Overview of Amyloidosis - UpToDate

5/10/2020 Overview of amyloidosis - UpToDate
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Autor: Peter D. Gorevic, MD Regalo para usted Done ahora X

Editor de sección: Helen J Lachmann, MA, MB, BChir, MD, FRCP, FRCPath
Editor adjunto: Paul L Romain, MD
Divulgaciones del colaborador
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .
Revisión de literatura vigente hasta: septiembre de 2020. | Última actualización de este tema: 7 de
febrero de 2019.
INTRODUCCIÓN
Amiloidosis es el término general utilizado para referirse al depósito de tejido extracelular

de fibrillas compuestas por subunidades de bajo peso molecular de una variedad de
proteínas, muchas de las cuales circulan como constituyentes del plasma. Estos depósitos
pueden dar lugar a una amplia gama de manifestaciones clínicas según su tipo, ubicación
y cantidad de depósito.
Las proteínas de la subunidad que forman depósitos de amiloide se derivan de

precursores solubles que han sufrido cambios conformacionales que conducen a la
adopción de una configuración de hoja plegada beta predominantemente antiparalela. Se
conocen múltiples precursores de proteínas humanas diferentes de fibrillas amiloides. El
amiloide tiene un aspecto macroscópico patológico y microscópico característico, que
demuestra birrefringencia verde manzana con microscopía de luz polarizada de tejido
teñido con rojo Congo. (Ver 'Patología' a continuación).
Aquí se presenta una descripción general de la patogenia, las manifestaciones clínicas, el

diagnóstico y el tratamiento de los diferentes trastornos amiloides. El papel de los factores
genéticos en la amiloidosis se analiza en detalle en otro lugar (consulte "Factores genéticos
en las enfermedades amiloides" y "Genética de la enfermedad de Alzheimer" ). También se
presentan por separado discusiones más detalladas de los trastornos individuales.
(Consulte las revisiones de los temas correspondientes como se indica en las secciones
pertinentes a continuación).
PATOLOGÍA
Fue Rudolph Virchow en 1854 quien adoptó el término "amiloide", introducido por primera
vez por Schleiden en 1838 para describir el almidón vegetal, para referirse a los depósitos
tisulares de material que se tiñe de forma similar a la celulosa cuando se expone al yodo [
uptodate.searchbox.science/contents/overview-of-amyloidosis?search=amiloidosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=d… 1/34
1 ]. En estas descripciones originales, Rokitansky observó que los depósitos de amiloide

tenían una apariencia "cérea" o "lardácea" de forma grosera y Virchow observó que eran
amorfos e hialinos en el microscopio óptico. El rojo Congo es un tinte de algodón directo e
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indicador de pH que fue desarrollado por Paul Bottinger en 1883; Más tarde se demostró
que confiere una manzana típica :birrefringencia verde con microscopía polarizada,
introducida en la década de 1920 por Bennhold para la mejor demostración de amiloide. El
uso de tioflavina T, que produce una intensa fluorescencia de color amarillo verdoso, se
popularizó en la década de 1950 ( imagen 1A-D ) [ 1 ]. Virchow registró la observación
profética en su Cellular Pathology (1858) de que "todavía estoy mucho más inclinado a
admitir que la sangre en esta enfermedad sufre una alteración química en sus
constituyentes fluidos, que que contiene las sustancias patológicas en forma material . "
El examen microscópico electrónico de los depósitos de amiloide, realizado por primera

vez en 1959, generalmente muestra fibrillas rectas y no ramificadas de 8 a 10 nm de ancho,
que pueden estar compuestas de protofilamentos de mayor resolución [ 2,3 ]. La
microscopía electrónica de transmisión y de fuerza atómica ha tenido un papel en el
esclarecimiento de la estructura tridimensional de estos agregados macromoleculares y en
la definición de intermedios de plegamiento, incluidos pequeños oligómeros y agregados
amorfos [ 4 ]. En muchos casos, el tipo de unidad de fibrillas de amiloide puede definirse
con más detalle mediante inmunohistología (inmunofluorescencia o técnicas
inmunoenzimáticas) o mediante microscopía inmunoelectrónica [ 5-7 ].
PATOGÉNESIS
La amiloidosis resulta del depósito de tejido extracelular de fibrillas compuestas de

subunidades de bajo peso molecular de una variedad de proteínas, típicamente en el
rango de 5 a 25 kD; muchas de estas proteínas circulan como componentes del plasma.
Los factores genéticos juegan un papel importante en muchas formas de amiloidosis. Las
mutaciones puntuales, las deleciones y los codones de parada prematuros pueden
provocar cambios estructurales que predispongan a la formación de fibrillas
(fibrilogénesis) por estas proteínas y al desarrollo de amiloide. Dependiendo del tipo de
amiloidosis, los factores que afectan el plegamiento de proteínas, incluidos los
acompañantes y la falla de las vías de desagregación, pueden ser operativos. Estos
mecanismos también dependen de los componentes no fibrilares que se encuentran en
todos los tipos de amiloide, incluido el componente P amiloide sérico (SAP), la
apolipoproteína E, los glicosaminoglicanos y los proteoglicanos. Los trastornos que
conducen a un aumento de la producción o una reducción del aclaramiento de las
proteínas amiloidogénicas precursoras, que incluyen inflamación crónica, discrasias de
células plasmáticas e insuficiencia renal crónica, son importantes, en particular con
respecto a las amiloidosis sistémicas. (Ver'Formación de fibrillas' a continuación y

'Genética' a continuación).
La formación de fibrillas Regalo

- fibrillas
paradeusted
amiloide son polímeros
Done ahora insolubles compuestas deX
proteínas de peso molecular bajo de subunidades. Estas subunidades se derivan a su vez
de precursores solubles que experimentan cambios conformacionales que conducen a la
adopción de una configuración de hoja plegada beta predominantemente antiparalela [ 8-
11 ]. Los intermediarios oligoméricos que no son fibrilares pueden contribuir a la toxicidad
tisular y la patogénesis de la enfermedad en ciertos trastornos relacionados con el
amiloide [ 12 ].
Las rutas hacia la fibrilogénesis incluyen el plegamiento o desplegamiento parcial de la

proteína precursora que puede ser facilitado por acidificación o proteólisis y acelerado por
nucleación [ 13 ]. La formación de fibrillas in vivo está asociada con la co-deposición de
sustancias no fibrilares, en particular los glicosaminoglicanos (GAG, en particular el
heparán sulfato), SAP (un miembro de la familia de las pentraxinas que incluye la proteína
C reactiva) y apolipoproteínas específicas (E y J). ) [ 14 , 15 ]. Los cofactores pueden modular
significativamente la fibrilogénesis en cualquiera de los varios pasos involucrados en la
conversión de precursores solubles en fibrillas y potencialmente pueden influir en la fase
de depósito de amiloide en el tejido, así como en la reabsorción [ 16 ].
Se presume que los precursores circulantes son los precursores del amiloide en las formas
sistémicas de la enfermedad (consulte "Amiloide de órganos específicos" más adelante).
Por el contrario, en la amiloidosis AL localizada (que puede afectar a sitios como la
conjuntiva, los pulmones, la piel o el tracto genitourinario), se cree que la proteína
precursora (cadena ligera de inmunoglobulina) se sintetiza y procesa en sitios locales
contiguos al depósito de amiloide [ 17 -19 ]. Este modelo de formación de amiloide en los
sitios de síntesis de proteínas se ha corroborado en algunos modelos in vitro de amiloide
AA, en los que la deposición se produce alrededor de tipos de células como monocitos,
macrófagos o células mesangiales en cultivo de tejidos [ 20 ].
Genética : ahora se conocen al menos 30 precursores proteicos humanos diferentes y 10

animales diferentes de fibrillas amiloides, y se han descrito las correspondientes
enfermedades amiloides asociadas con cada una de las moléculas afectadas y la
nomenclatura de las subunidades de proteínas ( tabla 1 ) [ 21 ].
Varios tipos de amiloidosis son claramente hereditarios y la enfermedad clínica se ha

relacionado en la mayoría de las formas familiares con mutaciones sin sentido de las
proteínas precursoras. Los factores hereditarios en la amiloidosis incluyen los siguientes,
que se discuten con mayor detalle por separado (ver "Factores genéticos en las
enfermedades amiloides" ):
● Variantes genéticas que dan como resultado productos proteicos que son más
propensos a la fibrilogénesis que sus contrapartes de tipo salvaje
● Polimorfismos de cofactores (p. Ej.,

Regalo para Apolipoproteína
usted E) o de proteínas subunitarias (p.X
Done ahora
Ej., Amiloide A sérico)
● Trastornos hereditarios que afectan el nivel o la acumulación de proteínas precursoras

(p. Ej., Mutaciones de presenilina en la enfermedad de Alzheimer familiar)
● Trastornos hereditarios que pueden resultar en inflamación crónica y depósito de

proteína precursora de tipo salvaje como amiloidosis AA en poblaciones susceptibles
(p. Ej., Mutaciones de pirina y criopirina en la fiebre mediterránea familiar [FMF] y
síndrome periódico asociado a criopirina [CAPS], y factor de necrosis tumoral
Mutaciones del receptor de [TNF] en el síndrome periódico asociado al receptor de
TNF [TRAPS], respectivamente).
En algunos casos, se han descrito deleciones o mutaciones prematuras del codón de

terminación [ 8,22]. Prácticamente todas las amiloidosis heredofamiliares asociadas con
enfermedades nefropáticas, neuropáticas o cardiopáticas son trastornos heterocigotos
heredados de forma dominante, y tanto las moléculas de tipo salvaje como las mutantes
pueden identificarse en los depósitos de amiloide. En algunos casos (p. Ej., Transtiretina
[TTR], apolipoproteína AI [ApoAI], proteína precursora del amiloide de Alzheimer [APP] y
proteína priónica [PRP]), tanto las moléculas de tipo salvaje como las mutantes pueden
formar fibrillas de amiloide en diferentes circunstancias. , con la proteína de tipo salvaje
implicada en enfermedades asociadas al envejecimiento (p. ej., TTR de tipo salvaje; ApoA1;
y la proteína beta, Ab, un producto de escisión de APP; puede formar depósitos en
asociación con patología orgánica específica en el corazón envejecido , aorta y cerebro,
respectivamente) [ 22-24 ]. (Ver"Factores genéticos en las enfermedades amiloides" .)
TIPOS DE AMILOIDOSIS
Hay varias formas importantes de amiloidosis. Los principales tipos de amiloidosis que se
observan en los centros de derivación terciarios y los servicios médicos para pacientes
hospitalizados son los tipos AL (primario) y AA (secundario), aunque otros tipos de amiloide
(p. Ej., ATTR) son clínicamente importantes, algunos de los cuales son comunes y otros
raros. La nomenclatura de las proteínas de la subunidad amiloide incluye la letra "A",
seguida de la abreviatura del nombre de la proteína precursora ( tabla 1 ).
● El amiloide AL, causado por una discrasia de células plasmáticas, se debe al depósito
de proteína derivada de fragmentos de cadenas ligeras de inmunoglobulina (ver
'Amiloidosis AL' a continuación)
● La amiloidosis AA es una complicación potencial de las enfermedades crónicas en las

que hay una inflamación continua o recurrente que da como resultado la producción
de proteína amiloide A sérica, un reactante de fase aguda, que puede formar
depósitos de amiloide (ver 'Amiloidosis AA' más adelante).
● Otras formas importantes de amiloide que se observan clínicamente incluyen

amiloidosis relacionada con la diálisis (ver 'Amiloidosis relacionada con la diálisis' a
continuación), amiloidosis hereditaria (ver 'Amiloidosis hereditaria' a continuación),
amiloidosis sistémica relacionada con la edad (ver ' Amiloidosis sistémica relacionada
con la edad (senil) 'a continuación) y amiloide específico de órgano (consulte ' Amiloide
específico de órgano 'a continuación)
Cada uno de estos tipos de amiloidosis se describe brevemente a continuación y con más
detalle en revisiones de temas independientes.
Amiloidosis AL - amiloidosis AL se debe a la deposición de proteína derivada de

inmunoglobulina fragmentos de cadena ligera. Es una complicación de la discrasia de
células plasmáticas en la que una proteína monoclonal es detectable en orina y / o suero
en> 95 por ciento de los pacientes afectados si se realiza inmunofijación tanto en suero
como en orina y un ensayo de cadena ligera libre (CLL) (que se realiza con mayor
frecuencia en suero) [ 25 ]. (Ver "Patogenia de la amiloidosis de la cadena ligera de
inmunoglobulina (AL) y enfermedades por depósito de cadenas ligeras y pesadas" .)
La amiloidosis AL es un trastorno sistémico que puede presentarse con una variedad de

síntomas o signos, que incluyen proteinuria intensa (generalmente en el rango nefrótico) y
edema (ver 'Enfermedad renal' a continuación), hepatoesplenomegalia (ver 'Enfermedad
gastrointestinal' a continuación), de lo contrario inexplicable insuficiencia cardíaca
(consulte "Miocardiopatía" a continuación) y síndrome del túnel carpiano (consulte
"Anomalías neurológicas" a continuación). Aunque prácticamente todos los pacientes
tienen depósito de amiloide multisistémico, no es infrecuente que se presenten signos de
afectación principalmente de un órgano. (Ver "Presentación clínica, manifestaciones de
laboratorio y diagnóstico de amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina (AL)" .)
La amiloidosis AL suele complicar los clones de células plasmáticas de grado inferior, pero
puede ocurrir en asociación con mieloma múltiple o, con mucha menos frecuencia,
macroglobulinemia de Waldenström o linfoma no Hodgkin. La enfermedad por depósito
de cadenas ligeras tiene una patogenia similar y comparte algunas manifestaciones
clínicas con la amiloidosis AL; la principal diferencia es que los fragmentos de cadenas
ligeras depositados generalmente no forman fibrillas y no generan depósito de cofactores
amiloides [ 26 ]. (Consulte "Patogenia de la amiloidosis de cadenas ligeras de
inmunoglobulina (AL) y enfermedades por depósito de cadenas ligeras y pesadas" y
"Epidemiología, patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la
macroglobulinemia de Waldenström", sección sobre 'Amiloidosis' y"Mieloma múltiple:

características clínicas, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico", sección sobre
'Amiloidosis AL y enfermedad por depósito de cadenas ligeras' ).
En casos raros, la amiloidosis puede derivarse de fragmentos de cadena pesada de
inmunoglobulina [ 27 ]. En este caso, se denomina amiloidosis AH.
AA amiloidosis - amiloidosis AA puede complicar las enfermedades crónicas en las que
hay en curso o recurrentes la inflamación, como la artritis reumatoide (RA),
espondiloartropatía, o enfermedad inflamatoria intestinal; infecciones crónicas; síndromes
heredofamiliares de fiebre periódica (p. ej., fiebre mediterránea familiar). Puede
presentarse en asociación con otras causas, incluidas neoplasias, y en una minoría de
pacientes es idiopática [ 28 ]. Las fibrillas están compuestas por fragmentos de la proteína
amiloide A sérica reactante de fase aguda. (Ver "Patogenia de la amiloidosis AA" y "Causas
y diagnóstico de la amiloidosis AA y relación con las enfermedades reumáticas" ).
El sistema de órganos más común involucrado en el amiloide AA es el riñón (alrededor del

80 por ciento). Por lo general, se caracteriza por un depósito de amiloide glomerular, que
típicamente conduce al síndrome nefrótico, aunque la presentación renal puede variar (ver
"Enfermedad renal" más abajo y "Amiloidosis renal", sección sobre "Amiloidosis AA" ).
También puede observarse afectación cardíaca y de otros órganos. (Consulte
'Miocardiopatía' a continuación y 'Manifestaciones clínicas' a continuación).
Diálisis relacionada con amiloidosis - amiloidosis de diálisis-relacionado es debido a la

deposición de fibrillas de derivados de beta-2 microglobulina, que se acumulan en
pacientes con enfermedad renal en estado terminal que se mantienen durante períodos
prolongados de tiempo por diálisis. Este trastorno tiene predilección por las estructuras
osteoarticulares [ 29,30 ]. Los pacientes con amiloidosis relacionada con la diálisis se
quejan más comúnmente de dolor en el hombro relacionado con periartritis
escapulohumeral e infiltración del manguito rotador por amiloide, y de síntomas del
síndrome del túnel carpiano. (Consulte "Amiloidosis relacionada con la diálisis" y
"Enfermedad musculoesquelética" a continuación y "Anomalías neurológicas" a
continuación).
Amiloidosis hereditaria : muchas mutaciones conducen a tipos hereditarios de

amiloidosis, cada uno de los cuales tiene un patrón característico de manifestaciones
clínicas ( tabla 1 ). Un ejemplo de este grupo heterogéneo de trastornos es la amiloidosis
neuropática y / o cardiomiopática hereditaria debida al depósito de fibrillas derivadas de la
transtiretina (también denominada prealbúmina) [ 31 ]. (Consulte "Factores genéticos en
las enfermedades amiloides" y "Amiloidosis cardíaca: manifestaciones clínicas y
diagnóstico", sección sobre "Definición y tipos de amiloidosis" ).
Además de las formas hereditarias debidas a mutaciones en proteínas que pueden formar
subunidades amiloides o cambios que de otro modo podrían promover la fibrilogénesis,
los pacientes con síndromes febriles periódicos hereditarios también son susceptibles a la
amiloidosis AA [ 32 ]. (Ver "Causas y diagnóstico de la amiloidosis AA y relación con las
enfermedades reumáticas", sección sobre "Amiloidosis AA hereditaria" ).
Amiloidosis sistémica de etiología poco conocida : algunos tipos de amiloide de

aparición tardía no se asocian con enfermedades subyacentes reconocidas ni con
mutaciones patogénicas raras en la proteína precursora. Un ejemplo es la amiloidosis
asociada a la quimiotaxina 2 (LECT2) derivada de células leucocitarias [ 33 ]. Puede
representar aproximadamente una cuarta parte de los casos de amiloide hepático en los
Estados Unidos y también se informa como una causa de amiloidosis renal. Otro ejemplo
es la amiloidosis derivada de la apolipoproteína A4, que se asocia con amiloidosis renal y
cardíaca [ 34 ]. En estos casos, el amiloide puede estar asociado con un polimorfismo
específico, que es extremadamente común en la población y claramente no es la única
causa de estas enfermedades raras. (Ver"Amiloidosis gastrointestinal: manifestaciones
clínicas, diagnóstico y tratamiento", sección sobre 'Amiloidosis hepática' y "Amiloidosis
renal", sección sobre 'Introducción' ).
Amiloidosis sistémica relacionada con la edad (senil) : el depósito de transtiretina por
lo demás normal (de tipo salvaje) en el miocardio y otros sitios puede dar lugar a una
forma de amiloidosis que se denomina amiloidosis senil sistémica (SSA) [ 35 ]. Algunos
expertos prefieren reservar el uso del término SSA para aquellos pacientes que desarrollan
cardiomegalia e insuficiencia cardíaca a partir de la miocardiopatía infiltrativa, ya que el
depósito de amiloide asintomático en el corazón es un hallazgo común en la autopsia,
generalmente sin consecuencias clínicas. En comparación con los pacientes con afectación
cardíaca por amiloidosis AL, los que padecen la enfermedad sistémica senil sobreviven más
tiempo (75 frente a 11 meses) a pesar de tener la pared libre ventricular y el
engrosamiento septal debido a depósitos de amiloide [ 36]. Los antecedentes de síndrome
del túnel carpiano son frecuentes y la estenosis espinal es bien conocida [ 37 ], pero la
afectación renal significativa es muy rara en el trastorno sistémico senil. En un estudio, los
18 pacientes afectados eran hombres mayores. Las miocardiopatías amiloides se tratan en
detalle por separado. (Ver "Amiloidosis cardíaca: manifestaciones clínicas y diagnóstico" ).
Clínicamente puede haber una superposición considerable entre la amiloidosis cardíaca

senil debido al depósito de transtiretina de tipo salvaje (TTR) y la miocardiopatía de inicio
tardío debido a la TTR mutante. Los antecedentes familiares pueden no ser evidentes y
puede ser necesario un cribado de mutaciones informativas (en particular Ile122,
particularmente en afroamericanos) para distinguir las dos causas de miocardiopatía
restrictiva en adultos mayores [ 38 ]. (Consulte "Amiloide de órgano específico" más abajo y
"Amiloidosis cardíaca: manifestaciones clínicas y diagnóstico" ).
Amiloide específico de órgano : el depósito de amiloide se puede aislar en un solo

órgano, como la piel, los ojos, el corazón, el páncreas o el tracto genitourinario, lo que da
lugar a síndromes específicos. Las proteínas producidas localmente (p. Ej., La cadena ligera
de inmunoglobulina de las células plasmáticas) en lugar de las formas circulantes de la
subunidad de proteína relevante parecen ser las precursoras de la fibrilla en varias formas
de amiloidosis localizada o específica de órganos, en contraste con los amiloides
sistémicos en los que tales se presume que las formas circulantes son las precursoras.
Los ejemplos de amiloide específico de órganos incluyen los siguientes:
● La forma clínicamente importante más común de amiloide específico de órganos

ocurre en pacientes con enfermedad de Alzheimer en los que las placas y los vasos
cerebrales cargados de amiloide están compuestos de la proteína beta (Ab), un
polipéptido de 39 a 43 residuos que se escinde de la mucho más grande. proteína
precursora amiloide (APP) por secretasas que son específicas de sus residuos
terminales amino (beta-secretasa) y carboxi (gamma-secretasa). El papel del amiloide
en la enfermedad de Alzheimer se analiza en detalle por separado. (Ver "Genética de la
enfermedad de Alzheimer", sección sobre "Enfermedad de Alzheimer de inicio
temprano" y "Angiopatía amiloide cerebral" ).
● Las formas de amiloidosis cutánea localizada primaria incluyen amiloidosis macular,

nodular y liquen, y la última ocurre en algunas familias con neoplasia endocrina
múltiple tipo 2 [ 17,39-41 ]. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de neoplasia
endocrina múltiple tipo 2" y "Manifestaciones cutáneas de malignidad interna",
sección sobre "Amiloidosis" y "Presentación clínica, manifestaciones de laboratorio y
diagnóstico de amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulinas (AL)", sección
sobre 'Amiloidosis localizada' .)
● La amiloidosis vesical aislada puede ser la causa de síntomas que varían desde
hemorragia potencialmente mortal hasta hematuria subclínica o síntomas miccionales
irritativos; en la mayoría de los casos, esto parece ser una forma localizada de
enfermedad amiloidea de inmunoglobulina de cadena ligera (AL) [ 42 ]. (Ver
"Presentación clínica, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico de amiloidosis de
cadenas ligeras de inmunoglobulina (AL)", sección sobre "Amiloidosis localizada" ).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El tipo de proteína precursora, la distribución tisular y la cantidad de depósito de amiloide

determinan en gran medida las manifestaciones clínicas. Algunas características clínicas y
de laboratorio que sugieren amiloidosis incluyen piel cerosa y fácil formación de
moretones (ver 'Manifestaciones cutáneas' a continuación), músculos agrandados (p. Ej.,
Lengua, deltoides) (ver 'Enfermedad musculoesquelética' a continuación), síntomas y

signos de insuficiencia cardíaca y conducción cardíaca anormalidades (ver 'Miocardiopatía'
a continuación), hepatomegalia (ver 'Enfermedad gastrointestinal' a continuación),
evidencia de proteinuria intensa o síndrome nefrótico (ver 'Enfermedad renal' a
continuación), neuropatía periférica y / o autonómica (ver 'Anomalías neurológicas'a
continuación) y alteración de la coagulación. (Consulte 'Anomalías hematológicas' a
continuación).
La prevalencia de los tipos más comunes de amiloidosis varía entre diferentes partes del
mundo. En los países desarrollados, la AL es el tipo más común de amiloidosis sistémica,
mientras que, en los países en desarrollo, el amiloide AA es más frecuente. Este es
probablemente el resultado de una mayor carga de enfermedades infecciosas crónicas
como la tuberculosis, la lepra y la osteomielitis en esta última [ 43 ]. En las dos formas más
comunes de amiloidosis sistémica, la amiloidosis primaria (AL) y la secundaria (AA), los
sitios principales de depósito de amiloide clínicamente importantes son los riñones, el
corazón y el hígado. En algunos trastornos, el depósito de amiloide clínicamente
importante se limita a un órgano. (Ver 'Tipos de amiloidosis' arriba y 'Amiloide específico
de órgano' arriba y 'Enfermedad renal'a continuación y 'Cardiomiopatía' a continuación y
'Enfermedad gastrointestinal' a continuación).
Enfermedad renal - renales implicación más a menudo se presenta como la proteinuria
asintomática o síndrome nefrótico clínicamente aparente. Sin embargo, la deposición
primaria puede limitarse a los vasos sanguíneos o túbulos; estos pacientes presentan
insuficiencia renal con poca o ninguna proteinuria [ 44 ]. La enfermedad renal en etapa
terminal es la causa de muerte en una minoría de pacientes. La nefropatía amiloide es
común en la amiloidosis AA y AL, pero es rara en ATTR; LECT2, fibrinógeno A-cadena alfa y
apolipoproteínas A1, A2 y A4 son causas más raras de amiloidosis nefropática en todo el
mundo [ 45]. Sin embargo, la enfermedad familiar o esporádica puede ser localmente
importante, por ejemplo, las mutaciones en la cadena alfa del fibrinógeno fueron la forma
más común de amiloide nefropático hereditario en una gran encuesta del Reino Unido y
LECT2 se reconoce predominantemente en Punjabi, África del Norte e Hispano.
poblaciones [ 46 ]. Las manifestaciones renales de la amiloidosis se analizan en detalle por
separado. (Ver "Amiloidosis renal" ).
Miocardiopatía : la afectación cardíaca puede provocar disfunción diastólica o,

generalmente más tarde en el curso de la enfermedad, disfunción sistólica y síntomas de
insuficiencia cardíaca. Otras manifestaciones que pueden ocurrir incluyen síncope debido a
arritmia o bloqueo cardíaco y angina o infarto debido a acumulación de amiloide en las
arterias coronarias [ 47 ]. La amiloidosis cardíaca es común en la amiloidosis ATTR y AL, y
también puede complicar la AA; es raro en la amiloidosis A-beta2m (diálisis). Las formas
familiares de amiloide en las que la enfermedad cardíaca puede ser significativa incluyen
las debidas a transtiretina y apolipoproteína A. Por último, la amiloidosis auricular aislada

debida a péptido natriurético auricular es un concomitante frecuente, a menudo
asintomático, del envejecimiento que puede estar asociado con fibrilación auricular [ 48].
Las manifestaciones cardíacas de la amiloidosis se analizan en detalle por separado. (Ver
"Amiloidosis cardíaca: manifestaciones clínicas y diagnóstico" ).
Enfermedad gastrointestinal : la hepatomegalia con o sin esplenomegalia es un

hallazgo común en algunas formas de amiloidosis. Otras manifestaciones
gastrointestinales incluyen hemorragia (debido a fragilidad vascular, pérdida de respuestas
vasomotoras a la lesión y, en algunos casos, coagulopatía AL), gastroparesia,
estreñimiento, sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción y pseudoobstrucción intestinal
resultante de la dismotilidad [ 49 ]. La amiloidosis AL y AA afecta comúnmente al tracto
gastrointestinal; La ATTR puede causar disfunción ya sea directamente o por neuropatía
autónoma concomitante; El amiloide familiar debido a lisozima mutante puede tener
manifestaciones gastrointestinales importantes [ 50 ]. Las manifestaciones
gastrointestinales de la amiloidosis se analizan en detalle por separado. (Ver"Amiloidosis
gastrointestinal: manifestaciones clínicas, diagnóstico y manejo" .)
Las anormalidades neurológicas - Varias formas de puede ocurrir afectación

neurológica, incluyendo neuropatía periférica y autonómica, afectación del sistema
nervioso central, y el accidente cerebrovascular isquémico:
● Neuropatía periférica y autónoma: puede ocurrir neuropatía periférica sensitiva y

motora mixta dependiente de la longitud y / o neuropatía autónoma y son
características prominentes en algunas de las amiloidosis hereditarias (llamadas
polineuropatía amiloidótica familiar) y en la amiloidosis AL. Con frecuencia se observan
síntomas de entumecimiento, parestesia y dolor, como en la neuropatía periférica de
muchas otras etiologías. La compresión de los nervios periféricos, especialmente el
nervio mediano dentro del túnel carpiano, puede causar cambios sensoriales más
localizados. Los síntomas de disfunción del intestino o la vejiga y los hallazgos de
hipotensión ortostática pueden deberse al daño del sistema nervioso autónomo [ 51 ].
● Enfermedad del sistema nervioso central: la afectación del sistema nervioso central
(SNC) es inusual en pacientes con las amiloidosis AL y AA más comunes. Los depósitos
de amiloide pueden conducir a patología cortical extensa y demencia en pacientes con
enfermedad de Alzheimer esporádica o familiar, mientras que la angiopatía amiloide
cerebral puede causar hemorragia intracraneal cortical y subcortical espontánea,
principalmente en adultos mayores [ 52 ]. (Consulte "Genética de la enfermedad de
Alzheimer" y "Angiopatía amiloide cerebral" ).
● Accidente cerebrovascular isquémico: el accidente cerebrovascular isquémico puede

ser la manifestación inicial de amiloidosis. Los factores de riesgo de accidente
uptodate.searchbox.science/contents/overview-of-amyloidosis?search=amiloidosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=… 10/34
cerebrovascular son similares a los de la población general e incluyen fibrilación

auricular, hiperlipidemia, hipertensión y diabetes mellitus; La evidencia
ecocardiográfica de afectación miocárdica o valvular suele estar presente y respalda
una fuente cardioembólica en la mayoría de los pacientes con ictus isquémico y
amiloidosis comprobada por biopsia [ 53 ]. (Ver "Amiloidosis cardíaca: manifestaciones
clínicas y diagnóstico", sección sobre "Afectación cardíaca" ).
Enfermedad musculoesquelética : el depósito de amiloide puede afectar los músculos,

las articulaciones y los tejidos blandos periarticulares. La infiltración de los músculos puede
causar un agrandamiento visible (es decir, pseudohipertrofia). Una lengua grande (es decir,
macroglosia) o un festoneado lateral de la lengua debido a la compresión de los dientes es
característica del amiloide AL. La artropatía puede deberse al depósito de amiloide en las
articulaciones y estructuras circundantes. El signo de la "hombrera" es un agrandamiento
visible del hombro anterior debido a líquido en la articulación glenohumeral y / o
infiltración amiloide de la membrana sinovial y estructuras circundantes. Las
manifestaciones musculoesqueléticas y reumatológicas de la amiloidosis se analizan en
detalle por separado. (Ver "Manifestaciones musculoesqueléticas de la amiloidosis"
y"Causas y diagnóstico de la amiloidosis AA y relación con las enfermedades reumáticas" .)
La afectación del hombro es característica de la amiloidosis AL amiloide y relacionada con

la diálisis debido al depósito de microglobulina beta-2. Otras características
musculoesqueléticas de la amiloidosis relacionada con la diálisis incluyen periartritis
escapulohumeral, espondiloartropatía, enfermedad ósea y síndrome del túnel carpiano [
54 ]. (Ver "Amiloidosis relacionada con la diálisis" ).
Anormalidades hematológicas : puede producirse un aumento del sangrado debido a

una o más de varias causas, incluida la actividad reducida del factor X, la infiltración
vascular con amiloide y la función hepática anormal debida al depósito de amiloide [ 55-57
]. Otras manifestaciones hematológicas están relacionadas con el grado de afectación
orgánica. Estos incluyen anemia en pacientes con insuficiencia renal o mieloma múltiple y
trombocitopenia debido a esplenomegalia. (Consulte "Inhibidores adquiridos de la
coagulación", sección sobre "Inhibidores del factor X" y "Presentación clínica,
manifestaciones de laboratorio y diagnóstico de amiloidosis de cadenas ligeras de
inmunoglobulina (AL)", sección sobre "Presentaciones sistémicas" ).
En un informe de 337 pacientes, se observaron hemorragias anormales y pruebas de

coagulación anormales en el 28 y el 51 por ciento, respectivamente [ 56 ]. Se han descrito
dos mecanismos principales: deficiencia de factor X debido a la unión a fibrillas de amiloide
principalmente en el hígado y el bazo, y disminución de la síntesis de factores de
coagulación en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Sin embargo, algunos
pacientes con sangrado anormal no presentan anomalías en ninguna prueba de
coagulación [ 55 ]. En tales pacientes, la infiltración amiloide de los vasos sanguíneos
puede contribuir a la diátesis hemorrágica. El sangrado debido a la enfermedad de von

Willebrand adquirida o la deficiencia del factor IX también se ha descrito en la amiloidosis
AL [ 58,59 ].
La deficiencia de factor X resulta de la unión del factor X a fibrillas amiloides [ 60-63 ]. En
una serie de 368 pacientes consecutivos con amiloidosis AL, 32 y 12 pacientes tenían
niveles de factor X por debajo del 50 y el 25 por ciento de lo normal, respectivamente [ 61 ].
Se observó sangrado en 18 pacientes, que fue más severo en los 12 pacientes cuyos
niveles de factor X eran <25 por ciento de lo normal. Los niveles de factor X mejoraron
después de la quimioterapia con melfalán en dosis altas y el trasplante autólogo de células
hematopoyéticas en cuatro de cuatro pacientes que obtuvieron una remisión completa y
en uno de dos obtuvieron una remisión parcial.
Enfermedad pulmonar . Las manifestaciones pulmonares de la amiloidosis incluyen

infiltración traqueobronquial, derrames pleurales persistentes, nódulos parenquimatosos
(amiloidomas) y, en raras ocasiones, hipertensión pulmonar [ 64-73 ]. La infiltración
traqueobronquial puede causar ronquera, estridor, obstrucción de las vías respiratorias y
disfagia; Puede ser necesaria la resección broncoscópica o quirúrgica de las anomalías de
las vías respiratorias [ 74-79 ]. La afectación pulmonar por amiloide es particularmente
importante para la amiloidosis AL, que puede ser sistémica o presentarse en formas
localizadas asociadas con el síndrome de Sjögren y amiloide traqueobronquial; ATTR
debido a proteína de tipo salvaje o mutante en pacientes de edad avanzada con
polineuropatía amiloide familiar (FAP) o amiloidosis senil sistémica (SSA) también puede
resultar en depósitos alveolares [80 ]. (Consulte "Presentación clínica, evaluación
diagnóstica y tratamiento de la obstrucción de las vías respiratorias centrales en adultos" ).
Los derrames pleurales persistentes se desarrollan en el 1-2 % de los pacientes con

amiloidosis sistémica y parecen deberse a una infiltración pleural con depósitos de
amiloide [ 66,81 ]. Sin embargo, es difícil distinguir los derrames primarios de los causados
por la miocardiopatía inducida por amiloide basándose únicamente en los hallazgos
ecocardiográficos, y la sensibilidad de la biopsia pleural en este contexto no se ha
estudiado ampliamente [ 66 ]. Se asocian con un mal pronóstico y una respuesta limitada
al tratamiento, aunque la pleurodesis ha sido útil en algunos casos [ 66 ] y el bevacizumab
en otros [ 82 ]. (Ver "Evaluación diagnóstica de un derrame pleural en adultos: pruebas
iniciales" y"Manejo de derrames pleurales no malignos en adultos" .)
Manifestaciones cutáneas : los signos de afectación de la piel en la amiloidosis sistémica

incluyen engrosamiento ceroso, fácil formación de hematomas (equimosis) y nódulos o
placas subcutáneos. La púrpura, característicamente provocada en una distribución
periorbitaria (ojos de mapache) por una maniobra de Valsalva o un traumatismo menor,
está presente sólo en una minoría de pacientes, pero es muy característica de la
amiloidosis AL ( imagen 2 ) [ 83 ]. La infiltración de la grasa subcutánea generalmente es

asintomática, pero es común y puede ser un lugar conveniente para la biopsia.
También puede ocurrir amiloidosis limitada

Regalo para usted a la piel.
Done(Consulte
ahora 'Amiloide específico de X
órgano' más arriba).
Otras - Otras manifestaciones incluyen pérdida visual y auditiva en algunas amiloidosis
hereditarias [ 84,85 ], además de hematuria macroscópica y síntomas urinarios irritativos [
18,42 ]. También se han descrito síntomas isquémicos e infarto tisular por infiltración
vascular. Las manifestaciones adicionales incluyen claudicación mandibular sugestiva de
arteritis de células gigantes (temporal), que puede ocurrir en la amiloidosis AL [ 86 ], y
enfermedad coronaria isquémica sintomática, que se asocia con la presencia de depósitos
intramurales obstructivos de amiloide AL [ 87 ].
DIAGNÓSTICO
El método definitivo para el diagnóstico de amiloidosis es la biopsia de tejido, aunque la

historia y las manifestaciones clínicas pueden sugerir la presencia de amiloidosis (p. Ej.,
Síndrome nefrótico en un paciente con mieloma múltiple o artritis reumatoide activa de
larga duración) (ver "Biopsia"). abajo). En algunos pacientes, la presencia de amiloide se
demuestra mediante hallazgos en las imágenes. (Consulte 'Imágenes y escaneo SAP' a
continuación).
La biopsia de tejido es importante porque las suposiciones sobre el tipo de amiloide

pueden ser incorrectas. A modo de ejemplo, la amiloidosis AA es sólo una causa del
síndrome nefrótico en pacientes con artritis reumatoide; otras causas incluyen efectos
secundarios de medicamentos, enfermedad por complejos inmunes o un trastorno no
relacionado. (Consulte "Nefropatía membranosa: epidemiología, patogenia y etiología",
sección sobre "Fármacos" y "Síndrome de crioglobulinemia mixta: manifestaciones clínicas
y diagnóstico" y "Etiología, características clínicas y diagnóstico de la enfermedad de
cambios mínimos en adultos", sección sobre ' Drogas ' .)
Debe sospecharse amiloidosis AL en todos los pacientes con depósitos de amiloide

demostrados en una biopsia que no tengan una enfermedad infecciosa o inflamatoria
crónica, enfermedad renal en etapa terminal o antecedentes familiares de amiloidosis.
Estos pacientes deben someterse a una evaluación adicional para determinar si hay
paraproteínas y discrasia de células plasmáticas. (Consulte 'Búsqueda de inmunoglobulina
monoclonal' a continuación).
Se justifica una historia familiar completa y la exclusión de estos trastornos hereditarios si

no se puede documentar una discrasia de células plasmáticas o una causa de amiloide
secundario (AA) [ 46,88 ].
Biopsia : las biopsias se pueden obtener de sitios clínicamente no afectados, como grasa
subcutánea, glándulas salivales menores o mucosa rectal; o de órganos disfuncionales (por
ejemplo, riñón, nervio). Sugerimos una biopsia o aspiración de la almohadilla de grasa
como técnica de muestreo inicial para pacientes con afectación de un solo órgano, ya que
este procedimiento es menos probable que la biopsia hepática, renal o incluso rectal se
complique con una hemorragia grave, aunque la biopsia de otros tejidos puede tener
mayor sensibilidad. (Consulte 'Biopsia de la almohadilla de grasa abdominal' a
continuación).
La aspiración o biopsia de grasa subcutánea con tinción con rojo Congo y el examen con
microscopía polarizante tiene una sensibilidad general del 57 al 85 por ciento y una
especificidad del 92 al 100 por ciento para la amiloidosis primaria (AL) o secundaria (AA) [
89-92 ]. La sensibilidad diagnóstica es mayor en aquellos con afectación multiorgánica de
los que se sospecha que tienen amiloidosis sistémica debido al depósito de cadena ligera
de inmunoglobulina (primaria o AL), proteína AA (secundaria) o transtiretina
(polineuropatía amiloide familiar o cardíaca senil). La aspiración o biopsia de la almohadilla
de grasa tiene baja sensibilidad para la amiloidosis en pacientes con un solo órgano
afectado. (Consulte 'Biopsia de la almohadilla de grasa abdominal' a continuación).
Para pacientes con un número limitado de órganos afectados, se sugiere una biopsia de
un sitio específicamente involucrado, en lugar de una biopsia de la almohadilla de grasa
abdominal, porque los pacientes con compromiso de un solo órgano tienen menos
probabilidades de tener biopsias de tejidos no afectados que revelen amiloide. Esto fue
ilustrado por un estudio de 450 pacientes con neuropatía periférica a los que se les
realizaron biopsias por aspiración de la almohadilla de grasa; entre los 143 que sólo tenían
neuropatía periférica, ninguno tenía depósitos de amiloide observados en la biopsia por
aspiración [ 93 ].
La sensibilidad de la biopsia rectal en una serie grande compuesta predominantemente

por pacientes con amiloide sistémico ("amiloide primario" y mieloma asociado en 193
pacientes, "secundario" o localizado en un solo órgano en 41 pacientes) fue del 84% [ 94 ].
La sensibilidad de las biopsias de riñón, hígado y túnel carpiano fue del 90 por ciento o
más en esta cohorte. Aunque la biopsia hepática rara vez se complica con una hemorragia
potencialmente mortal, en general se prefieren enfoques menos invasivos para el
diagnóstico que la biopsia hepática percutánea. (Ver "Abordaje de la biopsia hepática",
sección sobre "Pacientes con amiloidosis" ).
La biopsia de las glándulas salivales menores del labio, como se puede realizar para el
diagnóstico del síndrome de Sjögren primario, también tiene un rendimiento significativo
para la amiloidosis AA y AL, particularmente en un subgrupo de esta última con
manifestaciones importantes de tejidos blandos, como macroglosia. , adenopatía
submandibular y artropatía [ 95 ].
Algunos pacientes tienen un trastorno subyacente predisponente antes de la presentación

con amiloide, mientras que otros se presentan sin tal antecedente pero con una
manifestación amiloide, como insuficiencia cardíaca o síndrome nefrótico inexplicable. En
el último, el diagnóstico de amiloidosis es lo primero, seguido de una evaluación de la
causa (p. Ej., Discrasia de células plasmáticas para AL, enfermedad inflamatoria crónica
para AA).
Biopsia de la almohadilla de grasa abdominal : el muestreo de tejido subcutáneo se

introdujo en la década de 1970 como una técnica de diagnóstico para algunas formas
sistémicas de amiloidosis y sigue siendo una herramienta valiosa, ya sea como una
aspiración de la almohadilla de grasa abdominal o como una biopsia profunda de la grasa
subcutánea realizada por un dermatólogo o cirujano [ 96 ]. Los estudios iniciales
incluyeron aspiración con aguja fina, que posteriormente se ha utilizado en algunos
estudios en combinación con análisis ultraestructurales e inmunohistológicos de tejidos [
97 ].
Se ha utilizado un protocolo en estudios clínicos que implica aspiraciones repetidas

realizadas en sitios a unos 10 cm lateral al ombligo utilizando jeringas de 10 ml con presión
negativa a través de una aguja de calibre 16. Este procedimiento es simple y se puede
realizar en el consultorio durante 20 a 30 minutos, pero los pasos críticos para el análisis
son la preparación adecuada de los portaobjetos de vidrio para el análisis microscópico por
birrefringencia de rojo Congo y para inmunohistología, que debe ser realizado por un
laboratorio de patología que tiene experiencia con los anticuerpos adecuados y realiza
controles de forma regular para validar las pruebas. El objetivo de la aspiración repetida,
que puede realizarse en ambos lados del ombligo según sea necesario, es obtener la grasa
adecuada (aproximadamente 30 mg) para los estudios de rutina.98 ] y / o estudios
proteómicos (espectroscopia de masas, electroforesis en gel bidimensional, análisis de
secuencias de proteínas). Por el contrario, la biopsia de piel tiene el potencial de distinguir
patrones de deposición en los diversos amiloides sistémicos [ 99 ] y de mejorar el
aislamiento mediante microdisección por captura con láser [ 100 ].
Histopatología y análisis de proteínas : los depósitos de amiloide aparecen como

material hialino amorfo en el microscopio óptico ( imagen 1A-D ). Las fibrillas se unen al
rojo Congo de forma organizada (lo que conduce a una birrefringencia verde bajo luz
polarizada) y a la tioflavina T (que produce una intensa fluorescencia de color amarillo
verdoso). En microscopía electrónica, tienen de 8 a 10 nm de ancho y son rectos y no
ramificados [ 1,2 ].
En algunos casos, la inmunohistoquímica se puede utilizar para identificar el tipo de

subunidad proteica [ 6,101,102 ]. Esto es más confiable para el amiloide AA y transtiretina
(TTR) y lo es menos para el amiloide AL; La tinción variable de los depósitos de AL con
antisueros estándar para los determinantes de la región constante kappa o lambda se
debe a la pérdida de epítopos antigénicos en el curso del procesamiento proteolítico de la

región constante que precede a la fibrilogénesis. Los anticuerpos específicos de la región
variable para los determinantes de la subclase de la cadena ligera de inmunoglobulina
pueden proporcionar un enfoque para sortear esta limitación [ 103 ]. (Ver "Presentación
clínica, manifestaciones de laboratorio y diagnóstico de amiloidosis de cadenas ligeras de
inmunoglobulina (AL)", sección sobre "Diagnóstico diferencial" ).
La identificación directa de las proteínas presentes en los depósitos de amiloide, ya sea

mediante secuenciación de aminoácidos o espectroscopia de masas, es la forma más
definitiva de caracterizar el tipo de amiloide presente en la muestra de biopsia. Sin
embargo, estos análisis solo están disponibles en centros especializados. La validación de
este método con fines comerciales ha sido de especial interés. Este método se realiza
mediante microdisección por captura con láser de amiloide de tejido amiloidótico fijado
con formalina, seguido de digestión con tripsina, espectroscopia de masas y análisis de
secuencia directa de péptidos [ 100 ]. Este enfoque, que se utilizó originalmente para el
análisis de la proteómica del amiloide AL, también ha sido validado para AA; tejidos
específicos, incluido el nervio en pacientes con neuropatía amiloide y biopsias renales [ 45];
y para aspirados de la almohadilla de grasa abdominal [ 104 ]. También se ha adaptado
para la identificación de mutaciones patogénicas en casos de amiloide hereditario [ 105 ] y
para la identificación de subgrupos de cadenas ligeras en la amiloidosis AL [ 106 ].
Búsqueda de inmunoglobulina monoclonal : se debe sospechar amiloidosis AL en

todos los pacientes con depósitos de amiloide que no tengan una enfermedad infecciosa o
inflamatoria crónica, enfermedad renal en etapa terminal o antecedentes familiares de
amiloidosis. Los pacientes que tienen amiloidosis documentada por biopsia y cumplen los
criterios para una discrasia de células plasmáticas bien definida, como mieloma múltiple o
macroglobulinemia de Waldenström, no necesitan someterse a más pruebas de
diagnóstico. (Ver "Mieloma múltiple: características clínicas, manifestaciones de laboratorio
y diagnóstico" y "Epidemiología, patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la
macroglobulinemia de Waldenström" y"Presentación clínica, manifestaciones de
laboratorio y diagnóstico de amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina (AL)",
sección sobre 'Evidencia de células plasmáticas monoclonales' .)
En pacientes sin antecedentes de discrasia de células plasmáticas, las pruebas iniciales

tienen como objetivo determinar si hay una población monoclonal de células plasmáticas.
Esto generalmente se logra mediante la prueba de una proteína monoclonal mediante
electroforesis de proteínas en suero y orina ( figura 1 y figura 2 ) e inmunofijación ( figura 3
y figura 4 ). La cuantificación de cadenas ligeras libres en suero se ha utilizado como una
modalidad de diagnóstico complementaria que puede demostrar clonalidad en pacientes
con amiloide AL que no tienen proteínas monoclonales por inmunofijación; este ensayo
también se puede utilizar para seguir la respuesta al tratamiento [ 107,108 ]. (Ver"Métodos
de laboratorio para el análisis de proteínas monoclonales", apartado 'Cadenas ligeras

libres en suero' .)
La biopsia de médula óseaRegalo

puedepara
confirmar
usted el diagnóstico de discrasia de células
Done ahora X
plasmáticas al demostrar una población monoclonal de células plasmáticas ( imagen 3 ).
Las biopsias deben teñirse específicamente para amiloide, y la inmunohistología y la
citometría de flujo deben realizarse con anticuerpos para las cadenas ligeras kappa y
lambda para buscar la clonalidad de las células plasmáticas.
Sin embargo, la presencia de una proteína monoclonal por sí sola no es suficiente para
establecer un diagnóstico de amiloide AL en un paciente con amiloidosis documentada, a
menos que la inmunofluorescencia haya demostrado cadenas ligeras monoclonales en los
depósitos de amiloide [ 46,109 ]. La posibilidad de un diagnóstico erróneo basado en una
proteína monoclonal en suero u orina sola se ilustró en un estudio de 350 pacientes con
sospecha de amiloidosis AL por los hallazgos clínicos y de laboratorio y la ausencia de
antecedentes familiares [ 46 ]. El diez por ciento de estos pacientes tenían un gen mutante
para una proteína "amiloidogénica", que con mayor frecuencia involucraba la cadena alfa
del fibrinógeno A o transtiretina. En 8 de estos 34 pacientes, la presencia de
concentraciones bajas de inmunoglobulinas monoclonales (todas menores de 0,2 g / dl)
contribuyó al diagnóstico erróneo. (Ver"Factores genéticos en las enfermedades amiloides"
.)
Imágenes y escaneo SAP : algunas pruebas no invasivas pueden proporcionar hallazgos
de apoyo pero no definitivos. Los ejemplos incluyen una apariencia moteada del miocardio
en la ecocardiografía, captación ávida sobre el corazón por gammagrafía con 99-tecnecio
en la amiloidosis ATTR, realce tardío de gadolinio subendotelial en la resonancia magnética
cardíaca (MRI), lesiones óseas líticas en el mieloma múltiple y lesiones óseas quísticas en
amiloidosis relacionada con la diálisis.
La gammagrafía con componente P de amiloide sérico marcado con radioisótopo (SAP)

puede identificar la distribución de amiloide y proporcionar una estimación de la carga
corporal total de depósitos fibrilares [ 110 ]. Sin embargo, el valor de la gammagrafía SAP
es limitado porque el SAP se obtiene de donantes de sangre y la técnica no está disponible
en los Estados Unidos. Es menos útil para detectar amiloide cardíaco. La sensibilidad de la
exploración SAP del 90 por ciento para amiloide AA y AL se contrasta con el 48 por ciento
para la amiloidosis hereditaria relacionada con transtiretina (ATTR); la especificidad es del
93 por ciento en las tres condiciones [ 111 ]. (Ver "Presentación clínica, manifestaciones de
laboratorio y diagnóstico de amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina (AL)",
sección sobre "Gammagrafía con componente amiloide P sérico".)
TRATAMIENTO
El tratamiento de los diferentes tipos de amiloidosis generalmente varía según la causa de

la producción de precursores de fibrillas. Por ejemplo, la terapia está dirigida al trastorno
infeccioso o inflamatorio subyacente en la amiloidosis secundaria (AA), a la discrasia de
células plasmáticas subyacente en la amiloidosis primaria (AL) y a alterar el modo de
diálisis o considerar el trasplante renal en pacientes con diálisis. amiloidosis relacionada.
También se están desarrollando estrategias para facilitar la eliminación de depósitos de
amiloide en los tejidos. (Consulte "Tratamiento de la amiloidosis AA (secundaria)" y
"Tratamiento y pronóstico de la amiloidosis de las cadenas ligeras de inmunoglobulina (AL)
y enfermedades por depósito de cadenas ligeras y pesadas" y "Amiloidosis relacionada con
la diálisis" ).
En el caso de las amiloidosis hereditarias en las que el hígado produce la proteína

precursora de amiloide mutante (p. Ej., Transtiretina, apolipoproteína AI y fibrinógeno Aa),
el trasplante de hígado puede en algunos casos prevenir un mayor depósito de amiloide y
provocar la regresión de los depósitos establecidos [ 112 -114 ]. El trasplante durante el
primer año después de la aparición de los síntomas es ideal. Los pacientes con amiloidosis
hereditaria esporádica o no diagnosticada que se presentan con daño avanzado de
órganos diana pueden beneficiarse de un trasplante hepatorrenal o hepatocardíaco
combinado [ 113,115,116 ]. (Ver "Tratamiento de la miocardiopatía amiloide", sección sobre
"Terapia específica de la amiloidosis TTR".) Los programas de tratamiento utilizados en la
amiloidosis AL (p. Ej., Quimioterapia, trasplante de células hematopoyéticas) no tienen
ninguna función en los pacientes con formas hereditarias de amiloidosis.
Se están investigando varios enfoques novedosos de tratamiento mediante la detección de

fármacos in vitro y en modelos animales, y algunos han progresado a través de ensayos
clínicos de fase 2/3. Incluyen agentes que interfieren con la formación de fibrillas; que
inhiben la producción de precursores amiloidogénicos (por ejemplo, transtiretina [TTR],
SAA); que neutralizan oligómeros o agregados no amiloides; que acelera la degradación de
los depósitos amiloides existentes (p. ej., inmunoterapia); o que interrumpen la interacción
entre las proteínas amiloidogénicas y las moléculas accesorias, como los proteoglicanos de
heparán sulfato [ 117-122 ]. Como ejemplos:
● Reducción de la síntesis de TTR: las terapias dirigidas al ARN que interfieren con la
síntesis de TTR hepática y la disponibilidad resultante de monómero plegado
incorrectamente para agregar y formar depósitos de amiloide incluyen patisirán e
inotersén [ 123,124 ]:
• Se ha demostrado que el patisiran , una formulación de pequeño ácido

ribonucleico de interferencia (ARNip) anti-TTR en nanopartículas lipídicas, reduce
significativamente la producción de formas mutantes y no mutantes de
transtiretina en pacientes con amiloidosis TTR hereditaria y en voluntarios sanos [
121,123,125 ]. En un ensayo aleatorizado de 18 meses en el que participaron 225
pacientes con amiloidosis TTR hereditaria sintomática con polineuropatía, también

denominada polineuropatía amiloide familiar (PAF), las infusiones de patisirán
(una vez cada tres semanas), en comparación con placebo, redujeron los síntomas
y el deterioro de la neuropatía y mejoraron la calidad de la vida [ 123]; También
mejoraron los biomarcadores cardíacos y la función. En general, el fármaco fue
bien tolerado, a excepción de las reacciones leves a moderadas a la infusión en
una minoría de pacientes. El patisiran está ahora disponible comercialmente en
los Estados Unidos y en varios países europeos, y se está desarrollando una
formulación subcutánea de acción más prolongada del fármaco [ 126 ].
• Inotersen es una construcción de oligonucleótidos antisentido que inhibe la

producción hepática de TTR, lo que resulta en niveles reducidos de TTR tanto en
controles sanos como en pacientes con TTR hereditario con polineuropatía [
124,127 ]. En un ensayo aleatorizado de 66 semanas en el que participaron 172
pacientes con amiloidosis TTR hereditaria con polineuropatía (y con o sin
miocardiopatía), el inoterseno subcutáneo (mediante inyección subcutánea una
vez a la semana), en comparación con placebo, redujo los síntomas y el deterioro
de la neuropatía y mejoró la calidad de vida [ 124]; sin embargo, se observaron
recuentos reducidos de plaquetas (menos de 140.000 por microL) en más de la
mitad de los pacientes tratados y trombocitopenia grave en tres, con una muerte
asociada por hemorragia intracraneal. Tres pacientes tratados también
desarrollaron glomerulonefritis. El fármaco ha sido aprobado por la
Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) con
advertencias de recuadro negro con respecto a estos posibles efectos secundarios
y el requisito de un control de laboratorio frecuente [ 128 ].
● Estabilización de tetrámeros de TTR: los agentes que reducen la formación de amiloide

TTR mediante la estabilización de los tetrámeros de TTR que contienen amiloide
mutante, evitando así la liberación de monómeros amiloidogénicos, incluyen:
• Tafamidis , un estabilizador de molécula pequeña del tetrámero de transtiretina,

que se ha demostrado que ralentiza la progresión de la neuropatía en un ensayo
aleatorizado en la FAP temprana, así como la miocardiopatía ATTR en un gran
ensayo internacional multicéntrico y está disponible en algunos países europeos [
118,119,129 ] . (Consulte "Tratamiento de la miocardiopatía amiloide", sección
sobre "Terapia específica de la amiloidosis TTR" ).
• Diflunisal , un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) genérico disponible

comercialmente, que se demostró que estabiliza los tetrámeros de transtiretina;
en un ensayo aleatorizado en el que participaron 130 pacientes con PAF
sintomática, también se ha demostrado a los dos años que reduce
significativamente la progresión del deterioro neurológico y preserva la calidad de

Acceso libre Cuentas
vida, en comparación con el placebo [ 130 ].
Productos
● Se están desarrollando anticuerpos

Regalo dirigidos aDone
para usted los determinantes
ahora conformacionales X
presentes en las fibrillas amiloides y los oligómeros para el tratamiento de las
amiloidosis AL y ATTR [ 131,132 ].
● Los agentes biológicos utilizados para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) y

otros trastornos inflamatorios e inmunomediados, incluidos los inhibidores del factor
de necrosis tumoral (TNF) y el tocilizumab (un antagonista del receptor de interleucina
[IL] -6) también han mostrado algún beneficio en la mejora de la efectos de la
amiloidosis AA que complican la enfermedad reumática [ 133,134 ]. Algunos informes
de casos también han descrito un efecto beneficioso de los agentes anti-IL-1 ( anakinra
) en la amiloidosis AA [ 135 ].
● La selección del componente P amiloide sérico (SAP), una proteína plasmática normal
común a todas las formas de amiloide sistémico (incluidas las formas AA, AL y
hereditarias), puede ser eficaz para reducir o eliminar los depósitos tisulares de
amiloide. Tratamiento secuencial con el fármaco (R) -1 - [(R) -2-carboxipirrolidin-1-il] -6-
oxo-hexanoil] pirrolidina-2-carboxílico (CPHPC), que agota el SAP del plasma pero solo
agota parcialmente el SAP de los tejidos, seguido de la administración de un
anticuerpo monoclonal anti-SAP, desencadenó la eliminación de depósitos de amiloide
del hígado, riñón y otros órganos en estudios con animales y en pacientes con AL, AA y
formas hereditarias de amiloidosis sistémica en Ensayos clínicos de fase inicial [ 136-
140 ]. (Ver "Tratamiento de la amiloidosis AA (secundaria)", sección sobre "Métodos de
investigación"y "Tratamiento y pronóstico de la amiloidosis de las cadenas ligeras de
inmunoglobulina (AL) y enfermedades por depósito de cadenas ligeras y pesadas",
sección sobre 'Ensayos clínicos' .)
INFORMACION PARA PACIENTES
UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "Conceptos básicos" y
"Más allá de los conceptos básicos". Las piezas de la educación del paciente Basics están
escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 ° a 6 ° grado nivel de lectura, y que responden a las
cuatro o cinco preguntas clave que un paciente pueda tener sobre una condición dada.
Estos artículos son los mejores para pacientes que desean una descripción general y que
prefieren materiales breves y fáciles de leer. Más allá de lo básico, los artículos educativos
para el paciente son más largos, más sofisticados y más detallados. Estos artículos están
escritos en el 10 º a 12 º grado de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren
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recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede encontrar artículos educativos para pacientes sobre una variedad de
temas si busca "información del paciente" y las palabras clave de interés).
● Temas básicos (consulte "Educación del paciente: amiloidosis AL (conceptos básicos)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
● La amiloidosis es un término genérico que se refiere al depósito de tejido extracelular

de fibrillas compuestas de subunidades de bajo peso molecular de una variedad de
proteínas, muchas de las cuales circulan como constituyentes del plasma. Estas
proteínas subunitarias se derivan, a su vez, de precursores solubles que experimentan
cambios conformacionales que conducen a la adopción de una configuración de hoja
plegada beta predominantemente antiparalela. Se conocen al menos 30 precursores
proteicos humanos diferentes de fibrillas amiloides ( tabla 1 ). (Ver 'Patogenia' arriba).
● Las dos formas principales de amiloidosis son los tipos AL (primario) y AA (secundario).
El amiloide AL, la forma más común en los países desarrollados, se debe al depósito de
proteína derivada de fragmentos de cadena ligera de inmunoglobulina. Es una
discrasia de células plasmáticas en la que una proteína monoclonal es detectable en
orina y / o suero en> 95 por ciento de los pacientes afectados si se realiza
inmunofijación tanto en suero como en orina y un ensayo de cadena ligera libre (CLL)
(que se realiza con mayor frecuencia en suero) se realizan. (Ver 'Amiloidosis AL' arriba y
'Manifestaciones clínicas' arriba).
La amiloidosis AA, la forma más común en los países en desarrollo, puede complicar
enfermedades crónicas en las que existe una inflamación continua o recurrente, como
las infecciones crónicas; artritis reumatoide (AR), espondiloartropatía o enfermedad
inflamatoria intestinal; o síndromes de fiebre periódica. (Ver 'Amiloidosis AA' arriba y
'Manifestaciones clínicas' arriba).
Otras formas importantes que se observan clínicamente incluyen amiloidosis

relacionada con la diálisis, amiloidosis hereditaria, amiloidosis sistémica relacionada
con la edad y amiloide de órganos específicos. (Ver "Amiloidosis relacionada con la
diálisis" arriba y "Amiloidosis hereditaria" arriba y "Amiloidosis sistémica relacionada
con la edad (senil)" arriba y "Amiloide de órgano específico" arriba y "Manifestaciones
clínicas" arriba.)
● Las manifestaciones clínicas varían según el tipo de amiloide y la distribución de los

depósitos. Algunas características clínicas y de laboratorio que sugieren amiloidosis
incluyen piel cerosa y hematomas fáciles, músculos agrandados (p. Ej., Lengua,
deltoides), síntomas y signos de insuficiencia cardíaca, anomalías de la conducción

cardíaca, hepatomegalia, evidencia de proteinuria intensa o síndrome nefrótico,
periférico y / o neuropatía autónoma y alteración de la coagulación. (Consulte 'Tipos
de amiloidosis' más arriba y 'Manifestaciones clínicas' más arriba).
● La biopsia de tejido debe utilizarse para confirmar el diagnóstico en todos los casos de
amiloidosis, aunque el diagnóstico de amiloidosis puede sospecharse sobre la base de
la historia y las manifestaciones clínicas. La biopsia por aspiración de la almohadilla de
grasa es menos probable que la biopsia hepática, renal o incluso rectal de complicarse
con una hemorragia grave; por lo tanto, la sugerimos como la técnica de biopsia inicial
para pacientes con afectación de un solo órgano. En pacientes con afectación de un
solo órgano, se sugiere una biopsia del sitio clínicamente afectado porque la biopsia
por aspiración de la almohadilla grasa tiene una baja sensibilidad para la amiloidosis
en tales pacientes. (Ver 'Biopsia' arriba).
● Los pacientes que tienen amiloidosis documentada por biopsia y cumplen los criterios
para una discrasia de células plasmáticas bien definida, como mieloma múltiple o
macroglobulinemia de Waldenström, no necesitan someterse a más pruebas de
diagnóstico. Los pacientes que no se sabe que tengan un trastorno de las células
plasmáticas deben someterse a pruebas adicionales para determinar si hay una
proteína monoclonal presente en el suero, la orina o ambos. Se recomienda una
combinación de electroforesis de proteínas en suero y orina, seguida de
inmunofijación. Se sugiere la cuantificación de las cadenas ligeras libres en suero para
pacientes con AL que no tienen proteínas monoclonales por inmunofijación y como
base para la terapia. (Consulte 'Búsqueda de inmunoglobulina monoclonal' más
arriba).
● La presencia de una proteína monoclonal sola no es suficiente para hacer un

diagnóstico de amiloide AL en un paciente con amiloidosis documentada, a menos que
la inmunofluorescencia haya demostrado cadenas ligeras monoclonales en los
depósitos de amiloide. Se deben excluir los tipos hereditarios de amiloidosis si no se
puede documentar una discrasia de células plasmáticas (mieloma múltiple o
macroglobulinemia de Waldenström). (Consulte 'Búsqueda de inmunoglobulina
monoclonal' más arriba).
● El tratamiento de los diferentes tipos de amiloidosis generalmente varía según la

causa de la producción de fibrillas. Por ejemplo, la terapia está dirigida al trastorno
infeccioso o inflamatorio subyacente en la amiloidosis AA, a la discrasia de células
plasmáticas subyacente en la amiloidosis AL y a alterar el modo de diálisis o considerar
el trasplante renal en pacientes con amiloidosis relacionada con la diálisis. El
trasplante de hígado puede ser eficaz en algunas de las amiloidosis hereditarias.
También se están desarrollando terapias para promover la eliminación de depósitos de

amiloide de diferentes tipos. (Consulte 'Tratamiento' más arriba).

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REFERENCIAS
1. Kyle RA. Amiloidosis: una historia complicada. Br J Haematol 2001; 114: 529.
2. COHEN AS, CALKINS E. Observaciones microscópicas electrónicas de un componente

fibroso en amiloide de diversos orígenes. Nature 1959; 183: 1202.
3. Iadanza MG, Jackson MP, Hewitt EW, et al. Una nueva era para comprender las
estructuras y las enfermedades amiloides. Nat Rev Mol Cell Biol 2018; 19: 755.
4. Gosal WS, Myers SL, Radford SE, Thomson NH. Amiloide bajo el microscopio de fuerza
atómica. Protein Pept Lett 2006; 13: 261.
5. Picken MM, Westermark P. Detección y tipificación de amiloide: resumen de la

práctica actual y recomendaciones del grupo de consenso. Amiloide 2011; 18 Supl.
1:48.
6. Schönland SO, Hegenbart U, Bochtler T, et al. Inmunohistoquímica en la clasificación

de formas sistémicas de amiloidosis: una investigación sistemática de 117 pacientes.
Blood 2012; 119: 488.
7. Fernández de Larrea C, Verga L, Morbini P, et al. Un enfoque práctico para el

diagnóstico de amiloidosis sistémica. Blood 2015; 125: 2239.
8. Bellotti V, Nuvolone M, Giorgetti S, et al. El funcionamiento de las enfermedades

amiloides. Ann Med 2007; 39: 200.
9. Eisenberg D, Jucker M. El estado amiloide de las proteínas en las enfermedades

humanas. Cell 2012; 148: 1188.
10. Knowles TP, Vendruscolo M, Dobson CM. El estado amiloide y su asociación con
enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas. Nat Rev Mol Cell Biol 2014;
15: 384.
11. Chiti F, Dobson CM. Mal plegamiento de proteínas, formación de amiloide y

enfermedades humanas: resumen de los avances de la última década. Annu Rev
Biochem 2017; 86:27.
12. Bemporad F, Chiti F.Oligómeros de proteínas mal plegadas: enfoques experimentales,

mecanismo de formación y relaciones estructura-toxicidad. Chem Biol 2012; 19: 315.
13. Rochet JC, Lansbury PT Jr. Fibrilogénesis

Regalo para usted amiloide:
Donetemas
ahora y variaciones. Curr Opin X
Struct Biol 2000; 10:60.
14. Kisilevsky R. La relación de los proteoglicanos, el amiloide P y la apo E séricos con el

estado actual de la amiloidosis, 2000. Amyloid 2000; 7:23.
15. Nishitsuji K, Uchimura K. Glucosaminoglicanos sulfatados en enfermedades de

agregación de proteínas. Glycoconj J 2017; 34: 453.
16. Dergunov AD. Papel de ApoE en enfermedades con tendencia a la conformación y

aterosclerosis. Bioquímica (Mosc) 2006; 71: 707.
17. Meijer JM, Schonland SO, Palladini G, et al. Síndrome de Sjögren y amiloidosis cutánea
nodular localizada: ¿coincidencia o entidad clínica distinta? Arthritis Rheum 2008; 58:
1992.
18. Hamidi Asl K, Liepnieks JJ, Nakamura M, Benson MD. Síntesis (localizada) de órganos
específicos de amiloide de cadena ligera de Ig. J Immunol 1999; 162: 5556.
19. Westermark P. Amiloidosis AL localizada: ¿una neoplasia suicida? Ups J Med Sci 2012;
117: 244.
20. Ishii W, Liepnieks JJ, Yamada T y col. Deposición de amiloide derivado de SAA1
humano en cultivo celular: un modelo consistente que utiliza células mononucleares
de sangre periférica humana y medio libre de suero. Amyloid 2013; 20:61.
21. Benson MD, Buxbaum JN, Eisenberg DS, et al. Nomenclatura de amiloide 2018:
recomendaciones del comité de nomenclatura de la Sociedad Internacional de
Amiloidosis (ISA). Amiloide 2018; 25: 215.
22. Benson MD, Kincaid JC. La biología molecular y las características clínicas de la
neuropatía amiloide. Muscle Nerve 2007; 36: 411.
23. Mucchiano GI, Häggqvist B, Sletten K, Westermark P. Amiloide derivado de

apolipoproteína A-1 en placas ateroscleróticas de la aorta humana. J Pathol 2001; 193:
270.
24. Yazaki M, Liepnieks JJ, Kincaid JC, Benson MD. Contribución de la transtiretina de tipo
salvaje al amiloide hereditario del nervio periférico. Muscle Nerve 2003; 28: 438.
25. Merlini G, Dispenzieri A, Sanchorawala V, et al. Amiloidosis sistémica de cadenas

ligeras de inmunoglobulina. Nat Rev Dis Primers 2018; 4:38.
26. Jiménez-Zepeda VH. Enfermedad

Acceso libre por depósitoProductos
Cuentas de cadenas ligeras: nuevos
conocimientos biológicos y avances en el tratamiento. Int J Lab Hematol 2012; 34:
347. Regalo para usted Done ahora X
27. Oe Y, Soma J, Sato H, Ito S. Enfermedad por depósito de cadenas pesadas: una
descripción general. Clin Exp Nephrol 2013; 17: 771.
28. Papa R, Lachmann HJ. Secundaria, AA, Amiloidosis. Rheum Dis Clin North Am 2018;
44: 585.
29. Schiffl H. Impacto de la tecnología de diálisis avanzada en la prevalencia de

amiloidosis relacionada con la diálisis en pacientes con diálisis de mantenimiento a
largo plazo. Hemodial Int 2014; 18: 136.
30. Stoppini M, Bellotti V. Amiloidosis sistémica: lecciones de la β2-microglobulina. J Biol

Chem 2015; 290: 9951.
31. Sekijima Y. Amiloidosis hereditaria por transtiretina. En: GeneReviews [Internet], Ada
m MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al (Eds), Universidad de Washington, Seattle 2018.
32. Obici L, Merlini G. Amiloidosis en síndromes autoinflamatorios. Autoimmun Rev 2012;

12:14.
33. Mereuta OM, Theis JD, Vrana JA, et al. La amiloidosis asociada a la quimiotaxina 2
derivada de células leucocitarias (LECT2) es una causa frecuente de amiloidosis
hepática en los Estados Unidos. Blood 2014; 123: 1479.
34. Dasari S, Amin MS, Kurtin PJ y col. Características clínicas, de biopsia y espectrometría
de masas de la amiloidosis por apolipoproteína A-IV renal. Kidney Int 2016; 90: 658.
35. Westermark P, Bergström J, Solomon A, et al. Transthyretin-derived senile systemic

amyloidosis: clinicopathologic and structural considerations. Amyloid 2003; 10 Suppl
1:48.
36. Ng B, Connors LH, Davidoff R, et al. Senile systemic amyloidosis presenting with heart
failure: a comparison with light chain-associated amyloidosis. Arch Intern Med 2005;
165:1425.
37. Maurer MS, Ruberg FL. Early Diagnosis of Cardiac Amyloidosis by Carpal Tunnel
Surgery: Is it All in the Wrist? J Am Coll Cardiol 2018; 72:2051.
38. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, et al. Senile systemic amyloidosis: clinical features at
presentation and outcome. J Am Heart Assoc 2013; 2:e000098.
39. Baykal C, Buyukbabani N, Boztepe H, et al. Multiple cutaneous neuromas and macular
amyloidosis associated with medullary thyroid carcinoma. J Am Acad Dermatol 2007;
56:S33.
40. Miura Y, Harumiya S, Ono K, et al. Galectin-7 and actin are components of amyloid
deposit of localized cutaneous amyloidosis. Exp Dermatol 2013; 22:36.
41. Phelps RG, Gorevic PD. Cutaneous amyloidosis. In: Fitzpatrick's Dermatology, 9th ed,
Kang S, Amagai M, Bruckner AL, et al (Eds), McGraw-Hill Education, 2019.
42. Monge M, Chauveau D, Cordonnier C, et al. Localized amyloidosis of the genitourinary

tract: report of 5 new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2011;
90:212.
43. Westermark P, Westermark GT. Review. Reflections on amyloidosis in Papua New

Guinea. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008; 363:3701.
44. Kurita N, Kotera N, Ishimoto Y, et al. AA amyloid nephropathy with predominant

vascular deposition in Crohn's disease. Clin Nephrol 2013; 79:229.
45. Said SM, Sethi S, Valeri AM, et al. Renal amyloidosis: origin and clinicopathologic
correlations of 474 recent cases. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1515.
46. Lachmann HJ, Booth DR, Booth SE, et al. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL
(primary) amyloidosis. N Engl J Med 2002; 346:1786.
47. Bhogal S, Ladia V, Sitwala P, et al. Cardiac Amyloidosis: An Updated Review With
Emphasis on Diagnosis and Future Directions. Curr Probl Cardiol 2018; 43:10.
48. Sukhacheva TV, Eremeeva MV, Ibragimova AG, et al. Isolated Atrial Amyloidosis in
Patients with Various Types of Atrial Fibrillation. Bull Exp Biol Med 2016; 160:844.
49. Sattianayagam P, Hawkins P, Gillmore J. Amyloid and the GI tract. Expert Rev
Gastroenterol Hepatol 2009; 3:615.
50. Syed U, Ching Companioni RA, Alkhawam H, Walfish A. Amyloidosis of the

gastrointestinal tract and the liver: clinical context, diagnosis and management. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2016; 28:1109.
51. Shin SC, Robinson-Papp J. Amyloid neuropathies. Mt Sinai J Med 2012; 79:733.
52. Revesz T, Holton JL, Lashley T, et al. Genetics and molecular pathogenesis of sporadic
and hereditary cerebral amyloid angiopathies. Acta Neuropathol 2009; 118:115.
53. Zubkov AY, Rabinstein AA, Dispenzieri A, Wijdicks EF. Primary systemic amyloidosis
with ischemic stroke as a presenting complication. Neurology 2007; 69:1136.
54. M'bappé P, Grateau G. Osteo-articular

Regalo para usted manifestations of amyloidosis. Best Pract ResX
Done ahora
Clin Rheumatol 2012; 26:459.
55. Yood RA, Skinner M, Rubinow A, et al. Bleeding manifestations in 100 patients with
amyloidosis. JAMA 1983; 249:1322.
56. Mumford AD, O'Donnell J, Gillmore JD, et al. Bleeding symptoms and coagulation
abnormalities in 337 patients with AL-amyloidosis. Br J Haematol 2000; 110:454.
57. Sucker C, Hetzel GR, Grabensee B, et al. Amyloidosis and bleeding: pathophysiology,
diagnosis, and therapy. Am J Kidney Dis 2006; 47:947.
58. Kos CA, Ward JE, Malek K, et al. Association of acquired von Willebrand syndrome with
AL amyloidosis. Am J Hematol 2007; 82:363.
59. Ericson S, Shah N, Liberman J, Aboulafia DM. Fatal bleeding due to acquired factor IX
and X deficiency: a rare complication of primary amyloidosis; case report and review
of the literature. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014; 14:e81.
60. Furie B, Greene E, Furie BC. Syndrome of acquired factor X deficiency and systemic
amyloidosis in vivo studies of the metabolic fate of factor X. N Engl J Med 1977;
297:81.
61. Choufani EB, Sanchorawala V, Ernst T, et al. Acquired factor X deficiency in patients
with amyloid light-chain amyloidosis: incidence, bleeding manifestations, and
response to high-dose chemotherapy. Blood 2001; 97:1885.
62. Boggio L, Green D. Recombinant human factor VIIa in the management of amyloid-
associated factor X deficiency. Br J Haematol 2001; 112:1074.
63. Thompson CA, Kyle R, Gertz M, et al. Systemic AL amyloidosis with acquired factor X
deficiency: A study of perioperative bleeding risk and treatment outcomes in 60
patients. Am J Hematol 2010; 85:171.
64. Ross P Jr, Magro CM. Clonal light chain restricted primary intrapulmonary nodular
amyloidosis. Ann Thorac Surg 2005; 80:344.
65. Howard ME, Ireton J, Daniels F, et al. Pulmonary presentations of amyloidosis.

Respirology 2001; 6:61.
66. Berk JL, Keane J, Seldin DC, et al. Persistent pleural effusions in primary systemic
amyloidosis: etiology and prognosis. Chest 2003; 124:969.
67. Maeno T, Sando Y, Tsukagoshi

Acceso libre M, et al. PleuralProductos
Cuentas amyloidosis in a patient with
intractable pleural effusion and multiple myeloma. Respirology 2000; 5:79.
68. Ikeda S, Takabayashi Y, Maejima Y, et al. Nodular lung disease with five year survival
and unilateral pleural effusion in AL amyloidosis. Amyloid 1999; 6:292.
69. Utz JP, Swensen SJ, Gertz MA. Pulmonary amyloidosis. The Mayo Clinic experience
from 1980 to 1993. Ann Intern Med 1996; 124:407.
70. Dingli D, Utz JP, Gertz MA. Pulmonary hypertension in patients with amyloidosis. Chest
2001; 120:1735.
71. Onozato ML, Tojo A, Ogura S, et al. Primary amyloidosis with multiple pulmonary
nodular lesions and IgA nephropathy-like renal involvement. Clin Nephrol 2003;
60:134.
72. Fujimoto N, Masuoka H, Kosaka H, et al. Primary amyloidosis with pulmonary

involvement which presented exudative pleural effusion and high fever. Intern Med
2003; 42:756.
73. BoydKing A, Sharma O, Stevenson K. Localized interstitial pulmonary amyloid: a case

report and review of the literature. Curr Opin Pulm Med 2009; 15:517.
74. Dahl KA, Kernstine KH, Vannatta TL, et al. Tracheobronchial amyloidosis: a surgical
disease with long-term consequences. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 128:789.
75. O'Regan A, Fenlon HM, Beamis JF Jr, et al. Tracheobronchial amyloidosis. The Boston
University experience from 1984 to 1999. Medicine (Baltimore) 2000; 79:69.
76. Capizzi SA, Betancourt E, Prakash UB. Tracheobronchial amyloidosis. Mayo Clin Proc
2000; 75:1148.
77. Pribitkin E, Friedman O, O'Hara B, et al. Amyloidosis of the upper aerodigestive tract.
Laryngoscope 2003; 113:2095.
78. Monroe AT, Walia R, Zlotecki RA, Jantz MA. Tracheobronchial amyloidosis: a case
report of successful treatment with external beam radiation therapy. Chest 2004;
125:784.
79. Dedo HH, Izdebski K. Laryngeal amyloidosis in 10 patients. Laryngoscope 2004;

114:1742.
80. Ueda M, Ando Y, Haraoka K, et al. Aging and transthyretin-related amyloidosis:

pathologic examinations in pulmonary amyloidosis. Amyloid 2006; 13:24.
81. Berk JL. Pleural effusions in systemic amyloidosis. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:324.
82. Hoyer RJ, Leung N, Witzig TE, Lacy MQ. Treatment of diuretic refractory pleural
effusions with bevacizumab in four
Regalo para patients with
usted Doneprimary
ahora systemic amyloidosis. Am X
J
Hematol 2007; 82:409.
83. Eder L, Bitterman H. Image in clinical medicine. Amyloid purpura. N Engl J Med 2007;
356:2406.
84. Martins AC, Rosa AM, Costa E, et al. Ocular Manifestations and Therapeutic Options in
Patients with Familial Amyloid Polyneuropathy: A Systematic Review. Biomed Res Int
2015; 2015:282405.
85. Tran TA. Muckle-Wells syndrome: clinical perspectives. Open Access Rheumatol 2017;
9:123.
86. Gertz MA, Kyle RA, Griffing WL, Hunder GG. Jaw claudication in primary systemic
amyloidosis. Medicine (Baltimore) 1986; 65:173.
87. Neben-Wittich MA, Wittich CM, Mueller PS, et al. Obstructive intramural coronary
amyloidosis and myocardial ischemia are common in primary amyloidosis. Am J Med
2005; 118:1287.
88. Saraiva MJ. Sporadic cases of hereditary systemic amyloidosis. N Engl J Med 2002;
346:1818.
89. Duston MA, Skinner M, Meenan RF, Cohen AS. Sensitivity, specificity, and predictive
value of abdominal fat aspiration for the diagnosis of amyloidosis. Arthritis Rheum
1989; 32:82.
90. van Gameren II, Hazenberg BP, Bijzet J, van Rijswijk MH. Diagnostic accuracy of
subcutaneous abdominal fat tissue aspiration for detecting systemic amyloidosis and
its utility in clinical practice. Arthritis Rheum 2006; 54:2015.
91. Dhingra S, Krishnani N, Kumari N, Pandey R. Evaluation of abdominal fat pad

aspiration cytology and grading for detection in systemic amyloidosis. Acta Cytol
2007; 51:860.
92. Westermark P. Subcutaneous adipose tissue biopsy for amyloid protein studies.
Methods Mol Biol 2012; 849:363.
93. Andrews TR, Colon-Otero G, Calamia KT, et al. Utility of subcutaneous fat aspiration
for diagnosing amyloidosis in patients with isolated peripheral neuropathy. Mayo Clin
Proc 2002; 77:1287.
94. Kyle RA, Bayrd ED. Amyloidosis: review of 236 cases. Medicine (Baltimore) 1975;
54:271.
95. Foli A, Palladini G, Caporali

RegaloR, et al.
para The role ofDone
usted minor salivary gland biopsy in the
ahora X
diagnosis of systemic amyloidosis: results of a prospective study in 62 patients.
Amyloid 2011; 18 Suppl 1:80.
96. Westermark P. Amyloid diagnosis, subcutaneous adipose tissue,

immunohistochemistry and mass spectrometry. Amyloid 2011; 18:175.
97. Devata S, Hari P, Markelova N, et al. Detection of amyloid in abdominal fat pad
aspirates in early amyloidosis: Role of electron microscopy and Congo red stained cell
block sections. Cytojournal 2011; 8:11.
98. Hazenberg BP, Limburg PC, Bijzet J, van Rijswijk MH. A quantitative method for
detecting deposits of amyloid A protein in aspirated fat tissue of patients with
arthritis. Ann Rheum Dis 1999; 58:96.
99. Ikeda S, Sekijima Y, Tojo K, Koyama J. Diagnostic value of abdominal wall fat pad
biopsy in senile systemic amyloidosis. Amyloid 2011; 18:211.
100. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, et al. Classification of amyloidosis by laser
microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy
specimens. Blood 2009; 114:4957.
101. Arbustini E, Morbini P, Verga L, Merlini G. Light and electron microscopy

immunohistochemical characterization of amyloid deposits. Amyloid 1997; 4:157.
102. Linke RP. On typing amyloidosis using immunohistochemistry. Detailled illustrations,

review and a note on mass spectrometry. Prog Histochem Cytochem 2012; 47:61.
103. Davern S, Tang LX, Williams TK, et al. Immunodiagnostic capabilities of anti-free
immunoglobulin light chain monoclonal antibodies. Am J Clin Pathol 2008; 130:702.
104. Klein CJ, Vrana JA, Theis JD, et al. Mass spectrometric-based proteomic analysis of
amyloid neuropathy type in nerve tissue. Arch Neurol 2011; 68:195.
105. Dasari S, Theis JD, Vrana JA, et al. Clinical proteome informatics workbench detects
pathogenic mutations in hereditary amyloidoses. J Proteome Res 2014; 13:2352.
106. Dasari S, Theis JD, Vrana JA, et al. Proteomic detection of immunoglobulin light chain
variable region peptides from amyloidosis patient biopsies. J Proteome Res 2015;
14:1957.
107. Kumar S, Dispenzieri A, Katzmann JA, et al. Serum immunoglobulin free light-chain
measurement in primary amyloidosis: prognostic value and correlations with clinical
features. Blood 2010; 116:5126.
108. Graziani MS, Merlini G. Serum free light chain analysis in the diagnosis and
management of multiple myeloma and related conditions. Expert Rev Mol Diagn
2014; 14:55.
109. Comenzo RL, Zhou P, Fleisher M, et al. Seeking confidence in the diagnosis of systemic
AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies
and hereditary amyloid proteins. Blood 2006; 107:3489.
110. Hawkins PN. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring
amyloidosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11:649.
111. Hazenberg BP, van Rijswijk MH, Piers DA, et al. Diagnostic performance of 123I-
labeled serum amyloid P component scintigraphy in patients with amyloidosis. Am J
Med 2006; 119:355.e15.
112. Herlenius G, Wilczek HE, Larsson M, et al. Ten years of international experience with
liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: results from the Familial
Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry. Transplantation 2004; 77:64.
113. Tsuchiya A, Yazaki M, Kametani F, et al. Marked regression of abdominal fat amyloid in
patients with familial amyloid polyneuropathy during long-term follow-up after liver
transplantation. Liver Transpl 2008; 14:563.
114. Benson MD. Liver transplantation and transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve 2013;
47:157.
115. Carvalho A, Rocha A, Lobato L. Liver transplantation in transthyretin amyloidosis:

issues and challenges. Liver Transpl 2015; 21:282.
116. Beal EW, Mumtaz K, Hayes D Jr, et al. Combined heart-liver transplantation:
Indications, outcomes and current experience. Transplant Rev (Orlando) 2016; 30:261.
117. Kolstoe SE, Wood SP. Drug targets for amyloidosis. Biochem Soc Trans 2010; 38:466.
118. Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid
polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2012; 79:785.
119. Coelho T, Maia LF, da Silva AM, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment
of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol 2013; 260:2802.
120. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic
options. J Clin Oncol 2011; 29:1924.
121. Coelho T, Adams D, Silva A, et

Regalo al. Safety
para usted and efficacy of RNAi therapy for transthyretin
Done ahora X
amyloidosis. N Engl J Med 2013; 369:819.
122. De Genst E, Messer A, Dobson CM. Antibodies and protein misfolding: From structural
research tools to therapeutic strategies. Biochim Biophys Acta 2014; 1844:1907.
123. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for
Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379:11.
124. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al. Inotersen Treatment for Patients with
Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379:22.
125. Suhr OB, Coelho T, Buades J, et al. Efficacy and safety of patisiran for familial
amyloidotic polyneuropathy: a phase II multi-dose study. Orphanet J Rare Dis 2015;
10:109.
126. Kristen AV, Ajroud-Driss S, Conceição I, et al. Patisiran, an RNAi therapeutic for the
treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Neurodegener Dis
Manag 2019; 9:5.
127. Ackermann EJ, Guo S, Benson MD, et al. Suppressing transthyretin production in mice,
monkeys and humans using 2nd-Generation antisense oligonucleotides. Amyloid
2016; 23:148.
128. Benson MD, Dasgupta NR, Monia BP. Inotersen (transthyretin-specific antisense
oligonucleotide) for treatment of transthyretin amyloidosis. Neurodegener Dis Manag
2019; 9:25.
129. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with
Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379:1007.
130. Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al. Repurposing diflunisal for familial amyloid
polyneuropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 310:2658.
131. Edwards CV, Gould J, Langer AL, et al. Interim analysis of the phase 1a/b study of
chimeric fibril-reactive monoclonal antibody 11-1F4 in patients with AL amyloidosis.
Amyloid 2017; 24:58.
132. Hosoi A, Su Y, Torikai M, et al. Novel Antibody for the Treatment of Transthyretin
Amyloidosis. J Biol Chem 2016; 291:25096.
133. Gottenberg JE, Merle-Vincent F, Bentaberry F, et al. Anti-tumor necrosis factor alpha
therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides:
a followup report of tolerability and efficacy. Arthritis Rheum 2003; 48:2019.
134. Okuda Y. AA amyloidosis - Benefits and prospects of IL-6 inhibitors. Mod Rheumatol
2019; 29:268.
135. Lane T, Wechalekar AD, Gillmore JD, et al. Safety and efficacy of empirical interleukin-1
inhibition using anakinra in AA amyloidosis of uncertain aetiology. Amyloid 2017;
24:189.
136. Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL, et al. Targeted pharmacological depletion of
serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. Nature 2002;
417:254.
137. Bodin K, Ellmerich S, Kahan MC, et al. Antibodies to human serum amyloid P
component eliminate visceral amyloid deposits. Nature 2010; 468:93.
138. Gillmore JD, Tennent GA, Hutchinson WL y col. Agotamiento farmacológico sostenido
del componente P amiloide sérico en pacientes con amiloidosis sistémica. Br J
Haematol 2010; 148: 760.
139. Richards DB, Cookson LM, Berges AC y col. Aclaramiento terapéutico de amiloide por
anticuerpos contra el componente P amiloide sérico. N Engl J Med 2015; 373: 1106.
140. Richards DB, Cookson LM, Barton SV y col. Las dosis repetidas de anticuerpos contra
el componente P de amiloide sérico eliminan los depósitos de amiloide en pacientes
con amiloidosis sistémica. Sci Transl Med 2018; 10.
Tema 5589 Versión 33.0

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5/10/2020 Overview of amyloidosis - UpToDate

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Autor: Peter D. Gorevic, MD Regalo para usted Done ahora X

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