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Revisión

Rev Iberoam Micol 1998; 15: 69-74

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Basidiomicetos: nueva fuente de metabolitos secundarios

María Antonieta Brizuela, Lisbet García, Lissette Pérez y Mariana Mansur

Instituto Cubano de Investigaciones de los Derivados de la Caña de Azúcar (ICIDCA), La Habana, Cuba

Resumen

El desarrollo alcanzado en las técnicas de aislamiento e identificación de produc- tos hacen que el área de los productos naturales sea la de mayor crecimiento dentro del campo de la química orgánica. En la actualidad se han descrito cerca de un millón de productos naturales aislados a partir de diferentes fuentes, de las cuales los microorganismos constituyen una de las menos estudiadas y que sin embargo ofrece grandes posibilidades para la obtención de nuevas estructu- ras y actividades biológicas. Dentro de los microorganismos, los basidiomicetos presentan una capacidad de producción de metabolitos biológicamente activos apenas investigada. La amplia gama de productos naturales con actividad bioló- gica producidos por estos hongos abarca desde agentes antimicrobianos, anti- fúngicos, antivirales y citostáticos hasta enzimas, reguladores de crecimiento y aromas. Estos metabolitos son agrupados generalmente acorde a su naturaleza química, teniendo en cuenta la relación entre ésta y las diferentes actividades biológicas descritas. Como objetivo de este trabajo se pretende ofrecer una visión actualizada de las numerosas e interesantes posibilidades de biosíntesis de los basidiomicetos, lo que avala la conveniencia de profundizar en el cultivo y manejo de estos hongos.

Basidiomicetos, Compuestos biológicamente activos, Productos naturales

Summary

Key words

Basidiomycetes: A new source of secondary metabolites

The area of natural products research is the most rapidly growing field of organic chemistry, due to the great technical developments in the isolation and identifica- tion techniques. Today, near to one million natural products -isolated from the most diverse living things- are known. Microorganisms are among the least-stu- died of these. Nevertheless, they offer large possibilities for the discovery of new structures and biological activities. Among the microorganisms, the Basidiomycetes present a production capacity and a range of biologically active metabolites, which have scarcely been investigated. The wide spectrum of natu- ral products with biological activity produced by Basidiomycetes includes antimi- crobial agents, antifungal, antiviral and cytotoxic activities, enzymes, plant growth regulators and flavors. These metabolites are generally grouped by their chemi- cal origin, and the relationship between chemical structure and the different biolo- gical activities reported. The main objective of this review is to bring an updated revision of the numerous and interesting biosynthetic pathways from basidiomy- cetes.

Basidiomycetes, Biologically active compounds, Natural products

El desarrollo alcanzado en las técnicas de aisla- miento e identificación de productos y el nivel de las investigaciones mundiales hacen que el área de los pro- ductos naturales sea la de mayor crecimiento dentro del campo de la química orgánica. En la actualidad se repor- tan cerca de un millón de productos naturales aislados a partir de diferentes fuentes. Diversos son los factores que

Dirección para correspondencia:

Dra. Mariana Mansur Instituto Cubano de Investigaciones de los Derivados de la Caña de Azúcar (ICIDCA) Vía Blanca 804, Apdo. Postal 4026, C.P. 11000, La Habana, Cuba. Fax: +53-7-338236; E-mail: icidca@cenia.inf.cu

Aceptado para publicación el 18 de marzo de 1998

han incidido en este desarrollo, destacándose como los más importantes el surgimiento de novedosos y sofistica- dos métodos y técnicas de aislamiento, el creciente desa- rrollo de la biotecnología y la bioingeniería y la aparición de nuevas demandas en la terapia humana que han conlle- vado a la apertura de nuevos horizontes para la aplicación de productos microbiales en la medicina, la veterinaria y la agricultura [1]. Los microorganismos constituyen den- tro de las fuentes de productos naturales una de las menos estudiadas y que sin embargo ofrece grandes posibilida- des para la obtención de nuevas estructuras y actividades biológicas. Los metabolitos secundarios producidos por los microorganismos constituyen la interfase química entre éstos y el resto del mundo viviente. El alcance de las posi- bles interacciones (antagónicas, sinergísticas, etc.) entre los microorganismos y otros sistemas vivientes a través

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Tabla 1. Diferentes interacciones microbianas con otros sistemas vivientes y metabolitos relacionados con las mismas.

Microorganismo - Microorganismo:

antibióticos, reguladores microbianos, factores de crecimiento

Microorganismo - Mamíferos:

agentes farmacológica e inmunológicamente activos, inhibidores de enzimas, aditivos nutricionales

Microorganismo -Invertebrados:

antiparasitarios, insecticidas, acaricidas, helminticidas

Microorganismo - Plantas superiores:

fitotoxinas, reguladores del crecimiento en plantas, fitoalexinas y herbicidas

de sus metabolitos secundarios es enorme, y las mismas constituyen una fuente inagotable para la obtención de nuevos metabolitos activos (Tabla 1). El estudio de estas interacciones ha posibilitado que en la actualidad se conozca un gran número de metabolitos secundarios de origen microbiano y de naturaleza diferente a los antibió- ticos que presentan un variado espectro de actividades biológicas. En la Tabla 2 resumimos los principales repre- sentantes de estos "otros" bioactivos. Dentro de los micro- organismos reportados como productores de metabolitos biológicamente activos, los basidiomicetos constituyen una clase de hongos, representada por más de 30 000 especies, cuyo metabolismo y capacidad de producción ha sido apenas investigada [2]. Los basidiomicetos producen una amplia gama de productos naturales que abarca desde componentes estructurales con actividad antitumoral e inmunológica- mente activos hasta agentes antimicrobianos, antifúngi- cos, antivirales, citostáticos, enzimas, reguladores de crecimiento y aromas. Como objetivo de este trabajo se pretende ofrecer una visión actualizada de las numerosas e interesantes posibilidades de biosíntesis de los basidiomicetos, lo que avala la conveniencia de profundizar en el cultivo y manejo de estos hongos.

NUEVOS METABOLITOS A PARTIR DE BASIDIOMICETOS

Componentes estructurales con actividad biológica La gran cantidad de especies de basidiomicetos que existen en la naturaleza y que constituyen fuentes natura- les potenciales de componentes bioactivos ha motivado en las últimas décadas el interés en estudiar estos organis- mos. Es conocido que ciertos componentes macromolecu- lares aislados de hongos superiores, tales como polisacáridos, glicoproteÌnas, ácidos nucleicos, etc., pose- en actividad antitumoral, relacionada esta con la activa- ción que provocan dichas sustancias de la respuesta inmunológica en el hospedero. Los polisacáridos antitu- morales producidos por basidiomicetos han ido recibien- do en los últimos años una creciente atención, apareciendo en la literatura reportes sobre la obtención de β-glucanos solubles en agua y en álcali, polisacáridos antitumorales aislados a partir de hongos comestibles o medicinales tales como Grifola frondosa, Polyporus con- fluens, Hericium erinaceum, Lentinus edodes y Coriolus versicolor [3-7]. Uno de los basidiomicetos más conocidos es el L. edodes, por ser el hongo comestible más cultivado en países como Japón, Corea y China y existir gran tradición de su uso como hongo medicinal. Por estos motivos este organismo ha sido ampliamente estudiado para definir los principios activos que provocan sus efectos medicinales.

Tabla 2. Productos bioactivos de origen microbiano de naturaleza no-anti- biótica (Berdy, 1989).

Inhibidores de enzimas:

glicosidasas, proteasas, amilasas, etc

Agentes farmacológica e inmunológicamente activos:

antiinflamatorios, antiulcerosos, antidiabéticos, espasmolíticos, analgésicos, hipotensores, vasodilatadores, cardiotónicos, anti- trombóticos, hipocolesterolémicos, inmunoestimulantes, inmuno- supresores.

Micotoxinas:

antifungicidas, inhibidores de enzimas

Pesticidas, herbicidas y compuestos similares:

fitotoxinas, reguladores del crecimiento en plantas, insecticidas, acaricidas

Agentes antiparasitarios:

antihelmínticos, nematocidas, acaricidas, cesticidas

Reguladores microbianos:

morfogénicos, esporogénicos, etc

Sinergísticos:

compuestos potenciadores del sinergismo

Factores de crecimiento:

coenzimas

Hormonas y compuestos similares:

hormonas sexuales

Ionofóricos o compuestos formadores de quelatos:

sideraminas, ácidos micólicos, etc

Otros agentes:

antioxidantes, biosurfactantes, radioprotectores, toxinas, etc

Chihara y col. en 1969 aislaron varias fracciones activas a

partir de cuerpos fructíferos de Lentinus, las cuales corres- pondieron a polisacáridos [8]. La caracterización estructu- ral de las mismas evidenció la presencia en una de ellas de un glucano lineal con enlaces β(1-3), poco soluble en agua y con peso molecular entre 950-1050 kDa. A partir de estos primeros indicios se continuaron los estudios hasta lograr la formulación de un fármaco que se comer- cializa por la firma Ajinomoto con el nombre de Lentinan®. Estudios biológicos han demostrado que con- tra varios tumores experimentales, el Lentinan® prolonga

la

vida y reduce el tamaño del tumor. Su modo de acción

se

caracteriza no por efectos citotóxicos directos, sino por

la

activación mediada del hospedero de sus factores de

defensa. Estudios clínicos han demostrado que en combi- nación con otras drogas incrementa la reducción del tama- ño del tumor y prolonga la vida en pacientes con cáncer gástrico [9,10].

El C. versicolor perteneciente a la familia de los Poliporaceae ha sido usado como medicina en varias

enfermedades malignas en China y Japón principalmente.

A partir de cultivos miceliales de este hongo se aisló un

complejo polisacárido-proteína altamente soluble en agua y de peso molecular promedio de 94 kDa. Este compuesto se comercializa con el nombre de Krestin® (PSK), habiéndose evaluado en pacientes operados de cáncer colorectal y para el tratamiento combinado con quimiote- rapia, radioterapia y cirugía en pacientes con cáncer gas- trointestinal, cérvico-uterino, de mamas y pulmonar

[7,11].

Antibióticos Los antibióticos constituyen el grupo más impor- tante de sustancias farmacéuticas sintetizadas por células microbianas. El mismo comprende además compuestos antitumorales y alcaloides.

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Los primeros trabajos empleando basidiomicetos, reportados por Florey en 1949 [12] fueron los realizados por Anchel, Hervey y Wilkins en 1941, quienes examina- ron extractos de cuerpos fructíferos y cultivos miceliales de más de 2 000 especies de hongos, detectando en los mismos diversas actividades antibióticas y cuyos resulta- dos conllevaron al aislamiento e identificación del pleuro- mutilin, compuesto utilizado para el tratamiento de las enfermedades producidas por micoplasmas en el ganado vacuno. A partir de los trabajos de Wakman con actinomi- cetos y del descubrimiento de que estos microorganismos eran mucho más fáciles de aislar y cultivar y a su vez mucho más prolíferos en la producción de compuestos con aplicaciones médicas y veterinarias, el interés en los antibióticos producidos por basidiomicetos decreció con- siderablemente [2]. Sólo recientemente y gracias a los progresos alcanzados en la tecnología de las fermentacio- nes y recobrado de productos, así como al desarrollo de los métodos espectroscópicos para el análisis estructural, es que estos microorganismos recobran su interés como posible fuente de metabolitos secundarios bioactivos. Los compuestos con actividad antibiótica producidos por basi- diomicetos han sido agrupados acorde a su naturaleza quí- mica, teniendo en cuenta la relación existente entre ésta y las diferentes actividades biológicas reportadas. En la Tabla 3 se muestran algunos ejemplos de esta clasifica- ción.

Tabla 3. Compuestos con actividad antibiótica producidos por basidiomicetos.

leianafulveno. Los cuerpos fructíferos de algunas especies del Lactarius son considerados no comestibles debido a su sabor acre y picante; este sabor está determinado por la presencia en ellos de aldehídos sesquiterpénicos con marasmanos y lactaranos en su esqueleto, que se forman enzimáticamente a partir de ácidos grasos [14, 15]. Estos aldehídos insaturados poseen alta actividad antimicrobia- na y mutagénica y parecen ser los principios activos res- ponsables de la defensa química en plantas. En la especie de Lactarius flavidulus fue aislado un compuesto con actividad antimicrobial, llamado flavidulol [16]. El meru- lidial, aislado de cultivos sumergidos de Merulius treme- llosus posee fuerte actividad antifúngica, mutagénica y citotóxica. Su aldehído sesquiterpénico en forma cristali- na inhibe la síntesis del DNA en células ECA (células de carcinoma ascítico de Ehrlich) [17]. El hynophilin, el pleurotelol y el ácido pleurotélico son compuestos aisla- dos de fermentaciones de Pleurotellus hypnophilus. Mientras que el pleurotellol y el ácido pleurotélico perte- necen al grupo de los sesquiterpenoides, el hynophilin es un nuevo miembro de la familia de los hirsutanos a la cual pertenecen un gran número de los típicos metabolitos pre- sentes en basidiomicetos. Estos tres antibióticos poseen alta actividad antimicrobiana y citotóxica [2]. El collybial, aislado de una cepa de Collybia confluens, es un sesqui- terpenoide que inhibe el crecimiento de bacterias gram- positivas, y ha demostrado una potente actividad citotóxica [18].

Los diterpenos producidos por basidiomicetos poseen una estructura pro- pia hasta ahora no encontrada en otras fuentes naturales. Toyota y Hostettmann en 1990 reportan el aislamiento a partir de Boletinus capines de una familia de éste- res diterpénicos con actividad antifúngica a los cuales denominaron cavipetin [19]. Asimismo, de cultivos de Lentinellus omphalodes, Stärk y col. en 1991 aislaron un antibiótico, al cual denominaron omp- halone, un derivado activo de benzoquino- nas [20]. También se ha aislado el fulvoferruginin, un sesquiterpenoide del hongo Marasmius fulvoferrugineus [21]. Dentro de los compuestos con acti- vidad antagonista en hongos superiores, los poliacetilenos son el grupo más ampliamente caracterizado. Más de 50 de estos compuestos insaturados con activi- dad antibiótica han sido aislados a partir de especies de Clitocybe, Coprinus, Cortinellus, Daedalea, Marasmius,

Merulius, Pleurotus, Polyporus, Poria, etc. [22]. Ejemplo de esto es el escorodi- nin, antibiótico obtenido de cultivos de Marasmius scorodonius que posee actividad antimicro- biana y una alta actividad antifúngica y citotóxica [23]. Muchos otros metabolitos con actividad antibiótica son obtenidos a partir de basidiomicetos que incluyen compuestos fenólicos, ácidos fenilglicoxídicos sustitui- dos, purinas, quinonas, derivados terpénicos, etc. [24]. Mención aparte merecen el mucidin, las estrobilu- rinas, las oudemansinas y sus análogos sintéticos, com- puestos que constituyen una nueva familia de inhibidores de la respiración, cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición de la transferencia electrónica en el complejo bc 1 de la cadena respiratoria mitocondrial. El mucidin, antibiótico-antifúngico aislado de cultivos miceliales del basidiomiceto Oudemansiella mucida, presenta alta acti- vidad citotóxica frente a una gran variedad de bacterias y

Naturaleza qumica

Microorganismo

Actividad biológica

Producto

Sesquiterpenos y

Merulius, Marasmius,

antimicrobiana,

Merulidial,

compuestos

Naematoloma,

antifúngica, antiviral,

Naematolin,

relacionados

Pleurotellus, Lentinelus,

citotóxica, mutagénica

Naematolon,

Panaelus

Hynophilin,

 

Leianafulveno,

Pleurotellol,

Ácido pleurotélico,

Omphalone,

Fulvoferruginin

Diterpenoides

Cyathus, Crinipellis

citotóxica, antifúngica,

Estriatin,

 

antibacteriana

Pleuromutilin,

 

Cavipetin

Acetilenos

Marasmius, Clitocybe

antibacterial,

Escorodonin

Coprinus, Pleurotus,

antifúngica, citotóxica

Merulius

Glicolípidos

Ustilago, Schizonella

antimicrobiana,

Schizonellina

 

citotóxica

Policetonas

Merulius, Phlebia

antimicrobiana,

Ácido merulínico

 

hemolítica

Nucleósidos

Clitocybe, Lentinus

antibacteriana, antiviral

Nebularin

Sales de diazonio

Agaricus xanthodermus

antibacteriana,

Agaridin

 

citotóxica

El metabolismo secundario de los basidiomicetos es rico en terpenoides, especialmente sesquiterpenoides, muchos de los cuales poseen estructuras que hasta ahora sólo han sido detectadas en esta clase de microorganis- mos, mientras que otras están estrechamente vinculadas a los metabolitos de plantas. Mycena leaiana es un basidio- miceto de color naranja brillante, perteneciente a los Agaricales, del cual no existe mucha información acerca de la naturaleza química de sus pigmentos. Harttig y col. en 1990, reportan que en cultivos miceliales este microor- ganismo produce un compuesto con actividad antibiótica y citotóxica que se corresponde con el pigmento amarillo- naranja predominante en el hongo [13]. Los estudios quí- micos y espectroscópicos revelaron que el compuesto es un sesquiterpenoide derivado del fulveno, llamándolo

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levaduras. Por sus propiedades ha sido utilizado en el tra- tamiento tópico de la dermatomicosis y bajo el nombre comercial de Mucidermin Spofa® se emplea en la terapia local de varias enfermedades micóticas de la piel; siendo éste el primer antibiótico aplicado clínicamente en la República Checa y a su vez el primer antibiótico produci- do industrialmente a partir de un cultivo de basidiomice- tos [25-29]. Las estrobilurinas, las oudemansinas y sus análogos sintéticos inhiben el crecimiento de células humanas y animales así como de una amplia variedad de hongos [30,31]. Debido a su acción tan específica, estos antibióticos se han convertido en valiosas herramientas para la elucidación de los mecanismos de transferencia electrónica en los complejos bc 1 de eucariotas de la cade- na respiratoria. El agaridin, compuesto bioactivo aislado de cuer- pos fructÌferos de Agaricus xanthodermus, presenta acti- vidad antimicrobiana frente a bacterias tanto gram-positivas como gram-negativas, y es el primer com- puesto diazonio aislado en basidiomicetos [32]. Del Lentinus adhaerens ha sido aislado un metabo- lito con actividad antitrombótica, el 2-metoxy-5-metyl- 1,4-benzoquinona, el primero de este tipo aislado a partir de cultivos de basidiomicetos [33].

Aromas La demanda de aromas para uso alimentario ha ido aumentando considerablemente durante las últimas déca- das. La extracción a partir de materias primas naturales y la síntesis por vía química han sido las formas clásicas de producción. No obstante, en los últimos años se ha incre- mentado la tendencia a la obtención de los llamados com- puestos "naturales" por la vía de síntesis y bioconversión de los microorganismos [34,35]. Los cultivos miceliales de basidiomicetos son una fuente potencial de sustancias aromáticas. El rol de estos metabolitos aún no ha sido totalmente esclarecido, ya que algunos de estos compuestos presentan a su vez actividad antifúngica y pueden definir la función de los hongos como antagonistas ante otros microorganismos. Otros de estos compuestos son inductores de la germinación, creci- miento micelial o de la fructificación [36]. En la Tabla 4 se reportan algunos aromas a partir de micelios de basidiomicetos crecidos en medios sintéti- cos. Los aromas en general se clasifican según su grupo químico. Los compuestos de anillo bencénico son nume- rosos, presentando propiedades aromáticas interesantes para la industria alimentaria [37,38], y su metabolismo está relacionado fundamentalmente con las propiedades ligninolíticas de los basidiomicetos [39].

Los terpenos son producidos por géneros tales como Clitocybe, Ischnoderma, Lactarius, Lentinus, Pleurotus, Phlebia, Polyporus, Trametes y Poria y son los responsables de las propiedades aromáticas de los aceites esenciales [34,40]. Por otra parte, las lactonas son las causantes de los olores frutales en los cultivos micelia- les de basidiomicetos, razón por la cual son muy cotiza- das en el campo alimentario y de cosméticos [36]. Además de las estructuras anteriormente mencio- nadas, existen otras, como los alcoholes, aldehídos, éste- res, cetonas alifáticas y compuestos azufrados que determinan toda una serie de olores característicos en estos microorganismos. Ejemplo de esto lo constituyen los compuestos azufrados que provocan el olor aliáceo del Marasmius [41] y el aroma típico del hongo comestible L. edodes [42,43].

Enzimas, inhibidores y reguladores Una de las ventajas más significativas de los basi- diomicetos lo constituye su amplio espectro de activida- des enzimáticas, lo que conlleva a que estos microorganismos jueguen un papel importante en diver- sos sistemas biológicos. La obtención de un nuevo tipo de bilirubin-oxidasa con características muy apropiadas para su producción industrial a partir de Trachyderma tsunodae es reportada por Matsui en 1986 [44]. Dicha enzima permite la deter- minación cuantitativa de bilirubina en fluidos biológicos con resultados muy superiores a los obtenidos por deter- minación química.

Cepas pertenecientes al género Lentinus, Oudemansiella, Coprinus, Auricularia, Poria, etc. produ- cen una colesterol-oxidasa diferente a las conocidas hasta el momento, la cual se emplea en laboratorios clínicos para la determinación enzimática de colesterol [45]. Interesante resulta también la capacidad de produc- ción de inhibidores de enzimas. Es conocido que la acción de muchos agentes farmacológicos está dada por su capa- cidad para inhibir determinadas enzimas y que además, numerosas enfermedades están asociadas a una excesiva o no regulada actividad enzimática, por lo que inhibidores de enzimas pueden aportar numerosas actividades farma- cológicas beneficiosas. Estudios realizados con células humanas (HeLa) han evidenciado que el pigmento amarillo producido por cultivos superficiales del basidiomiceto Xerula melanotri- cha bloquea la incorporación del 14 C-acetato y del 14 C- ácido melavónico al colesterol, lo que avala su posible utilización como anticolesterolémico [46]. También se ha reportado recientemente la potencialidad del ácido phle- biacrysoico, aislado a partir de culti-

vos de Phlebia chrysocrea, de inhibir la síntesis de los leucotrienos [47]. Atsumi en 1990 reporta que cultivos filtrados del basidiomiceto Phellinus sp. muestran fuerte activi- dad inhibitoria frente a la β-glucosida- sa. El aislamiento y elucidación estructural del principio activo eviden- ció la obtención de un nuevo com- puesto al cual denominaron cyclophelitol [48]. Por último, nos quisiéramos referir muy brevemente a la capacidad de los basidiomicetos para producir compuestos reguladores del creci- miento vegetal. El 3,5-dicloro-4-meto- xibencil alcohol, metabolito aislado de

Tabla 4. Aromas asignados a micelios de basidiomicetos cultivados en medio sintético.

Olor

Especie

Olor

Especie

Aliáceo

Marasmius alliaceus

Cítrico, limón

Poria xantha

Benzaldehído,

Polyporus benzoinus

Manzana

Daedalea quercina,

aromático

Polyporus betulinus

Laurel, cereza

Fomes scutellatus,

Perfumado

Pleurotus sapidus,

Polyporus abducens,

Stereum sanguinolentum

Polyporus frondosus

Anisado

Polyporus schweinitzii,

Perfumado,

Bjerkandera adusta

Trametes suaveolens

terpénico, vainilla

Anisado, bálsamo

Lentinus lepideux

Agua de colonia

Poria cocos

del Perú

Frutal

Phellinus igniarus,

Narciso

Polyporus cocreus

Phellinus laevigatus,

Phellinus tremulae,

Poria aurea

Floral

Pleurotus enosmus

Vainilla

Stereum murayi

Frutal, plátano

Stereum rugosum

Rosa, anís, frutal

Trametes odorata

cultivos de Hypholoma sp., inhibe a concentraciones de 50 mg/mL la síntesis de las enzimas hidrolíticas. Investigaciones sobre su modo de acción revelaron que el mismo actúa en las primeras etapas de la ruta biosintética inducida por el ácido giberélico. Ensayos in vivo demos- traron que la germinación de semillas de diferentes plan- tas es inhibida por este compuesto [49].

CONCLUSIONES

En general, los basidiomicetos presentan la capaci- dad de producir una gran variedad de moléculas aromáti- cas tanto en medio natural como sintético. Aunque las

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bacterias y levaduras ofrecen ventajas considerables con respecto a los hongos en cuanto a facilidades tecnológicas de cultivo y conocimientos biológicos más completos, los basidiomicetos y hongos miceliares en general presentan potencialidades de biosíntesis más interesantes y numero- sas, por lo que resulta conveniente profundizar en el culti- vo y manejo de estos microorganismos, con el fin de identificar metabolitos nuevos y útiles al hombre.

Agradecemos a Caridad Alonso el trabajo de mecanografía y edición.

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