un 60% de los pacientes se mantenía
en el grupo de la dexmedetomidina. El tiempo necesario para la la infusión tras la extubación536.
extubación era similar: 28 minutos. Los pacientes que recibían dex-
medetomidina parecían tener un mayor recuerdo de su estancia en Anestesia
la UCI, pero todos la describieron como placentera528. Como premedicación en dosis intravenosas de 0,33-0,67 mg/kg,
Numerosos estudios han confirmado que las necesidades de administrada 15 minutos antes de la cirugía, la dexmedetomidina
opioides son menores (en torno al 50%) cuando se utiliza dexme- parece ser eficaz y disminuye los efectos secundarios cardiovascu-
detomidina para la sedación en lugar de propofol o benzodiazepi- lares de hipotensión y bradicardia537. En este rango de dosis, reduce
nas. La mayoría de los estudios también describe una mayor las necesidades de tiopental (en un 30%) para los procedimientos
estabilidad hemodinámica durante la retirada de la ventilación cortos537, así como las necesidades de anestésicos volátiles (en
mecánica cuando se empleaba dexmedetomidina para la seda- ≈25%), y cuando se compara con 2 mg/kg de fentanilo, atenúa de
manera más eficaz la respuesta hemodinámica a la intubación tolerado, sin evidencia de compromiso hemodinámico ni depresión
endotraqueal538. La dexmedetomidina también se ha estudiado en respiratoria. Debido a que proporciona una buena sedación con una
inyección intramuscular (2,5 mg/kg), con o sin fentanilo, adminis- depresión respiratoria mínima, se ha utilizado este fármaco en pacien-
trada 45-90 minutos antes de la cirugía. Este régimen se comparó tes a los que se les realiza craniotomías despiertos con pruebas funcio-
con la administración intramuscular de midazolam más fentanilo, nales y electrocorticografía549 o endarterectomías carotídeas en
y se observó que conseguía la misma ansiólisis, menor respuesta a pacientes despiertos, con pocas fluctuaciones del nivel deseado de
la intubación, menor necesidad de anestésicos volátiles, y una inci- sedación y una situación hemodinámica más estable550.
dencia más baja de escalofríos postoperatorios, con una mayor Otro uso de la dexmedetomidina ha sido como adyuvante en
incidencia de bradicardia. El atipamezol, un antagonista a2 selec- la anestesia o sedación de pacientes susceptibles de depresión respi-
tivo, a dosis de 50 mg/kg, revertía la sedación producida por la ratoria inducida por narcóticos o apnea del sueño. En un paciente
dexmedetomidina (2 mg/kg administrada por vía intramuscular) con obesidad mórbida, los efectos de ahorro de narcóticos de la

cuando se utilizaba como sedación para procedimientos quirúrgi- dexmedetomidina fueron evidentes intra y postoperatoriamente tras
cos breves487. Al revertir los efectos, se lograba una recuperación cirugía bariátrica551. También se ha descrito el uso de infusiones de
más rápida que cuando se administraban dosis de midazolam para dexmedetomidina para facilitar la exploración mediante ecocardio-
conseguir una sedación similar. grafía transesofágica, ofreciendo un mejor perfil hemodinámico y un
La dexmedetomidina se ha utilizado también para sedación mejor grado de satisfacción de los pacientes que con el uso de ben-
durante la monitorización anestésica consciente. En un estudio que zodiazepinas y narcóticos, y sin depresión respiratoria adicional.
comparaba la eficacia de la dexmedetomidina frente a propofol en El uso de la dexmedetomidina ha aumentado de una forma
un grupo de 40 pacientes a los que se les administraba anestesia considerable. Este agonista a2 de alta selectividad presenta una
local o bloqueos regionales, se observó que la dexmedetomidina serie de efectos únicos, que incluyen sedación ajustable según
(1 mg/kg en 10 minutos) consigue un inicio más lento que el pro- dosis, simpaticólisis y analgesia sin una depresión respiratoria
pofol (75 mg/kg/min en 10 minutos), pero tiene efectos cardiorres- importante. Aunque este fármaco fue aprobado originalmente sólo
piratorios similares cuando se ajusta para producir la misma para sedación en la UCI, ha encontrado múltiples aplicaciones no
sedación. La velocidad de infusión media de la dexmedetomidina aprobadas en la UCI, en el quirófano y en el ámbito perioperatorio.
intraoperatoria para mantener un índice biespectral de 70-80 En niños y lactantes se está asistiendo a un rápido crecimiento de
era de 0,7 mg/kg/hora. Después de terminar la infusión, la sedación la utilización de la dexmedetomidina en indicaciones diferentes a
era más prolongada, como también lo era la recuperación de la pre las aprobadas. Se han publicado más de 800 casos sobre su uso en
sión arterial. Sin embargo, durante la primera hora, se requirieron esta población470.
dosis más bajas de opioides517.
La sedación con dexmedetomidina también se ha utilizado
con buenos resultados en pacientes pediátricos. Los resultados de
dos estudios para sedación con 140 niños de 1 a 7 años para la Droperidol
realización de exploraciones con RM, fueron mejores con la dex-
medetomindina que con el midazolam o el propofol539,540. Antecedentes históricos
En cirugía de cataratas, si se utiliza la dexmedetomidina como
premedicación 10 minutos antes de la anestesia general para la extrac-
ción de cataratas, se observa una disminución de la presión intraocular Janssen522 sintetizó el haloperidol, el primer miembro de las buti-
(33%), de la secreción de catecolaminas, de las necesidades periope- rofenonas, que se convirtió en el principal neuroléptico de la neu-
ratorias de analgésicos y una recuperación más rápida541,542. roleptoanestesia. En 1959, DeCastro y Mundeleer553 combinaron el
La dexmedetomidina se ha utilizado para el mantenimiento haloperidol con la fenoperidina (un derivado de la meperidina
de la anestesia en pacientes sometidos a muy variados tipos de sintetizado por Janssen) en un precursor de la neuroleptoanestesia.
cirugías. Cuando se administra a los pacientes un régimen de infu- DeCastro y Mundeleer553 utilizaron el droperidol, un derivado del
sión para conseguir unas concentraciones plasmáticas ligeramente haloperidol, y el fentanilo, un congénere de la fenoperidina, ambos
inferiores a 1 ng/ml, combinada con óxido nitroso al 70%, la dex- sintetizados por Janssen, en una combinación que describieron
medetomidina reduce las necesidades de isoflurano en un 90%, en como mejor que la del haloperidol con la fenoperidina. Esta com-
comparación con el grupo de control543. En cirugía bariátrica, un binación de neuroleptoanestesia lograba un inicio más rápido de
estudio retrospectivo y dos estudios prospectivos aleatorizados con la analgesia, menor depresión respiratoria y menos efectos secun-
grupo control hallaron que una anestesia balanceada con desflu- darios extrapiramidales. La combinación fija de droperidol y fen-
rano o propofol más dexmedetomidina (bolo de 0,5 a 0,8 mg/kg, tanilo, comercializada en Estados Unidos, fue el principal fármaco
más una infusión de 0,4 mg/kg/h) reduce los índices de dolor y el utilizado para la neuroleptoanestesia.
consumo de morfina en el postoperatorio, y mejora los parámetros En la práctica anestésica actual, la neuroleptoanestesia casi ha
hemodinámicos cuando se compara con regímenes anestésicos desaparecido. El principal uso del droperidol en anestesia ha sido
basados en desflurano-fentanilo o propofol-fentanilo544-546. como antiemético, y en menor medida como sedante y antiprurigi-
En pacientes que iban a ser sometidos a una cirugía vascular, noso. El envase con el que se comercializa el droperidol en Estados
se compararon tres velocidades de infusión de dexmedetomidina Unidos contiene un apartado que advierte acerca de la posibilidad de
con una infusión de placebo, comenzando 1 hora antes de la cirugía aparición de arritmias fatales, y recomienda que se administre sólo
y hasta 48 horas después de la misma. En los grupos que recibían con monitorización electrocardiográfica continua. Con la retirada del
la dexmedetomidina fueron necesarios más fármacos vasoactivos droperidol en algunos países, y el etiquetado que advierte de la posi-
para mantener las constantes hemodinámicas durante la interven- bilidad de aparición de disritmias letales en otros, el uso de este
ción, pero en el período postoperatorio se apreció menos taquicar- fármaco ha disminuido de forma drástica. El riesgo de que dosis bajas
dia en el paciente. Entre los grupos no se observó ninguna otra de droperidol produzcan alargamiento del intervalo QT, disritmias y
diferencia significativa547. muerte ha sido abordado en numerosos editoriales, artículos y cartas
Grant y cols.548 han descrito el uso de dexmedetomidina durante que han revisado los casos que referían dicho efecto554-559.
la intubación con fibrobroncospio en tres pacientes que iban a ser El droperidol es una butirofenona, un derivado fluorinado
sometidos a cirugía de la columna cervical. El procedimiento fue bien de las fenotiazinas (fig. 16-23)345. Las butirofenonas causan una
ción intravenosa de 3 mg no causa ningún efecto significativo en

el volumen corriente569. No se dispone de estudios respiratorios
más detallados.
Efectos sobre el sistema cardiovascular

Al igual que la mayoría de los antipsicóticos, el droperidol puede
alargar el intervalo QT al retrasar la repolarización miocárdica y
Figura 16-23 Estructura del droperidol, que es un derivado de precipitar torsades de pointes. Este efecto parece ser dosis-depen-
la butirofenona. diente y puede tener importancia clínica si existen otras causas de
alargamiento del QT570. Este fármaco puede asociarse a cierto
efecto antiarrítmico similar al de la quinidina571. El droperidol
depresión del SNC que se caracteriza por una llamativa tranquili- provoca vasodilatación con disminución de la presión arterial (v.
dad y una inmovilidad cataléptica. Se trata de antieméticos muy tabla 16-2). Se considera que este efecto es el resultado de un
potentes. El droperidol es una butirofenona potente y, al igual que bloqueo moderado a adrenérgico562. La administración de drope-
otras, produce su efecto central en los sitios donde actúan la dopa- ridol no altera de forma significativa el aumento del flujo sanguí-
mina, la noradrenalina y la serotonina. Se ha afirmado que las neo renal inducido por la dopamina (medido por el flujo de la
butirofenonas podrían ocupar el receptor GABA en la membrana arteria renal)572. El droperidol posee un escaso efecto sobre la con-
postsináptica, con lo que reducirían la transmisión sináptica y tractilidad miocárdica571.
aumentarían la dopamina en la hendidura sináptica345,552. En par-
ticular, el droperidol provoca una inhibición submáxima de las
subunidades a1, b1 y g2 del GABAA, y una inhibición completa de Usos
los receptores a2 de la acetilcolina. Esta inhibición submáxima
de los receptores GABA puede explicar el hecho de que con su admi Hoy en día, el uso del droperidol en el período perioperatorio se
nistración aparezca ansiedad, disforia e inquietud560. Al parecer, se restringe a sus efectos antieméticos y sedantes. Es un antiemético
produce un desequilibrio entre la dopamina y la acetilcolina, y esto eficaz573, con una dosis necesaria de 10-20 mg/kg (0,6-1,25 mg para
causa una alteración en la transmisión normal de las señales en el una persona de 70 kg)574. Estas dosis de droperidol, administradas
SNC. La zona quimiorreceptora desencadenante es el centro al comienzo de la anestesia para intervenciones que duran 1 hora,
emético, y los astrocitos «rojos» transportan las moléculas del neu- reducen la incidencia de náuseas y vómitos aproximadamente en
roléptico desde los capilares hasta las sinapsis dopaminérgicas en un 30%. Cuando se administran en el momento de la inducción,
esa zona desencadenante, donde ocupan los receptores GABA. Se estas dosis tienen un escaso efecto en el despertar, pero si se admi-
piensa que éste es el mecanismo mediante el cual el droperidol nistran al final de la cirugía puede quedar cierto efecto hipnótico
ejerce su efecto antiemético561. residual. El efecto antiemético global del droperidol solo es similar
al del ondansetrón; produce el mismo número de efectos secunda-
rios, pero resulta más rentable575. Se puede potenciar la eficacia
Metabolismo y farmacocinética antiemética del droperidol si se utiliza combinado con antagonistas
de la serotonina, con dexametasona, o con ambos.
El droperidol se transforma en el hígado en dos metabolitos fun- El droperidol también es eficaz en el tratamiento y la pre-
damentales562, y su desaparición plasmática puede describirse vención del prurito secundario a la administración de opioides.
como un modelo bicompartimental. En la tabla 16-1 se puede ver Para este propósito se ha administrado tanto por vía intravenosa
su farmacocinética563. como en el espacio epidural576,577. Cuando se usa de esta manera,
reduce las náuseas, pero no aumenta la sedación. No se ha estu-
diado bien la seguridad de la administración epidural del drope-
Farmacología ridol, de ahí que aún no se haya aprobado su administración por
esta vía.
Efectos sobre el sistema nervioso central
No se ha estudiado el efecto que tiene la neuroleptoanestesia en el
flujo sanguíneo cerebral y el consumo metabólico cerebral de
oxígeno en seres humanos. En perros, el droperidol produce una Resumen
considerable vasoconstricción cerebral que provoca una reducción
del 40% del flujo sanguíneo cerebral (v. cap. 3). Durante su admi- Existen numerosos fármacos intravenosos para pacientes que pre-
nistración no aparecen cambios significativos en el consumo meta- cisan anestesia general. La elección de un fármaco determinado
bólico cerebral de oxígeno564. El EEG de los pacientes conscientes se debe basar en las necesidades de hipnosis, amnesia y analgesia
muestra una reducción en la frecuencia y, de modo ocasional, de cada enfermo. En la selección del fármaco hay que ajustar la
enlentecimiento565. Las dosis bajas de droperidol también causan fisiología y la fisiopatología (o a ambas) de cada paciente con
alteraciones en el equilibrio en el momento del alta, después de la farmacología de cada medicamento. Por ejemplo, un enfermo
dosis para la profilaxis antiemética566. El droperidol puede producir con shock que requiere inducción de la anestesia necesitará un
signos extrapiramidales y empeorar los síntomas de la enfermedad fármaco con un inicio del efecto rápido, sin mayor compromiso
de Parkinson. Asimismo, en casos excepcionales puede precipitar hemodinámico que el del propio del paciente. El conocimiento de
el síndrome neuroléptico maligno. la farmacología clínica de cada uno de los fármacos anestésicos
intravenosos capacita al médico para inducir y mantener la seda-
Efectos sobre el sistema respiratorio ción o la anestesia general de una forma segura y eficaz. No existe
Cuando se utiliza solo, el droperidol tiene un escaso efecto sobre el anestésico perfecto para cada paciente, por lo que los médicos
el sistema respiratorio567. Administrado a dosis de 0,044 mg/kg a bien documentados deben utilizar de forma sensata el fármaco o
pacientes quirúrgicos, produce una ligera reducción de la frecuen- los fármacos más adecuados para conseguir un perfecto cuidado
cia respiratoria568; y en voluntarios se ha visto que la administra- anestésico.
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Kazuhiko Fukuda
17 Opioides
Puntos clave
1. Gracias al mayor conocimiento que se tiene de la los opioides. Se han de tener en cuenta dichos factores
farmacología molecular de los receptores opioides y de las para hacer un correcto uso de los opioides.
respuestas celulares que inducen los opioides, se pueden 6. Una parte fundamental de la anestesia intravenosa total está
utilizar nuevas e innovadoras técnicas de analgesia. constituida por el uso de opioides, que proporcionan el
2. Los opioides suprimen el dolor por medio de sus acciones componente analgésico de la anestesia. Los fármacos de corta
en el cerebro, la médula espinal y el sistema nervioso duración, como el remifentanilo, permiten la desaparición del
periférico. efecto de la anestesia intravenosa total incluso de forma más
3. Los opioides afectan a múltiples sistemas y órganos, como rápida que con el uso de anestésicos inhalatorios.
los sistemas respiratorio y cardiovascular, y pueden producir 7. Se están desarrollando nuevos sistemas de administración
una gran variedad de efectos adversos, que se pueden de opioides, como los parches de fentanilo transdérmicos,
minimizar con una correcta dosificación y monitorización. que permiten una mayor flexibilidad en las técnicas de
4. Los nuevos principios de la farmacocinética permiten que analgesia, tanto dentro como fuera del quirófano.
se haga un uso más inteligente de los opioides y una 8. Los opioides pueden presentar interacciones
mejor predicción de la duración de su efecto. farmacocinéticas o farmacodinámicas con los fármacos
5. Diversos factores, tales como la edad, el peso corporal, que se usan en el perioperatorio. Para un adecuado
insuficiencias de órganos y el estado de shock, afectan a tratamiento de los pacientes es necesario tener un correcto
las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de conocimiento de estas interacciones farmacológicas.
El término opioide se utiliza para referirse a todos los compuestos bilidades terapéuticas y aportaron información muy valiosa para el
relacionados con el opio. La palabra «opio» deriva de opos, que en estudio de los mecanismos a través de los cuales actúan los opioides.
griego significa jugo, y es el fármaco que se encuentra en el jugo de Se han desarrollado nuevos métodos de administración de los opioi-
la adormidera o planta del opio, Papaver somniferum. Los opiáceos des, como la analgesia controlada por el paciente (ACP) y las técnicas
son medicamentos que derivan del opio, y entre ellos hay productos de infusión controladas por ordenador.
naturales como la morfina, la codeína y la tebaína y muchos con-
géneres semisintéticos que se originan a partir de los primeros.
La primera referencia incuestionable al opio la encontramos Farmacología de los opioides
en los escritos de Teofastro, en el siglo iii a.C. Durante la Edad
Media, muchos de los usos del opio fueron muy apreciados. El opio
contiene más de 20 alcaloides distintos. En 1806, Sertürner descri- Clasificación de los compuestos opioides
bió el aislamiento de una sustancia pura en el opio y la denominó
morfina, en honor a Morfeo, el dios griego del sueño. Hacia la mitad Los opioides se pueden clasificar como naturales, semisintéticos y
del siglo xix, en el ámbito de la medicina se comenzó a extender el sintéticos (cuadro 17-1). Los naturales se pueden dividir en dos
uso de alcaloides puros en lugar del opio sin modificar. clases químicas: los fenantrenos (morfina y codeína) y las benziliso-
Además de los notables efectos beneficiosos de los opioides, a quinolinas (papaverina). Los opioides semisintéticos son derivados
lo largo de los siglos se han conocido también los efectos secundarios de la morfina, de la que se han realizado numerosas modificaciones.
y el peligro de adicción. Se ha intentado encontrar un analgésico Los opioides sintéticos se clasifican en cuatro grupos: los derivados
sintético opioide que carezca de tales efectos, pero la mayoría de los de la morfina (levorfanol), los derivados difenílicos o de la metadona
opioides sintéticos comparten los efectos secundarios de los opioides (metadona y d-propoxifeno), los benzomorfanos (fenazocina y pen-
naturales. La búsqueda de nuevos agonistas opioides condujo a la tazocina) y los derivados de la fenilpiperidina (meperidina, fenta-
síntesis de antagonistas de los opioides y compuestos con propieda- nilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo). En la figura 17-11 y en
des mixtas agonistas/antagonistas, que ayudaron a extender las posi- la tabla 17-11 se muestra la estructura de los compuestos opioides.

Cuadro 17-1 Clasificación de los compuestos opioides
Naturales Sintéticos
Morfina Serie de morfinas (p. ej., levorfanol y butorfanol)
Codeína Serie de difenilpropilaminas (p. ej., metadona)
Papaverina Serie de benzomorfanos (p. ej., pentazocina)
Tebaína Serie de fenilpiperidinas (p. ej., meperidina, fentanilo,
sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo)
Semisintéticos
Heroína
Dihidromorfona/morfinona
Derivados de la tebaína (p. ej., etorfina y buprenorfina)
De Bailey PL, Egan TD, Stanley TH: Intravenous opioid anesthetics. En Miller RD (ed.): Anesthesia, 5.a ed. Nueva York, Churchill Livingstone, 2000,
pág. 276.
Figura 17-1 Estructura química de los analgésicos piperidinas y fenilpiperidinas. (De Gutstein HB, Akil H: Opioid analgesics. En Hardman JG, Limbird LE [eds.]:
Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 2001, págs. 569-619.)
Opioides 537 17
Tabla 17-1 Estructura de los opioides y de los antagonistas de los opioides químicamente relacionados con la morfina
2
HO 3
1
4
11
12 10
O 13 9 17
14
5 NJCH3
15
16
HO 6 8
7

MORFINA
MORPHINE
Radicales químicos y posición*
Principio activo 3 6 17 Otros cambios†
Morfina —OH —OH —CH3 —
Heroína —OCOCH3 —OCOCH3 —CH3 —
Hidromorfona —OH O —CH3 (1)
Oximorfona —OH O —CH3 (1), (2)
Levorfanol —OH —H —CH3 (1), (3)
Levalorfán —OH —H —CH2CH=CH2 (1), (3)
Codeína —OCH3 —OH —CH3 —
Hidrocodona —OCH3 O —CH3 (1)
Oxicodona —OCH3 O —CH3 (1), (2)
Nalmefeno —OH CH2 —CH2— (1), (2)
Nalorfina —OH —OH —CH2CHCH2 —
Naloxona —OH O —CH2CHCH2 (1), (2)
Naltrexona —OH O —CH2— (1), (2)
Buprenorfina —OH —OCH3 —CH2— (1), (4)
Butorfanol —OH —H —CH2— (1), (2), (3)
Nalbufina —OH —OH —CH2— (1), (2)
*Los números 3, 6, y 17 se refieren a la posición en la molécula de morfina, representada arriba.

†
Otros cambios en la molécula de morfina, como siguen:
(1) Un enlace simple en lugar de doble entre C7 y C8.
(2) OH añadido al C14.
(3) Sin oxígeno entre C4 y C5.
(4) Puente endoeteno entre C6 y C14; sustitución 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil en C7.
De Gutstein HB, Akil H: Opioid analgesics. En Hardman JG, Limbird LE (eds.): Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 10.a ed. Nueva York,
McGraw-Hill, 2001, págs. 569-619.
Los opioides pueden clasificarse como agonistas, agonistas efectos farmacológicos de los opioides y los receptores impli
parciales, agonistas-antagonistas mixtos y antagonistas, según el cados en estos efectos (tabla 17-2).
tipo de su interacción con los receptores opioides. Los estudios bioquímicos que han intentado purificar el
receptor opioide han fracasado. Desde principios de la década de
1990, los estudios de biología molecular han aclarado la estructura
Receptores opioides molecular y los mecanismos de transducción de señal de los recep-
tores opioides. Se han aislado cuatro tipos diferentes de ADNc
En 1973, a partir de ensayos de unión de radioligandos, se postuló como miembros de la familia de los receptores opioides2. Se ha
la existencia de tres tipos de receptores opioides, a los que se deno- demostrado que tres de ellos corresponden a los receptores defini-
minó: m, el receptor del tipo morfina; k, el receptor del tipo dos farmacológicamente como receptores opioides m, d y k. El
cetociclazocina, y σ, el receptor del tipo SKF10047 (N-alilnor cuarto receptor no se une a los ligandos opioides con afinidad alta.
metazocina). Además, en los vasos del conducto deferente del ratón Más tarde, un péptido nuevo, denominado nociceptina u orfanina
se encontraron receptores de gran afinidad por las encefalinas, FQ (v. más adelante), se identificó como un agonista endógeno del
a los que se denominó receptores d. Se propuso también la existen- cuarto miembro de la familia de los receptores opioides3,4. En la
cia del receptor ε como el sitio de unión de la b-endorfina en tabla 17-3 se enumeran las características de los tres receptores
los vasos del conducto deferente de la rata. Se han estudiado los opioides y del receptor de la nociceptina/orfanina FQ.
Tabla 17-2 Efecto farmacológico de los opioides y de los receptores produzcan modificaciones después de la translación en el recep-
opioides en modelos animales tor m, que serían las responsables de los distintos subtipos del
receptor m. Aún queda por aclarar la identidad molecular de
Efecto del
estos receptores.
Receptor Agonista Antagonista El análisis hidropático de la estructura primaria del receptor
Analgesia
opioide indica que este receptor posee siete dominios transmem-
brana (fig. 17-2). Ésta es una característica estructural del receptor
Supraespinal m, d, k Analgésico Sin efecto acoplado a la proteína G. Los receptores opioides m, d y k y el
Espinal m, d, k Analgésico Sin efecto
receptor de la nociceptina comparten aproximadamente un 50%
de la secuencia de aminoácidos.
Función respiratoria m Disminución Sin efecto En el gen del receptor opioide m humano se han identificado
Tracto gastrointestinal m, k Disminución Sin efecto varios polimorfismos de nucleótido único6. La mutación A118G,
del tránsito una sustitución de A a G en el exón 1 cuyo resultado es el inter-
cambio de asparagina en la posición 40 por aspartato (N40D), es
Psicomimético k Aumento Sin efecto la mutación más frecuente que produce un cambio en el producto
Apetito m, d, k Aumento Disminución del gen de los receptores opioides m en los seres humanos. Se ha
del apetito del apetito sugerido que los pacientes con cáncer homocigoto para la variante
A118G requieren dosis mayores de morfina oral para el trata-
Sedación m, k Aumento Sin efecto miento crónico del dolor7. La mutación A118G del gen del receptor
Diuresis k Aumento opioide m humano reduce la respuesta analgésica a la morfina
6-glucurónido (M6G), pero no afecta de forma significativa a la
Secreción de hormonas
depresión respiratoria inducida por la M6G8. Además, el consumo
Prolactina m Aumento de la Disminución de morfina intravenosa en ACP tras histerectomía total por vía
liberación de la abdominal fue significativamente mayor en mujeres homocigotas
liberación para la variante A118G que en otros pacientes9.
Hormona del m y/o d Aumento de la Disminución
crecimiento liberación de la
liberación
Péptidos opioides endógenos
Liberación de La encefalina, la b-endorfina y la dinorfina se identificaron como
neurotransmisores agonistas endógenos de los receptores opioides d, m y k, respecti-
Acetilcolina m Inhibición vamente. Después de la purificación de dichos péptidos a partir de
tejidos de mamíferos, se clonó el ADNc precursor de aquéllos. Al
Dopamina d Inhibición clonar el ADNc y determinar la secuencia de aminoácidos de la
preproopiomelanocortina, se pudo saber que la división de esta
proteína precursora producía no sólo b-endorfina sino también
otros muchos neuropéptidos, como la metionina-encefalina, la
El receptor m se localiza tanto en el cerebro como en la hormona adrenocorticotropa y la hormona estimuladora de los
médula espinal5 y se cree que media varios de los efectos farma- melanocitos a. La secuencia de aminoácidos de la preproencefalina
cológicos de los opioides. Se ha propuesto otra clasificación del permitió saber que este precursor contiene cuatro metioninaence-
receptor m, como m1, m2 y m3. Existe la posibilidad de que se falinas y una leucinaencefalina. Además, mediante la clonación del
Tabla 17-3 Características de los receptores opioides
m d k Nociceptina
Tejido en el que se realiza el ensayo Íleon de cobaya Conducto deferente de ratón Conducto deferente de conejo
Ligando endógeno b-endorfina Leuencefalina Dinorfina Nociceptina
Endomorfina Metencefalina
Agonista Morfina DPDPE Buprenorfina
Fentanilo Deltorfina Pentazocina
DAMGO U50, 488
Antagonista Naloxona Naloxona Naloxona
Naltrexona Naltrindola NorBNI
Acoplado a proteína G Gi/o Gi/o Gi/o Gi/o
Adenilatociclasa Inhibición Inhibición Inhibición Inhibición

2+
Canales de Ca dependientes de voltaje Inhibición Inhibición Inhibición Inhibición
Canales de K+ de rectificación interna Activación Activación Activación Activación
DAMGO, [d-Ala2, MePhe4, Gly-ol8]encefalina; DPDPE, [d-penicilamina2, d-penicilamina5]encefalina; NorBNI, norbinaltofimina.

Opioides 539 17

Figura 17-2 Propuesta de estructura del receptor opioide m. Los círculos negros muestran los residuos de aminoácidos idénticos en los receptores m y d. TM-I
a TM-VII muestran los supuestos segmentos transmembrana, compuestos residuos de aminoácidos hidrofóbicos.
ADNc se conoció la estructura primaria de la preprodinorfina, el

precursor de la dinorfina.
Mecanismo de transducción de la señal
En 1995 se aisló un nuevo péptido opioide endógeno con molecular
una secuencia homóloga a la dinorfina3,4. Este péptido se deno-
minó orfanina FQ, o nociceptina, debido a que en determinadas Los receptores opioides pertenecen a la familia de los receptores
circunstancias disminuye el umbral del dolor, al contrario que los acoplados a la proteína G. Se ha probado que la activación de los
otros péptidos opioides endógenos. Los estudios farmacológicos receptores opioides produce la activación de las proteínas G sensi-
y fisiológicos han demostrado que la nociceptina/orfanina FQ bles a la toxina pertussis (Gi y/o Go). La expresión del receptor
tiene propiedades de modulación del comportamiento y del opioide clonado, en células cultivadas, por transfección del ADNc
dolor, que son distintas de las de los tres péptidos opioides clási- clonado ha facilitado el análisis de los mecanismos de transducción
cos10. Los estudios del efecto que ejerce la nociceptina/orfanina de la señal intracelular que se activan por los receptores opioides
FQ en la sensación de dolor han arrojado resultados contradic- (fig. 17-3)2. La activación del receptor opioide inhibe la adenilato-
torios, que pueden indicar que los efectos de este péptido depen- ciclasa y reduce el contenido celular de adenosinmonofosfato cíclico
den del estado subyacente del sujeto. La prepronociceptina, el (AMPc). Electrofisiológicamente se ha demostrado que, mediante
precursor de la nociceptina/orfanina FQ, se ha clonado, y su el receptor de los opioides, se inhiben los canales de Ca2+ depen-
secuencia de aminoácidos sugiere la existencia de neuropéptidos dientes de voltaje y se activan los canales de potasio de rectificación
derivados de la prepronociceptina distintos de la nociceptina/ interna. Como resultado, la activación de dichos receptores produce
orfanina FQ11. una reducción de la excitabilidad neuronal. Por el contrario, también
La búsqueda de ligandos endógenos que se unan al receptor se ha afirmado que los opioides pueden estimular la entrada de Ca2+
m con gran afinidad y alta selectividad llevó al descubrimiento de en células neuronales cultivadas13. Recientemente se ha observado
una nueva clase de péptidos opioides endógenos, denominados que la cinasa relacionada con la señal extracelular, una clase de
endomorfina-1 y endomorfina-212, que son tetrapéptidos con la proteincinasa activada por mitógenos, es activada por los receptores
secuencia Tyr-Pro-Trp-Phe y Tyr-Pro-Phe-Phe, respectivamente. opioides14. La activación inducida por los opioides de la cinasa rela-
Todavía no se ha clonado el gen de la endomorfina, y queda mucho cionada con la señal extracelular puede incrementar la liberación de
por conocer acerca de la distribución anatómica, el modo de inte- araquidonato14 y la expresión de los genes precoces c-fos y junB15.
racción con los receptores opioides, el efecto in vivo y la posible La exposición crónica de los receptores opioides a los agonis-
existencia de otros péptidos relacionados que son muy selectivos tas induce unos mecanismos de adaptación celular que podrían
para cada uno de los receptores opioides. estar implicados en la tolerancia, la dependencia y los síntomas de
Figura 17-3 Mecanismos de transducción de la señal intracelular relacionados con los receptores opioides. El agonista opioide se une al receptor opioide,
produciendo activación de la proteína G. Se inhiben la actividad de la adenilatociclasa y la de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Por otro lado, se activan
los canales de K+ de rectificación interna y la cascada de la proteincinasa activada por mitógenos (MAPK). AMP, adenosinmonofosfato; ATP, adenosintrifosfato.
privación. Numerosos investigadores han demostrado que la des- analgesia y en el marco de la función de los distintos tipos de
ensibilización a corto plazo está probablemente relacionada con la receptores que existen en estos circuitos24. Se ha establecido que su
fosforilación del receptor opioide por la proteincinasa C16. Se han efecto analgésico deriva de su capacidad de inhibir directamente
implicado otras muchas cinasas, como la proteincinasa A y la cinasa la transmisión ascendente de la información nociceptiva desde el
del receptor b-adrenérgico (bARK)17. La bARK fosforila selectiva- asta dorsal de la médula espinal y de activar los circuitos de control
mente los receptores unidos al agonista, y por tanto promueve la del dolor que descienden desde el mesencéfalo a través de la mé-
interacción con la b-arrestina, que interfiere con el acoplamiento dula ventromedial rostral (MVR) hasta el asta dorsal de la médula
de la proteína G y promueve la internalización del receptor. En un espinal. En un estudio realizado por Petrovic y cols. con un modelo
ratón que carecía de b-arrestina 2 se intensificó una analgesia aguda experimental de dolor en el que utilizaron la tomografía de emisión
inducida por morfina, lo que sugiere que esta proteína influye en la de positrones (PET) para estudiar los mecanismos de acción del
regulación de la respuesta a los opioides in vivo18. remifentanilo, un agonista m de acción ultracorta, se observó que
Al igual que otros receptores acoplados a la proteína G, el el fármaco producía una activación de la corteza cingulada rostral
receptor opioide puede sufrir una internalización rápida mediada anterior, de la ínsula, de la corteza orbitofrontal y de áreas del tron-
por el agonista a través de la vía endocítica clásica19,20. Este proceso co cerebral25. Estas últimas zonas se solapaban con zonas cerebrales
es inducido de distinta forma por diferentes tipos de ligando. Por previamente implicadas en la modulación del dolor, como la mate-
ejemplo, hay ciertos agonistas, como la etorfina y las encefalinas, ria gris periacueductal (MGP). Resulta interesante recordar que
que producen una internalización rápida del receptor m, mientras la analgesia producida por placebo actúa de forma similar sobre
que la morfina, aunque también disminuye la actividad de la ade- esas zonas, probablemente a través de la liberación de opioides
nilciclasa, no causa internalización del receptor m21. Este hallazgo endógenos26.
sugiere que distintos ligandos pueden inducir diversos cambios en Los estudios inmunohistoquímicos y los análisis de hibrida-
la forma del receptor, con lo que producen diferentes aconteci- ción in situ han probado que los receptores opioides se expresan
mientos intracelulares. Es más, se podría encontrar explicación a en distintas zonas del sistema nervioso central (SNC)5. Entre dichas
las diferencias que hay en la eficacia y el riesgo de abuso de los zonas se encuentran la amígdala, la formación reticular mesence-
distintos opioides22. fálica, la MGP y la MVR. Sin embargo, el papel de los receptores
Se considera que la tolerancia a largo plazo a los opioides se opioides en todas estas zonas no se conoce completamente.
debe a un aumento de la actividad de la adenilciclasa como con- La microinyección de morfina en la MGP o la estimulación
trarregulación al descenso de los niveles de AMPc que se observa eléctrica directa de esta zona produce una analgesia que se puede
tras la administración aguda de opioides23. Este efecto se puede bloquear con naloxona. El efecto de los opioides en la MGP influye
prevenir con el pretratamiento de las células con toxina pertussis, en la MVR, que a su vez modula la transmisión nociceptiva en el
lo que demuestra la implicación de las proteínas G (Gi+ y/o Go). asta dorsal de la médula espinal a través de la acción de la vía de
inhibición descendente. Por tanto, los opioides no sólo causan
analgesia por el efecto directo en la médula espinal, sino también
Mecanismo de la analgesia por la interacción con las neuronas localizadas en lugares distantes
al sitio donde se administran los opioides.
Se ha de considerar el control del dolor que producen los opioides La distribución de los receptores opioides en los circuitos
dentro del contexto de los circuitos cerebrales que modulan la descendentes del control del dolor indica que hay una gran super-
Opioides 541 17
posición entre los receptores m y k. La interacción entre el receptor recompensa que producen algunos fármacos, la información sobre
k y el m puede tener importancia para modular la transmisión del el comportamiento y la farmacología hace pensar que están media-
estímulo nociceptivo desde los centros nociceptivos superiores y el dos por vías dopaminérgicas, entre las que se encuentran implicadas
asta dorsal de la médula espinal. El receptor m provoca analgesia sobre todo las del núcleo accumbens (NAcc). Mediante estudios
en los circuitos descendentes del control del dolor, al menos en con imágenes de resonancia magnética funcional, se ha demostrado
parte, al eliminar la inhibición que ejerce el ácido g-aminobutírico que una pequeña dosis intravenosa de morfina (4 mg) induce
(GABA) en las neuronas que se proyectan desde la MVR a la MGP cambios de señal positivos en las estructuras de recompensa, tales
y desde las neuronas medulares que se proyectan a la MVR24. El como el NAcc, la extensión sublenticular de la amígdala, la corteza
efecto de los agonistas de los receptores m es invariablemente anal- orbitofrontal y el hipocampo, y produce una disminución de la
gésico, mientras que los agonistas del receptor k pueden ser señal en zonas corticales similar a la que produce la acción de
analgésicos o antianalgésicos. Estos efectos de los agonistas de los sedantes hipnóticos, como el propofol y el midazolam36. Estas

receptores k en la modulación del dolor en el tronco del encéfalo observaciones concuerdan con los resultados que se han obtenido
parecen ser opuestos a los de los agonistas del receptor m27. en estudios farmacológicos.
El efecto analgésico de los opioides se debe a los mecanismos La zona externa del NAcc es el lugar que parece estar direc-
locales en la médula espinal, además de a la inhibición de los cir- tamente implicado en los factores emocionales y motivacionales de
cuitos descendentes. En la médula espinal, los opioides actúan en la recompensa que inducen los fármacos. En el NAcc se hallan los
las sinapsis, tanto en la zona presináptica como en la postsináptica. tres tipos de receptores opioides, y se cree que, al menos en parte,
Los receptores opioides se expresan de forma abundante en la median los efectos motivacionales de los fármacos opiáceos5. Los
sustancia gelatinosa, donde los opioides inhiben la liberación de sus agonistas selectivos de los receptores m y d producen mecanismos
tancia P por las neuronas sensitivas primarias. de recompensa cuando se definen mediante modelos de «preferen-
En el asta dorsal de la médula espinal existe una gran unión cia de lugar» y de autoadministración intracraneal. Por el contrario,
del opioide con el receptor, y se detecta poca expresión de ARNm los agonistas selectivos del receptor k provocan efectos de conducta
del receptor, aunque en los ganglios de la raíz dorsal existen niveles aversiva. Los efectos motivacionales positivos de los opioides están
elevados de ARNm del receptor opioide. Esta distribución sugiere mediados en parte por la liberación de dopamina en el NAcc.
que el efecto de los agonistas de los receptores opioides que inter- El locus ceruleus contiene neuronas noradrenérgicas y una
viene en la analgesia en la médula espinal podría ser sobre todo elevada concentración de receptores opioides, y se cree que desem-
presináptico. Se sabe que los opioides reducen la liberación de peña un papel fundamental en los sentimientos de alarma, pánico,
taquicininas inducida por el dolor a partir de los nociceptores miedo y ansiedad. La actividad neuronal en el locus ceruleus es
aferentes primarios. Sin embargo, se ha demostrado que al menos inhibida tanto por los péptidos opioides exógenos como por los
el 80% de las taquicininas que producen señal como respuesta a endógenos.
estímulos dolorosos siguen intactas después de la administración
intradural de dosis altas de opioides28. Estos resultados sugieren
que, aunque la administración de los opioides puede disminuir la Análisis de ratones defectivos
liberación de taquicininas de los nociceptores aferentes primarios,
esta reducción tiene un escaso impacto funcional en la acción de El papel fisiológico de los receptores opioides y de los péptidos
las taquicininas en las neuronas postsinápticas transmisoras del opioides endógenos se ha estudiado principalmente con métodos
dolor. farmacológicos y fisiológicos. Sin embargo, ha sido difícil analizar
El efecto de los opioides en las vías bulboespinales es fun- la función de estas proteínas. Recientemente se han creado ratones
damental para su efecto analgésico. Está claro que los efectos de defectivos, en los que se inactiva un determinado gen con métodos
los opioides en el prosencéfalo contribuyen a su acción analgésica, de biología molecular. Mediante el estudio de los ratones defectivos
pues se ha observado que la descerebración evita la analgesia podemos aprender el significado fisiológico de los receptores opioi-
cuando se ha sometido a ratas a pruebas de dolor con la prueba de des y de los precursores de los péptidos opioides endógenos37.
la formalina29, y que la microinyección de opioides en distintas En los ratones defectivos para el receptor m se pierde el
zonas del prosencéfalo causa analgesia durante esta prueba30. La efecto analgésico, de recompensa y de privación de la morfina38,39.
analgesia como resultado de la administración sistémica de morfina En estos ratones no se observó la depresión respiratoria inducida
se encontraba inhibida tanto en la prueba de aplicación de calor por la morfina40. Por tanto, se puede concluir que el receptor m es
en la cola como en la de la formalina si se lesionaba o se inactivaba un elemento fundamental para el efecto de la morfina. En el ratón
de forma reversible el núcleo central de la amígdala, lo que prueba defectivo para el receptor m se encuentran reducidas la depresión
que el efecto de los opioides en el prosencéfalo interviene en la respiratoria y la antinocicepción que induce la ketamina41, lo que
analgesia, tanto si el estímulo doloroso se debe a daño tisular como sugiere que ésta interacciona con el receptor m y provoca estos
si es consecuencia de la nocicepción fásica aguda31,32. efectos. Además, en el ratón defectivo para el receptor m, la con-
Los opioides pueden también producir analgesia a través de centración alveolar mínima (CAM) del sevoflurano era mucho
mecanismos periféricos33. Las células inmunitarias que infiltran los mayor que en el ratón salvaje, lo que sugiere que dicho receptor
lugares inflamados pueden liberar sustancias parecidas a los opioi- influye en la potencia anestésica del sevoflurano40. El ratón defec-
des endógenos, que actúan sobre los receptores opioides que se tivo para el receptor d muestra una marcada disminución del efecto
localizan en la neurona sensitiva primaria33. Sin embargo, ningún analgésico de los opioides selectivos del receptor d en la médula
estudio ha confirmado esta conclusión34,35. espinal42. Sin embargo, al nivel supraespinal, los agonistas del
receptor d pueden inducir analgesia en el ratón defectivo para
el receptor d; esto sugiere la existencia de un segundo sistema de
Alteraciones del estado de ánimo analgesia parecido al d. La interrupción del efecto del receptor k
y mecanismos de recompensa suprime el efecto analgésico, la reducción de la locomoción y la
conducta aversiva de los agonistas del receptor k, e induce hipe-
No se conocen bien los mecanismos a través de los cuales los opioi- rreactividad en la prueba de constricción abdominal. Esto puede
des producen euforia, tranquilidad y otras alteraciones del ánimo indicar que el receptor k está implicado en la percepción del dolor
(como los mecanismos de recompensa). En cuanto al efecto de visceral químico43.
En ratones defectivos para la b-endorfina, la morfina provoca receptores m y k. Además, se ha visto que la meperidina bloquea
una analgesia normal, pero no se observa la analgesia inducida por los canales de Na+ dependientes de voltaje en los nervios periféri-
estrés reversible con naloxona44. Los ratones defectivos para la cos de anfibios47 y en el oocito del Xenopus (fig. 17-4)48. La mepe-
preproencefalina muestran más ansiedad que el ratón salvaje, y los ridina también tiene actividad agonista en el subtipo a2B de los
machos presentan más agresividad45. Los ratones mutantes poseen receptores adrenérgicos49. Yamakura y cols. han demostrado que
una marcada diferencia en el control de la respuesta al estímulo las concentraciones elevadas de opioides, como la meperidina, la
doloroso supraespinal, pero no al espinal. morfina, el fentanilo, la codeína y la naloxona, inhiben directa-
Por tanto, gracias al análisis de los ratones defectivos se ha mente el receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA) que se expresa
podido dilucidar el papel de los diversos componentes del sistema de en los oocitos del Xenopus50. La metadona se utiliza en la práctica
los opioides. Sin embargo, aún quedan muchos puntos por aclarar. clínica como una mezcla racémica de isómeros l y d. La actividad
opioide del racemato parece deberse casi exclusivamente a la
l-metadona, mientras que la d-metadona actuaría como un anta-
gonista NMDA51. La solución de remifentanilo disponible comer-
Acciones de los opioides en objetivos cialmente, Ultiva, contiene glicina, que activa de forma directa el
distintos a los receptores opioides receptor NMDA que se expresa en oocitos de Xenopus52. Además,
en un estudio electrofisiológico sobre la médula espinal de la rata
Los avances que se han producido recientemente en la farmacolo- se observó que el hidrocloruro de remifentanilo no activa de forma
gía molecular han mostrado que los opioides pueden interaccionar directa los receptores NMDA, y que la señal de activación de los
con otras moléculas además de con los receptores opioides. En los NMDA que se observa tras la aplicación de Ultiva está relacionada
miocitos cardíacos se ha observado que la morfina inhibe la con la presencia de glicina, siendo potenciada esta activación por
corriente de Na+ dependiente de voltaje de una forma que no es la aplicación del hidrocloruro de remifentanilo a través de una vía
sensible a la naloxona, lo que sugiere que existen mecanismos de en la que se encuentra implicado el receptor opioide m53. El recep-
transducción de la señal que no dependen de los receptores opioi- tor serotoninérgico 5-HT3A, que se encuentra ligado directa e indi-
des46. La meperidina ha sido clasificada como un agonista de los rectamente con la motilidad gastrointestinal, el dolor visceral y las
Figura 17-4 La meperidina bloquea los canales de Na+, al igual que la

lidocaína. La corriente de Na+ inducida por el aumento de voltaje se
registró en los oocitos de Xenopus que expresan canales de Na+. La
lidocaína (LIDO; A) y la meperidina (MEP; B) inhiben la corriente de un
modo dosis-dependiente. (De Wagner LE 2.°, Eaton M, Sabnis SS,
Gingrich KJ: Meperidine and lidocaine block of recombinant voltage-
dependent Na+ channels: Evidence that meperidine is a local anesthetic.
Opioides 543 17
náuseas y vómitos, se puede inhibir de forma competitiva con la que la alteración de la respuesta emocional al estímulo doloroso
morfina, así como con la naloxona54. no es el único mecanismo por el que se produce la analgesia.
Todavía está por aclarar si estos efectos de los opioides en El efecto antinociceptivo que ejerce un opioide viene deter-
sitios distintos de los receptores opioides tienen importancia fisio- minado por el estímulo nociceptivo y por la eficacia intrínseca del
lógica y/o clínica. opioide. Cuando los opioides se utilizan de forma combinada, úni-
camente se puede predecir el efecto sobre la base de la nocicepción
experimentada cuando los fármacos se administran solos61. El
efecto antinociceptivo de los opioides se halla potenciado en
El papel de la nociceptina/orfanina FQ modelos animales de inflamación. Hace poco se ha demostrado
en la modulación del dolor que la sensibilización a los opioides está relacionada con su efecto
a nivel central y no a nivel periférico62.

La nociceptina/orfanina FQ es un péptido de 17 aminoácidos, cuya Los estudios en el ser humano y en animales indican que
secuencia se parece a la de los péptidos opioides. El ARNm precur- existen diferencias relacionadas con el sexo en el efecto que sobre el
sor de la nociceptina/orfanina FQ y el péptido se encuentran en los comportamiento tienen los opioides63. Sarton y cols. estudiaron la
circuitos descendentes del control del dolor. En la médula espinal influencia de la morfina en el dolor inducido de manera experimen-
existe una mayor expresión del ARNm del receptor de la nocicep- tal en voluntarios sanos y demostraron que había diferencias en la
tina/orfanina FQ en el asta ventral que en el asta dorsal, aunque se analgesia que produce la morfina en los distintos sexos, de modo
observa una mayor unión del ligando en el asta dorsal. En ratones, que en las mujeres la morfina muestra mayor potencia, aunque con
el bloqueo dirigido al receptor de la nociceptina/orfanina FQ un inicio y un fin del efecto más lentos64. Aún no se conoce el meca-
produce un escaso efecto en la sensibilidad basal al dolor, medida nismo en virtud del cual existen estas diferencias entre sexos.
de diversas formas, mientras que el bloqueo dirigido al precursor La analgesia producida por la acción periférica de los opioi-
de la nociceptina/orfanina FQ aumenta la respuesta basal en la des sigue siendo una cuestión controvertida. Una revisión reciente
prueba de dolor de «aplicación de calor en la cola», hallazgo que de los metaanálisis ha concluido que la administración intraarti-
sugiere que la nociceptina/orfanina FQ es fundamental para regular cular de morfina provoca un efecto analgésico leve65. Dicho efecto
la sensibilidad basal al dolor55,56. La inyección intradural de noci- podría ser dosis-dependiente, por lo que no puede excluirse del
ceptina/orfanina FQ ha mostrado que tiene efecto analgésico57; sin todo que se trate de un efecto sistémico. Se ha observado que si se
embargo, la administración supraespinal ha provocado hiperalgesia, añaden opioides al bloqueo del plexo braquial, se logra un mayor
efectos contrarios a los de los opioides o una respuesta bifásica porcentaje de procedimientos exitosos y se mejora la analgesia
hiperalgésica/analgésica58. Se ha visto que la nociceptina/orfanina postoperatoria66,67. Por el contrario, en otro estudio realizado,
FQ inhibe tanto las neuronas que inician el dolor como las que al añadir sufentanilo, no se consiguió prolongar la duración del
promueven la analgesia en la MVR59. El efecto de la nociceptina/ bloqueo del plexo braquial68. Debido al efecto de anestésico local
orfanina FQ en la respuesta al dolor parece depender del estado de que tiene en los nervios periféricos, se probó la meperidina para
dolor preexistente en el animal. Yamamoto y Sakashita describieron la anestesia intravenosa regional. Sin embargo, se comprobó que
que la inyección intradural de nociceptina/orfanina FQ reducía de dosis de meperidina lo suficientemente altas como para producir
forma significativa la hiperalgesia mecánica que producía la incisión una analgesia postoperatoria eficaz originaban una incidencia sig-
de la piel, lo que sugería que el receptor de la nociceptina/orfanina nificativa de efectos secundarios69.
FQ estaba implicado en el dolor postoperatorio57. Aún no se ha
establecido la función fisiológica de la nociceptina/orfanina FQ.
Los opioides como anestésicos
La acetilcolina cortical se origina en el prosencéfalo basal y es
Efectos neurofisiológicos esencial para el mantenimiento de las funciones cognitiva y alerta
normales. Tanto la inyección de morfina en la sustancia innomi-
de los opioides nada como su administración intravenosa producen una disminu-
ción significativa de la liberación de acetilcolina en la corteza
Efecto analgésico de los opioides prefrontal de la rata, lo que puede constituir la base neuroquímica
del cambio que inducen los opioides en el estado de consciencia70.
En los seres humanos, los fármacos parecidos a la morfina produ- En el pasado se discutía si los opioides eran capaces por sí solos de
cen analgesia, somnolencia, cambios en el estado de ánimo y producir anestesia71. Se han descrito casos de pacientes que per-
embotamiento mental. Una característica esencial de la analgesia manecían despiertos durante la anestesia con dosis elevadas de
por opioides es que no se asocia a pérdida de conocimiento. fentanilo, de ahí que surgiera la preocupación por este problema
Cuando se administra morfina a personas normales, sin dolor, (v. cap. 29). El potencial anestésico de los opioides se probó
éstas pueden experimentar una sensación desagradable. El alivio midiendo la CAM72. Los estudios en ratas han probado que los
del dolor que causan los opioides parecidos a la morfina es relati- opioides reducen la CAM de los anestésicos volátiles en esta especie
vamente selectivo, de modo que no se ven afectados otros tipos de más que en otras especies animales. Las diferencias entre distintas
sensaciones. Los pacientes suelen decir que el dolor está aún pre- especies en cuanto a los efectos de los opioides son considerables73.
sente, si bien lo sienten como más llevadero. Es fundamental dis- El fentanilo puede reducir la CAM del isoflurano durante la inci-
tinguir el dolor que resulta de la estimulación de los receptores sión de la piel en el ser humano al menos en un 80%74. La relación
nociceptivos, que es transmitido por vías neuronales intactas entre la concentración plasmática de fentanilo y la reducción de la
(dolor nociceptivo), del dolor producido por la lesión de las estruc- CAM no es lineal, de manera que existe un techo por debajo de
turas neuronales, que con frecuencia implica supersensibilidad la CAM en el efecto del fentanilo en la reducción de la CAM del
neuronal (dolor neuropático). El dolor nociceptivo suele responder isoflurano. El efecto que ejerce el fentanilo en la reducción de la
a los analgésicos opioides, mientras que el neuropático lo hace mal CAM del sevoflurano es también dosis-dependiente; una concen-
y puede requerir dosis elevadas del fármaco60. Los analgésicos tración de 3 ng/ml de fentanilo produce una reducción de la CAM
opioides no sólo afectan a la sensación del dolor, sino que también del 61% (fig. 17-5)75. Igualmente se observó un efecto techo para
influyen en la respuesta afectiva al mismo. Sin embargo, está claro la CAM; así, concentraciones de 6 ng/ml de fentanilo únicamente
Figura 17-5 Efectos que producen los incrementos de concentraciones plasmáticas de fentanilo sobre la concentración alveolar mínima (CAM) y la CAM-BAR (CAM
que evita la aparición de respuestas vegetativas simpáticas a la incisión quirúrgica en el 50% de los pacientes) del sevoflurano. A y C, Reducción de la concentración
de sevoflurano mediante el incremento de las concentraciones de fentanilo, en la que el 50 o el 95% de los pacientes no se mueve durante la incisión quirúrgica
(CAM o CAM95, respectivamente). B y D, Reducción de la concentración de sevoflurano mediante el incremento de las concentraciones de fentanilo en la que el 50
o el 95% no muestran respuestas autonómicas simpáticas (un incremento de la presión arterial media >15%) durante la incisión de la piel (CAM-BAR o CAM-BAR95,
respectivamente). Este análisis se llevó a cabo en ausencia y en presencia de óxido nitroso al 60% en A y B y en C y D, respectivamente. (De Katoh T, Kobayashi S,
Suzuki A y cols.: The effect of fentanyl on sevoflurane requirements for somatic and sympathetic responses to surgical incision. Anesthesiology 90:398-405, 1999.)
proporcionaron una reducción adicional de la CAM del sevoflu- CAM que evita la aparición de respuestas vegetativas simpáticas a la
rano del 13%. A partir de estudios sobre la reducción de la CAM incisión quirúrgica en el 50% de los pacientes (CAM-BAR) también
en humanos se ha establecido que la razón entre la potencia de disminuye conforme se incrementan las concentraciones plasmáticas
fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo es de aproxima- de fentanilo, apreciándose igualmente en la gráfica de la reducción
damente de 1:12:0,0625:1,276. El esmolol, un antagonista de los un escalón inicial al que sigue un efecto techo (v. fig. 17-5)75. En
receptores b1 de acción corta, disminuye significativamente la presencia de óxido nitroso, la CAM y la CAM-BAR disminuyen de
CAM del isoflurano en presencia del alfentanilo, pero no la afecta una forma similar, pero sin que se aprecie un efecto techo.
de forma significativa en ausencia del mismo77. Se desconoce el Para medir el efecto de los anestésicos en el cerebro se ha
mecanismo que produce esta interacción. Se ha demostrado que la propuesto el índice biespectral (BIS) (v. cap. 29). Cuando se utiliza
infusión epidural de fentanilo reduce la concentración de isoflu- fentanilo, alfentanilo, remifentanilo o sufentanilo, la pérdida de
rano necesaria para el despertar más que la infusión intravenosa conocimiento se produce con una concentración de propofol más
de fentanilo, a pesar de que se obtienen menores concentraciones baja en el sitio de efecto y con mayores valores del BIS que cuando
plasmáticas, tal vez debido a que modula la vía nociceptiva aferente se utiliza propofol solo81. Este resultado sugiere que el efecto hip-
en la médula espinal78. El alfentanilo también potencia de forma nótico del propofol se ve potenciado por concentraciones analgé-
significativa el efecto hipnótico del midazolam79. sicas de opioides sin cambios en el valor del BIS. Por otro lado, se
La CAM que evita que se produzcan movimientos en res- ha descrito que la infusión de remifentanilo (concentración deseada
puesta a la laringoscopia y a la intubación traqueal en el 50% de los en el sitio de efecto de 0,25, 2,5 y 10 ng/ml), combinada con una
pacientes (CAM-IT) es mayor que la CAM que evita movimientos infusión de propofol ajustada para alcanzar un BIS aproximado de
en respuesta a la incisión quirúrgica (CAM). La CAM-IT del sevo- 60, disminuía el BIS dependiendo de la dosis, lo que sugería que
flurano es del 3,55%, reduciéndose de forma significativa a 2,07%, el remifentanilo producía un efecto sedante o hipnótico82. El aná-
1,45% y 1,37% si se añade fentanilo 1, 2 y 4 mg/kg, respectivamente, lisis de superficie de respuesta muestra un importante sinergismo
sin que se aprecie una diferencia significativa en dicha reducción con entre los opioides y los hipnóticos para la sedación y la supresión
las dosis de 2 y 4 mg/kg, lo que muestra que hay un efecto techo80. La de respuestas a diversos estímulos nocivos (fig. 17-6)83.
Opioides 545 17

Figura 17-6 Predicción de la sedación y disminución de la respuesta a estímulos dolorosos, como la medida del dolor inducido por presión pretibial, tetania
eléctrica y laringoscopia, mediante un modelo de superficie de respuesta. La sedación viene indicada con una puntuación de alerta/sedación de 0 a 3, valorada
por un observador. La respuesta a estímulos nocivos se basa en si los sujetos muestran movimientos de retirada, verbalización del dolor o un incremento del
20% de la frecuencia cardíaca respecto al valor previo al estímulo. Los símbolos muestran las respuestas reales de los sujetos del estudio. (De Kern SE, Xie G,
White JL, Egan TD: A response surface analysis of propofol-remifentanil pharmacodynamic interaction in volunteers. Anesthesiology 100:1373-1381, 2004.)
Aunque en el ser humano se puede obtener la pérdida de mínimos en el EEG, mientras que dosis mayores (30-70 mg/kg) dan
consciencia utilizando únicamente altas dosis de opioides, la anes- lugar a ondas lentas de voltaje alto (d), lo que sugiere un estado
tesia con opioides puede resultar impredecible e inconsistente84. compatible con la anestesia. Tras la administración de grandes
Por tanto, los opioides no constituyen una buena elección como dosis de fentanilo y de otros opioides, se puede observar, de forma
fármaco único para la inducción intravenosa de la anestesia85. transitoria y aislada, actividad de ondas puntiagudas (en general
frontotemporales), aunque esto no es un hallazgo constante.
Como una medida-sitio de efecto, se puede utilizar el EEG para
Electroencefalografía valorar el inicio de acción del fármaco y la relación con la potencia del
mismo. El margen espectral y la concentración sérica tienen un para-

Las concentraciones crecientes de anestésicos inhalatorios producen lelismo estrecho para el remifentanilo88, mientras que existe un retraso
un continuo de cambios en el electroencefalograma (EEG) que puede de tiempo significativo para la recuperación del margen espectral para
provocar un trazado salvas-supresión y un EEG plano. Por el contra- el fentanilo y el sufentanilo (fig. 17-8)89. La relación entre las concen-
rio, con los opioides se obtiene un efecto máximo o techo. De modo traciones séricas del fentanilo y el sufentanilo para obtener la mitad
que una vez que se ha alcanzado ese máximo, aunque se aumenten del máximo enlentecimiento del EEG era de 12:189. Otros estudios
las dosis de los opioides, el EEG no se afectará86. Antes de que se similares han sugerido que el fentanilo y el remifentanilo son, respec-
pueda utilizar el EEG para monitorizar de forma rutinaria la anestesia tivamente, 75 y 16 veces más potentes que el alfentanilo88. La relación
profunda con opioides, se han de solventar los problemas que existen entre la potencia determinada por estudios electroencefalográficos es
con la colocación de los electrodos y el procesamiento de la señal. similar a la que se consigue a partir de los estudios que determinan la
Aunque la potencia y la tasa de equilibrio entre el plasma y concentración plasmática de cada opioide que es necesaria para redu
el cerebro son diferentes para los distintos opioides, el efecto del cir la CAM del isoflurano en un 50%. La relación entre la potencia
fentanilo, el alfentanilo, el sufentanilo y el remifentanilo es parecido para la CAM del isoflurano para el sufentanilo:fentanilo:remifentanilo:
(fig. 17-7)87. Pequeñas dosis de fentanilo (200 mg) producen cambios alfentanilo es de aproximadamente 1:1/10:1/10:1/10074,90-92.
dilatación, los opioides tienden a producir vasoconstricción cere-

bral. Los opioides también reducen el flujo sanguíneo cerebral (FSC)
cuando se combinan con N2O. Cuando se administran solos o junto
a anestésicos que causan vasoconstricción cerebral, no suelen pro-
ducir ningún cambio u originan un pequeño aumento en el FSC.
Los opioides endógenos tienen efectos en las arterias cerebra-
les, si bien en numerosos modelos animales se observó que la admi-
nistración exógena de opioides provocaba un mínimo efecto en el
Figura 17-7 Trazados representativos de 4 segundos de duración del

electroencefalograma (EEG) durante la infusión de sufentanilo (en la columna
derecha se muestra la dosis total). Cuando el paciente está despierto, la línea
basal del EEG consiste en una mezcla de actividad a y b. Al cabo de 1 minuto
se aprecia en el EEG pérdida de actividad b y la presencia fundamental
de ondas a (8 a 13 Hz). A los 3,5 minutos, el EEG consiste en una mezcla de
ondas u (4 a 7 Hz) y d ( <4 Hz), y a los 4 minutos consiste en ondas d de gran
amplitud. (De Scott JC, Cooke JE, Stanski DR: Electroencephalographic
quantitation of opioid effect: Comparative pharmacodynamics of fentanyl
and sufentanil. Anesthesiology 74:34-42, 1991.)
Respuestas evocadas
Los opioides no modifican de forma significativa los potenciales
evocados sensitivos (PES) que se obtienen del nervio tibial poste-
rior o del nervio mediano93. Por tanto, durante la anestesia con
opioides, la función de la médula espinal se puede monitorizar con
PES. El remifentanilo produce una reducción dosis-dependiente de
los potenciales evocados auditivos94. Una infusión de remifentanilo
(concentraciones plasmáticas diana de 1, 2 y 3 ng/ml) no afecta a
la latencia ni a la amplitud de los potenciales evocados95.
En voluntarios humanos sanos a los que se les administraban
3 mg/kg de fentanilo, se observó que no se afectaban de una forma
significativa ni la amplitud ni la latencia de las respuestas motoras
evocadas a la estimulación transcraneal96. Kawaguchi y cols. han
comunicado que durante la anestesia con isoflurano o sevoflurano
con fentanilo se puede realizar la monitorización intraoperatoria
de los potenciales motores evocados miogénicos97.
Los potenciales evocados auditivos (PEA) de latencia media
se modifican tras la administración de opioides. Sin embargo, no
se conoce con certeza si esos cambios se deben a un efecto depresor
directo de los opioides sobre dichos PEA de latencia media o bien
si son un efecto indirecto de la acción de los opioides sobre la
atenuación del estado de alerta del SNC asociado al estímulo
nocivo. Wright y cols. estudiaron el efecto de la infusión de remi-
fentanilo (1 o 3 mg/kg/min) sobre los potenciales evocados auditi-
vos de latencia media en pacientes intubados y no intubados, y
demostraron que el remifentanilo tiene un efecto sobre los PEA de
latencia media al disminuir la estimulación asociada a la intuba-
ción traqueal, pero que no tiene efecto en ausencia de estímulo98.
Figura 17-8 Evolución en el tiempo del margen espectral y de la
Flujo sanguíneo cerebral e índice concentración sérica de opioides. El fentanilo (gráfica superior) y el alfentanilo
(gráfica del medio) se administraron en infusión a 150 y 18,75 mg/min,
metabólico cerebral respectivamente. El remifentanilo (gráfica inferior) se administró a 3 mg/kg/min
durante 10 minutos. Los cambios en el margen espectral aparecían después de
En general, los opioides provocan un pequeño descenso en el meta- los cambios de la concentración sérica en el caso del fentanilo, mientras que
con el alfentanilo y el remifentanilo ocurrían casi al mismo tiempo. (De Scott JC,
bolismo cerebral (índice metabólico cerebral, IMC) y en la presión
Ponganis KV, Stanski DR: EEG quantitation of narcotic effect: The comparative
intracraneal (PIC), aunque los cambios pueden estar modificados pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology 62:234-241,
por la administración concomitante de otros fármacos y anestésicos, 1985; y Egan TD, Minto CF, Hermann DJ y cols.: Remifentanil versus alfentanil:
así como por la enfermedad del paciente (v. cap. 53). Cuando los Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy adult male
anestésicos que se administran junto a los opioides producen vaso- volunteers. Anesthesiology 84:821-833, 1996.)
Opioides 547 17
diámetro de las arterias meníngeas99. El fentanilo (100 mg/kg) causó Tabla 17-4 Posibles problemas relacionados con la rigidez inducida
reducciones relacionadas con la dosis en el FSC y en el IMC de por opioides
oxígeno en ratas que recibían N2O. En las crías de cerdo, el fentanilo,
el alfentanilo y el sufentanilo reducen el diámetro de las arteriolas Sistema Problema
de una forma dosis-dependiente y reversible con naloxona100. En Hemodinámico ↑ PVC, ↑ PAP, ↑ RVP
voluntarios humanos, la PET demostró que los cambios en el FSC
Respiratorio ↓ Distensibilidad, ↓ CRF, ↓ ventilación
que induce el fentanilo son regionales y heterogéneos101.
El efecto del sufentanilo en el FSC en perros podría depen- Hipercapnia
der de la dosis y del tiempo. Se ha descrito que el sufentanilo
Hipoxemia
(20 mg/kg i.v.) provoca una disminución del 30-40% del FSC a los
5-10 minutos de la administración del fármaco102. Otro estudio ↑ Consumo de oxígeno

Miscelánea
mostró que, en perros, el sufentanilo (10-200 mg/kg) producía un
↑ Presión intracraneal
incremento transitorio en el FSC en un plazo máximo de 2 minutos
después de la administración del fármaco103. En los seres humanos, ↑ Concentración plasmática de fentanilo
tanto el fentanilo como el sufentanilo pueden incrementar la velo- CRF, capacidad residual funcional; PAP, presión de la arteria pulmonar; PVC, presión
cidad del flujo de la arteria cerebral media en aproximadamente venosa central; RVP, resistencia vascular pulmonar.
un 25%104. En otros trabajos realizados se ha observado que en Modificada de Bailey PL, Egan TD, Stanley TH: Intravenous opioid anesthetics. En
voluntarios sanos el sufentanilo (0,5 mg/kg i.v.) no produce ningún Miller RD (ed.): Anesthesia, 5.a ed. Nueva York, Churchill Livingstone, 2000, pág. 291.
efecto significativo en el FSC104. El alfentanilo (25-50 mg/kg i.v.),
administrado a pacientes que recibían anestesia con isoflurano
(0,4-0,6%) y N2O, causaba una mínima reducción en la velocidad Rigidez muscular
del flujo de la arteria cerebral media105.
En perros, el alfentanilo y el remifentanilo reducen el flujo Los opioides pueden incrementar el tono muscular y producir rigidez
sanguíneo regional en un 40-50% en la corteza, el hipocampo y el muscular. La incidencia de la rigidez que se aprecia con las técnicas
caudado106. Un estudio con PET en voluntarios humanos demostró de anestesia con opioides varía mucho debido a los siguientes facto-
que el remifentanilo inducía cambios dependientes de la dosis en res: las diferencias en las dosis y en la velocidad de administración
el FSC regional de zonas implicadas en el procesamiento del dolor, del opioide, el uso concomitante de N2O, la presencia o ausencia de
como la corteza prefrontal lateral, la corteza parietal inferior y la relajantes musculares y la edad del paciente. La rigidez inducida por
zona motora suplementaria107. En pacientes programados para los opioides se caracteriza por un aumento del tono muscular, que
someterse a una cirugía de tumores supratentoriales que recibían algunas veces progresa hasta una rigidez grave que puede producir
N2O, tanto el remifentanilo (1 mg/kg/min) como el fentanilo (2 mg/ grandes problemas (tabla 17-4). La rigidez clínicamente significativa
kg/min) reducían el FSC y no afectaban de forma significativa la comienza justo en el momento en que el paciente pierde el conoci-
respuesta cerebrovascular al dióxido de carbono108. miento o poco después. En el caso de enfermos conscientes pueden
Los opioides suelen producir una disminución leve o mode- aparecer manifestaciones leves de la rigidez, como disfonía. Se ha
rada en el IMC que está asociada al FSC. Sin embargo, la excitación demostrado que el cierre de las cuerdas vocales es el principal res-
neuronal y la actividad convulsiva focal que están inducidas por los ponsable de que tras la administración de opioides sea complicado
opioides pueden dar lugar a incrementos regionales del IMC. Los realizar la ventilación con bolsa y mascarilla. La rigidez retardada o
aumentos regionales en la utilización de glucosa, que inducen las dosis postoperatoria se debe probablemente a que se producen segundos
altas de fentanilo en ratas, se asocian no sólo a actividad epileptiforme, picos en la concentración de opioides en la sangre, al igual que ocurre
sino también a lesiones neuropáticas109. En el ser humano, los estudios cuando se produce recurrencia de la depresión respiratoria.
con PET probaron que las infusiones de remifentanilo a 1-3 mg/kg/ No está claro el mecanismo exacto por el cual los opioides
min inducen un incremento significativo en el IMC de la glucosa110. producen rigidez muscular. Se cree que no se debe a un efecto
directo sobre las fibras musculares, ya que la rigidez se puede
reducir o evitar mediante el pretratamiento con relajantes muscu-
Neuroprotección lares. Se piensa que los mecanismos por los que los opioides causan
rigidez muscular se encuentran en el SNC. En un estudio farma-
Algunos estudios han sugerido que existe la posibilidad de que los cológico en el que se utilizaron agonistas y antagonistas selectivos
agonistas de los receptores m puedan producir efectos nocivos se sugería que la rigidez muscular inducida por los opioides se debe
en la isquemia cerebral. Pero otros estudios han demostrado que sobre todo a la activación de los receptores m centrales, mientras
algunos fármacos, como los agonistas k, pueden tener un efecto que los receptores supraespinales d1 y k1 podían atenuar este
neuroprotector, al menos en modelos animales de isquemia cere- efecto118. Algunas de las características de la catatonia y la rigidez
bral focal111,112. También se ha demostrado que la activación de los inducida por los opioides (mayor incidencia con la edad, movi-
receptores opioides d aumenta el tiempo que sobreviven los ratones mientos musculares semejantes a los efectos secundarios extrapi-
sometidos a hipoxia letal113,114. En un estudio in vitro sobre cortes ramidales) son similares a las de la enfermedad de Parkinson, y
de cerebelo en rata se demostró que el pretratamiento con morfina sugieren que también puede haber similitudes en los mecanismos
a concentraciones clínicamente importantes induce una neuropro- neuroquímicos que las provocan. Los pacientes con Parkinson, en
tección aguda mediada por la activación de los receptores opioides especial si no reciben un tratamiento adecuado, pueden sufrir alte-
d1, la activación de los canales de K+ de trifosfato de adenosina y la raciones, como distonía, tras la administración de opioides119.
producción de radicales libres en las mitocondrias115. Por otro lado, El pretratamiento a base de, o con uso concomitante de, rela-
Charchaflieh y cols., mediante el uso de preparaciones de hipo- jantes musculares no despolarizantes reduce significativamente la inci-
campo de rata, probaron que el fentanilo no es ni neurotóxico ni dencia y la gravedad de la rigidez. Asimismo, dosis de inducción de
protector frente a las lesiones anóxicas de las neuronas si se emplea tiopental sódico y dosis inferiores a las anestésicas de diazepam y
en concentraciones comparables a las que se aplican en la práctica midazolam evitan, atenúan o tratan con eficacia la rigidez. Si se intenta
clínica116. En un modelo de isquemia focal en ratas, el fentanilo, al ventilar a un paciente que tiene rigidez inducida por opioides con una
contrario que el isoflurano, no aumentaba ni disminuía las lesiones mascarilla, probablemente se producirá insuflación gástrica y una ven-
cerebrales en comparación con ratas despiertas no anestesiadas117. tilación y oxigenación inadecuadas hasta que se administren relajantes
musculares. Los anestesiólogos han de prever que cuando se empleen el único opioide que puede poner fin de forma eficaz a los escalo-
dosis de opioides que causan rigidez puede ser necesario el uso de fríos o atenuarlos. Este efecto antiescalofríos de la meperidina está
bloqueantes neuromusculares para minimizar su incidencia y permitir sobre todo relacionado con una disminución en el umbral del
una ventilación eficaz y un correcto control de la vía respiratoria. escalofrío129, y parece estar mediado por el efecto de la meperidina
en el receptor k130. Sin embargo, la nalbufina, un agonista relativa-
mente específico del receptor k, no posee actividad significativa
Fenómenos neuroexcitatorios contra los escalofríos131. Un estudio reciente ha demostrado que la
meperidina ejerce una actividad agonista sobre el receptor adre-
Se ha descrito que el fentanilo produce actividad epiléptica en el nérgico del subtipo a2B, y ha sugerido que éste podría ser el meca-
EEG en animales, pero en el EEG de seres humanos no se ha nismo a través del cual la meperidina ejerce su efecto contra los
observado actividad epiléptica tras la administración de fentanilo, escalofríos49. El alfentanilo, la morfina y el fentanilo no son tan efi
alfentanilo y sufentanilo. Se ha afirmado que el remifentanilo caces como la meperidina en el tratamiento de los escalofríos post
induce actividad similar a las convulsiones tonicoclónicas genera- operatorios. El tramadol (0,5 mg/kg) suprime los escalofríos tras
lizadas que se producen en personas adultas sanas120. Asimismo, se la anestesia epidural en mujeres parturientas con la misma eficacia
ha descrito que la morfina produce actividad tonicoclónica tras su que la meperidina (0,5 mg/kg)132, y además el tramadol produce
administración epidural o intradural121. En los seres humanos se menos somnolencia que la meperidina.
produce ocasionalmente neuroexcitación focal, que se aprecia en
el EEG (p. ej., actividad de ondas agudas y espigas) tras la admi-
nistración de dosis altas de fentanilo, sufentanilo o alfentanilo. Prurito
No se conoce bien el mecanismo subyacente a los fenómenos
neuroexcitatorios inducidos por los opioides. Los trabajos más En monos, el prurito inducido por la morfina intradural parece estar
recientes sugieren que el efecto excitador de los opioides puede mediado por el receptor m133. La naloxona revierte el prurito provo-
estar relacionado con su acoplamiento a las cascadas de proteinci- cado por los opioides. Este hallazgo apoya la idea de que el prurito
nasas activadas por mitógenos122. También preocupa el aumento se debe a un mecanismo central mediado por receptores. Sin embargo,
local del FSC y del metabolismo, ya que la actividad convulsiva los antagonistas de los opioides no son los fármacos ideales para
prolongada, aunque sea focal, puede provocar lesiones neuronales tratar el prurito, pues también revierten la analgesia que producen
y/o muerte celular. El fentanilo, el alfentanilo y el sufentanilo en los opioides. Puede que algunos opioides mixtos, como la nalbufina
dosis grandes producen también hipermetabolismo y alteraciones y el butorfanol, con una eficacia entre media y baja sobre los recep-
histopatológicas en el sistema límbico de las ratas123. El midazolam, tores m y k, sean útiles para tratar el prurito, ya que antagonizan de
la naloxona y la fenitoína evitan la actividad convulsiva en el EEG forma parcial los efectos del receptor m, manteniendo intacto el efecto
y el daño cerebral apreciable histológicamente que inducen las sobre el receptor k y, por tanto, conservando el efecto analgésico134,135.
dosis elevadas de fentanilo en las ratas124. Recientemente, se ha propuesto el uso del ondansetrón136 para tratar
Los estudios de medición del FSC mediante resonancia el prurito inducido por morfina espinal o epidural, y se ha descrito
magnética en voluntarios humanos indican que el área más sus- que el tenoxicam, un antiinflamatorio no esteroideo, resulta eficaz en
ceptible a la activación por el remifentanilo (0,05 a 0,2 mg/kg/min) el tratamiento del prurito inducido por el fentanilo epidural137. La
es la corteza cingulada. Además, esta susceptibilidad está influen- administración intravenosa de droperidol (1,25 mg), propofol (20 mg)
ciada por el genotipo de la apolipoproteína E125. Estos hallazgos o alizaprida (100 mg) reduce la incidencia de prurito producido por
apoyan la teoría de que la neuroactivación de áreas límbicas el uso de 0,2 mg intratecal de morfina en pacientes a las que se les
mediante el uso perioperatorio de los opioides puede estar involu- realiza una cesárea bajo anestesia neuroaxial138. Antes se pensaba que
crada en la génesis de la disfunción cognitiva postoperatoria. la liberación de histamina era la responsable del prurito que causan
los opioides; sin embargo, esta idea ha resultado ser errónea, ya que los
opioides que no liberan histamina también producen prurito.
Tamaño pupilar El prurito facial puede no ser necesariamente un efecto
directo de los opioides en el núcleo del trigémino; en su lugar,
La morfina y la mayoría de los agonistas de los receptores m y k puede ser un reflejo de la transmisión neuronal desencadenada por
producen constricción de las pupilas a través de un efecto excitador los opioides en un sitio distante. Se ignora el motivo por el cual la
del nervio parasimpático que inerva la pupila. Los opioides interfie- cara tiende a desarrollar prurito incluso con los opioides espinales.
ren en la inhibición cortical del núcleo de Edinger-Westphal y causan Resulta curioso que el prurito que se debe a la colestasis mejore
constricción pupilar. Tras la administración intravenosa de morfina con los antagonistas de los opioides139.
(0,125 mg/kg) se produce una disminución del tamaño pupilar de un
26% al cabo de 1 hora, con una completa recuperación del diámetro
pupilar una vez que han transcurrido más de 6 horas126. Se ha demos-
trado que el alfentanilo atenúa, de un modo que depende de la dosis, Efectos respiratorios
el reflejo de dilatación pupilar que suelen provocar los estímulos
dolorosos de los pacientes anestesiados127. Los cambios que se pro- de los opioides
ducen en el tamaño de las pupilas y que se ven con el efecto de los
opioides pueden ser demasiado sutiles como para resultar útiles en El efecto secundario más grave de los opioides es la depresión
la práctica clínica a la hora de valorar el efecto del opioide. respiratoria. Aunque es probable que se puedan evitar los proble-
mas más graves que están relacionados con la depresión respirato-
ria inducida por opioides, aquéllos persisten con una incidencia
Termorregulación y escalofríos perioperatoria de aproximadamente el 0,1-1%, con independen
cia de la vía de administración140. Aunque algunos estudios inicia-
La anestesia basada en opioides reduce probablemente el umbral les indicaban que estaban implicados tanto los receptores opioides
termorregulador del mismo modo que lo hacen los anestésicos m como los d, un informe reciente ha demostrado que la activación
inhalatorios potentes (v. cap. 38)128. Sin embargo, la meperidina es del receptor m en la región del rafe medular caudal, que desempeña
Opioides 549 17
un papel importante en la regulación del dolor y en la modulación
de la respiración, inhibe la respuesta ventilatoria a la hipercapnia
en ratas anestesiadas141. Además, la administración de morfina o
M6G no produce una depresión respiratoria importante en el ratón
defectivo para el receptor opioide m142. El polimorfismo del recep-
tor opioide m a nivel del nucleótido de la posición 118, del que se
sabe que afecta a la analgesia inducida por la M6G, no cambia de
forma significativa la susceptibilidad al efecto depresor que sobre
la respiración tiene la M6G8. Este hecho podría indicar que la
analgesia y la depresión respiratoria están mediadas por diferentes
mecanismos de transducción de señal activados por el receptor

opioide m. En perros, la naltrindola, un antagonista con alta selec-
tividad por el receptor opioide m, puede revertir la depresión res-
piratoria inducida por el fentanilo sin producir un importante
efecto sobre la acción analgésica del sufentanilo143.
Diversos estudios han concluido que la morfina tiene un
efecto depresor sobre el flujo mucociliar, que es uno de los meca-
nismos de defensa más relevantes frente a las infecciones del tracto
respiratorio. Por otro lado, la morfina no tiene ningún efecto in
vitro sobre la frecuencia de batido de los cilios nasales144.
Efectos terapéuticos
Los opioides reducen el dolor y el impulso ventilatorio, de ahí que Figura 17-9 Influencia de la administración de morfina (dosis en bolo de
sean eficaces para prevenir la hiperventilación que causan el do 100 mg/kg administrada en el minuto 0, seguida de una infusión de 30 mg/kg/h)
lor y la ansiedad145,146. Si no existe un control adecuado del dolor en la ventilación minuto en reposo y en la presión en reposo del CO2
postoperatorio, también puede aparecer disfunción respiratoria. teleespirado (Petco2) en una sola persona. Los datos se ajustan a una ecuación
Los opioides se pueden emplear como analgésicos postoperatorios exponencial de un componente. La constante de tiempo estimada para los
para evitar la alteración de la función respiratoria. Asimismo, es datos de V1 es de 3 minutos, y para los del Petco2 es de 2,6. El tiempo de
bien conocido el efecto antitusígeno de los opioides, y se sabe que retraso es de 1-2 minutos. (De Sarton E, Teppema L, Dahan A: Sex differences
in morphine-induced ventilatory depression reside within the peripheral
su origen es central. Sin embargo, el fentanilo, el sufentanilo y el chemoreflex loop. Anesthesiology 90:1329-1338, 1999.)
alfentanilo, curiosamente, producen un breve período de tos
en más del 50% de los enfermos cuando se inyecta un bolo intrave
noso147. El fentanilo, administrado a través de una cánula intra Los opioides reducen significativamente el efecto estimulador
venosa periférica, provoca tos si se inyecta de forma rápida, pero que ejerce el CO2 en la ventilación. La respuesta a la hipercapnia se
la incidencia de la tos es menor si se incrementa el tiempo que dura puede separar en el componente central y en el periférico. Los cambios
la inyección148 o si se administran 1,5 mg/kg de lidocaína 1 minuto inducidos por la morfina en el componente central eran similares en
antes de la administración del fentanilo149. Además, los fumadores los varones y en las mujeres, mientras que los cambios en el componente
actuales tienen una menor incidencia de tos que los no fumadores, periférico eran mayores en las mujeres151. Además, los opioides aumen-
mientras que los grandes fumadores no la presentan. tan el umbral de la apnea y la Pco2 teleespiratoria en reposo (fig. 17-9),
Los opioides son también excelentes agentes para inhibir los y también reducen el impulso ventilatorio en respuesta a la hipoxia.
reflejos de la vía respiratoria alta, la tráquea y la vía respiratoria baja, La frecuencia respiratoria disminuye de forma drástica
si bien su mecanismo no está claro. Aunque los opioides pueden cuando se produce una sobredosis de opioides, aunque el estímulo
afectar la respuesta contráctil del músculo liso de la vía respiratoria, de la hipoxia en el SNC puede contrarrestar este efecto. Los opioi-
no se conoce con certeza el significado clínico y la relevancia del des incrementan la duración de la respiración durante el ciclo res
efecto que tienen en la resistencia de la vía respiratoria150. Los opioi- piratorio, lo que causa una reducción mayor de la frecuencia
des atenúan o eliminan las respuestas somáticas y autonómicas a la respiratoria que en el volumen corriente. La monitorización de los
intubación endotraqueal, y permiten al paciente tolerar los tubos intervalos respiratorios puede detectar de forma sensible la depre-
endotraqueales sin toser ni luchar contra ellos. Los opioides también sión respiratoria que induce el fentanilo, y se puede utilizar como
ayudan a evitar un exceso del tono bronquial en el asma. Además, una medida del efecto dinámico del opioide152. Las dosis elevadas
el fentanilo posee propiedades antimuscarínicas, antihistamínicas y de opioides suelen suprimir la respiración espontánea sin producir
antiserotoninérgicas, y puede ser más eficaz que la morfina en necesariamente la pérdida de conocimiento. Los enfermos que
pacientes con asma u otras enfermedades con broncoespasmo. reciben dosis altas de opioides pueden responder a las órdenes
verbales y, con frecuencia, respiran si se les pide que lo hagan.
Se tarda más en alcanzar la máxima depresión respiratoria
Efectos no terapéuticos tras una dosis analgésica de morfina que con una de fentanilo:
30 ± 15 minutos frente a 5-10 minutos. La depresión respiratoria
En los seres humanos, todos los opioides que estimulan el recep que inducen las dosis pequeñas de morfina suele durar más que las
tor m pueden provocar una depresión respiratoria dependiente de equipotentes de fentanilo. El sufentanilo (0,1-0,4 mg/kg) produce
la dosis, sobre todo a través de una acción directa en los centros una depresión respiratoria más corta y una analgesia más larga que
respiratorios del tronco del encéfalo. Aún no se conoce con certeza el fentanilo (1-4 mg/kg)153. Una concentración plasmática de fenta-
cómo influyen los distintos centros respiratorios en el impulso nilo de 1,5-3 ng/ml se suele asociar a una disminución considerable
ventilatorio, en la generación del ritmo respiratorio, en los quimio- en la respuesta al CO2. La depresión respiratoria puede prolongarse
rreceptores y en las integraciones neuronales. durante varias horas cuando se utilizan dosis mayores de fentanilo
Aunque el efecto de los opioides se suele eliminar más por la

Cuadro 17-2 Factores que aumentan la magnitud y/o la
redistribución y el metabolismo hepático que por la excreción uri-
duración de la depresión respiratoria inducida por opioides
naria, la función renal puede influir en la duración de la actividad
Dosis alta de los opioides. En la insuficiencia renal se acumula la M6G, que es
el metabolito de la morfina con mayor capacidad para producir
Sueño depresión respiratoria, y su presencia es más patente. Un estudio
Edad avanzada mostró que el efecto depresor respiratorio de la M6G es algo más
Depresores del SNC débil que el de la morfina158.
Anestésicos inhalatorios, alcohol, barbitúricos, Se ha demostrado que la hiperventilación hipocápnica
benzodiazepinas potencia y prolonga la depresión respiratoria postoperatoria indu-
cida por el fentanilo (10 y 25 mg/kg). La hipercapnia intraoperato-
Insuficiencia renal ria causa el efecto contrario. Entre las posibles explicaciones de este
Hiperventilación, hipocapnia hallazgo se encuentran la mayor penetración de los opioides en el
Acidosis respiratoria cerebro (la hipocapnia aumenta la forma no ionizada de fentanilo)
y la retirada del fármaco (disminución del FSC con la hipocapnia).
Disminución del aclaramiento
En pacientes que hiperventilan debido a ansiedad y/o dolor, incluso
Reducción del flujo sanguíneo hepático dosis pequeñas de opioides intravenosos pueden producir apnea
Picos secundarios de la concentración plasmática de opioides transitoria debido al cambio brusco en el umbral de la apnea.
Recaptación de los opioides del músculo, pulmón, grasa e Con la mayoría de los opioides se ha descrito la aparición de
intestino depresión respiratoria retrasada o recurrente. Los mecanismos para
que vuelvan a aparecer los efectos de los opioides incluyen liberar más
Dolor
fentanilo u otros opioides desde el músculo esquelético en la circula-
ción sistémica en el recalentamiento, los escalofríos, los movimientos
o cualquier otra circunstancia que aumente la perfusión del músculo.
(50-100 mg/kg). En el caso de que se utilicen dosis de fentanilo
moderadamente altas (20-50 mg/kg o mayores), hay que prever la
necesidad de ventilación mecánica postoperatoria. El efecto del
remifentanilo, con independencia de la dosis, se resuelve con Efectos cardiovasculares
rapidez y de forma completa a los 5-15 minutos después de finali-
zar su administración. En el caso de seres humanos sanos, la EC50 de los opioides
es de 1,17 ng/ml con remifentanilo para producir depresión de la
ventilación minuto, y de 49,4 ng/ml con alfentanilo154. Hay numerosos estudios que demuestran que dosis elevadas de
Se ignora el mecanismo en virtud del cual el dolor regula el opioides, administradas como el único o el principal anestésico,
control ventilatorio, pero la práctica diaria aporta información consiguen la estabilidad hemodinámica durante la intervención.
indirecta de que el dolor estimula la ventilación, sobre todo La elección del opioide que se usará puede afectar al perfil hemo-
durante la recuperación de la anestesia. Combes y cols. demostra- dinámico perioperatorio. Por ejemplo, en pacientes con cardiopa-
ron que el alivio del dolor en enfermos sometidos a cirugía de tía isquémica que se someten a cirugía de las arterias coronarias,
rodilla con bloqueos nerviosos para alivio del dolor, que habían el alfentanilo resulta menos fiable que el fentanilo y el sufentanilo
sido previamente tratados con analgesia controlada por el paciente para bloquear los aumentos de la frecuencia cardíaca y de la presión
con morfina, aumentaba la incidencia de eventos respiratorios arterial durante la inducción de la anestesia, la esternotomía, el
anómalos relacionados con la desaturación de oxígeno155. desplazamiento del esternón y la aortotomía159.
Se acepta que el tratamiento habitual de la depresión respi-
ratoria inducida por opioides es la naloxona. Sin embargo, se han
comunicado casos de depresión respiratoria resistente a la naloxona Mecanismos neurológicos
después de la administración de morfina intratecal156.
Las zonas claves del tronco del encéfalo para la integración de las
respuestas cardiovasculares y el mantenimiento de la homeostasis car-
Factores que afectan a la depresión diovascular son el núcleo solitario, el núcleo dorsal del vago, el núcleo
respiratoria inducida por opioides ambiguo y el núcleo parabraquial. Los núcleos solitario y parabraquial
desempeñan un papel fundamental en el control hemodinámico de la
Son muchos los factores que afectan a la magnitud y a la duración secreción de vasopresina. Por estas regiones se distribuyen neuronas
de la depresión respiratoria inducida por opioides (cuadro 17-2). que contienen encefalina y receptores opioides. La administración
Los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos anestési- directa de agonistas m en el SNC de los animales, con frecuencia,
cos y depresores respiratorios de los opioides. Estos pacientes alcanzan aunque no siempre, provoca hipotensión y bradicardia160. Además, la
mayores concentraciones plasmáticas de opioides cuando se adminis- región gris periacueductal ventrolateral, un centro clave en la media-
tran dosis ajustadas al peso. La morfina sola produce mayor depresión ción de la analgesia, también interviene en el control hemodinámico161.
respiratoria en neonatos que en adultos cuando se administra en dosis Los opioides modulan asimismo la respuesta al estrés por un efecto
ajustadas al peso. En neonatos y lactantes, al tener barreras hematoen- mediado por receptores en el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. La
cefálicas incompletas, la morfina penetra fácilmente en el cerebro. mayoría de los opioides reducen el tono simpático y aumentan el tono
El efecto depresor respiratorio de los opioides se incrementa vagal y parasimpático. Los enfermos que han sufrido depleción de
y/o se prolonga si se administra con otros depresores del SNC, volumen, o que dependen del tono simpático o de las catecolaminas
como los anestésicos inhalatorios potentes, el alcohol, los barbitú- exógenas para mantener la función cardiovascular, tienen predisposi-
ricos, las benzodiazepinas y la mayoría de los sedantes e hipnóticos ción a desarrollar hipotensión tras la administración de opioides.
intravenosos153. Hay excepciones, como el droperidol, la escopola- El efecto predominante y común de los opioides en la frecuencia
mina y la clonidina, que no potencian los efectos de depresión cardíaca es la bradicardia secundaria a la estimulación del núcleo central
respiratoria del fentanilo ni de otros opioides157. del vago. El bloqueo de los efectos simpáticos puede influir asimismo
Opioides 551 17
en la bradicardia inducida por opioides. La meperidina, al contrario que directo en las células marcapasos cardíacas. En tejido cardíaco
otros opioides, rara vez provoca bradicardia, pero puede causar taqui- aislado de conejos adultos jóvenes, el alfentanilo produce una dis-
cardia. Esta taquicardia puede estar relacionada con su similitud estruc- minución significativa de la frecuencia de las contracciones del
tural con la atropina, la normeperidina (su principal metabolito) o con nódulo aurículo-sinoauricular derecho de un modo que es dosis-
una manifestación precoz de su efecto tóxico en el SNC. dependiente162. La premedicación o el tratamiento concomitante
con b-adrenérgicos o con bloqueantes de la entrada de Ca2+ pueden
empeorar la bradicardia y provocar asistolia después de la admi-
Mecanismos cardíacos nistración de opioides. Los períodos de asistolia suelen durar 10-12
segundos y se pueden resolver de modo espontáneo, pero normal-
Los efectos cardíacos directos de los opioides, en especial en los mente responden a la atropina (0,4-0,8 mg i.v.).
mecanismos de contractilidad miocárdica, son menos significati-

vos que los producidos por otros muchos anestésicos intravenosos Conducción cardíaca
e inhalatorios. Se ha demostrado que en muchas especies existen El fentanilo puede producir una depresión de la conducción car-
receptores opioides en los miocitos cardíacos. díaca a través de un mecanismo mediado por un efecto directo
sobre la membrana, y no por la interacción con el receptor opioide171.
Contractilidad Tras la inyección de fentanilo durante la inducción de la anestesia
Algunos investigadores han sugerido que los opioides tienen un en pacientes que van a ser sometidos a cirugía de injertos de deri-
efecto inotrópico positivo directo en el corazón162. Sin embargo, vación de las arterias coronarias se aprecia una significativa pro-
otros dicen que algunos fármacos (meperidina) producen un efecto longación de intervalo QT172. Por el contrario, tanto el sufentanilo
inotrópico negativo y que otros no ejercen ningún efecto (morfina)163. como el alfentanilo carecen de efectos electrofisiológicos sobre las
Algunos investigadores sugieren que un efecto parecido al de los vías normales y las accesorias de los pacientes con síndrome
anestésicos locales, y no un efecto mediado por receptor, interviene de Wolff-Parkinson-White173,174. En la práctica clínica es raro que
en parte del efecto inotrópico negativo de los opioides, sobre todo surjan problemas por alteraciones en la conducción cardíaca indu-
cuando existe concentración elevada del fármaco. cida por los opioides, pero puede ser más probable que ocurran si,
La morfina reduce el tránsito de Ca2+, pero no la contracción de manera concomitante, se administran bloqueantes de los canales
cardíaca, y aumenta la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+ a de Ca2+ o bloqueantes b-adrenérgicos.
través de una acción mediada por el receptor d1 de los opioides, que El efecto general de los opioides en anestesia es antiarritmo-
se expresa en el corazón164. En miocitos ventriculares de conejo, la génico175. Se ha comunicado que, en ratas, la naloxona, la morfina y
morfina induce una prolongación de la duración del potencial de el levorfanol protegen contra las arritmias inducidas por la oclusión
acción a través de un incremento de la corriente de Ca2+ tipo L, un de las arterias coronarias176. Se ha sugerido que el mecanismo de la
efecto mediado por los receptores opioides d y k, y produce una hiperactividad antiarritmogénica de los opioides es un efecto directo sobre
polarización del potencial de reposo de la membrana cardíaca mediante las corrientes iónicas en el músculo cardíaco. En ratas, los antago-
un incremento de la corriente rectificadora de entrada de K+, que no nistas de los opioides son más antiarritmogénicos que los agonis-
está mediada por los receptores opioides165. Por otra parte, se ha tas177. Algunas de las acciones electrofisiológicas de los opioides se
probado que la morfina disminuye la fuerza de contracción isométrica parecen a las de los fármacos antiarritmogénicos de clase III.
en las muestras de músculo auricular de corazones humanos, tanto
con insuficiencia como sin insuficiencia, a través de un mecanismo Isquemia
que no es sensible a la naloxona166. Sin embargo, casi todos los datos Determinar los efectos y las consecuencias de los opioides en la is-
indican que el fentanilo no origina cambios, o produce pocos en la quemia miocárdica es complicado, ya que los resultados pueden
contractilidad miocárdica167. En general, después de dosis elevadas de estar influidos por factores como la especie que se estudie y el diseño
fentanilo no se modifican la mayoría de las variables hemodinámicas. del experimento. Se ha sugerido que los opioides pueden simular el
Asimismo, se ha afirmado que el fentanilo causa un efecto inotrópico preacondicionamiento isquémico. Se ha demostrado que la estimu-
positivo. La liberación de catecolaminas y la activación adrenérgica lación del receptor opioide produce una disminución del tamaño
miocárdica directa son posibles mecanismos de los efectos inotrópicos del infarto que es similar a la que causa el preacondicionamiento
positivos dosis-dependientes del fentanilo y del sufentanilo. El alfen- isquémico (fig. 17-10)178. Aunque el efecto de preacondicionamien
tanilo, a concentraciones que se consiguen en la práctica clínica, incre- to de los opioides está mediado principalmente por los receptores
menta la contractibilidad de las células ventriculares a través de un opioides cardíacos k y d179, parte del efecto protector del remifenta-
mecanismo que implica un incremento de la sensibilidad del aparato nilo puede estar producida por actividad agonista m fuera del cora-
contráctil al Ca2+168. El alfentanilo mejora el efecto inotrópico negativo zón180. El preacondicionamiento tardío, en el cual se pueden observar
del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y de la interleucina 1b los efectos cardioprotectores 24 horas después de la administración
(IL-1b) sobre los miocitos ventriculares producido por la alteración del fármaco, también se puede producir por la activación del recep-
del manejo del Ca2+ por parte del retículo sarcoplasmático y del Ca2+ tor opioide inducida por morfina en el corazón de ratas181. Es pro-
transitorio, aunque es posible que esta repuesta no esté mediada por bable que el preacondicionamiento remoto mediante isquemia
receptores opioides169. Algunos estudios que se han realizado en perros breve en otros órganos distantes, tales como el intestino, el riñón y
han demostrado que se producen cambios mínimos en la situación las extremidades, también proporcione una cardioprotección que es
hemodinámica si se utilizan dosis moderadas de alfentanilo (160 mg/ tan efectiva como el preacondicionamiento isquémico clásico. Los
kg) y estimulación cardíaca transitoria (aumentos de la contractilidad receptores opioides k miocárdicos median la cardioprotección que
ventricular izquierda, velocidad de flujo sanguíneo aórtico y acelera- se consigue mediante el preacondicionamiento remoto182. Los anes-
ción) con dosis muy altas (5 mg/kg). En perros, el remifentanilo tésicos inhalatorios también pueden proteger frente a la lesión is-
produce efectos hemodinámicos que incluyen la disminución de la quémica cuando se administran únicamente durante la reperfusión.
contractilidad y el gasto cardíaco, así como la reducción de la frecuen- Este postacondicionamiento inducido por los anestésicos puede au-
cia cardíaca y de la presión arterial170. mentarse con la morfina a través de su acción en la activación de la
fosfatidil-3-cinasa y de los receptores opioides183.
Frecuencia y ritmo cardíaco La estimulación del receptor de opioides d1 produce radicales
La bradicardia que inducen los opioides está sobre todo mediada libres de oxígeno a través de canales de K+ sensibles al ATP mitocon-
por el SNC. Asimismo, se ha descrito que los opioides tienen efecto drial, lo que logra la atenuación del estrés oxidativo y de la muerte
extraoculares durante la cirugía de estrabismo, aumentaba de forma

significativa con fentanilo, sufentanilo y remifentanilo194. Prácticamente
todos los pacientes pediátricos sometidos a cirugía de estrabismo y
anestesiados con propofol (12 mg/kg/h) y alfentanilo (0,04 mg/kg/h)
desarrollaron un reflejo oculocardíaco, y se observó que eran frecuen-
tes las alteraciones del ritmo auriculoventricular195.
Liberación de histamina
La morfina produce liberación de histamina y activación simpatico-
suprarrenal. La codeína y la meperidina inducen la activación de las
células cebadas con la liberación de histamina, probablemente a
través de un mecanismo diferente al de los receptores opioides m196.
El aumento en la histamina plasmática tras la administra-
ción de morfina provoca una dilatación de las arteriolas terminales
y efectos cardíacos directos cronotrópicos e inotrópicos positivos.
Los cambios cardiovasculares que induce la morfina son similares
cuando se pretrata a los pacientes con difenhidramina (un antago-
nista de los receptores histamínicos H1) o con cimetidina (un anta-
gonista de los receptores histamínicos H2). Sin embargo, en enfermos
tratados con antagonistas de los receptores histamínicos H1 y H2,
Figura 17-10 Tamaño del infarto en corazón de rata en condiciones control las respuestas cardiovasculares aparecen muy atenuadas, a pesar de
(CON), preacondicionamiento isquémico (PA), glibenclamida (0,3 mg/kg i.v.)
que se producen aumentos similares en la concentración de hista-
administrada 30 minutos antes del PA isquémico (GLY + PA), PA inducido con
morfina (3 × 100 mg/kg, 5 minutos de infusión i.v.) (MOR PA), naloxona (3 mg/kg mina plasmática. La meperidina también causa liberación de his-
i.v.) administrada 10 minutos antes del PA inducido con morfina (NL + MOR PA) tamina con mayor frecuencia que la mayoría de los opioides. Al
y glibenclamida (0,3 mg/kg i.v.) administrada 30 minutos antes del PA inducido contrario que la morfina y la meperidina, el fentanilo, el alfentanilo
con morfina (GLY + MOR PA). (De Schultz JE, Hsu AK, Gross GJ: Morphine mimics y el remifentanilo no incrementan la histamina plasmática; además,
the cardioprotective effect of ischemic preconditioning via a glibenclamide- con estos opioides, la hipotensión es menos frecuente.
sensitive mechanism in the rat heart. Circ Res 78; 1100-1104, 1996.)
celular en los miocitos cardíacos184. También se ha sugerido un papel Mecanismos vasculares

del receptor de la adenosina A1 y de la proteincinasa C en el efecto
cardioprotector de los opioides185,186. Todavía tiene que demostrarse Se ha definido farmacológicamente un nuevo subtipo de receptor
por medio de ensayos clínicos si los resultados experimentales que opioide, denominado m3, que es sensible a los alcaloides opioides y
muestran un efecto protector de los opioides en la isquemia miocár- no responde a los péptidos opioides, incluidos péptidos que habían
dica se traducen en una reducción en la morbilidad y la mortalidad mostrado previamente tener afinidad por los receptores opioides m.
en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias187. Dosis altas Este receptor se expresa en células endoteliales humanas y está
de opioides pueden mantener la perfusión miocárdica y la relación acoplado a la vasodilatación mediante la producción de óxido
entre la demanda y el aporte de O2, de la misma manera o mejor que nítrico. Es posible que, al menos parcialmente, la vasodilatación
técnicas basadas en fármacos inhalatorios188,189. inducida por la morfina esté producida por la activación del recep-
tor m3197. Estudios farmacológicos que han evaluado el alfentanilo,
Circulación coronaria el fentanilo y el sufentanilo en perros prueban la existencia de una
No parece que los opioides tengan efectos significativos en la relajación del músculo liso vascular por un mecanismo periférico
función vasomotora coronaria ni en el metabolismo miocárdico; directo198. La medida del flujo sanguíneo en el antebrazo tras la
no producen fenómenos de robo y no reducen la capacidad de las infusión de sufentanilo en la arteria braquial indica que el sufenta-
arteriolas coronarias grandes de responder a los fármacos vasoac- nilo posee un efecto vasodilatador directo sobre el tejido vascular
tivos190. La conductividad coronaria está regulada por el control humano que es, probablemente, independiente de un mecanismo
barorreflejo arterial, y se induce una respuesta vasodilatadora ante neurogénico o sistémico199. Una dosis supraclínica de alfentanilo
un aumento de la presión aórtica. Este control barorreflejo aumenta atenúa la contracción inducida por fenilefrina mediante un efecto
con concentraciones plasmáticas bajas de fentanilo (1 a 2 ng/ml), inhibidor del flujo de calcio al bloquear los canales de calcio del
pero posiblemente se inhibe con concentraciones crecientes del tipo L en el tejido liso vascular de la aorta de la rata200. El remifen-
mismo fármaco191. En un estudio sobre los efectos de los opioides tanilo puede producir alteraciones transitorias en las variables
y los moduladores neuroendocrinos en arterias coronarias porci- hemodinámicas. Sin embargo, estos cambios no son únicamente el
nas, el fentanilo (a diferencia del sufentanilo y la morfina) antago- resultado de la inhibición autonómica o del SNC o de la estimula-
nizaba las contracciones inducidas por la acetilcolina192. El efecto ción vagal mediada centralmente. En un estudio farmacológico en
del fentanilo no era reversible con naloxona, por lo que se pensó el que se utilizaron anillos de aorta torácica de ratas se observó que
que se debía a un efecto directo sobre el músculo liso. la vasodilatación causada por el remifentanilo se produce por un
mecanismo dependiente del endotelio que implica la liberación de
Reflejos circulatorios prostaciclina y de óxido nítrico por el endotelio, así como por meca-
En un experimento en el que se exploraban las respuestas del reflejo nismos independientes del endotelio, probablemente mediados por
barorreceptor inducidas por la perfusión del seno carotídeo a niveles la inhibición de canales de Ca2+ sensibles a voltaje201.
predeterminados, las dosis moderadas de fentanilo preservaban bien Los opioides pueden tener efectos sobre la vascularización
los reflejos barorreceptores, mientras que las dosis altas del mismo pulmonar, al igual que sobre la circulación sistémica. Recientemente
fármaco producían una depresión de los reflejos del barorreceptor193. se ha demostrado que la contracción inducida por la fenilefrina de
El reflejo oculocardíaco, producido por la tracción de los músculos la arteria pulmonar canina está mediada fundamentalmente por la
Opioides 553 17
activación del receptor adrenérgico a1B202. Estudios farmacológicos estudio aleatorizado controlado se demostró que el remifentanilo
en gatos han demostrado que tanto el sufentanilo como el remifen- (0,85 mg/kg/min), comparado con el fentanilo (dosis totales de 15
tanilo poseen una potente actividad vasodepresora sobre el lecho y 28 mg/kg), amortigua las respuestas hipertensiva y de secreción
vascular pulmonar y que esas respuestas pueden estar mediadas por de cortisol asociadas a la cirugía cardíaca, pero se asocia a una
las vías de la histamina sensibles al receptor opioide203,204. mayor incidencia de hipotensión210.
La activación de los receptores muscarínicos de acetilcolina
que se expresan en las células endoteliales produce la activación de
la sintetasa del óxido nítrico con la consiguiente liberación de Reducción del estrés y pronóstico
óxido nítrico, lo que produce la relajación del músculo liso vascular
mediante la activación del 3,5-monofosfato de guanosina cíclico. Algunos datos sugieren que las técnicas anestésicas o los fármacos
Se ha visto que el fentanilo inhibe la relajación que ha sido inducida que reducen la respuesta al estrés pueden reducir la morbilidad y la

por la acetilcolina de la aorta de la rata precontraída con fenilefrina mortalidad en distintas circunstancias. El sufentanilo parece ser el
mediante un efecto inhibidor a un nivel proximal a la activación de opioide que con más probabilidad modifica la respuesta al estrés y
la sintetasa del óxido nítrico en la vía que implica la activación del obtiene una evolución favorable211,212. Anand y Hickey211 compara-
receptor muscarínico M3 endotelial205. ron el impacto que la anestesia con sufentanilo causaba en la
respuesta hormonal y metabólica, así como la morbilidad y la mor-
talidad en neonatos sometidos a cirugía cardíaca, con el impacto
que producía la anestesia con morfina y halotano. Estos autores
Efectos endocrinos de los opioides encontraron una llamativa diferencia en la mortalidad postopera-
toria que era muy significativa desde el punto de vista estadístico (0
Los principales componentes de la respuesta neuroendocrina al de 30 en quienes recibían sufentanilo frente a 4 de 15 en los que
estrés son los centros de secreción de la hormona corticotropina recibían halotano más morfina). Mangano y cols.212 observaron asi-
en el cerebro (p. ej., el núcleo paraventricular del hipotálamo) y las mismo que, después de la revascularización miocárdica, los enfer-
áreas secretoras de norepinefrina del locus ceruleus del sistema mos que recibían analgesia postoperatoria intensa con sufentanilo
nervioso autónomo206. Se cree que el aumento de los niveles de (1 mg/kg/h) experimentaban una menor incidencia y gravedad de
hormonas de estrés es perjudicial porque produce inestabilidad isquemia documentada por electrocardiografía en comparación
hemodinámica y catabolismo metabólico intraoperatorio y posto- con aquellos que recibían dosis intermitentes de morfina intrave-
peratorio. En determinadas circunstancias, las respuestas hormo- nosa (2,2 ± 2,1 mg/h) como analgesia postoperatoria. También se ha
nal y metabólica a la cirugía son excesivas, y se piensa que observado que las dosis altas de opioides (remifentanilo, 0,85 mg/
contribuyen a la mortalidad quirúrgica207. kg/min, o fentanilo, 28 mg/kg) se asocian a una menor incidencia
Los opioides son capaces de reducir la respuesta al estrés al de infarto de miocardio tras la cirugía cardíaca210.
modular la nocicepción en distintos puntos del neuroeje e influir en Se han descrito muchos cambios hormonales que han sido
las respuestas neuroendocrinas centrales. Los opioides son potentes inducidos por la cirugía. Sin embargo, los cambios neuronales, celula-
inhibidores del eje hipofisario-suprarrenal208. Los péptidos opioides res, inmunitarios y bioquímicos que se producen simultáneamente a
endógenos pueden ser por sí mismos hormonas de estrés, y no sólo éstos se han estudiado menos, y se sabe poco de cómo la modificación
moduladores de la secreción de otras hormonas. Esta actividad está de la respuesta hormonal influye en el resultado213. Será necesario
sugerida por el hallazgo de que la b-endorfina y la hormona adre- llevar a cabo más estudios para aclarar la relación que existe entre el
nocorticotropa (ACTH) derivan del mismo precursor, la preproo- control de la respuesta hormonal que induce la cirugía y el resultado.
piomelanocortina, y se secretan juntas durante el estrés.
La morfina modifica la respuesta hormonal al traumatismo
quirúrgico de un modo que depende de la dosis. Puede evitar la
liberación de ACTH, suprimir los aumentos en el cortisol plasmá- Tolerancia y adicción a los opioides
tico que produce la cirugía y atenuar la respuesta hipofisaria supra-
rrenal al estrés quirúrgico. La morfina puede incrementar algunas En los mecanismos de dependencia y tolerancia se hallan implica-
de las hormonas de la respuesta al estrés debido al aumento de la dos factores genéticos, moleculares, celulares, fisiológicos y funcio-
liberación de histamina plasmática y a mecanismos de liberación nales. En el locus ceruleus, el principal núcleo noradrenérgico del
de la médula suprarrenal y liberación de catecolaminas por las cerebro, la exposición a largo plazo a los opioides produce la inhi-
terminaciones nerviosas simpáticas. bición de la adenilciclasa, reduce la actividad de la proteincinasa A
El fentanilo y sus congéneres son más eficaces que la morfina y activa la vía del AMPc214. No parece que los cambios en la densi-
a la hora de modificar la respuesta hormonal a la cirugía. La efica- dad del receptor m que acontecen antes o durante la aparición de la
cia del fentanilo para controlar las manifestaciones hormonales de tolerancia a los opioides sean imprescindibles para el desarrollo
la respuesta al estrés puede depender de la dosis. Administrado de tolerancia a los opioides215. Entre los posibles mecanismos impli-
a dosis de 50 mg/kg o mayores, el fentanilo puede reducir la res- cados se encuentran las cascadas de la transducción de la señal por
puesta hiperglucémica a la cirugía cardíaca en pacientes pediátri- las proteincinasas que acoplan la señal extracelular a los cambios
cos hasta menos de 200 mg/dl en todo el procedimiento celulares mediante la regulación de la expresión de genes diana. Se
quirúrgico209. Por el contrario, se ha demostrado que ni el fentanilo cree que los receptores centrales de glucocorticoides (GR) están
ni el sufentanilo por sí solos pueden bloquear completamente las implicados en el mecanismo celular de la plasticidad neuronal, que
respuestas simpática y hormonal al estrés, y que quizá no exista tiene muchos pasos celulares en común con el mecanismo de to
relación alguna entre la dosis y el control de la respuesta al estrés lerancia a los opioides. Se ha demostrado que el desarrollo de tole-
que ejercen los opioides71. La respuesta al estrés de la circulación rancia al efecto antinociceptivo de la morfina es inhibido signi
extracorpórea es difícil de suprimir, tanto con sufentanilo como ficativamente cuando se coadministra un antagonista GR junto a la
con fentanilo. El alfentanilo puede disminuir los incrementos en el morfina, pero que el agonista GR dexametasona facilita el desarrollo
cortisol y las catecolaminas plasmáticas antes de la circulación de tolerancia a la morfina, lo que sugiere que, en ratas, los GR
extracorpórea, pero no durante ésta, y puede evitar los aumentos medulares desempeñan un papel importante en los mecanismos
en hormona antidiurética (ADH) y hormona del crecimiento (GH) celulares de tolerancia a la morfina216. La tolerancia a la morfina se
durante la cirugía de derivación de las arterias coronarias. En un produce con mayor rapidez en ratas jóvenes que en ratas de mayor
edad, siendo poco probable que sea el resultado de diferencias en el

metabolismo o en el aclaramiento del fármaco. Esta observación
Tratamiento del paciente con dependencia
sugiere que el envejecimiento puede tener un impacto en los pro- a los opioides
cesos moleculares implicados en el desarrollo de tolerancia217.
La administración aguda de opioides causa analgesia y efectos En el manejo anestésico de pacientes con dependencia a opioides
secundarios, mientras que se cree que la tolerancia y la dependencia se ha de tener en cuenta una serie de problemas241. Los pacientes
sólo aparecen después de su administración crónica. Sin embargo, que son adictos a los opioides presentan complicaciones como
también se puede desarrollar tolerancia de forma rápida después de problemas cardiopulmonares, renales y anemia. La administración
la exposición aguda a los opioides, tanto en el caso de animales como prolongada de morfina produce hipertrofia suprarrenal y altera-
de seres humanos218-220. La infusión intraoperatoria de remifentanilo ción de la secreción de los corticoides. En los enfermos adictos
(0,3 mg/kg/min) en pacientes sometidos a una intervención de cirugía también pueden aparecer hepatitis vírica y no vírica, síndrome de
abdominal mayor bajo anestesia con desflurano aumentaba el dolor inmunodeficiencia adquirida, osteomielitis, debilidad muscular y
postoperatorio y las necesidades de morfina, en comparación con el complicaciones neurológicas. El tratamiento anestésico de los
uso de dosis bajas de remifentanilo (0,1 mg/kg/min), lo que sugiere enfermos dependientes o adictos a los opiáceos ha de incluir una
que se había producido una tolerancia aguda al remifentanilo221. Por premedicación adecuada con opioides, la administración de suple-
el contrario, hay un informe en el que se observa que la infusión mentos intra y postoperatorios de opioides, la administración de
controlada de alfentanilo y remifentanilo para la analgesia postope- analgésicos no opioides y la realización de bloqueos neurales. No
ratoria no provoca tolerancia a los opioides222. En voluntarios existe un único anestésico ni una sola técnica anestésica ideal para
humanos, la infusión continua de remifentanilo (0,08 mg/kg/min) los pacientes adictos crónicos ni para los que tienen una sobredosis
durante 3 horas no reducía el umbral del dolor223. Por tanto, en el ser aguda de opiáceos. También son fundamentales el soporte circula-
humano el desarrollo de tolerancia aguda a los opioides sigue siendo torio con líquidos y la monitorización de los gases arteriales y de
controvertido. Los opioides pueden causar hiperalgesia en modelos la función pulmonar.
experimentales después de su administración repetida o conti- Hace poco se ha descrito el tratamiento de la adicción a los
nuada224. Este fenómeno parece estar relacionado con la tolerancia a opioides, con desintoxicación rápida a base de dosis elevadas de
los opioides225. En ratas se observó hiperalgesia térmica y alodinia naloxona o naltrexona. Para este tratamiento hay que inducir anes-
mecánica varios días después de suspender la administración de tesia general antes de iniciar el tratamiento con los antagonistas de
morfina (40 mg/kg/día durante 6 días)226. La hiperalgesia inducida los opioides. Esta anestesia debe mantenerse durante varias horas
por opioides se debe a la sensibilización espinal al glutamato y a la para evitar la percepción por parte del paciente de los síntomas de
sustancia P227. Además, en el desarrollo de tolerancia aguda a los privación242,243. El bloqueo de los receptores opioides m con
opioides se encuentran implicados la colecistocinina y el sistema naloxona (dosis total de 12,4 mg) en un enfermo adicto a los opioi-
NMDA-óxido nítrico228, y también parece estar involucrada la acti- des provoca una activación simpática, que aumenta la concentra-
vidad serotoninérgica espinal229. Se ha dicho que la hiperalgesia indu- ción plasmática de catecolaminas, y una estimulación cardiovascular,
cida por opioides y la tolerancia a los mismos puede prevenirse con que puede abolirse con a2-agonistas244.
ketamina, lo que sugiere que hay implicación del receptor NMDA230,231.
La metadona tiene la característica única de que posee propiedades
antagonistas opioide m y NMDA. Se produce hiperalgesia inducida
por opioides debido a la presencia de la l-metadona (agonista opioide Efectos renales y urológicos
m) en el racemato, que es antagonizada por la presencia de la d-meta-
dona (antagonista NMDA)232. En el síndrome de abstinencia en ratas de los opioides
se produce una activación de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) medular,
con liberación de prostaglandina E2 en la médula espinal233. En los La activación de receptores m tiene un efecto antidiurético y dismi-
seres humanos se puede prevenir la hiperalgesia tras una infusión nuye la excreción de electrólitos. La estimulación del receptor k
intravenosa de 30 minutos de remifentanilo (0,1 mg/kg/min) produce, sobre todo, diuresis con cambios mínimos en la excreción
mediante la administración de parecoxib, un inhibidor de la COX-2, de electrólitos. El análogo estable de la dinorfina E-2078 causa un
antes de la infusión de remifentanilo234; este hallazgo sugiere una efecto diurético mediado por el receptor k en el riñón de rata per-
posible implicación de la COX-2 en la hiperalgesia inducida por fundido aislado245. Entre los efectos indirectos pueden encontrarse
opioides. Análisis genéticos realizados en ratones sugieren que las la inhibición o la modificación de la ADH y del péptido atrial natriu-
variaciones genéticas del gen del receptor adrenérgico-b2 parece rético246. Sin embargo, con el fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo
explicar algunas de las diferencias que existen entre las diversas líneas y, probablemente, con el remifentanilo no aumenta la concentración
de ratones en el desarrollo de la hiperalgesia inducida por opioides. plasmática de ADH, renina y aldosterona, por lo que es probable que
Además, se ha demostrado que el antagonista selectivo del receptor en el caso de los seres humanos no afecten, o afecten poco, a la
adrenérgico-b2 butoxamina revierte de forma dosis-dependiente la función renal. Si se producen cambios en la función renal durante
hiperalgesia inducida por opioides235. Los datos obtenidos en seres la anestesia con opioides y la cirugía, pueden ser secundarios a
humanos apoyan generalmente la existencia de hiperalgesia inducida cambios en los parámetros hemodinámicos sistémicos y renales.
por opioides en unos pocos contextos específicos. Es necesario Aún no se conoce completamente el mecanismo por el cual
aclarar las condiciones bajo las cuales se expresa la hiperalgesia indu- los opioides producen retención urinaria. Entre los efectos que
cida por opioides y elucidar su significado clínico236. ejercen estos fármacos en el tracto urinario inferior está la reten-
Se piensa que el efecto periférico de la morfina tiene menos ción urinaria, sobre todo después de la administración intradural
tendencia a desarrollar tolerancia237. El método y los esquemas de de opioides. La administración intratecal de morfina y de sufenta-
administración del fármaco también pueden influir en el desarrollo nilo produce una inhibición dosis-dependiente de la contractilidad
de la tolerancia238. Sin embargo, la modificación del esquema de admi- del detrusor y una disminución de la sensación de deseo de
nistración de un opioide para modular el desarrollo de tolerancia no micción247. Los tiempos medios para la recuperación de la función
siempre resulta útil ni eficaz239. Algunos pacientes que parecen tener normal del tracto urinario inferior son de 5 y 8 horas tras 10 y
tolerancia a los opioides tienen en realidad unas condiciones fisiopa- 30 mg de sufentanilo y de 14 y 20 horas tras 0,1 y 0,3 mg de morfina,
tológicas, como las neuropatías, que responden mal a los opioides240. respectivamente. No todos los agonistas opioides se comportan de
Opioides 555 17
igual forma, pues, al parecer, la morfina es especialmente potente efectos en el vaciamiento gástrico provocados por la morfina, efectos
para provocar problemas de la dinámica urinaria. Malinovsky y que no se observan con la administración intramuscular260.
cols. compararon el efecto en la dinámica urinaria que producía la Los efectos de los opioides en el intestino son complejos. Es
administración intravenosa de morfina (10 mg), buprenorfina posible que la morfina no modifique el tiempo de tránsito entre
(0,3 mg), fentanilo (0,35 mg) y nalbufina (20 mg)248. Observaron la boca y el íleon, ya que, antes de reducir la movilidad, aumenta la
que todos los opioides alteraban la sensibilidad vesical, pero que propulsión ileal. Los opioides incrementan el tono y disminuyen
sólo el fentanilo y la buprenorfina aminoraban la contracción del la actividad de propulsión en la mayor parte del intestino. En ratas,
detrusor. La retención urinaria producida por la infusión intrave- se puede atenuar la inhibición de la movilidad intestinal producida
nosa de 0,15 mg/kg/min de remifentanilo se puede revertir con una por la isquemia por medio de un pretratamiento con morfina
única dosis intravenosa de metilnaltrexona de 0,3 mg/kg, o con epidural o intraperitoneal261.
0,01 mg/kg de naloxona249. La reversión de la retención urinaria

con metilnatrexona indica que los mecanismos periféricos pueden
estar implicados en la disfunción vesical inducida por opioides. Efectos biliares y hepáticos
Todos los agonistas de los opioides aumentan la presión del conducto
biliar y del esfínter de Oddi (esfínter coledocoduodenal) de un modo
Efectos gastrointestinales que depende de la dosis y del fármaco empleado, y a través de un
mecanismo mediado por receptor. Sin embargo, las consecuencias
de los opioides clínicas de los efectos que ejercen los opioides en el tracto biliar
suelen ser mínimas. Aunque las enseñanzas tradicionales afirman
Los opioides reducen la motilidad gastrointestinal250, por lo que se que la morfina produce un espasmo en el esfínter de Oddi y que no
emplean como fármacos contra la diarrea. Los pacientes que reciben se debería utilizar en pacientes con pancreatitis aguda, no existe
tratamiento parenteral con opioides durante el preoperatorio pueden ningún estudio ni evidencia que indiquen que la morfina está con-
tener contenido en el estómago, a pesar de estar en ayunas. traindicada en la pancreatitis aguda262. El incremento en la presión
En las neuronas mesentéricas se han identificado varios tipos biliar que provocan los opioides es reversible con naloxona, excepto
de receptores opioides, y los agonistas de los receptores k y m regulan el que produce la meperidina. Mediante manometría del esfínter de
la transmisión colinérgica en el plexo mesentérico. Parece que los Oddi vía coledoscopia se ha demostrado que una dosis regular de
agonistas del receptor k son más potentes en la regulación de la morfina puede incrementar la presión del conducto biliar común,
liberación de acetilcolina que los de los receptores m, al inhibir los mientras que la petidina no tiene efecto y el tramadol inhibe la moti-
canales de Ca2+ dependientes de voltaje de tipo N a través de una lidad del esfínter de Oddi263. Fragen y cols. han estudiado el efecto
proteína G sensible a la toxina pertussis en el íleon del cobaya251. del remifentanilo (0,1 mg/kg/min) sobre el flujo de colorante desde la
No se han estudiado de manera consistente los efectos de la vesícula biliar hasta el duodeno, y han hallado que el remifentanilo
morfina sobre la motilidad esofágica. La administración de morfina retrasa el vaciamiento del colorante desde la vesícula biliar hasta el
(80 mg/kg) produce un incremento de la velocidad, pero no altera duodeno, pero que dicho retraso es inferior al que se observa con la
la amplitud ni la duración de la peristalsis primaria del esófago, y morfina o con la meperidina264. Los opioides provocan mínimos
disminuye la duración y la magnitud de la relajación inducida por efectos en la función hepática durante la anestesia y la cirugía.
la deglución del esfínter esofágico inferior252. Los opioides retrasan
el vaciamiento gástrico a través de mecanismos supraespinales
(mediados por el nervio vago) y espinales y a través de mecanismos Náuseas y vómitos
periféricos. La administración intratecal de morfina (0,4 mg) produce
una disminución significativa de la velocidad de propagación gas- Las náuseas y vómitos postoperatorios constituyen un problema
troduodenal y de la absorción del acetaminofeno. La administración serio que suele ser molesto tanto para los pacientes como para el
intramuscular de morfina (4 mg) provoca efectos adicionales253. El anestesiólogo (v. también cap. 76)265,266. Se ha estudiado mucho la
tramadol (1,25 mg/kg i.v.) tiene un efecto inhibidor objetivable en el etiología, el tratamiento y la prevención de los mismos (fig. 17-11)267.
vaciamiento gástrico, aunque más pequeño si se compara con la El uso intraoperatorio de opioides es un factor de riesgo bien
codeína (1 mg/kg i.v.) o la morfina (0,125 mg/kg i.v.)254. Los opioides conocido para las náuseas y los vómitos postoperatorios. Los opioi-
administrados por vía epidural e intratecal reducen la motilidad des estimulan la zona gatillo quimiorreceptora en el área postrema
gastrointestinal255,256. Se ha comunicado que el tratamiento con de la médula, posiblemente a través de receptores d, por lo que
morfina en ratas promueve la translocación de microorganismos aparecen náuseas y vómitos. El alfentanilo, comparado con dosis
entéricos desde el tracto gastrointestinal hasta localizaciones extra- equipotentes de fentanilo y sufentanilo, se asocia a una menor
intestinales257. El propofol (bolo de 0,3 mg/kg y una infusión de incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios268.
1,0 mg/kg/h) produce una abolición del tono gástrico inducido por El uso de propofol en la anestesia balanceada o intravenosa
la morfina (0,1 mg/kg i.v.), pero no produce la abolición del retraso total (TIVA) reduce de forma significativa la incidencia de náuseas
de vaciamiento gástrico inducido por la morfina258. y vómitos inducidos por opioides269. La incidencia de náuseas y
La naloxona revierte los retrasos en el vaciamiento gástrico que vómitos postoperatorios puede llegar a ser sólo del 5-20% tras la
inducen los opioides. La metilnatrexona, un derivado cuaternario de anestesia con propofol y alfentanilo.
la naloxona que no cruza la barrera hematoencefálica, puede atenuar Cuando se administran opioides, es necesario valorar la
los retrasos en el vaciamiento gástrico que causa la morfina, lo que necesidad de profilaxis antiemética, que se puede obtener con fár-
sugiere que existe un mecanismo periférico implicado en el efecto de macos que tienen actividad anticolinérgica, butirofenonas, antago-
los opioides en el tracto gastrointestinal250. En ratas, la naloxona nistas de la dopamina, antagonistas de la serotonina y acupresión.
(0,7 mg/kg) inhibe de forma significativa el vaciamiento gástrico de El ondansetrón, un antagonista del receptor de la serotonina tipo
suero fisiológico y de leche259. Esta observación puede sugerir que los 3, ha mostrado ser eficaz para el tratamiento de las náuseas y los
opioides pueden afectar al tracto gastrointestinal a través de un meca- vómitos inducidos por opioides270. Las náuseas y los vómitos que
nismo independiente de los receptores opioides. La administración se producen tras la administración epidural de morfina (3 mg) para
intravenosa de metoclopramida (10 mg) también puede revertir los analgesia tras una cesárea se pueden prevenir administrando dexa-
los opioides de la madre al feto. Uno de los métodos que existen para
minimizar los efectos neonatales de los opioides es restringir la
administración de opioides a la madre durante la primera fase del
parto. El alfentanilo, un opioide de vida corta, administrado antes
de la cesárea, atenúa la respuesta materna al estrés, pero produce
unas puntuaciones algo más bajas en el test de Apgar277.
En estudios en ovejas se ha observado que tras la inyección
intravenosa o epidural de sufentanilo (50 mg) no se producen varia-
ciones en la presión arterial media, el flujo sanguíneo uterino, la
frecuencia cardíaca materna, la presión arterial media fetal, la fre-
cuencia cardíaca fetal, ni en la gasometría ni en el equilibrio acido-
básico materno y fetal278. El feto tiene capacidad de percepción del
dolor a partir de la semana 26 de gestación, por lo que es esencial
proporcionar un adecuado control del dolor postoperatorio tras la
cirugía fetal. Se ha observado que el feto de oveja absorbe el sufen-
tanilo tras instilación intraamniótica, hallándose concentraciones
plasmáticas significativamente mayores en el feto que en la oveja279.
En la leche de madres que recibían analgesia intravenosa con
opioides se han encontrado morfina y meperidina280,281. Aunque el
fentanilo y la morfina aparecen concentrados en la leche materna, con
una relación entre la concentración en la leche y en el plasma de 2:1-
3:1, el efecto narcótico en el recién nacido parece insignificante. Los
recién nacidos de madres adictas pueden mostrar síntomas de priva-
ción a opioides y necesitar observación y tratamiento adecuado282.
Reacciones anafilactoides
Es raro que se produzcan verdaderas reacciones alérgicas y reacciones
anafilactoides sistémicas con los opioides. Lo más frecuente son las
Figura 17-11 Representación de la zona gatillo quimiorreceptora y el centro
del vómito con los sitios de acción de los diferentes agonistas y antagonistas
reacciones locales causadas por los conservantes o por la histamina.
de los fármacos anestésicos y los estímulos. (De Watcha MF, White PF: En un 32% de adictos a la heroína que fallecen de forma súbita tras la
Postoperative nausea and vomiting. Its etiology, treatment, and prevention. inyección de la droga se ha encontrado una elevada cifra de triptasa
Anesthesiology 77:162-184, 1992.) (>10 mg/l), aunque no se ha encontrado una correlación entre los
niveles de IgE y de triptasa, lo que apoyaría la hipótesis de que la
metasona (8 mg i.v.), con la misma eficacia que cuando se utiliza degranulación de las células cebadas no estaría mediada por una
droperidol (1,25 mg i.v.)271. Los agonistas del receptor de los can- reacción alérgica283. Este estudio indica que muchos de los fallecimien-
nabinoides han demostrado ser antieméticos útiles en determina- tos por heroína están producidos por una reacción anafilactoide.
dos contextos clínicos. Algunos experimentos en animales han
probado que los agonistas de los cannabinoides suprimen las
náuseas y los vómitos provocados por los opioides a través de la Efectos oculares
activación del receptor de los cannabinoides CB1272.
El uso de fentanilo, sufentanilo y alfentanilo durante la inducción de
la anestesia puede ayudar a evitar los aumentos en la presión intrao-
cular (v. cap. 65). El fentanilo, el alfentanilo y el sufentanilo, a dosis
Otros efectos de los opioides de tan sólo 2,5, 10 y 0,1 mg/kg, respectivamente, pueden ser suficien-
tes, siempre que se haya conseguido una adecuada profundidad de
Obstétricos la anestesia antes de la intubación endotraqueal. El remifentanilo
(1 mg/kg) combinado con propofol (2 mg/kg) o tiopental (5 mg/kg)
Tanto el alfentanilo como la petidina han sido utilizados de una resulta eficaz para prevenir los cambios de la presión intraocular tras
forma segura como analgésicos durante la captación de oocitos la administración de succinilcolina y la intubación traqueal284,285.
humanos para fertilización in vitro273,274. El efecto teratogénico de
los opioides, como el fentanilo, el sufentanilo y el alfentanilo, al
menos en modelos animales, parece ser mínimo. Efectos inmunológicos
La administración parenteral de opioides antes del parto
vaginal sigue siendo un método habitual de analgesia (v. también Hoy en día está firmemente aceptado que los opioides influyen en
cap. 59). En ratas se puede inhibir la nocicepción debida a la disten- la regulación inmunológica. Entre los efectos directos de los ago-
sión del cuello uterino con agonistas m y k275, si bien los estrógenos nistas de los opioides se encuentran la modulación de la actividad
reducen el efecto analgésico de los agonistas m, pero no el de los celular inmunitaria, así como procesos de degradación y regulación
agonistas k276. El uso de opioides por vía parenteral puede exacerbar enzimática específicos286. Numerosas poblaciones de células inmu-
la compresión de la aorta y de la cava y la hipotensión asociada a la nológicas, como las células T, los macrófagos y las células «natural
misma, sobre todo tras la administración de morfina o meperidina. killer» (NK), son objetivos del efecto de los opioides. Se ha com-
La administración de opioides a la madre se manifiesta en el feto probado que, en ratas, el máximo efecto sobre la actividad de las
como una disminución de la variabilidad del ritmo cardíaco. Después células NK, la proliferación de las células T y B esplénicas y la
de la administración a la madre de morfina o de meperidina pueden producción de interferón-g, se alcanza cuando ha transcurrido
aparecer efectos en el neonato. La acidosis fetal aumenta el paso de 0,5-1 hora desde la administración de 15 mg/kg de morfina287. La
Opioides 557 17
Tabla 17-5 Datos fisicoquímicos y farmacocinéticos de los agonistas opioides que se emplean habitualmente
Morfina Meperidina Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo
pKa 8,0 8,5 8,4 8,0 6,5 7,1
% no ionizado a pH 7,4 23 <10 <10 20 90 67?
Coeficiente de partición octanol-H2O 1,4 39 813 1.778 145 17,9
% unido a proteínas plasmáticas 20-40 39 84 93 92 80?
Fracción que difunde (%) 16,8 2,2 1,5 1,6 8,0 13,3?

t½a (min) 1-2,5 — 1-2 1-2 1-3 0,5-1,5
t½b (min) 10-20 5-15 10-30 15-20 4-17 5-8
t½g (h) 2-4 3-5 2-4 2-3 1-2 0,7-1,2
Vdc (l/kg) 0,1-0,4 1-2 0,4-1,0 0,2 0,1-0,3 0,06-0,08
VdEE (l/kg) 3-5 3-5 3-5 2,5-3,0 0,4-1,0 0,2-0,3
Aclaramiento (ml/min/kg) 15-30 8,18 10-20 10-15 4-9 30-40
Razón de extracción hepática 0,6-0,8 0,5-0,7 0,8-1,0 0,7-0,9 0,3-0,5 NA
t1/2 a, b y g son las semividas en el modelo tricompartimental; Vdc, volumen de distribución en el compartimento central; VdEE, volumen de distribución en el equilibrio estacionario.
De Bailey PL, Egan TD, Stanley TH: Intravenous opioid anesthetics. En Miller RD (ed.): Anesthesia, 5.a ed. Nueva York, Churchill Livingstone, 2000, pág. 312.
evolución en el tiempo es casi paralela a la del efecto analgésico de Propiedades fisicoquímicas

la morfina. La administración postoperatoria de morfina (10 mg
intramuscular [i.m.]) no afecta de forma significativa a la actividad Los opioides son bases débiles. Cuando se disuelven en una solu-
de las células NK, mientras que el tramadol (100 mg i.m.) sí produce ción, se disocian en las fracciones ionizadas y la base libre, y la
una activación de la actividad de las células NK288. Se ha observado proporción relativa de cada uno de estos componentes depende del
que la administración de fentanilo causa un aumento rápido en la pH y de la pKa. La fracción de base libre es más liposoluble que la
citotoxicidad de las células NK, que coincide con un incremento en ionizada. La liposolubilidad facilita el transporte del opioide a
el porcentaje de células CD16+ y CD8+ en sangre periférica289. Se ha la biofase o sitio de acción. Por tanto, los opioides muy liposolubles
observado que la administración de morfina (40 mg), al contrario tienen un inicio de acción más rápido. Sin embargo, como el recep-
que la de fentanilo (1.000 mg), como parte de una técnica anestésica tor opioide «reconoce» la molécula del opioide en la forma ioni-
balanceada, suprime varios de los componentes de la respuesta zada, la intensidad del efecto se relaciona de forma estrecha con la
inflamatoria (IL-6, CD11b, CD18, hipertermia postoperatoria) a la concentración ionizada del fármaco en la biofase.
cirugía cardíaca y la circulación extracorpórea (CEC)290. Todos lo opioides se encuentran, en cierta medida, unidos
Como posible mecanismo del efecto inmunosupresor de los a proteínas plasmáticas, como la albúmina y la glucoproteína ácida
opioides, se ha probado que la activación de NF-kB, inducida por a1. Sólo la fracción no ionizada, no unida a proteína, constituye la
un estímulo inflamatorio, se inhibía por la activación de receptores fracción que puede difundir y genera un gradiente de concentra-
m3 inducida por morfina por un proceso dependiente del óxido ción que produce la difusión de los opioides desde la sangre al
nítrico291. Varios investigadores han comunicado, de manera inde- tejido. Así, la velocidad de inicio del efecto del opioide está influida
pendiente, que la morfina tiene efectos directos sobre la apoptosis tanto por la liposolubilidad como por la unión a proteínas.
en linfocitos humanos de sangre periférica, lo que puede producir
una alteración de la función inmune292,293. Sin embargo, también
existe una comunicación de que la morfina no tiene efecto sobre Características farmacocinéticas comunes
las moléculas relacionadas con la apoptosis y que no induce la
apoptosis de linfocitos de sangre periférica humanos294. a todos los opioides
La tabla 17-5 representa los parámetros farmacocinéticos más des-

tacables de los opioides que suelen utilizarse en anestesia.

Farmacocinética y Tras la inyección intravenosa aumenta la concentración
plasmática arterial de los opioides para alcanzar el pico en el tiempo
farmacodinámica de los opioides de una circulación completa. Más tarde sufren una fase de redistri-
bución rápida y una fase de eliminación más lenta, típica de los
Con la aparición de la moderna tecnología para los ensayos con fármacos cuya farmacocinética se adapta a un modelo comparti-
fármacos y la amplia disponibilidad de ordenadores, hoy en día es mental. Tras la administración en un compartimento central, los
posible analizar los datos farmacológicos con modelos combinados opioides se eliminan (por excreción o biotransformación) o se dis-
farmacocinéticos y farmacodinámicos, que separan la respuesta al tribuyen en compartimentos periféricos. En general, el aclara-
medicamento en componentes farmacocinéticos y componentes miento de los opioides del plasma tiene lugar por biotransformación
farmacodinámicos. Los parámetros farmacocinéticos rigen la rela- en el hígado. Sin embargo, algunos opioides tienen un metabolismo
ción entre la dosis de opioide y la concentración de éste en la sangre extrahepático significativo.
(u otro líquido corporal). Los parámetros farmacodinámicos des- Como regla general, debido a su gran liposolubilidad, los
criben la relación entre la concentración de opioide en la sangre (u opioides se distribuyen mucho por los tejidos corporales. En tér-
otro líquido) y el efecto farmacológico del opioide. minos farmacocinéticos, esto significa que, normalmente, poseen
Figura 17-12 Simulaciones informáticas de las concentraciones de fentanilo (líneas amarillas) y de alfentanilo (líneas azules) en varios órganos y tejidos en un sujeto
humano de 70 kg tras la inyección intravenosa de un bolo de 1 mg de cada uno de los dos fármacos. (De Bjorkman S, Stanski DR, Verotta D, Harashima H: Comparative
tissue concentration profiles of fentanyl and alfentanil in humans predicted from tissue/blood partition data obtained in rats. Anesthesiology 72:865-873, 1990.)
un aparentemente alto volumen de distribución en el equilibrio una captación de morfina por el pulmón en menor cuantía durante
estacionario. Como se distribuyen de manera amplia y rápida a el primer paso.
distintos tejidos corporales, la redistribución tiene un fuerte La pKa de la morfina (8,0) es mayor que el pH fisiológico, y,
impacto en la disminución de la concentración de opioides, sobre por tanto, después de una inyección intravenosa, sólo una pequeña
todo en el período precoz tras la inyección. La figura 17-12 muestra fracción (10-20%) se encuentra no ionizada. La entrada al cerebro
una simulación mediante ordenador de los opioides en varios y la salida de éste de la morfina son, al parecer, más lentas que las
órganos. Las diferencias entre las propiedades fisicoquímicas del de otros opioides. Alrededor del 20-40% de la morfina se halla
fentanilo y el alfentanilo producen una marcada diferencia global unida a proteínas plasmáticas, en especial a la albúmina.
en su disposición. La distribución en músculo y grasa es amplia y La morfina se metaboliza sobre todo mediante conjugación
disminuye lentamente debido a su baja vascularización. en el hígado, aunque el riñón desempeña una función primordial
La captación de opioides por el pulmón tiene una gran impli- en el metabolismo extrahepático de dicho fármaco. La morfina-3-
cación en la farmacocinética de los mismos. El tiempo necesario glucurónido (M3G) es el principal metabolito de la morfina, pero
para alcanzar la máxima concentración de un opioide está influido no se une al receptor opioide y posee un escaso efecto analgésico.
por el porcentaje de captación pulmonar. La captación pulmonar La M3G puede antagonizar de forma aguda a la morfina, lo que
de fentanilo es mayor que la de alfentanilo, lo que se explicaría por podría contribuir a la variabilidad en la respuesta y a la resistencia
la diferencia en el secuestro en las células endoteliales pulmonares. al efecto analgésico de esta última. La M6G constituye aproxima-
La captación pulmonar de opioides puede afectar a la farmacociné- damente el 10% de los metabolitos de la morfina, y es un agonista
tica de otros fármacos. En gatos se ha demostrado que la adminis- del receptor m más potente que la morfina, con una duración del
tración de fentanilo 30 segundos antes de la inyección de propofol efecto similar a ésta. Se sabe que la M6G contribuye de forma
reduce la captación pulmonar de este último fármaco. significativa al efecto analgésico de la morfina, incluso en pacientes
con una función renal normal. En concreto, en enfermos con insu-
ficiencia renal, la acumulación de M6G puede producir una mayor
incidencia de efectos secundarios, como depresión respiratoria. Un
Características farmacocinéticas trabajo reciente sugería que el polimorfismo en un solo nucleótido
particulares de algunos opioides en el receptor opioide m influía en la susceptibilidad a la toxicidad
de los opioides relacionados con la M6G. La proporción de extrac-
Morfina ción hepática de la morfina es alta, por lo que la biodisponibilidad
La farmacocinética de la morfina es muy distinta de la de los de morfina que se administra por vía oral es mucho menor
congéneres del fentanilo. Las diferencias se deben, en gran parte, (20-30%) que tras la administración intramuscular o subcutánea.
a que la morfina es, en comparación, menos liposoluble. Existe Al parecer, la M6G es uno de los principales compuestos activos
Opioides 559 17
hepática elevada, por lo que la biotransformación depende en gran
medida del flujo sanguíneo hepático. Su principal metabolito, la
normeperidina, posee actividad analgésica, y es unas dos veces más
potente que la meperidina a la hora de provocar convulsiones en
animales. La semivida de eliminación de la normeperidina es mucho
mayor que la de la meperidina, de ahí que las dosis repetidas puedan
causar fácilmente acumulación de este metabolito tóxico en pacien-
tes con insuficiencia renal, lo que podría inducir convulsiones.
Fentanilo
Para describir la evolución de la concentración plasmática del

fentanilo suele emplearse un modelo tricompartimental. Los pul-
mones ejercen un efecto de primer paso significativo, y captan
de forma transitoria alrededor del 75% de la dosis de fentanilo
que se ha inyectado. Aproximadamente el 80% del fentanilo se
une a proteínas plasmáticas, y una cantidad considerable (40%)
es captada por los hematíes. El fentanilo tiene una semivida rela-
tivamente larga, en gran medida debido a su amplia distribución
en los tejidos corporales.
El fentanilo se metaboliza sobre todo en el hígado mediante
N-dealquilación e hidroxilación. Los metabolitos comienzan a apare-
cer en el plasma 1,5 minutos tras la inyección. En el ser humano, el
norfentanilo, su principal metabolito, se puede detectar en la orina
hasta 48 horas después de la administración de fentanilo intravenoso.
Alfentanilo
La concentración plasmática del alfentanilo, después de la inyec-
ción intravenosa, se puede describir como un modelo bi o tricom-
partimental. El alfentanilo se une a proteínas plasmáticas (sobre
todo a glucoproteínas) en mayor porcentaje (90%) que el fentanilo.
A pH fisiológico se encuentra principalmente (90%) en la forma
no ionizada, ya que tiene un pKa bastante bajo (6,5). Por tanto, a
pesar de que se une más a proteínas, la fracción de alfentanilo que
se puede difundir supera la de fentanilo. Esto explica, en parte, que
tenga una menor latencia para alcanzar la concentración máxima
tras la inyección intravenosa.
Las principales vías de metabolismo del alfentanilo son simi-
lares a las del sufentanilo, y son la N-dealquilación y la
O-demetilación oxidativas, la hidroxilación aromática y la for
mación de éter glucurónido. Los productos de degradación del
alfentanilo poseen una escasa actividad opioide. El metabolismo
en los seres humanos lo realiza sobre todo el citocromo
P450 3A3/4 (CYP3A3/4). La actividad de esta enzima en humanos
tiene una gran variabilidad, que puede ser de hasta 8 veces. El
alfentanilo se metaboliza también por las enzimas microsómicas
hepáticas humanas CYP3A5, que presentan una variabilidad de
expresión farmacogenética de más de 20 veces, lo que explica las
Figura 17-13 Concentración plasmática media (± EEM) de morfina, morfina- diferencias significativas en el metabolismo hepático humano del
6-glucurónido (M6G) y morfina-3-glucurónido (M3G) tras la administración alfentanilo. Un estudio in vitro ha demostrado que el propofol, en
intravenosa y oral de morfina. (De Osborne R, Joel S, Trew D, Slevin M: concentraciones clínicamente relevantes, interfiere con la degrada-
Morphine and metabolite behavior after different routes of morphine
ción metabólica oxidativa del alfentanilo y del sufentanilo en la
administration: Demonstration of the importance of the active metabolite

morphine-6-glucuronide. Clin Pharmacol Ther 47:12-9, 1990.) fracción microsomal del hígado porcino y humano.
Sufentanilo
de la morfina cuando se administra por vía oral (fig. 17-13). Las propiedades farmacocinéticas del sufentanilo se ajustan a un
Algunos trabajos han descrito que la M6G tiene una gran potencia, modelo tricompartimental. Después de una inyección intravenosa,
pero otros estudios han mostrado que su administración intrave- la extracción pulmonar de primer paso, la retención y la liberación
nosa a corto plazo no produce una analgesia eficaz. son similares a las del fentanilo. El pKa del sufentanilo a pH fisio-
lógico es idéntico al de la morfina (8,0), por lo que sólo hay una
Meperidina pequeña parte en forma no ionizada (20%). El sufentanilo es dos
A diferencia de la morfina, tras la inyección intravenosa de mepe- veces más liposoluble que el fentanilo y se une mucho a proteínas
ridina la captación de primer paso por los pulmones es de aproxi- plasmáticas (93%), como la a1-glucoproteína ácida.
madamente el 65%. La meperidina se une más a proteínas Las principales vías metabólicas del sufentanilo son la
plasmáticas que la morfina, sobre todo (70%) a a1-glucoproteína N-dealquilación, la O-demetilación oxidativa y la hidroxilación aro-
ácida. Al igual que la morfina, tiene una proporción de extracción mática. El principal metabolito lo constituye la N-fenilpropanamida.
Figura 17-14 Curvas de concentración-tiempo plasmáticas medias (± DE) de remifentanilo y de su metabolito GI90291 tras infusiones de 1 minuto de
remifentanilo a 2, 5, 15 y 30 mg/kg; n = 6 para cada dosis. (De Westmoreland CL, Hoke JF, Sebel PS y cols.: Pharmacokinetics of remifentanil (GI87084B) and its
major metabolite (GI90291) in patients undergoing elective inpatient surgery. Anesthesiology 79:893-903, 1993.)
Remifentanilo renal ni por la hepática. En sangre, el remifentanilo se metaboliza

Aunque el remifentanilo está químicamente relacionado con los sobre todo por las enzimas que se encuentran en los eritrocitos, y
congéneres del fentanilo, su estructura es única debido a sus no sirve de sustrato a la seudocolinesterasa, de ahí que su metabo-
uniones éster. La estructura éster del remifentanilo lo hace sensible lismo no se vea alterado por la deficiencia de seudocolinesterasa.
a la hidrólisis a través de esterasas sanguíneas y tisulares no espe-
cíficas, lo que propicia que su metabolismo sea rápido junto a una
rápida reducción de las concentraciones sanguíneas cuando cesa la
infusión (fig. 17-14). Por tanto, el remifentanilo es el primer opioide
de acción «ultracorta» para uso como adyuvante en la anestesia
general.
Las propiedades farmacocinéticas del remifentanilo se
ajustan al modelo tricompartimental88. Su aclaramiento es superior
al flujo sanguíneo hepático, lo que hace pensar que tiene un rele-
vante metabolismo extrahepático. Sin embargo, el metabolismo y
el secuestro del remifentanilo por el pulmón son poco importantes.
El remifentanilo es una base débil con una pKa de 7,07, muy lipo-
soluble con un coeficiente de partición octanol/agua de 19,9 a pH
7,4. Se une mucho a proteínas plasmáticas (70%), en especial a la
a1-glucoproteína ácida. La base libre del remifentanilo se formula
como una solución con glicina. Cuando esta última se administra
por vía intradural en roedores actúa como un neurotransmisor
inhibidor, produciendo una debilidad motora reversible, por lo que
el remifentanilo no está aprobado para uso intratecal ni epidural.
La principal vía metabólica del remifentanilo es la deesteri-
ficación para formar un metabolito ácido carboxílico, GI90291
(fig. 17-15), que tiene una potencia que es 0,001-0,003 veces la del
remifentanilo. Esta escasa potencia in vivo del GI90291 puede Figura 17-15 Vías metabólicas del remifentanilo. La principal vía metabólica
explicarse por su baja afinidad por el receptor m y la poca penetra- es la deesterificación por esterasas plasmáticas y tisulares no específicas para
formar un metabolito carboxiácido (GI90291) que sólo tiene 1/300-1/1.000 de
ción en el cerebro. La excreción del GI90291 depende del aclara-
la potencia del compuesto original. La N-dealquilación del remifentanilo a
miento renal. Algunos estudios en perros sugieren que los GI94219 es una vía metabólica menos importante. (De Egan TD, Lemmens HJ,
metabolitos del remifentanilo son, en la práctica, completamente Fiset P y cols.: The pharmacokinetics of the new short-acting opioid
inactivos, incluso cuando existe insuficiencia renal. La farmacoci- remifentanil [GI87084B] in healthy adult male volunteers. Anesthesiology
nética de este fármaco no se ve influenciada por la insuficiencia 79:881-892, 1993.)
Opioides 561 17
Métodos de administración controlados Fourier, se traducen en un descenso en el valor del margen espec-
tral, un parámetro que cuantifica la frecuencia por debajo de la cual
por ordenador en la práctica clínica se encuentra un determinado porcentaje (en general el 95%) de la
potencia de la señal del EEG. No está claro el significado clínico de
Los avances logrados en los modelos farmacocinéticos y en la tec- los cambios que producen los opioides en el EEG, pero la potencia
nología de las bombas de infusión han posibilitado la administra- de los mismos, estimada a partir del EEG, parece fiable desde el
ción de los opioides (y otros fármacos) mediante bombas de infusión punto de vista clínico, pues se relaciona, de un modo proporcional
controladas por ordenador (BICO)295. El médico que utiliza estas y reproducible, con las potencias determinadas clínicamente.
bombas decide la concentración deseada y no la velocidad de infu- Para los opioides, las medidas indirectas del efecto de un
sión. Este tipo de bomba calcula la velocidad de infusión necesaria fármaco no siempre valoran el efecto que interesa del mismo (anal-
para alcanzar la concentración anhelada. gesia), por lo que la potencia calculada a partir de medidas indi-

Para administrar un opioide por medio de una bomba de rectas se ha de interpretar con precaución.
infusión controlada por ordenador es necesario que el médico
emplee otros parámetros. En lugar de fijar una velocidad de infu-
sión sobre la base de la experiencia clínica o a partir de las reco-
mendaciones de la literatura, el anestesiólogo ha de elegir la Factores que afectan a la farmacodinámica
concentración deseada, y la bomba calcula la velocidad de infusión y a la farmacocinética de los opioides
necesaria para alcanzar dicha concentración a lo largo del tiempo.
La infusión ajustada a objetivos de alfentanilo y de remifentanilo es Edad
útil tanto para la analgesia intraoperatoria como para la La farmacocinética y la farmacodinámica de los opioides pueden
postoperatoria296,297. Para usar correctamente una bomba hay que estar influidas por la edad (v. cap. 61). Está claro que los neonatos
conocer la concentración terapéutica más apropiada para una tienen una velocidad de eliminación reducida de casi todos los
determinada situación clínica. opioides298, probablemente debido a que las vías metabólicas se
hallan inmaduras, como el sistema del citocromo P450. La prolon-
gada eliminación de los opioides que se observa en los neonatos se
Medidas indirectas de la potencia normaliza rápidamente durante el primer año de vida298.
En edades avanzadas, aunque los cambios farmacocinéticos
de los opioides desempeñan un papel menor, las diferencias farmacodinámicas son
las responsables de que las dosis necesarias sean menores en los
No disponemos de medidas de alta resolución de la analgesia, por ancianos. La edad se relaciona de manera inversa con el volumen
lo que la potencia de los opioides se suele estimar a partir de central de distribución, el aclaramiento y la potencia del remifenta-
medidas indirectas. Una de estas medidas, que se utiliza a menudo, nilo (fig. 17-17)299. Esta combinación de cambios farmacocinéticos
es la reducción en la CAM necesaria para que no se produzca y farmacodinámicos es la responsable de que en los ancianos sea
movimiento durante la incisión cutánea (fig. 17-16)90,92. Sin necesario reducir la dosis de remifentanilo en al menos un 50%.
embargo, este método no es útil fuera del quirófano.
El EEG es otro de los métodos que se utiliza mucho para Peso corporal
medir indirectamente la potencia de los opioides89. El EEG tiene Muchos parámetros farmacocinéticos de los opioides, en especial
algunas ventajas, ya que es un método no invasivo y se puede usar el aclaramiento, parecen estar más relacionados con la masa cor-
cuando la persona está inconsciente o apneica. Cuando los cambios poral magra. Esto significa que la dosis de los opioides se ha de
en el trazado del EEG se procesan por el análisis espectral de basar en la masa corporal magra y no en el peso corporal total. Si
en un paciente obeso se calcula la dosis de un opioide en función
del peso corporal total, se logra una concentración mucho mayor
de remifentanilo en el sitio de efecto que si se calcula atendiendo
a la masa corporal magra300. Por el contrario, en el caso de pacientes
delgados, si se calcula la concentración según el peso corporal
total, no se diferencia mucho de la dosis calculada en función de
la masa corporal (fig. 17-18). Desde una perspectiva clínica, las
semividas dependientes del contexto no son distintas entre los
enfermos obesos y los delgados (fig. 17-19). Existen numerosos
datos que sugieren que la masa corporal magra predice mejor la
capacidad metabólica que el peso corporal total. El peso ideal, un
parámetro que está estrechamente relacionado con la masa corpo-

ral magra y que es muy fácil de calcular por el médico, constituye
probablemente una alternativa aceptable.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal tiene grandes implicaciones clínicas cuando se
utilizan morfina y meperidina301. Con los congéneres del fentanilo,
Figura 17-16 Reducción en la concentración de isoflurano necesaria para la importancia clínica de la insuficiencia renal es menos acusada.
impedir el movimiento durante la incisión de la piel en el 50% de los enfermos La morfina es un opioide con unos metabolitos activos cuya
como consecuencia del aumento de la concentración sanguínea de
eliminación depende del aclaramiento renal. Se metaboliza sobre
remifentanilo. La F representa a los pacientes que se movían y la S a los que
no lo hacían. La línea continua es la representación de regresión logística
todo mediante conjugación en el hígado, y los glucurónidos solu-
para un paciente de 40 años de edad. (De Lang E, Kapila A, Shlugman D y bles en agua (M3G y M6G) se excretan por el riñón. Éste también
cols.: Reduction of isoflurane minimal alveolar concentration by remifentanil. participa en la conjugación de la morfina, siendo responsable de
Anesthesiology 85:721-728, 1996.) casi el 40% de su metabolismo. Los pacientes con insuficiencia
Figura 17-17 Relaciones entre los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos y la edad para el remifentanilo. V1 y Cl1 se estiman a partir de un modelo
tricompartimental. La t½ ke0 es la semivida correspondiente a ke0, una constante de primer orden de la eliminación del fármaco del compartimento de biofase.
(De Minto CF, Schnider TW, Shafer SL: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. II. Model application. Anesthesiology 86:24-33, 1997.)
renal pueden tener concentraciones altas de M6G que puedan SNC. Los metabolitos activos están sujetos a excreción renal, por
provocar una depresión respiratoria capaz de poner en peligro la lo que la posible toxicidad del SNC secundaria a la acumulación
vida del paciente (fig. 17-20)302. A la vista de estos cambios que de normeperidina es preocupante sobre todo en pacientes con
induce la insuficiencia renal, la morfina podría no ser una buena insuficiencia renal.
elección en enfermos con los mecanismos de aclaramiento renal La insuficiencia renal no afecta demasiado la farmacología
muy alterados. clínica de los congéneres del fentanilo, aunque la disminución en
La farmacología clínica de la meperidina también se encuen- la unión a proteínas plasmáticas podría alterar la fracción libre de
tra muy alterada en la insuficiencia renal. La normeperidina, su estos opioides301. En presencia de insuficiencia renal, el fentanilo, el
principal metabolito, tiene efectos analgésicos y depresores del alfentanilo, el sufentanilo y el remifentanilo no presentan una carga
Figura 17-18 Simulación por ordenador de la evolución en el tiempo de los

cambios en la concentración de remifentanilo, cuando la dosis se calcula Figura 17-19 Simulación por ordenador de la semivida dependiente del
según la masa corporal magra (MCM) y cuando se hace en función del peso contexto (tiempo para la disminución del 50%) y del tiempo para la reducción
corporal total (PCT), en pacientes obesos y delgados. En el caso de pacientes del 80% de remifentanilo en pacientes obesos frente a pacientes delgados. En
obesos, si se calcula la dosis atendiendo al peso corporal total, se produce términos clínicos, las curvas no son muy distintas en los enfermos obesos y
una concentración mucho mayor. (De Egan TD, Huizinga B, Gupta SK y cols.: en los delgados. (De Egan TD, Huizinga B, Gupta SK y cols.: Remifentanil
Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients. Anesthesiology pharmacokinetics in obese versus lean patients. Anesthesiology 89:562-573,
89:562-573, 1998.) 1998.)
Opioides 563 17
y la conjugación del citocromo P450), las enfermedades hepáticas
también pueden causar reducción del flujo sanguíneo hepático, de
la masa de células hepáticas y de la unión a las proteínas plasmá-
ticas. En estados avanzados de la insuficiencia hepática, el aumento
del agua corporal total y el edema pueden modificar las caracterís-
ticas de la distribución del fármaco. Por último, la inducción enzi-
mática, como la que se observa en las fases iniciales del alcoholismo,
puede incrementar de hecho la capacidad metabólica del hígado.
La farmacocinética de la morfina no se altera sustancial-
mente durante la insuficiencia hepática, como una cirrosis hepática
o un carcinoma hepático, debido a que este fármaco tiene un gran

metabolismo extrahepático. Se puede esperar que la reducción en
el flujo sanguíneo hepático lentifique la desaparición de la morfina
del plasma. Tras una resección hepática, los cocientes M6G/
morfina y M3G/morfina se reducen de forma significativa, y se
produce un incremento de la concentración de morfina circulante,
principalmente debido a un menor aclaramiento de la morfina304.
En el caso de pacientes con cirrosis hepática se produce una dis-
minución del metabolismo de la meperidina, lo que lleva a una
acumulación del fármaco original y a la posibilidad de que se
produzcan efectos depresores del SNC similares a la encefalopatía
hepática. Aunque en estos pacientes también existe una disminu-
ción de la eliminación de normeperidina, el cociente normeperi-
dina/meperidina es normalmente bajo, con lo que habitualmente
predominan los efectos narcóticos de la meperidina305. Las enfer-
medades hepáticas no parecen afectar la disponibilidad de fenta-
nilo ni de sufentanilo306. Las reducciones del flujo sanguíneo
hepático que se producen en las enfermedades hepáticas o en otras
patologías (p. ej., shock) pueden afectar a los parámetros farmaco-
cinéticos del alfentanilo, fentanilo y sufentanilo307. En pacientes
con cirrosis leve a moderada se ha demostrado una importante
disminución del aclaramiento del alfentanilo, en comparación con
voluntarios del grupo de control histórico308. También se han
observado mayores semividas de eliminación (3,7 ± 2,6 horas) del
alfentanilo en pacientes sometidos a cirugía de la aorta abdomi-
nal309. El remifentanilo es un opioide cuya farmacocinética no se
altera por las enfermedades hepáticas (fig. 17-21). Su cinética no
cambia durante la fase anhepática del trasplante hepático310.
Circulación extracorpórea
La circulación extracorpórea (CEC) provoca fuertes alteraciones en
la farmacocinética de la mayoría de los opioides (v. cap. 50)311. Estas
alteraciones son consecuencia de los cambios en los volúmenes de
Figura 17-20 Efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de la
morfina. La gráfica muestra los cambios en el tiempo de las concentraciones
distribución (secundaria a los preparados), las modificaciones en
séricas de morfina y su metabolito en pacientes con función renal normal el equilibrio acidobásico, el flujo sanguíneo a los órganos, la con-
(arriba) y en pacientes con insuficiencia renal (abajo) a los que se les centración de las proteínas plasmáticas y la temperatura corporal.
administró 0,1 mg/kg de morfina por vía intravenosa. (De Osborne R, Joel S, La unión de los fármacos a los componentes del circuito de deri-
Grebenik K y cols.: The pharmacokinetics of morphine and morphine vación también puede alterar la farmacocinética de los opioides.
glucuronides in kidney failure. Clin Pharmacol Ther 54:158-167, 1993.) Cuando se administra morfina como premedicación antes
de la anestesia cardíaca, su concentración disminuye de forma
notable durante el inicio de la CEC312. Miller y cols. han estudiado
metabólica activa alta ni sufren una importante prolongación de los efectos de la CEC en las concentraciones plasmáticas de fenta-
su aclaramiento303. La alteración de la función renal no modifica ni nilo y han observado que la concentración plasmática total de
la farmacocinética ni la farmacodinámica del remifentanilo. Los fentanilo disminuye de forma significativa, con un aumento de la
niveles de GI90291, su principal metabolito, que aumentan durante fracción libre del fentanilo al inicio de la CEC313. La concentración
la infusión de remifentanilo en pacientes con insuficiencia renal, total de fentanilo se mantiene relativamente estable durante la deri-
no producirán probablemente ningún efecto clínico significativo. vación hasta cerca del fin de la CEC, momento en el cual se incre-
menta la concentración total media, coincidiendo con el
Insuficiencia hepática recalentamiento. Un modelo farmacocinético de población apli-
El hígado es el principal responsable de la biotransformación de cado a datos de concentración respecto al tiempo de pacientes a
los opioides; sin embargo, el grado de insuficiencia hepática obser- los que se realiza un injerto de derivación arterial bajo CEC
vado en pacientes que van a someterse a una intervención, excepto demuestra que el efecto de la CEC sobre la farmacocinética del
los que se someten a un trasplante hepático, no influye de forma fentanilo es clínicamente insignificante. Así, un simple modelo
significativa en la farmacocinética de la mayoría de los opioides. tricompartimental predice de forma exacta las concentraciones
Aparte de disminuir la capacidad metabólica (es decir, el sistema de fentanilo durante la cirugía que precisa el uso de CEC314.
sometidos a CEC para reparación de defectos septales atriales no

se observaron cambios en el VdEE del compartimento central, de la
semividaa y de la semividaß, pero los valores de aclaramiento se
incrementaron un 20% en el período postCEC319. En pacientes
sometidos a cirugía de derivación de arterias coronarias con CEC
hipotérmica que recibían una infusión continua de remifentanilo
se observó que el volumen de distribución se incrementaba un 86%
al inicio de la CEC y permanecía elevado tras la CEC, disminu-
yendo el aclaramiento un 6,37% por cada grado por debajo de los
37 °C320. Por tanto, aunque existe una reducción del aclaramiento
del remifentanilo durante la CEC, sigue siendo un fármaco de muy
corta duración de acción, incluso durante la CEC.
Cambios en el equilibrio acidobásico

Los cambios en el pH tienen influencia en la unión a proteínas del
fentanilo, sufentanilo y alfentanilo, de tal forma que la unión a
proteínas aumenta con la alcalosis y disminuye con la acidosis307.
Estos efectos son mayores en el caso del fentanilo que en el del
sufentanilo, y en éste mayores que en el del alfentanilo. Los cambios
relativos de la fracción libre del fármaco con las variaciones del pH
desde 7,4 a 7,0 son mucho mayores en el caso del fentanilo (52%)
que para el sufentanilo (29%) y el alfentanilo (6%). La dependencia
de la unión a proteínas plasmáticas de los opioides sobre el pH se
correlaciona de forma significativa con su partición entre una fase
orgánica y acuosa, lo que sugiere el carácter hidrofóbico de la inte-
racción entre las proteínas plasmáticas y los opioides. Un aumento
de la fracción ionizada disminuye la cantidad de fentanilo disponi-
ble para el metabolismo hepático o la excreción renal. La hiperven-
tilación intraoperatoria durante los procedimientos quirúrgicos
puede tener una influencia significativa sobre la farmacocinética del
sufentanilo y producir, como resultado, un aumento del volumen de
distribución y una prolongación de la semivida de eliminación. Así,
tanto la alcalosis como la acidosis respiratoria intraoperatorias,
especialmente en el período postoperatorio inmediato, pueden pro-
longar y exacerbar la depresión respiratoria inducida por opioides.
Shock hemorrágico
Figura 17-21 Evolución en el tiempo de la concentración del remifentanilo en En la práctica clínica es frecuente administrar dosis menores de
pacientes con hepatopatía (gráfica superior) y en los del grupo control (gráfica opioides a los enfermos que sufren shock hemorrágico, con el fin
inferior). En el grupo de dosis bajas, el remifentanilo se administró mediante de reducir los efectos secundarios hemodinámicos y evitar que se
infusión a 0,0125 mg/kg/min durante 1 hora, seguido de 0,025 mg/kg/min produzcan efectos prolongados de los opioides. Esto se debe, en
durante 3 horas. En el grupo de dosis altas, la velocidad de la infusión
de remifentanilo fue de 0,025 mg/kg/min durante 1 hora, seguido de
parte, a los mecanismos farmacocinéticos. Algunos estudios en
0,05 mg/kg/min durante 3 horas. (De Dershwitz M, Hoke JF, Rosow CE y cols.: cerdos que recibían fentanilo descubrieron que el aclaramiento
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil in volunteer central y los volúmenes de distribución de los compartimentos
subjects with severe liver disease. Anesthesiology 84:812-820, 1996.) central y secundario estaban muy reducidos, lo que provocaba una
mayor concentración de fentanilo para una determinada dosis y
una semivida dependiente del contexto más prolongada
La eliminación del alfentanilo se prolonga durante la CEC debido (fig. 17-23)321. El shock hemorrágico también altera la farmacociné-
sobre todo a un incremento de su distribución315. El volumen de tica del remifentanilo, por lo que serán necesarias dosis menores de
distribución en el equilibrio estacionario (VdEE) y el volumen del éste para mantener la concentración plasmática deseada (fig. 17-24)322.
compartimento central del alfentanilo eran significativamente Sin embargo, como tiene un metabolismo muy rápido, los cambios
mayores en los grupos de CEC que en el grupo sin derivación316. en la semivida dependiente del contexto son poco relevantes.
Sin embargo, la semivida de eliminación del alfentanilo no difería
de forma significativa entre los grupos de CEC normotérmica, CEC
hipotérmica y sin CEC. A pesar de complejos cambios en las con-
centraciones de las proteínas transportadoras, la fracción libre del Técnicas anestésicas
alfentanilo se mantiene constante durante la CEC317. No se observó
ninguna evidencia de acumulación o secuestro de remifentanilo en que usan opioides
un grupo de pacientes adultos sometidos a revascularización mio-
cárdica electiva con CEC hipotérmica que recibían infusiones con- Analgesia
tinuas de remifentanilo de 1,0 a 2,0 mg/kg/min. Russell y cols. han
comunicado que la CEC normotérmica no afecta de forma signi- Los opioides se utilizan a menudo para controlar el dolor durante
ficativa el aclaramiento del remifentanilo, pero que la CEC hipo- la monitorización anestésica consciente y la anestesia regional.
térmica lo reduce una media del 20%, lo que se puede atribuir al La administración de un único bolo consigue un alivio sig-
efecto de la temperatura en la sangre y en la actividad de las este- nificativo del dolor. La morfina tiene un inicio del efecto lento, y
rasas sanguíneas y tisulares (fig. 17-22)318. En pacientes pediátricos no permite ajustar de forma rápida la dosis. La meperidina
Opioides 565 17

Figura 17-22 Efectos de la circulación extracorpórea (CEC) sobre la farmacocinética
del remifentanilo. Se administró remifentanilo, en bolos de 2 mg/kg (A) o 5 mg/kg
(B), valorándose los cambios dependientes del tiempo de las concentraciones
sanguíneas medias. Se determinó el aclaramiento del remifentanilo (C) después de la
administración de 2 o 5 mg/kg durante el período A (prederivación, normotermia), B
(CEC, hipotermia) y C (CEC, normotermia). El aclaramiento durante el período B fue
significativamente menor que durante los períodos A y C. (De Russell D, Royston D, Rees
PH y cols.: Effect of temperature and cardiopulmonary bypass on the pharmacokinetics
of remifentanil. Br J Anaesth 79:456-459, 1997.)
Figura 17-23 Representación de una simulación por ordenador de las

semividas dependientes del contexto (tiempo de disminución del 50%) y Figura 17-24 Cambios en el margen espectral frente a la duración de la
de los tiempos para la reducción del 80% del fentanilo en animales con shock infusión de remifentanilo. Los círculos verdes y azules muestran las medidas
hemorrágico y en animales control. (De Egan TD, Kuramkote S, Gong G y cols.: del margen espectral en animales control y en animales con shock
Fentanyl pharmacokinetics in hemorrhagic shock: A porcine model. hemorrágico, respectivamente. (De Johnson KB, Kern SE, Hamber EA y cols.:
Anesthesiology 91:156-166, 1999.) Influence of hemorrhagic shock on remifentanil: A pharmacokinetic and
pharmacodynamic analysis. Anesthesiology 94:322-332, 2001.)
Tabla 17-6 Rango de la concentración aproximada (ng/ml) plasmática (o analgesia y sedación para aliviar su situación de ansiedad, mejorar la
sanguínea en el caso del remifentanilo) de opioide necesaria para la anestesia adaptación al tubo endotraqueal y ayudar a la adherencia con venti-
intravenosa total lación mecánica. La morfina es el fármaco intravenoso que más se
utiliza en la UCI331. Un estudio aleatorizado a doble ciego indica que
Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo tanto el remifentanilo (0,15 mg/kg/min) como la morfina (0,75 mg/
Fármaco 15-30 5-10 400-800 — kg/min) pueden proporcionar niveles comparables de sedación y que
principal el régimen basado en remifentanilo permite una emergencia más
rápida de la sedación y facilita una extubación más precoz332.
Cirugía mayor 4-10 1-3 200-400 2-4
Cirugía menor 3-6 0,25-1 50-200 1-3
Ventilación 1-3 <0,4 <200 0,3-0,6

Anestesia balanceada
espontánea
El término «anestesia balanceada» fue introducido por Lundy en
Analgesia 1-2 0,2-0,4 50-150 0,2-0,4 1926; sugirió que era necesario un equilibrio entre los fármacos y
las técnicas usadas para producir los diversos componentes de la
De Bailey PL, Egan TD, Stanley TH: Intravenous opioid anesthetics. En Miller RD
anestesia (es decir, la analgesia, la amnesia, la relajación muscular y
(ed.): Anesthesia, 5.a ed. Nueva York, Churchill Livingstone, 2000, pág. 330.
la abolición de los reflejos autonómicos manteniendo la homeosta-
sis). La anestesia con un único fármaco requeriría dosis tan altas que
(50-100 mg i.v.) alcanza diferentes grados de analgesia, y no es causarían una depresión hemodinámica excesiva333. La introducción
siempre eficaz en pacientes con dolor grave. Los bolos i.v. de de un opioide como componente de la anestesia balanceada puede
fentanilo (1-3 mg/kg), alfentanilo (10-20 mg/kg) o sufentanilo reducir el dolor y la ansiedad postoperatorios, recortar las respuestas
(0,1-0,3 mg/kg) pueden lograr una potente analgesia de duración somáticas y autonómicas a la manipulación de la vía respiratoria,
corta. La velocidad de infusión de estos fármacos es la siguiente: mejorar la estabilidad hemodinámica, disminuir las necesidades de
para el fentanilo, 0,01-0,05 mg/kg/min; para el sufentanilo, 0,0015- anestésicos inhalatorios y producir una analgesia postoperatoria
0,01 mg/kg/min; para el alfentanilo, 0,25-0,75 mg/kg/min, y para el inmediata. Los opioides interaccionan de forma sinérgica con el
remifentanilo, 0,05-0,25 mg/kg/min. La tabla 17-6 resume la con- propofol y otros fármacos sedantes e hipnóticos, y disminuyen nota-
centración plasmática de los distintos opioides que es necesaria en blemente las dosis necesarias de los mismos para causar la pérdida
diferentes contextos clínicos. de conocimiento y la anestesia adecuadas durante los estímulos
Los cambios en la excitabilidad de las neuronas del SNC dolorosos, como la incisión de la piel (fig. 17-25)334. Aunque el
desempeñan un papel fundamental en el establecimiento del dolor. objetivo de combinar los opioides con anestésicos sedantes e hipnó-
Dosis bajas de fentanilo bloquean la forma sináptica de sensibili- ticos y/o con anestésicos volátiles consiste en generar una anestesia
zación central en la médula espinal de la rata en vivo, pero dosis adecuada con estabilidad hemodinámica, antes y también después
más altas no tienen este efecto323. Se ha visto que la analgesia pre- del estímulo nocivo, este ideal no siempre se puede alcanzar335,336.
ventiva con fentanilo o bupivacaína epidural después de una pros- El momento de la administración, la velocidad de la misma
tatectomía radical logra reducir el dolor postoperatorio y mejora y las dosis adicionales de opioides han de ajustarse a la situación
la recuperación324. Por el contrario, en pacientes sometidos a específica del paciente y a la duración estimada de la intervención,
nefrectomía transperitoneal por tumores, la administración preo- con el fin de evitar problemas. Una dosis elevada de cualquier
peratoria intravenosa de una combinación de morfina, ketamina y opioide, administrada poco antes de finalizar la cirugía, producirá
clonidina no consigue ejercer un efecto significativo sobre el dolor muy probablemente depresión respiratoria. Sin embargo, las con-
postoperatorio325. Aida y cols. afirman que la efectividad de la centraciones analgésicas de los opioides provocan un escaso efecto
analgesia preemptiva varía según el tipo de cirugía, y que la anal- en la CAM para despertar de los anestésicos inhalatorios337.
gesia preemptiva con morfina epidural es consistentemente efec-
tiva en cirugía de las extremidades y de la mama, pero no lo es en Elección del opioide
cirugía abdominal326. En un metaanálisis se ha demostrado que los El opioide ideal es aquel que permite hacer un ajuste rápido de la
resultados de la analgesia preemptiva mediante la administración dosis, previene de forma eficaz las respuestas no deseadas a los
sistémica de opioides no son consistentes327. Por tanto, aún no se estímulos nocivos, precisa pocas dosis adicionales, no deprime la
sabe con certeza si con la administración precoz de opioides función cardiovascular, permite recuperar la ventilación espontá-
se puede conseguir de forma efectiva una analgesia preemptiva. nea en el momento oportuno y produce una analgesia residual, o
Hoy en día, la analgesia con opioides controlada por el paciente completa, durante el período postoperatorio, con escasos efectos
constituye la piedra angular de la analgesia postoperatoria (v. cap. secundarios. El alfentanilo y el remifentanilo permiten ajustar las
77). Esta técnica puede ayudar a conseguir un mejor pronóstico328. dosis rápidamente, ya que alcanzan el efecto máximo en poco
No obstante, la optimización farmacocinética del tratamiento con tiempo (1-2 minutos). El sufentanilo, el alfentanilo y el remifenta-
opioides del dolor agudo es un tema muy complicado329. Si no se nilo son superiores al fentanilo en muchos aspectos. Después del
tiene en cuenta la concentración del fármaco en el sitio de efecto a uso de alfentanilo y sufentanilo se requiere usar naloxona para
lo largo del tiempo, no se puede optimizar la elección del opioide, y tratar la depresión respiratoria con menos frecuencia que si se
tampoco la cantidad, el método y la frecuencia de administración329. utiliza fentanilo. Tras la administración de remifentanilo, es muy
La morfina sigue siendo el opioide de elección para el tratamiento raro que sea necesario utilizar un antagonista.
con analgesia controlada por el paciente330 (v. también cap. 77).
Fentanilo
La inducción de la anestesia suele obtenerse combinando una dosis
Sedación de carga de fentanilo (2-6 mg/kg) con un hipnótico sedante, a
menudo tiopental o propofol, y un relajante muscular. Se puede
Los pacientes críticos que se encuentran en la unidad de cuidados conseguir el mantenimiento de la anestesia con N2O (60-70%) en
intensivos (UCI) experimentan a menudo ansiedad y agitación, ya O2, concentraciones bajas de anestésicos inhalatorios potentes y
que están expuestos a numerosos estímulos estresantes o dolorosos. dosis adicionales de fentanilo (bolos intermitentes de 25-50 mg
Los pacientes en la UCI precisan habitualmente una combinación de cada 15-30 minutos o una infusión continua de 0,5-5,0 mg/kg/h).
Opioides 567 17

Figura 17-25 Izquierda, Concentraciones arteriales de propofol y fentanilo a las cuales los pacientes responden y no responden a órdenes verbales a los
10 minutos de iniciar la infusión de dichos fármacos. Las líneas continuas representan la modelización de las concentraciones de propofol según la década de
vida del paciente cuando se combinan con las concentraciones de fentanilo a las cuales un 50 de los pacientes no responde a órdenes verbales (Cp50).
Derecha, Reducción de la concentración de propofol a la que un 50% o un 95% de los pacientes no se mueven durante la incisión de la piel conforme se
incrementan las concentraciones de fentanilo (Cp50 y Cp95, respectivamente). Las líneas continuas representan soluciones de regresión logística. (De Smith C,
McEwan AI, Jhaveri R y cols.: The interaction of fentanyl on the Cp50 of propofol for loss of consciousness and skin incision. Anesthesiology 81:820-828, 1994.)
Las concentraciones plasmáticas de fentanilo necesarias para con relación a la del sufentanilo y el fentanilo. Esta propiedad
producir analgesia postoperatoria son de aproximadamente 1,5 ng/ explica la eficacia de dosis bajas de alfentanilo (10-30 mg/kg)
ml338, pero durante la cirugía, si el único fármaco inhalatorio cuando se administra este fármaco justo antes o al mismo tiempo
empleado es el N2O, serán necesarias concentraciones de al menos que el fármaco sedante hipnótico.
2-3 ng/ml. En pacientes sin premedicar, anestesiados con una infu- El alfentanilo (25-50 mg/kg i.v.), seguido de pequeñas dosis
sión de fentanilo y N2O en O2, la Cp50 (concentración plasmática en sedantes de un hipnótico sedante (p. ej., 50-100 mg de tiopental
equilibrio estacionario de un analgésico/anestésico mínima necesa- sódico), suele ser suficiente para evitar una excesiva activación
ria para evitar una respuesta somática a la incisión de la piel en un hemodinámica durante la laringoscopia y la intubación. Otra
50% de los pacientes) y la Cp50-BAR (concentración plasmática de forma de administrar opioides para procedimientos cortos puede
un analgésico/anestésico intravenoso mínima necesaria para preve- ser por medio de una infusión de alfentanilo (0,5-2 mg/kg/min) o
nir una respuesta somática, hemodinámica o autonómica durante de bolos intermitentes (5-10 mg/kg). En las técnicas de anestesia
la incisión de la piel en un 50% de los pacientes) del fentanilo son balanceada en las que se utilizan potentes anestésicos inhalatorios,
de 3,26 y 4,17 ng/ml, respectivamente339. La CAM de isoflurano concentraciones relativamente bajas de alfentanilo (p. ej., 29 ng/ml)
durante la incisión cutánea se puede reducir en un 50% y en un 63% pueden reducir la CAM de isoflurano en aproximadamente un
con concentraciones plasmáticas de fentanilo de 1,67 y 3 ng/ml, 50%90. La CE50 de alfentanilo durante una anestesia con propofol,
respectivamente74. El aumento de la concentración plasmática de en la que se mantenían las concentraciones plasmáticas a concen-
fentanilo de 3 a 10 ng/ml sólo reduce la CAM de isoflurano del 63 traciones diana de 3 mg/ml, fue de 92 ng/ml para la intubación,
al 82%. El fentanilo también reduce las necesidades intraoperatorias 55 ng/ml para la incisión de la piel, 84 ng/ml para la apertura
de propofol. En pacientes sometidos a artrodesis de la columna del peritoneo y 66 ± 38 ng/ml para la parte intraabdominal de la
vertebral, con el fin de mantener la presión arterial media dentro del cirugía341. Los cambios hemodinámicos que induce el propofol
15% del valor de control cuando se infundía fentanilo para mantener pueden tener una importante influencia en la farmacocinética del
la concentración plasmática a 0, 1,5, 3 y 4,5 ng/ml, las velocidades alfentanilo. El propofol (con concentraciones diana de 1,5 mg/ml)
medias de la infusión de propofol fueron del 10,1 ± 2,5 (media ± DE), disminuye el aclaramiento del alfentanilo un 15%, el aclaramiento
7,5 ± 1,2, 5,7 ± 1,1 y 4,9 ± 1,2 mg/kg/h, respectivamente340. mediante distribución rápida un 68%, el aclaramiento mediante
La farmacocinética y la farmacodinámica de los opioides distribución lenta un 51% y el tiempo de retraso un 62%342. Para
varían de forma considerable entre los distintos pacientes. Se ha evitar el problema de la depresión respiratoria residual es necesario
afirmado que si se basa la dosis de fentanilo en el peso corporal total disminuir la infusión o las dosis repetidas de alfentanilo unos
se puede producir sobredosis en el caso de pacientes obesos338. De 15-30 minutos antes del final de la cirugía.
todos modos, una técnica balanceada con fentanilo, ajustando la dosis
del opioide antes de los diferentes estímulos y de las respuestas del Sufentanilo
enfermo, y teniendo en cuenta las características farmacocinéticas, La concentración plasmática media de sufentanilo debe ser de
puede conseguir estabilidad hemodinámica y un despertar rápido, 1,08 ng/ml, con un rango de 0,73-2,55 ng/ml, para ser la Cp50 nece-
además de controlar el dolor de forma adecuada. Es muy probable saria para prevenir la respuesta hemodinámica a la laringoscopia
que dosis elevadas repetidas o una infusión continua a velocidad alta y a la intubación traqueal. El mantenimiento de la anestesia se
produzcan una gran depresión en la ventilación espontánea. puede conseguir con N2O (60 a 70%) en O2 y con dosis adicionales
de sufentanilo (bolos intermitentes de 0,1-0,25 mg/kg o una infu-
Alfentanilo sión constante de 0,5-1,5 mg/kg/h). La Cp50 para el sufentanilo en
Dado que el alfentanilo penetra con mucha rapidez en el cerebro, la incisión cutánea es dos veces superior a la que se necesita para
se puede alcanzar el equilibrio entre el plasma y el SNC mientras la intubación en un paciente sin premedicar (2,08 ± 0,62 ng/ml)343.
la concentración plasmática del alfentanilo es relativamente alta, La relación entre los valores de Cp50 para la incisión de la piel para
el sufentanilo, fentanilo y alfentanilo en una anestesia con N2O-O2 lizante mayor (en general la butirofenona droperidol) con un anal-
es de 1:2:150, valores que muestran una relación distinta, proba- gésico opioide potente (fentanilo) para alcanzar un estado de
blemente más real que la utilizada tradicionalmente, basada en la inmovilización, sin dolor, y de insensibilidad al dolor. La neuro-
dosis del fármaco. En enfermos sometidos a derivación coronaria, leptoanalgesia se caracteriza por analgesia, supresión de la activi-
el sufentanilo >1,25 ± 0,21 ng/ml reduce las necesidades de isoflu- dad motora y de los reflejos autonómicos, mantenimiento de la
rano a menos del 0,5% durante la intervención344. estabilidad cardiovascular y amnesia en la mayoría de los pacien-
tes. Si se añade un agente inhalatorio, normalmente N2O, se
Remifentanilo produce una amnesia mayor, y se denomina neuroleptoanestesia.
La duración del efecto del remifentanilo es muy corta, lo que obliga Los fármacos «neurolépticos» que antes solían emplearse
a que la infusión (0,1-1 mg/kg/min) comience antes o poco después eran las fenotiazinas (p. ej., la clorpromazina) y las butirofenonas
del bolo inicial, con el fin de asegurar el efecto mantenido del (p. ej., el haloperidol y el droperidol). Las butirofenonas producen
opioide. Durante la anestesia balanceada, la velocidad de manteni- sedación, tranquilidad, inmovilidad, antiemesis y síndrome extra-
miento de la infusión de remifentanilo es de 0,1-1 mg/kg/min. Este piramidal con discinesia de la cara y el cuello, crisis oculogiras,
fármaco suprime eficazmente las respuestas autonómicas, hemodi- tortícolis, agitación y alucinaciones. La administración de drope-
námicas y somáticas a los estímulos nocivos, y permite una recupe- ridol, sin analgésicos ni otros sedantes, produce sensaciones de
ración de la anestesia sin incidencias, más predecible y rápida345. incomodidad o disforia. Los efectos cardiovasculares del droperi-
El uso de remifentanilo permite una recuperación rápida dol se limitan a una hipotensión leve que se cree que está mediada
(5-15 minutos), sin depresión respiratoria postoperatoria346. Una por el bloqueo a-adrenérgico. El droperidol induce una escasa
velocidad de infusión 0,1 ± 0,05 mg/kg/min permitirá recuperar depresión respiratoria, aunque existe una gran variabilidad, y de
la ventilación espontánea y la capacidad de respuesta, manteniendo manera ocasional puede observarse depresión respiratoria. Debido
la analgesia. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo, a a su efecto antidopaminérgico en el cuerpo carotídeo, el droperidol
doble ciego, demostró que la combinación de una infusión de remi- y otras butirofenonas pueden potenciar el aumento en la ventila-
fentanilo de 0,05-0,1 mg/kg/min y un bolo de midazolam de 2 mg ción inducido por la hipoxia en los seres humanos. Se puede uti-
lograba una sedación eficaz y analgesia en procedimientos quirúr- lizar como premedicación (0,025-0,075 mg/kg i.m.), como un
gicos ambulatorios que se realizaban bajo anestesia local347. La fármaco antiemético (0,01-0,02 mg/kg i.v.), como adyuvante en
administración de remifentanilo, 1 mg/kg seguido de 0,5 mg/kg/ intubaciones en el caso de enfermos despiertos (0,025-0,1 mg/kg
min con propofol y N2O al 66%, obtenía una anestesia adecuada i.v.) y como tratamiento de pacientes agitados, agresivos o psicóti-
durante la craneotomía, manteniendo los parámetros hemodiná- cos (0,05-0,2 mg/kg i.v. o i.m.).
micos estables y consiguiendo una extubación traqueal rápida348. La neuroleptoanalgesia o la neuroleptoanestesia está contra-
Durante la recuperación de la anestesia con remifentanilo indicada en pacientes que reciben inhibidores de la monoamino-
hay que prever que pueda ser necesario utilizar tratamientos anal- oxidasa (IMAO), en los que abusan de las drogas o el alcohol y en
gésicos alternativos, y administrarlos en el momento oportuno, aquellos con enfermedad de Parkinson.
antes o justo después de la recuperación de la anestesia. Se ha
observado que, en los procedimientos de cirugía abdominal mayor,
la administración perioperatoria de morfina (0,15-0,25 mg/kg i.v.) Anestesia intravenosa total
o de fentanilo (0,15 mg) no logra un control adecuado del dolor en
el período postoperatorio inmediato después de la anestesia con Existen muchos fármacos y múltiples combinaciones que se pueden
remifentanilo349,350. La administración de ketamina (0,15 mg/kg, emplear para la anestesia intravenosa total (TIVA, total intravenous
seguida de 2 mg/kg/min) reducía la necesidad de remifentanilo anesthesia). Lo más frecuente es que se combine un opioide con otro
intraoperatorio durante la cirugía abdominal y la necesidad de fármaco que cause hipnosis y amnesia con más facilidad. Por
morfina postoperatoria, sin aumentar la incidencia de efectos ejemplo, con la combinación de alfentanilo y propofol se consigue
secundarios351. En niños sometidos a cirugía de estrabismo, la com- una excelente anestesia intravenosa total. El alfentanilo provoca
binación de sevoflurano (2,5%) y remifentanilo (1 mg/kg seguido analgesia y estabilidad hemodinámica y amortigua la respuesta al
de 0,1-0,2 mg/kg/min) producía una menor incidencia de vómitos estímulo doloroso. Por otro lado, el propofol produce hipnosis y
postoperatorios, pero puntuaciones más altas en la escala del dolor amnesia y es antiemético. Asimismo, aparece un profundo siner-
que el fentanilo (2 mg/kg seguido de 1 mg/kg cada 45 minutos)352. gismo cuando se utilizan más de dos fármacos, como el propofol, el
También se ha comunicado que se puede conseguir contro- alfentanilo y el midazolam354,355. Para un gran número de procedi-
lar el dolor postoperatorio con una infusión de remifentanilo a mientos, la inducción de la anestesia con alfentanilo (25-50 mg/kg)
dosis bajas. Tras la anestesia general con propofol (75 mg/kg/min) y propofol (0,5-1,5 mg/kg), seguida de una infusión de alfentanilo
y remifentanilo (0,5-1 mg/kg/min) para cirugía torácica o abdomi- de 0,5-1,5 mg/kg/min y de propofol a 80-120 mg/kg/min, conseguirá
nal, la infusión continua de remifentanilo (0,05-0,1 mg/kg/min) una anestesia completa en pacientes ventilados con aire y O2 con o
consigue una adecuada analgesia postoperatoria353. sin N2O. Se ha propuesto que el alfentanilo, en concentraciones de
tan sólo 85 ng/ml, combinado con concentraciones de propofol en
sangre de 3,5 mg/ml, puede lograr unas condiciones anestésicas
Neuroleptoanalgesia-neuroleptoanestesia óptimas y una recuperación rápida355. Stanski y Shafer sugirieron
que las dosis deberían ser las siguientes: para el alfentanilo, un bolo
En 1949, Laborit y Huygenard introdujeron el concepto de una inicial de 30 mg/kg seguido de una infusión de 0,35 mg/kg/min, y
técnica anestésica que bloqueaba no sólo las respuestas cerebrocor- para el propofol, un bolo de 0,7 mg/kg seguido de una infusión de
ticales, sino también algunos mecanismos celulares, endocrinos y 180 mg/kg/min356. Estas dosis se calcularon en función de los datos
autonómicos que se suelen activar durante la estimulación quirúr- de la EC50 en pacientes sometidos a procedimientos moderadamente
gica. Dicho estado se denominó «ganglioplejía» o «neuroplejía» dolorosos, de ahí que los anestesiólogos tengan que ajustarlas al
(hibernación artificial), y se conseguía con el uso de un «cóctel contexto clínico. La premedicación antes de una anestesia con alfen-
lítico» que contenía clorpromazina, prometazina y meperidina. A tanilo y propofol puede hacer que la recuperación sea más lenta, por
partir de esta idea, De Castro y Mundeleer describieron, en 1959, lo que hay que evitarla si es posible357. En pacientes que van a some-
el concepto de la neuroleptoanalgesia, que combinaba un tranqui- terse a una cirugía otorrinolaringológica, la anestesia intravenosa
Opioides 569 17
total con remifentanilo y propofol obtiene una recuperación respi- anestesia con dosis altas de opioides se introdujo como un método
ratoria más rápida después de procedimientos quirúrgicos breves de anestesia «sin estrés» para la cirugía cardíaca (v. también cap.
que la anestesia intravenosa total con alfentanilo y propofol358. 50). Sin embargo, diversos factores han hecho que disminuya la
A partir de modelos por ordenador se ha determinado la popularidad de esta técnica, incluso en la cirugía cardíaca; entre
concentración óptima de propofol y de opioide para conseguir una ellos se incluyen la falta de evidencia que apoye que el uso de altas
anestesia adecuada y una recuperación rápida. La concentración dosis de opioides tiene algún efecto beneficioso sobre el resultado,
óptima de propofol disminuye cuando se utilizan distintos opioi- el coste añadido del fármaco y la tendencia hacia los planteamien-
des en este orden: fentanilo > alfentanilo > sufentanilo >> remi- tos de «estancias cortas» (fast-track) en pacientes de cirugía car-
fentanilo. Una semivida dependiente del contexto más corta díaca que no se pueden conseguir con el uso de altas dosis de
permite que se administren cantidades mayores de opioides (y opioides, especialmente de fentanilo212,360. No obstante, los opioi-
menores de propofol) durante la anestesia, sin que se produzcan des, sobre todo cuando se administran mediante infusión conti-

efectos prolongados de los opioides. nua, siguen ocupando un lugar importante entre los anestésicos
La infusión de mantenimiento varía según la enfermedad del más efectivos en el caso de pacientes de cirugía cardíaca o de otras
paciente y el estímulo quirúrgico. Inicialmente, se recomienda una intervenciones agresivas. Las primeras anestesias con altas dosis de
infusión de propofol (75-125 mg/kg/min) y alfentanilo (1-2 mg/kg/ opioides se realizaron con morfina. Posteriormente se recomenda-
min). Si se emplea N2O, la infusión de los fármacos debe finalizar ron el fentanilo y el sufentanilo.
10-20 minutos antes de que acabe la anestesia. Si no se usa N2O, la En un intento por disminuir los costes asociados a la cirugía
infusión de propofol ha de finalizar 5-10 minutos antes del momento cardíaca, los programas de estancia corta han ganado popularidad.
en el que se prevé que se despertará al paciente. La velocidad de Engoren y cols. comunicaron que el sufentanilo y el remifentanilo,
infusión de fentanilo no necesita ser inferior a 0,25-0,5 mg/kg/min opioides más caros pero de acción más corta, producen una extu-
hasta que haya finalizado la cirugía. Un estudio multicéntrico demos- bación igual de rápida que el fentanilo, con estancias y costes
tró que durante la cirugía electiva el remifentanilo 1 mg/kg i.v., similares, lo que indica que se puede recomendar cualquiera de
seguido de 1 mg/kg/min, combinado con propofol (75 mg/kg/min) estos opioides para la cirugía cardíaca de estancia corta361.
controlaba de forma adecuada las respuestas a la intubación endo-
traqueal346. Tras la intubación traqueal se recomienda reducir la velo- Fentanilo
cidad de infusión de remifentanilo de 0,25 a 0,40 mg/kg/min. Se han utilizado muchas técnicas diferentes para llevar a cabo la
La combinación de midazolam con un opioide también anestesia con fentanilo360,362. Para la inyección de un bolo, rápido o
produce una anestesia completa. Sin embargo, no se ha probado lento, de fentanilo se pueden emplear dosis de 5-75 mg/kg. Dichas
que la anestesia intravenosa total con midazolam y alfentanilo sea dosis producirán unas concentraciones plasmáticas de fentanilo
mejor que la anestesia intravenosa total con alfentanilo y propofol, suficientes (10-30 ng/ml), que a menudo son adecuadas para con-
aunque se disponga del flumazenilo para revertir la acción de las seguir unas constantes hemodinámicas estables durante la secuen-
benzodiazepinas359. cia de inducción e intubación. La infusión continua con fentanilo
Las técnicas de anestesia intravenosa total son útiles sobre todo para la cirugía cardíaca debe ser de 0,1-1 mg/kg/min hasta el inicio
cuando la administración de fármacos inhalatorios es complicada. de la circulación extracorpórea, y se puede prolongar durante la
Considerando siempre los objetivos de la anestesia balanceada, los misma. También se ha comprobado que la anestesia con dosis ele-
médicos pueden diseñar una amplia variedad de técnicas de anestesia vadas de fentanilo es eficaz y segura para cirugía cardíaca pediátrica.
intravenosa total si combinan los opioides modernos y otros fárma- El fentanilo (25-50 mg/kg) combinado con isoflurano (0,2-0,4%)
cos, utilizan bombas de infusión y entienden la farmacocinética. En basta para controlar la respuesta hemodinámica y el estrés en la fase
la tabla 17-7 se enumeran las dosis aproximadas de opioides y la previa a la circulación extracorpórea de la cirugía a corazón abierto
velocidad de infusión para la anestesia intravenosa total. en lactantes y en niños pequeños (fig. 17-26)363. Por otro lado, se ha
observado que las dosis altas de fentanilo, 75-100 mg/kg, causan una
supresión prolongada de la función de las células NK364. Se ha
comunicado que 57 de los 59 pacientes que entraron en un estudio
Anestesia basada en opioides (con altas pudieron ser extubados satisfactoriamente 34 ± 14 minutos después
dosis de opioides) para cirugía cardíaca de finalizar la administración de fentanilo (dosis total de 127 ± 64 mg/
kg) con naloxona (total de bolos, 3,4 ± 2,6 mg/kg), recuperándose
Los opioides se pueden administrar como el único o el principal completamente sin apoyo ventilatorio bajo la infusión de naloxona,
anestésico en las técnicas de anestesia basadas en opioides. La que finalizó a las 11 ± 7 horas365. Estos resultados sugieren que la
infusión de naloxona, con ajuste individual de la dosis, facilita el
uso de anestesia con altas dosis de opioides mientras que mantiene
Tabla 17-7 Dosis de carga aproximada (bolo), velocidad de mantenimiento las ventajas de esta anestesia. Recientemente se ha demostrado que
de la infusión y dosis adicionales de mantenimiento para la anestesia dosis altas de fentanilo (50 mg/kg) no se asocian a diferencias en la
intravenosa total incidencia de disfunción cognitiva postoperatoria 3 a 12 meses
después de una cirugía de revascularización coronaria en pacientes
Dosis de Velocidad de Bolos ancianos, mientras que dosis bajas de fentanilo (10 mg/kg) requieren
carga (mg/kg) mantenimiento adicionales tiempos de ventilación asistida postoperatoria más cortos y pueden
de la infusión
asociarse a una mayor incidencia de disfunción cognitiva postope-
Alfentanilo 25-100 0,5-2 mg/kg/min 5-10 mg/kg ratoria 1 semana después de la cirugía366.
Sufentanilo 0,25-2 0,5-1,5 mg/kg/h 2,5-10 mg
Alfentanilo
Fentanilo 4-20 2-10 mg/kg/h 25-100 mg En cirugía cardíaca se ha inducido la anestesia con dosis elevadas
de alfentanilo367. Las dosis altas (150 mg/kg) se pueden utilizar
Remifentanilo 1-2 0,1-1,0 mg/kg/min 0,1-1,0 mg/kg
combinadas con tiopental, o sin combinar, para inducir la aneste-
De Bailey PL, Egan TD, Stanley TH: Intravenous opioid anesthetics. En Miller RD sia. Otros investigadores defienden que la anestesia no se puede
(ed.): Anesthesia, 5.a ed. Nueva York, Churchill Livingstone, 2000, pág. 335. inducir de forma fiable sólo con alfentanilo, al menos en las
Figura 17-26 Supresión de las respuestas de estrés en la fase prederivación en cirugía a corazón abierto en lactantes y niños pequeños mediante la
combinación de fentanilo con concentraciones bajas de isoflurano (0,2-0,4%): ln (glucosa) media (± DE) (izquierda) o ln (cortisol) (derecha) respecto a cada etapa
de la cirugía para cada dosis de fentanilo. Los valores del grupo de 2 mg/kg indicados por los asteriscos eran significativamente mayores (p < 0,01) que los de los
otros grupos. DE, desviación estándar; ln, logaritmo natural. (De Benthuysen JL, Foltz BD, Smith NT y cols.: Prebypass hemodynamic stability of sufentanil-O2,
fentanyl-O2, and morphine-O2 anesthesia during cardiac surgery: A comparison of cardiovascular profiles. J Cardiothorac Anesth 12:749-757, 1988.)
personas jóvenes y los adultos sanos85. La infusión continua de 0,2 mg/kg) produce a menudo estabilidad hemodinámica. El
alfentanilo (2-12 mg/kg/min) se ha empleado para mantener con- mantenimiento de la anestesia con el uso de una infusión de sufen-
centraciones entre moderadas y muy altas de dicho fármaco tanilo (1-2 mg/kg/h), en una técnica de anestesia balanceada, tiene
(<3.000 ng/ml) durante la cirugía cardíaca. El entusiasmo por la las ventajas de la anestesia basada en opioides y evita un efecto
anestesia con dosis altas de alfentanilo se ve limitado por la canti- prolongado del opioide durante el período postoperatorio.
dad de fármaco necesario (y el coste) y por las teorías existentes de
que la anestesia con alfentanilo para la cirugía cardíaca no es ade- Remifentanilo
cuada y que está asociada a más efectos secundarios cardiovascu- En cirugía cardíaca se ha utilizado el remifentanilo para la aneste-
lares que si se utiliza fentanilo y sufentanilo. Se han usado dosis sia318. Se ha observado que la inducción con remifentanilo (2 mg/kg)
menores de alfentanilo en combinación con fármacos hipnótico- junto con propofol y el mantenimiento con remifentanilo a 0,25-
sedantes, como el propofol, para anestesia en cirugía cardíaca368. 0,5 mg/kg/min producían una anestesia adecuada para cirugía de
derivación de las arterias coronarias poco invasiva, lo que permitía
Sufentanilo un despertar rápido y una extubación traqueal precoz (fig. 17-27)373.
Entre las ventajas de utilizar dosis altas de sufentanilo se encuentra la Kazmaier y cols. compararon dosis altas de remifentanilo (2,0 mg/
mayor rapidez de la inducción de la anestesia, una disminución o kg/min) con remifentanilo (0,5 mg/kg/min) combinado con propo-
eliminación de los episodios de hipertensión, una mayor reducción fol (infusión ajustada a objetivos para conseguir una concentración
en el trabajo de eyección del ventrículo izquierdo, con mejor gasto plasmática de 2,0 mg/ml)374 en pacientes a los que se les realizaron
cardíaco, y una mayor estabilidad hemodinámica durante la interven- injertos de derivación de arterias coronarias. Demostraron que las
ción y/o en el postoperatorio369. Las dosis de inducción de sufentanilo dosis altas de remifentanilo reducen el índice de volumen sistólico,
son de 2-20 mg/kg, administradas como un bolo o como una infusión la frecuencia cardíaca, la presión arterial media, el flujo sanguíneo
durante 2-10 minutos. Las dosis totales de sufentanilo empleadas en miocárdico y la captación miocárdica de oxígeno, y que dichos
las técnicas de dosis altas suelen ser de 15-30 mg/kg. Sin embargo, no efectos no eran diferentes a los de la anestesia con remifentanilo/
se han observado beneficios adicionales en el control hemodinámico propofol. Geisler y cols. estudiaron la eficacia y la seguridad de la
ni en los signos del EEG con el incremento de las dosis de sufentanilo anestesia con altas dosis de remifentanilo en pacientes sometidos a
de 3 a 15 mg/kg para inducir anestesia en pacientes premedicados con cirugía de derivación coronaria375. Demostraron que las infusiones
lorazepam370. Se cree que la rigidez muscular que se origina durante continuas de remifentanilo a dosis de 1,0 a 2,0 mg/kg/min en com-
la inducción de la anestesia con dosis elevadas de opioides complica binación con propofol, 3 mg/kg/h, proporcionaban una profunda
la ventilación con mascarilla. Sin embargo, se ha comprobado que la supresión de las respuestas a los estímulos quirúrgicos en la mayoría
dificultad para la ventilación durante la inducción de la anestesia con de los pacientes, pero que cuando se utilizaba el remifentanilo para
sufentanilo a 3 mg/kg se debe al cierre de la vía respiratoria superior la inducción de la anestesia existía una elevada incidencia de rigidez
al nivel de la glotis o por encima de ésta371. muscular. Dichos autores afirman que no existe ninguna ventaja
La cantidad de sufentanilo necesaria puede depender mucho clara en iniciar la velocidad de infusión de remifentanilo por encima
de los fármacos que se empleen de forma concomitante. En enfer- de 1,0 mg/kg/min y que el remifentanilo no es una buena elección
mos sometidos a cirugía de las arterias coronarias se utilizaron como agente único de inducción.
dosis de sufentanilo de inducción (0,4 ± 0,2 mg/kg) y de manteni-
miento total (2,4 ± 0,8 mg/kg) junto con propofol (1,5 ± 1 mg/kg
para la inducción y 32 ± 12 mg/kg total). Resulta llamativo que Otras aplicaciones de los opioides
cuando se utilizaba midazolam en lugar de propofol, las necesida-
des de sufentanilo eran tres veces mayores372. El etomidato combi- Administración transdérmica de fármacos
nado con un opioide puede conseguir unas condiciones anestésicas La administración transdérmica (transdermal therapeutic system,
excelentes con una mínima alteración hemodinámica. La induc- TTS) de un fármaco requiere que éste sea soluble tanto en agua
ción de la anestesia con sufentanilo (0,5-1 mg/kg) y etomidato (0,1- como en grasa, que tenga un bajo peso molecular y una elevada
Opioides 571 17
no oncológico. Por lo general, el fentanilo TTS produce los mismos
efectos adversos que los otros opioides, especialmente sedación,
náuseas, vómitos y estreñimiento. En comparación con la morfina
oral, el fentanilo TTS causa menos efectos adversos gastrointestinales.
Los pacientes oncológicos presentan un riesgo comparativamente bajo
de depresión respiratoria. El sufentanilo y la buprenorfina también
están disponibles para administración transdérmica, aunque aún no
se dispone de resultados clínicos. La morfina transdérmica es útil
únicamente si se aplica sobre piel desepitelizada.
Iontoforesis

La iontoforesis es una técnica que se utiliza para aumentar el paso
de un fármaco a través de la piel aplicando una corriente eléctrica
externa. Mediante iontoforesis se pueden administrar dosis clínica-
mente significativas de morfina y de fentanilo380. El sistema de admi-
nistración transdérmica mediante iontoforesis de fentanilo HCI
(fentanilo ITS) es un nuevo sistema de analgesia controlada por el
paciente (ACP) que ha sido aprobado para su uso en el tratamiento
del dolor postoperatorio agudo, moderado a intenso, en Estados
Unidos y en Europa381. Este sistema permite que los pacientes se
autoadministren dosis preprogramadas de fentanilo de una forma
no invasiva mediante la tecnología de iontoforesis. Para valorar la
eficacia y la seguridad de la administración de fentanilo ITS para
la ACP (infusión de 40 mg en un período de 10 minutos) frente a la
ACP estándar con morfina (bolos de 1 mg cada 5 minutos; dosis
máxima de 10 mg/h), se realizó un estudio aleatorizado prospectivo
Figura 17-27 Tiempo para el despertar (círculos verdes) y la extubación
traqueal (círculos azules) en pacientes sometidos a cirugía de derivación controlado de grupos paralelos382. Los resultados indicaron que el
coronaria mínimamente invasiva bajo anestesia intravenosa con fentanilo ITS proporciona un control del dolor equivalente al de la
remifentanilo-propofol o alfentanilo-propofol. (De Ahonen J, Olkkola KT, ACP estándar con morfina, con una incidencia similar de efectos
Verkkala K y cols.: A comparison of remifentanil and alfentanil for use with adversos relacionados con los opioides. El fentanilo ITS presenta
propofol in patients undergoing minimally invasive coronary artery bypass varias ventajas clínicas sobre otras técnicas existentes de ACP381.
surgery. Anesth Analg 90:1269-1274, 2000.) Este método de administración evita los riesgos de complicaciones
relacionadas con las lesiones por las agujas e infección, y sus siste-
potencia y que produzca poca irritación cutánea. El fentanilo está mas electrónicos preprogramados eliminan la posibilidad de errores
disponible para su administración transdérmica. Entre las posibles de programación manual y de dosificación excesiva. Además, el
ventajas de su administración transdérmica se puede citar que se tamaño compacto del sistema permite una mayor movilidad del
produce metabolismo de primer paso en el hígado, que se mejora paciente en el postoperatorio. La analgesia con fentanilo ITS con-
el cumplimiento y la comodidad del paciente y que la analgesia es trolada por el paciente tiene el potencial para convertirse en una
constante. Las dosis de fentanilo TTS de las que se dispone son de valiosa opción en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio.
20, 50, 75 y 100 mg/h, y consiguen unos niveles sanguíneos de 1,0
a 2,0 ng/ml, aunque existe una importante variabilidad376. En un
estudio realizado se compararon las propiedades farmacocinéticas
del fentanilo transdérmico (50 mg/h) en 10 adultos jóvenes (de
edades comprendidas entre los 25 y los 38 años) y en 8 pacientes
ancianos (edades entre 64 y 82 años)377. La semivida media (tiempo
necesario para que se dupliquen las concentraciones plasmáticas
tras la aplicación del parche) fue de 4,2 y de 11,1 horas y la concen-
tración plasmática máxima fue de 1,9 y 1,5 ng/ml en el grupo de
pacientes jóvenes y en el de edad avanzada, respectivamente. No
existían diferencias en el momento en el que se producían las con-
centraciones plasmáticas medias o en la semivida de eliminación
tras la retirada del parche. Si la temperatura corporal sube, se acelera

la liberación de fentanilo del parche, así como la distribución desde
los depósitos en la grasa subcutánea. Portenoy y cols. demostraron
que se puede conseguir una concentración sérica en equilibrio esta-
cionario mediante la aplicación repetida de fentanilo TTS y que la
semivida aparente tras la retirada del sistema después de aplicacio-
nes repetidas es relativamente larga, debido probablemente a la
absorción progresiva desde un depósito subcutáneo (fig. 17-28)378.
Los resultados de ensayos clínicos en los que se utilizó el fenta-
nilo transdérmico como analgesia postoperatoria han demostrado que
hay una incidencia elevada de depresión respiratoria, por lo que no se
Figura 17-28 Perfiles individual y medio (EE) de evolución en el tiempo de la
recomienda su uso en este contexto376. En el dolor oncológico el fen- concentración de fentanilo medidos en pacientes mediante cinco aplicaciones
tanilo TTS representa una alternativa a la morfina oral, habiéndose consecutivas del sistema transdérmico de administración de fentanilo.
demostrado su efectividad y tolerabilidad en numerosos ensayos379. (De Portenoy RK, Southam MA, Gupta SK y cols.: Transdermal fentanyl for
Sin embargo, aún no está confirmada su utilidad en el dolor crónico cancer pain. Repeated dose pharmacokinetics. Anesthesiology 78:36-43, 1993.)
Administración del fármaco a través de las mucosas

La administración de un fármaco a través de la orofaringe y de la
nasofaringe, lo mismo que la administración a través de la piel,
elimina el metabolismo de primer paso hepático (el fármaco pasa
directamente a la circulación sistémica), lo que mejora la comodi-
dad y el cumplimiento del enfermo.
La buprenorfina, un potente análogo sintético de la morfina,
con una mezcla de propiedades agonista y antagonista opioide y
una semivida larga, se absorbe con facilidad por los tejidos de la
mucosa sublingual. La porción del fármaco que es deglutida se
metaboliza casi por completo en el hígado, y sólo una pequeña
fracción alcanza la circulación sistémica cuando el fármaco se
traga. La biodisponibilidad sistémica tras la administración sublin-
gual de buprenorfina es aproximadamente el 50% de la que se
obtiene con la administración intravenosa. En numerosos estudios
se ha comparado la buprenorfina sublingual (0,4 mg) con la admi-
nistración intramuscular de morfina o meperidina, y se sabe que
logra una anestesia similar y satisfactoria383.
La experiencia inicial con morfina bucal como analgesia post Figura 17-29 Resultados típicos de los cambios en relación con el tiempo de
operatoria fue prometedora. Sin embargo, en mujeres sometidas a las concentraciones plasmáticas de fentanilo tras la aplicación de citrato de
fentanilo transmucoso oral (OTCF) y tras la administración intravenosa. Se
procedimientos quirúrgicos en el abdomen inferior, la morfina no
administraron tres dosis de 800 mg de OTFC a intervalos de 6 horas; la
reducía de forma significativa el consumo postoperatorio de mepe- infusión de fentanilo se realizó a un ritmo constante de 50 mg/min hasta un
ridina en comparación con el placebo. Además, todas las pacientes total de 15 mg/kg. (De Egan TD, Sharma A, Ashburn MA y cols.: Multiple dose
que recibieron morfina bucal se quejaban de un sabor desagrada- pharmacokinetics of oral transmucosal fentanyl citrate in healthy volunteers.
ble que reducía su aceptación384. La baja liposolubilidad de la morfina Anesthesiology 92:665-673, 2000.)
la convierte en una mala candidata para la absorción a través de las
mucosas. Los opioides más liposolubles, como la buprenorfina, el dios para conseguir las concentraciones séricas máximas oscilaban
fentanilo y la metadona, se absorben de forma más eficaz por vía entre 5 y 50 minutos, mientras que la biodisponibilidad variaba del
sublingual que los opioides menos liposolubles, como la morfina. 46% al 71%. Se han realizado estudios con fentanilo, meperidina y
El citrato de fentanilo administrado a través de la mucosa oral butorfanol en dolor postoperatorio. Los tiempos medios de inicio
(OTFC) es una presentación sólida de dicho fármaco que lo incor- varían entre 12 y 22 minutos, y el tiempo hasta el efecto máximo
pora en una pastilla edulcorada con un palito. Una parte del fenta- oscilaba entre 24 y 60 minutos. En el dolor postoperatorio después
nilo se absorbe por la mucosa oral y el resto es deglutido y se absorbe de una cesárea, el butorfanol transnasal consigue una analgesia me
a través del tracto gastrointestinal. El fentanilo ingerido tiene una jor y más prolongada que dosis similares administradas por vía in
biodisponibilidad muy baja, debido al metabolismo hepático de travenosa392. La analgesia controlada por el paciente con fentanilo
primer paso. La dosis recomendada es de 5-20 mg/kg385,386. El citrato intranasal ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del dolor
de fentanilo a través de la mucosa oral se debe administrar unos postoperatorio393. Entre los efectos secundarios del sufentanilo in-
30 minutos antes realizar de la cirugía (o del procedimiento dolo- tranasal en niños se encuentran la disminución de la distensibili-
roso) para obtener un efecto óptimo. La concentración plasmática dad ventilatoria (rigidez de la pared torácica), la hipoxemia y la
máxima tras la administración de citrato de fentanilo por la mucosa interferencia en la ventilación con presión positiva a través de
oral es de 2,0 ± 0,5 ng/ml 15 y 30 minutos después de su administra- la mascarilla, así como náuseas y vómitos394,395. Será necesario in-
ción, y más tarde disminuye menos de 1 ng/ml al cabo de una vestigar más sobre la administración de fármacos por vía nasal para
hora387. Al contrario que el fentanilo transdérmico, el citrato de el tratamiento del dolor. Los resultados clínicos mejorarán a medi-
fentanilo administrado a través de la mucosa oral no genera depó- da que se produzcan mejorías en los dispositivos de pulverización
sitos en la mucosa después de ser retirado. La biodisponibilidad nasal y en las formulaciones de opioides.
sistémica es del 50%, y se debe a la absorción por la mucosa oral y La inhalación de fentanilo (300 mg) alcanza unas concentra-
gastrointestinal. La biodisponibilidad es similar a la de la buprenor- ciones plasmáticas bajas (0,1 ng/ml) después de 15 minutos y una
fina (55%), y mucho mayor que la de la morfina bucal y otros analgesia que puede ser mucho mayor de lo esperado396. El fenta-
opioides poco liposolubles. Egan y cols. han demostrado que las nilo encapsulado liposomal inhalado también ha demostrado ser
propiedades farmacocinéticas del citrato de fentanilo no se modifi- una vía de administración no invasiva, que logra un aumento
can con dosis repetidas y que la disminución de la concentración rápido y un mantenimiento prolongado de la concentración plas-
plasmática es tan rápida como cuando se administra por vía intra- mática de fentanilo397. La inhalación de citrato de fentanilo nebu-
venosa (fig. 17-29)388. Se ha observado que el citrato de fentanilo lizado mejora de forma significativa la percepción que el paciente
administrado a través de la mucosa oral antes de la intervención tiene de su respiración, la frecuencia respiratoria y la saturación de
consigue una analgesia adecuada en el postoperatorio en pacientes oxígeno en pacientes oncológicos terminales398. Este tratamiento,
pediátricos sometidos a amigdalectomía389. Por desgracia, el citrato barato y fácilmente disponible, puede ofrecer un importante alivio
de fentanilo provoca vómitos y depresión respiratoria. Asimismo se de la disnea agónica de enfermos terminales. La aparición de sis-
ha estudiado como analgésico postoperatorio y para controlar el temas especializados y eficientes de administración pulmonar de
dolor oncológico irruptivo390. Podría constituir un fármaco ideal fármacos ha facilitado la evaluación de la administración de opioi-
para el control del dolor irruptivo en enfermos con cáncer, pues se des inhalados, como la morfina y el fentanilo, para el tratamiento
absorbe rápidamente y los pacientes pueden administrárselo a sí del dolor intenso asociado a cirugía o a enfermedad neoplásica399.
mismos de forma sencilla. La mucosa rectal es otra vía de administración de fármacos a
También se ha investigado la administración de los opioides través de la mucosa. La biodisponibilidad de 30 mg de morfina de
a través de la mucosa nasal. Se han realizado estudios farmacoci- liberación retardada, formulada como un supositorio, es significativa-
néticos en voluntarios para el fentanilo, el alfentanilo, el sufentanilo, mente mayor que la de las tabletas orales de liberación controlada de
el butorfanol, la oxicodona y la buprenorfina391. Los tiempos me- morfina, lo que en parte puede explicarse debido a que con la admi-
Opioides 573 17
nistración rectal se evita parcialmente la biotransformación hepática400. La metadona posee una potencia equivalente a la morfina,
La formulación en hidrogel de la morfina rectal puede resultar útil pero mayor duración de acción. La semivida plasmática de la meta-
como premedicación y como analgesia en pacientes pediátricos401. dona es muy prolongada y variable (13-100 horas). Pese a ello,
muchos pacientes necesitan dosis cada 4-8 horas para mantener
Medicación oral de liberación controlada los efectos analgésicos. Su principal aplicación clínica es la preven-
A pesar de que los analgésicos opioides sufren un elevado metabo- ción de los síntomas de abstinencia a opiáceos y el tratamiento del
lismo de primer paso, la morfina se ha formulado en forma de dolor crónico. Se ha demostrado que la misma dosis intravenosa
comprimidos orales de liberación sostenida (MST), y se ha estu- de metadona (20 mg) que es efectiva para el dolor postoperatorio
diado su uso como premedicación, analgesia postoperatoria y anal- es también adecuada para la inducción de la anestesia en combi-
gesia para el dolor crónico oncológico. La formulación MST nación con etomidato. Además, la metadona puede producir la
produce una ansiólisis y un alivio del dolor posquirúrgico poco liberación de histamina413.

fiables, posiblemente debido a que existe un retraso para alcanzar La oximorfona es un agonista opioide semisintético con
el efecto máximo (3-5 horas), que todavía se puede alterar más si especificidad por el receptor opioide m que ha sido aprobado para
existe alteración del vaciamiento gástrico y de la absorción por el el tratamiento tanto del dolor agudo como del crónico. La oximor-
intestino delgado. El MST ha mostrado ser un excelente analgésico fona oral está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepá-
para el dolor crónico oncológico402. tica moderada a grave, debido a su importante metabolismo
En pacientes sometidos a cirugía abdominal, ortopédica o hepático414. La oximorfona también está estructuralmente relacio-
ginecológica, la administración de una formulación de liberación nada con la morfina, es casi diez veces más potente y tiene una
controlada de oxicodona cada 12 horas durante un período máximo duración de acción similar. En pacientes con dolor posquirúrgico
de 7 días proporciona un adecuado control del dolor403. En un moderado a grave, la administración de oximorfona de liberación
estudio aleatorizado a doble ciego se comparó la potencia analgésica inmediata por vía oral, a dosis de 10, 20 o 30 mg, proporcionaba
relativa de dosis únicas de oxicodona oral de liberación controlada un alivio significativo del dolor que estaba relacionado con la dosis,
(20 o 40 mg) y de morfina oral de liberación controlada (45 o 90 mg) en comparación con el placebo. Este alivio se mantenía durante
en mujeres con dolor moderado a intenso tras histerectomía abdo- varios días, con un perfil de seguridad comparable al de la oxico-
minal404. La oxicodona de liberación controlada a dosis de 20 o dona de liberación inmediata415.
40 mg era comparable a las dosis de morfina de liberación contro- La piritramida es un opioide sintético, relacionado estructu-
lada de 45 o 90 mg, respectivamente, tanto en efecto analgésico pico ralmente con la meperidina, que carece de actividad emética y que
como total. Estos hallazgos indican que la oxicodona de liberación se utiliza como analgesia postoperatoria en varios países euro-
controlada oral es dos veces más potente que la morfina de libera- peos416. El análisis farmacocinético muestra que se distribuye de
ción controlada oral. En un estudio aleatorizado, cruzado, a doble manera amplia y que se elimina de forma lenta. Se recomienda su
ciego, se halló que la oxicodona de liberación controlada posee una administración en forma de bolos intermitentes417.
seguridad y efectividad similar a la de la morfina de liberación El tramadol es una 4-fenil-piperidina, un análogo sintético de
controlada en el tratamiento del dolor oncológico405. la codeína, que dispone de un mecanismo de acción doble. El tramadol
estimula el receptor m y, en menor medida, los receptores d y k; al igual
que los antidepresivos tricíclicos, también activa la inhibición espinal
del dolor, al reducir la recaptación de norepinefrina y serotonina418.
Otros agonistas opioides Un trabajo reciente sugería que el tramadol podría tener una acción
directa de liberación de serotonina419. El tramadol es entre cinco y diez
La codeína (metilmorfina) tiene la mitad de la potencia de la veces menos potente que la morfina. En ratas reduce la concentración
morfina y posee una relación elevada entre la potencia oral y paren- alveolar mínima de isoflurano de un modo reversible con naloxona420.
teral (2:3) y una semivida plasmática de 2-3 horas. La codeína es Se ha observado que la administración intravenosa de tramadol es
un analgésico entre suave y moderado, pero tiene un fuerte efecto eficaz para el control del dolor después de una toracotomía421. Las dosis
supresor de la tos cuando se administra por vía oral. La enzima analgésicas de tramadol producen una escasa depresión respiratoria,
CYP2D6 es la responsable de la O-demetilación de la codeína a en parte debido a que sus efectos no están mediados por el receptor
morfina406. La codeína intravenosa provoca una profunda hipoten- opioide422. El tramadol tiene un mínimo efecto en la función motora
sión, por lo que su uso no se recomienda ni está aprobado407. gastrointestinal423. Se ha descrito la aparición de convulsiones en
Desde el punto de vista estructural, la hidromorfona está pacientes que tomaban este fármaco. Hay que ser prudente cuando se
relacionada con la morfina, pero es entre cinco y diez veces más administra tramadol junto con IMAO, fármacos neurolépticos y otros
potente que ésta. La analgesia tras la administración de hidromor- medicamentos que disminuyan el umbral de las convulsiones. Se ha
fona dura unas 4-5 horas408. Su efecto es casi indistinguible del de sugerido que el tramadol tiene propiedades anestésicas locales en los
la heroína409. La hidromorfona se ha utilizado para el tratamiento nervios periféricos cuando se utiliza solo424. Si se utiliza junto con
del dolor tanto agudo como crónico en adultos y niños410. Se ha lidocaína para la anestesia intravenosa regional, produce un inicio más
visto que la analgesia con hidromorfona controlada por el paciente rápido del bloqueo sensitivo425.
obtiene unos resultados adecuados en el postoperatorio y un mejor La sameridina posee propiedades de anestésico local y de
estado de ánimo, por lo que puede constituir una alternativa a la opioide. A pacientes sometidos a cirugía artroscópica de rodilla se les
anestesia con morfina controlada por el paciente411. administraba sameridina por vía intradural y se obtenía una anestesia
El levorfanol es un agonista opioide de la serie de la morfina adecuada426. Las dosis intravenosas altas de sameridina deprimen la
con una semivida larga (12-19 horas). Es cinco veces más potente ventilación en reposo y la respuesta de la ventilación a la hipercapnia,
que la morfina, con una relación entre la potencia intramuscular y efecto que no se observa cuando se utilizan dosis bajas427,428.
oral de 1:2. Puede resultar útil sobre todo en pacientes con dolor La morfina-6-glucurónido (M6G) es un metabolito de la
crónico que han desarrollado tolerancia a la morfina, tal vez porque morfina muy potente. Al contrario que la morfina, la M6G no se
tienen distinta actividad en el receptor opioide. La analgesia pro- metaboliza, pero se excreta por vía renal, sufre un ciclo enterohe-
ducida por el levorfanol está mediada a través de sus interacciones pático y actúa como sustrato para proteínas transportadoras de
con los receptores opioides m, d y k. El levorfanol es también un resistencia a múltiples fármacos en el hígado y en el intestino429. La
antagonista del receptor NMDA; dado que posee una semivida M6G presenta un retraso en el inicio de su efecto analgésico (semi-
larga, tiene una mayor posibilidad de acumulación412. vida de equilibrio plasmática-sitio de acción de 4 a 8 horas) que
está parcialmente relacionado con el paso a través de la barrera Tabla 17-9 Efecto depresor respiratorio de los agonistas-antagonistas
hematoencefálica y la distribución en el compartimento cerebral. comparados con la morfina*
En los seres humanos, la potencia de la M6G es justamente la mitad
de la de la morfina. Se han publicado estudios sobre el uso de la Fármaco Correlación de la depresión respiratoria
M6G como analgésico. Osborne y cols. encontraron que la M6G con la dosis
(0,5-4 mg i.v.) era eficaz para tratar el dolor oncológico durante Morfina Aumento proporcional con la dosis
2-24 horas, sin producir náuseas ni vómitos430. La M6G (100 mg y
Buprenorfina Efecto techo a 0,15-1,2 mg en adultos
125 mg) administrada por vía intradural produce una analgesia
postoperatoria apropiada tras una artroplastia total de cadera, algo Butorfanol Efecto techo a 30-60 mg/kg
que también se conseguía con la administración intradural de
Nalbufina Efecto techo a 30 mg en adultos
sulfato de morfina (500 mg)431.
Pentazocina Supuesto efecto techo, aunque difícil de
estudiar debido a los efectos
Compuestos opioides psicomiméticos
agonistas-antagonistas *
Dosis de bajas a moderadas de naloxona revierten muy pronto el efecto respirato-
rio inducido por las dosis terapéuticas de todos los fármacos enumerados, excepto
de la buprenorfina.
La nalorfina, el primer agonista-antagonista opioide, fue sinteti- De Zola EM, McLeod DC: Comparative effects of analgesic efficacy of the agonist-
zada por Weijland y Erickson en 1942, y se comprobó que antago- antagonist opioids. Drug Intell Clin Pharm 17:411, 1983.
nizaba casi todas las propiedades de la morfina. Aunque demostró
poseer un efecto analgésico potente, no resulta apropiada para uso rios de disforia similares a los que produce la nalorfina, en especial
clínico, pues provoca graves efectos psicomiméticos. La nalorfina después de dosis altas (>60 mg). Estos efectos se pueden revertir
se ha utilizado en dosis bajas como antagonista opioide. con naloxona. La pentazocina deprime la contractilidad miocár-
Los agonistas-antagonistas opioides se suelen producir por dica y aumenta la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la resis-
alquilación del nitrógeno de la piperidina, añadiendo una cadena tencia vascular sistémica, la presión de la arteria pulmonar y el
lateral de tres átomos de carbono, por ejemplo grupos propil, alil o índice de trabajo del ventrículo izquierdo. Asimismo, aumenta la
metilo, a la morfina. La buprenorfina es un agonista parcial del recep- concentración sanguínea de catecolaminas.
tor m. Los otros compuestos son antagonistas m y agonistas, comple- La pentazocina inhibe el vaciamiento gástrico y el tránsito gas-
tos o parciales, del receptor k. Los agonistas-antagonistas opioides trointestinal en ratas, mientras que el U50488H, un agonista puro del
tienen menos tendencia a inducir adicción (aunque no completa- receptor k, no influye ni en uno ni en otro de forma significativa432. Se
mente), ya que provocan menos euforia y se asocian menos al com- ha postulado que la pentazocina puede afectar a la función gastroin-
portamiento de búsqueda de la droga y de dependencia física. testinal a través de un mecanismo distinto de los receptores opioides.
En la tabla 17-8 se muestran los datos de la dosis de estos La pentazocina tiene pocas indicaciones, ya que se ha aso-
compuestos. Los compuestos agonistas-antagonistas deprimen la ciado a una elevada incidencia de náuseas y vómitos postoperato-
respiración de igual forma que la morfina, pero poseen un efecto rios, y produce una analgesia limitada. Antagoniza de forma parcial
techo (tabla 17-9). Los efectos en el sistema cardiovascular son otros opioides, y puede causar efectos cardiovasculares y psicomi-
distintos entre los diferentes compuestos (tabla 17-10). méticos indeseables.
Pentazocina Butorfanol
La analgesia que produce la pentazocina está relacionada sobre El butorfanol es un agonista de los receptores k. Su actividad en los
todo con la estimulación del receptor k. La pentazocina tiene una receptores m es antagonista o agonista parcial. Es entre cinco y ocho
potencia que es entre dos y cuatro veces menor que la de la morfina. veces más potente que la morfina, y sólo se encuentra disponible
Tras la administración de 30-70 mg de pentazocina se alcanza una para administración parenteral. Tras la inyección i.m., el inicio
meseta tanto en la analgesia como en la depresión respiratoria. del efecto es rápido, y la máxima analgesia se produce al cabo de
Aunque la posibilidad de abuso es menor que con la morfina, la
utilización prolongada de pentazocina puede originar dependencia
física. En los ancianos es frecuente que aparezcan efectos secunda- Tabla 17-10 Efectos hemodinámicos de los compuestos agonistas-
antagonistas comparados con la morfina
Tabla 17-8 Información sobre las dosis de los agonistas-antagonistas
Presión
opioides y de la morfina
de la
Dosis i.m. Duración de Trabajo Presión Frecuencia arteria
equianalgésica la analgesia Relación eficacia Fármaco cardíaco arterial cardíaca pulmonar
(mg) (h) v.o.:i.m. Morfina ↓ ↓ =↓ =↓
Morfina 10 4-5 1:6 Buprenorfina ↓ ↓ ↓ ?
Buprenorfina 0,3-0,4 >6 1:2* Butorfanol ↑ =↑ = ↑
Butorfanol 2 3-4 — Nalbufina ↓ = =↓ =
Nalbufina 10 3-6 1:4-5 Pentazocina ↑ ↑ ↑ ↑
Pentazocina 40 3 1:3
De Zola EM, McLeod DC: Comparative effects of analgesic efficacy of the agonist-
*Relación s.l.:i.m. antagonist opioids. Drug Intell Clin Pharm 17:411, 1983.
Opioides 575 17
1 hora. La duración del efecto del butorfanol es similar a la de la Los efectos subjetivos (p. ej., euforia) que se producen con
morfina, pero su semivida plasmática es sólo de 2-3 horas. El butor- la administración de buprenorfina son similares a los de la morfina.
fanol (10 mg i.m.) causa la misma depresión respiratoria que la La buprenorfina produce depresión de la ventilación minuto, que
misma dosis de morfina; con dosis superiores se alcanza un techo. se nivela con dosis superiores a los 3,0 mg/kg a aproximadamente
Los efectos secundarios que se han observado con la administra- un 50% de los niveles basales, al contrario que el fentanilo, que
ción de butorfanol son somnolencia, sudoración, náuseas y estimu- muestra una depresión respiratoria dosis-dependiente que produce
lación del SNC. En voluntarios sanos, el butorfanol (0,03 o 0,06 mg/kg apnea a dosis superiores a los 2,9 mg/kg (fig. 17-30)434. La bupre-
i.v.) provoca mínimos cambios cardiovasculares. Sin embargo, en norfina se ha utilizado como premedicación (0,3 mg i.m.), como el
pacientes con cardiopatía, el butorfanol produce un aumento sig- componente analgésico de la anestesia balanceada (4,5-12 mg/kg)
nificativo del índice cardíaco, de la presión telediastólica del ven- y para el control del dolor postoperatorio (0,3 mg i.m.). La bupre-
trículo izquierdo y de la presión de la arteria pulmonar. norfina, al igual que otros compuestos agonistas-antagonistas, no

El butorfanol disminuye la concentración alveolar mínima es adecuada como único anestésico, y su cinética sobre el receptor
del enflurano sólo en una pequeña fracción, por lo que no se puede restringe su utilidad si se usan otros agonistas m. Los síntomas de
usar como fármaco anestésico. Tiende a inducir menos abuso y privación de los opioides aparecen lentamente (5-10 días) después
tiene menos potencial adictivo que la morfina y el fentanilo. Con de suspender la buprenorfina tras su administración prolongada.
la administración de butorfanol puede aparecer espasmo biliar
agudo, pero el aumento en la presión biliar es menor que tras la
administración de dosis equipotentes de fentanilo o morfina. El Nalbufina
butorfanol por vía transnasal es efectivo en el alivio de la migraña
y del dolor postoperatorio433. La nalbufina es un agonista-antagonista opioide que está relacio-
nado, desde el punto de vista estructural, con la oximorfona y la
naloxona. La nalbufina se une a los receptores m, y también a los
Buprenorfina receptores k y d. Actúa como un antagonista del receptor m y como
un agonista del receptor k. La activación de los receptores k espi-
La buprenorfina es un derivado de la tebaína, agonista parcial del nales y supraespinales produce analgesia, depresión respiratoria y
receptor m, con una estructura parecida a la morfina, pero aproxi- sedación limitadas. La nalbufina, al igual que otros agonistas-anta-
madamente 33 veces más potente. El fentanilo se disocia muy gonistas opioides, interfiere en la analgesia que provocan los ago-
pronto del receptor m (semivida de 6,8 minutos), mientras que la nistas del receptor m. En ratas, la coadministración de nalbufina y
buprenorfina tiene una mayor afinidad y tarda más en disociarse morfina bloquea de un modo dosis-dependiente el desarrollo de
(semivida de 166 minutos). El inicio del efecto es lento, y el efecto tolerancia y dependencia a la morfina, sin atenuar el efecto anal-
máximo puede no producirse hasta 3 horas después de su adminis- gésico de esta última435. La nalbufina sólo se encuentra disponible
tración; la duración del efecto es prolongada (<10 horas). El para su administración parenteral. El inicio del efecto es rápido
volumen de distribución de la buprenorfina es de 2,8 l/kg y su acla- (5-10 minutos) y la duración larga (3-6 horas), pues tiene una
ramiento es de 20 ml/kg/min. Los metabolitos de la buprenorfina, semivida de eliminación plasmática larga (5 horas).
la buprenorfina-3-glucurónido y la norbuprenorfina, son mucho La premedicación con nalbufina (0,1 mg/kg) en pacientes pro-
menos potentes y tienen una menor afinidad por el receptor m. gramados para cirugía cardíaca produce sedación, ansiólisis y depre-
Figura 17-30 Relaciones de dosis-respuesta de la reducción de la ventilación minuto inducidas por el fentanilo (A) y la buprenorfina (B). La respuesta es la
depresión ventilatoria máxima a cada dosis. La línea a través de los datos es la que corresponde con la ecuación de Hill; 0 mg/kg es el placebo. Los datos son
medias ± DE. (De Dahan A, Yassen A, Bijl H y cols.: Comparison of the respiratory effects of intravenous buprenorphine and fentanyl in humans and rats. Br J
Anaesth 94:825-834, 2005.)
sión respiratoria, de manera similar a la morfina (0,1 mg/kg), pero una respiración inadecuada después de una sobredosis de opioides
no da lugar a cambios hemodinámicos significativos. En pacientes o de la anestesia con opioides. Además, los antagonistas de los
que han sufrido infarto de miocardio, la nalbufina (10 mg) no produce opioides pueden reducir o revertir las náuseas y los vómitos, el
cambios significativos en la presión sistémica, en la presión de la prurito, la retención urinaria, la rigidez y el espasmo biliar que
arteria pulmonar ni en la presión de enclavamiento pulmonar. están asociados con múltiples tratamientos que utilizan opioides,
La nalbufina se ha administrado como un suplemento anal- como las técnicas de analgesia neuraxial. Se ha observado que la
gésico para la sedación consciente o la anestesia balanceada y como relación entre la potencia de la naloxona y la nalbufina para anta-
analgésico para el control del dolor postoperatorio y del dolor gonizar el prurito de la morfina epidural es aproximadamente de
crónico. Para la analgesia epidural postoperatoria controlada por 40:1444.
el paciente, la combinación de hidromorfona (0,075 mg/ml) y nal- Las necesidades de morfina son menores en pacientes que
bufina (0,04 mg/ml) reducía la incidencia de náuseas y disminuía reciben naloxona, lo que sugiere que ésta potencia el efecto analgésico
la necesidad de utilizar sonda vesical si se comparaba con la hidro- de la morfina445. Posibles mecanismos propuestos para este efecto de
morfona sola436. En pacientes sometidos a revascularización mio- la naloxona, en apariencia paradójico, son la liberación inducida
cárdica se compararon las infusiones continuas de nalbufina de opioides endógenos y la activación del receptor opioide.
(0,05-1 mg/kg/min) y de fentanilo (0,15-0,3 mg/kg/min)437. Se Aunque en general se considera que la naloxona es un anta-
observó que la nalbufina carece de la capacidad de atenuar las gonista puro del receptor opioide, se ha comprobado que, en ratas,
respuestas cardiovascular y hormonal a la intubación traqueal y a retrasa el vaciamiento gástrico de suero salino o de leche, al igual
los procedimientos quirúrgicos. Por tanto, no se recomienda la que la morfina259. Además, en cultivos celulares, las dosis elevadas
infusión continua de nalbufina para la anestesia de pacientes que de naloxona poseen una actividad agonista parcial en los recepto-
se someten a una revascularización miocárdica. res opioides m y k446.
En un estudio prospectivo aleatorizado a doble ciego se ha
demostrado que la nalbufina (4 mg i.v.) es tan efectiva como el Reversión de la depresión respiratoria con naloxona
ondansetrón (4-8 mg i.v.) en la prevención del prurito inducido por A principios de los años 1950, la nalorfina y el levalorfán se estu-
la administración intratecal de morfina para practicar una cesárea438. diaron como antagonistas opioides. Se llegó a la conclusión de que
Algunos estudios muestran que la nalbufina tiene un efecto rápido no eran útiles debido a la alta incidencia de efectos secundarios y
y potente contra los escalofríos, similar al de la meperidina439. Sin a que revertían los efectos sólo en parte. La naloxona se introdujo
embargo, una revisión sistemática cuantitativa de ensayos aleatori- en la práctica clínica al final de la década de 1960. Algunos trabajos
zados controlados no consiguió apoyar esta conclusión440. han descrito la presencia de efectos secundarios (aumento de la
frecuencia cardíaca y de la presión arterial) y de complicaciones
más serias (p. ej., edema pulmonar). La dosis inicial recomendada
Otros compuestos de naloxona oscilaba entre 0,4 y 0,8 mg. El inicio de acción de la
naloxona intravenosa es rápido (1 a 2 minutos) y su semivida y
Dezocina duración del efecto son cortos, en torno a 30 y 60 minutos. Si no
La dezocina es algo más potente y actúa antes que la morfina, con se dispone de un acceso intravenoso, la naloxona se puede admi-
una duración de acción similar. Es un agonista parcial de los recep- nistrar por vía intratraqueal, a las mismas dosis que se dan por vía
tores m y probablemente de los d. Sus efectos secundarios son intravenosa447. La reversión de los efectos de la buprenorfina con
similares a los de la morfina. Aunque ha demostrado ser una alter- naloxona es limitada debido a la alta afinidad y a la lenta disocia-
nativa efectiva al fentanilo cuando se administra durante cirugía ción del receptor opioide m, y depende de la dosis de buprenorfina
laparoscópica realizada en régimen de CMA junto a propofol y y de la correcta ventana de dosificación de la naloxona (fig. 17-31)448.
óxido nitroso, la dezocina se asocia a una alta incidencia de náuseas La depresión respiratoria que produce la buprenorfina puede ser
postoperatorias, con el consiguiente retraso en el momento del más duradera que los efectos de los bolos de naloxona o de las
alta441. En otro estudio realizado en pacientes adultos sometidos a infusiones cortas, por lo que son necesarias infusiones continuas
cirugía artroscópica bajo anestesia general, la dezocina (5 mg i.v.) de naloxona para mantener la reversión de la depresión
y la morfina (5 mg i.v.) presentaban una efectividad similar en respiratoria448.
cuanto a la analgesia postoperatoria, con unos efectos secundarios Algunos mecanismos producen un aumento de la presión
comparables442. arterial, de la frecuencia cardíaca y otras alteraciones hemodiná-
micas relevantes después de revertir el efecto de los opioides con
Meptazinol naloxona. Estos mecanismos incluyen dolor, despertar rápido y
Se sabe que el meptazinol produce una mínima depresión respira- activación simpática, que no se deben necesariamente al dolor. El
toria gracias a su selectividad (alta afinidad) por los receptores m1. consumo de O2 y la ventilación minuto pueden aumentar hasta dos
En un estudio en pacientes a los que se les administraba meptazinol y tres veces cuando los pacientes que reciben naloxona para rever-
(2,5 mg/kg) junto a un barbitúrico, no se observaron cambios car- tir los efectos de los agonistas opioides han desarrollado hipoter-
diovasculares en el momento de la intubación traqueal, mientras mia como consecuencia de la pérdida intraoperatoria de calor449.
que en pacientes que recibían fentanilo (5 mg/kg) se producía un Estas demandas metabólicas también incrementan el estrés del
incremento significativo de la presión arterial y de la frecuencia sistema cardiovascular y elevan el gasto cardíaco. Además, si en el
cardíaca443. Sus efectos secundarios (náuseas y vómitos) limitan su momento en que se induce el antagonismo existen niveles elevados
uso para el alivio del dolor grave. de CO2, se producirá una mayor estimulación cardiovascular por
la activación simpática que lleva asociada. Revertir los efectos de
los opioides puede ser peligroso, sobre todo en enfermos con feo-
cromocitoma o tumores de los tejidos cromafines450. No obstante,
Antagonistas opioides la administración intravenosa de 10 mg de naloxona no produce
un cambio significativo en la concentración de catecolaminas plas-
Naloxona máticas ni en la presión arterial451.
La recurrencia de la depresión respiratoria después de la
En la práctica clínica se utilizan los antagonistas de los opioides administración de naloxona se debe a la corta semivida de este
para recuperar la ventilación espontánea en pacientes que tienen fármaco. La «renarcotización» se produce más a menudo después
Opioides 577 17

Figura 17-31 La reversión de la depresión respiratoria inducida por la buprenorfina depende de la correcta ventana de dosificación de la naloxona. Se revierte
la depresión respiratoria inducida por 0,2 mg de buprenorfina con naloxona, 2 mg (izquierda) y 6 mg (centro), administradas durante un período de 30
minutos en un sujeto. El campo azul claro en el fondo es el resultado del grupo placebo, en el que se administró suero fisiológico en lugar de naloxona. Los
puntos azules oscuros representan la infusión de buprenorfina y de naloxona, respectivamente. Derecha, Influencia de 0 (placebo) y 0,5 a 7 mg de naloxona
sobre la depresión respiratoria inducida por 0,2 mg de buprenorfina intravenosa. La reversión se calculó a partir del cambio de la ventilación inducido por la
naloxona y se clasificó desde 0 (efecto no diferente al del placebo) a 1 (reversión hasta valores basales previos a la administración del opioide). (De van Dorp E,
Yassen A, Sarton E y cols.: Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression. Anesthesiology 105:51-57, 2006.)
de usar naloxona para revertir los opioides de acción larga, como Se ha publicado que la naloxona puede mejorar los déficits
la morfina. Los opioides de acción corta, como el alfentanilo, no neurológicos que se producen como consecuencia de lesiones
suelen causar renarcotización, pues tienen una desaparición plas- isquémicas o traumáticas en animales457. En los seres humanos, un
mática rápida y una menor probabilidad de producir segundos estudio aleatorizado controlado ha demostrado que la naloxona
picos plasmáticos debido a la recaptación del fármaco de los tejidos (un bolo de 5,4 mg/kg, seguido de una infusión de 4,0 mg/kg/h
periféricos y a una unión débil al receptor opioide si se compara durante 23 horas) no mejora la recuperación neurológica tras lesio-
con el fentanilo y el sufentanilo. nes medulares agudas458. Sin embargo, el uso combinado de drenaje
La naloxona, aunque es activa en los receptores m, d y k, de líquido cefalorraquídeo y naloxona reduce el riesgo de paraple-
tiene más afinidad por los receptores m, que median los efectos más jía en pacientes sometidos a reparación de aneurismas toracoab-
potentes de los opioides, como la depresión respiratoria y la anal- dominales459. La naloxona también puede tener un papel terapéutico
gesia. La administración cuidadosa de naloxona puede restaurar la en los trastornos por golpe de calor460 y en el prurito inducido por
ventilación espontánea sin revertir la analgesia. colestasis461. Aunque algunos estudios afirman que la naloxona
intravenosa puede producir mejoría en el dolor central tras un
Otras aplicaciones de la naloxona accidente cerebrovascular resistente a los opioides, un ensayo a
Se han comunicado casos del uso de naloxona para la reversión de doble ciego concluyó que la naloxona intravenosa no es útil para
los efectos del alcohol, barbitúricos y benzodiazepinas. Sin embargo, aliviar el dolor central postictal462.
también existen estudios en los que se aprecia que la naloxona
potencia la acción ansiolítica de las benzodiazepinas y los barbitú-
ricos en la rata452. No es aconsejable intentar revertir los efectos de Otros antagonistas opioides
una sobredosis de benzodiazepinas o de barbitúricos con naloxona.
A pesar de que se ha sugerido que el receptor opioide m está impli- Naltrexona
cado en el efecto antinociceptivo de la acción de la ketamina en La naltrexona es un antagonista de los receptores opioides m, d y
ratones41, en los seres humanos la naloxona no influye en la acción k. Tiene una duración de acción más larga que la naloxona (semi-
de la ketamina sobre la hiperalgesia secundaria inducida por lesio- vida plasmática de 8-12 horas frente a 0,5-1,5 horas), y es activa
nes térmicas453. por vía oral. En un estudio a doble ciego, controlado por placebo,
Existe evidencia de la participación de los péptidos opioi- en pacientes sometidas a cesárea se observó que la naltrexona
des endógenos en el control de la regulación cardiovascular (6 mg) por vía oral es una profilaxis efectiva contra el prurito y los
durante el shock hemorrágico. En ratas, la administración intra- vómitos asociados a la morfina intratecal, pero se asocia también
cerebral de 10 mg de naloxona produce un incremento significa- a una duración más corta de la analgesia463.
tivo del volumen de sangrado necesario para que se produzca una
disminución de la presión arterial de 60 a 40 mmHg454. En pacien- Nalmefeno
tes diagnosticados de shock sépico que no respondían a la admi- El nalmefeno presenta una mayor selectividad por los receptores m
nistración de 1 l de fluidos, la administración de naloxona, un que por los receptores d o k. Es igual de potente que la naloxona464.
bolo inicial de 0,03 mg/kg seguido de una infusión de 0,2 mg/ Tiene una duración de acción prolongada tras administración oral
kg/h, produjo un aumento significativo de la presión arterial (0,5-3 mg/kg) y parenteral (0,2-2 mg/kg). La biodisponibilidad del
media, pero no afectó a la supervivencia455. Este efecto puede nalmefeno después de su administración oral es del 40-50%, y la
deberse a incrementos de origen central del tono simpático y a concentración plasmática máxima se detecta en 1-2 horas. La semi-
disminución de la respuesta parasimpática o al antagonismo de vida de eliminación terminal media es de 8,5 horas, muy superior
los opioides endógenos. Sin embargo, aún se debe determinar la a la de la naloxona, que es de 1 hora. La administración profiláctica
posible utilidad clínica de la naloxona en el tratamiento del shock. de nalmefeno reduce de forma significativa la necesidad de fárma-
Son necesarios nuevos ensayos aleatorizados para valorar su cos antieméticos y antipruriginosos en enfermos que reciben anal-
utilidad456. gesia con morfina intravenosa controlada por el paciente465.
Metilnaltrexona
Cuadro 17-3 Fármacos que inhiben o inducen las enzimas
La metilnaltrexona es el primer antagonista del receptor opioide
del sistema del citocromo P450
amonio cuaternario que no cruza la barrera hematoencefálica.
Puede revertir los efectos secundarios de los opioides mediados Inhibidores
por receptores opioides periféricos, mientras que los efectos de los
opioides mediados por receptores en el SNC, como la analgesia, no Antibióticos
se afectan. La metilnaltrexona (0,3 mg/kg) reduce el retraso en el Macrólidos
vaciamiento gástrico que induce la morfina (0,09 mg/kg) en volun- Troleandromicina
tarios sanos250. También se ha comprobado la eficacia de la metil- Eritromicina
naltrexona para revertir el estreñimiento que produce el uso
crónico de metadona466. La metilnaltrexona no cruza la duramadre, Fluoroquinolonas
por lo que podría restituir los efectos secundarios causados por los Isoniazida
opioides epidurales mediados por receptores periféricos467. Fármacos antifúngicos azólicos
Ketoconazol
Itraconazol
Interacciones farmacológicas Bloqueadores del calcio
Diltiazem
de los opioides Verapamilo
Los opioides se combinan a menudo con otros anestésicos para Omeprazol
obtener unas condiciones anestésicas óptimas. En anestesia, la Cimetidina
mayoría de los fármacos que se administran habitualmente inte- Propofol
raccionan. Algunas de estas interacciones se buscan de forma
intencional, pero otras son perjudiciales y no se desean. Hay tres Zumo de pomelo
tipos generales de mecanismos de interacciones farmacológicas: Inductores
farmacéuticas, farmacocinéticas y farmacodinámicas468. Barbitúricos
Las interacciones farmacéuticas son de naturaleza química, Antiepilépticos
como se comprueba cuando una solución alcalina de tiopental y
una solución ácida de succinilcolina precipitan al administrarse de Carbamazepina
forma simultánea por vía intravenosa. Fenitoína
Las interacciones farmacocinéticas se producen cuando la Primidona
administración de uno de los fármacos altera la farmacocinética o
Rifampicina
la disponibilidad del otro. Los cambios hemodinámicos que induce
un fármaco pueden afectar a la farmacocinética de otro. Es más Dicloralfenazona
probable que el efecto del sufentanilo, que tiene una razón de Etanol
extracción hepática mayor que el alfentanilo, se vea influido por Humo del tabaco
los descensos en el flujo sanguíneo hepático. La concentración De Bovill JG: Adverse drug interactions in anesthesia.
plasmática de los opioides aumenta en presencia de propofol469. La J Clin Anesth 9:3S, 1997.
reducción en el metabolismo de los opioides por la isoforma
CYP3A4 de la enzima citocromo P450, responsable del metabo-
lismo de más de 50 fármacos, también puede ser responsable
de interacciones farmacocinéticas. Existe una amplia variedad de más la comprensión de las interacciones de los fármacos, se ha visto
compuestos químicos, incluidos muchos fármacos, que pueden que no se produce el mismo grado de interacción con los diferentes
presentar interacciones con el sistema del citocromo P450, con el tipos de estímulos.
resultado de un aumento de su actividad (inducción enzimática) o
de la inhibición de la enzima (cuadro 17-3)468.
Las interacciones farmacodinámicas entre los opioides y los Sedantes-hipnóticos
anestésicos inhalatorios se determinan por el sistema clásico de
reducción en la CAM, tanto en los animales como en los seres Se ha observado que el alfentanilo reduce de forma dosis-depen-
humanos. Aunque se produce un significativo sinergismo entre los diente la dosis efectiva media (DE50) del midazolam para la induc-
opioides y los anestésicos inhalatorios con dosis analgésicas de ción de la anestesia. La dosis mínima de alfentanilo (3 mg/kg) que
los opioides, existe un efecto techo en la reducción de la concentra- produce un marcado desplazamiento en la curva de dosis respuesta
ción alveolar mínima por los opioides. El sinergismo farmacodiná- del midazolam hacia la izquierda a lo largo del eje de dosis (desde
mico entre los opioides y los fármacos hipnóticos sedantes, como el una DE50 de 270 mg/kg a una DE50 de 142 mg/kg) representa aproxi-
propofol, es muy marcado. La elección de un opioide con una semi- madamente el 2% de la DE50 del alfentanilo para la inducción de
vida dependiente del contexto corta permite administrar dosis la pérdida de consciencia (130 mg/kg)463. Por el contrario, en cuanto
mayores del opioide y reducir las dosis de propofol sin que se prolon- al efecto analgésico, la interacción entre estos dos tipos de fármacos
gue el tiempo para la recuperación de la anestesia. Por tanto, se estima puede ser poco menos que aditiva470,471. El midazolam potencia el
que la concentración plasmática óptima de propofol es un 30% menor efecto analgésico inducido por los opioides en el nivel espinal, pero
si se combina con remifentanilo en lugar de con alfentanilo469. lo inhibe en el supraespinal472. Algunos estudios han probado que
Es necesario establecer regímenes de dosis de fármacos y la interacción entre las benzodiazepinas y los opioides para muchas
concentraciones plasmáticas de opioides y de fármacos hipnóticos de las propiedades, excepto para la analgesia, es sinérgica (supra-
sedantes que proporcionen un buen control hemodinámico durante aditiva). Los efectos cardiovasculares y respiratorios de los
los distintos estímulos dolorosos. Sin embargo, para complicar aún opioides se pueden alterar por la administración concomitante de
Opioides 579 17
benzodiazepinas473. En conejos anestesiados, el uso combinado de no produce ningún beneficio en pacientes sometidos a cirugía
fentanilo y midazolam produce de forma sinérgica una depresión mayor abdominal482. Por el contrario, Lauretti y cols. encontraron
de la actividad del nervio frénico474. La combinación de benzodia- que la ketamina oral y la nitroglicerina transdérmica reducían las
zepinas y opioides, aunque a veces conserva la función ventricular, necesidades diarias de morfina oral en pacientes con dolor
puede producir una disminución significativa y en ocasiones pro- oncológico483.
funda de la presión sanguínea, del índice cardíaco, de la frecuencia La gabapentina, un análogo estructural del ácido g-amino-
cardíaca y de las resistencias vasculares sistémicas. La sobrecarga butírico (GABA), es un fármaco antiepiléptico de reciente apari-
de líquidos puede reducir la depresión circulatoria que aparece ción que posee efectos analgésicos en el dolor neuropático. Un
cuando se combinan las benzodiazepinas con los opioides. estudio sugería que las interacciones farmacodinámicas y farma-
Los barbitúricos pueden producir o potenciar hipotensión cocinéticas entre la morfina y la gabapentina aumentaban los
si se administran dosis demasiado altas junto a opioides. La hipo- efectos analgésicos484. Además, se ha visto que la administración

tensión tras la combinación de un barbitúrico y un opioide se debe intratecal de gabapentina previene el desarrollo de tolerancia a los
a la venodilatación y al descenso en el llenado cardíaco, la depre- opioides inducida por la administración intratecal repetida de
sión miocárdica y la disminución de la actividad del sistema ner- morfina485. El receptor A del ácido g-aminobutírico (GABAA)
vioso simpático. Se recomienda reducir las dosis de barbitúricos interviene en el control inhibitorio en la médula espinal. La admi-
cuando se administran junto a opioides. nistración intradural de muscimol o baclofeno (un agonista del
La administración de propofol con opioides provoca pérdida receptor GABAA y GABAB, respectivamente) incrementa la inten-
de conocimiento y bloqueo de las respuestas a los estímulos dolo- sidad y la duración del efecto analgésico de la morfina486.
rosos. Sin embargo, cuando se administra como un bolo intrave-
noso para la inducción de la anestesia, el propofol puede producir
una grave hipotensión preintubación. La adición de 2 a 4 mg/kg de Anestésicos inhalatorios
fentanilo potencia de forma significativa la disminución de la
presión arterial inducida por la administración de 2,0 a 3,5 mg/kg El N2O produce una analgesia que está en parte mediada por la
de propofol475. La anestesia con propofol y fentanilo, y con propofol liberación de un derivado de la proencefalina, familia de los pép-
y sufentanilo para la cirugía de derivación coronaria, puede pro- tidos opioides endógenos487. Esto sugiere que la interacción entre
ducir unas condiciones adecuadas, si bien la presión arterial media los opioides y el N2O no es ni sinérgica ni aditiva. La combinación
puede descender hasta unas cifras que ponen en peligro la perfu- de un opioide con N2O en la anestesia balanceada no se beneficia
sión coronaria, sobre todo durante la inducción de la anestesia476. del sinergismo por la interacción de los fármacos. Aunque en cierto
En voluntarios sanos, si se añade alfentanilo (concentración en el modo se mejoran la amnesia y las condiciones intraoperatorias, el
sitio de efecto de 50-100 ng/ml), no se modifican los cambios que N2O no provoca ningún efecto que no produzcan un opioide o un
el propofol origina en el índice biespectral, pero se bloquea el fármaco hipnótico sedante. La aparición de anestésicos intraveno-
aumento en el índice biespectral que inducen los estímulos dolo- sos de acción corta y de anestésicos inhalatorios con un coeficiente
rosos477. En pacientes sometidos a artrodesis de la columna verte- de partición sangre-gas comparable al del N2O ha hecho que dis-
bral, la infusión de fentanilo para conseguir concentraciones minuya la popularidad del N2O en la anestesia balanceada.
sanguíneas de 1,5-4,5 ng/ml reduce la velocidad de infusión de Los anestésicos volátiles suelen combinarse con opioides,
propofol necesaria para estabilizar la presión arterial media, pero con el fin de asegurar la amnesia y favorecer la inmovilidad y la
retrasa la apertura espontánea de los ojos y la recuperación de la estabilidad hemodinámica. En cirugía cardíaca, los ensayos clíni-
orientación340. En pacientes sometidas a cirugía ginecológica lapa- cos con opioides, combinados con alguno de los nuevos anestésicos
roscópica ambulatoria, la administración de fentanilo (25-50 mg volátiles, han demostrado que se mantiene el gasto cardíaco y se
i.v.) en el momento de la inducción de la anestesia reduce las nece- produce una mínima reducción de la presión arterial media488,489.
sidades de propofol, aunque no logra una analgesia postoperatoria Sin embargo, la isquemia miocárdica no siempre disminuye con
eficaz y aumenta la necesidad de utilizar antieméticos durante el las técnicas que combinan opioides con fármacos inhalatorios
postoperatorio478. Se han observado interacciones farmacocinéti- potentes, a pesar de que en apariencia dan lugar a un «buen»
cas, así como farmacodinámicas, entre el propofol y los opioides. control hemodinámico. Algunos de los anestésicos inhalatorios
Una infusión de alfentanilo controlada para objetivo (concentra- potentes pueden incrementar la actividad del sistema nervioso
ción diana de 80 ng/ml) incrementa la concentración plasmática de simpático, así como el riesgo de isquemia miocárdica en pacientes
propofol un 17% y disminuye la eliminación mediante aclara- cardíacos490,491. Si se administra fentanilo con anterioridad, en dosis
miento y el volumen periférico de distribución del propofol479. de tan sólo 1,5 mg/kg, se puede reducir esta respuesta de forma
Otros fármacos utilizados para la inducción de la anestesia, significativa490. El alfentanilo (10 mg/kg) también atenúa estos
como el etomidato y la ketamina, se han combinado en dosis bajas efectos de manera eficaz.
con opioides, de forma que mantienen la estabilidad cardiovascu-
lar. En pacientes programados para cirugía de derivación de las

arterias coronarias,el etomidato (0,25 mg/kg) más fentanilo (6 mg/kg) Relajantes musculares
producía menos hipotensión tras la inducción y la intubación que
el propofol (1 mg/kg) más fentanilo (6 mg/kg)480. Como ya se ha El bromuro de pancuronio se ha usado a menudo para producir
afirmado, la hiperalgesia inducida por opioides y la consiguiente relajación muscular durante la anestesia con dosis elevadas de
tolerancia se pudieron prevenir con ketamina en ratas, lo que hizo opioides. El efecto vagolítico del pancuronio puede disminuir la
pensar que resultaría útil emplear ketamina y opioides como anal- bradicardia que inducen los opioides y mantener la presión arte-
gesia postoperatoria. Sin embargo, se ha comprobado en volunta- rial492, aunque otros trabajos aseguran que se ha de tener cuidado
rios sanos que la combinación de ketamina (2,5 o 10 mg i.v.) y cuando se utiliza el pancuronio con dosis altas de opioides493. En
alfentanilo (0,25 o 1 mg i.v.) no ofrece ninguna ventaja sobre la pacientes sometidos a injertos de derivación de las arterias corona-
administración de cada uno de los fármacos en dosis mayores por rias a los que se les administra sufentanilo (3-8 mg/kg), el pancuro-
separado para controlar el dolor causado por la inyección intradér- nio (120 mg/kg) produce un importante incremento de la presión
mica de capsaicina481. Además, la combinación de ketamina (1 mg/ arterial media, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco sin causar
ml) y morfina (1 mg/ml) para la analgesia controlada por el paciente isquemia miocárdica494. La taquicardia inducida por el pancuronio
se puede tratar de forma fácil y rápida, y no existen diferencias en que la analgesia inducida por los opioides es potenciada por los
la incidencia de isquemia o infarto miocárdico perioperatorio. bloqueantes de los canales de Ca2+ de tipo L. La administración
Muchos factores pueden alterar el efecto del pancuronio y otros sistémica de nifedipino potencia la analgesia de la morfina, tanto
relajantes musculares cuando se combinan con opioides, por en ratas como en humanos503. Además, la administración intratecal
ejemplo la dosis, el momento de administración y la velocidad de de verapamilo, diltiazem y nicardipino aumenta el efecto analgé-
administración del relajante, así como la premedicación, el volumen sico de dosis pequeñas de morfina en ratas504. Sin embargo, un
intravascular, la función del ventrículo izquierdo y la presencia de estudio concluyó que los bloqueantes de los canales de Ca2+ de tipo
otros fármacos con efecto en el sistema nervioso autónomo492. L no potencian la analgesia producida por la morfina a dosis clí-
La combinación de vecuronio con dosis altas de opioides nicamente relevantes505. Los canales de Ca2+ de tipo N están impli-
tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos, lo que provoca cados en la liberación de neurotransmisores por las neuronas
un descenso de la frecuencia cardíaca, del gasto cardíaco y de la sensitivas en la médula espinal. La administración intratecal de un
presión arterial, y aumenta la necesidad de soporte vasopresor495. bloqueante de estos canales, la w-conotoxina GVIA, causa analge-
En pacientes programados para cirugía coronaria a los que se les sia y una interacción sinérgica con los opioides en la médula
administraba 40 mg/kg de sufentanilo junto a vecuronio (0,1 mg/kg), espinal506.
se observó una disminución de la frecuencia cardíaca, la presión La eritromicina puede inhibir el metabolismo de numerosos
arterial media y las resistencias vasculares sistémicas respecto a los compuestos. Se supone que reduce la actividad oxidativa del cito-
valores basales tras la intubación traqueal, sin que se observara un cromo P450. El efecto del alfentanilo (aunque no del sufentanilo)
cambio significativo en el gasto cardíaco ni incidencia de nueva puede estar prolongado como consecuencia de la alteración del
isquemia miocárdica492. metabolismo en pacientes que reciben eritromicina507,508. La cime-
El rocuronio, en pacientes programados para cirugía de tidina puede prolongar el efecto de los opioides al reducir el flujo
revascularización coronaria no urgente, anestesiados con fentanilo, sanguíneo hepático y/o el metabolismo hepático. Otros fármacos
50 mg/kg, en dosis de 0,6 mg/kg (equivalente aproximadamente a que inhiben los sistemas de citocromos pueden disminuir la pro-
2 veces la DE95), se asoció únicamente a cambios hemodinámicos ducción endógena de morfina a partir de la codeína406.
de mínima importancia, entre los que se incluyen incrementos en Se ha observado que el magnesio tiene un efecto analgésico,
el índice de volumen sistólico (+15%) y en el índice cardíaco probablemente debido a su efecto antagonista sobre el receptor
(+11%) y una disminución de la presión en cuña capilar pulmonar NMDA. La administración intravenosa de sulfato de magnesio
(–25%)496. En pacientes sometidos a cirugía de derivación corona- (50 mg/kg) antes de una intervención y durante la misma (8 mg/
ria bajo anestesia con fentanilo, el mivacurio, a dosis de 0,15 o kg/h) disminuye de forma significativa las necesidades intraopera-
0,2 mg/kg, produjo disminución de la presión arterial media y de torias y postoperatorias de fentanilo509. Sin embargo, el paso de
las resistencias vasculares sistémicas, posiblemente mediadas por magnesio por la barrera hematoencefálica es limitado. En pacientes
liberación de histamina, mientras que el atracurio (0,5 mg/kg) no que solicitan analgesia para el parto, la administración intradural
produjo cambios hemodinámicos significativos497. Sin embargo, el de fentanilo (25 mg) más sulfato de magnesio (50 mg) consigue
pipecuronio (150 mg/kg) carece de efectos circulatorios en pacien- prolongar la analgesia, si se compara con la administración de
tes intervenidos de cirugía de derivación coronaria bajo anestesia fentanilo solo510. Es probable que el magnesio potencie la analgesia
con midazolam-sufentanilo (3-8 mg/kg)494. El doxacurio produjo que causan los opioides a través de mecanismos centrales y
una leve disminución de la presión arterial media en pacientes a periféricos511.
los que se les administró 50 mg/kg de fentanilo498. Se han administrado antiinflamatorios no esteroideos
(AINE), como el ibuprofeno, el diclofenaco y el ketorolaco, antes
de la intervención para reducir la cantidad necesaria de opioides.
Miscelánea La administración preoperatoria de ibuprofeno (2 × 800 mg) a
pacientes programadas para cirugía ginecológica reducía las nece-
Los IMAO pueden producir las interacciones más graves, y sidades postoperatorias de morfina, sin aumentar los efectos
potencialmente fatales, con los opioides y con otros fármacos. La secundarios512. Asimismo, la administración perioperatoria de
combinación de meperidina y un IMAO puede inducir el sín- diclofenaco (75 mg dos veces al día) reduce la necesidad de morfina
drome serotoninérgico, que está producido por un exceso en la y la incidencia de efectos secundarios, como la sedación y las
disponibilidad de serotonina en los receptores 5-HT1A del SNC. náuseas, tras la histerectomía abdominal513. En voluntarios sanos,
Este síndrome se caracteriza por confusión, fiebre, escalofríos, el ketoprofeno (1,5 mg/kg i.v.) redujo la depresión respiratoria
sudoración, ataxia, hiperreflexia, mioclonías y diarrea499. Los inducida por la morfina (0,1 mg/kg)514.
opioides de la serie de la fenilpiperidina, entre los que se incluyen Los antidepresivos tricíclicos se utilizan mucho para tratar
la meperidina, el tramadol y la metadona, parecen ser débiles diversos tipos de dolor crónico, inflamatorio y neuropático. Los
inhibidores de la recaptación de serotonina, y todos ellos han sido diferentes estudios clínicos realizados en relación con las interac-
implicados en el desarrollo de reacciones tóxicas con los IMAO. ciones entre los opioides y los antidepresivos tricíclicos no han
Sin embargo, la morfina, la codeína, la oxicodona y la bupreno- arrojado resultados consistentes. Un análisis isobolográfico ha
fina no son inhibidores de la recaptación de serotonina y no mostrado que la administración sistémica de amitriptilina y de
precipitan toxicidad relacionada con la serotonina cuando se morfina inhibe de forma sinérgica el dolor inflamatorio orofacial
administran de forma concomitante con IMAO500. También cutáneo en ratas515.
se pueden utilizar el alfentanilo y el remifentanilo con los IMAO Se utiliza la difenhidramina, un antagonista de los receptores
sin complicaciones501,502. H1 de la histamina, como fármaco sedante, antipruriginoso y antie-
Los opioides pueden inhibir la actividad de los canales de mético. Cuando se administra sola, estimula un poco la ventilación,
Ca2+ dependientes de voltaje por medio de la activación de proteí- pues aumenta la interacción entre los impulsos ventilatorios que
nas G, por lo que es posible que el efecto de los opioides se halle producen la hipoxia y la hipercapnia. Se ha observado que contra-
potenciado por los bloqueantes de los canales de Ca2+. Numerosos rresta la disminución en la pendiente de la respuesta ventilatoria
estudios en animales y algunos estudios clínicos han demostrado al dióxido de carbono inducida por el alfentanilo516.
Opioides 581 17
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Peter S. A. Glass, Steven L. Shafer y J. G. Reves
Sistemas de administración
18 de fármacos intravenosos
Puntos clave
1. Los fármacos anestésicos se ajustan a modelos primer lugar la distribución del fármaco en los tejidos
multicompartimentales. Para una administración precisa de periféricos y deben reducirse hasta la concentración
fármacos intravenosos es necesario ajustar la dosis a la deseada por el aclaramiento sólo después de alcanzarse el
acumulación del fármaco en los tejidos periféricos. equilibrio con los tejidos periféricos.
2. La biofase es el sitio de acción de los fármacos anestésicos. 6. La semivida terminal no refleja la evolución clínica en el tiempo
El inicio, mantenimiento y ajuste de los anestésicos de la concentración del fármaco. El tiempo necesario para que
intravenosos deben tener en cuenta el retraso en el equilibrio la concentración plasmática disminuya un determinado
entre el plasma y el sitio de efecto del fármaco. porcentaje es el tiempo para que se reduzca dicho porcentaje
3. Algunos de los efectos de los fármacos reflejan directamente en la concentración del fármaco en función de la duración de
la concentración del fármaco en la biofase (modelos de la infusión, para una infusión que mantiene una concentración
efecto directo). Otros efectos de los fármacos reflejan la plasmática estable. Los tiempos de disminución dependientes
alteración que producen los anestésicos en los sistemas de del contexto tienen en cuenta el comportamiento
retroalimentación (modelos de efecto indirecto). Por ejemplo, multicompartimental de los anestésicos intravenosos. La
la influencia que ejercen los opioides en la ventilación refleja la semivida dependiente del contexto es el tiempo necesario
influencia dinámica de los opioides en la retroalimentación para que la concentración plasmática disminuya un 50%.
que ejerce el dióxido de carbono en la ventilación, por lo que 7. El alfentanilo, el fentanilo, el sufentanilo, el remifentanilo, el
constituye un ejemplo de efecto indirecto del fármaco. propofol, el tiopental, el metohexital, el etomidato, la ketamina
4. La concentración deseada en el sitio de efecto es la misma que y el midazolam pueden administrarse todos en forma de
la concentración deseada en el plasma cuando se alcanza el infusión intravenosa. En el texto se explican las precauciones
equilibrio estacionario. La concentración deseada está influida específicas que hay que tomar, las velocidades de infusión
por la fisiología del paciente, los estímulos quirúrgicos y la y las guías para el ajuste de cada uno de ellos.
administración simultánea de otros fármacos. Normalmente, 8. La infusión mediante el control de concentraciones finales
hay que fijar la concentración deseada para el hipnótico utiliza algoritmos farmacocinéticos para ajustar los
(anestésicos inhalatorios o propofol) y el analgésico (opioide) anestésicos intravenosos a concentraciones específicas en
teniendo en cuenta el sinergismo que se produce entre ellos. el plasma o en el sitio de efecto. El Diprifusor es un sistema
5. Para conseguir una concentración deseada efectiva, el de infusión mediante control de concentraciones finales
método convencional de administrar una dosis de carga para el propofol que está disponible en todo el mundo,
calculada como la concentración deseada por el volumen excepto en Estados Unidos.
de distribución, seguida de una velocidad de 9. Los sistemas de administración de fármacos en asa cerrada
mantenidmiento calculada como la concentración deseada han utilizado la mediana de la frecuencia del EEG, el índice
por el aclaramiento resulta impreciso. La dosis de carga biespectral y los potenciales evocados auditivos para
inicial se puede calcular como la concentración deseada por controlar la administración intravenosa de anestesia. Estos
el volumen de distribución en el efecto máximo. Las sistemas han revelado un correcto funcionamiento clínico,
velocidades de mantenimiento deben tener en cuenta en aunque siguen siendo herramientas de investigación.
Para que los fármacos anestésicos sean efectivos tienen que alcanzar su creó una solución de opioides con el propósito de lograr que los pacientes
sitio de acción. En 1628, William Harvey demostró en Exercitatio anato- fueran insensibles, pero no fue hasta 1874, cuando Pierre-Cyprien Ore
mica de motu cordis et sanguinis in animalibus que la sangre venosa llega administró hidrato de cloral por vía intravenosa para una intervención
a la circulación arterial y, por tanto, a los órganos del cuerpo, impulsada quirúrgica. A este hecho le siguieron múltiples intentos fallidos del ciru-
por el corazón. Se vio que casi justo después de inyectar un fármaco en jano ruso Pirogoff de administrar éter por vía intravenosa en 1846; poco
las venas, éste era transportado con rapidez al resto del cuerpo. De hecho, después, Crawford Long y William Morton demostrarían, por separado,
en 1657, Christopher Wren inyectó opio por vía intravenosa a través de la eficacia de la inhalación de éter en la cirugía1.
una pluma y una vejiga (fig. 18-1A) en perros y en humanos, y consiguió El desarrollo de los sistemas de administración intravenosa
que perdieran la consciencia. Ocho años después, Sigismund Elsholtz de anestésicos ha dependido del avance continuo que se ha produ-

control de las concentraciones finales, y el papel de los sistemas de

infusión mediante control de las concentraciones finales en la prác-
tica clínica. Desde entonces, prácticamente todos los países, con la
notable excepción de Estados Unidos, han aprobado los sistemas de
infusión mediante control de concentraciones finales para la admi-
nistración de anestésicos intravenosos.
Los últimos avances en los sistemas de administración de
anestésicos son los sistemas de infusión de fármacos intravenosos
en asa cerrada. Se han desarrollado sistemas en asa cerrada para la
administración de nitroprusiato sódico y de relajantes musculares
basados en objetivos definidos y mensurables. La falta de una
medida clara de la «profundidad de la anestesia» ha dificultado el
desarrollo de sistemas de administración de anestésicos mediante
sistemas en asa cerrada. La mayoría de esos sistemas han sido desa-
rrollados utilizando el electroencefalograma (EEG) para medir el
efecto anestésico del fármaco. Schwilden desarrolló sistemas en asa
cerrada para la infusión de metohexital3,4 y propofol5 basándose en
la mediana de la frecuencia del EEG. Otros investigadores han desa-
rrollado sistemas en asa cerrada a partir de parámetros del EEG
(p. ej., potenciales evocados auditivos6 o el índice biespectral [BIS]7).
La aparición de nuevas técnicas ha coincidido con el desa-
rrollo de nuevos fármacos. La inducción intravenosa rápida se hizo
popular cuando, en 1934, se introdujo el tiopental sódico. Sin
embargo, la farmacocinética del tiopental impidió que se extendiera
su uso para el mantenimiento de la anestesia. Durante los últimos
50 años, se han introducido numerosos hipnóticos intravenosos
(metohexital, 1957; propanidid, 1957; alfaxalona, 1971; etomidato,
1973; propofol, 1977), ansiolíticos (diazepam, 1966; midazolam,
1978) y analgésicos (fentanilo, 1959; ketamina, 1966; sufentanilo,
1979; alfentanilo, 1980; remifentanilo, 1996; dexmedetomidina,
1999). La tendencia general ha sido conseguir tiempos más cortos
en la recuperación del efecto del fármaco. En este contexto, los
anestésicos intravenosos más nuevos, el propofol y el remifentanilo,
han mostrado que consiguen un inicio rápido de la anestesia, una
fase de mantenimiento estable, y una recuperación rápida.
Antes de revisar las técnicas y los dispositivos de administra-
ción de la anestesia intravenosa, este capítulo presenta los principios
de la farmacocinética y la farmacodinámica como antecedentes para
entender cómo se puede sacar el máximo provecho a la administra-
ción intravenosa de fármacos. De manera específica, se pueden utili-
Figura 18-1 Administración intravenosa de fármacos, pasado y futuro. zar sistemas de administración de anestesia intravenosa para dosificar
A, Representación de la primera inyección intravenosa de opio con una
pluma y una vejiga. B, El futuro de la administración de fármacos
de un modo racional los fármacos que se utilizan en la práctica clínica.
intravenosos; se administra el fármaco con la ayuda de una bomba de En el capítulo 9 se puede encontrar una descripción más amplia de
infusión pequeña y sofisticada que permite calcular la dosis en función los principios de la farmacocinética y la farmacodinámica.
de la concentración plasmática del fármaco, no de la cantidad.
cido en la tecnología. La pluma y la vejiga que utilizó Wren no Consideraciones farmacocinéticas

fueron significativamente mejoradas hasta que, en 1853, Alexander
Wood utilizó una aguja y una jeringa para administrar fármacos Uno de los objetivos de la anestesia es conseguir la evolución en el
intravenosos. La aguja hipodérmica hueca fue desarrollada por tiempo clínicamente deseada del efecto del fármaco. En general, esta
Frances Rynd, y la jeringa funcional por Charles Pravaz1. Las agujas, evolución incluye un inicio rápido, un mantenimiento estable y una
los catéteres y las jeringas que se utilizan hoy en día son descendien- recuperación rápida después de finalizar el anestésico. Los modelos
tes de esos dispositivos iniciales. La tecnología más reciente que se farmacocinéticos convencionales asumen que un bolo de un fármaco
ha desarrollado en la administración intravenosa de anestésicos ha se mezcla de manera instantánea con el plasma y produce un pico
sido la introducción de los sistemas de infusión continua controla- inmediato en la concentración plasmática. La concentración dismi-
dos por algoritmos farmacocinéticos computarizados (fig. 18-1B), y nuye luego de forma progresiva, hasta que se administra el siguiente
fue presentada por primera vez por Helmut Schwilden2, en 1981. bolo. Salvo durante determinados momentos a lo largo de la inter-
Schwilden demostró que se podía obtener la concentración plasmá- vención quirúrgica (intubación, incisión y tracción del intestino),
tica deseada de un fármaco anestésico intravenoso si se usaba una las necesidades de anestésicos del paciente no seguirán probable-
bomba de infusión controlada por ordenador, utilizando los datos mente la evolución en el tiempo oscilante del efecto anestésico que
farmacocinéticos publicados. Estos esfuerzos consiguieron que en se ve tras administrar bolos intermitentes. Por tanto, con esta técnica
Europa se comercializara el primer sistema de infusión mediante de administrar bolos intermitentes se consigue un efecto excesivo
control de concentraciones finales (TCI, del inglés target controlled del fármaco en el momento de la inyección del bolo, o un efecto
infusion) desarrollado por Zeneca, y que es específico para la admi- insuficiente antes de administrar el siguiente bolo, y algunas veces
nistración de propofol. El número de marzo de 1998 de la revista ambos efectos (fig. 18-2). La técnica de administrar todo el anesté-
Anaesthesia fue dedicado en exclusiva a revisar la infusión mediante sico como un bolo inicial produce una dosis inicial enorme, inne-
Sistemas de administración de fármacos intravenosos 593 18
Figura 18-2 Simulación farmacocinética

de la administración de un único bolo
grande de fentanilo (50 mg/kg) (curva
superior) y de un bolo pequeño (8 mg/kg),
seguido de bolos intermitentes (1,5 mg/
kg) cada 15 minutos (curva inferior).
La dosis grande en bolo único produce

concentraciones plasmáticas que
superan con mucho la dosis requerida,
mientras que el esquema con bolos
intermitentes consigue concentraciones
plasmáticas que caen de forma periódica
por debajo del rango terapéutico. En
condiciones ideales, la concentración
plasmática del fármaco debería estar en
todo momento dentro del rango
terapéutico, lo que se obtiene con más
facilidad mediante una infusión continua.
cesaria y, dependiendo de la misma, durante la intervención habrá hay menos períodos en los que existe un mal control anestésico,
niveles excesivos o subterapéuticos de anestésico. Esta técnica se que se consigue reducir la cantidad total de fármaco utilizado, y que
tolera bien cuando se administran opioides en pacientes paralizados es posible una recuperación de la anestesia más rápida8,9.
con ventilación mecánica. Sin embargo, este abordaje producirá una Si se usan modelos farmacocinéticos, es posible calcular la dosis
importante hipotensión en caso de utilizar propofol. del fármaco necesaria para alcanzar la deseada evolución en el tiempo
Para obtener una evolución en el tiempo del efecto del fármaco de la concentración plasmática. Existen modelos farmacocinéticos
ajustada a la evolución en el tiempo de la necesidad anestésica, hay para cada uno de los fármacos anestésicos intravenosos, aunque sirven
que emplear una infusión continua ajustada a la necesidad anesté- de poco sin la simulación por ordenador. En este capítulo se describe
sica. En condiciones ideales sólo se administra la cantidad de fármaco cómo los modelos farmacocinéticos se pueden usar de un modo
precisa para lograr la concentración plasmática o sanguínea terapéu- racional en el diseño de guías de dosis para utilizarlas en los sistemas
tica, que se ajustará de forma continua durante la cirugía de infusión intravenosa. En primer lugar se revisarán los conceptos
(fig. 18-3). Este método de administración de fármacos evita los picos farmacocinéticos básicos y se definirá la terminología más relevante.
y los valles en la concentración de fármaco que se observa cuando se Los modelos farmacocinéticos son descripciones matemáti-
administran bolos intermitentes. Entre las ventajas teóricas que tiene cas de cómo el organismo «distribuye» los fármacos. Los paráme-
la infusión continua sobre la inyección intermitente de bolos está que tros que describen este proceso se calculan administrando una
Figura 18-3 Paisaje de la anestesia en cirugía.

Los estímulos de la cirugía no son constantes; por
tanto, la concentración plasmática del fármaco
anestésico tiene que ajustarse a las necesidades
del paciente.
dosis conocida de un fármaco y midiendo las concentraciones plas- tiempo se puede describir con la función C(t) = Ae–kt, donde A es la
máticas resultantes. El modelo matemático relaciona la entrada del concentración en el momento 0 y k una constante que describe
fármaco a lo largo del tiempo, I(t), con la concentración a lo largo la velocidad a la que la concentración se reduce. La relación parece
del tiempo, C(t). Estos modelos pueden adoptar múltiples formas. ser una línea recta cuando se representa como el logaritmo de la
La figura 18-4 representa la concentración plasmática a lo largo del concentración frente al tiempo. La farmacocinética de los fármacos
tiempo después de un único bolo intravenoso de un fármaco en el anestésicos intravenosos es más compleja porque, después del bolo,
momento 0. Las concentraciones del fármaco disminuyen de forma se observa un período de disminución rápida antes de la parte del
continua después de administrar el bolo, y la velocidad de dismi- «logaritmo lineal» (es decir, la parte que es una línea recta cuando
nución es aproximadamente proporcional a la cantidad de fármaco se representa como logaritmo de la concentración frente al tiempo).
que hay en el plasma. Es conveniente describir este comportamiento Podemos hacer un modelo de esta relación tomando varias curvas
mediante modelos exponenciales. La curva puede tener un único monoexponenciales (es decir, con un exponente) y colocándolas
exponente; en este caso, la concentración plasmática a lo largo del juntas. De esta manera se consigue una curva poliexponencial. Por
Figura 18-4 Pasos que están implicados en un algoritmo farmacocinético de infusión. Normalmente, los algoritmos farmacocinéticos derivan de experimentos
en los que la concentración plasmática del fármaco se mide a intervalos tras la administración de un bolo del fármaco. Se utiliza la regresión no lineal para
adaptar a una curva monoexponencial, biexponencial o triexponencial los datos obtenidos de la concentración frente al tiempo. Existe una relación algebraica
entre las curvas de disminución exponencial y los modelos farmacocinéticos de uno, dos y tres compartimentos. Se desarrolla el esquema de infusión «BET»,
que se compone de un bolo, una infusión continua que sustituye al fármaco eliminado del cuerpo y una infusión que disminuye exponencialmente para
reemplazar al fármaco que se traspasa del plasma a otros compartimentos del cuerpo. La infusión BET consigue mantener una determinada concentración
plasmática constante. La implantación práctica del esquema BET con bombas de infusión reales y velocidades de infusión que sólo cambian en determinados
intervalos logra un perfil de concentración plasmática del fármaco que se aproxima al perfil que resulta de una infusión BET.
ejemplo, la concentración del fármaco después de un bolo intra partimental son los volúmenes de distribución (volúmenes central,
venoso se puede describir como una ecuación con dos exponen periférico de equilibrio rápido y periférico de equilibrio lento) y los
tes, C(t) = Ae–at + Be–bt o como una ecuación con tres exponentes, aclaramientos (sistémico, e intercompartimental rápido y lento). El
C(t) = Ae–at + Be–bt + Ce–gt. compartimento central (V1) representa un volumen de distribución
Los anestésicos intravenosos se pueden administrar mediante e incluye la porción que se mezcla pronto con la sangre y la captación
otras técnicas diferentes a las de los bolos únicos. Una manera más pulmonar de primer paso. Los compartimentos periféricos se com-
general de pensar en la farmacocinética es descomponer la entrada ponen de tejidos y órganos que muestran una evolución en el tiempo
del fármaco en una serie de pequeñas partes (bolos) y considerar y una extensión de la acumulación (o disipación) del fármaco distinta
cada parte de forma independiente. El modelo farmacocinético de la del compartimento central. En el modelo tricompartimental,
general de disposición del fármaco, que se utiliza a menudo en anes- los dos compartimentos periféricos pueden corresponder aproxi
tesia, es tratar cada parte del fármaco administrada como si experi- madamente a los tejidos esplácnicos y musculares (compartimento

mentara una disminución poliexponencial a lo largo del tiempo. La de equilibrio rápido) y a los depósitos de grasa (compartimento de
descripción matemática correcta para tal disminución poliexponen- equilibrio lento). La suma de los volúmenes de los compartimentos
cial de cada parte del fármaco a lo largo del tiempo es la relación es el volumen de distribución aparente en el equilibrio estacionario
(VdEE), y es la constante de proporcionalidad que relaciona la con-
n centración plasmática del fármaco en el equilibrio estacionario con
C(t)=I(t)* ∑   Aie−lit (1) la cantidad total de fármaco en el cuerpo. Las constantes de velocidad
i=1
intercompartimental (k12, k21, etc.) describen el movimiento del
fármaco entre el compartimento central y los periféricos. La cons-
donde C(t) es la concentración plasmática en el momento t e I(t) es tante de velocidad de eliminación (k10) comprende los procesos por
la entrada de fármaco (es decir, un bolo o una infusión). El suma- los que, mediante biotransformación o transformación, se elimina de
torio que sigue al asterisco (que se describirá más adelante) es la forma irreversible el fármaco del compartimento central.
función que describe cómo se distribuye cada parte del fármaco (de Aunque el modelo compartimental puede evocar un modelo
ahí su nombre función de «disposición»). Esta función es la suma fisiológico, sólo se trata de una transformación matemática de las
de n exponenciales, como se ha descrito en el párrafo anterior. funciones de disposición poliexponenciales calculadas a partir de
La realización de modelos farmacocinéticos es el proceso de las concentraciones plasmáticas. Por tanto, la interpretación fisio-
estimar los parámetros por medio de esta función. El número lógica de los volúmenes y aclaramientos, con la excepción del acla-
entero n es el número de exponenciales (es decir, de compartimen- ramiento sistémico y el VdEE (la suma algebraica de los volúmenes),
tos) y suelen ser dos o tres para los fármacos usados en anestesia. es totalmente especulativa.
Cada exponencial se asocia a un coeficiente Ai y a un exponente li. La última razón por la que estos modelos siguen siendo
El valor l es inversamente proporcional a la semivida (semi- populares es que se pueden utilizar para diseñar regímenes de
vida = 0,693/l), de modo que una menor l refleja una mayor semi- infusión, motivo por el cual se introducen en este capítulo. Si
vida (terminal). El valor A es la contribución relativa de cada abreviamos la función de disposición
semivida a la disposición global del fármaco. Si un fármaco tiene
una semivida terminal muy larga, pero el coeficiente es más n
pequeño que otros coeficientes, es probable que la semivida larga ∑   Aie−lit (2)
i=1
sea insignificante. Por el contrario, si el fármaco posee una semi-
vida muy larga o un coeficiente relativamente grande, el fármaco
tendrá una larga duración, incluso tras administraciones breves. El y la denominamos simplemente D(t), podemos representar la rela-
operador * es un proceso matemático denominado «convolución», ción entre la concentración, la dosis y el modelo farmacocinético
que consiste simplemente en el proceso de desmenuzar la infusión D(t) como
en «partes» de fármaco, sumando a continuación los resultados
para obtener las concentraciones globales. C(t) = I(t)*D(t) (3)
Los modelos farmacocinéticos mostrados tienen algunas
características útiles que explican que su popularidad dure tanto donde * es el operador convolución, como ya se ha explicado más
en los análisis farmacocinéticos. Lo esencial es que los modelos arriba. En el estudio farmacocinético habitual, conocemos I(t) (la
describan razonablemente bien las observaciones de los estudios dosis que administramos al paciente), y medimos C(t) (la concen-
(una condición necesaria para los modelos). Segundo, estos tración a lo largo del tiempo). Nuestro objetivo es calcular D(t), la
modelos tienen la característica de la «linealidad». Grosso modo, función de disposición farmacocinética. El análisis farmacociné-
si se dobla la dosis I (p. ej., se da un bolo el doble de grande o una tico se puede realizar como una modificación de la ecuación 3, para
infusión al doble de velocidad), se doblará la concentración. calcular la D(t):
En términos generales, la linealidad implica que el sistema

(es decir, a partir de la dosis de entrada, el cuerpo hace que vaya (4)
saliendo la concentración plasmática del fármaco) se comporta de
acuerdo al principio de la superposición, que establece que la res-
puesta de un sistema lineal con múltiples entradas se puede calcular donde el símbolo significa deconvolución, la operación inversa
determinando la respuesta de cada una de ellas y luego sumando a la convolución. La deconvolución es como una división, pero de
las respuestas individuales. En otras palabras, cuando el cuerpo funciones en lugar de números. Cuando se diseñan regímenes de
trata a cada parte del fármaco como una disminución poliexponen- dosis a partir de un modelo farmacocinético conocido y una evo-
cial a lo largo del tiempo, la «disposición» de cada parte del fármaco lución para la concentración plasmática deseada a lo largo del
no influye en la disposición de las otras partes del mismo. tiempo, los valores conocidos son D(t) (la farmacocinética) y CT(t)
La tercera razón por la que estos modelos siguen siendo popu- (la concentración deseada), entonces el esquema para calcular las
lares es que se pueden transformar matemáticamente desde una dosis es:
forma exponencial no intuitiva previamente mostrada a una forma
compartimental intuitiva con más facilidad, tal y como se muestra (5)
en la figura 18-5. Los parámetros fundamentales del modelo com-
Figura 18-5 Modelo tricompartimental (incluye la biofase) que esquematiza los procesos farmacocinéticos básicos que ocurren tras la administración
intravenosa de un fármaco. I, esquema de dosis en función del tiempo; k10, constante de velocidad que refleja todos los procesos que actúan para eliminar el
fármaco de manera irreversible del compartimento central; kij constantes de velocidad intercompartimentales; V1, volumen del compartimento central, en
general expresado en litros o en litros por kilogramo.
Por tanto, se puede calcular la velocidad de infusión necesaria, mática máxima y la concentración máxima en el cerebro se deno-
I(t), para una determinada concentración deseada, CT(t), y una determina histéresis. Ésta es la traducción clínica de que el plasma no es
minada farmacocinética, D(t), utilizando las mismas herramientas el lugar donde el fármaco ejerce su efecto, sino un medio de trans-
que se usan para calcular la farmacocinética inicial. Por desgracia, esta porte. Los medicamentos ejercen su efecto farmacológico en la
solución puede requerir velocidades de infusión negativas, lo que biofase, que también se denomina «sitio de efecto». La biofase es
obviamente es imposible. Dado que no podemos succionar el fármaco el medio en el que el fármaco ejerce directamente su efecto en el
del cuerpo (es decir, administrar infusiones negativas), tenemos que cuerpo, e incluye las membranas, los receptores y las enzimas.
limitarnos a concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo que se Hay dos razones por las que no se puede medir la concen-
puedan alcanzar con velocidades de infusión no negativas. tración del fármaco en la biofase. Primera, porque normalmente es
El modelo farmacocinético estándar tiene un gran defecto, inaccesible, al menos en los seres humanos. Segunda, porque
pues asume que tras la administración de un bolo, éste se mezcla por aunque se pudieran tomar muestras de tejido, la concentración del
completo en el compartimento central, de modo que la concentra- fármaco en el ambiente microscópico de las moléculas receptoras
ción pico se alcanza precisamente en el momento 0. En realidad, el no es la misma que la concentración medida, por ejemplo, en el
fármaco tarda 30-45 segundos en ir desde el sitio de la administra- cerebro homogeneizado. Aunque en realidad no es posible medir
ción venosa hasta la circulación arterial. Este defecto puede parecer de forma exacta la concentración del fármaco en la biofase, se
insignificante, pero puede ocasionar problemas cuando se trata de puede caracterizar la evolución en el tiempo del efecto del fármaco
relacionar el efecto del fármaco después de la administración de un con medidas rápidas de la acción del mismo. Si se conoce la evolu-
bolo con la concentración del fármaco en el cuerpo10. Los investiga- ción en el tiempo del efecto del fármaco, podemos utilizar modelos
dores están modificando los modelos farmacocinéticos poliexponen- matemáticos para saber la velocidad del flujo de salida y de entrada
ciales para ofrecer otros más exactos de la concentración plasmática del fármaco en la biofase (o en el «sitio de efecto»)12,13 y su concen-
del fármaco en el primer minuto tras la inyección del bolo11. tración aparente en la biofase, usando la concentración plasmática
en el equilibrio estacionario que produciría ese mismo efecto.
Las medidas del efecto que se utilizan para predecir la evo-
lución en el tiempo del fármaco entre el plasma y la biofase variarán
Consideraciones en función del fármaco que se esté evaluando. Para los bloqueantes
neuromusculares, la contracción unitaria es una medida ideal del
farmacodinámicas efecto. Para los opioides y los hipnóticos, dicha medida resulta más
complicada. El efecto deseado de los opioides es la analgesia, una
La biofase medida subjetiva y difícil de monitorizar y cuantificar en cada
momento. De igual forma, hasta hace poco no existía para los
Aunque la concentración plasmática después de la administración hipnóticos un método válido que evaluase el efecto del fármaco.
intravenosa de un fármaco alcanza su máximo casi de forma ins- Por estos motivos los investigadores han convertido el EEG en la
tantánea, ningún anestesiólogo se atrevería a intubar a un paciente medida objetiva del efecto de los opioides y los hipnóticos. Aunque
justo tras administrarle el bolo de un hipnótico. La razón, por el EEG no mide el efecto deseado de estos fármacos, se asume que
supuesto, es que, aunque la concentración máxima plasmática se los cambios en el mismo reflejarán al menos la evolución en
alcanza casi de inmediato, es necesario más tiempo para que el tiempo del efecto clínico. Por tanto, se ha utilizado el EEG
aumente la concentración del fármaco en el cerebro y produzca la para definir la evolución en el tiempo del equilibrio entre el
pérdida de consciencia. Este retraso entre la concentración plas- plasma y la biofase para los opioides y los hipnóticos. Numerosos
estudios han confirmado la validez de este abordaje. Glass y cols. Tabla 18-1 Tiempo para alcanzar el efecto máximo y la t1/2 ke0 después de
midieron, en voluntarios sanos, la concentración de remifentanilo administrar un bolo
y la respuesta analgésica14. En dicho estudio, la evolución en el
Tiempo para alcanzar el
tiempo del equilibrio entre el plasma y la biofase fue casi idéntica
Fármaco efecto máximo (min) t½ ke0 (min)
a la evolución en el tiempo calculada utilizando el análisis espectral
del EEG como medida del efecto15. Ludbrook y cols. midieron la Fentanilo 3,6 4,7
concentración de propofol en la arteria carótida y en el bulbo
Alfentanilo 1,4 0,9
yugular para establecer el movimiento de propofol y el equilibrio
en el cerebro16. De forma simultánea midieron el índice biespectral, Sufentanilo 5,6 3,0
y encontraron una estrecha correlación entre la concentración en Remifentanilo 1,6 1,3
el cerebro (calculada mediante el balance de masa) y los cambios

en el índice biespectral. Propofol 2,2 2,4
Tiopental 1,6 1,5
Modelos de efecto directo Midazolam 2,8 4,0
Etomidato 2,0 1,5

Como ya se ha visto para la farmacocinética plasmática, la concen-
tración en la biofase es la convolución de una función de entrada t1/2 ke0 = 0,693/ke0, constante de velocidad para que el fármaco salga desde el sitio de
efecto al entorno.
(en este caso, la concentración plasmática del fármaco a lo largo
del tiempo) y la función de disposición de la biofase. Esta relación
se puede expresar como ke0 rápida, y una disminución lenta de la concentración, después
de la inyección de un bolo (p. ej., el pancuronio), la concentración
Cbiofase(t) = Cplasma(t)*Dbiofase(t) (6) máxima en el sitio de efecto está más condicionada por la ke0 que
por la farmacocinética plasmática. En la tabla 18-1 se representan
La función de disposición de la biofase se calcula como una dismi- el tiempo para alcanzar el efecto máximo y la t1/2 ke0 de algunos de
nución exponencial simple: los anestésicos intravenosos.
Dbiofase(t) = ke0e−ke0t (7)

Modelos de efecto indirecto
La función de disposición monoexponencial implica que el
sitio de efecto es sólo un compartimento adicional en el modelo Hasta ahora hemos estado hablando de los efectos que dependen
compartimental estándar, que está conectado con el comparti- de la concentración del fármaco en el sitio de efecto, como implica
mento plasmático (v. fig. 18-5). El sitio de efecto es el compar la ecuación 8. Por ejemplo, una vez que los hipnóticos alcanzan el
timento hipotético que relaciona la evolución en el tiempo de la cerebro o que los relajantes musculares llegan a los músculos, el
concentración plasmática del fármaco con la evolución en el tiempo efecto es casi instantáneo. Sin embargo, algunos efectos son mucho
del efecto del fármaco, y ke0 es la constante de velocidad de elimi- más complejos. Por ejemplo, el que ejercen los opioides en la ven-
nación del fármaco del sitio de efecto. Por definición, el sitio de tilación. En principio, los opioides producen depresión respiratoria.
efecto recibe una mínima cantidad del fármaco desde el compar- Como resultado de ésta, se acumula CO2. Dicha acumulación esti-
timento central, que no influye en la farmacocinética del plasma. mula la ventilación y contrarresta parcialmente el efecto depresor
No se pueden medir directamente la Cbiofase(t) ni la Dbiofase(t), respiratorio. La depresión ventilatoria es un ejemplo en el que un
pero sí el efecto del fármaco. Si sabemos que el efecto observado fármaco produce efecto directo e indirecto. El efecto directo de los
del fármaco es una función de la concentración del fármaco en la opioides es la depresión de la ventilación, y el indirecto es el
biofase, podemos predecir el efecto del fármaco como aumento de CO2. Para hacer un modelo de la evolución en el
tiempo de la depresión ventilatoria que inducen los opioides, hay
Efecto = fPD [Cplasma(t) * Dbiofase(t), PPD, ke0] (8) que considerar ambos componentes. Bouillon y cols. desarrollaron
un modelo de depresión ventilatoria que incorporaba efectos
donde fPD es un modelo farmacodinámico (normalmente de forma directos e indirectos19,20. Al igual que en el resto de modelos de
sigmoidal), PPD son los parámetros del modelo farmacodinámico, efecto indirecto del fármaco, a la hora de valorar la depresión
y ke0 es la constante de velocidad de equilibrio entre el plasma y respiratoria que producen los fármacos es necesario tener en
la biofase. Para encontrar los valores de PPD y de ke0 que mejor cuenta toda la evolución en el tiempo del tratamiento, que se
predicen la evolución en el tiempo del efecto del fármaco se utili- expresa por la siguiente ecuación diferencial:
zan programas de regresión no lineal. El conocimiento de estos

parámetros puede incorporarse en los regímenes de dosis, para
producir la evolución en el tiempo deseada del efecto del
fármaco17,18.
Si se mantiene la concentración plasmática constante, el
tiempo necesario para que la concentración en la biofase sea el 50%
de la concentración en el plasma (t1/2 ke0) se puede calcular como (9)
0,693/ke0. Después de la administración de un bolo, el tiempo para
alcanzar la concentración máxima en la biofase está en función de donde Paco2 es la CO2 arterial, Pbiofaseco2 es la CO2 en la biofase (es
la farmacocinética plasmática y de la ke0. Para los fármacos que decir, en los centros del control respiratorio), Kel es la constante de
tienen una desaparición plasmática rápida tras un bolo (p. ej., la velocidad de eliminación del CO2, C50 es la concentración de
adenosina, que tiene una semivida de unos segundos), la concen- opioide en el sitio de efecto asociado a una reducción del 50% en
tración pico en el sitio de efecto se alcanza en unos segundos, con el impulso ventilatorio, y F el ascenso o «el beneficio» que ejerce el
independencia del valor de la ke0. Para los fármacos que tienen una CO2 en el impulso ventilatorio.
Implicaciones de la dosis en la biofase la inducción. La figura 18-6 muestra el tiempo que se requiere para
alcanzar el efecto máximo de los opioides usados habitualmente.
El retraso en el inicio del efecto tiene implicaciones clínicas signifi- Si se conoce la ke0 (o el tiempo para alcanzar el efecto máximo)
cativas. Después de un bolo, la concentración plasmática alcanza un también se puede ajustar mejor la dosis, porque se sabe el momento
pico casi de forma instantánea, y después disminuye de forma pro- en el que el médico debe valorar el efecto del fármaco. Por ejemplo,
gresiva. La concentración en el sitio de efecto comienza en cero y el midazolam tarda bastante en alcanzar el efecto máximo, y la
aumenta a lo largo del tiempo, hasta que se equilibra con la concen- administración de bolos repetidos debe espaciarse al menos
tración plasmática que va descendiendo. La concentración plasmá- 3-5 minutos para evitar que se produzca una sobredosis inadvertida.
tica sigue descendiendo, y después del momento en el que las
concentraciones en el plasma y en el sitio de efecto son idénticas, el
gradiente entre el plasma y el sitio de efecto favorece la salida del Potencia del fármaco
fármaco del sitio de efecto, y la concentración en la biofase dismi-
nuye. La velocidad a la que la concentración en el sitio de efecto Hemos demostrado que podemos fijar prácticamente cualquier evo-
asciende para alcanzar el pico tras la administración de un bolo lución en el tiempo de la concentración en el sitio de efecto; pero
determina la cantidad de fármaco que se puede inyectar en el plasma ahora, ¿qué concentración debemos elegir? La farmacocinética y la
para producir un determinado efecto. En el caso del alfentanilo se farmacodinámica de los anestésicos inhalatorios puede simplificarse
produce un equilibrio muy rápido entre el plasma y el sitio de efecto mucho por el equilibrio que se establece en la interfase entre el gas
(ke0 grande), con lo que la concentración en el sitio de efecto aumenta del alveolo y la sangre; esto permite medir la concentración alveolar
rápidamente y se produce el pico en unos 90 segundos. En el mínima (CAM), que se asocia a una probabilidad del 50% de que se
momento en el que se alcanza el pico, en torno al 60% del bolo de produzca movimiento durante el estímulo nocivo22. Se han hecho
alfentanilo ha sido distribuido por los tejidos periféricos o se ha muchos esfuerzos para desarrollar un concepto equivalente a la con-
eliminado del cuerpo. Para el fentanilo, la concentración en el sitio centración alveolar mínima para los anestésicos intravenosos.
de efecto aumenta mucho más despacio y alcanza el pico a los La farmacodinámica de los anestésicos intravenosos se des-
3-4 minutos tras el bolo21. En el momento en el que alcanza el pico, cribe en términos de C50, que es la concentración que produce el 50%
más del 80% del bolo inicial de fentanilo ha sido distribuido por los del efecto máximo del fármaco. Existen numerosas formas de con-
tejidos, o eliminado. Como resultado de este equilibrio más lento en siderar la C50. Puede ser la concentración de fármaco que evita cierta
el sitio de efecto, se deberá inyectar una mayor cantidad de fentanilo respuesta (p. ej., movimiento, hipertensión y liberación de catecola-
que de alfentanilo, lo que hace que el fin del efecto después de un minas) a un determinado estímulo (p. ej., incisión, intubación y
bolo de fentanilo sea más lento que tras un bolo de alfentanilo. desplazamiento del esternón) en el 50% de los pacientes. En este
Esta diferencia para alcanzar la concentración máxima en el caso, cada combinación estímulo-respuesta tendrá una determinada
sitio de efecto hace pensar que se debería incorporar la ke0 a las C50. Por ejemplo, Ausems y cols. definieron la C50 de alfentanilo en
estrategias para calcular las dosis. Para un inicio de efecto rápido, presencia de óxido nitroso al 66% para diferentes estímulos nocivos23.
habrá que elegir un fármaco con una ke0 grande (t1/2 ke0). Por Cuando la C50 se define como la concentración de fármaco que
ejemplo, para una secuencia de inducción rápida, los opioides más produce una respuesta concreta en el 50% de los pacientes, es
adecuados son el alfentanilo o el remifentanilo, pues el pico en también la concentración que se asocia a una probabilidad del 50%
la concentración del opioide en el sitio de efecto coincide con la de que en un determinado paciente se dé una respuesta. Si se define
intubación endotraqueal. Sin embargo, para una inducción más la C50 como la concentración del fármaco que provoca un determi-
lenta, en la que se utilice un bloqueante neuromuscular no despo- nado efecto en el 50% de las personas, se asume que el efecto se
larizante, lo adecuado es elegir un opioide con un inicio de efecto puede conseguir en todas ellas. Algunos fármacos muestran un
del fármaco más lento, para que coincida con el efecto máximo del efecto techo. Por ejemplo, parece que la capacidad de los opioides de
relajante muscular. En este caso, puede resultar más apropiado suprimir la respuesta ante un estímulo nocivo tiene un techo. Cuando
administrar un bolo de fentanilo o sufentanilo en el momento de existe un efecto techo del fármaco, algunos pacientes no muestran
el efecto del fármaco, aunque se administren dosis muy altas. En este
caso, la C50 no es la concentración que produce un efecto en el 50%
de los enfermos, sino aquella que se asocia con un efecto en la mitad de
la fracción de los pacientes que son capaces de responder.
Se han realizado numerosos estudios para establecer las con-
centraciones adecuadas de los anestésicos intravenosos. Se han defi-
nido los valores de C50 del alfentanilo, el fentanilo y el remifentanilo
en presencia de óxido nitroso al 70% para la incisión cutánea
(tabla 18-2). Los valores de la C50 para que se produzca la pérdida de
consciencia y para la incisión de la piel también se han descrito para
los hipnóticos tiopental24,25, propofol26-28 y midazolam (v. tabla 18-2)29.
Si se define la C50, al igual que ocurre con la CAM, se puede medir
la potencia relativa de los diferentes anestésicos intravenosos.
Otra interpretación es que la C50 es la concentración que
produce el 50% de la máxima respuesta fisiológica posible. Por
ejemplo, la C50 para la respuesta del EEG es la concentración del
fármaco que consigue el 50% del máximo efecto electroencefalo-
gráfico. Se ha medido la C50 para la respuesta del EEG para los
opioides alfentanilo30, fentanilo30, sufentanilo31 y remifentanilo32-34.
También se ha establecido para el tiopental24,35,36, el etomidato37, el
propofol38 y las benzodiazepinas (v. tabla 18-2)39.
Figura 18-6 Simulación del inicio del efecto y del tiempo de efecto máximo
para los opioides más usados, basados en su ke0 y en los parámetros
Aunque no se han determinado experimentalmente los
farmacocinéticos. ke0, constante de velocidad para el paso del fármaco desde valores de C50 para todos los tipos de estímulos en todos los opioides,
el sitio de efecto del fármaco al entorno. dichos valores se pueden estimar de forma bastante exacta haciendo
Tabla 18-2 Concentraciones en el equilibrio estacionario para los efectos predefinidos*
C50 para la C50 para la incisión o C50 para la pérdida C50 para la ventilación C50 para reducción de
Fármaco depresión del EEG† el estímulo doloroso‡ de consciencia§ espontánea¶ la CAM del isoflurano MCPA
Propofol (mg/ml) 3-4 4-8 2-3 1,33 No se ha valorado —
Tiopental (mg/ml) 15-20 35-40 8-16 — — —
Midazolam (ng/ml) 250-350 — 125-250 — — —
Alfentanilo (ng/ml) 500-600 200-300 — 170-230 50 10-30
Fentanilo (ng/ml) 6-10 4-6 — 2-3 1,7 0,5-1

Sufentanilo (ng/ml) 0,5-0,75 (0,3-0,4) — (0,15-0,2) 0,15 0,025-0,05
Remifentanilo (ng/ml) 10-15 4-6 — 2-3 1,2 0,5-1

*
Los valores entre paréntesis han sido estimados en proporción a la C50 del alfentanilo (v. el texto para más información).
†
La C50 para la depresión del electroencefalograma (EEG) es la concentración sérica en el equilibrio estacionario que produce un enlentecimiento del 50% del EEG máximo,
excepto para el midazolam, en el que la C50 se relaciona con la activación del 50% del EEG.
‡
La C50 para la incisión de la piel es la concentración plasmática en el equilibrio estacionario que evita la respuesta somática o autonómica en el 50% de los pacientes.
§
La C50 para la pérdida de consciencia es la concentración plasmática en el equilibrio estacionario para que no se produzca respuesta a las órdenes verbales en el 50% de
los pacientes.
¶
La C50 para la ventilación espontánea es la concentración plasmática en el equilibrio estacionario que se asocia con una ventilación espontánea adecuada en el 50% de los pacientes.
CAM, concentración alveolar mínima; MCPA, mínima concentración plasmática efectiva para conseguir analgesia postoperatoria.
una escala con los valores de C50 que se han determinado experi- se han calculado con este método. En general, es necesario tener una
mentalmente para otros opioides según su potencia relativa40. Por concentración plasmática constante en el equilibrio estacionario
ejemplo, la C50 del alfentanilo para que se mantenga la ventilación durante cuatro o cinco semividas de equilibrio entre el plasma y el
espontánea es aproximadamente el 40% de la C50 necesaria para que sitio de efecto (p. ej., 10-15 minutos para el fentanilo). Cuando se
haya una respuesta en el EEG (v. tabla 18-2). Si se conocen estos usan dispositivos de administración de fármacos mediante control
valores, se puede estimar que la C50 de sufentanilo para que se man- de concentraciones finales no es necesario esperar tanto. Por ejemplo,
tenga la ventilación espontánea (un valor que aún no se ha calculado se pueden utilizar infusiones mediante control de concentraciones
de modo experimental) es de 0,2-0,3 ng/ml, que es el 40% de la C50 finales para alcanzar concentraciones plasmáticas iniciales más altas,
necesaria para que se produzca respuesta en el EEG (0,7 ng/ml). y conseguir con mayor rapidez la concentración deseada en el sitio
Para que la C50 sea independiente del historial de dosis, hay de efecto42. Este procedimiento puede ser automático si se tiene el
que determinar la C50 en el equilibrio estacionario, un hecho que ordenador programado para la concentración en el sitio de efecto
es posible en muy pocas ocasiones, pues la mayoría de los fármacos en lugar de para la concentración plasmática, y por tanto se alcanza
anestésicos no alcanzan el equilibrio estacionario durante la infu- pronto el equilibrio entre el plasma y el sitio de efecto17,18.
sión continua hasta que no han pasado muchas horas. Sin embargo, Así pues, existen distintos modos de calcular la C50 en términos
si el fármaco alcanza pronto el equilibrio entre el plasma y el sitio de concentración en el equilibrio estacionario. Se puede estimar la C50
de efecto, y el investigador espera lo suficiente después de iniciar mediante modelos matemáticos que calculan la concentración en el
la infusión, esta opción se revela razonable. Por ejemplo, Ausems y sitio de efecto, o se puede medir de forma experimental utilizando
cols.23,41 utilizaron en sus experimentos una infusión continua de sistemas de administración de fármacos mediante control de concen-
alfentanilo, que alcanzó el equilibrio rápidamente. Además, tomaron traciones finales que logran rápidamente un seudoequilibrio estacio-
las medidas después de que la concentración en el sitio de efecto nario. En cualquier caso, cuando se realicen estudios para definir la
hubiera obtenido el equilibrio con la plasmática. relación entre la concentración y el efecto, tiene que existir equilibrio,
Una segunda alternativa para realizar experimentos en equi- o bien hay que calcularlo, entre la biofase (el sitio de efecto) y el
librio estacionario es utilizar modelos matemáticos para calcular la plasma o la sangre (donde se mide la concentración).
concentración del fármaco en el sitio de efecto en el momento en Cuando se define la C50 como la concentración que se asocia a
que se realiza la medida, tal y como propusieron Hull y cols.12 y una respuesta en la mitad de la población, esta misma C50 es la concen-
Sheiner y cols.13. La relación entre la concentración en el sitio de tración que se relaciona con una probabilidad del 50% de que se pro-
efecto y el plasma se representa gráficamente en la figura 18-5, y duzca respuesta en un individuo típico. Sin embargo, los pacientes no
matemáticamente en la ecuación 6. El hecho de calcular la concen- son personas típicas, sino que tendrán sus propios valores de C50. Si esto
tración en el sitio de efecto no es más que un intento de establecer se extrapola a la clínica, distintos pacientes tienen diferentes necesidades
la concentración plasmática en el equilibrio estacionario que pro- anestésicas para el mismo estímulo. Por ejemplo, la concentración anal-
duciría el efecto observado del fármaco. Algunas veces, cuando la gésica efectiva mínima de fentanilo es de 0,6 ng/ml, pero varía entre los
C50 refleja la concentración en el sitio de efecto, se representa como pacientes en 0,2-2,0 ng/ml43. De igual forma, la concentración analgésica
Ce50, para distinguirla de los valores de C50 basados en la concen- efectiva mínima de alfentanilo44,45 y sufentanilo46 cambia entre los dis-
tración plasmática, que se denominaría Cp50. Sin embargo, esta tintos pacientes hasta 5 y 10 veces. Este rango engloba tanto la variabi-
diferenciación es artificial. En ambos casos, la C50 intenta represen- lidad en la intensidad del estímulo como en la respuesta del paciente.
tar la concentración plasmática del fármaco en el equilibrio esta- No obstante, este amplio rango refleja la realidad clínica que ha de
cionario que se asocia a un determinado efecto del fármaco. tenerse en cuenta cuando se diseñen regímenes de dosis. Debido a esta
Una tercera alternativa para realizar experimentos en el equi- variabilidad, los anestésicos intravenosos deben ajustarse a las necesi-
librio estacionario consiste en establecer un seudoequilibrio estacio- dades anestésicas de cada enfermo para un determinado estímulo.
nario utilizando dispositivos de administración de fármacos
mediante control de concentraciones finales. Este método se ha con- Interacciones farmacodinámicas de los fármacos
vertido en el más vanguardista para determinar la C50 de los anesté- Las interacciones de los fármacos hacen que cambie la C50 de un
sicos, y muchos de los valores C50 a los que ya nos hemos referido fármaco a causa de la administración de otro. Ya nos hemos referido
a la capacidad de los opioides de reducir la concentración alveolar

mínima, una interacción farmacológica útil desde el punto de vista
clínico que se ha utilizado históricamente. En 1901, George Crile
sugirió que los opioides deberían administrarse junto con otros fár-
macos para realizar la anestesia intravenosa. En 1959, DeCastro y
Mundeleer introdujeron el término «neuroleptoanestesia», que con-
siste en administrar un tranquilizante, un opioide y óxido nitroso.
Hoy en día se utiliza la «anestesia balanceada», un término acuñado
por John Lundy, que describe la administración concurrente de varios
fármacos anestésicos, de modo que ninguno se administra a una dosis
lo suficientemente alta para producir toxicidad durante la anestesia o
después de ésta. Las interacciones entre los hipnóticos y los opioides
para producir el estado anestésico son complejas pero predecibles.
La CAM de los anestésicos volátiles parece ser aditiva cuando
se administran junto a varios anestésicos inhalados47,48. El efecto
aditivo de la CAM sugiere que existe un único mecanismo de
acción para todos los anestésicos inhalatorios, aunque en la actua-
lidad no se acepta esta «teoría unitaria»49,50. Los anestésicos intra-
venosos abarcan diversas categorías de fármacos (hipnóticos, Figura 18-8 Interacción entre el alfentanilo y el propofol para tres situaciones
diferentes: la intubación (línea azul), mantenimiento de la anestesia (línea
opioides, psicomiméticos, ansiolíticos, neurolépticos, anestésicos
naranja) y concentración asociada con la recuperación de la anestesia (línea
locales y algunos más) que tienen diferentes receptores y distintos verde). La curva muestra la concentración que se relaciona con una probabilidad
mecanismos de acción. Si no existe un único mecanismo de acción, del 50% de cada uno de los objetivos. (Adaptada de Vuyk J, Lim T, Engbers FH
no existe ninguna razón para pensar que su efecto será sólo aditivo, y cols.: The pharmacodynamic interaction of propofol and alfentanilo during
por ejemplo, que manteniendo un 30% de la C50 de un fármaco A lower abdominal surgery in women. Anesthesiology 83:8-22, 1995.)
junto a un 40% de la C50 de un fármaco B, producirá el mismo
efecto que el 70% de la C50 del fármaco A o del fármaco B. vechar el sinergismo con el fin de producir anestesia, es esencial
Con la anestesia balanceada se pretende que la combinación tener claro el objetivo deseado (pérdida de consciencia o abolición
de fármacos produzca sinergismo en el efecto anestésico, pero no en de la respuesta al estímulo nocivo). Para conseguir diferentes obje-
la toxicidad. Este sinergismo se ha demostrado con unas combina- tivos se precisarán distintas combinaciones de fármacos.
ciones de fármacos, pero no con otras51,52. Por ejemplo, Smith y Vuyk y cols. describieron la interacción entre el propofol y
cols.28 observaron que entre el propofol y el fentanilo se producía un el alfentanilo para diferentes variables: pérdida de respuesta a la
mínimo efecto sinérgico en cuanto al efecto hipnótico (pérdida de intubación, pérdida de respuesta a los estímulos intraoperatorios,
consciencia); sin embargo, se producía un profundo efecto sinérgico y recuperación de la anestesia (fig. 18-8)27. El estímulo más intenso
en el efecto analgésico (pérdida de respuesta ante la incisión cutánea) fue la intubación traqueal, y la abolición de este estímulo requirió
(fig. 18-7). También se ha probado que el efecto sinérgico es mayor una concentración de propofol de al menos 2 mg/ml.
en cuanto a analgesia que en cuanto a hipnosis, con la interacción La CAM se define como la concentración alveolar en el equi-
entre el propofol y el alfentanilo27, y entre el sevoflurano y el fenta- librio estacionario de un gas anestésico que inhibe el movimiento
nilo53. Por tanto, cuando se diseñan regímenes anestésicos para apro- durante la incisión en el 50% de los pacientes. Es una excelente
medida de la potencia. La CAM también es útil como guía para
calcular la dosis clínica, ya que el médico sabe que ésta es la concen-
tración que en el 50% de los pacientes inhibe el movimiento, y viene
definida como una variable analgésica (pérdida del movimiento en
respuesta a un estímulo doloroso). Para establecer la interacción entre
los anestésicos volátiles y los opioides, se puede utilizar la reducción
en la CAM. Cuando se hacen estos estudios, es fundamental que
tanto el anestésico volátil como el opioide tengan una concentración
estable y estén en equilibrio en el sitio de efecto. En el caso de los
anestésicos volátiles, este objetivo se logra con facilidad utilizando un
vaporizador calibrado. Para los opioides, los dispositivos de adminis-
tración de fármaco mediante control de la concentración final, antes
mencionados, se emplean para mantener una concentración cons-
tante del opioide en el compartimento donde ejerce el efecto.
La reducción en la CAM del isoflurano por el fentanilo54, el
sufentanilo55, el alfentanilo56 y el remifentanilo57 (v. cap. 17) ha sido
definida para todos ellos. En la tabla 18-2 se enumeran las concen-
traciones de estos opioides, que producen una reducción del 50%
de la CAM. McEwan y cols.54 probaron que la concentración alveo-
lar mínima del isoflurano se reduce al 50% con una concentración
Figura 18-7 Interacción entre el propofol y el fentanilo para prevenir una de fentanilo de 1,7 ng/ml (fig. 18-9), que se consigue con una dosis
respuesta somática a la incisión de la piel. La línea continua representa las de carga de fentanilo de 4 mg/kg, seguida de una infusión de
concentraciones de propofol y fentanilo, cuando se administran de forma 1,75 mg/kg/h. La concentración analgésica eficaz mínima de fenta-
concomitante, que son necesarias para prevenir el movimiento voluntario nilo es de 0,6 ng/ml43, y se produce depresión respiratoria grave
durante la incisión de la piel en un 50% de los pacientes. La línea discontinua desde el punto de vista clínico con concentraciones por encima de
representa la concentración de propofol y fentanilo, cuando se administran
juntos, que se requiere para prevenir el movimiento voluntario en el 95% de los
2 ng/ml58; por fortuna, la mayor reducción en la concentración
pacientes durante la incisión de la piel. (De Smith C, McEwan AI, Jhaveri R y alveolar mínima se logra con dosis en el rango analgésico del fen-
cols.: Reduction of propofol Cp50 by fentanyl. Anesthesiology 77:A340, 1992.) tanilo (0,6-2 ng/ml). En otras palabras, si se mantiene el fentanilo

Figura 18-10 Interacción del isoflurano y el remifentanilo para evitar la
respuesta somática a la incisión de la piel (es decir, reducción de la
concentración alveolar mínima [CAM] de isoflurano). La línea continua
representa la concentración de isoflurano y remifentanilo que es necesaria,
cuando se administran juntos, para evitar el movimiento en el 50% de los
pacientes durante la incisión de la piel. (De Lang E, Kapila A, Shlugman D y
cols.: Reduction of isoflurane minimal alveolar concentration by remifentanil.
Figura 18-9 Interacción del isoflurano y el fentanilo para evitar la respuesta su propio eje, y hay un tercer eje que es el efecto de cualquier combi-
somática a la incisión de la piel (es decir, reducción de la concentración nación de los dos fármacos. La figura 18-11 muestra la relación entre
alveolar mínima [CAM] de isoflurano). La línea azul representa la concentración la superficie de respuesta en tres dimensiones y el modo más conven-
de isoflurano y fentanilo que es necesaria, cuando se administran juntos, para cional de representarla en dos dimensiones, para la C50 de los dos
evitar el movimiento en el 50% de los pacientes durante la incisión de la piel.
Las líneas amarillas representan el intervalo de confianza del 95% de la CAM
fármacos. Minto y cols. publicaron «las superficies de respuesta» para
para cada una de las combinaciones del fentanilo y el isoflurano. (De McEwan las combinaciones de midazolam-alfentanilo, propofol-alfentanilo y
AI, Smith C, Dyar O y cols.: Isoflurane MAC reduction by fentanyl.
en el rango analgésico se consigue reducir un 50% la concentración

alveolar mínima de isoflurano. El estudio de McEwan y cols.
también demostró que con concentraciones mayores de 5 ng/ml de
fentanilo se observa una meseta en la disminución máxima de la
concentración alveolar mínima, que es de alrededor de un 80%. La
reducción máxima en el isoflurano se produjo a una concentración
de ±0,3%, que es un valor cercano a la concentración alveolar
mínima de isoflurano necesaria para despertar59.
El alfentanilo56, el sufentanilo55 y el remifentanilo57 producen
disminuciones similares en la concentración alveolar mínima de
isoflurano, con una reducción brusca a concentraciones bajas y un
efecto techo a concentraciones mayores. El remifentanilo se meta-
boliza pronto15, por lo que es posible administrar grandes dosis
durante los estudios de concentración alveolar mínima y luego
despertar al paciente tras la cirugía. En la figura 18-10 se representa
la reducción en la concentración alveolar mínima de isoflurano por
el remifentanilo57. Aunque se alcancen concentraciones plasmáti-
cas enormes (>30 ng/ml), se observa un efecto techo del opioide,

y la concentración alveolar mínima de isoflurano no se reduce por
debajo del 0,2-0,3%. Se han observado resultados similares con los
otros anestésicos inhalados y opioides. Si se administran dosis de
opioide por encima de las que producen la reducción máxima en
la concentración alveolar mínima (que son concentraciones de
3-5 ng/ml de fentanilo y remifentanilo, de 200-400 ng/ml de alfen-
tanilo y de 0,25-0,5 ng/ml de sufentanilo), se conseguirá un escaso
beneficio clínico. Si se mantiene la dosis del opioide dentro del
Figura 18-11 Relación entre la superficie de respuesta y el isobolograma
rango analgésico, se evita que se produzca la recuperación muy estándar. El análisis con isobolograma convencional, ya sea para dosis o para
lenta que está asociada al uso de dosis altas de opioides. concentraciones, describe sólo la concentración de ambos fármacos con la
Se ha estudiado la relación entre los opioides y los hipnóticos que se consigue el 50% del efecto del fármaco, por lo que no puede captar
en la C50, la concentración del fármaco que se asocia a un 50% del toda la superficie de respuesta. (De Minto CF, Schnider TW, Short TG y cols.:
efecto máximo. Es fundamental considerar que la interacción entre Response surface model for anesthetic drug interactions. Anesthesiology
dos fármacos describe una superficie donde cada uno de ellos tiene 92:1603-1616, 2000.)
Figura 18-13 Interacción para el 50% del efecto del fármaco entre el
propofol, el midazolam y el alfentanilo. La deflexión hacia abajo de la
superficie representa el sinergismo, en unidades de fracción de reducción de
la C50. Los tres bordes representan la cantidad relativa de propofol y
midazolam (uMid-prop), de alfentanilo y midazolam (uMid-alf), y de alfentanilo y
propofol (uAlf-prop). La superficie entre los tres bordes representa el sinergismo
relativo de los tres fármacos cuando se administran juntos. (De Minto CF,
Schnider TW, Short TG y cols.: Response surface model for anesthetic drug
interactions. Anesthesiology 92:1603-1616, 2000.)
proporcionan una referencia para saber si el enfermo está teniendo

una respuesta típica o atípica. Si el paciente requiere dosis que se
desvían mucho de las guías establecidas, es razonable determinar
si está ocurriendo algo que afecta al paciente o al sistema de admi-
nistración del fármaco.
Diseño de regímenes de dosis

Cálculo de la dosis de un bolo
La concentración se define como la cantidad dividida por el
volumen. Esta definición de concentración se puede ordenar para
Figura 18-12 Superficie de respuesta para cada una de las interacciones encontrar la cantidad de fármaco necesaria para conseguir una
entre: el propofol y el midazolam (A), el alfentanilo y el midazolam (B), y el determinada concentración en un volumen conocido:
alfentanilo y el propofol (C), para la probabilidad de abrir los ojos a las órdenes
verbales. Se muestran los isobolos para la respuesta del 10, el 20, el 30, el 40, Cantidad = CT × Volumen (10)
el 50, el 60, el 70, el 80 y el 90%. (De Minto CF, Schnider TW, Short TG y cols.:
Response surface model for anesthetic drug interactions. Anesthesiology
donde CT es la concentración deseada u «objetivo». Muchos de los
92:1603-1616, 2000.)
textos sobre farmacocinéticas iniciales proponen utilizar esta fórmula
para calcular el bolo de carga necesario para obtener una determi-
midazolam-propofol, que se asociaban a la pérdida de respuesta a las nada concentración. El problema que surge al aplicar este concepto
órdenes verbales, tal y como se muestra en la figura 18-1260. También en los fármacos anestésicos es que nos encontramos con numerosos
extendieron la metodología de la superficie de respuesta para descri- volúmenes: V1 (compartimento central), V2 y V3 (compartimentos
bir la interacción simultánea de los tres medicamentos. Para repre- periféricos) y VdEE (la suma de todos los volúmenes). En general, V1
sentar la superficie de interacción completa de los tres habría que es mucho menor que VdEE, y por tanto es tentador decir que la dosis
dibujar un gráfico en cuatro dimensiones. Si dicho gráfico se limita a de carga debe encontrarse entre CT × V1 y CT × VdEE.
la interacción al 50% del efecto del fármaco, se puede representar en Consideremos la dosis de fentanilo necesaria para disminuir
tres dimensiones, como se puede ver en la figura 18-13. la respuesta hemodinámica a la intubación cuando se combina con
Aun así, varía la sensibilidad entre los distintos pacientes y tiopental. La C50 del fentanilo, cuando se combina con tiopental
en el estímulo que se asocia a diferentes procedimientos quirúrgi- durante la intubación, es de aproximadamente 3 ng/ml. Los volú-
cos. Por tanto, cada enfermo es un desafío, y el médico debe conocer menes V1 y VdEE para el fentanilo son 13 y 360 l, respectivamente.
la C50 para cada paciente, y para la combinación de fármacos que Se puede utilizar la ecuación antes mencionada para interpretar
se utiliza durante la anestesia. A pesar de esta variabilidad, las guías que la dosis de fentanilo adecuada para atenuar la respuesta hemo-
para calcular las dosis son esenciales en la práctica de la anestesia. dinámica es de 39 mg (3 ng/ml × 13 l) y 1.080 mg (3 ng/ml × 360 l).
En la tabla 18-3 se muestran los rangos de concentración de los Un bolo de 39 mg de fentanilo consigue la concentración plasmá-
anestésicos intravenosos para la anestesia, la sedación y la analge- tica deseada en el momento inicial, pero la concentración plasmática
sia. Estos rangos permiten hacer una estimación de las dosis ini- disminuye casi instantáneamente por debajo de la concentración
ciales, a partir de las cuales se hará el ajuste subsiguiente. También deseada. Los niveles en el sitio de efecto nunca se acercarán a la
Tabla 18-3 Rango de concentraciones plasmáticas de los fármacos
Estímulo
Ventilación Analgesia
*
Fármaco Incisión de la piel Cirugía mayor Cirugía menor espontánea Despertar o sedación
Alfentanilo (ng/ml) 200-300 250-450 100-300 <200-250 — 50-100
Fentanilo (ng/ml) 3-6 4-8 2-5 <1-2 — 1-2
Sufentanilo (ng/ml) 1-3 2-5 1-3 <0,2 — 0,02-0,2
Remifentanilo (ng/ml) 4-8 4-8 2-4 <1-3 — 1-2

Propofol (mg/ml) 2-6 2,5-7,5 2-6 — 0,8-1,8 1,0-3,0
Metohexital (mg/ml) 5-10 5-15 5-10 — 1-3 2-5
Tiopental (mg/ml) 7,5-12,5 (con N2O) 10-20 10-20 — 4-8 7,5-15,0

35-45 (sin N2O)
Etomidato (ng/ml) 400-600 500-1000 300-600 — 200-350 100-300
Midazolam (ng/ml) — 50-250 (combinado 50-250 (combinado — 15-200 (se reduce a 40-100
con un opioide) con un opioide) 20-70 en presencia
de un opioide)
Ketamina (mg/ml) — — 1-2 — — 0,1-1

†
Dexmedetomidina 0,1-0,6
(ng/ml)
*
Niveles de fármaco cuando se combina con óxido nitroso (N2O) al 65-70%, a menos que se determine de otra manera. Las concentraciones plasmáticas eficaces pueden
ser muy diferentes, dependiendo de la premedicación o de los fármacos intraoperatorios que se hayan utilizado.
†
La dexmedetomidina, a las concentraciones señaladas, proporciona sedación y analgesia moderada. Se puede combinar con otros sedantes o analgésicos para reducir su
C50 para los diferentes objetivos referidos.
concentración deseada de 3 ng/ml. Un bolo de fentanilo de 1.080 mg

produce una concentración plasmática excesiva, que persiste
durante horas (fig. 18-14). Además, es absurdo utilizar ecuaciones
para calcular la dosis de fentanilo si la recomendación que de ellas
resulta es «elegir una dosis entre 39 y 1.080 mg».
Las guías que se utilizan habitualmente para calcular la dosis
del bolo, como ya se ha comentado más arriba, están diseñadas con
el fin de conseguir una concentración plasmática específica. Pero
el plasma no es el lugar donde el fármaco ejerce su efecto, por lo
que no tiene lógica basar los cálculos del bolo inicial en la concen-
tración plasmática deseada. Como se ha señalado con anterioridad,
si se conoce la ke0 de un anestésico intravenoso, podemos diseñar
regímenes de dosis que alcancen la concentración deseada en el
sitio de efecto del fármaco. Si no queremos administrar una dosis
excesiva al paciente, tendremos que seleccionar un bolo que pro-
duzca la concentración máxima deseada en el sitio de efecto.
La disminución de la concentración plasmática entre la con-
centración inicial después del bolo (cantidad/V1) y la concentra-
ción en el momento del efecto máximo se puede considerar una
dilución del bolo en un volumen mayor que el volumen del com-
partimento central. Esta aproximación introduce el concepto de
Vdpe, el volumen de distribución aparente en el momento del efecto

máximo17,61, o de seudoequilibrio entre el plasma y el sitio de
efecto del fármaco62. Este volumen se puede calcular fácilmente si
Figura 18-14 Simulación farmacocinética que muestra las limitaciones del diseño
se observa que la concentración del plasma y del sitio de efecto son de regímenes de infusión basados en un único parámetro farmacocinético; se
la misma en el momento del efecto máximo: utiliza el fentanilo como ejemplo. Los esquemas de infusión se diseñaron para
alcanzar una concentración plasmática de fentanilo de 3 ng/ml. La curva azul
superior muestra que un régimen que emplea una dosis de carga calculada en
 Cantidad d 
el
Vdpe = _______________
   bolo   (11) función del volumen de distribución, seguido de una infusión constante
Cpe determinada a partir del aclaramiento, da lugar a un período transitorio de
concentraciones plasmáticas muy altas. Si se da esta misma infusión de
mantenimiento pero la dosis de carga se calcula en función del compartimento
en la que Cpe es la concentración plasmática en el momento del central, la distribución del fármaco a los compartimentos periféricos hará que la
efecto máximo. concentración plasmática esté por debajo del nivel deseado, hasta que los
Asumamos que nuestro objetivo clínico es seleccionar la compartimentos alcancen el equilibrio estacionario, como se muestra en la curva
dosis necesaria para producir un determinado efecto del fármaco amarilla inferior. Cp, concentración plasmática del fármaco.
Tabla 18-4 Volumen de distribución en el momento del efecto máximo de la infusión calculada como tiempos de aclaramiento de la con-
centración objetivo puede ser bastante exacta, porque el Vdpe es
Vdpe mayor que el V1, y puede englobar la distribución del fármaco en
Fármaco V1 (l) (l) los tejidos periféricos. Por desgracia, la mayoría de los fármacos
Fentanilo 12,7 75 empleados en anestesia alcanzan rápidamente el equilibrio entre el
plasma y el sitio de efecto, por lo que el Vdpe no puede englobar el
Alfentanilo 2,19 5,9 proceso de distribución de una forma apropiada, haciendo que esta
Sufentanilo 17,8 89 aproximación resulte inadecuada.
Otro ejemplo para calcular la velocidad de infusión de fár-
Remifentanilo 5,0 17
macos con farmacocinética multicompartimental es la aproxima-
Propofol 6,7 37 ción de dos pasos propuesta por Wagner63. Con este método, se
administran dos infusiones, Q1 y Q2, de forma secuencial. La infu-
Tiopental 5,6 14,6
sión de carga, Q1, se calcula atendiendo a la dosis adecuada y el
Midazolam 3,4 31 grado de sobrecarga plasmática que puede ser clínicamente acepta-
ble. La segunda infusión, Q2, se calcula como CT × ClS, como ya se
V1, volumen del compartimento central; Vdpe, volumen de distribución aparente en
el momento del efecto máximo.
ha explicado más arriba. La aproximación de dos pasos de Wagner
no tiene en cuenta la evolución en el tiempo del efecto del fármaco,
sin provocar una sobredosis. Podemos ordenar la ecuación 11 sus- y por tanto no es adecuada para la mayoría de los anestésicos.
tituyendo Cpe por CT, que es la concentración deseada (que es la Hasta ahora hemos explicado dos aproximaciones que no fun-
misma en el plasma y en el sitio de efecto en el momento del efecto cionan demasiado bien; ahora volveremos a los abordajes más adecua-
máximo), para calcular el bolo inicial: dos desde el punto de vista matemático y clínico. Como el paso del
fármaco hacia los tejidos periféricos disminuye a lo largo del tiempo,
Dosis de carga = CT×Vdpe (12) la velocidad de infusión necesaria para mantener una concentración
deseada también disminuirá. Si el bolo inicial se ha calculado aten-
El Vdpe del fentanilo es de 75 l. Para alcanzar una concentración diendo al Vdpe, no es necesario administrar ninguna infusión hasta que
máxima de fentanilo en el sitio de efecto de 3,0 ng/ml es necesario la concentración en el sitio de efecto alcance el máximo. Después de
administrar 225 mg, con lo que se consigue un efecto máximo en alcanzar esta concentración máxima en el sitio de efecto, la ecuación
3,6 minutos. Estas guías de administración de dosis son mucho más más adecuada para mantener la concentración deseada es
razonables que las recomendaciones previas de elegir una dosis de
39-1.080 mg. En la tabla 18-4 se enumeran los V1 y Vdpe del fenta-
nilo, el alfentanilo, el sufentanilo, el remifentanilo, el propofol, el Velocidad de infusión de mantenimiento =
tiopental y el midazolam. En la tabla 18-1 se enumeran el tiempo CT × V1× (k10 + k12e−k21t + k13e−k31t) (14)
necesario para el efecto máximo y la t1/2 ke0 de los anestésicos
intravenosos más usados.
Esta ecuación indica que en principio se requiere una veloci-
dad de infusión alta para mantener la CT. A lo largo del tiempo, la
Velocidad de mantenimiento de la infusión velocidad de infusión se reduce de forma gradual (v. fig. 18-4). En
el equilibrio (t = ∞), la velocidad de infusión disminuye a CT × V1 × k10,
Por definición, la velocidad a la que un fármaco sale del cuerpo es que es lo mismo que CT × ClS. Pocos anestesiólogos optarán por
el aclaramiento sistémico, ClS, por la concentración plasmática. resolver mentalmente esta ecuación durante la administración de un
Para mantener una determinada concentración objetivo, CT, hay anestésico. Por fortuna, en lugar de resolver esta expresión tan com-
que administrar el fármaco a la misma velocidad a la que éste sale pleja, se pueden utilizar algunas técnicas más simples.
del cuerpo. Por tanto, En la figura 18-15 se muestra un nomograma en el que se
resuelve la ecuación 14, y se muestran las velocidades de infusión
Velocidad de infusión de mantenimiento = CT × ClS (13) a lo largo del tiempo necesarias para mantener la concentración
deseada de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y propofol. Este nomo-
En el caso de los fármacos con farmacocinética multicom- grama es complicado, por lo que lo revisaremos con detenimiento.
partimental, como son todos los fármacos intravenosos que se uti- En el eje y se representa la concentración deseada CT. En el eje x se
lizan en anestesia, el fármaco se distribuye por los tejidos periféricos representa el tiempo desde el inicio del anestésico (es decir, desde
a la vez que se elimina del cuerpo. La velocidad de distribución por el bolo inicial). Las concentraciones iniciales deseadas que se sugie-
los tejidos cambia a lo largo del tiempo, a medida que la concen- ren (representadas en rojo) se basan en el trabajo de Vuyk y cols.27
tración en los tejidos se equilibra con la concentración plasmática. con propofol y alfentanilo (v. fig. 18-8) y se han ajustado al fentanilo
La ecuación 13 sólo es correcta después de que los tejidos periféri- y al sufentanilo de acuerdo a su potencia relativa61. La intersección
cos se hayan equilibrado con el plasma, algo que tarda varias horas de la línea de la concentración deseada y la línea diagonal indican
en producirse. Para el resto de los momentos, esta velocidad de la velocidad de infusión adecuada en cada momento en el tiempo.
infusión de mantenimiento está por debajo de la velocidad de infu- Por ejemplo, para mantener una concentración de fentanilo de
sión necesaria para mantener la concentración deseada. 1,5 ng/ml, la velocidad adecuada es de 4,5 mg/kg/h a 15 minutos,
En algunas situaciones esta sencilla forma de calcular la 3,6 mg/kg/h a 30 minutos, 2,7 mg/kg/h a 60 minutos, 2,1 mg/kg/h a
velocidad de mantenimiento puede ser aceptable. Por ejemplo, si 120 minutos, y 1,5 mg/kg/h a 180 minutos. Por supuesto, se puede
se utiliza esta velocidad de infusión junto con un bolo cuya dosis elegir una concentración objetivo y diferentes tiempos para ajustar
se ha calculado atendiendo al Vdpe y el fármaco tarda en alcanzar la velocidad, según las circunstancias clínicas y la valoración que se
el efecto máximo tras administrar el bolo, la mayor parte de la realice de lo exacta que debe ser la dosis intravenosa.
distribución del fármaco en los tejidos tendrá lugar durante el Otro método de reciente aparición para calcular de forma
tiempo que la concentración en el sitio de efecto alcanza la con- manual la velocidad de infusión para mantener la anestesia a una
centración deseada. En este caso, la velocidad de mantenimiento concentración deseada es la aplicación de conceptos utilizando

Figura 18-15 Nomograma para calcular la velocidad de infusión de mantenimiento para conseguir una concentración estable de fentanilo, alfentanilo,
sufentanilo o propofol. El eje y es la concentración deseada. El eje x es el tiempo después de la infusión del bolo inicial. Las líneas diagonales muestran la
velocidad de infusión necesaria, en diferentes momentos, para mantener la concentración deseada en el eje y.
una regla de cálculo64. En la figura 18-16 se puede ver una regla de Recuperación de la anestesia
cálculo para el propofol. Como describieron Bruhn y cols.: «la dosis
del bolo necesaria para alcanzar una determinada concentración La recuperación de la anestesia viene determinada por los princi-
plasmática es el producto del volumen de distribución (relacionado pios de farmacocinética que rigen la velocidad a la que el fármaco
con el peso) y la concentración requerida. De la misma manera, la va desapareciendo del compartimento donde ejerce el efecto una
velocidad de infusión en un momento concreto es el producto de vez que finaliza su administración, y de la farmacodinámica del
la concentración deseada, el peso corporal y un factor de corrección mismo. Con frecuencia, se ha utilizado la semivida de eliminación
que depende del tiempo transcurrido desde el inicio de la infusión. terminal como una medida de la duración del efecto del fármaco,
Este factor se puede establecer para cada momento en el tiempo con sin embargo, la velocidad a la que éste disminuye depende tanto
un programa de simulación farmacocinético»64. Cuando se compara de su eliminación como de su redistribución desde el comparti-
con los programas de simulación por ordenador, este método de mento central. La contribución de la redistribución y de la elimi-
cálculo manual tiene una precisión aceptable (el 7% de la concen- nación a la velocidad de reducción de la concentración del fármaco
tración objetivo simulada) para una única concentración deseada, varía con la duración de la administración del mismo61,65.
pero su precisión disminuye (en un 20%) cuando el método se Schwilden66 desarrolló, en 1985, un modelo matemático para
aplica a concentraciones deseadas que varían. relacionar la evolución en el tiempo de la finalización de un anesté-
Figura 18-16 Regla de cálculo para

determinar la velocidad de la infusión
de mantenimiento del propofol en
función del peso del paciente, la
concentración deseada y el tiempo
desde el inicio de la infusión. (Adaptada
de Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H,
Hoeft A: A manul slide rule for target-
controlled infusion of propofol:
Development and evaluation. Anesth
Analg 96:142-147, 2003.)
sico inhalatorio con la duración de la administración del fármaco.

De igual modo, Fisher y Rosen67 demostraron que la acumulación
de los relajantes musculares en los volúmenes de distribución peri-
féricos hacía que la recuperación fuese más lenta si la administración
había sido más prolongada. Introdujeron dos medidas de la evolu-
ción en el tiempo de la recuperación: el tiempo para la recuperación
de la fuerza de una contracción del 5 al 25% y el tiempo para la
recuperación de la fuerza de una contracción del 25 al 75%.
Desde entonces se ha denominado «semivida dependiente del
contexto» al tiempo que tarda la concentración plasmática en dis-
minuir un 50% cuando se ha administrado una infusión que man-
tenía la concentración constante (p. ej., la infusión administrada por
la ecuación 14) (fig. 18-17)65, siendo el «contexto» la duración de la
infusión. La reducción del 50% fue elegida por la tradición (p. ej., las
semividas son el tiempo necesario para que disminuya el 50% en un
modelo de un compartimento) y porque, grosso modo, es necesaria
una reducción del 50% de la concentración del fármaco para que se
produzca la recuperación tras la administración de la mayoría de los
hipnóticos. Según las circunstancias, puede que haya distintas reduc- Figura 18-17 Semivida dependiente del contexto en función de la duración
ciones del 50% que tengan relevancia clínica. Además, a veces la de la infusión («el contexto») obtenido de los algoritmos farmacocinéticos del
concentración que interesa es la concentración plasmática, y otras fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo, el propofol, el midazolam y el tiopental.
(De Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR: Context-sensitive half-time in
lo es la concentración en el sitio de efecto. Un término más general multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs.
es el «tiempo de disminución de la concentración» dependiente de Anesthesiology 76:334-341, 1992.)
contexto68, en el que se especifica el compartimento donde se calcula
la disminución de la concentración (el plasmático o el del efecto).
Por ejemplo, la relación entre la duración de la infusión y el tiempo remifentanilo. Para determinar cuándo se debe poner fin a la infu-
necesario para que caiga un 70% la concentración de fentanilo en el sión (para conseguir que el paciente se despierte al final de la
sitio de efecto es «el tiempo de disminución en el sitio de efecto del cirugía), el médico debe conocer la disminución en la concentra-
70% de la concentración dependiente del contexto». ción necesaria para la recuperación, la duración de la infusión (el
En la figura 18-18 se representan los tiempos de disminución contexto), y el tiempo de disminución de la concentración en el
de la concentración en el sitio de efecto dependientes del contexto sitio de efecto dependiente del contexto necesario para que se
para varios porcentajes de disminución de alfentanilo, fentanilo y produzca tal reducción.
Figura 18-18 Tiempo de

disminución de la concentración
en el sitio de efecto dependiente
del contexto del alfentanilo, el
fentanilo, el sufentanilo y el
remifentanilo, que muestra el
tiempo necesario para que la
concentración de mantenimiento
en el sitio de efecto disminuya un
determinado porcentaje (indicado
en cada curva) tras finalizar una
infusión.
Los tiempos de disminución de la concentración dependien-
tes del contexto son distintos de la semivida de eliminación. Si se
produce una disminución monoexponencial, cada reducción del
50% de la concentración requiere que transcurra el mismo tiempo,
un tiempo que es independiente de cómo se ha administrado el
fármaco. Esto no se cumple para la semivida dependiente del con-
texto. En primer lugar, y como su nombre indica, el tiempo para
lograr una disminución del 50% depende del modo en que se ha
administrado el fármaco, y la duración de la infusión es el «contexto»
al que el nombre semivida dependiente del contexto hace referencia.
Además, pequeños cambios en el porcentaje de disminución pueden

implicar un notable aumento del tiempo necesario. Como se puede
ver en la figura 18-18, en algunas situaciones el tiempo necesario
para que la concentración del fármaco disminuya un 60%, puede ser
más del doble del que se requiere para que baje un 50%.
Los tiempos de disminución dependientes del contexto se
basan en la suposición de que la concentración en el plasma o en el
sitio de efecto se mantiene constante. En la práctica clínica, esto se
consigue en raras ocasiones, aunque el mantenimiento de una con-
Figura 18-19 Interacción entre los hipnóticos y los opioides para abolir el
centración constante es un requisito imprescindible para obtener una
movimiento ante un estímulo doloroso y para despertar y recuperar la ventilación
solución matemática única del tiempo necesario para que disminuya espontánea adecuada al finalizar la intervención quirúrgica. Puede observarse
un determinado porcentaje de la concentración en el plasma o en el que el tiempo de recuperación al finalizar la intervención depende de la
sitio de efecto. Debido a que las concentraciones en el plasma y en concentración de los fármacos que se han utilizado durante la cirugía y del
el sitio de efecto no suelen ser constantes, hay que utilizar los tiempos tiempo necesario para que estas concentraciones desciendan por debajo del
de disminución dependientes del contexto como guías generales para nivel necesario para recuperar la consciencia y la ventilación espontánea (es decir,
interpretar la farmacocinética de un fármaco intravenoso, y no como de sus tiempos de disminución de la concentración dependientes del contexto).
predictores absolutos de un caso concreto o de un régimen de infu-
sión concreto. Los sistemas automáticos de administración de fárma- texto (fig. 18-19 y para propofol/alfentanilo, fig. 18-8), la influencia
cos pueden hacer predicciones más precisas del tiempo necesario del sinergismo para las diferentes variables se tiene que tomar de
para que la concentración en el plasma o en el sitio de efecto reduzca modelos separados de interacción de los fármacos, para que la
el porcentaje deseado, basándose en las dosis del fármaco reales en anestesia y la recuperación de la misma sean las adecuadas.
cada paciente. Esta información proporciona al médico una guía del Vuyk y cols.70 ajustaron el tiempo previsto para el despertar,
momento más adecuado para poner fin a la infusión. cuando el propofol se combina con el fentanilo, el sufentanilo, el
Los tiempos de disminución dependientes del contexto se alfentanilo o el remifentanilo, a partir de la interacción entre el pro-
basan en el papel de la farmacocinética en la recuperación de la pofol y estos opioides para conseguir una anestesia adecuada, y de
anestesia. Pero la farmacodinámica también influye de un modo la interacción entre el propofol y los opioides en la recuperación de
esencial en la recuperación. Bailey69 usó modelos que integraban la la anestesia, tal y como se puede ver en las figuras 18-20 y 18-21. Los
farmacocinética y la farmacodinámica para definir el «tiempo medio tiempos de recuperación varían en función del opioide utilizado y
de efecto» como el tiempo medio necesario para que el paciente del equilibrio relativo de opioide y de propofol que se empleó durante
responda después de mantener la anestesia a una dosis, con una el mantenimiento de la anestesia. Por ejemplo, en la zona superior
probabilidad del 90% de que no se produzca respuesta. El tiempo izquierda de la figura 18-20 se puede ver una simulación de la recu-
medio de efecto demuestra que, cuando los fármacos tienen una peración de la anestesia con propofol y fentanilo cuando la duración
relación entre la concentración y la respuesta con una pendiente de la misma ha sido de 10 minutos. La simulación asume que durante
suave, la concentración debe reducirse en un porcentaje elevado para la anestesia las concentraciones de fentanilo y propofol se han man-
que se produzca una recuperación adecuada, lo que supone un tenido constantes, y lo mismo se supone con respecto a los tiempos
retraso en la recuperación de la anestesia. Por el contrario, la recu- de disminución dependientes de contexto. La curva azul en la zona
peración es más rápida si la relación entre la concentración y la inferior es la interacción entre el fentanilo y el propofol; ésta va desde
respuesta tiene una pendiente inclinada, y la recuperación de la anes- la utilización de 12 mg/ml de propofol sin fentanilo, representado en
tesia se consigue tras la disminución de una pequeña fracción de la la zona izquierda, hasta el uso de 1,8 mg/ml de propofol junto a 6 ng/
concentración. La mayoría de los hipnóticos intravenosos tienen una ml de fentanilo, en la derecha. En teoría, en cualquier punto de esta
relación bastante inclinada entre la concentración y la respuesta. línea se consigue una anestesia de mantenimiento equivalente.
En la recuperación de la anestesia también son fundamen- Cuando se pone fin a la infusión, después de 10 minutos de anestesia,
tales las interacciones farmacodinámicas de los medicamentos. Las la concentración de ambos fármacos disminuye. La reducción de
interacciones hacen que se pueda conseguir el mismo estado de la concentración de propofol y de fentanilo cuando se suspende la
anestesia con diferentes proporciones de dos fármacos. Un modo infusión se puede ver en las líneas ascendentes que salen de los
para elegir la mejor relación es utilizar la combinación que permite distintos puntos de la curva de interacción, y la distancia que lo
la recuperación más rápida. Por ejemplo, cuando se combina un separa del plano inferior representa el tiempo. Si se toman en con-
opioide con un hipnótico, la recuperación de la anestesia depende junto, estas líneas ascendentes representan la «superficie de recupe-
de la concentración del opioide y del hipnótico, de la velocidad de ración». La línea azul que se dibuja en la superficie de recuperación
disminución de ambos fármacos, y del sinergismo relativo entre representa los puntos en los que el modelo de interacción del fenta-
ellos para que se dé la pérdida de respuesta a los estímulos nocivos nilo y el propofol pronostica que se producirá la recuperación.
(es decir, del estado de mantenimiento durante la anestesia) frente En la figura 18-20 se muestra que tras una anestesia de
al sinergismo relativo para la pérdida de consciencia. Aunque la mantenimiento de 10 minutos con 1,8 mg/ml de propofol y 6 ng/ml
evolución en el tiempo de la reducción en la concentración del de fentanilo (extremo derecho de la curva de interacción), se tarda
opioide y del hipnótico se puede describir mediante sus respectivos aproximadamente 12 minutos en lograr que la concentración de
tiempos de disminución de la concentración dependientes del con- ambos fármacos disminuya a niveles necesarios para que se
Figura 18-20 Simulación de la interacción entre el propofol y fentanilo para evitar la respuesta somática durante la incisión de la piel y el tiempo de
recuperación. En el eje x se muestra la concentración de fentanilo, y en el eje y la de propofol. La curva azul en el plano inferior muestra la interacción
requerida entre el propofol y el fentanilo para que se consiga una anestesia adecuada. Cuando finaliza la infusión, la concentración de ambos fármacos
disminuye, como se muestra en el eje z. La curva azul trazada sobre la superficie de recuperación representa el tiempo de recuperación de la anestesia para
la combinación de fentanilo y propofol después de una anestesia de una duración de 15 minutos (A), 60 minutos (B), 300 minutos (C) o 600 minutos (D). La
combinación más adecuada para una recuperación rápida es la de una concentración de propofol de 3,0-3,5 mg/ml combinada con fentanilo 1,5 ng/ml. Si
aumenta la concentración de propofol o de fentanilo, crece el tiempo de recuperación. Además, a mayor duración de la infusión del fármaco, se requiere un
mayor tiempo de recuperación, sobre todo si no se utiliza la combinación más adecuada. (Adaptada de Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E y cols.: Propofol
anesthesia and rational opioid selection: Determination of optimal EC50 - EC95 propofol-opioid concentrations that assure adequate anesthesia and a rapid
return of consciousness. Anesthesiology 87:1549-1562, 1997.)
produzca la recuperación. Sin embargo, si la concentración de man- manteniendo las concentraciones de alfentanilo y sufentanilo por
tenimiento ha sido de 3,5 mg/ml de propofol y 1,5 ng/ml de fenta- encima del rango de la analgesia (es decir, aproximadamente 80 ng/
nilo (zona intermedia de la curva de interacción), se puede esperar ml de alfentanilo y 0,15 ng/ml de sufentanilo) se lograba poco
que la recuperación se produzca 8 minutos después de suspender beneficio, pero se podía esperar que retrasaran la recuperación de
la infusión. Si se observan las curvas para la anestesia de 60, 300 y la anestesia. Una segunda conclusión que se puede obtener de esta
600 minutos con fentanilo y propofol, se puede comprobar que la simulación es que si no se consigue una adecuada anestesia, para
concentración de fentanilo que obtiene la recuperación más rápida evitar que la recuperación sea más prolongada, es preferible aumen-
es de unos 1,0-1,5 ng/ml, a la que corresponde una concentración tar la concentración del hipnótico antes que incrementar la del
de propofol de alrededor de 3,0-3,5 mg/ml, con el fin de conseguir opioide por encima del rango de la analgesia.
una anestesia adecuada. Estos valores son consecuentes con las Esto no se cumple con el remifentanilo, ya que éste tiene unas
observaciones previas de que el mayor beneficio en la reducción de características farmacocinéticas especiales (fig. 18-21). El aclara-
la concentración alveolar mínima se alcanza cuando el opioide se miento del remifentanilo es muy rápido, y esto se traduce en que el
administra a concentraciones dentro del rango de la analgesia, y de fin del efecto de dicho fármaco es muy rápido después de finalizar
que si se supera este rango se consigue un escaso beneficio durante la infusión. En el plano inferior de la figura 18-21 se muestran los
la anestesia. En situaciones similares, Vuyk y cols. demostraron que estados de anestesia equivalente durante el mantenimiento de la

Figura 18-21 Simulación de la interacción entre el propofol y el remifentanilo para evitar la respuesta somática durante la incisión de la piel y el tiempo de
recuperación. Con el remifentanilo, la combinación óptima es propofol a una concentración de 2,5 mg/ml y remifentanilo a una concentración de 5-7 ng/ml.
Llama la atención que el aumento de la duración de la infusión tiene un mínimo impacto en el tiempo de recuperación, aunque se utilice una dosis de
remifentanilo diferente de la óptima. Sin embargo, si se aumenta la dosis de propofol, el tiempo de recuperación se prolonga. (Adaptada de Vuyk J, Mertens
MJ, Olofse E y cols.: Propofol anesthesia and rational opioid selection: Determination of optimal EC50 -EC95 propofol-opioid concentrations that assure adequate
anesthesia and a rapid return of consciousness. Anesthesiology 87:1549-1562, 1997.)
anestesia con un opioide, el remifentanilo y el propofol. Las dosis altas El fin del efecto del isoflurano y del sevoflurano es similar al del
de remifentanilo consiguen una modesta reducción de la dosis de propofol. El fin del efecto del desflurano es ligeramente más rápido que
propofol necesaria para que se produzca una anestesia adecuada. Sin el del propofol. Se pueden extrapolar algunas conclusiones de esta
embargo, las superficies de recuperación muestran que con dosis simulación de la anestesia con propofol/opioides para la anestesia con
altas de remifentanilo, aunque se consigue una reducción modesta anestésicos inhalatorios combinados con opioides. Cuando el fenta-
de la dosis de propofol, se logra una recuperación mucho más rápida nilo, el alfentanilo o el sufentanilo se combinan con un anestésico
de la anestesia. Por ejemplo, se tarda unos 12 minutos en despertar inhalatorio, la recuperación más rápida se obtiene cuando la concen-
a un paciente tras una anestesia de mantenimiento de 600 minutos tración del opioide se mantiene a concentraciones analgésicas equiva-
con 3 mg/ml de propofol y 2,5 ng/ml de remifentanilo (v. fig. 18-21, lentes a una concentración de fentanilo de 1-1,5 ng/ml (tabla 18-5). De
gráfico inferior izquierdo). Si la concentración de remifentanilo se forma concurrente, hay que administrar el anestésico inhalatorio a la
aumenta a 5 ng/ml, la concentración de propofol se puede reducir a mínima concentración necesaria para alcanzar una anestesia ade-
2-2,5 mg/ml, y la recuperación se adelantará y se producirá a los 6 cuada, pero no por debajo de una concentración al final de la espira-
minutos de suspender la infusión. Puede surgir la preocupación de ción de 0,3 de la concentración alveolar mínima, que es el valor de la
que con esta técnica aumente el riesgo de que el enfermo esté cons- CAM necesario para recuperar la consciencia. Si el paciente muestra
ciente, pues la concentración de propofol de 2 mg/ml está por debajo algún signo de que la anestesia no es adecuada, es preferible aumentar
del valor de C50 para despertar26,28. Por tanto, cuando se emplee esta el anestésico inhalatorio, porque retrasará menos el momento del des-
técnica es razonable utilizar un seguimiento intraoperatorio del pertar que si se incrementa la dosis del opioide (con la excepción del
EEG, para asegurar que la anestesia es adecuada. remifentanilo), y es más probable que no se produzca consciencia.
Tabla 18-5 Velocidad de infusión de los opioides para alcanzar adecuada también varía según el tipo de cirugía (p. ej., cirugía super-
la concentración deseada ficial frente a cirugía abdominal superior). Para el final de la cirugía se
necesitan menores niveles de fármaco, por lo que el ajuste requiere de
Concentración Velocidad
una juiciosa disminución progresiva de la velocidad de infusión hacia
plasmática Bolo de infusión
el final de la cirugía para facilitar una recuperación rápida.
Fármaco deseada (ng/ml) (mg/kg) (mg/kg/min)
Si la velocidad de infusión se revela insuficiente para mantener
Fentanilo (baja) 1 3 0,02 una anestesia adecuada, suele ser necesario administrar una dosis de
carga (bolo) y aumentar la velocidad de la infusión para conseguir
Fentanilo (alta) 4 10 0,07
aumentar rápidamente la concentración del fármaco en el plasma
Alfentanilo (baja) 40 20 0,25 (y en la biofase). Algunas intervenciones también requieren concen-
Alfentanilo (alta) 160 80 *
1
traciones mayores del fármaco, en general durante períodos breves
(p. ej., la laringoscopia, la intubación endotraqueal o la incisión
Sufentanilo (baja) 0,15 0,15 0,003 cutánea) (v. fig. 18-3). Por tanto, el esquema de infusión debe adaptarse
Sufentanilo (alta) 0,5 0,5 0,01 para alcanzar concentraciones mayores durante estos breves períodos
de estimulación intensa. Normalmente, con la dosis de carga inicial
*
Remifentanilo (baja) 2 0,5-1 0,06-0,1 se consigue una concentración de fármaco adecuada para la intuba-
Remifentanilo (alta) 10 1-2 *
0,3-0,5 ción endotraqueal, pero para otros procedimientos, como la incisión
*
de la piel, puede ser necesario administrar bolos adicionales.
Administrado como infusión rápida en 1-2 minutos. Los esquemas de infusión, como los de la tabla 18-6, no se
aproximan a la conveniencia y la precisión de uso asociadas a la
administración de un anestésico inhalatorio mediante un vaporiza-
Sistemas de infusión dor calibrado. Sin embargo, se puede conseguir este nivel de precisión
con el uso de los sistemas TCI (como el Diprifusor, que está dispo-
Infusión manual nible comercialmente). Estos dispositivos van más allá de las bombas
que permiten calcular, y constituyen verdaderas bombas «inteligen-
Cuando se administra un anestésico en infusión intravenosa, el tes» que permiten la administración automática del fármaco.
régimen de la infusión se puede controlar por diferentes mecanismos,
que van desde una simple pinza Cair o un dosímetro de flujo (Dial-a-
Flo) hasta una compleja bomba de infusión mediante control de con- Administración automática
centraciones finales. La simplicidad del diseño de los mecanismos no
se correlaciona obligatoriamente con la simplicidad de su uso, lo que La administración automática de fármacos supone que un instru-
ha provocado avances en la tecnología en los sistemas de infusión. mento electrónico o mecánico realiza el ajuste de la dosis, con inde-
Los sistemas de infusión se pueden clasificar como controla- pendencia de la intervención humana (a diferencia de los sistemas
dores o como bombas de desplazamiento positivo. Como su nombre manuales que ya se han explicado). El médico sólo elige el objetivo
indica, los controladores tienen mecanismos que controlan la veloci- deseado (p. ej., la concentración del fármaco y la respuesta clínica).
dad del flujo producido por la gravedad, mientras que las bombas de La forma más simple de administración automática de fármacos es
desplazamiento positivo contienen mecanismos de bombeo activo. la programación de la dosis (ya sea en forma de bolo o de infusión),
Las bombas que más se utilizan para la administración intra- y consiste en programar una infusión (normalmente calculada para
venosa de anestésicos son las bombas jeringa de desplazamiento alcanzar una concentración única en la sangre o en el sitio de efecto),
positivo, que utilizan diversos mecanismos. Son muy precisas y que será ejecutada de forma automática por el microprocesador de
tienen unas características que las hacen apropiadas sobre todo para la bomba71. Los dispositivos preprogramados tienen una utilidad
la administración de anestésicos. Un importante avance ha sido la limitada para la anestesia intravenosa, porque no permiten que el
introducción de sistemas en la bomba que permiten ajustar el peso usuario varíe la concentración deseada72. En general, se pueden
del paciente, la concentración del fármaco y la velocidad de infusión emplear dos métodos para la administración automática de anesté-
en dosis/unidad de peso/unidad de tiempo, y la bomba calcula el sicos: los sistemas controlados por algoritmos (una forma de control
volumen de infusión/unidad de tiempo. Además, estas bombas per- en asa abierta) y los sistemas en asa cerrada.
miten la aplicación de esquemas de infusión por fases (p. ej., el
esquema de dos fases de Wagner)63, lo que permite programar en la Términos y definiciones
bomba una dosis de carga y una velocidad de mantenimiento. Nume- Tanto los sistemas controlados por algoritmo como los sistemas en
rosas bombas jeringa permiten también el reconocimiento automá- asa cerrada necesitan un parámetro objetivo (fig. 18-22)73, que se
tico del tamaño de la jeringa. Otras mejoras adicionales son las define como un parámetro cuantificable (p. ej., la concentración plas-
bibliotecas de diferentes tipos de fármacos, con sugerencias de esque- mática, el porcentaje T1 del electromiograma, o el valor del índice
mas de dosificación y alertas de dosis máximas. Con estos modestos biespectral [BIS]) relacionado con el objetivo clínico (p. ej., el nivel
avances en la tecnología y en el diseño de las bombas, los anestésicos de anestesia, o el bloqueo neuromuscular). Así, el parámetro objetivo
intravenosos se pueden administrar de forma adecuada. es el valor (el objetivo) que el sistema automático tendrá que mante-
En la tabla 18-6 se muestran las recomendaciones para la ner. La señal de retroalimentación es la medida (p. ej., el porcentaje
administración de anestésicos intravenosos mediante las bombas de T1 del electromiograma) o el valor predicho (p. ej., concentración
de infusión convencionales, basadas en modelos integrados far predicha en el sitio de efecto a partir de la simulación farmacociné-
macocinéticos-farmacodinámicos. No obstante, debe ser la res tica) que resulta del proceso de administración automática.
puesta del paciente, mostrando si la anestesia es o no adecuada, la que La administración de fármacos mediante sistemas de infu-
finalmente determine la velocidad de administración del fármaco. Las sión de asa abierta resulta más útil cuando no se puede medir de
personas responden de formas muy variadas a una dosis o concen- una forma fácil la señal de retroalimentación y es necesario el juicio
tración determinada de un fármaco. Por tanto, es esencial ajustarlas clínico para valorar el efecto del fármaco. El modelo es la relación
para conseguir un nivel adecuado de fármaco para cada paciente indi- matemática (p. ej., farmacocinética) entre la dosis y la concentra-
vidual. La concentración necesaria para proporcionar una anestesia ción predicha en el plasma y en el sitio del efecto del fármaco. Por
Tabla 18-6 Esquemas de infusión manual*
Anestesia Sedación o analgesia
Fármaco Dosis de carga (mg/kg) Infusión de mantenimiento (mg/kg/min) Dosis de carga (mg/kg) Infusión de mantenimiento (mg/kg/min)
Alfentanilo 50-150 0,5-3 10-25 0,25-1
Fentanilo 5-15 0,03-0,1 1-3 0,01-0,03
Sufentanilo 0,5-5 0,01-0,05 0,1-0,5 0,005-0,01

†
Remifentanilo 0,5-1,0 0,1-0,4 0,025-0,1

Ketamina 1.500-2.500 25-75 500-1.000 10-20
Propofol 1.000-2.000 50-150 250-1.000 10-50
Midazolam 50-150 0,25-1,5 25-100 0,25-1
Metohexital 1.500-2.500 50-150 250-1.000 10-50

‡
Dexmedetomidina 0,5-1 en 10 min 0,2-0,7
*
Después de la dosis de carga, se debe utilizar una velocidad de infusión más rápida para compensar la redistribución y después ajustarla a la velocidad de infusión más
lenta, que mantendrá la anestesia o la sedación adecuadas. Cuando se utilizan opioides como parte de una técnica de anestesia nitroso-opioides para cirugía cardíaca, se
utiliza el esquema de dosificación que aparece en el listado de anestesia. Cuando se combina el opioide como parte de una anestesia balanceada, es necesaria la dosifica-
ción que aparece en el listado de analgesia.
†
Para la analgesia o durante la sedación, no se debe administrar una dosis inicial de carga de remifentanilo debido a que su rápido inicio de acción puede producir apnea
o rigidez muscular.
tanto, la fiabilidad de cualquier modelo de sistema de control plasmática constante de un fármaco administrado por vía intrave-
depende de lo bien que el modelo represente el proceso que estamos nosa, cuya cinética se ajustaba a un modelo bicompartimental. Este
controlando. En un sistema de asa abierta, el clínico va aprendiendo régimen se conoce como el «esquema BET» (v. fig. 18-4) y consiste
acerca del comportamiento del paciente y adapta la administración en un bolo inicial de CTV1, una infusión a una velocidad de CTClS
del fármaco a las necesidades individuales del paciente. para reemplazar el fármaco eliminado del cuerpo, y una infusión
En un sistema de infusión de asa cerrada con control «adapta- exponencialmente decreciente a una velocidad determinada por la
tivo», es el propio sistema el que mide el efecto del fármaco y ajusta el ecuación 14 para reemplazar el fármaco que se transfiere a los tejidos
modelo interno para representar de una mejor forma al paciente con- periféricos. En la sección sobre diseño de regímenes de dosis que se
creto. Las señales de asa cerrada requieren mediciones precisas de los ha visto en párrafos anteriores se demostró que la porción del bolo,
objetivos. Por ejemplo, un sistema de asa cerrada de control de la calculada como CTV1, quizá no sea adecuada para alcanzar la con-
presión arterial con nitroprusiato sódico tendrá un esquema de dosi- centración deseada en el sitio de efecto. Desde el punto de vista
ficación esperado que probablemente será bastante conservador para matemático, la porción «ET» del esquema BET es idéntica a la velo-
evitar que se produzca una hipotensión profunda. Conforme el sistema cidad de infusión de mantenimiento exponencialmente decreciente
va aprendiendo la sensibilidad individual del paciente, ajustará la dosi- que se ha visto en la citada sección «Diseño de regímenes de dosis».
ficación del nitroprusiato sódico a la sensibilidad de dicho paciente, La administración precisa de estos complejos regímenes de dosis
adaptando el modelo farmacocinético/farmacodinámico interno para necesita que la velocidad de infusión cambie continuamente a lo
que pueda alcanzar de la mejor manera el objetivo clínico. En anestesia, largo del tiempo, hasta que se alcanza el equilibrio estacionario.
los sistemas de asa cerrada han utilizado normalmente alguna señal Más de una década después de la publicación del ya clásico
derivada del EEG como base del control de asa cerrada adaptativo. artículo de Kruger-Thiemer, Schwilden y cols.2,75,76 conectaron un
microprocesador a una bomba de infusión y demostraron la apli-
Sistemas de infusión mediante control cación clínica del esquema de infusión BET. Desde entonces,
de concentraciones finales muchos grupos han implantado el algoritmo BET o modificaciones
Sistemas del mismo a microprocesadores conectados a bombas de infusión.
Kruger-Thiemer74 describió, en 1968, el régimen de infusión nece- Dichos algoritmos se basan en la misma ecuación poliexponencial
sario para, en teoría, alcanzar pronto y mantener una concentración o modelo compartimental antes descrito, y calculan la velocidad de
infusión que en teoría es necesaria para conseguir la concentración
plasmática deseada o de fármaco en el sitio de efecto. Cuando se
utilizan estos algoritmos, hay que tener en cuenta las limitaciones

físicas del sistema. Por ejemplo, la velocidad de infusión tiene que
ser positiva o cero. Además, algunas bombas tienen una precisión
y una seguridad limitadas que reducen la precisión de la infusión.
A pesar de las pequeñas modificaciones que han utilizado
diferentes investigadores en el uso de los sistemas de infusión con-
trolados por algoritmos farmacocinéticos, todos ellos son similares
desde una perspectiva conceptual. Todos están formados por un
microprocesador conectado a una bomba de infusión, como se
muestra en la figura 18-23. El microprocesador ejecuta un pro-
grama que incorpora el modelo farmacocinético. Cuando utiliza el
dispositivo, el anestesiólogo introduce una concentración plasmá-
Figura 18-22 Componentes de un sistema de administración automática de tica deseada, o de fármaco en el sitio de efecto (fig. 18-24). Esta
fármacos típico. concentración objetivo se basa en el conocimiento de la relación
farmacocinético interno basándose en el informe del fármaco que

ha sido administrado. El ciclo se completa cuando el ordenador
calcula la velocidad de infusión necesaria durante el siguiente
intervalo para alcanzar la concentración deseada y transmite esta
velocidad a la bomba de infusión. Al mismo tiempo, el ordenador
ofrece al anestesiólogo información sobre el estado del modelo, el
estado de la bomba, cualquier problema con la bomba, el tiempo
previsto en el que se elimina el fármaco del paciente, la cantidad
total de fármaco administrado, la velocidad de infusión en el
momento actual y cualquier otra información que pueda ser útil
para el cuidado del paciente.
Como consecuencia de la creciente popularidad de la anes-
tesia intravenosa y de las técnicas de infusión continua, lo razona-
ble de la administración de fármacos según su farmacocinética y
los prometedores resultados obtenidos con la administración auto-
mática de distintos fármacos por diferentes grupos de investigado-
res de todo el mundo, la infusión de propofol mediante un sistema
Figura 18-23 Sistema CACI utilizado en el Duke University Medical Center. controlado por algoritmo farmacocinético está disponible en todo
El CACI está formado por un ordenador portátil que se conecta el mundo, excepto en Estados Unidos77. Este sistema se compone
electrónicamente a una bomba de infusión. A través del teclado se introduce de una bomba disponible comercialmente y del software que pro-
la concentración del fármaco deseada, en el plasma o en el sitio de efecto. porciona el algoritmo de control.
Hoy en día diversas compañías proporcionan bombas de
farmacocinética y farmacodinámica del medicamento, y del efecto TCI que permiten a los usuarios utilizar distintos fármacos en
deseado, así como en la respuesta individual de cada paciente. diferentes grupos de pacientes. El dispositivo tiene programados
A intervalos de tiempo frecuentes (p. ej., cada 9-15 segundos), el parámetros farmacocinéticos de varios fármacos, y la capacidad de
programa compara la concentración deseada del fármaco con la identificar la concentración del fármaco en el sitio de efecto. Estos
predicción de la concentración en el plasma o de la concentración dispositivos se adaptan a la necesidad, en anestesia, de ajustar las
de fármaco en el sitio de efecto, que se calcula mediante una simu- dosis de forma rápida. El usuario selecciona el fármaco que va a
lación en tiempo real del modelo farmacocinético del fármaco que infundirse; introduce la información del paciente, como el peso, la
se está utilizando. El ordenador calcula la velocidad de infusión edad y el sexo, y se asegura de que la infusión está preparada para
necesaria para alcanzar la concentración deseada y la transmite a una determinada concentración del fármaco. El usuario selecciona
la bomba, después de ajustar la velocidad a las características físicas la concentración deseada durante la anestesia de idéntica manera a
de la misma. La bomba administra el fármaco al paciente a la como se ajusta la concentración inspirada de un anestésico
velocidad deseada. inhalatorio.
A cada paso, el ordenador confirma que la bomba ha admi- Los modelos farmacocinéticos se pueden incorporar en una
nistrado el fármaco tal y como se le ha ordenado, y confirma que generación futura de terminales de anestesia, que podrían contro-
no hay ningún informe de error en la bomba de infusión (p. ej., lar muchos tipos diferentes de bombas de infusión y proporcionar
aire en la vía o falta de fármaco). El ordenador calcula lo que ha una plataforma común para conseguir un ajuste preciso de los
hecho la bomba durante el intervalo previo, y actualiza el modelo anestésicos intravenosos según la concentración.
Figura 18-24 Representación esquemática de un sistema de infusión controlado por algoritmo farmacocinético. El médico introduce la concentración
deseada, plasmática o en la biofase (Cpd). Un sistema de infusión controlado por algoritmo emplea un algoritmo farmacocinético para el fármaco que se va a
infundir con el fin de determinar la velocidad de infusión necesaria para el próximo intervalo de infusión (p. ej., 9-15 segundos). El sistema de infusión
administra el fármaco al paciente, y la velocidad de infusión se introduce en un simulador del algoritmo farmacocinético para calcular la concentración del
plasma que se predice en ese momento (Cpp). La variable calculada en la simulación se introduce en el algoritmo de infusión, y éste calculará la velocidad de
infusión necesaria para los próximos 9-15 segundos para conseguir la concentración deseada. En función de la respuesta del paciente, monitorizada o prevista,
y el conocimiento de la concentración plasmática del fármaco terapéutica (p. ej., la Cp50) y la Cpp, el médico puede ajustar la Cpd según sea necesario.
Figura 18-25 Principales puntos

en los que se puede producir
error en los sistemas de infusión
controlados por algoritmo. En un
sistema comercial, las funciones
del ordenador están incorporadas
en el propio sistema.

Evaluación de la administración de fármacos está lograr la concentración plasmática deseada, producir el efecto
mediante control de las concentraciones finales deseado del fármaco y conseguir una evolución en el tiempo ade-
Para utilizar los sistemas de administración de fármacos mediante cuada del efecto del fármaco. Durante la última década, los inves-
control de concentraciones finales en anestesia hay que evaluar su tigadores han estudiado cada uno de estos objetivos y han mejorado
precisión, definida como la diferencia entre la concentración que el rendimiento de los sistemas automáticos de administración de
se predice y la que se mide, y los resultados en los pacientes en los fármacos de acuerdo con ellos.
que se ha utilizado la administración automática de fármacos. Las La capacidad de un sistema de administración automática de
fuentes de la falta de precisión en los sistemas controlados por fármacos de alcanzar pronto una concentración seleccionada y
algoritmos farmacocinéticos pueden estar en el software, en el mantenerla es una medida lógica de cómo funciona ese tipo de
hardware y en la variabilidad farmacocinética (fig. 18-25). dispositivo. La diferencia entre la concentración medida y la deseada
La falta de precisión del software es consecuencia de un uso se puede expresar de varias formas. La más simple es por medio de
matemático incorrecto del modelo farmacocinético. Las simulacio- una representación gráfica de la concentración deseada y la concen-
nes por ordenador se pueden utilizar para probar la velocidad de tración medida de cada una de las muestras de cada paciente
infusión calculada por el software, de modo que los errores del (fig. 18-26), o la representación gráfica xy de la concentración
mismo son bastante fáciles de identificar y corregir78. La adminis- medida frente a la deseada, y observar cómo se separan de la línea
tración de fármacos con una bomba de infusión es muy precisa de identidad (fig. 18-27)58. La principal preocupación radica en
gracias a la tecnología de las bombas jeringa, por lo que contribuye cuánto se aleja la concentración medida de la que se predice, y esto
poco a la falta de precisión de estos dispositivos. La principal causa se describe a menudo como error de funcionamiento, que es la
de falta de precisión es la variabilidad biológica, que proviene de diferencia entre la concentración medida y la deseada como un
dos aspectos: 1) el modelo farmacocinético siempre es erróneo y porcentaje de la concentración deseada (es decir, [medida –
2) los parámetros farmacocinéticos del paciente nunca son los deseada]/deseada × 100%)80. El valor de la mediana del error de
programados en el modelo. El modelo farmacocinético siempre es funcionamiento para un paciente o población se describe como
erróneo porque los pacientes son mucho más complejos de lo que mediana del error de funcionamiento (MEF) y representa el prome-
implica un simple modelo compartimental, de ahí que ningún dio de cuánto está el sistema por encima o por debajo de lo deseado.
modelo pueda predecir de forma exacta la concentración, aunque La mediana del error absoluto de funcionamiento (MEAF) es la
se conocieran con una exactitud absoluta los parámetros farmaco- mediana del valor absoluto de todos los errores de funcionamiento.
cinéticos de la persona. Sin embargo, aunque el modelo farma Con frecuencia, la MEAF se utiliza como una medida de la falta de
cocinético reflejara en realidad la biología subyacente, los paráme precisión de un dispositivo de administración automática de fárma-
tros del modelo serían los medios de la población y no los de cada cos. Una MEAF de cero significa que el funcionamiento es perfecto,
paciente. Incluso si los parámetros se modificaran para reflejar la y una MEAF del 20% supone que la mitad de las concentraciones
influencia de los factores demográficos como la edad, el sexo, plasmáticas estarán dentro del rango del 20% de la deseada, y la
la hipovolemia y la administración conjunta de otros fármacos, mitad lo estará fuera del mismo. Otra forma de valorar la precisión
serían diferentes de los parámetros farmacocinéticos reales de la es si el sistema mantiene concentraciones deseadas estables, que se
persona. Por tanto, la variabilidad biológica impide que se alcance mide como la variabilidad del sistema. Varvel y cols.80 pidieron a un
de forma precisa la concentración deseada cuando se utilizan dis- grupo de médicos que evaluaran el funcionamiento de algunos
positivos automáticos para la administración de fármacos. Hay que sistemas de administración automática de fármacos, y demostraron
ser conscientes de que siempre existe variabilidad biológica, con que la MEAF era el parámetro que mejor predecía si el sistema
independencia del fármaco que se administra; y que esta variabili- funcionaba bien, según el juicio de médicos experimentados.
dad biológica influye en todos los métodos de administración de Como ya se ha dicho, no es razonable esperar que todos los
fármacos. En efecto, la variabilidad de los dispositivos de TCI errores de funcionamiento sean cero. Sin embargo, sí es deseable
siempre será menor que la variabilidad que se observa tras la inyec que los errores positivos y negativos se compensen entre sí, de
ción de un único bolo79. modo que la MEF del dispositivo automático de administración de
fármacos fuera el 0%. La MEF no muestra el rango de errores
Optimización de la administración de fármacos de funcionamiento (porque los errores positivos y negativos se
mediante control de las concentraciones finales compensan entre sí), pero indica si la concentración plasmática
El rendimiento de la administración de fármacos mediante control obtenida con el dispositivo tiende a estar por encima de la concen-
de las concentraciones finales se tiene que entender según las tración deseada (MEF positiva) o por debajo de la misma (MEF
expectativas terapéuticas del médico. Entre los posibles objetivos negativa).
Figura 18-26 Representación gráfica individual de la concentración plasmática de fentanilo deseada (línea continua) y de la concentración medida (puntos)
en cuatro pacientes distintos.
Muchos grupos de trabajo han evaluado la precisión de una

gran diversidad de sistemas farmacocinéticos para prácticamente
todos los analgésicos intravenosos e hipnóticos23,58,71,81-88. Sobre la
base de muchos de estos estudios, el rendimiento esperado de estos
dispositivos, en el mejor de los casos, tiende a ser del 20% al 30% de
la MEAF. La farmacocinética que más se ha estudiado es la del pro-
pofol. Coetzee y cols.87 estudiaron la precisión de tres conjuntos de
parámetros y encontraron que los que habían utilizado Marsh y cols.88
y Tackley y cols.89 eran los más precisos para los pacientes adultos
(fig. 18-28). Para demostrar el efecto de estos tres conjuntos de pará-
metros farmacocinéticos en la dosis de propofol, en la figura 18-29
se representa la velocidad de infusión necesaria para producir una
serie de concentraciones deseadas. El grupo de parámetros farmaco-
cinéticos que usó Marsh es el que se incluye en el software del Dipri-
fusor. En el caso de los niños, se ha conseguido una mayor precisión81,
quizá debido a su menor variabilidad farmacocinética, pues no tienen
enfermedades crónicas y poseen una distribución más parecida de
peso para una determinada edad (a diferencia de los adultos).
Hay muchos grupos de parámetros farmacocinéticos utili-
zados para cada uno de los fármacos que se usan en anestesia. Los
parámetros farmacocinéticos de cada grupo pueden variar de
forma considerable, dependiendo de algunos factores, como el tipo
de administración del fármaco (p. ej., bolo frente a infusión), la
duración de la toma de muestras, el lugar donde se toma la muestra
Figura 18-27 Representación gráfica de las concentraciones medidas frente a
(arteria frente a vena), la sensibilidad de la prueba y la evaluación
las predichas de fentanilo administrado mediante un CACI en 24 pacientes. La de las covariables de la población para determinar los parámetros
línea continua representa la línea de identidad; es decir, la línea en la que la del modelo. Las implicaciones de estas diferencias no son siempre
concentración deseada es igual a la medida. La línea discontinua representa la obvias, y hay que probar el grupo de parámetros para establecer si
desviación de ± 30%. éstos logran una precisión adecuada cuando se emplean en la
Con el objetivo de mejorar el funcionamiento de los sistemas
de infusión controlados por algoritmo farmacocinético, Shafer y
cols.85 recalcularon los parámetros farmacocinéticos más adecua-
dos del fentanilo directamente a partir de las concentraciones que
se habían obtenido cuando éste se administraba mediante un
sistema de infusión controlado por algoritmo farmacocinético que
utilizaba la farmacocinética de McLean y Hug90. En la figura 18-30C
se muestran los errores de funcionamiento a lo largo del tiempo
para la farmacocinética óptima del fentanilo estimada para una
población de pacientes (comparado con los de McLean y Hug90 y
los de Scott y cols.30 en el mismo grupo de pacientes). El grupo de

parámetros farmacocinéticos óptimo tiene un error residual
mediano del 21% cuando se mide de forma retrospectiva en el
mismo grupo de enfermos. Este error representa el límite que
impone la variabilidad farmacocinética en el funcionamiento de
cualquier grupo de parámetros para el fentanilo, para calcular la
dosis en una población de adultos. En otras palabras, es poco pro-
bable que ningún grupo de parámetros farmacocinéticos del fen-
tanilo consiga una MEAF inferior al 21%.
Marsh y cols.88 utilizaron el mismo abordaje para optimizar
el funcionamiento de un sistema de infusión controlado por algo-
ritmo farmacocinético para la administración de propofol a niños.
En un principio usaron un conjunto de parámetros farmacociné-
ticos obtenido de pacientes adultos y obtuvieron una MEAF del
25% y una MEF del –18,5%. Más tarde, obtuvieron una nueva
farmacocinética de propofol para los niños y demostraron de
forma prospectiva que habían logrado reducir la MEAF al 16% con
una variabilidad de menos del 3%. Este funcionamiento es muy
preciso para un sistema de infusión controlado por algoritmo.
Ginsberg y cols.91 obtuvieron un conjunto de parámetros farmaco-
cinéticos del fentanilo para niños, y Fiset y cols.92 para el alfenta-
nilo. Muchos estudios han demostrado que los parámetros
farmacocinéticos varían en determinados grupos de pacientes. Por
ejemplo, los parámetros farmacocinéticos del propofol para pacien-
tes sometidos a cirugía a corazón abierto son distintos de los ya
mostrados para la población general. Estos parámetros farmacoci-
néticos para el fentanilo también son diferentes durante la circula-
ción extracorpórea (CEC) y tras la CEC93. De igual forma, el
modelo farmacocinético de Marsh no tiene un funcionamiento
correcto en los pacientes sometidos a trasplante hepático94.
Figura 18-28 Evaluación de tres grupos de parámetros farmacocinéticos El interés se ha centrado recientemente en qué otros factores
para el propofol. La representación gráfica es la razón entre la concentración pueden ser responsables de la variación en los parámetros farma-
medida y la predicha para muestras obtenidas durante la administración de
propofol con un sistema de infusión mediante control de las concentraciones
finales programado con los parámetros farmacocinéticos descritos por Dyck,
Marsh o Tackley (n = 10 por grupo). Una razón de 1 significa que la
concentración medida es igual que la predicha. Los parámetros
farmacocinéticos de Dyck tienen un sesgo constantemente positivo.
clínica. Por ejemplo, como se muestra en la figura 18-30A-C85, la

exactitud de la cantidad de fentanilo administrado según el modelo
farmacocinético de Scott y Stanski30 es mucho mejor que el admi-
nistrado según el modelo farmacocinético presentado por McClain

y Hug90. Glass y cols.58 estudiaron el funcionamiento de un dispo-
sitivo de infusión controlado por algoritmo farmacocinético utili-
zando el mismo fentanilo farmacocinético descrito por McClain y
Hug90. Demostraron que había una MEAF del 21% y una MEF
de + 4% (es decir, un funcionamiento casi completamente sin
sesgos), un funcionamiento mucho mejor que el que demostraron
Shafer y cols.85 para el mismo grupo farmacocinético. Esto se
explica por las diferencias existentes en la metodología de los estu-
dios, tales como si la muestra ha sido arterial o venosa, si la toma
de muestras ha sido muy rápida tras cambios en la concentración Figura 18-29 Velocidades de infusión (ml/h) calculadas para alcanzar una
objetivo o únicamente cuando se ha conseguido un estado seu- concentración de propofol de 4 (10 min), 3 (10 min), 4 (20 min) y 2 mg/ml
doestacionario, y un grupo de pacientes diferentes (cardíacos (20 min), calculados con los tres conjuntos de parámetros farmacocinéticos
frente a no cardíacos). de Dyck, Marsh y Tackley.
Figura 18-30 Error de funcionamiento a lo largo del tiempo para el

fentanilo cuando se utiliza el entorno farmacocinético descrito por
McClain y Hug (A), Scott y Stanski (B) y un grupo de parámetros
derivados de estas observaciones (C). (De Shafer SL, Varvel SL, Aziz N
y cols.: The pharmacokinetics of fentanyl administered by computer
controlled infusion pump. Anesthesiology 73:1091-1102, 1990.)
cocinéticos, con el objetivo de reducir la variabilidad y aumentar metros farmacocinéticos. Con el uso de un modelo de propofol en
la precisión de los sistemas de administración de fármacos mediante seudoequilibrio estacionario, la hemorragia compensada aumen-
el control de las concentraciones finales. Entre estos factores están taba la concentración de propofol sólo en un 20%; pero, cuando se
la edad, el sexo, la presencia de shock hemorrágico y la administra- inducía un shock no compensado, la concentración de propofol
ción de otros fármacos. Numerosos estudios han investigado el aumentaba un 375%97. Al usar un modelo sin equilibrio estaciona-
efecto que tiene la edad (tanto en jóvenes como en ancianos) en rio, Egan y cols. hallaron que el shock hemorrágico reduce los
los parámetros farmacocinéticos. Para el propofol y el fentanilo, un volúmenes de aclaramiento central y de compartimento central del
grupo de parámetros farmacocinéticos de adultos se ajusta mal a fentanilo98 y del remifentanilo99, y como consecuencia había una
los niños, por lo que el uso de parámetros específicos para la edad mayor concentración de fentanilo en animales con shock. Los
mejoraría la precisión88,91. Aunque se sabe que los parámetros far- investigadores también se han centrado en el impacto que tiene la
macocinéticos se modifican en los ancianos, no se ha establecido administración simultánea de otro fármaco, en especial de otro
si estos cambios son lo suficientemente distintos para influir en la anestésico. El propofol, el midazolam y el etomidato han mostrado
precisión de los parámetros de los adultos que se utilizan en los en estudios in vitro que reducen el aclaramiento de los opioides
TCI. Los estudios del efecto del sexo en la farmacocinética han debido a una interacción con el sistema del citocromo P450. Por
arrojado resultados variables. Vuyk y cols. probaron hace poco que otro lado, muchos estudios han revelado que el alfentanilo puede
para el propofol, en los ancianos el sexo influía en los parámetros alterar los parámetros farmacocinéticos del propofol100-102. El meca-
farmacocinéticos95. En un análisis farmacocinético de varias bases nismo exacto por el que se produce esta alteración no está claro. Es
de datos de propofol, Schuttler halló que el género no constituía poco probable que esté relacionado con una interacción con el
una covariable significativa96. De igual forma, no hay datos que sistema del citocromo P450, puesto que la farmacocinética del pro-
indiquen claramente que el género tenga un efecto significativo pofol está limitada por el flujo sanguíneo hepático y, por tanto, es
sobre los parámetros farmacocinéticos de los opioides. Muchos poco probable que se afecte por una modesta alteración de la capa-
autores han estudiado el efecto del shock hemorrágico en los pará- cidad metabólica del hígado. Las diferencias pueden deberse a la
alteración en el gasto cardíaco o a la reducción en el flujo sanguíneo se obtendría en el curso de una intervención breve. En la figura
hepático. A diferencia del alfentanilo, el remifentanilo, a concentra- 18-31B se presenta la concentración de fentanilo en el sitio de efecto
ciones de 0-4 ng/ml, no altera la farmacocinética del propofol103. Sin para el mismo anestésico que se mostró en la figura 18-31A. Aunque
embargo, éste disminuye el volumen central de distribución y el la bomba logre las mismas concentraciones de la figura 18-31A (es
aclaramiento por distribución del remifentanilo en un 41% y decir, tenga un funcionamiento perfecto), el retraso entre la con-
el aclaramiento de eliminación en un 15%. Resulta interesante que centración en el plasma y el sitio de efecto del fármaco producirá,
en un estudio en el que se administró propofol a pacientes en en el mejor de los casos, una respuesta muy diferida debido a la
estado crítico, las dos covariables que mejor describían la farmaco- dilación en el equilibrio entre ambos espacios. Algunos sistemas de
cinética del aclaramiento terminal en estos pacientes fueron la infusión controlados por algoritmo farmacocinético de forma
temperatura y la concentración de triglicéridos en el suero104. No simultánea exponen la concentración en el plasma y en el sitio de
todos los factores que han demostrado que alteran los parámetros efecto. Con estos dispositivos, el médico puede utilizar la concen-

farmacocinéticos han sido asociados a cambios en los resultados o tración en el sitio de efecto, y no la del plasma, para conseguir un
la utilidad de los TCI. Sin embargo, algunos sí lo han sido y, en control más preciso del efecto del fármaco.
principio, para cada uno de los fármacos más usados en anestesia Si se utiliza la concentración en el sitio de efecto, se alcanza
es conveniente adaptar los parámetros farmacocinéticos al entorno una concentración del fármaco excesiva en el plasma. La ke0 que se
clínico, de modo que aumente la precisión de la infusión mediante utiliza para calcular la concentración en el sitio de efecto para los
el control de las concentraciones finales. Incumbe a los usuarios anestésicos intravenosos deriva de las medidas indirectas de dicho
saber qué parámetro farmacocinético se está utilizando en su efecto (es decir, del EEG). Por tanto, cuando se utilicen TCI habrá
sistema TCI y la razonabilidad de ese parámetro a la hora de pro- que emplear la concentración en el sitio de efecto que mediante el
porcionar suficiente precisión para la aplicación clínica en cada valor de la ke0 ha demostrado producir el efecto deseado. Glass y
paciente particular en el que se está utilizando. cols.107 y Struys y cols.108 han realizado estudios similares en los que
No sólo existe una considerable variabilidad interindividual, usaron concentraciones de propofol en el plasma o en el sitio de
sino también una variabilidad intraindividual significativa. Hill y efecto, y observaron el momento en el que se producía la pérdida
cols.105 estudiaron a voluntarios para obtener la farmacocinética de de consciencia y la concentración en el plasma y en el sitio de
cada persona para la morfina y el alfentanilo. Estos investigadores efecto. En ambos estudios, con independencia de que se empleara
utilizaron los valores farmacocinéticos de cada voluntario para la concentración en el sitio de efecto o en el plasma, la pérdida de
controlar el sistema de infusión controlado por algoritmo farma-
cocinético. Con esta técnica de farmacocinética personalizada se
redujo el error medio justo por debajo del 20%. Parece que los
estudios que determinan la farmacocinética de una persona para
infundirle ese fármaco consiguen un sesgo y una MEAF similares
a los que se ven cuando se usa un parámetro farmacocinético
adecuado que se ha obtenido de la población general. Estos datos
indican que aunque es deseable encontrar parámetros farmacoci-
néticos muy específicos, esto no aumenta necesariamente la preci-
sión global. También demuestran que la variabilidad biológica
impide que con los TCI se obtenga un error inferior al 20%.
Es poco probable que tengamos la oportunidad de realizar
estudios farmacocinéticos en los pacientes durante el procedimiento
anestésico. Sin embargo, la probabilidad bayesiana es una técnica
estadística con la que se pueden incorporar algunas determinaciones
de la concentración plasmática de una persona en los parámetros
farmacocinéticos para mejorar el uso de un sistema de infusión
controlado por algoritmo farmacocinético. Maitre y Stanski106 pro-
baron que en teoría se produciría una mejora en estos sistemas si se
utilizaba una probabilidad bayesiana para el alfentanilo. En dicho
estudio, Maitre y Stanski demostraron que una sola determinación
de la concentración plasmática de alfentanilo podría potencialmente
reducir la falta de precisión a la mitad, a un error medio de funcio-
namiento del 14%. Por desgracia, no se dispone de una prueba
rápida para medir los fármacos intravenosos usados en anestesia. Sin
embargo, sí existe una prueba rápida para la lidocaína, y un sistema

de infusión controlado por algoritmo farmacocinético (STANPUMP,
desarrollado por Shafer y Maitre en Stanford y disponible en http://
anesthesia.standford.edu/pkpd), que lleva a cabo una probabilidad
bayesiana en tiempo real con los niveles de lidocaína medidos, y que
se puede emplear en las unidades de cuidados coronarios.
En ausencia de pruebas rápidas para los anestésicos, el Figura 18-31 A, Simulación de la concentración de fentanilo a lo largo del
método más evidente para disminuir la variabilidad es observar el tiempo para un procedimiento anestésico breve, que muestra un rápido aumento
efecto del fármaco y ajustar la concentración deseada en función y descenso, y revela que con los TCI se puede hacer un ajuste preciso de la dosis.
B, Concentraciones en el sitio de efecto para el mismo procedimiento anestésico
del nivel de efecto del fármaco que se pretenda lograr17,18. Como se
que muestra que el ajuste preciso en las concentraciones plasmáticas no traduce
ha explicado en la sección «Consideraciones farmacodinámicas», si necesariamente un control preciso en el sitio de efecto del fármaco. (Adaptada
se conoce la constante de velocidad ke0 es posible calcular la con- de Shafer SL, Gregg K: Algorithms to rapidly achieve and maintain stable drug
centración en el sitio de efecto del fármaco. En la figura 18-31 se concentrations at the site of drug effect with a computer controlled infusion
muestra la concentración plasmática de fentanilo que, teóricamente, pump. J Pharmacokinet Biopharm 20:147-169, 1992.)
consciencia se producía cuando se alcanzaba la concentración tración de bolos intermitentes de alfentanilo. La administración
apropiada en el sitio de efecto para la pérdida de consciencia y, por automática producía menos episodios de rigidez muscular, hipoten-
tanto, se confirmaba el concepto. Durante estos estudios se hicieron sión y bradicardia durante la inducción. La administración automá-
otras dos observaciones esenciales. Primero, que la hemodinámica tica durante el mantenimiento causaba menos incidentes en la
no era diferente si se utilizaba el plasma o el sitio de efecto, si bien respuesta hemodinámica y conseguía que durante un mayor porcen-
se lograban concentraciones plasmáticas más altas en el grupo del taje del tiempo de la anestesia, la presión arterial y la frecuencia
sitio de efecto. Este hallazgo implica que, al menos para el propofol, cardíaca estuvieran en el rango del 15% del valor deseado. La recu-
la evolución en el tiempo del efecto hemodinámico es similar (o peración después de administrar el fármaco por medio de una infu-
más prolongada)109 a la del efecto anestésico. Una segunda obser- sión mediante control de concentraciones finales estaba asociada al
vación indica que la ke0 depende en gran medida del entorno far- menor uso de naloxona para conseguir una ventilación adecuada.
macocinético del que se ha obtenido110. No se puede conseguir el La infusión de fentanilo controlada por algoritmo farmaco-
valor de la ke0 de un entorno farmacocinético para luego utilizarlo cinético durante la cirugía cardíaca obtenía un mejor control
en otro entorno farmacocinético. Como algunos parámetros demo- hemodinámico, disminuía la necesidad de fármacos adicionales y
gráficos pueden alterar la farmacocinética, también pueden cambiar producía menos episodios de hipotensión o hipertensión que si el
la ke0. Por tanto, es conveniente utilizar la ke0 que mejor se adapte fármaco se administraba en forma de bolos86. Un pequeño estudio
a nuestra situación clínica. Una prueba ideal para saber si es mejor que comparaba la administración manual de alfentanilo con la
como objetivo la concentración plasmática o la del sitio de efecto administración por medio de un sistema de infusión controlado
es comparar su uso en un sistema de asa cerrada en el que se utiliza por algoritmo farmacocinético no mostró la presencia de diferen-
una medida de efecto (p. ej., el BIS) como objeto de control. cias significativas durante el mantenimiento ni durante la recupe-
Absalom y Kenny, en un pequeño estudio con 10 pacientes por ración112. Theil y cols.113 hicieron un estudio doble ciego en el que
grupo, mostraron que se producía cierta mejoría en el manteni- compararon la administración manual de fentanilo y midazolam
miento del BIS deseado (medido como MEF, MEAF y variabilidad) con la infusión controlada por algoritmo farmacocinético de
y que, además, los tiempos de inducción eran significativamente ambos anestésicos en un pequeño grupo de pacientes sometidos a
más cortos cuando se utilizaba el modelo farmacocinético para el cirugía cardíaca. Los dos sistemas fueron ajustados al mismo
sitio de efecto en vez del modelo para el plasma111. tiempo (uno contenía placebo), con el objetivo de mantener las
En resumen, los sistemas de administración automática de constantes hemodinámicas dentro del rango del 20% de los valores
fármacos son capaces de alcanzar y mantener las concentraciones basales. Ambos sistemas mostraron la misma eficacia a la hora de
plasmáticas deseadas con un error medio esperable en torno al conseguir el control hemodinámico que requería el protocolo. La
20-30% con respecto al deseado. Aunque el análisis farmacocinético diferencia más significativa entre estos dos modos de administra-
tras la administración automática de fármacos consigue una reduc- ción fue la gran variabilidad de la concentración plasmática del
ción en la mediana del error y lo sitúa cerca del 20% en los adultos fármaco en el grupo manual. Este hallazgo sugiere que la infusión
(posiblemente más bajo en el caso de los niños), la variabilidad controlada por algoritmo farmacocinético mantiene a los pacientes
biológica constituye un impedimento para la precisión de estos sis- dentro de un rango terapéutico más estrecho.
temas. Se puede alcanzar una mayor precisión si se usa retroalimen- Muchos estudios comparativos han utilizado el TCI comer-
tación bayesiana, con pruebas intraoperatorias rápidas, pero dicha cialmente disponible para el propofol. Struys y cols.114 (N = 90),
técnica no está disponible para los fármacos intravenosos que se Russel y cols.115 (N = 160) y Servin116, en un estudio multicéntrico
utilizan en la anestesia. Existe una dilación en el equilibrio entre el de gran tamaño (N = 562), hallaron pequeñas diferencias cuando
plasma y el sitio de efecto, de modo que puede que no esté justificado comparaban la infusión manual de propofol con la administración
centrarse mucho en las concentraciones plasmáticas. En su lugar, si mediante control de concentraciones finales. Resulta interesante
se aumenta el conocimiento sobre las características farmacocinéti- que en el grupo de infusión mediante control de concentraciones
cas y farmacodinámicas de un determinado paciente, y se ajusta el finales, la velocidad de infusión de mantenimiento tendía a ser
efecto del fármaco que se puede medir con facilidad, se consigue mayor y se asociaba a una menor incidencia de movimientos del
optimizar el uso de los sistemas de administración automática de paciente. Tanto Servin como Russel y cols. notaron que los aneste-
fármacos para las necesidades clínicas de un paciente determinado. sistas preferían utilizar el sistema TCI, aunque fuera la primera vez
que usaban este sistema. Por el contrario, cuando el propofol admi-
Resultados nistrado con una infusión mediante control de concentraciones
Evaluar los resultados obtenidos con los TCI es más complicado que finales y de forma manual se ajustaba a los valores de un índice
evaluar la precisión, ya que es difícil medir de manera exacta los biespectral (BIS) deseado, no se observaban diferencias entre los
resultados en el paciente. Los procedimientos anestésicos actuales dos grupos117. La administración manual y la infusión mediante
producen muy poca morbilidad, por lo que los resultados se evalúan control de concentraciones finales de remifentanilo se han estu-
por medio de variables que se pueden determinar bien, como la diado en pacientes sometidos a cirugía de carótida118. La TCI con-
presión arterial, la frecuencia cardíaca y la duración de la recupera- seguía un mejor control hemodinámico tanto durante la
ción en la sala de reanimación postanestésica, en lugar de por medio intervención como en el postoperatorio, con una velocidad de
de grandes medidas de la morbilidad de los pacientes. La evaluación de infusión de remifentanilo menor y una infusión de propofol similar.
los resultados alcanzados con los sistemas de infusión automática Como ya se ha explicado, si nos centramos en las concentraciones
requiere comparar la administración del fármaco mediante métodos plasmáticas no alcanzamos un control óptimo del efecto. Cuando
manuales con la administración con sistemas automáticos de anes- se ha comprarado la administración manual de propofol con la
tésicos intravenosos y de anestésicos inhalatorios. Muchos estudios administración ajustada al sitio de efecto, se han observado menos
han analizado la administración de anestésicos intravenosos con episodios de movimiento, una mayor estabilidad hemodinámica
sistemas de administración automática tanto durante cirugía de y una recuperación más rápida con la última119.
corta duración como en procedimientos más complejos, durante la La infusión de propofol controlada por algoritmo farmaco-
sedación corta y durante la sedación prolongada (días), y también cinético se ha comparado con la anestesia con tiopental e isoflu-
durante el tratamiento del dolor crónico. rano para la cirugía general de varias horas de duración, y se han
Hace dos décadas, Ausems y cols.9 compararon la administra- obtenido resultados favorables120. La inducción, el mantenimiento
ción controlada por un algoritmo farmacocinético con la adminis- y la recuperación fueron similares entre ambos grupos. Godet
y cols. compararon el sevoflurano y el propofol seguido de la admi- tración de fármacos con vaporizadores, el retraso en el equilibrio
nistración de isoflurano, y la infusión de propofol mediante control entre el flujo de gas fresco y el circuito con velocidad de flujo baja,
de concentraciones finales en pacientes que iban a someterse a y una captación variable por parte del paciente. Esta variabilidad
cirugía de las carótidas. Encontraron pequeñas diferencias en los no complica necesariamente el ajuste de los anestésicos inhalato-
parámetros hemodinámicos que tendían a favorecer la administra- rios. La variabilidad de los TCI tiene una magnitud similar, y, al
ción de propofol gracias a un sistema de infusión mediante control igual que con los vaporizadores, la variabilidad asociada a los sis-
de las concentraciones finales, y no hallaron diferencias en los temas de infusión de fármacos mediante control de las concentra-
parámetros de la recuperación121. Sneyd y cols. compararon el uso ciones finales no complica el ajuste de la dosis de los anestésicos
de la TCI con propofol con el sevoflurano en pacientes sometidos intravenosos. De hecho, el distinto grado de estrés durante la
a procedimientos neuroquirúrgicos, y de manera similar hallaron cirugía y la variabilidad en la respuesta del enfermo hace que el
mínimas diferencias entre las dos técnicas122. Los resultados de anestesiólogo tenga que ajustar la administración de un anestésico

dicho estudio implican que si se utiliza un método de administra- inhalatorio potente utilizando el vaporizador calibrado como una
ción adecuado, la anestesia intravenosa puede ser similar a la inha- herramienta. Estos mismos factores hacen que el anestesiólogo
latoria para conseguir los objetivos de la anestesia: una inducción tenga que ajustar la infusión de un anestésico intravenoso utili-
y recuperación rápidas y un mantenimiento estable. Suttner y cols. zando como herramienta la administración automática.
estudiaron el coste y la recuperación de los regímenes de infusión La administración de fármacos mediante control de las con-
de propofol mediante control de concentraciones finales, frente a centraciones finales tiene ventajas que van más allá de facilitar la
los métodos estándar123. Hallaron que «la anestesia intravenosa administración clínica de los anestésicos intravenosos. Otra impor-
total mediante control de las concentraciones finales se asociaba a tante contribución de estos dispositivos es su utilidad en la inves-
un mayor coste intraoperatorio, pero permitía una recuperación tigación. Con estos dispositivos se puede alcanzar casi de inmediato
más rápida de la anestesia, se relacionaba con menos efectos secun- un estado de seudoequilibrio estacionario, lo que permite que el
darios postoperatorios y permitía dar de alta a los pacientes de la plasma y el sitio de efecto alcancen pronto el equilibrio, algo esen-
unidad de cuidados postanestésicos en un período más corto». cial en los estudios que investigan la relación entre la concentración
En estudios no comparativos, la infusión controlada por y la respuesta (es decir, los valores C50) en los fármacos
algoritmo farmacocinético se ha usado para administrar la mayoría anestésicos9,24,42. Además, estos sistemas permiten definir las inte-
de los opioides potentes y de los hipnóticos. También se han probado racciones que se producen entre los anestésicos intravenosos54-56.
distintas técnicas de anestesia con los sistemas de infusión contro- La administración ajustada a objetivos con sistemas de asa cerrada
lados por algoritmo farmacocinético, como la anestesia con opioi- puede permitir hacer comparaciones entre fármacos de manera
des y óxido nitroso, la complementación con anestésicos inhalatorios, más precisa y con menos sesgos. Por último, como ya se ha expli-
la anestesia intravenosa total, la sedación para el cuidado anestésico cado, los sistemas de administración mediante control de concen-
monitorizado y la sedación en las unidades de cuidados intensivos. traciones finales nos ofrecen la posibilidad de probar entornos
En todos estos estudios, los resultados, medidos mediante paráme- farmacocinéticos y hacer modelos, y finalmente obtener los pará-
tros hemodinámicos y de recuperación, se encontraban dentro de metros farmacocinéticos que más se ajusten a la administración
las expectativas del cuidado clínico. Se han utilizado con TCI el intravenosa de un fármaco85,88,92,129.
etomidato, el metohexital, el midazolam, el propofol, el tiopental,
la dexmedetomidina, el alfentanilo, el fentanilo, el remifentanilo y Sistemas de infusión en asa cerrada
el sufentanilo. Cuando estos fármacos se han utilizado con un El siguiente paso en la administración automática de fármacos es
sistema de administración mediante control de las concentraciones medir su efecto y darle esta información al sistema de infusión del
finales, para conseguir anestesia intravenosa total o para comple- medicamento para que el modelo se pueda actualizar a partir de la
mentar la anestesia con óxido nitroso o con anestésicos inhalatorios, medida que se ha observado del efecto del fármaco y, por tanto, se
se ha obtenido un buen control hemodinámico durante constituya un sistema en asa cerrada3-7,130-137. Para estos modelos, el
la inducción, la intubación y el mantenimiento. Los objetivos de la parámetro que se fija es el efecto medido, y no la concentración del
recuperación se alcanzaban en tiempos que eran comparables a los fármaco. Se ha afirmado que el control de la anestesia en asa cerrada
de las mismas combinaciones de fármacos utilizados con esquemas puede tener numerosas ventajas: aumento de la estabilidad de la
de infusión manual. Los autores no detectaron en ninguno de variable que se controla porque se toman muestras frecuentes del
dichos estudios ningún resultado adverso debido a la administra- efecto y se ajusta con mayor frecuencia la administración del
ción de fármacos mediante control de las concentraciones finales. fármaco; diseño de unas dosis que se adaptan a la farmacocinética
Los TCI también se han usado para administrar analgesia y a la farmacodinámica individual; y, por tanto, mejora en la esta-
controlada por el paciente. Hill y cols. investigaron los sistemas de bilidad hemodinámica, en los episodios de recuperación de la
administración de analgesia controlados por el paciente con consciencia inadvertidos y en la recuperación137.
morfina, fentanilo y alfentanilo105,124 y la utilidad clínica de estos Los sistemas de asa cerrada se clasifican en dos categorías.
dispositivos125-128. Van den Nieuwenhuyzen y cols.44 demostraron Todos los controladores se basan en la medición del error entre el
las ventajas de estos sistemas para la administración de alfentanilo efecto deseado y el efecto observado. Los sistemas de control «pro-
frente a la habitualmente utilizada anestesia controlada por el porcional/integral/derivado» (PID) convencionales ajustan las velo-
paciente con morfina. cidades de infusión de una forma proporcional a la magnitud del
Según el grueso de la literatura disponible, parece que la error, la integral del error en el tiempo y la derivada del error en el
administración automática de anestésicos intravenosos es al menos tiempo. Un sistema de control «basado en modelo» posee un modelo
similar a su administración manual. La administración de fárma- interno del sistema, ajustado normalmente como un modelo farma-
cos intravenosos con TCI es equivalente a la administración de cocinético/farmacodinámico integrado que relaciona la dosis con la
inhalación por vapor con un vaporizador calibrado. Al igual que concentración (farmacocinética) y la concentración con el efecto del
el vaporizador, la infusión controlada por algoritmos farmacociné- fármaco (farmacodinámico). El modelo se actualiza para explicar la
ticos facilita la administración del fármaco atendiendo a la concen- diferencia entre el efecto medido y el efecto predicho del fármaco.
tración del fármaco en el plasma o en la biofase, y no a la dosis del Un ejemplo del enfoque basado en un modelo es el sistema
mismo. Con el uso de un vaporizador calibrado también se produce descrito por Struys y cols. en el que se utiliza la respuesta a un bolo
variabilidad, incluida la variabilidad en la precisión de la adminis- de carga de propofol para hacer una estimación de la relación
mina y la dexmedetomidina) tienen una actividad analgésica limi-

tada, o carecen de ella. Por tanto, los sistemas en asa cerrada que
utilicen el EEG pueden detectar una hipnosis perfecta en ausencia
de estímulo, pero tan pronto como se produzca un estímulo dolo-
roso, el paciente puede moverse o estar consciente. Para resolver
dicho problema, los investigadores han probado muchas modifica-
ciones de los sistemas en asa cerrada para administrar anestesia a
los pacientes. Han usado la combinación de estos sistemas con
anestesia regional, por lo que se impide que cualquier estímulo
doloroso alcance el cerebro. La mayoría han utilizado una dosis
baja de opioide de forma continua para realizar cirugía superficial,
o una dosis alta de opioide para cirugía más agresiva. Otro abordaje
interesante es combinar una concentración analgésica de un
opioide y administrar un estímulo doloroso (p. ej., contracciones
tetánicas) a intervalos cortos regulares, de modo que disminuyan
Figura 18-32 Ajuste del modelo en tiempo real de la «ecuación de Hill» que
describe la relación entre la concentración de propofol y su efecto hipnótico.
las oscilaciones que producen los estímulos quirúrgicos.
El sistema establece una concentración deseada y arranca con un valor Todavía no está claro si los sistemas en asa cerrada ofrecen
asumido de la concentración en el sitio de efecto, C1, necesaria para alcanzar alguna ventaja sobre la administración manual o la infusión
el efecto. Tras administrar una dosis adecuada, el sistema descubre que no se mediante control de concentraciones finales para el mantenimiento
ha alcanzado el efecto deseado. A continuación realiza una nueva estimación de la anestesia. Morley y cols. compararon la administración de
de la relación concentración/efecto de acuerdo a los puntos de los datos isoflurano con un sistema en asa cerrada con la administración
observados (X), con lo que ahora tiene una estimación más precisa de la de propofol/alfentanilo con control manual para conseguir un BIS de
concentración necesaria para alcanzar el efecto deseado, C2. (Adaptada de
Struys MM, De Smet T, Versichelen LF y cols.: Comparison of closed-loop
50139. El sistema en asa cerrada utilizaba un algoritmo de control
controlled administration of propofol using bispectral index as the controlled PID. Los autores no pudieron demostrar que el sistema en asa
variable versus «standard practice» controlled administration. cerrada presentara ventajas sobre el control manual cuando se
Anesthesiology 95:6-17, 2001.) usaron como medidas del resultado el índice biespectral, la estabi-
lidad hemodinámica, los requerimientos de fármacos durante la
intervención y los parámetros de recuperación. Recientemente,
sigmoidal concentración-frente a efecto para cada paciente indivi- Locher y cols. han demostrado que su sistema de asa cerrada para
dual134. Como se muestra en la figura 18-32, el dispositivo se inicia controlar el BIS con isoflurano ofrece un mejor rendimiento que
con una estimación de una concentración particular C1 que pro- la administración manual de isoflurano en términos de períodos
ducirá el efecto deseado en la población. A continuación, monito- de control no adecuado (BIS > 65 durante períodos de más de
riza el efecto del fármaco en respuesta al bolo inicial de propofol. 3 minutos) o tiempos con BIS inferior a 40 o superior a 60140.
Como muestra el punto X, el paciente no alcanza el efecto deseado Struys y cols. también realizaron un estudio para saber si los
con la concentración en el sitio de efecto de C1. El sistema recalcula sistemas en asa cerrada ofrecen alguna ventaja sobre la adminis-
la forma de la relación concentración-frente a respuesta y deter- tración manual de propofol para la cirugía del abdomen inferior134.
mina que C2 es la concentración objetivo correcta en el sitio de El grupo que se administra con un sistema en asa cerrada consiguió
efecto. A continuación el sistema eleva la concentración objetivo un mejor control, significativo desde el punto de vista estadístico, tanto
hasta C2 para producir el efecto deseado. de la variable de control (BIS, 89% ± 10%) como de la presión sis
La optimización de redes bayesianas se utiliza en la cons- tólica (51% ± 27%) que el que logró el grupo manual (presión
trucción de modelos farmacocinéticos dinámicos para individua- sistólica de 34% ± 31%; BIS, 49% ± 29%). Además, la recuperación
lizar un régimen de dosificación de un fármaco combinando la también fue mejor en el grupo en asa cerrada (fig. 18-33). Este
información individual con el conocimiento previo de la función estudio no ofrece una respuesta definitiva sobre si la administra-
de densidad de probabilidad que contiene las propiedades estadís- ción de anestesia con sistemas en asa cerrada es mejor que los
ticas del parámetro que se va a estimar. Esos valores se ajustan para sistemas manuales, ni tampoco define cuál es el mejor sistema de
que reflejen los propios parámetros del paciente en el tiempo, sobre control en asa cerrada; sin embargo, sus resultados se revelan pro-
la base de la respuesta individualizada del paciente bajo diversas metedores y deberían estimular el desarrollo de trabajos sobre los
circunstancias. De Smet y cols., en un estudio de simulación, com- sistemas de administración de anestesia en asa cerrada para la
pararon un sistema de control PID con un sistema de control práctica diaria de la anestesia141.
basado en un modelo bayesiano, ambos con objetivos de un BIS En un estudio multicéntrico de 164 pacientes aleatorizados a
de 30, 50 y 70138. Demostraron que el sistema presentaba un ren- un sistema de control de asa cerrada de propofol o a una infusión
dimiento sólido bajo diversos escenarios complicados. controlada por objetivos de propofol, con un BIS objetivo de 40 a 60,
Como ya se ha comentado, existen limitaciones para medir Lin y cols. encontraron que el sistema de asa cerrada presentaba un
si la anestesia es la adecuada. La anestesia se compone de diversos funcionamiento significativamente mejor en prácticamente todos los
efectos: hipnosis o pérdida de consciencia, amnesia, analgesia, parámetros de funcionamiento medidos: una inferior dosis global de
ausencia de movimiento y estabilidad hemodinámica. Existen fármaco, un BIS más próximo al nivel objetivo durante la anestesia,
varias determinaciones del EEG que se correlacionan con la hip- y una recuperación más rápida142. Durante la fase de mantenimiento,
nosis/pérdida de la consciencia. Afortunadamente, la amnesia el sistema de control hizo ajustes más frecuentes y más pequeños en
también se refleja en la señal del EEG y, en apariencia, precede la dosis de propofol, lo que permitió una recuperación más rápida
a los valores del EEG que se relacionan con la pérdida de conscien- hasta la extubación. Los parámetros MEF, MEAF y variabilidad, así
cia asociada a los fármacos. El principal componente de la anestesia como el porcentaje de tiempo que el BIS se mantenía entre 40 y 60
que no podemos monitorizar es la analgesia. Este inconveniente fueron significativamente mejores en el grupo de control de asa
sigue siendo un impedimento para la aplicación de la anestesia en cerrada. Este estudio muestra la viabilidad de utilizar un sistema de
asa cerrada. Los estímulos nocivos durante la cirugía son muy asa cerrada en la práctica anestésica diaria en una amplia variedad
variables. Los hipnóticos intravenosos (con excepción de la keta- de edades y de patologías comórbidas de los pacientes.

Figura 18-33 Comparación del control
manual frente al control obtenido con un
sistema en asa cerrada para recuperar la
ventilación espontánea (A), la apertura
de los ojos (B), conseguir extubar al
paciente (C) y recuperar la orientación
(D). En cada caso, la curva con el control
en asa cerrada es más rápida, y más
lenta con el control manual. (Adaptada
de Struys MM, De Smet T, Versichelen LF
y cols.: Comparasion of closed-loop
controlled administration of propofol
using Bispectral Index as the controlled
variable versus «standard practice»
controlled administration.
Los sistemas en asa cerrada constituyen una herramienta con ticar distintos estados patológicos en función de las dosis de fárma-
un valor incalculable en el área de la investigación. Se pueden uticos. Albrecht y cols. observaron que cuando utilizaban sedación en
lizar para determinar la interacción constante entre dos fármacos. asa cerrada con propofol los pacientes con traumatismo requerían
Se han usado con los bloqueantes neuromusculares para determinar unos valores del EEG inferiores y más propofol para alcanzar el
su interacción con diferentes anestésicos143,144. De la misma manera, mismo nivel de sedación147. A medida que aumente el número de
se puede utilizar el control en asa cerrada para determinar la inte- investigadores que pueden emplear sistemas en asa cerrada en la
racción entre los opioides y los anestésicos intravenosos145,146. Los práctica de la anestesia, la utilidad de estos dispositivos para inves-
sistemas en asa cerrada también ofrecen la posibilidad de diagnos- tigación aumentará probablemente de modo sustancial.
Resumen mejor control hemodinámico y un despertar más rápido y prede-

cible. Los estudios que han comparado los resultados tras la admi-
nistración automática de anestésicos intravenosos frente a los
La infusión continua de anestésicos intravenosos, cuando se resultados de los métodos manuales o de la anestesia inhalatoria
compara con la administración en forma de bolos intermitentes, han demostrado que los resultados son mejores con la administra-
consigue un mejor control de la profundidad de la anestesia, con ción automática, o han revelado resultados contradictorios. Ningún
lo que se asegura: 1) un mejor control hemodinámico con menos estudio ha identificado problemas clínicos o de seguridad con la
episodios de inestabilidad hemodinámica, 2) unas dosis totales administración automática de fármacos anestésicos. Parece que los
menores y 3) una recuperación más rápida del estado de conscien- sistemas de infusión controlados por algoritmo farmacocinético,
cia. La mejora en las técnicas de administración de fármacos, com- aunque están limitados por la variabilidad biológica que afecta a la
binada con la disponibilidad de numerosos fármacos anestésicos administración manual de fármacos, son seguros y eficaces para su
intravenosos nuevos, han impulsado el uso de la anestesia intrave- uso clínico.
nosa en la práctica clínica. Los sistemas para la administración de Con la llegada de los sistemas para monitorizar la hipnosis
anestesia intravenosa se están desarrollando de forma continua. La y el mayor entendimiento de los componentes de la anestesia, la
introducción de bombas diseñadas de forma específica para la administración de fármacos en asa cerrada parece una técnica
administración intravenosa continua de anestésicos ha impulsado prometedora para mejorar la administración de la anestesia.
el uso de la anestesia intravenosa. La administración automática de Quedan por superar muchos obstáculos antes de que estos sistemas
fármacos se está utilizando de forma rutinaria en muchos países. se puedan usar de forma rutinaria; sin embargo, la información
La infusión controlada por algoritmo farmacocinético tiene muchas actual y los resultados de los estudios recientes resultan alentadores
ventajas teóricas sobre los sistemas de infusión manual, como el para intentar alcanzar este objetivo.
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of computer-controlled propofol administration 128. Hill

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1 Sueño, memoria y consciencia

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Delfín mular 14 9,8 <0,2

Teorías activas y pasivas del sueño Ornitorrinco 10 6 8

Comadreja colorada 6 11,4 6,6

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demostrando que las lesiones en el área pretrigeminal de la porción

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Fisiología cerebral y efectos

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Cortical (sobre todo sustancia gris) 75-80 ml/100 g/min

So2 venosa cerebral 55-70% Índice metabólico cerebral

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mos exactos que median en el acoplamiento flujo-metabolismo, los

estimulación de cualquier causa. Durante la actividad epiléptica,

cambio de la Paco2 dentro de los valores normales. Esta respuesta

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Los «límites de la autorregulación» son conceptos abstractos

Fármacos vasoactivos a1 0/– 0

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­rregulación está alterada o se excede su límite superior (≈150 mmHg),

*Obsérvese aquí un uso incorrecto de la terminología que está

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Narcóticos relacionadas con el procesamiento nociceptivo69. La respuesta al

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Entre los anestésicos intravenosos, la ketamina es única en su capa-

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Investigaciones más recientes han demostrado que tanto el

y por tanto puede infraestimar sustancialmente el FSC global. Los

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Figura 3-10 Redistribución del flujo sanguíneo cerebral (FSC) dependiente de la

tomography. Anesthesiology 96:1358-1370, 2002.)

en pacientes con una distensibilidad intracraneal normal. Sin embar­-

demostrado claramente que cuando se produce hipocapnia antes

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dad de puntas epileptógenas que estaba ausente antes de la misma217.

Se ha señalado también que el etomidato se asocia a crisis

Modelos de isquemia cerebral

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Fallo energético y excitotoxicidad

metabotrópico de glutamato; NMDAR, receptor de N-metil-d-aspartato; PARP,

a la liberación del Ca2+ almacenado desde el retículo endoplásmico

Cronología de la muerte neuronal Protección cerebral

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grupo control isotérmico. Este importante estudio es uno de los

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© 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 107

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rregulación está alterada o se excede su límite superior (≈150 mmHg),

en pacientes con una distensibilidad intracraneal normal. Sin embar-

necesaria para generar la contracción. La tensión parietal y la fre