Definiciones

Farmacología: parte de las ciencias biomédicas que estudia las propiedades de los fármacos y sus acciones sobre el organismo. Fármaco: es toda sustancia química que al interactuar con un organismo vivo da lugar a una respuesta, beneficiosa o toxica. Medicamento: sustancia química que es útil para diagnostico, tratamiento y prevención de enfermedades o de síntomas patológicos o que es capaz de modificar los ritmos biológicos. Es un fármaco con fines médicos

Droga: sustancia de origen vegetal, siendo el principio activo o sustancia responsable de la actividad farmacológica. También se refiere a drogas de abuso

Historia de la Farmacología

 

Terapéutica: del griego therapeía, que significa servicio o cuidado, que se presta a un enfermo Curación: del latin Curatio, cura o cuidado medico Fármaco: del griego Pharmakon, purgante o purificante, se referían a purificaciones religiosas. Los primeros medicamentos fueron purgantes

Historia de la Farmacología

Culturas primitivas: farmacoterapia empírica y mágica:

Empírica: del griego empeiria, “experiencia”, es la forma mas primitiva de la medicina humana y debe haber existido desde los inicios de la humanidad. Carácter mítico o mágico en la época de los Neandertales, con ritos y cultos curativos.

Historia de la Farmacología

Cultura Griega:

– –

En Grecia se dio el nacimiento de la medicina científica Los griegos interpretaban los fenómenos de la naturaleza, sin carácter sobrenatural Episteme o ciencia, es un saber demostrable Comenzaron a elaborar medicamentos o formulas magistrales

Hipócrates
(ca. 460 – 370 AC)

Historia de la Farmacología

Entre siglos XVI y XVIII:

Era moderna de la Farmacología como ciencia experimental Descubrimiento de América: ampliación de numero de plantas con poder curativo (ej. quina, digital)

Siglo XVIII: Primer Ensayo Clínico de la Historia: Tratamiento del escorbuto por James Lind. Era contemporánea - Siglo XIX: Farmacología experimental.

James Lind (1716-1794)

Farmacología Experimental

Aislamiento de productos químicos purificados o producidos en el laboratorio (sintéticos) Probados en animales de laboratorio o en órganos aislados para verificar si poseen propiedades farmacológicas (efectos farmacológicos) Toxicología

Terapéutica Experimental – Siglo XX

Combina la Farmacología del laboratorio con la clínica. Paul Ehrlich, el padre de la Terapéutica Clínica, insistía en atacar la causa de la enfermedad, mas que el síntoma (Las “balas magicas”, el Salvarsan y la Sifilis). Experimentación clínica de fármacos en humanos, con limitaciones éticas, para comprobar los efectos terapéuticos. Incluye pacientes enfermos. El “Ensayo Clinico”, término usado a partir de 1931, para la investigación en humanos, sirve de base para el estudio en humanos. En 1974 y 1978, la National Commission de Estados Unidos estable los principios fundamentales de ética que se usan actualmente.

 

Paul Ehrlich (1854 – 1915) Premio Novel de Medicina 1908

Siglo XXI: nueva revolución farmacológica?

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Conocimiento del genoma humano Posibilidad de determinar variantes alelicas de genes susceptibles Esto posibilita una terapia farmacológica individualizada y segura

Origen de los Nuevos Fármacos

Diseño Racional de Moléculas: – Mecanismo patogénico de la enfermedad a nivel molecular.  Oximas para el tratamiento de la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa)  Antipsicóticos nuevos y los receptores D2 y 5HT2A Estudio de Moléculas creadas al azar:  Bajo costo Tamizaje de Productos “Naturales”: – Primeros agentes: digitálicos, penicilina, opioides, insulina, etc, – Abandonado por un tiempo considerable ha vuelto: terapia de las enfermedades neoplásicas (taxol) o el tratamiento de la malaria (artemisininas). – 40 % de los nuevos agentes es derivado de productos naturales (más de la mitad son plantas). – Distinguir de preparados “naturistas”. Modificación de Moléculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y seguridad de fármacos existentes. Biotecnología: Moléculas peptídicas determinadas. Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas moléculas pasa todo el proceso de evaluación de nuevos fármacos (sin garantía de venta y persistencia en el mercado). Fármacos Huérfanos: Drogas diseñadas para ser utilizadas en enfermedades que se presentan en menos del 1 % de la población

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Síntesis de un Medicamento Investigación Farmacéutica Farmacología Animal Farmacología en Humanos Ensayos Clínicos Estudios de Toxicidad aguda, subaguda y crónica Aprobación por Organismo del Estado
(1 – 5 años)

2,6 años

Desarrollo de nuevos medicamentos Tiempo:
5-10 años

FASE I Voluntarios: Farmacocinética

(2 – 10 años)

5,6 años
FASE II Pacientes seleccionados: Farmacocinética, Eficacia y Dosis

Costo total:
US $ 500 -1000 millones
FASE III Grandes Poblaciones de Pacientes: Estudios Multicéntricos Aprobación por Organismo del Estado
12 meses

FASE IV Mercadeo Controlado: Reacciones Adversas

Mercadeo sin restricciones

Farmacocinética y Farmacodinámica

En términos simplistas la farmacocinética es lo que “el organismo hace sobre el fármaco” (dosis-concentración). En contraposición con farmacodinamia, “lo que el fármaco hace en el organismo” (concentración-efecto). Es el estudio especializado en las relaciones matemáticas entre un régimen de dosificación y las concentraciones plasmáticas alcanzadas.

Farmacocinética: definición
La farmacocinética determina el camino de los fármacos por los diferentes órganos y tejidos del organismo.

El camino de los fármacos en el organismo

FARMACOCINETICA

Es la rama de la Farmacología que estudia el paso de los fármacos a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de:
 absorción  distribución  metabolismo  excreción

o biotransformación

Procesos farmacocinéticos. Definiciones.
• Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea. • Distribución: Proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales. • Metabolismo: Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias endógenas, en compuestos más fáciles de eliminar. • Eliminación: Excreción de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Porqué la farmacocinética de un medicamento es importante

La acción de cualquier fármaco requiere que haya una concentración adecuada de éste en el medio que baña el órgano diana. Para la mayoría de los fármacos, el efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminución en la concentración en el tejido diana.

Absorción. Definición.

• Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.

Absorción

Absorción por diferentes vías de administración

Farmacocinética: paso a través de membranas y absorción de fármacos

• Difusión pasiva / osmosis. • Difusión facilitada. • Transporte activo. • Transporte facilitado. • Endocitosis/Pinocitosis

Mecanismos de Absorción

Difusión pasiva no-iónica
• Determinada por el gradiente de concentración. • Sigue la Ley de Difusión o “Ley de Fick ”

Tasa de absorción = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x Área Grosor
1.- Mientras mayor es el área de absorción de un órgano mayor será la cantidad de droga que se absorba. 2.- A mayor gradiente de concentración que alcance la droga en el sitio de absorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre. 3.- El flujo sanguíneo al órgano u órganos donde la droga es absorbida es de importancia capital.

• Factores determinantes de la difusion
   

Diferencia de concentraciones Tamaño (peso molecular) Área de absorción (A) Liposolubilidad (velocidad)
  

Coeficiente de partición lípido/agua (K). Grado de ionización ( ionización --- liposolubilidad) Constante de difusión del fármaco en lípido (D).

Ionización de los fármacos
pH
Jugo Gástrico
Clordiazepóxido Diazepam Lidocaína Quinina Amitriptilina

Drogas Ácidas Aspirina Furosemida Penicilina Fenitoína Tolbutamida Warfarina

Drogas Básicas

1-3 5-6 8 8 7.4 7.3 4-8

Duodeno Intestino delgado Intestino grueso Plasma LCR Orina

DIFUSIÓN PASIVA en Estomago

Estomago pH: 2 HA

Plasma pH: 7,4 HA

H+ Aspirina pK = 3 + Ano no

H+ + A-

DIFUSIÓN PASIVA en Intestino
Intestino pH > 8 no BH+ Plasma pH: 7,4 no BH+

B + H+

B + H+

La fracción no ionizada depende del pKa del farmaco y del pH del medio de disolución

Ecuación de Henderson y Hasselbalch pH = pKa + log [ A- ] [ HA ] pH = pKb + log [ B ] [ BH+ ]

Efecto del pH sobre la absorción y eliminación de fármacos

Fármaco & pH
Fármaco ácido

pH ácido
Predomina la forma no ionizada (liposoluble) Facilita absorción y dificulta eliminación

pH alcalino
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble) Dificulta la absorción y facilita eliminación

Fármaco alcalino

Predomina la forma ionizada (hidrosoluble) Dificulta la absorción y facilita eliminación

Predomina la forma no ionizada (liposoluble) Predomina la absorción y dificulta eliminación

Difusión facilitada
Sin gasto de energía y siguiendo el gradiente de concentración • Características: – Transportador. – Más rápida. – Especifica. – Inhibición competitiva. – Saturación del transportador. • Ejemplos: – Glucosa. – fexofenadina, fluoroquinolonas, AINEs, estatinas. – dopamina, antiarrítmicos, antihistamínicos.

Endocitosis
• Inclusión en vesículas. • Transporte de: – Grasas. – Glicerina. – Vitaminas A, B12, D, E y K – Ferritina. – Insulina.

Transporte activo
• Transportador. • Con gasto de energia. • Contra-gradiente de concentración. • Contra potencial electroquímico. • Saturación. • Especificidad. • Inhibición competitiva.

Familias de Proteínas Transportadores
 Transportadores enlazadores de ATP (ATP-Binding Cassette Transporters – ABC; transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas – MDR)  Transporte Activo Primario

 Transportadores acarreadores de solutos (SLC – OAT – OATP)
  Difusión Facilitada (ej: glucosa SLC 2-5) Transporte Activo Secundario  Simporte  Antiporte

Transportadores enlazadores de ATP (ABC) – Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR)

 Fuente de energía: Hidrólisis de ATP  Substratos endógenos:
Leucotrienos, glucoronidos de bilirrubina, glutation reducido (GSH), fosfolipidos, fitoesteroles, sales biliares

 Sustratos farmacológicos:
Rifampicina, drogas antineoplasicas, antivirales, anticonceptivos (derivados de estrogenos y progesterona)

Transportadores acarreadores de solutos (SLC)

 Fuente de energía: Gradiente iónico  Substratos endógenos:
Neurotransmisores, iones, cationes y aniones orgánicos, aminoácidos, glucosa, ácidos grasos, nucleosidos, vitaminas, metales, sales biliares.

 Sustratos farmacológicos:
antibióticos, antiplaquetarios, estatinas, benzodiacepinas, hipoglicemiantes orales, diuréticos, antineoplásicos

Tipos de transportadores: Bidireccional y Vectorial

ABC (MDR) : •Vectorial •Luminal en tejidos excretores •Anti-luminal en tejidos barreras

SLC (OCT): •Bidireccional •Predominan en el lado basal celular (sanguineo)

Transportadores en el Hígado

Transportadores en el Riñón

Túbulo Proximal

Vías de administración de fármacos

Absorción de fármacos por vía gastrointestinal
• Factores determinantes – Factores galénicos (forma farmacéutica) preparaciones, micronización, tamaño de la partícula, ionización, área o superficie, concentración. – Motilidad gastrointestinal – Factores químicos – Interacciones medicamentosas – Flujo esplácnico – Flora bacteriana: metabolismo – Presencia de comida – Fenómeno de primer paso

El efecto de la comida sobre la absorción de fármacos

Generalmente disminuye la velocidad de absorción o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad) Inhibición de la absorción del fármaco por competir con los nutrientes por el transportador intestinal Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestión para absorberse bien, griseofulvina, saquinavir, ....

Efecto de 1er paso hepático

Los fármacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas en la pared intestinal y en el hígado antes de llegar a la circulación general

Mabel Valsecia- Farmacologia

Muchos fármacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenómeno del primer paso, disminuyendo la biodisponibilidad

Factores que influyen en la administración intramuscular de fármacos

Flujo regional:
– – – –

Ejercicio Masaje Calor tópico Músculo:

Deltoide/Vasto lateral vs. Glúteo

Tejido adiposo:
– –

Genero: femenino – masculino Obesidad absorción lenta pero controlada

Vehículo oleosos:

Otras vías de administración de fármacos: Evitan metabolismo hepático de primer paso
  

Sublingual: Rectal: Tópica:
– Cutánea –Transcutánea: Condiciones de la piel – Colirio: Cornea – Drenaje Nasolagrimal – Aerosol nasal – Vaginal

Inhalatoria:
– Gases (anestésicos) – Aerosol

Biodisponibilidad

Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios la circulación sistémica, y está por tanto disponible para hacer efecto.
La biodisponibilidad de una droga administrada por vía oral es el porcentaje de la droga que llega al sistema luego de pasar a través de intestino e hígado donde ésta puede sufrir destrucción o metabolismo presistémico en el hígado. Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o con una fracción de 0 a 1. Ejemplo: F= 0,6 ó 60%.

Biodisponibilidad según las vías de administración
VIA BIODISPONIBILIDAD (%) CARACTERISTICAS Intravenosa Intramuscular 100 (por definición) 75 a < 100 De inicio más rápido A menudo son posible volúmenes grandes; puede ser dolorosa Volúmenes menores que en la IM; puede ser dolorosa La más conveniente; el efecto de primer paso puede ser significativo Menos efecto de primer paso que en la oral A menudo de inicio muy rápido Por lo general, absorción muy lenta; usada por carecer de efecto de `primer paso, tiempo de acción prolongado

Subcutánea

75 a < 100

Oral

5 a <100

Rectal Inhalación Transdérmica

30 a < 100 5 a < 100 80 a < 100

Distribución. Definición

Proceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales.

Factores que afectan la Distribución

Distribución:
– –

pH - pKa Unión a proteínas:
 

Albúmina (fármacos ácidos) Glucoproteína ácida (fármacos básicos)

– –

Liposolubilidad Unión intracelular Permeabilidad de las membranas Flujo tisular

Velocidad de Distribución:
– –

Tasas de perfusión tisular
Órgano
Tasa de perfusión
(ml/min/mg de tejido)

% gasto cardiaco

Piel

0.024

6

Músculo Hígado

0.025 0.8

15 27

Riñones Corazón Grasa Cerebro Hueso

4 0.6 0.03 0.5 0.02

22 4 4 14 5

¿cómo circulan los fármacos en el plasma?
Unión a proteínas • Propiedades de la unión – Ley de acción de masas. – Reversibilidad. – Afinidad: locus de unión. Fármacos ácidos y básicos. – Saturación. • Consecuencias – Fracción libre y actividad farmacológica. – Interacciones. – Saturación en estados patológicos.

Variabilidad en la unión de los fármacos a las proteínas del plasma

Atenolol, litio Gentamicina Digoxina Penicilina G Teofilina, Fenobarbital Quinidina Fenitoina Propranolol Nifedipino Amiodarona Clorpromazina Diazepam Warfarina Naproxeno

0 20 30 52 60 80 90 93 96 97 98 99 99,5 99,8

Fármacos que se unen principalmente a Albúmina: Unión No Selectiva pero Competitiva

       

Barbituratos, probenecid Benzodiazepinas, estreptomicina Bilirubina, sulfonamidas Digitoxina tetraciclina Warfarina, tolbutamida Penicilinas, acido valproico Fenitoina Fenilbutazona

Volumen de distribución.
• Definición: Volumen teórico de agua corporal en el que se disuelve el fármaco. • El volumen de distribución (Vd ) relaciona la cantidad de fármaco presente en el cuerpo con su concentración en plasma (Cp). Vd = Cantidad de droga en el cuerpo = Q Concentración plasmática Cp

Farmacocinética:

volumen de distribución

A diferencia de la distribución fisiológica de una droga (A)- El volumen de distribución (Vd) es aparente o virtual, se calcula el volumen en el cual una droga debe disolverse para tener la misma concentración que en el plasma (B)

Ej. Vd: una dosis de 500mg se inyecta i.v. en tiempo cero (0) y se mide conc. plasmática en el tiempo. La curva de eliminación terminal (β) fue extrapolada hacia atrás en el tiempo cero para determinar que la conc. plasm en tiempo cero (Cp0) que fue de 5mg/L. Luego, el Vd se calculó dividiendo la dosis/Cp0, en este caso fue 100L Dosis Vd= Cp0 = 500mg 5mg/L =100L

Que significa el Volumen de Distribución?

 

Drogas con un elevado volumen de distribución, se concentran en los tejidos Ej: Primaquina Drogas con un volumen de distribución bajo se unen a las proteínas en gran porcentaje a las proteínas plasmáticas.

Ejemplo de Vd

El volumen plasmático de un varón de 70-kg es ~ 3L, el volumen de sangre de ~ 5.5L, el extracelular ~ 12L, y el agua corporal total ~ 42L. Si se administra una dosis de 0.250 mg se alcanzaría una concentración plasmática aproximada de 0.8 mg/ml. Dividiendo 250 mg entre 0.8 mg/ml, proporciona un Vd de 300L, un valor 6 veces mayor que el del agua corporal total.

Tipos de modelos de distribución

Significado de los Compartimiento de Distribución
• El volumen de distribución del compartimiento central es el mayor determinante de la dosis inicial de un tratamiento. • Distribución por compartimentos: es solo teórica pero tiene significación clínica. • Posibilidades de aclaramiento de fármacos

Distribución de fármacos
• Aspectos de interés clínico – Latencia en la aparición del efecto – Ajuste de la dosis de ataque – Penetración en terceros espacios – Vías de aclaramiento en situaciones de emergencia – Interacciones por competición en unión a proteínas – Efectos adversos por acúmulo en tejidos – Efectos adversos por paso a barreras

Clearance
El Clearance o Depuración (Cl) relaciona la Velocidad de Eliminación de la Droga o Fármaco con la concentración plasmática Velocidad de eliminación Cl = Concentración plasmática Unidades: Volumen sobre tiempo. El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto.

Tipos de Clearance
Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas. Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por unidad de tiempo, por todas la vías. Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.

Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabólica y/o eliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático como: Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el flujo sanguíneo hepático, toda modificación del mismo modifica el clearance. Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del fármaco. Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción

Clearance
El Clearance o depuración depende de la droga y de las condiciones del órgano de eliminación de la droga en cuestión.

Para cada órgano este es equivalente a la capacidad de extracción de ese órgano para la droga por la velocidad de entrada de ésta al órgano.

El Clearance de una droga que es efectivamente extraída por un órgano es limitada por el flujo, es decir la sangre es completamente aclarada de la droga a medida que esta pasa por el órgano.

VIDA MEDIA

Vida media plasmática (o vida media de eliminación): Tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

t½= 0,693 Vd Cl
0,693: Logaritmo natural de 2 Vd: Volumen de Distribución Cl: Clearance o Depuración

Dosis Oral Única: Concentraciones plasmaticas
Cpo

Dosis Repetidas: Concentraciones Plasmáticas

DOSIS DE CARGA

Forma parte de una serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentración adecuada requerida rápidamente. Esta se puede determinar por la siguiente relación matemática

Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribución F

DOSIS DE MANTENIMIENTO

En la mayoría de las situaciones clínicas las drogas son administradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusión continua para mantener una concentración en estado de equilibrio en un rango terapéutico deseado. Esta puede ser obtenida mediante la siguiente relación matemática:

Dosis de Mantenimiento: Cp x Clearance F

EFECTO DE DOSIS REPETIDAS

Un fármaco se acumula en el cuerpo si el intervalo entre la administración de sus dosis es menor que su vida media. Después de 4 de sus vidas medias (4 t½), momento en el cual la concentración de la droga en el cuerpo se incrementa exponencialmente hasta llegar a una meseta o plateau.

Concentración estable o “steady state”

El efecto farmacológico depende si el fármaco alcanza y mantiene una concentración adecuada en el sitio de acción y ello depende del estado de concentración estable. Este estado depende de: •Parámetros farmacocinéticos (t ½, Vd, Cl) •Frecuencia de administración •Dosis

% de la concentración 100 75 50

Concentración en estado de equilibrio

0 1t½ 2t½ 4t½

Tiempo

Farmacocinética:

excreción y clearance de una base débil (penicilina G)

La penicilina G es una base débil pKa = 2.8, excretada primariamente por secreción tubular renal. EJ: 60% Penicilina circula unida, pH orina = 5.8, conc. plasm = 3ug/ml, tasa filt glom = 100ml/min y tasa excr renal = 1200ug/ml. Como 40% circula libre la conc. de droga libre es 0.4 x 3ug/ml = 1.2ug/ml 1) Filtración: la tasa de filtración se calcula multiplicando la tasa de filtración glomerular X la conc. de droga libre en plasma. 100ml/min x 1.2ug/ml = 120ug/min 2) Secreción: es la resta entre la tasa de filtración y la excreción (1200 ug / min – 120 ug/min = 1080ug/min) esta cantidad indica que el 90% de la excreción ocurre por secreción tubular 3) Reabsorción: la tasa de droga ionizada y no ionizada en orina = antilog del pKa-pH: antilog 2.8 - 5.8 = antilog -3 = 1 :1000 Como la mayoría de la droga está ionizada en orina la tasa de reabsorción es probablemente <1ug/ml 4) Excreción: la tasa de excreción = tasa de filtración(120ug/ml) + tasa de secreción (1080ug/ml) tasa de reabsorción(<1ug/ml) 5) Clearance renal: se calcula dividiendo la tasa de excreción (1200ug/min) por la conc. plasma (3ug/ml) = 400ml/min o 24L/h

Receptor farmacológico
Molécula, generalmente proteica, ubicada en la célula, estructuralmente específica para un autacoide o un fármaco cuya estructura química sea similar al mismo.

Fármaco intersticial

absorción distribución espacio afinidad moléculas receptoras

COMPLEJO FÁRMACO-RECEPTOR Uniones químicas generalmente lábiles y reversibles:
– – – –

fuerzas de Van der Waals puentes H+ Interacciones hidrófobas uniones covalentes (raro)

RECEPTORES

1)Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y retinoides: Son proteínas que están localizadas en el citoplasma celular. El complejo droga-receptor se dirige al núcleo y se une a receptores específicos del ADN para modular la transcripción de genes específicos. 2)Receptores de hormonas peptídicas que regulan crecimiento, diferenciación y desarrollo: Son proteínas integrales de la membrana plasmática. Poseen 3 dominios funcionales: 1) La porción extracelular 2) La porción intracellular que actúa como una tirosina cinasa 3) una porción ultracorta intramembranosa compuestas por aminoácidos hidrofóbicos Ej: receptor para la insulina.

RECEPTORES
3) Receptores con actividad de guanililciclasa: son proteínas integrales de la membrana plasmática y poseen los mismos dominios funcionales excepto que la porción intracelular actúa como una guanililciclasa que genera como segundo mensajero GMP cíclico ( GMPc ), por Ej: el receptor para péptido natriurético auricular.

4) Receptores que forman canales iónicos en la membrana plasmática: Estos receptores permiten la salida de iones como: calcio, potasio, sodio o cloro. Ejemplos:Los receptores para acetilcolina ( nicotínicos ), GABA ( tipo A ) glutamato, aspartato y glicina.

RECEPTORES
5) Receptores que activan proteínas G: Son proteínas hidrofóbicas que cruzan en zigzag 7 veces la membrana plasmática. Se activan una serie de enzimas, canales y transportadores, a saber: a) La adenilciclasa que produce AMP cíclico (cAMP) activando la proteína kinasa A. b) La fosfolipasa C que induce la formación de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) que directamente o a través del incremento del calcio intracelular activa la proteína kinasa C y calmodulina. c) La fosfolipasa A2 que produce ácido araquidónico, un precursor de los leucotrienos, prostranglandinas y tromboxanos d) Canales de calcio, potasio y sodio, así como transportadores de glucosa. Ejemplos: Receptores para aminas biogénicas (norepinefrina, dopamina, epinefrina, serotonina), péptidos, eicosanoides, etc.

Regulación de receptores
 

Autoregulación: Internalización – degradación- reciclado (ej fosforilación receptor beta adrenérgico, receptor insulina). En ascenso (up regulation) ˜ del Nº de R disponibles, de síntesis de receptores o ˜ de afinidad por falta de estimulacion u ocupacion. En descenso (down regulation) modula la respuesta celular ante la sobre-estimulación o sobre-ocupación

Mecanismos de acción de fármacos no mediados por receptores
EFECTOS SOBRE ENZIMAS: Inhibición enzimática de:

Acetilcolinesterasa:
– –

fisostigmina neostigmina penicilinas cefalosporinas

Transpeptidasa bacteriana:
– –

Cicloxigenasa: analgésicos anti-inflamatorios AINES

Mecanismos de acción de fármacos no mediados por receptores
Dependientes fármaco:

de

las

propiedades

Físico-Químicas

del

Propiedades osmóticas:

Manitol ( Diurético osmótico, expansor plasmático)

 

Radioisótopos y material radiopaco Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metálicos.

ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelación

-Efectos de tipo Indirecto:

Tiramina, Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del pool móvil de

catecolaminas del axoplasma al espacio sináptico

Relación estructura-actividad

100
3 2 4 5 6 1 CH2 N

E F E 50 C T O

N H

0
OH 3-OH 4-OH 3,4-OH Cambios en el anillo aromático

Selectividad
Fármaco no selectivo Isoproterenol Fármaco selectivo Salbutamol

Tóxico Taquicardia

Benéfico Broncodilatación

Tóxico Taquicardia

Benéfico Broncodilatación

Relación Estructura-Actividad
1.- Pequeños cambios en la estructura química de las drogas producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo. 2.- Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen SELECTIVIDAD. 3.- La Selectividad depende de: - Estructura química - Rango de dosis 4.- Algunas drogas no actúan a través de receptores Antiácidos, Agentes quelantes, diuréticos anestésicos

osmóticos,

gases

Interacciones Droga-Receptor

k1 Droga [D] + Receptor [R] k2 CLARK POSTULÓ LA TEORÍA DE OCUPACIÓN EN LA CUAL: 1.- Una molécula de la droga se combina con un solo receptor. 2.- Todos los receptores son igualmente accesibles a la droga 3.- La magnitud de la respuesta es proporcional al número de receptores ocupados. 4.- La concentración efectiva de la droga no cambia significativamente durante la reacción con el receptor. Complejo droga-receptor [ DR ]

EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) =

[ DR ] [ R ]total

=

[D] [ D ] + Kd

Ariëns introdujo el concepto de actividad intrínseca (  ), así: EFECTO ( E ) = (S)=  [ DR ] [ R ]total =  [D] [ D ] + Kd

Donde, para un agonista completo,  = 1, para un antagonista y = 0 y para los agonistas parciales  = entre 0 y 1. Luego en 1955 R.P. Stephenson (1954) y R.F. Furchgott (1955) 1) Una droga puede producir un efecto máximo ocupando solamente una pequeña porción de los receptores.(receptores de reserva) 2) La respuesta a una droga no es linealmente proporcional al número de receptores ocupados. 3) Dos drogas pueden tener capacidades distintas para producir una respuesta (de excitar un receptor) y a esta propiedad se le llamó eficacia intrínseca de la droga. Un antagonista puro tendría una eficacia intrínseca igual a cero.

AGONISTAS

Es una droga que produce efectos farmacológicos cuando se combina con el receptor, estos pueden ser clasificados como: Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible. Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los agonistas completos. Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas

EFICACIA

En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta máxima que las drogas pueden lograr. En terapéutica, la eficacia se refiere al efecto terapéutico máximo que es posible lograr en el paciente sin efectos tóxicos serios.
   

La eficacia es independiente de la pendiente o la posición de la curva dosis-respuesta. Drogas con efectos farmacológicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones terapéuticas. La eficacia de una droga está limitada desde el punto de vista terapéutico con la tendencia a producir efectos tóxicos a altas dosis.

POTENCIA

La POTENCIA, es una medida comparativa que se refiere a la dosis a las cuales hay que administrar un grupo determinado de drogas para producir un mismo efecto. En relación a la potencia es importante recordar:

Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosis-respuesta de pendientes y eficacia similares. Las drogas con un mismo mecanismo de acción pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.

POTENCIA

La constante de disociación ( Kd ) y la dosis efectiva 50 ( DE50 ) son medidas de la potencia de las drogas . La Kd es la concentración de la droga a la cual la mitad de los receptores están ocupados. La DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto máximo. Mientras más potente sea una droga menor es su Kd y DE50 y mayor la afinidad por su receptor. La afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd. La eficacia intrínseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor. En otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse al receptor mientras que la eficacia es la capacidad de excitar el receptor

Escala logarítmica
0,03 0,3 3 30 300 3000

0,01

0, 1

1

10

100

1000

10000

1

2

3

4

5

6

7

5

10

15

20

25

30

35

Curva dosis-respuesta
% de Analgesia 100 80 Hiperbólica 60 50 Sigmoidal Emax Emax

FC
40 DE50 DE50

20

0 0 4 8 12 0,01 0,1 1 10 100 1000

Morfina

Isoproterenol

Potencia
Angiotensina

Norepinefrina

Serotonina

Potencia: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

Eficacia y Potencia
Isoproterenol Pirbuterol Prenalterol Isoproterenol Pirbuterol

Prenalterol

Agonistas -adrenérgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol

ANTAGONISTAS

Antagonista: Es una droga que NO tiene acción cuando se combina con el receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.( Sí produce efecto terapéutico) Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor.

reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la curva dosisrespuesta de los agonistas hacia la derecha. irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del agonista.

ANTAGONISTAS

Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado. Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalentemente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Antagonismo competitivo
100 Isoproterenol Isoproterenol + Propranolol Norepinefrina

Tensión FC 50

Norepinefrina + Fentolamina

DE50

Antagonismo competitivo del

0,01

1

100

0,01

1

100

Propranolol sobre el efecto del agonista Isoproterenol

Antagonismo competitivo de la Fentolamina sobre el efecto de la Norepinefrina

Antagonismo no competitivo

50

Norepinefrina

Tensión

Norepinefrina +Fenoxibenzamina 5 nM

20

Norepinefrina + Fenoxibenzamina 50 nM

0 0,01 1 10

Antagonismo no competitivo de la Fenoxibenzamina sobre el efecto de la Norepinefrina

CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUÁNTICAS

Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual
una droga produce una respuesta específica en una población. La más pequeña cantidad de una droga que producirá una respuesta cuántica no es la misma para todo los individuos de una población. La curva dosis-respuesta cuántica es un gráfico acumulativo de una curva de distribución de frecuencias .

En las curvas dosis-respuesta cuánticas la DE50, es la dosis o la concentración de la droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.

Farmacometría
La desviación estándar (SD) es un valor que permite medir la dispersión de los resultados

SD: es la raíz cuadrada de la sumatoria de las diferencias entre cada valor individual y la media aritmética o promedio elevadas al cuadrado, dividido por el número de casos menos 1. n: número de casos o valores individuales D: diferencia entre cada valor individual y la media D²: sumatoria de las diferencias elevadas al cuadrado

68%

95%
2,5% 2,5%

Efectos de los fármacos en la población

Curva de distribución normal:

grafica lo que ocurre cuando se administra un fármaco a una población o aun grupo grande de individuos y se mide el efecto farmacológico en cada uno de ellos. Los diferentes individuos pueden responder con una diferente intensidad a una misma dosis del fármaco. Se representa en sistemas de coordenadas cartesianas donde incremento de la respuesta a la misma dosis de fármaco se indica en el eje horizontal o abscisa y en el eje vertical u ordenada se indica el número de individuos que responden con la misma intensidad de respuesta 67% de las personas responden con una intensidad de respuesta esperada o habitual. El 28 % respuesta bastante diferente al promedio de la mayoría (un 14% con < intensidad y otro 14% con > intensidad). De un 5%, la mitad de ellos (2,5%) son resistentes y la otra mitad 2,5% son muy sensibles.

Curva Dosis-respuesta Cuántica
% de los que responden 80

% de los que responden 50 40 30 28 20 10 5 20 10 15 12

60

40

20 10 2 1 1 2 3 4

DE50

1 2 3

4 5 6 7 8 9

5

6

7

8

Dosis (mg/Kg.)

Dosis: (mg/Kg.)

Principios de Toxicología
DL50: dosis que produce muerte en 50% de los animales de laboratorio. DE50: dosis que produce efectos terapéuticos en 50% de los pacientes.

% de los que responden 100 Frecuencia acumulada

% de los que responden 100 80 Hipnosis Muerte

80 60 40 Curva de distribución de frecuencia

60

40

20

20

DL50 DE50 DE50 DL50 400 Dosis

=

400 100

=4

5

10 Dosis

20

100

Índice Terapéutico

=

DL50 DE50

  

La DOSIS EFICAZ MEDIA50 ( DE50 ) es la dosis a la cual el 50 % de los
individuos muestran un efecto terapéutico específico.

La DOSIS TOXICA MEDIA50 ( DT50 ) es la dosis a la cual el 50 % de los
individuos muestran un efecto tóxico específico.

La DOSIS LETAL MEDIA50 ( DL50 ) es la dosis a la cual se produce la
muerte en la mitad de los animales estudiados. El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 ó DT50 y DE50:

Índice terapéutico: Es una medida de seguridad en terapéutica clínica. Un índice terapéutico amplio indica seguridad y manejo relativamente sencillo, lo contrario indica peligrosidad

Factor de Seguridad Certero

=

DL1 DE99

=
La relación entre la DOSIS que produce efecto tóxicos o letales en el 1 % de los individuos ( DL1 ) y la dosis que produce efecto terapéuticos en el 99 % de los individuos ( DE50 ) se denomina Factor de Seguridad Certero:

Verdadero índice de seguridad: es la relación entre la primera dosis que es capaz de provocar la muerte de un animal de laboratorio (LD1) y la dosis que es capaz de provocar un 99% de los efectos deseados (ED99). > seguridad cuando la ED99 de los pacientes esté más alejada de la LD1.

Efectos netos al combinar dos o más drogas:

Efectos aditivos: La combinación de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga. Efectos sinérgisticos: La combinación de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga. Efectos antagonísticos: La combinación de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.

FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS

forma de preparación de un medicamento con el fin de posibilitar su administración
Se da el nombre de forma farmacéutica de dosificación al estado final bajo el cual se presenta un medicamento para su uso en la práctica.

NOMBRE COMERCIAL, GENÉRICO Y QUÍMICO DE LOS MEDICAMENTOS

NOMBRE COMERCIAL

NOMBRE GENÉRICO

NOMBRE QUÍMICO

Flegly® Brugesic

Metronidazol Ibuprofeno

1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitro imidazol ácido 2-(4-isobutilfenil) propionico

Fentanyl

1-[3

Thalamonal®

+ Droperidol

(4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4tetradropirina 1-(2-fenetil)-4-(N-propionilanilino)-piridina

BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo, pero de distinto origen (marcas, fabricantes), que presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o equivalentes biológicos. Dos medicamentos, con el mismo principio activo, son bioequivalentes, si tienen una velocidad y cantidad de absorción similares. El efecto farmacoterapéutico será similar y en la práctica podrán utilizarse indistintamente.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA 1. 2. 3. Cinética de Disolución de un Medicamento. Velocidad del proceso de Absorción. Magnitud de la Absorción del fármaco.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Sustancias Activas:

Base: es la sustancia activa de mayor actividad farmacológica Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que complementa a la otra activa

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Vehículo: es la sustancia en la que se mezcla el ingrediente activo (Base) para formar la presentación farmacéutica.
 

En Emulsiones: goma arábiga En Pomadas y Cremas:  Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el ceteareto 20.  Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena, lanolina.  Aceites: de almendra, de maní, de oliva, de sésamo.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Vehículo:

En Tabletas: Diluentes (ej. lactosa o sorbital), hace bulto para hacer la tableta. Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina), mantiene junto los ingredientes Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen glicol) para reducir la fricción en la compresión de las tabletas. Desintegrantes (ej. almidón o celulosa), promueven el humedecimiento, hinchamiento y ruptura de la tableta.

– – – –

Conectivo: se le adjuntan para modificar sus características organolépticas ej: edulcorantes

Sustancias SÓLIDAS

Polvos: una o varias sustancias mezcladas:
partículas finas y granulados

Cápsulas: ingrediente activo y excipientes contenidos en pequeños empaques gelatinosos. La dosis del medicamento se reblandecen, desintegran y disuelven a distintos niveles de la vía de administración.

cápsulas amiláceas

Pueden ser:
 

Duras Amiláceas: para ingredientes secos Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos

Liberación prolongada.

cápsulas gelatinosas

Sustancias SÓLIDAS
Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pildoras:
Polvos comprimidos hasta lograr una forma sólida.

Formadas por el medicamento, azúcar y goma arábiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismática. Si se aglutinan en frío (tabletas) y si es en caliente (pastillas) Píldoras: tabletas esféricas Modificadores:
  

 

Cubierta enterica: Comprimidos Cubierta saborizante: Grageas Liberación prolongada

Dos tercios de las prescripciones.

Sustancias SÓLIDAS

Supositorios: preparado de forma cónica se ablanda y disuelve a temperatura del cuerpo.

Óvulos: forma medicamentosa forma ovoidea que contiene glicerina, gelatina y polietilenglicol

Emulsiones

Mezcla de dos líquidos inmiscibles. Forma medicamentosa de aspecto lechoso o cremoso Algunas emulsiones son semisólidas (en cremas, ungüentos)
Ampolla de 20 ml de emulsión

Ej. Calamina, aceite de hígado de bacalao

de propofol al 1%, usado IV.

SEMISOLIDAS:

Pomadas o Ungüentos: principios activos bien en solución, los principios activos liposolubles, bien en forma de polvo o en dispersión coloidal para los insolubles en grasas. Su preparados de consistencia blanda y untuosa . Ej: Salicilato de dietilamina (Algesal)

Pastas: son pomadas que tienen el 50% de su peso en polvos insolubles. Absorben las secreciones cutáneas. Se aplican con espátulas se secan y quedan rígidas. Ej: pasta de óxido de zinc. Contraindicación más importante son los procesos inflamatorios agudos, tanto más contraindicada cuanto más húmedo sea el proceso.

Cremas: emulsiones líquidas viscosas o semisólidas de aceite en agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensioactivos o emulgente.Ej: Piroxicam (Flexicamin) crema o gel. Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel Mabel Vlasecia- Farmacologia (apósito).

LIQUIDAS

Soluciones :son preparados líquidos donde la sustancia activa esta disuelta en agua y son de usos externo e interno.
– –

Jarabe: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azúcar Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extraídos de vegetales. Colirios: soluciones acuosas estériles de uso oftálmico. Elixires: el principio activo está en un vehículo hidroalcohólico.

– –

Suspensiones: es un preparado líquido de aspecto turbio o lechoso. Si es muy densa se denomina magma o leche, si son pequeñas las partículas y están hidratadas es un gel. Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles. Tiene varios principios activos en un vehículo acuoso u oleoso y se administran por vía parenteral. Lociones: preparado líquido para aplicación externa sin fricción.

PARCHES – ADMINISTRACION TRANSCUTANEA
Parche anticonceptivo

Son de liberación lenta del fármaco a la circulación general Base (ingrediente activo) altamente lipofilica Ej: lidocaina, nicotina, nitroglicerina, estrógenos, fentanil, buprenorfina, clonidina.
Dosis de 21mg de un parche de Nicoderm CQ. Brazo izquierdo

Parches y tabletas de clonidina (Catapres®)

GASEOSAS:

Gases: como el oxígeno o el óxido nitroso Inhalaciones: son soluciones de fármacos se administran por nebulizaciones. Aerosoles: son dispersiones muy finas contenidas en un envase presurizado.

VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS

Hiperreactividad: Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho más bajas que las dosis terapéuticas usualmente administradas. Hay dos variantes:

Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alérgicas a las drogas. Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida después de desnervación o de tratamiento prologando con antagonistas o genética.

Hiporreactividad: Se refiere a individuos resistentes al tratamiento con la droga. Tiene dos variantes:

Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga (semanas, meses). Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rápidamente (minutos, horas).

Idiosincrática: Son efectos inusuales de la droga, que no depende de la dosis, y ocurre en un pequeño número de individuos.

Factores que modifican la acción de los fármacos
      

Peso Sexo Presencia enfermedad Factores genéticos Tolerancia Hipersensibilidad Interacciones farmacológicas

Factores que modifican la acción de los fármacos: edad

NIÑO
Absorción:
– – – –


ANCIANO
Absorción:
– – – –

pH gástrico ↑ vaciamiento gástrico prolongado inmadurez mucosas, absorción cutánea (estrato corneo, hidratación)

↓ función hepática, renal y cerebralpH gástrico ↑, vaciamiento G ↓ flujo intestinal y hepático ↓ 40% ↓ union a albúmina (↑ t ½ Dz y digoxina) ↓ oxidaciones no se afecta: glucuronidacion, sulfoconjugación, ni acetilación

 

Distribución:

Distribución:

< unión a proteína plasmáticas inmadurez enzimática hepática, mas lento, ↑t ½ Filtración G y secreción T
 

Metabolismo:
– – – –

Metabolismo:

Excreción Renal: ↓ en un 50%

Excreción Renal: ↓ funcion renal

Factores farmacocinéticos que elevan niveles plasmáticos

Factores que modifican la eliminación
- Función renal - Modificación metabolismo:
-

Disminución del Metabolismo Hepático de Primer Paso: Disminución flujo hepático: Cirrosis - Alcohol- Hepatitis - Insuficiencia Cardíaca

Factores - Genéticos - Ambientales

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS

I. REACCIONES TOXICAS II. REACCIONES ALERGICAS III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS

REACCIONES TÓXICAS

La toxicidad puede ser sistémica (requiere absorción y distribución de la Droga) o local (simple contacto con piel o mucosas). El SISTEMA NERVIOSO CENTRAL es el más involucrado en toxicidad sistémica seguido del SISTEMA CIRCULATORIO, SANGRE Y SISTEMA HEMATOPOYETICO, y vísceras como el HIGADO, RIÑONES Y PULMONES y la PIEL Los efectos tóxicos pueden ser reversibles si el órgano afectado tiene gran capacidad regenerativa como el hígado; y son irreversibles en el SNC sin capacidad regenerativa.

Toxicidad Retardada

Es observada en drogas que producen efectos tóxicos semanas e incluso años después de haber sido discontinuada.. Ej. el efecto carcinogenético de los químicos es observado 20-30 años después de la exposición. La mayoría de los cancerígenos son inactivos ( procancerigenos ) y son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos electrón deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en electrones (nucleofílicos) del ADN nuclear para producir mutaciones malignas.

TIPOS DE REACCIONES TÓXICAS

Toxicidad Farmacológica: Depresión excesiva de los barbitúricos sobre el SNC. Efectos Genotóxicos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada. Efectos Patológicos: Daño hepático del acetaminofen. Reacciones Fototóxicas: Sulfonamidas, Enalapril. Fotoalérgicas: Tetraciclinas, Sulfonamidas, Cloropromazina.

REACCIONES ALÉRGICAS
TIPO I O ANAFILÁCTICAS
 

   

Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la superficie de los mastocitos y basófilos. Al producirse un segundo contacto se produce la degranulación celular liberandose una serie de mediadores: histamina, leucotrienos, prostaglandinas, y bradicinina Producción una respuesta inflamatoria con vasodilatación, extravasación plasmática, edema, etc. Organos blancos: Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigástricas con diarrea) Piel (urticaria y dermatitis atópica ) Aparato Respiratorio (rinitis y asma) Sistema Vascular (shock anafiláctico)

TIPO II O CITOLÍTICAS

 

La droga se fija íntimamente con células del organismos (eritrocitos, leucocitos, plaquetas etc.) forman componentes antigénicos Se inducen anticuerpos IgG e IgM Se activar el complemento y produce daño celular a la célula a la que se une el fármaco.

Organos blancos:  Anemia Hemolítica ( penicilina, metildopa )  Púrpura Trombocitopénica ( quinidina )  Granulocitopenia ( sulfonamida )  Lupus Sistémico Eritematoso (procainamina, hidralazina)

Tipo III o de Arthus

   

Mediados por los anticuerpos IgG Ocurren complejos droga-IgG-complemento que se depositan sobre el endotelio vascular Sigue una reacción destructiva inflamatoria perivascular (vasculitis) Enfermedad del Suero – Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatías y fiebre – Dura por 6 a 12 días Ejemplos farmacológicos:
– –

Sulfonamidas, penicilinas, anticonvulsivantes y ioduros

Tipo III o de Arthus

Síndrome de Stevens-Johnson: severa de vasculitis inmune
– – – – –

Eritema multiforme Artritis Nefritis Afección del SNC Miocarditis)

Hipersensibilidad Tardía o Tipo IV
 

El fármaco o la toxina sensibilizan a linfocitos T y macrófagos En una re-exposición de estas células inmunes a la droga o toxina desencadena la producción de linfocinas Sigue una reacción inflamatoria con el influjo de neutrófilos y macrófagos. Ejemplo típico es la Dermatitis por Contacto a una crema antibiótica con neomicina (Foto)

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

Son reacciones anormales a los fármacos determinadas genéticamente. Pueden manifestarse como:

sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento

(ej. anemia hemolítica por primaquina)

insensibilidad extrema a altas dosis

(ej. resistencia a la warfarina).

METABOLISMO

La BIOTRANSFORMACION de las drogas en metabolitos hidrofílicos es esencial para la culminación de la actividad biológica de estas y su eliminación del cuerpo. En un pequeño número de fármacos, la biotransformación de las drogas origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el compuesto original considerándose entonces al medicamento original como una PRODROGA.

Fases del metabolismo
Reacciones de Fase I:
  

Introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original Generalmente resulta en la pérdida de la actividad farmacológica Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:
 

Oxidación-Reducción Hidrólisis

Fases del metabolismo
Reacciones de Fase II:
También llamadas reacciones de conjugación, Formación de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con: – ácido glucurónico – sulfato – glutatión – aminoácidos como la glicina – acetato

Metabolismo de Fármacos
Altamente liposoluble

Ligeramente hidrosoluble

Altamente hidrosoluble

Cinética del Metabolismo

•De Orden Cero: la tasa eliminación es constante, independientemente de la concentración en plasma. •De Primer Orden: la tasa de eliminación es proporcional a la concentración plasmática. LINEAL= Se elimina una fracción constante por unidad de tiempo.

Velocidad del Metabolismo

Cero orden
Primer orden

Concentración plasmática del fármaco

Enzimas Metabolizadores de Fármacos

Fracción de medicamentos metabolizados por las fases I y II

Reacciones Metabólicas de Fármacos

Reacciones Metabólicas de Fármacos

Reacciones Metabólicas de Fármacos

Factores que afectan el metabolismo de las drogas:

- Inducción enzimática - Inhibición enzimática - Polimorfismo genético

Receptores nucleares que inducen el metabolismo de los fármacos

Inducción del metabolismo de un fármaco por la transducción de señales mediadas por un receptor nuclear
Receptor X de Pregnado Receptor X de Retinoide

Citocromo P450

Fármaco

Región del Promotor

Región codificadora del gen CYP (P450)

Polimorfismo Genético y la Variabilidad de Respuesta a los Fármacos

Nomenclatura de las Regiones Genomicas UTR = Regiones 3’ o 5’ no traducidas (untranslated regions)

Polimorfismo Genético y la Variabilidad de Respuesta a los Fármacos
Polimorfismo de un solo Nucleótido
(Single Nucleotide Polymorphism)

Sustitución de una base que tiene una frecuencia > 1 % en la población

Polimorfismo Genético y la Variabilidad de Respuesta a los Fármacos

Inserciones y deleciones

Contribución fármaco-genética a los parámetros farmacocinéticas
Vida media de la antipirina

Gemelos idénticos

Gemelos fraternos

Caracteres fármaco-genéticos monogénicos y multigénicos

Polimorfismo de transportadores SLC y ABC (MDR)

Polimorfismo (SNP) ●
No sinónimo

○ Sinónimo

Actividad funcional de la variante funcional de dos transportadores de membrana
Absorción de Cationes Orgánicos
% OCT1 de referencia

Absorción de Nucleósidos

Absorción de MPP+

Efecto de la variación genética en la actividad metabólica de una enzima

Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocinética del inhibidor de la bomba de protones, pH ácido gástrico y velocidad de curación de ulceras

Intermedios Lentos Rápidos

pH gástrico

Índice de curación de la ulcera

Tiempo de contacto con la droga

Efecto del genotipo en la respuesta a la terapia hormonal de reemplazo estrogénico

Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasa HMG = 3-hidroximetil-3-metil-glutaril

Tipos principales de evidencia farmacogenética TPMT = metil tranferasa de tiopurina
Actividad enzimático reducida

Reducción de dosis de tiopurina en niños con leucemia

Proteína

Variante 2 enzimática inestable

Efecto teórica de la farmacogenética sobre los esquemas terapéuticos

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