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ACIDO VALPROICO

DECRIPCION

El ácido valproico (o sus sales sódica y magnésica) es un anticonvulsivo con una estructura química única, no
relacionada con otros anticonvulsivos. Inicialmente utilizado para el tratamiento de las ausencias, actualmente
se le considera como el anticonvulsivo de elección siendo más eficaz que la carbamazepina. En 1998 el ácido
valproico ha sido aprobado para el tratamiento de desórdenes bipolares, la prevención de las migrañas y el
tratamiento como monofármaco o como adyuvante de las demencias.

Mecanismo de acción: aunque se desconoce el mecanismo exacto de su acción, parece ser que el ácido
valproico aumenta las concentraciones de ácido gamma-aminobutírico en el cerebro. Parece que el ácido
valproico inhibe las enzimas que catabolizan este neurotransmisor o bloquea la recaptación del GABA por el
sistema nervioso central. También se ha especulado que el ácido valproico actúa suprimiendo la excitación cíclica
neuronal mediante una inhibición de los canales de sodio voltaje-dependientes.

Farmacocinética: el ácido valproico (ya sus sales sódica y magnésica) se administran por vía oral. El valproato
sódico se puede administrar, además, por vía intravenosa. Después de una dosis oral, el ácido valproico se
absorben rápidamente con una biodisponibilidad de casi el 100%. Los alimentos reducen la velocidad, pero no la
extensión de la absorción, mientras que los antiácidos que contienen magnesio o aluminio pueden aumentar la
AUC (área bajo la curva) en un 12%.

Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan 1-4 horas después de la administración, si bien se
requieren varios días para que el fármaco ejerza su efecto terapéutico máximo. Aunque existe una amplia
variabilidad interindividual, se estima que los niveles terapéuticos del ácido valproico oscilan entre 50 y 100
µg/ml. El fármaco se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central y también está presente en la saliva
y la leche. Cruza fácilmente la barrera placentaria. El ácido valproico se une extensamente a las proteínas del
plasma (hasta el 90%) aunque puede variar en función de la concentración del fármaco.

Se han aislado al menos 10 metabolitos, de los cuales uno de ellos es tan activo como el ácido valproico. Estos
metabolitos son productos de oxidación y glucuronación y se eliminan en la orina. La semi-vida de eliminación
es de 6 a 16 horas, aumentando notablemente en los pacientes geriátricos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de ausencias, convulsiones mioclónicas o tónico clónicas o epilepsia mixtas:

Administración oral:

Adultos y niños de > 10 años: se recomienda iniciar el tratamiento con 10-15 mg/kg/día divididas en 2 o
3 administraciones. Para los pacientes con ausencias simplex o complejas se recomiendan unas dosis
iniciales de 15 mg/kg/día, aumentando las dosis en 5-10 mg/kg cada semana hasta obtener la respuesta
clínica adecuada o hasta que aparezcan reacciones adversas. Para la mayoría de los pacientes se consigue
el control con dosis por debajo de los 60 mg/kg/día. Existe muy poca información sobre la seguridad y
eficacia del ácido valproico cuando se sobrepasan estas dosis de 60 mg/kg/día.
Cuando se desea pasar de un tratamiento anticonvulsivante a una monoterapia con ácido valproico, con la
primera dosis de este se debe reducir la dosis del anticonvulsivo concomitante en un 25% cada 2 semanas
Ancianos: aunque se utilizan las dosis de adultos se recomienda comenzar el tratamiento con dosis más
bajas e incrementarlas con dosis más pequeñas. Se debe considerar una reducción de la dosis si se
produce una pérdida del apetito o una somnolencia excesiva
Niños de 2 a 9 años: el ácido valproico ha sido administrado en niños de hasta 2 años, pero la información
sobre su eficacia y seguridad es escasa. Los niños pequeños, especialmente los que reciben otra
medicación capaz de inducir las enzimas hepáticas, pueden requerir dosis más altas para conseguirse un
control de las convulsiones. Se recomienda una estrecha vigilancia de estos pacientes
Niños de < 2 años: estos niños tienen un riesgo mucho mayor para desarrollar una hepatotoxicidad fatal.
No se recomienda el uso del ácido valproico en estos niños

Administración intravenosa, cuando no es posible el tratamiento oral:

Adultos y niños > 10 años: inicialmente 10-15 mg/kg/día. Estas dosis pueden aumentarse con
 incrementos de 5-10 mg/kg/día a intervalos de una semana hasta el control de las convulsiones o hasta
que aparezcan reacciones adversas. Para la mayor parte de los pacientes no son necesarias dosis
superiores a los 60 mg/kg/día
Ancianos: se utilizan las dosis de los adultos aunque se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más
bajas y llevar a cabo el escalado de las mismas con incrementos más pequeños
Niños de 2 a 9 años: aunque la información existente sobre esta población no es muy extensa, estos
niños, especialmente los tratados con anticonvulsivantes inductores hepáticos, pueden requerir una dosis
más altas de ácido valproico
Niños < 2 años: no se recomienda el uso del ácido valproico debido al riesgo de hepatotoxicidad

Si las dosis total superan los 250 mg/día se recomienda administrarlas fraccionadamente.

Tratamiento de la manía asociada a un desorden bipolar:

Administración oral:

Adultos: inicialmente 750 mg/día divididos en 2 administraciones aumentando progresivamente las dosis
hasta alcanzar la respuesta terapéuticaóptima. Algunos estudios clínicos sugieren una dosis de 3000
mg/día o 60 mg/kg/día equivalentes a unas concentraciones séricas de 150 µg/ml
Ancianos: en general, las mismas dosis que los adultos aunque se deben reducir las dosis iniciales y
proceder más lentamente al escalado de las dosis. El tratamiento se debe discontinuar o reducir se
aparece una excesiva somnolencia o si se reducen las ingestas de alimentos y fluidos
Adolescentes de < 18 años y niños: no es han establecido la seguridad y eficacia del ácido valproico para
esta indicación

Tratamiento del "status epilepticus" refractario al diazepam intravenoso:

Administración rectal:

Adultos: 400—600 mg bien en forma de un enema rectal o de un supositorio

Niños: 20 mg/kg/dosis en un enema rectal .

Para la profilaxis de la migraña:

Administración oral:

Adultos y adolescentes: inicialmente se recomiendan 250 mg dos veces al día. Aumentar progresivamente
hasta un máximo de 500 mg dos veces al día. Dosis superiores a los 1000 mg/día no parecen aumentar la
eficacia
Ancianos: en general las mismas dosis aunque puede ser necesaria una reducción de las dosis iniciales y
un escalado más gradual de las mismas. El fármaco se debe discontinuar o las dosis se deben reducir si se
observa una excesiva somnolencia o si se observa una reducción en la ingesta de alimentos y fluidos.

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Tratamiento de hipo persistente (singultus):

Administración oral:

Adultos: Se ha utilizado una dosis de 15 mg/kg/día. En los ancianos reducir las dosis iniciales y
aumentarlas progresiva y lentamente. Si se observa una reducción de la ingesta de fluidos o de alimentos
o se produce una excesiva somnolencia, se deberá discontinuar el fármaco. La dosis final se establecerá
 en función de la respuesta clínica y de la tolerancia.

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Tratamiento de alteraciones graves del comportamiento debidas a demencia:

Administración oral:

Ancianos: se recomiendan dosis iniciales de 125 mg/día. Aumentar esta dosis progresivamente en 125
mg/día cada 3-6 días hasta el control de los síntomas o hasta que los niveles plasmáticos de valproato
alcancen los valores terapéuticos normales. Las dosis se deben reducir en los pacientes con una ingesta de
líquidos y alimentos reducida o en aquellos que muestren una excesiva somnolencia. La dosis final se
deberá individualizar de acuerdo con la respuesta clínica y las reacciones adversas. Compra en
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Tratamiento de alteraciones graves del comportamiento debidas al desorden de déficit de

atención e hiperactividad o desordenes disruptivos del comportamiento (p.ej. actitud desafiante)

Administración oral:

Adultos y niños de > 10 años: en un estudio se administraron dosis de 750-1000 mg/día a pacientes con
el síndrome de hiperactividad y déficit de la atención durante 5 semanas. Los investigadores observaron
una mejoría en el comportamiento de los pacientes, mejoría que desapareció cuando se interrumpió la
medicación. Sin embargo este estudio se realizó en un número pequeño de pacientes de modo que es
difícil obtener conclusiones. En cualquier caso, el valproato no está incluido entre las medicaciones
recomendadas en la Guía de Tratamientos de la "American Academy of Child and Adolescent Psychiatry"
de Julio de 2007

Tratamiento del trastorno límite de personalidad:

Administración oral:

Adultos: se han administrad dosis de 1325 mg/día durante 10 semanas. El valproato surtió un efecto
específico sobre la agresión impulsiva y ayudó a controlar la agresión. En pacientes con trastorno limite de
personalidad y trastorno bipolar tipo II, el valproato (nivel sérico de 50 a 100 n/ml) mejoró la depresión,
la hostilidad y la sensibilidad interpersonal

Dosis máximas aceptables

Adultos: 60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones
1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas
Ancianos:

60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones

1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas

Adolescentes:

60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones

1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas

Niños de > 10 años: 60 mg/kg/día por IIa oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones

Niños de 2-9 años: no se han establecido las dosis máximas

Niños de < 2 años: el ácido valproico puede ocasionar hepatitis fatales y, por tanto, se recomienda su uso

Pacientes con insuficiencia hepática: en estos pacientes se debe administrar el ácido valproico con suma
precaución. Las dosis se deben ajustar de forma invidualizada, incrementado poco las dosis. Hay que tener en
cuenta que en las cirrosis, el aclaramiento del fármaco puede quedar reducido en un 50%. Se recomiendan
frecuentes determinaciones de la función hepática. Si apareciera un aumento significativo de la disfunción
hepática, se debe discontinuar el tratamiento.

Pacientes con insuficiencia renal: no se han publicado pautas específicas de tratamiento. Sin embargo, no
parecen ser necesarias reducciones en la dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se han comunicado muertes por hepatitis en pacientes, adultos o niños, tratados con ácido valproico. Los
niños de menos de 2 años tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar una hepatitis fatal, en particular si se
encuentran bajo tratamiento con varios anticonvulsivos, si padecen alguna enfermedad metabólica congénita
acompañada de convulsiones y retraso mental. En estos niños, la administración de ácido valproico debe ser
sumamente cautelosa y siempre en monoterapia. La incidencia de esta hepatitis disminuyen progresivamente a
medida que aumenta la edad del paciente.

Estos accidentes han ocurrido usualmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. La hepatotoxicidad
puede ir precedida de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia
y vómitos. También puede producirse una pérdida del control sobre las convulsiones. Si apareciera cualquiera de
estos síntomas, se deben llevar a cabo pruebas sobre la función hepática, repitiendo estas a intervalos, en
particular durante los primeros 6 meses.

Se han comunicado casos de pancreatitis potencialmente fatales tanto en adultos como en niños. En algunos
casos, estas pancreatitis son hemorrágicas con una rápida progresión desde los primeros síntomas hasta la
muerte. En algunos casos, la pancreatitis se produjo poco después de iniciar el tratamiento, pero en otros casos
después de varios años. Los pacientes deben ser advertidos de que en presencia de cualquier dolor abdominal,
náusea, vómitos y/o anorexia deben acudir inmediatamente al médico. En el caso de que se diagnostique la
pancreatitis, el ácido valproico debe ser discontinuado y sustituido por una medicación alternativa.

El ácido valproico puede inducir efectos teratogénicos en particular defectos del tubo neural, por lo que se
deberá evaluar los riesgos de este fármaco en función de los beneficios en las mujeres susceptibles de quedarse

embarazadas.

No se ha estudiado el ácido valproico en el tratamiento de la manía aguda en pacientes menores de 18 años.

El ácido valproico puede inhibir la agregación plaquetaria y debe ser usado con precaución en pacientes que
hayan padecido desórdenes hematológicos previos o hayan sido inmunosuprimidos. Si se produjeran síntomas
de toxicidad (p.ej. trombocitopenia) se deben reducir las dosis o incluso retirar el fármaco.

El ácido valproico puede producir mareos y somnolencia. Por lo tanto se debe prevenir de estos efectos a los
pacientes que deban conducir, manejar maquinaria o mantener un estado de alerta.

El ácido valproico se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se ha establecido la

seguridad de este fármaco durante el embarazo y su uso ha sido asociado a malformaciones fetales. Sin
embargo, si una paciente epiléptica se encuentra bajo tratamiento con ácido valproico al quedarse embarazada,
este fármaco no debe discontinuarse ya que las convulsiones que pueden ocurrir representan un riesgo mayor
para la madre y el feto que mantener el tratamiento.

El ácido valproico se elimina en la leche materna, estando desaconsejado durante la lactancia.

Los pacientes mayores son más susceptibles a mostrar una concentraciones plasmáticas de ácido valproico, por
lo que se deben considerar reducciones en la dosis.

Algunos estudios "in vitro" sugieren que el ácido valproico estimula la replicación de algunos virus (p.ej. el HIV o
el citomegalovirus). Aunque se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos, si el ácido valproico se
administra a pacientes infectados de SIDA, se recomienda practicar frecuentes determinaciones de la carga
viral.

INTERACCIONES

El uso concomitante de alcohol o de otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central puede ocasionar
efectos aditivos. Algunos de estos fármacos son el haloperidol, loxapina, maprotilina, fenotiazinas, tioxantenos y
los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Los antidepresivos tricíclicos, cuando se utilizan
conjuntamente con el ácido valproico pueden producir una depresión del sistema nervioso central y rebajar el
umbral convulsivo. Pero, adicionalmente se produce una interacción de tipo farmacocinético al reducir el ácido
valproico el aclaramiento de la amitriptilina. Aunque son varias las comunicaciones que han señalado un
aumento de los valores plasmáticos de la amitriptilina cuando esta se administró a pacientes estabilizados con
ácido valproico, raras veces se han apreciado síntomas de una mayor toxicidad. En cualquier caso, si se
administran antidepresivos tricíclicos a pacientes tratados con ácido valproico, se recomiendan dosis menores y
la monitorización de los niveles plasmáticos de los mismos.

El ácido valproico reduce el metabolismo del fenobarbital y, por lo tanto su aclaramiento plasmático. En un
estudio de observó que las concentraciones plasmáticas de fenobarbital aumentaban un 51% en los adultos y un
112% en los niños, por lo que se deberá tener en cuenta la edad del paciente a la hora de administrar ambos
fármacos. Por otra parte, el uso de ambos fármacos produce efectos depresores aditivos sobre el sistema
nervioso central. Lo mismo ocurre con la primidona, ya que este fármaco es metabolizado a fenobarbital.

La colestiramina puede reducir la absorción oral del ácido valproico en un 15% aunque la variabilidad
interindividual es muy grande. Se recomienda que el ácido valproico se administre al menos 2 horas antes o 6
horas después de la colestiramina.

El ácido valproico puede inhibir la agregación plaquetaria y, en consecuencia se debe administrar con precaución
en los pacientes anticoagulados o trata tos con fármacos trombolíticos. También se debe administrar con
precaución la aspirina y los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES).

El ácido valproico y la lamotrigina experimentan interacciones farmacocinéticas. La lamotrigina reduce las

concentraciones plasmáticas del ácido valproico en un 25% y, por el contrario el ácido valproico aumenta las
concentraciones séricas de lamotrigina al reducir su aclaramiento.

La carbamazepina induce las enzimas microsomales hepáticas y puede aumentar el aclaramiento del ácido
valproico, disminuyendo sus concentraciones séricas. A su vez, el ácido valproico puede inhibir el metabolismo
del metabolito activo de la carbamazepina. Se recomienda vigilar los niveles plasmáticos de ambos fármacos si
se administran concomitantemente. También se ha confirmado una interacción entre el ácido valproico y el
metabolito activo de la oxcarbazina. El ácido valproico ocasiona una reducción del 18% sobre los niveles
plasmáticos de este metabolito.

De igual forma, la administración concomitante de ácido valproico y fenitoína se deberá llevar a cabo con
cuidado. El ácido valproico puede desplazar a la fenitoina de las proteínas plasmáticas a las que va unida y,
adicionalmente, inhibir su metabolismo. Como consecuencia pueden aumentar los efectos tóxicos de la fenitoína.
Por su parte, la fenitoina acelera el metabolismo de ácido valproico, reduciendo su eficacia terapéutica. Debido a
la complejidad de esta interacción, al sumarse efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos se recomienda una
estrecha vigilancia de los pacientes por si ocurriera una pérdida del control sobre las convulsiones.

Aunque se ha informado de que el uso concomitante del ácido valproico y del clonazepam produce un estado de
ausencias, la asociación de estos fármacos ha sido utilizada con éxito en el tratamiento de convulsiones
refractarias a otros tratamientos. Sin embargo, esta asociación solo se debe utilizar en casos extremos.

El ácido valproico ejerce unos efectos impredecibles sobre la etosuximida, debiéndose monitorizar las
concentraciones de esta última si se asocian ambas medicaciones.

El felbamato interfiere con el metabolismo de ácido valproico, aumentando sus concentraciones plasmáticas pero
de un modo variable. Se recomienda tomar precauciones si se administran ambos fármacos al mismo tiempo.

Los antiácidos a base hidróxidos de magnesio y aluminio aumentan el área bajo la curva (AUC) del ácido
valproico en un 12%. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

La mefloquina reduce las concentraciones plasmáticas del ácido valproico y puede disminuir su eficacia clínica,
con pérdida del control anticonvulsivante.

La isoniazida puede inhibir el metabolismo del ácido valproico. Se han descrito varios casos de hepatotoxicidad
por el aumento de los niveles plasmáticos de valproato al añadir isoniazida a pacientes previamente
estabilizados.

La rifampina es un inductor enzimático que acelera el metabolismo del ácido valproico. Pueden ser necesarios
reajustes de las dosis de este si se administran ambos fármacos.

El ácido valproico desplaza al diazepam de la albúmina y, al mismo tiempo, inhibe su metabolismo. En un

estudio en voluntarios, se comprobó que la administración de 1500 mg de ácido valproico con 10 mg de
diazepam aumentó en un 90% la fracción libre de diazepam en plasma, así como el volumen de distribución y el
aclaramiento de la benzodiazepina.

El aclaramiento del antiretrovírico zidovudina (100 mg cada 8 horas) se redujo en el 38% después de la
administración de ácido valproico. La farmacocinética de este último no fue afectada.

El Ginkgo biloba posee efectos antiagregantes plaquetarios que pueden se aditivos con los del ácido valproico.
Debe evitarse el consumo de esta planta durante el tratamiento con ácido valproico

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas del ácido valproico son comunes al valproato sódico y al magnésico.

Los efectos secundarios más frecuentes sobre el tracto digestivo son las náusea, los vómitos y la indigestión. En
este sentido, las sales sódica y magnésica del ácido valproico parecen ser mejor toleradas. Por vía intravenosa,
el valproato sódico puede provocar dolor abdominal. No se deben utilizar antiácidos para tratar estos síntomas
ya que estas sustancias interfieren con la absorción del fármaco. Estos efectos gastrointestinales del ácido
valproico pueden ser minimizados si se administra con la comida.

Otros efectos adversos digestivos incluyen dolor abdominal, constipación o diarrea. También se han comunicado
casos de anorexia y de estimulación del apetito. Ocasionalmente puede desarrollarse una sintomatología más
grave que puede indicar una hepatotoxicidad o una pancreatitis. En ambos casos, si se confirma el diagnóstico el
fármaco debe ser discontinuado. Algunos casos de pancreatitis han sido descritos como hemorrágicos con una
rápida progresión hacia la muerte.

La hepatotoxicidad tiene más riesgo de desarrollarse en niños menores de 2 años, en los pacientes tratados con
múltiples anticonvulsivantes o en pacientes con historia de insuficiencia hepática u otras complicaciones (p.ej.
enfermedad metabólica. retraso mental, etc). La hepatotoxicidad se puede manifestar por ictericia, malestar
general, debilidad, edema facial, letargia, anorexia y vómitos.

Hasta en un 50% de los pacientes tratados con ácido valproico puede desarrollarse una hiperamonemia En la
mayor parte de los casos, suele ser benigna, pero ocasionalmente se han producido letargia y coma.

El ácido valproico puede producir una trombocitopenia o inhibir la fase secundaria de la agregación plaquetaria.
Como consecuencia se observa un aumento del tiempo de sangrado, petequias y cardenales. La aparición de
moretones o de hemorragias puede obligar a la retirada del fármaco.

Se ha comunicado una leucopenia moderada en algunos pocos casos, así como una supresión de la función
medular y aparición de una porfiria aguda intermitente.

El ácido valproico es un depresor del sistema nervioso central, produciendo mareos y somnolencia que pueden
ser muy acentuados si se administran al mismo tiempo otros anticonvulsivantes. En los ancianos, la somnolencia
puede ser tan acentuada que puede obligar a una reducción de la dosis.

En los niños pueden ocurrir agitación o depresión.

Otros efectos sobre el sistema nervioso central incluyendo alucinaciones, ataxia, cefaleas, nistagmo, diplopía,
manchas delante de los ojos, disartria, incoordinación y seudoparkinsonismo.

Después de la administración intravenosa del valproato sódico, las reacciones adversas más frecuentes son
mareos, euforia, cefaleas, hiperestesias, parestesias, somnolencia y tremor. También se han descrito dolor en el
lugar de la inyección, disgeusia, dolor torácico y vasodilatación.

Las reacciones dermatológicas pueden ocurrir en pacientes tratados con ácido valproico en monoterapia o
asociado a otros anticonvulsivantes. Se han descrito rash, prurito, fotosensibilidad, eritema multiforme y
síndrome de Stevens-Johnson. Raras veces se han reportado reacciones anafilácticas.

El ácido valproico parece afectar las funciones reproductoras endocrinas de la mujeres. Se han descrito
alteraciones menstruales incluyen ovarios poliquísticos o elevaciones de la testosterona en el suero,
acompañados de obesidad e hirsutismo. Otras alteraciones endocrinas incluyen aumento del tamaño de las
mamas, galactorrea e hinchazón de la glándula parótida-

El ácido valproico puede producir hiperglucemia y afectar la función tiroidea.

PRESENTACIONES

Depakine comp. 400 y 200 mg

Depakine solución, 200 mg/ml
Depakine inyectable, 400 mg/vial
 Milzone, granulado 1000 y 500 mg
Milzone, cápsulas 300 y 150 mg

REFERENCIAS

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partial seizures and secondarily generalized tonic-clonic seizures in adults. N Engl J Med 1992;327:765—71.
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American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Practice Parameter for the Assessment and Treatment of
Children and Adolescents With Attention-Deficit/ Hyperactivity Disorder. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 46:7,
Jul. 2007

Monografía creada el 22 de Octubre de 2007.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La

Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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