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Veneno de abeja: descripción general de los principales

compuestos y bioactividades para intereses terapéuticos

Rim Wehbe 1,† , Jacinthe Frangieh 1,2,†, Mohamad Rima 3,4, Dany El Obeid 5, Jean-
Marc Sabatier 6 y Ziad Fajloun 1,7,*
1 Laboratorio de Biotecnología Aplicada (LBA3B), Centro Azm de Investigación en Biotecnología y sus
Aplicaciones, EDST, Universidad Libanesa, Trípoli 1300, Líbano
2 Fisiopatología mitocondrial y cardiovascular: MITOVASC, Equipo 2, Mecanotransducción cardiovascular, UMR
CNRS 6015, INSERM U1083, Universidad de Angers, 49045 Angers, Departamento de Neurociencia de Francia,
3 Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), INSERM, CNRS, Sorbonne Universitmi, F-75005 París, Francia

4 Institut de Gminortemitique et de Biologie Molmiculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM U964, CNRS U7104,
Universitmi de Strasbourg, 67400 Illkirch, Francia
5 Facultad de Ciencias Agrícolas y Veterinarias, Universidad Libanesa, Dekwaneh, Beirut 2832, Instituto de
6 Neurofisiopatología del Líbano, UMR 7051, Facultadmi de Mmidecine Secteur Nord, 51, Boulevard Pierre
Dramard-CS80011, 13344-Marseille Cedex 15, Francia
7 Facultad de Ciencias 3, Michel Slayman Tripoli Campus, Universidad Libanesa, Ras Maska 1352, Líbano
* Correspondencia: ziad.fajloun@ul.edu.lb ; Tel .: + 961-6-21-3255 †
Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

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Recibido: 24 de julio de 2019; Aprobado: 16 de agosto de 2019; Publicado: 19 de agosto de 2019 ---

Abstracto: La apiterapia es una terapia alternativa que se basa en el uso de productos de abejas, principalmente el
veneno de abeja para el tratamiento de muchas enfermedades humanas. El veneno se puede introducir en el cuerpo
humano mediante inyección manual o mediante picaduras directas de abejas. El veneno de abeja contiene varias
moléculas activas, como péptidos y enzimas, que tienen un potencial ventajoso para tratar la inflamación y las
enfermedades del sistema nervioso central, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la
esclerosis lateral amiotrófica. Además, el veneno de abeja ha mostrado beneficios prometedores contra diferentes
tipos de cáncer, así como actividad anti-viral, incluso contra el desafiante virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
Muchos estudios describieron las actividades biológicas de los componentes del veneno de abeja y lanzaron ensayos
preclínicos para mejorar el uso potencial de la apitoxina y sus componentes como la próxima generación de
medicamentos. El objetivo de esta revisión es resumir los principales compuestos del veneno de abeja, sus
principales propiedades biológicas, mecanismos de acción y sus valores terapéuticos en estrategias de terapias
alternativas.

Palabras clave: Veneno de abeja; apitoxina; apiterapia; Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Alzheimer; la esclerosis
lateral amiotrófica; cáncer; VIH

1. Generalidades sobre las abejas

Entre las abejas, Apis mellifera (Figura 1) es la principal especie utilizada para la polinización de cultivos en el
mundo [1]. El uso de todos los productos de las abejas, incluido el veneno de abeja y la miel, se remonta a miles de
años, ya que sus propiedades medicinales se citaron en libros religiosos como la Biblia y el Corán [2-4]. La apiterapia
es una rama de la medicina alternativa que se basa en el uso de productos de abejas que consisten en miel, polen,
propóleo, jalea real y principalmente veneno de abeja (VB), que también se conoce como apitoxina [5,6].

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Figura 1. Apis mellifera (derechos de autor Dany El Obeid).

La terapia con veneno de abeja (BVT) es la aplicación medicinal de la VB de las abejas en el cuerpo humano para
el tratamiento de algunas enfermedades, como el reumatismo y la artritis [7]. Esta estrategia se ha utilizado en la
medicina alternativa durante más de 5000 años. Consiste en una aplicación indirecta, mediante la extracción de VB
con un estímulo eléctrico seguido de su inyección en el cuerpo o directamente a través de picaduras de abeja [8]
(Figura 2). La idea de utilizar VB en el campo medicinal surgió de la creencia de que los apicultores apenas sufren
reumatismo o problemas articulares.

Figura 2. Aplicación de veneno de abeja por picadura directa de abeja en el cuerpo.

La VB es producida por abejas obreras y se sabe que contiene muchos componentes activos que incluyen:
(i) péptidos como melitina, apamina, péptido degranulador de mastocitos (MCD) y adolapina, (ii) enzimas, como
fosfolipasa A2 (PLA2) e hialuronidasa, y (iii) aminoácidos y compuestos volátiles. Varios estudios evaluaron el potencial
terapéutico de estos componentes en el tratamiento de enfermedades inflamatorias humanas, así como
enfermedades del sistema nervioso central, como la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Alzheimer (EA) y
la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), así como muchas otras afecciones. [9,10]. Curiosamente, el veneno de abeja, al
igual que otros venenos de animales, también ha mostrado un potencial anti-cáncer y anti-viral beneficioso contra el
cáncer de ovario y de próstata, así como contra el VIH [11-14].
El veneno de abeja se caracteriza por inducir reacciones alérgicas tras la picadura. Estas reacciones pueden tener
lugar en la piel, las vías respiratorias, el sistema cardiovascular y el sistema gastrointestinal. Posteriormente, el shock
anafiláctico severo podría provocar isquemia cerebral o miocárdica [15,dieciséis]. Estas respuestas alérgicas se deben
a la presencia, dentro del veneno, de múltiples alérgenos proteicos, la mayoría de los cuales poseen una actividad
enzimática [9]. Los principales alérgenos de la VB y los inductores de inmunoglobulina E (IgE) específicos son PLA2,
melitina e hialuronidasa. Además de los mecanismos mediados por IgE, los estudios sugieren que los alérgenos
también pueden involucrar reacciones independientes de IgE, como un mediador de bradicinina (BK), que conduce a
varios síntomas anafilácticos [17,18]. La producción de este mediador no inmune puede ser inducida por melitina,
conocida como un activador de PLA2 que puede imitar los efectos de BK sobre el tono traqueal [17,19].
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Además, el péptido MCD o péptido 401 es capaz de inducir una reacción anafilactoide desgranulando los
mastocitos [9,20].
Además de los estudios moleculares que investigan los posibles mecanismos detrás de las respuestas inflamatorias a las
picaduras de abejas, muchos estudios clínicos están investigando en profundidad el uso potencial de la VB para el tratamiento de
enfermedades crónicas. Por lo tanto, las siguientes partes de la revisión tienen como objetivo resaltar las propiedades biológicas
primarias de la VB y sus moléculas bioactivas que tienen potencial para desarrollar estrategias terapéuticas.

2. Principales compuestos del veneno de abeja

BV es un líquido transparente e inodoro que contiene una mezcla hidrolítica de proteínas con pH ácido (4,5 a 5,5)
que las abejas suelen utilizar como herramienta de defensa contra los depredadores. Una gota de BV contiene un 88%
de agua y solo 0,1µg de veneno seco [10]. Este último es una mezcla extremadamente compleja de péptidos que
incluyen melitina, adolapina, apamina y péptido MCD. También contiene enzimas, principalmente PLA2, y compuestos
de bajo peso molecular como aminas bioactivas (p. Ej., Histamina y epinefrina) y minerales [9].

2.1. Melittin

La melitina, un péptido de 26 residuos, es el componente principal de la VB y representa del 40 al 60% de su

composición [21]. La región carboxilo-terminal del péptido es hidrófila y responsable de la acción lítica, mientras que
la región amino-terminal de su secuencia es predominantemente hidrófoba sin actividad lítica [22]. La propiedad
anfipática de la melitina la hace soluble en agua tanto en sus formas monoméricas como tetraméricas. También
permite que la melitina se inserte fácilmente en las membranas al interrumpir las bicapas de fosfolípidos naturales y
sintéticos. Estudios anteriores han demostrado que el mecanismo de acción de la melitina en la ruptura de
membranas está mediado por la formación de poros que lisan células procariotas y eucariotas en una materia no
selectiva. De hecho, la melitina se une a las membranas como monómeros pero actúa sobre la membrana de manera
inclusiva. Dependiendo de su concentración, este biopéptido puede inducir poros transitorios o estables [23]. Cuando
se forma un poro transitorio, solo los iones pueden difundirse a través de la membrana. Sin embargo, en el caso de la
formación de poros estable, la membrana se vuelve permeable a moléculas relativamente grandes, como la glucosa [
24]. La formación de poros inducida por melitina es responsable de sus actividades hemolíticas, antimicrobianas,
antifúngicas y antitumorales [12,25]. Últimamente, se ha demostrado que la melitina causa cambios plásticos
neurales a lo largo de las vías de señalización del dolor mediante la activación y sensibilización de las células
nociceptores. El mecanismo implica la fosforilación de proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK), así como la
activación de canales nociceptivos térmicos como TRPV1 (receptor transitorio potencial receptor vanilloide 1),
receptores purinérgicos P2X y P2Y activados por ATP. Asimismo, la melitina puede actuar como activador de PLA2 [26].
También es una sustancia biológicamente activa importante de la VB que produce efectos antinociceptivos,
antiinflamatorios y antiartríticos una vez que se administra en el punto de acupuntura del paciente [27].

2.2. Apamin

Apamin es un péptido de 18 aminoácidos que contiene dos puentes disulfuro. Es la neurotoxina más pequeña
de la VB [28]. Este polipéptido es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y, por tanto, afecta el
funcionamiento del sistema nervioso central a través de diferentes modos de acción. Por ejemplo, provoca efectos
neurotóxicos en la médula espinal de los mamíferos, lo que resulta en hiperactividad y convulsiones, como se ha
demostrado en ratas. Al bloquear el K activado por calcio+ canales, la apamina también puede afectar la
permeabilidad de la membrana celular hacia los iones de potasio (K+). En el músculo liso vascular, la toxina puede
inhibir la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular a través de las vías de señalización Akt y Erk
[29]. Este hallazgo destaca el potencial de la apamina en las estrategias de tratamiento de la aterosclerosis. Otro
estudio evaluó las consecuencias de K+ canaliza la sensibilidad a la apamina y demostró que la neurotoxina puede
inhibir la relajación inducida por el NO de la actividad contráctil espontánea del miometrio en mujeres no
embarazadas [30].
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2.3. Péptido degranulador de mastocitos (MCD)

El péptido MCD, también conocido como péptido 401, es un polipéptido BV que contiene 22 aminoácidos con
estructura similar a la apamina, ya que ambos contienen dos enlaces disulfuro. Representa del 2 al 3% del peso seco
de BV. El nombre MCD se hace eco de la acción biológica en la liberación de histamina de los mastocitos. Es una
neurotoxina epileptógena, un importante inhibidor de K+ canales, y puede causar una reducción significativa en la
presión arterial de ratas [31]. Algunas de las actividades biológicas de MCD parecen tener distintos mecanismos y
pueden representar una buena ilustración de la relación estructura-función. Los estudios describen la MCD como un
poderoso agente antiinflamatorio y puede servir como un candidato potencial para el estudio de los mecanismos
secretores de células inflamatorias, como mastocitos, basófilos y leucocitos, lo que lleva al diseño de compuestos con
aplicaciones terapéuticas [32].

2.4. Adolapin

Adolapin es un polipéptido básico con 103 residuos de aminoácidos. Corresponde al 1% del peso seco de
BV. Los investigadores han demostrado que la adolapina posee efectos antiinflamatorios, antinociceptivos y
antipiréticos al bloquear la síntesis de prostaglandinas e inhibir la actividad de la ciclooxigenasa [33]. El
polipéptido puede inhibir la lipoxigenasa de las plaquetas humanas y puede ejercer un efecto analgésico según
Jung et al. [34].

2.5. Fosfolipasa A2
PLA2, la enzima más letal en BV, es una cadena polipeptídica única de 128 aminoácidos que contiene
cuatro puentes disulfuro. La fosfolipasa A2 del veneno de abeja (bvPLA2) pertenece al grupo III sPLA2
enzimas y puede actuar como ligando para receptores específicos. BvPLA2 representa del 12 al 15% del peso seco de
BV y es extremadamente alcalino. BvPLA2 es una enzima hidrolítica, capaz de escindir específicamente el enlace acilo
sn-2 de los fosfolípidos en la interfaz agua / lípido [35]. Curiosamente, su actividad puede mejorarse con melitina. Se
ha demostrado que esto ocurre durante el proceso de lisis de eritrocitos, lo que demuestra la presencia de acción
sinérgica entre ambos bvPLA2 y melittin [36,37]. De hecho, se ha demostrado que la melitina ayuda a exponer los
fosfolípidos de la membrana al sitio catalítico de las enzimas mediante la apertura de canales inducidos por melitina [
38]. Además, nuevos datos experimentales han demostrado respuestas inmunes protectoras de bvPLA2 contra una
amplia gama de enfermedades, como el asma, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [39-41].
BvPLA2 juega un papel neuroprotector al inducir la desactivación microglial y reducir el CD4+ Infiltración de células T
en el modelo de ratón inducido por MPTP de EP (MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) [42].

2.6. Hialuronidasa

La hialuronidasa representa 1,5 a 2% del peso seco de BV y se sabe que degrada el ácido hialurónico en los
tejidos, como en la bolsa sinovial de la artritis reumatoide. La hialuronidasa de BV permite que los componentes
activos de BV se difundan eficazmente en el tejido de la víctima al afectar su integridad estructural y aumentar el flujo
sanguíneo en el área. Estas dos acciones se combinan para intensificar la amplia propagación del veneno [43,44].

3. Bioactividades y aplicaciones terapéuticas del veneno de abeja y sus compuestos principales

3.1. Potencial antiinflamatorio

La inflamación es un proceso protector del cuerpo en respuesta a estímulos dañinos. la inflamación puede conducir alCrónico
desarrollo
de varias enfermedades como artritis reumatoide (AR), diabetes, enfermedades cardiovasculares, obesidad, asma, enfermedades de la
piel y enfermedades relacionadas con el SNC, como la enfermedad de Parkinson, la EA y la ELA [45].

La melitina, cuando se administra en dosis altas, causa dolor local, picazón e inflamación. Sin embargo, dosis
bajas de este compuesto BV pueden inducir amplios efectos antiinflamatorios. Muchos informes investigados
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los mecanismos antiinflamatorios de la melitina en diferentes enfermedades como la AR y la ELA [46,47]. De hecho, actúa
inhibiendo citocinas inflamatorias como interleucina-6 (IL-6), IL-8, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e interferón-γ (IFN-γ).
Además, la melitina disminuye las vías de señalización que activan las citocinas inflamatorias, incluidos los queratinocitos
humanos tratados con el factor nuclear kappa B (NF-κB), la proteína quinasa Akt y las quinasas reguladas por señales
extracelulares (ERK1 / 2) en los queratinocitos humanos tratados con lipopolisacárido de Porphyromonas gingivalis (PgLPS).
Estos hallazgos indican que, al bloquear sus vías de señalización primarias, la melitina inhibe las citocinas inflamatorias que
conducen a una reducción de la inflamación en la piel, el hígado, las articulaciones y el tejido neuronal [48].

Con respecto a las enfermedades de la piel, un estudio reciente de Kim et al. demostró que la VB reduce la
dermatitis atópica, la enfermedad cutánea inflamatoria crónica alérgica más común [49]. De hecho, el veneno
estimula la producción de CD55 al activar las vías ERK1 / 2, lo que conduce al alivio de los síntomas de la enfermedad [
50]. Curiosamente, un estudio anterior de Shin et al. describió el potencial antiinflamatorio de bvPLA2 en
enfermedades de la piel mostrando que la enzima atenúa la inflamación atópica de la piel a través de la interacción
con CD206 [51].

3.2. Aplicación de BV para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

3.2.1. Enfermedad de Parkinson

La EP es un trastorno degenerativo del movimiento que conduce a una discapacidad progresiva en los pacientes. Las
características patológicas de la enfermedad son la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra
(una estructura de los ganglios basales que se encuentra en el cerebro humano) y la presencia de cuerpos de Lewy que
contienen agregados de alfa-sinucleína, una proteína ampliamente distribuida en el cerebro. [52,53]. La activación microglial
anormal también es un signo patológico en diferentes enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP [54]. Muchos
ensayos preclínicos investigaron el efecto de la VB sobre la migración de leucocitos o la activación microglial en modelos
animales y celulares. Otras pruebas evaluaron el potencial neuroprotector de la terapia de acupuntura BV (BVA) contra el
estrés oxidativo inducido por rotenona, la neuroinflamación y la apoptosis en modelos de ratones con EP [55]. La rotenona es
un pesticida que puede afectar los mecanismos fisiopatológicos implicados en la EP [55]. Curiosamente, BV demostró su
capacidad para prevenir el agotamiento de la dopamina después de la administración de rotenona. Además, la actividad
locomotora se restableció después de tratar modelos de ratones con EP con BV. El tratamiento reprimió eficazmente el daño
del ADN e inhibió la expresión de los genes apoptóticos Bax, Bcl-2 y caspasa-3 en el cerebro de ratones con EP. Estos
hallazgos demuestran que BV normalizó todos los marcadores apoptóticos y neuroinflamatorios y restauró la neuroquímica
cerebral después de la lesión con rotenona [56]. También se ha demostrado que la VB puede proteger a las neuronas
doparminérgicas de la degeneración en modelos experimentales de EP. Junto con este hallazgo, se encontró que la
estimulación del punto de acupuntura de las extremidades traseras inferiores con BV era protectora en el modelo de ratón
MPTP (1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) de la EP [57].

3.2.2. Enfermedad de Alzheimer

La EA es la enfermedad neurodegenerativa más común y muchos procesos patológicos están involucrados en su

aparición [58]. Sin embargo, la hipótesis de la cascada de amiloide y la toxicidad de los péptidos beta amiloide (Aβ) han
dominado la investigación hasta ahora debido a estudios avanzados que muestran que los agregados de este péptido son
signos característicos de la enfermedad [59-61]. Aunque la etiología de la EA sigue siendo desconocida, las evidencias sugieren
que las respuestas inflamatorias pueden jugar un papel crucial en su patogénesis [62,63]. Los tratamientos actuales para la
pérdida cognitiva relacionada con la EA se basan en el uso de ligandos de receptores muscarínicos o nicotínicos y el inhibidor
de la acetilcolinesterasa (AChE) [64]. Como estrategia alternativa, Ye et al. demostró que bvPLA2 se puede utilizar como
tratamiento para bloquear la progresión de la EA en ratones transgénicos [40]. Esto se debe a la capacidad de bvPLA2 para
reducir la acumulación de Aβ y mejorar el funcionamiento cognitivo en el cerebro de los ratones. El mismo estudio muestra de
manera similar que bvPLA2 puede aumentar el metabolismo cerebral de la glucosa y reducir las respuestas
neuroinflamatorias en el hipocampo, lo que puede limitar la patogénesis de la EA [40]. Un estudio reciente también mostró
que las poblaciones de células T reguladoras podrían ser moduladas por el tratamiento con bvPLA2
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en un modelo de ratón 3xTg-AD. Por lo tanto, los autores sugirieron un nuevo enfoque terapéutico para reducir la progresión
de la EA mediante la combinación del tratamiento con bvPLA2 junto con la terapia de vacunación Aβ para prevenir su
respuesta inflamatoria adversa [60].

3.2.3. La esclerosis lateral amiotrófica

La ELA es una enfermedad del SNC que causa la muerte de las neuronas motoras [sesenta y cinco]. Un rasgo
significativo de la ELA es la acumulación anormal de agregados de proteínas mutantes SOD1 (mtSOD1) [66]. Un
modelo de ratón de ELA que lleva el gen mtSOD1 mutado con una sustitución de glicina por alanina (SOD1G93A) fue
caracterizado por Jaarsma et al., facilitando la comprensión de la etiología de la ELA [67]. Tanto los estudios in vitro
como in vivo que utilizaron ratones transgénicos SOD1 mutantes demostraron varios eventos patógenos celulares en
las neuronas motoras, como el plegamiento incorrecto de proteínas, la disfunción de las mitocondrias y la
acumulación de neurofilamentos [67]. Curiosamente, la VB mostró cierto potencial para contrarrestar esta
enfermedad. De hecho, la administración de VB, en una etapa precisa y sintomática de la progresión de la ELA,
conduce a un aumento de la actividad motora en SOD1.G93A ratones mutantes y una prolongación de la esperanza de
vida en comparación con los ratones de control de la misma edad. Esto podría deberse al bloqueo de la microglía
activada que normalmente se encuentra en modelos de ratones con ELA [68]. Otro estudio demostró que la
acupuntura con veneno de abeja (BVA) en ST36 inhibe la neuroinflamación en la médula espinal de ratones con ELA
sintomática al reducir significativamente los niveles de proteínas inflamatorias como TLR4, CD14 y TNF-α [69].

3.3. BV y/o aplicaciones de melitina en el cáncer

El uso de apitoxina, especialmente su principal compuesto melitina, como nueva estrategia de tratamiento del
cáncer ha ganado una gran importancia recientemente [70,71]. De hecho, se sabe que la melitina es un péptido
citolítico inespecífico que puede atacar la bicapa lipídica, lo que provoca una toxicidad significativa cuando se inyecta
por vía intravenosa [72]. No obstante, se han aprovechado muchos enfoques de optimización, incluido el uso de la
liberación de melitina basada en nanopartículas. Sorprendentemente, tanto la VB cruda como la melitina han
mostrado actividades antitumorales contra diferentes tipos de células cancerosas, incluidas las células cancerosas de
mama, hígado, leucemia, pulmón, melanoma y próstata [70,72-75]. Wang y col. [76] investigó el mecanismo detrás de
la actividad antitumoral de la melitina y mostró que la melitina puede inducir la apoptosis de las células del carcinoma
hepatocelular (HCC) a través de la activación de la vía de señalización CAMKII-TAK1-JNK / p38 (CAMKII: Ca2+/ proteína
quinasa dependiente de calmodulina; TAK1: quinasa 1 activada por factor de crecimiento transformante beta; JNK /
p38: proteína quinasas activadas por mitógenos). Además, la melitina puede sensibilizar las células HCC resistentes a
TRAIL (TRAIL: ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral) a la apoptosis inducida por
TRAIL, probablemente mediante la activación de la vía CAMKII-TAK1-JNK / p38 e inhibiendo la vía IKK-NFκB (Figura3).
Estos hallazgos concuerdan con la activación de los canales de calcio por melitina que conduce al aumento de Ca
intracelular.2+ concentración y la activación de CaMKII sensible al calcio, como se ve también en la Figura 3 [76].

Park y col. [13] también informó que BV y su componente principal, la melitina, inducen una inhibición del
crecimiento de las células cancerosas tanto in vitro como in vivo a través de la activación de las vías de las caspasas (3
y 9) y la inhibición de la señalización de NF-κB y su proliferativa y anti -productos génicos apoptóticos como Bcl-2,
cIAP-2, iNOS, COX-2 y cPLA2 (Figura 3) [13]. Del mismo modo, Zheng et al. [77] demostró que la VB ejerce un efecto
antiproliferativo e induce la apoptosis mediante la activación de los receptores de muerte (DR4 y DR5). Otro hallazgo
interesante surgió sobre la melitina al destacar sus propiedades anti-metastásicas y anti-crecimiento [73]. En el cáncer,
la metástasis y la invasión de células malignas son las principales causas de la progresión de la enfermedad. Por tanto,
los investigadores en el campo del cáncer se centran en comprender los mecanismos moleculares que regulan la
migración de células malignas y la posible forma de prevenirla, como un paso crucial en su lucha contra el cáncer [78,
79]. En este contexto, se ha descubierto que la melitina inhibe la motilidad de las células de HCC in vitro e in vivo al
suprimir las vías dependientes de Rac1 [73]. Por otro lado, un estudio reciente demostró que la combinación de
melitina con un agente quimioterapéutico como la temozolomida disminuye notablemente el crecimiento junto con la
invasión de células de melanoma, en comparación con las condiciones en las que se usa TMZ o melitina solas [71].
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Estos hallazgos muestran el gran potencial de la melitina en el tratamiento del cáncer al actuar en diferentes puntos
clave de la enfermedad y deben ser analizados más a fondo.

Figura 3. Dibujo esquemático de los principales mecanismos de acción de la melitina como agente anticanceroso.

A pesar de los datos convincentes sobre el uso potencial de la VB, más específicamente la melitina, contra una variedad
de tipos de cáncer, su aplicabilidad a los seres humanos sigue siendo un gran desafío debido a su citotoxicidad no específica [
80]. Los métodos de optimización actuales se centran en la administración de melitina basada en nanopartículas para evitar
estos problemas. Gracias a la nanotecnología, ha sido posible desarrollar y probar eficazmente conjugados de melitina contra
una amplia gama de tipos de cáncer humano en modelos preclínicos [81]. Cheng y col. tenía como objetivo desarrollar un
sistema de administración eficaz pero seguro para la melitina, que puede reducir su actividad hemolítica al tiempo que
conserva sus ventajas citotóxicas. Por lo tanto, se diseñó una nano-picadura de doble seguridad (DSNS) mediante la
combinación de un glicol quitosano de ion híbrido y enlaces disulfuro. DSNS cargado con melitina mostró un efecto citotóxico
casi completo en muchos tipos de células cancerosas a concentraciones muy bajas, mientras que dejaba los glóbulos rojos
ilesos [82]. Además, se ha demostrado que la administración intravenosa de nanopartículas cargadas con profármaco de
melitina, utilizando nanopartículas de fluorocarbono, en un modelo de ratón con melanoma redujo eficazmente la tasa de
crecimiento tumoral en comparación con el tratamiento con nanopartículas salinas y en blanco [83].

3.4. Propiedades antivirales y antibacterianas

Es bien sabido que la BV y sus dos componentes principales (melitina y PLA2) presentan actividades
antimicrobianas y, por tanto, pueden utilizarse como agentes antibacterianos complementarios [84-87]. Estos
compuestos ejercen sus efectos contra las bacterias induciendo poros a través de sus membranas que conducen a su
escisión y luego a su lisis [36].
Sin embargo, el efecto antiviral de la VB no se ha mencionado mucho en la literatura. Un estudio reciente
investigó el potencial antiviral de la VB y arrojó resultados interesantes tanto in vivo como in vitro. Este estudio
demostró que la VB y la melitina tienen efectos antivirales importantes contra numerosos virus con envoltura
(virus de la estomatitis vesicular, virus de la influenza A, virus del herpes simple, etc.) y virus no envueltos
(enterovirus-71 y virus coxsackie) in vitro [88]. El estudio también mostró que la melitina protegía a los ratones
expuestos a dosis letales del virus de la influenza A H1N1. Aunque el mecanismo de acción preciso por el cual
BV y melittin actúan como agentes antivirales sigue sin estar claro, se ha confirmado que BV interactúa
directamente con la superficie viral. Además, la VB y sus componentes pueden estimular el interferón tipo I
(IFN) y, por lo tanto, suprimir la replicación viral en la célula huésped [89].
Además, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han
informado de la posible aplicación de nanopartículas cargadas con melitina para destruir el virus de la
inmunodeficiencia humana y dejar ilesas a las células no infectadas. En este enfoque, los autores
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sugieren una estrategia preventiva en la que estas nanopartículas se utilizan en el desarrollo de un gel vaginal que
inhibe la propagación del VIH. Su principio teórico es el siguiente: Las moléculas de melitina presentes en las
nanopartículas se fusionan con la envoltura viral formando complejos de ataque en forma de poro, rompiendo así la
envoltura viral [14]. Otro estudio mostró que bvPLA2 también puede bloquear la replicación del virus. El mismo
equipo identificó además la secuencia peptídica de bvPLA2 responsable de la inhibición de la replicación del VIH [89-
92].

4. Conclusiones

El uso de BV para aplicaciones médicas se remonta a miles de años. Aquí, se discuten los intereses terapéuticos
del veneno de abeja crudo y / o sus compuestos principales, particularmente melitina. Este último otorga amplias
propiedades antiinflamatorias al afectar las vías de señalización de la inflamación primaria e inducir la inhibición de la
expresión de genes proinflamatorios. La BV también posee un potencial neuroprotector en enfermedades
neurodegenerativas como la EP, la EA y la ELA al bloquear significativamente su progresión y mejorar el
funcionamiento cognitivo en modelos de ratones. En términos de actividad antitumoral, tanto la melitina como la BV
tienen un efecto citotóxico sobre las células cancerosas y una actividad antimetastásica significativa. Los enfoques de
optimización se centran actualmente en el posible uso de la administración de melitina basada en nanopartículas, o
incluso de BV, para evitar su efecto citotóxico inespecífico. La actividad antiviral de la VB también es prometedora, ya
que la VB y la melitina tienen efectos tóxicos notables contra un amplio espectro de virus con envoltura, incluido el
desafiante VIH, y pocos virus sin envoltura. Finalmente, la aplicación clínica de la terapia contra la VB aún está muy por
delante, pero los investigadores creen que el trabajo en curso sobre este tema permitirá eventualmente que la VB y
sus compuestos sean considerados candidatos definitivos en varias terapias en los próximos años.

Contribuciones de autor: Conceptualización, ZF y J.-MS; adquisición de financiación, ZF y DEO; redacción —

preparación del borrador original, RW; redacción: revisión y edición, JF, RW, MR y ZF

Fondos: Esta investigación fue financiada por la Universidad Libanesa.

Expresiones de gratitud: Los autores desean agradecer a Elie N. Mahfoud por su diligente corrección de pruebas del artículo.
También agradecen a Cesar Mattei y Christian Legros por su valiosa discusión.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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