The β Cell in Diabetes.en.Es

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com
Revisiones endocrinas, 2021, vol. 42, núm. 5, 528–583

https://doi.org/10.1210/endrev/bnab021
Revisar
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La célula β en la diabetes: integración de

biomarcadores con medidas funcionales
Descargado de https://academic.oup.com/edrv/article/42/5/528/6310678 por un usuario de Unal el 28 de octubre de 2021

Steven E. Kahn,1 Yi-Chun Chen,2 Nathalie Esser,1 Austin J. Taylor,2
Daniël H. van Raalte,3 Sakeneh Zraika,1 y C. Bruce Verchere2
1División de Metabolismo, Endocrinología y Nutrición, Departamento de Medicina, Sistema de Atención Médica VA
Puget Sound y Universidad de Washington, Seattle, 98108 WA, EE. UU.; 2Instituto de Investigación del Hospital de
Niños de BC y Centro de Medicina Molecular y Terapéutica, Vancouver, BC, V5Z 4H4, Canadá; Departamento de
Patología y Medicina de Laboratorio, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, BC, V5Z 4H4, Canadá;
Departamento de Cirugía, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, BC, V5Z 4H4, Canadá; y3Departamento de
Medicina Interna, Centro Médico Universitario de Ámsterdam (UMC), Centro Médico Universitario Vrije Universiteit
(VU), 1007 MB Ámsterdam, Países Bajos; Departamento de Medicina Vascular Experimental, Centro Médico de la
Universidad de Ámsterdam (UMC), Centro Médico Académico, 1007 MB Ámsterdam, Países Bajos
Números ORCiD: 0000-0001-7307-9002 (SE Kahn); 0000-0003-4328-0383 (Y.-C. Chen); 0000-0003-1823-3817 (N. Esser); 0000-
0001-8167-1209 (AJ Taylor); 0000-0003-2894-6124 (DH van Raalte); 0000-0003-4831-7034 (S. Zraika); 0000-0002-9262-0586(CB
Verchere).
Abreviaturas: AIRmax, respuesta aguda de la insulina a la potenciación glucémica máxima (≥25 mmol / L); IMC: índice de masa corporal; CFRD,
diabetes relacionada con la fibrosis quística; CFTR, regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística; CPE, carboxipeptidasa E; ELISA,
ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas; RE, retículo endoplásmico; FPG, glucosa plasmática en ayunas (mmol / L); FPI, insulina plasmática en
ayunas (µU / mL); GAD, descarboxilasa del ácido glutámico; GLP-1, péptido 1 similar al glucagón; GLP-1R, receptor del péptido 1 similar al glucagón;
GRS: puntaje de riesgo genético; GWAS, estudios de asociación de todo el genoma; HbA1c, hemoglobina glucosilada A1c; HLA, antígeno
leucocitario humano; HNF1A, factor nuclear hepático 1 α; HNF1B, factor nuclear hepático 1 β; HNF4A, factor nuclear hepático 4 α; HOMA,
evaluación del modelo homeostático; HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; IA2 / ICA512, proteína tirosina fosfatasa; IAA, autoanticuerpos
de insulina; IAPP, polipéptido amiloide de los islotes; iAUC, área incremental bajo la curva; ICA, autoanticuerpos de células de los islotes; IFG,
glucosa en ayunas alterada; IFN-γ, interferón-γ; IGT: intolerancia a la glucosa; IL, interleucina; IL2RA, receptor α de interleucina 2;EN S, insulina;
ISSI-2, índice 2 de sensibilidad a la secreción de insulina; K, canal de potasio sensible a ATP; LADA, diabetes autoinmune
ATP
latente en adultos; lncRNA,
ARN no codificante largo; MHC: histocompatibilidad mayor; miARN, microARN; MODY, diabetes joven de inicio en la madurez; Resonancia
magnética, resonancia magnética; NGT: tolerancia normal a la glucosa; NODAT, diabetes mellitus de nueva aparición tras trasplante de órganos
sólidos; nPOD, Red de donantes de órganos de páncreas en diabetes; PAM, monooxigenasa α-amidante de peptidilglicina; PBMC, células
mononucleares de sangre periférica; PC1 / 3, convertasa prohormona 1/3; PC2, convertasa 2 de prohormona; PET, tomografía por emisión de
positrones; PP, polipéptido pancreático; PTPN22, no receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo 22; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido;
SPECT, tomografía computarizada por emisión de fotón único; TNF, factor de necrosis tumoral; VMAT2, transportador de monoamina vesicular tipo
2; ZnT8, transportador de zinc 8.
Recibido: 12 de marzo de 2021; Decisión editorial: 21 de junio de 2021; Primera publicación en línea: 28 de junio de 2021; Corregido y tipográfico: 4 de agosto de
2021.
Impresión ISSN: 0163-769X
ISSN en línea: 1945-7189

Impreso: en EE. UU.
Publicado por Oxford University Press en nombre de la Endocrine Society 2021.

528 https://academic.oup.com/edrv Este trabajo está escrito por (a) empleados del gobierno de los EE. UU. Y es de dominio público en los EE. UU.
Revisiones endocrinas, 2021, vol. 42, No. 5 529
Abstracto
La patogenia de la hiperglucemia observada en la mayoría de las formas de diabetes está íntimamente
ligada a la célula β de los islotes. Las deficiencias en el procesamiento de propéptidos y la función
secretora, junto con la pérdida de estas células vitales, son demostrables no solo en aquellos en quienes
se establece el diagnóstico, sino también típicamente en individuos que tienen un mayor riesgo de
desarrollar la enfermedad. Los biomarcadores se utilizan para informar sobre el estado de un proceso
biológico, una condición patológica o la respuesta a una intervención y se utilizan cada vez más para
predecir, diagnosticar y pronosticar enfermedades. También están demostrando ser útiles en las
diferentes formas de diabetes tanto en la investigación como en entornos clínicos.β celular, abordando
la utilidad potencial de marcadores genéticos, moléculas circulantes, fenotipado de células inmunes y
enfoques de imágenes como biomarcadores de la función celular y la pérdida de esta célula crítica.

Además, consideramos cómo estos biomarcadores complementan las mediciones más antiguas,
dinámicas y, a menudo, complejas de la función secretora de las células β que, por sí mismas, podrían
considerarse biomarcadores.
Palabras clave: genética, imaginología, inmunología, insulina, polipéptido amiloide de los islotes
Gráficamente abstracto
Biomarcadores
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2
Diabetes monogénica
(MODY, diabetes neonatal)
© 2021 Endocrine Society
PUNTOS ESENCIALES
• La célula β de los islotes es un determinante crítico del desarrollo de hiperglucemia en todas las formas de diabetes.
• Las alteraciones en el procesamiento de la secreción de proinsulina e insulina, así como la pérdida de células β, se han
documentado como parte del síndrome hiperglucémico y pueden demostrarse antes de alcanzar los umbrales de diagnóstico de
diabetes.
• Los biomarcadores se utilizan cada vez más para predecir, diagnosticar y pronosticar enfermedades tanto en la investigación como en
entornos clínicos.
• En el caso de la diabetes, estos posibles biomarcadores incluyen marcadores genéticos, moléculas circulantes y métodos de obtención de
imágenes.
• Si bien estos biomarcadores complementan las mediciones más antiguas, dinámicas y, a menudo, complejas de la función secretora de las
células β, todavía se requieren con frecuencia medidas funcionales para interrogar a las células β.
Los marcadores biológicos, comúnmente denominados imágenes, y se utilizan en medicina para predecir,
biomarcadores, se utilizan con mayor frecuencia para diagnosticar y pronosticar enfermedades (Figura 1).
proporcionar una indicación del estado de un proceso biológico, Diabetes mellitus, una de las enfermedades no transmisibles
condición patológica o respuesta a una intervención. Se considera más comunes del mundo (1), representa una condición importante
que se dividen en 3 categorías amplias: moleculares, celulares y en la que los biomarcadores tienen el potencial de
530 Revisiones endocrinas, 2021, vol. 42, No. 5

Figura 1. Medidas basadas en sangre e imágenes para identificar formas de diabetes y examinar la función y la masa de las células β. Los biomarcadores sanguíneos incluyen marcadores
genéticos y epigenéticos, ensayos de autoinmunidad que incluyen autoanticuerpos de islotes y células T, medidas de la eficacia del procesamiento de propéptidos de células β y pruebas
dinámicas de la función secretora de las células β. Los biomarcadores basados en imágenes incluyen estimaciones del tamaño y la grasa del páncreas, la masa de células β, el amiloide de
los islotes y la insulitis.
proporcionar información crítica para identificar a los individuos impulsado por insulina insuficiente, ya sea en presencia o ausencia de
susceptibles antes del inicio de la enfermedad, predecir aquellos cuyo sensibilidad reducida a la insulina. La gran mayoría de los casos de
curso de la enfermedad puede progresar más rápidamente que otros y diabetes comprende los dos subtipos principales, el tipo 1 y el tipo 2,
reconocer quiénes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar este último representa del 90% al 95% de los casos en todo el mundo (1
complicaciones. La capacidad para hacerlo es un principio central de la ). En el caso de la diabetes tipo 2, existe una heterogeneidad
medicina de precisión y permitiría un mejor manejo de este trastorno considerable, como se analiza con más detalle más adelante. Además,
heterogéneo (2, 3). hay varios otros subtipos que son menos prevalentes pero de
En el centro de la necesidad de identificación y predicción de la relevancia para la discusión de los biomarcadores de células β y la
diabetes y sus resultados se encuentra la célula β de los islotes, diabetes.
que en virtud del hecho de que produce la hormona insulina La diabetes tipo 1 es el resultado de un ataque autoinmunitario que
fundamentalmente esencial, desempeña un papel vital en el conduce a una pérdida y disfunción marcadas de las células β. Las personas
desarrollo de la hiperglucemia en todas las formas de diabetes. . con diabetes tipo 1 tienen anticuerpos dirigidos a las proteínas de las células
En esta revisión nos centramos en la célula β, abordando la de los islotes y requieren terapia con insulina en las primeras etapas del
utilidad potencial de diferentes medidas genéticas, circulantes y de curso de la enfermedad (4). Si bien es más común en los jóvenes, la
imagen y cómo, como biomarcadores, proporcionan información enfermedad también puede presentarse en adultos. El curso de la
sobre aspectos de la función celular y la pérdida celular. Al hacerlo, enfermedad en personas mayores suele ser más leve, con períodos
examinaremos su aplicabilidad para una o más de las diferentes prolongados de secreción de insulina endógena y una menor incidencia de
formas de diabetes. También consideraremos cómo cetoacidosis diabética. Esta afección a menudo se conoce como diabetes
complementan las mediciones más tradicionales y / o complejas autoinmune latente en adultos (LADA). Las personas con LADA tienen
de la función secretora de las células β que se basan en gran autoanticuerpos detectables, pero se debate si LADA representa la misma
medida en pruebas dinámicas. Nuestro énfasis está en los datos entidad clínica que la diabetes tipo 1 (5).
humanos, La diabetes tipo 2 generalmente afecta a personas mayores que a

menudo tienen sobrepeso u obesidad y sufren de resistencia a la
insulina asociada a la obesidad. Es inquietante que ahora también se
Clasificación de las diferentes formas de reconozca con más frecuencia entre los jóvenes (6). En esta forma de
diabetes diabetes, que involucra múltiples mecanismos fisiopatológicos (7-9), la
La diabetes es una enfermedad compleja y multifactorial definida por pérdida de la función de las células β suele ser más gradual a lo largo
concentraciones elevadas de glucosa plasmática. La hiperglucemia es del tiempo. Por lo tanto, los individuos pueden permanecer
bastante asintomático y sin diagnosticar durante mucho tiempo. Por lo presente con cetoacidosis diabética. Esta última, a menudo llamada
general, no se requiere insulina en el momento del diagnóstico, aunque Flatbush o diabetes propensa a las cetonas, ocurre particularmente en
muchas personas progresan a la terapia de reemplazo de insulina durante el personas de origen no europeo, y muchas de estas personas se
curso de la enfermedad (4). vuelven independientes de la insulina después de la presentación
Otros subtipos de diabetes incluyen la diabetes gestacional, que se inicial (22).
define como la diabetes que ocurre en mujeres durante el segundo o Recientemente se propuso una estratificación alternativa en 5
tercer trimestre del embarazo y que no estaba presente antes de la grupos de enfermedades separados en adultos con diabetes utilizando
gestación. Ocurre en hasta el 10% de los embarazos y con frecuencia se parámetros que incluyen edad, índice de masa corporal (IMC),
resuelve después del parto, sin dejar de ser un factor de riesgo para la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), presencia de autoanticuerpos de
futura diabetes tipo 2 (4, 10). También se han identificado varios los islotes y una medida estática para la sensibilidad a la insulina y β-
síndromes de diabetes monogénica, en los que los defectos en genes función celular23). Recientemente, se propuso que se podría utilizar un
individuales fundamentales para la función normal de las células β enfoque de agrupamiento similar en la prediabetes (24). Si bien es

provocan hiperglucemia (3, 11-13). Las entidades clínicas más prometedor, dado que los fenotipos pueden cambiar con el tiempo, el
importantes son las mutaciones que inducen (i) diabetes neonatal o verdadero valor clínico de estas nuevas clasificaciones aún está por
congénita y (ii) diabetes de madurez en los jóvenes (MODY). La diabetes determinar.
neonatal generalmente se diagnostica antes de los 6 meses de edad en Dado el número de subtipos de diabetes, clasificar a los
personas sin una susceptibilidad genética a la diabetes tipo 1 y que pacientes en el momento del diagnóstico en una forma específica
tienen una de las anomalías genéticas conocidas de células β asociadas de diabetes puede ser difícil debido a la superposición significativa
con este trastorno (3). Esta entidad patológica también se asocia con del fenotipo, y el diagnóstico verdadero a menudo se vuelve más
frecuencia con defectos en otros sistemas de órganos que pueden obvio a medida que avanza el tiempo y la enfermedad. Con la
atribuirse a la mutación genética (3). MODY se hereda con un patrón identificación y el refinamiento en curso de los biomarcadores, en
autosómico dominante y generalmente se diagnostica en la particular los relacionados con la célula β, anticipamos una
adolescencia y la edad adulta temprana, sin signos de resistencia a la comprensión mucho mayor de la enfermedad y su
insulina ni autoanticuerpos. La enfermedad se ha relacionado con una heterogeneidad. Esta mejor comprensión debería, con el tiempo,
serie de defectos genéticos, que afectan predominantemente el permitir una mejor clasificación y tratamiento de las personas. Lo
desarrollo y la función de las células β (11). Dadas las diferencias en el que sigue es nuestra evaluación del estado actual del
fenotipo relacionadas con estos defectos genéticos, el tratamiento conocimiento y la utilidad de los biomarcadores, precedida por
requerido puede variar desde ningún tratamiento para los defectos del breves descripciones de la fisiología normal de la función de las
gen de la glucocinasa hasta agentes orales y / o insulina para las otras células β y las alteraciones en la función y masa de las células β
formas (3, 11, 12). Las enfermedades pancreáticas (exocrinas) como la que resultan en el desarrollo de hiperglucemia.
fibrosis quística, la pancreatitis, los traumatismos, la hemocromatosis y
las neoplasias también pueden inducir hiperglucemia (4). Con los
Fisiología normal de las células β: descripción general
avances en el tratamiento de la fibrosis quística que resultan en una
mayor esperanza de vida, la incidencia y prevalencia de la diabetes Para contextualizar el uso de biomarcadores y pruebas funcionales en
relacionada con la fibrosis quística (CFRD) está aumentando (14). La la evaluación de la salud de la célula β, proporcionamos una breve
enfermedad neurocognitiva y la diabetes se han relacionado, y su descripción de la fisiología de esta célula endocrina especializada en su
fisiopatología tal vez esté relacionada con el depósito de fibrillas aplicación a la producción y secreción de insulina. Sin embargo, debe
amiloides en el cerebro y los islotes pancreáticos (15). Finalmente, se reconocerse que el polipéptido amiloide de los islotes (IAPP) es otro
reconocen varias otras formas de diabetes, como la diabetes inducida péptido específico de células β que normalmente se produce y secreta
por fármacos (asociada con glucocorticoides (dieciséis), inhibidores de en paralelo con la insulina en una proporción molar más o menos
la calcineurina (17), terapia antirretroviral (18, 19)), diabetes secundaria constante. Por lo tanto, a menos que se especifique lo contrario, la
a endocrinopatías (20) y diabetes mellitus de nueva aparición después siguiente discusión se aplica tanto a la insulina como a la IAPP.
del trasplante de órganos sólidos (NODAT) (21).
Biosíntesis de proproteínas y maduración de gránulos

Aunque estas clasificaciones se basan en una amplia experiencia El conjunto de ARNm de insulina permanece estable en las células β
clínica, existe heterogeneidad en la presentación de la enfermedad, y debido a las proteínas de unión al ARN en las 5′ y 3′ regiones no
muchas personas no pueden clasificarse fácilmente en una forma traducidas (UTR) de la transcripción (25). La estimulación de la glucosa
específica de diabetes u otra. Por ejemplo, los adultos delgados con impulsa la transcripción de la insulina (EN S), pero con una respuesta
autoanticuerpos negativos pueden presentar una deficiencia grave de lenta que tarda aproximadamente 1 hora en aumentar los niveles de
insulina, y las personas con obesidad grave pueden pre-ARNm y hasta 48 horas en las transcripciones maduras.
aumentar significativamente26). Por el contrario, según estudios (39), aunque otros han informado la expresión de células β por
en islotes de roedores, la traducción de proinsulina, junto con la transcriptómica (40) e inmunohistoquímica (41). Esto es compatible con
de proIAPP y las enzimas procesadoras prohormona convertasa la descripción anterior en ratones de que PC1 / 3 es más crítico para el
1/3 (PC1 / 3) y PC2 (PCSK1 y PCSK2, respectivamente), aumentan procesamiento de proinsulina que PC2 (42, 43). Si bien se ha
rápidamente en respuesta a la glucosa, lo que sugiere una demostrado que PC2 en islotes de ratón es fundamental para el
regulación postranscripcional de la expresión de insulina (27-29). procesamiento completo de proIAPP, en los islotes humanos quedan
Las células β logran una síntesis rápida de proinsulina inducida por confirmar las funciones específicas de PC2 y PC1 / 3 en el
por glucosa almacenando ARNm de insulina en polisomas procesamiento de proIAPP.
preensamblados que se transportan a la membrana del retículo No toda la proinsulina dentro de una célula β finalmente será
endoplásmico (ER) e inician la traducción en respuesta a la glucosa secretada, con la degradación de (pro) insulina por macroautofagia y
(30). autofagia selectiva clave para mantener la proteostasis y función de las
La escisión del péptido señal se produce durante la traducción e células β (44, 45). Antes del transporte ER-Golgi, la proinsulina mal

inserción de preproinsulina en la luz del RE. La formación de 3 enlaces plegada puede degradarse mediante autofagia acoplada a ER o
disulfuro intramoleculares, facilitada por las acciones de las proteínas mecanismos de degradación asociados a ER (46). Los gránulos
disulfuro isomerasas, es fundamental para el plegamiento adecuado envejecidos en las células β también se degradan, de modo que, en
de la proinsulina en el RE: CysB7-CysA7, CysB19-CysA20 y CysA6- última instancia, los más nuevos se secretan preferentemente (47). En
CysA11. La base para el tráfico y la clasificación del contenido de condiciones de agotamiento de nutrientes, los gránulos recién
gránulos de insulina enβ celdas no está completamente resuelto (31). sintetizados se degradan selectivamente en el lisosoma a través de un
La proinsulina está sujeta a plegamiento a medida que transita por el mecanismo independiente de macroautofagia, y la hiperactivación de
Golgi, donde en los islotes de roedores maduros, al salir, se clasifica a este mecanismo de degradación puede desempeñar un papel en la
la vía secretora regulada con una eficiencia del 99% (32). Mientras que disfunción de las células β de la diabetes tipo 2 (48). Se ha observado
en los islotes adultos, la IAPP también se clasifica de manera eficiente autofagia alterada por células β en muestras de páncreas obtenidas de
en gránulos en la vía secretora regulada (33), en los islotes neonatales personas con diabetes tipo 1 y tipo 2 (49, 50). Dada la autofagia
aproximadamente la mitad se libera a través de la vía secretora alterada en estas dos formas de diabetes y su papel en la degradación
constitutiva (34). En los islotes humanos, el tráfico de (pro) IAPP de la (pro) insulina, es plausible que la autofagia alterada pueda
permanece dirigido a la vía secretora regulada cuando se cultiva en contribuir a los biomarcadores secretados por las células β
condiciones de glucosa basal; sin embargo, el cultivo de islotes disfuncionales en la diabetes de tipos 1 y 2.
humanos durante 8 días con alto contenido de glucosa dio como
resultado la liberación de proIAPP de una vía constitutiva (35). Esto
sugiere el potencial de tráfico y liberación de productos secretores
Secreción de péptidos
alterados en células β inmaduras o disfuncionales, que pueden ser En condiciones no estimulantes, las células β humanas mantienen
detectables en la circulación bajo condiciones de prueba apropiadas. un potencial de reposo negativo de aproximadamente -70 mV. Un
canal de potasio (K) sensible al ATP, compuesto
ATP
por 4 Kir6.2 (
Después de salir de la red trans-Golgi, los gránulos secretores KCNJ11) subunidades y 4 receptor de sulfonilurea 1 (SUR1)
clasificados en la vía secretora regulada maduran en condiciones en las subunidades, ayuda a mantener una membrana hiperpolarizada a
que el pH de los gránulos disminuye y los gránulos [Ca2+] y [Zn2+] través del transporte de K+ iones contra el gradiente eléctrico de la
aumentan a través de las acciones de vesicular H+-ATPase (36) y membrana pero con el [K+] gradiente del citosol al espacio
SLC30A8 (37). Con aumento de gránulos H+ y Ca2+, la actividad de la extracelular.
prohormona convertasa también aumenta, iniciando la conversión de La glucosa, el secretagogo primario de la insulina, es transportada a
proinsulina y proIAPP. Este proceso da como resultado la generación través de la membrana plasmática en las células β humanas por GLUT1
de intermedios de conversión antes de la producción de péptidos (SLC2A1) y GLUT3 (SLC2A3) (51). El modelo canónico de secreción de
maduros. Estas formas intermedias y los péptidos maduros se recortan insulina inducida por glucosa postula que el ATP generado a través de
adicionalmente en su extremo C-terminal por la carboxipeptidasa E la glucólisis y la fosforilación oxidativa aumenta la proporción celular
(CPE). En el caso de la proinsulina, esto da como resultado insulina ATP / ADP y da como resultado el cierre del canal de K y la
madura y péptido C. Para proIAPP, después del recorte por CPE, despolarización
ATP
de la membrana a través de un aumento citosólico [K+].
proIAPP se amida en el extremo C-terminal por peptidilglicina α- Aproximadamente a −60 mV (52), los canales de calcio dependientes de
amidación monooxigenasa (PAM) para producir IAPP madura (38). voltaje comienzan a abrirse, lo que da como resultado una rápida2+
Recientemente, el papel de la PC2 en el procesamiento de la afluencia y exocitosis de gránulos secretores de insulina. El paso
proinsulina en las células β humanas se ha cuestionado porque la limitante de la velocidad que controla la secreción de insulina es la
inmunorreactividad de la PC2 no era fácilmente detectable en las fosforilación de la glucosa por la glucoquinasa, la enzima que tiene una
células β. actividad media máxima a aproximadamente 8 mM de glucosa (53),
que se correlaciona bien con la tasa media máxima observada de La disfunción de esta célula no solo es un requisito previo para el
secreción de insulina inducida por glucosa en islotes humanos desarrollo de la diabetes, sino que su naturaleza progresiva determina
aislados (54). Tras la estimulación de la glucosa, el acoplamiento típicamente el curso progresivo de la enfermedad. Además, la mayoría
del estímulo y la secreción da como resultado la liberación rápida de las formas de diabetes incluyen una reducción en el número deβ
de insulina en 2 fases (55, 56). En los seres humanos, la primera células, la importancia de esta pérdida de masa varía según el tipo de
fase comienza al comienzo de la administración de glucosa, enfermedad. Lo que sigue es una breve descripción de la fisiopatología
normalmente se completa en 10 minutos y representa un conjunto de estas diferentes formas de diabetes, cuyo propósito es enmarcar la
de gránulos secretores que se liberan rápidamente. A esta fase le discusión posterior de los biomarcadores.
sigue la segunda fase, que dura mientras la concentración de
glucosa permanezca elevada, e incluye gránulos que contienen
insulina recién sintetizada.
Diabetes tipo 1
En islotes humanos aislados, además de la glucosa, los ácidos Pérdida y disfunción de células β

grasos y los aminoácidos estimulan la secreción de insulina en El sello patológico de la diabetes tipo 1 es la insulitis, una lesión
parte a través de la anaplerosis (54, 57). En el caso de la secreción inflamatoria del islote asociada con la pérdida de células β, con un
de insulina inducida por aminoácidos, la glutamato papel clave para las células T autorreactivas (67). Esta evidencia se
deshidrogenasa mitocondrial (GDH) es la principal enzima deriva principalmente del examen del páncreas diabético tipo 1
involucrada en la anaplerosis, y lo hace catalizando la obtenido en la autopsia (68). Estos estudios en humanos han hecho la
desaminación del glutamato para producir α-cetoglutarato (58). observación crítica de que el grado de insulitis es heterogéneo, afecta
La potenciación de la secreción de insulina puede ocurrir a través solo del 10% al 30% de los islotes y se difunde dentro de un islote (
del metabolismo intracelular o la señalización de señales exógenas 68-71). Estos hallazgos contrastan con los del ratón diabético no obeso
mediada por receptores. Las señales peptídicas de las incretinas (NOD), donde casi todos los islotes exhiben una marcada infiltración de
derivadas del intestino o la señalización paracrina de los islotes son células T (72). Los estudios de autopsias humanas han demostrado
potenciadores bien reconocidos de la secreción de insulina (59). El claramente una reducción de la masa de células β y del peso del
péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), el polipéptido insulinotrópico páncreas, pero también han demostrado que las células β insulino-
dependiente de la glucosa (GIP) y el glucagón son señales de positivas pueden persistir durante muchos años después del
amplificación de secreción bien conocidas que actúan a través del diagnóstico (68, 71).
mensajero secundario monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) para Dada la relación discordante entre el grado de inflamación de los
activar la proteína quinasa A (PKA) y proteína de intercambio activada islotes, el número de células β residuales y la gravedad de la
directamente por cAMP 2 (Epac2) para promover la exocitosis (60, 61). hiperglucemia en el momento de la presentación, tiene que haber una
La somatostatina, derivada principalmente de la célula δ de los islotes, disfunción de las células β más allá de la pérdida de masa per se (73, 74
es el inhibidor paracrino derivado de péptidos más reconocido de la ). Esta disfunción se ha demostrado en personas que tienen diabetes
secreción de insulina (62). Una miríada de otras señales derivadas de en las pruebas orales pero que no manifiestan hiperglucemia (75), así
tipos de células adicionales en el islote, incluidas otras células como en familiares de primer grado que tienen un alto riesgo de
endocrinas, fibras nerviosas, células endoteliales, pericitos y células desarrollar posteriormente diabetes tipo 1 (76). La disfunción de las
inmunes, ajustan la secreción de insulina para mantener la euglucemia células β en la diabetes tipo 1 se manifiesta como reducciones en la
(63-66). liberación de insulina en respuesta a la estimulación intravenosa y oral,
así como en el procesamiento deficiente de los propéptidos de las
células β (77-84). Además, la función de las células β se puede
Resumen recuperar después de un período en el que los islotes de individuos con
Con base en nuestro conocimiento actual de la producción y secreción diabetes tipo 1 de aparición reciente se han cultivado en condiciones
de insulina e IAPP, junto con los avances en proteómica e euglucémicas (85), lo que sugiere que un componente del defecto
inmunoensayos, es cada vez más posible analizar las modificaciones funcional está relacionado con el medio in vivo (86, 87).
postraduccionales y los secretomas de células β tanto en los islotes
como en la circulación. Por lo tanto, el campo está cada vez mejor Mecanismos de patogenia de la enfermedad.
equipado para utilizar biomarcadores y pruebas funcionales para El riesgo genético se deriva en gran medida de los haplotipos de
investigar la fisiología de la célula β en la salud y la enfermedad. clase II del antígeno leucocitario humano (HLA), en particular los
genes DR y DQ que están presentes en hasta el 80% al 90% de los
pacientes (88). Además, se han identificado más de 50 loci que
Fisiopatología de la diabetes: una enfermedad de
confieren riesgo de enfermedad e incluyen genes candidatos
disminución de la función y masa de las células β
asociados con la función inmunitaria y / o la supervivencia y
A pesar de algunas incertidumbres con respecto a la clasificación de la función de la célula β (89-91).
diabetes, prácticamente todas las entidades diabéticas tienen la disfunción Aparte de la predisposición genética de un individuo, parece ser
de las células β como componente fisiopatológico común. Como tal, necesario un desencadenante para iniciar el sistema inmunológico.
respuesta que caracteriza a la enfermedad. El papel de un es menos claro cuando se considera la masa de células β, ya que las
desencadenante ambiental en la diabetes tipo 1 está respaldado biopsias repetidas no son éticas y las técnicas de imagen no están lo
por las tasas de incidencia discordantes en gemelos monocigóticos suficientemente avanzadas. De hecho, la pérdida de la función
(92) y diferencias en las tasas de enfermedad que no se explican secretora puede demostrarse muy temprano en el curso patogénico de
simplemente por diferencias genéticas (93). Una posibilidad es la la enfermedad, con una respuesta reducida a los secretagogos
infección viral (94), particularmente enterovirus (95), aunque el evidente mucho antes de que los niveles de glucosa alcancen los
enlace a este último grupo de virus no ha sido universal (96). umbrales de diagnóstico. A medida que la enfermedad progresa,
Recientemente, se ha prestado cierta atención a la microbiota normalmente se requieren dosis y una cantidad cada vez mayores de
intestinal, ya que se ha informado que su composición difiere en medicamentos para reducir la glucosa, y la progresión a la necesidad
personas con diabetes tipo 1 (97) y un pequeño estudio planteó la de insulina es un indicador de que las células β han alcanzado un
posibilidad de que el trasplante de microbiota fecal pueda estado de "falla" casi total.
preservar las respuestas del péptido C temprano en el curso de la Está claro que la masa de células β está disminuida en la mayoría de las

enfermedad (98). También se ha propuesto que varios factores personas con diabetes tipo 2, y esta pérdida varía de aproximadamente un
dietéticos desencadenan el sistema inmunológico (94). Es 40% a un 60% en sujetos emparejados (111-113). Incluso se ha informado de
importante destacar que los desencadenantes ambientales, como un déficit del 40% en aquellos con alteración de la glucosa en ayunas (IFG)
los virus y las bacterias, activan el sistema inmunológico innato, frente al 63% en la diabetes tipo 2 (111). Sin embargo, el grado de pérdida
que a su vez puede iniciar e intensificar la activación del sistema varía enormemente entre individuos, con un gran grado de superposición en
inmunológico adaptativo, así como contribuir a la muerte y la proporción de células β entre individuos sanos y aquellos con diabetes
disfunción de las células β (99, 100). tipo 2 (112,113). Esta reducción en las células β es el resultado de la muerte
En la diabetes tipo 1, las células T CD4 + y CD8 + autorreactivas se celular y posiblemente la desdiferenciación agravada por el hecho de que los
infiltran en el islote y median la pérdida y disfunción de las células β adultosβ las células no se replican fácilmente (111, 114-117). Es importante
mediante la producción de citocinas y las interacciones célula-célula ( destacar que los estudios en humanos han cuantificado las células β de
101). Este efecto probablemente se ve agravado por la función diferentes formas y han informado de la “masa de células β” como área
deteriorada de las células T reguladoras que normalmente son relativa al área exocrina o de islotes en un corte de tejido. Este enfoque es
responsables de la tolerancia inmunológica (102). Finalmente, los importante por varias razones. Primero, el peso del páncreas no siempre
autoanticuerpos de los islotes, que son biomarcadores útiles, se está disponible y se ha demostrado que tanto el peso como el volumen del
consideran espectadores inocentes (103). páncreas son más bajos en las personas con diabetes tipo 2 en comparación
con los controles no diabéticos (113, 118). En segundo lugar, la densidad de
los islotes puede variar dentro de las diferentes regiones del páncreas (119).
Diabetes tipo 2 En tercer lugar, la proporción del islote que comprende células β también
puede variar entre las regiones del páncreas (120). Por lo tanto, la diferencia
Impacto de la obesidad y la resistencia a la insulina
en la cantidad de células β determinada simplemente por histología en las
La obesidad, y en particular la adiposidad central / visceral, es un
secciones pancreáticas por sí solas puede no siempre proporcionar una
componente clave en la patogénesis de la resistencia a la insulina (
estimación verdadera del déficit (113, 118).
104-106). El efecto neto es que la insulina es menos eficaz para
estimular la captación de glucosa por el músculo esquelético, reducir la
La función secretora defectuosa de las células β no solo está
producción de glucosa hepática e inhibir la lipólisis del tejido adiposo (
presente en personas con diabetes tipo 2 manifiesta, sino también en
107). Para superar esta eficacia reducida de la insulina, la célula β libera
personas con IFG o intolerancia a la glucosa (IGT) (110, 121-124). Estos
más insulina, lo que lleva a un estado de hiperinsulinemia para
déficits afectan tanto a la secreción pulsátil como a la oscilatoria, así
mantener la tolerancia normal a la glucosa (NGT). Sin embargo, cuando
como a los diferentes componentes dinámicos inducidos por
la respuesta de las células β es inadecuada, se desarrollan alteraciones
secretagogos (125-130), y la respuesta de la primera fase a la glucosa
en la tolerancia a la glucosa y, en última instancia, diabetes tipo 2 (7).
intravenosa está esencialmente ausente cuando la glucosa en ayunas
Con frecuencia, la insuficiencia de esta respuesta de las células β solo
supera los 115 mg / dL (125). Estas anomalías secretoras existen a
será aparente cuando se interprete en el contexto de la sensibilidad a
pesar de que la inmunotinción muestra que la insulina todavía está
la insulina predominante (108-110), un concepto que se analiza con
presente en el islote. Además del defecto en la función secretora de las
más detalle más adelante.
células β, la célula también es incapaz de procesar eficientemente la
proinsulina para madurar insulina, la magnitud del defecto está
Papel de la pérdida y disfunción de células β relacionada con el grado de disfunción secretora y glucemia (131-137).
La diabetes tipo 2 se caracteriza por una reducción en el número Estas consideraciones se comentan con mayor detalle a continuación.
de células β, así como por una disfunción secretora de las células
que quedan. Este proceso es progresivo, que es fácilmente La magnitud del defecto de las células β en la diabetes tipo
discernible cuando se examina la función longitudinalmente, pero 2 difiere entre individuos y esto podría explicar, al menos
en parte, la heterogeneidad en términos de progresión de la IAPP no es dañino. Sin embargo, el proceso de formación de
enfermedad y desarrollo de complicaciones (23). La edad parece ser un oligómeros hace que el péptido sea citotóxico dando como resultado la
factor importante en la heterogeneidad de la enfermedad, ya que la apoptosis y disfunción de las células β; Curiosamente, el producto final
edad avanzada se asocia típicamente con una hiperglucemia más leve, amiloide parece ser en gran parte inerte (164). Basado en gran parte en
mientras que los individuos diagnosticados a una edad más temprana y estudios en modelos animales, la magnitud de la formación de
particularmente en la adolescencia, manifiestan una disminución más amiloide parece estar relacionada con el grado de demanda secretora
rápida de la función de las células β (23, 138). Por razones que aún no que se ejerce sobre la célula β (165-167). Con el progreso en las
se comprenden, los adolescentes tienden a ser más resistentes a la imágenes, ahora es posible demostrar la presencia de amiloide de los
insulina y a tener células β hiperreactivas en comparación con los islotes in vivo en animales (168-171), y con el tiempo se espera que esto
adultos de mediana edad con adiposidad corporal compatible (139, 140 sea posible en humanos y proporcionará más información sobre la
). Dadas las diferencias en la función de las células β, algunas personas patogénesis de la diabetes tipo 2.
pueden tratarse con éxito con agentes orales, mientras que otras Se ha establecido firmemente un papel de la inflamación crónica en

progresan rápidamente y requieren terapia con insulina. Otros factores la diabetes tipo 2, aunque el desencadenante principal sigue sin estar
que contribuyen a la heterogeneidad del metabolismo de la glucosa claro y la utilidad de las moléculas individuales como biomarcadores
incluyen las hormonas sexuales y, en particular, el estado de los del estado de la célula β no está bien establecida. Los desencadenantes
estrógenos, los medicamentos como los esteroides y el estado postulados de la inflamación de los islotes en la diabetes tipo 2,
socioeconómico (141-144). Las diferencias en la gradación de las caracterizados por un mayor número de macrófagos proinflamatorios
puntuaciones basadas en genes (puntuación de riesgo genético [GRS] y activados, producción de citocinas y disfunción de las células β,
puntuación poligénica dividida) para predecir las concentraciones de incluyen dislipidemia y agregados de IAPP (172-176). Los macrófagos
glucosa y los procesos que contribuyen al desarrollo de la diabetes residentes en islotes están emergiendo como actores importantes
resaltan aún más la heterogeneidad de la diabetes tipo 2 (145-148). Por tanto en la salud como en la regeneración de las células β (177) y en la
último, la heterogeneidad en la función de las células β individuales mediación de la disfunción de las células β en la diabetes tipo 2 a través
dentro del islote, las diferencias en la masa de células β entre de citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL) -1 β, IL-6 y el
individuos con y sin diabetes tipo 2 y el efecto de las variantes factor de necrosis tumoral (TNF) -α (178). La función de la inflamación
genéticas en la expresión génica también es probable que contribuyan de los islotes en la diabetes tipo 2 fue respaldada por un pequeño
a la variación en β- función celular113, 149-153). La exploración futura ensayo clínico en el que la administración del antagonista del receptor
de nuevos biomarcadores de células β, con o sin pruebas funcionales, de IL-1 anakinra mejoró el control glucémico y la función de las células
debería reconocer mejor esta heterogeneidad y podría potencialmente β (179). Sin embargo, en un ensayo clínico más grande y a largo plazo,
revelar nuevas diferencias y mejorar su utilidad en poblaciones con el antagonismo de IL-1 con un anticuerpo monoclonal anti-IL-1β
diabetes tipo 2. humano (canakinumab) no redujo la incidencia de diabetes (180),
aunque se observó cierta mejoría inicial en la glucemia en aquellos con
Mecanismos de patogenia de la enfermedad. diabetes preexistente. Es más debatido si el sistema inmunológico
Si bien los factores ambientales, sobre todo la ingesta excesiva de adaptativo contribuye a la disfunción de los islotes en la diabetes tipo 2
alimentos y la obesidad, juegan un papel clave en el aumento de la (181).
prevalencia de la diabetes tipo 2, la heredabilidad es un factor clave.
Los avances recientes en la secuenciación han identificado más de 400
variantes genéticas asociadas con la diabetes tipo 2; basado en el
Formas monogénicas de diabetes
trabajo de Mahajan et al (154) y Udler et al (155), 128 de estas 400 Diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes
variantes se pueden vincular a un fenotipo que comprende la función MODY, descrito por primera vez en 1974 (182), es un grupo de 11
de las células β, la obesidad / adiposidad, la acción de la insulina / formas autosómicas dominantes diferentes de diabetes, que en
similar a la lipodistrofia o el metabolismo de los lípidos / hígado (156). muchos casos afectan los factores de transcripción, lo que da como
De estos, casi el 70% tenía un fenotipo de células β relacionado con el resultado una producción y liberación de insulina deficiente (3). Las 4
crecimiento, desarrollo y / o función (148, 154-157). También se está formas más comunes afectan (i) la glucocinasa (MODY2), el paso
acumulando evidencia que sugiere que los cambios epigenéticos limitante del metabolismo de la glucosa en las células β, que se
(metilación del ADN, modificación de histonas, microARN [miARN], ARN caracteriza por la insensibilidad de las células β a la glucosa que media
largos no codificantes [lncRNA]), posiblemente comenzando tan pronto un deterioro relativamente pequeño en la secreción de insulina y, por
comoen el útero, son un factor adicional (158, 159). lo tanto, una hiperglucemia relativamente leve y, por lo general, no
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que la deposición de necesidad de terapia reductora de glucemia11, 183); (ii) HNF-1α
amiloide en los islotes ocurre en la mayoría de las personas con (MODY3) y el menos común HNF-4α (MODY1), los cuales dan como
diabetes tipo 2 (151,160, 161). Estos depósitos se forman por resultado hiperglucemia y disfunción progresiva de las células β que
agregación del producto secretor de células β normal IAPP (162, 163). requieren una intervención farmacológica que inicialmente puede ser
Si bien su papel fisiológico sigue siendo incierto, en su forma nativa sulfonilureas pero que con frecuencia avanza a insulina (184,
185); y (iii) HNF-1β (MODY5), donde la pérdida progresiva de la Genética y epigenética

función de las células β con un fenotipo insulinopénico se
Durante la última década, ha habido un gran progreso en nuestra
acompaña frecuentemente de anomalías renales variables y
comprensión de la base genética de las diferentes formas de
defectos del desarrollo del tracto genital (186).
diabetes. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS)
han identificado más de 400 variantes de secuencia (polimorfismos
Diabetes neonatal
de un solo nucleótido [SNP]) asociadas con el riesgo individual de
La diabetes neonatal se hace evidente en una etapa temprana de la
diabetes tipo 1 y tipo 2 (89, 90, 197). La combinación de estas
vida y cuando consiste en mutaciones homocigotas en ciertos genes
variantes en puntuaciones de riesgo genético (GRS) ofrece
MODY, induce diabetes neonatal permanente y agenesia del páncreas.
información que permanece estable durante toda la vida y mejora
Aproximadamente el 50% de los casos son causados por el gen del
la predicción del riesgo de diabetes y la comprensión de la
canal de potasio (KCNJ11 y ABCC8) mutaciones, lo que da como
heterogeneidad de la diabetes (148). La compleja interacción entre
resultado una secreción alterada de insulina que se puede restaurar

los factores genéticos y ambientales asociados con la diabetes se
fácilmente con el tratamiento con sulfonilurea (3, 13). Si bien las
ha destacado aún más mediante la identificación de varias
deficiencias en la función de las células β caracterizan la diabetes
modificaciones epigenéticas, como la metilación / acetilación, que
neonatal, algunas de estas mutaciones también se asocian con
pueden alterar la expresión génica. Lo que sigue es una discusión
defectos en otros sistemas de órganos (3, 13).
sobre la utilidad (y la falta de ella) de la genética junto con la
epigenética como posibles biomarcadores en la diabetes.
Diabetes relacionada con la fibrosis quística
La fibrosis quística surge debido a mutaciones en el gen regulador de

la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y es el
Genética
trastorno autosómico recesivo más común y letal (187). La CFRD se
caracteriza por una leve resistencia a la insulina, un deterioro de la Diabetes tipo 1
función de las células β y una reducción de la masa de las células β La genética es un factor importante que contribuye a la diabetes tipo 1,
junto con una liberación alterada de glucagón (188). La disfunción de con una tasa de concordancia entre gemelos idénticos entre el 30% y el
las células β se produce a través de distintos mecanismos, incluida una 70% (198-200) y un riesgo de ∼7% para hermanos (201). Los principales
marcada respuesta inflamatoria (189, 190), conductancia de cloruro impulsores genéticos que subyacen a este riesgo son los genes DR y
alterada en la membrana de las células β y mayor susceptibilidad al DQ de HLA de clase II (o sistema de histocompatibilidad mayor [MHC]),
estrés oxidativo (191-193). Sigue existiendo cierta controversia sobre si que se encuentran en el cromosoma 6 y codifican proteínas de la
el canal de cloruro está realmente presente en las células β, ya que los superficie celular que normalmente se expresan en células que
estudios pequeños que utilizaron la terapia moduladora de CFTR no presentan antígenos (202). Se sabe que los haplotipos HLA de clase II
lograron mejorar la secreción de insulina y la tolerancia a la glucosa ( DR3-DQ2 y DR4-DQ8, solos o en combinación, están asociados con el
194, 195). Curiosamente, también se ha observado amiloide de los mayor riesgo genético de diabetes tipo 1 y se considera que
islotes en autopsias en personas con fibrosis quística (190, 196). contribuyen al 50% del riesgo hereditario de diabetes tipo 1 (202). Es de
destacar que otros haplotipos HLA de clase II, como DRB3, DRB4 y
DRB5, también se han asociado con un mayor riesgo de diabetes tipo 1
Resumen (203, 204). Por el contrario, ciertos haplotipos HLA de clase II, como
La disfunción de las células β es una característica de todas las diferentes DR15-DQ6, parecen conferir protección contra la diabetes tipo 1 (202).
formas de diabetes, aunque existen diferencias en la fisiopatología. En la Por lo tanto, los estudios prospectivos que se iniciaron en etapas
diabetes tipo 1, la pérdida de células β a través de un ataque tempranas de la vida han utilizado la tipificación HLA DR-DQ de clase II,
autoinmunitario es un factor importante que contribuye al defecto de la sola o en combinación con antecedentes familiares de diabetes tipo 1,
función secretora. Por otro lado, en la diabetes tipo 2, aunque la pérdida de para evaluar el riesgo genético de desarrollo de autoanticuerpos de los
células β es importante, el defecto funcional parece ser un componente más islotes y la progresión a diabetes tipo 1 clínica (205-207). Curiosamente,
crítico. Si bien se han identificado genes de riesgo para estas 2 formas algunos estudios han informado que la especificidad y el orden de
principales de diabetes, no han demostrado ser tan útiles como aparición del primer autoanticuerpo de los islotes estaban relacionados
biomarcadores como en las formas monogénicas de diabetes y CFRD. Con el con el genotipo HLA DR-DQ (208, 209). Sin embargo, en una cohorte del
tiempo, esperamos que la identificación de aspectos adicionales de la estudio finlandés de predicción y prevención de la diabetes tipo 1
patogénesis de la hiperglucemia resulte en el desarrollo de nuevos (DIPP), mientras que el genotipo HLA DR-DQ de clase II mejoró la
biomarcadores que complementarán la información genética y permitirán el estimación del riesgo de diabetes tipo 1, se limitó al desarrollo de
uso de medidas compuestas que predicen mejor el desarrollo y los autoinmunidad en los islotes y fue
resultados de la enfermedad.
no asociado con la tasa de progresión de Diabetes tipo 2

autoinmunidad avanzada a diabetes clínica (210). Existe evidencia convincente de que la predisposición genética es la
Si bien la región HLA de clase II DR-DQ representa la asociación más base del desarrollo de la diabetes tipo 2. Las estimaciones recientes de
fuerte con la diabetes tipo 1, otros SNP fuera de la región de HLA de la heredabilidad de la diabetes tipo 2 oscilan entre el 25% y el 80%, y
clase II afectan el riesgo y la progresión de la enfermedad. Algunos varían según la duración del estudio, la historia de los padres y la
genes HLA de clase I (p. Ej., Alelos A * 24 y B * 39) que codifican la historia de los hermanos (231, 232). Los avances tecnológicos y
presentación de péptidos para las células T también se han asociado de analíticos han llevado a la identificación de numerosos genes
forma independiente con la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 y la relacionados con la diabetes tipo 2. Desde la primera identificación de
progresión de la pérdida de células β (211-213). Además, en los últimos PPARγ utilizando el enfoque del gen candidato (233), GWAS ha
años, el análisis de ligamiento y GWAS han identificado más de 50 loci identificado más de 400 variantes genéticas para la susceptibilidad a la
genéticos no HLA que contribuyen al riesgo de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 (154). Muy recientemente, también se identificaron
incluidos los SNP cerca de la preproinsulina (EN S), proteína tirosina tanto loci conocidos como nuevos en el primer GWAS de diabetes tipo 2

fosfatasa no receptor tipo 22 (PTPN22), proteína 4 asociada a linfocitos de inicio en la juventud, lo que sugiere que existe una superposición
T citotóxicos (CTLA-4), receptor α de interleucina 2 (IL2RA) y genes CFTR significativa en la arquitectura genética de la enfermedad en jóvenes y
(89-91, 214) (tabla 1). Los estudios han confirmado que algunas de las adultos (234). Aunque la mayoría de los productos de estas variantes
variantes genéticas fuera de la región HLA DR-DQ pueden afectar la genéticas no se han identificado, algunos se han relacionado con la
seroconversión de los autoanticuerpos de los islotes y / o la progresión obesidad (p. Ej.,FTO) y sensibilidad a la insulina (p. ej., IRS1 yPPARγ), con
a la diabetes clínica (209,215-217). En un estudio muy reciente en niños, la mayoría vinculados a la función de las células β (p. ej., TCF7L2,PAM,
aquellos con ciertos alelos de susceptibilidad demostraron una SLC30A8, MTNR1B, HNF1A, HNF1B) (154, 155,157, 219) (tabla 1). Al
disminución más rápida en la función de las células β en comparación aumentar el tamaño de la muestra (235), ahora también es posible
con aquellos sin estos alelos (213). Además, aunque muchos de estos utilizar enfoques complementarios de secuenciación del genoma
genes candidatos a la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 están completo o del exoma completo para identificar variantes genéticas
implicados en la función inmunitaria, el concepto emergente es que específicas (236). De hecho, la clasificación de estas variantes de GWAS
algunos de ellos se expresan en islotes y pueden desempeñar un papel de acuerdo con su asociación con rasgos metabólicos relacionados con
en la modulación de la función y supervivencia de las células β (218, la diabetes ha identificado grupos robustos, cada uno de los cuales se
219). Ejemplos incluyenGLIS3(220), que puede contribuir a la muerte caracteriza por un proceso fisiopatológico específico: función de las
celular inducida por citocinas, y RNLS (221), que se identificó en un células β reducida con proinsulina alta, función de las células β
cribado CRISPR como un modulador de la muerte de células β mediada reducida con proinsulina baja, obesidad, lipodistrofia y metabolismo
por el sistema inmunitario. hepático / lipídico (154, 155). Estos hallazgos sugieren que el análisis de
conglomerados podría representar un enfoque interesante para definir
Esta alta heredabilidad genética (incluidas las variantes HLA mejor la heterogeneidad clínica de la diabetes tipo 2 que contribuye a
y no HLA) brinda la oportunidad de utilizar el GRS para definir diferentes resultados clínicos.
y estratificar el riesgo de diabetes tipo 1. La mayoría de las
variantes no HLA DR-DQ parecen tener solo efectos modestos El primer uso del GRS analizó el riesgo combinado de 16 a 18 SNP y
sobre el riesgo genético total de desarrollar diabetes tipo 1 ( mostró solo una predicción ligeramente mejorada de la diabetes
222). Sin embargo, su incorporación junto con los loci HLA en incidente en comparación con la de los factores de riesgo clínicos solos
un GRS integrado aumenta la capacidad de predecir la (145, 146). Con la identificación de nuevos loci con sucesivos GWAS más
diabetes tipo 1 y es más potente que el genotipado HLA DR- grandes (154, 237), los puntajes poligénicos extendidos han mejorado,
DQ solo (223-226). El GRS de diabetes tipo 1 más reciente, que aunque modestamente, la capacidad de predecir la diabetes tipo 2
incluyó 67 SNP y tuvo en cuenta las interacciones entre 18 posterior (154). En conjunto, es probable que expliquen alrededor del
combinaciones de HLA DR-DQ, cuando se aplicó en muestras 20% de la variación general en el riesgo de diabetes tipo 2, es decir, la
en el Biobanco del Reino Unido, se desempeñó mejor en la mitad de la heredabilidad estimada (154). En el estudio prospectivo
identificación de personas con diabetes tipo 1 (227). Además, sobre el síndrome metabólico en hombres (METSIM), una puntuación
la combinación de este riesgo genotipado más reciente con genética para la diabetes tipo 2 que incluía 76 SNP se asoció con
antecedentes familiares, autoanticuerpos y características cambios en la función de las células β (cuantificada por el índice de
clínicas mejoró notablemente la predicción de diabetes tipo 1 disposición), así como con un aumento de 2 veces en la riesgo de
entre niños susceptibles en comparación con la medición de diabetes tipo 2 (147). Curiosamente, la comparación de los 3 GRS
autoanticuerpos solos (228). Finalmente, la evaluación de una extendidos globales publicados para la diabetes tipo 2 informó un
diabetes tipo 1 GRS también puede ayudar a discriminar la aumento similar de 2,75 veces en el riesgo para las personas en el 5%
diabetes tipo 1 de la diabetes tipo 2 (229) o de formas superior de la distribución de puntuación poligénica frente al resto
monogénicas de diabetes (230).
Tabla 1. Principales genes con un fenotipo de células β vinculados a los diferentes tipos de diabetes.
Símbolo gen Nombre del gen Función del producto génico Tipo (s) de diabetes
ABCC8 Subfamilia de transportadores de casetes de unión a ATP Secreción de insulina (modulación de ATP sensible Diabetes tipo 2; Monogénico
Miembro C 8 canales de potasio) diabetes
ADCY5 Adenilato ciclasa 5 Regulación de la insulina dependiente del calcio Diabetes tipo 2
secreción
AP3S2 Subunidad del complejo 3 de proteínas relacionadas con el adaptador Formación de vesículas de Golgi y tráfico hacia Diabetes tipo 2
sigma 2 lisosomas
ARAP1 ArfGAP con dominio RhoGAP, ankyrin Regulación de la estructura y el citoesqueleto de Golgi; Diabetes tipo 2
Repetición y dominio de PH 1 proteína Migración celular
BCAR1 de andamio BCAR1, familia cas Adhesión y migración celular Diabetes tipo 2
miembro

BCL11A CLL de células B / linfoma 11A (dedo de zinc Linfopoyesis; Regulación negativa de p53 Diabetes tipo 2
proteína) actividad (represor transcripcional)
C2CD4A Dominio dependiente de calcio C2 que contiene Factor de transcripción Diabetes tipo 2
4A
CCND2 Ciclina D2 Regulación del ciclo celular Diabetes tipo 2
CDC123 / Homólogo del ciclo 123 de división celular / Regulación del ciclo celular Diabetes tipo 2
CAMKID ID de proteína quinasa dependiente de
calcodulina
CDKAL1 Subunidad reguladora CDK5 asociada Crecimiento y desarrollo; Proinsulina a insulina Diabetes tipo 2
proteína 1 similar a 1 conversión
CDKN2A Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina Regulación del ciclo celular Diabetes tipo 2
CEL 2A Carboxil éster lipasa Colesterol y ésteres de vitaminas solubles en lípidos Diabetes monogénica
hidrólisis
CENPW Proteína centromérica W Regulación del ciclo celular Diabetes tipo 1; Tipo 2
diabetes
CTSH Catepsina H Degradación de proteínas lisosomales Diabetes tipo 1
DGKB Diacilglicerol quinasa beta Señalización celular Diabetes tipo 2
G6PC2 Glucosa-6-fosfasasa catalítica 2 Metabolismo de la glucosa Diabetes tipo 2
GCK Glucocinasa Metabolismo de la glucosa; crecimiento de células β y Diabetes monogénica
desarrollo
GIPR Receptor de polipéptido inhibidor gástrico Potenciación de la secreción de insulina. Diabetes tipo 2
GLIS3 familia GLIS dedo de zinc 3 crecimiento y desarrollo de células β; Transcripción Diabetes tipo 1; Tipo 2
factor diabetes; Monogénico
diabetes
GPSM1 Modulador de señalización de proteína G 1 Señal telefónica Diabetes tipo 2
HHEX Homeobox expresado hematopoyéticamente Crecimiento y desarrollo; Factor de transcripción Factor Diabetes tipo 2
HMG20A Grupo de alta movilidad 20A de transcripción; Metilación de histonas Factor de Diabetes tipo 2
HMGA2 Grupo de alta movilidad AT-Hook 2 transcripción; Regulación de la cromatina / Diabetes tipo 2
acetilación
HNF1A Factor nuclear hepático 1 α crecimiento y desarrollo de células β; Transcripción Diabetes tipo 2; Monogénico
factor diabetes
HNF1B Factor nuclear hepático 1 β crecimiento y desarrollo de células β; Transcripción Diabetes tipo 2; Monogénico
factor diabetes
HNF4A Factor nuclear hepático 4 α crecimiento y desarrollo de células β; Transcripción Diabetes monogénica
factor
HSD17B12 Hidroxiesteroide 17-β deshidrogenasa 12 Metabolismo de hormonas esteroides Degradación de Diabetes tipo 2
IDE Enzima degradante de insulina péptidos (incluida insulina, IAPP Diabetes tipo 2
y glucagón)
EN S Insulina Producción de insulina Diabetes tipo 1; Tipo 2
diabetes; Monogénico
diabetes
IGF2BP2 Unión del factor de crecimiento 2 similar a la insulina crecimiento y desarrollo de células β; Transcripción Diabetes tipo 2
proteína 2 factor
JAZF1 Juxta-posado con otro gen de dedo de zinc Regulación del ciclo celular; Represor transcripcional Diabetes tipo 2
1
Tabla 1. Continuado
Símbolo gen Nombre del gen Función del producto génico Tipo (s) de diabetes
KCNJ11 Subfamilia de canales dependientes de voltaje de potasio Secreción de insulina Diabetes tipo 2; Monogénico
Miembro J 11 diabetes
KCNQ1 Subfamilia de canales dependientes de voltaje de potasio Secreción de insulina Diabetes tipo 2
Q miembro 1
KLF11 Kruppel como factor 11 Crecimiento y desarrollo de células exocrinas; Diabetes monogénica
Factor de transcripcion
MTNR1B Receptor de melatonina 1B Mediación de las acciones de la melatonina (incluyendo Diabetes tipo 2
efecto inhibidor sobre la secreción de insulina)
NEUROD1 Diferenciación neurogénica 1 Proteína homóloga de Crecimiento y desarrollo; Factor de transcripción Diabetes monogénica
NOTCH2 muesca de locus neurogénico 2 α-amidación de Crecimiento y desarrollo; Enzima de procesamiento de Diabetes tipo 2

PAM peptidilglicina células β del factor de transcripción Diabetes tipo 2
monooxigenasa
PAX4 Gen de caja emparejada 4 desarrollo y diferenciación de células β; Diabetes tipo 2; Monogénico
Factor de transcripcion diabetes
PDX1 Homeobox 1 pancreático y duodenal Crecimiento y desarrollo de células pancreáticas y β; Diabetes monogénica
Factor de transcripcion
PIM3 Protooncogén Pim-3, serina / treonina Señal telefónica; Proliferación y supervivencia celular Diabetes tipo 2
quinasa
PTPN2 No receptor de proteína tirosina fosfatasa Supervivencia celular Diabetes tipo 1

tipo 2
PTPN9 No receptor de proteína tirosina fosfatasa Señal telefónica; Crecimiento y diferenciación celular; Diabetes tipo 2
tipo 9 Regulación del ciclo celular
PRC1 Regulador proteico de la citocinesis 1 Regulación del ciclo celular Diabetes tipo 2
PROX1 Prospero homeobox 1 Factor de transcripcion Diabetes tipo 2
RNLS Renalase Modulador de la muerte de células β inmunomediada Diabetes tipo 1
RREB1 Proteína de unión al elemento sensible a ras 1 Factor de transcripción Diabetes tipo 2
Diferenciación celular
SLC30A8 Familia de portadores solutos 30 miembros 8 Conversión de proinsulina y proIAPP Diabetes tipo 2
SPRY2 Antagonista de señalización RTK de Sprouty 2 Señalización celular Diabetes tipo 2
TCF7L2 Factor de transcripción 7 como 2 Homeostasis de la glucosa en sangre; Factor de transcripcion Diabetes tipo 2; Cístico
diabetes relacionada con la
THADA Proteína asociada a adenoma tiroideo Supervivencia celular fibrosis diabetes tipo 2
WFS1 Wolframin ER transmembrana Regulación de la homeostasis del calcio celular. Diabetes tipo 2; Monogénico
glicoproteína diabetes
ZBED3 Dedo de zinc tipo BED que contiene 3 Factor de transcripcion Diabetes tipo 2
Se identificaron y seleccionaron genes de las listas de genes candidatos y GWAS en (89-91, 154, 155, 157, 218-221, 243).
El nombre y la función de cada gen se determinaron a partir de GeneCards (https://www.genecards.org), consultado el 27 de febrero de 2021.
de la población de estudio (148); sin embargo, la utilidad clínica de edad) y MODY, está bien definido y tiene profundas implicaciones
estos GRS sigue sin estar clara. En primer lugar, su valor para mejorar tanto en el tratamiento como en el desarrollo futuro de las
la predicción de la diabetes incidente es modesto en comparación con características clínicas asociadas (3, 13) (Tabla 2). También se ha
los factores de riesgo clínicos por sí solos. En segundo lugar, su sugerido que las pruebas genéticas son rentables en pacientes
capacidad para capturar el riesgo en personas de origen no europeo con alta sospecha de diabetes monogénica (238).
podría ser subóptima, ya que la mayoría de los datos de GWAS se Hasta ahora se han descrito más de 20 causas genéticas diferentes de
derivan de cohortes europeas. Por lo tanto, se requieren más estudios diabetes neonatal, y estas afectan predominantemente a las células β (3,13
en otras poblaciones para generar datos equivalentes y GRS que La mitad de los diagnósticos de diabetes neonatal están relacionados con
podrían funcionar mejor y aplicarse a esas poblaciones. mutaciones en los genes de los canales de potasio. KCNJ11 y ABCC8y tienen
excelentes respuestas terapéuticas a las sulfonilureas (3,13). La insulina suele
Diabetes monogénica ser necesaria en pacientes portadores de otras mutaciones genéticas
A diferencia de la diabetes tipo 2, que tiene susceptibilidad poligénica asociadas con la diabetes neonatal. Las pruebas genéticas también permiten
superpuesta, la genética molecular subyacente a los subtipos de anticipar e identificar las características clínicas asociadas, como defectos
diabetes monogénica, incluida la diabetes neonatal transitoria y cardíacos y deficiencia exocrina del páncreas con mutaciones enGATA4 y
permanente (que se desarrolla antes de los 6 meses de edad). GATA6 (3, 13).
Tabla 2. Genes MODY y su fisiopatología, fenotipo clínico y tratamiento
Gene Nombre del gen Tipo de Frecuencia Fisiopatología Fenotipo clínico Tratamiento
símbolo familiar (% de
diabetes MODY)
HNF4A Nuclear hepático MODY1 5% -10% Célula β progresiva - Macrosomía fetal común Dieta; SU; Insulina
factor 4 α disfunción - Neonatal transitorio
(principalmente insulina hiperinsulinemia y
defecto secretor) hipoglucemia followed
por diabetes más tarde en la
adolescencia o la edad adulta
- Triglicéridos bajos
- Microvascular

complicaciones
GCK Glucoquinasa MODY2 30% -50% disfunción de las células β - Hiperglucemia leve estable Sin medicación
(detección de glucosa - Baja prevalencia de (excepto
defecto) microvasculares posiblemente en
complicaciones el embarazo)
HNF1A Nuclear hepático MODY3 30% -65% Célula β progresiva - Hiperglucemia progresiva de Dieta; SU
factor1 α disfunción inicio temprano (adicional
(principalmente insulina - Glucosuria glinidas,
defecto secretor) - Neonatal transitorio GLP1-RA,
hiperinsulinemia y DPP-4i);
hipoglucemia en algunos Insulina
- Microvascular
complicaciones
PDX1 Pancreático duodenal MODY4 <1% disfunción de las células β - Rango de tolerancia a la Glucosa oral
homeobox 1 glucosa alterada hasta encapotado
diabetes agentes; Insulina

- Agenesia del páncreas
(forma de homocigosis)
HNF1B Nuclear hepático MODY5 <5% desarrollo de células β - Diabetes Glucosa oral
factor 1 β defecto y - Malformaciones renales agentes reductores
disfunción - Páncreas exocrino (minoría

malformación por deficiencia responder a SU);
- Anomalías de los órganos Insulina
reproductores femeninos
NEUROD1 Neurogénico MODY6 <1% disfunción de las células β Inicio temprano de diabetes Glucosa oral
diferenciación 1 encapotado
agentes; Insulina
CEL Éster carboxílico MODY8 <1% Páncreas endocrino - Generalmente autosómico Glucosa oral
lipasa y exocrino diabetes dominante agentes reductores
disfunción - Páncreas exocrino (incluido SU);

disfunción Insulina
- Lipomatosis
EN S Insulina MODY10 <1% disfunción de las células β Neonatal, niño o adulto Dieta;
diabetes de inicio Glucosa oral
agentes reductores
(incluido SU);
Insulina
ABCC8 Unión de ATP MODY12 <1% Secreción de insulina Causa con frecuencia neonatal SU; Insulina
casete defecto (ATP- diabetes. Clínico
transportador sensible fenotipo similar a
subfamilia C canal de potasio MODY4
miembro 8 disfunción)
Tabla 2. Continuado
Gene Nombre del gen Tipo de Frecuencia Fisiopatología Fenotipo clínico Tratamiento
símbolo familiar (% de
diabetes MODY)
KCNJ11 Voltaje de potasio MODY13 <1% Secreción de insulina Heterogéneo SU; Insulina
canal cerrado defecto (ATP-
subfamilia J sensible
miembro 11 canal de potasio
disfunción)
APPL1 Proteína adaptadora MODY14 <1% Secreción de insulina Fenotipo dismórfico y Dieta; Glucosa oral
fosfotirosina defecto retraso en el desarrollo agentes reductores
interactuando con (incluido SU);

dominio de pH y Insulina
cremallera de leucina 1
Abreviaturas: DPP4i, inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; GLP-1RA, agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; MODY, diabetes joven de inicio en la madurez; SU, sulfonilurea.
aAunque clasificados como genes MODY, KLF11 (MODY7), PAX4 (MODY9) y BLK (MODY11) no se incluyen ya que recientemente fueron refutadas o disputadas por un grupo
de expertos en diabetes monogénica (239).
BRecientemente se han descrito múltiples variantes de pérdida de función en RFX6 que producen un fenotipo similar a otros genes MODY pero con menor penetrancia (573).
No está incluido en la tabla ya que aún no se le ha asignado un número MODY.
MODY se ha asociado con mutaciones relevantes en al menos 14 Factores medioambientales Gen c

genes, de nuevo predominantemente relacionados con células β (3, 11,
12), aunque 3 de estos genes (KLF11, PAX4, y BLK) han sido refutadas o Alteraciones de epigene c
disputadas recientemente por consenso de un grupo de expertos en
Modificaciones de histonas
diabetes monogénica (239) (Tabla 2). Mutaciones en genes que (acetila en / desacetila en)
codifican glucoquinasa (GCK) y los factores de transcripción de células β Metila del ADN en ARN no codificantes
(miARN, lncRNA)
factor nuclear hepático 1 α (HNF1A), factor nuclear hepático 4 α (HNF4A
) y factor nuclear hepático 1 β (HNF1B) son los más comunes (3, 11, 12,
Núcleo
240). Es importante destacar que la identificación del subtipo MODY da
Cambios en
como resultado diferentes estrategias terapéuticas (3, 11, 12, 241). Por la expresion genica
ejemplo, las sulfonilureas en dosis bajas son eficaces como tratamiento

para MODY causado por mutaciones enHNF1A y HNF4A, mientras que
la insulina se requiere en HNF1B-MODY (3, 11, 12, 241). función de la célula β
y supervivencia Insulina
Diabetes relacionada con la fibrosis quística
La CFRD ha surgido como una complicación común de la fibrosis quística y es Figura 2. Modificaciones epigenéticas que ocurren en la célula β. Los factores ambientales
y / o la genética pueden contribuir a las alteraciones epigenéticas en la célula β,
causada por la inflamación de los islotes y la disfunción y pérdida de las
modificando así la expresión de genes implicados en la función y supervivencia de la célula
células β. Si bien se ha demostrado que las mutaciones de CFTR aumentan el
β. Las alteraciones epigenéticas incluyen metilación del ADN, modificaciones de histonas y
riesgo de diabetes independientemente de otros factores de riesgo como la ARN no codificantes.
disfunción exocrina pancreática (242), un GWAS reciente ha identificado

otros loci de riesgo CFRD (243). Este último informó una superposición
genética con la diabetes tipo 2 y la CFRD (p. Ej.,TCF7L2) pero también
desacetilación) y modificaciones de la expresión génica no codificantes
identificó de manera interesante 2 loci de riesgo CFRD,PTMA y SLC26A9, que
mediadas por ARN, pueden ocurrir como resultado de factores
no están relacionados con la diabetes tipo 2.
genéticos y / o ambientales. El entorno intrauterino representa la
primera exposición potencial a algunos factores que se han relacionado
Epigenética con la diabetes tipo 2 más adelante en la vida (244). Los ejemplos
La epigenética representa cambios que no involucran alteraciones incluyen bajo peso al nacer, alto peso al nacer, obesidad materna,
de la secuencia de ribonucleótidos pero ocurren más allá de la diabetes gestacional, tabaquismo y sustancias químicas. Posterior al
concepción (Figura 2). Cambios epigenéticos, que comprenden nacimiento, los factores ambientales también pueden contribuir a
metilación del ADN, modificaciones de histonas (acetilación / cambios epigenéticos, modificando la expresión de
genes implicados en la diabetes tipo 1 y tipo 2 (245, 246) y, por lo tanto, Modificaciones de histonas
aumenta la susceptibilidad a desarrollar la enfermedad. Los avances en Se han detectado modificaciones de histonas en células
nuestra comprensión de la epigenética también proporcionan pruebas sanguíneas de personas con diabetes tipo 2 (263, 264) y diabetes
convincentes de la desregulación de la expresión génica específica de los tipo 1 (265). Sin embargo, hasta la fecha no hay informes de
islotes en la diabetes tipo 2 (247-250). La evidencia reciente, como se detalla modificaciones de histonas en todo el genoma en islotes
a continuación, sugiere que los biomarcadores epigenéticos pueden ser pancreáticos de sujetos diabéticos. Por tanto, es necesario realizar
útiles en el futuro para predecir la diabetes. estudios de estas modificaciones en pacientes con diabetes.
Metilación del ADN MicroARN

Se ha descubierto que la metilación del ADN está alterada en los Un trabajo reciente sobre miARN circulantes (plasma / suero) ha
islotes pancreáticos de donantes humanos con diabetes tipo 2 y destacado su posible uso futuro como biomarcadores en la diabetes (
está asociada con una secreción deficiente de insulina (251-253). 158). Los miARN son pequeños ARN no codificantes que actúan como

Es de destacar que algunos de estos cambios en la metilación del reguladores clave de la expresión génica y se enriquecen en tejidos
ADN involucraron a varios SNP identificados en GWAS para específicos, incluidos los islotes pancreáticos. Pueden ser modificados
asociarlos con la diabetes tipo 1 (p. Ej.,HLA, EN S, PTPN22) y por factores ambientales. Por ejemplo, miR132, que normalmente
diabetes tipo 2 (p. ej.,KCNJ11 y ADCY5). En cohortes prospectivas, participa en la adaptación de las células β a la resistencia a la insulina,
los estudios de asociación de todo el epigenoma (EWAS) también se regula al alza en ratones con una dieta rica en grasas y en islotes
informaron cambios en el estado de metilación del ADN de sangre cultivados o células expuestas a glucosa y palmitato (266).
total que se asociaron con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 Las alteraciones genéticas en los miARN son raras pero parecen
incidente (254-257). Sin embargo, no está claro si estos cambios promover el desarrollo de diabetes tipo 2 al reducir la función de las
epigenéticos ocurrieron antes o después del desarrollo de la células β (266). En condiciones de estrés y muerte de las células β, los
hiperglucemia. Se ha sugerido que un medio diabético per se islotes pueden producir y liberar miARN a la circulación. Debido a que
puede alterar la expresión y metilación de genes de los islotes los estudios han informado resultados contradictorios con respecto a
humanos: la expresión de 1855 genes cambió, con 1469 los miARN circulantes en la diabetes tipo 2 (267), su uso como
demostrando variaciones en la metilación del ADN (258). En biomarcadores en la diabetes tipo 2 sigue sin estar claro. Las razones
estudios muy recientes, la disglucemia materna se asoció con de las discrepancias incluyen diferencias en el diseño del estudio y el
cambios en la metilación del ADN de los recién nacidos (259,260), tamaño de la población. Con respecto a la diabetes tipo 1, también hay
que pareció reducirse con la intervención en el estilo de vida evidencia de una firma diferente de miARN circulantes y de células
durante el embarazo (260). Aún es necesario dilucidar si estas sanguíneas en pacientes, algunos de los cuales se han asociado con
asociaciones son causales y están vinculadas al riesgo de diabetes respuestas de células inmunes (268-270). Un estudio reciente ha
incidente. En ratones, exposición a hiperglucemiaen el útero dio identificado el miR-204 sérico, que está altamente enriquecido en
lugar a cambios en la metilación de genes que se asociaron con células β y se sabe que regula los procesos críticos de la biología de las
una disminución de las concentraciones de insulina en ayunas e células β, como un nuevo biomarcador para la pérdida de células β
intolerancia a la glucosa in vivo, y una secreción de insulina asociada a la diabetes tipo 1 (271). Sin embargo, aunque los miARN
alterada por glucosimulación in vitro en islotes de estos mismos ofrecen la ventaja de ser estables y resistentes, las limitaciones actuales
ratones (261). Finalmente, los cambios en la metilación del ADN para su uso como biomarcadores para la disfunción de las células β
también podrían estar asociados con la diabetes autoinmune. Por incluyen la ausencia de especificidad de tejido y los procedimientos
ejemplo, un estudio ha detectado cambios en la metilación del estandarizados utilizados en los estudios. Por lo tanto, es probable que
ADN en las células T CD4 + de pacientes adultos con LADA (262). se requieran grandes estudios prospectivos para identificar firmas de
Por tanto, los cambios en la metilación del ADN parecen estar miARN específicos de islotes circulantes clínicamente confiables en la
relacionados con la función de las células β alterada y / o con respuestas diabetes tipo 1 y tipo 2.
autoinmunes. Si estos cambios se pueden utilizar como biomarcadores de la
diabetes en la práctica clínica, todavía se requiere más investigación. Aunque ARN largos no codificantes
los estudios han demostrado una superposición en los cambios de Los ARN largos no codificantes suelen tener más de 200
metilación del ADN entre la sangre y los tejidos, la mayoría de los loci de nucleótidos y no codifican proteínas. GWAS ha identificado un
metilación del ADN identificados son específicos de tejido. Por lo tanto, se gran número de lncRNA de importancia potencial en la diabetes;
necesitan más estudios para confirmar que los cambios en la metilación del por ejemplo, LOC157273 se asocia con un aumento de glucógeno
ADN en los islotes pancreáticos se reflejan en la circulación periférica. hepático y puede ser relevante para la diabetes (272-274). Para la
Finalmente, dado que la mayoría de los estudios han utilizado enfoques mayoría, sin embargo, sus características funcionales no se
transversales, se requieren más estudios prospectivos para confirmar si comprenden bien. Dicho esto, varios grupos han demostrado que
alguno de estos cambios epigenéticos es predictivo de diabetes. desafiar a los islotes con enfoques como glucosa elevada,
citocinas, una dieta alta en grasas o el embarazo
todo puede resultar en una desregulación de lncRNAs (159). Un análisis poco claro. Además, el campo de los biomarcadores epigenéticos,
reciente de los perfiles de expresión de los lncRNA circulantes en el incluido el ARN / ADN libre de células circulantes y los exosomas como
suero de pacientes con diabetes ha revelado diferencias en biomarcadores de disfunción y muerte de las células β, parece
comparación con los pacientes de control (275). Queda por dilucidar si emocionante y prometedor, pero la investigación básica y aplicada que
estos cambios pueden estar involucrados en la patogenia de la evalúa su utilidad aún se encuentra en una etapa temprana y es un
enfermedad y vinculados a la función de las células β. gran desafío. Es evidente que se necesita más trabajo antes de que su
uso pueda trasladarse a la práctica clínica en diabetes. En particular, el
Exosomas y ADN libre de células trabajo futuro debería centrarse en determinar (i) métodos unificados
El ADN intracelular del núcleo o las mitocondrias se puede medir para su identificación y caracterización; (ii) marcadores específicos que
en la circulación y se ha utilizado en una serie de enfermedades, permitan validar sus orígenes en los islotes (frente a otros tejidos)
incluido el cáncer, donde se puede medir como un indicador de la cuando se detectan en fluidos biológicos; y (iii) su poder para predecir
muerte celular. Teniendo esto en cuenta, la investigación reciente el desarrollo de la enfermedad en comparación con otros

se ha centrado en la medición de la preproinsulina no metilada biomarcadores.
circulante (EN S) El ADN como nuevo biomarcador de muerte de
células β en la diabetes tipo 1 (276-279). De hecho, los sitios INS
CpG no metilados aumentan en la célula β, y estos fragmentos
Marcadores de autoinmunidad e inflamación
pueden liberarse a la circulación tras el daño de la célula β. Sin Como se mencionó anteriormente, tanto en la diabetes tipo 1 como en
embargo, la presencia deEN Sen otros tipos de células disminuye la tipo 2, una respuesta inflamatoria contribuye a la pérdida de la
la especificidad de esta medición. Aunque se ha sugerido que la función de las células β. Surge la pregunta de cómo podemos
adición de biomarcadores complementarios, como no metilado cuantificar esta respuesta inmune y usarla para clasificar el subtipo de
CHTOP, podría aumentar la confianza en la detección de la muerte diabetes, predecir el desarrollo de diabetes en personas en riesgo y
de células β en jóvenes con diabetes tipo 1 o tipo 2 (279), esto no monitorear la progresión de la enfermedad debido a la pérdida
fue respaldado por otro estudio (280). En este último, el uso de un continua de la función de las células β.
ensayo ultrasensible para la detección de 6 marcadores de
metilación de ADN específicos de células β (incluyendoEN S ADN),
no encontró ninguna evidencia de ADN libre de células β elevado
Respuestas de células T en personas con diabetes tipo 1
en pacientes con diabetes tipo 1 (280). Las posibles explicaciones Dado que la evidencia actual sugiere que las células T autorreactivas
proporcionadas por los autores incluyeron (i) una sensibilidad CD4 + y CD8 + son los principales efectores de la destrucción de las
insuficiente del ensayo; (ii) destrucción de las células β antes del células β en la diabetes tipo 1 (101), medir la frecuencia o función de las
momento del muestreo; y (iii) diferencias en el grado y la dinámica células T tiene el potencial de ayudar a comprender la patogénesis de
de destrucción de células β entre individuos. la diabetes tipo 1 y monitorear la progresión de la enfermedad (286) y
respuesta a la inmunoterapia (287). Se han desarrollado varios
Los exosomas son pequeñas vesículas extracelulares que biomarcadores de células T para su uso en la diabetes tipo 1 que
transportan moléculas bioactivas, como proteínas y ADN y ARN no pueden clasificarse en 2 categorías principales: biomarcadores de
codificantes que participan en la diafonía intercelular, incluida la células T específicos de antígeno y biomarcadores de células T
comunicación paracrina entre los diferentes tipos de células en los agnósticos de antígeno.
islotes (281). El análisis del contenido de exosomas liberados por
islotes sugiere que se derivan principalmente de células β (282). Ensayos específicos de antígeno
También se ha sugerido que estos exosomas están asociados con Los ensayos específicos de antígeno miden típicamente las respuestas de las
el desarrollo de diabetes tipo 1 ya que podrían participar en el células T cuando las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se
inicio del proceso autoinmune en los islotes (281). Algunos incuban con antígenos de los islotes como la preproinsulina (287,288) (Fig. 3).
estudios in vitro, ex vivo e in vivo han informado de una firma de Además, los multímeros HLA de clase I o II se pueden cargar con péptidos
miARN exosomal específico derivado de islotes en individuos con autoantigénicos para detectar células T específicas de antígenos (288). Las
diabetes tipo 1 (283-285), lo que sugiere que también podrían medidas de la función de las células T que pueden evaluarse incluyen la
servir como nuevos biomarcadores circulantes de la enfermedad. proliferación y la secreción de citocinas (289).
Usando tales enfoques experimentales, se han cuantificado células
T autorreactivas específicas para antígenos de células β en sangre
periférica en personas con diabetes tipo 1. Sin embargo, las células T
Resumen reactivas a los autoantígenos de los islotes a menudo son detectables
Si bien el uso de GRS mejora la predicción de la diabetes tipo 1 y en personas sin diabetes, incluso en el páncreas (290, 291). En la
ayuda a diferenciarla de la diabetes tipo 2 o la diabetes diabetes tipo 1, estas células pueden ser fenotípicamente diferentes;
monogénica, su utilidad clínica en la diabetes tipo 2 sigue siendo por ejemplo, linfocitos T autorreactivos CD4 + recolectados de
Aislamiento de PBMC Activación de células T por islote Activación de células T Secreción de citocinas
antígenos o péptidos y proliferación
Célula T CD8
40,2
Proliferación
Célula T CD4
52,4
La expresion genica
Ensayos de linfocitos T específicos para antígenos

Ensayos de linfocitos T independientes del antígeno
- Análisis ómicos Receptores de la membrana

Fluir
Unicelular o tejido
celular Factores de transcripción 105
citometria
Transcriptómica Epigenética
104
Cromosoma
FoxP3
Cromatina
103
0
Histona
Nucleosoma
10-3
modificaciones
0 103 104 105

Metilación del ADN CD4
Figura 3. Fenotipado de células T específico de antígeno y antígeno-agnóstico. Las células T específicas de antígeno se perfilan después de la incubación con autoantígenos o péptidos de
islotes tales como preproinsulina o neoepítopos. Las poblaciones de células T activadas se pueden caracterizar mediante la cuantificación de la secreción, proliferación y expresión génica
de citocinas. Los autoantígenos de los islotes no activan primero las células T agnósticas del antígeno. Los análisis ómicos de células individuales y a granel han mejorado la caracterización
transcripcional y epigenética de las células T. La citometría de flujo se utiliza para fenotipar las células T basándose en la expresión de citocinas y los marcadores de la superficie celular, así
como en la (fosforilación de) proteínas intracelulares y factores de transcripción nuclear que son clave para regular la función de las células T (FoxP3 representado aquí).
las personas con diabetes tipo 1 secretan concentraciones más altas de células T circulantes utilizando enfoques ómicos (Fig. 3). Las
citocinas proinflamatorias, incluidas interferón-γ (IFNγ) e interleucinas ( poblaciones de subconjuntos de células T pueden detectarse mediante
292), mientras que la secreción de factores antiinflamatorios puede citometría de flujo utilizando una serie de marcadores de superficie e
reducirse (293). El fenotipado profundo de las células T autorreactivas intracelulares. Además, las tecnologías de células múltiples y
en una plataforma ómica unicelular ha llevado al descubrimiento de unicelulares han permitido el perfil de las células T en los niveles
que las células T autorreactivas con un perfil proinflamatorio están transcripcional y epigenético (288).
presentes en niños que desarrollan diabetes tipo 1 antes de la Se han utilizado ensayos agnósticos de antígeno en ensayos
formación de autoanticuerpos de los islotes (294). clínicos recientes de inmunomodulación en diabetes tipo 1. Como
La amplia aplicación de las células T autorreactivas como biomarcadores tal, varias terapias mostraron un efecto beneficioso en aquellos
confiables de enfermedad en la diabetes tipo 1 sigue siendo un desafío por con función residual de células β determinada por el péptido C.
varias razones. Primero, es necesario un fenotipado profundo de estas Los ejemplos incluyen (i) el anticuerpo monoclonal anti-CD3
células para determinar su polarización y el impacto potencial de la teplizumab, que indujo una población de células T CD8 +
enfermedad. En segundo lugar, las células T autorreactivas relevantes "agotadas" (277, 297); (ii) abatacept, que inhibe la interacción entre
residen principalmente en el páncreas o en los ganglios linfáticos las células presentadoras de antígeno y las células T,
pancreáticos con bajas frecuencias en la circulación periférica (295). Por contribuyendo así a un aumento en la fracción de células de
último, el aislamiento de las células T específicas de las células β ha sido un memoria CD4 (298); y (iii) tratamiento con globulina antitimocitos
desafío debido a las interacciones de baja avidez entre los antígenos de las (ATG) en dosis bajas, que redujo las células T CD4 + (299). Además,
células β y el receptor de las células T (296). Debido a estas limitaciones, el la terapia con péptidos de proinsulina aumentó la expresión de
uso de células T autorreactivas como biomarcadores para la diabetes tipo 1 FoxP3 por las células T reguladoras (Tregs; que inducen tolerancia
está clínicamente limitado actualmente. inmunitaria) (300), mientras que la modulación de la microbiota
intestinal redujo las células T CD4 + CXCR3 + y CD8 + CXCR3 +
Ensayos agnósticos de antígeno después de 1 año de tratamiento (98). Sin embargo, no todos los
Los enfoques alternativos para emplear las células T como marcadores de la ensayos mostraron un vínculo claro entre los beneficios
diabetes tipo 1 incluyen la medición de las frecuencias del subconjunto de metabólicos de las terapias inmunomoduladoras y las alteraciones
células T y la caracterización fenotípica en profundidad de beneficiosas en los marcadores de células T (301).
Si bien la frecuencia y función del subconjunto de células T siguen que el sistema inmunológico es ingenuo309). Los neoepítopos pueden
siendo potencialmente valiosas como biomarcadores debido a su presentarse directamente en la superficie de las células β a través de HLA
relación causal con la diabetes tipo 1, su uso clínico aún está en su clase I o por células presentadoras de antígenos a través de la clase HLA II
infancia. Es probable que esta situación cambie en los próximos años que desencadenan una respuesta inmune (67, 310). Los mecanismos
con los esfuerzos para mejorar el fenotipado de las células T. Por mediante los cuales las proteínas pueden modificarse para formar
ejemplo, un estudio reciente informó una mayor frecuencia de CD4+ neoepítopos en la diabetes tipo 1 incluyen la citrulinación o desamidación
CD25+CD127Hola (127-hi) las células se asocian con una remisión parcial enzimática, o mediante una modificación postraduccional no enzimática que
más prolongada y una respuesta favorable a la inmunoterapia (302). incluye oxidación y carbonilación (310). La fusión de péptidos para formar
Por lo tanto, evaluar la función de las células T en la diabetes tipo 1 péptidos híbridos se ha reconocido recientemente como una fuente
(tanto antígeno específico como agnóstico) es muy prometedora para potencial de neoepítopos potencialmente importantes en la diabetes tipo 1 (
el uso clínico, pero se necesita la armonización y estandarización de los 311, 312). La formación de neoepítopos también puede ocurrir a través de
protocolos experimentales para permitir una amplia aplicación de las mecanismos novedosos, como productos de empalme alternativos y

células T como biomarcadores en la diabetes tipo 1 (303). productos de iniciación ribosómica defectuosos (DriP) (313).
Si bien estos cambios a nivel celular probablemente sean importantes en

la patogenia de la diabetes tipo 1 y las células T específicas para neoepítopos
Respuestas de células T en personas con diabetes tipo 2
pueden detectarse en la circulación, los neoepítopos derivados de péptidos
Los estudios de un grupo han planteado la posibilidad de que las células T de células β, si se secretan, probablemente circulen a niveles demasiado
autorreactivas a las proteínas de las células β también puedan estar bajos para su detección en plasma. La identificación de nuevos neoepítopos
presentes en personas con diabetes tipo 2 (304). Mediante el uso de células T y el refinamiento de los ensayos para su medición en plasma podría conducir
derivadas de sangre periférica de personas con diabetes tipo 2 fenotípica a neoepítopos circulantes que tuvieran utilidad como biomarcadores de
que tienen o no autoanticuerpos de los islotes, los ensayos basados en células β.
inmunotransferencia han detectado células T reactivas a las proteínas de los
islotes (304). La magnitud de estas respuestas celulares se relacionó con el
Autoanticuerpos
grado de función de las células β y la pérdida progresiva de la función de las
células β a lo largo del tiempo (305, 306). La reactividad de las células T a las Diabetes tipo 1
proteínas de los islotes se puede reducir mediante el tratamiento con el Los autoanticuerpos de los islotes son más frecuentes en personas con diabetes
sensibilizador a la insulina rosiglitazona, que también reduce la secreción de tipo 1 y pueden proporcionar un riesgo cuantificable para el desarrollo de la
citocinas de las PBMC y mejora la respuesta del péptido C al glucagón, un enfermedad (314); por tanto, son biomarcadores ampliamente utilizados para la
efecto no observado con el tratamiento con sulfonilurea (307). predicción de enfermedades. Es importante destacar que los autoanticuerpos de
los islotes no parecen desempeñar un papel activo en la pérdida de células β, sino
También se ha planteado la hipótesis de que los cambios en la que son marcadores del proceso autoinmunitario.
biología del tejido adiposo en personas con diabetes tipo 2 pueden Tras el descubrimiento de los primeros autoanticuerpos de células
impulsar algunos de estos cambios inmunológicos. Como tal, la de los islotes (ICA) en niños con diabetes tipo 1 (315), autoanticuerpos
obesidad puede inducir la expresión del MHC de clase II en el tejido específicos para insulina (IAA) (316), descarboxilasa del ácido glutámico
adiposo, lo que lleva a la activación de las células T CD4 + (308). Estas (GAD) (317) y proteína tirosina fosfatasa (IA2 o ICA512) (318) fueron
poblaciones de células T se caracterizan además por un cambio de un descubiertos. GAD cataliza la descarboxilación del glutamato a ácido
fenotipo antiinflamatorio (células T auxiliares [TH] 2) a proinflamatorio gamma-aminobutírico (GABA) y se expresa en islotes en vesículas
(células TH1, TH17) y pueden contribuir a la activación de macrófagos sinápticas, mientras que la proteína tirosina fosfatasa es una
proinflamatorios en el tejido adiposo. glicoproteína transmembrana enzimática localizada en los gránulos
Si bien estos datos de células T plantean la posibilidad de que el sistema secretores de las células endocrinas. El autoanticuerpo identificado
inmunológico adaptativo pueda estar involucrado en la disfunción de las más recientemente con utilidad clínica está dirigido al transportador de
células β en la diabetes tipo 2, su utilidad clínica para predecir la zinc 8 (ZnT8), una proteína de membrana granular secretora de células
enfermedad, monitorear la progresión y rastrear la respuesta a las β pancreáticas involucrada en la exocitosis de insulina (319).
intervenciones sigue siendo bastante limitada.
El TAG es el más utilizado clínicamente, mientras que los otros se
emplean en un grado más variable, tanto para el diagnóstico como
Autoantígenos de células T modificadas (neoepítopos) para la predicción de la diabetes tipo 1 (320). En individuos con un
Aunque las células T aprenden a tolerar las autoproteínas en el timo, en diagnóstico sospechado de diabetes autoinmune, generalmente se
presencia de estrés como hiperglucemia, citocinas o infección, las evalúan uno o más autoanticuerpos de los islotes y son suficientes para
proteínas de las células β pueden sufrir modificaciones confirmar un diagnóstico de diabetes tipo 1. Para la predicción de la
postraduccionales para convertirse en neoepítopos, para diabetes, los autoanticuerpos se emplean con mayor frecuencia.
en estudios epidemiológicos y ensayos de prevención, estos aquellos diagnosticados con diabetes tipo 1 a una edad temprana (327,328).
últimos incluyen enfoques inmunomoduladores para preservar la Por lo tanto, se ha propuesto que la LADA se diagnostique cuando la
función de las células β y prevenir el desarrollo de hiperglucemia. diabetes tiene una edad adulta de inicio (> 30 años), la presencia de
Un historial familiar positivo de diabetes tipo 1 y GRS puede cualquier autoanticuerpo de los islotes (más comúnmente GAD) y no
identificar el riesgo de diabetes tipo 1 en los recién nacidos (228, necesita tratamiento con insulina durante al menos 6 meses después del
321). Esta fuerza predictiva aumenta cuando se combina con la diagnóstico (329). Cuando se requiere terapia de reemplazo de insulina
presencia de autoanticuerpos de los islotes y otras variables dentro de los 3 meses, se propone el diagnóstico de diabetes tipo 1 clásica
clínicas, como el peso corporal y los antecedentes de sinusitis (228 de inicio en el adulto, aunque la Asociación Estadounidense de Diabetes
). La presencia de múltiples autoanticuerpos de los islotes conlleva considera todas las formas de diabetes mediadas por la pérdida de células β
un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 que un solo autoinmunes bajo la rúbrica de diabetes tipo 1 (4).
autoanticuerpo (321). Como tal, los niños con seroconversión a 2 Es probable que la prevalencia de LADA esté subestimada, ya
autoanticuerpos cualquiera tienen un 70% de riesgo de desarrollar que los anticuerpos se miden con poca frecuencia en adultos con

diabetes tipo 1 durante la niñez o la adolescencia (322), con un hiperglucemia y, por lo general, solo cuando el fenotipo no
riesgo anual de aproximadamente el 10% (314). Si bien los títulos coincide con el de la diabetes tipo 2 clásica, con sobrepeso /
más altos probablemente se asocian con un mayor riesgo en una obesidad y otros aspectos del síndrome metabólico. Sin embargo,
población, los títulos tienen menos poder predictivo en el los estudios de cohortes han demostrado que entre el 4% y el 12%
individuo. Para complicar su uso en la evaluación del riesgo de de las personas clasificadas como diabetes tipo 2 pueden tener
diabetes, los autoanticuerpos pueden aparecer en diferente orden, autoanticuerpos positivos (5).
según el haplotipo (208, 209, 323), y puede desaparecer con el Los autoanticuerpos de los islotes están presentes con menos frecuencia
tiempo tanto en niños como en adultos, independientemente de si en LADA en comparación con la diabetes tipo 1. Si bien los autoanticuerpos
finalmente progresan a diabetes (324). En general, cuanto menor IAA, IA2 y ZnT8 generalmente se vuelven negativos con el tiempo, los
es la edad de la seroconversión, mayor es el riesgo de diabetes. autoanticuerpos GAD no están influenciados por la edad y son el marcador
La evaluación de los autoanticuerpos de los islotes ayuda a establecer un más sensible tanto para la diabetes tipo 1 de inicio en la edad adulta como
diagnóstico de diabetes autoinmune y tiene un poder razonable (en para la LADA (330). Los títulos de anticuerpos más altos se correlacionan con
combinación con los antecedentes familiares y el tipo de HLA) para la presencia de genotipos HLA de mayor riesgo (331) y un fenotipo más
identificar a los niños en riesgo (228). Esta identificación será de particular severo en la presentación que incluye insulinopenia, niveles más altos de
importancia a medida que se disponga de estrategias terapéuticas para HbA1c y un IMC más bajo. La medición de anticuerpos también puede
prevenir la diabetes tipo 1. Al igual que con los ensayos de células T ayudar a guiar el tratamiento clínico al predecir qué pacientes requerirán
discutidos anteriormente, es necesario un control estricto de la calidad y terapia con insulina.
reproducibilidad de los ensayos de autoanticuerpos para que se utilicen más La distinción entre LADA y diabetes tipo 2 se basa
comúnmente en el entorno clínico. Por tanto, la medición de los principalmente en la presentación clínica y el fenotipo, y las
autoanticuerpos de los islotes es actualmente importante tanto en la pruebas de diagnóstico de autoanticuerpos de los islotes rara vez
investigación como en la práctica clínica para predecir el desarrollo de la se realizan en individuos obesos. Con el tiempo y la progresión de
diabetes tipo 1. Además, la evaluación del estado de los autoanticuerpos de la enfermedad, el diagnóstico correcto generalmente se hará
los islotes, junto con otras medidas de biomarcadores que incluyen genes de evidente para la mayoría de las personas.
riesgo, firmas de células T y medidas metabólicas como la proinsulina, ahora
han permitido la identificación de la heterogeneidad de la enfermedad en la
Citocinas / Marcadores inflamatorios
diabetes tipo 1 que es prometedora para optimizar el manejo de la
enfermedad y la clínica. diseño de prueba325). Sin embargo, aunque los Los marcadores inflamatorios más comunes relacionados con la
autoanticuerpos de los islotes pueden proporcionar información sobre la disfunción de las células β incluyen la familia de las interleucinas
fisiopatología de la diabetes tipo 1, actualmente no son un objetivo para la (incluidas IL-1β, IL-6 e IL-8), TNF-α, NF-κB, IFN-γ y quimiocinas como
terapia, ya que no se cree que contribuyan a la pérdida de células β. CCL2, MCP1, y CXCL1. Las concentraciones plasmáticas de estas
proteínas son de hecho elevadas en personas con diabetes tipo 2 (332);
sin embargo, surgen varios problemas al aplicar estos biomarcadores
Diabetes autoinmune latente en adultos en entornos clínicos o de investigación. Es importante destacar que es
Si bien la diabetes autoinmune se presenta clásicamente en la infancia o la poco probable que los macrófagos de los islotes hagan una
adolescencia, también puede ocurrir en adultos. La LADA, también contribución significativa a los niveles de citocinas circulantes, ya que
denominada diabetes tipo 1.5, se diferencia de la diabetes tipo 1 de inicio en otros macrófagos residentes en tejidos y circulantes hacen
la edad adulta por la duración de la independencia de la insulina después del contribuciones mucho mayores. Además, la medición de estos
diagnóstico (326). Este período más largo de independencia de la insulina se marcadores de inflamación puede ser difícil, especialmente si se
debe al hecho de que los individuos con LADA son diagnosticados más tarde utilizan enfoques multiplex, ya que su medición se realiza
en la vida y típicamente tienen una mejor función de las células β que predominantemente en entornos de investigación y no
rutinariamente en laboratorios clínicos. Por tanto, aunque las citocinas para la obtención de imágenes en humanos, ya que a menudo se unen a otros tipos de
están implicadas en la inflamación y disfunción de las células β, sus células de los islotes y diferentes tejidos.
niveles circulantes no son útiles como biomarcadores, ya que no

reflejan lo que puede estar ocurriendo a nivel del islote.
Monoamina Vesicular Transportador Tipo 2
Se ha sugerido que el transportador vesicular de monoamina tipo 2
Imágenes de páncreas e islotes (VMAT2) es uno de los biomarcadores más específicos para la
Se han propuesto varios métodos para obtener imágenes del páncreas como obtención de imágenes de células β. Sin embargo, existe
un medio para cuantificar la masa de células β (Figura 4). La base de esta heterogeneidad en la proporción de células β que expresan VMAT2;
estrategia y la supuesta ventaja es capturar las primeras etapas de la Específicamente, se ha informado que el 81%, el 96% y solo el 53% de
pérdida de células β antes de cualquier cambio en los niveles de glucosa en las células del cuerpo, la cola y la cabeza del páncreas,
sangre. Además, permite la evaluación longitudinal no invasiva de la respectivamente, co-localizan VMAT2 e insulina (335). Es importante

viabilidad de los islotes in vivo, lo que puede orientar las estrategias de destacar que VMAT2 no se expresa en las células α o δ de los islotes,
tratamiento para mitigar la disminución progresiva de la función de las aunque su utilidad como marcador específico de las células β está
células β observada en la diabetes tipo 2. limitada por la expresión en las células PP de los islotes (335). De
La obtención de imágenes de islotes (y células β) es especialmente difícil hecho, la expresión de VMAT2 en las células PP puede explicar la
debido a su pequeño tamaño y su abundancia relativamente baja que se desconexión en los estudios de sujetos diabéticos tipo 1 que no tenían
disemina por todo el páncreas. En los seres humanos, los islotes una función de células β mensurable, pero aún así la unión pancreática
comprenden solo ~ 1% a 3% del páncreas y aproximadamente el 50% del total del trazador VMAT2 [18F] fluoropropil - (+) - dihidrotetrabenazina
islote está formado por células β (113, 149, 333, 334). Por lo tanto, para fue ~ 40% (336,337). Tal señal de fondo residual probablemente refleja
obtener imágenes de islotes in vivo con éxito, la técnica utilizada debe ser una unión inespecífica y produce datos que pueden sobrestimar la
muy sensible. Además, como los islotes comprenden varios tipos de células, masa de células β. A pesar de esto, se ha encontrado que la expresión
para detectar las células β per se, la técnica de formación de imágenes de VMAT2 y su unión a radioligando se correlacionan fuertemente con
también debe ser específica. La tomografía por emisión de positrones (PET) y la densidad de células β (338, 339). Por lo tanto, la focalización
la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) son específica de VMAT2 en el cuerpo y la cola del páncreas, que son
modalidades de imagen que son clínicamente aplicables y ofrecen alta regiones de menor abundancia de polipéptido pancreático (PP) (154,
sensibilidad, así como la capacidad de cuantificación de señales. Ambos 340, 341), puede superar las limitaciones mencionadas anteriormente
emplean moléculas trazadoras marcadas con nucleidos radiactivos. Hasta la para reflejar la masa de células β con mayor precisión.
fecha, las moléculas radiomarcadas existentes que se dirigen a la célula β Utilizando este enfoque de focalización, un estudio reciente evaluó la
han demostrado ser subóptimas. densidad del trazador VMAT2 en regiones del páncreas en humanos.
Figura 4. Biomarcadores de imágenes comunes utilizados para evaluar las células β en humanos. Los objetivos y las sondas se proporcionan para cada tipo de medición que están
diseñados para proporcionar medidas del tamaño y la grasa del páncreas, la masa de células β, el amiloide de los islotes y la insulitis.
con prediabetes o diabetes tipo 2 y correlacionó estos datos con la Hasta la fecha, las advertencias del GLP-1R como biomarcador de la
función de las células β y el control glucémico (342). La captación del masa de células β son similares a las de VMAT2. Por ejemplo, puede
trazador VMAT2 en cualquiera de las 3 regiones individuales del producirse la unión inespecífica de un análogo de GLP-1 radiomarcado.
páncreas se correlacionó positivamente con la respuesta aguda del Esta posibilidad fue sugerida en un estudio que involucró
péptido C a la estimulación con arginina potenciada por glucosa. El Exendina marcada con In en la que la captación pancreática se
111
mismo patrón no fue válido para el control glucémico, donde el redujo en sujetos diabéticos tipo 1 en comparación con controles
aumento de la captación del marcador VMAT2 solo en la cabeza, pero sanos, pero la concentración de radioactividad pancreática de 111La
no en el cuerpo o la cola del páncreas, se correlacionó con una HbA1c exendina marcada con In entre los individuos se superponía entre
más baja. Es de destacar que el aumento de la captación del trazador los 2 grupos (356). Dado que los sujetos diabéticos tipo 1 tenían
VMAT2 en el páncreas en su conjunto también se correlacionó con una niveles indetectables de péptido C estimulados y no estimulados,
HbA1c más baja. Una observación importante en este estudio fue que es probable que la unión de111En estos sujetos, la exendina
la pérdida de unión del trazador VMAT2 fue modesta en los sujetos con marcada con In se producía en poblaciones de células que no eran

diabetes tipo 2, cuyo tiempo desde el diagnóstico inicial promedió ~ 10 β. Por tanto, para inferir cualquier relación con la función de las
años (342). Esto plantea la cuestión de cuándo las imágenes de células células β, se necesitan más refinamientos para cuantificar con
β serían más útiles en el curso clínico de la diabetes tipo 2, a fin de precisión la masa de las células β con sondas de GLP-1R en sujetos
informar las estrategias de tratamiento. diabéticos.
Es de destacar que la expresión de GLP-1R es hasta 5 veces mayor en los
insulinomas humanos en comparación con las células β normales (357); esto
Receptor de péptido 1 similar al glucagón
ha permitido el diagnóstico no invasivo de insulinomas en humanos (348,
Al igual que VMAT2, el receptor del péptido 1 similar al glucagón 358, 359). Es importante destacar que la utilidad de las imágenes basadas en
(GLP-1R) ha sido objeto de esfuerzos continuos para obtener imágenes GLP-1R se extiende más allá de la cuantificación de la masa de células β y la
de células β humanas in vivo. En el páncreas, GLP-1R se expresa detección de insulinomas, ya que también puede informar sobre el grado de
predominantemente en células β, pero también hay informes de su ocupación de GLP-1R de compuestos terapéuticos que actúan como
expresión en tejido exocrino y otras células endocrinas del páncreas, agonistas de GLP-1R (360). Esto puede resultar útil con el tiempo para
incluidas las células α y δ (343-345). Por lo tanto, este patrón de individualizar las estrategias de tratamiento, en las que se puede elegir un
expresión plantea algunos desafíos en la selección de GLP-1R para análogo de GLP-1 sobre otro debido a la unión mejorada de GLP-1R.
obtener imágenes específicas de células β in vivo.

Se han desarrollado varios agentes que se unen a GLP-1R para la
obtención de imágenes de células β con PET y SPECT (346). La gran
mayoría son análogos de GLP-1 estables basados en exendina-3 y
Insulitis
- 4 péptidos, que han sido diseñados para prevenir la rápida En la diabetes tipo 1, la destrucción autoinmune de las células β ya está
degradación observada con GLP-1 nativo (347). Debido a su potencia marcadamente avanzada cuando se manifiestan los síntomas clínicos (361). Por
agonista en el GLP-1R, tienen el potencial de inducir hipoglucemia tanto, la formación de imágenes de las células β puede permitir la detección
cuando se usan en dosis altas (348). Para evitar este efecto secundario temprana de insulitis en la diabetes tipo 1 e informar sobre las estrategias de
indeseable, durante la obtención de imágenes se puede coadministrar tratamiento para frenar la pérdida de células β.
una infusión continua de glucosa (349). Alternativamente, se ha La ecografía y la tomografía computarizada son técnicas de imagen
desarrollado un pequeño número de antagonistas de GLP-1R para su que se utilizan para visualizar el páncreas en los seres humanos. Si bien
uso en formación de imágenes para evitar la activación del receptor. Ha ambos pueden detectar cambios anatómicos y estructurales del
habido un éxito variado con estos antagonistas, y algunos exhiben una páncreas que ocurren durante la diabetes tipo 1, ninguno puede
absorción específica baja en roedores o una incapacidad para marcar cuantificar los cambios a nivel de células β individuales in vivo. Más
las células β de los seres humanos (350-352). Además, algunos agentes prometedoras son las técnicas de imágenes anatómicas, como la
radiactivos dirigidos al GLP-1R (p. Ej., Análogos de exendina) presentan resonancia magnética (MRI), que se pueden utilizar para inferir la
una captación duodenal proximal así como una captación renal alta, extensión de la disfunción microvascular de los islotes, como se
esta última probablemente debido a la eliminación final que ocurre casi observa en la insulitis (362). Por ejemplo, la resonancia magnética con
exclusivamente en el riñón (353, 354). Esto plantea un problema, ya que una nanopartícula magnética específica como agente de contraste, se
puede oscurecer la cola pancreática adyacente en condiciones de ha utilizado para visualizar insulitis en sujetos diabéticos tipo 1
imagen de baja resolución, lo que resulta en una estimación inexacta recientemente diagnosticados, donde se encontró que el volumen
de la masa de células β. Para abordar esto, los avances recientes en la pancreático ya estaba reducido en comparación con sujetos no
química del etiquetado de radionúclidos han permitido estrategias para diabéticos (363). En este caso, la resonancia magnética detecta
reducir notablemente la captación renal utilizando agentes mejorados nanopartículas magnéticas que migran de los vasos con fugas al tejido
(p. Ej., NOTA-MVK-Cys40-Leu14-Exendin-4) (355). circundante y son fagocitadas por células inflamatorias, especialmente
macrófagos. La optimización reciente de este método ha mejorado
resolución y discriminación de la inflamación pancreática (364), análisis histopatológico de β amiloide. Los estudios in vitro muestran
aunque no existe correlación entre las señales de resonancia que florbetapir se une a IAPP sintético humano y depósitos de amiloide
magnética y los títulos de autoanticuerpos o el número de de islotes endógenos (169). En ratones transgénicos que expresan IAPP
autoanticuerpos detectados en sujetos diabéticos tipo 1. humana, florbetapir permitió la detección por PET de amiloide de
Al dirigirse a células específicas o antígenos celulares involucrados islotes in vivo; sin embargo, la señal fue mayor solo durante los
en la destrucción de las células β en la diabetes tipo 1, se mejora la primeros 5 minutos de la exploración PET en ratones transgénicos IAPP
capacidad de obtener imágenes de la insulitis en humanos. Por humanos frente a ratones no transgénicos que no desarrollan amiloide
ejemplo, la infiltración de células linfomononucleares puede dirigirse (169). Además, la captación de florbetapir no fue nula en ratones que
utilizando99mInmunoglobulinas policlonales marcadas con Tc que no desarrollaron amiloide. Este último es un inconveniente potencial
reconocen el receptor Fc en los linfocitos infiltrantes. En los seres del uso de florbetapir en la evaluación del amiloide de los islotes en
humanos, se encontró una acumulación significativa de humanos, ya que podría dar lugar a conclusiones erróneas con
inmunoglobulinas marcadas en el páncreas en 7 de 15 sujetos con respecto a la pérdida de masa de células β.

diabetes tipo 1 recién diagnosticados, donde la radioactividad en el En otro estudio, la sonda β amiloide, [18F] FDDNP, se encontró
páncreas se correlacionó con parámetros metabólicos, inmunológicos y que tiñe selectivamente los depósitos de amiloide de los islotes en
clínicos (365). Si bien es alentador, es importante reconocer que en secciones de páncreas de autopsia de un sujeto diabético tipo 2,
diversas etapas de la insulitis, puede haber un número relativamente sin tinción evidente en el páncreas de un sujeto no diabético.
bajo de linfocitos y / o solo un pequeño número de antígenos Cuando se administra a seres humanos no diabéticos, [18F] FDDNP
expresados en linfocitos. Este último puede ser un factor en otros exhibió un perfil farmacocinético favorable y permitió que el
estudios, donde la acumulación pancreática de99mSe observó IL-2 páncreas se distinguiera fácilmente de los órganos vecinos
marcada con Tc en el 61% al 65% de las personas con diabetes tipo 1 mediante imágenes de PET (170). Desafortunadamente, este
recién diagnosticada (366, 367). Es importante destacar que los trabajo no incluyó a personas con diabetes, lo que excluyó la
parámetros metabólicos o inmunológicos en estos sujetos no difirieron validación de si [18F] FDDNP podría usarse para cuantificar el
de los observados en sujetos que fueron negativos para el páncreas.99m amiloide de los islotes in vivo.
Acumulación de IL-2 marcada con Tc (367). Además, la captación Por lo tanto, se necesitan más estudios antes del uso de sondas de
pancreática de99mLa IL-2 marcada con Tc no se correlacionó con el título amiloide de islotes en la clínica. Una ventaja obvia de sondas como
de autoanticuerpos (366). Por lo tanto, en algunos casos, parece haber florbetapir y [18F] FDDNP es que permiten la detección tanto del amiloide de
una relación débil entre las lesiones observadas mediante imágenes los islotes como del amiloide β y, por lo tanto, pueden ofrecer la oportunidad
del páncreas y las características clínicas de los sujetos diabéticos en el de evaluar simultáneamente el amiloide tanto en el páncreas como en el
momento de la obtención de imágenes. Dicho esto, todavía tiene valor sistema nervioso central de los seres humanos.
realizar estudios de imagen para la insulitis, ya que los sujetos con
gammagrafía positiva en el momento del diagnóstico mostraron un
Trasplante de islotes
mejor control metabólico a largo plazo cuando fueron tratados, en
comparación con los sujetos con gammagrafía negativa (367). Se han utilizado varias modalidades de imágenes para detectar y controlar
los islotes trasplantados. En los primeros estudios en humanos, los islotes se
marcaron con nanopartículas de hierro antes del trasplante y la visualización
Amiloide por resonancia magnética (370). Dado que este enfoque de etiquetado se
El amiloide de los islotes está presente en ~ 90% de los sujetos con diabetes tipo 2 y basa en la captación celular de nanopartículas a través de endocitosis
contribuye a la pérdida de la masa y función de las células β (151, 160, 161). La aleatoria, se etiquetan tanto las células de los islotes funcionales como las no
detección de amiloide de los islotes en humanos puede proporcionar un medio funcionales, lo que limita la utilidad de las imágenes en términos de informar
para evaluar la progresión de la diabetes con el fin de determinar las estrategias de sobre la función y la viabilidad de las células de los islotes. Además, el
tratamiento más eficaces para detener la pérdida de células β. Hasta la fecha, se etiquetado de nanopartículas de hierro no distingue entre células β y no β. A
han probado pocas sondas de formación de imágenes de amiloide de islotes en pesar de esto, se han desarrollado y probado nanopartículas de hierro de
seres humanos, a pesar de que los estudios preclínicos muestran cierta promesa grado clínico en la visualización por resonancia magnética de islotes
en estudios in vitro y en modelos humanizados de deposición de amiloide de marcados trasplantados en roedores y humanos (371, 372). Si bien el agente
islotes (168-171). de contraste de grado clínico ofrece una sensibilidad mejorada para la
En general, estas sondas se basan en las desarrolladas para la detección, se demostró que las nanopartículas de hierro en roedores
detección por PET de depósitos de β amiloide (Aβ) en el cerebro, persisten en el sitio del trasplante más allá de la presencia de islotes intactos
algunos de los cuales también se unen al principal péptido (372). Esto último es claramente un inconveniente importante para el
amiloidogénico constituyente del amiloide de los islotes, a saber, seguimiento a largo plazo de los islotes in vivo, ya que puede dar como
IAPP. Un ejemplo es el aprobado por la FDA [18F] florbetapir (368, resultado una sobreestimación del número de islotes viables presentes
369), que ha mostrado correlaciones cualitativas y cuantitativas después del trasplante. Cuando se probó en humanos con diabetes tipo 1
significativas entre las imágenes de PET in vivo y post mortem con pretrasplante negativo
Los niveles de péptido C, nanopartículas de hierro de grado clínico fueron Con respecto al tamaño del páncreas como un biomarcador para la
detectables in vivo hasta 24 semanas después del trasplante (373). Es función de las células β, un estudio en sujetos con diabetes tipo 2 mostró
importante destacar que todos los sujetos exhibieron una producción que el volumen del páncreas se correlacionó positivamente con la evaluación
significativa de péptido C a las 24 semanas, lo que sugiere que los islotes del modelo homeostático (HOMA) -B, como una estimación de la función de
trasplantados aún eran viables. las células β (379). Si bien estos datos apoyan una correlación entre el
Desde una perspectiva clínica, la RM es una modalidad de imagen tamaño del páncreas y la función de las células β, existe evidencia de que
atractiva, ya que no requiere radiación ionizante y se pueden realizar esto no se traduce en todas las situaciones. Específicamente, en sujetos que
medidas longitudinales, debido a la presencia sostenida de agentes de se sometieron a una pérdida de peso como un medio para revertir su
contraste dentro del cuerpo. Sin embargo, la PET es más sensible que diabetes, no hubo un aumento detectable en el volumen del páncreas a
la MRI y las sondas específicas de células β pueden usarse con PET para pesar de un retorno a la secreción normal de insulina después de 6 meses (
diferenciar las células β de las no β. La utilidad de tales sondas (por 384). Esto último sugiere que el tamaño del páncreas puede no ser un
ejemplo, dirigidas a VMAT2 y GLP-1R) se describe anteriormente. Otra sustituto útil de la función de las células β, incluso cuando se evalúa

sonda que se utiliza habitualmente para la obtención de imágenes por longitudinalmente. Otra advertencia con el tamaño del páncreas como
TEP es [18F] fluorodesoxiglucosa, que es un análogo de glucosa que biomarcador de la función de las células β es que refleja en gran medida
ingresa a las células con altas tasas de utilización de glucosa, pero no cambios en el páncreas exocrino, más que en los islotes, que constituyen
se metaboliza por completo y, por lo tanto, queda atrapado. De esta sólo ~ 1% a 3% del páncreas (113, 333).
forma, la distribución de [18F] fluorodesoxiglucosa es un indicador de la La grasa pancreática se ha propuesto de manera similar como un
tasa glucolítica de las células (374). En un estudio de 5 sujetos biomarcador potencial en sujetos diabéticos. Se utilizan varias
diabéticos tipo 1, la PET se combinó con tomografía computarizada modalidades de imágenes para cuantificar de forma no invasiva la
para obtener imágenes de este radiotrazador en islotes trasplantados grasa pancreática, y ahora se ha demostrado en varios estudios que el
intraportalmente (375). La concentración de radiactividad en el hígado contenido de grasa pancreática aumenta en la diabetes tipo 2 (383, 385
correspondió a sólo el 75% de la dosis esperada, lo que sugiere la ). Específicamente, en comparación con sujetos no diabéticos, se
pérdida de islotes trasplantados. Además, la distribución de la encontró que la grasa pancreática es más alta en aquellos con
radiactividad en el hígado fue heterogénea, con amplias variaciones en prediabetes y más alta en aquellos con diabetes tipo 2, lo que indica
la ubicación y concentración, incluso en regiones que pueden que sigue la progresión de la enfermedad (386). Cuando se evaluó en
representar islotes atrapados en sinusoides o coágulos en las ramas sujetos con intolerancia a la glucosa (IGT) o IFG, la grasa pancreática se
portales. Si bien es informativo con respecto al éxito del procedimiento asoció negativamente con la secreción de insulina, lo que sugiere que
de trasplante de islotes per se, el uso de [18F] fluorodesoxiglucosa no podría contribuir a la disfunción de las células β (387). Sin embargo, en
ayuda a monitorear la función de los islotes trasplantados a lo largo del otro estudio en el que los sujetos fueron categorizados sobre la base
tiempo, en gran parte debido a la corta vida media de 18F (110 minutos) de una prueba de tolerancia a la glucosa oral como con NGT,
y retención de [18F] fluorodesoxiglucosa en islotes (196 minutos). prediabetes o diabetes tipo 2, la presencia de grasa pancreática no se
Además, debido a su dependencia de las tasas metabólicas de las relacionó con el estado disglucémico (388). De hecho, existen otros
células, carece de especificidad para los islotes frente a los tejidos informes contradictorios sobre la asociación entre la acumulación de
circundantes. grasa pancreática y la función de las células β, con algunos (389), pero
no todos (390-392), mostrando una correlación significativa.
Tamaño y grasa pancreáticos

Estas discrepancias entre los estudios de la grasa pancreática
Los estudios de autopsias humanas han demostrado que el tamaño del pueden deberse a diferencias en la metodología utilizada para evaluar
páncreas se reduce tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2 (113,376). la grasa pancreática, la función de las células β o ambas, y / o en cómo
Algunos (377-380), pero no todos (381, 382), los datos de las imágenes del se realizaron los análisis de datos. Por ejemplo, solo en algunos casos
páncreas por ecografía, tomografía computarizada y resonancia magnética se tuvieron en cuenta los factores de confusión como la edad, el sexo y
han sido consistentes con los hallazgos de los estudios de autopsias. Una el IMC al determinar la asociación entre la grasa pancreática y la
revisión sistemática reciente y un metanálisis de estudios de imágenes función de las células β o el estado glucémico. Además, muchos
sugirieron que la literatura discrepante podría deberse a un tamaño de estudios fueron transversales, lo que dificulta relacionar realmente la
muestra pequeño en la mayoría de los estudios (383). Relacionado con este acumulación de grasa pancreática con el deterioro de la función de las
punto está la heterogeneidad interindividual en el volumen del páncreas; por células β con el tiempo. Hasta este punto, en un estudio longitudinal
lo tanto, las evaluaciones longitudinales dentro de los individuos pueden realizado durante un período de 5 años, la grasa pancreática no se
proporcionar un método más sólido para determinar la progresión de la asoció de forma independiente con la futura diabetes tipo 2 (393). Más
enfermedad, en lugar de comparar la magnitud de la reducción del volumen recientemente, ha entrado en juego un factor adicional, a saber, la
del páncreas entre sujetos diabéticos y no diabéticos. predisposición genética a la diabetes. Es decir, un estudio mostró que
la grasa pancreática solo daña las células β
función en sujetos con alto riesgo genético de diabetes (394). En

conjunto, sin estudios adicionales (longitudinales), el uso de la grasa
pancreática como biomarcador para el desarrollo o la progresión de la
insuficiencia de las células β sigue siendo prematuro.
Resumen
En resumen, se están estudiando varios enfoques para obtener imágenes del
páncreas y los islotes para estimar la masa o función de las células β. Aunque
prometedoras en términos de capturar las primeras etapas de la pérdida y el
fracaso de las células β, las técnicas carecen en gran medida de la
sensibilidad y / o especificidad suficientes para ser clínicamente útiles en este

momento. Con los avances técnicos en el campo, es concebible que
biomarcadores de imagen seleccionados puedan resultar beneficiosos en el
futuro para prevenir y controlar la diabetes.
Propéptidos circulantes de células β
La biosíntesis de la insulina ha sido bien estudiada, mientras que

la de la IAPP mucho menos. Nuestro conocimiento de la
biosíntesis y el procesamiento de proinsulina ha ayudado a guiar
la investigación para comprender la biosíntesis de proIAPP y, si
bien tienen una superposición extensa, existen claras diferencias.
En la siguiente discusión, nos enfocamos primero en el
procesamiento de proinsulina y luego en IAPP. En la sección que
describe la fisiología normal de la célula β se presenta alguna
discusión sobre la biosíntesis normal de estas prohormonas.
Figura 5. Vías para el procesamiento de prohormonas de células β. A, Vía para el procesamiento de proinsulina en células β. La vía
predominante para el procesamiento de la proinsulina en insulina y péptido C implica la escisión de la proinsulina por la convertasa de
Evaluación del procesamiento de proinsulina

prohormona (PC) 1/3 en el lado C-terminal de los residuos básicos en las posiciones 31 y 32, seguida de la eliminación de estos residuos
básicos por la carboxipeptidasa. E (CPE), que conduce a la producción del intermedio de proinsulina, des-31,32 proinsulina. Este intermedio es
Humanos sanos luego escindido por PC2, o en células β humanas puede ser escindido por PC1 / 3, lo que conduce a la producción de una molécula de insulina
Dependiendo del paso de escisión inicial, el procesamiento de la y una de péptido C. Otra posible vía implica la escisión de la proinsulina por PC2 en el lado C-terminal de los residuos básicos en los
aminoácidos 64 y 65 que, después de la eliminación de estos residuos por CPE, se predice que conducirá a des-64,65 proinsulina, aunque no se
proinsulina puede proceder mediante 1 de 2 pasos intermedios, a
cree que esta vía sea activa en las células β sanas, ya que el intermedio de proinsulina des-64,65 es indetectable en el plasma humano. B, Vía
través de des-31,32 proinsulina (producida por escisión de PC1 / 3) para el procesamiento de proIAPP en células β. Al igual que la proinsulina, la proIAPP es procesada primero por PC1 / 3 en el lado C-terminal
o des-64,65 proinsulina (producida predominantemente por de un par de aminoácidos básicos, cerca del C-terminal del propéptido. Después de la eliminación de estos residuos básicos por CPE, se forma
escisión de PC2) (Figura 5) (395, 396). La escisión por PC1 / 3 o PC2

el intermedio proIAPP extendido N-terminalmente proIAPP. El procesamiento de ProIAPP a IAPP maduro depende de PC2 en células β
murinas. La IAPP madura (y posiblemente la proIAPP) se amida en gránulos secretores en el extremo C-terminal mediante peptidil α-
ocurre en el lado C-terminal de pares de residuos básicos, amidación monooxigenasa (PAM). La proIAPP es procesada primero por PC1 / 3 en el lado C-terminal de un par de aminoácidos básicos, cerca
produciendo inicialmente los productos de escisión dividida, del C-terminal del propéptido. Después de la eliminación de estos residuos básicos por CPE, se forma el intermedio proIAPP extendido N-
proinsulina dividida-32,33 o proinsulina dividida-65,66, terminalmente proIAPP. El procesamiento de ProIAPP a IAPP maduro depende de PC2 en células β murinas. La IAPP madura (y posiblemente
la proIAPP) se amida en gránulos secretores en el extremo C-terminal mediante peptidil α-amidación monooxigenasa (PAM). La proIAPP es
respectivamente. Los pares de residuos básicos restantes se 1-67
procesada primero por PC1 / 3 en el lado C-terminal de un par de aminoácidos básicos, cerca del C-terminal del propéptido. Después de la
recortan rápidamente por la carboxipeptidasa E (CPE) para eliminación de estos residuos básicos por CPE, se forma el intermedio proIAPP extendido N-terminalmente proIAPP. El procesamiento de
producir des-31,32 o des-64,65 proinsulina (397). Predomina el ProIAPP a IAPP maduro depende de PC2 en células β murinas. La IAPP madura (y posiblemente la proIAPP) se amida en gránulos secretores
1-48 1-48
procesamiento a través del intermedio de proinsulina des-31,32, en el extremo C mediante la monooxigenasa peptidil α-amidación (PAM).
ya que poca o ninguna proinsulina des-64,65 es detectable en la 1-48
circulación humana en la salud o en la diabetes (136). Evidencia de

estudios en islotes humanos (39) y modelos de ratón de deficiencia La medición distinta de la proinsulina intacta y los intermediarios de
de convertasa prohormona (42, 43), indican que PC1 / 3 es capaz proinsulina en el plasma humano ha proporcionado una idea de la
de procesar completamente la proinsulina en insulina y péptido C. naturaleza de los defectos de procesamiento que existen en la
La expresión de PC2 es baja en células β humanas y parece diabetes, pero los ensayos actuales no discriminan bien entre estas
prescindible para el procesamiento completo de proinsulina en formas. La mayoría de los ensayos de proinsulina disponibles
células β humanas sanas (39). comercialmente miden tanto la proinsulina intacta como la
des-31,32 proinsulina (la forma intermedia predominante en la tasas de aclaramiento de los péptidos que podrían confundir la
circulación humana), mientras que excluye la des-64,65 proinsulina. Si interpretación del cociente, con un aclaramiento reducido de
bien estos ensayos permiten la medición de las dos formas circulantes insulina en, por ejemplo, la obesidad, reduciendo potencialmente
principales de inmunorreactividad de proinsulina en la misma muestra, el cociente. Esta diferencia en el aclaramiento es un problema
no permiten la cuantificación específica de las especies de proinsulina menor cuando se usa péptido C en lugar de insulina, ya que el
individuales. En varios de los inmunoensayos existentes para la hígado no elimina el primero en el primer paso (401, 402). La
inmunorreactividad de proinsulina, se proporcionan pocos datos con proporción de proinsulina e insulina tiene su valor más
respecto a la reactividad cruzada entre las diversas formas de discriminatorio cuando se examinan personas con disfunción de
proinsulina. Nuestro conocimiento actual con respecto a estos ensayos células β más grave (134,135, 403).
y su rendimiento proporcionado por los fabricantes se enumera en Se han realizado varios estudios clínicos sobre el impacto de la
Tabla 3. Los avances adicionales hacia la comprensión del resistencia a la insulina y el aumento de la demanda secretora de las células
procesamiento de prohormonas de células β en la diabetes requerirán β en la proporción de proinsulina: insulina como medida de la eficiencia de

el desarrollo de enfoques, como la espectrometría de masas (80), que procesamiento en seres humanos sanos. En ausencia de un defecto de las
son capaces de discriminar mejor las diferentes formas en el plasma células β, se ha encontrado que esta proporción es menor en el estado de
humano y al mismo tiempo ser sensibles y específicos. ayuno y después de la estimulación aguda en humanos con NGT que eran
obesos (134, 404) o tenía resistencia a la insulina inducida por ácido
Utilizando los pocos enfoques que distinguen entre estas formas nicotínico (405), probablemente reflejando un procesamiento de proinsulina
moleculares de proinsulina, se ha logrado comprender la vía de dos más eficiente como un marcador de la función mejorada de las células β
pasos para el procesamiento de la proinsulina. Con la separación de frente a una demanda secretora elevada y prolongada. La inducción de un
péptidos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), se defecto de células β por el tratamiento con estreptozotocina en babuinos
han realizado algunas observaciones importantes. Primero, en el resultó en un aumento en la proporción plasmática de proinsulina: insulina (
estado basal, aproximadamente el 15% de la inmunorreactividad 406). El tratamiento con glucocorticoides no solo induce resistencia a la
similar a la insulina total está compuesta por proinsulina, mientras que insulina, sino que también produce una disfunción secretora de las células β
después de la estimulación aguda con arginina es aproximadamente el y un aumento de la proporción proinsulina: insulina (133, 407-410), este
4% (136). Este último refleja más de cerca lo que hay en el gránulo último compatible con un defecto en el procesamiento de la proinsulina. Se
secretor, siendo la diferencia con el ayuno el resultado de diferencias ha observado un efecto similar en la proporción con la hormona del
en las tasas de aclaramiento de los péptidos. En segundo lugar, crecimiento, lo que sugiere que también puede tener un efecto perjudicial
aproximadamente el 50% de la inmunorreactividad de la proinsulina en sobre el procesamiento de la proinsulina (410). El aumento prolongado de la
el plasma en ayunas de seres humanos sanos consistió en proinsulina demanda secretora frente a la reducción de la masa de células β creada por
intacta y el 50% de des-31,32 proinsulina, sin des-64,65 proinsulina una hemipancreatectomía en humanos se ha asociado con un aumento de
detectable (136). En el plasma obtenido después de la estimulación proinsulina: insulina en personas con mayor riesgo de diabetes (411), pero
aguda, la proporción de inmunorreactividad de proinsulina que no en aquellos sin diabetes o riesgo de padecerla (412, 413). Claramente,
comprende des-31,32 proinsulina fue aproximadamente del 70%. múltiples factores complejos impactan las proporciones proinsulina: insulina
Tomados en conjunto, estos datos sugieren que una proporción y proinsulina: péptido C en humanos, y los datos disponibles sugieren que la
significativa de la inmunorreactividad de la proinsulina está compuesta demanda secretora de células β moderadamente aumentada (p. Ej., Inducida
por el intermedio de proinsulina des-31,32 producido por la escisión de por obesidad o resistencia a la insulina) no afecta por sí sola a la proinsulina
PC1 / 3 y, por lo tanto, en las células β humanas, el segundo paso en el procesamiento en individuos con células β sanas. Sin embargo, como se
procesamiento de la proinsulina parece limitar la velocidad. Estos discutió posteriormente, en presencia de una función de las células β
hallazgos y las conclusiones que se basan en ellos están respaldados deteriorada como con el tratamiento con corticosteroides o ambas formas
por estudios más antiguos que utilizan inmunoensayos que principales de diabetes, es evidente una alteración en la eficacia del
permitieron derivar las cantidades relativas de proinsulina intacta y procesamiento de la proinsulina.
des-31,32 (398, 399).

En la evaluación del procesamiento de prohormonas de células β
utilizando inmunoensayos actualmente disponibles, los datos a menudo se
expresan como un valor absoluto. Sin embargo, para obtener una evaluación Diabetes tipo 2
de la eficiencia del procesamiento de la proinsulina, las concentraciones Los estudios de proinsulina en la diabetes tipo 2 se han realizado
deben presentarse en relación con la insulina (proinsulina: insulina) o el durante muchos años y han demostrado de manera constante que la
péptido C (proinsulina: péptido C), ya que los niveles absolutos de proporción de proinsulina: insulina aumenta en esta enfermedad, y la
proinsulina por sí solos reflejarán no solo el procesamiento sino también magnitud del aumento se asocia con la glucemia y la disfunción de las
representan la demanda secretora impuesta por la sensibilidad células β (131-137). Por lo tanto, una proporción creciente sugiere un
predominante a la glucosa y la insulina (134, 400). Una advertencia al deterioro más profundo en el procesamiento de la proinsulina en la
considerar la relación proinsulina: insulina es la diferencia en diabetes tipo 2, lo que refleja la presencia de un
Tabla 3. Características de los ensayos actuales de proinsulina humana y péptido C
Reactividad cruzada de propéptidos Reactividad cruzada de péptidos maduros
Fabricante Numero de catalogo Sensibilidad Proinsulina intactaa split-32,33 des-31,32 split-65,66 des-64,65 Insulina madura Péptido Ca
Proinsulina
Abcam ab242235 0,75 pmol / L - NS NS NS NS > 50 ng / ml > 50 ng / ml
Alpco 80-PINHUT-CH01 0,455 pg / ml - NS 100% NS 100% <0,6% <0,1%
EMD Millipore EZHPI-15K 0,5 pmol / L - NS 100% NS 81% > 200 µU / mL > 10 ng / ml
Invitron IV2-002 0,02 pmol / L - 5,6% 1,4% 37% 63% 0% 0%
Mercodia 10-1118-01 1,7 pmol / L - 95% 95% 90% 84% <0,03% <0,006%
Diagnóstico de escala meso K1516MK 0,05 pmol / L - NS NS NS NS <0,5% 0,7%
Revisiones endocrinas, 2021, vol. 42, No. 5
Sistemas de I + D DPINS0 1,43 pmol / L - NS NS NS NS > 3450 pmol / L NS

Grupo TECOmedical TE1012 0,3 pmol / L - 5000 pmol / L <200 pmol / L 1000 pmol / L 200 pmol / L <10000 pmol / L 50000 pmol / L
Péptido C
Alpco 80-CPTHU-CH01 <4,32 pg / ml <0,01% NS 0,3% NS 33,2% DAKOTA DEL NORTE -
Alpco 80-CPTHU-E01.1 2,95 pmol / L 3% NS NS NS NS <0,01% -
Beckman CoulterB C33451 0,01 ng / ml 3% NS NS NS NS 0% -
Invitron IV2-004 5 pmol / L 2% NS NS NS NS 0% -
Mercodia 10-1136-01 ≤25 pmol / L (0.076 μg / L) 2% 2% 3% 10% 74% <0,0006% -
Mercodia 10-1141-01 2.5 pmol / L (0.0076 µg / L) 5% 2% 3% 10% 74% <0,0006% -
Diagnóstico de escala meso K1516JK 14 pg / mL 27% DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE 0,50% -
Diagnóstico de escala meso K151X5D 4,72 pg / ml 32,4% NS NS NS NS 0,03% -
Tosoh 25284 0,2 ng / ml 31,5% NS NS NS NS DAKOTA DEL NORTE -
La información proporcionada es como la declaran los fabricantes y no se verifica de forma independiente. Se accedió a la información declarada desde los sitios web del fabricante y los documentos técnicos de respaldo durante el período del 10 de febrero de 2021 al 7 de marzo de
2021.
Los valores de reactividad cruzada informados como porcentajes representan (100%) (concentración de proinsulina detectada) / (concentración de analito no objetivo probada). Los valores
de reactividad cruzada informados como concentraciones representan la concentración mínima requerida de analito no diana para ser detectado por ELISA. Abreviaturas: ND, no detectado;
NS, no declarado.
aEn el caso de los ensayos de proinsulina, se asume que es del 100% y para los ensayos de péptido C, de manera similar, se asume que es del 100%.
BRadioinmunoensayo
553

marcado defecto de las células β. El impacto deletéreo del lo que sugiere que el defecto de procesamiento probablemente se
procesamiento deficiente de la proinsulina se vuelve clínicamente deba a una actividad enzimática reducida de PC1 / 3. Una reducción en
más significativo, dado que la prohormona secretada tiene solo la actividad enzimática podría deberse a un cambio o cambios que
del 10% al 15% de la actividad biológica de la insulina (414, 415). ocurren en cualquier parte de la vía secretora, incluido el Golgi y el
También se ha informado que la proporción aumenta en personas gránulo secretor, donde el pH y el calcio son determinantes críticos de
con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, incluidas aquellas la actividad de PC1 / 3 (36, 421).
con intolerancia a la glucosa o familiares de primer grado Además de un defecto de procesamiento intrínseco, también es probable
normoglucémicos de personas con la enfermedad (398, 416-418). una contribución del estrés secretor de las células β a la elevación de la
Por lo tanto, una alteración en la eficiencia del procesamiento de proporción proinsulina: insulina en la diabetes tipo 2. Este concepto está
proinsulina ocurre antes del desarrollo de hiperglucemia franca y respaldado por estudios en humanos en los que el reposo de las células β,
podría ser un marcador para el desarrollo de diabetes tipo 2 (417, mediante la inhibición de la secreción con somatostatina, redujo
419, 420). parcialmente la relación proinsulina: insulina en sujetos diabéticos tipo 2 (

El mecanismo subyacente al procesamiento deficiente de la proinsulina y 422, 423).
a las proporciones elevadas de proinsulina circulante: insulina en la diabetes

tipo 2 no se comprende completamente. El aumento de la proporción no Diabetes tipo 1
puede explicarse simplemente por las diferencias en el aclaramiento de Si bien durante muchos años se ha pensado que la diabetes tipo 1 es una
proinsulina frente a la insulina en personas con y sin diabetes tipo 2, dado enfermedad de absoluto β-pérdida de células, estudios de páncreas de un
que cuando las células β se estimulan para liberar su contenido de gránulos, donante con diabetes tipo 1 humana de una serie limitada de autopsias (73,
la proporción (que refleja de cerca el contenido de células β) permanece 3 - a 424), el repositorio de la Red de donantes de órganos del páncreas en la
4 veces mayor en la diabetes tipo 2 (136). Por tanto, tiene que haber una diabetes (nPOD) (69, 425) y el estudio de detección del virus de la diabetes
anomalía intrínseca que dé como resultado un procesamiento ineficaz de la (DiViD) (426), han revelado una masa residual de células β considerable y
proinsulina a lo largo de la vía secretora. variable que queda en la mayoría de los casos de diabetes tipo 1, en
particular en aquellos con inicio de la enfermedad en una edad más
Si bien es difícil comprender a nivel celular en humanos avanzada. Las células β restantes son insuficientes para mantener la
lo que puede estar ocurriendo con el procesamiento de la normoglucemia, lo que indica claramente que son disfuncionales (427).
proinsulina, se han obtenido pistas a partir de la medición

de las diferentes formas de proinsulina en la circulación. Si Varios estudios clínicos han demostrado que, a pesar de la pérdida
el defecto del procesamiento de la proinsulina en la cercana de secreción de insulina y péptido C detectable, las personas
diabetes tipo 2 reside temprano en la vía secretora o se con diabetes tipo 1 pueden seguir teniendo secreción persistente de
debe principalmente a la pérdida de la actividad de PC1 / 3, proinsulina, incluso en enfermedades de larga duración y en ausencia
se podría esperar un aumento de la proinsulina intacta en de péptido C detectable (80-84). Por tanto, la proporción de proinsulina:
relación con el intermedio de procesamiento posterior péptido C puede elevarse notablemente cuando está presente una
(des-31,32 proinsulina). Por el contrario, si el defecto de disfunción secretora grave en la diabetes tipo 1. Además, en humanos
procesamiento es más distal en la vía secretora, o quizás con autoanticuerpos positivos, la proporción de proinsulina: péptido C
depende de un aumento de la demanda secretora o de la está elevada, más aún en aquellos que posteriormente progresaron a
escisión de PC2, cabría esperar un aumento relativo de diabetes tipo 1 (428-430). Por lo tanto, las deficiencias en el
esta forma intermedia frente a la proinsulina intacta. Las procesamiento de la proinsulina también pueden ser una ocurrencia
pistas sobre dónde puede existir el defecto provienen de temprana en la fisiopatología de la diabetes tipo 1 y tener valor como
estudios limitados en humanos que examinan la biomarcador predictivo.
proinsulina circulante y sus intermediarios de conversión. El esclarecimiento de los mecanismos que subyacen a la secreción
136). Esta observación se realizó en un pequeño número continua de proinsulina en la diabetes tipo 1 es un área activa de
de sujetos y también se ha observado en estudios que investigación que puede proporcionar información sobre la
utilizan inmunoensayos para las diferentes formas de patogénesis de la diabetes tipo 1, así como el valor de la proinsulina
proinsulina (137, 399). En conjunto, estas observaciones como biomarcador de la diabetes tipo 1. Estudios de inmunotinción del
sugieren que el deterioro en el procesamiento de la páncreas de donantes de diabetes tipo 1 del Estudio DiViD (431) y del
proinsulina probablemente involucra a PC1 / 3 y es biobanco nPOD (425, 431, 432) han revelado poblaciones de células de
temprano en la vía de procesamiento. Los estudios de los islotes en la diabetes de tipo 1 que son ricas en inmunorreactividad
inmunotinción y transcriptómica de células individuales no de proinsulina pero carecen de inmunorreactividad para la insulina
han demostrado que las concentraciones de proteína o madura, lo que sugiere que las poblaciones de células residuales en la
ARNm de PC1 / 3 se reduzcan notablemente en las células diabetes de tipo 1 son capaces de sintetizar pero no de procesar la
β en la diabetes tipo 2 (40, 41), proinsulina. Se ha propuesto que estas células pueden
estar "durmiendo", "desgranulado" o "desdiferenciado" y, por lo tanto, Es probable que se confunda con la insulina exógena y se debe tener
tener una función subóptima (433-435). Además, este estado puede cuidado al interpretar estos datos (449). También es posible que
permitirles escapar del ataque autoinmune debido a la disminución de muchos otros factores puedan contribuir a deficiencias en la función
la producción y presentación de autoantígenos clave. El análisis de del injerto de islotes y al procesamiento de proinsulina alterado,
espectrometría de masas de tejido disecado con láser reveló una incluidos los efectos tóxicos de los agentes inmunosupresores, las
disminución de PC1 / 3 y CPE en las células de los islotes de diabetes respuestas aloinmunes y autoinmunes al aloinjerto de islotes, así como
tipo 1, lo que sugiere que las células β en esta enfermedad pueden el control glucémico (450-452). Curiosamente, se demostró que la
carecer de la maquinaria óptima para el procesamiento de proporción de proinsulina: péptido C estaba marcadamente elevada en
prohormonas (432). En apoyo de esto, el análisis de la expresión génica una pequeña cohorte de receptores de trasplantes de islotes autólogos
en el ARN extraído de secciones congeladas de páncreas diabético tipo (446). Estos receptores normalmente reciben menos islotes y no tienen
1 indicó una expresión de PC1 / 3 más baja, asociada con proporciones ninguna respuesta inmune anti-injerto de islotes, ni reciben
elevadas de proteína proinsulina: péptido C en el tejido del páncreas inmunosupresión. Este hallazgo sugiere que el estrés secretor puede

extraído (425). Aunque se podría predecir que la pérdida de la actividad desenmascarar las ineficiencias de procesamiento en los islotes
de PC1 / 3 conduciría a un aumento de los niveles de proinsulina trasplantados y, además, apunta a la importancia de trasplantar
intacta, hasta la fecha no hay datos que proporcionen información suficiente masa de islotes. En conjunto, estos datos sugieren que la
sobre la proporción relativa de proinsulina intacta frente al intermedio relación proinsulina: insulina (o péptido C) tiene potencial como
de conversión de proinsulina des-31,32 en la diabetes tipo 1. biomarcador de la función del injerto de islotes; Queda por determinar
Un impulsor plausible de la pérdida de la expresión de la si tiene valor para predecir la falla del injerto.
convertasa de prohormonas y el procesamiento de proinsulina
deficiente podría ser el impacto de las citocinas proinflamatorias como Si bien se desconoce el mecanismo subyacente al procesamiento
IL-1β y TNF-α (436), que se han relacionado con la diabetes tipo 1 ( deficiente de la proinsulina en los injertos de islotes, puede ser similar
437-439). Estas citocinas inducen la pérdida de enzimas de al de la diabetes. Un estudio informó la falta de inmunotinción de PC2
procesamiento en los islotes humanos, lo que se asocia con un en células β en islotes humanos trasplantados a ratones
procesamiento de proinsulina deficiente (432, 436). Otro posible inmunodeficientes (453). En cuanto a otras formas de diabetes, nuestra
contribuyente es el estrés ER, cuyos marcadores son detectables en el comprensión de la naturaleza de cualquier defecto de procesamiento
páncreas diabético tipo 1 (440) y que se supone que contribuye a la en los trasplantes de islotes se vería reforzada por la capacidad de
disfunción de las células β y a la secreción persistente de proinsulina en medir más fácilmente las diferentes formas de proinsulina en el plasma
la diabetes tipo 1 (441). Se ha demostrado que esta forma de estrés periférico.
celular en islotes de roedores afecta el procesamiento de la proinsulina
(442). Además, en el ratón diabético no obeso (NOD), un modelo de
diabetes tipo 1, se han observado marcadores de estrés ER en islotes y
Evaluación del procesamiento de ProIAPP
se asocian con elevaciones en la proporción proinsulina: insulina Humanos sanos

incluso antes del inicio de la enfermedad (443). Por último, los islotes Nuestro conocimiento del procesamiento de proIAPP a IAPP intacto es
tratados con citocinas proinflamatorias mostraron una reducción de la más rudimentario que el de la producción de insulina a partir de
bomba Ca del retículo sarcoendoplásmico.2+ Transcripción de ATPasa proinsulina. Con base en lo que se sabe sobre el procesamiento de
2b (SERCA2b) (444). Tal pérdida de SERCA2b y niveles reducidos de proIAPP a partir de estudios de cultivo celular y ratones, IAPP se
calcio ER pueden contribuir a cambios que impiden el transporte de expresa inicialmente como proIAPP de 67 aminoácidos (454, 455), que
vesículas y el procesamiento de proinsulina (445). se escinde para producir IAPP maduro por las mismas proproteínas
convertasas (PC1 / 3 y PC2), CPE y PAM (456-459) (Figura 5). Aunque la
vía de procesamiento de proIAPP es en gran medida paralela a la de la
Trasplante de páncreas e islotes proinsulina en la célula β, los estudios en ratones sugieren que la PC2
Se ha informado que la proporción plasmática de proinsulina: péptido C está es más crítica en el paso final de la escisión de proIAPP (460).
elevada en receptores de trasplantes de islotes con diabetes tipo 1 (446), lo
que sugiere que los islotes trasplantados albergan un defecto de La relación molar de IAPP a insulina en la circulación de seres
procesamiento. El defecto parece exacerbarse en aquellos que recibieron humanos sanos es de aproximadamente 1% a 3% (461-463). En
menos masa de islotes, probablemente relacionado con un aumento de la consecuencia, la abundancia de proIAPP en la circulación es menor
tensión secretora sobre el injerto. De acuerdo con esto, se ha demostrado que la de proinsulina, lo que dificulta medir y discriminar los
que la proporción de proinsulina: insulina es normal en los receptores de diferentes intermedios de conversión. Por lo tanto, se han
trasplante de islotes y de páncreas completo que mantuvieron la realizado pocos estudios que informan sobre la fisiología de
independencia de la insulina (447-449). Sin embargo, el uso de ensayos de proIAPP en humanos. El reciente desarrollo de ensayos
insulina para determinar la eficiencia del procesamiento de proinsulina en discriminatorios ahora abrirá el campo para una mejor
receptores de trasplantes comprensión (464).
Diabetes β células de donantes de páncreas no diabéticos (469, 470), así

Mediante el uso de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas como inmunorreactividad al péptido flanqueante C-terminal en la
(ELISA) específico para una forma intermedia de proIAPP (proIAPP) diabetes tipo 2 (471). Dichos estudios inmunohistológicos deben
procesada en el extremo C y extendida en el extremo N-terminal,
1-48
interpretarse con precaución porque los antisueros utilizados
se demostró que la 1-48
proporción de proIAPP a IAPP madura tienen una especificidad diferente hacia los péptidos (pro) IAPP.
aumentaba en la circulación periférica de personas con Diabetes
tipo 1 (464). Este patrón sugeriría una disminución en la eficiencia
del segundo paso en el procesamiento de proIAPP, que según los Trasplante de islotes
estudios en ratones se predice que está mediado por PC2 (460, El nivel de proIAPP 1-48
se ha encontrado que es desproporcionado
465). La comprensión completa de la naturaleza del defecto de tionadamente elevado en los receptores de trasplantes de islotes (464),
procesamiento de proIAPP en la diabetes tipo 1 aguarda las como se observó para la proinsulina (452). Sin embargo, no está claro si
mediciones de proIAPP intacto, así como la confirmación de que la la magnitud de la anomalía es un marcador del resultado a largo plazo

1-67
vía de procesamiento de proIAPP en humanosβ células es el del trasplante. A medida que avanzamos hacia el uso de células
mismo que en los ratones. El hallazgo de una proporción elevada similares a β derivadas de células madre en el trasplante, es posible
de proIAPP: IAPP en1-48
la diabetes tipo 1 refleja los hallazgos de que la medición de proIAPP y / o IAPP pueda ser un marcador útil para
proporciones elevadas de proinsulina: péptido C (83). Como se la maduración de estas células. Esta posibilidad está respaldada por el
mencionó anteriormente para la proinsulina, se requiere más hallazgo reciente de que la expresión de IAPP puede ser un marcador
información sobre las formas moleculares de proinsulina que se de la madurez de las células β en células similares a β derivadas de
alteran en la diabetes tipo 1 (81). De acuerdo con los hallazgos células madre trasplantadas (472).
clínicos, se ha observado evidencia de deficiencias en el
procesamiento de proIAPP en islotes humanos en condiciones
similares (niveles elevados de glucosa y citocinas) en los que se ha
Resumen
demostrado que el procesamiento de proinsulina está afectado, Se ha demostrado que el procesamiento de la proinsulina es anormal
incluidos niveles elevados de glucosa y citocinas (466, 467). en las principales formas de diabetes y después de un trasplante. Es
Si bien se ha demostrado un procesamiento de proIAPP probable que la maquinaria de procesamiento de proIAPP también se
deficiente en la diabetes tipo 1, es interesante que no se haya vea afectada en la diabetes. Es probable que el valor de la proinsulina
observado ningún cambio
1-48
en la proporción de proIAPP: IAPP en la como biomarcador aumente a medida que se desarrollen enfoques
diabetes tipo 2 (464). Estos datos no descartan la posibilidad de como la espectrometría de masas que permitan medir la proinsulina
que otras formas de proIAPP, en particular el proIAP
1-67
intacto, intacta, sus intermediarios de conversión y la insulina en un solo
puedan estar desproporcionadamente elevadas en la diabetes tipo ensayo. El desarrollo continuo de ELISA y enfoques peptidómicos
2. La falta de una diferencia en esta proporción particular específicos para las diferentes formas de proIAPP debería facilitar una
contrasta con otro estudio que informó una proporción elevada de comprensión más profunda de la biología del procesamiento de
proIAPP: IAPP en la diabetes tipo 2 (468). En este último estudio, proIAPP en humanos y su potencial como biomarcadores de la
esta proporción fue del 144% en individuos con NGT y del 269% en disfunción de las células β tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2.
aquellos con diabetes tipo 2. Las razones de esta disparidad no
están claras, pero el último estudio no informó ninguna
característica de los ensayos de proIAPP o IAPP empleados,
incluida la especificidad de los anticuerpos para las diferentes
Medición de péptidos de células β en estado de
formas de proIAPP o IAPP. La medición específica de la proIAPP
ayuno y uso de pruebas dinámicas
1-67
intacta y la proIAPP intermedia en la diabetes tipo 2 promete una
1-48
El desarrollo del radioinmunoensayo y su uso posterior para la
mayor comprensión de la naturaleza de los defectos de medición de insulina anunció una era completamente nueva de
procesamiento de las prohormonas en la diabetes tipo 2 y si el comprensión del papel de la célula β en la patogenia de la
defecto en la actividad de PC1 / 3 es predominante como para la diabetes. Hasta ese momento, se había considerado en gran
proinsulina.
1-67
Encontrar un aumento de proIAPP en la diabetes tipo medida que la diabetes tipo 1 se caracterizaba por una deficiencia
2 sería compatible con una anomalía de PC1 / 3. absoluta de insulina, mientras que en el caso de la diabetes tipo 2
Los enfoques histológicos pueden proporcionar información sobre era más incierto. Según las mediciones realizadas en sujetos sanos
los defectos de procesamiento de proIAPP en la diabetes, incluido si y en aquellos con "diabetes de inicio temprano en la madurez", se
proIAPP y proinsulina se expresan de manera persistente en las hizo evidente que lo que hoy conocemos como diabetes tipo 2 se
mismas células β. El trabajo limitado utilizando secciones pancreáticas caracterizaba por una reducción en la liberación temprana de
humanas ha demostrado inmunorreactividad hacia las regiones insulina en respuesta a la glucosa oral (473, 474). Este
flanqueantes N- y C-terminales de proIAPP en conocimiento se obtuvo de pruebas dinámicas, que es una
Cuadro 4. Descripciones de medidas basadas en plasma comúnmente utilizadas en humanos para evaluar las respuestas de las células β, la sensibilidad a la insulina y la función de las
células β
La medida Descripción Referencias
Medidas basadas en un OGTT
Respuestas de las células β
∆Insulina0-30
/ Respuesta temprana a la insulina, también conocida como índice insulinogénico y relación insulina / glucosa (IGR). Eso (477-479)
∆glucosa 0-30 se mide como la proporción del incremento de insulina en relación con la glucosa durante los primeros 30 minutos después
de la ingestión de glucosa. Representa una mezcla de secreción de insulina de primera y segunda fase como se definió
inicialmente a partir de la administración de glucosa intravenosa.
∆C-péptido 0-30
/ Respuesta temprana del péptido C, que es similar a la respuesta temprana a la insulina pero se ve menos afectada por las diferencias
∆glucosa 0-30 en el aclaramiento de insulina hepática.
IncAUC insulina / Relación del área incremental bajo la curva (IncAUC) para la respuesta a la insulina durante toda la OGTT (478, 480)

IncAUC glucosa en función del IncAUC para la respuesta de la glucosa. Proporciona una estimación de la eficacia de la capacidad
de respuesta de las células β durante un período prolongado de exposición a la glucosa. Se prefiere la respuesta
de insulina incremental a la respuesta de insulina total porque esta última incluye insulina en ayunas y, por tanto,
no refleja tanto la respuesta de las células β al estímulo de glucosa.
IncAUC Péptido C / Similar a la medida obtenida con insulina, pero menos afectada por las diferencias en el aclaramiento de insulina hepática.
IncAUC glucosa
CIR (insulina corregida Calculado como (100 × 30 minutos de insulina) / (30 minutos de glucosa × [30 minutos de glucosa - 70 mg / dl]) (481)
respuesta)
Sensibilidad a la insulina
HOMA1-IR Ecuación simplificada para permitir el cálculo como HOMA1-IR = (FPI × FPG) /22.5, donde insulina plasmática en ayunas (482)
(FPI) está en µU / mL y la glucosa plasmática en ayunas (FPG) está en mmol / L. Esta medida proporciona una medida de la
sensibilidad a la insulina basada en el ayuno. Como es un índice de “resistencia a la insulina”, los valores bajos indican
sensibilidad a la insulina y valores altos resistencia a la insulina.
IS (sensibilidad a la insulina Calculado como 22,5 / (FPI x FPG), donde la insulina plasmática en ayunas (FPI) está en µU / mL y el plasma en ayunas
índice) glucosa (FPG) en mmol / L]. Es el inverso de HOMA-IR. Por tanto, valores altos indican sensibilidad a la insulina y
valores bajos de resistencia a la insulina.
1 / insulina en ayunas Una medida sustituta de la sensibilidad a la insulina en humanos que está altamente correlacionada con la sensibilidad a la insulina. (109)
índice determinado utilizando el modelo mínimo de cinética de glucosa desarrollado por Bergman y sus colegas. Esta
Índice de Matsuda medida se calcula a partir de los valores de glucosa e insulina durante una OGTT utilizando la fórmula 104/ (483)
(I 0× G 0
× yo× G)1/2, donde G
metro metro 0
yG metro
son el ayuno y la glucosa media y yo 0
y yo soy el ayuno
metro
e insulina media.
Función de las células β (integrando la respuesta a la insulina y la sensibilidad a la insulina)
HOMA1-% B Basado en muestras de ayuno, una ecuación simplificada para calcular HOMA1-% B = (20 × FPI) / (FPG - 3.5), (482)
donde se encuentra la insulina plasmática en ayunas (FPI) µU / mL y la glucosa plasmática en ayunas (FPG) está en mmol / L.
Esta medida proporciona una medida basada en el ayuno de la función de las células β en relación con la concentración de
glucosa predominante.
DIo (disposición oral Producto del índice insulinogénico y 1 / insulina en ayunas o HOMA-IR para proporcionar una medida de (110)
índice) Función de las células β. Es importante destacar que no se puede simplemente multiplicar 2 variables juntas a menos que
se haya demostrado que la relación es hiperbólica con una pendiente no diferente de -1.
ISSI-2 (insulina Relación entre el área bajo la curva de insulina y el área bajo la curva de glucosa (como una medida de la (484)
secreción- respuesta) multiplicado por el índice de Matsuda para proporcionar una estimación de la función de las células β.
sensibilidad
índice-2)
Parámetros derivados del modelo de una OGTTRespuestas
de las células β
HOMA2-% B Basado en muestras en ayunas, un modelo no lineal que utiliza péptido C o insulina con glucosa emparejada (485)
medición para proporcionar una estimación de la función de la célula β. Esta versión incorpora una estimación de la
secreción de proinsulina y, por lo tanto, permite el uso de ensayos de insulina total o específica. Además, explica las
pérdidas renales de glucosa, lo que permite su uso en sujetos hiperglucémicos. Disponible en https: //www.dtu.
ox.ac.uk/homacalculator/.
Sensibilidad a la glucosa La pendiente de la curva que relaciona la tasa de secreción de insulina con las concentraciones estandarizadas de glucosa durante (486)
la prueba. Se calcula a partir de los datos de glucosa y péptido C utilizando un modelo desarrollado por Mari y sus
colegas.
Sensibilidad de la tasa Un índice de liberación temprana de insulina que representa la dependencia de la tasa de secreción de insulina de la (486)
tasa de cambio de la concentración de glucosa. Se calcula a partir de los datos de glucosa y péptido C utilizando un
modelo desarrollado por Mari y sus colegas.

Cuadro 4. Continuado
La medida Descripción Referencias
Potenciación Un factor variable en el tiempo que expresa un efecto de potenciación sobre la secreción de insulina. Representa el (486)
Procesos fisiológicos que pueden modificar de forma aguda la secreción de insulina. Se calcula a partir de los datos de
glucosa y péptido C utilizando un modelo desarrollado por Mari y sus colegas.
φD "Sensibilidad dinámica", una medida del efecto estimulante de la tasa de aumento de glucosa en el (487)
secreción de insulina almacenada, calculada utilizando un modelo desarrollado por Cobelli y colegas. La "sensibilidad
φs estática" es una medida del efecto de la glucosa sobre la secreción de células β calculada mediante un modelo (487)
desarrollado por Cobelli y colegas.
HOMA2-% S Modelo no lineal que utiliza péptido C o insulina con medición de glucosa emparejada para proporcionar una (485)
estimación de la sensibilidad a la insulina. Disponible en https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/.

OGIS (glucosa oral Un método simple para calcular la sensibilidad a la insulina utilizando datos de glucosa e insulina que están en buen estado (488)
sensibilidad a la insulina) acuerdo con las mediciones basadas en pinzas. Disponible en http://webmet.pd.cnr.it/ogis/.
Medidas basadas en pruebas de glucosa intravenosa
Respuestas de las células β
Insulina de primera fase La respuesta de la insulina a un bolo intravenoso de glucosa, también conocida como respuesta aguda a la insulina. (55, 477, 489,
respuesta a glucosa (AIRglucose). Esta respuesta ocurre durante los primeros 10 minutos después de la 490)
administración de glucosa. Esta medida también se puede determinar usando péptido C.
Insulina de segunda fase Esta respuesta a la insulina comienza poco después de la administración de glucosa, pero no se percibe fácilmente hasta que (477, 490)
respuesta la respuesta de la primera fase ha finalizado, es decir, aproximadamente a los 10 minutos. Esta medida también se puede determinar
usando péptido C.
AIRmax Respuesta de insulina aguda a potenciación glucémica máxima (≥25 mmol / L), típicamente medida usando (127)
arginina como secretagogo. Esta medida representa la capacidad secretora de las células β. Se ha considerado una medida de la
masa de células β, pero los datos en humanos demuestran que puede cambiar de forma aguda cuando la masa no cambia. Las
respuestas inducidas por arginina también pueden medirse a concentraciones de glucosa más bajas, pero estas no suelen
representar la respuesta máxima de las células β.
S (sensibilidad a la insulina
I
Un índice de sensibilidad a la insulina calculado a partir de parámetros determinados utilizando el modelo mínimo de (108)
índice) cinética de la glucosa desarrollada por Bergman y colegas. Determinado a partir de una prueba de tolerancia a la glucosa
intravenosa que se toma con frecuencia y que dura 3 horas.
MI Una medida de la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo calculada a partir de estudios de pinza como la velocidad de infusión de glucosa. (491, 492)
(M) corregido por el tamaño corporal / insulina plasmática (I) alcanzada en un estado estacionario que se alcanza
típicamente después de aproximadamente 2 horas. La adición de trazadores (p. Ej., [6,6-2H2] -glucosa) permite la medición
de Ra y Rd. Ra denota la tasa de aparición del marcador cuando se utiliza glucosa marcada, lo que proporciona una medida
de la sensibilidad a la insulina hepática. Rd indica la tasa de desaparición del marcador cuando se usa glucosa marcada, lo
que proporciona una medida de la sensibilidad a la insulina del músculo esquelético.
función de la célula β
DI (índice de disposición) Una medida que examina la respuesta de las células β en relación con la sensibilidad a la insulina, siendo esta última un determinante importante (109)
de demanda secretora en la célula β. Es importante destacar que no se puede simplemente multiplicar 2 variables juntas a
menos que se haya demostrado que la relación es hiperbólica con una pendiente no diferente de -1.
Abreviaturas: ∆C-péptido / ∆C-péptido,

0-30
índice de péptido
0-30
C / respuesta temprana del péptido C; ∆Insulina / ∆glucosa, índice
0-30
insulinogénico
0-30
/ respuesta temprana a la insulina; HOMA,
evaluación del modelo homeostático; OGTT, prueba de tolerancia oral a la glucosa.
enfoque que todavía es de gran beneficio en la actualidad y se usa muestra. Por lo tanto, al considerar la función de las células β
comúnmente en personas con riesgo de y con diferentes formas de la basada en inmunoensayos de insulina, uno debe ser consciente
enfermedad. del impacto de esta falta de estandarización, que puede hacer que
Si bien el desarrollo del ensayo de insulina ha avanzado sea extremadamente difícil comparar medidas funcionales entre
enormemente nuestro conocimiento, hoy en día la medición de la estudios.
insulina sigue siendo un desafío a pesar de los esfuerzos para Otra consideración importante en la interpretación de las
estandarizarlo (475, 476). Es interesante e importante que tales pruebas que evalúan el estado funcional de la célula β es que sus
diferencias en los valores de insulina pueden ocurrir incluso cuando se respuestas deben considerarse como un componente de un
usa el mismo ensayo en diferentes laboratorios (475). La falta general sistema integrado. Hacerlo puede alterar notablemente la
de estandarización significa que los análisis disponibles actualmente interpretación de las respuestas de las células β y ha subrayado la
pueden dar valores bastante diferentes para la insulina en el mismo importancia de esta célula endocrina en la fisiopatología.
de la diabetes, así como el resultado de enfoques ser −1 (499). Este nuevo enfoque requerirá una evaluación adicional
intervencionistas para prevenir y tratar la hiperglucemia. para determinar su veracidad y utilidad al examinar este sistema
Por último, como comentarios introductorios, se enumeran a continuación integrado que es un determinante crítico de la glucemia. Finalmente, es
descripciones breves y los coeficientes de variación de medidas seleccionadas de la importante reconocer que debido a las diferencias en el aclaramiento,
respuesta de las células β, la sensibilidad a la insulina y la función de las células β el uso de un producto simple para calcular el índice de disposición
que se describen a continuación en Tablas 4 y 5, respectivamente. como una medida de la función de las células β no es aplicable cuando
se usan mediciones de péptido C.
Nuestra comprensión de la importancia de interpretar las
Importancia de tener en cuenta la sensibilidad a la insulina en la
respuestas de las células β mientras se tiene en cuenta la sensibilidad a
evaluación de la función de las células β
la insulina ahora se acepta más o menos como una sine qua non al
Poco después del desarrollo del ensayo de insulina se reconoció evaluar la función de las células β. La aplicación de este enfoque ha
que, en términos absolutos, los individuos obesos sanos tenían avanzado nuestra comprensión de la importancia crítica de la célula β

mayores respuestas a la insulina en comparación con los delgados en la regulación glucémica. Si bien una discusión completa de los
sanos. Sin embargo, al relacionar estas respuestas con la medición hallazgos utilizando este enfoque está más allá del alcance de esta
en ayunas, quedó claro que la magnitud de la respuesta era una revisión, más adelante se proporcionan ejemplos seleccionados para
función del nivel de insulina basal y no se observaron diferencias dar una idea de lo que se ha logrado.
en los individuos obesos y delgados (497). Si bien este enfoque no
ganó mucha tracción durante muchos años, ya que numerosos
Evaluación de la función de las células β con
investigadores continuaron considerando las respuestas a la
muestras en ayunas
insulina de forma aislada, condujo al concepto de hiperinsulinemia
compensadora y sentó las bases para el trabajo posterior que El pilar de los biomarcadores en ayunas para evaluar la función de
demuestra la importancia de la sensibilidad a la insulina en la las células β es la evaluación del modelo homeostático (HOMA).
modulación de la respuesta de las células β. . Introducida por primera vez en 1985, esta medida de estado
La noción de hiperinsulinemia compensadora avanzó mediante la estable se desarrolló para usar pares de glucosa e insulina para
conceptualización de un circuito de retroalimentación negativa que proporcionar estimaciones de la función de las células β (HOMA-B)
permite a la célula β reconocer el grado de sensibilidad a la insulina en y la sensibilidad a la insulina (HOMA-S) (482). Si bien este último se
los tejidos y modular adecuadamente su respuesta a la insulina (108). usa más ampliamente, particularmente con el desarrollo de un
La naturaleza de este circuito de retroalimentación presuponía que la enfoque de ecuación simplificada (HOMA-IR), HOMA-B ha
relación entre la sensibilidad a la insulina y una medida de respuesta proporcionado información sobre el estado funcional de la célula
de las células β era de naturaleza hiperbólica, una idea que se β. Esta medida se expresa como un porcentaje relativo a un valor
demostró posteriormente en humanos mediante pruebas intravenosas “normativo” del 100% determinado en una población sana. Sin
y orales (109, 110). Esta medida se hizo ampliamente conocida como la embargo, no siempre proporciona la misma estimación de función
índice de disposición (108, 498) y se puede utilizar en estudios que las respuestas cuantificadas después de la administración de
transversales y longitudinales (Figura 6). Cuando se muestra que la secretagogos de células β (500).
relación entre la sensibilidad a la insulina y la respuesta de las células β Si bien la descripción original del modelo identificó su no
está representada por una hipérbola rectangular, el índice de linealidad, se proporcionaron aproximaciones matemáticas
disposición puede calcularse simplemente como el producto de estos 2 simples que permitieron el uso de una ecuación, a saber, HOMA1-
parámetros (108). Es importante destacar que para argumentar que los % B = (20 × FPI) / (FPG - 3.5), donde FPI es insulina plasmática en
2 parámetros simplemente se pueden multiplicar juntos, se requiere ayunas en µU / mL y FPG es glucosa plasmática en ayunas en
que la pendiente de la ecuación de regresión que relaciona el logaritmo mmol / L. Con esta fórmula, duplicar la concentración de insulina a
de cada medida no sea estadísticamente diferente a -1. La la misma concentración de glucosa duplicará el% B HOMA; por
imposibilidad de demostrar tales niega el uso de este producto simple tanto, la variabilidad simple entre los ensayos de insulina puede
y requiere el uso de una ecuación alternativa o tener en cuenta la proporcionar estimaciones muy diferentes de la función de las
sensibilidad a la insulina en modelos de regresión de la respuesta de células β en la misma muestra. También es posible que una
las células β. Desafortunadamente, no siempre se ha probado la diferencia, por ejemplo, un% B del 100% frente al 200%, pueda
existencia de una hipérbola para muchos pares de sensibilidad a la reflejar diferencias proporcionales en la sensibilidad a la insulina,
insulina y una respuesta de células β; por lo tanto, la interpretación de por lo que siempre se recomienda la estimación simultánea de
datos que no hayan demostrado esto debe hacerse con cautela. HOMA-S. La modificación del enfoque original dio lugar a HOMA2,
Recientemente, se ha sugerido un enfoque alternativo utilizando la que se introdujo en 1998 (485) y está disponible como calculadora
expresión logarítmica de la ecuación del índice de disposición y no en https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/. Se puede usar con
requiere que la pendiente insulina en ayunas o péptido C junto con
glucosa en ayuno. La insulina se usa con más frecuencia porque función, estas diversas medidas difieren en su
está más disponible y puede usarse simultáneamente para reproducibilidad, que es una consideración importante al
estimar la sensibilidad a la insulina; sin embargo, uno debe ser diseñar estudios (478, 494-496).
consciente de la colinealidad al relacionar HOMA-B con HOMA-S (o
HOMA-IR) y debe realizar pruebas estadísticas para excluir esta Prueba oral
posibilidad. El enfoque estándar utiliza la glucosa como estímulo, ya que no solo
Debido a las dificultades con la reproducibilidad de los análisis, en proporciona información sobre la función de las células β, sino también
particular de la insulina, la principal utilidad de HOMA-B se encuentra una oportunidad para cuantificar y clasificar la tolerancia a la glucosa (4
en los estudios en los que, por lo general, hay un gran número de ). Una alternativa es la prueba de tolerancia a las comidas, que
participantes seguidos longitudinalmente utilizando el mismo ensayo, proporciona información sobre la respuesta de las células β a los
de modo que se puedan realizar comparaciones de cambios en relación estímulos de nutrientes más allá de la glucosa (514). Si bien desde la
con la línea de base. Es evidente que tiene menos utilidad como medida perspectiva de la función de las células β, la insulina se usa

aislada, especialmente si no se han determinado datos normativos clásicamente para interpretar estas pruebas, es posible sustituir el
para la población en estudio; por lo tanto, se debe tener precaución al péptido C para ese propósito. Este último enfoque ha demostrado ser
interpretar dichos datos. Algunos ejemplos en los que el enfoque particularmente útil en el estudio de la diabetes tipo 1. Cuando se
HOMA para cuantificar la función de las células β ha demostrado ser utilizan ensayos de péptido C, es importante considerar su rendimiento
útil incluyen estudios epidemiológicos que examinan la progresión a y reactividad cruzada con proinsulina e insulina; La información sobre
diabetes en adultos (501, 502) y la infancia (503) así como estudios diferentes ensayos de péptido C proporcionados por los fabricantes se
clínicos a corto y largo plazo en los que se evaluó el efecto de las enumera enTabla 3.
intervenciones sobre la función de las células β (504-506). Quizás el Usando estos enfoques orales, se pueden calcular una serie de
hallazgo más citado usando este enfoque informó que la función de las respuestas para proporcionar información sobre cómo está
células β en la diabetes tipo 2 es 50% de lo normal en el momento del funcionando la célula β. La respuesta temprana a la insulina, también
diagnóstico de diabetes y que la enfermedad probablemente comenzó conocida como índice insulinogénico, se usa con mayor frecuencia y
muchos años antes (507). Como se analiza con más detalle expresa el incremento de la insulina por encima del ayuno durante los
posteriormente, en el momento del diagnóstico, la magnitud de la primeros 30 minutos de la prueba en relación con la respuesta de la0-30
disfunción de las células β estimada con esta medida no se alinea con glucosa (∆insulina
0-30
/ ∆glucosa) (477-479). El valor de este enfoque es que
los hallazgos mediante pruebas dinámicas que sugieren una mayor el aumento de glucosa durante la primera media hora es generalmente
pérdida de la función de las células β. de magnitud similar en personas con diferentes grados de tolerancia a
En general, el uso de muestras en ayunas sigue siendo valioso para la glucosa, lo que permite una evaluación de la respuesta de las células
evaluar la función de las células β cuando las pruebas dinámicas no son β que se ve menos afectada por la variación en la eliminación de
factibles. En realidad, no es una elección adecuada cuando el número glucosa. (Figura 7). Más adelante en la prueba, la concentración de
de sujetos es bajo, cuando no hay evaluaciones longitudinales y cuando insulina depende mucho más de la concentración de glucosa
la variabilidad en el ensayo de insulina puede influir en las predominante, por lo que el valor absoluto puede ser mayor en
concentraciones reales de insulina. Además, no es apropiado utilizar aquellos que tienen diabetes tipo 2 en comparación con aquellos con
estas ecuaciones basadas en humanos para calcular la función de las NGT (473, 474, 478). También es posible evaluar la respuesta de la
células β (o la sensibilidad a la insulina) en animales. insulina a lo largo de la prueba como una medida de la adecuación de
la capacidad de respuesta de las células β, determinando su magnitud
como un área incremental bajo la curva (iAUC) por encima del ayuno y
Medición de las respuestas dinámicas de la función de las células β
relacionándola con el iAUC para la glucosa sobre el mismo. período (
Mientras que al principio, la ingestión de glucosa oral formó la base 140).
para estimar las respuestas de la insulina (473, 474), no pasó mucho De acuerdo con la discusión anterior, también es importante
tiempo después de que se demostró que la glucosa intravenosa interpretar estas respuestas en el contexto de la sensibilidad a la
provocaba respuestas de insulina que también podrían usarse para insulina predominante (Figura 6). El ajuste de la respuesta
abordar el desempeño de las células β (477, 508). Estas 2 vías de temprana a la insulina para la sensibilidad a la insulina llevó a la
administración diferentes también ayudaron a delinear el concepto de designación del índice de disposición oral (DIo) (110), en el que se
incretina que se caracteriza por una mayor respuesta de las células β demostró que la relación es una hipérbola rectangular (la
cuando se ingiere glucosa que cuando se logran niveles de glucosa pendiente de la relación de las medidas registradas es -1), lo que
equivalentes con la infusión de glucosa intravenosa (509-511). Las permite calcular el producto simple. Si la relación no es una
pruebas intravenosas también se han utilizado para obtener una hipérbola rectangular, unodebe todavía tienen en cuenta la
estimación de la "masa" de células β, dado que las principales formas sensibilidad a la insulina, pero utilizan un enfoque diferente al
de diabetes están asociadas con la pérdida de células β (512,513). producto simple. También es importante apreciar que el cálculo de
Además de proporcionar diferentes conocimientos sobre las células β diferentes medidas (respuesta de células β e insulina
Cuadro 5. Coeficiente de variación (%) para determinadas medidas de función de las células β obtenidas mediante pruebas orales e intravenosas en seres humanos
NGT IGT Diabetes Diabetes (sin medicamentos) Todos Referencia
Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT)
Glucosa en ayuno 4.0 5.2 4.3 4.8 4.5 (478)

Glucosa a las 2 horas 24,9 11,0 8.0 5.9 -- (478)
Insulina en ayunas 19,3 14.3 16,5 17.1 16.6 (478)
Péptido C en ayunas 11,5 10,8 7.2 8.3 9,7 (478)
HOMA-IR 19,1 14,4 16,1 17.0 16,4 (478)
∆Insulina0-30
/ ∆glucosa 0-30
41,1 62,9 69,1 79,7 57,1 (478)
∆C-péptido 0-30
/ ∆glucosa 0-30 42,3 37,4 27,3 32,3 34,7 (478)
IncAUC insulina / IncAUC glucosa 29,4 27,0 19,2 22,7 24,9 (478)

IncAUC Péptido C / IncAUC glucosa 25,5 14,2 10.0 9.0 17,7 (478)
Parámetros derivados del modelo de una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT)
Sensibilidad a la glucosa a 17.2 16,5 20,3 20,3 20,3 (478)

Sensibilidad de la tasa a 42,1 40,5 114,8 76,2 44,6 (478)
Potenciación a 43,6 26,7 26,9 26,1 33,0 (478)
φD B 31 (493)
φs B 18 (493)
Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT)
AIRglucosa (respuesta a la insulina de primera fase) 20,6 -- -- -- -- (494)

20,1 -- -- -- -- (495)
Kg (constante de desaparición de glucosa) 14,5 -- -- -- -- (494)
51,4 -- -- -- -- (495)
S (índice de sensibilidad a la insulina)C
I
16,9 -- -- -- -- (494)
20,2 -- -- -- -- (495)
Pinza hiperglucémica
Insulina en ayunas 13,2 -- -- -- -- (496)
AIRglucosa (respuesta a la insulina de primera fase) 10,4 -- -- -- -- (496)
Respuesta máxima de la insulina a la arginina 16,3 -- -- -- -- (496)
Abreviaturas: AIRglucosa, respuesta aguda de la insulina a la glucosa; C-péptido

0-30
/ ∆C-péptido,0-30
índice de péptido C; ∆Insulina /0-30
∆glucosa, índice
0-30
insulinogénico; IncAUC, área
incremental bajo la curva; Kg, constante de desaparición de glucosa.
a calculado utilizando un modelo desarrollado por Mari y colegas (486)
B calculado utilizando un modelo desarrollado por Cobelli y colegas (487)
C calculado utilizando el modelo mínimo de cinética de glucosa desarrollado por Bergman y sus colegas (108)
sensibilidad) de los mismos datos de glucosa e insulina y tiempo en el que todavía son normoglucémicos (515); (iv) los SNP de
luego examinar su relación aumenta el riesgo de todo el genoma están relacionados con una función deficiente de las
colinealidad y un resultado falso. Por lo tanto, probar la células β en personas con IGT (516-521); (v) las respuestas favorables a
colinealidad es esencial al hacerlo. las intervenciones que previenen la progresión de la prediabetes a la
Dado el uso prolongado de las pruebas orales para examinar el diabetes y de la diabetes tipo 2 en sí dependen de una mejor función
metabolismo de la glucosa en humanos, no es posible en esta revisión de las células β en el momento de la intervención (522-524); y (vi) la
proporcionar información sobre las numerosas observaciones novedosas liberación de péptido C en la diabetes tipo 1 establecida proporciona
realizadas con este enfoque. En algunos casos, estos hallazgos han surgido evidencia de que hay células β residuales (427, 525-527) y el grado de
cuando la prueba se realiza junto con un modelo matemático, como se función residual de las células β determina la capacidad de lograr un
describe a continuación. Una selección de los numerosos conocimientos control glucémico estricto (525) además de estar asociado con la
obtenidos mediante las pruebas orales incluye que (i) la pérdida de la reducción de episodios de hipoglucemia grave (528).
función de las células β es un componente clave del desarrollo de la IGT y la
diabetes en todos los principales grupos raciales / étnicos en los Estados Las pruebas dinámicas también han destacado la magnitud de la
Unidos (122, 123); (ii) hay una pérdida progresiva de la función de las células disfunción de las células β en la diabetes tipo 2. Si bien las estimaciones
β a medida que disminuye la tolerancia a la glucosa y esta pérdida continúa de HOMA-B basadas en medidas de ayuno sugieren que la función de
a medida que aumenta la glucosa en ayunas, incluso en el rango normal de las células β se reduce en un 50% en el momento del diagnóstico de
glucosa (124, 156); (iii) los familiares de personas con diabetes tipo 2 tienen diabetes, las pruebas dinámicas destacan que el déficit es aún mayor.
disfunción de las células β en un Análisis utilizando el índice de disposición en estudios de
Finlandeses124), Japoneses americanos (156) y otros grupos étnicos en

los Estados Unidos estudiados como parte del Estudio GENNID (122) (N.
Esser y SE Kahn, observación no publicada) han descubierto que la
función de las células β disminuye a medida que aumenta la glucosa en
ayunas, comenzando incluso dentro del rango normal de glucosa. En
comparación con aquellos con NGT, en el umbral de diagnóstico para la
diabetes, la función de las células β se reduce en aproximadamente un
80%, mientras que en el metabolismo alterado de la glucosa ya se
reduce en un 50%.
Finalmente, la forma de la curva de concentración de glucosa
se está utilizando como un enfoque indirecto destinado a
identificar grupos e individuos fisiológicamente distintos en los

que es más probable que la enfermedad progrese (Figura 7). El
fenotipo de curva dominante tanto en jóvenes como en adultos y
en prediabetes y diabetes es monofásico, con un pico entre 30 y 90
minutos que luego declina (529-532). Los individuos con esta
forma de curva tienen una función de células β menor que
aquellos cuya curva se manifiesta como un patrón bifásico en el
que la glucosa aumenta, disminuye y luego aumenta nuevamente.
Las personas con una curva monofásica tienen un mayor riesgo de
desarrollar glucosa en ayunas alterada y diabetes tipo 2 (530, 531).
Una tercera curva, del tipo de aumento incesante en la que la Figura 6. Esquemas que ilustran la relación entre la sensibilidad a la insulina y las respuestas de las células β como determinantes de la función de las células β. A, La
glucosa aumenta a lo largo de la prueba, se ve subrayada por una relación es de naturaleza no lineal y define una hipérbola con individuos resistentes a la insulina que tienen mayores respuestas de células β que los individuos que
pérdida profunda de la función de las células β y predice una

son sensibles a la insulina. La heterogeneidad de esta relación entre las personas se demuestra por individuos que se encuentran a ambos lados de la línea. La línea
representa la relación media de la sensibilidad a la insulina y la respuesta de las células β para estos individuos, comúnmente conocida como índice de disposición,
disfunción acelerada de las células β y un fallo glucémico (533). que representa la función de las células β. Si la pendiente que describe la relación entre estas 2 variables no es estadísticamente diferente de -1, el índice de
disposición se puede calcular como el producto simple de la sensibilidad a la insulina y la respuesta de las células β. El área por encima de la línea representa
Prueba intravenosa típicamente una mejor tolerancia a la glucosa y por debajo de la línea una peor tolerancia a la glucosa. B, Gráfico vectorial de los efectos longitudinales de la (s)
intervención (es) sobre la sensibilidad a la insulina y las respuestas de las células β en individuos o grupos de individuos. Cualquier cambio que se mueva desde el
La administración de glucosa por vía intravenosa, ya sea como una
punto de partida hacia arriba de la línea (incluso si la respuesta de la célula β es menor) representa una mejora en la función de la célula β, mientras que los cambios
infusión corta o una inyección en bolo, se ha utilizado durante más de que dan como resultado que el punto final esté por debajo de la línea (incluso si la célula β respuesta es mayor) representan un empeoramiento de la función de las
50 años para cuantificar las respuestas de las células β, un enfoque que células β. El movimiento a lo largo de la línea, ya sea hacia arriba o hacia abajo, representa cambios en la sensibilidad a la insulina y las respuestas de las células β,
claramente ha resistido la prueba del tiempo y todavía se utiliza bien en pero no un cambio en la función de las células β (no ilustrado). Gráfico vectorial de los efectos longitudinales de la intervención sobre la sensibilidad a la insulina y las
respuestas de las células β en individuos o grupos de individuos. Cualquier cambio que se mueva desde el punto de partida hacia arriba de la línea (incluso si la
la actualidad. Este enfoque condujo a la identificación de 2 fases
respuesta de la célula β es menor) representa una mejora en la función de la célula β, mientras que los cambios que dan como resultado que el punto final esté por
distintas de liberación de insulina: primera y segunda (55). Es debajo de la línea (incluso si la célula β respuesta es mayor) representan un empeoramiento de la función de las células β. El movimiento a lo largo de la línea, ya sea
importante reconocer que estas 2 fases se definen y se distinguen por hacia arriba o hacia abajo, representa cambios en la sensibilidad a la insulina y las respuestas de las células β, pero no un cambio en la función de las células β (no
la respuesta a la glucosa intravenosa, yno poder distinguirse durante ilustrado). Gráfico vectorial de los efectos longitudinales de la intervención sobre la sensibilidad a la insulina y las respuestas de las células β en individuos o grupos de
individuos. Cualquier cambio que se mueva desde el punto de partida hacia arriba de la línea (incluso si la respuesta de la célula β es menor) representa una mejora
una prueba oral. Posteriormente, se desarrolló la pinza hiperglucémica

en la función de la célula β, mientras que los cambios que dan como resultado que el punto final esté por debajo de la línea (incluso si la célula β respuesta es mayor)
en la que la glucosa se fija a un nivel predeterminado (491), un método representan un empeoramiento de la función de las células β. El movimiento a lo largo de la línea, ya sea hacia arriba o hacia abajo, representa cambios en la
que se amplió en consecuencia para generar una curva dosis-respuesta sensibilidad a la insulina y las respuestas de las células β, pero no un cambio en la función de las células β (no ilustrado). mientras que los cambios que dan como
sujetando la glucosa a múltiples concentraciones (126, 127) o utilizando

resultado que el punto final esté por debajo de la línea (incluso si la respuesta de las células β es mayor) representan un empeoramiento de la función de las células β. El movimiento a lo largo de la línea, ya
velocidades de infusión de glucosa graduadas para permitir que la

concentración de glucosa se equilibre espontáneamente a diferentes umbral de diagnóstico para la diabetes (536). La respuesta de la segunda
niveles (534). fase disminuye a medida que disminuye la capacidad secretora de la célula β
En los seres humanos, la respuesta de la insulina de primera fase (127). Por lo tanto, estas fases representan claramente diferentes aspectos
comienza inmediatamente con la administración de glucosa y generalmente secretores de la célula, siendo la respuesta de la primera fase un marcador
se considera completa 10 minutos después, particularmente cuando se temprano valioso en personas cuya tolerancia a la glucosa es todavía
administra en forma de bolo. La segunda fase también comienza temprano e relativamente normal.
incorpora concentraciones de insulina mientras que la glucosa permanece La evaluación de la curva de respuesta a la dosis de glucosa al alcanzar
elevada. En la diabetes, la primera fase está esencialmente ausente mientras un estado estable en múltiples niveles ha proporcionado información
que la segunda fase se reduce, pero no desaparece. De hecho, la respuesta adicional sobre la capacidad de respuesta de las células β. La máxima
de la primera fase se reduce en IGT e IFG, y parece perderse cuando la capacidad de respuesta se logra a una concentración de glucosa
glucosa en ayunas es de alrededor de 115 mg / dL (6,4 mmol / L) (125, 477, > 450 mg / dL (25 mmol / L). Este enfoque se ha
535), muy por debajo del complementado con frecuencia con la adición de un
secretagogo, típicamente arginina (127). El uso de este aminoácido no (vi) los jóvenes con IGT o diabetes tipo 2 recientemente
solo estimula de forma aguda la liberación de insulina, sino que diagnosticada tienen células β hiperreactivas en comparación con
también libera glucagón y, por lo tanto, puede proporcionar adultos de tamaño corporal similar que son 40 años mayores que (
información sobre la función de las células α (127, 537). Esta respuesta 139); y (vii) la disminución de la función de las células β en estos
máxima, frecuentemente denominada AIRmax, representa la capacidad jóvenes es más rápida que en los adultos y no disminuye en
secretora de la célula β (127). También se ha considerado un marcador respuesta a la metformina o la insulina glargina (138, 553).
de la masa de células β ya que actualmente, excepto en la autopsia, la
masa sigue siendo un aspecto inconmensurable de la patología de la
Modelado matemático de la función de las células β
diabetes (512, 513). Sin embargo, también está claro que esta medida
secretora puede cambiar rápidamente (en una semana o dos) (405), un La era del modelado matemático para cuantificar aspectos del
intervalo de tiempo en el que no se espera que aumente la masa. Esta metabolismo de la glucosa ganó fuerza en la década de 1980 y se ha
comprensión ha jugado un papel en el desarrollo del concepto de expandido en enfoques y utilización desde entonces. Hoy en día, el

"masa funcional de células β" (538). Creemos que es importante modelado se usa con frecuencia para evaluar la función de las células β
advertir con cautela al simplemente vincular estos dos juntos, ya que y se puede realizar con pruebas tanto intravenosas como orales, esta
no siempre se asocian. Por ejemplo, la función de las células β puede última donde se ha utilizado con mayor frecuencia.
reducirse notablemente (más del 80%) cuando el número deβ células El modelado es particularmente conveniente con pruebas orales (486,
("masa") se reduce en un 50% o menos (111, 113, 127). 493). Mediante el uso de concentraciones emparejadas de glucosa y péptido
Alternativamente, una intervención puede aumentar las respuestas de C, se pueden determinar una serie de medidas basadas en las tasas de
las células β con bastante rapidez en un marco de tiempo en el que el secreción de insulina derivadas. Para permitir una mejor identificación de los
número de células β no habría cambiado (405, 409, 539). parámetros, es deseable tomar muestras con más frecuencia y durante más
La célula β también exhibe un comportamiento oscilatorio, tanto de tiempo de lo que normalmente se hace con una prueba estándar de
naturaleza corta, rápida como ultradiana (540, 541), con estos tolerancia oral a la glucosa o a las comidas de 2 horas. Minimizar el número
trastornos en personas con tolerancia anormal a la glucosa (128,129). de muestras y / o la duración de la prueba puede tener ventajas prácticas,
Un desacoplamiento de la relación entre las oscilaciones de la glucosa y pero conlleva el riesgo de un error de tipo II o la necesidad de un tamaño de
la secreción de insulina ya es evidente en la IGT, en consonancia con muestra mayor. No siempre se tiene en cuenta la sensibilidad a la insulina en
una alteración en el circuito de retroalimentación de la secreción de la interpretación de los parámetros de las células β derivadas del modelo,
glucosa e insulina al principio del curso de la enfermedad (130). pero parece aconsejable y ha puesto de relieve las diferencias entre los
grupos.
En conjunto, las medidas de prueba intravenosas continúan Una ventaja adicional obtenida del modelado de pruebas
proporcionando información valiosa sobre la función secretora de las células orales es que se puede obtener una curva de respuesta a la dosis
β, algunas de las cuales están en línea con lo que se puede determinar a de glucosa que relaciona las tasas de secreción de insulina con la
partir de la prueba oral. Como la variabilidad intraindividual de las medidas concentración de glucosa sin tener que realizar pinzamientos en
intravenosas es menor que en las pruebas orales, normalmente se un amplio rango de glucosa. Las concentraciones de glucosa en las
necesitarán menos sujetos cuando se utilicen las pruebas intravenosas (478, que se basa este cálculo son las alcanzadas durante el transcurso
494, 495). Sin embargo, todos están modulados por la sensibilidad a la de la prueba oral y normalmente caen en el rango en el que la
insulina de los tejidos y, por lo tanto, deben interpretarse teniendo esto en secreción de insulina es una función lineal de la glucosa, es decir,
cuenta. Hacerlo ha sido realmente informativo, con múltiples observaciones no alcanzan la concentración (> 450 mg / dL) necesarios para
realizadas, que incluyen (i) la progresión de NGT a IGT y la diabetes se estimar la capacidad secretora máxima. Como suele ser el caso,
produce debido a una pérdida progresiva de la función de las células β (121); estos modelos pueden incluir un parámetro que mejore el ajuste
(ii) familiares de primer grado de personas con diabetes tipo 2 (542, 543) y final de los datos pero cuyo significado fisiológico está menos bien
los hermanos HLA idénticos de personas con diabetes tipo 1 tienen una caracterizado.
función de células β reducida (76); (iii) grupos con alto riesgo de desarrollar La utilidad del modelado matemático está respaldada además por
diabetes tipo 2, incluidas las personas mayores (544, 545) y mujeres con los hallazgos que han utilizado otros enfoques para evaluar las
antecedentes de diabetes gestacional (546, 547) o síndrome de ovario respuestas dinámicas de las células β. Así, por ejemplo, se ha
poliquístico (548, 549) manifiestan una función reducida de las células β informado que (i) las tasas de secreción de insulina aumentan en
incluso cuando la tolerancia a la glucosa todavía puede ser normal; (iv) la individuos obesos (554); (ii) la función de las células β disminuye
pérdida de la función de las células β con el tiempo es la base del desarrollo progresivamente a medida que disminuye la tolerancia a la glucosa en
de la diabetes en aquellas personas con diabetes gestacional previa (550); (v) los adultos (554) y juventud (555-557); (iii) la respuesta a la cirugía
la mejora glucémica a largo plazo con la cirugía metabólica es el resultado bariátrica depende de la función de las células β al inicio del estudio,
de la mejora de la función de las células β (551, 552); con una mejor respuesta a la intervención en aquellos con una mejor
función basal (558-560); (iv) un subconjunto de individuos en

Figura 7. Formas de la curva de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). Perfiles de glucosa para A, monofásico; B, bifásico; y C, tipos de curvas de
aumento incesante con los correspondientes perfiles de insulina para D, monofásico; E, bifásico; y F, tipos de curvas de aumento incesante.
alto riesgo de desarrollar diabetes tiene hipersecreción de insulina Se han sugerido el vaciado y la regulación del apetito (
en el estado basal y después de la administración de glucosa oral 569, 570).
o intravenosa (561); y (v) en individuos no diabéticos con fibrosis La medición de las concentraciones plasmáticas de IAPP en
quística, que comúnmente experimentan hipoglucemia humanos ha proporcionado información adicional sobre la función de
asintomática en la tercera hora después de la ingestión de glucosa las células β. Como se discutió anteriormente, se están desarrollando
oral, las tasas de secreción de insulina aumentan de manera ensayos que miden las formas precursoras de IAPP y se espera que
inapropiada cuando su glucosa cae por debajo del ayuno (562). informen sobre el procesamiento normal de proIAPP y cómo la
diabetes puede afectar este proceso (464). Con el tiempo, estos
ensayos pueden proporcionar nuevos biomarcadores para la función
Polipéptido amiloide de los islotes en la evaluación de la
de las células β. Usando varios inmunoensayos diferentes que miden el
función de las células β
péptido intacto, ahora se reconoce bien que la cantidad de IAPP
La IAPP se identificó originalmente como el componente peptídico producida, almacenada y liberada por la célula β es aproximadamente
único de los depósitos de amiloide de los islotes (162, 163). El péptido del 1% al 3% de la de la insulina (461-463). Es importante destacar que,
se libera conjuntamente con la insulina en respuesta a los como el aclaramiento de IAPP es más lento que el de la insulina, la
secretagogos de glucosa y no glucosa (461-463, 563-568). Su función relación molar variará dependiendo de cuándo se realiza el muestreo
fisiológica no es bien apreciada, pero roles para el estómago. en relación con la administración del estímulo (566).
Al igual que con el ensayo de insulina, existe variabilidad en las han avanzado desde la ecografía y la tomografía computarizada a
mediciones de IAPP debido a las diferentes metodologías de ensayo y diferentes formas de tomografía por emisión de positrones, haciendo
la especificidad de los anticuerpos. En particular, la mayoría de los más factible el objetivo de cuantificar la cantidad de células β. Con la
radioinmunoensayos más antiguos probablemente reaccionen de generación de grandes cantidades de estas y otras formas de datos de
forma cruzada con formas proIAPP, los ELISA para la estudios transversales, longitudinales y de intervención en diferentes
inmunorreactividad de IAPP tienen una capacidad variable para poblaciones, se están creando oportunidades para que los enfoques
detectar formas putativas O-glicosiladas y no glicosiladas del péptido ( bioinformáticos y de aprendizaje automático nos informen más. Los
571, 572), y la IAPP humana es altamente fibrilogénica y se necesita un patrones identificados en estos análisis deberían ayudar a refinar aún
cuidado especial en su manipulación como estándar en estos ensayos ( más nuestra comprensión de los subtipos de diabetes y la base para la
455). A pesar de esto, entre las observaciones realizadas utilizando progresión de la enfermedad, acercándonos a la medicina de precisión.
plasma venoso humano con diferentes ensayos de IAPP se encuentran
las siguientes (i) la obesidad y / o la resistencia a la insulina se asocian De cara al futuro, queda mucho por hacer, pero hay

con concentraciones aumentadas de IAPP (565,566) y se reducen con la esperanzas de que pronto podamos utilizar biomarcadores de
pérdida de peso después del bypass gástrico en Y de Roux (568); (ii) La células β para predecir, diagnosticar y pronosticar la diabetes y no
IAPP está marcadamente disminuida en la diabetes tipo 1 (563, 564); tener que depender tanto de las pruebas funcionales como se
(iii) la concentración de IAPP se reduce en la diabetes tipo 2 y la IGT, requiere actualmente. .
con un grado de reducción de la IGT intermedio entre la diabetes tipo 2
y la NGT (461); (iv) La IAPP es menor en las personas que tienen un
mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, incluidas las personas
Expresiones de gratitud
mayores (462) y familiares de primer grado de los que padecen la Deseamos agradecer a nuestros colegas que a lo largo de los años nos han
ayudado a formular nuestro pensamiento y ampliar nuestro conocimiento sobre la
enfermedad (463); y (v) tras el trasplante de páncreas-riñón con drenaje
célula β. Si bien la lista de referencias para este artículo es extensa, reconocemos
venoso, aumentan las concentraciones de IAPP (567).
que no hemos podido citar toda la literatura relevante y pedimos disculpas a
Dados los hallazgos de que la IAPP y la insulina se liberan típicamente aquellos cuyo trabajo quizás no hayamos incluido.
juntas, la medición de la IAPP madura como un biomarcador independiente El trabajo en los laboratorios de los autores cuenta con el apoyo de la
de la función secretora de las células β está actualmente desfavorecida. Los subvención I01BX001060 (a SEK) del Departamento de Asuntos de Veteranos de los
estudios de proIAPP y sus intermediarios de conversión continúan y se Estados Unidos; VA Puget Sound Health Care System (Seattle, WA), Instituto de
Investigación Biomédica y Clínica de Seattle (Seattle, WA); Subvenciones de los
espera que agreguen información importante a nuestra base de
Institutos Nacionales de Salud P30 DK017047; Subvención del proyecto de los
conocimientos y pueden, como la proinsulina, resultar útiles para determinar
Institutos Canadienses de Investigación en Salud PJT-153156 (a CBV); y la
la eficiencia del procesamiento de proIAPP y proporcionar información sobre subvención 1-INO-2019-794-SB de la Fundación para la Investigación de la Diabetes
la disfunción de las células β. Juvenil (a CBV). Además, YCC cuenta con el apoyo de una beca posdoctoral 3-
PDF-2017-373-AN de la Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil y NE
por la beca posdoctoral Dick and Julia McAbee Endowed Postdoctoral de la
Observaciones finales Universidad de Washington. DVR cuenta con el apoyo de una beca junior de la
Fundación Holandesa de Diabetes y de una beca Marie Sklodowska-Curie de la
Nuestra comprensión de la importancia de la célula β en la Unión Europea.
regulación normal de la glucemia y la importancia de la disfunción Seleccione imágenes obtenidas de Servier Medical Art.
de las células β y la pérdida de masa en la patogénesis de la Contribuciones de autor: Todos los autores escribieron secciones
hiperglucemia en la diabetes ha evolucionado notablemente con del manuscrito, y SEK y CBV también editaron el manuscrito.
el tiempo y continúa haciéndolo. Si bien la medición de la insulina

proporcionó los primeros conocimientos verdaderos y sentó las
bases, la evolución de la ciencia y el método científico ha información adicional
proporcionado una visión más profunda de la fisiología y patología Correspondencia: Steven E. Kahn, MB, Ch.B., VA Puget Sound Health Care
de esta célula endocrina crítica. System (151), 1660 S. Columbian Way, Seattle, WA 98108, EE. UU. Correo
electrónico:skahn@uw.edu; o C. Bruce Verchere, Ph.D., BC Children's
Con estos avances, los biomarcadores han estado disponibles y
Hospital Research Institute, 950 West 28th Avenue, Vancouver, BC, V5Z 4H4,
continúan estando disponibles que brindan oportunidades en el entorno de
Canadá. Correo electrónico:bverchere@bcchr.ca.
la investigación, y algunos ahora tienen aplicabilidad en la atención clínica. Divulgaciones: Steven E. Kahn se ha desempeñado como consultor
En este sentido, hemos mejorado nuestra comprensión del papel de la de Bayer, Boehringer Ingelheim, Casma Therapeutics, Eli Lilly, Intarcia,
genética y la epigenética no solo en la diabetes tipo 1 y 2 de la “variedad de Janssen, Merck, Novo Nordisk, Pfizer y Third Rock Ventures. Daniël H.
van Raalte se ha desempeñado como consultor de Boehringer
jardín”, sino también en las formas más raras, como la diabetes monogénica
Ingelheim-Eli Lilly Diabetes Alliance, Merck, Sanofi y Astra Zeneca y ha
y la CFRD. Los avances en la metodología del ensayo han identificado nuevos
recibido subvenciones de investigación de Boehringer Ingelheim-Lilly
autoanticuerpos, han proporcionado información sobre el procesamiento de Diabetes Alliance, AstraZeneca y Merck. Sakeneh Zraika ha recibido una
propéptidos y han planteado la posibilidad de estimar la destrucción de subvención de investigación de Novartis. C. Bruce Verchere es director,
células β mientras se produce. Enfoques de imágenes asesor científico y accionista de Inte-
rallado Nanotherapeutics y se ha desempeñado como consultor de Sirona 18. Schambelan M, Benson CA, Carr A, et al; Sociedad Internacional del
Biochem. Todos los demás autores no tienen divulgaciones. SIDA, EE. UU. Manejo de las complicaciones metabólicas asociadas
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Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

Revisiones endocrinas, 2021, vol. 42, núm. 5, 528–583

La célula β en la diabetes: integración de

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2; ZnT8, transportador de zinc 8.

Impresión ISSN: 0163-769X

ISSN en línea: 1945-7189

Publicado por Oxford University Press en nombre de la Endocrine Society 2021.

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© 2021 Endocrine Society

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humanos, La diabetes tipo 2 generalmente afecta a personas mayores que a

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Biosíntesis de proproteínas y maduración de gránulos

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185); y (iii) HNF-1β (MODY5), donde la pérdida progresiva de la Genética y epigenética

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Diabetes relacionada con la fibrosis quística

La fibrosis quística surge debido a mutaciones en el gen regulador de

no asociado con la tasa de progresión de Diabetes tipo 2

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PTPN2 No receptor de proteína tirosina fosfatasa Supervivencia celular Diabetes tipo 1

Diabetes monogénica ser necesaria en pacientes portadores de otras mutaciones genéticas

Tabla 2. Genes MODY y su fisiopatología, fenotipo clínico y tratamiento

adolescencia o la edad adulta

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diabetes agentes; Insulina

disfunción - Páncreas exocrino (minoría

disfunción - Páncreas exocrino (incluido SU);

interactuando con (incluido SU);

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MODY se ha asociado con mutaciones relevantes en al menos 14 Factores medioambientales Gen c

ejemplo, las sulfonilureas en dosis bajas son eficaces como tratamiento

Diabetes relacionada con la fibrosis quística

disfunción exocrina pancreática (242), un GWAS reciente ha identificado

Metilación del ADN MicroARN

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- Análisis ómicos Receptores de la membrana

0 103 104 105

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Si bien estos cambios a nivel celular probablemente sean importantes en

los islotes no parecen desempeñar un papel activo en la pérdida de células β, sino

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discutidos anteriormente, es necesario un control estricto de la calidad y terapia con insulina.

niveles circulantes no son útiles como biomarcadores, ya que no

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obtener imágenes específicas de células β in vivo.

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Tamaño y grasa pancreáticos

función en sujetos con alto riesgo genético de diabetes (394). En

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Propéptidos circulantes de células β

La biosíntesis de la insulina ha sido bien estudiada, mientras que

Evaluación del procesamiento de proinsulina

escisión de PC2) (Figura 5) (395, 396). La escisión por PC1 / 3 o PC2