c

FARMACODINAMIA
Farmacología

En los distintos tejidos se pueden liberar neurotransmisores, hormonas u otros factores, lo cual
constituye el mensaje que tiene que ser interpretado por tejidos que van a recibir esas sustancias.
Para eso existen estructuras que vamos a reconocer en la membrana, citoplasma y núcleo, los
cuales los llamaremos receptores y que necesitan tener ciertas características. Básicamente son
macromoléculas constituidas por aminoácidos y también carbohidratos, y tienen algunas
propiedades como afinidad, selectividad, etc. En farmacología lo que se hace es {
 

{

 
  
      

 
   

 , o bien que


   
 .

Los receptores median respuestas funcionales, como por ejemplo:

c Y
    


    (modifican permeabilidad de sodio, potasio, cloruro,
etc.) y por lo tanto pueden ser receptores que a la vez son canales iónicos o pueden ser
receptores que están asociados a distancia con canales iónicos.

c {

  
  
   

, como por ejemplo los ɴ-adrenérgicos
(adenilato-ciclasa), muscarínicos (fosfolipasa, sistema enzimático). Además pueden mediar
la activación de sistemas enzimáticos como el caso del receptor a insulina que está
mediando también enzimas que son fosforilantes.

c {

  

, en el citoplasma y en el núcleo que pueden ser activados por
hormonas u otros factores, los cuales una vez que se forma este complejo fármaco-
receptor, viajan al interior del núcleo y se ponen en contacto con el genoma (ADN) y van a
intervenir en la expresión de los RNA mensajeros, o van a intervenir a nivel de la
traducción (síntesis de proteínas o enzimas).


{

 

{

 

Esta estructura corresponde exclusivamente a los receptores asociados a proteína G, las cuales
son proteínas intracelulares que median la activación de sistemas enzimáticos. Los receptores
asociados a proteína G reciben su nombre básicamente porque una de sus asas de aminoácidos (la
más larga) se pone en contacto con la proteína G. Estos receptores (metabotrópicos) están
constituidos por 7 dominios que atraviesan la membrana u
   , tienen el extremo
amino terminal por el lado extracelular y el carboxilo terminal por el lado intracelular. Esta
secuencia de aminoácidos contiene dominios que están constituidos por aminoácidos hidrofóbicos
y las características químicas de ciertas zonas del receptor definen lo que se conoce como sitio de
ligandos. Tiene asas que conectan los distintos dominios y un asa más grande que se pone en
contacto con la proteína G (C3).

Los dominios son estimulados por 


 (fármacos que promueven la activación del receptor),
el receptor experimenta un cambio conformacional, una activación que llamaremos transducción,
que lleva a la activación de la proteína G, la cual va a activar un sistema efector (adenilato-ciclasa,
fosfolipasa, canales iónicos, fosfoquinasa, etc.) que lleva a una cascada de reacciones
intracelulares (podemos ver el efecto, estudiar el ligando).


{

 


{


Otro ejemplo de receptor es un receptor ionotrópico, en este caso el nicotínico. Al ser activado
por acetilcolina, experimenta un cambio conformacional en su propia estructura que lo lleva al
surgimiento de una funcionalidad, la cual es transformarse en un canal iónico y por lo tanto
permite el paso de ión sodio que va a despolarizar la placa muscular, aumentando el potencial
electrotónico y excitando a las fibras vecinas que desarrollan potencial de acción. En la
repolarización puede salir potasio. A esto se le va a llamar {

 .

{


Hay otro caso de receptores, el del receptor GABA, que tiene más unidades que el receptor
nicotínico y se encuentra a nivel del SNC principalmente (médula espinal). Este receptor tiene una
zona donde se unen las  
{  , también otra para los  
 
(etanol),  
 

   , etc. Lo importante es que cuando el GABA se une al receptor se promueve la entrada
de cloruro al tejido (principalmente nervioso) y con eso se hiperpolariza y se hace menos reactivo.

Cuando se une una  
{  a este receptor promueve un aumento de la entrada de

cloruro, por eso es que se asocian a las benzodiazepinas (Diazepam, Alprazolam) a efectos
ansiolíticos, sedantes, hipnóticos. En este sitio también pueden actuar antagonistas
 
{ 
, que normalmente se usan para intoxicaciones con benzodiazepina.

Y 


Otro ejemplo es el canal de calcio. Para los farmacólogos toda macromolécula susceptible de
modulación por fármacos de manera reversible y que son reconocidas como una estructura les
llamamos receptores, por lo que en este caso el canal de calcio también sería un receptor, el cual
tiene una estructura bastante compleja, varias subunidades que se arreglan tridimensionalmente
de la forma que podemos ver en la imagen superior. Fármacos como la {  (vasodilatador
periférico) o  {
(actúa sobre canal de calcio cardíaco) son antagonistas del canal de calcio.


Y {

 

También tenemos el canal de potasio, voltaje dependiente, ATP modulado o también hay otros
que son activados por calcio. Este canal lo vamos a encontrar en muchas circunstancias, en
algunas repolarizando un potencial de acción, repolarizando un potencial de células marcapasos
cardíacas; pero también en funciones neurosecretoras o secretoras de hormonas, como por
ejemplo el caso de los dependientes de ATP que están especialmente ligados a la secreción de
insulina, por eso es que se le encuentran asociados fármacos para el tratamiento de la diabetes
como las 
   que modulan el canal de potasio prolongando la secreción de insulina. Su
estructura también está constituida por varias subunidades y a través de fármacos podemos
regular su conductancia.

Los receptores nucleares responden a  



 , a hormonas tiroideas o a sustancias
inductoras del metabolismo de otros fármacos, por ejemplo 
 
. Como dijimos, estos
receptores son capaces de unir por ejemplo hormonas esteroidales que atraviesan la membrana,
se ponen en contacto con este receptor que va a viajar hacia el núcleo y va a tomar contacto con
el ADN, modulando la transcripción del ADN, formación de ARN mensajero, y por lo tanto va a
tener consecuencias sobre la traducción (síntesis de proteínas a nivel ribosomal). Existen 2 tipos
de receptores nucleares:

c m

 
: 2 subunidades iguales.

c m

 
2 subunidades diferentes.

Entonces tenemos canales iónicos voltaje dependientes son los de calcio, potasio y sodio; canales
iónicos asociados a receptor (GABA, nicotínico); receptor separado del canal como los
muscarínicos (asociados a canales de potasio) y noradrenérgicos (asociados a canales de calcio de
tipo N).

La ©om©a sodio-potasio dependiente ATP-asa en farmacología también se reconoce como un

receptor porque puede ser modulada reversiblemente mediante el uso de los 

, los
cuales bloquean la bomba y se utilizan en algunos trastornos cardíacos. Por otra parte está la
protón ATP-asa que se ubica en el sistema gástrico principalmente y contribuye a la formación de
HCl y es inhibida por el 
{ 
 y ! 
{ 
, permitiendo modular la formación de HCl, por
ejemplo en pacientes con úlceras, reflujo; esta puede ser inhibida reversible o irreversiblemente,
pero usando fármacos se revierte lo irreversible.

Muy importante son los receptores que son funcionalmente proteínas transportadoras. Se
encuentran fundamentalmente en los terminales presinápticos, pero también en la barrera
hematoencefálica y barrera intestinal.


  {
 

Hay muchos receptadores, pero dentro de los más importantes está el sistema de recaptación de



 "
    y 
{ , que son los 3 susceptibles de ser modificados
farmacológicamente.
 
#  
   


Tenemos un terminal noradrenérgico, con vesículas que contienen noradrenalina, la vesícula se

conecta a la membrana presináptica y la noradrenalina se libera. Al liberarse noradrenalina, esta
se puede poner en contacto con receptores postsinápticos, con receptores ɲ2 o 2 presinápticos,
pero también puede ser metabolizada por enzimas metabólicas que la degradan.

El punto es que este transportador recaptador de neurotransmisores, ubicado en la neurona

presináptica es un transportador de neurotransmisores que los recaptura y que puede ser
modulado farmacológicamente con, por ejemplo, drogas de abuso como la 
 ,  
 .
Pero por otra parte puede ser modulado con antidepresivos lo cual es de importancia, ya que la
mayoría de los antidepresivos funciona sobre este tipo de receptor (transportador recaptador de
neurotransmisores), por ejemplo los antidepresivos tricíclicos (

{
 , {  ,

{
 ) que bloquean el mecanismo en terminales serotoninérgicos, noradrenérgicos y
dopaminérgicos, en cambio la îluoxetina sólo inhibe el sistema transportador de serotonina. Este
transportador va a ser un blanco terapéutico muy importante, por lo tanto, por sus propiedades,
por sus características, por ser una macromolécula, por ser modulada farmacológicamente y por
su rol, es considerado un receptor farmacológico.

Estos receptores especializados también se van a encontrar en células endoteliales. A nivel de la

  

 , tenemos células que tienen gran cantidad y variedad de receptores que
son transportadores y que pueden transportar neurotransmisores o fármacos. En este caso en
particular, los receptores actúan al revés de los demás, no permiten una buena biodisponibilidad
de los fármacos en el cerebro, sino que estos   
  
   
. Esto tiene como
implicancia que muchas personas, por ejemplo al administrarle 
$
 , van a ser resistentes a
su efecto antidepresivo, porque alguno de los transportadores tomará la fuoxetina y reducirá su
biodisponibilidad sacándola hacia el sistema sanguíneo. De ahí entonces que esto haga la
diferencia en cuanto a la respuesta de muchas personas a un fármaco que actúa a nivel central.

#  {


 Y

Aquí hay transportadores del tipo PGP, MRP1, MRP2, los cuales son denominados transportadores
ABC. Estos contienen 2 subunidades que atraviesan la membrana y 2 que están unidas a estos y
que es donde ocurre la desfosforilación del ATP, por lo tanto tiene 2 dominios transmembrana y 2
dominios asociados donde une el ATP. Estos transportadores se encuentran en    
{ {



 %  , en {



y en la   

 .
Es un dímero que se abre y permite el acceso de los fármacos y una vez que se fosforila con el ATP
se produce la exportación del fármaco y después viene la hidrólisis que recupera la funcionalidad
del transportador (receptor). Hay fármacos que tienen acción como sustrato en este sistema y
otros fármacos que tienen acción inhibidora. Inmunosupresores, anticancerígenos,
anticonvulsivantes, verapamilo, antibióticos, antidepresivos, morfina y anti H2, pueden ser
reconocidos por estos sistemas de transporte y ser sacados, pero también hay algunos que son
inhibidores de este sistema como el verapamilo (es sustrato de algunos tipos de ABC e inhibidor
de otros), ciclosporina, etc.

&
  

Otro elemento terapéutico importante es la enzima que se encuentra en la vecindad de los

receptores muscarínicos y nicotínicos colinérgicos, la Ach-esterasa. Esta es una enzima de
membrana, una proteína integral de membrana y que es factible de modulación mediante
fármacos, gases de guerra (sarín). La acción de la &
   es degradar la ACh en acetato y
colina, por lo que pone el punto final a la acción neurofisiológica de la ACh.

En el Alzheimer, las personas tienen una pérdida de las vías colinérgicas, una disminución de la
ACh y al inhibir esta enzima a nivel central uno logra elevar la ACh en el espacio sináptico, esto se
logra con fármacos como el '
{
, #  "
 , etc. Esto se debe a que la ACh está
asociada a las funciones cognitivas. Esta enzima también es modulada en pacientes que han
desarrollado anticuerpos contra los receptores nicotínicos, como la Miastenia Gravis,
disminuyendo la población de receptores, por lo que de este modo (inhibiendo la enzima)
logramos aumentar la posibilidad que la ACh se ponga en contacto con los pocos receptores que
quedan.

Y  



El canal de sodio voltaje dependiente interacciona con los anestésicos locales 
 ,
{ , 

 , etc., son bases débiles y atraviesan en su forma neutra la membrana y se
protonan en el citoplasma. Esta forma protonada se introduce en el canal de sodio por el lado
interno de la membrana y va a modular la conductancia del sodio, por esto es que se logra
bloquear la génesis del potencial de acción y con esto el dolor. Además, los anestésicos locales
pueden actuar por la forma neutra, la cual se puede poner en contacto con los sitios de 

  o
compuerta por el interior de la membrana y pueden regular la conductancia del sodio, por lo que
tenemos una vía hidrofóbica y una vía hidrofílica. Todo esto es reversible, dura un cierto tiempo
hasta que se desprende de su unión al receptor específico dentro del canal.


{

{



.

Otro ejemplo es un {

  {



, receptor de una lipoproteína de baja densidad, que
contiene triglicéridos, colesterol, apoproteínas. Los hepatocitos tienen receptores que reconocen
la lipoproteína y que una vez ocurrida la interacción se produce una invaginación y este complejo
receptor-lipoproteína es secuestrado y entra a un mecanismo de asociación con organelos
subcelulares que lleva a la degradación de las grasas y al reciclaje de los receptores que vuelven a
la membrana.

{

(

El receptor RAGE (descubierto hace 8-10 años), cuyo nombre proviene de Receptor de AGEs
(compuestos glicosilados) es importante en los diabéticos. La hemoglobina glicosilada es
importante en los diabéticos, se mide constantemente, y esta es capaz de ponerse en contacto
con este tipo de receptor, el cual tiene 3 dominios. Tiene un dominio muy importante formado por
inmunoglobulina C y B, una alfa hélice sencilla que atraviesa la membrana y un dominio
intracelular.

Cuando es activado por compuestos o proteínas glicosiladas puede provocar, a nivel endotelial, la
disrupción o separación de células endoteliales, pero también puede desencadenar, a través de la
activación de enzimas que funcionan con NADPH, estrés oxidativo (puede llevar a hipertensión) y
llevar a la formación excesiva de genes proinflamatorios que llevarán a una inflamación. Por esto,
este sistema está muy ligado a dia©etes, o©esidad, HTA y envejecimiento.

Y
{   

 
  
  

    

     
Receptor Receptor  Muscarínico Receptor 
Asociado a Proteína G Proteína G Proteína G
Enzima Adenilatociclasa Fosfolipasa C Adenilatociclasa (estimulada por subunidad Ã)
aroducto AMPc Diacilglicerol AMPc (musc. liso vascular = vasorelajación,
Enzimático miocito cardíaco = aumento de contracción)
Activa a Proteinkinasa A Proteinkinasa C Proteinkinasa A

{

  

Receptor anclado a la membrana y que tiene asociado un sistema enzimático (tirosin-quinasa).

Cuando se une la insulina se activa la tirosin-quinasa y esto determina la fosforilación de las
tirosinas de muchas proteínas.
{

 {   {



Debemos recordar que existen 2 tipos de receptores presinápticos, Ã2 y 2, que modulan la
liberación de noradrenalina. La |

{ es un antihipertensivo específico para el tratamiento de
la mujer embarazada, este actúa como agonista de Ã2 y promueve la inhibición de la liberación de
noradrenalina, con ello baja el tono simpático disminuyendo la presión sistólica y diastólica, es
muy seguro y no tiene teratogenicidad. En cambio, los antidepresivos como la |
{ , que
también actúa sobre Ã2, pero esta es antagonista, aumentando la liberación de noradrenalina.

Generalmente los receptores postsinápticos se llaman Ã1, 1 y los presinápticos Ã2 y 2, pero en
los vasos los Ã2 también están postsinápticos.

 {

 

Si utilizamos un agonista en un paciente vamos a tener una respuesta, pero este va a desaparecer
a los pocos minutos, a esto le llamamos desensi©ilización temprana. Esto consiste en que en
segundos o minutos se pierde la respuesta del receptor al fármaco que se está utilizando y esto es
porque ciertos fármacos son capaces de estimular ciertas enzimas que provocan el
desacoplamiento entre el receptor y la proteína G, por eso es que esto es tan rápido y no se
observa la respuesta un par de minutos después. El fármaco induce la fosforilación y alteración del
asa y se produce el desacoplamiento entre el receptor y el mecanismo efector, lo que se llama
taquiîilaxis o desensi©ilización rápida.

Cuando la desensibilización es tardía se llama desarrollo de tolerancia. Pacientes que son tratados
durante meses con un fármaco y a medida que pasa el tiempo va disminuyendo la respuesta hasta
llegar incluso a 0. Lo que sucede es que  {  
 {

   . La exposición
a un agonista durante tiempos prolongados provoca lo que se conoce como down regulation o
regulación hacia abajo y que consiste en la desaparición de los receptores ubicados en la
membrana. Esto ocurre porque la sobrestimulación determina el secuestro de los receptores en
una zona, una zona muy densa en receptores se invagina y se produce una vesícula que se va al
citoplasma y se pueden metabolizar los receptores o ser reciclados a la membrana después de un
tiempo prolongado.

Otro ejemplo es cuando un paciente es sometido durante un largo periodo de tiempo a

tratamiento con fármacos antagonistas pude ocurrir un 

 
 {

 . Esto
es conocido como up regulation y un ejemplo podría ser la exposición a {
{

, un
antihipertensivo y antiarrítmico, por lo tanto este tipo de fármacos deben ser suspendidos
lentamente, no de manera abrupta, ya que puede causar la muerte. Esto se debe a que aumenta
en número de receptores adrenérgicos en el corazón, por lo tanto, al sacar el antagonista llega el
estímulo simpático y provoca infarto.

' 
 

c Aîinidad: capacidad que tiene el receptor de unir a un fármaco a muy bajas

concentraciones de este, por ejemplo 10-7 molar.
c electividad: capacidad de discriminación, es decir, un receptor sólo une su
correspondiente ligando. Esto es tan fino que incluso se discrimina entre sustancias que
son isómeros (imágenes especulares del otro).

c Eîicacia: asociado a respuesta farmacológica, se expresa en porcentaje. Si su eficacia es

100% se dice que tiene una acción agonista îull. Esta mide cuando el fármaco llega a su
efecto máximo farmacológico, sin importar la concentración a la que se logre.

c Actividad intrínseca: es otra forma de describir el fenómeno del fármaco, a esta se le

llama ɲ y va entre 0 y 1. Se dice que un fármaco tiene actividad intrínseca cuando es capaz
de unirse al receptor y promover una respuesta farmacológica, por ejemplo cuando la
adrenalina se une a un receptor  adrenérgico produce un aumento de la frecuencia. Se
dice que su eficacia es máxima con un à = 1. Agonistas (promueven un cambio que lleva a
la acción de segundos mensajeros) varían entre 0 y 1 y los antagonistas que se unen al
receptor y no promueven respuesta farmacológica, solo impiden la unión de los agonistas,
tienen un à = 0.

c aotencia: es un parámetro que relaciona concentración y efecto. Lo que se usa

habitualmente para comparar la potencia entre fármacos es la concentración de efecto
50, la cual es una medida de la potencia que relaciona la concentración a la cual el
fármaco produce el 50% del efecto máximo. Para esto se hace una gráfica concentración
(en logaritmo) v/s efecto, la cual tendrá una forma sigmoidal, siendo simétrica en el medio
con respecto a ambos extremos. (   
 
  

{

 
 


    , esto es muy importante de recordar.

Ê

 En estos 3 gráficos podemos ver que los distintos

fármacos tienen la misma eficacia, los 3 alcanzan un
100% de su efecto farmacológico, pero el más potente
de los 3 es B, ya que alcanza el 50% del efecto a la
menor concentración de todos.