IV.
Cómo utilizar un artículo sobre efectos nocivos
Mitchell Levine. MD, MSc; Stephen Walter, PhD; Hui Lee, MD, MSc: red Haines. MD, MSc;
Anne Holbrook, MD, PharmD, MSc: y Virginia Moyer, MD, MPH. por el Evidence-Ba~e~ Medicine Working Group
(JA;.'v[A 1994; 271 .615-1.619)
ESCENA CLíNICA
r.1ientras comen en la cafetería del
hospital, uno de sus colegas plantea la
cuestión de la seguridad de los agonis-
tas betaadrenérgicos en el tratamiento
del asma. Su colega no está seguro de
qué debe responder a los pacientes que
le preguntan acerca de lo aparecido en
los medios de comunicación sobre un
mayor riesgo de muerte asociado a es-
tas medicaciones. Otro colega cita un
artículo clave sobre este tema que ha
generado gran interés, pero no recuer-
da los detalles del mismo. Todos están
de acuerdo en que esta cuestión se
plantea con una frecuencia suficiente
como para que deban conocer bien la
evidencia contenida en el artículo del
que han oído hablar los pacientes de
sus respectivas consultas. Usted se
ofrece a realizar una búsqueda biblio-
gráfica para localizar el artículo clave e
informar a sus colegas en W10Sdías.
LA BÚSQUEDA
Al d[a siguiente realiza una búsqueda
a través de MEDLINE, utilizando los si-
De los DepBrtmenl of C/inicB/ Epidem¡%gy
Bnd 8iosIBlislics (Dres, Levine. Walter y Haines),
Medicine lDr, Lee y Dra, Holbrook), OcCUpBlio.
nal Hea/Ih'Program (Dr. Haines). McMaster Uni.
versity. Hamilton. Ontario. y Departmenl of Pe.
dialrics, University or Texas, Houston (Dra.
Moyer).
En el primer articulo de la serle se incluye una
relaci6n completa de los miembros del Eviden.
ce.Based Medicine Worklng Oroup (y 8US co-
rrespondientes aliliaciones) (JAMA 1993: 270:
2.093-2.095), En la elaboraci6n de este articulo
han contribuido los siguientes miembros del gru-
po: Oordor¡ H, Guyatt (presidencia), MD, MSc;
Eric Bass, MD. MPH; George Browman. MD,
MSc; Deborah Cook, MD, MSc; Michael Farkouh,
MD: Hertzel Gerstein, MD, MSc: Ted Haines. MD,
MSc; Brian Haynes, MD. MSc. PhD; Robert Hay-
ward. MD, MPH: Anne Holbrook, MD. PharmD.
MSc; Roman Jaeschke, MD. MSc; Elizabeth Juni.
per, MCSP, MSc; Andreas Laupacis. MD, MSc;
Hui Lee, MD. MSc; Mitchell Levine, MD, MSc; Vir.
ginia Moyer, MD, MPH; David Naylor. MD, DPhil;
Jim Nlshikawa, MD; Andrew Oxman, MD, MSc,
FACPM; Ameen Patel. MD; John Philbrick, MD;
Scott Richardson. MD; Stephane Sauve, MD.
MSc; David Sackett, MD, MSc; Jack Slnclair, MD;
Brian Strom. MD. MPH; K, S. Trout. FRCE; Sean
Tunis. MD. MSc; Stephen Waller. PhD; John Wi-
lliams Jr, MD. MHS. y Mark Wilson, MD, MPH
JAMA (ed. esp.), 1997
guientes ténninos: asthma (MH) (MH
indica ¡\IleSH Heading, que son los tér-
minos de indexación utilizados por la
National Library of Medicine), adre-
nergic beta receptor agonists (lv!H),
adverse e.ffects (SH) (SH indica StLb-
heading). Limita la búsqueda a las re-
vistas incluidas en el Abridged lndex
Medicus, puesto que sabe que proba-
blemente encontrará el artículo que ha
mencionado su colega buscándolo en
esta lista de las principales revistas mé-
dicas. En la búsqueda de MEDLINE (de
1990 a 1993) identifica 38 citas. Hay
9 estudios originales, 7 art[culos de re-
visión y 22 cartas, editoriales y comen-
tarios. De los 9 artículos originales, tan
sólo uno es un estudio epidemJológico
en el que se evalúa el riesgo de muerte
asociadq a los agoIlÍstas administrados
por inhalación, y usted piensa que ese
es el artículo al que se refería su colega.
El estudio describe un aumento de 2,6
veces en el riesgo de muerte por asma
asociado al empleo de agoIlÍstas beta-
adrenérgicos mediante inhaladores con
medidor de dosisl.
INTRODUCCIÓN
Los cl1nicos se encuentran a menudo
con pacientes que pueden estar expues-
tos a posibles efectos nocivos de inter-
venciones médicas o de agentes am-
bientales. ¿Hay un mayor riesgo de
aborto en las mujeres embarazadas que
trabajan ante pantallas de vídeo?; ¿au-
menta la vasectonúa el riesgo de cáncer
de próstata?; ¿producen un aumento del
absentismo laboral los programas de
control de la hipertensión en el trabajo?
Al analizar estas cuestiones, los médicos
deben evaluar la validez de los datos, la
tuerza de la asociación establecida entre
la supuesta causa y el resultado adverso
y la relevancia que ello tiene para los
pacientes de su consulta (tabla I).
Este artículo de nuestra serie de guías
para los usuarios de la literatura médica
le será útil para evaluar un artfculo con-
creto dedicado a una cuestión de efec-
tos nocivos. Para poder evaluar por
completo la relación causa-efecto, Im-
plfclta en cualquier cuestión relativa a
IV. Cómo utilizar un artículo sobre efectos nocivos -Levine
un efecto nocivo, es necesario conside-
rar toda la iIúonnación disponible. Las
revisiones sistemáticas (por ej~mplo,
loS metaanálisis) pueden proporcionar
un resumen objetivo de toda la eviden-
cia existente, y ComentaremoS de qué
fonna han de utilizarse en un art[Culo
posterior de esta serie. El empleo de
una revisión general de este tipo re-
quiere un conocinúento previo de las
reglas de la evidencia correspoñilie¡0{tes
a loS distintos tipoS de estudioS, y en
este artículo abordamos las reglas bási-
cas de loS estudios
asignación aleatoria).de observación
. (sin
¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS
DEL ESTUDIO?
Criterios primarios
¿Se han utilizado unos grupos de
comparación claramente identifica-
dos que sean similares en cuanto a
factores determinantes importan-
tes del resultado, aparte del que se
lnvestiga? En W\ estudio que identifi-
que una exposición que pueda ser noci-
r8bla 1. Gula del usuario para un articulo
sobre un efecto noclvo
¿Son válld08 108 resultad01 del estudl01
Criterios primarios
¿Se han utilizado unos grupos de comparación
claramente Identificados que sean similares
en cuanto a lactores delermlnantes
importan les del resullado aparte del que
se investiga7
¿Se han evaluado las exposiciones y los
resultados de la misma lorma en los grupos
que se comparan1 .
¿Ha sido el seguimiento sul1clentementelargo
y complet07
Criterios secundarios
¿Es correcta la relación temporal7
¿Existe un gradlente en la relación
dosis-respuesta1
¿Cuáles Ion los resultados1
¿Cuál es laluerza de la asociación
entre la exposición y el resultad07
¿auá precisión tiene la estimación del riesg07
¿Serán de utIlIdad 101 rllultldos
pBra la aslstencll .mi8 paclBntBs1
¿Son aplIcables los resultados a mi práctica
clfnlca7
¿Cuál es la magnItud del rlesg01
¿Debo Intentar detener la exposlclón1
et al 51
Tabla 2. Cuestiones a averiguar y puntos fuer1es
y d~biles metodológlcos clave para distintos
disei\os de estudio
Olse"o
Ensayo controlado con asignación aleatorla
Esludio de cohor1e
Esludlo de casos y controles
Punto d. p.rlld.
Sltl.lación de exposición
Situación de exposición
Situación de electo adverso
Ev.lu.cI6n
Siluación de electo adverso
Situación de efecto adverso
Situación de exposición
Puntosluerles
ValIdez Intema
Factible cuando no es posible una asignación
aleatoria a la exposición
Evita el relraso temporal. puede requerir
sólo un tama"o muestral pequer.o
Puntos débiles
.Factlbilidad. generallzabilidad
Vulnerable a los problemas de falla de validez
inlerna
Vulnerable a los problemas de falta de valIdez
interna
la, la elección de los grupos de compa-
"ación tiene una enonne influencia en
a credibilidad de las conclusiones.
)ado que el diseño del estudio detenni-
1a los grupos de comparación que se
!mplean, revisaremos los diseños de
!studio ~ásicos con los que puede en-
:ontrarse el cllnico al valorar si sus pa-
:ientes ,I}an estado o podrían estar ex-
)uestos~;a un posible factor nocivo
tabla 2:
Ensajios clínicos con asignación
:leato~: Un ensayo cllnico con asig-
lación ateatolÍa (ECAA) es un verda-
ero experimento, en el que se asigna a
)S pacientes, utilizando un mecarúsmo
nálogo al de lanzar una moneda al aire,
bien el supuesto agente causal o algu-
a expelÍencia alternativa (ya sea otro
gente o la ausencia de 'toda exposi-
ión). A continuación, los investigado-
~s efectúan un seguinúento de los pa-
ientes a medida que va transcurliendo
I tiempo y valoran si se da o no el re-
lltado de interés. La gran fuerza de los
C.A.Aradica en que podemos estar se-
uros de que los grupos de estudio son
núlares no sólo en lo que se refiere a
Lctores detenninantes del resultado
ue conózcamos, sino también respecto
los que no conocemos.
En artfculos antelÍores de esta serie
~mos presentado la manera en la que
s lectores de artfculos sobre el trata.
lento pueden utilizar los resultados
~ los EC.o\A2.3.Es muy poco frecuente
le se utilicen ensayos controlados y
! asignación aleatolÍa para estudiar
)sibles exposiciones nocivas, pero si
I ECA.-\ bien diseñado pone de marú-
~sto lU\a relación irnportante entre un
ente y un efecto adverso, los cIúUcos
JAMA (ed. esp.), 1997
pueden tener confianza en los resulta-
dos. Asf, por ejemplo, el Cardiac
Arryhtlunia Suppression Trial es un
ECAA que pone de relieve la existencia
de una asociación entre los fármacos
antianitmicos encainida, flecainida y
moricizÍlla y un exceso de mortalidad4,$.
Como consecuencia de ello, los médi.
cos han reducido el empleo de estos
fánnacos y han pasado a ser mucho
más cautelosos al utilizar otros medica-
mentos antianitmicos en el tratamiento
de las anitmias ventriculares no soste-
nidas.
Estudios de cohorte. Cuando no re-
sulta factible o no es ético asignar alea-
toriamente a los pacientes la exposición
o ausencia de exposición a un supuesto
agente causal, los Íllvestigadores deben
encontrar una alternativa al ECAA. En
un estudio de cohorte, el Íllvestigador
identifica a los grupos de pacientes ex-
puestos y no expuestos ya contÍllua-
ción realiza un seguimiento de los mis-
mos a lo largo del tiempo, de maJlern
a11terógrada, supervisando la posible
aparición del resultado de interés. Es
fácil comprender la necesidad práctica
de realizar estudios de cohorte cuando
no es posible "asignar" los Ílldividuos a
un grupo de e>."posiclón, como oculTe
por ejemplo cuaJIdo se pretende eva-
luar los efectos de una exposición labo-
ral. Así, por ejemplo, los investigadores
evaluaron el resultado perinatal de hi-
jos de varones expuestos al plomo ya
disolventes orgánicos en la Ílldustria de
artes gráficas mediante el empleo de
una cohorte formada por todos los va-
rones que habfan pertenecido a sÍlldica-
tos de artes gráficas de Os1o, Noruega,
y basándose en el perfil de los puestos
de trabajo, clasificaron a los padres en
función de su exposición al plomo ya
los disolventes. En este estudio, la ex-
posicIón se asoció a un awnento de
8 veces de naciJTÚentos prematuros,
pero no tuvo una influencia significativa
en defectos congénitos6.
Los estudios de cohorte pueden utili-
zarse también cuando los resultados
noclvos son iIúrecuentes. Asf, por ejem-
plo, las hemorragias digestivas altas c1i-
nicamente manifiestas en pacientes que
toman fármacos antünflamatorios no
esteroides (AINE) se dan en aproxima-
damente 1,5 ocasiones por 1.000 perso-
nas-años de exposición, en compara-
cIón con 1,0 por 1.000 personas-años
de exposición en las que no toman
AINE (suponiendo un mantenimiento
estable del riesgo a lo largo del tiem-
pO).7 Un EC.A¡.Apara estudiar este efec-
to requerirla un total de aproximada-
tTIente 6.000 pacientes-años de exposición
para alcanzar una probabilidad del 95%
de obsel"Var al menos una hemorragia
IV. Cómo utilizar un articulo sobre efectos nocivos -Levine
digestiva grave más en los pacientes
tratados, y seria necesario un tamaño
muestral considerablemente superior
(de aproximadamente 75.000 paclen-
tes-años por grupo) para disponer de
una potencia estadística suficiente para
estudiar la hlpótesls de qul! los AINE
causan hemorragias adicionales8. Un
ECAA de este tipo no seria factible,
pero un estudio de cohorte, en especial
si la infom\ación del mismo procede de
una base de datos adnúnistrativa am-
pila, sí seria realizable.
Dado que los Individuos de un estu-
dio de cohorte se autoselecclonan (o
son seleccionados por el médico) en
cuanto a la exposición al supuesto
agente noclvo, no existe ningún motI-
vo por el que deban ser sImilares a las
personas no expuestas en lo que atañe
a otros factores detemúnantes impor-
tantes del resultado. Resulta crucial,
pues, que los in7-'estigadores documen-
ten las caracteristicas de los indivi-
duos expuestos y no expuestos y que o
bien demuestren que son comparables
o bien utilicen técnicas estadfstlcas
para aplicar un ajuste para las diferen-
cIas eyjstentes. En el caso de la aso-
cIación entre los AINE y el mayor ries-
So de hemorrngla dlge~tlva nltn, In
ed::.d se asocia tanto a la exposición a
los AINE como a la hemorragia digesti-
va, y se la considera, pues, una "varia-
ble de confusión". En otras palabras,
dado que los pacientes que toman
AINE son de mayor edad, puede ser
dificil establecer si su mayor riesgo de
hemorragia se debe a la edad o a la ex-
posicIón a lo.s AlNE. Cuando estas va-
riables de confusión presentan una
distribución desigual en las poblacio-
nes expuestas y no expuestas, los in-
vestigadores han de utilizar técnicas
estadísticas para corregir o ajustar los
desequillbrios.
Aun en el caso de que los Investiga-
dores documenten la comparabilidad
de posibles variables de confusión eri
las cohortes de pacientes expuestos y
no expuestos, o utilicen técnicas esta-
disticas para introducir un ajuste res-
pecto a las diferencias, puede existir de
todos modos un desequ~bj;o importan-
te en factores pronósticos que los in-
vestIgadores no conozcan o no hayan
medido, y ello puede ser la causa de las
diferencias observadas en el resultado
de ambos grupos. Puede ocurrir , por
ejemplo, que las enfem\edades que re-
quieren un empleo de AINE, y no el
propio uso de estos fám\acos, sean las
causantes del mayor riesgo de hemo-
rragia. Así pues, la fuerza de la inferen-
cIa obteluda en un estudio de cohorte
será siempre inferior a la de un ECAA
realizado de manera rigurosa.
et al
 Estudios de casos y controle.s.
Cu~ndo el resultado de interés es muy
poco frecuente o tarda mucho tiempo
en manifestarse, es posible que tampo-
co los estudios de cohorte resulten fac-
tibles. Los investigadores pueden utili-
zar un diseño alternativo en el que
identifiquen a los casos, es decir , a los
pacientes que han presentado ya el re-
sultado de interés (por ejemplo, una
enfermedad, la hospitalización o la
muerte). A continuación, eligen a unos
individuos de control, es decir , perso-
nas que no han presentado el resultado
de interés, pero que por lo demás son
similares a los casosen lo relativo a fac-
tores determinantes importantes del
resultado, como pueden ser edad, sexo
y patología médica asociada. De esta
forma, los investigadores pueden eva-
luar luego retrospectivamente la fre-
cuencia relativa de la exposición al su-
puesto agente nocivo que ha tenido
lugar en los casos y en los controles.
Este diseño de observación se denomi-
na estudio de casos y controles.
Utilizando un diseño de casos y con-
troles, los investigadores demostraron
la asociación existente entre el consu-
mo de dietilestilbestrol por parte de las
mujeres embarazadas y la presentación
de un adenocarcinoma vaginal en las hi-
jas de éstas al cabo de muchos años9,
Un estudio de cohorte prospectivo dise-
ñado p'd:fa investigar esta relación de
causa-efecto hubiera requerido al me-
nos 20 años, desde el momento en el
que sc sospechó por primera vez la aso-
ciación hasta el momento de completar
el estudio. Además, dada la poca fre-
cuencia de la enfennedad, un estudio
de cohorte hubiera requerido centena-
res de miles de personas estudiadas.
Con el empleo de la estrategia de casos
y controles, los investigadores deflnie-
ron 2 grupos de mujeres: las que habían
presentado el resultado de interés
(adenocarclnoma vaginal) a las que se
consideró casos (n=8) y las que no lo
habían presentado, a las que se consi-
deró controles (n-32), A continuación..
retrocedieron en el tIempo y determ1-
naron las tasas de exposIción al dieti-
lestilbestrol que había habido en ambos
grupos. De una forma análoga a la si-
tuación del estudio de cohorte, los in-
vestigadorestuvieron que comprobar
que existía una situación equilibrada
entre los 2 grupos en cuanto a factores
de riesgo importantes (por ejemplo, ex-
posición intrauterina a los rayos X) o
tuvieron que introducir ajustes para los
posibles desequilibrios existentes entre
casos y controles. Se identificó una aso-
ciación intensa entre la exposición
intrauterina al dietilestilbestrol y el ade-
nocarcinoma vaginal, que era extraor-
JAMA (ed. esp.), 1997
clinariamente in1probable que fuera
atribuible al azar (p<0,°.0°01), sin ne-
cesiclad de esperar que transcurrieran
20 años y estudiando tan sólo a 40 mu-
jeres.
Al igual que ocurre en los estudios de
cohorte, los estudios de casos y contro-
les pueden verse afectados por varia-
bles de confusión no medidas. En con-
secuencia, la fuerza de la inferencia que
puede establecerse a partir de los re-
sultados de estudios de este tipo puede
ser limitada.
Series de casos y presentaciones
de casos. Las series de casos y las pre-
sentaciones de casos no disponen de
un grupo de comparación y, por tanto,
no satisfacen las exigencias del primer
criterio primario. Aunque a veces los
estudios descriptivos ponen de mani-
fiesto observaciones muy notables que
obligan a modificar de inmediato la
conducta de los médicos (por ejemplo
en el caso de la talidomida y los defec-
tos congénitos), pueden tener conse-
cuencias poco deseables cuando se
adoptan medidas en respuesta a una
evidencia débil. El medicamento Ben-
dectin (una combinación de doxilami-
na, piridoxina y diciclomina, utilizada
como antiemético en el embarazo) fue
retirado como consecuencia de unas
descripcipnes de casos que sugerían
que era teratógeno1o. Posteriormente,
diversos estudios comparativos de-
mostraron la relativa inocuidad del fár-
macoll, pero no lograron erradicar la
atmósfera de litigio existente y ello lle-
vó al fabricante a retirar el medica-
mento del mercado. Así pues, a mu-
chas mujeres embarazadas a las que
podría haber sido útil este medicamen-
to se les negó el alivio sintomático que
podían haber obtenido. En general, los
clínicos no deben extraer conclusiones
acerca de posibles relaciones de cau-
sa-efecto a partir de series de casos,
aunque sr deben tener en cuenta que
estos resultados pueden generar pre-
guntas que deberán abordar los orga-
nismos reguladores y los investigado-
res clrnlcos.
Cuestiones de diseño. Resumen.
Parece, pues, que al igual que ocurre
en las cuestiones de eficacia terapéuti-
ca, los clínicos deben buscar estudios
de E CM para resolver los temas relati-
vos a efectos nocivos. También parece
claro que, con frecuencia, esta búsque-
da no dará los resultados apetecidos y
que será preciso basarse en estudios de
un diseño más débil. Sin embargo, sea
cual sea el diseño, los clínicos deben
buscar una población de control apro-
piada antes de realizar inferencias sóli-
das acerca de un supuesto agent,e noci-
vo.
IV. Cómo utilizar un artIculo sobre electos nocivos -Levine el al 53
 so, del riesgo. Esta situación es la que
se denomina sesgo de vigilancia (sur-
veillance bias)I~.
¿Ha sIdo el segulmlento suficlen-
temente largo y complet07 Otra
cuestión adicional, en relación con la
medición de los resultados, es la nece-
sidad de un control evolutivo suficiente
en los E CM y los estudios de cohorte.
Como se ha comentado en 00 artículo
anterior de esta seriez. aquellos pacien-
tes no disporúbles para el seguimiento
ponen en peligro la validez de los resul-
tados. ya que es posible que el resulta.
do que se dé en los mismos sea muy
distinto del observado en los pacientes
a los que sí es posible evaluar. Cuanto
más largo es el período de seguimiento
necesario, mayor es la posibilidad de
que éste sea incompleto.
En 00 estudio muy bien realizado, los
investigadores detem\inaron la supervi-
vencia o no de 1.235 de los 1.261 varo-
nes de raza blanca (98% ) que trabaja-
ron en operaciones textiles con criso-
tilo asbesto entre 1940 y 1975. El riesgo
relativo (RR) de muerte por cáncer de
pulmón aumentaba de manera monotó-
rúca, de 1,4 a 18,2, con la exposición
acumulada en los trabajadores del as-
besto co:n al menos 15 años desde la pri-
mera e$osiciónl5. Dado que era impro-
bable ql1e el 2% de datos que faltaban
iIú1uye~ en los resultados~ y puesto que
el segultniento era la suficientemente
prolongÁdo, el estudio pemúte realizar
una irúerencia relativamente sólida res-
pecto ar aumento del riesgo de cáncer
con la exposición a los asbestos.
Criterios secundarlos
¿Es correcta la relación tempo-
ral? ¿Precede la exposición al agente
nocivo a la presentación del resultado
adverso? Las descripciones de un au-
mento de las ideas de suicidio asociado
al empleo del antidepresivo fluoxetina
lIustran la importancia de este puntol8,
~Se produjeron las Ideas de suicidio
:iespués de adnúnistrar la fluoxetina o
)e adJninistró este fánnaco a los pa-
:ientes porque presentaban ya signos
je deterioro cl1rúco? Un metaanálisis de
os ensayos controlados del tratamiento
je la depresión no confim1ó la aparente
lsociaciónl7.
¿Existe un gradiente en la rela-
:Ión dosis-respuesta? Podemos atri-
>uir con mayor seguridad un resultado
ldverso a W1a detem\inada exposición
i, a medida que aumenta la cantidad o
a duración de la exposición al supuesto
.gente nocivo, se incrementa también
.I riesgo de W1 resultado adverso. El
iesgo de muerte por cáncer de pulmón
n los médicos varones fumadores de-
JAMA (ed. esp.), 1997
pende de la dosis. El riesgo awuenta en Tabla 3. Estimación del riesgo reletlvo y de la
un 50, 132 y 220% para los grupos de proporción del Oa'a'1'.1/O en paclentel axpu.ltol
y no expuestol'
fum1\dores de 1-14, 15-24 y 25 o más ci-
galTillos diarios, respectivamentel8.
¿CUÁLES SON
b
LOS RESULTADOS7
¿Cuál es la fuerza de In asocl1\ci6n
'RiesgQ relaUvo: 1a/(I+b»).1c/(c+d)].
entre la exposición y el resultado? Odds '.110 .(a/cy(b/d).
Hemos descrito detalladamente la for-
ma más habitual de expresar una aso-
c:lación entre la exposición y el resulta-
un pequeflo aumento del riesgo como
do, el RR, en un artículo anterior de
indicativo de un verdadero erecto noci-
esta serie3. Brevemente, el RR es el
vo, cuando el diseflo del estudio es po-
r:iesgo (o la incidencia) del efecto ad-
tente (cor,1o en el caso de un E CM).
verso en el grupo expuesto, dividido
Podrla ser necesario un aumento del
por el riesgo de este efecto adverso en
riesgo muy superior con los diseflos más
el grupo no expuesto. Los valores supe-
débiles (como los estudios de cohorte o
rjores a uno corresponden a un n\unen-
de cnsos y controles), ya que es más
tl> del riesgo asociado a la exposIción,
probable que las observaciones sutiles
ri\ientras que los Inferiores a uno indi-
se deban a leves dificultades de diseflo.
can una reducción del riesgo. Para ilus-
Riesgo relativo O de OR con valores muy
trar este punto, en un estudio de cohor-
elevados corresponden a asociaciones
te en el que se evaluaba la mortalidad
fuertes, que es menos probable que es-
intrahospitalaria tras la cirugfa no car-
tén producidas por factores de confu-
dfaca en varones veteranos del ejército,
sión o sesgos.
23 de los 289 pacientes con anteceden-
tes de lúpertensión fallecieron, en com-
paracIón con 3 de los 185 pacientes sin ¿Qué precisión tIene la estlmacJón
hipertensión. El RR de muerte para los del riesgo?
varones hipertensos era de 4,918, El RR
En un artículo anterior de esta serie
nos indica que la muerte se produce
hemos irldicado la manera en la que el
con una frecuencia casi 5 veces supe-
cllrúco puede evaluar la precisión de la
rior en los pacientes hipertensos en
estimaci6n del efecto del tratamiento
comparación con los normotensos.
analizando el intervalo de confianza
La estimación del RR se basa en dis-
(IC) de la estimación3. El cllrúco puede
poner de muestras de pacientes ex-
utilizar el rTÚsmOelúoque para los artf-
puestos y no expuestos, en las que pue-
culos orientados a la evaluación del
da determinarse la proporción de pa-
.riesgo. En un estudio en el que los in-
cientes que presentan el resultado de
vestigadores han observado una asocia-
interés. El RR no es apl.icable, pues, a
ción entre una exposición y un efecto
los estudios de casos y controles en los
adverso, el límite irúerior de la estima-
que el número de casos y de controles,
ción del RR asociado a la exposición
y por tanto la proporción de individuos
nos indica la estimación múúma de la
que presentan el resultado, es estable-
fuerza de la asociación. En un estudio
cido por el investigador. En los estudios
en el que los investigadores no pueden
de casos y controles, en lugar de usar
poner de manifiesto una asociación (un
un cociente de riesgos, utilizamos un
estudio con resultado "negativo"), el U-
cociente de probabilidades (ratio of
nute superior del IC del RR indica al cU-
odds): la probabilidad de que un caso
nico hasta dónde puede llegar la impor-
haya estado expuesto se divide por la
tancia máxima del efecto adverso que
probabilidad de que un individuo de
todavía pudiera existir , a pesar de que
control lo haya estado. Utilizando una
no se haya identificado una asociación
sencilla tabla de 2 x 2, pueden repre- estadfsticamente siglú.ficativa. .
sentarse los RR y las proporciones de
probabilidad (odds ratio, OR) como se
muestra en la tabla 3. ¿CUALES SON LAs
Cuando el resultado de interés es raro IMPLICACIONES PARA
en la población de la que se ha extraído MI PRAcTICA CLfNICA?
la muestra de casos, lo cual es a menudo
el motivo para utilizar inicialmente un ¿Son aplicables los resultados a mi
disef\o de estudio de casos y controles, práctica clínica? Si está usted con-
la OR se aproxima mucho al RR. vencido de Que los resultados del estu-
Teniendo en cuenta tanto el diseño ilio son válidos para la población estu-
del estudio como la fuerza de la asocIa- diada, deberá pasar a decidir si pueden
ción, podemos interpretar con facilidad extrapolarse los resultados a los pa-
IV. Cómo utilizar un artículo sobre efectos nocivos. Levine el al
cientes de su propia consulta. ¿Son sus
pacientes similares a los descritos en el
estudio, en cuanto a morbilidad, edad,
raza u otros factores de posible in1por-
tancia? ¿Existen diferencias clí¡uca-
mente importantes en los tratamientos
o las exposiciones entre sus pacientes y
los del estudio? Por ejemplo, el riesgo
de tromboflebitis asociado a los anti-
conceptivos orales que se describió en
los años setenta puede no ser aplicable
a pacientes de los noventa, ya que ac-
tualrnente se utilizan dosis de estróge-
nos más bajás. De forma análoga, los
aumentos del cáncer de útero secun-
darios. a los estrógenos posmenopáusi-
cos probablemente no son aplicables a
las mujeres que están tomando tam- .
bién progestágenos de una manera
aju~tada de forma individual para pro-
du.cir hemorragias mensuales de su-
presión.
¿Cuál es la magllitud del riesgo? El
RR o el OR no nos informan de la fre-
cuencia con la que se produCen los
problemas, sino tan sólo de que el
efecto observado se da de forma más o
menos común en el grupo expuesto en
comparación con el no expuesto. Así
pues, el lector necesita disponer de un
método para evaluar la importancia
clfnica. En nuestro comentario sobre
el tratamiento hemos descrito la ma-
nera en la que el clfnico puede calcular
el número de pacIentes a los que debe
tratar para la prevención de un efecto
adverso3. Cuando se trata de valorar
un efecto nocivo, el clfnico puede utili-
zar los datos de un ECAA o un estudio
de cohorte para realizar un cálcuJo
análogo con objeto de determinar
cuántas personas han de estar expucs-
tas a un agente nocivo para que se
produzca un efecto adverso. En el Car-
diac Arrhythmia Suppression Trial, a
lo largo de un promedio de lO meses
de contror evolutivo, la mortalidad fue
de un 3 y un 7, 7% para los pacientes
de los grupos de placebo y de encaini-
da/flecainida, respectivamente. El au-
mento del riesgo absoluto fue de un
4, 7% , y el recíproco de esta cifra nos
indica que, en promedio, por cada
21 pacientes tratados con encainida o
flecainida durante aproXimadamente
un año, produciremos una muerte de
más., Ello contrasta con los datos ob-
tenidos en el caso de los AINE y la he-
morragia digestiva alta. De cada 2,000
pacientes no expuestos, habrá dos que
presenten una hemorragia cada año.
De cada 2.000 pacientes tratados con
AINE, tres manifestarán una hemorra-
gia cada año. Así pues, si tratamos a
2.000 pacientes con AlNE, podemos
prever un solo episodio adicional de
hemorragias.
JAMA (ed. esp.), 1997
¿Debo intentar detener la exposi-
ción? Una vez evaluada la evidencia
existente respecto a que la exposición
es nociva. puede no ser sencillo deter-
minar las acciones que deben tomarse a
continuación. Hayal menos tres aspec-
tos que el médico ha de tener en cuenta
a la hora de tomar una decisión clínicaJlI.
Uno de ellos es la fuerza .de la infe-
rencia. ¿Cuál es la fuerza del estucUo o
estucUos que han puesto de manifiesto
el efecto nocivo en primer lugar? En se-
gundo lugar, ¿cuái es la magnitud del
riesgo que sufren los pacientes si se
mantiene la exposición al agente noci-
vor y en tercer lugar. ¿cuáles son las
consecuencias adversas de reducir o
eliminar la exposición al agente nocivo?
La toma de una decisión clínica es
sencilla cuando la probabilidad y la
magnitud del efecto adverso son eleva-
das. Dado que la evidencia existente
respecto al aumento de mortalidad con
la encainida y la flecainida se obtuvo en
un ECAA. podemos dar fiabilidad a la
relación causal. Teniendo en cuenta
que con tratar tan sólo a 21 pacientes
se producirá una muerte de más. no es
de extrañar que los clínicos suspendie-
ran rápidamente el empleo de estos fár-
macos antianitnúcos en cuanto se co-
nocieron los resultados del estudio.
La decisión clírúca también resulta
más fácil cuando se cUspone de una al-
ternativa aceptable para evitar el ries-
go. Así. por ejemplo. los bloqueado res
beta prescritos para el tratamiento de
la hipertensión pueden dar lugar a un
aumento sintomático de la resistencia
de las vías respiratorias en los pacien-
tes con asma o con una linútación crÓ-
nica del flujo aéreo, y ello puede obUgar
a utilizar un fánnaco altemativo, como
un diurético tiazídico, en los pacientes
vulnerables21. Aunque la evidencia al
respecto es relativamente débil. la dis-
ponibilidad de una alternativa puede
hacer que la decisión sea clara. Los pri-
merosestucUos de casos y controles
que pusieron de manifiesto la asocia-
ción existente entre el empleo de ácido
acetilsaUcllico y síndrome de Reye fue-
ron relativamente débiles y dejaban se-
rias dudas respecto a la relación causal
entre ambos. Aunque la fuerza de la in-
ferencia no era grande, la disponibili-
dad de UJ,a alternativa segura, barata y
bien tolerada como el paracetamol. jus-
tificaba el empleo de este producto al-
ternativo en los IÚñOSen los que existía
un riesgo de síndrome de Reye22.
A diferencia de los estudios iniciales
relativos al ácido acetilsalicllico y el
síndrome de Reye. en múltiples cstu-
dios de cohorte y de casos y controles,
.bien dise1'1ados, se ha demostrado de
manera unIforme la existencia d~ una
IV. Cómo ulilizar
asociación entre los AINE y la hemo-
rragia digestiva alta, y nuestra infe-
rencia re1jpecto al erecto nocivo ha
sido, pues, relativamente fuerte. .Sin
embargo, el riesgo de hemorragia di-
gestiva alta es bastante bajo y no dis-
ponemos de otras alternativas antiin-
flamatorias que sean más seguras e
igualmente eficaces. Así pues, proba-
blemente
, prescribiendoseráAINE
acertado continuar
en las situaciones
clinicas apropiadas.
RESOLUCIÓN DE LA, ESCENA
El estudio que ha encontrado sobre
los riesgos del tratami-ento con beta-
adrenérgicos, mediante inhalación, uti-
lizaba un diseño de casos y controles
basado en las relaciones establecidas
entre los registros irúormatizados de un
seguro de enfermedad y un plan de dis-
pensación de medicamentosl. La base
de datos del estudio incluía al 95% de
la población de la provincia de Saskat-
chewan, al oeste de Canadá. Los inves-
tigadores aparearon a 129 casos de
asma mortal o casi mortal con 655 indi-
viduos de control que eran también as-
m áticos. Intentaron controlar posibles
factores de confusión, como la grave-
dad de la enfermedad. Sus medidas de
la gravedad de la enfermedad incluían
el número de hospitalizaciones en los
24 meses previos y un índice del consu-
mo global de medicacjón. Identificaron
una asociación entre el empleo sistemá-
tico de dosis altas de agoIÚstas beta-
adrenérgicos mediante inhaladores con
medidor de dosis y las muertes por
asma (OR, 2,6 por envase y mes; IC del
95%, 1,7-3,9).
El estudio satisfacía muy bien los cri-
terios de validez que se ir¡dican en la ta-
bla 1. Los investigadores eligieron una
población de control apropiada e intro-
dujeron correcciones para las posibles
diferencias identificables en factores
pronósticos importantes entre los gru-
pos de tratamiento y de control. La ex-
posición y el resultado se midieron de
la misma forma en ambos grupos; la re-
lación temporal es correcta, y se obser-
vó un gradiente en la relaci6n dosis-res-
puesta. Sin embargo, el estudio utilizó
un diseño de casos y controles en vez
de un ECAA, y no podemos estar segu-
ros de que no haya düerencias entre los
grupos de tratamiento y de control en
variables pronósticas no evaluadas que
expliquen los resultados. En otras pala-
bras, es posible, de todos modos, que
los pacientes que utilizaron más los be-
taagoIÚstas presentaran una enferme-
dad más grave y que fuera esto (y no el
mayor uso del fármaco) lo que explica-
ra el superior riesgo de muerte.
un artIculo sobre efectos nocivos -Levine el al 55
 La magnitud de la asociación es mo-
derada, y aunque el riesgo basal de
muerte por asma (44 muertes en
12.301 pacientes asmáticos tratados
con la medicación, 0,3% ) es lo bastante
bajo como para que debiera tratarse a
lm gran número de pacientes para que
los fármacos en cuestión causaran una
muerte, la reducción de las muertes
evitables es extraordinariamente im-
portante. El hecho de que los datos
procedan de un estudio de base pobla-
cional sugiere que los resultados son
ampliamente generalizables.
As! pues, en un estudio individual so-
bre el tema, ha comprobado usted que
la "asociación" entre los agonistas beta-
adrenérgicos administrados por inhala-
ción y la muerte resulta cre!ble, y es re-
levante para su práctica clínica. Dado
que no se trata de un ECAA, no es tan
segUro que en la asociación observada
subyazca una relación causal real. t1na
valoración completa de la probabilidad
de una relación causal requeriría una
revisión sistemática de toda la eviden-
cia existente en la literatura médica.
Puede decir a los pacientes que le pre-
gunten que existe un mayor riesgo de
muerte en las personas que utilizan en
gran cantidad los agonistas betaadre-
nérgic9s por inhalación, pero que no
puede: 'estar segUro de que ello se deba
al f~co o sea consecuencia de que la
enfenñedad que presentan estas perso-
nas sea grave. El empleo internUtente
de un; tratamiento con betaagonistas
por ~alación en pacientes con una
obstruf:'ción reversible del flujo aéreo
constituye una alternativa atractiva a la
administración más intensiva, y muchos
clínicos han respondido a los resultados
de este y otros estudios adoptando este
método altematlvo.O
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