Colangitis Esclerosante

Primaria.
Un nuevo Horizonte 19

Souk Leng Hung

Roberto V. León B.
Definición
La colangitis esclerosante primaria (CEP), es una afección hepática colestática crónica y progresiva, caracterizada por
inflamación y fibrosis de los ductos biliares intra y extrahepáticos que conduce a la estenosis segmentaria u obliteración
de los mismos, lo cual puede resultar en el desarrollo de cirrosis y falla hepática. (1, 2, 3).
Historia
La primera descripción de la CEP se adjudica a Delbet (4)
en el año 1924, cuando durante laparotomías evidenció en-
grosamiento de las paredes de los ductos biliares de ma-
nera difusa asociada a fibrosis y estenosis de los mismos.
Los colangiogramas intraoperatorios de estos pacientes re-
velaban irregularidades y estrecheces del árbol biliar intra
y extra-hepático.
Desde finales de los años 70 hasta la actualidad, la intro-
ducción de diferentes modalidades de colangiografía, tales
como la retrógrada endoscópica (CPRE), transparietohe-
pática (CTPH) y por resonancia magnética (CRM), han
permitido una adecuada visualización del árbol biliar de
manera no quirúrgica (2, 5).
Epidemiología e Historia Natural
En países occidentales la incidencia de CEP se estima en
6 a 8 casos por 100.000 habitantes (6,7). Igualmente, estu-
dios recientes han demostrado un incremento en el número
de nuevos casos de esta enfermedad8
Las primeras manifestaciones de esta entidad aparecen en-
tre la 3ra y 4ta década de la vida, con un claro predominio
del sexo masculino en una proporción de 3 a 1.
Existe una fuerte asociación entre CEP y enfermedad in-
flamatoria intestinal idiopática (EIII), especialmente con
rectocolitis ulcerosa, hasta el punto que cerca del 80% de
los pacientes con CEP son portadores de EIII, y a la inver-
sa, entre 4 al 7.5% de los afectados con rectocolitis ulce-
rosa tendrán CEP, principalmente aquellos con pancolitis
(9). En la enfermedad de Crohn, es menor la asociación y
sólo los que tienen afectación del colón tienen riesgo de
desarrollar CEP. (2).
La asociación entre CEP y EIII es universal, así la presen-
cia de colitis ulcerativa en pacientes portadores de CEP en
USA, Inglaterra, Suecia, Noruega es del 71%, 81%, 91% y
100% respectivamente. (1).
A nivel de la Consulta de Hepatología del Hospital “Dr.
Domingo Luciani” IVSS (Caracas, Venezuela) esta enti-
dad resulta extremadamente infrecuente (5 de 3.500 pa-
cientes registrados).
Más del 40% de los pacientes asintomáticos desarrollarán
síntomas con eventual deterioro progresivo de la función
hepática al cabo de aproximadamente 7 años del diagnósti-
co inicial. (1). La sobrevida de estos pacientes, cuyas biop-
sias iniciales revelan daño parenquimatoso hepático leve
(estadio I-II), es del 75% a los 7 años.
La sobrevida en pacientes sintomáticos es en promedio 7
años, presentando un 41% de los mismos falla hepática,
colangiocarcinoma o necesidad de trasplante a los 6,25
años de seguimiento. (1).
Diversos índices pronósticos se han propuesto para pre-
decir la evolución de esta enfermedad, siendo los más co-
nocidos los desarrollados en la Mayo Clinic y en el King´s
College Hospital, los cuales utilizan en su modelo mate-
mático diversas variables, determinándose así una cate-
gorización en 3 grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto,
con porcentajes de sobrevida a los 8 años de 80%, 50% y
10% respectivamente (1). En la Tabla 19.1 se especifican
las variables consideradas en cada uno de estos modelos
predictivos.
El trasplante hepático ortotópico, mejora significativamen-
te la sobrevida de estos pacientes (1), siendo la misma de
84%, 84,5%, 83,4%, 68,9% a los años 1, 3, 5 y 10 respecti-
vamente. De la misma manera, la sobrevida del injerto fue
de 80,8%, 79,8%, 72%, 75%, 55,3% respectivamente, lo
cual es comparable a lo observado en pacientes trasplanta-
dos por otras causas.
La CEP recurrente y el rechazo crónico fueron las causas
principales de pérdida de injerto hepático (1) con la consi-
guiente necesidad de re-trasplante. (10).
Etiopatogenia
Se han propuesto varios mecanismos para explicar la pa-
togenia de la CEP, hasta la fecha es pobremente compren-
dida. Mecanismos tanto de tipo inmunológico como no
inmunológicos pudieran explicar la aparición de la enfer-
medad en individuos genéticamente predispuestos.
Predisposición genética
Este concepto se apoya tanto en la descripción de ocurren-
cia familiar de esta enfermedad al igual que asociación
de la misma con diferentes haplotipos HLA, estando los
DRw52a, HLA DR2 y HLA DR4, asociados a mayor sus-
ceptibilidad y severidad de CEP. (11,12,13).
Recientemente se ha descrito que polimorfismos de genes
no pertenecientes al complejo mayor de histocompatibili-
dad (MHC) pueden asociarse a esta enfermedad, por ejem-
plo a nivel del gen responsable de la codificación del factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-α). (14).
358 Souk Leng Hung; Roberto V. León B.

Tabla 19.1. Variables usadas en los modelos predictivos de CEP

King`s-
Mayo Multicéntrico Noruego Mayo (nuevo) Sueco
Cambridge
Edad Edad Edad Edad Edad Edad
Histología Histología Histología Bilirrubina Bilirrubina Bilirrubina
Bilirrubina Hepatomegalia Bilirrubina - Albúmina Histología
Hemoglobina Esplenomegalia Esplenomegalia - AST -
Enfermedad
Fosfatasa Sangrado
inflamatoria - - -
alcalina variceal
intestinal

Factores inmunológicos susceptible precipita la aparición de una cascada de reac-

Varias alteraciones en los mecanismos de inmunidad celu- ciones inmunes incluida la de autoantígenos. (16). Final-
lar y humoral han sido descritas en pacientes con CEP, lo mente esta cascada de reacciones inmunes producen los
que sugiere que variados mecanismos mediados por el sis- cambios morfológicos típicos de la CEP (16).
tema inmune juegan un papel importante en la patogenia La instilación artificial de bacterias en el intestino delga-
de esta afección. do de ratas produjo un patrón de daño hepático similar al
Se ha descrito disminución en el número de células T cir- observado en humanos con CEP. (16). Igualmente la insti-
culantes, infiltrados de células T a nivel hepático, niveles lación de bacterias en el recto de las ratas indujo colitis y
elevados de complejos inmunes y mayor activación del posterior desarrollo de colangitis de pequeños ductos, pero
complemento, pero las mismas no han sido directamente no se observó estenosis biliar extrahepática. (16).
relacionadas a la patogénesis de la CEP.
La presencia de anticuerpos contra el citoplasma de neu- Manifestaciones Clínicas
trófilos (ANCA) se describe en cerca del 85% de los afecta-
dos, pero no pareciera jugar un rol en la patogénesis. (15). La Tabla 19.3 destaca las diferentes formas de presenta-
Otros autoanticuerpos se han descrito, más su rol en la ción de la enfermedad
patogenia de esta entidad permanece por ser establecido.
(Tabla 19.2).
Tabla 19.3. Presentación clínica de la CEP (18)
Papel de bacterias y toxinas
La coexistencia de colitis inflamatoria en el 75% de pa- Síntomas Frecuencia
cientes con CEP en el Norte de Europa, sugiere que la eta-
Ictericia 30% - 72%
pa inicial en el desarrollo de esta entidad, es el paso de
las bacterias desde un intestino inflamado, el cual exhibe Prurito 28% - 69%
una mayor permeabilidad hacia la circulación portal (16). Dolor abdominal 24% - 72%
Adicionalmente, la respuesta inmune anormal a estos antí- Pérdida de peso 29% - 79%
genos bacterianos en un hospedero inmunogenéticamente
Fatiga 65%
Fiebre-colangitis 13% - 45%
Tabla 19.2. Prevalencia de Autoanticuerpos en CBP (16,17). Asintomático 7% - 44%

• Anticuerpo antinuclear (ANA): 7-77%
• Anticuerpo anti-músculo liso (ASMA): 13-20%
• Anticuerpo anti-célula endotelial (AECA): 35%
• Anticuerpo anti-cardiolipina: 4-66%
• Anticuerpo anti- tiroperoxidasa: 7-16%
• Anticuerpo anti-tiroglobulina: 4%
• Factor Reumatoide: 15%
• Anticuerpo anti-mitocondrial (AMA) <10%.
• Anticuerpo contra el citoplasma de neutrófilos
(pANCA): 33-88%
Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias
Usualmente los pacientes sintomáticos tienen enfermedad
hepática avanzada. (19).
Hasta un 44% de los pacientes pueden encontrarse asinto-
máticos al momento del diagnóstico inicial, pero eventual-
mente síntomas como prurito, ictericia, dolor abdominal y
fatiga aparecerán en el curso de la enfermedad.
El estasis biliar que característicamente presentan estos
pacientes los predisponen a episodios repetidos de colan-
gitis bacteriana y al desarrollo de cálculos biliares pigmen-
tados. (20).
 Colangitis Esclerosante Primaria. Un nuevo Horizonte
La baja disponibilidad de ácidos biliares a nivel del intes-
tino delgado puede llevar a la aparición de esteatorrea y
malabsorción de vitaminas liposolubles como A, D, E y K
con las subsiguientes consecuencias como disminución de
la densidad mineral ósea por debajo de los umbrales para
fractura (vitamina D) o coagulopatía con prolongación del
tiempo de protrombina (vitamina K).
El estasis biliar crónico puede llevar a la aparición de ci-
rrosis biliar secundaria con el subsiguiente desarrollo de
complicaciones tanto debidas a insuficiencia hepatocelular
(desnutrición, ginecomastia, hipogonadismo, hipoalbumi-
nemia, coagulopatía) como a hipertensión portal (sangrado
por várices esófago-gástricas o gastropatía portal hiperten-
siva, ascitis, encefalopatía hepática, hiperesplenismo, etc.).
Los pacientes afectados por CEP son más susceptibles al
desarrollo de Colangiocarcinoma. (8). Bergquist y cola-
boradores, (21) mostraron que la incidencia de carcinoma
hepatobiliar es de 1.5% por año en estos pacientes. Se han
planteado diferentes factores de riesgo para el desarrollo
de esta neoplasia en pacientes con CEP, más ninguna de
estas asociaciones han sido confirmadas.
El despistaje de colangiocarcinoma en el contexto de CEP
es difícil. Se ha utilizado a tal fin la determinación de mar-
cadores tumorales (CEA y CA 19-9), citología por cepi-
llado durante colangiografía endoscópica, TAC y RMN,
aunque no existen a la fecha, guías claras acerca de ¿Cómo
deben ser utilizadas?
Otras neoplasias como carcinoma hepatocelular y pancreá-
tico han sido descritas con mayor frecuencia en pacientes
con CEP y deben ser adecuadamente despistadas. (8).
Diagnóstico
El diagnóstico de la CEP ha evolucionado con el transcurrir
del tiempo, originalmente el mismo se basaba en el hallaz-
go palpatorio durante laparotomía de un ducto biliar común
fibrótico con la exclusión de cáncer biliar por biopsia. (5).
La aparición de métodos avanzados de imagenología del
árbol biliar ha permitido incluir casos con afectación del
árbol biliar intrahepático. En la actualidad el diagnóstico
de esta entidad se basa en la integración de hallazgos clí-
nicos, de laboratorio, imagenológicos e histológicos y la
exclusión de otras causas de colangitis esclerosante.
Laboratorio: típicamente estos pacientes se presentan con
pruebas hepáticas que siguen un patrón colestático, es decir
con niveles de fosfatasa alcalina sérica de 3 a 4 veces por
encima de su valor normal, con transaminasas solamente
elevadas de forma discreta. La aparición de hiperbilirru-
binemia sugiere enfermedad avanzada o complicaciones
como estrecheces dominantes de la vía biliar, colangiocar-
cinoma, cálculos biliares o colangitis bacteriana. La hiper-
359
gamaglobulinemia y presencia de autoanticuerpos puede
ser vista como ya se describió previamente.
Imagenología: existe disponibilidad de modalidades no
invasivas e invasivas.
Imagenología invasiva: la colangiografía retrógrada
endoscópica (CPRE) es considerada el método de elec-
ción para establecer el diagnóstico de CEP. Los rasgos
típicos incluyen estrecheces y dilataciones multifocales
que pueden dar la apariencia de “rosario”. Por lo gene-
ral estos cambios afectan las vías biliares intra y extra-
hepáticas (Fotos 19.1-19.5).
Imagenología no invasiva: la resonancia magnética
nuclear con efecto colangiográfico ha mostrado recien-
temente en diferentes estudios su utilidad en el diag-
nóstico y seguimiento de pacientes con CEP. Angulo
y colaboradores, reportan una exactitud diagnóstica
mayor del 90% en el diagnóstico de CEP, (22) e incluso
sugieren que puede ser superior que la CPRE en la valo-
ración de las vías biliares intrahepáticas. (Foto 19.6).
La colangiografía realizada a través de tomografía
computada tiene una sensibilidad del 94% para el diag-
nóstico de CEP. (23)
En un estudio preliminar en el cual se compararon am-
bos métodos, se sugiere una superioridad de la colangio-
grafía por TAC en cuanto a sensibilidad, (23) ofreciendo
adicionalmente información dinámica de la excreción del
medio de contraste desde árbol biliar hacia el duodeno y
por ende un signo de la permeabilidad del árbol biliar.
Ambos métodos, a diferencia de la CPRE permiten ob-
tener información morfológica del hígado, bazo y pre-
sencia de ascitis, lo cual permite valorar adicionalmen-
te la presencia de hipertensión portal.
Hallazgos histológicos: la biopsia hepática en esta enfer-
medad se practica fundamentalmente con fines de estadia-
je, mas no es útil para realizar el diagnóstico.
Ludwig et. Al., describieron diferentes estadios histológi-
cos de esta enfermedad. (24).
El estadio I se caracteriza por inflamación confinada al es-
pacio porta.
El estadio II compromete el área periportal.
En el estadio III ocurre fibrosis septal o necrosis en puente.
El estadio IV es compatible con cirrosis biliar.
El hallazgo histológico característico de la CEP es la fi-
brosis en “piel de cebolla”, aunque sólo es vista en el 10%
de los casos. Excepcionalmente hay pacientes que mues-
tran estos cambios histológicos en ausencia de hallazgos
colangiográficos típicos, entidad conocida como CEP de
ductos pequeños. (8).
Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias
360 Souk Leng Hung; Roberto V. León B.
Exclusión de otras causas de colangitis esclerosante:
diversas patologías pueden ocasionar un cuadro clínico e
imagenológico similar al de CEP, a saber: colangiopatía
asociada al SIDA, neoplasia de conductos biliares (a me-
nos que el diagnóstico de EII se haya establecido previa-
mente), trauma o cirugía biliar, coledocolitiasis, anorma-
lidades congénitas del árbol biliar, colangitis esclerosante
cáustica, estenosis isquémica de los conductos biliares y
estenosis de conductos biliares relacionada con la infusión
intraarterial de fluoxuridina.
Tratamiento
El tratamiento de esta entidad debe ser enfocado de mane-
ra integral y comprende medidas de tipo médico, endoscó-
pico, quirúrgico y eventualmente transplante hepático.
Manejo médico
Incluye tanto el uso de drogas que actúan sobre el proceso
patológico y medidas tendientes al manejo de la colestasis
crónica, insuficiencia hepática e hipertensión portal.
Múltiples drogas han sido utilizadas en el tratamiento de
la CEP, con la intención de evitar la progresión de la enfer-
medad, desafortunadamente ninguna de ellas ha probado
alterar el curso de la enfermedad en forma significativa.
El Ácido ursodeoxicólico (UDCA), tiene variados efec-
tos beneficiosos en los desórdenes colestáticos, principal-
mente a través de su acción citoprotectora que se efectúa
mediante la inhibición de la citólisis y apoptosis inducida
por ácidos biliares. Igualmente tiene propiedades antioxi-
dantes e inmunomoduladoras (8).
El UDCA es la droga que ha sido más extensamente valo-
rada en esta enfermedad. Lindor y colaboradores (25) rea-
lizaron un estudio controlado con placebo, utilizando dosis
de UDCA de 13 a 15 mg/Kg/día, demostrándose marcada
mejoría bioquímica, aunque no fueron capaces de docu-
mentar beneficio clínico en cuanto al tiempo de evolución
hacia la falla de tratamiento o mejoría histológica.
Ensayos más recientes, en los cuales se usó el UDCA a
dosis elevadas (20 a 30 mg/Kg/día) por períodos de 1 a 2
años (26, 27), han demostrado no solamente mejoría bio-
química, sino además beneficios significativos en cuanto a
histología, hallazgos colangiográficos y sobrevida.
Finalmente, estudios recientes han demostrado que el UDCA
reduce el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal en pacien-
tes portadores de rectocolitis ulcerosa y CEP. (28, 29).
Dada la base inmunológica de esta enfermedad, diferentes
estudios han valorado el uso de drogas inmunosupresoras.
La Tabla 19.4 brinda detalles al respecto.
El prurito, es probablemente el síntoma más incapacitante
de la enfermedad, disponiéndose actualmente de diferen-
tes fármacos y otras medidas para el control del mismo. El
Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias
manejo de otras complicaciones de la CEP relacionadas a
la aparición de hipertensión portal e insuficiencia hepática
escapan al objetivo de esta revisión.
Las resinas de intercambio iónico, tales como colestira-
mina a dosis de 1 gr cada 8 horas por vía oral o colestipol
son efectivas en el control del prurito. Ambas drogas deben
ser usadas 2 a 3 horas antes o después de la toma de otros
medicamentos, a fin de impedir la no absorción de los mis-
mos a nivel intestinal.
Las drogas inductoras de las enzimas hepáticas, como
rifampicina (10 mg/Kg/día) o fenobarbital (60 a 100 mg
por VO al acostarse) pueden emplearse en caso de no res-
puesta a colestiramina o colestipol.
Los antagonistas de los receptores opioides como el na-
loxone se administran por vía parenteral, en caso de exa-
cerbación severa del prurito y/o previo a la administración
de antagonistas opioides por vía oral. Otras drogas del
mismo grupo, disponibles para administración por vía oral
incluyen el nalfeneme y naltreoxone.
La plasmaféresis puede ser empleada en casos refractarios
de prurito, y se utiliza con cierta frecuencia en pacientes
en espera de trasplante hepático por prurito intratable. Más
recientemente, el uso de aparatos de asistencia hepática ex-
tracorpórea como el MARS (“molecular absorbent recir-
culating system”) ha demostrado ser útiles en el manejo de
prurito intratable. (30).
Manejo endoscópico: se han efectuado varios intentos en
tratar de cambiar el curso progresivo de la CEP a través de
métodos endoscópicos, los cuales incluyen esfinterotomía
endoscópica, lavado nasobiliar, colocación de “stents” y
dilatación con balón.
La terapia endoscópica está indicada en pacientes con es-
trecheces dominantes del árbol biliar extrahepático. El la-
vado biliar con esteroides ha sido intentado, no demostran-
do beneficios (31). Varios reportes han demostrado efectos
beneficiosos de la dilatación con balón o colocación de
“stents” temporales, sobre variables clínicas, bioquímicas
y colangiográficas. (8, 31, 32).
Algunos reportes sugieren que la supervivencia de estos pa-
cientes está positivamente influenciada cuando las estenosis
biliares dominantes son tratadas endoscópicamente. (33, 34).
La intervención endoscópica es preferida sobre el drenaje
biliar percutáneo, debido a una mayor facilidad técnica en
su realización y seguridad.
La terapia endoscópica de esta enfermedad no está exenta de
eventos adversos, como colangitis post-procedimiento, de-
terioro en la colestasis, taponamiento del “stent” con subsi-
guiente colangitis y perforación de ductos biliares debido a
una mayor debilidad de la pared de los mismos o el uso de
guías endoscópicas rígidas. En gran medida, el uso de anti-
bióticos previos y posteriores a los procedimientos endoscópi-
cos minimiza la posibilidad de complicaciones infecciosas.
 Colangitis Esclerosante Primaria. Un nuevo Horizonte 361

Tabla 19.4. Drogas evaluadas en estudios piloto en el tratamiento de la CEP

Droga Nº pacientes Beneficio terapéutico Autor

Tacrolimus 10 Bioquímico Van Thiel et al, 1995
Nicotina 8 Ninguno Angulo et al, 1999
Cladibrine 4 Histológico Duchini et al, 2000
Pentoxifilina 20 Ninguno Bharucha et al, 2000
Budesonida 21 Bioquímico Angulo et al, 2000
Pirfenidone 24 Ninguno Angulo et al, 2000
Prednisona + colchicina 12 Ninguno Lindor et al, 1991
UDCA + metotrexate 19 Ninguno Lindor et al, 1996
UDCA + prednisolona + azatioprina 15 Bioquímico + histológico Schramm et al, 1999

La (Foto 19.6 A-D) ilustra en secuencia el procedimiento
endoscópico de dilatación con balón de estenosis dominan-
te en paciente portador de CEP.
Manejo quirúrgico: la resección quirúrgica de las estreche-
ces biliares dominantes con posterior hepático-yeyunosto-
mía o colédoco-yeyunostomía ha sido promovida en algu-
nos centros. En un estudio, Ahrendt (35), demostró que la
supervivencia a 5 años libre de transplante, era mayor en
aquellos pacientes no cirróticos tratados con resección bi-
liar, comparada con una población similar tratada por vía
endoscópica.
El tratamiento endoscópico actualmente es preferido so-
bre el quirúrgico debido a los avances técnicos logrados
en el primero y adicionalmente por el efecto de cirugías
previas sobre el árbol biliar en caso de necesidad posterior
de transplante hepático.
La derivación biliodigestiva es útil en pacientes con CEP
sin cirrosis, no candidatos para trasplante, con una esteno-
sis dominante extrahepática no solucionable con técnicas
endoscópicas o percutánea. (5).
En pacientes con CEP, el transplante hepático se practi-
ca por razones relacionadas a un inadecuado control de
la enfermedad o por aparición de complicaciones severas
relacionadas a hipertensión portal o insuficiencia hepática
terminal. (5).
La presencia de colangiocarcinoma (CC) en pacientes con
CEP afecta de manera importante la evolución post TxH.
Puntajes mayores de 4.4 en el modelo de la Mayo Clinic
se asocian a mayor incidencia de CC, motivo por el cual
pacientes en esta situación deberían ser transplantados de
manera más expedita (36).
La CEP recurrente post trasplante se presenta en un 4% de
los pacientes por año. El colon intacto y el sexo masculino
parecen asociarse con mayor riesgo de recurrencia (8).
Aparentemente un mayor riesgo de cáncer colorrectal
post-trasplante ha sido propuesto, pero aún está por de-
mostrarse. (8).

Trasplante hepático (TxH)

El trasplante, constituye la única modalidad terapéutica en
CEP que ha demostrado incidir positivamente en la pro-
gresión de la enfermedad, mejorando sustancialmente la
calidad de vida y la sobrevida. (8).

Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias

362 Souk Leng Hung; Roberto V. León B.

Foto 19.1. Foto 19.3.

Foto 19.2. Ver texto Foto 19.4. Ver texto

Foto 19.5. Ver texto

Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias
 Colangitis Esclerosante Primaria. Un nuevo Horizonte 363

Foto 19.6 A-D. Secuencia de imágenes en procedimiento endoscópico de dilatación con balón de estenosis dominante en paciente portador de CEP.

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Patología Hepatobiliar. Conductas Multidisciplinarias