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ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

El tratamiento de los pacientes con inflamación implica dos objetivos principales:


primero, el alivio de los síntomas y el mantenimiento de la función, que por lo
general son las principales quejas del paciente; y segundo, la ralentización o
detención del proceso de implicación de tejidos. En RA, se utilizan varios índices
combinados validados para definir la respuesta (p. ej., Índice de Actividad de la
Enfermedad 28 [DAS28, Disease Activity Score28], el índice de respuesta de la
Universidad Estadounidense de Reumatología [ACR Response, American
College of Rheumatology Response Index], Estadística Clínica de Actividad de la
Enfermedad [CDAI, Clinical Disease Activity Score], Índice simplificado de
actividad de la enfermedad [SDAI, Simplified Disease Activity Index]). Estos
índices a menudo combinan la sensibilidad y la hinchazón de las articulaciones,
la respuesta del paciente y los datos de laboratorio. La reducción de la
inflamación con NSAID suele dar como resultado un alivio del dolor durante
periodos significativos. Además, la mayoría de los analgésicos no opiáceos (el
ácido acetilsalicílico, etc.) tienen efectos antiinflamatorios, por lo que son
apropiados para el tratamiento de afecciones inflamatorias tanto agudas como
crónicas.

Los glucocorticoides también tienen poderosos efectos antiinflamatorios y,


cuando se introdujeron por primera vez, se consideraron como la respuesta
definitiva al tratamiento de la artritis inflamatoria. Aunque hay datos que indican
que las dosis bajas de corticosteroides tienen propiedades modificadoras de la
enfermedad, particularmente en la fase temprana de la RA, su toxicidad los hace
menos favorecidos cuando es posible usar otros medicamentos. Sin embargo, los
glucocorticoides continúan teniendo un papel significativo en el tratamiento a
largo plazo de la artritis.

Otro grupo importante de agentes se caracteriza como fármacos


antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), incluidos
los biológicos (un subconjunto de los DMARD). Éstos disminuyen la
inflamación, mejoran los síntomas y reducen el daño óseo asociado con la RA.
Ellos afectan los mecanismos inflamatorios básicos más que los glucocorticoides
o los NSAID. También pueden ser más tóxicos que esos medicamentos
alternativos.

Ketoprofeno
El ketoprofeno es un derivado del ácido propiónico que inhibe tanto la COX (no
selectivamente) como la lipooxigenasa. La administración concurrente
de probenecid eleva los niveles de ketoprofeno y prolonga su semivida
plasmática.
Su biodisponibilidad es de 90%.
Es absorbido rápidamente a través del tracto gastrointestinal (Tmáx = 0.5-2 horas).
Los alimentos retrasan la absorción.
Su volumen aparente de distribución es de 0.1 l/kg, siendo distribuido en el organismo de forma
selectiva.
Se difunde a través de la barrera hematoencefálica y llega al tejido sinovial. El grado de unión a
proteínas plasmáticas es de 98%. Es metabolizado en el hígado, dando lugar a metabolitos sin
actividad biológica significativa, siendo eliminado en 60-70% en la orina en forma de metabolitos
conjugados con ácido glucurónico.

La efectividad del ketoprofeno en dosis de 100–300 mg/d es equivalente a la de


otros NSAID. Sus principales efectos adversos se encuentran en el tracto GI y el
sistema nervioso central (consúltese los efectos adversos comunes más arriba).

Oxaprozina
La oxaprozina es otro derivado del ácido propiónico NSAID

NSAID medicamento antiinflamatorio no esteroideo


. Como se observa en el , su diferencia principal con respecto a los otros
miembros de este subgrupo es una semivida muy larga (50–60 horas), aunque no
se somete a circulación enterohepática. Ésta es levemente uricosúrica. De lo
contrario, el fármaco tiene los mismos beneficios y riesgos asociados con otros
NSAID.

Sulindaco
El sulindaco es un profármaco sulfóxido. Se metaboliza de forma reversible al
metabolito de sulfuro activo y tiene ciclos enterohepáticos; esto prolonga la
duración de la acción a 12–16 horas.

Además de sus indicaciones para la enfermedad reumática, el sulindaco suprime


la poliposis intestinal hereditaria y puede inhibir el desarrollo de cáncer de colon,
mama y próstata en humanos. Entre las reacciones adversas más graves, el
síndrome de necrólisis epidérmica Stevens-Johnson, la trombocitopenia, la
agranulocitosis y el síndrome

nefrótico; todos se han observado. A veces se asocia con daño hepático


colestásico.

Tolmetina
La tolmetina es un inhibidor no selectivo de COX
COX ciclooxigenasa
con una semivida corta (1–2 horas) y no se usa con frecuencia. Éste es ineficaz
(por razones desconocidas) en el tratamiento de la gota.

AS espondilitis anquilosante
COX ciclooxigenasa
DMARD medicamento antirreumático modificador de la enfermedad
IL interleucina
JIA artritis idiopática juvenil
NSAID medicamento antiinflamatorio no esteroideo
OA osteoartritis
PsA artritis psoriásica
PJIA artritis idiopática juvenil poliarticular
RA artritis reumatoide
SJIA artritis idiopática juvenil sistémica
SLE lupus eritematoso sistémico
TNF factor de necrosis tumoral

FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD
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La RA artritis reumatoide), es una enfermedad inmunológica progresiva que causa


efectos sistémicos significativos, acorta la vida y reduce la movilidad y la calidad
de vida. El interés se ha centrado en encontrar tratamientos que podrían detener
—o al menos ralentizar— esta progresión al modificar la enfermedad en sí
misma. Los efectos de las terapias modificadoras de la enfermedad pueden
demorar entre 2 semanas y 6 meses en volverse clínicamente evidentes.

Estas terapias incluyen fármacos antirreumáticos sintéticos convencionales (cs),


modificadores de la enfermedad y biológicos (b) (hace poco
designados csDMARD y bDMARD, respectivamente). medicamento antirreumático
modificador de la enfermedad
Los agentes sintéticos convencionales incluyen fármacos de molécula pequeña
como el metotrexato, la azatioprina, la cloroquina y la hidroxicloroquina,
la ciclofosfamida, la ciclosporina, la leflunomida, el micofenolato mofetilo y
la sulfasalazina. El tofacitinib, aunque se comercializa como biológico es, en
realidad, un DMARD blanco sintético. Las sales de oro, que una vez fueron
ampliamente utilizadas, ya no se recomiendan debido a su significativa toxicidad
y eficacia cuestionable. Sin embargo, le han encontrado un uso limitado para la
-ARTRITIS REUMATOIDE- en Canadá. Los productos biológicos son agentes
terapéuticos de moléculas grandes, por lo general proteínas, que a menudo se
producen mediante tecnología de DNA recombinante. Los bDMARD aprobados
para la RA incluyen un biológico modulador de células T (el abatacept), un
agente citotóxico de células B (el rituximab), un anticuerpo receptor anti-IL-6
(el tocilizumab), agentes inhibidores de IL-1 (la anakinra, el rilonacept,
el canakinumab) y los agentes bloqueadores de TNF-α (cinco fármacos); los
bDMARD se dividen en productos biológicos originales (o heredados) y los
DMARD biosimilares (boDMARD y bsDMARD, respectivamente).

DMARD medicamento antirreumático modificador de la enfermedad

Los DMARD de moléculas pequeñas y los biológicos se abordan


alfabéticamente, con independencia del origen.
puede ser pancreatitis aguda

AS espondilitis anquilosante
COX ciclooxigenasa
DMARD medicamento antirreumático modificador de la enfermedad
IL interleucina
JIA artritis idiopática juvenil
NSAID medicamento antiinflamatorio no esteroideo
OA osteoartritis
PsA artritis psoriásica
PJIA artritis idiopática juvenil poliarticular
RA artritis reumatoide
SJIA artritis idiopática juvenil sistémica
SLE lupus eritematoso sistémico
TNF factor de necrosis tumoral
csDMAR fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos
D  convencionales
bDMAR fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos
D
CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA
1. Mecanismo de acción: la cloroquina y la hidroxicloroquina son
medicamentos no biológicos utilizados principalmente para la malaria y en
las enfermedades reumáticas como csDMARD fármacos antirreumáticos
sintéticos convencionales. Se han propuesto los siguientes mecanismos:
supresión de las respuestas de linfocitos T a mitógenos, inhibición de la
quimiotaxis de leucocitos, estabilización de enzimas lisosómicas,
procesamiento a través del receptor Fc, inhibición de la síntesis de DNA y
RNA, y la captura de radicales libres.

2. Farmacocinética: los antimaláricos se absorben con rapidez y se unen al


50% de proteínas en el plasma. Están muy unidos a los tejidos, en
particular en los tejidos que contienen melanina, como los ojos. Los
medicamentos se desaminan en el hígado y tienen una semivida de
eliminación de sangre de hasta 45 días.

Indicaciones: los antimaláricos están aprobados para la RA ( artritis reumatoide),


pero no se consideran DMARD medicamento antirreumático modificador de la enfermedad
muy efectivos. La carga de dosis puede aumentar la tasa de respuesta. No hay
evidencia de que estos compuestos alteren el daño óseo en la -ARTRITIS
REUMATOIDE-en sus dosis habituales (hasta 6.4 mg/kg por día para
la hidroxicloroquina o 200 mg/d para la cloroquina). Por lo general, toma de 3 a
6 meses obtener una respuesta. Los antimaláricos se usan con mucha frecuencia
en las -LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO-

lupus eritematoso sistémico


porque disminuyen la mortalidad y las manifestaciones de la piel, la serositis y
los dolores en las articulaciones de esta enfermedad. De igual forma se han usado
en el síndrome de Sjögren.

Efectos adversos: aunque la toxicidad ocular puede ocurrir en dosis superiores a


250 mg/d para la cloroquina y superiores a 6.4 mg/kg/d para
la hidroxicloroquina, rara vez se produce en dosis más bajas. Sin embargo, se
recomienda un control oftalmológico cada 12 meses. Otras toxicidades incluyen
dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, erupciones cutáneas y pesadillas.
Estos medicamentos parecen ser relativamente seguros durante el embarazo.

CICLOFOSFAMIDA
1. Mecanismo de acción: la ciclofosfamida es una csDMARD. Su principal
metabolito activo es la mostaza fosforamida, que reticula el DNA para
evitar la replicación celular; ésta suprime la función de células T y B en
30–40%. La supresión de células T se correlaciona con la respuesta clínica
en las enfermedades reumáticas. Su farmacocinética y toxicidad

2. Indicaciones: la ciclofosfamida se usa por lo regular a razón de 2 mg/kg


por día para tratar la -LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO-, la
vasculitis, la granulomatosis de Wegener y otras enfermedades reumáticas
graves, aunque el micofenolato ahora se usa a menudo para la -LUPUS
ERITEMATOSO SISTÉMICO- y el rituximab con frecuencia para
algunas formas de vasculitis.

CICLOSPORINA
1. Mecanismo de acción: la ciclosporina es un antibiótico peptídico, pero se
considera una csDMARD. fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad sintéticos convencionales Mediante la regulación de la
transcripción génica, inhibe tanto la producción de receptores de IL-1 e IL-
2 como, de manera secundaria, la interacción de los linfocitos T-
macrófagos y la capacidad de respuesta de las células T. La función de las
células B dependientes de las células T también se ve afectada.

2. Farmacocinética: la absorción de la ciclosporina es incompleta y algo


errática, aunque una formulación de microemulsión mejora su consistencia
y proporciona una biodisponibilidad de 20–30%. El jugo de pomelo
aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina hasta en un 62%. Este
fármaco es metabolizado por el CYP3A y, en consecuencia, está sujeto a
un gran número de interacciones medicamentosas.

3. Indicaciones: la ciclosporina está aprobada para su uso en artritis reumatoide


y retarda la aparición de nuevas erosiones óseas. Su dosis habitual es de 3–
5 mg/kg por día dividida en dos dosis. Informes anecdóticos sugieren que
puede ser útil en -LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO-, la polimiositis
y la dermatomiositis, la granulomatosis de Wegener, la artritis crónica
juvenil y la afectación ocular refractaria en la enfermedad de Behçet.

4. Efectos adversos: la leucopenia, la trombocitopenia y, en menor medida,


la anemia son predecibles. Las dosis altas pueden ser cardiotóxicas y
neurotóxicas, y la esterilidad puede ocurrir después de la dosificación
crónica en dosis antirreumáticas, especialmente en mujeres. El cáncer de
vejiga es muy raro, pero se debe buscar, incluso 5 años después del cese
del uso.

LEFLUNOMIDA
1. Mecanismo de acción: la leflunomida, otro csDMARD, fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales
experimenta una conversión rápida, tanto en el intestino como en el
plasma, a su metabolito activo, A77-1726. Este metabolito inhibe la
dihidroorotato deshidrogenasa, lo que lleva a una disminución en la
síntesis de ribonucleótidos y al arresto de las células estimuladas en la fase
G1 del crecimiento celular. En consecuencia, la leflunomida inhibe la
proliferación de células T y reduce la producción de autoanticuerpos por
las células B. Los efectos secundarios incluyen aumentos del mRNA del
receptor IL-10, disminución del mRNA tipo A del receptor de IL-8 y
disminución de la activación del factor nuclear kappa B dependiente del
TNF-α (NF-κB).

2. Farmacocinética: la leflunomida se absorbe por completo en el intestino


y tiene una semivida plasmática de 19 días. Su metabolito activo, el A77-
1726, tiene alrededor de la misma semivida y está sujeto a la recirculación
enterohepática. La colestiramina puede mejorar la excreción de
la leflunomida y aumentar el aclaramiento total en aproximadamente 50%.

3. Indicaciones: la leflunomida es tan eficaz como el metotrexato en la artritis


reumatoide,
incluida la inhibición del daño óseo. En un estudio, el
tratamiento combinado con el metotrexato y la leflunomida dio como
resultado una respuesta de 46.2% ACR20 en comparación con 19.5% en
pacientes que recibieron el metotrexato solo.

4. Efectos adversos: la diarrea ocurre en cerca de 25% de los pacientes que


reciben la leflunomida, aunque sólo alrededor de 3–5% de los pacientes
suspenden el medicamento debido a este efecto secundario. La elevación
en las enzimas hepáticas puede ocurrir. Ambos efectos se pueden reducir
al disminuir la dosis del medicamento. Otros efectos adversos asociados
con la leflunomida son la alopecia leve, el aumento de peso y el
incremento de la presión arterial. La leucopenia y la trombocitopenia
ocurren raramente. Este fármaco está contraindicado en el embarazo.

RITUXIMAB
1. Mecanismo de acción: el rituximab es un agente biológico de anticuerpos
monoclonales quiméricos que se dirige a los linfocitos B CD20. El
agotamiento de estas células tiene lugar a través de la mediación celular y
una citotoxicidad dependiente del complemento y la estimulación de la
apoptosis celular. La disminución de los linfocitos B atenúa la inflamación
al reducir la presentación de antígenos a los linfocitos T e inhibir la
secreción de citocinas proinflamatorias. El rituximab agota con rapidez las
células B periféricas, aunque este agotamiento no se correlaciona con la
eficacia ni con la toxicidad.

2. Farmacocinética: el rituximab se administra en dos infusiones


intravenosas de 1 000 mg, separadas por 2 semanas. Esto se puede repetir
cada 6–9 meses, según sea necesario. Los cursos repetidos siguen siendo
efectivos. El pretratamiento con paracetamol, un antihistamínico y
glucocorticoides intravenosos (por lo regular 100 mg
de metilprednisolona) administrados 30 minutos antes de la infusión
disminuye la incidencia y la gravedad de las reacciones de la misma.

3. Indicaciones: el rituximab está indicado para el tratamiento de la


-ARTRITIS REUMATOIDE-de moderada a gravemente activa en
combinación con el metotrexato en pacientes con una respuesta
inadecuada a uno o más antagonistas de TNF-α. El rituximab en
combinación con glucocorticoides también está aprobado para el
tratamiento de pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis
(anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener) y poliangeítis
microscópica y también se usa en otras formas de vasculitis

4. Efectos adversos: alrededor de 30% de los pacientes desarrollan


sarpullido con el primer tratamiento de 1 000 mg; esta incidencia
disminuye alrededor de 10% con la segunda infusión y progresivamente
con cada ciclo de terapia a partir de entonces. Estas erupciones por lo
general no requieren la interrupción de la terapia, aunque una reacción
urticarial o anafilactoide imposibilita el tratamiento adicional. Las
inmunoglobulinas (en particular IgG e IgM) pueden reducirse con ciclos
repetidos de terapia y ocurrir infecciones, aunque no parecen estar
directamente asociadas con la disminución de las inmunoglobulinas. Se ha
informado, hasta 1 año después de la última dosis de rituximab,
infecciones bacterianas, fúngicas y víricas graves, y a veces fatales, y los
pacientes con infecciones severas y activas no deben recibir el rituximab.
Este fármaco se asocia con la reactivación de la infección por el virus de la
hepatitis B, que requiere un control antes y varios meses después del inicio
del tratamiento. El rituximab no se ha asociado con la activación de la
tuberculosis ni con la aparición de linfomas u otros tumores . Se han
notificado reacciones mucocutáneas fatales en pacientes que
reciben rituximab. Pueden aparecer diferentes citopenias, que requieren un
control completo de las células sanguíneas cada 2–4 meses en pacientes
con -ARTRITIS REUMATOIDE-. Otros efectos adversos, como los
eventos cardiovasculares, son raros.

TOCILIZUMAB
1. Mecanismo de acción: el tocilizumab, un anticuerpo humanizado
biológico más reciente, se une a receptores de la IL-6 solubles y unidos a
la membrana, e inhibe la señalización mediada por la IL-6 a través de estos
receptores. La IL-6 es una citocina proinflamatoria producida por
diferentes tipos de células, incluidas células T, B, monocitos, fibroblastos
y células sinoviales y endoteliales. La IL-6 está involucrada en una
variedad de procesos fisiológicos como la activación de células T, la
síntesis de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de los
procesos inflamatorios implicados en enfermedades como la -ARTRITIS
REUMATOIDE- y la esclerosis sistémica (SSc). En un estudio de
superioridad de fase 4, la monoterapia con tocilizumab fue superior a la
monoterapia con adalimumab para la reducción de los signos y síntomas
de la artritis reumatoide en pacientes con respuesta incompleta a MTX.

Farmacocinética: la semivida del tocilizumab depende de la dosis,


aproximadamente 11 días para la dosis de 4 mg/kg y 13 días para la dosis de 8
mg/kg. La IL-6 puede suprimir varias isoenzimas CYP450; por tanto, la
inhibición de la IL-6 puede restablecer las actividades de CYP450 a niveles más
altos. Esto puede ser clínicamente relevante para medicamentos que son sustratos
de CYP450 y tienen una ventana terapéutica estrecha (p. ej., la ciclosporina o
la warfarina), y puede ser necesario ajustar la dosis de estos medicamentos.
El tocilizumab puede usarse en combinación con DMARD medicamento antirreumático
modificador de la enfermedad no biológicos o como monoterapia. En Estados Unidos,
la dosis inicial recomendada para la -ARTRITIS REUMATOIDE-es de 4 mg/kg
por vía intravenosa cada 4 semanas, seguido de un aumento de 8 mg/kg (no
superior a 800 mg/infusión) dependiendo de la respuesta clínica. En Europa, la
dosis inicial del fármaco es 8 mg/kg hasta 800 mg. La dosificación
del tocilizumab en SJIA artritis idiopática juvenil sistémica o PJIA artritis idiopática juvenil
poliarticular sigue un algoritmo que toma en cuenta el peso corporal. Además, se
recomiendan modificaciones de la dosis en función de ciertos cambios de
laboratorio, como las enzimas hepáticas elevadas, la neutropenia y la
trombocitopenia.
Indicaciones: el tocilizumab es un bDMARD medicamento antirreumático modificador de
la enfermedad biológico indicado para pacientes adultos con -ARTRITIS
REUMATOIDE-moderada a severamente activa que han tenido una respuesta
inadecuada a uno o más DMARD medicamento antirreumático modificador de la enfermedad.
También está indicado en pacientes mayores de 2 años con SJIA artritis idiopática
juvenil sistémica o PJIA artritis idiopática juvenil poliarticular activas. Un estudio reciente
mostró que es un poco más efectivo que el adalimumab. Hay una investigación
en curso de fase 3 para probar su uso en SSc esclerosis sistémica.
2. Efectos adversos: se han producido infecciones graves, como
tuberculosis, hongos, virus y otras infecciones oportunistas. La detección
de tuberculosis debe realizarse antes de comenzar con el tocilizumab. Las
reacciones adversas más comunes son infecciones del tracto respiratorio
superior, dolor de cabeza, hipertensión y enzimas hepáticas elevadas.
La neutropenia y la reducción en los recuentos de plaquetas ocurren
ocasionalmente, y los lípidos (p. ej., colesterol, triglicéridos, LDL y HDL)
deben ser monitoreados. Se ha informado perforación GI gastro intestinal
cuando se usa el tocilizumab en pacientes con diverticulitis y en aquellos
que usan corticosteroides, aunque no está claro que este efecto adverso sea
más común que con los agentes bloqueadores de TNF-α. Los trastornos
desmielinizantes, incluida la esclerosis múltiple, rara vez se asocian con el
uso del medicamento. Menos de 1% de los pacientes que toman el fármaco
desarrollan reacción anafiláctica. Los anticuerpos anti-tocilizumab se
desarrollan en 2% de los pacientes, y éstos pueden asociarse con
reacciones de hipersensibilidad que requieren interrupción.

INHIBIDORES DE INTERLEUKIN-1
La IL-1α desempeña un papel importante en la patogénesis de varias
enfermedades inflamatorias y autoinmunes, incluida la RA. La IL-1α, IL-1β y el
antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1RA) son otros miembros de la familia
IL-1. Los tres se unen a los receptores de IL-1 de la misma manera. Sin embargo,
la IL-1RA no inicia la ruta de señalización intracelular y por tanto actúa como un
inhibidor competitivo de la IL-1α e IL-1β proinflamatorias.

Anakinra
1. Mecanismo de acción: la anakinra es el fármaco más antiguo de esta
familia, pero ahora se usa raramente para la -artritis reumatoide-.

2. Farmacocinética: la anakinra se administra por vía subcutánea y alcanza


una concentración plasmática máxima después de 3–7 horas. La
biodisponibilidad absoluta de la anakinra es de 95% y tiene una semivida
terminal de 4 a 6 horas. La dosis recomendada en el tratamiento de la
-ARTRITIS REUMATOIDE-es de 100 mg al día. La dosis
de anakinra depende del peso corporal en el tratamiento del síndrome
periódico asociado a la criopirina (CAPS) comenzando con 1–2 mg/kg por
día hasta un máximo de 8 mg/kg por día. Se recomienda reducir la
frecuencia de administración de la anakinra cada dos días en pacientes con
insuficiencia renal.
3. Indicaciones: la anakinra está aprobada para el tratamiento de la
-ARTRITIS REUMATOIDE-activa de moderada a grave en pacientes
adultos, pero rara vez se utiliza para esta indicación. Sin embargo, éste es
el fármaco de elección parael síndrome periódico asociado a la criopirina
CAPS, en particular el subtipo de enfermedad inflamatoria multisistémica
de inicio neonatal (NOMID) La anakinra es eficaz en la gota y se usa para
otras enfermedades, incluida la enfermedad de Behçet y la JIA artritis
idiopática juvenil de inicio en la edad adulta. Su uso para la arteritis de células
gigantes es controvertido.

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