Inmunonutrición

Tendencias actuales
en nutrición
CONTENIDO
1. Inmunonutrición

2. Metabolismo de los aminoácidos y el sistema inmunitario

3. Ácidos grasos y el sistema inmunitario

4. Micobiota y sistema inmunitario

5. Bibliografía

Inmunonutrición
Uno de los pilares básicos para mantener la salud es
que la ingesta de alimentos cubra las necesidades
energéticas y estructurales del individuo. Sin embargo,
los alimentos tienen diferente contenido en nutrientes,
por lo que hay que conseguir un equilibrio entre lo que
se ingiere y lo que se gasta, evitando así la malnutrición
o la obesidad (10-15 % de proteínas, 55 % de hidratos de
carbono y de 30-35 % en grasas saturadas menos del
10 %, monoinsaturadas entre 15-20 %, poliinsaturadas
menos del 10 % y colesterol menos de 300 mg,
aproximadamente al día.
Es obvio que todos los nutrientes, en la proporción
adecuada, son necesarios para mantener el buen
estado funcional del organismo. Resulta muy simplista
aumentar excesivamente la ingesta de un determinado
nutriente por muchos beneficios que aporte, ya que
perjudica el equilibrio de los otros. También hay estudios
en los que se ensalzan las virtudes de un determinado
nutriente y se menosprecian otros. No hay que olvidar
tampoco que muchos de los estudios que demuestran
la valía de determinados nutrientes están realizados
en poblaciones animales, a los que se les suplementa
hasta un 5 % más, lo que se traduce en que el resultado
obtenido no es exactamente equivalente en la
población humana.
Actualmente, se acepta que el sistema inmunitario no
está aislado del resto de sistemas que componen el
organismo. No solo sirve para defenderse de lo extraño,
sino que está muy implicado en la regulación del sistema
endocrino y neuronal (eje inmuno-neuro-endocrino)
a través de las citocinas, los neuropéptidos y las
hormonas. Las células que componen estos sistemas
tienen receptores para las tres familias de mensajeros.
Obviamente, la carencia o el exceso de cualquier
nutriente que afecte directamente o indirectamente a
alguno de ellos repercute en los otros dos.
Siempre se había asumido que la presión de O2 y la
presencia o ausencia de nutrientes eran los únicos
responsables directos de la regulación de las vías
metabólicas. Sin embargo, hoy en día se sabe que este
mecanismo es mucho más complejo cuando se estudia
en las células del sistema inmunitario. Por ejemplo, la
normoxia conduce al ciclo del ácido tricarboxílico y a la
fosforilación oxidativa, mientras que la hipoxia conduce
a la activación del factor de transcripción HIF1α que
potencia la inflamación y la expresión de enzimas
glicolíticas. Cuando se estimulan las células inmunitarias
a través de la citocina IL-4 se induce la fosforilación
oxidativa, mientras que cuando esta estimulación
ocurre a través de los receptores celulares Toll-like se
induce la expresión de HIF1α que promueve la glicolisis.
La glicolisis también predomina en tumores en
condiciones de normoxia (glicolisis aeróbica), lo que
favorece el avance del tumor en tejidos oxigenados.
Inmunonutrición | 3
Metabolismo de los
aminoácidos y el sistema
inmunitario
Las proteínas son imprescindibles en la dieta y su valor
depende de su contenido en aminoácidos esenciales y
de su digestibilidad. El metabolismo de los aminoácidos
juega un papel importante en la funcionalidad mediadora
de los sistemas inmune innato y adaptativo (Figura 1).
En la inmunidad innata, los aminoácidos glutamina y
arginina son claves para la síntesis de citoquinas y de
óxido nítrico por los macrófagos. La arginina también es la
responsable del cambio de la polarización del macrófago
inflamatorio (M1) a macrófago antiinflamatorio (M2)
que se produce en la segunda etapa de la respuesta
inmunitaria. Estos dos aminoácidos, glutamina y
arginina, también son necesarios en la respuesta
inmunitaria específica, ya que potencian la proliferación
y la síntesis de citocinas por parte de los linfocitos T,
lo que favorece una correcta respuesta inmunitaria.
El triptófano también participa en la proliferación de los
linfocitos T; se conoce que la falta de este aminoácido
puede conducir a un mayor número de infecciones y
tumores o incluso inhibir la actividad de los macrófagos,
por lo que su ingesta es absolutamente necesaria en las
concentraciones adecuadas.
Ácidos grasos y el sistema
inmunitario
Hay que hacer mención especial a la ingestión de
grasas. Frecuentemente se tiende asociar a las grasas
con dietas poco saludables. Sin embargo, hay que
tener claro que las grasas son imprescindibles para
el correcto funcionamiento de las células en general y
las del sistema inmunitario en particular, ya que son la
fuente de ácidos grasos. La dieta humana contiene una
gran variedad de ácidos grasos. Las grasas de origen
animal son particularmente ricas en ácidos grasos
saturados, el aceite de oliva destaca por su contenido en
ácidos grasos monoinsaturados (con un doble enlace) y
tanto otros aceites vegetales (soja, girasol, colza, linaza)
como la grasa del pescado son ricos en ácidos grasos
poliinsaturados (dos o más dobles enlaces).
Los PUFA (ácidos grasos poliinsaturados) son
importantes reguladores de las funciones celulares
en relación con la inflamación y la inmunidad.
Sin embargo, las células de mamífero (humanas) no pueden
sintetizar de nuevo los ácidos grasos esenciales, linoleico
(18:2, γ-6 o n-6) y α-linolénico (18:3, Ώ-3 o n-3), por lo
que imprescindiblemente hay que adquirirlos a través
de la dieta. Una vez ingeridos pueden transformarse en
derivados de cadena más larga y más insaturada como
es el araquidónico (AA) (20:4, Ώ-6 o n-6). En general,
los PUFA n-6 estimulan la función inmune y los PUFA n-3
la inhiben (Figura 2).
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Linoleico A-Linolénico

PUFA 18:2 n-6 PUFA 18:3 n-3

aumenta RI inhibe RI

Antiinflamatorio

Araquidónico Eicosapentanoico (EPA)

PGE
2
LTB
4 PUFA 20:4 n-6 PUFA 20:5 n-3
TXA
2

aumenta RI

Inflamación
Docosahexeanoico (DHA)

PUFA 20:6 n-3

Figura 1. Metabolismo de los aminoácidos y el sistema inmunitario.

Citocinas reguladoras RI innata

óxido nítrico

M1 M2 Antiinflamatorio

Glutamina Arginina

Linfocitos T

Triptófano Linfocitos T

Linfocitos T

Citocinas reguladoras RI específicas

Figura 2. Ácidos grasos y el sistema inmunitario


Los ácidos grasos forman parte de las membranas
celulares y son esenciales para el mantenimiento de
su fluidez y funcionalidad. Quizá la característica más
importante de la membrana celular sea su fluidez
(Figura 3). Las membranas no son barreras estancas, sino
que sus componentes no están fijos, manteniéndose en
un movimiento perfecto. Se ha demostrado que alterando
la composición de la membrana plasmática de las
células inmunitarias se alteran sus funciones en todas
sus facetas. La fluidez facilita, por ejemplo, la función
fagocítica de los monocitos/macrófagos lo que aumenta
la protección frente a las infecciones. El AA presente en
las membranas es un activador intracelular de la enzima
NADPH, imprescindible en la generación de radicales de
oxígeno (ROS) a partir del O2 en el fagolisosoma donde
se destruyen los patógenos fagocitados.
El denostado colesterol es otro componente que participa
en la regulación de la fluidez de la membrana, evitando
que esta sea demasiado fluida o impidiendo el aumento
de la viscosidad cuando aumenta la temperatura
corporal en la inflamación o en las infecciones. En la
presentación antigénica se activan los linfocitos T a
través de sus receptores antigénicos TCR y las HLAs.
La fluidez de las membranas también es clave en este
proceso, ya que facilita que las superficies de la célula
presentadora de antígeno y la del linfocito T se aplanen,
facilitando la actividad de las proteínas coestimuladoras
y la estabilidad celular durante el reconocimiento del
antígeno. Por otra parte, el AA es también un activador
directo de la función de las células NK, ya que estas
células lo liberan al medio para producir citotoxidad
en la célula diana, con acción directa sobre las células
infectadas y tumorales.
Es interesante destacar que la proporción y composición
de los lípidos en las células humanas varía dependiendo
del tipo celular. Por ejemplo, los linfocitos T, los linfocitos
B y los monocitos tienen un alto contenido en n-6 (6-10
% de ácido γ-linoleico, 1-2 % ácido dihomo-γ-linolénico y
15-25 % de AA). En contraste, el contenido en n-3 es muy
bajo, prácticamente en trazas como el ácido α-linolénico
y sus derivados EPA (ácido eicosapentaneonico) y DHA
(ácido docosapentaneonico). Cuando se aumenta la
ingesta de aceite de pescado, aumenta la proporción
de EPA y DHA en las células del sistema inmunitario
(linfocitos T y B, monocitos y neutrófilos), disminuyendo
la proporción n-6/n-3 hasta un mínimo aproximadamente
a las 4 semanas de la ingesta sostenida. Sin embargo,
el incremento de la proporción de los ácidos grasos
poliinsaturados aumenta el riesgo de la oxidación
lipídica por lo que es conveniente incrementar el aporte
de antioxidantes, como la vitamina E (Figura 4).
Los ácidos grasos poliinsaturados, sobre todo, los
de cadena más larga, cuando se administran como
suplemento a los niños de corta edad, aumentan
significativamente la proporción de linfocitos CD4+,
bajan los linfocito CD4+ inmaduros y aumentan la
citocina antiinflamatoria IL-10 y la linfoproliferativa IL-2.
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Esto está relacionado con el hecho de que la malnutrición
persistente atrofia el epitelio del timo donde maduran
los linfocitos T. En los estados de anorexia, los
individuos tienen alterados la proporción de linfocitos
CD4+/CD8+, ya que disminuye significativamente el
número de linfocitos CD4+ maduros, lo que repercute en
la respuesta inmunitaria.
El AA constituye uno de los nexos más importantes entre
los ácidos grasos, la inflamación y la función inmune.
Los derivados de este ácido graso están en un continuo
equilibro entre acciones positivas y negativas en el
control de la función inmune, por lo que las dietas ricas
o pobres en ácidos grasos esenciales poliinsaturados
linoleico y α-linolénico pueden llegar a modificarla.
La enzima fosfolipasa A2 moviliza el AA de la membrana
celular, actuando sobre él la enzima ciclooxigenasa
(COX) que produce PGE2 principalmente en los
monocitos/macrófagos. También puede actuar sobre
el AA la enzima lipooxigenasa (LOX) que produce
leucotrieno LTB4 y tromboxano TXA2 principalmente
en los mastocitos, en los granulocitos y también en los
monocitos/macrófagos. De forma general, LTB4
es un mediador inflamatorio, ya que incrementa
la permeabilidad vascular, el flujo sanguíneo y la
quimiotaxis de los leucocitos, induce la liberación
de enzimas lisosomales, aumenta la producción de
ROS, la proliferación de los linfocitos y la actividad
de las NK y promueve la producción de las citocinas
inflamatorias y linfoproliferativas.
Por otro lado, PGE2 produce inflamación con el aumento
de la temperatura corporal, la permeabilidad vascular
y la vasodilatación, favoreciendo el dolor y el edema,
e induce la producción de las citocinas inflamatorias
TNFα, IL-1 e IL-6, la linfoproliferativa IL-2 y la activadora
de la respuesta inmunitaria celular IFNγ por parte de
los macrófagos y linfocitos T. PGE2 también inhibiendo
la proliferación de los linfocitos T y la actividad de las
NK. Por lo tanto, hay que tener claro que estos ácidos
grasos esenciales son necesarios y que un aumento de
la ingesta, en particular de los PUFA n-3 del aceite de
pescado, puede modificar la síntesis de eicosanoides,
reduciendo la de LTB4 y PGE2 y favoreciendo la de LTB5 y
PGE3 con efectos antiinflamatorios, lo que se acompaña
de un descenso de los marcadores de inflamación
TNFαα IL-1 y proteína C-reactiva. Este efecto es
especialmente llamativo en la artritis reumatoide donde
se ha comprobado que la mayoría de los marcadores
inflamatorios mejoran en pacientes suplementados con
PUFA n-3 del aceite de pescado, permitiendo reducir
el uso de AINES. No obstante, debe tenerse en cuenta
que una excesiva ingesta de estos ácidos grasos
puede deteriorar algunos mecanismos de la respuesta
inmunitaria innata, reducción de quimiotaxis y actividad
fagocítica de neutrófilos y monocitos, actividad de las
células NK y la función aniinflamatoria de la PGE2.
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Fluidez membrana Colesterol

Función celular

Fagocitosis NK TCD8+ TCD4+

RI innata RI específica

Figura 3. Fluidez de la membrana celular y sistema inmunitario.

Linfocito T, linfocito B, monocito Antioxidantes

Alto contenido en n-6

bajo contenido en n-3, EPA, DHA Oxitación lipídica

TNFa, IL-1b
proteína C-reactiva
LTB
4
Poliinsaturados:
CDA+/CD8+
aceite de pescado

Malnutrición NF-kB ROS

IL-10 IL-2
anorexia

Inflamación
CD4+ maduros

CD4+ maduros

CD4+ maduros

Figura 4. Actividad antiinflamatoria de los ácidos grasos n-3.


La nutrición antiinflamatoria se basa en la capacidad de
ciertos nutrientes para reducir la activación de NF-kB.
El factor de transcripción NF-kB está ampliamente
relacionado con la inflamación, ya que regula la
expresión de los genes que se inducen en la inflamación,
las citocinas, las proteínas de adhesión, enzimas COX-2,
NOS-2, etc. El estrés oxidativo es un potente inductor
de NF-kB. Se ha sugerido que la ingesta de diferentes
nutrientes con capacidad antioxidante como las vitaminas
C y E, los carotenos, las xantofinas, los polifenoles, etc.
favorece la reducción de ROS y, por lo tanto, del estrés
oxidativo, disminuyendo así la inflamación. Los PUFA
n-3 del aceite de pescado también juegan un papel
importante como reguladores de la expresión del
factor NF-kB.
El AA es un potente modulador de NF-kB a través de
LTB4. Como el substrato de la enzima LOX es el AA,
si se disminuye la proporción de AA en la membrana
celular por aumento de EPA y DHA, se producirá menos
LTB4, por lo que la activación del factor NF-kB será
menor conduciendo a un efecto inflamatorio menos
potente. Otro factor de transcripción son los PPAR, que
pertenecen a la superfamilia de receptores hormonales.
Los PPAR tienen un papel directo en la regulación de
las vías metabólicas, que están involucradas en el
mantenimiento del balance energético y en especial
en el metabolismo de las grasas, por lo que pueden
tener un papel muy importante en la obesidad y la
resistencia a la insulina. La isoforma PPARγ regula la
vía anabólica en el tejido adiposo y la isoforma PPARαα
regula la vía catabólica en el hígado. Estos receptores
también participan en el metabolismo de la glucosa, en
la proliferación y diferenciación celular y en los procesos
inflamatorios. Se conoce que los PUFA n-3 incrementan
la expresión del factor de transcripción antinflamatorio
PPARγ que actúa inhibiendo la expresión de NF-kB.
Micobiota y sistema
inmunitario
Los primeros meses de vida son cruciales para el
desarrollo conjunto del sistema inmunitario y la
microbiota presente en las mucosas y la piel a través
de un equilibrio dinámico que favorece el desarrollo
inmunológico, metabólico y cognitivo del individuo. Las
bacterias no solo producen péptidos antimicrobianos
(bactericidas) producen además ácidos grasos de
cadena corta, vitaminas y neurotransmisores, entre otras
sustancias. Se sabe que el estrés producido en la niñez
afecta al contenido microbiano del intestino alterando
permanentemente el funcionamiento del sistema
inmunitario del individuo. Por otro lado, las endorfinas y
encefalinas aumentan la motilidad intestinal, influyendo
en la calidad de la microbiota y repercutiendo en la
defensa inmunitaria de las mucosas. Además, cada vez
hay más datos que indican que la calidad de la microbiota
prenatal (madre) y de la del recién nacido son cruciales
para el desarrollo del sistema inmunitario innato y, como
consecuencia, de la inmunidad específica de la persona.
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La transmisión de la microbiota materna al recién
nacido se denomina a nivel inmunológico “educación
inmunitaria”. En ese periodo de tiempo, el sistema
inmunitario del recién nacido tiene que aprender a
distinguir lo propio de lo ajeno, estableciendo a su vez
conexiones con los otros sistemas del organismo.
Actualmente está disminuyendo la transmisión vertical
de microorganismos madre-recién nacido, debido al
aumento de los nacimientos por cesáreas y al uso de
leches maternizadas. Las leches maternizadas están
muy conseguidas a nivel nutricional para el desarrollo
estructural del niño, pero adolecen de las células
inmunitarias y la flora bacteriana materna.
Además, son leches escasas en oligoelementos,
imprescindibles para favorecer el desarrollo de los
microorganismos en el propio niño. A todo ello, hay que
añadir el uso indiscriminado de antibióticos por la madre
durante el embarazo y la lactancia y en los primeros años
de vida del niño, alterando o incluso inhibiendo de forma
drástica la flora bacteriana de este. Biológicamente
hablando, la transferencia intergeneracional de
microorganismos es una característica esencial que
se ha conservado durante milenios, pero que se está
perdiendo a pasos agigantados. En este sentido, los
humanos han estado compartiendo microorganismos
comensales desde tiempos inmemoriales a través del
agua contaminada por nuestras propias heces.
Obviamente el consumo de agua limpia ha sido crucial
para evitar las infecciones, contribuyendo a aumentar
la salud de la población y su longevidad, pero podría
tener un costo biológico a largo plazo. Con la pérdida
de la microbiota ancestral, las señales que el sistema
inmunitario recibe durante su desarrollo podrían estar
alterándose, conduciendo a la pérdida de la tolerancia del
sistema inmunitario y al aumento de inmunopatologías,
como las alergias y las enfermedades autoinmunes.
Los probióticos se pueden definir como microorganismos
vivos que administrados en cantidades adecuadas
benefician a la salud (FDA y OMS), principalmente
Lactobacilli, Bifidobacteria y Saccharomyces. Sin
embargo, la definición de probiótico es muy amplia y
poco específica. Esta definición no distingue entre el
amplio abanico de potenciales beneficios y además está
claro que no todos los probióticos influyen de la misma
manera en el sistema inmune.
Numerosos estudios indican que los probióticos
potencian la producción de agentes bactericidas como
H2O2, la acidificación de determinadas mucosas, el
bloqueo de las zonas de adhesión de las bacterias
patógenas, la competencia con las bacterias patógenas
por los nutrientes, entre otros mecanismos de exclusión
competitiva. Sin embargo, estos mismos factores
afectan a la viabilidad de los propios probióticos.
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Los prebióticos se pueden definir como alimentos no

digeribles asociados a la modulación de la microbiota
Bibliografía
gastrointestinal con beneficios para la salud (FDA y 1. Blaser, Martin J. The theory of disappearing
OMS). Típicamente, los prebióticos son constituyentes microbiota and the epidemics of chronic diseases.
fibrosos de los cereales, frutas y verduras que no Nature Reviews Immunolgy 2017; 17; 141p.
se pueden digerir y que son metabolizados por la
2. Bourke, Claire D., James A. Berkley and Andrew J.
microbiota colónica, especialmente por Lactobacillus
Prendergast. Immune Dysfunction as a Cause and
y Bifidobacteriun, lo que facilita la expansión de estos
Consequence of Malnutrition. Trends in Immunology,
microorganismos y la producción de metabolitos como
37: 386. 2016.
los ácidos grasos de cadena corta. Del mismo modo, hay
que tener en cuenta que tampoco todos los prebióticos 3. Calder Philip C. Nutrition and Immune Function.
tienen el mismo efecto sobre el sistema inmunitario. Edited by P. C. Calder, C. J. Field and H. S. Gill. CAB
International Publishing, Wallingford, Oxfordshire,
La microbiota intestinal es un ecosistema complejo con UK. 2002; 448p.
una amplia gama de microorganismos y una estructura 4. Elsen, Lieke WJ van den, Hazel C Poyntz, Laura S Weyrich,
genómica sofisticada. A largo plazo, está claro que el Wayne Young and Elizabeth E Forbes-Blom. Embracing
tipo de dieta influye en la composición y en la actividad the gut microbiota: the new frontier for inflammatory
de los trillones de microorganismos que residen en el and infectious diseases. Clinical & Translational
intestino humano. Sin embargo no se conoce la rapidez Immunology 6, e125;[internet]. Recuperado a partir de:
con la que los nutrientes pueden influir en el microbioma doi:10.1038/cti.2016.91. 2107.
y si ocurre de forma reproducible. Existe algún estudio
5. Iliev, Iliyan D. and Irina Leonardi. Fungal dysbiosis:
con animales que demuestra que el consumo a corto
immunity and interactions at mucosal barriers.
plazo de dietas enteramente compuestas de productos
Nature Reviews Immunology 2017; 17; 635.
animales o vegetales altera el perfil microbiológico,
independientemente de las diferencias interindividuales 6. Levy, Maayan, Aleksandra A. Kolodziejczyk, Christoph
en la expresión génica microbiana. Se ha observado A. Thaiss and Eran Elinav. Dysbiosis and the immune
que en la dieta basada en productos de origen animal system. Naturre Reviews Immunology 17: 219. 2017.
aumenta el porcentaje de microorganismos tolerantes a 7. Nieman, David C. and Susan Hazels Mitmesser.
la bilis (Alistipes, Bilophila y Bacteroides) y disminuyen Potential Impact of Nutrition on Immune System
los niveles de Firmicutes, que metabolizan los Recovery from Heavy Exertion: A Metabolomics
polisacáridos vegetales. Perspective. Nutrients 9, 513; [internet]. Recuperado
a partir de: doi:10.3390/nu9050513. 2017.
También se ha observado, en la dieta de productos
8. Scourboutakos, Mary J., Beatriz Franco-Arellano,
animales, un aumento en cantidad y actividad de Bilophila
Sarah A. Murphy, Sheida Norsen, Elena M. Comelli,
wadsworthia, lo que apoya la relación entre la dieta grasa,
and Mary R. L’Abbé. Mismatch between Probiotic
los ácidos biliares y la proliferación de microorganismos
Benefits in Trials versus Food Products. Nutrients 9:
capaces de desencadenar la enfermedad inflamatoria
400; [internet]. Recuperado a partir de: doi:10.3390/
intestinal. Además, los microorganismos, bacterias,
nu9040400. 2017.
hongos y virus, transmitidos por los alimentos de ambas
dietas colonizan transitoriamente el intestino. 9. Segurola Gurrutxaga, Hegoi, Guillermo Cárdenas
Lagranja y Rosa Burgos Peláez
El tipo de alimento también influye en la flora fúngica. 10. Nutrientes e inmunidad Nutr Clin Med X: 1-19.
Así, se ha comprobado que individuos con ingesta [internet]. Recuperado a partir de: doi: 10.7400/
alta en queso tienen mayor proporción de hongos ncm.2016.10.1.5034. 2016.
en el intestino y en las heces que otros individuos.
Como otro ejemplo, Candida spp. está en mayor proporción
en individuos con dietas ricas en carbohidratos y en
menor proporción en el caso de dietas ricas en ácidos
grasos saturados. Las diferencias dietarias serían uno
de los factores que contribuiría a explicar las diferencias
observadas entre etnias en relación con la carga fúngica.
El sistema inmunitario está relacionado con la tolerancia
a los hongos comensales y con la exclusión de los
hongos patógenos. La presencia constante de hongos
en todas las barreras mucosas de los mamíferos se
explica como una forma colaborativa entre el sistema
inmunitario innato y los hongos comensales. Es muy
interesante destacar que pocas veces hay infecciones
producidas por hongos comensales, pero sí disbiosis
inducidas por hongos, lo que apoya la hipótesis de que la
flora fúngica, junto con el sistema inmunitario, interviene
en la regulación y control de la flora bacteriana intestinal.