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1.

Describa y explique los métodos de obtención de los fármacos


biotecnológicos

Elementos a considerar: Los métodos para la obtención son: La síntesis de


péptidos en fase sólida, el uso de enzimas, el uso del DNA recombinante,
Ingeniería de proteínas y la adición covalente de una estructura química ajena.

*Síntesis de péptidos en fase sólida:

Comprende la fijación de un aminoácido α-amino protegido de las cadenas


laterales a un soporte polimérico sólido. El grupo que protege al grupo amino
se retira (desprotección). Cualquier sal del componente amino se convierte en
amina libre por la reacción con una base orgánica libre (neutralización). Se
adiciona un exceso del siguiente aminoácido que se desea hacer reaccionar
con el grupo amino, en presencia de un reactivo activante, para formar el
primer enlace de amida (acoplamiento). El solvente y los reactivos sobrantes se
separan por filtración del complejo péptido-resina. El proceso se repite tantas
veces es necesario para completar la secuencia final del péptido. El complejo
péptido resina se trata con un reactivo para separar el péptido con el soporte
de resina y para remover los grupos que protegen las cadenas laterales.

*Síntesis enzimática de péptidos:

Utiliza las enzimas proteolíticas para catalizar la formación de enlaces


peptídicos. Se utiliza para obtener productos como la quimiotripsina, la tripsina,
la subtilisina y la papína. Entre las ventajas de los métodos enzimáticos se
encontraría que las enzimas son estereoespecíficas, lo cual evitaría la
racemización del producto final; el que los aminoácidos iniciales pueden ser
racémicos, escogiendo en casi todos los casos las enzimas solo los isómeros
L, dando péptidos ópticamente puros. Además, las reacciones enzimáticas
podrían llevarse a cabo bajo condiciones acuosas cercanas a un pH neutro y
no se necesitaría proteger los grupos funcionales de las cadenas laterales
debido a que las enzimas catalizan solo reacciones de grupos α-amino y
carboxílicos.

*Tecnología del r-DNA:

Proceso en el cual los genes humanos se identifican, para incertar uno de ellos
en el DNA de una bacteria (plásmido). Este plásmido se coloca en células no
humanas, como en E. coli, la cuál al fabricar sus proteínas típicas, producirá
también las proteínas humanas desde el gene humano. La tecnología del r-
DNA comprende de 5 pasos: La identificación de la proteína comprende el
encontrar una proteína responsable de algún efecto biológico en el cuerpo
humano que tenga potencial para fines terapéuticos. Aislamiento del gene
(aislar la proteína de su medio normal, por ejemplo de los fluidos biológicos o
de las células, se determina la estructura de la proteína incluyendo la
secuencia de aminoácidos, la glucosilación o contenido de carbohidratos, los
puentes disulfuro y posiblemente y su configuración tridimensional. Esto
conlleva a uno de tres mecanismos; 1. secuencia completa de aminoácidos de
la proteína, construir combinaciones de aquellos códigos de triplete que pueden
ser representaciones genéticas de la proteína escogida. 2. Si se encuentra la
célula humana que produce la proteína entonces podemos descubrir o revelar
el m-RNA, responsable del proceso de translación para producir la proteína
escogida. 3. Tomar el genoma humano y muestras de ácido nucleico, buscar
cuál de ellas contendría el gene que buscamos. Clonación y expresión: la
clonación es la reproducción del gene humano escogido en una célula no
humana. La expresión es la producción de la proteína humana escogida por
una célula humana que contiene el gene humano. Este proceso requiere de un
vector para el DNA (gene) que permite llevarlo de una célula a otra.
Escalamiento del proceso: el escalamiento del proceso de manufactura, este
comprende de 4 fases. 1. El inóculo: comprende el uso de células hijas de la
célula huésped. 2. La fermentación: comprende la inoculación de miles de
recipientes o de grandes fermentadores con las células del inóculo y con medio
de crecimiento; las células huésped producen las proteínas, intracelularmente
si son bacterias, y extracelularmente si son células de mamíferos. 3. La
purificación: las bacterias se separan y se centrifugan para separar fuera de las
células a las proteínas, procediendo entonces a la extracción de la proteína
escogida, desde la mezcla compleja de proteínas que se obtiene. 4. La
formulación: la proteína se formula en un vehículo, esto es, se agregan fluidos,
estabilizadores y minerales para obtener una fecha de caducidad óptima o del
mayor tiempo posible. Aseguramiento de la calidad: el control de calidad debe
asegurar la integridad del producto final a través de una serie de pruebas que
comprenden al material genético, como los plásmidos y los genes, a la proteína
en su totalidad, al producto final y al proceso de manufactura.

Ingeniería de proteínas

Se refiere a una alteración controlada de la secuencia de nucléotidos del


código de un gene/c-DNA, correspondiente a un polipéptido, introduciendo
cambios específicos, predeterminados a la secuencia de aminoácidos. Los
cambios pueden incluir la sustitución de un residuo de aminoáidos específico
por un aminoácido alterno, la incersión o eliminación de uno o más espacios o
extenciones de residuos de aminoácido consecutivos o la fusión o
acoplamiento de dos polipéptidos en uno solo.

Adición covalente de una estructura química ajena

La modificaión comprende la adición covalente de un grupo químico a la


estructura del polipéptido o la alteración de una modificación translacional pre-
existente.
2. Describa y explique los fármacos biotecnológicos de primera y de
segunda generación.

Fármacos biotecnológicos de primera generación:

Se clasifican como simples proteínas de reemplazo, es decir, proteínas que


presentan una secuencia de aminoácidos idéntica a la de las proteínas
humanas originales y que se administran para reemplazarlas o aumentar sus
niveles. Éstas se pueden obtenerse por medio de síntesis de péptidos en
solución y en fase sólida, por síntesis enzimática de péptidos, o bien con el uso
de DNA recombinante o de anticuerpos monoclonales. Los fármacos que se
obtienen se clasifican en grupos. Hormonas (insulina), interferones (interferon
alfa), factores de crecimiento einterleucinas (epoetina alfa), anticuerpos
monoclonales (trastuzumab), enzimas y factores de coagulación (alteplase),
entre otros.

Fármacos biotecnológicos de segunda generación:

Son proteínas diseñadas específicamente, con estructuras diferentes a las


originales, para ajustar sus propiedades como agentes terapéuticos. Esto se
obtiene por diferentes vías: Alteración de la secuencia original de aminoácidos
mediante el diseño de otra secuencia específica llamada ingeniería de proteína,
en este caso se puede sustituir un aminoácido por otro, insertar o eliminar uno
o más residuos de aminoácidos o fusionar dos polipéptidos en uno; a través de
la alteración de los glicocomponentes, o a través de la adición covalente de una
estructura química ajena a los componentes originales.

3. Explique los factores que influyen en la calidad de los fitofármacos

Elementos a considerar: Conformación genética de las plantas, Variabilidad


morfogenética y ontogenética, medio ambiente, Tipo de planta que se escoge
cultivar, Selección del terreno de cultivo, Fecha de siembra, cuidados que se
den al cultivo (señalando tipo de herbicidas y pesticidas) y considerar los restos
en los productos terminados, fecha o término de cosecha, tratamiento dado a
los productos cosechados y el procesamiento de los mismos.

Las variables se deben mantener dentro de ciertos límites que permitan


garantizar la producción y la calidad de tales productos. Para lograrlo es
necesario introducir en la producción agrícola un sistema de aseguramiento de
la calidad. Como “las prácticas correctas de la agricultura”. La práctica de la
agricultura tendría especificaciones para los insumos que se compran, los
cuales significan un control de las mismas.

Los métodos de obtención de los productos vegetales también estarían sujetos


a especificaciones que permitieran controlar su satisfacción. Lo anterior nos
permitiría establecer también exigencia al producto terminado. Las prácticas
correctas de la agricultura incluirían preguntas acerca de las semillas, las
plantas, terrenos de cultivo y siembra. Más aún, incluirán a la maquinaria y los
productos agroquímicos que se utilicen hasta la fecha de cosecha, el
tratamiento posterior y las pruebas de control en todas las áreas. Esto nos
permitiría asegurar medicamentos de alta calidad.

El seguimiento de este tipo de prácticas correctas de la agricultura nos


permitiría establecer una documentación, por lote, de los productos vegetales
que se obtienen. Los datos experimentales que identificarían cada lote
incluirían la identificación botánica de la planta, datos generales del sitio de la
producción, cantidad y tipo de fertilizantes usados, cantidad y tipo de
herbicidas, fungicidas e insecticidas usados, la manera de cosechar,
tratamiento posterior a la cosecha y finalmente un certificado que ampare la
calidad del producto de acuerdo con la farmacopea, aun códex de alimentos o
a un estándar establecido.

4. Describa el control de calidad de las materias primas vegetales.

Elementos a considerar: Control visual, muestreo, separación de materias


primas en grupos, ensayos de laboratorio, pruebas de identidad y ensayos
analíticos.

En la parte inicial del control de las materias primas se considera el aspecto o


control visual. Este control incluye los siguientes puntos: revisión del material
de empaqué, revisión de daños causados por humedecimiento, infestación con
insectos y hongos, etiquetado, control de peso por unidad de empaque.

Se toman muestras de acuerdo con un determinado plan de muestreo. El


número de muestras se toma de acuerdo con el riesgo en que se incurre, de
acuerdo con la confianza que se tiene en el proveedor, conforme mayor sea la
confianza y menor el riesgo, el número de unidades de empaque que se
muestrean será menor. Para determinar el muestreo y la realización del total de
los análisis, se ponderan los riesgos y la conciencia de que debemos tener una
muestra representativa del lote completo.

En muchos casos la compra de una cierta cantidad de material corresponde


con la acumulación de producto proveniente de varias regiones. Las muestras
individuales que se tomen se reúnen en una muestra general, la cual se
homogeniza y se envía al laboratorio de análisis.

Antes de inicial los ensayos de laboratorio, se recomienda que, en lo posible,


las materias primas se separen en grupos. Esta separación se recomienda en
lugares donde se procesen vegetales para diferentes usos. La separación se
da entre fármacos vegetales, alimentos, y condimentos.
Dentro de los fármacos vegetales se recomienda diferenciar también entre
materiales vegetales los cuales después su procesamiento sean un producto
terminado y aquellos que serán utilizados en otros procesos. Ejemplo del
primer caso son los materiales que se empacan para bolsitas de té, mientras
que del segundo caso serían las preparaciones de extractos, los cuales no
necesariamente son un producto terminado. En el primer caso los materiales
deben cumplir con las especificaciones de la farmacopea, mientras que el
segundo caso podría bastar el cumplir con una cierta cantidad de extracción.

Dentro de los ensayos analíticos la prueba de identidad de muchos fármacos


podría darse por satisfecha con la apreciación organoléptica de una apariencia
característica. Cuando esto no sea aceptable deberá realizarse un examen
microscópico o una cromatografía en capa delgada. Las pruebas deben poder
demostrar si es que hay alguna falsificación o sustitución del fármaco. Si la
identificación es positiva entonces se realizan las pruebas de pureza. Las
pruebas de pureza más comunes incluyen la determinación de: materiales
extraños, cenizas sulfatadas, contaminación con pesticidas, metales pesados,
contenido microbiano.

5. Explique los factores a considerar por el diseño de medicamentos con


fitofármacos

Elementos a considerar: La composición del fármaco de origen vegetal,


excipientes, composición química y propiedades físicas de los extractos, forma
farmacéutica, reacciones de degradación, incompatibilidades farmacéuticas y
solubilidad.

En la fabricación y diseño de formas farmacéuticas con productos vegetales


son de considerar algunos aspectos particulares. El primero de ellos se refiere
a la circunstancia de la composición de un fármaco de origen vegetal, el cual es
una mezcla de varios componentes, lo cual dificulta el diseño y el seguimiento
de la estabilidad. Por otro lado, es de considerar también que la composición
misma de este tipo de fármacos es relativa a varias circunstancias antes
mencionadas como factores que influyen la producción y calidad de los
productos vegetales. Esta situación provoca que el fármaco varíe tanto en
contenido de principios activos, así como en los materiales acompañantes, de
un lote a otro y de una planta de cierto origen a otra con diferente origen. Esto
dificulta la formulación ya que esta se hace para un conjunto de materiales con
características físicas o químicas que varían constantemente.

Durante la formulación de estos medicamentos, se adicionan diferentes


excipientes para satisfacer las exigencias planteadas a los medicamentos la
selección de los excipientes debe realizarse de acuerdo con las características
físicas y químicas de los extractos. Como la composición química y las
propiedades físicas de los extractos varían, es de esperarse que estas
variaciones se puedan reflejar en diferencia de estabilidad de las formas
farmacéuticas diseñadas.

Para el diseño de formas farmacéuticas en solución, es de considerar que los


cambios químicos en los extractos ocurren con mayor facilidad en soluciones
que en estado sólido. En estas transformaciones químicas es de particular
importancia, en los fármacos vegetales, el papel que juegan las enzimas y
metales pesados como catalizadores. Entre las reacciones de degradación que
ocurren en los extractos vegetales tenemos las reacciones de óxido-reducción.
El producto de estas reacciones de degradación cambia el equilibrio de la
compleja composición de las soluciones, dando por resultado, además de los
cambios de óxido-reducción, precipitaciones, perdida del principio activo y
cambios de color entre otras.

Junto con las transformaciones químicas se producen también cambios físicos


en las soluciones de fármacos vegetales. Las incompatibilidades farmacéuticas
se dan particularmente cuando se hacen mezclas de extractos. Estas
incompatibilidades se dan principalmente entre componentes que se arrastran
junto con los principios activos más que entre los principios activos. Estas
interacciones afectan de una manera importante la estabilidad, especialmente
la solubilidad. Esto ocurre a pesar de que las plantas y los extractos contienen
tensoactivos y sustancias que funcionan como solubilizadores.

Las características de estabilidad y las posibilidades de degradación química


son similares para productos farmacéuticos solidos comparados con los
productos en solución con fármacos de origen vegetal. Sin embargo, para el
desarrollo de tabletas y grageas conteniendo fármacos vegetales el principal
problema no es el equilibrio de estabilidad física de la solución. El problema
aquí se traslada a evitar la transformación del solido en líquido, contando todas
las fases en que esta pueda ocurrir.

6. Explique que es homeopatía y sus 6 principios básicos.

Elementos a considerar: La ley de los semejantes, la experimentación pura, la


dosis mínima, la individualidad morbosa, la individualidad medicamentosa y el
dinamismo vital.

Etimológicamente la palabra homeopatía significa semejante al padecimiento,


por lo tanto, se puede decir que la homeopatía se refiere a la curación con lo
semejante a la enfermedad. Una definición más amplia se refiere a la
homeopatía como una doctrina medica filosófica y científica que se basa en la
ley de los semejantes.

• Ley de los semejantes se refiere a la consideración de que en la


naturaleza existen sustancias capaces de producir en el hombre sano síntomas
análogos, semejantes o parecidos a los que se manifiestan en las personas
enfermas. Esto es, que toda sustancia capaz de producir en una dosis masiva,
un conjunto de trastornos patológicos en un organismo relativamente sano es
capaz de curar los trastornos análogos que existen en un organismo enfermo,
cuando se aplican dosis mínimas convenientes. Se considera que cuando hay
más una sustancia que presenten una sintomatología parecida, el
medicamento de elección será el que se acerque más a los síntomas de la
enfermedad.

• La experimentación pura o segunda ley de la homeopatía se refiere a


que para saber que una sustancia puede curar, a determinadas
concentraciones, lo mismo que ella misma produce a concentraciones
mayores, es necesario conocer que es lo que produce cada sustancia en un
individuo relativamente sano. Según Hahnemann la experimentación en el
hombre es el único medio para saber los síntomas que produce cada sustancia
y con ello, saber que enfermedad es capaz de curar. Esto es, la
experimentación en el hombre sería la única manera de aplicar razonablemente
la ley de los semejantes.

• La individualidad morbosa, se refiere al conocimiento de la persona que


se desea curar. La individualidad morbosa se define como la forma particular,
cómo reacciona cada uno de los diferentes sujetos frente a un agente
patógeno. Se considera a la enfermedad como el conjunto de reacciones
individuales que presentan los organismos, como manifestaciones de un
desequilibrio funcional o una lesión y cualquiera que sea la causa que
determine a estos. Se determina que la enfermedad no es lo que el factor o
etiología puede generar, sino que es la respuesta de un organismo y por esta
razón, la respuesta aun mismo agente no será la misma en diferentes
individuos. La enfermedad poseerá, distintos y muy variadas exteriorizaciones
en su reacción, de acuerdo con la variabilidad órgano-funcional y de reactividad
de cada individuo.

• Individualidad medicamentosa se refiere a un medicamento, el


simmilimun, que se usa el solo en una prescripción. Esto es, el medicamento
debe ser perfecto el paciente. Mientras más minuciosa haya sido la
prescripción individual del enfermo, más fácil será la individualización del
medicamento.

• Se considera que la dosis mínima es completa o redondea a la ley de la


similitud para su perfecta aplicación. La dosis mínima se refiere a que
Hahnemann considera que las sustancias medicinales encontradas en la
naturaleza no hacen despliegue completo de sus virtudes sino hasta haber sido
llevadas a un alto grado de dilución, a través de la trituración y agitación.
Actualmente se considera que más que una dosis mínima se debe considerar a
la dosis conveniente, optima par el efecto homeopático que puede ser o no
mínima.
• La dinamización se considera como el acto de desarrollar o conferir una
fuerza. El resultado d conferir una fuerza especial a un medicamento.
Hahnemann consideraba que la dinamización es el dar, a una sustancia simple
o burda, una acción profundamente eficaz y terapéutica, aun aquellas
sustancias que en estado crudo no daban señal de la menor influencia
medicinal sobre el cuerpo humano.

7. Explique el concepto de dilución y de dinamización de los fármacos.

Dilución:

Hahnemann considera que las sustancias medicinales encontradas en la


naturaleza no hacen despliegue completo de sus virtudes sino hasta haber sido
llevadas a un alto grado de dilución, a través de la trituración y agitación. La
dilución se hace con sustancias inertes como el agua, el alcohol y la lactosa.
Los grados de dilución se obtienen a través de una serie de pasos o etapas de
potenciación. El grado de dilución se define de acuerdo con las etapas de
dilución. En un sistema decimal de dilución, se utilizan los símbolos D, DH o X
para una dilución decimal o 1 a 10 (1+9). El símbolo C o CH se usa para una
dilución centesimal o 1 a 100 (1+99). En algunas ocasiones se podría hacer
también una dilución vigesimal o 1 a 20. La potencia LM o 1 a 50000 se utiliza
para rociar y embeber núcleos (chochos).

Dinamización:

se considera como el acto de desarrollar o conferir una fuerza. El resultado d


conferir una fuerza especial a un medicamento. Hahnemann consideraba que
la dinamización es el dar, a una sustancia simple o burda, una acción
profundamente eficaz y terapéutica, aun aquellas sustancias que en estado
crudo no daban señal de la menor influencia medicinal sobre el cuerpo
humano.

8. Explique el concepto de nutracéutico y los de otros productos relacionados.

Elementos a considerar: Alimentos funcionales, probióticos y prebióticos.

• Nutracéutico: esta palabra combina los conceptos de nutrientes o


nutrición con el de producto farmacéutico, para definir un producto que contiene
alimentos o componentes de alimentos que parecen tener una actividad similar
a la de un fármaco o a la de un medicamento. Se considera, sin embargo, que
el termino nutracéutico es mejor aplicado a los alimentos o componentes de
alimentos que han sido procesados y/o concentrados en una forma
farmacéutica como una capsula, tableta o polvo.
• Alimentos funcionales: son aquellos productos formulados con productos
químicos que se encuentran en la naturaleza en frutas, vegetales, granos,
hiervas y especies, con el fin de proveer un beneficio a la salud, para disminuir
el riesgo de ciertas enfermedades como la pelagra y el escorbuto,
enfermedades causadas por deficiencias en la nutrición. Los alimentos
funcionales se diseñan para disminuir el riesgo de enfermedades específicas
como el cáncer de pulmón, a través de la remoción de ciertos ingredientes o
por la adición o combinación de ingredientes que no se encuentran en la
naturaleza en tales proporciones.

• Probióticos: sin complementos alimenticios constituidos por microbios


vivos los cuales tienen efectos benéficos en el huésped, particularmente en los
humanos mejoran el balance microbiano del tracto intestinal.

• Prebióticos: son alimentos que contienen nutrientes requeridos por las


bacterias para su crecimiento y metabolismo. Las bacterias que viven en el
intestino de los humanos requieren del suministro de los alimentos
parcialmente digeridos que pasan a través de él. Por otro lado, ciertas bacterias
requieren de nutrientes específicos para crecer. Si la dieta de los humanos
contiene dichos nutrientes las bacterias sobrevivirán y crecerán. El número y
tipo de bacteria de los intestinos depende de la adición o aumento de alimentos
específicos y de los ingredientes de la dieta de los alimentos.

9. Explique las diferentes categorías de sustancias utilizadas en los


nutracéuticos

Elementos a considerar: Vitaminas, Minerales, Vitaminoides, Sustancias


vegetales secundarias, ácidos grasospoliinsaturados. Fosfolípidos, Proteínas,
a.a y sus derivados, Materiales de carga y Hormonas

• Vitaminas: Son compuestos orgánicos que el hombre necesita pero que


no sintetiza o que lo hace de manera limitada, por esta razón debe adquirirlas
con los alimentos. Se dividen en: liposolubles y en hidrosolubles como la
tiamina, la riboflavina, el niacina, y ácido ascórbico. Con excepción de la
vitamina K, todas las vitaminas liposolubles se almacenan en una gran
proporción en el organismo mientras que las acuasolubles, con excepción de la
cobalamina, se almacenan muy poco. El consumo excesivo de vitaminas puede
causar hipervitaminosis, particularmente con las vitaminas A y D. Las vitaminas
Cumplen su función en la regulación y control del metabolismo.

• Minerales: Componentes inorgánicos del cuerpo que se suministran en


parte como sales inorgánicas (NaCl) y en parte como componentes de
productos orgánicos. De acuerdo con su concentración se dividen en
componentes que se encuentran en cantidades considerables (mayores a 50
mg/kg de peso del cuerpo) y los oligoelementos de los cuales sólo hay trazas
(inferiores a 50 mg/kg de peso del cuerpo). Los elementos en cantidades
considerables como el Ca y el P son importantes para la mineralización de los
huesos y dientes, así como la activación de las enzimas. Los elementos en
trazas son importantes como parte de hormonas y como cofactores de
enzimas. Los electrolitos cumplen una función en el mantenimiento del
contenido de agua, del gradiente osmótico y del electro – neutralidad del
cuerpo.

• Vitaminoides: Incluyen a las ubiquinonas (coenzima Q10), deben su


nombre a que químicamente son quinonas y a su distribución
ubicua(generalizada). Participa en el ciclo de la respiración como
transportadores de electrones y como antioxidante, en su forma reducida, en
las membranas lipídicas, también en la estabilización de las membranas y en la
fluidez que estas presentan, actúa inhibiendo fosfolipasas intracelulares e
influye en la actividad de la sodio/calcio ATPasa y en la estabilización de la
integridad de los canales dependientes de Calcio.

• Sustancias vegetales secundarias: Pertenecen al grupo de sustancias


bioactivas que no serian esenciales para el hombre las cuales sin embargo se
consideran como promotoras de salud. El termino se refiere a un grupo de
entre 10000 y 30000 sustancias que no pertenecen al grupo de sustancias
vegetales primarias: como los carbohidratos, las proteínas y las grasas. En las
plantas funcionan como colorantes defensa contra insectos, como reguladores
del crecimiento y como protectores. Estas sustancias conocidas como tóxicas
se utilizan actualmente para combatir enfermedades como el cáncer y la
arteriosclerosis

• Ácidos grasos poliinsaturados: Los más importantes para el organismo


constan de 18, 20 o 22 átomos de carbono, con una cantidad de dobles
enlaces entre 2 y 6. El cuerpo humano es incapaz de sintetizar los ácidos
linólicos y α-linolénico, por lo que se considera como ácidos grasos esenciales
y deben suministrarse con los alimentos. La actividad fisiológica de los ac.
grasos poliinsaturados se fundamenta en sus propiedades de componente de
la membrana celular y en ser la base o intermediarios específicos para los
eicosanoides. Se incorporan en los Fosfolípidos de la membrana celular, dando
características de fluidez, facilitando las funciones de la membrana. Los
eicosanoides actúan sobre la regulación de la tonicidad de los vasos
sanguíneos, de los procesos inflamatorios, de la coagulación sanguínea y del
metabolismo de las lipoproteínas

• Fosfolípidos: Son parte de todos los tejidos y órganos; se encuentran


particularmente en la médula ósea, en el cerebro, hígado y corazón, todos los
fosfolípidos pueden ser sintetizados en el cuerpo teniendo a la metionina como
fuente principal de metilos para la obtención de la colina. Entre los fosfolípidos
se encuentran la fosfatidilcolina o lecitina y la fosfatidilserina.
La fosfatidilcolina: Mantiene la integridad de la membrana. Como un
neurotransmisor, la colina participa en la transmisión nerviosa. Tiene influencia
sobre las reacciones de hinchamiento, la agregación de los trombocitos y la
regulación de la presión sanguínea. La lecitina es usada en la prevención del
cáncer, para proteger el hígado y para aumentar la capacidad de la memoria y
el aprendizaje.

• Proteínas, a.a y sus derivados: La gelatina es una proteína con poco uso
por el cuerpo se obtiene por desnaturalización de colágeno, se localiza en
hueso y piel. Se encuentra en los productos cárnicos y se utiliza como
espesante en la preparación de alimentos.

Se utiliza como fuente de materiales para la síntesis de colágeno y


proteoglicanos en el tejido cartilaginosos. Se usa como proveedor de los a.a
necesarios para el metabolismo. Tiene efecto sobre piel, uñas y cabello.

• Materiales de carga: Materiales que el sistema digestivo humano no


puede digerir, total o parcialmente, pasan sin cambio a través del Intestino
delgado y en el Intestino Grueso pueden ser fermentados parcialmente por las
bacterias intestinales. Ejemplos de estos materiales: Celulosa, hemicelulosa,
cutina, lignina y pectina, gomas y mucílagos vegetales. Su actividad se atribuye
a características como su estructura en forma de fibra, a su capacidad de
hinchamiento, a su propiedad de adsorción y de intercambio de iones o a su
capacidad de descomposición por los microbios

• Hormonas: entre las utilizadas como nutracéuticos tenemos a la


metionina a la que se le atribuye efectos sobre la sincronización del reloj
biológico, de inducción del sueño y su capacidad antioxidativa. Otra hormona
es la epiandrosterona que pertenece al grupo de las hormonas esteroidales se
le atribuye propiedades de bienestar generales, bajo la consideración de que a
edades mayores a los 25 años disminuye, esta hormona se utiliza
adicionándola a los alimentos

10. Explique los conceptos de biodisponibilidad, seguridad y calidad de los


nutracéuticos

La biodisponibilidad de los ingredientes activos se considera esencial para


garantizar su efecto en el organismo, juega un papel importante en la
determinación de la respuesta biológica del fármaco. La biodisponibilidad de los
ingredientes activos de los nutracéuticos se considera esencial para garantizar
su efecto. Por ejemplo, en el ajo la farmacocinética de la S-alilcisteína se
encuentra bien determinada. La S-alilcisteína es un compuesto órgano
sulfurado soluble en agua cuya concentración aumenta durante su extracción y
añejamiento. Su biodisponibilidad se ha determinado del 100% en ratón y rata,
y de 87.2 en perro. Los productos activos de ajo no han sido plenamente
caracterizados. Sin embrago, se supone que la biodisponibilidad de los
compuestos sulfurados juegue un papel importante en la determinación de la
respuesta biológica de los varios preparados de ajo.

La seguridad se refiere a si existen o no efectos tóxicos a corto plazo y si su


uso prolongado requiere de estudios de toxicidad. Los resultados de los
estudios de seguridad y efectividad son cruciales en la evaluación de los
productos usados como nutracéuticos, para mantener la calidad de los
nutracéuticos se recomienda realizar estudios de estabilidad hasta lograr
establecer las condiciones óptimas de almacenamiento del producto hasta que
llegue en forma víable al organismo.

En cuanto a seguridad y control de calidad de los preparados nutracéuticos, en


este caso del ajo, se considera que si bien no muestra efectos tóxicos a corto
plazo, su uso por tiempos prolongados podría hacer necesario los estudios de
toxicidad. Se ha observado que los ajos crudos y sus preparados
deshidratados podrían causar problemas o desordenes del estómago y diarrea,
la reducción de las proteínas del suero y del calcio, anemia, asma bronquial,
dermatitis por contacto e inhibición de la espermatogénesis. Como se puede
ver los estudios de seguridad y efectividad son cruciales en la evaluación de los
productos usados como nutracéuticos.

Para mantener los productos de ajo estables se recomienda el almacenamiento


a 0°C, con una humedad relativa de 60 a 70%. Las condiciones de humedad
podrían facilitar el crecimiento de hongos penicilum, los cuales son ideseables.
Se recomienda una buena ventilación para facilitar el desalojo de la humedad y
el calor que despenda el producto. Conforme la temperatura de
almacenamiento aumente por encima de los 0°C, la velocidad de perdida de
humedad aumentara. Dependiendo del tipo de ajo la estabilidad se podría
prolongar hasta 5-8 meses.

11. Explique qué son los fármacos químicamente puros.

Elementos a considerar: Fabricación con máximo grado de pureza, actividad


biológica, estructura y grupos funcionales.

Los fármacos se han definido en algunas ocasiones como productos químicos


empleados en el tratamiento o prevención de enfermedades. Los fármacos
pueden elaborarse a partir de plantas, minerales, animales, o mediante
síntesis. Muchos medicamentos tradicionales se extraían de las plantas, sin
embargo, actualmente estos y otros fármacos como los analgésicos, sedantes,
psicofármacos y anestésicos de reciente aparición se sintetizan artificialmente
en el laboratorio.

Las razones más importantes para el predominio de los fármacos


químicamente puros sobre otro tipo de fármaco son la posibilidad de su
fabricación con un máximo grado de pureza, con una exacta dosificación y con
una gran cantidad de uniformidad. También contribuye su prevalencia a la
fabricación de grandes volúmenes para su comercialización y con ello la
aparición de la industria farmacéutica. La industria farmacéutica surgió a partir
de una serie de actividades diversas relacionadas con la obtención de
sustancias utilizadas en medicina.

En términos generales, muchos de los fármacos funcionan por interacción con


receptores localizados en el organismo, en lugares especiales en la superficie
de las células del cuerpo. Los fármacos pueden unirse a un receptor específico,
impidiendo que las sustancias químicas naturales se unan con normalidad al
receptor. De este modo, si un fármaco intensifica la actividad celular se llama
agonista y si bloquea la actividad celular, se llama antagonista. De esta forma,
una clasificación de los fármacos químicamente puros se fundamenta en su
actividad biológica, ya sea a favor o en contra de un sistema fisiológico.
Aunque también pueden clasificarse de acuerdo a su estructura y grupos
funcionales químicos.

Según la teoría de los receptores, se considera que la actividad de los


fármacos es dependiente de la interacción de su estructura molecular con un
receptor. La condición para esta teoría es la formación de un complejo fármaco
– receptor. La magnitud de la formación de este complejo depende de la
afinidad que posea el fármaco por el receptor. La afinidad de un fármaco para
desencadenar un estímulo que provoque un efecto se conoce como actividad
intrínseca o eficacia. Esta teoría ha sido la base del desarrollo de una gran
cantidad de fármacos sintéticos.

Dentro de los fármacos de carácter químico orgánico encontramos los grupos


de los analgésicos, los anestésicos locales, los antihistamínicos, las sustancias
psicotrópicas, los fármacos del sistema nervioso vegetativo periférico, los
antihelmínticos, os antibióticos como las sulfonamidas, las hormonas y
vitaminas. Como ejemplo de los fármacos químicamente puros, es quizá el
grupo de las sulfonamidas, tanto por sus múltiples derivados, así como por su
desarrollo histórico.

12. Explique las diferentes etapas del desarrollo de los medicamentos con
fármacos químicamente puros.

Factores a considerar: Medicamentos de liberación convencional,


Medicamentos de liberación prolongada, Medicamentos de liberación
sostenida, Medicamentos organoespecíficos, medicamentos adaptados a la
vida (liberación de un solo pulso) y medicamentos fisiológicos.

La interacción de la forma farmacéutica con el organismo ha sido tomada en


cuenta de tal manera que se ha desarrollado mas completamente el objetivo de
adaptar sus funciones al organismo y mas aun, sincronizarlas con el. Así,
partiendo de las formas farmacéuticas que no modifican la liberación de los
fármacos, se han desarrollado formas de liberación sostenida, de efecto
específico para un órgano, hasta una forma farmacéutica fisiológica.

Los medicamentos convencionales son los más usados en nuestros días. Los
medicamentos de liberación convencional o liberación no modificada son
aquellos que liberan el fármaco para una absorción rápida y sistémica. En ellos,
el fármaco se elimina de acuerdo con sus propiedades intrínsecas y por esta
razón, su administración es relativamente frecuente. Las posibilidades de las
formas farmacéuticas convencionales son limitadas y su utilización para un
cierto fármaco es la causa de que este no despliegue completamente sus
capacidades en su uso terapéutico. Entre los límites de las formas
farmacéuticas convencionales esta su tiempo de actividad, el cual es
relativamente corto. En estas formas farmacéuticas el fármaco se libera
rápidamente en el sitio donde se administra, elevando la concentración del
fármaco para caer posteriormente de una manera exponencial, hasta la
siguiente administración.

En los últimos 25 años se han obtenido resultados satisfactorios para nuevos


sistemas de liberación de fármacos, los cuales se caracterizan por una
velocidad de liberación prolongada. Entre las ventajas de estas formas se
encuentran la perdecibilidad del patrón de liberación, minimizando los picos y
valles de los niveles plasmáticos de los fármacos y con ello la minimización de
los riesgos de ciertos efectos secundarios, la extensión de la duración del
efecto del fármaco y la reducción de la frecuencia de administración de
medicamentos.

Las formas farmacéuticas de liberación sostenida o controlada se basan en la


consideración de que la de que la prolongación de la liberación y una cinética
de liberación del fármaco de orden cero son óptimas. Esto significa que la
cantidad de fármaco que se libera desde el medicamento, por unidad de
tiempo, es considerado constante. Esta fracción llamada dosis de carga, es una
cantidad de fármaco que producirá la respuesta farmacológica deseada, la
fracción restante de la dosis se conoce como de mantenimiento y se libera
entonces tan lenta o rápidamente como sea necesario, para mantener
constante la intensidad deseada de la actividad farmacológica durante el
periodo de tiempo necesario. La prolongación del efecto de los fármacos puede
generarse por una adecuada selección de la vía de administración del
medicamento, la mas factible es la vía intravenosa, por una alteración de la
farmacocinética del fármaco como podría ser la administración de un pro
fármaco, esto es, de una sustancia que después de ser metabolizada de como
resultado el fármaco que originalmente se deseaba administrar, alterando o
prolongando de esta manera su actividad biológica. Y por formas farmacéuticas
con un depósito de liberación restringida, que se obtiene a través de una gran
variedad de medios como el recubrimiento con membranas poliméricas como
en las micro capsulas, como el uso de depósitos formados por polímeros como
en un dispositivo intrauterino.

Debido a que la acción de los fármacos no era efectiva al 100 % ya que no


llegaba completamente al sitio de acción, llegaron las formas farmacéuticas
órgano – específicas, donde la orientación de la actividad de un fármaco hacia
el órgano es dirigida básicamente hacia la dinámica de la membrana de las
células. La incorporación celular de los medios de transporte del fármaco,
especialmente preparados, dependerían de la actividad endocitosica y de otros
parámetros de la función celular. Los medicamentos órgano – específicos, en
términos generales, pueden obtenerse también a través de un sistema
terapéutico que podría incluir la unidad que administra el fármaco, la plataforma
y el programa terapéutico.

Estudios acerca de los ciclos biológicos de un día de duración, ciclos


circadianos, han demostrados que varios parámetros del organismo humano
cambian a la hora del día. El biorritmo es uno de los numerosos factores que
influyen la respuesta a un fármaco. Los productos farmacéuticos que toman en
cuenta las condiciones biológicas se denominan “formas farmacéuticas
adaptadas a la vida”. Los sistemas de liberación de fármacos de un solo pulso
se consideran los las adecuados para simular los ciclos circadianos, estos se
basan en materiales poliméricos que responden a condiciones externas para
liberación de una manera abrupta o rápida. El fármaco generalmente cristales
tiene una elevada solubilidad en agua mientras que la membrana del material
polimérico es permeable al agua, de manera que pueda penetrar al interior del
dispositivo, generando una elevada presión osmótica que finalmente nos lleva
a su ruptura.

Cuando se formula un fármaco, los complejos requerimientos del organismo


solo pueden ser satisfechos con un sistema de retroalimentación que integre la
situación fisiológica. Lo que nos lleva a una adaptación sincrónica de un
sistema de liberación de fármacos lo que podría llamarse forma farmacéutica
fisiológicamente sincronizada, siendo el organismo el eslabón decisivo en la
cadena cíclica de este tipo de construcciones. Este principio es ilustrado por
una boba implantable controlada por un sensor, en la cual el macrociclo del
suministro de medicamentos es minimizado en un microciclo incorporado o
sobre el organismo.

Por último, un medicamento fisiológico o sistema de liberación de fármacos


modulado con retroalimentación es un sistema de liberación de fármaco a
pulsos, en proporciones variables altas o bajas, en los lapsos de tiempo
deseados. El medicamento fisiológico es uno que responde a condiciones
fisiológicas como el cambio de concentración de una sustancia en la sangre.
13. Explique los medios para restringir la liberación y para un pulso y pulsos
múltiples

Elementos a considerar: Lo medios tecnológicos para restringir la liberación de


fármacos se fundamentan en 3 principios: Reducción de la velocidad de
disolución de los fármacos, La formación de complejos de los fármacos con
diversas sustancias, Depósito del fármaco.

1- Reducción de la velocidad de disolución de los fármacos: se logra por


reducción de la superficie de contacto entre los cristales y los fluidos biológios,
utilizando partículas de mayor tamaño, el uso de cristales con menor
solubilidad en lugar de amorfos de mayor solubilidad y la utilización de sales
del fármaco que son poco solubles.

2- La formación de complejos de los fármacos con diversas sustancias que


disminuyen la disponibilidad del fármaco libre para ser absorbido: se obtiene a
traves de adsorción del fármaco sobre un sólido, el equilibrio de formación del
complejo depende de diferentes variables y se encuentra limitado a algunos
productos.

3- Depósito del fármaco se obtiene a través de una gran variedad de


medios: como el recubrimiento con membranas poliméricas, donde se utilizan
depositos poliméricos con permeabilidad controlada y el recubrimiento de
partículas o formas farmacéuticas con películas de permeabilidad controlada.
Tambien se utiliza la incorporación de fármacos en matrices inhertes; ejemplos
son las matrices hidrofílicas que se hinchan, las que se erosionan o las que son
insolubles y no sufren alteración.

Sistemas de liberación de fármacos de un solo pulso

Se basan en materiales poliméricos que responden a condiciones externas


para liberar el fármaco de una manera abrupta o rápida. Los principios
tecnológicos de su funcionamiento o utilizados para su diseño son: la ruptura y
controlados por presión osmótica; se componen de un fármaco encapsulado
por material polimérico. El fármaco generalmente en cristales tiene una mayor
solubilidad en agua mientras que la membrana del material polimérico es
permeable al agua. De esta manera, el agua puede penetrar al interior del
dispositivo, generando una elevada presión osmótica que finalmente produce la
ruptura. El proceso de ruptura es determinado por la magnitud relativa de la
presión osmótica que puede producirse con respecto a la estabilidad mecánica
de la pared del polímero. Cuando ocurre la ruptura, el contenido del fármaco,
ya disuelto se libera de manera inmediata hacia los fluidos circundantes.
Sistemas de un solo pulso y controlados por disolución del polímero; se
preparan con un núcleo del ingrediente activo, el cuál se recubre o encapsula
con un material polimperico. Cuando el producto se coloca en el seno de los
fluidos biológicos ocurriría una disolución de la capa polimérica, la cual puede
ser rápida o lenta. El resultado es la disminución del grosor de la barrera
polimérica, hasta un punto en el que le fármaco queda expuesto directamente a
los fluidos biológicos. En este momento se produce una rápida disolución del
fármaco. Sistemas de un solo pulso controlados por la fusión de un polímero;
funcionan de manera parecida a la antes descrita, excepto que la disminución
del grosor de la capa del polímero es le resultado de su erosión conforme el
proceso de fusión ocurre.

Sistema de liberación a pulsos

Un medicamento fisiológco o sistema de liberación de fármacos modulado con


retroalimentación es un sistema de liberación de fármacos a pulsos, en
proporciones variables altas o bajas, en los lapsos de tiempo deseados. El
medicamento fisiológico es uno que responde a condiciones fisiológicas como
el cambio en la concentración de alguna sustancia en la sangre; por ejemplo,
sistemas sensibles a la glucosa, a cambios de pH y a cambios de temperatura
del medio ambiente fisiológico. En estos sistemas el principio de operación es
una alteración significativa del diagrama de fases polímero/agua/fármaco con
una tendencia hacia el punto crítico. El alcanzar este punto crítico tiene como
resultado una síntesis (colpaso) de la estructura del polímero, partiendo de una
estructura inicialmnete expandida (hinchada).

14. Explique que es la nanotecnología y los medios para obtener


nanoproductos

Elementos a considerar: Nanotecnología, Medios para obtener nanoproductos:


Ensamble molecular directo, producción de arriba hacia abajo, Manufactura de
nanomateriales, funcionalización e Incorporación de nanocomplejos

Nanotecnología: es el área de conocimiento que trata del saber y el control de


la materia en dismensiones cercanas al intervalo de 1 a 100 nanómetros. En
esta escala la materia y los materiales muestran características y aplicaciones
nuevas a las tradicionales o conocidas. La nanotecnología comprende la
representación gráfica, la medición, el moldeado y la manipulación de la
materia en una escala nanométrica. Es el estudio y fabricación de estructuras y
dispositivos en una dimensión de nanómetros donde el prefijo nano singnifica
10-9. En otras palabras, significa la ingeniería de maquinas complejas, de
materiales y de circuitos formados átomo por átomo o molecula por molécula.

Creación de materiales y nanoproductos:

Ensamble molecular directo: se lleva a cabo el ensamble discreto y directo de


átomos individuales y moléculas para formar materiales y productos en una
escala nanomérica. En el método de ensamble cristalino indirecto, se crean las
condiciones para promover el desarrollo del crecimiento de cristales en
nanoescala los cuales se combinan en materiales y producto en escala
macroscópica. El método de ensamble masivo en paralelo se refiere a la
creación de numerosas nanomáquinas o nanobots cuyos parámetros de trabajo
les permiten trabajar de manera sinérgica, para ensamblar átomos y moléculas
en materiales y productos en la ecala macroscópica.

Producción de arriba hacia abajo (“Top-down”), en la cual se toman materiales


y se transforman en la estructura deseada, por ejemplo, a través del
maquinado y de gravado y de impresión. La producción de abajo hacia arriba
(“Bottom-up”) se refiere a la construcción de estructuras orgánicas átomo por
átomo y molécula por molécula.

Metodos de producción y procesamiento: Manufactura de nanomateriales; se


consideran la producción de partículas con al menos una nanofase, la
funcionalización de partículas y la integración sencilla de nanocomplejos. En la
manufactura de nanosuperficies se considera la creación de nanosuperficies y
la formación de monocapas así como la nanoestructuración y recubriemiento
de superficies.

Funcionalización: Este es un proceso intermedio que les prepara para ciertas


aplicaciones. Las nanopartículas pueden funcionalizarse de muchas maneras
diferentes entre ellas por recubrimiento y modificación química. La
funcionalización es un paso extra en la preparaciónque agreaga costosa la
cadena de producción pero que puede tener tan marcados efectos que le
hacen necesaria en algunos casos.

Incorporación de nanocomplejos: Como siguiente etapa de la manufactura,


significa colocar nanomateriales (nanofases, nanofibras, nanopartículas) en
forma de bloques de construcción para formar complejos que provienen de:

a) Propiedades específicas en la nanoescala por ejemplo la florescencia de las


huellas cuánticas (quantum dots).

b) La actividad catalítica específica de nanopartículas o propiedades


específicas en la macroescala, por ejemplo, propiedades mecánicas
tribológicas.

15.-Explique que son y como se utilizan al menos dos nanoplataformas usadas


en productos farmacéuticos.

Elementos a considerar: Dendrimeros y fulerenos.

Las nano y micropartículas tienen un potencial importante de la aplicación en la


administración de fármacos. La utilización de las nanopartículas ha permitido
aumentar la eficiencia del suministro de fármaco, además de mejorar los
perfiles deliberación y ubicación específica de los fármacos.

Los dendrimeros son estructuras monodispersas con una ramificación elevada


que miden de 2-20 nm. Son moléculas polimericas esféricas y se forman por la
adición de capas de moléculas ramificadas a un núcleo central en la cual cada
capa es conocida como una generación. Se pueden alternar capas de 2
monomeros, por ejemplo, acido acrílico y diamina. Son obtenidos a través de
un proceso de construcción a nanoescala a partir de monómeros con cierta
precisión, lo que permite ajustarlos a cierta solubilidad, baja toxicidad e
inmunogenicidad, se caracterizan por su capacidad de ser tomados o
capturados por las células y por lo tanto pueden ser usados para el suministro
a las células de agentes terapéuticos entre los cuales se incluyen moléculas
pequeñas, proteínas, y DNA, para ser trasportados a través de las membranas
biológicas como la hematoencefalica.

Como se menciono anteriormente, debido a su baja toxicidad celular e


inmunogenicidad son candidatos ideales para utilizarse en inyectables y
parches trasdermicos. Se utilizan también como sensores químicos, imitación
de la función de las enzimas, encapsulación de moléculas, reconocimiento
molecular y agentes de diagnostico.

Los fulerenos son estructuras de carbono de 0.7-1.5nm arregladas en una


forma parecida a una jaula esférica cerrada y convexa que tiene únicamente
caras hexagonales y pentagonales y que pueden utilizarse para transportar
agentes terapéuticos. El C60 fulereno buckminster es el fureleno mas estable y
simétrico parecido a un balón de fútbol y tiene su origen en el carbono puro tal
como el grafito o el diamante; muy utilizados para trasportar agentes
terapéuticos, empleados como nanocapsulas ácarrear almacenar y trasportar
otras moléculas sin ninguna interacción con el exterior, pueden enlazarse con
antibióticos específico para combatir algunas bacterias o células cancerosas
(melanomas). También se busca la forma se incrementar la reactividad
uniéndolos con otras moléculas activas que pudieran usarse como sensores o
detectores.

16.- Explique las diferentes presentaciones de los sólidos y sus características


físicas.

Elementos a considerar: Presentaciones: Fármaco puro (Cristalino, Polimorfos


y Amorfo). Fármacos con solventes (Adición estequiometria (solvatos) y Adición
no estequimetrica (inclusiones))

*Estado cristalino, en el cual se caracterizan por ser un sólido que se construye


de átomos iguales, que se dice que alcanzan un mínimo en su energía, si los
alrededores de este átomo en todas direcciones son iguales. Esto nos conduce
a un sistema ordenado en tres dimensiones. Además, al analizar a los sólidos
cristalinos construidos con moléculas de diferentes elementos, se encuentra
que existen determinados grupos de moléculas como unidad de construcción
del cristal que se repiten a distancias periódicas.

* Estado amorfo, se caracteriza por que su periodicidad u ordenamiento del


sistema de una manera que no es regular en el sólido, aunque las
interacciones entre las moléculas se mantengan iguales. O bien, se dice que el
estado amorfo, es aquel que no considera las diferentes formas de transición
desde moléculas con iguales interacciones agregadas sin periodicidad.

* El polimorfismo es la propiedad de un elemento o de una molécula de


cristalizar en más de una estructura cristalina diferente (es decir, sigue siendo
un cristal, con diferente acomodo en el espacio), o bien, también se designa
como polimorfo a la fase solida cristalina de una molécula que se presenta en
fase sólida en por lo menos dos diferentes maneras del ordenamiento de las
moléculas en el espacio. Este se caracteriza por que los cambios de forma en
las dos o más estructuras cristalinas son debido a cambios en la resonancia de
las estructuras, a rotación de partes de la molécula alrededor de determinados
enlaces y a la distorsión de las distancias, así como de los ángulos de las
uniones o enlaces entre átomos. Dichas distorsiones en las moléculas en los
diferentes ordenamientos de las estructuras cristalinas resultan de los efectos
de las posiciones relativas de las moléculas vecinas.

Otra variable en la presentación de estado sólido y que además puede ocupar


una gran importancia en relación con el diseño de medicamentos, es la
presencia de disolventes, en nuestro caso principalmente agua, la cual puede
encontrarse adicionada de diferentes maneras.

Es por ello por lo que es importante la existencia de un fármaco que posea o no


solvente de cristalización, debido a que de ello puede depender la velocidad de
disolución. El tipo de solvente de cristalización da en si claras diferencias en la
velocidad de disolución.

Los solvatos son complejos moleculares que tienen incorporado solventes en la


red cristalina del material que cristaliza, mencionando que esta adición es
estequiometria para diferenciarlo de las inclusiones no estequeometricas. Estos
compuestos moleculares o solvatos pueden contener dos o más constituyentes
que han cristalizado juntos formando una nueva entidad cristalina. Cuando el
solvente incorporado es agua, serán llamados hidratos.

Grado de cristalinidad representa una nueva característica analítica de los


materiales sólidos, con la cual los procesos tecnológicos y las consecuencias
resultantes de los mismos podrán ser explicados. Con el grado de orden como
característica estructural de los materiales sólidos, es decir con el conocimiento
sobre defectos de las estructuras cristalinas o falta de orden en la construcción
interna de los materiales sólidos, sería posible hacer predicciones sobre el
comportamiento de dichos materiales durante la formulación farmacéutica y así
poder establecer especificaciones para su procesamiento y control.

Los materiales sólidos, en lo que se relaciona con su grado de orden, pueden


dividirse en tres grupos:

Materiales con regularidad y periodicidad en la orientación de las moléculas


corresponden al estado cristalino de la materia; materiales que demuestran
nada mas una periodicidad parcial corresponden al estado semicristalino o
parcial-cristalino; finalmente los materiales sin regularidad o se aquellos sin un
orden intermolecular serán catalogados en el estado amorfo.

17.- Explique que es la preformulacion y los parámetros físicos que estudia

Elementos a considerar: Definición de preformulación, Parámetros físicos que


se estudia: Tamaño y distribución de las partículas, estado de agregación,
solubilidad, Propiedades de superficie, presión de vapor, mojabilidad, densidad,
coeficiente de reparto, pH y contenido de humedad.

La preformulacion se puede definir como la recopilación determinación y


presentación ordenada de las características físicas, químicas, biológicas y
tecnológicas, de fármacos y excipientes, necesarias para tomar desiciones en
la selección de la formula, del procedimiento de fabricación y de los estándares
de calidad. En otras palabras, son los conocimientos que deben adquirirse
antes de elegir excipientes y operaciones para poder ser más certeros y ver
que es lo que puedo y no puedo hacer.

Parámetros físicos que se estudian:

Tamaño y distribución de las partículas, en los que se incluye: Los métodos de


distribución directa, los métodos indirectos, como sedimentación, permeabilidad
y propiedades ópticas, así como las Isotermas de adsorción.

Estado de agregación (cristalinidad, polimorfismo, seudopolimorfismo): La


importancia del estado de agregación radica en el desempeño que le
proporcionará a la forma farmacéutica en la alteración del contenido energético
total del material que influye en las propiedades de compactación de los polvos
que se caracterizan a través de compactabilidad y compresibilidad, siendo esta
ultima la capacidad de los polvos para disminuir su volumen cuando se
someten a una presión y la compactabilidad como la capacidad del material
para formar compactos mecánicamente fuertes después de su compresion y en
la biodisponibilidad del farmaco por efecto de la velocidad de disolución.

Solubilidad (agua, organicos, pH, tensoactivos ): Durante la preformulacion es


necesario el conocimiento del grado de disolucion de un fármaco, ya que esta
propiedad de los compuestos es reconocida como un factor significante
involucrado en la biodisponibilidad de los fármacos. La disolución de un
fármaco generalmente tomo lugar en dos estados: solvatación de las moléculas
del soluto por las moléculas del solvente seguido por el transporte de estas
moléculas del interior del solido por convección o difusión. El mayor factor que
determina el grado de disolución es la solubilidad acuosa del compuesto.

Presión de vapor: Cuando un sólido pasa al estado gaseoso sin pasar por el
estado líquido también hablamos de presión de vapor. Esta propiedad posee
una relación inversamente proporcional con las fuerzas de atracción
intermoleculares, debido a que cuanto mayor sea el módulo de las mismas,
mayor deberá ser la cantidad de energía entregada para vencerlas y producir el
cambio de estado.

Propiedades de superficie (tipos de poros y superficie especifica): La IUPAC


reconoce tres tipos de poros atendiendo a su tamaño. Si son mayores de 50
nm se conocen como macroporos, si su diámetro está comprendido entre 2 y
50 nm se trata de mesoporos y si son menores de 2 nm, son microporos. A
medida que disminuye el tamaño del poro más profundo se hace el pozo de
potencial. En el caso de que el poro sea suficientemente ancho las moléculas
se irán adsorbiendo formando una monocapa a una distancia determinada de
la Posteriormente, y a medida que aumenta la cantidad adsorbida el adsorbato
se ordena en capas sucesivas (llenado en multicapas). Este proceso se conoce
como condensación capilar, que es característica de la adsorción en
mesoporos, y está adecuadamente descrita por la ecuación de Kelvin

Mojabilidad (angulo de contacto): La mojabilidad es la capacidad que tiene un


líquido de extenderse y dejar una traza sobre un sólido. Depende de las
interacciones intermoleculares entre las moléculas superficiales de ambas
sustancias. Se puede determinar a partir del ángulo que el líquido forma en la
superficie de contacto con el sólido, denominado ángulo de contacto; a menor
ángulo de contacto, mayor mojabilidad.

Densidad (verdadera y aparente): La densidad es la relación de la masa con


respecto al volumen de una sustancia a 20°C. La densidad aparente y la
densidad verdadera. La densidad aparente del polvo vertido es la relación de la
masa entre el volumen de un polvo que se ha vertido poco a poco y de una
manera desagregada (g/mL). La densidad aparente del polvo sedimentado es
la relación de la masa del material dividida por el volumen ocupado después de
sedimentar el polvo, por medios mecánicos, hasta un volumen constante. La
densidad verdadera es la relación del peso sobre el volumen ocupado por el
sólido, métodos para medir la densidad verdadera: picnómetro de líquidos,
picnómetro de aire.

Coeficiente de reparto, pKa, y pH de la solución: El coeficiente de reparto esta


referida a la lipoficidad intrínseca de un fármaco en un contexto de equilibrio del
fármaco no ionizado a través de fases acuosas y organicas. Esta determinado
por las fuerzas dispersivas y polares permanentes y no permanentes y en
cuanto mas difieran dichas fuerzas entre si su solubilidad se vera disminuida en
una de las fases y aumentada en la otra.

Contenido de humedad: La unión de los liquidos a diferentes solidos en


particular del agua es dependiente de las características del solido que le
contiene, en diferentes solidos encontramos que estas fuerza de unión va
desde la simple inclusión o adhesión, prácticamente sin interaccion y que
puede llegar hasta el agua de constitución, la cual forma parte de la estructura
química de un material. Los materiales higroscópicos son aquellos solidos que
son capaces de reducir la presión de vapor del agua contenida, con respecto a
la presión de vapor del agua pura. Para estos materiales existe un contenido
critico de humedad, por arriba de este contenido critico de humedad, el agua
contenida en el sólido se desprende igual que desde un material no
higroscópico, mientras que por debajo de este limite la humedad contenida
presenta una presión de vapor inferior a la del agua pura y por esta
circunstancia nunca se secan completamente cuando la presión del vapor de el
aire es mayor de cero.

18.-Explique que es la preformulacion y los parámetros químicos que estudia.

Elementos a considerar:Estabilidad: frente a temperatura, a diferentes valores


de pH, contra oxidación, humedad, agua y luz.

La preformulacion se puede definir como la recopilación determinación y


presentación ordenada de las características físicas, químicas, biológicas y
tecnológicas, de fármacos y excipientes, necesarias para tomar desiciones en
la selección de la formula, del procedimiento de fabricación y de los estándares
de calidad. En otras palabras, son los conocimientos que deben adquirirse
antes de elegir excipientes y operaciones para poder ser mas certeros y ver
que es lo que puedo y no puedo hacer.

Estabilidad frente a la temperatura: Se realiza de 3-4 análisis en 1 a 2 meses a


altas temperaturas y se comprueba su estabilidad.

Estabilidad a diferentes valores de pH: Determino la estabilidad del fármaco a


pH´s fisiológicos.

Estabilidad contra la oxidación (aire): El fármaco se disuelve o se suspende en


agua a corde a su solubilidad y se le burbujea aire.

Estabilidad frente a la humedad y agua: Se determina la cantidad de humedad


adsorbida a través de isotermas de adsorción y se determina si se hidroliza
estando presente en el agua disuelta.
Estabilidad frente a la luz: El fármaco que se coloca en solución y se expone a
una lámpara de xenón en donde el compuesto generalmente sufre oxidación.

19.- Explique que es la preformulacion y los parámetros tecnológicos que


estudia.

Elementos a considerar: Velocidad de flujo del polvo, curvas de


compactabilidad, curvas de presión de expulsión, curvas de tiempo de
desintegración, y curvas de velocidad de disolución.

La preformulacion se puede definir como la recopilación determinación y


presentación ordenada de las características físicas, químicas, biológicas y
tecnológicas, de fármacos y excipientes, necesarias para tomar desiciones en
la selección de la formula, del procedimiento de fabricación y de los estándares
de calidad. En otras palabras, son los conocimientos que deben adquirirse
antes de elegir excipientes y operaciones para poder ser mas certeros y ver
que es lo que puedo y no puedo hacer.

Parametros tecnológicos estudiados en la etapa de preformulacion

Velocidad de flujo del polvo: La fluidez de un se relaciona con el cambio de la


posición mutua de las partículas individuales que forman la capa del polvo,
dicha fluidez es importante para asegurar una alimentación uniforme, asi como
un llenado reproducible. Este parámetro es más importante para materiales que
se usaran en compresión directa, debido a que deben fluir suficientemente sin
la ayuda de la operación de granulación. Las propiedades que caracterizan a
un material que fluye libremente son: Tamaño grande de sus partículas (poca
area superficial por unidad de peso), poca actividad superficial, forma mas o
menos esférica, uniforme y lisa, partículas duras y no deformables fácilmente,
minima capacidad para formar cargas eléctricas inducidas, no higroscopicidad
(si lo fuera, esto quizá podría ser corregido) y una densidad verdadera elevada.
Algunas mediciones de las características de flujo de los solidos son: angulo de
reposo, compresibilidad, resistencia al flujo, resistencia al corte, velocidad de
flujo e impulso con vibración y nos permitirán saber si necesito adicionar algún
deslizante o lubricante.

Curvas de compactabilidad: La compactabilidad se ha definido como la


capacidad de un material para formar un aglomerado coherente después de su
compresión. La compactabilidad está asociada a la dureza de las tabletas y
estas deben tener resistencia mecánica para resistir al desgaste cuando se
manipulan o durante su procesamiento, principalmente cuando se empacan. En
una curva de compactabilidad se estudia la evolución de la resistencia a la
tensión de las tabletas conforme aumenta la presión de compactación

Curvas de presión de expulsión: La lubricidad de un material se puede definir


como el estar libre de fricción. En este sentido, la lubricidad es una medida de
la reducción de la friccion. No puede medirse de manera directa, se usa la
presión de expulsión, después de aplicar una presión de compactación por un
tiempo dado en donde a mayor presión de expulsión requerida peor es la
lubricidad. Las propiedades de fricción de los polvos no son importantes
cuando son bajas sin embargo cuando son altas pueden generar en la tableta
laminación, desgaste sobre la superficie de la tableta e incluso la imposibilidad
de liberar las tabletas de la matriz en que fueron compactadas.

Curvas de tiempo de desintegración: Para que un fármaco sea absorbido


después de una administración por tableta, primero debe encontrarse en
solución y el primer paso para que esto ocurra es la ruptura de la tableta. La
prueba de desintegración es una medida del tiempo requerido, bajo ciertas
condiciones para que un grupo de tabletas se desintegren en partículas que
puedan pasar por malla del número 10. Para las formas farmacéuticas de
liberación inmediata se prefiere una rápida disolución. En este sentido un
excipiente que contribuye para reducir el tiempo de desintegración puede ser
considerado un excipiente más funcional

Curvas de velocidad de disolución: Se emplea un disolutor como equipo en el


cual se va obteniendo la cantidad de fármaco disuelta en el medio a través del
tiempo en condiciones controladas (pH, temperatura, rpm).

1. Explique que es el diseño farmacéutico y los elementos que lo constituyen

Elementos a considerar: Diseño farmacéutico, segmento del mercado,


especificaciones del diseño, perfil mínimo del producto, atributos físicos,
especificaciones del producto, concepto del producto, parámetros críticos,
mercado, análisis económico, evaluación de riesgos, seguridad, propiedad
intelectual y excipientes.
El diseño se refiere a las actividades involucradas en la creación del concepto
del producto, esto es, en la definición de la apariencia y funcionalidad, su
arquitectura mecánica, la selección de componentes y la ingeniería de los
componentes que hagan que el producto funcione. Se identifican las
necesidades del segmento del mercado seleccionado, para asegurar que los
deseos de los clientes serán satisfechos, se revisan los productos que podrían
competir; con ambas etapas se realiza una evaluación precisa del perfil
deseado del producto (atributos físicos y características de desempeño, los
involucrados en la empresa externan sus necesidades) y el perfil mínimo del
producto. Se definen las especificaciones del producto, se selecciona un
concepto del producto, evaluándose con ello las especificaciones del diseño y
los parámetros de calidad críticos (uso propuesto para el escenario clínico,
potencia, sistema de empaque, etc.) así como las consideraciones comerciales
y el mercado. Se hace un análisis económico (haciendo énfasis en las
especificaciones técnicas y la definición del producto, de manera tal que la
comercialización sea viable) y se bosqueja el proyecto de desarrollo,
evaluándose problemas técnicos (identificar las propiedades más importantes
de los excipientes y de su variabilidad normal, con el fin de garantizar su
funcionalidad) y evaluación de riesgos (identificar las etapas más riesgosas del
proceso de manufactura), las consideraciones acerca de la salud, el medio
ambiente y la seguridad y la propiedad intelectual. Previo al inicio del diseño del
producto se debe contar con información acerca de las propiedades físicas,
químicas y tecnológicas del principio activo, ellos definirán las respuestas del
fármaco al proceso de manufactura y al uso por el paciente. Propiedades
físicas, químicas y tecnológicas de los excipientes probables, que enfatiza en la
funcionalidad de cada excipiente. Finalmente, los principios de operación del
equipo de manufactura disponible en la planta, enfatizando los posibles
beneficios de cada operación unitaria en la manufactura.

2. Explique que es el desarrollo farmacéutico y los elementos que lo


constituyen

Elementos a considerar: Definición del perfil de la calidad deseada del


producto, atributos de calidad potencialmente críticos del producto, espacio de
diseño, atributos críticos de calidad del fármaco y excipientes, selección de
proceso de manufactura, estrategia de control, método mínimo y mejorado.
El desarrollo de un producto es el proceso de crear un producto nuevo que se
vende a los clientes de una empresa o unidad de negocio, pudiéndose registrar
ante la autoridad regulatoria y comercializarse. En específico, el desarrollo
farmacéutico hace referencia al proceso completo de probar, modificar y refinar
el producto hasta que esté listo para la producción. Incluye una definición del
perfil de la calidad deseada de producto (QTPP), relacionada con la calidad, la
seguridad y la eficacia; considerando, por ejemplo, la vía de administración, la
forma de dosificación, la biodisponibilidad, la potencia y la estabilidad. También
la identificación de los atributos de calidad potencialmente críticos del producto
(CQAs), de manera tal que aquellas características que tengan impactos sobre
la calidad del producto puedan estudiarse y controlarse. Por ejemplo, incluir
una proposición para el o los espacios de diseño. Así mismo, la determinación
de los atributos de calidad críticos del fármaco y los excipientes, seleccionando
el tipo y la cantidad de excipientes que permitan obtener un producto
farmacéutico con la calidad deseada. Así como, la selección de un proceso de
manufactura adecuado, ajustable dentro del espacio de diseño. Finalmente, la
definición de una estrategia de control, por ejemplo, una estrategia de control
basada en el riesgo, asociado a un mejor conocimiento del desempeño del
proceso y del producto.
Para el desarrollo farmacéutico podemos utilizar dos métodos: el método
mínimo y el método mejorado. El primero es empírico, aplicable a parámetros
que no son críticos y son de carácter reactivo. En cambio, el segundo, es
sistemático, aplicable a parámetros críticos, validable, usa tecnologías de
análisis de proceso y permite realizar una mejora continua.
3. Explique el concepto de estandarización en el diseño

Elementos a considerar: estándar, Uniformidad, producción eficiente,


establecimiento de estándares, ventajas de la estadarización.

Un estándar es una unidad de medida que se usa como punto de referencia al


medir, cantidad, calidad, funcionamiento, procesos y prácticas. El
establecimiento de estos estándares puede originarse de tradiciones, acuerdos
entre hombres de empresa, de los enunciados profesionales de los estándares
o puedes ser estos impuestos por la ley. Desde el punto de vista de diseño de
la producción se da énfasis a los estándares del proceso, estándares de
ejecución para los empleados, estándares de equipo y estándares de
seguridad.

Los estándares del producto están orientados a la reducción de variaciones en


el producto para lograr la uniformidad. Esta uniformidad en el diseño del
producto nos lleva a una producción más eficiente, sin llegar a extremos por
ejemplo el de hacer todas las tabletas del mismo tamaño, color, del mismo
envase y empaque, variando únicamente el contenido y leyendas para distintos
medicamentos, ya que esto traería problemas de identificación de productos y
falta de individualidad para cada producto en el mercado. Esto proporciona por
un lado estandarización, uniformidad y grandes volúmenes de producción en
líneas de empaque de uso en varios productos bajo las mimas normas y por
otro lado también satisface al personal de mercadotecnia ya que los productos
en sí conservan el carácter individual en su composición. Otras posibilidades
para la estandarización de materiales son:

- Utilizar en lo posible o en su mayor parte los mismos excipientes para


determinados grupos de medicamentos (tabletas, mismo diluyente,
desintegrante, etc.)
- En líquidos el uso de los mismos conservadores.
- Grageas los mismos materiales de relleno y blanqueado

El concepto de estandarización está ampliamente difundido en la industria;


para comprar materiales y expresar los requisitos, se usan estándares para
peso, medidas, calidad, composición, graduación, etc. Ya que para el control
de la calidad siempre es necesaria la implementación de puntos de referencia.
La estandarización tiene muchas ventajas en términos de la administración de
la producción, ya que proporciona Inventarios más reducidos, simplificación del
almacenamiento, menor obsolencia de partes, herramientas, maquinaria, y
materiales.

Desde el punto de vista del diseño del producto de la producción se da énfasis


al uso de estándares semejantes para el proceso, estándares de ejecución
para los empleados, estándares de equipo y estándares de seguridad. Los
estándares del producto están orientados a la reducción de la multiplicidad de
productos, como los excipientes y materiales de envase y empaque, usando
solo algunos específicos, para una producción más eficiente. Sin exagerar de
modo que se hagan todas las tabletas del mismo tamaño, del mismo color y
con el mismo envase y empaque. Esto traería dificultades para identificar
productos y falta de individualidad de los mismos. Por ejemplo, se pueden
utilizar excipientes y pieza de empaque y envase igual para varios productos,
mientras se individualiza el tamaño y el color de las formas farmacéuticas.
Lo mismo se puede estandarizar los procesos de fabricación, concentrando el
procesamiento de los diferentes productos en líneas de producción semejantes.

4. Explique el concepto de simplificación en el diseño


Elementos a considerar: Simplificación, Simplificación del proceso, resultados
de la simplificación: costos menores, operaciones eficientes. Razones para
simplificar, áreas que se simplifican, impacto.
Simplificación significa hacer algo menos complejo, o menos difícil de lo que
otra forma podría ser. Reducir pasos en el procedimiento para la elaboración
de formas farmacéuticas. Esto tiene como resultados, costos menores,
operaciones de producción más eficientes.
Motivos de la simplificación:
• Presiones del consumidor, de la competencia o de la legislación hacia la
simplificación. Ejemplo: Introducción de las tabletas que pueden ser
masticadas, para no utilizar agua.
• Simplificación de las formulaciones con muchos fármacos como exigencia
legal para llegar a presentación de un solo fármaco y tener mayor control en
sus efectos.
Áreas del producto simplificadas:
• Simplificación de los materiales: El uso de plásticos para la sustitución de
envases de vidrio (con envases que vengan con la leyenda para evitar o no
requerir la etapa de etiquetado). Uso de envases de burbuja de plástico
(blíster), haciendo más compactos los envases de para tabletas, capsulas y
grageas, agregando también una presentación más agradable a la vista del
consumidor. Uso de contenedores para supositorios que vienen preformados
(evitando fases del moldeo y envasado) combinándolos en una sola.
• Simplificación del proceso: Disminución del número de pasos o etapas a
seguir para la fabricación. Cada etapa de la fabricación debe de estar
comprobada en su objetivo y resultado. Un ejemplo de fabricación de tabletas
puede ser comparado en los 2 procedimientos: *granulación húmeda *
Compresión directa En este caso se pueden observar que la compresión
directa: • El procedimiento se reduce de 12 a 6 etapas. •

No es necesario el uso de aglutinante líquido para la granulación, por lo que


cualquier trasformación del fármaco, por este conducto queda excluida. El
concepto de simplificación desde cualquier punto de vista tiene un impacto
importante en el desarrollo del producto conduciendo a productos más
competitivos o a una fabricación más eficiente de los mismos o ambos
5. Explique los factores a considerar y las tareas que cumple una forma
farmacéutica
Elementos a considerar: Factores: La naturaleza del mal o de la enfermedad,
La edad del paciente, efecto microbiológico, Base psicológica de la
quimioterapia, Determinar el inicio y la duración de la acción farmacológica.
Protección del fármaco contra influencias dañinas y Seguridad y Buenas
prácticas de manufactura.

Consideraciones de la FF:

La naturaleza del mal o de la enfermedad: Contra la cual el fármaco actuará, es


gran importancia en la decisión de cual forma de dosificación de fármaco se
debe preparar y poner en el mercado, se debe examinar si la enfermedad debe
de ser tratada local o sistémicamente, si la enfermedad debe ser tratada rápido
o de manera lenta, si la acción debe ser corta o larga, las condiciones de su
uso ya sea en caso de emergencias, pacientes en coma o que no quieran
cooperar para lo cual se aconseja el uso de inyectables. Si la enfermedad es
tratable por medio de la autoadministración, entonces se deben de diseñar
unidades de dosificación compactas como tabletas, capsulas, o formas liquidas
que son de fácil administración.

La edad del paciente: tiene una influencia pronunciada sobre la forma de


dosificación de un fármaco dado. Para niños se prefiere el diseño de las formas
liquidas que los sólidos, en lo que se refiere a la administración oral. Debido a
que las dosis cambian con la edad de los niños. Teniendo fármacos en solución
o suspensión. La dosis puede ser fácilmente ajustada, aumentando o
disminuyendo el volumen. En Adultos, las formas de dosificación solidas deben
de ser de un tamaño y forma fácilmente tragable, los fármacos que son
efectivos solo en grandes dosis pueden ser preparados en tabletas masticables
o en forma líquida. Se hace hincapié en formas de dosificación solidas por la
facilidad que representaría para el paciente llevar consigo el medicamento.

Preservación contra el efecto microbiológico: pocos los microorganismos que


pueden crecer por debajo de pH de 3 o superior a pH de 9, la mayoría de los
preparados farmacéuticos se encuentran dentro de este rango de pH favorable
y por esto es por lo que deben ser protegidos contra el crecimiento de
microorganismos (bacterias, hongos y levaduras). Para ser efectivo un
preservativo debe estar disuelto en suficiente concentración en la fase acuosa
del producto. Más aun solo la fracción no disociada o forma molecular de un
preservativo posee capacidad de preservar contra el crecimiento microbiano,
debido a que la porción ionizada es incapaz de penetrar los microorganismos.
Así el preservativo escogido debe estar en gran cantidad no disociado al pH de
la formulación. *Conservadores ácidos: Ácidos benzoicos, bórico y sorbico son
más efectivos en medios ácidos por que se encuentran menos disociados (no
efectivos en medios alcalinos) *Conservadores alcalinos Solo efectivos en
medios alcalinos (menos efectivos en medio acido o neutro).

Base psicológica de la quimioterapia; El olor, sabor y color de un producto


farmacéutico juegan un papel importante, la mayoría de los pacientes prefieren
un medicamento agradable, hay algunos pacientes que comparan la efectividad
del fármaco con su sabor desagradable, creen que “entre más desagradable el
sabor el fármaco es más potente”. Algunos individuos consideran que
preparaciones sin color como el agua, son inefectivas; y preparaciones negras
o moradas suelen se asociadas con efectos tóxicos. El dar a la FF la
combinación adecuada de sabor, aroma y color es una tarea que requiere de
conocimiento técnicos aplicados con cuidado, ya que el éxito o fracaso del
producto depende de la aceptación que médicos y pacientes den al producto.

Tareas de una FF:

Capacitar para una vía de administración determinada: si un fármaco se


puede administrar interna o externamente para actuar local, sistémico o sobre
el sistema central, depende en buen parte de la FF. Las preparaciones
farmacéuticas deben estar hechas de tal manera que puedan ser usadas sin
causar daños o malestares y que además liberen el PA cuando se desee.

Determinar el inicio y la duración de la acción farmacológica. Una rápida


liberación del fármaco puede ser conseguida a través de la pulverización o
micronizada dando lugar a una rápida absorción también. En este sentido un
criterio importante es la biodisponibilidad del fármaco. Los preparados de
acción prologada se logran en su mayoría a traves de medidas tecnológicas‐
farmacéuticas.

Protección del fármaco contra influencias dañinas.: un número abundante de


fármacos son sensible contra el oxígeno, humedad, y luz reaccionan fácilmente
con otras sustancias o son usadas por microorganismo como sustrato para
transformarse o degradarse. Una FF adecuada protege de tales influencias
dañinas o por lo menos disminuye sus efectos temporalmente y su fuerza
cuantitativamente.

Seguridad y Buenas prácticas de manufactura.

La FF contribuye a la seguridad del medicamento cuando garantiza la


disponibilidad biológica y la estabilidad del fármaco durante su transporte y
almacenamiento. La fabricación de las FF deberá ser concebida de tal forma
que durante el proceso no ocurran alteraciones en los componentes que lo
constituyen, ni contaminantes de tipo químico o microbiológico, garantizando al
mismo tiempo las cantidades de fármaco o PA en el producto final.

6. Explique que es proceso de optimización y el método de un factor a la vez


Elementos a considerar: Proceso de optimización: Definición, problemas:
Restricciones al sistema y sin limitantes.
Un factor a la vez: definición, recomendaciones.

La optimización se define como: el proceso de encontrar las condiciones


requeridas para lograr el mejor resultado de una situación determinada, o el
hacer algo tan perfecto, tan efectivo o funcional como sea posible. En general
podemos dividir los problemas de optimización en 2 parten fundamentales, los
problemas con límites o restricciones y los problemas sin límites o
restricciones.
 Los límites se refieren a restricciones que nosotros imponemos al
sistema en estudio, debido a limitaciones físicas como el tamaño de la tableta,
la concentración de tensoactivos, debidos a su toxicidad, etc. O simplemente
limitaciones de productividad como pudiera ser costos, maquinaria con que
contamos, etc.
 Esto nos propone la posibilidad de problemas sin restricciones o límites,
en los cuales se plantee por ejemplo el problema en el cual, no observamos
ningún límite o restricción para aumentar la dureza de la tableta, en el diseño
farmacéutico encontramos, sin embargo, que la mayoría de los problemas a
resolver de una manera óptima, serán aquellos que si presenten restricciones.
Así, por ejemplo, no platearemos simplemente el diseño de la tableta más dura,
sino más bien el planteamiento podría ser: fabricar la tableta más dura, pero
que desintegre en menos de 15 minutos y/o se disuelva en menos de una hora,
etc.

Método de un factor a la vez


En este método se varía uno de los factores mientras los demás se mantienen
constantes. Este método se recomienda cuando solo se desea examinar uno
de los factores que tenga influencia sobre determinada característica o
proceso.
El método es muy laborioso y difícil encontrar una formulación ideal usando
esta técnica considerada clásica, debido a que no se consideran los efectos
combinados de las variables independientes. Se refiere a la experimentación a
través de etapas lógicas controlando cuidadosamente las variables y
cambiando una a la vez hasta que se obtienen resultados satisfactorios. Se
calcula un problema básico como encontrar el máximo o el mínimo de una
función. Se obtiene una curva que relaciona la respuesta Y con la variable
independiente X y entonces se puede calcular el máximo o el mínimo de la
función, aunque también se puede determinar gráficamente.
7.- Explique qué es y cómo se lleva acabo el método del diseño factorial
Elementos a considerar: Definición del diseño factorial, condiciones del método,
términos: Factor, Nivel, Efecto, Interacciones. Pasos para la realización.

El diseño factorial es un método de planeación y valoración de experimentos, el


cual permite a través de la simetría en la construcción de pruebas, una
valuación estadística sencilla de los efectos de determinados factores y sus
posibles interacciones. Este método permite con un mínimo de pruebas y con
una en lo posible, mínima probabilidad de error, el reconocimiento de los
efectos de las posibles variables sobre la calidad, la producción o los costos de
un producto determinado.
Para que los resultados sean significativos, se deberán satisfacer las siguientes
condiciones: los materiales no cambian en sus características, los aparatos son
los mismos y los operarios trabajan con la misma eficacia. Si estas condiciones
no son satisfechas o no son consideradas durante el experimento, se cometerá
sistemáticamente un error en los resultados, lo cual nos puede llevar a
condiciones erróneas.
Con fines de claridad se definirán en seguida los términos que para el
desarrollo del diseño factorial son necesarios:
 Factor: las variables que tengan influencia sobre la obtención, la calidad
o los costos de un producto se denominan factores, distinguiéndose los
factores cuantitativos, o sea los que se pueden expresar en números como la
temperatura, presión, concentración, etc. y los factores cualitativos, o sea lo
que no se pueden expresar en forma numérica, estos pueden ser tipos
diferentes de máquinas, materia prima diferente, almidón, avicel, etc.
 Nivel: es el tamaño numérico de un factor cuantitativo como la presión,
temperatura, concentración o un subordenamiento arbitrario a un número, de
un factor cualitativo.
 Efecto: es la respuesta o acción de la influencia de un factor sobre el
producto, para esto deberán representarse los resultados en forma numérica.
 Interacciones; es el efecto de la acción conjunta de varios factores, los
cuales tienen o presentan un efecto superaditivo, o sea que presentan lo que
en farmacología se llama potenciación.
Para la realización del diseño, se procede como sigue:

1. Selección de los factores


2. Selección del nivel de los factores
3. Establecimiento del plan en forma tabular
La selección de los factores así como sus niveles son desde luego específicos
del problema, para la selección de los niveles se busca que las diferencias
entre ellos no sean tan grandes, ni tampoco tan pequeñas. Se puede reconocer
fácilmente que el diseño factorial y su técnica, no hacen de ninguna manera
superflua la experiencia y conocimiento tecnológico farmacéutico,
necesitándose esta sensibilidad también y aun en mayor proporción, para la
interpretación de los efectos e interacciones de planes de pruebas más
complejos. Por esta razón debiera mantenerse el número de factores que se
prueben a un tiempo en un máximo de 4 a 5.

8. Explique qué es y cómo se lleva acabo el método simplex


Elementos a considerar: Descripción del método simplex, definición, reglas del
método simplex, recomendaciones generales.

Este es un método muy eficiente de optimización, este método no utiliza las


pruebas tradicionales de significación, es más rápido y simple que otros. El
óptimo se alcanza rápidamente guiado por cálculos y decisiones claramente
establecidos, los cuales hacen la optimización atractiva para la automatización,
este método es eficiente y puede ser aplicado a muchos casos.
Es una figura geométrica definida por un número de puntos igual uno más que
el número de dimensiones del espacio en que se trabaja, es decir, uno más
que el número de variables de estudio, un simplex de dos dimensiones es un
triángulo y uno de tres es un tetraedro. Este método es aplicable a cualquier
número de dimensiones. La optimización se puede tomar como una
maximización de una respuesta o como la minimización de la misma. El
objetivo de este método es llevar las respuestas de un experimento hasta un
óptimo, tomando como medio, las llamadas reglas del método simplex:
 Regla 1. Un movimiento se realiza después de observar la respuesta
obtenida. Una vez que se ha observado la respuesta en cada uno de los
vértices del simplex, se puede tomar una decisión sobre la dirección del
siguiente movimiento.
 Regla 2. El movimiento se realiza hacia otro simplex. Este se obtiene al
descartar el punto del simplex anterior, que tenga la respuesta menos
deseable, reemplazándola por su imagen en el espejo y uniéndolo en los
puntos restantes del simplex anterior.
 Regla 3. Si el punto reflejado nos da la repuesta menos deseable en el
simplex nuevo, no se debe repetir la aplicación de la regla 2, sino que en su
lugar se debe descartar el segundo punto con la respuesta menos deseable y
con la reflexión de este se formara el nuevo simplex.
 Regla 4. Si un vértice se retiene en un numero k+1, de simplex, antes de
aplicar la regla 2, se deberá revisar la respuesta del vértice. Si el vértice se
encuentra realmente cerca del óptimo es probable que la evaluación repetitiva
de la repuesta se conserve en un máximo y de esta manera se conserve en el
máximo.
 Regla 5. Si un vértice nuevo queda fuera de los límites de las variables
independientes, no se debe hacer una determinación experimental, en su lugar
se debe asignar a este punto una respuesta muy indeseable. La aplicación
sucesiva de las reglas 2 y 3 llevaran el simplex de regreso dentro de los límites
de las variables y se continuara hasta encontrar la respuesta óptima.
Cuando finalmente se encuentra el óptimo, las reglas hacen que el simplex
forme círculos. El simplex se hace al principio grande, para determinar el
óptimo en un área más o menos gruesa, pero alcanzable rápidamente. Para
una definición más fina se puede reducir el tamaño del simplex y proseguirlo
hasta que forme círculos nuevamente. Existe siempre la posibilidad de que se
localice un óptimo dentro de un área, que no sea el óptimo global de todas las
posibilidades. Para aumentar la seguridad sobre nuestro optimo, conviene
empezar un simplex nuevo, empezándolo en una región del dominio de
nuestras variables, muy diferente a la anterior. Si alcanzamos el mismo optimo
del primer simplex, tendremos una gran seguridad de que este sea nuestro
óptimo global.

9. Explique el concepto y métodos de los estudios de estabilidad de los


medicamentos

Elementos a considerar: Estabilidad, requisitos de estabilidad: propiedades


organolépticas, fisicoquímicas y microbiológicas, parámetros bioquímicos.
Objetivo de estudios de estabilidad, consideraciones analíticas.
El concepto de la estabilidad de los medicamentos significa la constancia en el
contenido de principio activo y ausencia de cambios en la presentación de las
formas farmacéuticas durante su almacenamiento y transporte, en un empaque
y condiciones de almacenamiento determinadas, así como durante un periodo
establecido. Así pues, los estudios de estabilidad se desarrollan sobre
sustancias más complejas y más heterogéneas (presentación de la forma
farmacéutica). De esta manera, los requisitos o exigencias de estabilidad se
derivan de las especificaciones del mismo producto, que incluyen la constancia
de las propiedades organolépticas (apariencia, olor, sabor), fisicoquímicas y
microbiológicas, evitando con ello la afectación de aceptación por los
consumidores, y el contenido del principio activo, refiriéndose a que su
concentración no disminuya por debajo del 90% del valor declarado en el
marbete y que sus productos de degradación, los cuales deberán identificarse y
limitar su concentración, y no contribuyan a un incremento en la toxicidad del
preparado farmacéutico. Se incluyen también el examen de parámetros
bioquímicos (para el caso de biotecnológicos), y en caso de formas de
dosificación de liberación prolongada, la comprobación del perfil de liberación
del fármaco. El objetivo de los estudios de estabilidad es el de proveer
evidencia acerca de cómo cambia la calidad de los fármacos y los
medicamentos conforme transcurre el tiempo, bajo la influencia de factores
ambientales como la temperatura, la humedad y la luz. Haciendo uso para ello,
de métodos analíticos específicos y validados, refiriéndose a cierta zona
climática (humedad y temperatura), a repeticiones que se hagan de los
ensayos dependiendo de la desviación estándar relativa del método, siendo su
duración suficiente para cubrir el almacenamiento, el transporte y el uso que se
haga del producto. A partir de los datos obtenidos en el estudio se determinará
la fecha de re-análisis o de reconsideración de la aprobación de la materia
prima, para el caso de sustancias puras, para el caso de formas farmacéuticas
la fecha de caducidad final, que asegure la calidad del producto.
10. Explique los conceptos generales de los estudios de estabilidad en las
diferentes etapas del desarrollo de un producto

Elementos a considerar: Etapas: Preformulación, formulación, producto


propuesto (laboratorio), producto nuevo, producto establecido y producto en
revisión. Objetivos de las pruebas de estabilidad en cada etapa

Preformulación
Las pruebas de estabilidad en esta fase y sobre el principio activo, tienen como
objetivo el proveer de evidencia acerca de la influencia de ciertos factores
sobre la estabilidad. Factores como: temperatura, humedad, luz, oxígeno y pH.
En algunos casos se incluye además la compatibilidad del principio activo con
ciertos excipientes. Estas pruebas incluyen el desarrollo de los métodos de
control específicos para los mismos, así como la identificación de los productos
de degradación que se generan. Este estudio de estabilidad tiene también
entre sus objetivos la determinación de las condiciones recomendadas para el
almacenamiento de los principios activos, así como la definición de los tiempos
de Re análisis.

Formulación
Tienen como propósito fundamental apoyar la selección de una formulación
óptima y determinar los factores que afecten la estabilidad. Además, en esta
etapa se busca seleccionar el empaque primario más conveniente del producto
y obtener la información básica necesaria para asegurar que las muestras
empleadas en estudios clínicos conservan su calidad durante el tiempo
necesario para llevarlos a cabo.

Producto propuesto (escala de laboratorio)


Corresponde a estudios de estabilidad acelerados o en condiciones
exageradas. Tienen como propósito, identificar los puntos débiles de la
formulación, la identificación de los parámetros que limitan la estabilidad del
producto, l identificación de posibles problemas durante el almacenamiento y
transporte y la identificación de una fecha de caducidad tentativa.

Producto nuevo
Estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo usando lotes a escala
piloto o escala de producción, se realizan con propósitos de registro. Se inician
solo después de haber determinado un procedimiento de manufactura, una
fórmula definitiva, el material de empaque primario, así como los criterios para
los ensayos de control del producto. Estos estudios son importantes porque
forman el núcleo principal de todos los estudios de estabilidad especialmente
para aquellas formas de dosificación que no se pueden someter rigurosamente
a condiciones exageradas o aceleradas. Estos estudios se realizan en
condiciones de almacenamiento de temperatura ambiente, la cual de determina
de acuerdo al país donde se distribuirá le producto.

Producto establecido en el mercado (follow up)


Estudios de estabilidad o estudios de seguimiento, tienen como fin el vigilar la
producción regular, para determinar si la fecha de caducidad determinada en la
fase de desarrollo continúa siendo válida.

Producto en revisión
Examinan el efecto de la alteración de la producción regular, son necesarios
cuando se ha cambiado el procedimiento de manufactura, la composición de la
formula o los materiales de empaque.

11. Explique las bases cinéticas de la estabilidad de los medicamentos


Elementos a considerar: Definición de cinética, bases: velocidad de reacción,
molecularidad de las reacciones y orden de reacción (primer orden, seudo
orden cero u orden cero, segundo orden).

La cinética estudia la velocidad de las reacciones químicas y los factores que


tienen influencia sobre ella. La cinética química es el estudio de la velocidad,
del mecanismo de las reacciones químicas y de los factores que las afectan. La
velocidad de una reacción se estima a través de la medición a diferentes
intervalos de tiempo, de los cambios que ocurren en las sustancias originales o
de los productos de degradación que a partir de ellos se forma.

 Velocidad de reacción, es la velocidad con que desaparecen los


reactivos o aparecen los productos, esto es, es una relación de concentración
de reaccionantes contra el tiempo transcurrido. La velocidad de reacción
depende de la concentración inicial de reactivos o reaccionantes. El estudio de
las velocidades de descomposición dará una idea razonada de cómo y cuánto
tiempo los productos farmacéuticos pueden ser almacenados antes de usarlos
y durante su uso.
 Molecularidad de las reacciones, describe los cambios que ocurren en
las moléculas durante el trascurso de una reacción.
 Orden de reacción, es una manera cuantitativa de expresar como varia
la velocidad de una reacción con relación a la concentración del reactivo. El
orden de las reacciones químicas determina la forma del perfil de la
concentración de un fármaco o una forma farmacéutica, mientras que la
constante de velocidad determina su pendiente.
 Reacción de primer orden, son aquellas en las que al paso del tiempo,
se pierde una proporción constante de nuestra concentración remanente en el
proceso, esto es, no se perderá una cantidad constante, sino más bien un
porcentaje constante por unidad de tiempo.
 Reacción de orden cero o seudo-orden cero, son aquellas en las que no
se depende de las concentraciones del sustrato o reaccionantes.
 Reacción de segundo orden, en estas reacciones la velocidad de
reacción depende de la concentración de dos sustancias o reaccionantes, por
ejemplo, A y B, de tal manera que la velocidad de descomposición de A es
igual a la de B y ambas son proporcionales a la concentración del producto.
12. Explique el efecto de la temperatura sobre la velocidad de reacción
Elementos a considerar: Efecto: Aumento de la velocidad de reacción, Regla de
Van’t Hoff, distribución de Bolzman, energía de activación, predicción de
estabilidad del producto farmacéutico, ecuación de Arrhenius, fecha de
caducidad degradación del fármaco.
Experimentalmente se ha observado que la velocidad de una reacción se ve
fuertemente afectada por la temperatura. Según la regla de Van’t Hoff, un
aumento de 10°C en una reacción que ocurre a temperatura ambiente
incrementara su velocidad de reacción entre 2 y 4 veces, dependiendo de su
energía de activación. Este aumento en la velocidad de reacción de atribuye a
que las moléculas, necesitan alcanzar un estado activado para poder
reaccionar. En el conjunto de moléculas que llamamos reaccionantes solo una
fracción de ellas tiene la energía suficiente para alcanzar este estado activado.
Esta fracción de moléculas se describe de acuerdo a la distribución de
Boltzman, la cual nos dice que la energía se distribuye normalmente, esto es,
en forma de campana de Gauss, de tal manera que solo una fracción pequeña
de ellas tendrá mucha mayor energía que el promedio. Cualquier aumento en
la temperatura tendría como efecto un corrimiento de la distribución hacia
niveles de energía mayores, provocando que en su mayor número de
moléculas alcanzara este estado activado, cada vez que aumentara más la
temperatura. Además de la energía de activación, la velocidad de reacción
también depende de un factor de frecuencia. El factor de frecuencia depende
en gran medida de la velocidad con que los choques moleculares ocurren y de
la fracción de estos que es adecuada estereoquimicamente para producir la
reacción. Debido a que el número de choques o colisiones aumenta cuando se
incrementa la temperatura, es de esperarse que aumente la velocidad de
reacción conforme aumente la temperatura.
La diferencia entre la energía necesaria para reaccionar y la energía promedio
de una molécula se llama energía de activación. La energía de activación es la
energía necesaria para convertir un mol de reaccionante en producto. En la
formulación de productos farmacéuticos es conveniente evaluar la dependencia
de las reacciones con respecto a la temperatura, esto permite la predicción de
la estabilidad del producto a temperaturas ordinarias de almacenamiento o de
farmacia, a partir de datos obtenidos bajo condiciones exageradas de análisis.
El método más satisfactorio para expresar la influencia de la temperatura cobre
la velocidad de reacción, es la relación cuantitativa empírica propuesta por
Arrhenius. La ecuación de Arrhenius se observa una relación exponencial entre
la velocidad de reacción y la temperatura:
−Ea
K=Se RT
Donde : K= es la constante de velocidad de reacción S= es una constante de
integración que se designa también como el factor de frecuencia o de choque
Ea= la energía de activación R= la constante molar de los gases T=
temperatura absoluta
La utilidad de la relación de dependencia de temperatura es la función del
control del mecanismo de degradación.
Un caso especial del efecto de la temperatura sobre la velocidad de reacción
es el caso de las suspensiones. En las suspensiones farmacéuticas es
necesario considerar que, al aumentar la temperatura para acelerar las
reacciones, se induce también en un aumento en la solubilidad de los
componentes de la formula, incluido el principio activo, lo que crea
desviaciones en la ecuación de Arrhenius, sino se toma en cuenta este
segundo factor.
Tingstad y Col reportaron un método para simplificar los cálculos de los
estudios de este tipo de preparaciones y así poder considerar al mismo tiempo
los cambios de solubilidad y su relación con el cambio en la velocidad de
degradación.
 que la degradación del fármaco tome solamente lugar en solución y de
acuerdo a una cinética de primer orden
 que el sistema fármaco-solvente obedezca las relaciones clásicas de
solubilidad-temperatura y velocidad de reacción.
 Que la solubilidad y velocidad de degradación se limiten por la velocidad
de disolución.
13. Explique el efecto de la catálisis sobre la velocidad de reacción
Elementos a considerar: Catalizador, tipos de catálisis (homogéneas y
heterogéneas), aumento de la velocidad de reacción.

La velocidad de una reacción es frecuentemente acelerada por la presencia de


sustancias llamadas catalizadores. Un catalizador en una sustancia que influye
en la velocidad de reacción sin ser cambiado químicamente por ella. Como un
catalizador permanece inalterable al fin de una reacción no cambia ∆G° de la
reacción: ∆G°=-RT ln k. como no cambia ∆G°, tampoco cambia la constante de
equilibrio K. por consiguiente, aunque la velocidad a la cual se estableció el
equilibrio aumente, la posición de equilibrio, la cual está indicada ´por la
constante de equilibrio, no cambia. Ahora bien, como:
KPROGRESIVA
K=
KREGRESIVA
Y como K no cambia, esto quiere decir que el catalizar aumenta la velocidad de
las reacciones progresiva y regresiva en el mismo grado. Un catalizador
aumenta la velocidad de reacción si cambia el mecanismo o curso de la
reacción, de tal manera que la reacción de descomposición del complejo
activado formado con el catalizador, tiene una energía de activación menor que
la de la descomposición de la molécula reaccionante misma.
Los fenómenos de catálisis pueden denominarse:
 Catálisis homogénea: cuando los catalizadores y los reaccionantes están
en la misma fase, por ejemplo, catálisis acido-base.
 Catálisis heterogénea: cuando el catalizador está en una fase aparte,
como, por ejemplo, cuando los catalizadores son sólidos como el platino y
níquel.
La absorción del compuesto reaccionante sobre el catalizador debilita los
enlaces químicos del compuesto dando una energía de activación menor.
Muchas reacciones en solución son catalizadas por iones hidrogeno u oxidrilo,
y muchos principios activos no son estables fuera de un margen estrecho de
pH. La relación entre el pH y la estabilidad tiene que ser estudiada para cada
sistema.

La catálisis de una reacción química por iones hidrogeno y oxidrilo es conocida


como catálisis ácido-base especifica. Se sabe actualmente que una catálisis
ácido-base general involucra no solo iones hidrogeno y oxidrilo, sino a toda
clase de ácidos o bases en el sentido de la teoría de Bronsted-Lowry, los
cuales pueden actuar como catalizadores. Los amortiguadores actúan a veces
como catalizadores ácido-base general.

14. Explique el efecto de la asociación o inclusión de los fármacos en otros


excipientes.
Elementos a considerar: efecto de los tensoactivos sobre la velocidad de
reacción, efecto de las ciclodextrinas o cafeína sobre la estabilidad.
En muchos casos los fármacos podrían acomplejarse con uno o más de los
ingredientes de la formulación. En algunos casos esta asociación es intencional
con el fin de mejorar algunas características como la biodisponibilidad o para
mejorar la estabilidad, aunque se ha observado también que en muchos casos
ocurre lo contrario. Por muchos años la cafeína y la polivinilpirrolidona fueron
los complejantes mas usados, sin embargo, actualmente se usan también las
ciclodextrinas y en la misma circunstancia a la cafeína.

 Efecto de los tensoactivos sobre la velocidad de reacción. La adición de


sustancias tensoactivas ocasiona comúnmente una mejoría en la estabilidad de
los preparados farmacéuticos que sufren hidrolisis. Se puede imaginar que los
fármacos envueltos en las micelas formadas por los tensoactivos se vean
protegidos estéricamente de su degradación. Mientras mayor sea la
concentración del tensoactivo, mayor será la estabilidad del fármaco, aunque
cabe hacer notar que existe un límite después del cual ya no hay un mayor
efecto. El solo hecho de que las micelas aíslen o protejan al fármaco de
especies atacantes como hidrógenos e hidroxilo aumenta la estabilidad del
fármaco. Se considera que el efecto de los tensoactivos sobre la estabilidad es
un efecto secundario al que regularmente se persigue, que regularmente es la
solubilización, aunque los tensoactivos podrían usarse también para estabilizar
fármacos lábiles.
 Efecto de las ciclodextrinas sobre la estabilidad. Las ciclodextrinas más
conocidas son la 𝞪, 𝞫 y 𝞬, las cuales corresponden a la ciclohexaamilosa, la
cicloheptaamilosa y la ciclooctaamilosa. Estos compuestos tienen una
estructura en forma de dona, con una cavidad central no polar y con una parte
externa hidrofilica. La 𝞫-ciclodextrina es la más común debido a su menor
costo. Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusión con
varios compuestos poco solubles en agua, incrementando su solubilidad y
estabilidad. La encapsulación de fármacos con ciclodextrinas de manera similar
al mecanismo mencionado para el efecto protector de los tensoactivos
representa un medio muy útil para aumentar la estabilidad de las formulaciones
farmacéuticas. Entre las posibilidades de utilización farmacéutica de las
ciclodextrinas se emcionan: modificación de las propiedades fisicoquímicas de
los fármacos; aumento de la estabilidad física y química, facilidad de la
biodisponibilidad de fármacos poco solubles y poco absorbibles; aseguramiento
de la uniformidad de contenido de formas farmacéuticas solidas de
extremadamente baja solubilidad; posible reducción de algunos efectos no
deseables. La Complejación con ciclodextrinas es un proceso en el ámbito
molecular que permite atrapar moléculas individuales del fármaco dentro de la
ciclodextrina, limitando su interacción con el resto de los componentes.
 Efecto de la Complejación con cafeína sobre la estabilidad. Las fenotiazinas
son moléculas que tienen capacidad para formar estructuras micelares cuando
sobrepasan su concentración micelar critica. El impacto de la complejacion con
cafeína sobre la estabilidad de algunas fenotiazinas fue estudiado a
concentraciones de cafeína correspondientes a la estequiometría de los
complejos fármaco-cafeína y con muestras expuestas a la luz solar directa. En
este estudio se encontró que las soluciones por encima de su CMC fueron más
estables que aquellas que no forman micelas. La complejación con cafeína
disminuye la estabilidad fotoquímica de promazin y clorpromazina, por otro lado
mejora la de la trifluoropromazina

15. Explique el efecto de la humedad en sistemas sólidos sobre la estabilidad

Elementos a considerar: Degradación, alteración de pH, degradación por


hidrólisis y oxidación, prevención con liofilización.

El modelo más simple del efecto de la humedad sobre la estabilidad de un


fármaco sólido se visualiza como el efecto de una capa de agua que se
encuentra adsorbida sobre el sólido. El agua adsorbida disolvería al fármaco
parcialmente, formando una solución saturada y así facilitaría su degradación.
Bajo este modelo, la descomposición, de un fármaco, en función del tiempo,
presentaría una relación sigmoidea, en la cual un periodo inicial de inducción
se atribuiría al tiempo necesario para la adsorción de humedad sobre la
superficie del fármaco cristalino, en función de la presión de vapor. La
descomposición del fármaco ocurriría entonces en solución tan pronto como
una molécula del fármaco se hidroliza, es reemplazada desde el cristal para
mantener la solución saturada. Se puede considerar a la humedad quizá como
el factor más importante en la estabilidad de las formas farmacéuticas. La
adsorción directa de moléculas de agua sobre la superficie del fármaco puede
inducir fácilmente la hidrólisis. Cuando las moléculas de agua se adsorben en
la fármaco-excipiente, el agua puede permitir la ionización de estos
componentes, permitiendo una interacción que de otro modo no se presentaría.
El efecto que la humedad ejerce sobre la estabilidad depende de su asociación
con los fármacos y excipientes.

 Agua libre: aquella que puede ser extraída por continuos enjuagues de
los sólidos, con un determinado solvente en el cual el sólido sea insoluble.
 Agua total: aquella que puede titularse después de la disolución de los
sólidos e incluye el agua de cristalización.
 Agua enlazada: es la diferencia entre el agua total y libre, regularmente
la degradación causada por la humedad depende de la cantidad de agua.

Uno de los mecanismos que contribuyen para el efecto de la humedad sobre la


estabilidad sería su capacidad para alterar el pH del microambiente en la
interfase fármaco‐excipiente. El ajuste de este pH a través de una selección de
adecuada de excipientes los cuales podrían modificar el pH por su presencia
misma o formando con otras sustancias presentes en la formula, un
amortiguador con un pH que daría por resultado una mínima velocidad de
degradación.
Efecto de los excipientes individuales: Excipientes poco solubles en agua,
tuvieron poca influencia sobre la degradación. Por otro lado con excipientes
muy solubles en agua, el principio activo se disuelve en una solución saturada
del excipiente, disminuyendo la estabilidad. Cuando se utilizó en las tabletas
excipientes insolubles, pero que son capaces de adsorber grandes cantidades
de humedad, se observó que después de cierta concentración de humedad se
reducía notablemente la estabilidad. Esto quiere decir que a contenidos bajos
de humedad, algunas sustancias enlazan al agua que absorben protegiendo el
ácido ascórbico de la degradación. Cuando se sobrepasa la capacidad de
enlazamiento de agua por este tipo de excipientes, ya no sólo actúan como
protectores, sino que por el contrario catalizan la reacción, por lo que la
estabilidad se ve disminuida.
Efecto en una forma farmacéutica ya terminada: Para una tableta la velocidad
de ganancia de humedad a partir del aire se relaciona con su área superficial,
su porosidad y su dureza. Al aumentar la dureza de una tableta, se disminuye
la velocidad de transferencia de humedad a través de la misma, por lo cual la
velocidad de ganancia de humedad también se ve disminuida. Este aumento
de dureza de las tabletas mejora su estabilidad, al ganar más lentamente la
humedad que podría generar o facilitar una reacción de degradación. Se puede
decir que los excipientes que son capaces de adsorber poca humedad y que
dan tabletas no porosas (duras), aparentemente producirían las mejores
matrices para tabletas de fármacos sensibles a la humedad.
La oxidación también es un proceso que puede ser mediado por la humedad al
igual que la hidrólisis. Por esta razón, los productos que son sensibles a la
oxidación se almacenan en frascos de vidrio y no de plástico. Si el envase es
hermético, como lo es el de vidrio, el oxígeno que queda en el espacio vacío
del frasco se consumirá y posteriormente disminuirá la velocidad de
degradación.
La liofilización se aplica, entre otras razones, para estabilizar soluciones de
fármacos, a través de la remoción de su contenido en agua. Una cierta
humedad residual en los productos liofilizados sería deseable para mejorar la
estabilidad, si se tienen estructuras amorfas, ya que estas, al estar
humedecidas, son más estables en una solución sobresaturada porque tienden
a cristalizar en estados menos reactivos.
16. Explique el efecto de la luz sobre la velocidad de reacción

Elementos a considerar: Procesos de oxidación, descomposición, catálisis de


reacciones de degradación.
La absorción de energía luminosa por una molécula puede proporcionar
suficiente energía para que suceda una reacción química. Frecuentemente es
esta energía la que desencadena procesos de oxidación. La energía se
absorbe o transfiere a una molécula esto asociada a la frecuencia de la
radiación, energía=hxv. Entre mayor sea la frecuencia, la energía de la luz será
mayor. La absorción de radiación electromagnética puede desencadenar
alguno de los siguientes eventos:
 La molécula que absorbe la luz se descompone
 La energía se retiene hasta que se usa químicamente o sea transferida a
otra molécula, que puede o no descomponer
 La energía absorbida se convierte en calor y no genera ninguna reacción
 La molécula que absorbe la luz la emite de vuelta a diferente longitud de
onda (fluorescencia) y no ocurre ninguna descomposición
Una reacción fotoquímica puede producir también un catalizador que luego
causa una reacción térmica, la cual continua por si misma a una velocidad
medible, las reacciones fotoquímicas son relativamente independientes de la
temperatura, porque la activación de las moléculas no depende directamente
de la energía térmica sino de fotoenergía.

Las características de la luz, tanto en su intensidad como en su longitud de


onda determinan el efecto que tendrá sobre la estabilidad. Generalmente es la
luz en la región visible y ultravioleta la que origina las reacciones químicas.

17. Explique que es la hidrólisis y como evitarla

Elementos a considerar: Reacciones solvolíticas, grupos químicos que sufren


hidrólisis, protección: exclusión o ajuste del contenido de humedad, ajuste de
pH, disminución de solubilidad, cosolventes, recubrimiento, inclusión en
micelas, inclusión molecular, complejación y condiciones de almacenamiento.

La hidrolisis es un caso especial de las reacciones solvoliticas, donde el


solvente es el agua. Es probablemente la reacción de descomposición más
común en preparaciones farmacéuticas. Sin embargo, hay que tener en cuenta
que otros solventes oxhidrílicos, como el alcohol y la glicerina, también pueden
solvolizar los mismos compuestos.
Los grupos químicos que sufren hidrolisis incluyen:
1. Los ésteres y las lactonas
a) Alcaloides como pilocarpina, fisostigmina, cocaína; los de belladona y los
de reserpina.
b) Anestésicos locales, como procaina, tetracaína, benzocaína
2. Las amidas y las lactamas
a) Alcaloides como ergometrina
b) Anestésicos locales como dibucaína
c) Barbitúricos
d) Antibióticos, como cloranfenicol y penicilina
La oxidación ocurre en compuesto que tiene un grupo acilo. Todos los esteres
y amidas se hidrolizan en sus respectivos ácidos y alcoholes o aminas y en
general su hidrolisis es catalizada por el ion hidrogeno y el ion oxidrilo.

Protección contra la hidrolisis

 Exclusión o ajuste del contenido de humedad. Esto se logra diseñando


para ese fármaco una forma farmacéutica sólida, como podría sr una tableta o
capsula.
 Ajuste del valor de pH. Ajuste de pH con amortiguadores, al pH donde se
encuentra experimentalmente el valor menor de la constante de la velocidad
para su descomposición. El control de pH ofrece un medio para estabilización
de los fármacos, sin embargo, la solubilidad del mismo fármaco es también
usualmente dependiente del pH, lo que podría limitar el intervalo de pH que
sería utilizable para este fin.
 Disminución de la solubilidad. Reducción de la velocidad de hidrolisis,
disminuyendo la solubilidad del principio activo, por la formación de sales o
derivados orgánicos poco solubles.
 Cosolventes. La adición de solventes como sorbitol, alcohol, glicerina y
propilenglicol, reducen la velocidad de degradación de algunos fármacos.
 Recubrimiento, encapsulación
 Inclusión en micelas. La adición de sustancias tensoactivas ocasiona
comúnmente una mejoría en la estabilidad de los preparados farmacéuticos
que sufren hidrolisis. Se puede imaginar que los fármacos envueltos en las
micelas formadas por los tensoactivos se vean protegidos estéricamente de su
degradación.
 Inclusión molecular (ciclodextrinas). Las ciclodextrinas son capaces de
formar complejos de inclusión con varios compuestos poco solubles en agua,
incrementando su solubilidad y estabilidad. La encapsulación de fármacos con
ciclodextrinas de manera similar al mecanismo mencionado para el efecto
protector de los tensoactivos, representa un medio muy útil para aumentar la
estabilidad de las formulaciones farmacéuticas.
 Complejación. Con cafeína
 Condiciones de almacenamiento. Reducción de la temperatura de
almacenamiento, sin embargo, la formulación no deberá congelarse a menos
que se haya demostrado experimentalmente que la congelación no causa
deterioro de la misma.
18. Explique que es la oxidación y como evitarla

Elementos a considerar: Grupos que afecta, fases de la oxidación, evitar: ajuste


de pH, antioxidantes y sinergistas, complejación de iones metálicos (EDTA),
inclusión micelar, exclusión de oxígeno o luz, minimizando superficies, inclusión
molecular y recubrimiento.

La oxidación es un proceso de gran importancia para la descomposición de los


principios activos. El problema se presenta sobre todo con fármacos que son
fenoles, aldehídos, olefinas y ésteres. La oxidación ocurre en 3 fases, la
inducción, la propagación y la terminación.

 inducción se generan radicales libres, a partir de la pérdida de


hidrógeno.
 propagación los radicales libres reaccionan con oxígeno, para formar
radicales de peróxido
 terminación, los peróxidos se degradan para generar nuevos radicales,
formando una reacción en cadena
Las oxidaciones son catalizadas frecuentemente por iones de metales
pesados. La oxidación en sistemas inorgánicos simples, quiere decir perdida de
electrones. Para sistemas orgánicos, está asociada con la perdida de
hidrogeno o la adición de oxígeno. La reacción con oxígenos molecular se
llama autoxidación.

Las reacciones de oxidación puede ser detenidas frecuentemente a través de:

 ajuste de pH. Ajuste de pH con amortiguadores, al pH donde se


encuentra experimentalmente el valor menor de la constante de la velocidad
para su descomposición. El control de pH ofrece un medio para estabilización
de los fármacos, sin embargo, la solubilidad del mismo fármaco es también
usualmente dependiente del pH, lo que podría limitar el intervalo de pH que
sería utilizable para este fin.
 antioxidantes y sinergistas. Los antioxidantes son substancias que se
usan en bajas concentraciones y que de alguna manera estorban o inhiben la
oxidación, consumiendo ellos mismos el oxígeno, antes de que lo haga el
fármaco, por lo que protegerán al fármaco de la oxidación hasta un límite que
sea el consumo total de la antioxidante. Como el ácido ascórbico, hidroquino,
galato de propilo, etc. Dentro de los antioxidantes encontramos aquellos
denominados sinergistas. El termino sinergia se entiende la circunstancia de
incrementar la acción de componentes individuales, al usarlos en conjunto.
Esto es, que la acción de, por ejemplo de dos componentes antioxidantes, será
mayor que la suma de las actividades individuales de los componentes. Los
sinergistas de los antioxidantes no poseen por si mismos una actividad
antioxidantes, sin embargo, refuerzan la actividad de otros antioxidantes. Como
ácido cítrico, fenilalanina, triptófano, etc.
 complejación de iones metálicos. Utilizando aparatos de vidrio o de
acero inoxidable, o complejando los metales en forma de quelatos con ácido
cítrico o EDTA.
 inclusión micelar. La adición de sustancias tensoactivas ocasiona
comúnmente una mejoría en la estabilidad de los preparados farmacéuticos
que sufren hidrolisis. Se puede imaginar que los fármacos envueltos en las
micelas formadas por los tensoactivos se vean protegidos estéricamente de su
degradación
 excluyendo el oxígeno por vacío o reemplazándolo con atmosfera de
nitrógeno.
 excluyendo la luz por medio de diferentes empaques como el vidrio
ámbar o una envoltura transparente conteniendo sustancias que absorben la
luz ultravioleta.
 evitando la presencia de peróxidos, usando materias fresca y por control
estricto de materias primas. El efecto de los peróxidos y radicales libres a partir
de ellos.
 minimizando la superficie
 inclusión molecular. Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos
de inclusión con varios compuestos poco solubles en agua, incrementando su
solubilidad y estabilidad. La encapsulación de fármacos con ciclodextrinas de
manera similar al mecanismo mencionado para el efecto protector de los
tensoactivos, representa un medio muy útil para aumentar la estabilidad de las
formulaciones farmacéuticas.
 microencapsulación/recubrimiento, es la protección de los fármacos
tanto de su interacción con otros componentes de la formula así como de su
interacción con el medio ambiente.
 almacenando a temperaturas bajas

1. Explique que es la estabilidad fisica de los medicamentos

Elementos a considerar: Definición, consideraciones: Presentación al


consumidor, Propiedades organolépticas, uniformidad de contenido,
disponibilidad biológica, cambios en: estado de agregación, consistencia,
friabilidad, tiempo de desintegración.

La estabilidad física tiene gran importancia sobre la apariencia externa de los


medicamentos. Sin embargo, de igual manera se puede afectar la
biodisponibilidad y la uniformidad de la dosificación por cambios físicos en las
formas farmacéuticas, pudiendo presentarse este efecto con la misma
magnitud que aquella de los cambios químicos.
De una manera general, podríamos argumentar a favor de los estudios de
estabilidad física por medio de los siguientes conceptos o consideraciones:

-La presentación al consumidor. Es natural el pensar que en un clima de


competencia más o menos grande como el que existe en el mercado nacional e
internacional, exista la necesidad de lanzar al mercado productos de mejor
apariencia, a la vista del consumidor. En general, de mayor calidad, calidad la
cual disminuirá si presentamos productos como suspensiones separadas, por
ejemplo, porque causarían desconfianza por parte de los pacientes o
consumidores.

-La uniformidad de contenido. Independientemente del proceso de manufactura


y del producto obtenido, es necesario mantener la uniformidad del contenido de
los medicamentos al paso del tiempo. Se pueden encontrar casos como el de
la nitroglicerina, la cual sublima, alterando de esa manera la distribución de la
misma en las tabletas. Otro caso sería la formación de grumos en
suspensiones, lo que impediría una dosificación uniforme. Estos procesos no
cambian el contenido global de una frasco o del conjunto de tabletas, pero sí
cambian el contenido de la dosis unitaria, con el peligro de sobredosificación o
de administrar dosis que resulten en niveles subterapéuticos.

-La disponibilidad biológica. Finalmente, veremos que cambios físicos pueden


dar lugar a variaciones en la absorción de los fármacos. Así por ejemplo, el
tiempo de desintegración y disolución de formas sólidas puede variar con el
tiempo, dándonos productos más consistentes y así una disminución en la
biodisponibilidad. Otro caso similar se presentaría al haber un cambio en la
cristalinidad o forma cristalina de los fármacos al paso del tiempo.

La estabilidad física significa la retención de las propiedades físicas originales


como la apariencia, sabor y consistencia, uniformidad y patrón o perfil de
liberación de los fármacos. De una manera más amplia, podemos decir que se
refiere a cambios físicos como (2):

 Cambio del estado de agregación (evaporación, liquefacción).


 Cambio de la consistencia (endurecimiento y ablandamiento).
 Cambio del grado de dispersión de soluciones coloidales y de sistemas
dispersos (sedimentación, floculación, flotación o formación de nata).
 Cambio en la resistencia a la ruptura de tabletas.
 Cambio del tiempo de desintegración de sólidos
 Cambios en el perfil de liberación.

Algunas de estas características, así como otras que no han sido mencionadas,
pueden depender o ser generadas por la ocurrencia de fenómenos o
propiedades físicas de los materiales o sistemas como son: Adsorción.
Solubilidad insuficiente. Distribución irregular. Inmiscibildad.

2. Explique que es la estabilidad microbiológica


Elementos a considerar: Formas farmacéuticas más propensas a ataque
microbiano, cambios provocados por contaminación microbiológica,
alteraciones no deseadas de las ormas farmacéuticas por microorganismos,
factores que influyen: materias primas, fabricación, composición de las formas
farmacéuticas.

Debido a la presencia constante de microorganismos (bacterias, hongos y


virus) los preparados farmacéuticos pueden contaminarse a través del aire, de
los fármacos y excipientes así como a través de los equipos que en su
preparación se utilicen.

Dependiendo de la composición y del estado físico de los preparados


farmacéuticos, la contaminación microbiana será más o menos probable. Así,
encontramos que las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas son más
propensas al ataque microbiano, sobre todo por su contenido en agua, así
como por la presencia de excipientes que a menudo son buenos medios de
cultivo. Como ejemplo encontramos los jarabes, emulsiones, cremas, geles,
gotas orales, nasales y oftálmicas, así como las formas farmacéuticas de
aplicación parenteral.

Cambios provocados por contaminación microbiológica: Turbidez de las


soluciones. Malos olores. Posibilidad de una infección directa por
microorganismos patógenos. Elevada toxicidad por la generación de los
desechos metabólicos de los microorganismos. Pérdida de actividad
farmacológica por la degradación microbiana de los fármacos. Inestabilidad de
las formas farmacéuticas por la degradación microbiana de los excipientes, etc.

Los microorganismos provocan varias alteraciones no deseadas de las formas


farmacéuticas. Como ejemplos encontramos que la penicilina puede ser
inactivada con la penicilinaza generada por un microorganismo, que los
alcaloides pueden ser destruidos por hongos, el clorato de potasio se ve
reducido a cloruro por las bacterias, mientras que la bruzina se ve oxidada
hasta bruzoquinona.
Los factores que influyen sobre la estabilidad así como sobre la pureza
microbiana son los siguientes: Origen y tipo de las materias primas. Métodos
de fabricación e higiene en la producción. Las formas farmacéuticas y su
composición. Las medidas tomadas para la conservación
Aun en el caso en que la cuenta microbiana sea baja, por debajo de los limites
establecidos para éste fin, es necesario estabilizar ésta cuenta microbiana.
Para este fin existen diversos métodos, los cuales pueden ser físicos como el
almacenamiento a bajas temperaturas o químicos como la adición de agentes
conservadores. Además, existe la posibilidad de crear condiciones adversas a
la vida de los microorganismos, alterando el pH, la actividad del agua y la
adición de sustancias con cierta actividad antimicrobiana.
Las medidas de conservación para productos no estériles tienen por objeto una
actividad microbiostática, la inhibición del crecimiento. Para preparados
estériles en recipientes multidosis, como gotas para los ojos o inyectables en
solución, la conservación tiene como objeto una actividad microbicida.
3. Explique que son los conservadores y sus caracteristicas de funcionamiento

Elementos a considerar: potenciación sinergista, requisitos: probada actividad,


amplio espectro, compatibilidad física y química, inocuidad con el fármaco, ser
hipoalergénico, tipos de conservadores, mecanismos de acción de parabenos y
alcoholes.

En todos los casos, en los cuales las medidas físicas de conservación no son
posibles, se exige el uso de agentes conservadores. Los conservadores son
sustancias añadidas a preparados farmacéuticos para protegerlos del cambio
químico o de la acción microbiana, incluyen los antibacterianos y antioxidantes.
En los últimos 30-35 años han sido pocos los conservadores antimicrobianos
que han sido introducidos en la práctica farmacéutica. Incluso, algunos
conservadores que se habían usado por mucho tiempo han restringido su uso,
al menos para algún tipo de preparados, debido a problemas de toxicidad. Esta
situación ha llevado al uso de más de un conservador, esto es, al uso de una
combinación de conservadores, para la protección de las diferentes formas
farmacéuticas del ataque microbiano. Las combinaciones se han preferido para
lograr un mayor espectro de actividad antimicrobiana. El uso de combinaciones
también permite capitalizar las interacciones de potenciación sinergista entre
conservadores ya que, de cualquier manera, existe la necesidad de lograr
niveles aceptables de protección, aun con un número limitado de
conservadores. Al mismo tiempo, minimizando el riesgo de reacciones
adversas, al evitar el uso de concentraciones excesiva e innecesariamente
elevadas.

Requisitos que deben cumplir los conservadores: Probada actividad


microbiostática o microbicida. Un amplio espectro de su actividad
antimicrobiana. Compatibilidad fisiológica. Inocuidad farmacodinámica. No
provocar sensibilidad o alergias. Compatibilidad física y química con la fórmula.
Estable física y químicamente

Otro tipo de conservadores son los aceites esenciales y los alcoholes, los
cuales han sido usados desde hace mucho tiempo en la terapéutica. Muchos
de estos aceites tienen propiedades antibacterianas y antifúngicas. Por
ejemplo, aceites esenciales depositados sobre sílica, como el Aerosil 200, para
conservar tabletas de pancreatina.

Para soluciones orales se encontró que substancias como el citral solubilizado


con compuestos polioxietilados (Tweens), a concentraciones de
aproximadamente 0.05%, fueron suficientes para evitar el crecimiento de
microorganismos.
Los alcoholes, principalmente el polietilenglicol, se han usado
satisfactoriamente para conservar emulsiones y microemulsiones

Los estudios acerca de los mecanismos de acción de los conservadores


sugieren que los parabenos actuan desorganizando las membranas de los
microbios. Se cree que esta actividad sea mas efectiva en cuanto los
parabenos sean más solubles en agua, pero aun conserven suficiente
lipofilicidad para favorecer su penetración a través de las membranas. En
cuanto a los alcoholes, se sugiere que su actividad antimicrobiana se encuentra
asociada con el daño a las membranas citoplásmicas. Los ésteres de alquilo
del ácido p-hidroxibenzóico, comúnmente conocidos como parabenos,
constituyen un grupo de agentes conservadores ampliamente usado en
productos farmacéuticos y cosméticos.

4. Explique los ensayos de estabilidad microbiológica

Elementos a considerar: Objetivo de los ensayos, contaminación artificial,


inóculos de bacterias Gram positivas y negativas, levaduras y hongos.
Actividad del conservador y reto microbiano.

Las pruebas o ensayos para determinar la eficiencia de los conservadores en la


estabilización microbiológica, tienen como fin el proveer de un resultado de
aceptación o rechazo, se utilizar para justificar una eventual reducción de la
concentración de los mismos, hasta un minimo aceptable, sin comprometer la
seguridad del producto.

Para la prueba de los conservadores se preparan porciones iguales de la


formula o preparado farmacéutico, distribuidos en recipientes adecuados y se
contaminan artificialmente con microorganismos de prueba. Después de un
tiempo determinado se toman muestras y se analizan para determinar el no. de
supervivientes, después de haber diluido y utilizado un método apropiado. La
composición de la mezcla a inocular constara de una combinación de bacterias
Gram positivas y negativas, así como levaduras y hongos usando a menudo
ciertos microorganismos que representen un problema para la formulación o
que puedan afectar la actividad de los conservadores. Para soluciones la
inocuidad será directa, para semisólidos y sólidos, las preparaciones se frotan
con el inoculo. Las muestras inoculadas se almacenan en los empaques
originales para observar al mismo tiempo posibles, interacciones del
conservador con los recipientes. El almacenamiento será a temperatura
ambiente. Después de una hora se puede tomar, 1 muestra siendo eta diluida,
emulsionada o suspendida. La actividad del conservador se verifica a través de
la cuenta de supervivientes por el método del filtro de membrana u otro; no
olvidando haber inactivado el conservador con anterioridad a la prueba. Esta
prueba se repetirá a distintos tiempos. De esta manera tendremos la facilidad
de decidir que conservador será el más adecuado.
También se hará la prueba de reto microbiológico con los conservadores de
prueba usando cultivos frescos asegurando así su viabilidad. En cualquiera de
los casos se deberá de comprobar que el procedimiento de inactivación del
sistema conservador ha sido efectivo antes de sembrar las placas para el
conteo microbiano. El procedimiento seria por simple dilución o con un
tensoactivo.

El conteo de las UFC puede realizarse a diferentes tiempos de incubación.

5. Explique las posibilidades de desarrollo de métodos específicos de


estabilidad

Elementos a considerar: Tipos de características de métodos a usar: rutinarios


y para estudios de estabilidad. Método de estabilidad, consideraciones
fundamentales para el desarrollo: medición de propiedades, determinación de
grupos funcionales, procedimientos de separación y análisis.

Los métodos analíticos para el ensayo de medicamentos y fármacos son


aquellos de aplicación general en la química orgánica e inorgánica, con las
adaptaciones convenientes para separar los fármacos de los demás
excipientes que conforman el medicamento y así poder hacer la determinación
correspondiente. En la práctica analítica de los medicamentos, podemos
distinguir dos tipos de características de los métodos a utilizar y que los
separan en métodos de rutina y métodos para estudios de estabilidad. Los
métodos de rutina o de control, son aquellos cuyos atributos principales son la
exactitud y la precisión con que pueden medir la cantidad de un fármaco
incorporado en una forma farmacéutica. Aunque en algunas ocasiones los
métodos de control pueden utilizarse para estabilidad, es conveniente recordar
que un método para estabilidad es un método que ofrece una determinación
selectiva del fármaco en presencia de sus productos de degradación o de
reacción y que dada la llamada "contaminación" a propósito del fármaco con
excipientes, un método que sirva para una formulación determinada, no podrá
utilizarse sin comprobación, para otra fórmula de componentes diferentes, a
pesar de tener el mismo principio activo. Queda claro que será una condición
obligada de los métodos de estabilidad, el que puedan detectar los cambios
que ocurran en la molécula del fármaco o principio activo.

Para el desarrollo de un método específico para determinar contenidos en un


estudio de estabilidad se pueden considerar fundamentalmente 4 posibilidades:

 Medición de una propiedad de la molécula total del fármaco, que cambie


cuando un grupo funcional sufra una reacción (infrarrojo).
 Cuando el método anterior no es posible o adecuado, se puede
seleccionar la determinación de un grupo funcional en la molécula,
siendo la condición que la pérdida de este grupo funcional indique o
resulte de la degradación de la porción más lábil del fármaco.
 Cuando no hay posibilidades técnicas de diferenciar entre el fármaco
intacto y sus productos de degradación, se hará necesario establecer un
procedimiento de separación.
 Con pocas excepciones, los métodos de análisis son una combinación
de separación y medición. La separación puede ser tan simple como la
disolución de un fármaco desde una tableta, para separarlo de los
excipientes a través de una filtración, o tan compleja como un sistema
cromatográfico o electroforético. Con una complejidad intermedia hay
varios procedimientos entre los cuales se puede contar la extracción con
solventes en un embudo de separación.
 Finalmente, hay ocasiones en que la determinación de un grupo
funcional simple, se puede correlacionar con un método analítico
específico y de esta manera se pueden utilizar los métodos clásicos de
las farmacopeas en estudios de estabilidad. Siempre y cuando esta
correlación se haya comprobado experimentalmente.

Otra consideración que se debe hacer al realizar estudios de estabilidad es, él


que se va a analizar, lo que hemos mencionado se refiere a la determinación
de los fármacos intactos, pero también es posible seguir el transcurso de una
reacción midiendo los productos de la misma.

6. Explique las características mínimas de un método analitico para estabilidad

Elementos a considerar: específico, sensible, muestre linealidad, datos


estadísiticos (porcentaje de recobro, desviación , coefiiciente de variación,
variación mínima significativa), preparación de la muestra sencilla. Para un
método específico: medición de la propiedad de la molécula del fármaco,
determinar gpos funcionales, procedimientos de separación, correlación de
métodos específicos o clásicos con farmacopea.
Una vez que hemos seleccionado nuestro método, será necesario conocerlo
estadísticamente para saber su potencial. Para el análisis estadístico de los
datos, se parte de la toma de 10 muestras de una mezcla representativa de
nuestro producto, se analiza y se busca obtener un conocimiento de todo el
proceso de análisis a través de ellas, relacionándolos no sólo con los cálculos
estadísticos, sino también relacionando el resultado promedio, contra la
concentración teórica del estándar, para medir de esta manera también su
precisión y reproducibilidad. Cuando el estudio de estabilidad se haga
analizando los productos de degradación será conveniente saber además cual
es la cantidad mínima que nuestro método puede reconocer significativamente.
Es obvio que entre más pequeña sea una cantidad de sustancia por
determinar, más amplio será el intervalo de confianza del ensayo, o sea, la
posibilidad de error será más grande.
Los criterios expuestos para la selección y desarrollo de un método analítico
para estabilidad, se puede decir que será necesario tener de él, como mínimo,
las siguientes características:

1) Condición obligada, el que sea específico y sensible.


2) Que muestre linealidad señalando la cantidad mínima que confiablemente
puede medir.

3) Que se conozcan sus datos estadísticos como:

a) porcentaje de recuperación de una muestra estándar,

b) su desviación o su coeficiente de variación y

c) la variación mínima significativa que se puede reconocer con 95% de


probabilidad cuando se hacen 3 ensayos

4) Que la preparación de las muestras sea en lo posible sencilla.

Un método para estabilidad ofrece una determinación selectiva del fármaco o


presencia de sus productos de degradación o de reacción. Además, con
excipientes, un método que sirva para una formulación determinada no podrá
utilizarse sin comprobación para otra fórmula de componentes diferentes.

Para el desarrollo de un método específico que determine contenidos se puede


considerar:

Medición de una propiedad de la molécula del fármaco, que cambie cuando


un grupo funcional sufra una reacción (IR)
Determinación de un grupo funcional (su pérdida sea indicador de
degradación de la porción más lábil del fármaco).
Cuando no se puede diferenciar entre el fármaco y sus productos de
degradación, se debe establecer un procedimiento de separación
(disolución, cromatografía, electroforesis, etc).
Correlacionar con métodos específicos/clásicos como pueden ser
farmacopeicos.

Otra consideración para los métodos es que además permita seguir el


transcurso de una reacción midiendo los productos de la misma. Una medida
precisa de los productos de degradación requiere de su caracterización, pero
este se puede compensar por la facilidad con que se podría determinar una
degradación tan pequeña como el 1% con el método. A veces la
caracterización de los productos de degradación es necesaria. Cuando se
requiere identificar una reacción desde el principio, no se requiere únicamente
especificidad, sino que también el método sea sensible para identificar
cualquier variación con respecto a la concentración inicial.
7. Explique la información necesaria para especificar un metodo de analisis y
como se determina su validez

Elementos a considerar: Qué se mide, exactitud deseada, elección del método,


adaptación o desarrollo. Principio del método, lista de materiales, reactivos y
equipos necesarios, parámetros instrumentales, procedimiento paso a paso,
cálculos. Validez: Establecer precisión, exactitud y robustez.
El 1er paso en el desarrollo de un método analítico es el establecer que es lo
que se va a medir y que exactitud se desea tener en tales mediciones.
Enseguida se hace una búsqueda en la literatura, se escoge un método que
será adaptado o se decide desarrollar uno nuevo. Una vez que se ha decidido
un bosquejo de cuál es el método más apropiado, se hacen algunos
experimentos para examinar la repetibilidad y la robustez, describiendo, en
términos generales, el método a seguir.

La información mínima necesaria para hablar de un método analítico incluye:


Establecimiento del principio del método de análisis. Lista de los materiales o
reactivos necesarios. Lista detallada del equipo necesario. Lista de los
parámetros instrumentales. Descripción detallada, paso a paso, del
procedimiento. Cálculos a realizar
La estimación de la validez de los métodos analíticos significa el
establecimiento de su precisión, exactitud, sensibilidad y robustez. Usualmente
en un intervalo de concentración del fármaco de 80% a 120% del contenido
teórico

Un método analítico es exacto cuando nos da una respuesta promedio igual al


valor real de las muestras, esto es, que no hay un error sistemático o
desviación inherente al procedimiento de análisis. La exactitud define la
concordancia entre el valor encontrado en la muestra con el verdadero valor en
la misma. La evaluación de la exactitud de un método de análisis tiene como
propósito el averiguar la diferencia entre el promedio de los resultados del
ensayo y el verdadero promedio estadístico de la población.
La precisión de un método está referida a la desviación estándar (S), esto es,
entre más grande sea la desviación estándar, la precisión será peor. La
precisión de un método será mejor conforme la desviación estándar sea más
pequeña. La precisión es un término que define el patrón de variación de un
resultado en una muestra uniforme. Es un error al azar. La desviación estándar
y el coeficiente de variación son una medida de la precisión.
Un método es selectivo y específico si discrimina el fármaco de sus
compuestos relacionados, de los precursores de la síntesis y de los productos
de degradación. Esto es, permitiendo el análisis del fármaco en presencia de
otros componentes conocidos. Un método selectivo y específico se
denominaría indicativo de la estabilidad. Frecuentemente la especificidad se
verifica comparando los resultados de un material normal contra otro que fue
sometido a condiciones extremas de luz, pH, humedad y calor.
Otros términos que también podrían utilizarse para medir la validez de un
método de análisis son el límite de cuantificación, la reproducibilidad y la
repetibilidad.
La repetibilidad es la variabilidad de los resultados dentro de un laboratorio y
está determinada o influenciada por el analista, las condiciones ambientales y
el equipo utilizado.
La reproducibilidad sería la variación entre laboratorios.
La suma de la variabilidad producto de la reproducibilidad y la repetibilidad es
considerada una medida de la robustez del método de análisis (23).
El límite de cuantificación es la concentración más baja de analito o fármaco
que puede ser cuantificada con una precisión y exactitud adecuadas, por el
procedimiento analítico.
La validez de un método incluye también él haber demostrado que los
componentes excipientes de la formula no interfieren en el ensayo del fármaco,
ni aun siquiera después de degradarse.
El porcentaje de recobro es un término que define la cantidad de fármaco que
se recupera desde una matriz de excipientes. Es una medida de la posible
interacción del fármaco o analito con los demás componentes de la fórmula,
ocurrida durante el procesamiento de la muestra, para su análisis.
La linealidad aplica solo a métodos cuantitativos y es una demostración de una
respuesta lineal en un intervalo de evaluación. Es deseable que la respuesta
lineal pase por el origen de los ejes cartesianos, esto es, que a = 0. En la
validación de un método los parámetros de regresión, la pendiente (b) y la
constante (a) se valoran estadísticamente, calculando sus límites de confianza
al 95%.
8. Explique que es un programa de estabilidad y de que elementos consta

Elementos a considerar: Fases del desarrollo del producto en que se necesitan


estudios de estabilidad (preformulación, desarrollo de la formulación, producto
formulado, producto nuevo, producto establecido y revisión). Los elementos
generales de un programa de estabilidad son: Consideraciones generales.
Pruebas a realizar. Condiciones de almacenamiento. Fechas de ensayo.
Definición de las muestras, lotes y envases. Formas de evaluación de los datos

Programar significa la exposición de las intenciones, mas o menos detalladas,


de las distintas partes de un trabajo a realizar, dando horario y fecha a las
actividades que sirven ciertos medios o instalaciones. La programación puede
considerarse también como un proceso sistemático de establecer actos y
pasos que han de darse, asignando responsabilidades, por esos actos, de
modo que los objetivos planteados puedan cumplirse. Los objetivos generales
de los estudios de estabilidad son el establecer las especificaciones, los
métodos analíticos y los criterios para evaluar las variaciones de las
características de un producto bajo condiciones específicas y a intervalos de
tiempo determinados. La diversidad de productos y de la complejidad de los
parámetros de estabilidad hace difícil el establecimiento de programas de
estabilidad rígidos o de validez universal. Sin embargo, existen ciertos
conceptos que tienen aceptación general. El estudio de la estabilidad de un
producto significa básicamente la observación de un proceso evolutivo. El
proceso inicia con el desarrollo mismo del producto y continua hasta la
verificación o control de la estabilidad de un producto que ya se encuentra en el
mercado.

Las fases del desarrollo de un producto en las que participan estudios de


estabilidad: Preformulación. Desarrollo de la formulación. Producto formulado
o propuesto. Producto nuevo. Producto establecido . Revisión o ajuste de un
producto
Los programas que se pueden establecer, para estudiar la estabilidad en cada
una de estas fases, se diseñan de acuerdo a ciertos objetivos particulares a
cada una de ellas. Aunque, en términos generales, este diseño pueda
establecerse con un esquema general para todas ellas.

Elementos generales de un programa de estabilidad: Consideraciones


generales. Pruebas a realizar. Condiciones de almacenamiento. Fechas de
ensayo. Definición de las muestras, lotes y envases. Formas de evaluación de
los datos

Aunque los elementos de un programa de estabilidad sean generales, los


objetivos de cada estudio son particulares, siempre atendiendo a principios y
juicios científicos. Las actividades por desarrollar en cada estudio en particular
también dependen de la información que se encuentre disponible, ya sea
internamente, esto es, información dentro de una cierta compañía o
externamente, en la literatura farmacéutica.
9. Explique los programas de estabilidad en la preformulación, sus métodos y
alcances

Elementos a considerar: Propósito (examinar efectos de: sensibilidad del


fármaco contra calor, temperatura, luz, humedad, pH y oxidación.), estudios a
corto plazo y condiciones de almacenamiento extremas. Preparación de la
muestra por suspensión, trituración de excipiente con fármaco. Diseños
estadísticos factoriales parciales o completo. Estudios a largo plazo.

Los estudios de estabilidad en la fase de preformulación tienen el propósito de


establecer, de una manera gruesa, las sensibilidades de un fármaco contra
condiciones o parámetros de almacenamiento, con el fin de establecer la
necesidad de ciertas condiciones de almacenamiento específicas para un
fármaco. Se determinan, de manera general, los efectos del calor o
temperatura, de la luz, de la humedad, entre otros. Los estudios de interacción
o compatibilidad entre el fármaco y ciertos excipientes o ciertos componentes
de envases también podrían incluirse en los estudios de estabilidad de la
preformulación.

Los estudios de estabilidad en la preformulación son estudios a corto plazo y


en condiciones de almacenamiento extremas, que tratan de mostrar sus
efectos de una manera burda sobre los fármacos.

Los programas de estabilidad como se ha dicho, requieren de condiciones


determinadas, las cuales pueden ser principalmente variaciones de
temperatura y de humedad, dejándose esta última, por lo regular, para analizar
la efectividad del empaque en proteger el producto del medio ambiente. Otras
variables como el efecto de la luz, la fuerza iónica, el pH y otros, es más fácil y
deben hacerse en la etapa de preformulación sobre el fármaco puro.
Los criterios para medir la estabilidad en esta fase serían la apariencia el
contenido de principio activo y el análisis de los productos de degradación. El
periodo de tiempo de las pruebas podría extenderse hasta 3 meses. Los
intervalos de análisis se determinarían de acuerdo al comportamiento del
producto. Como resultado de estos estudios se espera obtener un perfil de
estabilidad del fármaco que, en su caso, nos permita definir las condiciones de
su manipulación y almacenamiento así como las precauciones a tomar para su
diseño y fabricación en determinadas formas farmacéuticas. Los resultados nos
permitirían también fijar fechas o periodos de reanálisis.

Un programa en preformulación que examine los diferentes factores que


influyen la estabilidad incluiría:

1. Efecto de la temperatura: Almacenaje a 40º C, 50º C y 60º C, evaluando su


efecto sobre la apariencia, el contenido de principio activo y los productos de
degradación a las 0, 4, 8 y 12 semanas. Cuando no hay un empaque definido
se recomiendan frascos de vidrio con tapa de rosca.

2. Efecto de la temperatura y humedad: El fármaco se almacena se almacena


en recipientes abiertos hasta alcanzar el equilibrio con las condiciones de
almacenamiento de 21º C/45% HR, 25º C/60% HR, 25º C/75% HR, 30º C/70%
HR, 40º C/75% HR. La muestra con mayor contenido de humedad se cierra y
se somete a estabilidad como se describe en 1.

3. Efecto de la temperatura, humedad y concentración del fármaco: Se


preparan soluciones o suspensiones del fármaco al 1% y al 5%, se almacenan
en frascos de vidrio con tapa de rosca y se somete a estabilidad como se
describe en 1.

4. Efecto del pH: Se preparan soluciones acuosas al 1% en soluciones


amortiguadoras McIlvaine (ácido cítrico 0.1M, fosfato disódico 0.2M) con pH de
3, 4, 5, 6 y 7, se almacenan a 60º C y se analizan a las 0, 4, 8 y 12 semanas,
en su apariencia, contenido y productos de degradación.

5. Efecto del pH y concentración de la solución amortiguadora: Se prepara una


solución al 1%, al pH más conveniente de los analizados en el párrafo anterior
pero en amortiguador con el doble de concentración (sí es ácido cítrico 0.2M y
sí es fosfato disódico 0.4M). Se almacena en matraz volumétrico.

6. Efecto de oxidación: Se prepara una solución acuosa al 1% en agua


oxigenada al 0.3%, en un matraz volumétrico. Se evalúa su apariencia, su
contenido y sus productos de degradación a las 0, 4, 8 y 12 semanas, después
de almacenarse a 40º C y 50º C.

7. Efecto de la luz: Una solución acuosa (u orgánica) al 1%, se almacena en


vidrio incoloro y se somete al efecto de una lámpara de xenón. Se evalúa a las
8, 16 y 24 horas, en su apariencia, contenido y productos de degradación.
Para la preparación de la muestra se podría suspender la mezcla, del fármaco
con el excipiente, en un solvente favorable a la disolución del principio activo,
por ejemplo isopropanol, cloroformo, acetona, cloruro de metileno o agua.
También se podría preparar la mezcla triturando el excipiente con el fármaco,
aunque si la trituración es muy violenta, se corre el riesgo de alterar la
cristalinidad, volviendo más reactivos los materiales. La preparación de tabletas
de las mezclas también se ha utilizado, para tener un contacto más íntimo de
los componentes. Los diseños estadísticos podrían utilizarse para reducir el
número de análisis. Se podrían usar diseños factoriales parciales o completos,
utilizando una regresión para identificar las proporciones convenientes de los
excipientes. Las condiciones de almacenamiento varían ampliamente en
temperatura y humedad, pudiendo darse el almacenamiento en muestras en
envases cerrados o abiertos y en condiciones similares a los mencionados en
la primera parte de este subtítulo. Los métodos de análisis son muy variados y
podrían incluir cualquiera de los mencionados en el capítulo anterior.

Las PRUEBAS A LARGO PLAZO con el principio activo quizá podrían


considerarse también en la fase de preformulación, ya que es una investigación
de estabilidad únicamente del principio activo. Sin embargo los objetivos de las
pruebas de estabilidad a largo plazo serían la confirmación de un estudio
cinético acelerado, para determinar una fecha de reanálisis. Para cubrir
cualquier zona climática en el mundo se hace el estudio para las peores
condiciones, esto es, para la zona climática IV. Estas pruebas se realizan con
3 diferentes lotes del fármaco fabricados por lo menos a escala piloto y usando
los mismos métodos de síntesis que serán usados en la manufactura regular.
Los recipientes usados serán los de uso comercial para el producto. La
evaluación se hará para cada lote individual, comparando los cambios
observados contra los resultados del analisis inicial, para determinar cuanto
han cambiado, tanto dentro de una condición de lamacenamiento aso como
comparando los cambios en función de las diferentes condiciones de
almacenamiento. Los resultados de los diferentes lotes se comparan uno
contra los otros, para observar diferencias de lote a lote. Las fechas de
reanálisis y las condiciones de almacenamiento resultantes deberán indicar las
condiciones de almacenamiento particulares del fármaco, señalando intervalos
específicos de temperatura y humedad. El informe final debe incluir los datos
de identificación correspondientes a cada lote.

10. Explique los programas de estabilidad en la formulación, sus métodos y


alcances.

Elementos a considerar: Obtención y evaluación del envejecimiento de


muestras, determinación de seguridad y eficacia, reactividad del fármaco con
excipientes, búsqueda de sistema de envase, estudios acelerados para
estabilidad de diferentes fórmulas, perfil de liberación del fármaco, propiedades
físicas de a forma farmacéutica. Pruebas de estabilidad organoléptica y
fisicoquímicas.

La fase de formulación o establecimiento de una fórmula (establecimiento de


los excipientes y sus concentraciones) y de los procedimientos de fabricación
incluye también, en lo que se refiere a estudios de estabilidad, la obtención y
evaluación del envejecimiento de las muestras o productos necesarios para
estudios preliminares clínicos, para la determinación de la seguridad y eficacia
de un producto.

Los datos obtenidos acerca de la reactividad propia de un determinado


fármaco, en la fase de preformulación, se suman aquí al efecto de la
combinación del fármaco con varios excipientes y variables de procesamiento.
Se busca, además, un sistema de envase y tapa que minimicen las
reactividades de los fármacos y la determinación de los posibles factores que
limiten la estabilidad del producto formulado. El estudio de estabilidad en esta
fase es a corto plazo. Estudios acelerados que buscan cambios gruesos de la
estabilidad que permitan comparar diferentes fórmulas. Las variables a medir
son la potencia del fármaco, productos de degradación, perfil de liberación del
fármaco, propiedades físicas y otras características propias de cada forma
farmacéutica.

Las condiciones de almacenamiento incluyen condiciones exageradas de


temperatura, luz y humedad, entre otros. Los periodos de evaluación serán
función de la velocidad de degradación del fármaco, con muestras
representativas de un lote completo. Los resultados se valoran de una manera
flexible, haciendo una comparación, entre las diferentes fórmulas, de las
velocidades observadas en los cambios de las diferentes variables. La
evaluación de los resultados se hace separando la estabilidad organoléptica y
fisicoquímica, donde no se aplican las leyes cinéticas, de aquellas en las cuales
si se aplican, que son las de la estabilidad química, principalmente del fármaco
y de los conservadores.

Las pruebas de estabilidad organolépticas y fisicoquímicas, para productos


sólidos, se hacen almacenando los productos en recipientes abiertos, hasta
que se alcance un equilibrio entre el medio ambiente y las formas
farmacéuticas.

Un programa más completo, para formas de dosificación sólidas sería:

 Almacenamiento durante 3 meses


 Temperatura de 21º C/45% de H. R., 25º C/60%, 25º C/75%, 30º C/70% y
40º C/75%, para estabilidad organoléptica y fisicoquímica (apariencia,
elasticidad [para cápsulas], peso promedio, peso promedio de llenado [para
cápsulas], dureza [para tabletas], tiempo de desintegración y tiempo de
disolución. Además de temperaturas de almacenamiento de 40º C, 50º C,
60º C y 70º C, para muestras sin tratamiento previo y para las muestras de
25º C/75% H. R., después de equilibrarse, para estudios de estabilidad
química y apariencia, tiempo de desintegración y peso promedio.
 Exposición a la luz de una lámpara de xenón, en recipientes abiertos, por 24
horas, examinando la apariencia, los productos de descomposición y el
contenido en el fármaco.

La estabilidad química de los semisólidos consideraría para su determinación:

 Temperaturas de 30º C, 40º C, 50º C y 60º C


 Tiempo de hasta 12 semanas (4 análisis). Para evitar tomar muestras
separadas que alteren el contenido, se pesan las cantidades por analizar
desde antes de almacenarlas, colocándose en matraces volumétricos.
 Parámetros a evaluar: apariencia, olor, pH, contenido en activos,
contenido en conservadores y productos de descomposición de ambos.

Para soluciones, por ejemplo las inyectables, se examinarían factores como la


apariencia, la claridad y el pH, almacenando a –10º C por un lapso de hasta 4
semanas. Esto con el fin de comprobar la estabilidad organoléptica y
fisicoquímica. Para la estabilidad química, las condiciones y parámetros del
estudio serían:

 Temperatura: 40º C, 50º C, 60º C y 70º C


 Tiempo: hasta 12 semanas (4 análisis)
 Empaque: empaque original (ampolleta, vial) o frasco de tapón
esmerilado
 Parámetros: Apariencia, claridad, pH, contenido de activo y de productos
de degradación

La mayoría de las pruebas aceleradas o en condiciones exageradas se llevan a


cabo regularmente en los empaques estándar o normales, con el fin de conocer
la protección que los posibles empaques de mercadeo puedan proporcionar a
los productos en estudio.

11. Explique los programas de estabilidad para un producto propuesto, sus


metodos y alcances

Elementos a considerar: Estabilidad a largo plazo con fines de registro.


Pruebas de estabilidad aceleradas y estudios cinéticos. Pruebas exigidas por
autoridades sanitarias, diseño del programa, selección de lotesprocedimientos
y criterios aplicables, frecuencia de ensayo, evaluación, reportes anuales.

Este programa tiene el propósito de determinar la estabilidad a largo plazo en


un producto, con fines de registro.Estas pruebas las podemos dividir en dos
partes. En la primera parte se consideran pruebas de estabilidad aceleradas,
esto es, en condiciones extremas de almacenamiento, con el fin determinar en
un lapso de tiempo corto, la estabilidad del producto, a partir de estudios
cinéticos y extrapolación a largo plazo. Esta información sólo sirve de apoyo
para el registro y cumple la función de saber por anticipado el posible resultado
en las pruebas a largo plazo, determinado una fecha de caducidad provisional.
El programa de estabilidad acelerada consideraría:

 Condiciones de almacenamiento: Temperaturas elevadas (40-80º C),


temperaturas de ciclamiento (4º C – 40º C, ver página 165),
temperaturas extremas (-10º C), mas las temperaturas seleccionadas
para las pruebas a largo plazo.
 Parámetros: Contenido en fármacos y conservadores, productos de
degradación. Además de las pruebas organolépticas y de las
fisicoquímicas que se consideren relevantes para la forma farmacéutica
particular.
 Tiempo de almacenamiento: hasta 3 meses, evaluando cuando menos 4
veces en ese intervalo, aparte del análisis inicial.

La segunda parte de estas pruebas es a largo plazo, pruebas exigidas por


las autoridades sanitarias para el registro de los productos. La más reciente
información oficial acerca de programas de estabilidad. Los datos más
generales de esta guía, para formas farmacéuticas, se describen a
continuación, como un ejemplo de hacia donde se podría dirigir la
normatividad en la estabilidad de medicamentos.

Estabilidad de formas farmacéuticas

Diseño general del programa: El diseño general del protocolo para una
forma farmacéutica deberá basarse en el conocimiento adquirido en las
etapas anteriores y servirá para justificar el programa de estabilidad
establecido

Selección de lotes: Tres lotes de la misma formulación, en el mismo sistema


de envase y tapa, fabricados y controlados con métodos usados para su
producción. Fabricados, en lo posible, con diferentes lotes de materia prima.
Dos de escala piloto y un tercero, el cual podría ser más pequeño, por
ejemplo 25 000 a 50 000 tabletas o cápsulas, los cuales deberán contar con
información de estabilidad de al menos 12 meses al momento de solicitar el
registro.

Procedimientos y criterios aplicables a las pruebas: Los parámetros de


prueba deben cubrir todos los rasgos del producto que pudieran cambiar o
influir su calidad, seguridad y eficacia. Los métodos analíticos deberán estar
validados y ser indicativos de la estabilidad. Las repeticionesnecesarias del
ensayo estarán determinadas por los estudios de validación. Los
parámetros a evaluar incluyen la estabilidad química y la biológica, además
de la presencia de los conservadores, las propiedades físicas y
organolépticas; y las microbiológicas, cuando sean necesarias.

Especificaciones: Las derivadas de los estudios de estabilidad anteriores.


Deben incluir límites superiores para la presencia de productos de
degradación. La justificación para límites como el del tamaño de las
partículas y la disolución, tendrá como referencia los resultados observados
en los lotes usados para las pruebas de biodisponibilidad y estudios
clínicos. Las diferencias entre las especificaciones de control y las de
estabilidad, para los conservadores, deberán justificarse con estudios de
eficacia de los conservadores.

Condiciones de almacenamiento: La extensión y condiciones de


almacenamiento deberán cubrir suficientemente el almacenamiento,
transporte y uso del producto (tabla VII. 2). Las condiciones a largo plazo
deberán cubrir el término completo de la fecha de caducidad.

Frecuencia de ensayo: La frecuencia del ensayo del producto deberá ser


suficiente para definir las características de estabilidad de la forma
farmacéutica o sistema de liberación de fármacos. Normalmente se
evaluarán los productos cada tres meses, durante elprimer año, cada 6
meses dentro del segundo año y después anualmente. El mínimo para los
estudios acelerados será de 4 determinaciones (0, 2, 4 y 6 meses).

Materiales de empaque: Las pruebas deberán llevarse a cabo en el


empaque en el que se venderá el producto. Pruebas del producto sin
empaque podrían utilizarse con fines comparativos de la protección dada
por el empaque.

Evaluación: Se debe usar un procedimiento sistemático en la presentación


de la evaluación de la información obtenida en los estudios de estabilidad.
El grado de variabilidad de los 3 lotes individuales probados afecta la
confiabilidad que se puede tener en un lote futuro de fabricación industrial,
el cual debe estar dentro de los límites de las especificaciones, hasta la
fecha de caducidad.

Declaraciones y rotulado: El intervalo de temperaturas de almacenamiento


se fundamentará en la evaluación de la estabilidad. Cuando se requiera, se
pueden establecer requisitos particulares, en especial para productos que
no soportan la congelación a –10º C. Términos como el de almacenar a
temperatura ambiente son inaceptables. Las declaraciones y rótulos deben
ser acordes a las características de estabilidad demostradas por el
producto. Se recomiendan declaraciones y rótulos uniformes para las
diferentes solicitudes de registro que se dirijan a las autoridades sanitarias.
El reporte de los datos de estabilidad: El reporte de los datos de estabilidad
para solicitud de registro debe incluir datos correspondientes a los lapsos de
tiempo señalados en párrafos anteriores, además de reportes anuales de
actualización, de acuerdo a un protocolo de estabilidad previamente
autorizado, por el tiempo que se pretenda la fecha de caducidad.

Los reportes anuales pueden incluir datos de estabilidad acelerada y a largo


plazo, para satisfacer los estudios de estabilidad establecidos en la solicitud
de registro original o en otras solicitudes enviadas como suplementos
posteriores. Los datos deberán ser presentados en un formato organizado
de manera comprensiva y acumulada.

12. Explique los programas para pruebas de estabilidad posteriores al registro,


sus métodos y sus alcances

Elementos a considerar: el producto ya está a la venta, elección de método de


muestreo para estabilidad, estudios de establidad exhaustiva (Por cambios en:
lugar de fabricación, lugar de empaque, laboratorio de análisis, formulación,
proceso de manufactura, tamaño de lotereproceso, cambio de envase).

Este tipo de pruebas comprende las investigaciones realizadas después de que


el producto ha sido aprobado para su venta.

Sí el producto no ha sido alterado con cambios mayores en su fórmula y


procedimiento de manufactura, se distinguen dos tipos de estabilidad, una de
ellas es la continuación de los estudios de estabilidad señalados en los
protocolos anteriores, hasta la terminación del periodo de la fecha de
caducidad (por ejemplo 5 años) y los de continuación, también con los mismos
protocolos de estabilidad antes señalados, de la estabilidad de los 3 primeros
lotes de fabricación, en el caso en que el registro no se haya solicitado con
ellos sino con lotes de escala piloto. La segunda opción de estudios de
estabilidad, cuando no se han llevado a cabo cambios mayores ni en fórmula ni
procedimientos, comprende los estudios realizados con el fin de dar
seguimiento a la estabilidad de los productos que se producen regularmente
así como para la confirmación de la información de estabilidad obtenida
durante la fase de desarrollo. La selección de las muestras, los criterios de
ensayo, las especificaciones, las condiciones de almacenamiento y lastécnicas
analíticas utilizadas son las mismas que en los estudios a largo plazo antes
descritos, la única diferencia es que estos nuevos lotes se examinan
únicamente una vez al año, durante 5 años. El número de lotes a estudiar es
uno por año. Si existen varias diferentes concentraciones en el mercado (con
los mismos excipientes y procedimiento de manufactura), se examina solo el
producto de menor concentración. Si se vende en diferentes materiales de
empaque, se examinará solo él más sensible a la degradación. Cuando han
ocurrido cambios posteriores al registro, son diversos los estudios de
estabilidad que se deben llevar a cabo. Entre mayor sea el cambio realizado,
mayores serán los estudios de estabilidad que le deban acompañar, para
apoyar dichos cambios.

Algunos de los cambios, entre varios otros, que requieren ciertos estudios de
estabilidad serían los que a continuación se mencionarán, de una manera no
exhaustiva.

1. Cambio de lugar de fabricación de una forma farmacéutica: Cuando se


cambia el lugar de fabricación dentro de las mismas instalaciones
usando equipo y procesos de manufactura similares, generalmente no
se requiere enviar datos de estabilidad antes de implementar el cambio.
Cuando se cambia a nuevas instalaciones usando equipos y procesos
de manufactura similares, se deben enviar datos de estabilidad de la
forma farmacéutica en una solicitud complementaria.
2. Cambio en el lugar de empaque de formas sólidas orales: Un cambio en
el lugar de empaque de formas farmacéuticas sólidas orales, usando los
mismos envases y tapas aprobados, requiere de enviar un suplemento
de los cambios efectuados. No son necesarios otros estudios extras de
estabilidad. Las nuevas instalaciones de empaque deben contar con un
perfil de las buenas prácticas de manufactura vigente y satisfactorio,
para el tipo de operación de empaque en consideración, antes de enviar
el suplemento mencionado.
3. Cambio en el laboratorio de análisis: Un cambio en el laboratorio de los
ensayos analíticos, bajo ciertas circunstancias, debe someterse a
consideración como un suplemento de cambios efectuados. No se
requieren datos de estabilidad adicionales.
4. Cambio en la formulación de una forma farmacéutica: Los cambios en la
formulación de un producto farmacéutico requieren de una
documentación exhaustiva, generalmente enviada para su consideración
como un suplemento, antes de su aprobación. Una excepción sería la
eliminación de un colorante, la cual se puede enviar en los reportes
anuales, sin datos de estabilidad que le apoyen.
5. Cambio en el proceso y/o equipo de manufactura: Un cambio limitado en
el proceso de manufactura de un producto, tal como podría ser un
cambio en el tipo del equipo utilizado, se puede apoyar en el envío de
datos suficientes, para demostrar que tal cambio no altera o compromete
la estabilidad.
6. Cambio en el tamaño del lote de un producto farmacéutico: Aquí hay que
considerar que un cambio del tamaño de lote, más allá de lo establecido
en la solicitud de registro, puede incluir un cambio en el equipo o en su
modo de operación o de otros parámetros de la manufactura descritos
en la solicitud de registro. Si no se planea realizar un cambio de equipo,
entonces la circunstancia sería que con cambios más grandes en el
tamaño del lote, los riesgos de afectar la estabilidad serían también
mayores.
7. Reproceso de un producto farmacéutico: Los datos de estabilidad que se
envíen para apoyar el reproceso de un lote específico de un producto
farmacéutico debe tomar en cuenta la naturaleza del procedimiento de
reproceso así como cualquier impacto específico que éste pudiera tener
sobre el perfil de estabilidad que actualmente posea el fármaco. El
periodo de la fecha de expiración o caducidad para un producto
reprocesado no deberá exceder a aquel del lote original, debiendo
calcularse desde la fecha de manufactura del lote original o más viejo.El
que sea aceptado o no el reproceso de un lote específico de un producto
depende de la naturaleza del procedimiento de reproceso.
8. Cambio en el envase o tapa de un producto farmacéutico: Podrían ser
necesarios diferentes paquetes de estabilidad para apoyar un cambio en
el envase y/o tapa de un producto farmacéutico (tabla VII. 11). El primer
factor para determinar el tipo de paquete de estabilidad que sería
necesario llevar a cabo, es el preguntarse si el cambio planeado
afectaría las propiedades protectoras del empaque primario o no. Las
propiedades protectoras del sistema envase – tapa incluyen, entre otros,
la permeabilidad a la humedad, al oxígeno y la transmisión de luz. Los
cambios que afecten estas propiedades deben apoyarse con una gran
cantidad de información al respecto. El segundo factor serían las
características de la forma de dosificación. Una forma de dosificación
sólida generalmente sería menos afectada por el cambio en envase, que
una forma de dosificación líquida.

13. Desde el punto de vista farmacéutico que parámetros se deben considerar


para la selección de un empaque.

Elementos a considerar: material no tóxico, fabricación reproducible, toxicidad


del recipiente, capacidad de protección de luz, calor, etc., facilidad de manejo al
abrir, protección en esterilización, resistencia contra corrosivos, compatibilidad
con excipientes y el fármaco.

Un empaque puede ser descrito como un medio económico de dar al producto,


protección, presentación, identificación y conveniencia, hasta el tiempo que sea
necesario para su consumo total. El empaque se ha utilizado tradicionalmente
como medio que permite separa física y temporalmente los productos desde su
fecha hasta su consumo. Además los empaques permiten la optimización de la
distribución geográfica de los medicamentos.

El empaque como tal tiene la tarea de proteger su contenido, de acuerdo a las


prescripciones farmacopeicas, de efectos físicos del medio ambiente como la
luz, además también debe de proteger al producto de la contaminación con
microorganismos, polvo, y eventualmente de la humedad. Los recipientes que
forman parten del empaque pueden ser fabricados de manera tal que
posibiliten la dosificación (frascos goteros, aerosoles, etc.) o un tipo de
aplicación determinado (tubos, cartucho de inyección directa, etc.)El recipiente
trae también leyendas para su identificación, las cuales son a su vez de
información y publicidad.

Desde el punto de vista farmacéutico se debe tomar en cuenta para la


selección del empaque:

1.- Que los materiales no sean tóxicos

2.- Que la fabricación de los recipientes que compremos, sea reproducible

3.- El examen de los extractos de los recipientes y su toxicidad

4.- La estabilidad de los materiales de empaque frente a la temperatura,


humedad y luz

5.- La capacidad del recipiente para proteger el producto farmacéutico, bajo


condiciones exageradas de almacenamiento y por tiempos prolongados.

6.- Facilidad para abrirlos y disponibilidad para sacar el medicamento

7.- Protección durante la esterilización

8.- Resistencia de los recipientes contra agua, álcalis, ácidos, solventes


orgánicos, en general y en particular contra ácidos grasos y alcoholes.

9.- La compatibilidad del recipiente con el fármaco

La cantidad y tipo de información necesaria para seleccionar los empaques


podría varía en función de la forma de dosificación, de la vía de administración
y del tiempo que deberá permanecer el medicamento en el recipiente.

14. Desde el punto de vista comercial que funciones se considera que debe
cumplir el empaque

Elementos a considerar: Protección del producto, economía del empaque,


conveniencia (fácil manipulación), función promotora.

Desde el punto de vista comercial, hasta hace no mucho tiempo se consideró a


los empaques como un elemento de poca importancia en los productos
farmacéuticos. La preocupación tradicional respecto al empaque fue: la
protección del producto, requiriéndose que el empaque o envoltura proteja al
producto durante el largo recorrido que va desde el laboratorio, pasa por los
distribuidores y llega al consumidor.

Una segunda preocupación es la economía del empaque, el fabricante desea


mantener bajos los costos del empaque, debido a que en muchos sectores se
considera que el costo del empaque es un costo directo, sin ninguna
consecuencia apreciable sobre producto mimo.
Un tercer objetivo o preocupación que se acerca más a que se tome en cuenta
al consumidor es la conveniencia. Esto se refiere a la oferta de opciones de
tamaño y empaques que sean fáciles de manipular, lo anterior se refiere a los
productos farmacéuticos populares. En el caso de los productos éticos, se
recomienda empacar las dosis suficientes para un tratamiento completo, sin
embargo este tratamiento pueda variar de una enfermedad a otra.

En estas Últimas décadas se ha considerado un cuarto objetivo del empaque,


su función promotora. Son diversos los factores que explican el creciente
reconocimiento del empaque como un instrumento independiente y poderoso
para la proyección de la imagen de una empresa.

Para la selección del empaque se requiere la participación de representantes


de los departamentos de mercadotecnia y de producción, con el asesoramiento
de técnicos especializados.

15.- Explique interacciones entre el empaque y su contenido que daña la


estabilidad.

Elementos a considerar: Interacciones químicas (reacciones de reducción-


oxidación, migración (álcalis del vidrio, de componentes plásticos y
elastómeros, trozos de metal). Interacciones fisicoquímicas (absorción de
sustancias sobre la superficie del empaque, interacciones microbiológicas en
multidosis).

La estabilidad de un medicamento puede ser dependiente de manera muy


apreciable, del empaque seleccionado. Para las pruebas de compatibilidad de
los empaques, tienen una importancia especial las interacciones entre el
medicamento y los empaque o parte de ellos, que se estén probando, partes
las cuales entran en contacto con el medicamento.

Entre las incompatibilidades o influencias que afectan a la estabilidad, debido a


las reacciones con el empaque, podemos hace una división en interacciones
fisicoquímicas y químicas

INTERACCIONES QUÍMICAS. Las interacciones se presentan en especial


debido a la migración o sea transporte del contenido del material del recipiente
hacia el material empacado, esta migración provocara en función del material
empacado (pH, lipofilidad), transformaciones que se pueden clasificar de la sig
manera:

• Reducción-oxidación; Coloraciones o precipitación de soln a través de


reacciones químicas con los fármacos o con los excipientes. Cambios en el pH.

• La migración se presenta predominantemente en formas farmacéuticas


fluidas y semisólidas, en especial en inyectables y oftálmicas con sus
respectivos empaques. Los siguientes materiales migran principalmente:
o Migracion de álcalis del vidrio. A través del desprendimiento de álcalis se
puede provocar las sig reacciones: pp de alcaloides básicos cuando se
encuentren disueltos como sales; descomposición oxidativa e inactivaciones.
Para evitarlo su puede usar vidrio d borosilicatos.

o Migración de componentes plásticos y elastómeros: Estos materiales


contienen una gran variedad de substancias auxiliares como catalizadores ,
materiales, inhibidores, modificadores, estabilizadores, materiales de relleno y
colorantes, que son necesarias ara los correspondientes proceso de
fabricación. Desde el hule pueden migrar sustancias pirogénicas; asi como de
elastomeros, pueden migrar Zn y Ca, los cuales se encuentran ahí como
estabilizadores provocando la pp de soln. Que contengan amortiguadores.

o Migración de trozos de metales de los recipientes: Las partes metálicas


de Al. Fe y otros materiales que se usan para la fab de recipientes pueden
desprender tozos de metales sobre las formas farmacéuticas. Los trozos de
metal pueden catalizar los procesos de degradación de fármacos.

INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS: Se presentan por la absorción de


sustancias sobre la superficie del empaque, obviamente cuando un material es
saturado con la sustancia que este siendo absorbida, se cierra la migración.
Los procesos de absorción pueden generar perdidas de materiales volátiles
como los aceites de materiales aromáticos, de componentes de perfumes etc.
así como conservadores.

En lo que se refiere a interacciones microbiológicas, estas no existen, salvo en


situaciones en que recipientes multidosis permitan la contaminación después
de ser abiertas. Por esta razón se recomienda comprobar que los recipientes
de productos oftálmicos no permitan la contaminación del contenido, después
de cerrados, cuando se a tomado una dosis.

16. Explique que es el escalamiento o adaptación industrial:

Elementos a considerar: integridad física y química, económicamente


realizables, evaluación de fórmula y equipo, materias primas, velocidades de
proceso, requerimientos de personal, biodisponibilidad constante. Métodos:
Aseguramiento de la calidad por ensayo del producto terminado, diseño de
experimentos completos, método mixto. Factores que intervienen en la
adaptación industrial: físicos de los fármacos y excipientes, físicos de productos
intermedios y volúmenes de fabricación.

El objetivo del escalamieno es el asegrar que el proceso se escala de manera


que se obtiene un producto que satisface las especificaciones y los QCAs. El
escalamiento comprende los cambios en el equipo de proceso y su operación
que permitirán cumplir con las especificaciones y os QCAs. Por ejemplo:
Aunmento del tamaño del lote 10 veces más, con un equipo idéntico. Cuando
se emprenda el escalamiento, se recomienda realizar un lote de fabricación
experimental para comprovar que el proceso continúa siendo aceptable y que
el producto es fabricable después de aumentar la escala. El producto debe
satisfacer todos los criterios de aceptación de los controles en proceso y de las
especificaciones del producto.

Los procedimientos de fabricación deberán garantizar la integridad tanto física


como química, siendo al mismo tiempo económicamente realizables y además
capaces de satisfacer los requerimientos del mercado farmacéutico actual. En
la etapa final del desarrollo farmacéutico, llámese adaptación industrial y fase
piloto es donde se desarrolla un método realista y preciso de manufactura, que
atenderá los problemas de transición entre los procedimientos del laboratorio y
las operaciones rutinarias de producción.

Le expresión de adaptación industrial engloba todos los problemas que se


generan al llevar a cabo las pruebas de laboratorio hasta la producción
industrial, incluyendo la evaluación tanto de la formula como del equipo,
materias primas, velocidades de proceso, distribución física de los equipos y
los requerimientos del personal. Las característica más importante y que debe
permanecer constante es la biodisponibilidad y como consecuencia de esta
etapa la actividad terapéutica.

Método 1: Aseguramiento de la calidad por ensayo del producto terminado:

Desarrollo empírico, con investigación de un factor a la vez. Resulta un método


de manufactura estricto, se debe asegurar cualquier mínima variabilidad y los
parámetros críticos de la calidad. Los parámetros críticos del proceso se
determinan usando la experiencia previa.

Método 2. Diseño de experimentos completos

A demás de la evaluación sistemática, incluye la comprensión y refinamiento de


los procesos de formulación y manufactura, incluyendo: La identificación de
atributos de los materiales y los parámetros del proceso que tienen efecto
sobre los atributos críticos de calidad del producto, la determinación de las
reglas funcionales que hay entre los atributos de los materiales y los
parámetros del proceso, el uso de un mejor conocimiento del proceso en
combinación con la administración de riesgos de la calidad para establecer una
estrategia de control apropiada. Para el diseño experimental se realiza un
diagrama de causa y efecto, jerarquización de los parámetro del proceso en
orden de importancia, se determina el impacto de los parámetros sobre el
producto, se valoran los por investigar experimentalmente y se realiza el
espacio del diseño.

Método 2. Método mixto (método 1+método 2)


Se hace dividiendo el proceso de manufactura en partes bien definidad. La
primera parte de los métodos unificados puede hacerse de acuerdo al método
1. Los parámetros como el tiempo de mezclado y velocidad del mezclador se
pueden determinar haciendo pruebas intensivas de uniformidad de contenido y
del análisis de los ensayos del producto a granel. Esto permite obtener
límites.Posteriormente se utiliza el método de diseño de experimentos.

Algunos factores que intervienen en la adaptación industrial son:

Parametros físicos de los fármacos y excipientes: en cuanto a los


fármacos se muestran entre lote y lote para correlacionarlas con las
características finales y los excipientes se debe tomar en cuenta su fácil
obtención en el mercado,calidad definida y su concentración esta a la par de
que no influya en las variaciones normales de proceso.

Parámetros físicos de los productos intermedios: Su reproducibilidad


será dependiente de la calidad de las materias primas y de los pasos
anteriores.

Volúmenes de fabricación: Si este se ve aumentado modifica (fueraza


de corte durante el mezclado, tiempos de sacado en la granulación humeda,
intercambio de calor durante el enfriamiento de una solución.) Otro problema
que se presenta es cuando se trabaja durante un tiempo largo (taponamiento
de tamices, adhesiones sobre punzones).

17. Explique la influencia de las características los excipientes, productos


intermedios, máquinas y volúmenes de fabricación sobre el escalamiento:

Elementos a considerar: Excipientes (fáciles de conseguir, baratos y calidad


definida), Productos intermedios (reproducibilidad, protocolos), máquinas
(desgaste y tipos de desgaste de las máquinas sobre la calidad del producto),
volúmenes de fabricación (modificación sistemática de parámetros en equipos),

Las características físicas de los fármacos se pueden continuamente entre lote


y lote para tratar de correlacionarlas con las características finales del producto
y así observar cuales de ellas muestran un efecto directo sobre la calidad del
mismo

Excipientes que se usen en la fase de laboratorios, deberán ser fáciles de


conseguir en el marcado y de una calidad definida. Se buscará que presenten
características físicas que en promedio sean adecuadas, que su calidad
permanezca constante y que sea garantizada por el fabricante, aunque se
requieran grandes cantidades. Las concentraciones en la formula se deberán
escoger en cantidades grandes, las concentraciones en la formula se deberán
escoger de tal manera que las variaciones normales del proceso no influyan
apreciablemente la calidad del producto.
Las características de los productos intermedios también deberán ser bien
definidas, asi como sus propiedades físicas, la reproducibilidad de los
productos intermedios será dependiente de la calidad de las materias primas
de los pasos hasta ese momento efectuados. Una elaboración cuidadosa de
protocolos durante las diferentes fases de la adaptación industrial, facilitan la
definición de las normas o estándares para los productos intermedios.

Las características especificas de las construcción de diferentes maquinas


(mezcladores, granuladores, Tableteadoras, etc) pueden tener una gran
influencia sobre la calidad de nuestros productos tanto intermedio como final.
Aparte de eso el desgaste tanto de las maquinas como de las herramientas
provocara una reducción de la calidad de los productos.

Por las razones anteriores debemos diferencias entre las desviaciones


tolerables de los parámetros del proceso, debidas a las características
especificas y normales de la maquina; Las desviaciones no tolerables de los
parámetros del proceso, debidas a defectos o desgastes de las maquinas y o
herramientas. Las primeras son inevitables, recomendándose una selección de
excipientes así como de procedimientos que no permitan a pesar de las
inevitables tolerancias, alcanzar un buen producto en la fabricación, las
segundas o se las debidas al desgaste o defecto de las maquinas se pueden
reconocer a través de un control en procesos estadístico y una vez
reconocidas, pueden también ser corregidas.

Al aumentar los volúmenes de fabricación se modifican sistemáticamente


algunos parámetros como: la fuerza de corte durante el mezclado, los tiempos
de secado en la granulación húmeda, el intercambio de calor durante el
enfriamiento de una solución, etc.

Se trata en general de procesos en los cuales la transmisión de energía se ve


acelerada o retardada.

18. Explique los parámetros a considerar para la transferencia tecnológica:

Elementos a considerar:transferencia de la documentación, receptorez capaces


de desempeñar los elementos críticos. Diseño del producto, dosis suministrada,
excipientes y métodos de análisis.

Es la transferencia de información científica, una destreza o una base


tecnológica asociada con un fármaco o proceso farmacéutico, desde un
donador o centro de conocimiento hacia un receptor o planta de fabricación.

Es un proceso lógico que controla la trasferencia de cualquier proceso junto


con su documentación y experiencia profesional, entre desarrollo y
manufactura o entre diferentes lugares de manufactura.
Es un proceso sistemático que se sigue para transferir el conocimiento
documentado y la experiencia ganada durante el desarrollo y/o
comercialización a una parte apropiada, responsable y autorizada.

La transferencia tecnológica comprende la transferencia de la documentación


así como la demostración de que la parte receptora es efectivamente capaz de
desempeñar los elementos críticos de la transferencia de la tecnología para
satisfacer a las partes y a cualquier cuerpo regulatorio pertinente.

Cuando se realiza la transferencia tecnológica de un producto, es necesario


considerar los siguientes parámetros:

Diseño del producto: este nos provee de un panorama del análisis de riesgos y
de los peligros en el desempeño del producto que se corren cuando este se
transfiere a otro lugar.

La dosis suministrada, el perfil de liberación del fármaco, los excipientes y la


capacidad de los métodos de análisis son los parámetros básicos que se
requieren para establecer una estrategia de control Las características de
liberación inmediata o liberación modificada o controlada de un producto,
determina el nivel de detalle que se requiere para proveer o mostrar la
comprensión o conocimiento de un nuevo proceso. Atributos de los materiales:
Es importante describir y comprender el papel que juegan las características
del fármaco y de los excipientes con cierta funcionalidad en la predecibilidad de
los procesos y el desempeño del producto. También es importante conocer
datos como el tamaño y distribución de las partículas o mediciones como el
índice de Carr, ya que estos permiten disminuir riesgos. El conocimiento de
características de desempeño del producto que se ven afectadas por el
procesamiento, ayuda a minimizar los parámetros críticos del proceso.

Proceso: Es importante conocer el proceso mediante estudios de


caracterización de este, ya que asegura la definición de los parámetros críticos
del proceso e implementar una estrategia final de control, también es
importante para el establecimiento de una estrategia de validación y para
anticipar eventuales problemas de la transferencia. En estos estudios se define
y prevee los límites de proceso y se establece un intervalo de operación normal
(NOR) y un intervalo probado como aceptable (PAR).

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