FICHA DE IDENTIFICACIÓN DE TRABAJO DE

INVESTIGACIÓN

Título
Nombres y Apellidos Código de estudiantes
Alvarado Ramirez Luciana Brigitte 77659
Céspedes Ayala Ivaly Jamyleth 77406
Fernández Montalvo Yollby 76605
Gaspar Lázaro David Jenrry 73227
Leon Cisneros Jeremi Jeferson 79356
Autor/es Pillco Huaman Jhon José 72467
Puente Candiotti Myelin Lucero 74114
Quijano Mallqui Max Brayan 77682
Romaní Llactahuaman María Antonieta 78296
Sossa Susaño Youmar Valkyria 71522
Sotelo Salas Sara Beat 73160
Villar Ruiz Milagros 69756
Fecha 31/08/2021

1
 Carrera Medicina
Asignatura Embriología
Grupo G
Docente Marianela Calderón Alegre
Periodo Académico 2021 - II
Subsede Cochabamba
Copyright © (AGREGAR AÑO) por (NOMBRES). Todos los derechos reservados.

RESUMEN:

Debe tener un máximo de 500 palabras y contener la información necesaria para

darle al lector una idea precisa de la pertinencia y calidad del trabajo de investigación,
éste debe contener una síntesis del problema u objetivo de aprendizaje a investigar, el
marco teórico, objetivos, la metodología a utilizar y resultados esperados.

Palabras clave:

Índice

2
1.2 DESARROLLO EMBRIOLÓ GICO:............................................................................................... 5
2. Genética.............................................................................................................................................. 14
2.1 Anomalías citogenéticas........................................................................................................... 14
2.2 Anomalías genéticas................................................................................................................... 15
2.3. Mecanismos de variabilidad fenotípica............................................................................. 16
2.4. Modelos experimentales en el estudio de SDG...............................................................17
3. DEFECTOS CARDIACOS............................................................................................................... 19
3.1. Alteraciones inmunitarias....................................................................................................... 27
3.2 Hipoplasia tímica y deficiencia inmune di George.........................................................27
4.1 HIPOPARATIROIDISMO............................................................................................................ 35
Prevención del hipoparatiroidismo.................................................................................. 37
La importancia de no dejar pasar por alto las molestias..................................38
4.3 ANOMALÍAS DE CRECIMIENTO............................................................................................. 38
4.4 MALFORMACIONES CRANEOFACIALES............................................................................39
4.5 DESARROLLO PSICOMOTOR Y APRENDIZAJE................................................................39
4.6 MALFORMACIONES RENALES Y GENITALES..................................................................42
4.7 PATOLOGÍAS ORL Y OFTÁ LMICA.......................................................................................... 43
4.8 TRASTORNOS PSIQUIÁ TRICOS.............................................................................................. 53
Genética y manifestaciones psiquiá tricas........................................................................53
4.9 TRASTORNOS FUNCIONALES PEDIÁ TRICOS...................................................................55
Conclusiones......................................................................................................................................... 57
Bibliografía............................................................................................................................................ 58

3
Introducción

4
1.2 DESARROLLO EMBRIOLÓ GICO:
El Síndrome DiGeorge es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria causada
por el desarrollo anormal de ciertas células y tejidos del cuello durante el
crecimiento y diferenciació n del feto. Los tejidos que dependen de un solo grupo
de células embrió nicas para su desarrollo fetal normal son llamados “campos”.
Aunque los tejidos y ó rganos que al final se desarrollan de un “campo” pueden
parecer no estar relacionados en un niñ o totalmente formado, si está n
relacionados ya que se han desarrollado de los mismos tejidos embrió nicos o
fetales. La mayoría de los pacientes con el Síndrome DiGeorge tienen una pequeñ a
supresió n en una parte específica del cromosoma nú mero 22 en la posició n
22q11.2. Por lo tanto, otro nombre para este síndrome es el de síndrome de
supresió n 22q11.2.

El “campo” o regió n del embrió n en desarrollo que se encuentra afectado en el

Síndrome DiGeorge controla el desarrollo de la cara, partes del cerebro, el timo,
glá ndulas paratiroideas, el corazó n y la aorta. El control original del desarrollo de
este campo se encuentra en un grupo de células que se originan en la parte
posterior del cuello del embrió n en desarrollo. Para que los componentes del
campo se desarrollen de manera apropiada, las células deben emigrar durante el
desarrollo fetal fuera del cuello hacia zonas en desarrollo de la cara, timo,
glá ndulas paratiroideas y corazó n. Si esto no ocurre, el desarrollo normal de la
cara, timo paratiroides y corazó n puede que tampoco ocurra. Las anormalidades
observadas en el síndrome DiGeorge son las consecuencias del desarrollo anormal
de este campo.

EMBRIOGÉ NESIS NORMAL:

TERCERA SEMANA DE LA VIDA

En el desarrollo embrionario cardiovascular los principales los eventos que

ocurren en la tercera semana de la evolució n (entre los días 15 a 21), se pueden
resumir de la siguiente manera:

5
1.El mesodermo en los humanos se desarrolla a partir del ectodermo el día 15 de
la gestació n y es así como a partir del mesodermo se desarrolla el sistema
cardiovascular.

2. En cuanto a los orígenes del tubo cardiaco se conforma a partir de grupos de

células angiogénicas: las que se encuentran en la placa o excrecencia cardiogénica.
La placa cardiogénica que se deriva del mesodermo esplacnopleural, aparece a los
18 días y se ubica tanto de manera craneal como lateral a la placa neural.

3. El celoma intraembrionario se desarrolla el día 18, a partir de la cavitació n del

mesodermo, del cual se derivan todas las cavidades corporales: pericá rdica,
pleural y peritoneal . La recién formada protuberancia del tubo cardiaco en la
cavidad pericá rdica , se adhiere a la forma Levo, empieza a los 21 días de edad .
Durante el plegado lateral y craneal del embrió n los tubos se ubican en la cavidad
torá cica y esto da lugar a que ambos se acerquen entre sí, a la vez que se inicia su
fusió n en direcció n caudo - craneal y alrededor del día 21 se fusionan totalmente.
Es así como al protruir en la cavidad se convierte en una capa de miocardio, y una
capa de matriz acelular (gelatina cardiaca) separa el miocardio y el tubo cardiaco
endotelial. Es así como el tubo cardiaco recién formado se divide de abajo hacia
arriba en las siguientes regiones:

• Seno venoso: que consiste en los cuernos izquierdo y derecho

• Aurículas primitivas: las que se fusionan má s tarde para formar la aurícula

comú n.

• Surco aurículo-ventricular: que divide la aurícula y el ventrículo primitivo.

• Ventrículo primitivo: que se expande para convertirse en el ventrículo izquierdo.

CUARTA SEMANA DE VIDA El desarrollo cardiovascular entre los días 22 a 285 se

caracteriza por:

1. Haber concluido la formació n del bucle cardiaco con torsió n a la derecha

(horizonte XI)

6
2. Comenzar el desarrollo morfoló gico del ventrículo izquierdo y derecho
(horizonte XIII).

3. Inicio de la circulació n.

4. He iniciado el desarrollo del septo cardiovascular.

5. Principiar el desarrollo de los arcos aó rticos

PARTICIÓ N AURICULAR Cuando el tubo cardiaco forma el asa bulboventricular, se

fusionan las dos aurículas primitivas formando una sola y se ubica en sentido
craneal hacia el ventrículo primitivo y dorsal: en el bulbus cordis. Por otra parte el
tronco arterial se sitú a en el techo de la aurícula comú n, dando lugar a una
depresió n donde se va a producir la septació n auricular. La partició n de la aurícula
con la aparició n del septum primum en el día 28, se origina una cresta de tejido
que crece a partir de la pared dorsal de la aurícula, hacia los cojinetes
endocá rdicos: formando el ostium primum (apertura) por el borde libre del
septum primum. Antes de que el septum primum se fusione con los cojinetes
endocá rdicos, aparecen perforaciones en la parte alta de éste; estas perforaciones
se unen para formar el ostium secundum y a diferencia del septum primum, el
septum secundum no se fusiona con los cojinetes endocá rdicos. Es así como su
borde libre constituye el foramen oval. La vá lvula venosa izquierda y el septum
spurium, situado en la pared dorsal de la aurícula derecha, se fusionan con el
septum secundum a medida en que crece el embrió n 12,13

QUINTA SEMANA DE LA VIDA En esta etapa (entre los 29 y 35 días) el desarrollo

cardiovascular puede resumirse de la siguiente manera:

1. Los ventrículos izquierdo y derecho y el tabique ventricular, continú an su

crecimiento y desarrollo.

2. Existe una aproximació n de la aorta al foramen interventricular, la vá lvula

mitral y el ventrículo izquierdo.

3. Ocurre la separació n de la aorta ascendente y arteria pulmonar principal

(horizonte XVIa, días 32-33).

7
4. Se logra ya la separació n de las vá lvulas mitral y tricú spide (horizonte XVII, 34-
36 días).

5. Se amplía el ventrículo derecho.

6. Se asocia con la ampliació n ventricular derecha que el tabique ventricular

muscular se mueva de derecha a izquierda, debajo del canal AV.

7. La vá lvula tricú spide se abre en el ventrículo derecho (horizonte XVII)

8. El ostium primum está cerrado por el tejido de los cojines endocá rdicos del
canal AV, con lo que se separan las aurículas.

9. El á pex ventricular rota horizontalmente a la izquierda.

10. Desde los días 30 a 36, la vá lvula pulmonar se mueve desde la parte posterior y
a la izquierda de la vá lvula aó rtica en desarrollo (30-32 días, horizonte XV) a una
posició n al lado y a la izquierda de la vá lvula aó rtica (días 32-33, horizonte, XVIa),
después se ubica Al final de la quinta semana, está n presentes los arcos aó rtico 3, 4
y 6, el conducto arterioso y la aorta dorsal está n intactas; sin embargo las células
de la cresta neural siguen contribuyendo al desarrollo del infundíbulo, las grandes
arterias y sus ramas algo anterior y a la izquierda de la vá lvula aó rtica (días 33-34,
horizonte XVIb) para finalmente situarse en su posició n normal anterior y a la
izquierda de la vá lvula aó rtica (días 34-36, horizonte XVII). Así como en la quinta
semana, con la circulació n primitiva ú nica, que es suficiente para que respiren los
peces, se convierte en la circulació n definitiva y doble en paralelo, la que
caracteriza también a la de los mamíferos. Aunque la separació n cardiovascular
está casi concluida aú n es patente el foramen interventricular

Se sabe, que las estructuras embrioló gicas relacionadas con el síndrome de

DiGeorge, son fundamentalmente el 3er y 4º arcos y bolsas faríngeas. En torno al
día 23 de la embriogénesis, se produce la fusió n de los pliegues neurales,
diferenciá ndose tres estructuras: ectodermo de superficie, tubo neural y cresta
neural. Las células de esta cresta neural (CCN), migran desde las regiones del
prosencéfalo, mesencéfalo y romboencéfalo de la CN, hacia los nú cleos de los arcos

8
faríngeos, y la regió n facial, siendo fundamentales para la formació n de dichas
estructuras.

Los arcos faríngeos se originan durante la 4ª-5ª semana del desarrollo, y está n
formados, por un nú cleo de tejido mesenquimatoso y CCN, y recubiertos por un
epitelio endodérmico en la parte interna y otro ectodérmico en la externa. Estos
arcos, se encuentran separados por unas hendiduras faríngeas (formadas por
evaginaciones del epitelio ectodérmico) y por las bolsas faríngeas (originadas de
las evaginaciones del epitelio endodérmico), que dan lugar a una serie de ó rganos
importantes.

Para el desarrollo de los ó rganos derivados de las bolsas faríngeas, son

fundamentales las CCN, que intervienen en el aporte de mesénquima, al que
migrará el endodermo desde las bolsas faríngeas, y gracias al cual se forma un
tejido conectivo, muy importante para la correcta formació n de estos ó rganos
derivados de las bolsas.12 Las bolsas faríngeas que má s interesa estudiar en el SDG
son:

3ª bolsa faríngea: durante la quinta semana de desarrollo, el epitelio de la regió n

dorsal de dicha bolsa, se diferencia en la glá ndula paratiroidea inferior, y la regió n
ventral, forma el timo. Ambos primordios glandulares pierden su conexió n con el
epitelio endodérmico. El timo migra en direcció n caudal y medial, arrastrando con
él la glá ndula paratiroidea inferior, hasta su posició n final en la parte anterior del
tó rax donde se fusiona con su homó logo del lado opuesto. Por otra parte, la
glá ndula paratiroidea inferior, se dirige hacia la superficie dorsal de la glá ndula
tiroidea. De esto se deduce, que en el caso de un paciente con SDG, encontraremos
un defecto tanto en el desarrollo de las glá ndulas paratiroides, como del timo, por
afectació n de la 3ª bolsa, como consecuencia de una alteració n en la migració n del
tejido glandular.11,12

· 4ª bolsa faríngea: a partir de ella se forma la glá ndula paratiroidea superior. Esta
pierde el contacto con el epitelio endodérmico de la pared faríngea, y se une a la
superficie dorsal del tiroides, migrando en sentido caudal . La parte ventral de la
cuarta bolsa origina el cuerpo ú ltimo-branquial, que se une posteriormente al
tiroides . Esta estructura origina las células parafoliculares o células C de la

9
glá ndula tiroidea, encargadas de la secreció n de calcitonina (hormona que
participa en la regulació n de calcio sérico). Como en el caso anterior, puede
deducirse que en el SDG, se producirá n diferentes grados de hipocalcemia, debido
al hipoparatiroidismo como consecuencia de un anormal desarrollo de la cuarta
bolsa faríngea.11,12 Como se ha dicho, las células de la cresta neural también son
imprescindibles para la formació n de la mayor parte de la regió n crá neo-facial, de
manera que la alteració n en la migració n de dichas células, provoca
malformaciones craneofaciales graves, como ocurre en el SDG, donde observamos
alteraciones en la formació n labio-palatina (fisura palatina, incompetencia
velofaringea, etc.), ademá s de otras alteraciones faciales (nariz alargada con raíz
prominente, orejas de implantació n baja con ló bulos hipoplá sicos, fisuras
palpebrales estrechas, telecantos, retrognatia.

● Dificultades en el desarrollo. Los niñ os pequeñ os con síndrome de

deleció n 22q11.2 pueden ser má s lentos para lograr acontecimientos
importantes del desarrollo, como sentarse, caminar y hablar. La Fundació n
Internacional del Síndrome de Deleció n 22q11.2 (International 22q11.2
Deletion Syndrome Foundation) recomienda que los padres tengan en
cuenta la fisioterapia, la terapia ocupacional y la logoterapia para los hijos
afectados. La fisioterapia fortalece los mú sculos grandes y ayudan a los
niñ os a alcanzar acontecimientos importantes del desarrollo. La terapia
ocupacional se enfoca en los mú sculos pequeñ os usados para habilidades
como atarse las zapatillas o abotonarse la camisa. También es ú til cuando
hay problemas de alimentació n. La logoterapia puede ayudar a abordar los
retrasos en el lenguaje, que pueden volverse visibles cuando el niñ o cumple
el primer añ o de vida.

EXPERIMENTACIÓN:

La cresta neural (CN) es una població n celular multipotente originada en el tubo

neural dorsal. Las células de la cresta neural (CCN) sufren una delaminació n y
migran para formar una larga lista de derivados. Algunas se convierten en células
de Schwann en el sistema nervioso periférico, otras en los melanocitos, y las má s
craneales forman el ectomesénquima precursor de los tejidos duros y blandos de

10
la cabeza y el cuello (hueso, dientes, parénquima y estroma de timo, paratiroides y
tiroides)5. No obstante, mientras se realizaba la ablació n de una porció n de la CN
para el estudio de la inervació n parasimpá tica del corazó n, se obtuvieron
embriones sin septació n aó rtico-pulmonar, lo cual condujo a postular la existencia
de una porció n de la CN cuyas células tenían como destino final el tracto de salida
del corazó n, y se denominó a esta porció n “cresta neural cardiaca” (CNC)

Posteriormente, se realizaron estudios en el rató n, usando métodos transgénicos,

para marcaje genético de las CCN. Los arcos faríngeos 3, 4 y 6, que son los má s
caudales, contienen arterias que forman los arcos aó rticos 3, 4 y 6, los cuales al
remodelarse forman las grandes arterias, la arteria caró tida comú n, el arco aó rtico
definitivo y el ductus arterioso. La CNC se ha ubicado desde el nivel de las placodas
ó ticas hasta el nivel del somita 3, pues a través del modelo de ablació n de la CNC en
el pollo, estudios retrovirales en el pollo y experimentos de la línea Cre en el rató n,
se ha establecido que estas CCN se desplazan ventralmente para hacer una pausa
en la cresta circunfaríngea, y luego se abren camino entre el ectodermo y el
endodermo de los arcos faríngeos 3, 4 y 6, hasta llegar al tracto de salida del
corazó n. Llegan a los cojines endocá rdicos del tracto de salida del corazó n, quienes
realizan la septació n aó rtico-pulmonar formando la aorta y el tronco pulmonar.
Estos cojines han sido descritos como crestas dispuestas en espiral, que protruyen
por miocardializació n (invasió n por miocardiocitos), y que está n formadas a partir
de tres poblaciones celulares mesenquimá ticas diferentes.

La porció n conal proximal de los cojines endocá rdicos, que al protruir da origen a
la masa de las valvas semilunares, se forma a partir de células endocá rdicas locales
que, inducidas por el miocardio conal, sufren una transformació n epitelio-
mesenquimá tica. Mientras esta masa va protruyendo, van sufriendo un
remodelamiento, para dar origen a las vá lvulas semilunares (3 cú spides). Se han
encontrado CCN en los á pices de las cú spides de vá lvulas en estadios temprano de
su desarrollo en el rató n y el pollo, pero no en las vá lvulas maduras del rató n, por
lo cual se plantea que las células de la CNC son reemplazadas por células
mesenquimá ticas (que antes eran endocá rdicas) En el rató n, las células de la CNC
tienen un papel en el establecimiento de la arquitectura valvular adecuada,
posibilitando el remodelamiento valvular tardío y la apoptosis mesenquimá tica

11
La porció n conal distal de los cojines, que al protruir ayuda a formar la parte
proximal del septo aó rtico-pulmonar, se forma a partir de las células
mesenquimá ticas provenientes de los arcos faríngeos y por las células de la CNC
(sobre todo en los ratones).

La porció n troncal de los cojines endocá rdicos, que es la má s distal, tiene forma de
U invertida; ayuda a formar la parte distal del septo aó rtico pulmonar en un
sentido de distal a proximal, ya que sus prolongaciones protruyen de distal a
proximal; y se forma a partir de células de la CNC

La septació n aó rtico-pulmonar definitiva implica que haya una desaparició n del

endocardio que reviste los cojines endocá rdicos, que permita una mezcla de
mesénquima y miocardio entre los cojines opuestos, y por tanto, su afrontamiento.
Se ha propuesto un papel activo de las células de la CNC en este proceso de fusió n,
pues se ha encontrado la presencia de estas células en el subendocardio de la
porció n proximal del septo, formando una especie de costura en el septo
postfusió n.

Se ha observado que no todas las células de la CNC llegan hasta el tracto de salida
del corazó n, sino que algunas se quedan en la regió n de los arcos aó rticos, ya que si
bien no son necesarias para la formació n de estos arcos, sí lo son para su
remodelació n; otras se quedan a ese nivel para formar el mú sculo liso de las
arterias de los arcos, y otras contribuyen a la formació n del tracto de entrada del
corazó n (cerca al sistema conducente). Se sabe que las CCN proveen la totalidad de
la inervació n parasimpá tica cardiaca, y que son los miocardiocitos los que se
especializan para formar el sistema conducente cardiaco. Hay discusió n sobre si
algunas de las CCN ayudan a conformar el sistema conducente cardiaco, pues
aunque se han encontrado CCN en el tracto de entrada cerca del sistema
conducente en los embriones del pollo y del rató n, se han encontrado células
negativas para Mesp-1 en el sistema His-Purkinje; y se han encontrado CCN en el
sistema conducente central. Así que algunos consideran que no hay evidencia
suficiente. En lo que sí hay acuerdo es en que las CCN tienen un papel en el
desarrollo adecuado del sistema conducente, pues en los pollos con ablació n de la
CNC se produce un retardo en la maduració n de la funció n del sistema conducente;

12
y la deleció n de Hf1b en la CCN produce una disfunció n del receptor de
neurotropina trKC y consecuentemente una disfunció n de la conducció n atrial y
atrioventricular. De acuerdo a los hallazgos de todos estos estudios en modelos
animales, los defectos relacionados con la CNC podrían clasificarse en dos grandes
grupos: el de los causados por ausencia de la contribució n estructural directa de
las células de la CNC, y el de los causados por alteració n de la señ alizació n y/o
interacció n tisular secundaria a la ausencia de las células de la CNC

Existe una població n celular que contribuye a la formació n del tracto de entrada y
del tracto de salida cardiacos, ubicada en la faringe caudal ventral justo detrá s de
la unió n del tracto de salida a la faringe, a la cual se le ha denominado “segundo
campo cardiaco”. La disfunció n de estas células se asocia a defectos de mal
alineamiento ventrículo-arterial. En embriones con ablació n de la CNC, se observó
que los tractos de salida no septados tenían también dextroposició n, y que había
una proliferació n celular aumentada en el campo cardiaco secundario, lo cual llevó
a plantear que la proliferació n adecuada de estas células permite un alargamiento
del tracto de salida y secundariamente un correcto alineamiento VA. Ademá s, para
el desarrollo normal del campo cardiaco secundario se necesita la presencia de
células de la CNC, pues estas ejercen una regulació n de la actividad secretora en la
faringe, modulando la expresió n de FGF8 y por tanto la acció n sobre su receptor, y
esto a su vez permite mayor diferenciació n y supervivencia celular. El manejo de
modelos con deficiencia de la CCN con un bloqueador del receptor FGFR1, SU5402,
Ac anti-FGF8 lleva a un rescate del plegamiento, alineamiento del tracto de salida y
la funció n miocá rdica; pero no del tronco arterioso. Es decir, persiste la anomalía
producida por la falta estructural de la CCN y se rescata la señ alizació n.

El fenotipo de los embriones con ablació n de la CNC incluye las malformaciones

cardiacas mencionadas y alteraciones de las glá ndulas del cuello. Como se ve,
varias de las características fenotípicas de los embriones con ablació n de la CNC se
traslapan con las de los pacientes con SD22q11.2

Se sabe que la regió n cromosó mica 22q11 está flanqueada por secuencias de ADN
repetitivo, las cuales pueden llevar a entrecruzamiento no alélico durante la
meiosis (espermatogénesis u ovogénesis), y por tanto, a microdeleciones. La

13
deleció n má s comú n se encuentra en el 85% de los pacientes con SD22q11.2, tiene
un tamañ o de 3 millones de pares de bases y comprende aproximadamente 40
genes entre los cuales se encuentran el TBX1 (aparentemente el má s
correlacionado con el fenotipo), el HIRA y el UFD1L

2. Genética

2.1 Anomalías citogenéticas

Esto es causado por la supresió n de una de las copias de la regió n cromosó mica
correspondiente a parte de la sub-banda 11.2 del brazo largo (q) del cromosoma
22. En la mayoría de los casos (85-90%), se trata de una deleció n de 3 Mb en dicha
regió n cromosó mica (denominá ndose deleció n típica), mientras que los casos
restantes (10%) presentan una deleció n proximal algo menor de 1.5 Mb (deleció n
proximal atípica) existen ademá s un pequeñ o nú mero de casos, que muestran
otras deleciones atípicas fuera de esta regió n o bien otras alteraciones genéticas
como mutaciones puntuales del gen TBX-1.

Las anomalías genéticas má s comunes, son pequeñ as deleciones que se presentan

en heterocigosis. Reciben el nombre de microdeleciones, ya que su tamañ o es
demasiado pequeñ o para que puedan detectarse en un cariotipo convencional
(cuya resolució n es de aproximadamente 5 Mb), requiriendo otras técnicas para
ponerlas de manifiesto.

El modelo que explica el origen de la deleció n, se basa en el alineamiento

intercromosó mico erró neo durante la Meiosis I de los cromosomas homó logos,
siendo las regiones LCR las responsables de dicho error. Como consecuencia del
crossing-over en estas zonas de alineamiento, tiene lugar los eventos de deleció n y
duplicació n responsables de las alteraciones.

Este mecanismo, sería el responsable de la aparició n de la mutació n de novo,

dando lugar a la anomalía cromosó mica y por tanto al síndrome, aproximadamente
en un 85- 90% de los casos. Estos pacientes con mutació n de novo, han recibido un
cromosoma 22 con la microdeleció n, a través del gameto paterno o materno. Sin
embargo, como esta alteració n se origina durante la meiosis, ni uno ni otro

14
progenitor son portadores de la misma en sus células somá ticas, y, evidentemente,
no son enfermos. Por otra parte, en el 10-15% restante de los casos, la deleció n se
hereda de uno de los dos progenitores, que a su vez la presentan en sus células
somá ticas, independientemente de las manifestaciones fenotípicas que presentan.
En conclusió n, se trata de un trastorno, que sigue un modelo de herencia
autosó mico dominante, pero caracterizado por la alta tasa de mutaciones de novo
y la expresividad variable.

2.2 Anomalías genéticas

Pueden ocurrir pequeñ os cambios en un gen específico como mutaciones. Estos
cambios no afectan a la estructura de los cromosomas y por lo tanto no se pueden
ver en el aná lisis del cariotipo o en otros aná lisis cromosó micos. Se requieren
pruebas genéticas má s específicas. Algunas mutaciones en un gen no causan
problemas, mientras que otras causan algunos problemas o solo problemas leves.
Otras mutaciones causan trastornos graves como la anemia de células falciformes
(anemia drepanocítica o drepanocitosis), la fibrosis quística (mucoviscidosis) y la
distrofia muscular. Cada vez má s, los científicos identifican causas genéticas
específicas de las enfermedades infantiles. No está claro có mo se producen la
mayor parte de las mutaciones. Se cree que la mayoría de las mutaciones aparecen
de forma espontá nea. Algunas sustancias o agentes ambientales son capaces de
dañ ar y causar mutaciones en los genes. Este tipo de sustancias reciben el nombre
de mutá genos. Los mutá genos, tales como la radiació n, la luz ultravioleta y
determinados fá rmacos y sustancias químicas, pueden causar algunos tipos de
cá ncer y defectos congénitos. Una mutació n que afecta a los genes de un
espermatozoide o de un ó vulo se puede transmitir de padres a hijos. Una mutació n
que afecta a los genes de otras células puede causar una enfermedad que no se
transmite a los hijos (porque el espermatozoide o el ó vulo no está n afectados).

Estudios para detectar anomalías genéticas

Los cromosomas y los genes de una persona se evalú an analizando una muestra de
sangre. Durante el embarazo, se pueden usar células obtenidas por amniocentesis
o biopsia de vellosidades corió nicas para detectar ciertas anomalías cromosó micas
o genéticas en el feto. Si el feto tiene una anomalía, se pueden realizar má s pruebas

15
para detectar defectos congénitos específicos. Má s recientemente se ha
desarrollado una prueba de cribado prenatal en la que se analiza una muestra de
sangre de una mujer embarazada para determinar si el feto sufre ciertos
trastornos genéticos. Esta prueba se basa en el hecho de que la sangre de la madre
contiene una cantidad muy pequeñ a de ADN del feto. Esta prueba se denomina
cribado prenatal no invasivo (NIPS, por sus siglas en inglés) o aná lisis de ADN fetal
sin células. Las pruebas de cribado prenatal no invasivo se pueden utilizar para
detectar un riesgo aumentado de trisomía del par 21síndrome de Down, trisomía
del par 13 o trisomía del par 18.

Prevenció n

Aunque las anomalías genéticas y cromosó micas no se pueden corregir, algunos

defectos congénitos a veces pueden prevenirse. Por ejemplo, administrar á cido
fó lico, para evitar defectos del tubo neural o hacer un cribado en los padres para
ver si son portadores de determinadas anomalías genéticas. También se pueden
hacer pruebas para detectar anomalías genéticas a un embrió n concebido
mediante fecundació n in antes de ser transferido al ú tero de la mujer.

2.3. Mecanismos de variabilidad fenotípica

Son los genes má s importantes para la aparició n del SDG, sin embargo, no son los
ú nicos determinantes del fenotipo, ya que existe una elevada variabilidad en la
expresió n clínica entre unos enfermos y otros, incluso entre aquellos con la misma
anomalía cromosó mica. Existen varias variaciones fenotípicas entre familiares que
han heredado una mutació n idéntica, o entre padres afectos y los hijos a quienes
han transmitido el mismo defecto genético esto confirma que, si bien los genes que
quedan suprimidos de la regió n 22q11.2 son los causantes del síndrome. Hay
varios mecanismos que explican esta variabilidad que son los siguientes:

· Mutaciones Somá ticas

· Fenó menos epigenéticos

· Características individuales como la raza y el sexo, factores ambientales, etc.

16
Uno de los mecanismos de variabilidad que parece tener má s peso son los
llamados genes modificadores como:

· Factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8):Este gen pertenece a la

familia de factor de crecimiento de fibroblastos asociado con la proliferació n,
migració n y diferenciació n celular

· Factor de crecimiento de fibroblastos 10 (FGF10): es co-expresado con

TBX1 en el nú cleo del mesodermo y en el campo del corazó n anterio

· Gen GBX2: : este gen es un factor de transcripció n Homeobox presentan

defectos cardiovasculares asociados con el desarrollo anormal del cuarto arco
faríngeo, incluyendo arteria aorta interrumpida y alteració n retroesofá gica de
la arteria subclavia estos defectos está n relacionados con el síndrome de
DiGeorge

· Gen Pitx2: es un gen homeobox, co-expresado con TBX1 durante el

desarrollo faríngeo los estudios han mostrado un aumento de la penetrancia de
los defectos cardiovasculares planteando así la hipó tesis de que estos dos genes
pueden interactuar.

2.4. Modelos experimentales en el estudio de SDG

Evidentemente no hay estudios de la afecció n de dichos genes en el fenotipo
humano durante el desarrollo fetal, pero sí hay numerosos estudios de las
características fenotípicas de ratones con mutaciones similares o idénticas a las
que se producen en el síndrome de DiGeorge, especialmente las relacionadas con el
gen TBX1, que como se ha visto anteriormente, es el que tiene una relació n má s
específica con este síndrome. Para llevar a cabo estas investigaciones, se utilizan
un tipo de ratones knock-out para TBX1 u otros genes relacionados. Estos está n
modificados genéticamente, de forma que una o ambas copias del gen estudiado se
inactivan, con objeto de investigar los déficits y alteraciones que se producen en el
animal y poder deducir de esta manera la funció n del gen analizado. Así se ha
demostrado en algunos estudios, 15,20 que los ratones heterocigotos TBX1+/-
para la mutació n, muestran una alta incidencia de anomalías del tracto de salida
cardíaco, modelando así una de las principales anomalías del síndrome humano.

17
Por otra parte, los ratones homocigotos TBX1-/- muestran una amplia gama de
anomalías del desarrollo, que abarcan casi la totalidad de las características del
SDG, incluyendo hipoplasia del timo y paratiroides, anomalías del tracto de salida
cardíaco, estructuras faciales anormales, malformaciones vertebrales y paladar
hendido:

a) Anormal desarrollo de los arcos y bolsas faríngeas

Los embriones de ratones TBX -/-, son normales en el día 7 de la embriogénesis,

pero a partir del 8º día, ya presentan anomalías. Los arcos y bolsas faríngeas I, II y
III, está n presentes en torno al día 9 de la embriogénesis, y sin embargo, los
ratones TBX -/- só lo desarrollan el primer arco y bolsa faríngeas. Ademá s las
vesículas ó ticas, que formas el oído interno, son má s pequeñ as y parecen estar algo
engrosadas

Entre los días 10 y 12 de gestació n, el primordio del timo, fruto de la 3ª bolsa

faríngea, y el primordio paratiroideo, fruto de la 3ª y 4ª bolsas faríngeas, no se
observan en ratones TBX1 -/- . En el día 17 de la embriogénesis, la glá ndula
tiroides si que es evidente, pero no se encuentra timo ni paratiroides.20-30 Otro
hallazgo de los ratones mutantes homocigotos es la presencia de un paladar
hendido, con déficit en la fusió n palatina. También se observan anomalías en la
columna vertebral, los atlas carecen del arco anterior.

b) Defectos del arco aórtico y del tracto de salida cardíaco

La alteració n del desarrollo de los arcos faríngeos, también tiene implicaciones

para el desarrollo de estas estructuras. En los embriones homocigotos TBX1 -/-, el
tracto de salida del corazó n (que normalmente se separa en las arterias
pulmonares y aorta), no consigue separarse por el tabique aó rtico pulmonar,
dando lugar a un tronco arterioso persistente.

Este estudio tiene como objetivo describir e ilustrar una metodología de aná lisis
para estudios de desarrollo infantil. En este estudio, el desarrollo infantil se ha

18
medido a través de encuestas que tienen en cuenta 6 hitos motores y 8 hitos de
lenguaje. La metodología propuesta consiste en tres elementos fundamentales: un
Índice de Desarrollo Infantil (IDI) que permite caracterizar y comparar
poblaciones, un aná lisis preliminar para definir un modelo adecuado y minimizar
el efecto de confusió n y un aná lisis final para investigar la relació n entre el
desarrollo infantil y los factores que influyen en él.

3. DEFECTOS CARDIACOS
Cómo determinar en el estudio ecográfico la posición del corazón fetal

Cuando comenzamos a realizar el examen ecográ fico fetal, debemos primeramente

identificar el lado derecho e izquierdo del feto mediante la determinació n de la
posició n de la columna vertebral y la cabeza. En un corte transversal,
determinamos el situs visceral fetal, lo que demuestra la posició n del estó mago,
vasos hepá ticos, aorta abdominal y vena cava inferior. Con este previo aná lisis,
estamos en condiciones de hallar la posició n del corazó n fetal, para conocer si
estamos en presencia de un "situs solitus" o realizar el diagnó stico de un "situs
inversus". A continuació n, realizamos algunas consideraciones acerca de la
rotació n cardíaca y sus posibles alteraciones.

Síndromes cardio esplénicos: asplenia-poliesplenia

Son alteraciones en la lateralizació n de la asimetría corporal normal, que abarcan

defectos cardíacos graves y anomalías en las vísceras intratorá cicas e
intraabdominales. Los síndromes de heterotaxia se caracterizan por la detecció n
bilateral de ó rganos que en condiciones normales se encuentran del lado izquierdo
(poliesplenia) o por el hallazgo bilateral de ó rganos que en condiciones normales
se encuentran del lado derecho (asplenia) y es probable que sean dos
manifestaciones distintas de una alteració n en la lateralizació n de la asimetría
corporal normal. Ambos síndromes se asocian a anomalías cardíacas graves,
aunque los que presentan asplenia podrían ser má s severos.

19
Recordemos que, hasta el momento de la gastrulació n, el embrió n es
bilateralmente simétrico y al comenzar esta, se ponen una serie de mecanismos en
marcha que provocan la incurvació n del tubo cardíaco hacia la derecha; seguida de
una incurvació n asimétrica del tubo digestivo, lo que hace posible la asimetría
también de hígado, bazo y la lobulació n de los pulmones.

El mecanismo que explica la aparició n de asimetría en el embrió n consta de varios

factores. Entre ellos se encuentran mecanismos moleculares como la expresió n de
las moléculas de señ alizació n nodal, cuya funció n es la ruptura de simetría en su
lado izquierdo, y por otro lado; lefty-1, encargada de evitar la difusió n de las
moléculas que determinan la izquierda en el lado derecho del embrió n.

Otro mecanismo que puede provocar el síndrome cardio esplénico es la falta de

activació n del gen Pitx2, factor de transcripció n involucrado en la rotació n del
intestino y el estó mago, la posició n del hígado y el bazo, así como la lobulació n
asimétrica de los pulmones.

La polaridad anteroposterior, mostrada por la línea primitiva con la participació n

de la polaridad celular plana, mecanismo que involucra las proteínas Dishevelled y
Prickle, aú n en investigació n, podría también explicar la aparició n de los trastornos
en la asimetría corporal.

Las anomalías que se pueden asociar a estos son las siguientes:

· Vértice cardíaco a la derecha,

· DATVP,

· VCSI persistente,

· Defectos de las almohadillas endocá rdicas,

· TGV,

· Ventrículo ú nico,

· Estenosis pulmonar,

20
 · Continuidad de la vena á cigos en la VCI.

El situs inversus puede ser total, como ocurre en el Síndrome de Kartagener

(anomalías del seno en situs inversus) o parcial donde só lo encontraremos la
presencia de Dextrocardia.

Dextrorrotación del corazón

Es frecuente ver asociada la dextrorrotació n cardíaca a la hipoplasia pulmonar. Los

pulmones fetales necesitan para su desarrollo la presencia del líquido en su
interior, ya que la mayor parte de este es producida por las células epiteliales del
pulmó n fetal. Existe una clara relació n entre la presencia de este líquido pulmonar
y los movimientos respiratorios, en la que participan también la laringe con una
funció n tipo valvular.

El feto comienza a realizar claros movimientos respiratorios desde las 10 semanas

de gestació n y son el principal factor estimulante del crecimiento de los pulmones
fetales, pues estimulan en este la producció n de factor de crecimiento derivado de
las plaquetas, factor de crecimiento similar a la insulina y factor de transcripció n
tiroideo, que, a su vez, intervienen en la proliferació n celular y reducen la
apoptosis en las porciones periféricas de los pulmones fetales.

Al existir una hipoplasia pulmonar, se encuentra generalmente la Dextrorrotació n

cardíaca, como puede ser observada en el Síndrome de la cimitarra, donde ademá s
de esta existe una hipoplasia del pulmó n derecho. Este síndrome, por demá s
infrecuente, se acompañ a de drenaje anó malo de venas pulmonares y puede ser
diagnosticado a partir de las 20 semanas de gestació n. Puede encontrarse el
pulmó n derecho pequeñ o, dextroposició n cardíaca, arteria pulmonar distendida en
relació n con la aorta, una rama derecha de la arteria pulmonar con diá metro
disminuido y en ocasiones, por la presencia de una vena cava superior izquierda
persistente drenando en el seno coronario. Su etiología y herencia aú n son
desconocidas.

Existen otras alteraciones fetales que pueden provocar desplazamiento del

corazó n fetal hacia la derecha como las hernias diafragmá ticas, masas
intratorá cicas, derrame pleural y enfermedad adenomatoidea quística pulmonar.

21
Defectos en la septación cardíaca

Defectos del tabique interauricular: Las variantes anató micas má s frecuentes que
se reconocen como causantes de este defecto son las debidas a una reabsorció n
excesiva del tejido que rodea el foramen secundum o un crecimiento hipoplá sico
del septum secundum, aunque también puede ser provocada por la falta de unió n
entre el borde libre del septum primum y los cojinetes endocá rdicos. Existen
muchas variantes de este defecto; que puede ir desde una aurícula ú nica, defecto
este grave y generalmente asociado a otras malformaciones, hasta la presencia de
canal auriculoventricular.

Los genes que participan en la formació n del tabique interauricular son numerosos
(Nkx2-5, GATA4 y Tbx5). Los defectos septales auriculares se asociancon
frecuencia con alteraciones del cromosoma 21. La relació n entre la Trisomía 21 y
los defectos septales entre aurículas y ventrículos es comú n, ademá s de una
relació n estrecha con la presencia de canal auriculoventricular. Es por esta razó n,
que al diagnosticar un defecto septal, el ecografista debe buscar ademá s otros
hallazgos que puedan ayudar al diagnó stico del síndrome de Down: pliegue nucal
aumentado, hipoplasia del hueso nasal, ecogenicidad intestinal aumentada, signos
de atresia duodenal, clinodactilia, orejas pequeñ as, entre otros.

El síndrome de Holt-Oram, trastorno autosó mico dominante, se asocia

frecuentemente a defectos septales auriculares y ventriculares. En este existe una
mutació n del Tbx-5 del gen T-box y se asocia a anomalías de los miembros; en este
caso, hipoplasia del radio, pulgares ausentes, sindactilia, focomelia, anomalías
claviculares y humerales.

Existen otros síndromes asociados a defectos septales como son el síndrome de

Noonan y el Turner, donde generalmente se realizan diagnó sticos precoces antes
de poder detectar defectos de septació n cardíaca, pues es frecuente que se
relacionan con aumento de la translucencia nucal en el primer trimestre, higromas
quísticos pequeñ os en la regió n lateral del cuello encontrados en el II trimestre de
la gestació n.

22
Los defectos de septació n ventricular representan el defecto cardíaco má s
frecuente en los niñ os, casi 70 % afecta a la porció n membranosa del tabique
interventricular. Muchas de las mutaciones causantes de defecto en el tabique
interauricular, pueden ser causa ademá s de alteraciones en la formació n del
tabique interventricular.

El síndrome de Di George, asociado a una deleció n del cromosoma 22, se asocia a

este defecto y puede sospecharse por el ecografista, al realizar la vista extendida de
los tres vasos; donde confirmará la hipoplasia tímica que acompañ a a este
síndrome y se impondría ademá s la bú squeda de paladar hendido, microcefalia,
micrognatia, entre otras anomalías. Es importante destacar, que como veremos
má s adelante, este síndrome se puede asociar a mú ltiples defectos cardíacos, la
mayoría de ellos se corresponden con cardiopatías congénitas complejas.

Otros de los síndromes asociados a este defecto cardíaco es el denominado CHILD;

enfermedad rara, monogénica, que se transmite con un rasgo dominante ligado al
cromosoma X y causado por mutació n en el gen NSDHL. Se sospecha cuando
ademá s del defecto cardíaco encontrado existen alteraciones en las extremidades
(alteraciones en los dedos, ausencia de una extremidad, hipoplasia de mandíbula,
clavícula, escá pula) y también asociado a agenesia renal unilateral.

Malformaciones del tracto de salida

Puede sufrir mú ltiples malformaciones las que representan entre 20 y 30 % de

todas ellas. En la formació n de la regió n troncoconal existe una destacada
contribució n de las células de la cresta neural. Algunos de los trastornos del tracto
de salida se asocian a translocaciones o deleciones del cromosoma 22, al cual
hicimos referencia en el pá rrafo anterior. Desde el punto de vista molecular, se han
investigado muchas mutaciones en alguno de los componentes de la cascada del
factor de crecimiento nervioso, como endotelina-1, Hand-2 o neuropilina-1. Este
ú ltimo receptor para el factor de crecimiento endotelial, ademá s, pueden provocar
grados variables de alteraciones en el tracto de salida.

El tronco arterioso persistente se produce por la ausencia de divisió n del tracto de

salida mediante las crestas troncoconales y como estas también son encargadas de

23
contribuir a la formació n de la porció n membranosa del tabique interventricular.
Este defecto se acompañ a de defectos en él; por lo que se puede encontrar en
cualquiera de los síndromes genéticos mencionados en los defectos de septació n.A

Otro de los defectos cardíacos diagnosticable prenatalmente es la transposició n de

grandes vasos, donde se observa la aorta que sale del ventrículo derecho y la
arteria pulmonar, a su vez, del ventrículo izquierdo. Este defecto es explicable
porque en ocasiones, las crestas troncoconales no toman su forma espiral para
dividir el tracto de salida en dos conductos, que luego se convierten en dos arcos
circulatorios completamente independientes. Es de fá cil diagnó stico prenatal
porque en la vista de eje largo del ventrículo izquierdo, observamos la típica
imagen en doble cañ ó n de escopeta y en la vista de tres vasos podremos apreciar la
arteria aorta má s anterior que la arteria pulmonar. Se ha visto frecuentemente
asociada al Síndrome velo-cardio-facial o Di George.

Con una incidencia de 1: 7 000-9 000 nacidos vivos, la Trisomía 13 o síndrome de

Patau, puede estar relacionado con este defecto cardíaco; donde en la etapa fetal,
encontraremos ademá s la presencia de labio leporino, fisura palatina, microcefalia,
micrognatia, defectos en la pared abdominal, riñ ones poliquísticos, polidactilia
entre otras alteraciones.

La estenosis aó rtica y pulmonar ocurren al producirse una tabicació n asimétrica

del tracto de salida por parte de las crestas troncoconales, haciendo que se
estreche de forma anó mala la arteria aorta o la pulmonar, pudiendo llegar a ser tan
severa en algunos casos, que la luz del vaso está bá sicamente obliterada,
denominá ndose atresia aó rtica o pulmonar segú n sea el caso. En el síndrome de
Waardenburg Tipo I, donde existe una mutació n en PAX3, se producen una serie de
combinaciones que pueden afectar la cresta neural cardíaca en migració n por lo
que puede asociarse a defectos en el tracto de salida cardiovascular. Por lo que al
existir una estenosis aó rtica o pulmonar; debemos buscar ademá s la presencia de
hipertelorismo, paladar hendido.

En la estenosis pulmonar sospecharemos el diagnó stico ecocardiográ fico prenatal

cuando en la vista de cuatro cá maras encontramos predominio de cavidades
derechas, hipoplasia de la arteria pulmonar y dilatació n postestenó tica.

24
Entre los síndromes genéticos que pueden relacionarse con estas alteraciones, se
encuentra el ya mencionado síndrome de Noonan, frecuentemente acompañ ado de
estenosis pulmonar. Los síndromes de William y Marfá n, se asocian a estenosis
valvular aó rtica. En este ú ltimo, síndrome con patró n de herencia autosó mico
dominante; donde se cree que puede existir mutaciones en el gen de la fibrilina
FBN1, pueden hallarse prenatalmente: catarata, paladar hendido, escoliosis y
hemivértebras.

Podemos referirnos en este momento, en que hicimos referencia a la estenosis

pulmonar, a una malformació n cardíaca que incluye este defecto: tetralogía de
Fallot.Esta malformació n representa del 5 al 10 % de las cardiopatías congénitas y
se relaciona con una variedad de alteraciones cardíacas, extracardiacas y
cromosó micas, entre 12 y 50 % de los casos. Esta malformació n aparece en un 50
% de los casos con deleció n 10q, en 40 % de las trisomías 13,25 % de las trisomías
18 y en un 5 a 10 % de las correspondientes al cromosoma 21.

En esta cardiopatía, ademá s de estar presente la estenosis pulmonar infundibular,

encontramos: defecto del tabique interventricular membranoso (subaó rtico),
cabalgamiento aó rtico e hipertrofia de ventrículo derecho. El defecto bá sico en esta
afecció n es una fusió n asimétrica de las crestas troncoconales y una mala
alineació n de las vá lvulas aó rtica y pulmonar.

Para realizar el diagnó stico prenatal de esta cardiopatía, el ecografista deberá

realizar las diferentes vistas ecocardiográ ficas que demostrará n los defectos ya
mencionados. En la vista de cuatro cá maras observará el aumento de cavidades
derechas. Es de gran utilidad realizar la vista ecocardiográ fica de los tres vasos
donde observará la presencia de una arteria aorta má s grande que la pulmonar, en
ocasiones se acompañ a de atresia de la vá lvula pulmonar, en este caso será difícil
visualizar el TAP. El cabalgamiento aó rtico, característico de esta malformació n,
será comprobado al realizar la vista correspondiente al eje largo del ventrículo
izquierdo. Al realizar la vista del eje corto de la aorta, comprobaremos el
desplazamiento infundíbulo que acompañ a a esta cardiopatía.

El síndrome de Alagille, causado por una mutació n de Jagged-1, un ligando del

receptor Notch, se encuentra comú nmente relacionado con la tetralogía de Fallot.

25
Este síndrome se caracteriza ademá s por la presencia de atresia biliar, sospechada
siempre ante la ausencia de la vesícula durante varios estudios ecográ ficos.Otra de
las asociaciones descritas en relació n con esta malformació n es el Síndrome de
Costello. Las referencias bibliográ ficas actuales lo describen dentro de los
síndromes neuro-cardio-facio-cutá neos, caracterizados por presentar rasgos
dismó rficos muy semejantes, cariotipo normal y base etiopatogénica e incluso
molecular comú n, determinada por hiperactivació n de la vía de transducció n Ras-
MAPK, resultado de una mutació n en el protooncogen HARS. Este síndrome se
asocia a defectos en los tabiques interauriculares e interventriculares, estenosis
pulmonar y tetralogía de Fallot, entre otras.

Como mencionamos en pá rrafos anteriores, esta cardiopatía está asociado

frecuentemente a otros síndromes ya mencionados anteriormente como las
trisomías 13, 18 y 21 ademá s de asociarse con el síndrome de Holt-Oram; por lo
que, al sospecharla, el ecografista debe ademá s realizar un examen exhaustivo para
hallar otras de las alteraciones prenatales que caracterizan los síndromes antes
expuestos.

En un examen ecográ fico prenatal del corazó n fetal, también podemos diagnosticar
defectos en la formació n del arco aó rtico; para lo cual resulta de gran utilidad
realizar la vista ecocardiográ fica de los tres vasos. Entre las malformaciones má s
frecuentes se encuentra la coartació n de la aorta, con sus dos variantes preductal y
posductal. La embriogénesis de la cuá l no se encuentra muy bien descrita, pero sí
su asociació n a síndromes genéticos como la Trisomía 21, el Síndrome de DiGeorge
y el Turner.Al realizar la vista ecocardiográ fica de cuatro cá maras encontraremos
un aumento de las cavidades derechas y en los tres vasos observaremos una
arteria aorta de pequeñ o calibre, si realizamos una bú squeda del arco aó rtico
podremos observar un istmo hipoplá sico que encuentra presente en el 80 por
ciento de las coartaciones. Al realizar la vista ecocardiográ fica del eje largo de la
aorta y utilizar estudio Doppler, se podrá identificar el segmento hipoplá sico.La
presencia de tumores intracardiacos son masas casi siempre mú ltiples que pueden
comprometer el endocardio, miocardio y epicardio. Los que má s frecuentemente
se reportan son del tipo Rabdomiomas, aunque también existe incidencia
reportada de fibromas y teratomas. Constituyen una alteració n de fá cil diagnó stico

26
al realizar la vista ecocardiográ fica de cuatro cá maras. También puede encontrarse
asociada a enfermedad congénita, en este caso, esclerosis tuberosa. El patró n de
herencia de esta afecció n es autosó mico dominante, aunque dos terceras partes de
los casos son mutaciones nuevas en familias no comprometidas. En el diagnó stico
de esta afecció n suele ser el defecto cardíaco, el primer signo que hace sospechar.
Se informa que entre 40 y 68% de los fetos con Rabdomiomas cardíacos pueden
presentar esta enfermedad.

3.1. Alteraciones inmunitarias

La mayoría de los pacientes con deleció n 22q11, presenta una inmunodeficiencia
que puede ser desde moderada a grave, y tienen mayor riesgo de padecer ciertas
enfermedades autoinmunes. El déficit de células T por hipoplasia tímica, es uno de
los rasgos característicos de los pacientes con SDG.

3.2 Hipoplasia tímica y deficiencia inmune di George

No se ha escrito mucho sobre la hipoplasia del timo como entidad ú nica, siempre
se le ha relacionado con diversas enfermedades, como la condrodisplasia punctata,
el síndrome de Ellis-van Creveld, en exposició n prenatal al etanol y en casos de
inmunodeficiencia primarias como la inmunodeficiencia combinada severa. Se le
relaciona ademá s con la fibrosis quística y con la alta frecuencia de aparició n de
episodios respiratorios agudos (IRA) en niñ os.Se encuentra muy poco en la
literatura, en relació n a estudios de prevalencia e incidencia de las hipoplasias
tímicas en el mundo y su tratamiento. Sin embargo se conoce que el crecimiento
adecuado del ó rgano ha sido relacionado a la nutrició n prenatal, al peso del niñ o al
nacer y má s frecuentemente a la lactancia materna. A pesar de los grandes avances
en la prevenció n y tratamiento de la malnutrició n proteico energética (MPE), esta
sigue constituyendo un problema de salud en el mundo y en particular en América.
La MPE causa una atrofia generalizada de los tejidos linfoides, fundamentalmente
en niñ os y ha sido descrita atrofia tímica significativa en niñ os malnutridos, lo que
provoca a su vez inmunidad celular deficiente y justifica el patró n de infecciones
que se presenta en estos niñ os. La disfunció n inmunoló gica asociada con
malnutrició n ha sido denominada como síndrome de deficiencia inmune adquirida
nutricionalmente (SDIAN).En la prá ctica clínica los términos hipoplasia y atrofia

27
tímica pudieran solaparse, la determinació n del índice de masa corporal ayudaría a
descartar la posibilidad de MPE en los niñ os con sospecha clínica de
inmunodeficiencia por disminució n del tamañ o del timo. En el anuario estadístico
de salud de Cuba no se recogen datos de incidencia/ prevalencia de hipoplasia
tímica. En el Instituto de Hematología e Inmunología, centro rector de la
Inmunología clínica en Cuba, en un añ o calendario (Octubre 2015/Octubre 2016),
en las consultas de inmunología pediá tricas se atendieron un total de 3 283
pacientes. De ellos 105 casos fueron diagnosticados con la entidad, dentro de los
cuales, el mayor nú mero presentaban hipoplasia tímica no asociada a
inmunodeficiencia celular ni a MPE.

Deficiencia inmune digeorge

El Síndrome DiGeorge DEFINICIÓ N: El Síndrome DiGeorge es una enfermedad de

inmunodeficiencia primaria causada por el desarrollo anormal de ciertas células y
tejidos del cuello durante el crecimiento y diferenciació n del feto. Los tejidos que
dependen de un solo grupo de células embrió nicas para su desarrollo fetal normal
son llamados “campos”. Aunque los tejidos y ó rganos que al final se desarrollan de
un “campo” pueden parecer no estar relacionados en un niñ o totalmente formado,
si está n relacionados ya que se han desarrollado de los mismos tejidos
embrió nicos o fetales. La mayoría de los pacientes con el Síndrome DiGeorge
tienen una pequeñ a supresió n en una parte específica del cromosoma nú mero 22
en la posició n 22q11.2. Por lo tanto, otro nombre para este síndrome es el de
síndrome de supresió n 22q11.2. El “campo” o regió n del embrió n en desarrollo
que se encuentra afectado en el Síndrome DiGeorge controla el desarrollo de la
cara, partes del cerebro, el timo, glá ndulas paratiroideas, el corazó n y la aorta. El
control original del desarrollo de este campo se encuentra en un grupo de células
que se originan en la parte posterior del cuello del embrió n en desarrollo. Para que
los componentes del campo se desarrollen de manera apropiada, las células deben
emigrar durante el desarrollo fetal fuera del cuello hacia zonas en desarrollo de la
cara, timo, glá ndulas paratiroideas y corazó n. Si esto no ocurre, el desarrollo
normal de la cara, timo paratiroides y corazó n puede que tampoco ocurra. Las
anormalidades observadas en el síndrome DiGeorge son las consecuencias del
desarrollo anormal de este campo. No todos los pacientes con el síndrome

28
DiGeorge muestran la misma implicació n de ó rganos. Un ó rgano dado puede no
estar involucrado, o estar involucrado de una manera tan ligera que el ó rgano
aparenta ser normal. Los parientes con el Síndrome DiGeorge pueden tener uno o
todos los siguientes: Apariencia Facial - Los niñ os afectados pueden tener un
arqueo hacia arriba de la boca, una barba subdesarrollada, los ojos un tanto
inclinados hacia abajo, posició n baja de las orejas y porciones defectuosas de las
partes superiores de los ló bulos de las orejas. Estas características faciales varían
en gran medida de un niñ o a otro y pueden no ser muy prominentes en muchos
niñ os afectados. Anormalidades de la glá ndula paratirodea - Los niñ os afectados
pueden presentar glá ndulas paratiroideas subdesarrolladas (hipoparatiroidismo).
Las paratiroides son pequeñ as glá ndulas que se encuentran en el cuello cerca de la
glá ndula tiroides (de ahí el nombre “paratiroides”). Funcionan para controlar el
metabolismo normal y los niveles de calcio sanguíneo. Los niñ os con el Síndrome
DiGeorge pueden tener problemas en mantener los niveles normales de calcio, y
esto puede provocar que sufran ataques (convulsiones). En algunos casos, la
anormalidad paratiroidea es relativamente ligera o no se presenta. El defecto
paratiroideo puede volverse menos severo con el tiempo. Defectos del corazó n -
Los niñ os afectados pueden tener una variedad de defectos de corazó n (o
cardiacos). Estas anormalidades involucran principalmente a la aorta y a la parte
del corazó n de la que se desarrolla la aorta. De la misma manera que con otros
ó rganos afectados en el Síndrome DiGeorge, los defectos del corazó n varían de
niñ o a niñ o. En algunos niñ os, los defectos del corazó n pueden ser muy ligeros o no
existir. Anormalidades de la glá ndula timo - Los infantes y niñ os afectados pueden
tener anormalidades en el timo. La glá ndula timo se encuentra normalmente en la
parte superior del frente del tó rax. Sin embargo, el timo comienza su desarrollo en
la parte superior del cuello durante los primeros tres meses de desarrollo en el
ú tero. Al ir madurando y creciendo el timo, este cae al tó rax a su lugar final debajo
del hueso del pecho y encima del corazó n. El timo controla el desarrollo y
maduració n de un tipo de linfocitos, los linfocitos T (la “T” es por “Timo”). Los
linfocitos T son esenciales para resistir a ciertas infecciones por virus y hongos.
Los linfocitos T ayudan también a los linfocitos B a desarrollarse en células
plasmá ticas y producen inmunoglobulinas o anticuerpos (véase capítulo del
Sistema Inmune Normal). Los pacientes con el Síndrome DiGeorge pueden

29
presentar defectos en las funciones de sus linfocitos T, y como resultado, tienen
una mayor susceptibilidad a infecciones por virus, hongos y bacterias. De la misma
forma que en otros defectos en el Síndrome DiGeorge, los defectos de los linfocitos
T varían de paciente a paciente. Por otra parte, las deficiencias pequeñ as o ligeras
pueden desaparecer con el tiempo. Características clínicas varias - ademá s de las
características ya mencionadas, los pacientes con el Síndrome DiGeorge pueden en
ocasiones tener una variedad de otras anormalidades del desarrollo incluyendo
paladar hendido, funció n impedida del paladar, aparició n tardía del habla y
dificultad para comer y deglutir. Ademá s, algunos pacientes presentan problemas
de aprendizaje e hiperactividad.
Aplasia/Hipoplasia tímica y deficiencia inmune

El defecto inmunitario, es secundario a alteraciones del timo dando lugar a un

problema en la producció n o en la funció n de las células T.

En casos excepcionales (≤1%), se produce una aplasia tímica, por lo que la deficiencia
inmune es importante y se revela poco después del nacimiento. Esta es una
inmunodeficiencia combinada grave, que se manifiesta fundamentalmente por el gran
número de infecciones, a menudo mortales, que sufren estos pacientes, y por lo tanto
una emergencia diagnóstica y terapéutica absoluta.

Es má s comú n sin embargo, que se trate de una hipoplasia tímica, o bien que el
timo no haya migrado a su lugar apropiado en la cavidad torá cica. Esto conduce a
una inmunodeficiencia leve-moderada, que se presenta principalmente como una
mayor vulnerabilidad a las infecciones, principalmente del tracto respiratorio
superior y del oído.

En la mayoría de los individuos, este aumento de la susceptibilidad a las

infecciones se corrige de forma espontá nea con la maduració n, y es má s o menos
normal durante el transcurso de los añ os preescolares y escolares del niñ o. Sin
embargo, la inmunodeficiencia puede durar hasta la edad adulta, con un aumento
de la vulnerabilidad a las infecciones y la fatiga, así como un mayor riesgo de
enfermedades autoinmunes.

Descripción general

30
El síndrome de Digeorge, que también se conoce como «síndrome de deleció n del
cromosoma 22q11.2», un término má s amplio y preciso, es un trastorno causado
por la falta de una pequeñ a parte del cromosoma 22. Esta deleció n provoca el
desarrollo insuficiente de varios sistemas del cuerpo.

El término «síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2» abarca varios

términos que antes se consideraban afecciones separadas, como el síndrome de
Digeorge, el síndrome velocardiofacial y otros trastornos que tienen la misma
causa genética, aunque sus características pueden variar ligeramente.

Los problemas de salud que frecuentemente se asocian al síndrome de deleció n del

cromosoma 22q11.2 comprenden anomalías cardíacas, funcionamiento deficiente
del sistema inmunitario, hendidura del paladar, complicaciones relacionadas con
bajos niveles de calcio en la sangre y retraso en el desarrollo con problemas de
conducta y emocionales.

La cantidad y la gravedad de los síntomas asociados al síndrome de deleció n del

cromosoma 22q11.2 varían. Sin embargo, casi todas las personas con este
síndrome necesitan recibir tratamiento de especialistas de diversos campos.

Esta enfermedad rara afecta a uno de cada 4000 recién nacidos .Provocada por la
pérdida de una regió n del cromosoma 22 que afecta a unos 30 genes ,la gravedad y
la afecciones de esta patología varía mucho de una persona a otra.

Los niñ os suelen padecer dificultades de aprendizaje y retraso en el desarrollo

psicomotor y del lenguaje.

síntomas

Los signos y síntomas del síndrome de Digeorge (síndrome de deleció n del

cromosoma 22q11.2) pueden variar en cuanto al tipo y la gravedad, segú n qué
sistemas del cuerpo se vean afectados y cuá n graves sean las anomalías. Algunos
signos y síntomas pueden ser evidentes al momento del nacimiento, pero es

31
posible que otros no sean evidentes hasta má s adelante en la lactancia o la infancia
temprana.

Los signos y síntomas pueden comprender alguna combinació n de los siguientes:

● Soplo cardíaco y piel azulada debido a la mala circulació n de sangre rica en

oxígeno (cianosis) como resultado de un defecto cardíaco
● Infecciones frecuentes
● Ciertas características del rostro, como mentó n poco desarrollado, orejas de
implantació n baja, ojos separados o un surco estrecho en el labio superior
● Orificio en el paladar (hendidura del paladar) u otros problemas en el
paladar
● Retraso en el crecimiento
● Dificultad para alimentarse, imposibilidad para aumentar de peso o
problemas gastrointestinales
● Problemas respiratorios
● Poco tono muscular
● Retraso en el desarrollo, como retrasos para rodar, enderezarse u otros
hitos del desarrollo de los bebés
● Retraso en el desarrollo del habla o voz nasal
● Retraso en el aprendizaje o dificultades de aprendizaje.
● Problemas de conducta.

¿Cuándo consultar al médico?

Otras afecciones pueden provocar signos y síntomas similares al síndrome de

deleció n del cromosoma 22q11.2. Por eso, es importante obtener un diagnó stico
preciso e inmediato si tu hijo presenta cualquier signo o síntoma mencionado
anteriormente.

Los médicos pueden sospechar la presencia del síndrome de deleció n del

cromosoma 22q11.2:

32
 ● En el nacimiento. Si cuando el bebé nace le detectan ciertas enfermedades
(un defecto cardíaco grave, hendidura del paladar o una combinació n de
otros factores típicos del síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2), es
probable que le realicen pruebas de diagnó stico antes de que abandone el
hospital.
● En consultas de control del niño sano. Tu médico de cabecera o pediatra
puede sospechar de este trastorno por una combinació n de enfermedades o
trastornos que se manifiestan con el tiempo. El médico puede notar otros
problemas durante las consultas regulares de control del niñ o sano o los
chequeos anuales de tu hijo.

Causas

Todos tenemos dos copias del cromosoma 22, una heredada de cada progenitor. Si
una persona tiene síndrome de Digeorge (síndrome de deleció n del cromosoma
22q11.2), a una copia del cromosoma 22 le falta un segmento que consta,
aproximadamente, de 30 a 40 genes. Muchos de estos genes aú n no se han
identificado claramente ni se comprenden. La regió n del cromosoma 22 que se
elimina en el síndrome de Digeorge se denomina «22q11.2».

La eliminació n de los genes del cromosoma 22 normalmente se produce como un

episodio aleatorio en los espermatozoides del padre o en el ó vulo de la madre, o
puede producirse en las primeras etapas del desarrollo fetal. En casos pocos
frecuentes, la eliminació n es una enfermedad que un niñ o hereda de un padre que
también tiene eliminaciones en el cromosoma 22, pero que puede tener síntomas o
no.

Complicaciones

Las partes del cromosoma 22 que se eliminan debido al síndrome de Di George

(síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2) influyen en el desarrollo de
diversos sistemas del cuerpo. En consecuencia, el trastorno puede causar varias

33
alteraciones durante el desarrollo fetal. Los problemas frecuentes que se producen
a causa del síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2 comprenden:

● Defectos cardíacos. El síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2 suele

provocar defectos cardíacos que podrían dar lugar a un suministro
insuficiente de sangre rica en oxígeno. Por ejemplo, los defectos pueden
comprender un orificio entre las cavidades inferiores del corazó n
(comunicació n interventricular); que haya solo un gran vaso, en lugar de
dos, que lleve la sangre fuera del corazó n (tronco arterial) o una
combinació n de cuatro estructuras del corazó n anormales (tetralogía de
Fallot).
● Hipoparatiroidismo. Las cuatro glá ndulas paratiroides del cuello regulan
los niveles de calcio y fó sforo del cuerpo. El síndrome de deleció n del
cromosoma 22q11.2 puede provocar que las glá ndulas paratiroides sean
má s pequeñ as que lo normal y secreten muy poca cantidad de hormona
paratiroidea, lo que provoca hipoparatiroidismo. Este trastorno hace que
haya niveles bajos de calcio y niveles altos de fó sforo en la sangre.
● Disfunción del timo. El timo, glá ndula ubicada debajo del esternó n, es
donde maduran las células T (un tipo de gló bulo blanco). Las células T
maduras son necesarias para ayudar a combatir infecciones. En los niñ os
con síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2, el timo puede ser
pequeñ o o puede estar ausente, lo que provoca una funció n inmunitaria
deficiente e infecciones frecuentes y graves.
● Hendidura del paladar. Una afecció n frecuente del síndrome de deleció n
del cromosoma 22q11.2 es la hendidura del paladar una abertura
(hendidura) en la parte superior de la boca (paladar), con labio leporino o
sin él. También pueden presentarse otras anomalías del paladar menos
visibles que pueden ocasionar dificultad para tragar o provocar ciertos
sonidos en el habla.
● Rasgos faciales distintivos. Algunas personas con síndrome de deleció n
del cromosoma 22q11.2 pueden presentar diversos rasgos faciales
particulares. Estos pueden ser orejas pequeñ as de implantació n baja, ancho
reducido de la abertura de los ojos (hendidura palpebral), ojos encapotados,

34
 un rostro relativamente largo, la punta de la nariz agrandada (bulbosa) o un
surco corto o aplanado en el labio superior.
● Problemas de aprendizaje, de comportamiento y de salud mental. La
deleció n del cromosoma 22q11.2 puede causar problemas en el desarrollo y
la actividad del cerebro, lo que provoca problemas de aprendizaje, sociales,
del desarrollo o de conducta. Los retrasos en el desarrollo del habla y las
dificultades de aprendizaje en niñ os pequeñ os son frecuentes. Algunos
niñ os presentan trastorno por déficit de atenció n con hiperactividad
(TDAH) o trastorno del espectro autista. El riesgo de padecer depresió n,
trastornos de ansiedad y otros trastornos mentales aumenta a una edad
má s avanzada.
● Trastornos autoinmunitarios. Las personas que, en la infancia, tuvieron
una funció n inmunitaria deficiente, debido a un timo pequeñ o o a la falta de
esta glá ndula, también pueden presentar un mayor riesgo de tener
trastornos autoinmunitarios, como la artritis reumatoide o la enfermedad
de Graves.
● Otros problemas. Hay una gran cantidad de afecciones que pueden
relacionarse con el síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2, como
deterioro auditivo, visió n deficiente, problemas respiratorios, funció n renal
deficiente y estatura relativamente baja en comparació n con la de la familia.

Prevención

En algunos casos, un progenitor afectado puede transmitir el síndrome de

Digeorge (síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2) a su hijo. Si te preocupan
los antecedentes familiares del síndrome de deleció n del cromosoma 22q11.2 o si
ya tienes un hijo con este síndrome, se recomienda que consultes con un médico
que se especialice en trastornos genéticos (genetista) o con un asesor en genética
para obtener ayuda en la planificació n de embarazos posteriores.

4.1 HIPOPARATIROIDISMO
El síndrome de DiGeorge es una enfermedad en la cual el hipoparatiroidismo se
presenta a causa de la ausencia total de las glá ndulas paratiroides al nacer. Esta

35
enfermedad incluye otros problemas de salud ademá s de hipoparatiroidismo.
Suele diagnosticarse en la infancia.

El hipoparatiroidismo es una enfermedad endocrina que provoca un desequilibrio

en las glá ndulas tiroides. Este trastorno hace que estas glá ndulas produzcan muy
poca PTH (hormona paratiroidea).

Como consecuencia, los niveles de calcio disminuyen mientras que los de fó sforo
aumentan muy por encima de lo normal. Aunque el hipoparatiroidismo puede
aparecer como una patología aislada, en ocasiones, suele estar asociada a otro tipo
de enfermedades.

Contrariamente a otras enfermedades relacionadas con la tiroides, el

hipoparatiroidismo se considera un trastorno raro.
No obstante, a pesar de que no se manifieste con la frecuencia que puedan tener
otras patologías asociadas a la tiroides, la gravedad de las complicaciones que
pueden manifestarse tras el diagnó stico de hipoparatiroidismo hace que sea
indispensable abordar esta patología de manera extensa dada su importancia.

Causas del hipoparatiroidismo

El artículo Pilares para el enfoque y tratamiento adecuado del paciente con

hipoparatiroidismo señ ala cuá les son algunas de las causas de esta enfermedad
endocrina. Aunque la má s frecuente y que tiene una presencia en el 75 % de los
casos es su manifestació n tras una intervenció n quirú rgica, existen otras opciones:
● Autoinmune: puede darse debido al uso de la inmunoterapia para tratar
algú n tipo de enfermedad, como el cá ncer.
● Funcional: Es causado debido a la presencia elevada o deficiente del
magnesio en la sangre.
● Destrucció n por radiació n: como consecuencia del tratamiento para el
hipertiroidismo que consiste en utilizar yodo radioactivo.
● Metá stasis: reproducció n de las células cancerígenas, específicamente,
del cá ncer de mama.

36
 ● Ademá s de estas causas, existen otras en las que pueden intervenir
diferentes síndromes (síndrome de DiGeorge, síndrome HDR, etc.) o
trastornos (mitocondriales o de gen desconocido).
● No nos podemos olvidar, en ningú n caso, de aquellas circunstancias en los
que el hipoparatiroidismo aparece debido a casos aislados (como
mutaciones en PTH o CasR, entre otras).

Complicaciones

Ahora que ya hemos visto qué puede provocar un diagnó stico con
hipoparatiroidismo, es el momento de que abordemos las complicaciones que
pueden presentarse.

Entre ellas podemos empezar con aquellas que podemos considerar como menos
graves. Por ejemplo, la presencia de piel muy seca que llega a formar escamas,
calambres musculares y hormigueo en las extremidades.

En otras ocasiones, los pacientes pueden manifestar menstruaciones má s

dolorosas de lo habitual, uñ as quebradizas, cabello seco y quebradizo, o dolor
abdominal frecuente. Sin embargo, estos síntomas pueden complicarse hasta el
punto de que lleguen a presentarse:
· Cataratas.
· Convulsiones.
· Depó sitos de calcio en tejidos.
· Disminució n del estado de conciencia.

En algunos casos como el que presenta el artículo Hipoparatiroidismo idiopá tico y

demencia se puede manifestar demencia.

No obstante, segú n diferentes estudios y pruebas si no hay hipocalcemia esta

situació n se puede revertir por completo gracias a un tratamiento con vitamina D.
Por eso, es importante diagnosticar esta enfermedad lo antes posible.

Prevención del hipoparatiroidismo

Con respecto a la prevenció n del hipoparatiroidismo, en la actualidad no existe

nada que nos pueda permitir impedir o reducir las probabilidades de contraer esta

37
patología. Sin embargo, se pueden poner en prá ctica algunas medidas que nos
pueden ayudar a abordar este problema antes de que vaya a má s.
Por ejemplo, si tenemos una cirugía programada para la tiroides o el cuello y justo
tras esta empezamos a notar hormigueo en las extremidades o algunos de los
síntomas má s leves que hemos descrito anteriormente, es necesario poner esto en
conocimiento del médico. De esta manera, podremos iniciar un tratamiento rá pido
que evite que el hipoparatiroidismo progrese y nos termine afectando de forma
má s grave.

La importancia de no dejar pasar por alto las molestias

Es importante que no tomemos como “normal” ningú n síntoma que no pueda
causar alarma. Los problemas derivados del hipoparatiroidismo aparecen de
forma gradual y van aumentando su gravedad a medida que no se les pone
solució n.
Por eso, si hemos pasado por una operació n de cuello o tiroides, como ya hemos
señ alado, cualquier síntoma de los mencionados es un motivo para ir al médico lo
antes posible.

Actuar rá pido ayudará a que nos puedan realizar un diagnó stico precoz adecuado
que determine si tenemos o no hipoparatiroidismo.

Hay que tener en cuenta que una vez la enfermedad empieza a afectar los ojos
(provocá ndose cataratas o haciendo que se empiecen a formar depó sitos de calcio
en tejidos como el cerebro -lo que causa convulsiones o desvanecimientos-), es
muy difícil de revertir.
De ahí la necesidad de centrarnos en la prevenció n y en el diagnó stico precoz.

4.3 ANOMALÍAS DE CRECIMIENTO

La lista de resultados asociados a la microdeleció n 22q11.2 es absolutamente
larga y varía de paciente a paciente. Las características distintivas incluyen:
anomalías cardíacas conotruncales, defectos palatales, aplasia tímica o hipoplasia,
anormalidades de la célula de T, dismorfia facial suave, y pocas de aprendizaje.

La estatura corta se ha considerado en uno a dos tercios de niñ os divulgados en la

literatura con una diagnosis de síndrome velocardiofacial, pero la deficiencia de la

38
hormona de crecimiento (GHD) no se ha descrito conjuntamente con esta
diagnosis. Se estudió 4 pacientes con una microdeleció n 22q11.2 con estatura
corta, se encontró anormalidades de crecimiento, hormona-insulina-como eje del
factor de crecimiento I.

Todos tenían factores de crecimiento menos de -2 SD para la edad y fallaron la

prueba provocativa de la hormona de crecimiento. Encontraron a dos pacientes
con rasgos de pituitaria anormales.

Los niñ os con microdeleció n 22q11.2 parecen estar en un mayor riesgo para las
anormalidades pituitarias. Por lo tanto, esos niñ os con microdeleció n 22q11.2 y la
estatura corta o el crecimiento pobre deben ser evaluados para reemplazo
hormonal, como terapia de hormona de crecimiento de reemplazo puede mejorar
su velocidad de crecimiento y predicció n de altura final.

4.4 MALFORMACIONES CRANEOFACIALES

Las alteraciones craneofaciales má s frecuentes en este síndrome son la
micrognatia, la malformació n y mala posició n de los pabellones auriculares, la
anteversió n de las narinas, las fisuras nasales y el hipertelorismo.

Dentro de las características fenotípicas craneofaciales, encontramos varias

posibilidades. De estas es pertinente resaltar las anomalías palatinas, presentes en
el 69% de los pacientes con síndrome de DiGeorge y las cuales presentan una gran
variabilidad clínica. Los pacientes con esta alteració n genética pueden presentar
paladar hendido, ú vula bífida, paladar hendido submucoso con incompetencia
velofaríngea y voz hipernasal, y rara vez labio y paladar hendido. Al respecto, un
36% de los pacientes presentan dificultades en la alimentació n debido a la pobre
succió n y regurgitació n nasal secundaria a incompetencia velofaríngea, que suele
mejorar al añ o de vida; y/o alteració n de la deglució n, con defectos en las fases
orofaríngea y cricofaríngea.

4.5 DESARROLLO PSICOMOTOR Y APRENDIZAJE

Estos niñ os tienen discapacidades en el desarrollo intelectual y motor, que se
manifiestan por problemas en el aprendizaje, trastornos cognitivos tempranos,
retrasos en el lenguaje expresivo y dificultades motoras gruesas, durante los

39
primeros añ os. Estos déficits se hacen má s evidentes en edades escolares
avanzadas. La mayoría de los pacientes con delecció n 22q11 tienen un nivel
intelectual dentro del rango normal (CI entre 70-84). El 55% de ellos tienen un CI>
71, alrededor del 33% tienen discapacidad intelectual leve (CI 55-69) y menos del
10% tienen un retraso moderado a severo. La mayoría de los niñ os con SDG
pueden llevar a cabo un desarrollo escolar dentro de la normalidad, aunque a un
ritmo má s lento o con apoyos adicionales.
LACTANCIA Y PRIMERA INFANCIA (0 – 6 AÑOS)
Durante este periodo los niñ os con SD.22Q11.2 muestran un patró n típico de
retraso en las á reas motora, lingü ística y cognitiva. En la mayoría de ellos se da un
cierto retraso motor (retraso en la adquisició n de los hitos del desarrollo). Ya
desde el periodo neonatal pueden presentar dificultades en la adquisició n de
fuerza y coordinació n motora necesarias para realizar los movimientos bá sicos. La
mayoría de estos niñ os son capaces de adquirir la ambulació n independiente entre
los 18-24 meses. . Este retraso en el desarrollo motor se atribuye
fundamentalmente a la hipotonía, que está presente entre el 54- 85% de los niñ os
con este síndrome. Se recomienda, por tanto, el tratamiento psicomotor
(estimulació n temprana) desde las primeras edades.
Las dificultades en la alimentació n es otra constante en muchos de los lactantes
con SD22Q11. Pueden presentar problemas de succió n y deglució n, coordinació n
oromotora y regurgitació n nasal. Estos problemas se deben a diferentes factores
como la hipotonía, problemas de coordinació n e insuficiencia velofaríngea (IVF).
En el caso de que sean realmente graves, se recomienda la valoració n y el
seguimiento por un foniatra o logopeda experimentado en este terreno. Ademá s,
puede requerir un plan de tratamiento que asegure el aporte alimenticio, que en
los casos má s acusados incluirá alimentació n con sonda nasogá strica.
El retraso del desarrollo del lenguaje es uno de los aspectos o manifestaciones má s
frecuentes y comunes en niñ os con SD22Q11. Habitualmente, hasta los dos añ os no
dicen sus primeras palabras, o incluso má s tarde; la mayoría de ellos presentan
problemas en la articulació n del lenguaje, como pueden ser un tono de voz alto, o
bien una voz ronca, y errores compensatorios de la articulació n del lenguaje. Este
retraso del habla se debe igualmente a mú ltiples factores, como la IVF y el retraso
en el desarrollo psicomotor. Es, por tanto, importante estimular el desarrollo del

40
lenguaje desde una edad temprana, como aspecto clave para fomentar y favorecer
el desarrollo, la comunicació n con los demá s y el aprendizaje en general. Por
nuestra experiencia, el uso de gestos espontá neos y el lenguaje de signos en
combinació n con el lenguaje oral. Una IVF estructural o funcional grave, con una
marcada voz nasal, puede requerir una correcció n quirú rgica (faringoplastia).
Actualmente existe cierto debate acerca de la edad ó ptima para realizar este
procedimiento.
Es habitual que en el periodo comprendido entre la lactancia y la edad preescolar
se manifieste un cierto grado de discapacidad intelectual que puede variar desde
un grado leve (cociente intelectual -CI-, entre 70 y 84) hasta un grado má s
significativo (CI inferior a 70), que se puede dar en el 80% de los niñ os en este
rango de edad. Solo un 20% consigue un nivel de desarrollo medio (CI superior a
85). . En el periodo preescolar, en torno a una tercera parte de estos niñ os son
diagnosticados con discapacidad intelectual leve (CI en un rango de 54 a 70), otra
tercera parte en un rango de inteligencia límite o borderline (CI en un rango de 71
a 84), y la tercera parte restante en un rango normal (CI en un rango de 85 a 105).
Este retraso en diferentes aspectos del desarrollo motor, lingü ístico y cognitivo
repercute en otros aspectos del desarrollo, como en las habilidades de juego y de
interacció n social.
EDAD ESCOLAR (6 - 12 AÑOS) Y ADOLESCENCIA (12 – 18 AÑOS)
En la edad escolar la mayoría de estos niñ os presentan problemas de aprendizaje,
especialmente en las á reas de la comprensió n de la lectura, de las matemá ticas y en
la resolució n de problemas. En el aspecto cognitivo y de comportamiento en el
SD22Q11, se incluyen como puntos fuertes el cociente intelectual verbal, la
comprensió n verbal, la percepció n verbal y auditiva, la memoria, el aprendizaje
mediante la memoria verbal repetitiva (memorizar repitiendo muchas veces de
forma verbal lo que se quiere aprender), la atenció n dirigida a un solo punto, el
reconocimiento de la escritura, la afectividad y la facilidad para imitar lo que
observan a su alrededor. Como puntos débiles, destacan el procesamiento no
verbal, las habilidades visomotoras, las habilidades de organizació n visoespacial, la
resolució n de problemas, el aprendizaje y la comprensió n de material nuevo y
complejo, el funcionamiento ejecutivo y los problemas de atenció n, la comprensió n

41
de la lectura y las matemá ticas, las escasas habilidades sociales y el manejo de las
emociones.
HABILIDADES ACADÉMICAS
Estudios en personas sin SD22Q11 muestran que los niñ os con problemas de
aprendizaje de las matemá ticas también presentan limitaciones en el
reconocimiento visoespacial. Las dificultades en el aprendizaje de las matemá ticas
en niñ os con el síndrome podrían, por tanto, estar asociadas con sus problemas o
limitaciones de las habilidades visoespaciales. Debido a sus dificultades para
establecer relaciones visoespaciales (secuencias de nú meros, elementos, etc.) y
para la organizació n, es importante explicarles las cosas mediante instrucciones
verbales, de forma repetida, a la vez que se les muestra material estructurado que
ellos puedan sentir, ver y manejar sobre el tema explicado.

HABILIDADES NEUROCOGNITIVAS
La mayoría de los niñ os con SD22Q11 tienen mermadas sus habilidades
visoespaciales y de organizació n visual, a la vez que pueden presentar problemas
de atenció n y de la memoria de trabajo (memoria a corto plazo u operativa). Se han
descrito también trastornos de déficit de atenció n e hiperactividad en algunos
niñ os con SD22Q11.
Con frecuencia estos niñ os pueden presentar otros factores añ adidos que
interfieren en el proceso del aprendizaje: Impulsividad (actuar sin considerar las
consecuencias de su acció n, o elegir la primera solució n que se les ocurre),
distractibilidad (tendencia a fijarse en detalles menores y pasar por alto los
detalles importantes), perseverancia excesiva (repetició n de una actitud o
comportamiento debido a la incapacidad de cambiar su respuesta motora o verbal,
o cambiar de tema o actividad), e hiperactividad (actividad motora excesiva).

HABILIDADES SOCIALES
Un aspecto importante en la evolució n social y emocional de los niñ os y
adolescentes con SD22Q11 es que presentan un alto riesgo de desarrollar
trastornos sociales, emocionales, y del cará cter o del humor. Resulta evidente que
las personas con SD22Q11 muestran problemas de internalizació n, tales como una
actitud de retraimiento, depresió n, ansiedad y tendencia a desarrollar
comportamientos obsesivos y/o compulsivos. La dependencia que estos niñ os y
adolescentes muestran de otras personas les hace vulnerables y a menudo
inseguros ante situaciones sociales nuevas.
La participació n en grupos juveniles, grupos de actividades deportivas o grupos de
las redes sociales puede ayudarles a mejorar sus habilidades sociales. Es
importante que previamente mejoren su comprensió n no verbal, cuando
experimenten esta deficiencia de forma explícita.

4.6 MALFORMACIONES RENALES Y GENITALES

Las malformaciones congénitas del riñ ó n y las vías urinarias, también conocidas
con el acró nimo inglés CAKUT (Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary

42
Tract) son el resultado de una alteració n en el desarrollo embrioló gico del aparato
urinario.

Las CAKUT se clasifican en varios grupos: anomalías del parénquima renal,

anomalías del tracto urinario superior e inferior y anomalías en la posició n renal.

Las anomalías del parénquima renal incluyen la agenesia renal, la hipoplasia renal
y la displasia renal. La agenesia renal se define como la ausencia de riñ ó n y uréter.
La hipoplasia y la displasia renal son términos histopatoló gicos. La hipoplasia se
define como la disminució n en el nú mero de nefronas, a menudo só lo un 20-30%
del nú mero normal, asociada a hipertrofia glomerular y tubular, y alteraciones en
la membrana basal y la cá psula de Bowman. Se habla de displasia renal ante la
presencia en el parénquima renal de elementos displá sicos tales como la fibrosis
intersticial, la presencia de tú bulos primitivos (en ocasiones con dilataciones
quísticas) o la presencia de tejido no renal. Habitualmente la hipoplasia y la
displasia renal van asociadas. En la prá ctica clínica hablamos de hipodisplasia
renal ante un paciente con unos riñ ones pequeñ os, mal diferenciados o
hiperecogénicos, de origen congénito. La hipodisplasia renal puede estar asociada
a otras CAKUT. La forma má s grave de displasia renal es la displasia renal
multiquística que consiste en la sustitució n del parénquima renal funcionante por
quistes no comunicantes de distinto tamañ o.

Las anomalías del tracto urinario superior e inferior incluyen el doble sistema
excretor, la estenosis de la unió n pieloureteral, el megauréter estenó tico por
estenosis de la unió n ureterovesical, el reflujo vesicoureteral, el uréter ectó pico, el
ureterocele, la extrofia vesical y las vá lvulas de uretra posterior.

Las principales anomalías en la posició n renal incluyen el riñ ó n ectó pico, el

malrotado y el riñ ó n en herradura.

4.7 PATOLOGÍAS ORL Y OFTÁ LMICA

La pérdida de audició n suele ser secundaria a otitis serosas recurrentes, agravadas
por el déficit inmunitario, en los primeros añ os de vida. En cuanto a alteraciones
oftalmoló gicas, se encuentran a menudo anomalías de refracció n, estrabismo,
ambliopía y conjuntivitis.

43
problemas de aprendizaje, trastorno por déficit de atenció n con o sin
hiperactividad (tda-h) y

Discapacidad intelectual

El retraso cognitivo debe detectarse precozmente y evaluarse. Requiere de un

manejo educativo y reeducativo multidisciplinar y, si es necesario, de una
escolaridad adaptada. Ademá s, puede presentarse una discapacidad intelectual
leve (las discapacidades intelectuales graves son poco frecuentes). Incluso en
ausencia de discapacidad intelectual, los trastornos de atenció n, la hiperactividad,
los problemas de comportamiento y las alteraciones de las habilidades
visoespaciales pueden afectar al aprendizaje escolar. El retraso del lenguaje es muy
comú n. Por lo general, le siguen las dificultades de locució n relacionadas con las
anomalías del velo palatino (ver a continuació n). Un acompañ amiento y apoyo
escolar adaptado permiten seguir correctamente el programa académico.

PROBLEMAS DE LOCUCIÓN

Una disfunció n del velo del paladar, posiblemente agravada por las anomalías
anató micas (paladar hendido, velo del paladar corto, ú vula corta y bífida)
conllevan frecuentemente dificultades de locució n: problemas en la articulació n
del lenguaje (dificultades fonoló gicas) y/o rinolalia (voz hipernasal) que requieren
una reeducació n logopédica y, en ocasiones, una intervenció n quirú rgica específica
(faringoplastia). La rinolalia puede hacer el habla ininteligible, con el consiguiente
riesgo de sufrimiento psicoló gico y de aislamiento.

DEFICIENCIAS AUDITIVAS

Los problemas auditivos (otitis recurrente, anomalías del oído externo, medio,
interno, etc.) pueden dar lugar a sordera de transmisió n, con una gravedad de leve
a media y má s raramente a una sordera de percepció n. En los casos má s graves, la
colocació n de un audífono permite compensar la deficiencia auditiva, aunque en
niñ os y adolescentes puede tener repercusiones psicoló gicas

DIFICULTADES DE MOTRICIDAD

44
 Los problemas motores pueden provocar torpeza en la ejecució n de los
movimientos. Una hipotonía puede dar lugar a un ligero retraso del desarrollo y
lentitud.

PROBLEMAS PSICOPATOLÓGICOS

Los problemas de ansiedad son frecuentes y alteraciones dentro del espectro de la

esquizofrenia pueden manifestarse a lo largo del tiempo. Sus manifestaciones son
muy variables de una persona a otra y, también, a lo largo del tiempo en una
misma persona. El diagnó stico deberá hacerlo un psiquiatra. La aparició n de los
problemas psicó ticos puede ir precedida por un deterioro cognitivo.

PROBLEMAS METABÓLICOS

La hipocalcemia secundaria al hipoparatiroidismo puede provocar calambres,

dolor, y/o fatiga muscular. Un cansancio significativo puede afectar a los niñ os. La
hipocalcemia puede, en ocasiones, causar una crisis convulsiva generalizada o
focal.

PROFESIONALES SANITARIOS

- Logopeda

Las sesiones de logopedia permiten corregir los problemas de deglució n en los

recién nacidos. Desde los 6 meses de edad, el logopeda facilita la comunicació n
sensorial y má s tarde propone ejercicios de respiració n para fortalecer la faringe y
el velo del paladar. Esta reeducació n logopédica debe hacerse junto con los padres.
A partir de los 30 meses, la reeducació n logopédica previene los problemas de
emisió n de sonidos (fonació n) y de articulació n de las palabras que presenta má s
de la mitad de los niñ os. También permite la correcció n de la voz nasal. A partir de
los 4 añ os de edad, se puede iniciar una reeducació n má s intensiva, de 1 a 2
sesiones por semana, para trabajar la disfunció n del velo del paladar y el retraso
del lenguaje. La logopedia permite mejorar las dificultades de aprendizaje, de
concentració n y de organizació n de tareas abstractas que pueden dificultar la
reeducació n. Los adultos también pueden necesitar reeducació n para reforzar su
inteligibilidad.

45
- Fisioterapeuta

Desde los primeros añ os de vida, las sesiones de fisioterapia pueden ser necesarias
para incrementar la tonicidad muscular del tronco (hipotonía axial): estas sesiones
contribuyen a adquirir má s rá pidamente el control de la cabeza, la posició n de
sentado, el paso de la posició n de sentado a tumbado, la marcha, etc. y permiten
aliviar los dolores musculoesqueléticos (pies, rodillas, espalda, etc.) En caso de
escoliosis, el manejo de forma regular por un fisioterapeuta es indispensable.
Aquellos niñ os pequeñ os que padecen infecciones ORL recurrentes podrían
requerir sesiones de fisioterapia respiratoria. Tanto el especialista del centro de
referencia como el médico de atenció n primaria, el ortopeda, el reumató logo, e
incluso el especialista en medicina funcional, pueden orientar al afectado acerca de
otros profesionales sanitarios de referencia

- Psicomotricista

El especialista en psicomotricidad propone un manejo global mediante actividades

sensoriomotrices variadas y un acompañ amiento que facilita el dominio del cuerpo
y un equilibrio psicocorporal. También contribuye a mejorar la motricidad fina, las
dificultades espaciotemporales y visoespaciales, de cognició n social, de las
funciones ejecutivas o de aprendizaje.

-Ortoptista

En colaboració n con el oftalmó logo asegura la reeducació n de ciertos problemas

de la visió n (estrabismo, problemas de la refracció n). Asimismo, puede enseñ ar al
niñ o a dirigir su mirada para analizar su entorno y corregir sus dificultades
visoespaciales.

- Ortesista, podo-ortesista o ortoprotesista

En colaboració n con el facultativo, el fisioterapeuta, o el terapeuta ocupacional,

puede ayudar en caso de deformidades, anomalías de la está tica vertebral
(escoliosis), pies planos o zambos, recomendando por ejemplo un corsé, plantillas
a medida (ortesis plantares)

- Dietista

46
Este profesional sanitario puede complementar a un médico nutricionista para
ayudar a los niñ os, tras una intervenció n, a restablecer la alimentació n oral. Del
mismo modo, puede asistir a los niñ os con trastornos alimentarios (TCA), y
susceptibles de tener sobrepeso.

EXAMEN OCULAR EXTERNO EN EL NIÑO

El examen inmediato del recién nacido se lleva a cabo mediante la observació n

breve del color de la piel, respuesta de extremidades y dedos, y una inspecció n
rá pida de la superficie corporal. Por lo general, el examen má s completo se efectú a
en la sala de pediatría.

Debido a que el desarrollo del ojo a menudo refleja el desarrollo de los ó rganos y
tejidos del cuerpo (considerado como un todo), numerosos defectos somá ticos
congénitos se reflejan en el ojo, por lo que un examen ocular cuidadoso, realizado
poco después del nacimiento, puede sugerir la necesidad de practicar
procedimientos ulteriores de investigació n (la respuesta subjetiva se limita a
seguir una luz que se mueve).

Inspección ocular externa del niño

Se inspeccionan los pá rpados en busca de excrecencias, deformidades, muescas

palpebrales y su movimiento al abrir y cerrar los ojos. Se observa el tamañ o
absoluto y relativo de los globos oculares, así como su posició n y alineamiento. Se
examina el tamañ o y brillo de las có rneas, la cá mara anterior, la claridad y la
configuració n del iris. También se inspeccionan el tamañ o, posició n y reacció n a la
luz de las pupilas.

Examen Oftalmoscópico del niño: Con las pupilas no dilatadas se pueden

obtener cierta informació n mediante el uso del oftalmoscopio en un cuarto oscuro.
Pero lo ideal es que todos los recién nacidos sean examinados con un
oftalmoscopio a través de pupilas dilatadas. El examen oftalmoscó pico demostrará
cualquier opacidad de la có rnea, del cristalino o del humor vítreo, así como
anormalidades en el fondo. Las hemorragias retinianas se presentan en un 15% de
los recién nacidos y casi siempre se aclaran por completo en pocas semanas sin
dejar alguna alteració n visual.

DEFECTOS OCULARES CONGÉNITOS

La mayor parte de los defectos oculares congénitos se determina por herencia,

algunos ejemplos incluyen ptosis congénita, errores de refracció n, aniridia,
estrabismo, retinitis pigmentosa y aracnodactilia (Síndrome de Marfan).

47
La ausencia de antecedentes familiares positivos no es prueba de que el defecto no
se localiza en el plasma germinal.

Pueden producirse otros defectos congénitos por impedimento del desarrollo del
embrió n; por ejemplo, los mú ltiples defectos que acompañ an a una infecció n de
rubéola de la madre durante los 3 primeros meses del embarazo. En este caso, el
niñ o puede padecer cualquiera o todas las siguientes alteraciones: cataratas,
cardiopatías, sorderas, microcefalia, microftalmia y deficiencia mental. Los
defectos oculares son frecuentes en pará lisis cerebral.

Anoftalmia

Es un defecto raro en el cual faltan uno o ambos globos oculares o se encuentran en

estado rudimentario.

Puede haber ausencia congénita de cualquier estructura ocular, o suspensió n del

desarrollo al grado en que só lo hay demostració n histoló gica. Casi siempre existen
los pá rpados. É stos, a menudo, está n adheridos a nivel de los bordes, pero pueden
separarse. La anoftalmia se asocia con una alteració n cromosó mica.

Ojo quístico Congénito

Es una anomalía del desarrollo que comprende falta total o parcial de la

invaginació n de la vesícula ó ptica primaria. El ojo es de tamañ o variable y, por lo
general se asocia con cierto grado de proliferació n del tejido de neuroglia. La
malformació n ocurre alrededor de la 4ta. semana de vida embrionaria.

Ciclopía

La ciclopía es una rara fusió n a nivel de la línea media de las estructuras oculares
en desarrollo, que se acompañ an de defectos generalizados del cerebro anterior y
del crá neo; por lo general no es compatible con la vida, ya que se transmite con un
gen recesivo letal.

Colobomas Palpebrales

48
Una hendidura unilateral del pá rpado superior constituye el tipo má s comú n de
coloboma palpebral.

Las hendiduras bilaterales pueden ocurrir en los pá rpados superiores o inferiores

o, acompañ arse de otras deformidades de la cara o del globo ocular.

Microftalmia

En la microftalmia, uno o ambos ojos se encuentran notoriamente má s pequeñ os

que lo normal

Puede asociarse a muchas otras anomalías oculares, por ejemplo, la catarata,

glaucoma, aniridia y coloboma.

Con mucha frecuencia también se presentan anomalías somá ticas agregadas, por
ejemplo, polidactilia, sindactilia, pie zambo, riñ ó n poliquístico, hígado poliquístico,
paladar hendido y meningoencefalocele. La microftalmia casi siempre se
determina en forma genética con má s frecuencia con cará cter recesivo pero en
ocasiones puede ser dominante.

Defectos corneales

Puede haber opacidad parcial o completa de la có rnea, como la que se encuentra en

el glaucoma congénito, desarrollo anormal de la có rnea con persistencia de
adherencias entre el cristalino y la có rnea, lesiones al nacer, inflamació n
intrauterina, queratitis intersticial, y depó sito de mucopolisacá ridos de la có rnea,
como los del síndrome de Hurler. La causa má s frecuente de opacidad corneal en
lactantes y niñ os pequeñ os es el glaucoma congénito. En la mayoría de los casos el
tamañ o del ojo es mayor que lo normal (macroftalmia, hidroftalmia, buftalmia).
Los traumatismos obstétricos pueden provocar opacidades corneales extensas con
edema, como resultado de la ruptura de la membrana de Descemet. Casi siempre
éstas desaparecen de manera espontá nea.

La Megalocórnea

49
Es una có rnea agrandada con funció n normal la cual suele transmitirse con
cará cter recesivo ligado al sexo. Debe ser diferenciada del glaucoma infantil. Por lo
general no se acompañ a de otros defectos.

Defectos del iris y de la pupila

Con frecuencia se observan pupilas ectó picas o mal centradas. El desplazamiento

habitual es hacia arriba y hacia afuera (temporal) del centro de la có rnea.

En ocasiones el desplazamiento se asocia a un cristalino ectó pico, glaucoma

congénito o microcó rnea.

Las pupilas mú ltiples se conocen con el nombre de policoria.

La miosis congénita se debe al escaso desarrollo del mú sculo dilatador. Después de

la instalació n de un midriá tico se observa una alteració n escasa en el tamañ o
pupilar. La midriasis congénita se caracteriza por la presencia de pupilas de gran
tamañ o e inactivas por el subdesarrollo del esfínter muscular; debe diferenciarse
entre la midriasis debida a paresia juvenil y a tumores de la pineal.

El coloboma del iris es inicio del cierre incompleto de la hendidura ocular fetal y
suele situarse hacia abajo y hacia la línea media (nasal) y también puede asociarse
al coloboma del cristalino, de la coroides y del nervio ó ptico.

La aniridia (ausencia del iris) es una anomalía rara, que a menudo acompañ a al
glaucoma secundario, y se hereda con cará cter autosó mico dominante.

Los restos mesodérmicos persistentes casi siempre aparecen como bandas

fibrilares que atraviesan el espacio pupilar central y se adhieren al círculo arterial
menor del iris. Rara vez tienen valor clínico o impiden la agudeza visual.

El color del iris se determina por la herencia. Las anomalías por el color incluyen al
ALBINISMO, que es la ausencia de pigmentació n normal de las estructuras oculares
y con frecuencia se acompañ an de mala agudeza visual y nistagmo, y la
HETEROCROMÍA, que es una diferencia de color en los 2 ojos, la cual puede ser un
defecto primario del desarrollo sin pérdida funcional o puede ser secundaria a un
proceso inflamatorio.

50
Anomalías del Cristalino

Las anomalías del cristalino que se observan con má s frecuencia son las cataratas,
aunque puede haber desarrollo anormal del mismo formando colobomas o
subluxació n, como se ve en el Síndrome de Marfan.

Cualquier opacidad del cristalino que se presente al nacimiento es una catarata

congénita, independientemente de que impida o no la agudeza visual. La catarata
congénita con frecuencia acompañ a a otros padecimientos. La rubeola materna
durante el 1er. trimestre del embarazo es una causa frecuente de catarata
congénita. Otras cataratas congénitas tienen un antecedente hereditario. Si la
opacidad es tan pequeñ a como para no ocluir la pupila, se puede alcanzar una
agudeza visual adecuada enfocando alrededor de la opacidad. Sin embargo, si la
abertura pupilar se encuentra ocluida por completo, la visió n normal no se
desarrolla, y la mala fijació n puede conducir a nistagmo y ambliopía ex anopsia.

Coroides y Retina

Los grandes defectos de la coroides y la retina se pueden observar bien con el

oftalmoscopio. Las estructuras de la coroides pueden presentar colobomas
congénitos por lo general en la regió n nasal inferior, los cuales pueden incluir el
iris y todo o parte del nervio ó ptico. Con frecuencia la toxoplasmosis intrauterina
provoca cicatrizació n polar posterior coriorretiniana, que es un trastorno
pigmentario. Otras lesiones de la coroides y la retina incluyen excrecencias,
aneurismas, deformaciones del nervio ó ptico, fibras nerviosas mielinizadas y la
degeneració n macular hereditaria.

DEFECTOS DEL DESARROLLO CORPORAL ASOCIADOS CON DEFECTOS

OCULARES

Albinismo

La deficiencia congénita de pigmento puede afectar a todo el cuerpo (albinismo

completo) o tan só lo una parte de él (albinismo incompleto). Cuando el albinismo
incompleto afecta só lo a los ojos, la funció n puede ser normal o defectuosa. En el
albinismo ocular completo, casi siempre existe desarrollo anormal de la má cula, un

51
error significativo de refracció n, nistagmo y fotofobia intensa. Las pestañ as y las
cejas son blancas, la conjuntiva hiperémica, los iris son grises o rojos, y la pupila
tiene aspecto rojo. El tratamiento consiste en mejorar la fotofobia mediante
anteojos ahumados o con lentes de contacto opacos con una zona central clara de
2-3 mm de diá metro.

Síndrome de Marfán

É ste es un trastorno de origen mesodérmico, el cual casi siempre se transmite con

cará cter autosó mico dominante. Las características principales son:

1. Los dedos de las manos y los pies largos y delgados (aracnodactilia)

2. Relajació n generalizada de los ligamentos

3. Subdesarrollo muscular generalizado

4. Luxació n bilateral del cristalino (ectopía del cristalino)

5. Anomalías cardiacas y en ocasiones, aneurisma aó rtico

6. Paladar gó tico

7. Otras deformaciones del esternó n, tó rax y articulaciones

Por lo general, los cristalinos se luxan y se afecta la agudeza visual debido a que el
paciente no ve a través del cristalino.

Con frecuencia en los cristalinos subluxados se desarrollan cataratas. Puede ser

necesario el tratamiento quirú rgico de las cataratas, pero tiene un pronó stico
menos favorable que la cirugía convencional de las cataratas.

Osteogénesis Imperfecta

Esta rara afecció n se caracteriza por fragilidad excesiva de los huesos y laxitud de
los ligamentos, con fracturas frecuentes y luxaciones, defectos dentarios, sordera y
escleras azules. El color azul es má s oscuro en las porciones anteriores de las
escleró ticas por encima de los cuerpos ciliares. Se cree que se deba a que la

52
escleró tica se encuentra demasiado delgada, y permanece inalterada durante la
vida.

Se pueden presentar también cataratas, megalocó rnea y queratocono.

Casi siempre se hereda con cará cter autosó mico dominante.

4.8 TRASTORNOS PSIQUIÁ TRICOS

Manifestaciones psiquiá tricas del síndrome de deleció n

Si bien el fenotipo neuropsiquiá trico má s asociado a SD ha sido la esquizofrenia, se

estima que al menos el 60% de los pacientes con SD en algú n momento de la vida
cumple criterios diagnó sticos de alguna psicopatología, incluyendo trastornos
psicó ticos, trastorno por déficit atencional con hiperactividad, trastornos del
á nimo, trastornos de ansiedad y trastornos del espectro autista, entre otros.
Ademá s, el 50% de estos pacientes presenta algú n grado de discapacidad
cognitiva, con un coeficiente intelectual promedio que varía entre 71 y 734.

A pesar de la alta frecuencia de manifestaciones psiquiá tricas en el SD, se ha

referido que genetistas de Estados Unidos y Canadá informan a la familia mucho
menos sobre estas que sobre las demá s manifestaciones del síndrome, sobre todo
en las etapas preescolar y escolar. Es por esto por lo que, hasta ahora, la mayoría
de los padres recibe má s informació n de las manifestaciones psiquiá tricas del
síndrome a través de Internet que a través de sus médicos tratantes

Trastornos psicó ticos

La primera descripció n de cuadros psicó ticos en adolescentes y adultos con SD fue

realizada en 1992 por Shprintzen et al., casi 15 añ os después de que el mismo
grupo hubiera descrito el síndrome velocardiofacial. Desde entonces, la evidencia
ha sido creciente y hoy se considera la deleció n 22q11.2 como un importante
factor de riesgo de psicosis. Se estima que es la causa del 1 al 2% de los casos de
esquizofrenia.

En 1999, de un total de 50 pacientes reclutados por Murphy et al., se describió que

el 30% tenía historia de psicosis y el 24% cumplía criterios DSM-IV para
esquizofrenia. Recientemente se ha publicado una serie de 1.402 pacientes con SD
en la que se refirió una prevalencia de trastornos psicó ticos del 10,12% en la
adolescencia y que va aumentando con la edad hasta superar el 40% en la adultez.
En este mismo grupo, la prevalencia de esquizofrenia fue de 3,8% en la
adolescencia (13 a 17 añ os) y alrededor del 30% después de los 36 añ os. Los
trastornos esquizoafectivos fueron má s frecuentes a partir de los 25 añ os, donde
alcanzaron una prevalencia de 7,58%; fueron infrecuentes en la adolescencia y
prá cticamente inexistentes en la infancia.

Para determinar la presencia de factores de riesgo, se han realizado seguimientos

de pacientes con SD, que han demostrado que la existencia de trastornos ansiosos,
el coeficiente intelectual global má s bajo y particularmente el coeficiente

53
intelectual verbal disminuido serían predictores de la aparició n de un trastorno
psicó tico 12, 13. Estos mismos factores se correlacionaron positivamente con la
gravedad de los síntomas positivos en la psicosis

Genética y manifestaciones psiquiátricas

En el 80-95% de los pacientes la mutació n se presenta de novo y los restantes lo
heredan en forma dominante de alguno de los progenitores, con mayor frecuencia
de la madre. La vulnerabilidad de la regió n 11.2 en el brazo largo del cromosoma
22 radica en la presencia de diversas repeticiones de bajo nú mero de copias (LCR,
por su sigla en inglés). Los LCR son elementos génicos muy similares entre sí, lo
que favorece que durante el proceso de recombinació n en la gametogénesis se
apareen en forma inadecuada, generando un cromosoma con la regió n duplicada y
otro con la deleció n.
El tamañ o de la zona seleccionada es variable. Las 2 deleciones má s frecuentes son
de 1,5 y 3 Mb, pero ello no ha demostrado tener relació n alguna con el fenotipo
clínico. Se han estudiado, por tanto, los genes contenidos en esta zona del
cromosoma 22 y se ha asociado fuertemente la ausencia de ciertos genes al
fenotipo clínico y, particularmente, a las manifestaciones psiquiá tricas del
síndrome. En este sentido, han tomado especial interés los genes COMT y PRODH
21.
El gen COMT codifica para una enzima postsiná ptica implicada en la degradació n
de dopamina, especialmente a nivel de corteza prefrontal. Este gen presenta un
alto polimorfismo, dado por la modificació n de una guanina por adenina en el
codó n 158, que lleva a una sustitució n del aminoá cido valina por metionina en esa
posició n. La isoforma con metionina genera una disminució n del 30% de la
actividad enzimá tica y la consecuente acumulació n de dopamina en la corteza
prefrontal. Este polimorfismo, que podría sumarse a una deleció n del otro alelo en
pacientes con SD, se ha asociado al desarrollo de esquizofrenia y otros trastornos
psiquiá tricos.
El gen PRODH codifica para la prolina deshidrogenasa, enzima involucrada en la
degradació n de prolina, un agonista de los receptores glutamatérgicos y un
potenciador de sinapsis excitatorias. La mitad de los pacientes con SD presenta
hiperproliferació n, y esta se ha asociado a menor nivel intelectual, a epilepsia y a
psicosis.

54
Existe, ademá s, un fenó meno de epistasis entre estos 2 genes mencionados, en que
la deficiencia de PRODH induce un aumento en la expresió n de COMT en la corteza
prefrontal. Este mecanismo de compensació n estaría disminuido en pacientes con
SD, alterando la regulació n de los niveles de dopamina y exponiéndose a un mayor
riesgo de síntomas psicó ticos3.
El gen TBX1, factor activador de la transcripció n miembro de la familia de genes T-
Box, tiene un rol esencial en la organogénesis y ha sido ampliamente vinculado a
las demá s manifestaciones del síndrome, pero no se ha logrado relacionar con
psicosis ni otro síntoma psiquiá trico20.
Para finalizar, cabe destacar que recientemente se publicó un estudio que señ ala la
duplicació n del segmento 22q11.2 como un factor protector de esquizofrenia 23.
Esto sería una prueba má s de que los genes contenidos en esa zona tienen una
directa relació n con los síntomas psicó ticos.
Aspectos conductuales, psicoló gicos y psiquiá tricos.
Las personas que padecen síndrome de DiGeorge pueden presentar o desarrollar
diferentes alteraciones del comportamiento. Se señ ala una incidencia de trastornos
psiquiá tricos por debajo del 20% en esta població n.
Los trastornos conductuales se manifiestan a medida que el niñ o crece haciéndose
má s evidentes al ingreso escolar, en la pubertad y durante la adolescencia.
Es necesario que tanto el equipo de salud como los padres estén informados para
así poder detectar la presencia de cambios en el comportamiento o el desarrollo de
diferentes trastornos para poder así intervenir y tratarlos correctamente.
Dentro de los trastornos psiquiá tricos má s comunes se encuentran:
Déficit de Atenció n con o sin Hiperactividad.
Trastorno Generalizado del Desarrollo.
Trastornos Depresivos (trastorno distímico, bipolar, esquizofrenia, trastorno de
ansiedad generalizada).
En este síndrome genético la COMT (catecol o metiltransferasa) juega un rol
importante en la degradació n de la dopamina y norepinefrina, se sabe que estos
neurotransmisores participan en la manifestació n de la conducta y la cognició n
jugando un rol importante en el desarrollo de síntomas psiquiá tricos.

55
4.9 TRASTORNOS FUNCIONALES PEDIÁ TRICOS
El conocimiento de la anomalía de DiGeorge (Tabla I), descrita inicialmente como
síndrome en pacientes con hipoparatiroidismo congénito en los que se demostró
hipoplasia de timo en la autopsia(8), llevó a una explosió n de los conocimientos en
inmunidad celular que eclipsaron cualquier otro problema relacionado con esta
anomalía. El reconocimiento progresivo de una heterogeneidad etioló gica (Tabla
II), en la producció n de un idéntico fenotipo, sugirió que se trataba de un defecto
de un “campo o zona de desarrollo”, posiblemente en las células de la cresta neural
cefá lica. La microdeleció n submicroscó pica intersticial en 22q11.21- 11.23 se
encontró por primera vez en pacientes con anomalía de DiGeorge y actualmente
con técnica de FISH (hibridació n con fluorescencia in situ) se ha demostrado que
está presente en un 80-95% de ellos. Por lo tanto, aunque la anomalía de DiGeorge
tiene una etiología muy heterogénea se subdivide en 2 grandes grupos de
pacientes:

a) los pacientes portadores de la microdeleció n 22q11, la gran mayoría,

b) aquellos que podrían deberse a otras causas, en quienes un camino patogénico

comú n, sería capaz de producir un fenotipo idéntico. También se ha encontrado la
microdeleció n en pacientes con la anomalía CHARGE (coloboma ocular, defectos
cardíacos, atresia de coanas, retraso del desarrollo somá tico y psicomotor,
hipoplasia genital, anomalías auriculares y/o sordera), aunque no existen datos
fiables que cuantifiquen esta asociació n.

56
Conclusiones

57
Bibliografía

58