Semana 15. 31/08/21 Docente: Mg. Juan R.

Pérez León Camborda

Tema: Fármacos Gabaérgicos Práctica № 14. Fármacos Gabaérgicos: Estructura química y

propiedades. Relación: Estructura química y actividad farmacológica, propiedades y formas de
uso.

AMINOACIDOS INHIBIDORES → ACIDO ϒ-AMINOBUTIRICO (GABA)

• El GABA es una aminoácido neurotransmisor con carácter inhibidor.

• Los niveles bajos de GABA en el SNC se asocian a patologías como la epilepsia, la

esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la corea Huntington y la ansiedad.

Moduladores Presinápticos

• Des de un punto de vista funcional la neurona GABA-érgica no difiere de otras

neuronas especializadas.

• La biosíntesis del GABA tiene lugar en forma exclusiva a nivel del SNC, ya que el GABA
no puede atravesar la barrera hematoencefalica.

BIOSINTESIS Y METABOLISMO DEL GABA

• El GABA procede de la descarboxilación del acido L-glutámico en un proceso catalizado

por enzima glutamato descarboxilasa (GAD)
• Por otra parte, la biosíntesis del GABA se encuentra ligado al ciclo de Krebs a través del
ácido 2–oxoglutarico y del semialdehido succínico, precursor del ácido succínico en el
ciclo de Krebs por acción de la enzima semialdehido succínico deshidrogenasa.

• Una enzima clave en la biosíntesis y en el metabolismo del GABA es la GABA-

transaminasa(GABA-T), enzima dependiente del piridoxal como cofactor.

• Esta enzima cataliza tanto la desaminación oxidante del propio GABA a semialdehído
succcínico como la conversión del acido 2-oxoglutarico a ácido L-glutámico, precursor
inmediato del GABA a través de la enzima GAD.
• La GABA-T se considera la enzima donde se lleva a cabo la regulación indirecta de los
niveles de GABA en el SNC.

• La gabaculina es uno de los compuestos mas potentes como inhibidor de la GABA-T. Su

uso terapéutico es escaso.

• La gabaculina es una neurotoxina que es natural se encuentra en la bacteria

Streptomyces tocayaensis. El cual actúa como un potente e irreversible inhibidor de la
transaminasa GABA y también como un inhibidor de la recaptación de GABA. La
gabaculina incrementa los niveles de GABA en el cerebro y tiene un efecto
convulsivante en los ratones.

Gabaculina

INHIBIDORES DE LA GABA -T

Gabaculina, (S)-(-)VIGABATRINA, ÁCIDO(Z)-3-CLORO-2-METIL-4-AMINOCROTÓNICO,

ÁCIDO(Z)-2-FLUORO-4-AMINOCROTÓNICO
Inhibición suicida de la GABA-T por la vigabatrina

• Es difícil conseguir una inhibición selectiva de la GABA-T ya que la GAD también

depende del piridoxal.

• Los niveles de GABA puede aumentarse de forma indirecta por inhibición de la enzima
semialdehído deshidrogenasa ,Este es el fundamento de algunos fármacos
antiepilépticos clásicos como el valproato sódico.

• Otra forma de modularse los niveles de GABA son los implicados en los procesos de
liberación y recaptación.
• Uno de los mecanismos mas importantes , para recuperar el nivel basal de GABA se
basa en su recaptación desde el espacio sináptico.

• El baclofeno es un análogo del GABA que promueve la liberación del neurotransmisor

acumulado en las vesículas de almacenamiento.

• Este se emplea como relajante muscular a nivel central.

Baclofeno

• En cuanto a la recaptación, se conocen inhibidores tales como el α- y β-metil GABA,

así como el acido nipecolico. Estos se usan mas como herramienta farmacológica que
como fármacos.

MODULARES PRESINAPTICOS DEL GABA

• Se conocen receptores de naturaleza presináptica receptores GABAB, que están
ligados a canales de Ca +2.

• La activación de estos receptores da lugar a la despolarización sostenida de las

neuronas presinápticas que modulan la liberación de neurotransmisores excitadores.

• Lo que conduce a la disminución de los niveles neurotransmisores excitadores y

aumento de los niveles relativos de GABA en el SNC.

• EL Baclofeno y el GABAB actúan por este mecanismo

Moduladores postsinápticos

• La mayoría de los fármacos que modulan los niveles de GABA en el SNC lo hacen a
través de la interacción directa con los receptores postsinápticos.

• El receptor postsináptico del GABA (receptor GABAA)presenta la estructura

característica de los receptores ligados a un canal iónico.

• Esta constituido por varias proteínas de membrana que cooperan alostéricamente y

cuya finalidad es la regulación de un canal selectivo para los iones cloruro

Modelo del complejo receptor del GABA asociado a un canal de cloruro

• La interacción del GABA con el receptor postsináptico da lugar a cambios alostéricos

que se traducirían en la apertura del canal iónico y la entrada en la célula de iones
cloruro con la consiguiente hiperpolarización. En condiciones de reposo. El lugar de
unión del GABA esta bloqueada por una proteína acceso, la GABA-modulina ,que es
 desplazada por un ligando endógeno para permitir la interacción del GABA con su
receptor.

• Las Benzodiazepinas como los barbitúricos actúan por interacción con zonas
alostéricos próximas al receptor del GABA dando como resultado la disociación de la
GABA-modulina de su lugar de unión.

• Estas familia de fármacos son coagonistas del GABA o estabilizadores de canal abierto.

• Se conocen también compuestos que actúan directamente sobre el receptor del GABA
A. Entre ellos esta el muscimol(Amanita muscaria), así como compuestos de
síntesis, tales como la isoxazolopiperidina (THIP) o progabida
BENZODIAZEPINAS

• Leo Sternbach, en Hoffmann- La Roche (New Jersey) creyó conveniente estudiar la

actividad farmacológica, de una serie de compuestos sintetizados por el hace 20 años
en la Universidad de Cracovia.

• Los compuestos asignados inicialmente fueron los derivados del núcleo de la 3,1,4-
benzodioxazepinas (B) y procedían de la reacción de la oxima A con acido clorhídrico

• Como estaba en auge el uso de neurolépticos de naturaleza tricíclica, se llevo a cabo la

sustitución del átomo de cloro del sustituyente clorometilo de B por diversas aminas
secundarias. Para evaluarlas como depresores del SNC.