Citoquinas CAMS, Complemento

citoquinas, CAMS,
complemento
INMUNOLOGIA BASICA
Dra Esthela Loyo de López
Sociedad de Lupus, Reumatología y Autoinmunidad en República Dominicana, Inc.
Saturday, 30,April 2011

Respuesta inmune efectiva implica linfocitos, células inflamatorias y hematopoiéticas.
La interacción es mediada por un grupo de proteínas llamadas CITOQUINAS,
mensajeros del sistema inmune
RESPUESTAS
RESPUESTAS
CELULARES
HUMORALES
Células específicas e
Anticuerpos
inespecíficas
Complemento
Eliminación de células
Eliminación de bacterias
propias alteradas
extracelulares y/o
(infectadas, tumorales)
productos
e injertos ajenos

recirculación, ¿para qué?
• maximizar encuentro de linfocitos comprometidos antigénicamente : epitopes
• un linfocito recorre 1-2 veces diarias el circuito completo:
sangre ... tejidos ... linfa ... sangre
Promedio, linfos T permanecen

en sangre 30 min.
Dado un volumen de 5 litros de
sangre, aprox. 1010 abandonan la
sangre, entran a diferentes
tejidos y regresan.
Sólo 1 linfocito de cada 100,000

reconoce Ag particular, de ahí la
recirculación
Ann Intern Med 2001; 135:279-295

Unión a RECEPTORES específicos localizados en la
membrana de células blanco, iniciando vías de
transducción de señales que alteran expresión génica
y originar respuestas efectoras distintivas
CITOQUINAS
Proteínas asociadas a la membrana, sintetizadas de novo por
todo linfo efector, en particular T CD4+
Unión a receptores específicos
Proteínas secretadas de bajo peso molecular, alteran conducta o
propiedades de la célula secretora o de alguna otra.
Regulan INTENSIDAD y duración de RI’s

a) estimular o inhibir proliferación y/o diferenciación
b) regular secreción de anticuerpos y de otras
citoquinas
CITOTOXINAS
Almacenadas en gránulos líticos especializados, liberadas por
T CD8+
Atraviesan capa de lípidos libremente e inducen apoptosis

citoquinas y factores del crecimiento son
similares, pero citoquinas típicamente se refiere a
¿cómo funcionan? moléculas implicadas en la defensa, con acción
sobre leucocitos, mientras que los factores de
crecimiento se refiere a moléculas que actúan
sobre otras células somáticas.
citoquina = proteína hecha por una célula (cito),

que actúa sobre dianas.
linfocinas
monoquinas
interleucinas (IL)
quimoquinas (CC, CXC)
interferones (IFN-a//b, IFN-g)
factores de necrosis tumoral (TNF)
factores estimulantes de colonias
(CSF)
¿otras?...
Stanley Cohen (1974): ¡citoquinas!

PROPIEDADES
* pleiotropismo
* redundancia
* sinergia
* antagonismo
* inducción de cascadas
REGULAN intensidad y duración de RI’s
* estimular o inhibir activación,

proliferación y/o diferenciación celular
* regular secreción de anticuerpos y
otras citoquinas
* actividad citolítica de células
efectoras
* apoptosis
* quimiotaxis

PRODUCCION: Th y Mø
respuesta humoral
respuesta celular
respuesta inflamatoria
hematopoiesis
control proliferación
control diferenciación
cicatrización
¿Cómo reconciliar
especificidad del sistema
inmune con citoquinas
inespecíficas?

receptores para citoquinas
Receptores de la superfamilia de Ig’s
Familia de receptores para citoquinas Clase I (hematopietinas e inmunes)
Familia de receptores para citoquinas Clase II (interferones)
Familia de receptores para TNF’s
Familia de receptores para Quimoquinas
1) Regulación estricta de la 2) Requisitos de interacción

expresión de receptores, directa entre célula productora
acción limitada a linfocitos y blanco
activados por Ag
Seguridad en liberar concentraciones
Vida media muy corta efectivas en la vecindad del blanco

Receptor principal: subunidades citoquino-específicas y subunidades de transducción
No tienen WSXWS
WSXWS = tript-ser-X-tript-ser

Subfamilias de receptores para
citoquinas Clase I
Comparten subunidades de señales de
transducción con otros miembros de la misma
familia:
1) GM-CSFR: células madre, progenitoras,
activación de monocitos (diferenciación de
megacarios, proliferación de eosinófilos,
degranulación de basófilos).
2) IL-6R: enlace y competencia gp130 (síntesis de
proteínas de fase aguda, diferenciación de Mø,
desarrollo neuronal, maduración de megacarios)
3) IL-2R: cadena común g (X-SCID)

IL-6R: gp130 explica vías comunes de señalización, así como nivel de competencia
endotelio de médula
hígado hipotálamo grasa, músculo células dendríticas
ósea
movilización gasto de TNF-a estimula

reactantes de aumento de la
de neutrófilos migración a
fase aguda temperatura energía,
ganglios linfoides
(lectinas corporal movilización y maduración
manosas, PCR, de proteínas e
ferritina, otros) hipertermia
activación de Disminución de replicación viral y

complemento,
fagocitosis
bacteriana. Aumento de procesamiento Ag.
inicio de RI’s
opsonización Aumento de RI’s específicas adquiridas

CITOQUINAS TIPO 1 y familias de sus RECEPTORES
CITOQUINAS TIPO 11 (interferones) y sus RECEPTORES

CITOQUINAS TIPO 1 y familias de sus RECEPTORES
citoquinas que comparten cadena IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15,
común gc (CD132) receptor IL-21
citoquinas que comparten cadena b
IL-3, IL-5, GM-CSF
común bc del receptor
IL-6, IL-11, IL-27, Oncostatin Leukemia-Inhibitory Factor
citoquinas que comparten gp130 del
M (OSM), Ciliary (LIF), Cardiotrophin-1
receptor
Neurotropic Factor (CNTF), (CT-1), NNT/BSF-3/CLC,
compartición de cadenas con otros
otros receptores con similitud a
IL-12R b1, IL-12R b2, IL-31R, G-CSFR, OB-R
gp130
ejemplo de afinidad múltiple
tres clases de receptores para IL-2
para una citoquina
eritropoietina, trombopietina
hormona del crecimiento, prolactina, leptina
Stem Cell Factor
pleiotropismo y redundancia de citoquinas y receptores
receptores SOLUBLES
CITOQUINAS TIPO 11 (interferones) y sus RECEPTORES

IL-10 y relacionadas... IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28, IL-29

TRANSDUCCION POR RECEPTORES DE CITOQUINAS
ITAM = immune tyrosine-activated motif

JAK = Janus kinases, sitio de unión y sitio catalizador, actividad de protein-tirosin-kinasa
STAT = signal transducers and activators of transcription

* no tienen ITAM, pero inducen fosforilación temprana dependiente
de tirosinas
* modelo: IFN-g y su receptor
* dimerización de receptores inducida por citoquinas con actividad de
factores de transcripción para genes específicos
* JAKs crean sitios de unión para factores de

transcripción STAT x fosforilación
* STAT se transloca a membrana nuclear, e inicia
transcripción de genes


* no tienen ITAM, pero inducen fosforilación temprana dependiente
de tirosinas
* modelo: IFN-g y su receptor
* dimerización de receptores inducida por citoquinas con actividad de
factores de transcripción para genes específicos
* JAKs crean sitios de unión para factores de

transcripción STAT x fosforilación
* STAT se transloca a membrana nuclear, e inicia
transcripción de genes
modelo para receptores de

citoquinas Clase I y Clase II
Bach, et al. Annu Rev Immunol 1997; 15:563


¿ESPECIFICIDAD DE CITOQUINAS?
• receptores particulares activan vías JAK-STAT particulares
• actividad de transcripción de STATs es específica, porque un STAT homo o

hetero solo reconoce ciertas secuencias e interactúa solo con promotores
de ciertos genes
• solo se activan genes cuya expresión esté permitida en un tipo particular de

célula
• cada citoquina (o grupo redundante) induce transcripción de genes

específicos en una célula dada; el producto resultante mediará efectos
típicos de tal citoquina
• especificidad de citoquina deriva de unión perfecta a sus receptores
Por ejemplo, IL-4 induce un set definido de genes en linfocitos T, otro en linfocitos
B y otro más en eosinófilos.

citoquinas que comparten cadena común gc (CD132) receptor
citoq. fuente acción cromosom genóm

Factor de crecimiento de T y B, producción de Ig’s, expresión de cadena J
Induce actividad LAK.
T activadas Induce actividad tumor-infiltrante en linfocitos.
IL-2 (Th1) Aumento de actividad NK 4q26-27/2 4 ex
Papel crítico en AICD (Ag-induced cell death)
Estimula efectos antitumorales de Mø/monocitos
T activadas Proliferación de B
(Th2), Cambio de clase de Ig’s -producción de IgG1, IgE
IL-4 linfos T Aumenta expresión de MHC Clase 11, receptores Fce, IL-4Ra e IL-2Rb. 5q31.1/11 4 ex
naturalesC Diferenciación de linfocitos Th2.
D4+ + Eectos antitumorales
Crecimiento timocitos y linfocitos T.
células del
IL-7 estroma
Crecimiento pre-B en ratones, no en humanos. 8q12-13/3 6 ex
Supervivencia y crecimiento de linfocitos T periféricos
Clonas Th-helper.
IL-9 Th activadas Progenitores eritroides. 5q31-35/13 5 ex
Linfocitos B, mastocitos, timocitos fetales
Crecimiento mastocitos.
Monocitos y
IL-15 otras
Desarrollo y actividad NK. 4q38/8 9 ex
Proliferación de linfocitos T
Co-mitógeno para proliferación de T.
Inhibe proliferación de B ante anti-IgM + IL-4.
T-CD4+
Aumenta proliferación de B a anti-CD40
activadas,
IL-21 TFH, NKT,
Coopera con IL-7 e IL-15 para expansión células CD8 4q67-27
Efectos antitumorales.
Th17
Dirige diferenciación final de B a plasmáticas.
Pro-apoptosis para B y NK
Th1:
* funciones Th2:
mediadas x células * activación de eosinófilos
* opsonización * diferenciación
* inflamación y * cooperación de B
lesión tisular * secreción de IgM, IgE, algunas IgG
* reacciones alérgicas
SUBPOBLACIONES DE Th
Th0
secreciones “clásicas”

IL-2
INF-g
Th1 TNF
Th0

IL-2
INF-g
Th1 TNF
Th0
IL-4
Th2 IL-5
IL-10
?

¿Cómo se determina el perfil de citoquinas Th?
Re-estimulación y
microambiente provisto
por APCs

Retroalimentación (+) y (-) de otras Th en el vecindario

IFN-g
LPS
Th1
Mø

IFN-g
LPS
Th1
Mø
IL-12: “fabrica más IFN-g”

IFN-g
LPS
Th1
Mø
IL-12:
“transfórmate en
Th1” Th0

IFN-g
LPS
Th1
Mø
IL-12:
“transfórmate en
Th1” Th0 Th1

Retroalimentación (-)
de Th1 sobre Th2...
y de Th2 sobre Th1

IL-2:
Th1 prolifera
IFN-g: “no
proliferes”
Th2
de Th1 sobre Th2...
y de Th2 sobre Th1

IL-2:
Th1 prolifera
IFN-g: “no
proliferes”
Th1
Th2
IL-10: “no
proliferes” IL-4:
prolifera
de Th1 sobre Th2...
y de Th2 sobre Th1 Th2


IL-2:
IFN-g prolifera
LPS
Th1
Mø

IL-2:
IFN-g prolifera
LPS
Th1
Mø
IL-12:
“fabrica más
IFN-g”

IL-2:
IFN-g prolifera
LPS
Th1
Mø
IFN-g
IL-12: no proliferes
“fabrica más
IFN-g”
IL-10
Th2 IL-4:
prolifera

IL-2:
IFN-g prolifera
LPS
Th1
Mø
IFN-g
IL-12: no proliferes
“fabrica más
IFN-g”
IL-10
IL-4: no hagas IL-12 Th2 IL-4:

prolifera

QUIMOQUINAS
* adhesividad, quimiotaxis y
activación de leucocitos
* reguladores principales del tráfico
hacia, desde o entre tejido linfoide
y órganos
* receptores en serpentina
* subgrupo C-C (cisteínas
contiguas)
* subgrupo C-X-C (otro AA
intermedio)
en segundos: cambios de forma, adhesividad, generación de radicales libres

patrones de expresión de
RECEPTORES para quimoquinas
control por receptores de quimoquinas

del tráfico leucocitario
señales de transducción para quimiotaxis

Ann Intern Med 2001; 135:279-295

en promedio, linfocitos T permanecen en sangre durante 30 min
aprox solo 1 linfocito de cada 100,000 reconoce Ag particular
dado un volumen de 5 litros, aprox 1010 linfocitos T abandonan la sangre, entran a

diferentes tejidos y regresan a la sangre si no encuentran su Ag particular
Ann Intern Med 2001; 135:279-295


* antes de adherise al endotelio, la

velocidad de un linfo T en vénulas
se halla en los 500 mm/seg
* la célula viaja 50 veces su propio

diámetro en 1 seg
* el diámetro es de 10 mm
Ann Intern Med 2001; 135:279-295


* antes de adherise al endotelio, la * imagina un vehículo de 5 metros

velocidad de un linfo T en vénulas de largo, moviéndose 50 veces su
se halla en los 500 mm/seg longitud en 1 segundo...
* la célula viaja 50 veces su propio * ¡más de 500 millas por hora!
diámetro en 1 seg
Ann Intern Med 2001; 135:279-295



diámetro en 1 seg
PERO...
Ann Intern Med 2001; 135:279-295



diámetro en 1 seg
PERO...
* en tejidos, la velocidad de un
linfocito T se estima en 0.2 mm/seg
* cada hora, recorre una distancia

de 70 veces su diámetro
Ann Intern Med 2001; 135:279-295



diámetro en 1 seg
PERO...
* en tejidos, la velocidad de un * un vehículo de 5 metros de largo
linfocito T se estima en 0.2 mm/seg que recorre 70 veces su longitud en
una hora tendrá una velocidad
* cada hora, recorre una distancia aprox. de 0.2 millas/hora
de 70 veces su diámetro
Ann Intern Med 2001; 135:279-295

MOLECULAS DE ADHESION CELULAR
(CAMs) Adherencia al
Altamente
glicosiladas, endotelio vascular
presenta CHO a
selectinas
* endotelio pared vascular
* receptores para linfocitos,

monocitos, granulocitos
* fortalecen interacción funcional

intercelular Th:APC, Th:B,
CTLs:dianas
Unen integrinas y
Dominio distal tipo selectinas, según
lectina, unión a dominio
CHO
ejemplos de CAMs en cada familia

Mucin-like selectins integrins Ig-superfamily
a4b1 (VLA-4, LPAM-2)

ICAM-1,-2,-3
a4 b7 (LPAM-1)
Glycam-1 L-selectin VCAM-1
a6 b1 (VLA-6)
CD34 P-selectin LFA-2 (CD2)
a1 b2 (LFA-1)
PSGL-1 E-selectin LFA-3 (CD58)
aM b2 (Mac-1)
MadCAM-1
aXb2 (CR4, p150/95)


ICAM-1,-2,-3
a4 b7 (LPAM-1)
a6 b1 (VLA-6)
a1 b2 (LFA-1)
aM b2 (Mac-1)
MadCAM-1
aXb2 (CR4, p150/95)


ICAM-1,-2,-3
a4 b7 (LPAM-1)
a6 b1 (VLA-6)
a1 b2 (LFA-1)
aM b2 (Mac-1)
MadCAM-1
aXb2 (CR4, p150/95)

niveles menores de L-selectina
favorecen que T efectoras y de
memoria se dirijan a tejidos
como piel y mucosas

T efectoras se dirigen a
sitios de combate
T de memoria se
dirigen a tejidos donde
primero encontraron su
Ag
(homing)

como piel y mucosas

sitios de combate
T de memoria se
Ag
(homing)

como piel y mucosas

sitios de combate
T de memoria se
Ag
(homing)

como piel y mucosas

sitios de combate
T de memoria se
Ag
(homing)

como piel y mucosas
migración linfocitaria hacia

tejidos favorece procesos
inflamatorios
¿cómo atraviesan HEVs?

mostrando la “visa”, claro

cascada de interacciones CAMs
Vénulas postcapilares de órganos linfoides secundarios, excepto bazo : HEV

Cada segundo, 1.4 x 104 linfocitos se extravasan en un solo ganglio linfoide
Captura local de Ag y citoquinas presentes influyen en desarrollo y mantenimiento de HEVs
Variedad de CAMs, algunas más específicas en ciertos tejidos (adresinas vasculares, por ejemplo):
homing

MEDIADORES DE INFLAMACION
Mediadores Origen
Derivados en plasma Precursores que requieren

activación por proteólisis
para adquirir propiedad
biológica
Derivados de células Preformados en gránulos
intracelulares o sintetizados
de novo

NATURAL O INNATA
* macrófagos
* linfocitos NK
* complemento
* células presentadoras de Ag’s

COMPLEMENTO
• Paul Ehrlich: “la actividad del suero que completa la acción del anticuerpo”.
• principal EFECTOR de la respuesta humoral, sin embargo su actividad en el sistema

innato no tiene precio
• con más de 35 proteínas plasmáticas o de membrana, sirve de sistema auxiliar en inmunidad y

defensa antimicrobiana
* proteínas sintetizadas en hígado

* números, letras y nombres
* 5% de globulinas séricas, triviales
circulan en forma inactiva
* “a” denota el fragmento menor
* zimógenos o pro-enzimas:
proteólisis remueve fragmento * “b” el fragmento mayor
inhibitorio y expone sitio activo (excepto C2a)

C1q + Fc... C1qrs C4 y C2

C3 convertasa activa la siguiente pro-enzima...

y genera hasta 200 moléculas de C3b, amplificando...

recluta C5 y C6 Complejo de Ataque de Membrana (MAC)

recluta C5 y C6 Complejo de Ataque de Membrana (MAC)

VÍA ALTERNA
C3 sufre hidrólisis continua para obtener dos
fragmentos:
C3a y C3b
C3b es muy reactiva, une grupos químicos comunes (amino e
hidroxilo) presentes en superficies celulares. Hay pues muchos
“blancos” para estas “granadas”
Si C3b no reacciona en ± 60 mseg, es neutralizada por

moléculas de agua
C3, Factor B, Factor D y Properdina

VÍA ALTERNA
C3 sufre hidrólisis continua para obtener dos
fragmentos:
C3a y C3b
C3b es muy reactiva, une grupos químicos comunes (amino e
hidroxilo) presentes en superficies celulares. Hay pues muchos
“blancos” para estas “granadas”
Si C3b no reacciona en ± 60 mseg, es neutralizada por

moléculas de agua
Si C3b se estabiliza, otra proteína (B) se une a C3b

y otra más (D) rompe parte de B para generar
C3bBb... que amplifica al reclutar más C3b...
C3, Factor B, Factor D y Properdina

establece retroalimentación positiva…
…se agregan C6, C7, C8…

C3bBb > C5 > C5a y C5b
tallo que se ancla en la membrana para agregar C9 y

generar MAC, que inicia perforación de la superficie celular

LECTINAS son proteínas que se unen a
carbohidratos.
Esta vía NO depende de Ac, pero una vez inicia
sigue el mismo camino de la clásica

* complemento trabaja muy rápido
* si la superficie celular no está protegida, será
atacada por complemento
default: ¡hay granadas todo el tiempo!
con tantas “granadas” en el medio, ¿cómo se

impide la formación de MACs en células
propias?
INHIBIDOR DE C1 (C1-Inh)
DAF (factor acelerador de disociación) de C3bBb;

CD59 (protectina) que impide acción de MAC
Restricción de actividad a blancos designados
Factor H y Factor I en DAF = factor acelerador
vía alterna de la disociación de C3
convertasa

C4bBP = soluble C4b-binding CR1 = complement
protein receptor type 1
MCP = membrane cofactor protein
Factor I
Proteínas reguladoras y receptores

de la superficie celular para
componentes del complemento
Zipfel PF, Skerka C. Complement regulators and inhibitory
proteins. Nat Rev Immunol 2009; 9:729-40

COMPLEJO DE ATAQUE DE MEMBRANA (MAC)

Proteínas reguladoras sobre MAC (proteína S)
Síndrome del espectador inocente

Proteínas reguladoras sobre MAC (proteína S)
Síndrome del espectador inocente
funciones
generales

clínica
• Deficiencia homocigota, componentes tempranos de
vía clásica (C1q, C1r, C1s, C4, C2): aumento notable de
enf. autoinmunes (LES en particular, infecciones piógenas x
Gram (+)
• C3: Más severa

• MAC: meningococo y gonococo
• angioedema
En proteínas reguladoras: C1Inh
hereditario, adquirido; Hemoglobinuria
Paroxística Nocturna x defecto de
membrana eritrocitos; Factor I autosómico

en citoquinas, usos clínicos
• IFN-a/b en hepatitis C
• modulador en neoplasias (leucemia de células peludas,
leucemia mielógena crónica, Kaposi, linfoma no-Hogdkin, otros)
• IFN-b esclerosis múltiple

• IFN-g enfermedad granulomatosa crónica
• biofarmacología actual (Ac monoclonales)
CAMs... sí, puede haber deficiencia

modulación selectiva de la respuesta inmune
- artritis reumatoide
- lupus (belimumab)
- osteoporosis (denosumab)
- y muchas otras patologías

MEDIADORES ENZIMATICOS DEL PLASMA
Sistema de cininas Sistema de la coagulación Sistema fibrinolítico Sistema de complemento
C5
C5a
C5b C3a
C5a
C5b,6,7
MEDIADORES LIPIDICOS DE INFLAMACION

RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA: ¿síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica? ¿localizada?
• IL-1, IL-6,
TNFa
• efectos sistémicos por
redundancia y
pleiotropismo
* fiebre
* leucocitosis
* trombocitosis
* aumento síntesis de ACTH e hidrocortisona
* aumento proteínas de fase aguda a nivel
hepático
* elevación de reactantes de fase aguda (VSG,
PCR, ferritina, proteína A amiloide, otras)
próxima clase:
antígenos y anticuerpos
laboratorio:
inflamación

próxima clase:
antígenos y anticuerpos
laboratorio:
inflamación

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citoquinas, CAMS,

Sociedad de Lupus, Reumatología y Autoinmunidad en República Dominicana, Inc.

Saturday, 30,April 2011

Saturday, 30,April 2011

• un linfocito recorre 1-2 veces diarias el circuito completo:

sangre ... tejidos ... linfa ... sangre

Promedio, linfos T permanecen

Sólo 1 linfocito de cada 100,000

Ann Intern Med 2001; 135:279-295

Saturday, 30,April 2011

Regulan INTENSIDAD y duración de RI’s

Saturday, 30,April 2011

citoquina = proteína hecha por una célula (cito),

Stanley Cohen (1974): ¡citoquinas!

Saturday, 30,April 2011

REGULAN intensidad y duración de RI’s

* estimular o inhibir activación,

Saturday, 30,April 2011

Saturday, 30,April 2011

1) Regulación estricta de la 2) Requisitos de interacción

Saturday, 30,April 2011

Saturday, 30,April 2011

Saturday, 30,April 2011

movilización gasto de TNF-a estimula

activación de Disminución de replicación viral y

Saturday, 30,April 2011

CITOQUINAS TIPO 11 (interferones) y sus RECEPTORES

Saturday, 30,April 2011

CITOQUINAS TIPO 11 (interferones) y sus RECEPTORES

Saturday, 30,April 2011

ITAM = immune tyrosine-activated motif

Saturday, 30,April 2011

* JAKs crean sitios de unión para factores de

ITAM = immune tyrosine-activated motif

Saturday, 30,April 2011

* JAKs crean sitios de unión para factores de

modelo para receptores de

ITAM = immune tyrosine-activated motif

Saturday, 30,April 2011

• receptores particulares activan vías JAK-STAT particulares

• actividad de transcripción de STATs es específica, porque un STAT homo o

• solo se activan genes cuya expresión esté permitida en un tipo particular de

• cada citoquina (o grupo redundante) induce transcripción de genes

• especificidad de citoquina deriva de unión perfecta a sus receptores

Saturday, 30,April 2011

citoq. fuente acción cromosom genóm

Saturday, 30,April 2011

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Saturday, 30,April 2011

Saturday, 30,April 2011

Saturday, 30,April 2011

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IL-12: “fabrica más IFN-g”

Saturday, 30,April 2011

IL-12: “fabrica más IFN-g”

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IL-12: “fabrica más IFN-g”

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