MUTACIONES

El surgimiento de mutaciones cromosómicas espontáneas depende de factores genéticos y

ambientales. Las mutaciones son cambios en el DNA de los organismos, ya sea en los genes o en
los cromosomas, donde el DNA puede sufrir alteración cualitativa, cuantitativa o redistribución.
Aunque la replicación del DNA tiene gran precisión, es imperfecta. Los errores del DNA son muy
raros, pero sí se presentan. El DNA hijo contiene uno o más nucleótidos cambiados, lo que se
conoce como mutación, la cual puede presentarse en cualquier zona del DNA. Si la mutación se
produce en la secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido particular, puede alterar la
secuencia de aminoácidos y la conformación de la cadena polipeptídica, alterando seriamente las
propiedades de la proteína resultante. Un ejemplo de esta situación se presenta en la anemia de
células falciformes, donde la hemoglobina de las células falciformes difiere sólo en un aminoácido
de la hemoglobina normal. La mayoría de las mutaciones son deletéreas para los seres Vivos. Si las
mutaciones son muy frecuentes o en gran número, los individuos afectados no se adaptan a su
medio y mueren. Sin embargo, ciertas mutaciones son ventajosas, como las que permiten una
mejor adaptación al entorno. Éstas se presentan en los casos de microevolución o
macroevolución, donde los individuos que tienen la mutación ventajosa se imponen, sobreviven y
evolucionan por selección natural respecto a los que no tienen esta ventaja genética. Existen
zonas del DNA con 10 o 100 veces más riesgo de experimentar mutaciones; estas zonas que tienen
bases calientes (hotspot), porque son especialmente susceptibles a los agentes mutagénicos.
Existen muchos factores causantes de los cambios estructurales en los genes; estos factores se
denominan agentes mutagenicos, como las radiaciones UV, los rayos X, etc. Los compuestos
carcinogénicos son los responsables de la génesis del cáncer. Cuando las mutaciones se presentan
en las células germinales o gametos, pueden transmitirse a la descendencia (son heredables), pero
si se presentan en células somáticas y en genes críticos para el crecimiento y desarrollo pueden
causar neoplasias como el cáncer. Las mutaciones se consideran variaciones permanentes del
material genético y se presentan de dos maneras:

Puntuales

Están limitadas al cambio de una sola base por otra, sin la modificación de la cantidad total del
material genético. Si se reemplaza un par de bases por otro, se denominan mutación por
sustitución. Las mutaciones puntuales pueden ser de dos tipos según las bases sustituidas:

Transversión

Es poco frecuente, y consiste en la sustitución de una purina por una pirimidina o viceversa, como
una G-C por una C-G o por una A-T.

Transición

Es la más frecuente y consiste en la sustitución de una purina por otra purina o una pirimidina por
otra pirimidina o viceversa, como una A-T por una G-C. Otro mecanismo de transición se denomina
desapareamiento de bases, y se presenta cuando se aparean bases no complementarias por
introducción de una base defectuosa como el bromouracilo (BrdU) análogo de la timina con
propiedades de apareamiento ambiguas con posibilidad de aparcamiento con una adenina o con
una guanina.
Longitudinales

En esta modalidad se gana o se pierde material genético, como en el caso de las inserciones,
deleciones y duplicaciones. La mutación por supresión intercistrónica ocurre cuando la mutación
de un locus represor protege de la mutación del gen originalmente mutado. Un cistrón es un
fragmento simple de DNA que forma una molécula de RNA o proteína.

Clasificación de mutaciones según sus efectos en el individuo

Las mutaciones hacia delante inactivan genes, pero pueden revertirse por mutaciones supresoras,
las cuales pueden ser verdaderas si provocan una reversión exacta al estado original (previo a la
mutación), o compensatorias, como en el caso de restablecer la función de una proteína que se
había inactivado por mutación.

Mudas o silenciosas

Se presentan cuando no tienen ninguna repercusión en la estructura o función de las células. Estas
mutaciones afectan al DNA no esencial y su efecto no repercute en la función de los genes.

Somáticas

Estas mutaciones se presentan en células somáticas y, por lo tanto, no se transmiten por herencia
a la descendencia, pero pueden causar enfermedades porque pueden afectar la expresión del
DNA.

Mutaciones gaméticas

Estas mutaciones se presentan en las células germinales. Son muy trascendentes, ya que
modifican para siempre el genoma de la descendencia y se manifiestan en la próxima generacion o
generación hija. Este tipo de mutaciones son la base de la evolución, pero también de las
enfermedades genéticas hereditarias. El botánico alemán Hugo de Vries, uno de los
redescubridores de Mendel, fue el primero en describir las mutaciones en 1901. Generalmente las
mutaciones son recesivas porque sus efectos perjudiciales no se expresan a menos que coincidan
en los dos alelos para dar lugar a una situación homocigótica, como en la procreación con-
sanguínea, donde el apareamiento de organismos muy relacionados puede haber heredado el
mismo gen mutante recesivo de un antecesor común. Ésta es la explicación de la mayor frecuencia
que presentan las enfermedades hereditarias entre ciertos grupos humanos que se casan entre
ellos, como los judíos, que en el resto de la población. En los seres humanos existe una fuerte
correlación entre la acumulación de mutaciones y el desarrollo de cáncer. En el genoma humano
se presentan varios miles de mutaciones durante un lapso de 24 h, pero debido a la efectiva
reparación del DNA, éstas son eliminadas. Se considera que la tasa de mutaciones en el ser
humano se presenta en 1 de cada 1 000 lesiones del DNA. Aunque el DNA es una molécula muy
estable, si no existieran los sistemas tan efectivos de reparación, el efecto aditivo de sus lesiones
haría que la vida humana fuera imposible.
REPARACIÓN DEL DNA

Las DNA polimerasas son muy precisas, ya que poseen actividad exonucleasa 5’ a 3’ separada, para
eliminar los nucleótidos insertados de manera incorrecta por cada 104 a 105 nucleótidos
incorporados. A esta función de la enzima se la conoce como corrección de pruebas, ya que
comprueba que los nucleótidos sean los que corresponden, y de no ser así no se puede continuar
con la polimerización hasta que se proceda a la reparación correspondiente. Además de la DNA
polimerasa I, en eucariotas existen otras enzimas que reparan los pares de bases incorrectos que
se han formado durante la replicación. Los mecanismos múltiples de reparación incluyen enzimas
que revierten la modificación química de manera directa, enzimas que reparan el DNA por medio
de cortes de nucleótidos y enzimas glicosilasas de DNA que remueven las bases alteradas.

l. Enzimas que revierten el daño de manera directa. Entre estas enzimas se encuentran las DNA
fotoliasas, que reparan los dímeros de pirimidina a sus estados monomericos mediante la
absorción de luz. La enzima 05-metilguanina es una enzima que causa mutaciones porque
incorpora timina en vez de guanina en la replicación, pero la enzima 05-metilguanina-DNA
metiltransferasa transfiere el grupo metilo de la 05- metilguanina a uno de sus residuos cisteína,
re- gresando la guanina a su estado original.

2. Enzimas glicosilasas de DNA.

Estas enzimas remueven las bases alteradas por una actividad endonucleasa con posterior
reemplazo de bases normales por acción de las enzimas DNA poli- merasa I y ligasa.

3. Reparación del DNA por medio de cortes de nucleótidos.

En este mecanismo de reparación por corte de nucleótidos (en ingles, N ER), la región del DNA que
tiene la secuencia alterada es cortada y eliminada por la enzima endonucleasa UvrABC
dependiente de ATP. Posteriormente se vuelve a polimerizar la hebra cortada por acción de la
DNA polimerasa con un sellado final por la enzima DNA ligasa (figura 5-7). La enfermedad
xeroderma pigmentosum, que se presenta por una deficiencia en la reparación de las mutaciones
causadas por radiación UV, es autosómica recesiva y se debe a que el sistema NER se encuentra
alterado.

CARIOTIPO

Es el complemento cromosómico de un individuo res- pecto a forma, tamaño y número de

cromosomas, que se obtiene a partir de la microfotografía de una célula somática en metafase.
Existe una convención internacional para comparar el conjunto de pares cromosómicos de una
célula durante la metafase, identificando los pares homólogos y disponiendo los pares de
cromosomas en filas. Cada especie tiene su propio cariotipo que la identifica. En el caso del ser
humano, se numeran del 1 al 22 o se separan por grupos (A-G) y al final los pares de cromosomas
sexuales. En 1978, una comisión internacional permanente publicó An International System for
Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN). Este código es universal y describe el cariotipo normal y
anormal. Las técnicas de marcado cromosómico que surgieron en 1971 permitieron estudiar la
topografía cromosómica en forma de bandas alternantes claras y oscuras que aparecen siempre
constantes en los brazos cromosómicos, lo que permite su identificación precisa, así como
detectar cualquier alteración como adiciones, no disyunciones y deleciones. En la actualidad se
puede realizar el diagnóstico cromosómico prenatal mediante amniocentesis o por biopsia de
vellosidades coriónicas. También se pueden estudiar los cromosomas en el periodo post mortem
inmediato, por cultivo de tenocitos (células del tendón de Aquiles). En estos estudios se estimula
la división celular por medio de fitohemaglutinina. Después de dos a tres días de cultivo, la división
se detiene en metafase agregando colchicina para poder Visualizar los cromosomas en metafase
con sus dos cromátides unidas por el centrómero.

Determinación del sexo

En el ser humano, el cromosoma Y determina el sexo, ya que su ausencia o inactivación induce el

desarrollo sexual femenino. El gen Sry, ubicado en el cromosoma Y, es el principal determinante
del sexo masculino, ya que ejerce efecto regulador sobre los demás genes que favorecen el
desarrollo sexual masculino. Su ausencia o inactivación, aun con el cromosoma Y presente, induce
el desarrollo sexual femenino.

Cromatina sexual

El corpúsculo de Barr o Cromatina sexual, un pequeño grumo redondeado y basófilo, se puede

identificar para descubrir el sexo cromosómico de un feto, ya que corresponde a un cromosoma X
reprimido en interfase bajo la forma de palillo de tambor (figura 5-8). Esta heterocroma- tina muy
condensada se presenta cuando existen dos cromosomas X, como en las mujeres y en los varones
con síndrome de Klinefelter con fórmula cromosómica 47, XXY.

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Las anomalías cromosómicas se refieren a desviaciones de lo estándar, e incluyen variaciones en la

cantidad y estructura o respecto a un cariotipo normal.

Variaciones en la cantidad de cromosomas

Aneuploidía

El número de cromosomas no es múltiplo exacto del nú- mero haploide; se presenta cuando se
produce la no disyunción durante la división celular. Las alteraciones aneuploides más frecuentes
son las monosomías y trisomias. Poliploidía Las células poliploides contienen un número múltiplo
del número haploide. En el caso del ser humano, donde el número haploide (n) es de 23
cromosomas y el di- ploide (Zn) es de 46 cromosomas, las células poliploides pueden contener
triploidía 3n o 69 cromosomas, tetraploidía de 92 cromosomas, etc. La poliploidía es el único
proceso identificado por medio del cual puede surgir una nueva especie en una generación única.
Se han detectado organismos poliploides viables y fértiles en ciertas plantas con flores y algunos
invertebrados hermafroditas. Por lo general, la nueva planta poliploide es más grande y más
robusta que su predecesora diploide. Si la poliploidía se origina en fetos humanos, éstos falle-