Productor de Serotonina

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr.
Fernando de la Serna
CAPÍTULO 6.
ENDOTELIO
Introducción
El endotelio vascular juega un importantísimo rol en la regulación, mantenimiento y control de
las funciones cardiocirculatorias a través de la producción y liberación de múltiples sustancias.
Tiene acción antitrombogénica y su intervención es fundamental en la regulación vasomotora. Las
células endoteliales (CE) vasculares, antiguamente consideradas como meros “portones de
entrada” - habilitadores
Tabla 6-1. Funciones del endotelio.
del paso de fluidos y
a) Regulación del tono vascular
nutrientes - actualmente
Síntesis de compuestos vasoactivos: NO, EDHF, ET-1, PGI2
Presencia de ECA, producción de Ang II son reconocidas como
Producción de PN tipo C fuente productora de
b) Función trófica para capas íntima y media; control de inflamación sustancias de acción
Producción de colágeno y MMPs, fibronectina, elastina, laminina,
mucopolisacáridos, estimulación de células musculares lisas y autocrina y paracrina,
por ellas de factores crecimiento . de trascendente
Expresión de MCP-1 (Monocyte chemotactic Protein-1) participación en la
Expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1, ICA;-1, vasorregulación, la
selectinas)
coagulación y la
Producción de TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-8
fibrinolisis.
c) Función metabólica:
Histológicamente el
Ligadura de lipoprotein lipasa
endotelio es una capa
d) Función coagulante/anticoagulante:
Síntesis y ligadura de factores hemostáticos: NO, FT, Heparán simple de 10-50 µm de
sulfato, factor vonWillebrand, trombomodulín, trombina,
espesor, formada por
proteínas C y S, PAI-1, uPA y tPA; prostaglandinas
células poligonales,
orientadas longitudinalmente en dirección al flujo sanguíneo, que muestra heterogeneidad
estructural: en algunos lechos vasculares las CE están apretadamente interconectadas con las
adyacentes y están rodeadas por una membrana basal continua (endotelio continuo); en otra
forma de endotelio se presentan aberturas u orificios (endotelio agujereado), y en otros casos hay
orificios, hendiduras y membrana basal pobremente constituida (endotelio discontinuo). Esto ha
llevado a reconocer que hay distintos tipos de CE, diferentes unos de otros en estructura, y en
cierto grado en función[1]. Es asi que el endotelio puede ser continuo (con y sin orificios) o
discontínuo. El continuo sin aberturas se encuentra en arterias, venas y capilares del cerebro, piel,
corazón y pulmón. Endotelio con orificios o agujeros está presente en zonas caracterizadas por
filtración incrementada o con mayor transporte transendotelial, como por ejemplo capilares de
glándulas de secreción interna, mucosa gastrointestinal, plexo coroideo, glomérulos y algunos
túbulos renales. La mayoría de los agujeros tienen diafragmas que los atraviesan formadas por la
103
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
glucoproteína PV-1 (proteína integral de membrana asociada a las caveolas endoteliales y a los
orificios, que liga heparina con gran afinidad). En las CE se forman invaginaciones Además los
orificios o agujeros están tapizados por proteínas (“coated pits”) como la clatrina o la caveolina.
Los orificios tapizados o revestidos por clatrina se profundizan formando vesículas. Las
invaginaciones en zonas ricas en colesterol y esfingolípidos son llamadas caveolas, y en su
estructura participa la caveolina. Esas estructuras son esenciales para el proceso de endocitosis.
Las CE liberan diversas sustancias, tales como el óxido nítrico (NO), el factor hiperpolarizante
derivado del endotelio (EDHF), la endotelina-1 (ET-1), factores de crecimiento, citoquinas y
moléculas de adhesión. El NO inhibe la adhesión de leucocitos y plaquetas, asi como la
agregación plaquetaria y el crecimiento de células musculares lisas vasculares (CMLV), y también
interfiere con la producción de moléculas de adhesión. Contribuye grandemente a la
estructuración y crecimiento de la placa ateromatosa. En circunstancias normales es
vasodilatador, antiaterogénico. La disfunción endotelial (ver más adelante) se asocia con un
estado proaterogénico, con inestabilidad de la placa ateromatosa[2-6], y trastornos vasomotores.
Las CE regulan las respuestas inmunológicas, controlan la coagulación, modulan el tono
vascular, la angiogénesis y la reparación tisular, y participan en el intercambio entre la sangre y
los tejidos[2-4]. En la Tabla 6-1 puede verse un resumen de las funciones del endotelio, y en la
Tabla 6-2. Efectos del endotelio favorables y Tabla 6-2 los efectos protectores de
protectores de aterosclerosis.[6]
aterosclerosis..
• Inducción de vasodilatación El endotelio cubre la superficie
• Efectos antiinflamatorios interna de toda la vasculatura
• Efectos antioxidantes ocupando un área que mide
• Inhibición adhesión y migración de alrededor de 1200 m² . [6]
El
leucocitos
plasmalema luminal de las CE posee
• Inhibición de proliferación y migración de
un glicocálix cargado negativamente
celulas musculares lisas
que tiende a repeler a los neutrófilos
• Inhibición de adhesión y agregación
plaquetarias y a impedir la adherencia, y que es
• Efectos anticoagulantes anti-trombogénico al poseer
• Efectos profibrinolíticos heparina, antitrombina III y
trombomodulín. Las CE poseen
además numerosos receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y
vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradikinina y nucleótidos de
adenosina.
Activación de las CE
La activación de las CE se produce como respuesta a citoquinas: también interviene el NF-kB
(Nuclear Factor kappa B) quien entre otras funciones promueve la expresión de P-selectina
endotelial. Las anfilotoxinas como la C5a también estimulan a las CE.
El NFkB es un factor de transcripción sensible a potencial redox que regula una cantidad de genes
inflamatorios, y su activación genera la aparición de diversos factores, entre ellos las moléculas de adhesión de
104
los leucocitos y citoquinas. Puede ser activado por radicales libres, MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase),
productos bacterianos, radiaciones ultravioletas, lipopolisacárido. La familia NFkB está integrada por distintos
[7]
miembros: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB, siendo las formas mas comunes la p50 o p52/RelA hétero-dímero .
El NFkB interviene en respuestas inmunológicas e inflamatorias, y es activado por la señal CD40/CD40L, que
además es potente activadora de las CE y promotora de aterosclerosis. En respuesta las EC adquieren un fenotipo
proinflamatorio y expresan Factor Tisular y moléculas de adhesión para leucocitos. CD40 es miembro de la familia
del TNF-α y está presente en los linfocitos T, plaquetas activadas y CML. El bloqueo de CD40 previene la
progresión de la placa y promueve su estabilidad. El agente protector A20 previene la activación de las CE al
bloquear la activación del NF-kB y también inhibe la cascada de las caspasas (responsables de la apoptosis). Se
ha demostrado que A20 bloquea las respuestas inflamatorias, procoagulantes y apoptóticas de las CE, mediadas
[8]
por CD40/CD40L. Puede tener gran importancia en la progresión de las lesiones ateroscleróticas .
El RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor KB ligand) es el ligando del activador del receptor del NFΚB y
está relacionado con el sistema osteoprotegerin. Conforma una red de citoquinas que controla la homeostasis
ósea y está implicada en la aterosclerosis y síndromes coronarios agudos. Está regulado hacia arriba en las
[9]
lesiones ateroscleróticas proclives a ruptura y contribuye a la transición de placa estable a inestable . Es
expresado por las CE activadas y por la células T almacenadas en la placa. Es miembro de la superfamilia del TNF-
α, que cuando se liga a RANK estimula la liberación de quimioquinas, migración de monocitos/macrófagos
matriciales, y actividad de las métaloproteinasas (MMPs), aumenta la permeabilidad endotelial y la
neoangiogénesis y probablemente promueve calcificación vascular.
Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el equilibrio entre

factores procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo elaborando trombomodulína e inhibiendo
la formación de Factor Tisular (FT) para evitar la formación inadvertida de trombo; además inhiben
la inflamación al liberar prostaciclina (PGI2) y evitar la adherencia de leucocitos. Pero cuando son
activadas expresan FT y PAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1) y moléculas que intervienen en
la inflamación como la E-selectina y la interleucina-1 (IL-1)[10,11]. Puede decirse entonces que es
fundamental la participación del endotelio en la hemostasis y en la trombosis, con mecanismos
tales como vasoconstricción local, adhesión y agregación de plaquetas y desencadenamiento de
las reacciones que llevan a la formación del coágulo. Cuando la barrera endotelial no está dañada
ella impide el contacto entre plaquetas y la matriz extracelular y las CE inhiben la adhesión y
agregación plaquetaria y favorecen la actividad fibrinolítica, aparte de intervenir como
anticoagulante. Cuando se lesiona o activa el endotelio las CE liberan FT que forma un complejo
con el Factor VII para iniciar la coagulación, se inhibe la actividad fibrinolítica y la expresión de
trombomodulina, y comienza la adhesión plaquetaria. La activación de la cascada de la
coagulación produce liberación de sustancias que participan en reacciones inflamatorias
(mitigadas por la limitación de la hemorragia realizada por el endotelio); los anticoagulantes que
libera el endotelio como respuesta balancean la situación evitando exceso de coagulación y la
trombosis in situ.[12]
En el individuo sano el efecto predominante de la activación del endotelio es la vasodilatación,
consecuencia de la liberación del EDRF (Endothelial Derived Relaxing Factor, que es óxido nítrico
(NO), de prostaglandina I2 (PGI2 = prostaciclina) y de EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing
Factor). El endotelio también produce sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1 (ET-1) y
la Angiotensina II (Ang II) tisular . La acetilcolina y la trombina tienen acción vasodilatadora cuando
la integridad del endotelio está preservada, y vasoconstrictora cuando el endotelio ha
desaparecido o está lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA2) y serotonina.
El FT es el iniciador primario del proceso de coagulación. Es una glucoproteína que se liga al
Factor VII/Factor VIIa[10], y es expresada en muchas células incluyendo fibroblastos y pericitos de
las paredes de los vasos sanguíneos, asi como en el músculo cardiaco, pero está ausente en las
105
células de la sangre y en las CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene proteínas

fibrinolíticas, anticoagulantes naturales, e inhibidores plaquetarios que mantienen la superficie
antitrombótica. El FT juega un papel central – expresado localmente en sitios de injuria vascular o
de monocitos circulantes – en el fenotipo trombótico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue
Factor Pathway Inhibitor), ha merecido considerable atención.. El TFPI se expresa en las CE. La
administración de heparina causa movilización hacia la circulación de TFPI, aumentando la
actividad anticoagulante y prolongando la vida de proteasas de serina[13].
Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) quien induce rápidos
cambios conformacionales del endotelio que incluyen creación de brechas intercelulares (gaps),
expresión de la molécula de adhesión P-selectina, y activación de proteinasas que liberan
heparán-sulfato. El MAC provoca además regulación hacia arriba de FT, de COX-2
(ciclooxigenasa-2) y de quimioquinas (en un período de horas)[11].
En la IC la activación neurohormonal genera vasoconstricción con aumento de la resistencia
periférica. Además, hay atenuación del necesario aumento fisiológico del flujo sanguíneo hacia
el músculo en ejercicio. Estos efectos no son consecuencia exclusiva del aumento de las
catecolaminas y/o de la Ang II, sino que también se añade una perturbación del sistema
[14-18]
vasorregulador ubicado en el endotelio .
Moléculas de adhesión
En el endotelio se producen "moléculas de adhesión", que regulan la interacción con los
leucocitos. Por ejemplo la molécula de adhesión P-selectina está presente tanto en plaquetas
como en las CE y las interrelaciona[19] y participa en los fenómenos de adhesión y migración
transendotelial. La P-selectina es producida en los gránulos alfa de las plaquetas y en los cuerpos
de Weibel-Palade de las CE.
Hay 4 clases o tipos de moléculas de adhesión: las selectinas, los ligandos contenedores de hidratos de
carbono, las integrinas y las inmunoglobulinas. La adhesión se hace por la interacción de las integrinas en la
superficie de los leucocitos y las inmunoglobulinas del endotelio, siendo estas últimas la ICAM-1(Intercellular
Adhesión Molecule-1) y la VCAM-1(Vascular Cell Adhesión Molecule-1). Las integrinas son los ligandos de las
inmunoglobulinas, siendo las más importantes de ellas tres β2 y una β1; ésta última es la integrina VLA-4 (Very late
antigen-4), también llamada α4β1 o CD49/CD29. Las otras integrinas son la LFA-1, ó α1β2 ó CD11α/CD18, MAC-1 ó
[20]
αMβ2 ó CD11β/CD18, y la glucoproteína p150,95 (αXβ2) ó CD11c/CD18 .
Las integrinas se encuentran en la superficie de las plaquetas y de las CE, lo que les da una posición favorable
para sus funciones adhesivas necesarias para la hemostasis: desempeñan función de señalamiento, permitiendo
[20]
la recepción de señales intra y extracelulares que se trasmiten hacia adentro o afuera de la célula . Estos
receptores duales están conectados a otras señales entre plaquetas y CE, ayudando a explicar como el anclaje
celular mediado por integrinas puede afectar la organización citoesquelética y la motilidad celular, asi como al
crecimiento, diferenciación y apoptosis de las CE.
[21]
Las selectinas son una familia de glucoproteínas que tienen tres componentes : a) la E-selectina participa en
la angiogénesis; aparece solamente en las CE y es activada por citoquinas proinflamatorias (también se la
reconoce como ELAM-1) b) la L-selectina promueve la recirculación de linfocitos; es expresada en los leucocitos y
no requiere ser activada para promover adhesión celular; y c) y la P-selectina atrae las plaquetas a las áreas de
injuria, creando una especie de nido donde se alojan leucocitos (monocitos), y promueve la remodelación
vascular. En animales de experimentación los anticuerpos contra P-selectina y L-selectina protegen de la injuria
por reperfusión, mientras que la E-selectina no interviene en la reperfusión. La E-selectina y la L-selectina
aumentan su expresión después de la injuria endotelial producida por balón. Un antagonista de las selectinas es el
x x [22]
oligosacárido sialil Lewis (SLe ) .
En la aterosclerosis uno de los cambios observables en el endotelio es el aumento de la
expresión de los receptores de adhesión leucocitaria, tales como P-selectina, E-selectina, VCAM-1
e ICAM-1.
106
La P-selectina se liga a monocitos, neutrófilos, células T y

plaquetas y es mediadora del rodamiento leucocitario; parece ser un El endotelio mantiene una
receptor de adhesión clave que media el reclutamiento leucocitario estrecha relación con las
[22]
hacia las lesiones y promueve aterosclerosis . Es expresada en la plaquetas. Cuando el endotelio
superficie de las CE pocos minutos después de ser éstas activadas.
es dañado se produce primero
Su expresión es de vida corta con su pico máximo a los 10 minutos.
Las citoquinas TNF- (Tumor Necrosis Factor alfa) e IL-6 activación y adhesión de las
(interleucina-6) proporcionan un aporte adicional de la molécula de plaquetas al endotelio, y luego
adhesión, dentro de las 2 horas de iniciado el proceso. El ligando de agregación plaquetaria. Las
la P-selectina es el PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1),
plaquetas liberan sustancias
presente en los leucocitos.
La P-selectina interviene mediando la interacción de plaquetas como el ADP, la serotonina y el
activadas con los polimofonucleares neutrófilos, monocitos, tromboxano (TXA2), quienes
[23-27]
basófilos, eosinófilos y linfocitos T . Los estímulos ejercen importantes acciones
trombogénicos inducen la agregación plaquetaria por medio de la
sobre la vasomotilidad.
glucoproteína IIb/IIIa y la expresión de P-selectina en la superficie
endotelial en lugares de injuria del tejido.
Las selectinas actúan como intermediarias en la adhesión al endotelio de los leucocitos y reconocen como
ligandos a los hidratos de carbono presentes en glucoproteínas y glucolípidos. La E-selectina se expresa en las
CE activadas por el TNF-alfa y causa el rodamiento lento de los leucocitos. El rodamiento lento es esencial para
[28]
una eficiente adhesión leucocitaria en respuesta a estímulos quimiotácticos locales .
La concentración plasmática de la forma soluble Las plaquetas activadas modulan las

de la ICAM-1 se encuentra elevada varios años propiedades quimiotácticas (MCP-1) y
adhesivas (ICAM-1) de las CE
antes de la presentación de manifestaciones mediante un mecanismo dependiente
clínicas de aterosclerosis[29]. del NF-kB. La activación del NF-kB
por las plaquetas puede contribuir a
Además de la producción de MCP-1 (Monocyte los procesos inflamatorios precoces
Chemoattractant Protein-1) por las CE, inducida en la aterogénesis.
por fuerzas mecánicas, la producción de ICAM-1 también puede ser modulada por el shear stress
(pero no la de VCAM-1 o de E-selectina). El shear stress (tensión de roce o fricción) induce
entonces liberación de ICAM-1 por las CE acompañado de aumento de adhesividad de monocitos
y migración transendotelial[27]. El aumento de expresión de ICAM-1 por las CE puede ser un
mecanismo autoprotector que previene la ulterior adhesión leucocitaria. Se ha señalado que la
expresión protooncogénica del gen de c-fos en las CE es mayor en caso de flujo pulsátil.
El shear stress modula la expresión de los genes de ET-1, PDGF (Platelet Derived Growth
Factor) y MCP-1 .
La trombina induce adhesión endotelial de los neutrófilos, expresión de ICAM-1(CD54) y
VCAM-1(CD106), y de las selectinas P y E, y producción de citoquinas, en las CE de la vena
umbilical; esto se acompaña con incremento de la adhesión de monocitos a las CE[29].
En el estudio WHI (Women’s Health Initiative Observational Study) que comprendió a 93.676
mujeres postmenopáusicas (82.069 o sea el 87,6% no presentó historia previa de diabetes) luego
de un seguimiento de 5,9 años, se encontró que los niveles de las moléculas de adhesión, entre
ellas E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1 se encontraron al inicio significativamente elevadas en
aquellas mujeres sanas que posteriormente desarrollaron DM clínica[30]. La E-selectina y la ICAM-
1 estuvieron fuertemente relacionadas con riesgo aumentado de diabetes en los distintos grupos
étnicos, independientemente de presencia de obesidad, resistencia a la insulina, e inflamación
sistémica. No se establecieron diferencias acerca del riesgo de diabetes de los con ascenso de
los marcadores biológicos señalados entre los grupos étnicos. También se observó que la
disfunción endotelial en la mujer se asocia fuertemente con la edad y la menopausia. Un elevado
107
nivel de E-selectina puede ser mejor y más precoz marcador de disfunción endotelial que otras
moléculas de adhesión.
Las células endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis
Las CE están expuestas a fuerzas mecánicas[27,28] que van a modular la regulación del tono
vascular y de allí la hemostasis. Cuando se produce denudación endotelial traumática, aparece
inmediatamente adhesión y agregación de las plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y
luego a excretar una serie de sustancias, procurando restaurar el equilibrio hemostático y
mantener la regulación vasomotora.
Las CE se relacionan con otras células - como las células musculares lisas vasculares (CMLV),
leucocitos, plaquetas y macrófagos - a través de mediadores vasoactivos que sintetizan o
excretan, o por uniones intercelulares o por moléculas de adhesión, como hemos visto .
La síntesis y liberación de factores derivados del endotelio como la PGI2, el NO, y el factor von
++
Willebrand (FvW) son dependientes del Ca ; o sea que cambios en el intercambio transitorio
++
(“transient”) de Ca modulan el tono vascular. Las CE, los macrófagos y las células cebadas
sintetizan y liberan NO y es probable que también lo hagan los eritrocitos para modular su propia
[31] ++
fisiología . Estas células responden a los estímulos incrementando la cantidad de Ca citosólico,
proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que penetra por canales L
[32]
del plasmalema, puestos en actividad por los receptores .
Cuando se produce una lesión endotelial, las plaquetas se depositan sobre la misma,
intentando taponarla: primero se adhieren al endotelio y luego se agregan. La adhesión se hace
por medio de la interacción de la glucoproteína Ib con el FvW (sintetizado por las CE), y es
seguida por la liberación de gránulos por las plaquetas. Las plaquetas contienen tres tipos de
gránulos 1) densos, con sustancias que promueven activación de plaquetas, tales como ADP, ATP
y serotonina; 2) gránulos alfa, con proteínas proadhesivas: FvW, fibrinógeno, fibronectina,
vitronectina (ligada al Plasminogen Activator Inhibitor-1 o PAI-1), trombospondina y también
Factor V y P-selectina (GPIIa). Además contienen PAF (Platelet Activating Factor). Otras distintas
sustancias se encuentran en los gránulos alfa: Platelet Derived Growth Factor (PDGF), que
interviene en la proliferación de músculo liso; el Conective Tissue Activating Peptide (CTAP III),
precursor de beta-tromboglobulina; el Transforming Growth Factor beta (TGF-β), que interviene
poderosamente en la proliferación celular (activando o inhibiendo, según el tejido).; 3) lisosómicos,
con glucosidasas y proteasas; 4) multimerina que liga al Factor V y al Va en plaquetas[33]. Puede
desempeñar funciones adhesivas.
El proceso de liberación de gránulos culminará con la formación del coágulo, que se produce
por la conversión del fibrinógeno (Factor I) en fibrina[32]. Además de la exocitosis de gránulos por
las plaquetas, estas liberan pasivamente tromboxano (TxA2), poderoso vasoconstrictor originado
del ácido araquidónico. Como el ADP, TxA2 amplifica el estímulo inicial de activación de las
plaquetas y ayudar a reclutar nuevas para aumentar la agregación. La agregación plaquetaria es
estimulada por ADP, trombina, colágeno, adrenalina, TxA2, serotonina y PAF. Cada una de las
108
plaquetas estimuladas liga ~40.000 moléculas de fibrinógeno, siendo necesaria la presencia de

Ca++. El receptor del fibrinógeno es la GP IIb/IIIa..
Cuando hay injuria vascular con denudación endotelial, el FT de las células no vasculares
contacta con la sangre, formándose de inmediato un complejo del FT con factor VIIa. Otra forma
de coagulación es dependiente de la P-selectina. No hay contacto de la sangre con FT de células
no vasculares. El FT de la sangre circulante (muy baja concentración) se acumula en el trombo en
desarrollo que contiene plaquetas, FT y fibrina[32].
En forma muy resumida puede decirse que el FT forma un complejo con el factor VIIa (el
complejo VIIa-FT-Ca++ es llamado tenasa extrínseca), quien va a favorecer la formación de factor
IXa y Xa (a partir de factores IX y X, y en presencia de Ca++), iniciándose asi la fase extrínseca de
la coagulación. El factor Xa hidroliza a la protrombina llevándola a alfa-trombina, quien activa al
factor V, formándose factor Va, pero fundamentalmente hidroliza al fibrinógeno, llevándolo a
fibrina[32].
Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en la formación de lesiones. Constituyen
una interfase con la sangre y sensan cambios en presión, flujo, señales inflamatorias y niveles de
[33]
hormonas circulantes . Las CE también responden liberando o activando sustancias que regulan
4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migración celular y 4) Composición de la
matriz extracelular (MeC).
ÓXIDO NÍTRICO
Furchgott y Zawadzki demostraron en 1980 que la aceticolina (AC) y agentes muscarínicos

relacionados a ella relajan el tejido vascular previamente contracturado sólo cuando su endotelio
está intacto, atribuyendo este fenómeno a la presencia de un factor humoral producido in situ al
que denominaron EDRF(Endothelial Derived Relaxing Factor). Observaron que su acción era
inhibida por la hemoglobina (Hb) y por los radicales libres (RL), mientras que se potenciaba con la
super-óxido dismutasa (SOD), que es un barredor (scavenger) del RL anión superóxido (O2-).
También señalaron que el EDRF es un potente inhibidor de la adhesividad y agregabilidad
plaquetaria, y activador de la guanilato-ciclasa provocando aumento de GMPc en las células
musculares lisas o en las plaquetas, con inhibición de la contractilidad[15,16]. En 1986 Furchgott y al
mismo tiempo Ignarro sugirieron que el EDRF era óxido nítrico (NO) o algo muy cercanamente
relacionado.
[15]
Finalmente Moncada logró demostrar que el EDRF es el NO, el que se forma a partir de los
átomos terminales guanido nitrógeno de la l-arginina, estimulado por la bradiquinina.
El NO es una citoquina autocrina de acción fugaz , dado que la Hb lo neutraliza en 5-6
segundos. Interviene como un factor vasodilatador de gran importancia en la regulación del tono
vascular contrarrestando la vasoconstricción vinculada a la mayor entrada de Ca2+ en la célula.
Fig.5-1 y 5-2 . El mediador responsable de la estimulación del NO es el ADP (derivado de las
plaquetas), aunque también contribuye algo la serotonina. El NO inhibe la adhesión al endotelio de
plaquetas , neutrófilos y monocitos; es vasodilatador poderoso y actúa sinergísticamente con la
109
PGI2 (prostaciclina), y además inhibe el crecimiento de células musculares lisas vasculares
(CMLV).
Cuando se activa la cascada de la coagulación, se produce trombina que forma fibrina a partir
del fibrinógeno. Si el endotelio está intacto la trombina causa vasodilatación, e inhibe las
plaquetas a través de un mecanismo dependiente del endotelio (la trombina estimula la liberación
de NO), o sea que neutraliza la activación directa de las plaquetas por la trombina, constituyendo
una forma de retroalimentación negativa protectora.
El NO es un gas inorgánico con estructura de RL que actúa como mensajero biológico en
[35]
soluciones fisiológicas . En condiciones líquidas aeróbicas es espontáneamente oxidado a su
producto final (estable e inactivo) nitrito y en menor cuantía a nitrato Reacciona con la Hb para
formar nitrato y metaHb y se liga al medio heme de la enzima guanilatociclasa provocando
aumento de la síntesis de GMPc. Estimula además la ciclooxigenasa e inhibe la ribonucleótido
reductasa, el citocromo P450, la oxidasa de NADPH.
Una vez generado el NO activa la guanililciclasa soluble (GCs) para producir GMPc el que a su vez activa las
[36]
kinasas PKGI y PKGII dependientes del GMPc . La GCs es un héterodímero compuesto de dos subunidades a1 y
b1. La hipercolesterolemia induciría sobreexpresión de GCs disfuncional. En las CMLV el aumento de GMPc
++
produce una caída del Ca intracelular con subsiguiente disminución de la contractilidad. El GMPc es sintetizado
por enzimas de la membrana plasmática llamadas guanililciclasas o guanilato ciclasas (GC), de las cuales se han
encontrado desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanililciclasa soluble es parcialmente homóloga a esas
enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la membrana tiene una tipología característica que consiste en un
dominio extracelular, una región transmembrana y un dominio intracelular que contiene la región catalítica en su
terminal carboxilo. Estas enzimas funcionarían como receptores para ligandos específicos. Los activadores de las
GC solubles son pequeñas moléculas gaseosas como el NO y el CO, mientras que las GC de membrana son
activadas por péptidos. La primera de las GC que fue aislada presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A
[37]
para el ANP y el BNP y GC-B para el CNP .
La reducción de un electrón del NO genera al nitroxilo (HNO), elemento que mejora la

relajación y contracción in vivo de corazones normales y en insuficiencia. El mecanismo de estas
acciones consiste en una interacción directa del HNO con la SERCA2a y el receptor ryanodínico,
provocando mayor captación de Ca++ y liberación del contenido en el Retículo Sarcoplásmico. Se
abre entonces la posibilidad del uso del HNO en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca[38].
El aumento de la actividad de la NOs puede incrementar el daño inducido por el EOx.. La vida
media del NO es determinada fundamentalmente por su reacción con la oxiHb y con el anión
superóxido..
Sintasas del öxido nítrico (NOs). Tetrahidrobiopterín (BH4)

El NO se sintetiza a partir de la L-arginina en presencia de oxígeno y de NADPH,
intermediando una familia de enzimas denominadas NO sintasas (NOs). La reacción comprende
la transferencia de electrones desde NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida),
a través de las flavinas FAD y FMN, desde el dominio de reductasa terminal-carboxi, al heme en el
dominio oxigenasa terminal amino de la NOs, donde el sustrato L-arginina es oxidado a L-citrulina
y NO[39,40]. Hay tres isoformas de las sintasas, quienes muestran como principal componente al
citocromo P-450, el cual contiene un grupo prostético heme que cataliza la activación reductiva del
oxígeno molecular requerido para la oxidación de la L-arginina, y flavinas estrechamente
adheridas que trasportan los electrones derivados del NADPH al heme. Cuando no hay
110
coincidencia o acoplamiento entre reducción de oxígeno y reducción de L-arginina, se genera

anión superóxido y subsecuentemente peróxido de hidrógeno[41-44]. Las isoformas de NOs
requieren la presencia de los cofactores protoporfirina IX (heme), mononucleótido de flavina (FMN)
y BH4[43]. La activación de la NOs en ausencia o escasez del BH4 resulta en falta de acople. Linz y
col.[44] han observado que la inhibición de la ECA estimula la síntesis de NO pero también la
expresión de la eNOs.
La NOs contiene un dominio reductasa y otro oxidasa y tiene 3 isoformas ubicadas en dos
clases: a) la constitutiva con dos isoformas, la constitutiva endotelial (eNOs o Tipo III), y la
constitutiva neuronal (nNOs o Tipo I) y b ) la isoforma inducible (iNOs o tipo II). De las isoformas
de NOs la primera purificada y clonada fue la neuronal; luego la del endotelio y finalmente la de los
macrófagos o inducible. Las sintasas constitutivas son dependientes del complejo calcio-
calmodulina, mientras que la iNOs se encuentra en los macrófagos; es inducida por citoquinas o
++
endotoxina bacteriana, es independiente del Ca , y produce grandes cantidades de NO por
períodos prolongados. La iNOs no es un constituyente normal de la célula sana y se expresa
como respuesta a señales de inflamación.
Las tres isoformas están presentes en el corazón[45]: La nNOs en el tejido de conducción y en
neuronas intracardíacas; la iNOs en prácticamente todas las células del corazón, asociada a la
expresión de citoquinas proinflamatorias, y la eNOs en el endotelio coronario, en el endocardio, en
los miocitos y en el tejido de conducción[38-40]. Según Heymes y y col.[45] en pacientes con
miocardiopatía dilatada la expresión de los genes de la eNOs y de la iNOs en el VI se relaciona
con el grado de IC.
La NOs funciona como un dímero con los dominios mencionados, y entre ambos se encuentra
el dominio de la calmodulina, quien juega un papel de suma importancia en la estructura y función
de la enzima. Para la dimerización es esencial el grupo heme.
Es además fundamental la
[40-
presencia de BH4 como cofactor
42,46]
. El BH4 es una potente
molécula reductora susceptible a
oxidación durante el EOx. Cuando
los niveles de BH4 son
insuficientes se forma anión
superóxido en vez de NO al
activarse la eNOs, contribuyendo
a la disfunción endotelial: esto
ocurre en la HTA, en la diabetes y
Figura 6-1. Formación del NO (ON en la figura) la aterosclerosis[47,48]. El aumento
de EOx o la disminución de la
expresión de GTP ciclohidrolasa (enzima que interviene en la formación de BH4) provocan la
disminución de BH4. La insuficiencia de BH4 también puede deberse a producción de anión
111
superóxido a partir de la NADPH oxidasa activada por la ET-1, con la consiguiente disfunción
endotelial. Figura 6-1
En la IC la sintasa endotelial del NO (eNOs) puede actuar como una fuente productora de anión
superóxido, cuando está desacoplada del cofactor tetrahidrobiopterín (BH4)[49]. Esto se ha
demostrado en la aterosclerosis, la hipercolesterolemia, la diabetes, la hipertensión arterial y en
los fumadores.
La biosíntesis de NO se lleva a cabo por una oxidación en dos pasos de la L-arginina a la L-citrulina, con
G
concomitante producción de NO: primero hay una hidroxidación de L-arginina, formándose N -hidroxi-L-arginina,
[40,41]
y en segundo lugar oxidación de esta última, tomando un electrón de la NADPH, para formar L-citrulina y NO .
Pero la NOs también puede producir, en determinadas condiciones, anión superóxido.
[42]
Las NOs estarían parcialmente ancladas en las caveolas , que son invaginaciones de la membrana plasmática
que intervienen en la ligadura y organización de un conjunto de moléculas de señalamiento. Aparte de las sintasas
de NO se encuentran receptores de ET-1 y de bradiquinina, factores de crecimiento como el EGF (Epidermal
Growth Factor) y el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), PKC,
Proteínas G, etc. Las caveolas producen caveolína-1, inhibidor de la síntesis de NO, inhibición que es revertida por
[50] ++
el calmodulina . La caveolina-1 se liga a la calmodulina para inhibir la actividad de la eNOs; cuando el Ca se liga
a la calmodulina desplaza a la caveolina-1, activando de esa forma a la eNOs y generando producción de NO. Están
presentes cofactores como la NADPH y el BH4. La transformación enzimática que lleva a la producción de NO es
inhibida por la L-NMMA (Nitro-mono-metil-arginina), L-NAME (nitro-arginina-metil-éster) y L-NA (nitro-L-
[40] [51]
arginina) . También es inhibidor el isoprenoide geranilgeranil pirofosfato .
La hipoxia, los estrógenos y el ejercicio alteran la expresión de la eNOs. La sintasa es activada

a pleno por el aumento de Ca++ citoplasmático, sea por entrada del ión desde el exterior o desde
almacenes intracelulares. Las hormonas como la N-A y la vasopresina, los autacoides como la
bradiquinina y la histamina, y los mediadores derivados de las plaquetas como la serotonina y el
ATP pueden activarla. También es activada por fuerzas mecánicas como el estiramiento y el shear
stress. La eNOs es la responsable del control del consumo de O2.
La tirosino-kinasa PYK2 desempeña un papel fundamental en la activación de la eNOs. PYK2
y eNOs son activados por estrés mecánico y estrés isquémico y estimulados por factores de
crecimiento, y el primero vehiculiza las vías de señalamiento calcio y Akt, ambas las cuales activan
la eNOs, sugiriendo que una droga que active la PYK2 podría ser una forma de mantener la
homeostasis cardiovascular en varias condiciones de estrés[52]. La PYK2 también interviene en el
señalamiento mediado por Ang II para la inducción de aterosclerosis, incluyendo vasoconstricción,
inflamación vascular, y proliferación de CMLV, indicando que cumple una doble función vascular.
[53]
La biodisponibilidad del NO endotelial está regulada por tres mecanismos : 1) regulación hacia arriba de la
eNOs; 2) activación de la eNOs; y 3) aumento de mecanismos antioxidativos con disminución de RL. El ejercicio
aumenta la expresión y puesta en marcha de la actividad enzimática de la eNOs por medio de la fosforilación
dependiente de Akt. La fosforilación del aminoácido Ser1177 presente en la eNOs por la serina/treonina kinasa Akt
(Proteín-Kinasa B) es crítica para la activación de la sintasa según distintos estudios. La estimulación de Akt
++
inducida por shear stress, es responsable de la activación prolongada dependiente del Ca de la eNOs, que actúa
++
agregándose a la estimulación de eNOs en el corto plazo mediada por Ca .
La iNOs prácticamente no existe en condiciones fisiológicas, pero puede ser inducida por
mediadores inflamatorios y presentarse en distintas células como las CE, miocitos y macrófagos,
formando NO, el cual en exceso puede producir efectos perjudiciales. En la aterosclerosis la
presencia de iNOs en los macrófagos y CML de las placas podría indicar un efecto perjudicial del
NO[42,44]. La expresión de la iNOs se ha documentado en todas las células nucleadas en el
sistema cardiovascular[54], incluyendo en ellas a la mayoría de las CE y endocárdicas, CMLV y
cardiomiocitos, asi como a células inflamatorias del subendotelio, tales como leucocitos,
fibroblastos y células cebadas. La expresión de la iNOs es regulada transcripcionalmente por
112
citoquinas (TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ) o por estimulación por lipopolisacárido (LPS). El TGF-β
disminuye la expresión de la iNOs al disminuir la estabilidad del mARN (mensajero del ácido
ribonucleico).
La iNOs expresada en miocitos aislados puede regular la respuesta a la estimulación beta
durante el estado de sepsis, pero cuando los neutrófilos se ponen en proximidad de los miocitos,
usan a la iNOs para producir daño celular. En la sepsis los miocitos, neutrófilos y macrófagos, son
fuentes proveedoras de iNOs[55]. La iNOs es mediadora principalísima en el desarrollo de
disfunción ventricular por miocardiopatía secundaria tóxica producida por antraciclinas (p.ej.
doxorrubicina)[56]. Las alteraciones tóxicas incluyen: generación de ROS, generación de RNS
(Reactive Nitrogen Species), inhibición de genes de músculo cardiaco, sobrecarga de Ca++,
trastornos del señalamiento. La toxicidad cardiaca por doxorrubicina resulta en apoptosis celular.
La adrenomedulina induce producción de NO en las CE por medio de un aumento de los
niveles intracelulares de Ca2+, activando así a la eNOs[57].
El NO participa en la injuria pulmonar aguda inducida por endotoxina, al reducir la actividad de
los canales de Na+ del epitelio alveolar apical y la bomba epitelial Na+-K+. El Na+ por ósmosis
genera pasaje de fluido hacia el alvéolo por canales acuaporina alveolares y caminos
paracelulares.
La presencia de la sintasa endotelial de NO (eNOs) es fundamental para el desarrollo de
efectos protectores del preacondicionamiento tardío por isquemia, al actuar como disparador del
proceso[58].
La eNOs es expresada por la mayoría de las células del sistema cardiovascular incluyendo
miocitos y plaquetas[38,39,59-64]. Numerosas células del organismo como los hepatocitos, neuronas,
neutrófilos, CE, CMLV, miocitos cardíacos y macrófagos - presentes en condiciones inflamatorias -
son lugares de expresión de las NOs. La transcripción de la iNOs por citoquinas se incrementa
por Ang II y por fenilefrina, asi como por agentes que incrementen el AMPc, siendo inhibida por la
dexametasona y el TGF-β.
La vía L-arginina-NO es un mecanismo transductor ampliamente diseminado en el organismo
presente en el endotelio vascular, macrófagos, neutrófilos, cerebro, suprarrenales, nervios no-
adrenérgicos no-colinérgicos, y células de Kupffer. En esos lugares el NO estimula la
guanilatociclasa soluble. Además ejerce acción citotóxica sobre células fagocíticas,
probablemente como resultado de una interacción con metales de transición existentes en
enzimas.
Evidencias actuales indican que la arginasa es un mediador crucial de la disfunción endotelial
en distintos procesos patológicos[65]. Hay asociación entre la actividad de la arginasa y el
desarrollo de déficit funcional endotelial y de hipertensión arterial. Un inhibidor de la arginasa es la
S-(2-boronoetil)-L-cisteina (BEC), y el tratamiento de vasos con el mismo aumenta las respuestas
arteriolares al flujo y a la acetilcolina en ratas Dahl sensibles al sodio.
La eNOs y la nNos se expresan en los miocitos cardiacos, pero en distintos compartimentos
celulares: la eNOs en las caveolas del sarcolema, y la nNOs en el retículo sarcoplásmico[66]. El NO
113
derivado de la nNOs acelera la relajación ventricular, mediando un mecanismo independiente del

GMPc/Proteinkinasa G. El proceso implicaría una reducción de la actividad de la proteín-fosfatasa.
Algunas proteínas interactúan con la nNOs inhibiéndola[67]: la CAPON (carboxy-terminal
associated protein of nNOs), la PMCA (plasma membrane Ca2+ adenosin triphosphatase), y la
PIN (protein inhhibitor of NOs).
Acciones del NO
El NO regula el consumo miocárdico de oxígeno, efecto que se pierde en la IC. En ese caso
hay un aumento del consumo de oxígeno a cualquier nivel de trabajo.
Actúa como integrante de un sistema de señalamiento y como antioxidante. Cuando por
determinadas circunstancias se forman cantidades importantes de NO, el medio se modifica
apareciendo anión superóxido quien promueve la formación de especies nitrogenadas como el
trióxido de dinitrógeno y el peroxinitrito (OONO-): éste último es un potente oxidante que participa
en la oxidación de grupos sulfhidrilos, de lípidos y la nitración de residuos de tirosina, y en altas
concentraciones es sumamente tóxico[64,68]. El peroxinitrito altera la contractilidad en corazón
aislado y se ha observado que cuando se lo añade al cultivo de células miocárdicas de ratón se
produce sobrecarga de Ca2+ y cese de actividad contráctil. Sin embargo el peroxinitrito en bajas
cantidades puede ser cardioprotector al atenuar la interacción neutrófilo/endotelio. Por su parte las
especies nitrogenadas producen EOx y estrés nitrosativo, punto de partida de toxicidad celular;
intervienen en la inflamación, en el shock séptico y en la injuria por isquemia/reperfusión[64]. (Ver
más adelante Estres Oxidativo).
El NO tiene numerosas funciones antiateroscleróticas. En forma autocrina inhibe la apoptosis
de células endoteliales, suprime la activación inflamatoria y aumenta la de los barredores de RL.
Dentro de los efectos paracrinos del NO están la inhibición de la agregación plaquetaria, la
inhibición de la proliferación de CML y la promoción de la remodelación vascular positiva. El
ejercicio - en pacientes con enfermedad coronaria - asociado a la activación de la eNOs mediada
por Akt, tiene efectos antiateroscleróticos[53].
El NO puede actuar sobre grupos sulfuro en residuos de cisteína en proteínas, resultando en
nitrosilación de esas proteínas. Provoca además modificación nitrosativa de metales de transición
como el grupo heme de la Hb. De tal forma el NO está muy capacitado para un rol coordinador y
sincronizador de procesos vitales a través de la modificación de proteínas esenciales. Una función
importante en las CE es su rol de competidor con el oxígeno como aceptador de electrón en la
fosforilación oxidativa, o sea que cuando haya disminución de la disponibilidad de oxígeno el NO
predominará como aceptador de electrón reduciendo así la fosforilación oxidativa y el gasto de
energía. La eNOs es una enzima que se nutre de la NADPH, en forma tal que hay un flujo de
electrones desde el dominio reductasa hacia el heme que contiene el dominio oxigenasa (con
vehiculización por medio de la calmodulina). En presencia de oxígeno se forma un complejo
sumamente reactivo superóxido ferroso-peroxi-férrico que en ausencia de BH4 se disocia a
superóxido o si lo que falta es l-arginina, a peróxido de hidrógeno. Esta situación es denominada la
“eNOs desacoplada”, que implica alteración del sistema de defensa del organismo[69].
114
Dado que la Hb inhibe rápidamente al NO, se necesita explicar como actúa éste pese a la
acción barredora casi inmediata de la primera. Probablemente el flujo laminar central vascular de
los eritrocitos crea una zona libre próxima a las CE. Además el NO puede ser almacenado en el
eritrocito en forma de nitrito o S-nitroso-tiol (S-nitroso-Hb). Hay datos experimentales importantes
indicando que el anión nitrito representa el mayor almacén intravascular de NO, cuya
transformación a NO se hace a través de una reacción de una nitrito-reductasa con el sustrato
Heme de la Hb. De esta forma se explica la generación por hipoxia de NO a partir de nitrito y como
es que los glóbulos rojos actúan como vasodilatadores en ciertas oportunidades[70].
El NO participa en forma relevante en la modulación de los barorreflejos arteriales y de la
descarga simpática en la IC, probablemente a través del Sistema Nervioso Central (SNC). Hay
evidencias que muestran la modulación por el NO de la actividad simpática refleja a nivel del
SNC[71-74]. La Ang II aumenta la liberación de NO en estructuras neuronales in vivo o en cultivo.
Hay una interrelación entre Ang II y NO, de forma tal que una reducción de la síntesis de NO
mediaría una amplificación de la señal de la Ang II para aumentar la descarga simpática[72]. El
bloqueo de NO incrementa la actividad nerviosa simpática solamente cuando los niveles de Ang II
están aumentados. En las sinápsis excitatorias e inhibitorias el NO actúa en forma paracrina y
autocrina, alterando a los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA) y del ácido gamma-
aminobutírico (GABA) y también la excitabilidad de la membrana (por medio de canales de Ca2+ y
de K+). También alteran la liberación presináptica de neurotrasmisores[75].
El NO - además de su intervención relevante como vasodilatador - juega un papel importante
en la regulación de la función cardíaca por su acción inotrópica negativa. Afecta la función
diastólica acelerando la relajación ventricular. En la IC la respuesta disminuida a los agonistas
beta se correlaciona con un aumento de la producción de NO por los miocitos pudiendo ser
imitada administrando citoquinas como el TNF-
[74,76]
α , la IL y el IFNγ (Interferon gamma). Las
citoquinas inhibirían la estimulacion beta del
AMPc. El TNF altera la estabilidad del ARN
mensajero (ARNm) de la NOs. En la IC se
produciría una reducción de la expresión del
ARNm de la NOs, probablemente por reducción
de la tensión de roce (shear stress). Figura 6-2
En la IC existe una alteración del sistema
Figura 6-2: Vasodilatación, mecanismos. La tensión vasorregulador dilatador a consecuencia de

de roce activa la formación de ON y de PGI2. disfunción endotelial[77,78]; hay aumento de la
Acciones de la vasopresina, histamina y N-A, en
[79,80]
formación de ON. Bradikinina produce PGI2 expresión del TNF y de la iNOs ; y hay
reducción de producción de NO por la
[81]
microvasculatura en pacientes en casos terminales . El NO puede inhibir la contractilidad y ser
[82]
citotóxico por su capacidad de producir EOx y apoptosis .
115
[83]
En investigaciones recientes se ha comprobado que el NO inhibe la hipertrofia miocítica, probablemente a
través de la PKG-1 (Proteín Kinasa dependiente del GMPc). La PKG-1 actúa sobre la vía calcineurín-NFAT
impidiendo la transcripción (por el NFAT) de factores productores de hipertrofia.
[84]
Hare y col. han demostrado que el NO inhibe la respuesta inotrópica positiva a la
estimulación beta-adrenérgica en pacientes con IC. La inhibición del NO cardíaco aumenta la
respuesta a la estimulación beta en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática pero no en
controles con función ventricular normal.
La mayoría de los estudios se refieren a la acción del NO sobre la función sistólica, o sea el
inotropismo. Paulus y Shah[85,86] señalan que el NO tiene efectos sobre la función diastólica basal,
que consisten en un aumento de la distensibilidad miocárdica. Hay variaciones en la liberación de
NO de acuerdo con las cargas cardíacas, que producen señales a través de precarga, flujo
coronario, fuerzas mecánicas y frecuencia cardíaca y que pueden constituir un valioso mecanismo
de retroalimentación autorregulatoria que optimiza la función diastólica y de la bomba,
globalmente.
Los efectos del NO sobre la contractilidad en la IC son[87]: 1) acelerador de la relajación del VI
que abrevia la contracción y reduce ligeramente la PFD previniendo desperdicios de trabajo
mecánico contra ondas reflejadas arteriales; 2) Efecto cardiodepresor de VI (caída de dP/dtmax y
desplazamiento a la derecha de la relación P-V de fin de sístole pero sólo siguiendo al tratamiento
previo con agonistas beta y no en condiciones basales; 3) Mayor distensibilidad, facilitando así la
respuesta Starling o la reserva de precarga.
El NO juega un importante papel en fisiopatología renal, participando en la vasorregulación de
la microcirculación glomerular modulando el tono vascular de la arteriola eferente y relajación del
+
mesangio. Interviene también en la excreción de Na e inhibe la liberación de renina en las células
[88]
yuxtaglomerulares .
Parece además que debe asignarse un papel trascendente al NO en el preacondicionamiento
miocárdico por isquemia previa[87]. El NO interviene en la formación de radicales libres derivados
del oxígeno los que pueden gatillar ese acondicionamiento.
La producción basal de NO en los pulmones de pacientes con IC está alterada, probablemente
por el alto tono vascular pulmonar observable en pacientes con disfunción de moderada a
[89]
severa . Se ha señalado que en la IC existe un aumento de la respuesta ventilatoria ante
[90-93]
ejercicio , que estaría vinculada entre otras cosas a la atenuada producción de NO[93], con
subsiguiente defectuosa vasodilatación de vasos pulmonares e incremento del espacio muerto
(discordancia ventilación/perfusión).
Cuando hay bajos niveles fisiológicos, el NO actúa como un antioxidante, deshaciendo
reacciones tipo Fenton, dando fin a reacciones de radicales en cadena, e inhibiendo peroxidasas y
oxidasas (por nitrosilación). Las reacciones de NO con el anión superóxido, en condiciones
basales, producen agentes nitrosativos que reaccionan principalmente con tioles. O sea que la
producción de ROS y de RNS preserva un medio antioxidante pero a la vez canaliza al NO hacia
sustratos de cisteína[94]. A la inversa cuando el NO y el anión superóxido están elevados se altera
la naturaleza y especificidad de las metas habituales a que están destinados. La producción de
116
anión-superóxido en relación con la de ROS puede facilitar la producción de nitrosilación de

proteínas en condiciones basales pero la altera en altas concentraciones. La superóxido
dismutasa (SOD), barredor (scavenger) del anión superóxido, cataliza las reacciones de S-
nitrosilación.
Se han presentado evidencias de que el TRPV4 (transient receptor gene super-family vanilloid
type 4) está involucrado en la síntesis del NO y del señalamiento del EDHF. TRPV4 puede ser
activado por estrés osmótico, calentamiento moderado, ácido araquidónico y su metabolito el
ácido epoxieicosatrienoico (5,6 EET); también probablemente por pH bajo, y farmacológicamente
por el éster de forbol. De acuerdo a Hartmannsgruber y col.[95], la activación de TRPV4 en arterias
por shear stress fisiológicamente relevante y flujo/reperfusión es un componente crítico de
transducción mecánica del endotelio.
Vasorregulación endotelial
[96]
Chesebro y Fuster señalan que hay sustancias cuya acción vasodilatadora es dependiente o
no de la integridad endotelial. Dentro de las dependientes del endotelio están la acetilcolina, el
ADP, la serotonina, la vasopresina y la trombina. Las no dependientes son la NTG, la papaverina,
el nitroprusiato sódico, la adenosina y la PGI2. Los factores mecánicos como la tensión de roce
(shear stress) activan la liberación de NO.

Los factores vasodilatadores derivados del endotelio incluyen entonces a la PGI , el NO y los EDHF
2
(Endothelium Derived Hyerpolarizing Factor). En el grupo de los EDHF se incluye a los ácidos
epoxieicosatrienoicos (EETs), que responden a estímulos como la acetilcolina, la bradikinina y el shear stress. Los
EETs son metabolitos citocromo P-450 del ácido araquidónico, son producidos por el endotelio, y contribuyen a la
+
regulación del tono vascular. Los vasodilatadores mencionados actúan provocando la apertura de canales de K
[97-100]
. Algunos autores suponen que el peróxido de hidrógeno (H2O2), un ROS, funciona como EDHF. La
superóxidodismutasa convierte al anión superóxido en peróxido de hidrógeno.
Para Chauhan y col.[101] el CNP (Péptido Natriurético tipo-C) se comporta como un EDHF.
El EDHF induce diversos mecanismos, generando: a) un aumento de la concentración
intracelular de Ca++; b) apertura de canales de K+ activados por Ca++ de conductancia pequeña e
intermedia (canales no dependientes de la adenosina); c) la hiperpolarización de CE.
El EDHF es inhibido por los antagonistas de la calmodulina. .El resultado es una
hiperpolarización dependiente del endotelio de las CMLV . Cuando se acumulan los iones de K+
hiperpolarizan a las CML al activar canales de K+ rectificadores de entrada y la bomba
Na/K+.ATPasa. En las coronarias las CE liberan EET. Además el endotelio produce derivados de
+
las lipooxigenasas y peróxido de hidrógeno[102]. El EDHF actúa abriendo los canales de K ,
quienes no son dependientes de la adenosina dado que la hiperpolarización no es inhibida por
sustancias tales cono la glibenclamida. El EDHF también está controlado por la concentración
++
citosólica de Ca , y es inhibido por antagonistas del calmodulina.
La capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio está reducida en pacientes hipertensos.
La inhibición de las NOs aumenta la presión arterial, pero ha sido negada la existencia de relación
[103]
entre la alteración genética de la NOs y la hipertensión arterial . En ratas SHR la administración
de inhibidores de la ciclooxigenasa con disminución de la producción de PGH2 (endoperóxido) y
117
TXA2 , restituye la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la
relajación alterada se debería en parte a la existencia concomitante de vasoconstrictores.

El NO aumenta la distensibilidad arterial, la cual disminuye cuando se bloquea su síntesis
endógena por medio de LNMA[104]. El efecto de la acetilcolina en grandes arterias depende del
NO.
En el endotelio actúan localmente sustancias vasoconstrictoras, dentro de las que se incluye a
las ROS , el PGH2, y el TXA2, estos dos
últimos derivados del Acido Araquidónico, y a la

ET-1, la cual no intervendría en los cambios
instantáneos que se suceden en la
vasorregulación, sino en la modulación a largo
[100,105]
plazo del tono vascular . Figura 6-3
Hay una biodegradación aumentada de NO
[106]
producida por el anión superóxido. Bauersachs
encuentra disminución de NO en la IC. Habría una
Figura 6-3. Vasoconstrictores. Endoperóxido reducida actividad de guanilatociclasa soluble pese a
(PGH2) y TXA2 comparten un receptor en la CMLV. que su expresión está aumentada, inducida por el anión
superóxido, con disminución de GMPc. La elevación de
EDCF1 vinculado a la hipoxia niveles plasmáticos de peróxidos lipídicos indican la
presencia de EOx en la IC. La fuente de anión superóxido parece ser el músculo liso vascular en respuesta a la
Ang II quien estimula la expresión de la oxidasa dependiente de NAD(P)H.
El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor)

representados por distintas sustancias: 1) Metabolitos vasoconstrictores del acido araquidónico o
de los RL (el anión superóxido es para algunos el EDCF2); 2) el EDCF liberado por anoxia
(EDCF1); 3) La ET-1, de acción prolongada y duradera (ver más adelante).
En resumen las CE producen por lo menos tres sustancias que causan relajación del MLV :
EDRF identificado como NO, el EDHF, y la PGI2; y los que producen vasoconstricción (los EDCF)
entre los que se destaca, la ET-1.
Efectos de distintas sustancias sobre la función endotelial
Bradiquinina (BK):
Son quininas la Kalidina (Lys-BK) y la Bradiquinina (BK). La Lys-BK, que se forma en los tejidos
es rápidamente convertida en BK, quien da como productos de degradación a BK-(1-8), BK-(1.7) y
BK-(1-5). Las quininas provienen del sistema plasmático kalicreína-quinina (SKK)[107]. Nota1
Las proteínas de SKK – que circulan como un complejo formado por la pre-kalicreína (PK) y el Kininógeno de
alto peso molecular (HK) - se ligan a un complejo receptor multiproteínico en el compartimiento intravascular
que contiene citoqueratina (CK1), receptor del activador urokinasa-plasminógeno, y gC1qR. La activación de la
PK puede producirse aún en ausencia del factor XII (Hageman). Cuando las proteínas del complejo HK/PK se
ligan a las CE, la PK es rápidamente convertida a Kalicreína (K) por la enzima prolilcarboxipeptidasa (PRCP),
activa en las membranas endoteliales. La K autodigiere a su receptor HK para liberar BK, quien a su vez libera
[96]
NO, tPA y PGI2 de las CE .
Se establece una interacción entre el SRA y el SKK. La Ang II estimula la liberación por las CE del inhibidor del
activador tisular del plasminógeno (PAI-1). Al mismo tiempo la ECA degrada a la BK a BK1-7 o BK1-5 (péptido con
actividad inhibitoria de la trombina). La PCRP degrada a la Ang II o a la Ang I a Ang (1-7), que es un peptido
1
. En las siglas sobre quininas y bradiquinina se mantiene la K de Kinina en vez de la Q de quinina, para
amoldarse a la nomenclatura internacional
118
vasodilatador. La Ang (1-7) estimula la formación de NO y de PGI2 quienes potencian los efectos de la BK. La PCRP
[108]
convierte a la PK en K. La K formada digiere kininógenos liberando BK .
Los quininógenos se encuentran en todo el organismo, pero particularmente en las plaquetas y

en la pared vascular. La infusión intracoronaria de BK produce un incremento preferencial del flujo
hacia el subendocardio a través de la activación de receptores B2 y la liberación de NO . Hay un
sistema cardíaco kalicréina-quinina[109]. Figura 6-4
En el lecho vascular la ECA (Enzima de Conversión de la Angiotensina) degrada a la BK, mientras que en el
[110]
intersticio miocárdico la BK es degradada por la endopeptidasa neutral (NEP) . Hay dos receptores de BK, BK-
1R y BK-2R, pero el primero solo interviene en muy determinadas condiciones patológicas (tal como injuria
tisular); no se lo encuentra en el tejido normal pero si siguiendo a un proceso inflamatorio, donde su expresión es
inducida en una variedad de células incluyendo CMLV, CE y fibroblastos. Estos receptores se acoplan a la
proteína G , o sea que son parte de la familia GPCR (G-Protein Coupled Receptor = GPCR). Probablemente los dos
receptores mencionados pueden ser componentes de distintos sistemas regulatorios. La regulación hacia arriba
[111]
del BK-1R es controlada por citoquinas tales como TNFalfa e IL-1beta (fundamentalmente ésta) .
La mayoría de los efectos biológicos

de la BK son mediados por el BK-2R,
expresado por muchos tipos celulares. El
efecto hemodinámico más importante es
la reducción de la vasoconstricción
sistémica y coronaria como resultado de
la activación del BK-2R, seguido de
aumento de la producción y liberación de
NO. Otros efectos cardiovasculares
incluyen la inducción de hipotensión,
regulación de flujo local y aumento de la
permeabilidad vascular. Los efectos
Figura 6-4, Acciones vasomotoras de distintas sustancias que
actúan en el endotelio. BK: bradikinina; SP : Sustancia P; PTr . hipotensores son mediados en parte por
Protrombina; Tr: Trombina; HST: Histamina; 5-HT: 5-
hidroxitriptamina; S2: Serotonina el NO, la PGI2 y el EDHF. Los BK-2R se
localizan en el músculo liso de las
[112]
arteriolas y en el endotelio de los grandes vasos elásticos .
La BK tiene efectos de protección cardiaca a corto y largo plazo. A corto plazo protege al
corazón de la injuria por reperfusión mientras que a largo plazo reduce la HVI y previene la IC, por
medio de la estimulación de los BK-2R, y la producción y liberación de NO por las CE, juntamente
con efectos antiproliferativos y antihipertróficos sobre fibroblastos y miocitos[113]. Estos resultados
indican la participación del BK-2R en la fisiopatología de la IC.
Los BK-2R median la mayoría de los efectos cardiovasculares de la BK. También contrarrestan
los efectos de la Ang II al inhibir la contracción y crecimiento de células musculares lisas.
La experiencia del uso de los IECA sugiere que sus beneficios son mediados por la BK. La BK
induce incremento de la relajación atribuible a la liberación paracrina de NO. En forma similar el
captopril induce aumento de la velocidad de relajación sin afectar parámetros sistólicos o el flujo
coronario en el corazón aislado del cobayo y en corazón hipertrofiado de la rata. La infusión de
enalaprilat en la arteria coronaria descendente anterior de pacientes con HVI mejora la función
diastólica de la pared anterior en ausencia de efectos sistémicos y neurohormonales[114]. La BK
119
está regulada hacia arriba en la isquemia aguda de miocardio, y sus efectos pueden contrarrestar
los aumentos de la demanda de oxígeno impuestos por la producción local de catecolaminas y de
angiotensina[115]. Figura 6-5
HK-PK
Kininógeno PRCP Pro-Renina
HKa Kalicreína A-ógeno
Renina
Bradiquinina
ANG I
BK (1-5)
ECA
PRCP
ANG II
PRCP
tPA PAI-1
ANG (1-7)
extracelular
intracelular
Vasodilatación
Vasoconstricción vasodilatación
NO , PGI2
Figura 6-5 Interrelación entre SKK y SRA
Promueve vasodilatación al estimular la producción de metabolitos derivados del ácido

araquidónico, NO, y EDHF. Además inhibe la activación de trombina inducida por plaquetas. Es un
potente estimulador de la liberación de t-PA por las CE y tiene efectos antiproliferativos[116-118] .
Estos efectos de la BK son incrementados por los IECA. Juega un muy importante papel en el
preacondicionamiento miocárdico por isquemia, dado que antagonistas de su receptor evitan que
se produzca el mismo. Es probable que la BK active el BK-2R que se acopla con la Proteín-kinasa
C, iniciando un camino similar al de la adenosina[119]. Tiene efectos de protección cardiaca contra
la injuria por isquemia-reperfusión[120].
Trombina y productos plaquetarios:
La trombina se acopla a los receptores de NO y lo libera. Otros factores plaquetarios como la

serotonina y el ADP estimulan la producción de NO. El mediador plaquetario de la agregación es
[121]
el receptor GPIIb/IIIa . Existen aproximadamente 45.000 receptores de esa glucoproteína en las
plaquetas, quien se liga principalmente al factor von Willebrand (en menor proporción al
fibrinógeno, fibronectina, vitronectina y quizás trombospondina), mientras que las otras
glucoproteínas tienen aproximadamente 1.000 receptores en la superficie plaquetaria.
120
La agregación plaquetaria cuenta como agonistas a: 1) La adhesión plaquetaria en la cual intervienen las
integrinas (GPIa/IIa o VLA-2, Ic/IIa o VLA-6Ic*/IIa o VLA-5, alfa /IIIa, IIb/IIIa, Ib, IV, 67kD) que se ligan a colágeno,
v
Laminina, Vitronectina, Fibronectina, factor von Willebrand, Trombospondina; 2) Trombina; 3) Tromboxano; 4)
ADP; 5) Adrenalina; 6) Serotonina; 7) Vasopresina; 8) Plasmina; 9) tPA; 10) Shear stress. Participan como
[121]
transductores el ácido araquidónico y la proteín-kinasa C, siendo la GPIIb/IIIa el principal efector .
La interacción endotelio-leucocitos se realiza por la mediación de moléculas de adhesión : ELAM-1, ICAM-1, V-
CAM 1 e ICAM-2 en el endotelio y Mac-1, LFA-1 y VLA-4 en los leucocitos
Acetilcolina:
La acetilcolina induce hiperpolarización de las CMLV por un mecanismo dependiente del

endotelio, que no involucra al NO, pero si al EDHF (Ver más atrás).
Endotelina:
[122]
La endotelina-1 estimula la liberación de NO y prostaglandinas en varios lechos vasculares .
(Es discutida más adelante).
Insulina:
El aumento de insulina por arriba del rango fisiológico incrementa el flujo coronario en
aproximadamente un 20%, probablemente por mediación del NO. En el ser humano la
hiperinsulinemia incrementa el flujo de miembro inferior por un mecanismo que es bloqueado por
la L-NMMA (inhibidora del NO), quien también disminuye la respuesta vasodilatadora coronaria. La
hiperinsulinemia aumenta la captación miocárdica del sustrato total oxidable
(glucosa+lactato+ácidos grasos libres) en un 30% sin aumentar el consumo de oxígeno
probablemente por restricción de la oxidación mitocondrial de sustratos[123]. La resistencia a la
insulina es un importante integrante del Síndrome Metabólico (resistencia a la insulina,
hipertensión arterial, obesidad, hipertrigliceridemia, disminución de HDL), ligado a enfermedad
coronaria, hipertensión arterial y aterosclerosis. La insulina tiene importantes acciones vasculares
que llevan a vasodilatación, aumento de flujo sanguíneo y aumento de disponibilidad de glucosa
en el músculo esquelético, la mayoría de ellas dependientes del NO. Las interacciones entre
insulina y endotelio intervienen muy activamente en la homeostasis cardiovascular.
La rama mayor del señalamiento insulínico que regula funciones metabólicas es la kinasa-3 del
fosfatidilinositol, quien lleva a la activación de la eNOs y aumento de producción de NO. Otro
mecanismo es la activación por insulina del sustrato del receptor de insulina (IRS), el que liga y
activa la kinasa-3 del fosfatidilsinositol, que fosforila y activa PDK-1 (kinasa dependiente del
fosfoinositol), que hace lo mismo con el Akt[124].
La insulina puede regular la expresión del gen de la eNOs por medio de la activación de la
inositol trifosfato kinasa, en las CE y en la microvasculatura, o sea que puede regular
crónicamente el tono vascular. La activacion de Proteín-Kinasa-C como pasa en la resistencia a la
insulina y en la diabetes pueden inhibir la IP-3 y la expresión de eONs explicando la disfunción
endotelial de esos estados[125].
La insulina puede llevar a hipertrofia miocárdica y a un aumento de la masa ventricular izquierda
(MVI) a través de distintos caminos, siendo importante el efecto antiproteolítico en el corazón[126].
121
Prostaciclina:
La prostaciclina o prostaglandina I2 (PGI2), derivada del ácido araquidónico, es una sustancia
vasodilatadora y antiagregante plaquetaria aparentemente de acción poco relevante. Es
producida en el endotelio, luego de la transformación a forma esterificada del ácido araquidónico
por la fosfolipasa, y subsiguiente acción de la ciclooxigenasa, con formación intermedia de
endoperóxidos, sobre los cuales actuarán sintasas, una de las cuales lleva a la formación de
PGI2. Los efectos biológicos de la PGI2 se basan en el incremento de formación del AMPc. Es
potencialmente sinérgica con el NO quien como ha sido dicho produce GMPc. Este último es un
inhibidor endógeno de la fosfodiesterasa, quien a su vez inhibe o destruye el AMPc, con lo cual se
explica la acción sinérgica. La liberación de prostanoides vasodilatadores y de NO contribuye al
tono vascular de reposo y a la hiperemia pico funcional asi como a la vasodilatación mediada por
flujo después de un estímulo metabólico[127]. El endotelio puede ser un mecanismo clave para
prevenir la isquemia miocárdica en la enfermedad coronaria. La prostaciclina puede inducir
hiperpolarización, con apertura de uno o más tipos de canales de potasio (ATP-sensibles;
activados por calcio; rectificadores de entrada; activados por voltaje), o sea que en ciertos lechos
vasculares, la PGI2 puede ser considerada como un EDHF[96].
Enzima convertidora de la angiotensina II (ECA)

Está localizada en la membrana celular de las CE y en los fibroblastos. Cuando hay disfunción
endotelial se produce perturbación en la regulación vasomotora, en el crecimiento celular y el
estado inflamatorio de la pared vascular, y activación de la ECA tisular, incrementándose la
producción local de Ang II y degradación de BK, factores que perturban profundamente la
homeostasis circulatoria. El tratamiento crónico con inhibidores de la ECA (IECA) revierte esas
alteraciones. Un aspecto importante a resaltar es la acción moduladora de los IECA (Inhibidores
de la ECA) sobre el consumo miocárdico de oxígeno, que se produciría por aumento local de la
[128,129]
BK, quien a su vez estimula la producción de NO . Menos del 10% de la ECA circula en el
plasma, y su función precisa - probablemente mínima - es incierta.
Adenosina
La activación de la Proteín-Kinasa-C por la N-A y la Ang II activa a su vez a la 5-nucleotidasa,
quien transforma el ATP en adenosina que es cardioprotectora por atenuación de liberación de
catecolaminas; la adenosina provoca aumento de contractilidad mediado por beta-receptores y
sobrecarga de Ca++, aumento del flujo coronario e inhibición de la activación de plaquetas y
leucocitos. Además inhibe la liberación de renina y la producción de TNF en modelos
experimentales. Los niveles de adenosina aumentan en pacientes con IC[130].
Tensión de roce (shear stress)

La tensión de roce (o tensión de fricción o cizallamiento, o shear stress) es directamente
proporcional al flujo, y el aumento de éste estimula la liberación de NO, a través de la activación
122
del SKK de la pared vascular. Cuando disminuye el flujo, o sea que es menor la tensión de roce,
[131,132]
aparece mayor permeabilidad vascular a macromoléculas tales como LDL . La LDL oxidada y
citoquinas inducen elaboración endotelial de anión superóxido, aumentan la actividad como
ligando del NF-kB, y la adhesión de los monocitos.
[132]
Tsao y col. consideran que el NO inducido por aumento de flujo regula la actividad
enzimática oxidativa intracelular inhibiendo caminos involucrados en la adhesividad endotelial. No
se conoce cuál es el mecanismo de la acción antioxidativa del NO. Hemos visto que el NO en
presencia de anión superóxido forma peroxinitrito (ONOO-) el que por si sólo puede iniciar la
peroxidación lipídica, o formar ácido peroxinitroso que luego de hendirse genera productos
altamente nocivos. Pero también podría ser que actúe directamente sobre radicales lípidicos
peróxidos, alterando la cadena de reacciones catalíticas.
Fibroblastos
[133]
Takizawa y col. han producido en ratas rápida inducción de fibrosis cardíaca con la infusión
de Angiotensina II, pero observaron que ese efecto se acentuaba marcadamente si los animales
eran tratados previamente con un inhibidor de la NOs, por lo cual infirieron que el NO antagoniza
los efectos de la Ang II sobre los fibroblastos cardíacos. Los mismos fibroblastos son capaces de
generar NO, actuando localmente como autocrinos e influenciando en la evolución de fibrosis.
Disfunción endotelial
Hemos visto que en la IC hay disfunción endotelial de las arterias de resistencia periféricas y
atenuación de la vasodilatación por NO dependiente del flujo. Una explicación es la disminución
de la expresión del mRNA de la NOs, aunque también puede deberse a una inactivación de NO
por ROS (Reactive Oxygen Species), lo cuales están aumentados en la IC como expresión del
EOx existente. Una prueba estaría dada por la acción favorable de los antioxidantes (como la
[134]
vitamina C) oponiéndose a la inactivación de la vasodilatación mediada por el NO .
La disfunción endotelial produce adherencia de leucocitos, activación de plaquetas,
vasoconstricción, mitogénesis, favorecimiento de oxidación, protrombosis, alteraciones de la
coagulación, inflamación vascular y aterosclerosis[135]. Forma parte del cuadro fisiopatológico de
distintas afecciones cardiovasculares. El EO indudablemente interfiere con las funciones del
endotelio, provocando modulación de la oxidación de la LDL y de la biodisponibilidad del NO, y
expresión de los genes inflamatorios vasculares.
La vasoconstricción es un fenómeno fisiopatológico central en la IC, y es atribuible a la
hiperactividad del SNS, a la activación del SRA, a la presencia de vasoconstrictores tales como la
ET-1, a a la alteración de adecuada producción de vasodilatadores. Hay una muy amplia evidencia
experimental y clínica de la alteración de la relajación dependiente del endotelio en la IC. Esto
puede deberse a varias causas: regulación hacia debajo de la NOs: reducción de la disponibilidad
de la L-arginina; inactivación de NO por ROS; aumento de la ECA con disminución de BK (menor
liberación de NO); efecto que es favorablemente contrarrestado por los IECA. Diversos factores
123
afectan la capacidad vasodilatadora del endotelio, tales como dislipidemia, diabetes, hipertensión
o el tabaquismo, a través de una alteración de la vía NOs/NO, que comprende disminución de
actividad de la eNOs, disminución de la sensibilidad del NO y aumento de la degradación del
mismo por medio del anión superóxido. La LDLox y la lisofosfatidilcolina interfieren con la
activación de la eNOs, inhibiéndola[122]. El colesterol elevado y la LDL regulan hacia arriba la
abundancia de caveolina aumentando el complejo caveolina-eNOs, y así atenúan la producción de
NO por las CE. Otros mecanismos inhiben a la NOs tales como el ADMA y la NMA (N-
monometilarginina). Con respecto a EO la NOs puede producir anión superóxido: esto está
regulado por la disponibilidad de BH4, que cuando es baja hace que se produzca un
desacoplamiento de la NOs y consecutiva producción del anión.
Actualmente se conoce que la acción del NO en el Sistema Nervioso Central está involucrada
en la regulación de la actividad de los nervios simpáticos que se ocupan del sistema
[136]
cardiovascular . Se ha sugerido que el NO endógeno en el tallo cerebral interviene en los
mecanismos de adaptación rápida del control barorreflejo de la actividad simpática y de esta forma
juega un papel importante en el mantenimiento de la inhibición refleja en respuesta a un cambio
sostenido en la señal de entrada del barorreceptor. Está involucrado en la determinación del tono
basal cerebrovascular sin estar implicado en la autoregulación miogénica. Sería una
quimioregulación a través del eje CO2/NO[137].
Como ha sido dicho en la disfunción endotelial se observa disminución de la producción de NO
y aumento de la secreción de ET-1, por lo cual hay aumento del tono vascular por
vasoconstricción acompañado por liberación de citoquinas proinflamatorias. También se observa
mayor agregación plaquetaria y liberación de factores de crecimiento. Hay niveles elevados de
ácidos grasos asociados a resistencia a la insulina, obesidad, diabetes (síndrome metabólico) que
activan mecanismos inmunes innatos inflamatorios tales como el factor nuclear de trascripción o el
FNΚB[138].
Hay una fuerte asociación entre disfunción endotelial y disfunción eréctil por lo cual en
presencia de la segunda deben pesquisarse factores modificadores de riesgo cardiovascular y
probablemente aterosclerosis subclínica. Sildenafil y tadalafil mejoran la vasodilatación de la
arteria braquial mediada por flujo en hombres con riesgo aumentado de enfermedad
cardiovascular; hay también efectos favorables en casos de diabetes 2[139].
En modelos experimentales se ha conjeturado que en la fisiopatología de la disfunción
diastólica juega un papel importante la disfunción endotelial coronaria. Asi se ha visto que ésta
última y la hiperlipidemia se asocian independientemente con alteraciones en la relajación en
pacientes con Fr.Ey. normal, en ausencia de enfermedad coronaria oclusiva e IC[140]. De tal forma
los factores der riesgo de aterosclerosis participan en la fisiopatología de la disfunción diastólica
al promover disfunción endotelial y enfermedad coronaria. Esto serviría de apoyo a quienes
sostienes que las estatinas mejoran la mortalidad en pacientes con IC diastólica.
En hombres sanos mayores de 63 años - comparados con más jóvenes - se observa
disminución de la dilatación de la arteria braquial flujo dependiente (DFD) estudiada por ecografía,
124
como signo de disfunción endotelial[141]. Con la hipótesis de que esta disfunción se vincula a un
exceso de EO, se ha estudiado como indicador del mismo a la nitrotirosina (mayor
inmunofluorescencia), en arteria braquial y venas del antebrazo y umbilical de mayores de 63 años
y en jóvenes con edad promedio 23±1 años[141]: la nitrotirosina fue mas abundante en arterias y
venas de los mayores, y la DFD se relacionó inversamente con la misma. En las muestras
venosas se encontró mayor expresión de NADP(H) oxidasa en los más viejos comparados con los
jóvenes. Se encontró en muestras arteriales y venosas de los hombres de mayor edad mayor
cantidad de NFKB.. Estas son evidencias que en los hombres normales se desarrolla EO con el
envejecimiento, y que el EO es causante de la disminución de la DFD braquial. El aumento de la
expresión de la NADP(H) oxidasa y el NFKB contribuyen al EO endotelial.
ADMA (Dimetil Arginina asimétrica)

Existe un potente inhibidor competitivo endógeno de la síntesis del NO, denominado ADMA
[142-146]
(Asymmetric DiMethylArginine), quien inhibe la forma constitutiva de la NOs en el endotelio .
[143]
Se lo ha encontrado en formas experimentales de IC y en circunstancias de estrés, como la
[144]
hipoxia . En los últimos años se han publicado comunicaciones de investigaciones que
establecen una fuerte correlación entre niveles de ADMA e incremento de la morbimortalidad[147].
Probablemente la ADMA interviene en la génesis de la aterosclerosis. Al disminuir la
biodisponibilidad del NO por acción de ADMA se produce progresión de disfunción renal. Se ha
observado en pacientes con hipercolesterolemia y aterosclerosis que las concentraciones
plasmáticas de ADMA está elevadas, y asi mismo las intracelulares en CE regeneradas en caso
de injuria endotelial (balón). Esto fundamenta la hipótesis de que las concentraciones plasmáticas
de ADMA, a través de la inhibición de la NOs, intervienen en la atenuación de respuestas
vasodilatadoras como se ve en pacientes con diabetes tipo 2, explicándose así la aterosclerosis
acelerada de esos pacientes[145]. La acumulación de ADMA en los ancianos está involucrada en la
[149]
disminución de la perfusión renal y en el aumento de la presión arterial.[148] Usui y col. han
observado que los pacientes con IC exhiben altos niveles de ADMA, de NOx y de citoquinas como
el TNF-α (inductor potente de NOs). En casos de miocardiopatía dilatada encontraron aumento de
actividad de la iNOs.
En consecuencia la sobreproducción de NO local o sistémica inducida por citoquinas en la IC
ejerce un efecto inotrópico negativo y puede tener efectos hemodinámicos nocivos. Los niveles
plasmáticos de ADMA fueron estudiados en pacientes valvulares, en hipertensos, en isquémicos o
en portadores de miocardiopatía dilatada, con IC. Los niveles plasmáticos de NOx (HNO o nitroxilo
= térmico genérico que involucra a óxido nítrico [NO] y a dióxido de hidrógeno [NO2]) y de ADMA
estuvieron significativamente elevados en los pacientes con IC (ver Referencia [38]), y se
correlacionaron positivamente con la clase funcional (NYHA). También hubo correlación negativa
entre niveles plasmáticos de NOx que y la fracción de eyección (ecocardiográfica). Hubo
correlación significativa (p= 0.01) entre NOx y ADMA en aquellos pacientes con IC moderada a
severa. Para Usui y col. los hallazgos sugieren que la ADMA juega un papel compensador en
125
contra de la inducción de actividad de la NOs en pacientes con IC[149]; con lo cual se contradicería
la creencia corriente que el NOx es marcador de la producción endógena de NO y se demuestra
que el nitrito plasmático (más que el nitrato) refleja los cambios en la actividad de eNOs
Se ha encontrado aumento de ADMA en pacientes jóvenes hipercolesterolémicos, condición
que se asocia con perturbación de la vasodilatación dependiente del endotelio.
La hipercolesterolemia inhibe la vasodilatación mediada por las CE, efecto mas acentuado si
existe aterosclerosis[150,151]. Probablemente el mediador es la LDL oxidada. En el hombre joven la
hipertrigliceridemia se asocia con disfunción endotelial y con aumento de la concentración
plasmática de ADMA, sin que sea necesaria la presencia de aumento de espesor de la capa
media de la carótida, o sea que la disfunción precede al cambio estructural[152,153].
La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) degrada a la ADMA. La homocisteína se liga a
la DDAH e interfiere con su acción inhibidora; también genera H2O2 y anión superóxido a través de
la formación de disulfuros aumentando la degradación oxidativa de NO. Por esta acción oxidativa
se piensa que la homocisteína ocasiona disfunción endotelial[154-156]. Experimentalmente se ha
comprobado que la hiperhomocistinemia produce acumulación de ADMA, acompañada de grados
variados de disfunción endotelial. El DDAH tiene un papel importante en la regeneración y
[155]
formación de la neoíntima .
Se han encontrado elevados niveles de ADMA en diversas circunstancias clínicas:
preeclampsia, IC e hipertensión pulmonar, diabetes, HTA e hipercolesterolemia. Sus niveles
elevados se correlacionan con el grado de disfunción endotelial (experimental). ADMA en infusión
endovenosa aumenta la adhesión de monocitos y el EO y formación de lesiones a las CE. La ET-1
contribuye a la formación de ADMA.
Dada su preferencial excreción renal sus niveles aumentan en caso de insuficiencia renal;
quizás esto se explique por el hecho de que el riñón alterado funcionalmente disminuye su
contenido en DDAH (antagonista de ADMA), aunque se han reportado casos de pacientes en
shock cardiogénico con función renal preservada (sin afectar el contenido de DDAH) con elevados
niveles de ADMA, indicando la probable presencia de vías alternativas de su producción. La
expresión en exceso de DDAH tiene efectos favorables sobre angiogénesis, resistencia periférica
y volumen sistólico.
La DDAH es afectada por la S-nitrosilación, perdiendo su actividad. El EO y nitrosativo que
acompaña a estados inflamatorios como el observable en el shock cardiogénico pueden tener un
gran impacto sobre los niveles circulantes de ADMA, al aumentar su síntesis y disminuir su
metabolismo[157]. En el shock cardiogénico existe disminución del metabolismo de la arginina,
asociado a EO. Hay presencia de niveles elevados de inhibidores de la NOs. Se oobserva además
aumento de los niveles de de derivados metilados de la arginina que se correlacionan con la
disfunción hemodinámica.
ADMA levels were the strongest independent predictor of 30-day mortality.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
126
ENDOTELÍNA
La endotelína-1 (ET-1) es un péptido vasoconstrictor de 21 aminoácidos, que en un principio

fue considerado como producto exclusivo de las CE. Actualmente se sabe que se expresa en
diversos tejidos, incluido el corazón. En éste se presenta en el endocardio, el miocardio y el
endotelio vascular coronario, actuando de forma autocrina y paracrina en los miocitos. También es
producida por las células musculares lisas vasculares[158,159].
Fue aislada por Yanagisawa[160], en 1988. Se forma por el procesamiento de la
preproendotelína-1 (212 residuos aminoácidos) a proendotelina (Big-ET-1) por una convertasa de
furina. La Big-ET-1 es un péptido de 39 aminoácidos que es clivado por enzimas convertidoras de
la Big-ET (ECE-1) y llevado a ET-1; la ECE-1 es una métalo-endopeptidasa asociada a la
membrana celular[161,162]. Figura 6-6
La familia de las endotelinas está constituida por isoformas de ET nominadas del 1 al 4.Son
péptidos de 21 aminoácidos[163]. La ET-4
es el Vasoactive Intestinal Constrictor
GEN DE ENDOTELINA (VIC). La ET-1, isoforma predominante,
Estimulan: Ang II, Inhibido por PNA,
Catecolaminas, vasopresina, Prostaglandinas, ON
Fact.crecimiento tiene gran parecido a safarotoxinas, familia
PREPROENDOTELINA de péptidos aisladas del veneno de las
víboras de la familia Atractaspis
PROENDOTELINA
ECE engaddensis, y es potente vasoconstrictor.
ENDOTELINA La ECE-1 existe en cuatro isoformas
(a,b,c,d). Existen además las ECE-2 y EC-
3. Tanto la ECE-1 como la ECE-2 son
Figura 6-6
homólogas con la endopeptidasa neutral
[164]
24.11 . La ECE-1 está ubicada en las CE.
Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA se ubica en el músculo liso y es mediador
de vasoconstricción potente y prolongada. El ETB es vasoconstrictor si está en las CMLV y
vasodilatador si está en el endotelio. A través del ETA se activa la formación de inositol-trifosfato.
Los receptores ETB en las células endoteliales (CE) estimulan la producción de óxido nítrico (NO)
y de prostaciclina (PGI2), e inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos[165].
Diversos estudios sugieren que los receptores ETB actúan como receptores de depuración (clearance) para el
[166]
ET-1 . Hay una regulación hacia arriba del sistema ET-1 en la miocardiopatía isquémica, provocando una
acelerada síntesis del péptido. Se ha encontrado aumento de su concentración en el miocardio en insuficiencia,
pero no en la miocardiopatía dilatada donde no se ve aumento de su formación por los miocitos o aumento de
densidad de los receptores. Los pacientes con sobrecarga de volumen no presentan aumento de formación de ET-
[167]
1 por los miocitos .
La presencia de ET-1 en los miocitos puede interpretarse como una adaptación al estrés dado
que proporciona apoyo inotrópico[168-170] y aumenta la síntesis proteica; pero el exceso de ET-1
puede producir vasoespasmo, miocitolisis y aumento de la fibrosis miocárdica. Las
concentraciones plasmáticas de ET-1 y de Big-endotelína están aumentadas en la IC experimental
y en la humana[163,169,171-177] y guardan relación con la gravedad y el pronóstico[163,178].
127
Distintos agentes estimulan la liberación de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress (que
cuando es elevado es potente inhibidor de la secreción del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II,
vasopresina, N-A, bradiquinina y TGF-β1. También el EOx induce expresión de ET-1 en las
CMLV[178]. Otra sustancia humoral - fuertemente ligada con la obesidad y condiciones asociadas
como la aterosclerosis y la diabetes - es la leptina, quien induce la producción de ET-1 por las
CE[179]. Cuadro 6-3.
En contraposición se ha visto que el PPAR-γ (Peroxisome Proliferator Activator Receptor-gamma) inhibe la
[180]
producción de ET-1 por las CE, inducida por trombina , por lo cual la rosiglitazona, agonista de PPAR-γ,
[181]
disminuye la producción de ET-1 y por ende la hipertensión arterial en experimentos en ratas .
Acciones fisiológicas y fisiopatológicas de la ET-1

En la producción de la ET-1 interviene la Ang II actuando sobre las CMLV y las CE. De
Tabla 6-3 Factores que inducen liberación esta forma algunos efectos mitogénicos de la Ang II
de ET-1
podrían estar mediados por la ET-1. Además la ET-1
o Estrés mecánico
o Tensión de roce baja (“shear stress”) vascular puede actuar como amplificadora del efecto
o Vasopresina
o Angiotensina II vasoconstrictor de la Ang II[178].
o Catecolaminas
o Citoquinas proinflamatorias (TNF-α, Il- La Ang II induce hipertrofia miocítica en la rata a
1, IL-2)
o Hipoxia través de la producción celular autocrina de ET-1 que a
o LDL oxidada
o Trombina su vez gatilla la producción de especies reactivas de
o TGFb
oxígeno (siglas en inglés: ROS), que ponen en marcha al
o Bradiquinina
o Leptina intercambiador Na+/Ca++ (acción reversa), dando como
resultado aumento del inotropismo, como lo ha demostrado Cingolani y col.[182].
La Ang II y la ET-1 son agentes vasoactivos con acciones multiples sobre los vasos
sanguíneos, mediadas por GPCRs (G Protein Coupled Receptors) y participación de vías de
señalamiento como las MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinase), GTPasas pequeñas y
tirosinokinasas[183].
Las MAPKs se vinculan con la contracción, migración, adhesión, crecimiento, diferenciación y sobrevida de
CMLV . De las MAPKs las más caracterizadas son la ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases), p38 MAPK, y
SAPK/JNK (stress-activates protein kinase/c-Jun N-terminal kinases). Para la activación de la MAPK se requiere la
kinasa MEK, mientras que para la fosforilación de ERK1/2 se requiere MEK1/2; para SAPK/JNK y p38 MAPK se
requiere MEK4/7 y MEK3/6, respectivamente. La activación de las MAPKs depende de c-Src. que es una tirosina-
kinasa no receptora (han sido identificadas catorce c-Src). Otros reguladores de MEK incluyen la vía Ras-Raf, que
no necesariamente incluye a la c-Src. c-Src regula a la oxidasa NADPH, que interviene en la generación de anión
superóxido cuando es activada por la Ang II, contribuyendo a la amplificación del EOx inducido por la activación
de la MAPK. La Ang II estimula la fosforilación de ERK1/2, SAPK/JNK y p38MAPK por vías dependientes del c-Src
(en esa fosforilación está involucrada la vía Ras-Raf), mientras que la ET-1 lo hace por vías independientes del c-
[183]
Src (también podría ser la vía Ras-Raf) .
Aparte de sus efectos cardiovasculares, la ET-1 está involucrada en el desarrollo

embrionario, la broncoconstricción, el crecimiento prostático, la carcinogénesis y
funciones gastrointestinales y endocrinas[163].
Produce elevación de la presión arterial y aumenta las concentraciones plasmáticas de
aldosterona, renina, vasopresina, adrenalina, N-A, y ANP[184]. Es vasoconstrictora, inotrópica
positiva en la rata, en el conejo y en el hurón, pero no en el cobayo o en el perro, y estimulante de
la proliferación de CMLV y de miocitos; también modula la actividad del SRA. Actúa como factor
128
de crecimiento induciendo hipertrofia. También ejerce funciones reguladoras extra cardíacas,

como se verá más adelante.
Rol de la ET-1 en procesos de fisiopatología fundamentalmente vascular
La ET-1 interviene en la fisiopatología de la HTA, de la hipertensión pulmonar[185] asi como del
IAM. La activación de la PKC favorece la liberación del péptido por las CE[186]......
En la HTA esencial se encuentran niveles plasmáticos normales o ligeramente elevados de ET-
1, aunque a nivel vascular la ET-1 está aumentada en casos de HTA moderada a severa[187].
La infusión de ET-1 reduce la vasodilatación que se produce durante handgrip en individuos
normotensos sugiriendo que la ET-1 endógena puede limitar la vasodilatación inducida por
ejercicio en las condiciones en las cuales la actividad vasoconstrictora de esta mediadora está
aumentada como en el caso de la HTA esencial[188]. La ET-1 endógena - actuando a través del
receptor ETA - limitaría la vasodilatación periférica en respuesta al ejercicio en hipertensos
esenciales.
Moreau P y col.[189] han demostrado que la Ang II aumenta la ET-1 tisular y que induce
hipertrofia vascular. Algunos de los
Tabla 6-4. Efectos del endotelio favorables y
protectores de aterosclerosis.[6] efectos vasculares de la Ang II son
• Inducción de vasodilatación probablemente mediados por la ET-

[190,191]
• Efectos antiinflamatorios 1 , a través de un aumento de
• Efectos antioxidantes sensibilidad del miofilamento al Ca++.
• Inhibición adhesión y migración de leucocitos Tabla 6-4

En personas sanas la ET-1
• Inhibición de proliferación y migración de
celulas musculares lisas aumenta la presión arterial y el VM
• Inhibición de adhesión y agregación y produce vasoconstricción en los
plaquetarias territorios pulmonar, miocárdico,
• Efectos anticoagulantes renal, esplácnico y esquelético. La
• Efectos profibrinolíticos ET-1 cumple un papel fisiológico en
[192]
la regulación del tono vascular .
Rol de la ET-1 en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC)

En pacientes con IC los niveles plasmáticos de ET-1 se encuentran aumentados, y se
correlacionan con los grados de gravedad[193]; sus receptores, crónicamente expuestos a altas
concentraciones del péptido, podrían estar regulados hacia abajo o disminuidos en su sensibilidad
pero, por lo contrario, tienen una tendencia a aumentar en densidad y sensibilidad[194].
Tsutamoto y col.[195] encontraron que la concentración de ET-1 fue considerablemente mayor en
la vena femoral que en la arteria femoral en pacientes con IC con clase funcional II (NYHA),
mientras que en pacientes de clase IV el ET-1 fue significativamente menor en la vena femoral que
en la arteria femoral. Estos resultados sugieren que la ET-1 es extraída en la circulación periférica,
indicando la posibilidad de regulación hacia arriba de sus r.eceptores en lechos vasculares de
miembros inferiores en pacientes con IC severa.
129
Sakai, Miyauchi y col.[196] han observado que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor del
receptor de la ET-1 mejora marcadamente la sobrevida de ratas con IC crónica. Este efecto
beneficioso se acompañó de mejoría de la función ventricular y hubo prevención de la
remodelación
Kiowski y col.[197] han estudiado el efecto de un inhibidor del receptor de la ET-1, el bosentán,
en 24 pacientes con IC crónica que presentaban elevaciones de ET-1 y bigET-1 correlacionadas
con la severidad de la hipertensión pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y
con la resistencia pulmonar e inversamente con el Indice Cardiaco. El bosentán provocó
descenso de la Presión arterial media, de las presiones de la arteria pulmonar, aurícula derecha y
wedge y aumentó el Indice Cardíaco en un 13,6%, disminuyó la resistencia periférica en un 16,5%
y la resistencia pulmonar en un 33,2%.
En la IC las CE vasculares y los macrófagos parecen ser los sitios principales de síntesis de
ET-1, aunque hay abundancia de la misma en los miocitos cardíacos de corazones con o sin
[198,199] [199]
insuficiencia . Picard y col. han confirmado la importancia potencial de la ET-1 en la IC y
sugieren que el aumento de expresión de los receptores de ET-1 en el ventrículo insuficiente
contribuye a la alteración en la contractilidad basal y de la reestructuración miocárdica.. Kobayshi y
[200]
col. encontraron en ratas con IC que la concentración de ET-1 estaba aumentada en mucho
mayor extensión en el plasma que en el pulmón. Coligieron entonces una regulación hacia abajo
selectiva de los receptores ETB, pero no de los ETA, en el pulmón con congestión circulatoria
venosa. El aumento de la ET-1 circulante se debería a la regulación hacia abajo de los receptores
ETB con subsecuente menor depuración plasmática del péptido. El bloqueo crónico de la ET-1 de
corazones de ratas normales produce depresión de la contractilidad y de la relajación, pero, en
animales con miocarditis - en los cuales el contenido de ET-1 cardíaca está elevado - se observa
preservación y aumento de la contractilidad y mejor función diastólica. La conclusión es que la
[201]
elevación crónica de la ET-1 altera el desempeño sistólico y diastólico .
[202]
Cowburn, Cleland y col. investigaron los efectos de la ET-1 exógena sobre la vasculatura
pulmonar en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda: se presentaron cambios
hemodinámicos dependientes de la dosis de la infusión de la ET-1; ascendieron la presión arterial
media y la resistencia periférica, mientras que cayó el Indice Cardíaco; no se presentaron
cambios en la presión media de la arteria pulmonar ni en la resistencia vascular pulmonar. Es decir
que la ET-1 en infusión causa vasoconstricción sistémica pero no pulmonar.
[203]
Wada, Tsutamoto, Fukai y col. estudiaron : 1) en que extensión la ET-1 endógena afecta la
hemodinamia y el balance fluido y hormonal, a través de los receptores ETA y ETB, en la IC; y 2)
cuales son los beneficios y efectos adversos de los antagonistas de los receptores de ET-1 sobre
variables cardiorrenales y neurohumorales. Encontraron: a) En los lechos vasculares los
receptores ETA musculares median vasoconstricción, mientras que los ETB endoteliales
vasodilatación, a través de la liberación de NO y de PGI2.. b) Pero los ETB presentes en el músculo
liso generan vasoconstricción. Además administraron FR139317 y RES-701-1, antagonistas de
ETA y ETB, respectivamente, a perros con IC inducida por marcapaseo. El FR139317 disminuyó
130
las presiones cardíacas y los niveles de ANP y aumentó el volumen minuto (VM), la diuresis y
natriuresis, asi como el flujo renal. A la inversa el RES-701-1 elevó las presiones cardíacas y
disminuyó el VM, el flujo renal y el nivel plasmático de aldosterona. Ningún antagonista afectó los
niveles de N-A. La conclusión fue que la ET-1 endógena aumenta las presiones cardíacas y la
retención de líquidos a través de los receptores ETA en la IC. Pero la acción vasodilatadora a
través de los ETB es más importante funcionalmente que la acción vasoconstrictora a través de los
mismos receptores. De esta forma se piensa que el antagonismo selectivo del ETA tiene efectos
terapéuticos potencialmente benéficos.
En la progresión de la IC la elevación crónica de la ET-1 y consecuente activación de la ETA
[204]
constituyen mecanismos fisiopatológicos importantes. Spinale y col. han estudiado los efectos
del bloqueo del receptor ETA sobre la geometría y función ventricular en un modelo experimental
de IC progresiva producida en conejos por marcapaseo. El marcapaseo produce dilatación
cardíaca y falla de bomba con estimulación neurohormonal, y además activación crónica del
receptor ETA, que provoca disminución de la contractilidad. La administración de un inhibidor de la
ETA mejora la contractilidad significativamente y tiene efectos favorables sobre las condiciones de
cargas hemodinámicas ventriculares. También se observa que la ET-1 aumenta la resistencia
[171,205]
periférica por vasoconstricción en la circulación coronaria y en la pulmonar, mecanismo que
ciertamente contribuye a la progresión y al empeoramiento. Los efectos vasoconstrictores
[206]
coronarios son mediados por el receptor ETB (recordemos que estos receptores producen
vasoconstricción cuando están ubicados en las CMLV, y vasodilatación cuando están en las CE)
Se han evidenciado correlaciones positivas entre la cuantía del incremento de niveles de ET-1
con la gravedad y mortalidad de IC. El bloqueo de los receptores de ET-1 mejoraría aspectos
hemodinámicos pero provoca aumento de los síntomas congestivos, como lo ha señalado
Lüscher[163]. La falta de efecto positivo de los IECA en disminución de la mortalidad sugiere que
algún otro sistema involucrado, como puede ser el de la ET-1, contribuye a la progresión de la IC.
En animales de experimentación, durante la fase de transición de remodelación hasta la aparición
de retención de Na+, la expresión de ET-1 está regulada hacia arriba, sin que se observen
evidencias de activación del SRA. El antagonismo del receptor de la ET-1 provoca aumento de la
actividad de renina plasmática y aumento del nivel plasmático de ET-1. Contrastando con el SRA,
en fases precoces de remodelación e IC hay incremento de la activación simpática.
Probablemente en esa fase la ET-1, a través de vasoconstricción, provoca aumento de la Presión
arterial (PA) y regula hacia abajo al SNS y al SRA, quizás por medio de barorreceptores. En esas
condiciones el antagonismo ET-1 puede provocar activación del SRA[206].
Schirger y col.[207] han encontrado en perros, a los que se inducía IC por marcapaseo, que la
ET-1 se activa selectivamente - antes que el SRA - en la fase que va de la alteración estructural a
la presencia manifiesta de IC. La inhibición del receptor de la ET-1 en esas fases iniciales
experimentales ocasiona efectos perjudiciales renales y neurohumorales con activación del SRA y
aumento de retención de sodio. A la 4ta. semana de marcapaseo la excreción de sodio disminuye
coincidiendo con aumentos plasmáticos y miocárdicos de ET-1 sin aumentos en Ang II tisular ni de
131
la actividad de renina plasmática. Esto sugiere una importante participación del ET-1 en las
fases iniciales de la IC. Según los autores la administración oral de un antagonista del receptor
de ET-1, pese a mejorar el VM, no mejora la excreción de sodio y, más áun, tiende a producir
retención del ión.
. El ejercicio máximo no incrementa los niveles de ET-1, y el VO2 pico y los niveles de BNP se
asocian independientemente con los de ET-1 en reposo[193].
En el riñón la ET-1 actúa como modulador inhibidor de la trasmisión neuroadrenérgica renal a
[208,209]
través de receptores ETB, probablemente por inducción de producción de NO .
[210]
En caso de injuria por isquemia/reperfusión la función cardíaca está deprimida, pese a que
hay producción más bien aumentada de NO, muy probablemente a consecuencia del efecto
nocivo de la ET-1. Este efecto puede ser superado con antagonistas de receptores de la ET-1 o
por sustancias donantes de NO[211]. Resumiendo la ET-1 plasmática se encuentra elevada en la
[212]
IC, siendo mayor su concentración cuando más severa es la disfunción . Su elevación da
información pronóstica en el IAM. Es mejor indicador de mayor mortalidad, en casos de IC de
]
moderada a severa, que otras variables (tales como la fracción de eyección y niveles de BNP) .
[213,214]
Permite evaluar la respuesta terapéutica al carvedilol . Puede decirse entonces que en la
IC la ET-1 ejerce inicialmente un papel compensador manteniendo la presión arterial y el flujo
[215]
sanguíneo, aunque su efecto vasoconstrictor contribuye a sobrecargar al corazón , tal como
sucede con la vasoconstricción por hiperactividad simpática o por aumento de Ang II.
Rol del a ET-1 en angiogénesis y procesos inflamatorios

La ET-1 y la ET-3 estimulan la síntesis de VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) en
[216]
CMLV cultivadas, en la misma magnitud que lo hace la hipoxia . Los péptidos actúan a través
de los receptores ETA y ETB, con señalamiento por la PkC. Los péptidos natriuréticos inhiben la
producción de VEGF. Las CMLV incubadas por ET-1 producen proliferación de CE, la cual es
inhibida por ANP. Este sería un novedoso mecanismo de angiogénesis. Una observación
experimental interesante es que la sobreexpresión de ET-1 en ratones provoca aumento de la
expresión de citoquinas proinflamatorias causando una miocardiopatía inflamatoria que lleva a la
IC y eventualmente a la muerte[217]. Se ha establecido la existencia de correlación entre la
inmunoreactividad de la ET-1 circulante y tisular con la gravedad de la aterosclerosis humana.
Esto sugiere que la ET-1 juega un rol en la evolución y progresión de la aterosclerosis coronaria.
La ET-1 activa al NFKB, dando asi mayor firmeza al concepto de intervención de la ET-1 en el
desarrollo de inflamación, factor clave en la aterosclerosis[218]. La ET-1 participa en la aterogénesis
a través de la formación de tejido fibroso e inhibición de la síntesis de NO, con subsecuente
alteración de la relajación vascular. Estimula la agregación plaquetaria, la expresión de moléculas
de adhesión y crecimiento y proliferación de CMLV y fibroblastos[219]. Participa en la inflamación
estimulando citoquinas proinflamatorias como el TNF-α e IL-6 y el NFΚB.
132
CITOQUINAS
Hemos visto a través de capítulos anteriores sobre fisiopatología de la IC que ésta progresa
como resultado de la presencia exagerada de neurohormonas. Pero también se hacen presentes
las citoquinas, consideradas actualmente como muy importantes en el desarrollo y progresión del
[220-225]
síndrome .
Estas sustancias autacoides – similares a hormonas - son moléculas glucoproteicas de
pequeña masa (10-80 kD) secretadas por células de diversos tejidos en respuesta a distintos
estímulos, que ejercen acciones autocrinas y paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando
interacciones celulares a través de receptores específicos de superficie. Regulan la diferenciación
y el crecimiento de varios tipos de células. A consecuencia de su activación pueden producir
efectos perjudiciales sobre el corazón y la circulación, llevando a la progresión de la IC por
distintos mecanismos, incluyendo la muerte celular. Son liberadas por clivaje de un precursor
proteico en la membrana plasmática. La síntesis de estos precursores es regulada por factores de
transcripción, siendo uno de los mas importantes el Nuclear Factor kappa B (NF-kB)[213]. Dentro
de las citoquinas se distinguen a las interleucinas, que se nombran por la siglas IL, seguidas de
un número (IL-1, IL-6 , etc), y otras con denominaciones vinculadas a su efecto preponderante,
como por ejemplo el TNF (Tumor Necrosis Factor), el GCSF (Granulocyte Colony Stimulating
Factor), etc. Las citoquinas son producidas fundamentalmente por linfocitos y macrófagos, por
neutrófilos, y células epiteliales y endoteliales.
Pertenecen a una familia de péptidos dentro de los cuales se encuentran factores de
crecimiento, prolactina, eritropoyetina, TGF-β (Transforming Growth Factor beta) y citoquinas
proinflamatorias. Estos péptidos tienen la capacidad de activar sistemas de transducción de
señales que regulan síntesis de proteínas y expresión de genes, asi como apoptosis. Se ha
confirmado que las citoquinas están involucradas en respuestas de crecimiento que pueden ser
adaptativas o no en el corazón insuficiente[221].
En la fisiopatología de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que se
acompañan de sobreproducción de radicales libres
Tabla 6-5. Efectos perjudiciales de los
mediadores inflamatorios en IC. (Mann )
223
y de apoptosis miocítica y de CE[222-226].
Disfunción ventricular izquierda
Edema de pulmón La hipótesis del papel fisiopatológico de las
Miocardiopatía
Reducción de flujo a músculo esquelético
citoquinas en IC sostiene que la enfermedad
Anorexia y caquexia progresa, al menos en parte, como resultado de los
Desacoplamiento con adenilciclasa
(experimental) efectos tóxicos de cascadas de citoquinas sobre el
Activación experimental del programa de
genes fetales corazón y la circulación periférica. No significa que
Apoptosis (experimental)
las citoquinas causan el síndrome, sino que por su
[221]
exceso llevan a la progresión del mismo . Los efectos dañosos pueden verse en Tabla 6-5,
[223]
propuesta por Mann .
En la fisiopatología de la IC intervienen la activación inmunológica y la inflamación. Los
pacientes con IC tienen niveles elevados de citoquinas circulatorias y cardiacas a consecuencia de
133
activación neurohormonal, sobrecarga hemodinámica y activación del sistema inmune secundario

a estrés cardiaco. El TNF-α, la IL-1β, IL-6, IL-8; IL-18 y las MCP-1 (Monocyte Chimiotactic Protein-
1) y MIP-1α (Macrophague Inflammatory Protein-1) contribuyen al desarrollo y progresión de la IC
al promover hipertrofia miocárdica, activar las métalo-proteinasas de la matriz (MMPs), provocar
[227]
disfunción contráctil e inducir apoptosis . Las citoquinas se elevan en relación con la gravedad
clínica y hemodinámica. El aumento de mediadores inflamatorios no se acompaña de incremento
de anti-inflamatorios, tales como IL-10. Hay fenómenos inflamatorios en la vasculatura, y en
particular en la circulación coronaria. Con respecto a activación neurohormonal se ve que la Ang II
activa a los leucocitos y favorece la
[223]
Tabla 6-6. Acciones del TNF-α, según Feldman y col. . expresión de moléculas de adhesión, y
Desgaste muscular provoca aumento de ROS, que van a

Coagulación microvascular activar al NFΚB. Los linfocitos y monocitos
Hipotensión arterial expresan receptores beta adrenérgicos y
Estimulación proliferación fibroblastos y células su estimulación genera citoquinas
mesenquimatosas
probablemente por mayor producción de
Biosíntesis de factores de crecimiento
AMPc, ligando así catecolaminas en
Biosíntesis de colagenasas, proteasas
exceso con la activación inmunológica. El
Biosíntesis de radicales libres
señalamiento colinérgico es
Biosíntesis de metabolitos del ácido araquidónico
antiinflamatorio. Las citoquinas inducen
Efectos citotóxicos
disfunción contráctil al estimular la
Promueve adhesión tumoral, desarrollo nodular,
metástasis producción de NO y esfingosina y activar
Necrosis tisular y apoptosis el complemento.
Participa en fisiopatología de enfermedades: shock Hay citoquinas vasoconstrictoras, como
séptico, artritis reumatoidea, preeclampsia, síndrome
urémico hemolítico, rechazo de injerto, enteritis regional la ET-1, y proinflamatorias, como el TNFα,
Manifestaciones cardiacas (alta concentración de TNF):
disfunción ventricular izquierda, edema pulmonar,
la IL-6 y el IFN-γ.
remodelado de VI, , expresión de genes fetales,
miocardiopatía
Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)
El TNF-α (en el texto a continuación simplemente TNF) es un integrante de la respuesta
inmune general, juntamente con miembros de la familia de las interleucinas. Es un polipéptido
trimérico de 17 kDa producido por monocitos y macrófagos, que integra el grupo de las citoquinas
proinflamatorias, juntamente con las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y el interferón gamma (IFNγ) .
A bajas concentraciones el TNF produce efectos autocrinos y paracrinos sobre leucocitos y CE,
sirviendo como regulador de la respuesta inflamatoria, y su principal fuente de producción es el
macrófago. También liberan TNF los linfocitos, fibroblastos, células cebadas, neutrófilos y células
musculares lisas vasculares; los miocitos pueden producir la citoquina cuando son sometidos a
hipoxia o estimulados mecánicamente o por endotoxinas; o sea que el ubicuo macrófago hace que
la citoquina se exprese en casi todos los órganos[228]. La producción por los miocitos puede
representar un mecanismo perjudicial causante de mala adaptación[229].
134
Participa en distintos procesos patológicos regulando respuestas inmunológicas e inflamatorias.

Modula el crecimiento y la diferenciación de distintos tipos celulares y tiene propiedades
antitumorales. Los efectos del TNF se inician al ligarse a receptores específicos de la membrana
plasmática : el receptor TNF p55 (TNFR-I ó CD120α) de 55 kD, con alta afinidad, que es el
dominante en el corazón y el receptor TNF p75 (TNFR-II ó CD120β) de 75 kD y baja afinidad,
mediando el primero la inducción de muerte celular y la defensa contra agentes patógenos
mientras que el segundo participa en las respuestas inflamatorias; hay sin embargo distintas
actividades en las que ambos receptores se superponen interviniendo indistintamente. Sus
actividades son complejas y en algunas circunstancias sus efectos se contraponen; por ejemplo
contribuyen a la apoptosis mientras que cuando ciertos estímulos evocan respuestas leves y de
corta duración de producción de TNF, se observan efectos de protección tisular local[229,230].
El TNF fue identificado en 1975 por Carswell como una endotoxina causante de necrosis
tumoral; diez años después se aisló una molécula proteica que fue denominada caquectina. Es
producido como una prohormona de 233 aminoácidos que está anclada en la membrana celular y
que luego es procesada a un residuo maduro de 157 aminoácidos[231]. Responde a varios
estímulos: lipopolisacárido, virus, antígenos micóticos o parasitarios, y a la IL-1. Regula a factores
tales como IL-2, IL-6, PDGF (Platelet Derived Growth Factor),TGFβ (Transforming Growth Factor
β), ciertos eicosanoides, PAF (Platelet Activated Factor) y adrenalina[226]. Las acciones del TNF se
resumen en la Tabla 6-I.
Torre Amione[226] ha señalado una correlación entre niveles de TNF-α y la clase funcional
(NYHA) de IC. No hay correlación entre niveles de TNF con grados de caquexia[231].
Cuando es liberado produce efectos endocrinos o exocrinos con desgaste metabólico,
coagulación microvascular, hipotensión arterial y fiebre[229]. Es citotóxico e induce la síntesis de
colágeno, proteasas, ROS, y metabolitos del ácido araquidónico. Interviene en la muerte celular.
Participa como factor causal en distintas enfermedades tales como shock séptico, artritis
reumatoidea, preeclampsia, síndrome urémico-hemolítico, rechazo de injerto, y enteritis regional.
En el corazón ejerce efectos inotrópicos negativos. También inactiva a los inhibidores (TIMPs) de
las MMPs. Provoca respuesta de crecimiento hipertrófico en miocitos. Tabla 6-I
Todas las células nucleadas en el miocardio, incluyendo los miocitos, son capaces de
sintetizar TNF en respuesta a variadas formas de injuria, incluyendo isquemia/necrosis y
sobrecarga de presión. El TNF interviene en la reestructuración cardiaca, al producir hipertrofia
miocítica, muerte miocítica por apoptosis y alteraciones de la contractilidad. Los efectos
inotrópicos negativos son mediados por el NO y por el camino de la neutra. También produce
regulación hacia abajo de la SERCA2a. Aumenta la actividad de la lipoproteín lipasa e interfiere
con el metabolismo de la insulina[228].
En roedores con resistencia a la insulina asociada a obesidad, el TNF se expresa en exceso en
el tejido graso, y los anticuerpos contra él mejoran la sensibilidad a la insulina. En 20 pacientes
Rask-Madsen y col.[232] han demostrado que el TNF tiene la capacidad de inhibir la captación de
glucosa estimulada por insulina así como la función vasodilatadora del endotelio.
135
La medición tanto del TNF alfa como de su receptor soluble (sTNFR) es esencial para la
evaluación de esta citoquina en la IC. Los niveles aumentados de sTNFR-2 se correlacionan
independientemente con el mal pronóstico a corto plazo[224,225].
Dentro de las respuestas al TNF están la inmunoregulación, la regulación transcripcional, la
citotoxicidad y la actividad antivírica[226]. El TNFR-1 es el que más efectos produce: citotoxicidad,
proliferación de fibroblastos, resistencia bacteriana, síntesis de prostaglandina E2, actividad
antivírica, e inducción de SOD. El TNFR-2 interviene en la proliferación de células T, en la necrosis
dérmica y la resistencia a la insulina.
En un modelo experimental en el ratón de IC (resultante de sobreexpresión de TNF) la
interrupción funcional del gen de TNFR2 exacerba la insuficiencia y disminuye la sobrevida,
mientras que la ablación del TNFR1 atenúa la IC y mejora la sobrevida. El señalamiento a través
de TNFR2 puede representar un mecanismo protector del corazón en la fisiopatología de la IC
producida por citoquinas[233].
Las citoquinas proinflamatorias son expresadas en el corazón en respuesta a sobrecarga
mecánica o injuria isquémica. La pérdida del señalamiento que es mediado por el receptor gp130
o por el TNF se asocia con apoptosis acelerada de miocitos cardiacos y aumento de injuria tisular
después de estrés cardiaco agudo, sugiriendo que el señalamiento de la citoquina confiere
respuestas citoprotectoras beneficiosas dentro del miocardio[234].
El TNF está aumentado en pacientes con injuria cardíaca incluyendo miocarditis, IAM y Angina
inestable.
Las evidencias indican que la inflamación juega un papel significativo en la fisiopatología de la
IC aguda. Las citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-1β, IL-1α e IL-6 participan en la
respuesta del huésped y en la reparación de tejidos, promueven remodelamiento ventricular y
disfunción contráctil ventricular, y generan desacople de receptores adrenérgicos miocárdicos. La
expresión en exceso de TNF es causa de miocardiopatía y de muerte prematura. Los pacientes
con IC crónica muestran niveles aumentados de estas citoquinas, que se correlacionan con los
grados funcionales y el pronóstico, aunque esa correlación no se ve en casos de
descompensación aguda.. Esto se explicaría porque hay diversos y numerosos mecanismos
neurohormonales en la IC, que entre sus efectos llevan a activación de células mononucleares y
aumento de producción de citoquinas proinflamatorias. Estas citoquinas inducen localmente
disfunción ventricular sin correlacionarse con niveles circulantes de las mismas, con lo cual se ve
que la mayor parte de las citoquinas proviene del miocardio en insuficiencia. Se ha dicho además
que el miocardio en estado terminal de insuficiencia es una fuente de citoquinas proinflamatorias.
Según Chen y col.[235] cuando se descarga al ventrículo por medio de implementos de asistencia
mecánica ventricular se produce una significativa reducción del contenido miocárdico de TNF. Se
sugiere que el TNF es un importante marcador biológico en la IC.
En el estudio C-ALPHA (The Cytokine Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial
Infarction)[236] se evaluaron el TNF y sus receptores 1 y 2, las interleucinas 6 y 10 y el antagonista
del receptor de IL-1 en 184 pacientes ingresados por IAM. Hubo un grupo control de 45 individuos
sanos. Todas las citoquinas investigadas estuvieron relacionadas con la evolución, pero cuando se
136
realizó un ajuste estadístico en base a las características basales y clínicas, el TNFR-1 se mostró
como el único premonitor independiente de muerte e IC, juntamente con Fr.Ey., clase Killip, y CK-
MB.
La mutación de un gen que contiene la codificación de la deaminasa-1 de AMP (AMPD1) puede
estar asociada con IC de progresión más lenta. Como consecuencia de la disminución de la
deaminación de la adenosina, los pacientes con una mutación en el gen de AMPD1 pueden
desarrollar niveles elevados de adenosina intracelular cardiomiocítica: estos niveles de adenosina
atenúan la expresión de TNF, retardando de esta forma la progresión de la IC. Es entonces un
mecanismo por el cual, a través de una mutación puntual, se benefician los pacientes[231].
Se ha propuesto el uso de una proteína de fusión del receptor soluble p75 de TNF que bloquea
el efecto del TNF (etanercept). La infusión intravenosa de etanercept, un inhibidor del TNF, sería
aparentemente segura y bien tolerada en pacientes en IC clase III[237]. Sin embargo, estudios con
comparación al azar entre grupos no han logrado demostrar eficacia de la sustancia (Ver Capítulo
19).
La enzima convertidora del TNF (siglas en inglés TACE) ha sido purificada y clonada como una
desintegrina métaloproteinasa. Esta produce el clivaje del predecesor ubicado en la membrana.
La TACE está significativamente aumentada en pacientes con miocardiopatía dilatada. El TNF se
expresa en miocitos de pacientes con miocardiopatía dilatada con disfunción ventricular avanzada
y gran volumen ventricular[238].
[239]
Para Anker y col. la endotoxina (lipopolisacárido) estimula fuertemente la producción de
TNF y su liberación por monocitos y/o macrófagos; su hipótesis sería que el edema intersticial
intestinal por aumento de las presiones venosas mesentéricas lleva a una absorción aumentada
de endotoxina por mayor permeabilidad intestinal y
Tabla 6-7. Efectos de TNF-α probablemente
traslocación bacteriana, con activación inmunológica del
pro-catabólicos, según Berry[242]
1. Apoptosis TNF.
2. Cardiotoxicidad Varios son los mecanismos de acción del TNF, pero uno
3. Activación de factores de los más importantes es la regulación del metabolismo
transcripcionales
del NO, en las CE y en los miocitos. Aparte de los
nucleares p.ej. NF-kB
4. Inducción de iNOs monocitos se ha demostrado que los
5. Aumento de actividad de ROS monocitos/macrófagos activados constituyen la principal
fuente en la IC. Se ha observado disminución de la
producción por los monocitos de TNF con ouabaína, amlodipina y amiodarona, asi como con
adenosina[240]. Tabla 6-7
Comini y col.[241] han demostrado la producción de NOs por los monocitos/macrófagos, en la IC
severa. En los pacientes con IC hay activación del sistema inmunitario[242], hecho que puede
relacionarse con el deterioro general y el mal pronóstico.
Se ha dicho que el TNF es nocivo para el corazón insuficiente. El TNF es producido en el
[243]
corazón insuficiente, pero no en el sano . La activación del TNFR-1 produce efectos inotrópicos
negativos en miocitos aislados y lleva a apoptosis en miocitos en cultivo. En pacientes con IC
137
severa los niveles elevados de sTNFR-2 (receptor soluble de TNF tipo 2) predicen mayor
mortalidad mejor que los niveles de N-A o de ANP, o la clase de la NYHA.
También es posible que las citoquinas participen en procesos adaptativos. Pueden proteger al
corazón contra la injuria isquémica, al activar la síntesis de enzimas antioxidantes o aumentar la
expresión de proteínas de
Estímulos de citoquinas
shock (Hsp=Heat shock
---------------- Procesos cardiacos
Autoinmunidad --------------------
proteins) en los miocitos
Sobrecarga mecánica Reducción de contractilidad [244]
Infección/endotoxinas Miocardiopatía dilatada cardíacos . Los elevados
Isquemia Fibrosis
LDLox niveles de TNF circulante y
de IL-6 que se observan en
[245,246]
la IC avanzada , no se
Citoquinas inflamatorias en IC Procesos celulares
------------------ --------------------- correlacionan con los niveles
TNF-alfa Alteración señales beta
IL-1beta Hipertrofia miocitos cardíacos de neurohormonas
IL-6 Apoptosis
Quimioquinas(MCP-1, IL-8) Producción de colágeno circulantes.
El TNF y la IL-1 pueden
Damas JK Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:271
inducir disfunción miocárdica
Figura 6-7. Intervención de las citoquinas según Damas[249].
por varios mecanismos. La
IL-6 y citoquinas
relacionadas participan en la producción de HVI, activando el receptor gp130 (glucoproteína 130).
En la IC se observa aumento de la bioactividad de la IL-6 sugiriendo efectos inflamatorios.
También está presente un disbalance entre citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias,
predominando marcadamente las primeras. Las anormalidades del sistema de citoquinas son
mayores en los casos mas severos de IC.
[246]
Munger y col. no encontraron diferencias entre las concentraciones de IL-1α, receptor
soluble de IL-2, o TNF-α en pacientes con IC leve a moderada comparados con grupo control,
mientras que la IL-6 estuvo significativamente elevada. Las concentraciones de citoquinas no
difirieron en las distintas etiologías. Las concentraciones de receptor soluble de IL-2 se
correlacionaron significativamente con la clase funcional (NYHA) y negativamente con el tiempo de
tolerancia de ejercicio. Asi, la IL-6 está significativamente elevada en la IC leve a moderada. Liu y
[247] ++
Schreur han demostrado que la IL-1β suprime rápidamente la corriente de Ca por el canal L
en miocitos de rata.
[245]
Para Testa y col. la activación de elementos inmunológicos localizados en el corazón o en la
periferia, o en ambos, pueden promover la liberación de citoquinas. Estudiaron 80 pacientes con
IC por enfermedad isquémica o hipertensión arterial, evaluando la severidad de sus síntomas con
la clasificación funcional de I a IV de la NYHA, confirmada por mediciones de consumo máximo
de oxígeno (VO2max). El porcentaje de pacientes con niveles elevados de citoquinas aumentó
significativamente a medida que la clase funcional fue más alta. Los receptores sTNFR-2 y de IL-1
beta son más sensibles de activación inmune que los niveles circulantes de TNF-α y de IL-1β.
138
Para la interacción del TNF con su receptor se requiere neopterín, que es un metabolito del
BH4. Las concentraciones de neopterín se correlacionan con los niveles plasmáticos de TNF y de
sTNFR, y son mayores en las clases III y IV que en la de las clases I y II de la NYHA[248].
Las IL-2 y el sIL-2R (Receptor soluble de InterLeucina-2) no se elevan cuando la IC se debe a
enfermedad coronaria o a hipertensión arterial.
Varios estímulos pueden inducir la producción de citoquinas proinflamatorias en la IC. Esta
pueden a su vez influenciar la contractilidad y contribuir al proceso de remodelación (hipertrofia,
apoptosis), resultando en un fenotipo tipo miocardiopático con dilatación y fibrosis[249]. Ver Figura
[250]
6-7. Según Blum y Miller el TNF-α, y las IL-2 e IL-6 inhiben la contractilidad del músculo
papilar, efecto bloqueado por la L-NMMA, siendo la inhibición revertida por la L-arginina,
sugiriendo esto la intervención del NO. Además las concentraciones elevadas de TNF se asocian
con caquexia cardíaca y activación del SRA.
El TNF aumenta la expresión de la iNOs en macrófagos, CE y CMLV y aumenta la producción
en CMLV de anión superóxido. La citoquina es expresada por las CMLV después de injuria por
balón y en lesiones de reestenosis . La transducción de señales mediada por el TNF que lleva a la
migración de CMLV tiene una dependencia crítica de la activación precoz de la Mitogen Activated
Protein Kinase (MAPK)[251].
En la IC los niveles circulantes de citoquinas aumentan paralelamente con la gravedad de los
síntomas. Asi, por ejemplo, cuando el TNF-α es expresado en concentraciones suficientemente
altas se produce disfunción ventricular izquierda, edema de pulmón, remodelación (deformación)
[230]
ventricular y miocardiopatía .
En pacientes con IC (clase III) el grado de variabilidad natural de los niveles circulantes de
citoquinas aumenta con el tiempo, siendo mayor para la IL-6 que para el TNF. Asi que para
asegurar desde el punto de vista estadístico incremento o cambio de una determinada citoquina
deben considerarse las posibles variaciones de la especie de citoquina y el período de tiempo
durante el cual la citoquina es revisada.
El TNF es entonces una muy importante citoquina que además de las acciones señaladas
puede regular la expresión de factores de crecimiento como PDGF, el FGF(Fibroblast Growth
Factor), el TGF-β y el VEGF(Vascular Endothelium Growth Factor), moléculas de adhesión,
citoquinas y MMPs.
Las concentraciones plasmáticas de las moléculas de adhesión se correlacionan con los
niveles de TNF. Las concentraciones de TNF se correlacionan con la presión arterial sistólica y
diastólica, el grado de lipemia alimentaria, concentraciones plasmáticas de triglicéridos y tamaño
de partícula de LDL. También hay correlación con el grado de espesor de la íntima carotídea[252].
Los niveles plasmáticos aumentados de citoquinas y sus receptores predicen mayor mortalidad
en IC. Dentro de las determinaciones de citoquinas la de mayor valor predictivo de mortalidad
aumentada es el receptor soluble de TNF-1. Por cada 1.000 pg/ml de aumento de sTNF-R1 el
“hazard” de mortalidad se incrementa en un 50%. Los receptores sTNF son mayores en pacientes
con IC severa, durante las fases de descompensación edematosa, y en caquécticos[253,254].
139
Anker y col.[255] estudiaron 53 pacientes con IC crónica de los cuales 16 fueron clasificados en
"con caquexia"(16 pacientes) y "sin caquexia"(37 pacientes). En ellos evaluaron marcadores de
gravedad, como VO2max, Fr.Ey. y clase funcional (NYHA) y los compararon con las
concentraciones plasmáticas de factores anabólicos y catabólicos potencialmente importantes. El
grado de activación neurohormonal y el disbalance entre anabolismo y catabolismo se
correlacionaron estrechamente con la consunción muscular pero no con los marcadores
mencionados de IC. Los pacientes caquécticos mostraron hiponatremia y aumento de N-A, de
adrenalina (p = 0,0001), de cortisol, de TNF-α (p = 0,002) y de hormona de crecimiento (p = 0,05).
El IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1), la testosterona, y los estrógenos fueron similares en
ambos grupos. La dehidroepiandrosterona se encontró disminuida en los caquécticos (p = 0,02)
Las conclusiones fueron que la caquexia se asocia frecuentemente con los cambios hormonales
en la IC, más que las medidas convencionales de gravedad de la enfermedad. El estudio sugiere
que la progresión hacia caquexia se produce si se altera el balance entre anabolismo y
catabolismo.
Distintos tipos de Interleucinas
Las interleucinas son citoquinas que estimulan las actividades vinculadas con el crecimiento de
los leucocitos y otros tipos de células. Incrementan la proliferación y diferenciación cellular,
síntesis de ADN, secreción de otras moléculas biológicamente activas y respuestas a estímulos
inmunológicos y/o inflamatorios
Hay numerosos evidencias de la presencia de niveles elevados de TNF-α, interleucina-1 (IL-1),
e interferón-γ (que son consideradas citoquinas proinflamatorias) en pacientes con IC, habiéndose
llegado a especular sobre una importante participación de la inflamación en la fisiopatología del
síndrome. Las citoquinas actúan sobre los miocitos o sobre los fibroblastos para producir
alteraciones estructurales o funcionales. Entre esas alteraciones está la participación en la
remodelación posinfarto.
La IL-1, producida por los monocitos, CE y epiteliales, células B, fibroblastos, astrocitos,
osteoblastos[250], tiene dos formas, la IL-1α y la IL-1β, que median respuestas inmunes a través de
la producción de prostaglandinas. Produce activación de linfocitos y macrófagos, moléculas de
adhesión y reacción proteica de fase aguda. Ejerce sus efectos sobre miocitos, CE, macrófagos, y
también sobre células T y B, hepatocitos y neutrófilos. Induce la liberación secundaria de
citoquinas.
La IL-2 es producida por las células T y activa su proliferación; induce producción de citoquinas por las
[257,258]
“natural Killer” (NK) y células T, activa citotoxicidad monocítica y en células T y NK . Las interleuquinas 2 a 6,
9 y 10 y 13 a 17 son producidas por las células T. La IL-6 es también producida por células B y fibroblastos. La IL-7
y la IL-11 por células del estroma de médula ósea. La IL-8 por monocitos (también la IL-12 y la IL-15) y fibroblastos.
[257,258]
La IL-15 es producida por epitelio y músculo, La IL-16 por eosinófilos y la IL-18 por hepatocitos .
Dentro de la familia del receptor de IL-1 estan los receptores toll-like (TLRs), que reconocen ligandos exógenos
como lipopolisacárdido, péptidoglicano, lipoproteína bacteriana y oligonucleótidos, durante las respuestas
inflamatorias. Estos receptores activados median señalamientos en respuesta a ligandos exógenos que pueden
inducir disfunción cardiaca, pero también pueden ser activados por ligandos endógenos, como la HSP (Heat
[259]
Shock Protein) y el EOx, en miocitos aislados .
Se piensa actualmente que las citoquinas proinflamatorias, juntamente con el estrés físico agudo, influencian la
descarga de los nervios simpáticos. La IL-1β produce respuestas fisiológicas que requieren ser integradas en el
SNC y el SNS es mediador de las respuestas fisiológicas al estrés ambiental, por lo tanto se ha hipotetizado que la
citoquina modula las respuestas al estrés físico agudo.
140
La IL-6 es expresada por diversas células mediadoras de respuestas inflamatorias e

inmunológicas[249,260], incluyendo a los monocitos/macrófagos, linfocitos T, fibroblastos y CE.
Participa en la fisiopatología de la HV[261]. En el estudio de Petretta y col.[262] las concentraciones
de IL-6 estuvieron elevadas en los pacientes de clase III-IV. Hay una correlación negativa entre
niveles plasmáticos de IL-6 y la Fr.Ey[248].
La IL-6 comparte familia con la IL-11, LIF (Leukemia Inhibitor Factor), Factor neurotrófico ciliar,
oncostatina M y cardiotrofina-1[263]. Intervienen en la hematopoyesis, inflamación, regeneración
neuronal y hepática, desarrollo embriológico y fisiología cardiovascular. La cardiotrofina sería el
nexo entre HTA, HVI e IC. La cardiotrofina se encuentra elevada en la HTA y en la IC, habiéndose
sugerido que es el ligando natural cardiaco de gp130/LIF. Los genes de cardiotrofina y de gp130
se encuentran aumentados en los ventrículos de ratas después de infarto de miocardio.
[264]
Lommi y col. encuentran que aumentos del TNF y del receptor II del TNF se asocian con síntomas de IC y
pobre capacidad para el ejercicio, mientras que el mas fuerte premonitor de IL-6 elevada es el aumento de presión
[265]
venosa. En la IC la IL-6 aumenta en la circulación periférica en relación a la gravedad del cuadro , y se infiere
que el aumento en el plasma de IL-6 está principalmente vinculado a la activación del SNS. Cuando hay altos
niveles plasmáticos de IL-6 empeora el pronóstico , siendo así un indicador que no depende de la Fr.Ey. o de la N-
A plasmática, por lo que se deduce que juega un importante papel en la fisiopatología del proceso.
[266]
MacGowan encuentra, en pacientes con IC severa, que la IL-6 pero no el TNF-α muestra correlación positiva
con la presión de aurícula derecha, o sea que ambas citoquinas están elevadas pero la IL-6 tiene mayor correlación
con las alteraciones hemodinámicas. La IL-6 produce efectos inotrópicos negativos, aparentemente debidos a
[267]
estimulación de la producción de NO . También podrían deberse a estimulación de IL-18 .Controla la secreción
[268]
hepática de la Proteína C Reactiva (también interviene el TNF y la IL-1) . La presencia de IL-2 en casos de
[269]
miocardiopatía dilatada con IC severa indica la activación de células T en ese proceso . La IL-18 es conocida
también como Factor inductor de Interferón. Es ndamentalmente proinflamatoria, y se la encuentra aumentada en
[270]
los síndromes coronarios agudos, sobre todo cuando hay disfunción ventricular asociada . Cuando a las
[271]
células endoteliales de la microvasculatura cardiaca se las pone en contacto con IL-18 se observa : 1)
Activación de NF-kB quien a su vez induce expresión de IL-1β y de TNF-α; 2) Actividad proapoptótica (aumentan
Fas, FasL y Bcl-xs; 3) activación de caspasas 8 y 3 y 4) muerte celular por apoptosis. Los resultados indican que la
IL-18 induce directamente muerte celular endotelial, e interviene en la injuria e inflamación miocárdica.
La IL-8 es una potente citoquina proinflamatoria y pertenece a la familia de las quimioquinas CXC, mientras que
[272]
la IL-10 es antiinflamatoria .
[267]
Para Ikeda y col. los niveles proinflamatorios de citoquinas no están elevados en aquella IC que no está
complicada con caquexia o infección.
Quimioquinas
Las quimioquinas son proteínas de pequeña masa molecular (8-10 kD) que provocan
migraciones de leucocitos a tejidos lesionados o inflamados, siendo quimiotácticas para monocitos
y también moduladoras de las funciones de estas células (tales como producción de citoquinas y
radicales libres). Su presencia abona la hipótesis de procesos inmunológicos e inflamatorios
vinculados con la fisiopatología de la IC. Las quimioquinas son mediadoras , además de la
migración, del crecimiento y activación de leucocitos y otras células[274]. Las quimioquinas juegan
un rol central en condiciones inflamatorias o inmunológicas tales como la injuria por
isquemia/reperfusión, síndrome de distress respiratorio del adulto, reacciones autoinmunes y
tumores malignos.
Hay aproximadamente 50 quimioquinas, agrupadas en tres familias, de acuerdo a diferencias estructurales y
[275] [276]
funcionales . Se ha observado aumento de niveles circulantes de quimioquinas en la IC. Damas y col. ha
encontrado en pacientes con IC, niveles aumentados de quimioquinas C-X-X, IL-8, oncógeno-a relacionado con
crecimiento, y el péptido epitelial activador de neutrófilos
La familia más grande es la de las quimioquinas CC siendo la más característica la MCP-1 (Monocyte
[268]
Chemoatractant Protein) , potente agonista para monocitos, células T y basófilos . Puede inducir disfunción del
músculo cardíaco. También favorece la formación de radicales libres por los monocitos, pudiendo participar en el
incremento de apoptosis. Otros miembros de esa familia son la CCL5 o RANTES y la proteína inflamatoria de los
macrófagos alfa y beta.
141
La MCP-1 es inducida por isquemia/reperfusión y su neutralización disminuye el tamaño del IAM a las 24 hs de
[269]
reperfusión . Se ha sugerido que la sobrecarga mecánica induce la expresión de quimioquinas que atraen y
activan monocitos y macrófagos, y estos por su parte producen citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la
fisiopatología de la aterosclerosis. La familia CXC tiene como prototipo a la IL-8 y la familia CX3C está compuesta
[276]
por un solo miembro: fractalquina (FK o CX3CL1) . Las quimioquinas inducen quimiotaxis a través de
[277]
receptores acoplados a las proteínas G (GPCR)
Estrés oxidativo (EOx)
Hay abundantes evidencias de que el estrés oxidativo (EOx) participa en la fisiopatología de

diversas afecciones cardiovasculares, tales como hipertensión arterial, aterosclerosis e IC. En
esas y otras condiciones se observa aumento de la expresión de anión superóxido y alteración de
la función de regulación vasomotora del endotelio, probablemente debido a la acción inhibitoria del
anión sobre el NO[278].
Se define EOx como el disbalance entre producción de las llamadas Especies Reactivas de
oxígeno (ROS = Siglas en inglés de Reactive Oxygen Species)) y los mecanismos protectores que
los neutralizan[279]. Los átomos o moléculas que tienen electrones no apareados en su órbita
externa son designados radicales libres (RL), constituyendo entidades altamente reactivas que
pueden participar o desencadenar una variedad de reacciones bioquímicas. Las ROS incluyen RL
-
como el anión superóxido (O2*) y el radical hidroxilo (OH ); y compuestos como el peróxido de
hidrógeno (H2O2) que pueden ser convertidos en RL. El O2* se forma principalmente en la
mitocondria, a través de una reducción catalizada por la citocromo oxidasa, en la cual una
molécula de O2 adquiere un electrón (se reduce), por activación de la nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa o de la xantino oxidasa (XO), desacoplamiento de la NO
sintasa y transporte de electrones y filtrado durante la fosforilación oxidativa en la mitocondria[280-
282]
.
-
El mas reactivo de los RL es el OH , que se forma a través de la reacción del H2O2 con metales
(Reacción de Fenton) en condiciones patológicas[280,283]. o de los otros RL entre sí (Reacción de
Haber-Weiss). De los metales que interactúan el mas importante es el hierro y la ubicación de
este último es determinante de la localización de lesiones tisulares oxidativas. Por ejemplo el
sangrado en el miocardio dañado y la necrosis miocárdica liberan hemoglobina y mioglobina, que
contienen hierro, pudiendo participar en la Reacción de Fenton y formar OH- induciendo injuria
ulterior[282].
Según Griendling y Fitzgerald[282] las ROS más importantes son el NO, el anión superóxido
(O2*), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el peroxinitrito (ONOO-), actuando este último en la
peroxidación lipídica (oxidación de la LDL) y en la nitración proteica. El O2* es convertido en H2O2
por la superóxido dismutasa (SOD) y luego en H2O por la catalasa o la glutatión peroxidasa
(GPO). Cuando el NO se mantiene en niveles fisiológicos actúa como un antioxidante,
deshaciendo reacciones tipo Fenton, dando fin a reacciones de radicales en cadena, e inhibiendo
peroxidasas y oxidasas (por nitrosilación). Las reacciones de NO con el anión superóxido, en
condiciones basales, producen agentes nitrosativos que reaccionan principalmente con tioles.
Hare y Stamler[94] destacan que la producción de ROS y de RNS preserva un medio antioxidante
pero a la vez canaliza al NO hacia sustratos de cisteína. A la inversa cuando el NO y el anión
142
superóxido están elevados se altera la naturaleza y especificidad de las metas habituales a que
están destinados. La producción de anión-superóxido en relación con la de ROS puede facilitar la
producción de nitrosilación de proteínas en condiciones basales pero la altera en altas
concentraciones. La superóxido dismutasa, barredor (scavenger) del anión superóxido cataliza las
reacciones de S-nitrosilación
Los RL causan en general daño celular. Las fuentes más importantes provienen del trasporte
de electrones mitocondrial, del metabolismo de los peroxisomas de ácidos grasos, de las
reacciones del citocromo P 450 y de las células fagocíticas. Pero hay además enzimas capaces de
generar los RL: estos cumplen funciones favorables tales como regulación de la respuesta
proliferativa o participando en mecanismos de defensa. También intervienen en transducción de
señales. Es decir que son beneficiosos o dañosos dependiendo de su concentración y de la
cantidad o eficacia de los mecanismos antioxidantes. Si los RL superan las defensas antioxidantes
se entra en EOx que daña a las moléculas biológicas como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.
Cuando el EOx es crónico, como en la inflamación crónica, provoca incremento del sistema
antioxidativo, pero si es agudo no se observa respuesta inmediata mostrando que es de reacción
lenta. Esto teóricamente podría ser compensado con antioxidantes como las vitaminas C y E[282],
aunque las experiencias clínicas son negativas.
El NO, aparte de su acción estimulante del GMPc, interactúa con proteínas a través de la S-
nitrosilación de residuos específicos de cisteína alterando sus funciones, proceso que es facilitado
por el O2* en sus niveles fisiológicos aunque inhibido con concentraciones altas. El O2* interactúa
con el NO para formar peroxinitrito (ONOO-), que puede producir peroxidación lipídica, oxidación
de proteínas y nitración (alterando el acoplamiento excitación-contracción), y activando a las
métalo-proteinasas, participando así en la remodelación[283].
Aparte de la oxidasa de NADPH, y la XO, otras enzimas pueden generar RL, tales como
glucosa-oxidasa, mieloperoxidasa (MPO), y enzimas mitocondriales. Las ROS participan en
señalamientos, como el de VEGF, en activación de MMPs y en la regulación de fosfatasas
celulares.
La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima derivada de los leucocitos que produce ácido
hipocloroso y otras ROS, que llevan a la peroxidación lipídica e inhibición de la NOs[284]. La MPO
plasmática está elevada en pacientes con IC, y es liberada durante estados inflamatorios, siendo
por ello su ascenso utilizado como un parámetro de activación leucocitaria y EOx; el ascenso es
mayor cuando más avanzada es la IC.
Las defensas que el organismo dispone contra las ROS pueden ser agrupadas en[279]: a)
Antioxidantes extracelulares. Comprenden a una variedad de proteínas que ligan o transportan
iones metálicos transicionales, haciendo que las especies de hierro y cobre dejen de estar
disponibles para participar en reacciones de RL dependientes de iones metálicos. La transferrina
liga al hierro en estado férrico (Fe3+). La ceruloplasmina liga iones de cobre y tambien convierte
Fe²+ en Fe3+. La haptoglobina absorbe a la hemoglobina libre. b) Antioxidantes lipídicos
solubles de membrana , conocidos como vitaminas antioxidantes. c) Defensas enzimáticas
intracelulares. La SOD, que convierte al O2* en H2O2; la catalasa (ubicada en los peroxisomas),
143
que transforma al H2O2 en agua y oxígeno, y la GPO que cataliza la capacidad del glutatión
-
reducido (GSH) en liberar hidrógeno a radicales OH y H2O2, formando agua. El tioredoxín actúa
como barredor y es protector del miocardio de la isquemia y de tóxicos, y se ha sugerido que
inhibe la aparición de miocarditis al disminuir la oxidación de proteinas y el tráfico de leucocitos.
Además tioredoxín afecta diversos caminos que llevan a miocarditis, al actuar como barredor de
-
OH y de H2O2. También reduce factores de trascripción tales como NF-kB, p53 y AP-1 y degrada
a la ASK-1 (apoptosis signal-related kinase) disminuyendo apoptosis[285].
La oxidasa NAD(P)H que se encuentra en la membrana celular es la mayor fuente de
producción de RL[286-290]. Es similar a la oxidasa NADPH fagocítica, la cual consiste en un
citocromo b558; y está compuesta por las glucoproteínas gp91phox (o Nox 2) y la p22phox, y los
componentes citosólicos p47phox, p67phox, p40phox y la proteína G Rac1/2. La activación de la
NADPH requere asociación de
p47phoxy p67phox seguida por su
p22phox
envío a la membrana por la Rac-
GTP. Figura 6-8.
Rac1/Rac2 p47phox
La Ang II interviene en la
NADPH
fisiopatología de procesos tales
como la IC, la HTA y en la
gp91phox p40phox aterosclerosis, al favorecer la
[290]
p67phox presencia de EO , La Ang II
estimula la producción de RL, y
estos a su vez contribuyen a
Figura 6-8. Elementos constitutivos de la NADPH disfunción endotelial a través de
inactivación del NO, produciendo además liberación de citoquinas proinflamatorias, activación de
MAPKs, e inducción de hipertrofia cardiaca.
La célula usa diferentes mecanismos contra el EO. Los principales mecanismos enzimáticos son la SOD, la
catalasa y la GPO. La SOD reduce el O2* a H2O2 quien es "barrido" por la catalasa. Las fuentes celulares de
producción de O2* en animales son el endotelio vascular, las CMLV y los fibroblastos adventiciales, y en la pared
vascular la NADPH oxidasa, xantino-oxidasa y la eNOs. El anión puede ser barrido por SOD, de la cual hay tres
formas: la Cu/Zn-SOD, la Mn-SOD y la extracelular (EC-SOD). La actividad de la NADPH oxidasa puede ser regulada
por la Ang II. La Ang II aumenta la producción de O2*por las CML a través de la NADPH oxidasa.
La proteína Akt (Proteinkinasa B) intermedia la fosforilación de la eNOs y la secreción de NO, y además previene
phox
la movilización de la proteína rac-1 a la membrana celular, la cual tiene el rol de translocar al p47 hacia el
[290]
NADPH, favoreciendo la formación de O2* y por ende incrementando el EO . O sea que cuando falta el Akt es
mayor la formación de NADPH, y se presenta hiperinsulinemia con resistencia a la insulina e hiperglucemia leve.
Es probable que el envejecimiento se deba a daño de las proteínas y del ADN de las
mitocondrias[291]causado por acumulación de los RL. Se ha propuesto que los blancos del ataque
de los RL son las membranas celulares y el genoma nuclear. Sin embargo las mitocondrias
producen la mayor parte de los RL, por lo cual su ADN peligra más que el del núcleo. Las enzimas
y proteínas que defienden del ataque de estos elementos están ubicadas en el citoplasma.
El aumento de producción de O2* puede llevar a una reducida disponibilidad de NO y alteración
de la relajación endotelio-dependiente, la cual es una característica de enfermedades o estados
tales como la HTA, hipercolesterolemia, diabetes e IC[292].
144
El EO y el p21 Ras activan a la familia de las MAPKs, incluyendo las ERK1/2 (Extracellular signal-Regulated
[293]
Kinases1/2), la JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase) y la p38 MAPK . La ERK1/2 ha sido involucrada tanto en la
protección como en la inducción de apoptosis.
Se ha constatado que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAs)

mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen el EO en pacientes hipertensos[294]. La infusión
aguda de angiotensina causa EO en hipertensos, indicando que el SRA contribuye al mismo[295].
Se habría demostrado que la Ang II local produce disfunción microvascular cerebral mediada
por el O2*, vía oxidasa NADPH[296].
[297]
Laursen y col. han sugerido que la HTA que se induce en ratas por medio de la Ang II está
asociada a una gran producción del O2* (quien va a impedir la acción vasodilatadora vascular del
NO).
La Ang II provoca una reacción inflamatoria en las CMLV a través de estimulación de citoquinas
y activación de factores nucleares. La activación inflamatoria de la pared vascular por un SRA
disregulado puede contribuir a la fisiopatología de la aterosclerosis[298]. Rajagopalan y col.[299] han
encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles de Ang II circulante muestran
singulares efectos vasculares por el aumento de músculo liso vascular, debido a un incremento de
la producción de O2* vascular. Las infusiones de Ang II aumentan los niveles de O2* en
segmentos aórticos de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto
presor, carecen de efecto sobre la producción del RL[300]. Este efecto estresante puede ser
suprimido con losartán o con liposomas que contengan SOD.
En un estudio de Zhang y col.[301] se empleó Ang II para estimular la oxidasa de NADPH y de
esta forma incrementar la producción de H2O2 en la pared vascular, observándose si aparecían
signos de disfunción vascular. El H2O2 es usado por la MPO para producir ácido hipocloroso
(HOCl), que es muy dañoso para la vasculatura, provocando trastornos de la relajación
dependientes del endotelio. El camino de la MPO podría representar un nuevo mecanismo que
interviene en las vasculopatías vinculadas a procesos inflamatorios.
Con respecto al H2O2 se conoce que induce vasodilatación (dependiente del endotelio) a
través de liberación de prostaglandina E2 (mediada por COX-1); también relaja el músculo liso por
hiperpolarización por activación del canal de K+ dependiente del Ca++[302].
En el síndrome de isquemia/reperfusión se observa apoptosis causada por EO, siendo los ROS
producidos (durante isquemia/reperfusión) por la monoaminooxidasa (MAO), enzima responsable
de la degradación metabólica de la serotonina, adrenalina y dopamina[304]. El EO inducido por la
MAO es serotonina dependiente. Los ROS derivados de los efectos de la serotonina juegan un
importante papel en la disfunción ventricular que acompaña al síndrome isquemia/reperfusión. La
apoptosis de la isquemia/reperfusión también se vincula – por medio de los ROS - con la
acumulación de la ceramida (perteneciente a la familia de los esfingofosfolípidos, resultante de la
unión amídica de ácido graso y esfingosina), a través de la inhibición de la esfingosina kinasa. La
ceramida es proapoptótica. Quiere decir que este aumento de apoptosis podría ser evitado con
tratamiento antioxidante e inhibición de la MAO, y por medio de la esfingosina kinasa-1 (siglas en
inglés SphK-1).
145
La ceramida se forma por la degradación de esfingofosfolípidos y puede ser desacetilada por la

esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando
esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrés induciendo interrupción del
crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferación y sobrevida celular.
El estrés activa a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis, mientras que
factores de sobrevida activan a las SphK, provocando acumulación de S1P y por ende supresión
de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P constituye el “reóstato
esfingolípido” (“sphingostat”) siendo la regulación de estos caminos de direcciones opuestas factor
determinante del destino celular[298].
En la obesidad se observa mayor expresión de la oxidasa NAD(P)H oxidasa-p47phox más
evidencias de EO endotelial, con regulación hacia arriba de enzimas antioxidantes y de eNOs.
También parecen estar elevados la ET-1 y el NFΚB. Esos mecanismos explicarían la relación de
la obesidad con la aterosclerosis[305].
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Insuficiencia cardiaca crónica. Dr.

Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el equilibrio entre

células de la sangre y en las CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene proteínas

La P-selectina se liga a monocitos, neutrófilos, células T y

La concentración plasmática de la forma soluble Las plaquetas activadas modulan las

Las células endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis

plaquetas estimuladas liga ~40.000 moléculas de fibrinógeno, siendo necesaria la presencia de

Furchgott y Zawadzki demostraron en 1980 que la aceticolina (AC) y agentes muscarínicos

PGI2 (prostaciclina), y además inhibe el crecimiento de células musculares lisas vasculares

La reducción de un electrón del NO genera al nitroxilo (HNO), elemento que mejora la

Sintasas del öxido nítrico (NOs). Tetrahidrobiopterín (BH4)

coincidencia o acoplamiento entre reducción de oxígeno y reducción de L-arginina, se genera

La hipoxia, los estrógenos y el ejercicio alteran la expresión de la eNOs. La sintasa es activada

derivado de la nNOs acelera la relajación ventricular, mediando un mecanismo independiente del

Figura 6-2: Vasodilatación, mecanismos. La tensión vasorregulador dilatador a consecuencia de

anión-superóxido en relación con la de ROS puede facilitar la producción de nitrosilación de

(shear stress) activan la liberación de NO.

TXA2 , restituye la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la

relajación alterada se debería en parte a la existencia concomitante de vasoconstrictores.

últimos derivados del Acido Araquidónico, y a la

El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor)

(EDCF1); 3) La ET-1, de acción prolongada y duradera (ver más adelante).

entre los que se destaca, la ET-1.

Efectos de distintas sustancias sobre la función endotelial

Los quininógenos se encuentran en todo el organismo, pero particularmente en las plaquetas y

La mayoría de los efectos biológicos

HKa Kalicreína A-ógeno

Figura 6-5 Interrelación entre SKK y SRA

Promueve vasodilatación al estimular la producción de metabolitos derivados del ácido

Trombina y productos plaquetarios:

La trombina se acopla a los receptores de NO y lo libera. Otros factores plaquetarios como la

La acetilcolina induce hiperpolarización de las CMLV por un mecanismo dependiente del

Enzima convertidora de la angiotensina II (ECA)

Tensión de roce (shear stress)

ADMA (Dimetil Arginina asimétrica)

La endotelína-1 (ET-1) es un péptido vasoconstrictor de 21 aminoácidos, que en un principio

Acciones fisiológicas y fisiopatológicas de la ET-1

Aparte de sus efectos cardiovasculares, la ET-1 está involucrada en el desarrollo

de crecimiento induciendo hipertrofia. También ejerce funciones reguladoras extra cardíacas,

• Inducción de vasodilatación probablemente mediados por la ET-

• Efectos antioxidantes sensibilidad del miofilamento al Ca++.

• Inhibición adhesión y migración de leucocitos Tabla 6-4

Rol de la ET-1 en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC)

Rol del a ET-1 en angiogénesis y procesos inflamatorios

activación neurohormonal, sobrecarga hemodinámica y activación del sistema inmune secundario

Desgaste muscular provoca aumento de ROS, que van a

Participa en distintos procesos patológicos regulando respuestas inmunológicas e inflamatorias.

Distintos tipos de Interleucinas

La IL-6 es expresada por diversas células mediadoras de respuestas inflamatorias e

Estrés oxidativo (EOx)

Hay abundantes evidencias de que el estrés oxidativo (EOx) participa en la fisiopatología de

Se ha constatado que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAs)

La ceramida se forma por la degradación de esfingofosfolípidos y puede ser desacetilada por la

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