Analisis farmacocinetico-farmacodinamico en

microbiología: herramienta para evaluar el

tratamiento antimicrobiano
domingo, 13 de septiembre de 2020 06:26 p. m.

Generalidades
PK/PD se describieron en los años cincuenta y cuarenta. Fueron resultados de animales roedores
• Identifico el patron dependiente del tiempo de actividad bactericida de la penicilina
• Identifico el patron dependiente de la concentracion de estreptomicina y bacitracina
• Tambien un patron mixto para las tetraciclinas
En los 80 y 90 se trascribieron los conceptos de pk/pd
• Hoy en dia sirve para los ensayos clinicos para la investigacion de nuevos farmacos antimicrobianos
• Tambien es util para la Agencia Europea del Medicamento (EMA), en la Guideline on the Evaluation of Medicinal Products Indicated for the
Treatment of Bacterial Infections
○ indica la utilidad del análisis PK/PD para seleccionar el régimen de dosificación en ensayos clínicos, así como para establec er los puntos de
corte de sensibilidad microbiana

Importancia de la eleccion del antimicrobiano apropiado y la dosis apropiada: antibioterapia adecuada vs optima
La utilización de los antibióticos de una forma racional y apropiada puede contribuir a la reducción de la morbimortalidad asociada a infecciones.
• Si esto no ocurre puede haber una tasa importante de fracaso terapeutico y mayor toxicidad y mortalidad
○ Tambien hay
 Aumento de costos
 Aparicion de resistencias
• Antibioterapia adecuada se refiere al regimen terapeutico con actividad demostrada in vitro frente al microorganismo causal
○ El microorganismo aislado en muestra es sensible al tratamiento empirico inicial -> sin embargo el perfil de sensibilidad del microorganismo
se ve as
 Sensible (s)
 Intermedio (i)
 Resistente (r )
- Es decir que no aporta informacion sobre la dosificacion adecuada y puede darse el caso de preescribir un antibiotico por el cual la
bacteria sea sensible que pueda no generar una evolucion clinica
 Esto ocurre por que es multifactorial y no depende de la interaccion del farmaco con el patogeno, sino de su virulencia y del estado
inmunirario del paciente
□ Eso quiere decir que el medicamento no solo debe ser efectivo in vitro
 Tiene que depender del regimen de dosificacion utilizado
• Antibioterapia optima es la selección del antimicrobiano y el regimen de dosificacion adecuados que consiguen los mejores resultados clinicos
con los minimos efectos adversos para el paciente y el minimo impacto en el desarrollo de resistencia
○ Tiene estudios in vitro que muestra la importancia de la exposicion al antibiotico para la erradiacion bacteriana y para la r educir la
aparicion de resistencias
○ Hay poco estudios que la demuestren
 No siempre se conocen las concentraciones plasmaticas de los antibioticos relacionados con la eficacia
 no es fácil disponer de los valores de los parámetros PK representativos del comportamiento cinético del antibiótico en el pa ciente
que se desea tratar ni de la influencia de la situación fisiopatológica en la cinética del antimicrobiano
 ausencia de programas informáticos sencillos y diseñados específicamente para la práctica clínica que faciliten la labor del clínico.
○ Aquí sirve la colaboracion multidisciplinar para la PK/PD en el tratamiento de infeccion grave u/o del paciente critico
 Microbiologos
 Farmaceuticos
 Infectologos
 Intensivistas

Parametros farmacocineticos y famarcodinamicos. Indices de eficacia

La aparición de microorganismos multirresistentes obliga a un uso racional de los antimicrobianos de uso habitual, y para la optimización de los
regímenes terapéuticos debemos tener en cuenta las propiedades PK/PD de los antibióticos.

• Parametros farmacocineticos
○ La farmacocinética (PK): estudia la evolución de las concentraciones de los fármacos y sus metabolitos en los diferentes flui dos y tejidos
del organismo a lo largo del tiempo, así como las relaciones matemáticas entre el régimen de dosificación y las concentracion es
plasmáticas resultantes.

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 plasmáticas resultantes.
 Antes era muy matematico pero hoy en dia ya es mas facil para conseguir optimizar un tratamiento
 Maneja parametros como
□ Concentracion plasmatica maxima (cmax)
□ Concentracion plasmatica en el estado estacionario (Css)
□ Concentracion minima (cmin)
□ Volumen de distribución (vd)
□ Area bajo la curva concentracion plasmatica-tiempo (auc)
- Por lo general los parametros pK se consiguen en las guias terapeuticas o en bibliografia de los antibioticos
○ Las mas importante es la mensa et al
 Explica los principales parametros PK de cada antimicrobiano
• Parametros farmacodinamicos,indices de eficacia
○ Muestra la actividad del antimicrobiano que esta condicionado por las concentraciones en su lugar de accion, dependientes del
comportamiento PK. De la sensibilidad del microorganismo al antibiotico (se expresa como la concentracion minima inhibitoria - CMI)
○ Desde el punto de vista de la actividad PD, los antibióticos se clasifican en
 función del tipo de actividad antibacteriana
 presencia de efecto post-antibiótico (EPA).
- Es por eso que la actividad antibacteriana puede ser dependiente de la concentracion
 Al aumentar la concentracion aumenta la eliminacion del microorganismo
- Puede ser dependiente del tiempo: la actividad antimicrobiana depende de la actividad antimicrobiana depende de la duracion d e la
exposicion del microorganismo al antibiotico
- El efecto postantibiotico es el tiempo que se requiere para que el patogeno recupere el crecimiento normal despues de la exposicion al
antimicrobiano

Los antibioticos se clasifican en 3 grupos

1. Antibióticos con actividad dependiente de la concentración y prolongado efecto post-antibiótico:
Se utilizan los parametros Cmax/CMI y/o el AUC24h/CMI
○ Quiere decir area bajo la curva, concentracion plasmatica, tiempo en un intervalo de 24h/CMI
- Estos antibioticos se utilizan a altas dosis y prolongando la EPA (efecto post- antibiotico)
○ Permite utilizar intervalos de dosificacion amplios
 Dosis diaria unica
- Ejemplos
○ Aminoglucosidos Cmax/CMI ≥ 10-12
○ Fluoroquinolonas
 AUC24h/CMI ≥ 25-30 (infecciones no graves e infección respiratoria por Streptococcus pneumoniae)
 AUC24h ≥ 125 (infecciones graves y en inmunodeprimidos).
○ Metronidazol. Índice PK/PD no establecido. • Daptomicina. AUC24h/CMI ≥ 666

2. Antibióticos con actividad dependiente del tiempo y efecto postantibiótico mínimo o moderado.
Este depende de la larga exposicion al antibiotico.
○ el tiempo durante el cual las concentraciones permanecen por encima de la CMI (T > CMI) es el parámetro relacionado con la
erradicación bacteriana y la respuesta microbiológica.
 Este parámetro se denomina tiempo de eficacia.
□ Si la semivida de eliminacion es menor, mayor es su frecuencia de administracion
 Si la semivida es inferior a 2 h es difícil mantener un T > CMI por encima del 100% del intervalo de dosificación.
 En algunos casos la perfusión continua es la forma más efectiva de administrar estos antibióticos, especialmente si se
requiere un valor alto de T > CMI.
- Ejemplos
○ Betalactamicos: penicilinas f T>CMI> 50% ( El tiempo durante el cual la concentracion del farmaco libre esta por encima de la CMI debe
ser superior al 50% del intervalo de dosificacion)
○ Macrolidos:f T > CMI > 40%
○ cefalosporinas y aztreonam f T > CMI > 60-70%
○ carbapenemas f T > CMI > 30-40%. • Macrólidos.

3. Antibióticos con actividad independiente de la concentración y prolongado efecto post-antibiótico

Mas concentracion, erradicacion bacteriana leve, inhibe prolongacion de crecimiento
○ Sirve optimizar la dosis y el area bajo la curva, concentracion plasmatica, tiempo en un intervalo de 24h/CMI
- Ejemplos
○ Glucopéptidos
○ Vancomicina: AUC24h/CMI ≥ 400
Linezolid. AUC24h/CMI ≥ 100.

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 ○ Linezolid. AUC24h/CMI ≥ 100.
○ Tetraciclinas. AUC24h/CMI ≥ 15-25.
○ Clindamicina. Índice PK/PD no establecido.
○ Azitromicina. AUC24h/CMI ≥ 25.
○ Glicilciclinas.
○ Tigeciclina: AUC24h ≥ 15-20.

Análisis farmacocinético/farmacodinámico en antibioterapia. Puntos de corte (breakpoints) farmacocinético/farmacodinámico

• Hay que conocer sus caracteristicas PK y PD.
• Caracteristicas del paciente (se puede dificultar por el hecho de que si el paciente esta critico y sus cambios fisiologicos)
○ Alteran las caracteristicas PK y por lo tanto la eficacia de los antibioticos
○ Los regimenes para una persona no critica no sirve para una persona critica
 La simulacion de montercarlo (sirve para evaluar lo anterior)

• Simulación de Montecarlo (Probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinámico) Fracción de respuesta acumulada

Es una tecnica matematica computarizada que permite expandir el tamaño de una muestra
○ Permite ver todos los resultados de las decisiones en el momento de escoger una terapida
○ Evalua el impacto de riesgo
○ Considera tanto como PK y PD
○ Cada grupo de parametros se describe como una distribución de valores para los cuales se asocia
 probabilidad de inhibir un microorganismo implicado
□ De esta manera podemos determinar la proporción de población en que se están alcanzando los índices requeridos para una CMI
determinada.
 Dosis (CMI es variable para cada paciente)
◊ Se añade
 Concentraciones del antibiotico en el lugar de la infeccion
 Variabilidad PK individual
○ Permite saber la docsificacion que permiten alcanzar una probabilidad de éxito
 Basada en indices PK/PD
○ Se puede usar en antibioterapia con distintos fines
 Comparar antibioticos
 Definir criterios de dosificacion
 Demostrar validez de un antibiotico en determinada situacion
□ Profilaxis
□ Tratamiento empirico
□ Insuficiencia renal
○ Las principales caracteristicas para llevar al cabo una simulacion de montecarlo es
 un modelo PK robusto y bien definido con los correspondientes parámetros PK (distribución y varianza)
 un modelo de covariables que proporcione información sobre cómo cambian los parámetros PK en función de variables fisiopatoló gicas
o variables demográficas
 un modelo PD con una relación definida entre los parámetros PK y PD.
la simulación de Montecarlo nos permite calcular la probabilidad de que con un determinado tratamiento antimicrobiano el valo r del índice de

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 - la simulación de Montecarlo nos permite calcular la probabilidad de que con un determinado tratamiento antimicrobiano el valo r del índice de
eficacia (AUC24h/CMI o T > CMI) alcance el valor relacionado con la eficacia.
○ Este valor de probabilidad se conoce como probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinámico o probability of target attainment
(PTA).
 Valores de PTA> 90% se consideran indicativos de eficacia.

Canut et al hizo un Montecarlo

○ PK y PD o PTA en tratamiento de S.aureus resistente a meticilina (SARM) en 4 paises europeos
 Vancomicina
 Linezolid
 Tigeciclina
- Esto se ve en la imagen de arriba en donde demuestra la influencia de la dosis en la probabilidad de alcanzar el objetivo PD (PTA)
○ la simulación de Montecarlo también sirve para calcular la fraccion de respuesta acumulada o cumulative fraction of response (CFR)
 A partir de la distribución de valores de CMI
Probabilidad de alcanzar el objetivo PK/PD Para un determinado valor de CMI* porcentaje de cepas que tienen valor de CMI+ tod os
los valores obtenidos
□ Este parametro se asocia con la probabilidad de éxito del tratamiento antibiotico

- A partir de la distinta distribución de valores de CMI de los aislados de SARM frente a vancomicina en los 4 paises incluidos en el estudio

partir de la distinta distribución de valores de CMI de los aislados de SARM frente a vancomicina en los 4 países incluidos en el estudio (tabla
de arriba)
○ se calcula el valor de CFR para cada régimen posológico en cada país (tabla de abajo)

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 ○ de esta forma podemos comparar la adecuación del tratamiento con vancomicina en diferentes zonas geográficas en función de la
sensibilidad regional de los patógenos.
 Valores de CFR > 90% se consideran indicativos de eficacia.
Para que la montecarlo sea efectiva tienen que tener en cuenta ciertos factores
○ Disponer de informacion sobre el comportamiento de la PK del antibiotico en una poblacion similar a la delos pacientes que de sean
tratar
 No es efectivo si hay pocos pacientes en el estudio
□ No es facil en pacientes criticos
 Recurrir a una fuente adecuada de datos de sensibilidad microbiana (distribución de valores CMI)
□ La sensibilidad a los antibioticos varia a lo largo del tiempo entre
 Zonas geograficas
 Ambito de estudio
◊ Hospital
◊ Comunidad
◊ Centros sanitarios
Por eso los tratamientos con vancomicina,linezolud,daptomicina y tigeciclina frente a SARM es diferente en
○ Belgica
○ Reino unido
○ España

• Puntos de corte (breakpoints) farmacocinetico/ farmacodinamico

Simulacion de montecarlo sirve para evaluar la probabilidad de éxito de los regimenes posologicos
○ Permite establecer los puntos de corte en funcion de criterios PK/PD
 Este es el valor de CMI que permite alcanzar un valor de PTA> 90% Con un determinado regimen de dosificacion
□ Mejores tratamientos con éxito en aquellos que permitan obtener un valor dado de CMI, una PTA superior al 90%

En la tabla de arriba se recogen los puntos de corte de Staphylococcus obtenidos por Asin et al.

Un estudio aparte en grampositivos (utilizo PK/PD y simulacion de Montecarlo)

Compararon los grupos de corte con publicados en el european commitee on antimicrobial susceptibility testing (EUCAST) y por el

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 ○ Compararon los grupos de corte con publicados en el european commitee on antimicrobial susceptibility testing (EUCAST) y por el
Clinical Laboratory standards institue (CLSI)
 No tienen en cuenta las posibles pautas de dosificacion
□ Clasifican los cortes en
 Sensibles
 Resistentes
- En el caso de los bacilos gramnegativo y sobre todo en Enterobacteriaceae
○ Hay convergencia en los puntos de cortes
 A partir de 2010 con los preconizados por los estudios PK/PD y la experiencia clínica.
□ Antes los antibiogramas de las cepas con fenotipo betalactamasas de espectro extendido (BLEE)
 EUCAST: recomendaba informar como intermedio un resultado sensible y como resistente un resultado intermedio
 CLSI: recomendaba informar como resistentes a penicilinas, cefalosporinas y aztreonam,
◊ independientemente del valor de CMI
 A partir de 2010
□ Los puntos de corte de cefalosporinas de tercera y cuarta generación y carbapenemas disminuyeron
□ actualmente se recomienda informar los valores de CMI tal cual se obtienen, independientemente del mecanismo de resistencia
(BLEE o carbapenemasas). Las razones para este cambio son:
 los modelos PK/PD sostienen que las dosificaciones elevadas de cefalosporinas y carbapenemas permiten obtener un f T >
CMI > 50%, cuando los valores de CMI están entre 1-4 mg/l (nuevos puntos de corte; tabla 4)
 estudios experimentales en animales sugieren que las infecciones causadas por microorganismos productores de BLEE no se
comportan peor que las infecciones causadas por microorganismos no productores de BLEE con similares CMI, y en todo caso
la CMI resulta ser un mejor predictor de la evolución que la clasificación en razón del mecanismo de resistencia
 los estudios clínicos de Paterson et al.17
en infecciones por Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae productores de BLEE y de Daikos et al.18 en bacteriemias por K.
pneumoniae con carbapenemasas tipo VIM muestran mayores probabilidades de éxito con cefalosporinas o carbapenemas,
respectivamente, a medida que las CMI se reducen y se sitúan en torno a los nuevos puntos de corte. Por el contrario, la
mayor tasa de fracasos se dieron en infecciones por estos microorganismos cuando las CMI se encontraron en torno a los
antiguos puntos de corte (8-16 mg/l para cefalosporinas y > 4 mg/l para carbapenemas)

Modelos in vitro, modelos animales y prevencion de resistencias

Se ha empezado a aplicar el analisis PK/PD para la prevencion de resistencias, con el objetivo de reconocer los principios y los Breakpoints que
predicen su aparicion y difusion
• Hay que hacer el estudio en diferentes niveles de sensibilidad o diferentes mutaciones
• Estudios con inoculos compuestos por diferentes poblaciones bacterianas
- La resistencia es un proceso que ocurre en 2 pasos sucesivos
1. a. Aparicion de resistencia: mutacion en el genoma
• Cromosoma
• Plasmido
• Integrones
• Transposones
b. Adquisición de ADN exógeno por transformación o transferencia horizontal.
- Este paso ocurre por azar (no hay necesidad de que haya antibioticos en el medio)
• El estrés aumenta la hipermutabilidad y el intercambio genetico, incluyendo el de los genes que median la resistencia.
2. Diseminación: diseminacion de bacteria resistente (diseminacion clonal), plasmidos o de determinantes geneticos de resistencia
• Esta si tiene que ver con la presion ejercida por el consumo de antibioticos
Las resistencias debidas a mutaciones o transformación tienen para las bacterias costes asociados a su capacidad de adaptación (fitness)

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Las resistencias debidas a mutaciones o transformación tienen para las bacterias costes asociados a su capacidad de adaptación (fitness)
• Tienen menos capacidad de adaptacion que sus predecesores salvajes (wild-type)
○ Son menos competitivas en ausencia de presion antibiotica
○ Estas subpoblaciones resistentes son las que seran desenmascaradas cuando se ejerza una presion antibiotica

Modelos in vitro
Inicialmente los modelos in vitro eran estáticos y exploraban la actividad antibacteriana dependiente o independiente de la concentración
• el efecto post-antibiótico
• los efectos de concentraciones sub-inhibitorias.
Actualmente los modelos PK/PD in vitro se han sofisticado hasta llegar a modelos
• monocompartimentales
• bicompartimentales
Que son controlados por ordenador que exploran la actividad antimicrobiana frente a inóculos bacterianos a lo largo del intervalo de dosificación
mediante la simulación de los niveles antibióticos conseguidos in vivo durante el mismo.
• Estos modelos tienen unas características
○ Flexibilidad
○ Adaptabilidad
○ Relativo bajo coste
○ Buena correlacion con datos en animales y en humanos
Son muy buenos no solo para predecir el efecto antibacteriano
• Muerte bacteriana
• Erradicacio
• Reduccion de la carga bacteriana sin erradicacion
Tambien para conocer la actividad frente a bacterias con sensibilidad disminuida
• Explica fracasos clinicos
• Determina los valores PK/PD Necesarios para prevenenir la aparicion de subpoblaciones resistentes en nichos monobacterianos
○ Prevenir la difusion de poblaciones resistentes en nichos polimicrobianos

los modelos monocompartimentales se han utilizado para estudiar el efecto de la unión a proteínas en la actividad antibacteriana a lo largo del
tiempo mediante la incorporación al medio de concentraciones fisiológicas de albúmina humana

Las principales aportaciones de los estudios in vitro en relación con la amplificación de subpoblaciones resistentes han sido:
a) la determinación del perfil poblacional de resistencia o population analysis profile (PAP) en relación con la CMI mediante la siembra en placas
con concentraciones crecientes de antibiótico para establecer la heterogeneidad de la población pre-exposición y post- exposición antibiótica,
b) la determinación del rango de concentraciones en las que las subpoblaciones resistentes son seleccionadas, dando lugar a la hipótesis de la
ventana de selección de mutantes que se describe posteriormente con mayor detalle.

Modelos animales
Los modelos animales han sido y son críticos en investigación para establecer los valores PK/PD que se relacionan con la eficacia terapéutica.
• Además se han utilizado modelos humanizados (simulando la PK en humanos)
○ Estudia eficacia terapeutica en infecciones sistemicas en cepas poco sensibles
Hay modelos que
1. Permiten estudiar la relacion de los parametros PD con daño tisular con la eficacia del tratamiento cuando al inicio de este se retrasa
respecto al momento de la infeccion y en infecciones monobacterianas y multibacterianas.

Los modelos animales se pueden incorporar (o no modelos con animales neutropenicos) factores del huesped
• Inmunidad especifica o inespecifica
○ Es super importante el estudio concomitante del sistema inmune
 Incluyendo
□ Inmunizacion activa
□ Inmunizacion pasiva
• tratamiento antibiótico sobre los parámetros PK/PD que se relacionan con eficacia terapéutica

En modelos de ratones
• En modelos de sepsis neumococica Se ha demostrado la presencia de anticuerpos anticapsulares especificos disminuyen el valor del parametro
PK/PD (T>CMI) de los betalactámicos
○ Se correlaciona con el alaclaramiento bacteriamo y con la eficacia terapeutica
Problemas
• No hay estandarizacion entre laboratorios
Alto coste

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 • Alto coste
• Problemas de experimentacion animal
Se ha usado el modelo animal para parametros PK/PD con amplificacion de subpoblaciones resistentes dependiente del tamaño del inoculo
utilizado
• Ha servido para establecer cosas que se han visto in vitro
○ Concentracion preventiva de mutantes
○ Ventana de selección de mutantes

Prevencion de resistencias: ventanas de selección mutantes

En los 90 baquero y negri dijeron que existe un peligroso rando de concentraciones entre mutantes resistentes son seleccionadas con mayor
freciencia siendo el inicio del concepto de la ventana de selección de mutantes
• Las concentraciones de antibióticos por debajo de la CMI no seleccionarán subpoblaciones resistentes pero al preservar toda l a población
bacteriana
○ Conducen al fracaso terapeutico y mutaciones espontaneas
• Concentraciones por encima de CMI que inhiban o maten a la poblacion sensible pero no a la subpoblacion resistente
○ Inhibiran la poblacion sensible mayoritaria permitiendo la amplificacion de la subpoblacion resistente hasta constituir esta el global de la
poblacion bacteriana
Esto nos lleva a la pregunta: ¿puede identificarse la magnitud de exposición al antibiótico que prevenga que la subpoblación resistente resulte
finalmente ser la población mayoritaria?
• De esta pregunta se deriva el concepto de «concentración preventiva de mutantes» (CPM)
○ definida como la concentración que restringe la amplificación de mutantes resistentes de primer paso dentro de una población sensible
 Por encima de esta concentracion del crecimiento bacteriano
□ Solo se espera que ocurra con una 2 o mas mutaciones concomitantes
□ Aunque no es esperable, mutaciones puntuales todavía pueden ocurrir pero fracasará su amplificación cuando las concentraciones
estén por encima de la CPM.
El concepto de CPM se deriva de los estudios realizados con fluoroquinolonas, e inicialmente no se aplicó a antimicrobianos con múltiples dianas o
frente a bacterias con múltiples mecanismos de resistencia y/o frente a aquellas con una frecuencia de mutación posible dentro del inóculo
estándar utilizado en la determinación de la CMI convencional.
• Aunque el concepto de CPM surgió considerando la resistencia por mutación, también se aplica a mecanismos de resistencia deri vados de
transmisión genética horizontal
○ una vez que una población sensible adquiere los genes de resistencia, puede actuar como donante de estos genes además de tras misora a
sus descendientes, por lo que, en presencia de antibióticos, puede darse la selección de la subpoblación resistente.

• Concentracion preventiva de resistecia (CPR): Se define como la concentracion que bloquea el crecimiento de la poblacion de m icroorganismos
menos sensibles presentes en un inoculo alto, con independencia del mecanismo de resistencia de esta subpoblacion

En la práctica, la CPMy la CPRson conceptos análogos ( se utiliza el termino CPM En todos los casos)
• El rango de concentraciones entre la CMI y la CPM-> ventana de selección de mutantes VSM

La VSM no debe verse como un rango de concentraciones uniformemente asociado a la probabilidad de selección sino como el rango de
concentraciones donde determinados factores influyen en dicha probabilidad.
• Estos factores son de 2 tipos:
○ los relacionados con el patógeno
Relacianodas con los valores de CMI y CPM

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  Relacianodas con los valores de CMI y CPM
□ Mayor los valores en la CMI
□ Menor en los cercanos a la CPM
□ En subpoblaciones resistentes los compuestos con valores de CMI mas bajos no tienen porque ser mas adecuados que aquellos con
CMI mas altas ( lo importante es el tamaño de la VSM que depende de los valores de CMI y CPM)
○ los relacionados con la exposición.
 El factor fundamental es el tiempo de exposicion dentro del rango de concentraciones que constituye la VSM
□ Minimizar el tiempo de exposicion antibiotica dentro de la VSM es el objetivo para prevenir la amplificacion de mutantes

La consideración de la concentración mínima bactericida (CMB) tampoco aportaría ventajas con respecto a la selección de mutantes
• Compuestos bactericidas frente a la poblacion sensible no frente a la subpoblacion resistente
○ Seleccionan esta mas rapidamente que compuestos bacteriostaticos

Como tanto la CPM como la CMI se pueden medir

• la VSM permite la comparación entre distintos compuestos antimicrobianos para elegir los que presentan ventanas más estrechas (valores de
CMI y CPM más próximos)
○ Son mas adecuados para consecucion de concentraciones por encima de la CPM
 Indice de selección viene dado por CPM/CMI
□ Con los valores mas bajos indicando una menor capacidad de selección de mutantes resistentes
 Sino se puede bajar la VSM para una determinada combinacion antimibrobiano-patogeno
◊ Debera utilizarse el antimicrobiano en terapia combinada con otros compuestos con dianas diferentes.

Concluimos que un regimen antibiotico debe conseguir concentraciones por encima de la CPM y mantenerlas el tiempo suficiente para erradicar
subpoblaciones con la menor sensibilidad
• Se consigue con antibioticos cuyas concentraciones pasen rapidamente a traves de la ventana despues de la primera dosis y se mantengan por
encima de la CPM tras las siguientes dosis y en todo el tratamiento
○ Por esto es importante la PK tras la primera dosis, la mayoria de las evaluaciones se hacen considerando la PK en estado esta cionari
 De esto se deduce la importancia de considerar los datos PK tras la primera dosis, ya que la mayoría de las evaluaciones se
hacenconsiderando la PKenestado estacionario.
□ Esta PKno tiene en cuenta los hechos que ocurren con las concentraciones sistémicas intermitentes y subóptimas previas a
alcanzar el estado estacionario
 Puede llevar a un incremento del inoculo en el lugar de la infeccion
◊ No solo con un aumento de la subpoblacion resistente

Se empiezan a realizar estudios para desarrollar una PD que a diferencia de la clasica basada en la CMI se base en estos 2 conceptos (CPM y
VSM)
• Establecer los valores que prevengan la amplificacion de subpoblaciones resistentes
○ Hay estudios que dicen que el parametro de AUC24h/CPM puede ser más predictor para la prevención de subpoblaciones resistente s que
la relación AUC24h/CMI
 ya que este último índice ignora las subpoblaciones resistentes
○ Otros estudios publicados que relacionan los parámetros PK con la CPM y la VSM dicen que para fluoroquinolonas}
 el tiempo sobre la CPM debe ser del 80% del intervalo de dosificación
□ < 20% dentro de la VSM

En S.pneumoniae se necesitan mas estudios para saber los valores predictores

• Los regímenes antibióticos se deben utilizar no solo para conseguir la mejor respuesta clínicas
• también para minimizar la aparición de subpoblaciones resistentes y su posterior selección y difusión.

Aunque los antibióticos generalmente eliminan la infección en el paciente inmunocompetente

• la exposición repetida dentro de la VSM en un solo paciente conduce irremediablemente a la amplificación y a la difusión de s ubpoblaciones
resistentes
• Otro aspecto importante que debe considerase al intentar conseguir concentraciones por encima de la CPM en el lugar de infecc ión tan
pronto como sea posible tras la instauración del tratamiento, es la toxicidad del compuesto.
• Desde un punto de vista clínico, una CPM fácilmente medible (si esto es posible en la rutina del laboratorio) o una VSM bien definida no
necesariamente significan que un antibiótico pueda ser administrado para que se alcancen concentraciones por encima de esta ventana
suprimiendo la difusión de la subpoblación resistente.
○ Las mediciones especifican si el antibiotico se puede usar en monoterapia o con otro antibiotico
○ Por último, un aspecto importante del concepto VSM es su utilidad en el mantenimiento de la actividad de los antibióticos exi stentes y
la de nuevos compuestos.
Desde el punto de vista del desarrollo de antimicrobianos, el índice de selección (CPM/CMI) puede introducirse como criterio adicional de

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 ○ Desde el punto de vista del desarrollo de antimicrobianos, el índice de selección (CPM/CMI) puede introducirse como criterio adicional de
cribado de moléculas para detectar las que seleccionen menos subpoblaciones resistentes

Del laboratorio a la clinica:

• Son mejores in vitro y en animales para determinar la PK/PD
• Hay problemas metodologicos
○ Variables alteradas aparte del resultado del antibiograma
□ Muerte no relacionada solo con la infeccion
 Impresicion
□ Mejoria o curacion
 En el laboratorio es mas factible que no hayan errores
□ Desarrollo de mutantes resisntentes
□ Concentracion de bacterias en el cultivo o tejido
○ Variabilidad de loa pacientes y los microorganismos causantes de las infecciones frente a la uniformidad de los modelos
○ Aspectos eticos y de sguridad que impiden dosificaciones extremas

Estudios observacionales
Pueden emplear parametros PK de los pacientes incluidos ensayos clinicos, asi como una estrecha monitorizacion clinica y microbiologica
• Cuando no se dispone de los parámetros PK directamente
○ se infieren a partir de las características de los pacientes y/o de la PK poblacional.
• Son estudios retrospectivos de evidencia baja, pero la coherencia de sus resultados con los obtenidos en modelos experimental es y en modelos
in vitro les da la validez a sus conclusiones
○ Estudios importantes
 Son importantes los de pacientes criticos
 Entre los reseñables
□ Impredicibilidad y gran variabilidad de las concentraciones plasmaticas en los pacientes criticos ingresados a cuidados inten sivos
□ Frecuente infradosificacion
 En especial en elevado volumen de distribucion hiperfiltracion o hipoalbuminemia
□ Retraso en alcanzar las concentraciones deseadas para la optimizacion PK/PD
□ Dificultad para alcanzar los parametros PK/PD óptimos para microorganismos con valores de CMI elevados, pero aún en el rango
de sensibilidad

Estudios de intervencion
Lodise et al compararon por simulación de Montecarlo la probabilidad de alcanzar los índices de eficacia PK/PD de 2 modalidades de perfusión
intravenosa de piperacilina-tazobactam, prolongada en 4 h, frente a infusión convencional en 30 min.
• Mediante un análisis tipo árbol de clasificación y regresión (CART)
○ encontraron que en el subgrupo de pacientes con puntuación APACHE superior a 17
 los pacientes con infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa tratados con piperacilina -tazobactam en infusión prolongada
presentaron una mortalidad a los 14 días inferior a la de los pacientes que habían sido tratados con la infusión convencional , así
como una estancia hospitalaria inferior.
□ Quedo en sesgo porque los grupos no eran parecidos
 Los pacientes recibieron terapia combinada los primeros dias y no se aporto la mortalidad a mas largo plazo
Roberts et al.
• No pudieron demostrar que optimizar el parametro T> CMI En betalactamicos se asocia a beneficios clinicos, aunque comprobaron que con
frecuencia se necesitaba modificar la dosificación para alcanzar los índices de eficacia PK/PD.

Ensayos clinico
Múltiples ensayos clínicos han explorado la llamada «dosis única diaria» de aminoglucósidos.
• Hay muchos analisis donde muestra la ausencia de asociacion de la dosis unica diaria fraccionada sea mas eficaz-> muestra que si es menos
toxica
○ Esto es cuestionable porque ya paso hace muchos años
Otro grupo de ensayos clínicos es el que ha explorado la infusión continua de betalactámicos.
• 800 pacientes procedentes de 14 ensayos clínicos no ha conseguido demostrar que la infusión continua o prolongada (3 h) de betalactámicos
proporcione mayor beneficio clínico, aunque tampoco mayor toxicidad, que su administración intermitente
○ Sin embargo, deben destacarse importantes problemas metodológicos:
 los pacientes de los grupos tratados con infusión continua recibieron con frecuencia dosis totales inferiores a los tratados con dosis
intermitentes
 prácticamente ningún estudio aportó parámetros PK/PD, de manera que no se puede saber si los tratamientos fueron o no
optimizados
 el tipo de pacientes incluidos no siempre padecía infecciones graves o producidas por microorganismos en los que la infusión continua
pudiera haber sido más beneficiosa

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 pudiera haber sido más beneficiosa
Falagas et al han publicado un metaanálisis que incluye ensayos clínicos, estudios prospectivos y retrospectivos, centrado exclusivamente en
piperacilina-tazobactam o carbapenemas,
• empleados en infusión extendida o continua, que sí muestra una reducción de la mortalidad.
○ Sin embargo, es sorprendente que los autores no encontraran diferencias en las tasas de curación.

Limitaciones practicas para la aplicación de conceptos farmacocineticos/ farmacodinamicos

Los conceptos PK/PD pueden aplicarse, en la práctica clínica, de 2 maneras.
1. Tratamiento individual (dificil en la practica)
a. Necesidad de disponer de la CMI exacta del patogeno a los microorganismos implicados
b. Necesidad de conocer los niveles plasmaticos (en tiempo realo en software) para el calculo de posologia mas apropiada a cada paciente
c. Los cambios frecuentes de la situacion hemodinamica y de la funcion renal de los pacientes con sepsis dificultarian la aplica ción real
d. Falta de información sobre la aplicabilidad de los parámetros PK/PD en el caso de los tratamientos combinados
e. los conflictos éticos o legales quepodría suponer la administración de dosificaciones no aceptadas en las fichas técnicas de los
antimicrobianos
2. Posologia de los antimicrobianos
a. dosis diaria de aminoglucósidos en indicaciones para las que no se ha demostrado su utilidad, como las endocarditis por gramp ositivos
b. infusión continua o prolongada de algunos antimicrobianos (betalactámicos, vancomicina, linezolid)
i. donde se plantean ciertos problemas
1) como la estabilidad del antibiótico a temperatura ambiente
2) la necesidad de bombas de infusión y las posibles incompatibilidades con otros fármacos administrados por el mismo catéter.

Dosificacion basada en los conceptos farmacocineticos/ farmacodinamicos en la practica real

La información clínica disponible permite afirmar que debemos incorporar gran parte de los conceptos PK/PD de los antibióticos a la práctica
médica.
La revisión de los conocimientos sobre el análisis PK/PD de los antimicrobianos más estudiados nos permite establecer las siguientes
recomendaciones prácticas (particularmente en los pacientes críticos)
1. empleo de la dosis única diaria de aminoglucósidos
a. buscando la optimización Cmax/CMI en las infecciones graves producidas por gramnegativos, cuando estos antibióticos estén ind icados
2. evitar, en la medida de lo posible, el empleo de fluoroquinolonas de forma empírica en pacientes críticos, por el riesgo de que los índices
PK/PD alcancen valores subóptimos y propicien el desarrollo de resistencias
3. si es necesario emplear fluoroquinolonas en pacientes críticos, se deben utilizar dosis máximas dentro del rango aceptado
a. especialmente en el tratamiento empírico, y proceder a ajustar la dosificación una vez se conozca el valor de CMI
4. respetar el intervalo de dosificación de los betalactámicos y en caso de duda (por ajuste en insuficiencia renal, por ejemplo), optar por
intervalos de dosificación más cortos
5. utilizar la infusión prolongada o continua de betalactámicos (teniendo en cuenta la estabilidad del fármaco a temperatura ambiente) en los
casos de microorganismos con valores de CMI elevados y/o mecanismos subyacentes de resistencia, particularmente en los pacientes más
graves o inmunodeprimidos
6. administrar siempre una dosis de carga de los antimicrobianos, independiente de la función renal, para conseguir niveles adecuados desde el
inicio del tratamiento.

Aspectos farmacocineticos y farmacodinamicos para la lectura interpretada del antibiograma

En el antibiograma se expone un antimicrobiano y se anota el efecto observado tras el periodo de incubacion
• Estos resultados dependen del foco de infeccion
• Por lo general la informacion util, acumulable y facilmente comparable con datos historicos de nuestro laboratiorio o de otro s
• Es importante la CMI (concentracion minima inhinbitoria) o para mata (concentracion bactericida minima)
• La evolucion de un microorganismo es super importante
○ Evolucion de S.pneumoniae
El antibiograma sirve para la interpretracion y el informe, tiene variables importantes
• Elegir el tamaño del inoculo para exponer al antimicrobiano
○ Se conoce que los valores de la CMI pueden variar considerablemente segun la densidad del inoculo
 Algunos consideran que el inoculo no tiene relevancia o consecuencias clinicas
□ Se ha demostrado en modelos animales que si
 Incluso se ha propuesto terapeutica con esto

Una vez realizado el antibiograma y conocida la CMI de un antibiotico determinado frente a un patogeno aislado es preciso interpretar esta CMI
en terminos de sensibilidad o resistencia mediante los llamados puntos de corte
Hay criterios que no pueden coincidir
1. Criterio epidemiologico o corte epidemiologico: se hace en un gran numero de aislados (corte epidemiologico o de tipo salvaje)

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 1. Criterio epidemiologico o corte epidemiologico: se hace en un gran numero de aislados (corte epidemiologico o de tipo salvaje)
a. En el punto de corte se separa la poblacion que no posee mecanismos de resistencia adquiridos o seleccionados a un antibiotic o
determinado o a antimicrobianos que tengan el mismo mecanismo/lugar de accion (poblacion salvaje) a la del resto
2. Criterio farmacodinamico (corte farmacodinamica): Los datos obtenidos que utiliza este criterio se basan en estudios de laboratorio, incluidos
modelos de infeccion en animales, que se extrapolan a humanos mediante tecnicas matematicas o estadisticas hacia humanos
a. El punto de corte se elige finalmente teniendo en cuenta las concentraciones del antimicrobiano calculado a traves de los ind ices
farmacodinamicos que predicen la eficacia in vivo
3. Criterio clinico (corte clinico): Los puntos de corte se derivan de estudios clinicos prospectivos en humanos en donde se compara la evolucion
con la CMI del patogeno.
a. Este punto de corte separan las cepas en 2 grandes grupos:
i. Aquellas que existian a una alta probabilidad de éxito terpeutico
ii. En las que se puede observar mas el fracaso
- Los estudios clinicos se consideran criterios que sirven para confirmar o no los puntos de corte establecidos, teniendo en cuenta los criterios
microbiologicos y famracodinamicos. Si las tasas de fracaso terapeutico son superiores a las predecidas con los datos microbi ologicos y
farmacodinamicos
○ Estos deben ser obligatoriamente revisados

Se debe usar una combinacion de las 3 para el punto de corte.

• Se dice que el punto de corte se debe usar en el valor final seleccionado, mediante el aprovechamiento de toda la informacion obtenida de
todos los criterios utilizados y que serviran para el informe final que realizara el laboratorio de microbiologia
Al utilizar criterios farmacodinamicos y clinicos es posible categorizar un aislado bacteriano como
1) Sensible-> Implica que el aislado es inhibido por las concentraciones habitualmente alcanzada por el farmaco cuando se administra a la dosis
habitual
2) intermedia, la cepa es inhibida por una concentracion de antimicrobiano asociada a un efecto terapeutico incierto -> CMI proximas a las
concentraciones generalmente alcanzadas en sangre y tejidos
a. Cuya respuesta terapeutica puede ser inferior a la presentada por las cepas sensibles
b. Aquí la eficacia clinica es para los farmacos que se concentran en partes corporales
i. Orina
ii. Bilis
c. Pueden usarse mas dosis de lo habitual
3) resistente, la cepa bacteriana es inhibida por una concentracio´n de antimicrobiano asociada a una alta probabilidad de fracaso terapeu tico->
Implica que el aislado no es inhibidopor las concentraciones generalmente alcanzables con la utilizacion de dosis habituales del farmaco o cuya
CMI cae dentro del rango para el que se han descrito mecanismos especificos de resistencia y que la eficacia clinica contral el aislado no se ha
demostrado de manera fiable en estudios terapeuticos

Farmacocinetica
Estudia la absorcion y distribución. Metabolismo y eliminacion de los farmacos
• Via oral-> hay que conocer la biodisponibilidad absoluta y la variabilidad en la absorcion digestiva
○ Solo la fraccion libre del farmaco es microbiologicamente activa (f)
○ Distribución-> Cmax despues de la administracion de las dosis
○ Tiempo adquirido para la concentracion
 Semivida serica
 Tasa de union a proteinas
 Capacidad de difundir a diferentes tejidos
□ humores (liquido intersticial)
□ Intracelularmente e incluso intracelularmente.
Es importante señalar la necesidad de especificar si los parametros farmacocineticos de un farmaco determinado si se obtuvo en
• Estado estacionario (ee)
• Despues de la administracion de una dosis unica
En el caso de que se vayan a utilizar dosis multiples de antibiotico es preferible utilizar los parametros farmacocineticos obtenidos durante el ee.
• Al integrar concentraciones sericas de farmaco libre en relacion con el tiempo
○ Puede calcularse el area bajo la curva que suele expresarse en mg h/l.
 Depende de la dosis administrada
 Depende de la via
- Existe relacion entre ABC y la biodisponibilidad (biodisponibilidad absoluta=ABCruta/ABCi.v.)

Una vez alcanzada la Cmax se producen 2 procesos que conducen a la disminucion de las concentraciones y a la ulterior eliminacion del farmaco.
1. Dilucion del farmaco en el sistema circulatorio y distribucion a los tejidos facilmente accesibles
a. Fase a
2. Consecuencia de la eliminacion (fase b)

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La distribucion de los farmacos desde el comportamiento vascular al espacio extracelular (donde ocurren la mayoria de las infecciones) depende de
caracteristicas de
• Peso molecular
• Union a proteinas
• Hidrofilia
• Lipofilia
Se cuantifica con el volumen de distribución (es la cantidad del farmaco en el organismo)-> se expresa como un factor que relaciona la cantidad
del farmaco en el organismo con la concentracion serica determinada en el ee y se expresa en l/kg
• Medicamentos intalterados que se eliminan por via renal
○ Aminoglucosidos
○ Vancomicina
• Higado-> capacidad limitada y saturable
○ Sigue un modelo inicial en el cual es saturable y dependiente de la concentracion
○ Si superan las concentraciones el farmaco se acumula y va a sangre y tejidos
 Puede dar concentraciones toxicas
○ Ademas del aclaramiento hepatico puede aplicarse el propio arbol biliar (Cefrtiaxona)
○ Intestino (azitromicina)
• El metabolismo de los antibioticos puede conducir a transformaciones del medicamento (reaccion de fase I)-> ocurre por p-450 por lo
general (tambien puede activarse por algunos antibioticos-> rifampicina)
○ Puede producir la inactivacion
○ La activacion con capacidad toxica
• su conjugacion con otras moleculas del huesped (reaccion de fase II)-> generalmente inactivan el medicamento aunque, ocasionalmente,
pueden aumentar su actividad.
○ Cuando el farmaco conjugado se excreta al intestino se puede producir una recirculacion enterohepatica con liberacion y absor cion
posterior del compuesto original
La eliminacion de los farmacos puede obeder una cinetica de primer orden, la tasa de eliminacion es proporcional a la concentracion serica
(cambia continuamente)
• Concentracion serica de antibioticos se elimina asi
○ Disminuye en relacion con el tiempo de forma exponencial
 CL: disminuye en relacion con el tiempo de forma exponencial El CL de estos se define como el resultado de dividir la tasa de
eliminacion en relacion con la concentracion serica: CL (en l/h)=tasa de eliminacion del farmaco/concentracion serica
Cinetica de orden 0: eliminacion a tasa constante, independiente de su concentracion. Unos pocos farmacos pueden saturar sus mecanismos de
eliminacion incluso a concentraciones bajas
• como resultado la concentracion serica linealmente en relacion con el tiempo
○ El CL Serico se relaciona tanto con el Vd como con la vida media (CL=0,693 Vd/semivida serica).
 El farmaco se demora en eliminar cuando se distribuye en un gran volumen o posea una larga vida media
□ La eliminacion renal puede tener lugar por filtracion glomerular, secrecion tubular o difusion pasiva.
 Hay que ajustar dosis en caso de daño renal
En el punto de vista farmacocinetico hay que tener en cuenta la dosis y el Vd determina la Cmax, la dosis, la absorcion y la eliminacion, la ABC
y la Cmax
• Mientras que la eliminacion se correlaciona con el tiempo en que se mantienen concentraciones sericas

Farmacodinamia
Interaccion del medicamento con el huesped
• Efecto sobre los microorganismos (Diana)
• Efecto sobre las celulas huesped (toxico)
- Puede interactuar en el organismo y generar disbacteriosis y selección de mutantes resistentes entre la flora
• Puede haber inhibicion del crecimiento y la multiplicacion de los microorganismos (efecto bacteriostatico) o destruir (bacter icida)
○ Tiene que ver el mecanismo antimicrobiano y en la concentracion
 Hay antimicrobianos que ejercen su actividad en corta exposicion al mismo
□ La concentracion desaparece o disminuye por inactivacion o eliminacion (efecto postantibiotico [EPA])
 Todos los antibacterianos producen EPA in vitro cuando las bacterias grampositivas sensibles, como estafilococos y
estreptococos, se exponen a los antibioticos
 Los bacilos gramnegativos pueden presentar un EPA prolongado cuando se exponen a antibioticos que inhiben la sintesis de
proteinas o de acidos nucleicos
◊ Aminoglucosidos
◊ Fluroquinolonas
◊ Tetraciclinas
◊ Macrolidos
Cloranfenicol

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 ◊ Cloranfenicol
◊ Rifampicina
.En contraste, los bacilos gramnegativos muestran un EPA corto o inexistente cuando se exponen a antibioticos
betalactamicos
 Excepcion
– Carbapenemasas
 Producen EPA prolongado frente a pseudomonas aeruginosa
EPA Toca evaluarla en un modelo animal porque el efecto persistente observado in vitro puede estar ocasionalmente in vivo

Los antimicrobianos se han clasificado en

1. Antimicrobianos con actividad dependiente de tiempo
a. Saturado y lugado al tiempo de exposicion
b. Efecto bactericida puede ocurrir a concentraciones ligeramente superiores a la CMI del patogeno
i. Frecuentemente alrededor de 4-5 veces de la CMI
ii. Al aumentar sus concentraciones no aumenta la actividad
iii. Bacteriostatico la mayoria
2. Antimicrobianos con actividad dependientes de concentracion

Principales indices farmacodinamicos relacionados con eficacia terapeutica

1. Tasa de Cmax/CMI: En antibioticos de eficacia bactericida (Dependientes de concentracion)
a. Aminoglucosidos
b. Fluroquinolonas
c. Gentamicina
i. las tasas superiores o iguales a 10 se han correlacionado con eficacia en el tratamiento de la neumomia nosocomial
ii. las tasas superiores o iguales a 8 se han correlacionado con eficacia en el tratamiento de la bacteriemia por P. aeruginosa tratada
con gentamicina y tobramicina. Igualmente
d. buena correlacion en el tratamiento de la bacteriemia por P. aeruginosa tratada con ciprofloxacino cuando la tasa alcanzada e ra superior
o igual a 8
e. Infecciones graves adquiridas en la comunidad tratadas con levofloxacino con tasas superiores o iguales a 12.227
f. La obtencion de cocientes optimos no solo se correlaciona con eficacia terapeutica, sino con un menor riesgo de seleccion de mutantes
resistentes y disminucion de la toxicidad20,28.
2. Cociente del ABC/CMI
a. Este indice tambien se correlaciona con la actividad bactericida de antibioticos dependientes de la concentracio.
b. Existen datos clinicos que apoyan la necesidad de obtener cocientes del ABC/CMI superiores o iguales a 125 (o f ABC/CMI 475) en
neumonias graves por bacilos gramnegativos tratadas con ciprofloxacino
c. En pacientes con neumonia adquirida en el hospital tratados con levofloxacino tambien se ha observado que una tasa del ABC/CM I
superior o igual a 87 (o f ABC/CMI 462) se correlacionaba con eficacia
d. Tasas similares obtenidas con otras fluoroquinolonas se han asociado igualmente con eficacia en el tratamiento de agudizacion es de
bronquitis cronicas.
e. Estudios in vitro en animales de experimentacion y datos clinicos indican que las tasas f ABC/CMI de 25 –34 son predictivas de
erradicacion bacteriana en neumonia neumococica adquirida en la comunidad y las tasas f ABC/CMI de 100 –120 parecen asociarse a una
disminuacion del riesgo de seleccion de mutantes resistentes a las fluoroquinolonas34.
f. En el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio inferior causadas por Staphylococcus aureus tratadas con vancomicina se ha
descrito que las tasas del ABC/CMI superiores a 350 se correlacionaban con eficacia.
g. Otros antibioticos cuya eficacia se correlaciona con este indice son la azitromicina, la telitromicina, las tetraciclinas, lo s glucopeptidos, la
quinupristina/dalfopristina y el linezolid

FARMACOTERAPEUTICA ANTIMICROBIANA página 14

 quinupristina/dalfopristina y el linezolid
h. Un aspecto practico de los antibioticos dependientes de la concentracion es que pueden administrarse en dosis altas y a largo s intervalos
(cada 12 o 24 h) ya que muchos de estos presentan un marcado EPA. Esta dosificacion se correlaciona no solo con eficacia tera peutica
sino, como en el caso de los aminoglucosidos, a una menor toxicidad

3. Tiempo por encima de la CMI (f T4CMI) Este indice es el que mas se correlaciona con la eficacia de antibioticos cuya activida d bactericida es
mas )dependiente del tiempo.
a. Para antibioticos betalactamicos se considera deseable alcanzar un tiempo que exceda la CMI del patogeno entre el 20 -50% del intervalo
de dosificacion, y se requieren valores mas altos para cefalosporinas y mas bajos para carbapenemas

Aunque un determinado microorganismo pueda presentar una CMI algo mas elevada que la poblacion salvaje en el tratamiento con betalactamicos,
es posible conseguir exito terape´utico
• mediante el aumento de la dosis con lo que se consigue un tiempo por encima de la CMI (T4CMI) mas prolongado.
○ Este es el caso del tratamiento de infecciones por neumococos con sensibilidad disminuida a los betalactamicos que pueden res ponder con
una dosis mayor del antimicrobiano.
 En el tratamiento de la otitis media aguda con betalactamicos, macrolidos y cotrimoxazol se ha demostrado una eficacia superi or al
80% cuando el f T4CMI era mayor del 40–60% del intervalo de dosificacio
 Este parametro tambien se ha correlacionado con la eficacia de otros antibioticos, como monobactamas, macro´lidos y clindamic ina.
El tipo de microorganismo infectante es una variable importante para el analisis farmacodinamico
□ algunas infecciones estafilococicas pueden responder a antibioticos betalactamicos con parametros de T4CMI menos favorables
Este hecho parece deberse al EPA mostrado por estos antibioticos frente a estos patogenos.
 El T4CMI no es siempre un indice independiente de los otros mencionados. Cuando se administra un antibiotico por via i.v.
y de forma intermitente (bolo) los indices farmacodinamicos de T4CMI, ABC/CMI y tasa de Cma´x/CMI esta´n
interrealacionados.
◊ Conforme el T4CMI aumenta, asi lo hace tambien el ABC/CMI y la tasa Cmax/CMI.

¿En que puede ayudar la farmacodinamia para la interpretacion clinica del antibiograma?
Monte carlo: cortes basados en indices farmacodinamicos y que tambien puede ser util para mejorar la deteccion de la resistencia a los
antimicrobianos y facilitar port tanto el diseño de regimenes terapeuticos mas adecuados. La EUCAST lo usa mucho y la CLSI.
Requiere diferentes ecuaciones según cada antibiotico
Betalactamicos:

Donde f %T4CMI es la proporcio´n de tiempo en que la concentracion serica libre permanece por encima de la CMI;
Ln es el logaritmo natural;
dosis es la dosis del antibio´tico (mg) administrado por via i.v. intermitente en bolo
UP es la fraccio´n del farmaco unido a proteinas en suero humano
Vee es el Vd del antimicrobiano en ee (l/kg);
CLT es el CL corporal total (l/h)
t es el intervalo entre dosis (h).

Aminoglucosidos:

Fluoroquinolonas:

Donde ABC0-24 es el ABC de concentracion serica-tiempo desde 0 a 24 h (mg h/l).

Indices farmacodinamicos se correlacionan mejor con la eficacia terapeutica, La tabla 2 muestra los antibioticos cuya eficacia se asocia a un indice
farmacodinamico determinado.

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farmacodinamico determinado.
• Todos los antimicrobianos cuya eficacia se asocia a ABC/CMI presentan un EPA moderado o prolongado
• Mediante las herramientas que la farmacodinamia pone en nuestras manos es posible realizar un analisis de los posibles resultados que podria
obtenerse al variar el objetivo por alcanzar en fracciones desde el 0-100% lo que, indirectamente, se correlacionara´ con los valores de CMI
de los patogenos.
○ Puede definir la CMI maxima para que los parametros farmacocineticos del antibiotico. + del 90% de probabilidad de alcanzar e l objetivo
y de esta forma poder fijar el punto de corte de sensibilidad
 La cifra del 90% es arbitraria y no se ha validado clinicamente
□ pero se considera que los valores por debajo de este porcentaje pueden asociarse a una disminucion significativa de la eficac ia del
antibiotico.
• Montecarlo tiene dificultades porque se han presentado en pacientes sanos en sangre y animales
○ Factores limitantes

En un estudio que incluyo un buen numero de pacientes con neumonia nosocomial tratados con levofloxacino y despues de analizar 18 covariables
se observo que la probabilidad de conseguir la erradicacion bacteriologica dependia no solo de obtener una tasa del ABC/CMI adecuada, sino de la
edad del paciente
• La localizacion del proceso infeccioso, en donde claramente influye la farmacocinetica, desempeña un papel primordial en la e ficacia clinica del
antimicrobiano
• como se ha demostrado en pacientes tratados con levofloxacino en donde, a pesar de obtenerse un optimo indice de la Cmax/CMI
• las probabilidades de alcanzar el objetivo variaron desde el 100% en infecciones urinarias al 75% en infeccciones de la piel y de los tejidos
blandos
○ Si bien la farmacodinamia es una herramienta de extraordinario valor, precisa de datos clinicos, microbiologicos y conocimien to de
mecanismos de resistencia microbiana para modular y seleccionar la mejor alternativa terapeutica.

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