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leucemia linfocítica crónica / linfoma de linfocitos pequeños

Definición
La leucemia linfocítica crónica / linfoma de linfocitos pequeños (LLC / LLP) es una
neoplasia de células B maduras caracterizada por una acumulación progresiva de linfocitos B
monoclonales.
La LLC se considera idéntica (es decir, una enfermedad con manifestaciones diferentes) al
linfoma no Hodgkin SLL. Las células malignas que se observan en CLL y SLL tienen
características patológicas e inmunofenotípicas idénticas. El término CLL se usa cuando la
enfermedad se manifiesta principalmente en la sangre, mientras que el término SLL se usa
cuando la afectación es principalmente nodal.

Epidemiologia
Es la leucemia más común en adultos en los países occidentales y representa
aproximadamente del 25 al 35 por ciento de todas las leucemias en los Estados Unidos. El
trastorno es más común en los hombres, con una proporción entre hombres y mujeres de
aproximadamente 1,2: 1 a 1,7: 1. 
Las tasas de incidencia entre hombres y mujeres en los Estados Unidos son de
aproximadamente 6,75 y 3,65 casos por 100.000 habitantes por año, respectivamente. En
Europa, estas tasas de incidencia son de 5,87 y 4,01 casos por 100.000 habitantes por año,
respectivamente. 
Se estima que 21,250 nuevos casos de CLL / SLL serán diagnosticados en los Estados Unidos
en 2021: 13,040 en hombres y 8,210 en mujeres. En todo el mundo, hay aproximadamente
191.000 casos y 61.000 muertes por año atribuidas a CLL / SLL. Menos del 10 por ciento de
los pacientes presentan un cuadro no leucémico que sólo tiene compromiso ganglionar (es
decir, SLL); esta presentación representa menos del 5 por ciento de todos los linfomas no
Hodgkin.
La CLL / SLL se considera principalmente una enfermedad de los adultos mayores, con una
mediana de edad en el momento del diagnóstico de aproximadamente 70 años; sin embargo,
no es raro hacer este diagnóstico en personas más jóvenes (p. ej., de 30 a 39 años de
edad). La incidencia aumenta rápidamente con la edad.

La incidencia de CLL / SLL varía según la raza y la ubicación geográfica. En los Estados
Unidos, hay una mayor incidencia entre los caucásicos en comparación con los
afroamericanos o los isleños del Pacífico asiático. La incidencia de CLL / SLL es
extremadamente baja en países asiáticos como China y Japón, donde se estima que ocurre
con una frecuencia de aproximadamente el 10 por ciento de la observada en los países
occidentales. La incidencia de CLL / SLL en África no es tan baja como en Asia.

Etiología
Su etiología se debe a la transformación de algunos genes u oncogenes y algunos de ellos
juegan un papel importante en la patogénesis de dicha patología5.
 Predisposición familiar en 5 a 10% de los casos
Factores de riesgo

Los factores que pueden aumentar el riesgo de tener leucemia linfocítica crónica incluye los
siguientes:

 Edad. Esta enfermedad ocurre con más frecuencia en los adultos mayores. En


promedio, las personas a las que se les diagnostica leucemia linfocítica crónica tienen
alrededor de 70 años.

 Raza. Las personas de raza blanca son más propensas a presentar leucemia linfocítica
crónica en comparación con personas de otras razas.

 Antecedentes familiares de tipos de cáncer de la sangre y de médula ósea. Un


antecedente familiar de leucemia linfocítica crónica u otros tipos de cáncer de la sangre
o de médula espinal puede aumentar el riesgo.

 Exposición a sustancias químicas. Ciertos herbicidas e insecticidas, incluidos Agent


Orange que se usó durante la guerra de Vietnam, han sido relacionados con un mayor
riesgo de padecer leucemia linfocítica crónica.

Patogenia
La patogenia de CLL / SLL es un proceso complejo de múltiples pasos que conduce a la
acumulación de linfocitos B monoclonales, maduros y funcionalmente incompetentes en la
sangre periférica, la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo. Esta evolución se puede
conceptualizar como un proceso secuencial, con una minoría de casos progresando en cada
paso:

●El establecimiento de LCBM - CLL / SLL está precedido por un trastorno


proliferativo de células B premaligno asintomático conocido como linfocitosis de células
B monoclonales (MBL), definido por una población monoclonal de linfocitos B <5000
células / microL (<5 x 10 9 / L) en la sangre periférica, con un fenotipo CLL / SLL, sin
otras características de un trastorno linfoproliferativo de células B (p. ej., linfadenopatía,
organomegalia, citopenias o afectación extramedular).
La MBL con fenotipo CLL / SLL está presente en el 5 al 10 por ciento de las personas
mayores de 60 años y en un porcentaje menor de las personas más jóvenes. De alto
recuento de CLL-como MBL (> 2000 células / microL [> 2 x 10 9 / L] con un fenotipo
CLL) progresa a CLL / SLL a una velocidad de aproximadamente 1 a 2 por ciento por
año. Si bien se desconoce el evento desencadenante, el desarrollo de MBL
probablemente refleja una combinación de factores, incluida la estimulación antigénica,
cambios en el microambiente de la médula ósea, cambios genéticos y modificación
epigenética. 
●La progresión de MBL a CLL asintomática / SLL - La progresión a CLL se define
por un aumento en esta población monoclonal de linfocitos B con un fenotipo CLL en la
sangre periférica a ≥5000 células / microL (≥5 x 10 9 / L). La progresión de MBL a
CLL / SLL es el resultado de más agresiones al clon de células B, a través de cambios
genéticos y / o cambios en el microambiente de la médula ósea y los ganglios linfáticos
[ 5 ]. Un gran subconjunto de pacientes con CLL / SLL permanece asintomático a pesar
del mayor número de linfocitos B monoclonales circulantes. Una minoría de casos
retrocede espontáneamente. 

●Progresión a CLL / SLL sintomática: en última instancia, algunos pacientes


desarrollan signos y síntomas relacionados con la acumulación de linfocitos
funcionalmente incompetentes y la supresión de la función normal de los órganos (p. Ej.,
Linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, citopenias, infecciones). Estudios complejos que
utilizan secuenciación de próxima generación sugieren que un tumor de CLL / SLL
individual es genéticamente heterogéneo, con varias subpoblaciones de células malignas
que evolucionan con el tiempo. La contribución relativa de cada subpoblación al
volumen total del tumor probablemente se ve afectada por las interacciones con otras
subpoblaciones, el microambiente del tumor y la terapia.

●Evolución hacia una enfermedad más agresiva: con el tiempo y bajo la presión
selectiva de la terapia, la evolución clonal puede resultar en CLL / SLL que es más
agresiva y resistente al tratamiento. Además, una minoría de casos sufrirá una
transformación histológica a un trastorno linfoproliferativo más agresivo, como el
linfoma difuso de células B grandes (también conocido como transformación de
Richter). 

Macroscopia
Conglomerado paraaórtico de varios ganglios linfáticos que muestra una superficie de corte
homogénea y carnosa de un caso de autopsia de CLL.

Microscopia

Portaobjetos teñido con H&E del ganglio linfático afectado por SLL (2x). La imagen muestra
un borramiento difuso por pequeños linfocitos que forman áreas pálidas mal definidas
(centros de proliferación o pseudofolicles).
Portaobjetos teñido con H&E del ganglio linfático afectado por SLL (40x). La imagen
muestra linfocitos pequeños y maduros con núcleos compactos y nucléolos indistintos o
pequeños. Hay pocos núcleos más grandes con estructura de cromatina madura.

 Borramiento difuso del parénquima por linfocitos maduros pequeños


 Núcleo redondo, cromatina agrupada con solo nucleolos pequeños y escaso
citoplasma
 Los centros de proliferación pálidos y mal definidos (pseudofolicles) son comunes,
compuestos por prolinfocitos y parainmunoblastos.
 Médula ósea: infiltración nodular o difusa; Los agregados paratrabeculares no son
comunes.
 Linfocitosis compuesta por linfocitos pequeños y maduros con núcleo redondo,
cromatina agrupada y solo nucleolos pequeños
 Células manchadas (células de Gumprecht) que comúnmente se ven representando
células dañadas mecánicamente
 Los linfocitos suelen ser <15%; 15 - 55% en caso de CLL atípica; > 55% define
leucemia prolinfocítica de células B
Diagnostico diferencial
Linfocitosis monoclonal de células B 
Linfoma de células del manto :
Linfoma linfoplasmocítico 

Cuadro clínico
Síntomas: la  mayoría de los pacientes se sienten completamente bien sin síntomas cuando
un hemograma de rutina revela una linfocitosis absoluta, lo que lleva al diagnóstico de
CLL. Otros consultan a un médico porque han notado una inflamación indolora de los
ganglios linfáticos, a menudo en el área cervical, que aumentan y disminuyen
espontáneamente, pero no desaparecen por completo.
Entre el cinco y el 10 por ciento de los pacientes presentan los síntomas típicos "B" del
linfoma, que incluyen uno o más de los siguientes [ 49 ]:
●Pérdida de peso involuntaria ≥10 por ciento del peso corporal en los seis meses
anteriores
●Fiebre> 100.5 ° F (> 38 ° C) durante ≥2 semanas sin evidencia de infección
●Sudores nocturnos abundantes sin evidencia de infección

En ocasiones, las características de presentación son las de un trastorno de inmunodeficiencia


adquirida (manifestado por infecciones), complicaciones autoinmunes como anemia
hemolítica, trombocitopenia o aplasia pura de glóbulos rojos, o reacciones exageradas a
picaduras o picaduras de insectos (especialmente picaduras de mosquitos).
Linfadenopatía  .  El hallazgo anormal más común en la exploración física del paciente con
CLL / SLL es la linfadenopatía, presente en el 50 al 90 por ciento de los pacientes en varias
series. El agrandamiento de los ganglios linfáticos puede ser generalizado o localizado, y los
ganglios linfáticos individuales pueden variar mucho en tamaño. Los sitios más comúnmente
afectados son el cervical, supraclavicular y axilar.
De manera característica, los ganglios agrandados son firmes, redondeados, discretos, no
dolorosos y móviles libremente a la palpación. Se encuentran excepciones a estas
generalizaciones, particularmente cuando los nodos han crecido rápidamente. En ocasiones,
varios ganglios agrandados en el mismo sitio anatómico (p. Ej., Triángulo cervical, axila o
áreas femoral-inguinal) pueden confluir y formar grandes masas linfoides esféricas. Además,
los ganglios linfáticos agrandados pueden aparecer en lugares distintos de los sitios habituales
donde se encuentran los ganglios linfáticos, como sobre el sacro o el tórax.
Esplenomegalia  :  el bazo es el segundo órgano linfoide agrandado con mayor frecuencia, y
se agranda palpablemente en el 25 al 55% de los casos. Como es el caso del agrandamiento
de los ganglios linfáticos, un agrandamiento del bazo en CLL / SLL suele ser indoloro e
indoloro a la palpación, con un borde afilado y una superficie lisa y firme. El dolor debido a
un infarto esplénico es una característica de presentación inusual.
Hepatomegalia  :  se puede observar un agrandamiento del hígado en el momento del
diagnóstico inicial en el 15 al 25 por ciento de los casos. El hígado suele estar levemente
agrandado, oscilando entre 2 y 6 cm por debajo del margen costal derecho, con un espacio
(basado en la opacidad a la percusión) de aproximadamente 10 a 16 cm. A la palpación, el
hígado no suele estar doloroso y es firme con una superficie lisa.
Piel  : las  células CLL / SLL pueden infiltrarse en cualquier órgano, pero probablemente
debido a la facilidad de examen, la piel es el tejido no linfoide más comúnmente reconocido
en el momento del diagnóstico. Las lesiones cutáneas (leucemia cutis) afectan con mayor
frecuencia a la cara y pueden manifestarse como máculas, pápulas, placas, nódulos, úlceras o
ampollas. La afectación puede confirmarse mediante biopsia de piel lesionada. La leucemia
cutis se observa en menos del 5 por ciento de los casos y es posible que no afecte
significativamente el pronóstico general a menos que la biopsia revele la transformación de
Richter.
Las lesiones cutáneas secundarias inespecíficas pueden deberse a infección, hemorragia,
vasculitis o pénfigo paraneoplásico. Algunos pacientes pueden informar lo que se cree que es
una reacción exagerada a las picaduras de insectos. 

Afectación de otros órganos :  prácticamente cualquier tejido linfoide puede agrandarse en


el momento del diagnóstico, incluido el anillo de Waldeyer en la faringe. A diferencia de
otros linfomas, la afectación de la mucosa gastrointestinal clínicamente relevante rara vez se
observa en la CLL / SLL. De manera similar, la leucemia meníngea es muy infrecuente, con
una incidencia notificada en pacientes con CLL / SLL que oscila entre el 0,2% y el 2% [

Anomalias de laboratorio
Linfocitosis  : la  anomalía de laboratorio más notable que se encuentra en la CLL es la
linfocitosis en la sangre periférica y la médula ósea. Aunque el umbral de linfocitos de sangre
absoluta para el diagnóstico de CLL se ha colocado a> 5000 / microL (5 x 10 9 / L) linfocitos
B [ 49 ], una proporción significativa de los pacientes presentan recuentos tan alto como
100.000 / microL (100 x 10 9 / L). 

Aunque es muy inusual, la linfocitosis extrema puede provocar complicaciones debido a una
viscosidad de la sangre total anormalmente alta (p. Ej., Ataque isquémico transitorio,
accidente cerebrovascular) [ 62 ]. Es difícil identificar un umbral de recuento total de
glóbulos blancos (WBC) por encima del cual el riesgo de complicaciones aumenta lo
suficiente como para justificar un cambio en el tratamiento. Sin embargo, en nuestras
prácticas clínicas, hemos observado complicaciones de hiperviscosidad en recuentos totales
de GB tan bajos como 250 x 10 9/ L. Si bien la mayoría de los pacientes con recuentos de
leucocitos por encima de este umbral no presentarán complicaciones, los médicos deben estar
atentos a la posibilidad, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo de
enfermedad cerebrovascular (p. Ej., Hipertensión, enfermedad aterosclerótica). Para los
pacientes con linfocitosis extrema, se fomenta la hidratación y se desaconsejan los
diuréticos. 
En pacientes con SLL, el recuento de linfocitos de sangre periférica puede ser normal o estar
levemente elevado; por definición, los pacientes con SLL tienen un recuento absoluto de
linfocitos <5000 / microL en el momento del diagnóstico [ 63,64 ].
Citopenias  :  se pueden observar neutropenia, anemia y trombocitopenia en el momento del
diagnóstico inicial y, por lo general, no son graves. Estos pueden estar relacionados con
anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de glóbulos rojos, trombocitopenia autoinmune o
agranulocitosis
●Los pacientes con CLL / SLL tienen una mayor incidencia de anemia hemolítica
autoinmune (AIHA). La prueba de antiglobulina directa (Coombs) (DAT) puede ser
positiva en algún momento durante el curso de la enfermedad hasta en un 35 por ciento
de los casos; La AIHA manifiesta ocurre en aproximadamente el 10 por ciento de los
casos, generalmente más tarde en el curso de la enfermedad. El valor predictivo positivo
y negativo de la DAT se informó como parte de un ensayo clínico prospectivo en
pacientes con LLC. El estado DAT pudo predecir correctamente el desarrollo de AIHA
en el 83 por ciento de los casos con un valor predictivo positivo (probabilidad de que un
paciente con DAT positivo desarrolle AIHA) del 28 por ciento y un valor predictivo
negativo (probabilidad de que un paciente con DAT negativo permanecerá libre de
AIHA) del 93 por ciento. 

●La aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) es rara y ocurre en aproximadamente el 0,5
por ciento de los pacientes. Sin embargo, si este trastorno se busca específicamente
mediante aspiración de médula ósea y recuento absoluto de reticulocitos, la PRCA se
puede encontrar hasta en el 6% de los pacientes con CLL / SLL [ 65 ]. A diferencia de
AIHA, PRCA puede ocurrir temprano en el curso de CLL.
●La trombocitopenia inmune (PTI) ocurre en el 2 al 3% de los pacientes con CLL / SLL
y puede ser el evento que inicialmente lleve al paciente a la atención médica [ 65 ]. Los
estudios retrospectivos han informado de diferentes impactos de la PTI en el curso
clínico [ 67,68 ]. 

●En raras ocasiones, se puede encontrar agranulocitosis en CLL / SLL


(aproximadamente 0,5 por ciento). 
La presencia de anemia y / o trombocitopenia tiene implicaciones pronósticas que se
comentan por separado. 
Anormalidades de las inmunoglobulinas  : la  hipogammaglobulinemia está presente en
aproximadamente el 25% de los pacientes en el momento del diagnóstico inicial y puede
desarrollarse hasta en dos tercios de los pacientes más tarde en el curso de la enfermedad
[ 69 ]. Por lo general, las tres clases de inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) están
disminuidas, pero en algunos pacientes solo una o dos pueden ser bajas. Los grados
significativos de hipogammaglobulinemia y neutropenia, cuando están presentes, aumentan la
vulnerabilidad de los pacientes con CLL / SLL a infecciones bacterianas importantes. 

Diagnostico
La evaluación de los casos sospechosos difiere según la presentación. El diagnóstico de CLL
generalmente se sospecha en un adulto que tiene una linfocitosis absoluta. La evaluación de
estos pacientes debe incluir un hemograma completo con diferencial; citometría de flujo de la
sangre periférica para determinar el inmunofenotipo de los linfocitos circulantes; y examen
del frotis periférico [ 49 ]. La evaluación de la médula ósea no suele ser necesaria, pero se
incluye en la evaluación de pacientes con citopenias inexplicables.
Por el contrario, el diagnóstico de SLL generalmente se sospecha en un adulto con
inflamación indolora de los ganglios linfáticos, a menudo en el área cervical, que puede
aumentar y disminuir espontáneamente, pero no desaparece por completo. La evaluación de
tales pacientes incluye típicamente una biopsia por escisión o con aguja gruesa de un ganglio
linfático o una biopsia de otros tejidos involucrados; Se realiza una biopsia y aspiración de
médula ósea para aquellos con citopenias. 
La CLL se puede diagnosticar mediante la actualización de 2018 iwCLL de las directrices del
Instituto Nacional del Cáncer, cuando se cumplen los dos criterios siguientes [ 49 ]:
●Absolute B recuento de linfocitos en la sangre periférica ≥5000 / microL [5 x 10 9 / L],
sostenida durante al menos tres meses, con una población predominante de
morfológicamente maduro de aspecto linfocitos pequeños. 

●La clonalidad de los linfocitos B circulantes debe confirmarse mediante citometría de


flujo de la sangre periférica que demuestre la restricción de las cadenas ligeras de
inmunoglobulinas (kappa o lambda). La mayoría de la población debería expresar el
siguiente patrón de marcadores: niveles extremadamente bajos de SmIg y cadenas
ligeras kappa o lambda (pero no ambas); expresión de antígenos asociados a células B
(CD19, CD20 y CD23); y expresión del antígeno CD5 asociado a células T. 

Si bien la definición actual utiliza un límite de 5000 linfocitos B por microL, el valor límite
ideal aún está por determinar. 

tratamiento

 Se utilizan seis tipos de tratamiento:


o Observación cautelosa

o Terapia dirigida

 Terapia con inhibidor de la tirosina cinasa (ITC)

 Terapia con inhibidor de BCL2:

 Terapia con anticuerpos monoclonales


o Quimioterapia
o Radioterapia

o Inmunoterapia

o Quimioterapia con trasplante de médula ósea o células madre periféricas


Macroscopia

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