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Biología y medicina de radicales libres 151 (2020) 56–68

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Biología y medicina de radicales libres

revista Página de inicio: www.elsevier.com/locate/freeradbiomed

La contaminación del aire y sus efectos sobre el sistema inmunológico.

Drew A. Glencrossa,B, Tzer-Ren Hoa,B, Nuria CamiñaB, Catherine M. Hawrylowicza,∗,1,


Paul E. PfefferC,1
a Asthma UK Centre in Allergic Mechanisms of Asthma, King's College London, Guy's Hospital, London, SE1 9RT, Reino Unido
B Centro MRC para el Medio Ambiente y la Salud, King's College
Londres, Edificio Franklin Wilkins, Londres, SE1 9NH, Reino Unido
C Barts y la Escuela de Medicina y Odontología de Londres, Universidad Queen Mary de Londres, Charterhouse Square, Londres, EC1M 6BQ, Reino Unido

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: Un sistema inmunológico que funcione bien es vital para un cuerpo sano. Respuestas inmunes inadecuadas y excesivas
Materia particular subyacen a diversas patologías como infecciones graves, neoplasias metastásicas y enfermedades autoinmunes. Por lo tanto,
Estrés oxidativo comprender los efectos de los contaminantes ambientales en el sistema inmunológico es vital para comprender cómo la
Linfocito
contaminación causa enfermedades y cómo esa patología podría abrogarse.
Célula dendrítica
El sistema inmunológico en sí consiste en múltiples tipos de células inmunes que actúan juntas para generar (o no
Macrófago
generar) respuestas inmunes y en este artículo revisamos la evidencia de cómo los contaminantes del aire pueden afectar
Virus respiratorio
Asma diferentes tipos de células inmunes, como macrófagos limpiadores de partículas, neutrófilos inflamatorios. , células
EPOC dendríticas que organizan respuestas inmunitarias adaptativas y linfocitos que actúan esas respuestas. Los temas comunes
que surgen son la capacidad de los contaminantes del aire para estimular respuestas inmunes proinflamatorias en múltiples
clases de células inmunes. La contaminación del aire puede mejorar las respuestas inmunitarias adaptativas de los linfocitos
T auxiliares tipo 2 (Th2) y los linfocitos T auxiliares tipo 17 (Th17), como se observa en la alergia y el asma, y desregular las
respuestas inmunitarias antivirales. Los efectos clínicos de la contaminación del aire. en particular, la asociación conocida
entre la contaminación ambiental elevada y las exacerbaciones del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), son consistentes con estos mecanismos inmunológicos identificados. Además, como la contaminación del aire
inhalado se deposita principalmente en la mucosa respiratoria, esta revisión se centra en los mecanismos de las
enfermedades respiratorias. Sin embargo, como se comenta en el artículo, la contaminación del aire también afecta al
sistema inmunológico en general, por ejemplo, en el neonato y el tracto gastrointestinal. Si bien las muchas acciones
identificadas de la contaminación del aire sobre el sistema inmunológico son notablemente diversas, la investigación
inmunológica sugiere estrategias potenciales para mejorar dichos efectos, por ejemplo, con suplementos de vitamina D.

1. Introducción respuestas inmunes multicelulares, pero primero examinaremos esas vías de


señalización intracelular que la contaminación del aire puede desencadenar iniciando la
El sitio principal de exposición a la contaminación del aire es el tracto respiratorio después cascada de disfunción inmunológica que conduce a la patología inducida por la
de la inhalación. El tracto respiratorio, desde los conductos nasales a través de las vías contaminación.
respiratorias hasta las unidades de intercambio de gases alveolares en los pulmones, representa
la interfaz principal entre el sistema inmunológico y el medio ambiente transportado por el aire. 1.1. Toxicidad de los componentes particulados frente a los gaseosos de la contaminación del aire

Las partículas y los gases inhalados interactúan con las células epiteliales que recubren las vías
respiratorias y las células inmunitarias profesionales dentro de las vías respiratorias. Estas La contaminación del aire urbano ambiental consta de componentes gaseosos y
células detectan y pueden ser "estimuladas" por la contaminación del aire, ya que los materia particulada (PM). El primero incluye ozono (O3), compuestos orgánicos
componentes de la contaminación desencadenan vías de señalización celular. Las células volátiles (COV), monóxido de carbono (CO) y óxidos de nitrógeno
estimuladas actúan como parte de las respuestas inmunitarias multicelulares y su perturbación (NOx), y estos están bien establecidos como estímulos inflamatorios en el tracto
puede provocar enfermedades. En esta revisión, por lo tanto, examinaremos los efectos de la respiratorio, aunque los efectos inflamatorios de la PM se han estudiado en
contaminación del aire en los tipos de células individuales y luego los efectos en mayor medida.

∗ Autor correspondiente. Asthma UK Centre in Allergic Mechanisms of Asthma, 5th Floor Tower Wing, Guy's Hospital, King's College London, Londres, SE1 9RT, Reino Unido.

Dirección de correo electrónico: catherine.hawrylowicz@kcl.ac.uk (CM Hawrylowicz).


1 autores senior conjuntos.

https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.01.179
Recibido el 31 de octubre de 2019; Recibido en forma revisada el 21 de enero de 2020; Aceptado el 22 de enero de 2020
Disponible online el 30 de enero de 2020
0891-5849 / © 2020 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
DA Glencross y col. Biología y medicina de radicales libres 151 (2020) 56–68

Figura 1. Células inmunes en el epitelio respiratorio.


El epitelio respiratorio se encuentra muy cerca de
varias células inmunitarias, incluidos macrófagos
alveolares, células dendríticas, células T, células
linfoides innatas y granulocitos. Bajo la homeostasis,
estas células en combinación proporcionan defensa
contra la infección, al tiempo que limitan el daño
tisular y promueven un ambiente tolerogénico. Sin
embargo, se ha informado que la PM induce un
fenotipo proinflamatorio en estas células. Se propone
que el epitelio respiratorio, como punto de contacto
principal cuando la PM entra en las vías respiratorias,
desempeñe un papel central en estos eventos. Los
efectos proinflamatorios de la PM (representados por
flechas rojas) pueden ser tanto a través del contacto
directo de las células PM como a través de la
liberación indirecta del mediador que puede enviar
señales a las células adyacentes. (Para la
interpretación de las referencias al color en la leyenda
de esta figura,

El propio PM se puede dividir en fracciones que dependen del tamaño de 1.2. Inmunología pulmonar en la interfaz
partícula, conocido como diámetro equivalente aerodinámico (AED), por ejemplo
PM10, PM2.5 y material particulado ultrafino (UFPM). Es poco probable que las El pulmón adulto inhala aproximadamente 11.000 L de aire por día, lo que coloca al
partículas de más de 10 μm entren en las vías respiratorias inferiores, ya que epitelio respiratorio para la exposición a grandes volúmenes de agresiones patógenas y
filtrado por la nariz y las vías respiratorias superiores, mientras que PM10, PM2.5 y UFPM llegan a ambientales. Por lo tanto, la mucosa respiratoria está bien adaptada para facilitar el
las vías respiratorias inferiores [1]. Se cree que las partículas con un DEA más pequeño intercambio gaseoso y responder a tales agresiones de manera eficiente, con un daño
Penetrar y depositar en las vías respiratorias más profundas, como la terminal. mínimo al tejido del huésped. La mucosa respiratoria se compone de líquidos que
bronquiolos y alvéolos, mientras que las partículas más grandes (PM10) se depositará en recubren el tracto respiratorio; células epiteliales bronquiales y alveolares; células
las vías respiratorias conductoras más proximales [2]. Partículas primarias inmunes residentes en el tejido como macrófagos alveolares (AM), células dendríticas,
la materia se genera por la combustión de combustible (incluidas las partículas de células linfoides innatas y granulocitos; así como linfocitos T y B de memoria adaptativa.
escape de diesel (DEP)), el desgaste de la superficie de la carretera y los frenos, Bajo la homeostasis, estas células cooperan con bacterias comensales y entre sí.vía
materia de la corteza resuspendida (polvo de la corteza terrestre) y materia citoquinas y señalización célula-célula para mantener un ambiente tolerogénico, como
orgánica como el polen. La PM secundaria se forma por reacciones fotoquímicas se representa en Figura 1. Un creciente cuerpo de evidencia, discutido en esta revisión,
de PM en la atmósfera, con la nucleación de gases contaminantes como el nitrato sugiere que esta homeostasis puede verse alterada por la contaminación del aire. Los
de amonio y el dióxido de azufre. PM tiene una composición compleja MA y las células epiteliales bronquiales humanas (HBEC) están idealmente situadas como
- contiene metales, carbono elemental y carbono orgánico (ambos en las primeras células en encontrar la contaminación del aire. La literatura revisada aquí
hidrocarburos y péptidos), sulfatos y nitratos, así como otros componentes [3,4]. sugiere que los contaminantes también pueden activar las células inmunes subyacentes
Es importante destacar que la composición de la MP ambiental varía tanto y esto puede ser tanto indirecto, a través de la activación de HBEC / AM y la posterior
geográfica como temporalmente, dependiendo de la combinación de fuentes en liberación de mediadores, como directa.
cualquier lugar y en un momento dado.
Históricamente, se pensó que el componente particulado de la contaminación del
aire era el más importante para causar enfermedades y la mayoría de los estudios de
1.3. Contaminación y mecanismos de estimulación de las células inmunes.
inmunotoxicología de laboratorio sobre la contaminación del aire (incluida la mayoría
que se comenta a continuación) han investigado las PM urbanas de referencia. Esta
Los componentes de la contaminación estimulan las células a través de una
teoría ha sido cuestionada recientemente, por ejemplo, Wooding et al. han demostrado
variedad de mecanismos de detección celular, incluidos los receptores tipo Toll
que los gases de escape de diésel empobrecidos en partículas (DE) siguen siendo
(TLR), las vías de detección de especies reactivas de oxígeno (ROS) y las vías de
capaces de proporcionar un efecto adyuvante inmunológico a pesar de la ausencia de
detección de hidrocarburos poliaromáticos (PAH), como el receptor de
partículas en sí mismas [5,6]. Sorprendentemente, el agotamiento de partículas
hidrocarburos arilo. Estos, a su vez, activan cascadas de señalización intracelular
ciónvía filtración) condujo a un aumento de NO2.
proinflamatorias como las vías NFkB y MAPK [9].
Dióxido de nitrógeno (NO2) es un componente particularmente relevante de la
Los TLR son un tipo de receptor celular diseñado para detectar patrones
contaminación del aire ambiental considerando que es la meta del contaminante ambiental.
moleculares asociados a patógenos (PAMP) de microorganismos potencialmente
en muchas políticas nacionales de salud ambiental. NO2 es un trazador de la contaminación del
infecciosos y también otros estímulos nocivos similares, y es notable que la
aire relacionada con el tráfico, pero es tóxico en sí mismo y puede combinarse con altos
contaminación puede activar estos receptores. Se cree que la capacidad de la PM urbana
O3 niveles y COV en la atmósfera, produciendo oxidantes altamente promiscuos
para estimular las células a través de TLR se debe a las partículas que contienen
como radicales hidroxilo (•OH), radicales peroxilo (HOO•) y
moléculas microbianas como lipopolisacárido (LPS) y esporas de hongos, que son
oxígeno singlete (1O2) [7]. La troposférica O3 en esta reacción hay otro agente
ligandos naturales para los TLR, y también partículas que inducen la producción de
altamente oxidativo, producido como un producto fotoquímico de am-
moléculas derivadas del hospedador que pueden actuar como agonistas alternativos de
contaminación atmosférica ambiental con efectos bien documentados sobre la epidermis bronquial
los TLR, como fosfolípidos oxidados y ácidos nucleicos (por daño celular). El LPS estimula
thelium. La presencia atmosférica de NO2 y O3 se vuelve particularmente pertinente
las células a través del Receptor 4 Toll-Like (TLR4) y se ha demostrado que la PM estimula
cuando se considera el agotamiento del revestimiento del tracto respiratorio
las células a través de la vía TLR4 [10]. Sin embargo, PM también puede estimular las
defensas antioxidantes líquidas (RTLF) que es evidente en las vías respiratorias de
células epiteliales de las vías respiratorias a través de TLR2 [11] y la proporción de
las personas susceptibles, como las que padecen asma [8].
estimulación celular inducida por PM

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es decir, a través de diferentes TLR pueden diferir entre diferentes tipos de células teniendo en cuenta los recientes descubrimientos sobre ligandos de AhR
y diferentes tipos de PM. Shoenfelt y col. investigó la dependencia de diferentes endógenos, en forma de metabolitos de triptófano, y un nuevo papel del AhR en
TLR de las respuestas de macrófagos estimuladas por PM inducidas la inmunidad de barrera [22,23]. Esto le da al AhR la capacidad de evocar efectos
por PM10 y PM2.5 [10]. Los ratones knock-out para TLR4 habían disminuido la protectores o dañinos de una manera dependiente del ligando. Además, el AhR es
patrocina a PM10 mientras que no se observaron diferencias entre los controles de capaz de interrelacionarse con varios factores de transcripción inflamatorios y
tipo salvaje y los ratones knock-out para TLR2. El patrón opuesto de TLR de antioxidantes, como RORγt, STAT1, Nrf2 y NF.κB [19]. Los PAH dentro de la
se vio pendencia con el PM2.5. contaminación del aire pueden alterar este factor de transcripción y la
PM puede generar oxidantes de radicales libres (especies reactivas de oxígeno) en homeostasis de barrera a través de la competencia y desregulación del ligando
Tanto los sistemas experimentales celulares como acelulares, y el material AhR.
particulado ambiental es bien conocido por causar estrés oxidativo y reducción de
antioxidantes endógenos [4]. Se cree que la inducción de estrés oxidativo por PM 1.4. Limitaciones de los estudios de cultivos celulares in vitro de toxicología de la contaminación

es causada por los componentes de metales pesados y compuestos orgánicos de


PM. Compuestos orgánicos presentes en PM, o formados por A pesar de que in vitro Los experimentos son importantes para comprender la toxicología
metabolismo celular de PM, puede donar electrones a O2 moléculas para formar potencial de la contaminación del aire, los problemas importantes relacionados con la exposición

radicales libres superóxido. Los metales de transición también pueden donar a la contaminación en los experimentos de cultivo celular y los modelos animales pueden limitar

electrones para formar superóxido y peróxido de hidrógeno, y pueden agotar los mensajes que se pueden extraer de estos experimentos. Las concentraciones de partículas
de 5 μg / ml a 100 μg / ml se utilizan normalmente en experimentos de cultivo celular [24], y
directamente los antioxidantes tiol endógenos. El estrés oxidativo puede inducir
dependiendo del diámetro de la placa de cultivo, PM por cm2
NFκSeñalización B y AP-1, así como la transcripción de genes que contienen el
promotor del elemento sensible a antioxidantes (ARE) [12], sin embargo, los la deposición superficial puede variar considerablemente. Estas concentraciones muestran
mecanismos exactos no están completamente aclarados. efectos significativos, pero es cuestionable si son representativas de la densidad de PM
Nrf2 es el principal factor de transcripción que actúa sobre las secuencias depositada en las vías respiratorias. En particular, las concentraciones utilizadasin vitro puede
promotoras de ARE para mejorar la expresión de genes antioxidantes. La acción de Nrf2 corresponder a una deposición mucho mayor que la observada en vivo. Li y col. han intentado
está regulada por la proteína Keap1, que se une a Nrf2 intracitoplasmático e inhibe su conciliar la deposición teórica y experimental, postulando una mayor deposición en los puntos
translocación al núcleo para actuar sobre las secuencias ARE. Keap1 tiene un alto de bifurcación de las vías respiratorias con un flujo de aire desigual en la enfermedad de las vías
contenido de cisteína y un posible mecanismo de detección del estrés oxidativo es que respiratorias [25]. Sin embargo, la comunicación cruzada entre los macrófagos de las vías
las especies reactivas del oxígeno modifican directamente estos residuos de cisteína, respiratorias y las células epiteliales también puede aumentar la sensibilidad de las vías
reduciendo la unión de Keap1 a Nrf2, permitiendo la translocación de Nrf2 al núcleo [13]. respiratorias a concentraciones más bajas y más realistas de partículas inhaladas [26,27]. Existen
Además de mejorar la expresión de las vías antioxidantes, Nrf2 también interactúa con el problemas similares para la dosificación de exposición a contaminantes en modelos animales.
NFκVías de señalización B y MAPK. También hay evidencia de que las especies reactivas
de oxígeno pueden afectar directamente los canales de calcio celular y por lo tanto La PM se inhala naturalmente como una suspensión de partículas en el aire, que
perturbar la señalización de iones intracelulares [14]. Ca intracelular2+ es un importante también contiene gases contaminantes, que se depositan en las vías respiratorias y
sistema de señalización de segundo mensajero y, por ejemplo, puede afectar a la NFκVía pasan a través del fluido de revestimiento del tracto respiratorio (RTLF) antes de
B, así como contracción del músculo liso de las vías respiratorias. marrón interactuar con las células de las vías respiratorias. La recolección de PM en los filtros y la
resuspensión en un líquido es problemática y puede que no capture completamente la
et al. han demostrado que los antagonistas del calcio pueden disminuir la PM10 toxicidad de la PM inhalada. Lichtveld y col. comparó el efecto sobreIL8 y PTGS2 (que
estimulada la producción de TNFα por los monocitos humanos, y la capacidad de codifica COX-2) expresión por células epiteliales pulmonares A549 de materia particulada
medio acondicionado de los cultivos de monocitos para estimular la producción de de emisión de diesel de una cámara de smog al aire libre que se aplicó directamente a
quimiocinas CXCL8 por las células epiteliales pulmonares A549 [15]. Además, Yarova et los cultivos celulares (utilizando el sistema de exposición en aerosol electrostático in
al. indican que los aumentos de calcio extracelular pueden facilitar la contracción del vitro, EAVES) o que se recogió en filtros , resuspendido en medio que contiene albúmina
músculo liso de las vías respiratorias y la hiperreactividad en ratones, de una manera de suero bovino y luego aplicado a cultivos celulares [28]. Encontraron exposición directa
dependiente del receptor sensible al calcio (CaSR) [dieciséis]. PM puede ser una fuente a PM (usando EAVES) a 2,65 μg / cm2 indujo una expresión significativamente mayor de
de Ca tan elevado2+ en las vías respiratorias, sobre todo teniendo en cuenta las
concentraciones a menudo altas dentro de PM. IL8 y PTGS2 mientras que PM resuspendido a 2,65 μg / cm2 no indujo una mayor
Además de activar las vías proinflamatorias, las especies reactivas del oxígeno expresión de ninguno de los genes. La PM resuspendida a una concentración mucho
pueden causar toxicidad al dañar directamente las proteínas celulares y el ADN. El más alta indujo un aumentoIL8 pero no PTGS2 expresión, que potencialmente refleja un
estrés oxidativo genera señales de peligro intracelulares que pueden inducir problema de dosificación o diferencias cualitativas en las partículas depositadas.
respuestas del inflamasoma; por ejemplo, Hirota et al. han demostrado que la PM Además, es probable que la composición de proteínas del medio de cultivo celular, en
puede inducir respuestas del inflamasoma NLRP3 en las células epiteliales, comparación con RTLF, influya fuertemente en los efectos de la PM en el cultivo celular,
incluida la producción de IL-1β [17]. ya que las partículas están recubiertas por una corona de proteína bioactiva formada a
PM contiene moléculas de hidrocarburos poliaromáticos orgánicos complejos (PAH) partir del medio / RTLF. La corona de proteínas de partículas en diferentes medios es
que pueden inducir estrés oxidativo. Las células tienen mecanismos específicos para profundamente diferente [29].
detectar PAH, a saber, el receptor de hidrocarburo de arilo (AhR), que es un receptor Dadas estas limitaciones, es importante considerar si los datos clínicos
citosólico que detecta el medio ambiente, descubierto por primera vez como un ligando apoyan los datos mecanicistas, y esto se considera en la siguiente sección.
para las dioxinas y revisado exhaustivamente por Stockinger et al. [18,19]. La unión de
ligandos de PAH desencadena la translocación nuclear y la inducción de enzimas
metabolizadoras de xenobióticos como CYP1A1 y CYP1B1 y estas, a su vez, producen 2. Efectos de la contaminación del aire y el estrés oxidativo en diferentes tipos
más productos citotóxicos / genotóxicos. La toxicidad de los HAP está respaldada por la de células del sistema inmunológico
investigación de den Hartigh et al. en el que han demostrado que la adición de un
antagonista de AhR, a-naftoflavona, a los cultivos de monocitos puede disminuir el TNFα El sistema inmunológico está compuesto por múltiples tipos de células inmunitarias
estimulado por PM, lo que indica que esta liberación de citoquinas proinflamatorias dedicadas. Estos tienen diferentes roles en la inmunidad y trabajan en cooperación entre sí y
estimulada por PM está algo regulada por la señalización de AhR [20]. De hecho, son los también con otras células (no profesionales) en el cuerpo, como las células epiteliales que
HAP específicamente dentro de los DEP los que se han argumentado como el factor recubren la barrera. Las células inmunitarias de los pulmones de "primera respuesta" son células
causal predominante en la genotoxicidad, lo que indica que los niveles de HAP dictan el inmunitarias innatas de las vías respiratorias, como los macrófagos alveolares y los neutrófilos,
daño del ADN por encima de otros factores, como los ROS derivados de metales [21]. que pueden responder rápidamente a los patógenos inhalados. Las células dendríticas subyacen
Esta respuesta se vuelve mucho más importante en la patogénesis de la contaminación a las células del revestimiento epitelial y pueden tomar muestras de la luz de las vías
del aire. respiratorias, lo que desencadena un complejo sistema inmunológico adaptativo.

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Figura 2. Los efectos de la contaminación del aire sobre los tipos de células del sistema inmunológico.

respuestas cuando se encuentran con patógenos. Se ha demostrado que todos estos tipos de niveles de contaminación del aire, o una consecuencia de la patología de su enfermedad
células también responden a los contaminantes del aire (Figura 2). que los deja particularmente susceptibles al daño oxidativo contaminante.
Tras la inhalación, es probable que la PM se recubre en el RTLF en una corona
de proteínas que afectará sus acciones inmunológicas. Un estudio, que investigó
2.1. Líquido del revestimiento del tracto respiratorio las coronas de proteína de partículas tras la incubación de RTLF humano sano con
nanopartículas de sílice o acetato de poli (vinilo), encontró que las proteínas del
La primera línea de defensa contra las partículas y los patógenos transportados por complemento y del surfactante se encontraban entre las proteínas asociadas a
el aire dentro del tracto respiratorio es el fluido de revestimiento del tracto respiratorio partículas más abundantes y ambos tipos de proteínas. tienen acciones
(RTLF). RTLF contiene una variedad de secreciones de células inmunes y epiteliales inmunológicas [37]. Además de esto, se ha informado previamente que la
pulmonares, así como factores derivados del plasma. Estos incluyen antioxidantes de interacción del surfactante de nanopartículas afecta significativamentein vitro
bajo peso molecular (ascorbato, α-tocoferol, urato, GSH); enzimas antioxidantes Infección de las células alveolares por influenza A con partículas que potencialmente
(superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, proteínas de unión a metales); y reducen la capacidad del surfactante para neutralizar la infección [38].
sustancias que pueden opsonizar partículas extrañas (mucinas, complemento,
tensioactivo, inmunoglobulinas) ayudando a su eliminación de las vías respiratorias [30].
En conjunto, estos protegen las vías respiratorias subyacentes y el parénquima. El tracto 2.2. Células epiteliales y parenquimatosas
respiratorio está completamente recubierto con RTLF, aunque la composición entre las
vías respiratorias superiores e inferiores difiere significativamente; lo que es más Las vías respiratorias bronquiales están revestidas por células epiteliales. Tienen
importante, la cantidad de GSH antioxidante presente en la región broncoalveolar es varias funciones: forman una barrera física frente a la luz de las vías respiratorias,
significativamente mayor en comparación con el tracto respiratorio superior [30]. La producen un revestimiento mucoso de líquido que recubre las vías respiratorias,
exposición a varios componentes de la contaminación del aire conduce a reducciones detectan partículas biológicas y antropogénicas peligrosas que se depositan en la pared
significativas en el estado antioxidante RTLF. La exposición al ozono disminuye los de las vías respiratorias y, por acción ciliar, ayudan a eliminar las partículas de las vías
niveles de ascorbato y GSH en RTLF de individuos sanos, aunque el estado antioxidante respiratorias. vías respiratorias. Es importante destacar que, en respuesta a la detección
se recupera 6 horas después de la exposición [31]. El tratamiento antioxidante también de partículas peligrosas, producen muchas citocinas, quimiocinas y otras moléculas de
puede señalización clave, incluidas IL-6, CXCL8 y GM-CSF, que promueven la inflamación de las
ventilar el FEV estimulado por ozono1 deterioro, aunque no neu- vías respiratorias. El GM-CSF es especialmente importante en la submucosa. Facilita la
trofilia [32]. Además, NO2 es capaz de reducir el ascorbato y el urato en muestras maduración de las CD mieloides, promueve la diferenciación de los monocitos en CD
de RTLF humanas ex vivo [33]. Líquido de lavado nasal de in- derivadas de los monocitos y es necesaria para la supervivencia de los granulocitos,
Las personas expuestas a la contaminación ambiental en los sitios de trenes mientras que su papel en el desarrollo de los macrófagos alveolares fetales es
subterráneos mostraron niveles significativamente mayores de la proteína de unión al indispensable [39]. Numerosoin vitro Los estudios de cultivo celular han demostrado que
hierro, lactoferrina, en comparación con las personas expuestas a los sitios de tráfico, las células epiteliales bronquiales humanas (HBEC) estimuladas con extractos
probablemente como resultado de la alta composición de metales [34]. Teniendo esto en contaminantes producen mayores cantidades de citocinas proinflamatorias, incluidas
cuenta, las personas con afecciones respiratorias como asma, fibrosis quística y EPOC IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 y GM-CSF [24].
muestran estados antioxidantes comprometidos dentro de su RTLF [8,35,36]. Sin Estas respuestas de citocinas inducidas por la contaminación son clínicamente
embargo, actualmente no está claro si la disminución del estado antioxidante entre los relevantes. Por ejemplo,en vivo La exposición a PM aumenta las concentraciones de IL-6
pacientes con enfermedades respiratorias se debe a un aumento tanto locales como sistémicas, y en modelos murinos Kido et al. han mostrado elevación

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de los niveles de lavado broncoalveolar de IL-6 tan pronto como 4 h después de la puede estimular la producción de citocinas proinflamatorias por parte de los
exposición a PM [40]. Esto se acompaña de niveles elevados de IL-6 en la circulación macrófagos [24]. Las citocinas, particularmente TNFα e IL-1β, producidas por
sistémica, muy probablemente "desbordamiento" de los pulmones. Thompson y col. han macrófagos también pueden estimular las células epiteliales y prepararlas para
demostrado que los niveles sistémicos de IL-6 en voluntarios humanos se correlacionan respuestas mejoradas a la estimulación. Fujii y col. (2002) [26] e Ishii et al. (2005) [
positivamente con los niveles de contaminación anteriores [41]. Sin embargo, la 27] han demostrado que los co-cultivos de células epiteliales estimuladas por PM
contribución patológica de la IL-6 derivada del epitelio, a diferencia de la IL-6 derivada de y AM producen niveles mucho más altos de citocinas proinflamatorias como IL-6 y
los macrófagos alveolares, en respuesta a la PM es incierta. Independientemente del GM-CSF que los cultivos de células individuales; el efecto es más que aditivo, lo
tipo de célula responsable de la IL-6 inducida por la contaminación, tiene importantes que sugiere un efecto sinérgico pro -relación inflamatoria entre AM y células
acciones inmunológicas. Estimula las respuestas proinflamatorias y, como se analiza más epiteliales.
adelante, puede inhibir las respuestas reguladoras. Kido y col. han demostrado además Los macrófagos no son una sola clase de células; muestran una considerable
que la exposición a PM en ratones de tipo salvaje se asocia con disfunción vascular heterogeneidad y diferenciación específica de tejido, por ejemplo, las células de
(respuestas dañadas de relajación de la aorta abdominal a la acetilcolina) pero no en Kupffer en el hígado y los macrófagos alveolares en los pulmones [57]. Se pueden
ratones con inactivación de IL-6 [40]. Mutlu y col. han informado de un aumento subdividir, por ejemplo, en macrófagos M1 y M2, aunque la nomenclatura de los
patológico de la coagulación sanguínea en un modelo murino de los efectos subtipos de macrófagos es inconsistente y aún se debate [58]. Hay una escasez de
cardiovasculares de la exposición a PM, y de forma similar informaron que esto investigación sobre si la contaminación del aire puede influir en la diferenciación
dependía de la producción de IL-6 [42]. de subtipos de macrófagos en los pulmones.
Más recientemente, Weng et al. han revelado que tras la exposición a DEP,
ex vivo Las biopsias bronquiales cultivadas de asmáticos mostraron un aumento de la 2.4. Células dendríticas y linfocitos: respuesta al estrés oxidativo
secreción de citocinas derivadas del epitelio, incluida la linfopoyetina del estroma tímico
(TSLP), IL-33 e IL-25 de una manera dependiente de AhR [43]. Estas citocinas alarmina Los linfocitos, tanto células T como B, dentro del brazo adaptativo del sistema
están fuertemente asociadas con la hipersensibilidad de las vías respiratorias, la inmunológico muestran memoria inmunológica para antígenos específicos y
progresión de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias y el infiltrado inflamatorio pueden `` aprender '' a tolerar nuevos antígenos benignos, a generar respuestas
submucoso. Además de esto, De Grove et al. descubrió que el tratamiento profiláctico de inmunes altamente efectivas a nuevos estímulos patológicos o, en ocasiones, a
ratones con el receptor señuelo de IL-33 soluble recombinante (ST2) podía afectar la para causar una activación inmune inapropiada que conduce a una patología, por
capacidad del DEP para exacerbar la inflamación alérgica de las vías respiratorias, lo que ejemplo a los alérgenos. Todas esas respuestas inmunes varían en carácter (a
implica fuertemente a la IL-33 en la progresión de las exacerbaciones respiratorias menudo denominadas brazos Th1 / Tc1, Th2 / Tc2 y Th17 / Tc17 de la respuesta
inducidas por DEP [44]. inmune adaptativa) y están diseñadas para ser óptimamente efectivas para
Al investigar el componente gaseoso de la contaminación del aire, Devalia combatir cada estímulo patológico específico. Por ejemplo, generar una
et al. encontrado a través dein vitro estudia que la exposición de 6 h de 400 ppb NO2, a respuesta inmune Th1 / Tc1 a infecciones virales intracelulares, en lugar de una
las células epiteliales bronquiales humanas primarias (HBEC) condujo a importantes respuesta predominantemente Th2 que sería menos efectiva en esta situación.
producción de GM-CSF, CXCL8 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
α) [45]. Esto apoya informes anteriores de NO2 causar broncoconstricción e Las células dendríticas forman un vínculo entre el brazo innato y adaptativo
hipersensibilidad en vías respiratorias sanas y asmáticas; como del sistema inmunológico, reconociendo antígenos a través de la expresión de
así como generar un entorno inflamatorio proalérgico Th2 en receptores innatos como TLR, y luego procesando y presentando fragmentos de
vías respiratorias sanas tras exposiciones repetidas [46]. Además, NO2 aumenta estos antígenos unidos a proteínas principales de histocompatibilidad (complejos
las citocinas asociadas a Th2 en el epitelio bronquial sano, de antígenos MHC) en su estructura. superficie celular a los linfocitos T que luego
mientras aumenta la expresión de ICAM-1 y estimula la neutrofilia persistente [46 entregan una respuesta efectora. Las células dendríticas también expresan una
]. Los cambios en la expresión de ICAM-1 podrían exacerbar las infecciones variedad de moléculas coestimuladoras y secretan mediadores solubles. Es la
respiratorias, ya que es un receptor importante tanto para rinovirus como para manera o el contexto en el que las células dendríticas presentan antígeno a los
virus sincitial respiratorio [47,48]. Además, NO2 aumento de HBEC linfocitos T (la cantidad de péptido, el perfil de moléculas coestimuladoras y
producción de leucotrieno C4 (LTC4) y ácido araquidónico in vitro - mediadores de citocinas que expresan) lo que en gran parte determina el carácter de la
lípidos que están bien establecidos en la patogénesis del asma y respuesta de los linfocitos y si es tolerogénica. (regulador), Th1 o Th2, por ejemplo.
hiperreactividad de las vías respiratorias [49]. Hallazgos como estos sitúan NO2 como un
contribuyente significativo a la exacerbación del asma inducida por la contaminación
bations, particularmente como NO2 La deposición pulmonar dentro de los primates se produce Existe una literatura científica establecida sobre los efectos del estrés oxidativo en sí
en gran medida dentro de las vías respiratorias conductoras en las que la patología del asma mismo en las respuestas de los linfocitos T (revisado por Elahi y Metata, 2008 [59]). Se ha
envía [50]. De manera similar, el ozono también puede estimular la producción de demostrado que el estrés oxidativo y el estado redox influyen significativamente en las
citocinas proinflamatorias como CXCL8, GM-CSF y TNF-α, por parte de las células respuestas de las células T estimuladas por las células presentadoras de antígeno (APC).
epiteliales [51]. Por ejemplo, Kim et al. han demostrado que el agotamiento de glutatión (que aumenta
el estrés oxidativo) disminuye la expresión de la molécula coestimuladora y de IL-12 por
2.3. Macrófagos las CD estimuladas por lipopolisacáridos (LPS) y la proliferación de células T [60]. Del
mismo modo, Peterson et al. encontraron que el agotamiento de GSH (glutatión
Los macrófagos alveolares (MA) son una población importante de células reducido) disminuye la producción de IFNγ estimulada por antígenos en ratones sin
inmunitarias en las vías respiratorias en la salud y la enfermedad. Una de sus principales ninguna disminución en la producción de IL-4 [61].
funciones es fagocitar partículas y ciertos tipos de microbios en los pulmones, un paso Fraternale y col. estudiaron el efecto del estado del glutatión en las
inicial en su eliminación de los pulmones. Los AM también pueden fagocitar partículas respuestas de los linfocitos T en ratones sensibilizados con ovoalbúmina [62]. El
carbonáceas y, por lo tanto, esto se ha sugerido como un posible biomarcador para la tratamiento in vivo de los ratones con moléculas pro-GSH (disminución del estrés
exposición a la contaminación [52,53]. Se sabe que los AM cargados de PM muestran oxidativo) indujo un sesgo de la respuesta de los linfocitos T hacia una respuesta
una motilidad disminuida y un aclaramiento mucociliar, particularmente en el caso de Th1 (como lo indican los niveles de diferentes isotipos de IgG anti-ovoalbúmina y
estudios de inhalación crónica de polvo [54]. Los macrófagos superpuestos tienen una la proporción de esplenocitos que producen IFNγ).
función alterada. El grado de carga de carbono de los macrófagos en las vías En resumen, estos estudios sugieren que el estrés oxidativo, que actúa tanto sobre las APC
respiratorias también se ha asociado inversamente con las medidas de la función como sobre las células T, afecta el equilibrio T1 / T2, favoreciendo las respuestas T2.
pulmonar en niños sanos y se ha asociado positivamente con resultados
cardiovasculares adversos, como aumentos en las lipoproteínas oxidadas de baja 2.5. Células dendríticas y linfocitos: respuesta a la contaminación del aire
densidad [55,56].
Al igual que en las células epiteliales, existe una gran cantidad de investigaciones que muestran que la PM Se propone que la PM actúe sobre las células presentadoras de antígeno (APC), como

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células dendríticas (DC), como adyuvante que aumenta la inmunogenicidad de los producción en cultivos de esplenocitos murinos [74].
antígenos. Múltiples estudios han demostrado que la estimulación PM de las células Además de PM, NO2 Se ha encontrado que la exposición exacerba la inflamación de
dendríticas aumenta la maduración de las DC (por ejemplo, la expresión de CD80 y MHC- las vías respiratorias en ratas, particularmente a través de la inducción de un
II) y liberación de citocinas proinflamatorias [63,64]. La estimulación de PM también promueve la Desequilibrio Th1 / Th2 a favor de este último [75]. Ji y col. informó que la expresión de
expresión de CCR7 que dirige la localización de los ganglios linfáticos [sesenta y cinco]. IFNγ y T-bet disminuyó en los pulmones de las ratas, mientras que GATA-3
y la IL-4 aumentaron después de NO2 exposición, sesgando hacia un fenotipo
La maduración mejorada de las CD conduce a respuestas mejoradas de los linfocitos alérgico de las vías respiratorias [75].
T, como han informado varios grupos de investigación. Por ejemplo, Porter et al. Las moléculas de hidrocarburos poliaromáticos (PAH) dentro de la contaminación
encontró que el tratamiento con DEP de las CD resulta en una mayor producción de del aire pueden estimular el AhR, como sugirieron Weng et al. [43]. El AhR tiene un papel
citocinas de células T en cocultivos alogénicos de linfocitos CD / CD4 [63]. Del mismo fundamental emergente en el mantenimiento y la función de las respuestas de células
modo, Bleck et al. demostraron que TSLP y GM-CSF producidos por células epiteliales linfoides innatas Th17 / tipo 3 (ILC3) en los sitios epiteliales, particularmente en
estimuladas con DEP actúan sobre las CD para promover la maduración y su capacidad respuesta a la infección y la cicatrización de heridas bajo homeostasis [76,77]. En
para preparar una respuesta de células T [66,67]. En particular, estas citocinas derivadas conjunto, esto coloca al AhR como un factor potencialmente clave que da forma a la
de HBEC promovieron las CD para cebar una respuesta Th2. respuesta inmune a la contaminación del aire y puede ser particularmente relevante en
Sin embargo, otros estudios de cultivos celulares han destacado que las acciones de las PM los asmáticos refractarios a esteroides severos con sesgo Th17 [78,79].
sobre las CD y los linfocitos son más complejas. En estudios con células T vírgenes, Matthews et La mayor parte de la investigación mecanicista sobre los efectos de los
al. demostraron que las CD esti- muladas con GM-CSF tratadas con PM urbano (UPM) mejoraron contaminantes del aire en la inmunología adaptativa, como se revisó anteriormente, se
la proliferación de células T CD4 vírgenes en una reacción mixta de leucocitos (MLR) pero con ha centrado en los linfocitos T. Los linfocitos B son otro tipo de células importante en las
una proporción reducida de efectores productores de IFNγ (células Th1) [64]. La investigación de respuestas inmunitarias adaptativas y, tras la estimulación, maduran en células
seguimiento con células T CD8 vírgenes en reacciones de leucocitos mixtos mostró que las CD plasmáticas secretoras de anticuerpos inmunoglobulínicos. Las propias
estimuladas por PM mejoran la respuesta productora de IFNγ por las células T CD8 [sesenta y inmunoglobulinas (Ig) se pueden dividir en diferentes clases denominadas IgA, IgD, IgE,
cinco], lo que sugiere diferentes efectos inmunomoduladores de las CD expuestas a PM en las IgG e IgM. La IgA es particularmente importante en la defensa de la mucosa y hay
células T CD4 y CD8. evidencia emergente que sugiere que la contaminación del aire puede estar asociada
Investigaciones posteriores también han demostrado efectos profundos de la PM en con efectos sobre la producción de inmunoglobulinas. Por ejemplo, Zhao y sus colegas
las respuestas de las células T CD4 de memoria estimulada por DC. En particular, han investigado los niveles de inmunoglobulina en policías de tránsito en
Matthews y sus colegas han demostrado que las CD tratadas con PM estimulan una Shanghai, expuesta a altos niveles de PM2,5, y encontré PM2.5 exposición a estar
respuesta CD4 de memoria caracterizada por la coproducción de IFNγ e IL-17A [68], lo asociada con una disminución de IgA y aumentos de IgM, IgG e IgE
que sugiere una respuesta patológica Th17.1 [69]. [80]. En un modelo de ratón sensibilizado a ácaros del polvo doméstico (HDM),
Los modelos murinos de instilación de material particulado, o DEP, en los Castañeda et al. han informado de una expresión génica de IgE relativa más alta en los
pulmones de ratones confirman que puede afectar la respuesta inmune pulmones de ratones expuestos a PM además del desafío con HDM, en comparación con
adaptativa y promover respuestas alérgicas de linfocitos. Por ejemplo, Saunders los ratones desafiados con HDM solo [81]. De acuerdo con esto, en un modelo de desafío
et al. comparó los efectos de la PM en las respuestas de las vías respiratorias en nasal humano, Díaz-Sanchez et al. han mostrado exposición a DEP
ratones con deficiencia de linfocitos Rag1 - / - knock-out y ratones de tipo salvaje [ en vivo se asocia de manera dosis-dependiente con un aumento de las concentraciones
70]. Aunque el reclutamiento de macrófagos inducido por PM en los pulmones de IgE en el líquido de lavado nasal 4 días después de la exposición [82].
fue similar en ambos grupos de ratones, la hiperreactividad de las vías
respiratorias (AHR) inducida por PM y la hiperplasia de células mucosas 2.6. Granulocitos
disminuyeron significativamente en ratones Rag1 - / -, lo que implica que es
dependiente de linfocitos. Brandt y sus colegas han examinado las respuestas del Los granulocitos, como los neutrófilos y los eosinófilos, son células inmunes
subconjunto de células T en un modelo murino de desafío con DEP y han innatas que pueden detectar materias extrañas y patógenos a través de
descubierto que la exposición a DEP estimula una respuesta Th17 [71]. La receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como los TLR. Contienen
coexposición de DEP y alérgeno produjo una respuesta mixta Th2 y Th17. gránulos de enzimas como proteasas y oxidasas que les permiten matar
Además, encontraron una asociación entre altas concentraciones séricas de patógenos pero también pueden degradar el tejido conectivo. Sin embargo, esta
IL-17A y una mayor exposición a DEP en una cohorte de niños con asma. funcionalidad los posiciona como una amenaza significativa para el tejido sano.
Además, Gour et al. determinó que la inhalación de PM urbano tanto de la ciudad de Los neutrófilos son un granulocito particularmente importante cuando se
Nueva York como de Baltimore podría estimular la inflamación Th2 y Th17 en las vías considera la patogénesis de la contaminación del aire. Son las células leucocíticas
respiratorias de los ratones, con Baltimore PM evocando una inflamación e más abundantes en la sangre y se reclutan rápidamente en los sitios
hipersensibilidad de las vías respiratorias más potentes, reflejando potencialmente un inflamatorios. Expresan nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH)
mayor contenido de metales PM [72]. Esta inflamación fue concomitante con la oxidasa y enzimas mieloperoxidasa, capaces de producir aniones oxidantes
superóxido (O• -
hipersensibilidad de las vías respiratorias, el infiltrado inflamatorio y la liberación de
citocinas (IL-5, IL-13, IFNγ e IL-17A), mientras que las partículas de referencia como el [83]. La presencia de2) y ácido hipocloroso
estos (HOCl),
oxidantes tras respectivamente
la activación de neutrófilos significan
negro de carbón, DEP y las cenizas volantes de carbón no fueron capaces de tales que cualquier metal de transición presente, como los que se encuentran dentro de las
resultados inflamatorios. Hallazgos como estos enfatizan la importancia de utilizar PM PM, puede catalizar aún más el ciclo redox y, por lo tanto, el daño oxidativo dentro de los
urbano del mundo real cuando se investigan los efectos adversos de la contaminación sistemas biológicos. El hierro es uno de los componentes principales de PM y también
del aire en la salud, mientras se demuestra que las modificaciones atmosféricas pueden puede catalizar la reacción de Fenton en la que el peróxido de hidrógeno, generado por
hacer que las PM sean más tóxicas. la dismutación de NADPH generado O• -, se convierte en •OH - una reacción que se vuelve
A pesar de la importancia de estos hallazgos, hay relativamente poca particularmente cruc2ial al considerar la disparidad en el contenido de hierro de la PM de
investigación sobre el efecto de la PM directamente sobre las células T. Sasaki y los ferrocarriles subterráneos con la PM ambiental [84,85]. La evidencia de la activación
col. han informado que la DEP puede afectar directamente las vías de señalización neutrofílica tras la exposición a la contaminación está bien documentada, aunque faltan
intracelular y la expresión de factores de transcripción en los linfocitos T [73]. estudios que investiguen los efectos mecanicistas directos de la contaminación
Estos cambios se asociaron con una expresión reducida de los genes de IFNγ e atmosférica y las partículas sobre la función de los neutrófilos.
IL-10, pero sin una supresión significativa de los genes de las citocinas Th2, Los estudios de exposición humana han revelado un aumento en la producción de
perturbando el equilibrio Th1 / Th2. La adición del antioxidante N-acetilcisteína IL-8 y CXCL1 (quimiocinas que atraen neutrófilos) en las vías respiratorias sanas después
redujo el efecto de DEP, lo que indica un papel importante para el estrés oxidativo de la exposición a los gases de escape de diesel [86,87]. Esta respuesta fue concomitante
en estos experimentos. El efecto de PM / DEP sobre la producción de IL-17 por las con un aumento del infiltrado de neutrófilos y mastocitos en la mucosa bronquial,
células T se ha pasado algo por alto en la bibliografía, aunque Nakamura et al. mientras que la exposición al ozono también aumenta este infiltrado de neutrófilos [88].
han demostrado que DEP aumenta la IL-17A McCreanor y col. han demostrado que el ambiente

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tabla 1
Desregulación de la tolerancia inmune y respuestas antimicrobianas por contaminación del aire.

Desregulación de la tolerancia inmunológica Desregulación de la inmunidad


antimicrobiana y antiviral

Estimulación de la producción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas atractoras de leucocitos por Macrófagos superpuestos con capacidad fagocítica disminuida
células epiteliales y macrófagos

La acción adyuvante de PM aumenta la maduración de APC y la expresión de antígenos NO2 aumenta la expresión epitelial de ICAM-1 (receptor de virus respiratorios)

Supresión por citocinas proinflamatorias (como IL-6) de las respuestas reguladoras de las células T Producción desregulada de IFNγ por células T

Oxidación de proteínas que conduce a la formación de neoantígenos Desarrollo de un entorno inflamatorio sesgado Th2 inadecuado para la infección
microbiana de las vías respiratorias

La contaminación del tráfico de diésel en el centro de Londres facilitó un aumento manera y que los agonistas de AhR, como la dioxina, pueden conducir a una activación de MC
significativo de la inflamación neutrofílica (mieloperoxidasa del esputo) en 31 adultos exacerbada [96]. Puede darse el caso de que los HAP presentes en la contaminación del aire
asmáticos leves y 29 moderados, en comparación con las mismas mediciones después puedan provocar una desregulación similar de la homeostasis del CM en los seres humanos.
de una exposición a niveles más bajos de contaminación ambiental en Hyde Park [89]. En general, estos estudios sugieren que los granulocitos son importantes en la
Encajando con estas observaciones, los individuos sanos patología de las vías respiratorias después de la exposición a la contaminación del aire;
expuesto a NO2, muestran neutrofilia significativa en muestras de lavado sin embargo, se necesita más investigación. Además, existe un interés creciente en cómo
bronquial junto con un aumento de MPO, observaciones que fueron simultáneas los granulocitos pueden dar forma al entorno inmunológico adaptativo, incluida la
neos con función pulmonar disminuida (FEV1 y FVC) [90]. Esto se contrarrestó capacidad de expresar moléculas del MHC de clase II en algunos casos, así como las
mediante la inducción de una respuesta antioxidante sobre funciones inmunorreguladoras [97] - esto podría hacer que sus respuestas a los
exposiciones repetidas: una respuesta posiblemente inalcanzable en personas componentes de la contaminación del aire sean mucho más influyentes en la progresión
con un estado antioxidante comprometido. A pesar de esta batería de pruebas de de la enfermedad de lo que se pensaba anteriormente.
la participación de los neutrófilos en la patogénesis de la contaminación del aire,
no está claro si la disfunción de los neutrófilos es causal o sintomática, y se 3. Efectos de la contaminación del aire de las respuestas inmunitarias
requieren más estudios mecánicos.
Los eosinófilos son células efectoras que son características de una respuesta Th2. A Si bien el examen de los efectos de la contaminación del aire sobre los tipos
pesar de ser fundamental para la patogénesis del asma, los efectos de la contaminación de células inmunitarias individuales puede resaltar los posibles mecanismos por
sobre la inflamación eosinofílica no se han investigado exhaustivamente. Sin embargo, los cuales nuestro entorno causa patología, los tipos de células inmunitarias
existe evidencia sugestiva de que la contaminación puede provocar cambios en la individuales no funcionan de forma aislada. Es la disfunción de las respuestas
homeostasis de los eosinófilos. Por ejemplo, Søyseth et al. han informado de la inmunitarias multicelulares lo que causa la enfermedad. En salud, el sistema
exposición de niños atópicos a niveles más altos de inmunológico debe responder eficazmente a las infecciones y las células
ambiente SO2 y fluoruro que se asocia con un aumento de la hiperreactividad neoplásicas, con una respuesta adaptada a la agresión, pero debe tolerar (es
bronquial y una disminución de los eosinófilos en sangre [91]. El último decir, no responder de manera perjudicial a) el cuerpo sano y las influencias
sería consistente con la contaminación que desencadena el reclutamiento de eosinófilos ambientales benignas. Las enfermedades pueden ser el resultado de respuestas
de la sangre al tracto respiratorio. Del mismo modo, Janssen et al. han informado de una inadecuadas a microbios infecciosos que permiten infecciones fulminantes,
asociación entre el aumento de la proteína catiónica eosinofílica en suero (ECP) y respuestas inmunes inadecuadas / excesivas a los microbios que provocan más
medidas sustitutivas de la exposición a la contaminación del aire relacionada con el daño (colateral) que el propio microbio y respuestas inmunitarias inapropiadas al
tráfico de camiones en niños, aunque no hay asociación con el recuento de eosinófilos yo / medio ambiente.tabla 1). Los discutiremos en el contexto de las
en sangre [92]. La asociación fue con el tráfico de camiones, lo que implica que la enfermedades de las vías respiratorias como el asma y la EPOC, dado que las vías
exposición a DEP podría ser la causa del aumento de la activación de los eosinófilos. respiratorias son una interfaz principal entre el cuerpo y el medio ambiente, y que
Además, recientemente, la inflamación nasal eosinofílica no alérgica y la alteración de la ambos tipos de disfunción inmunológica contribuyen a estas enfermedades.
homeostasis epitelial fueron reportadas por
Ramanathan y col. en ratones expuestos a PM2.5 durante un período de 16 semanas,
lo que indica que PM prolongado2.5 la exposición es capaz de inducir una
inflamación eosinofílica similar a la reportada en asmáticos [93]. 3.1. Regulación y prevención de respuestas inmunes inapropiadas
Los mastocitos (MC) son otro tipo de células similar a los granulocitos basófilos y
tienen un papel central y establecido en las respuestas inmunitarias a los alérgenos y la La capacidad del sistema inmunológico para distinguir entre el yo inofensivo
hipersensibilidad de las vías respiratorias. Esto es particularmente cierto en el caso de (incluidos los microbios comensales beneficiosos y los antígenos ambientales
los MC residentes en tejidos en la fase aguda inmediata de la enfermedad alérgica de las inofensivos) y los no propios peligrosos (tanto microbios infecciosos como células
vías respiratorias. Expresan altos niveles del receptor de IgE, FceRI, y liberan histamina, neoplásicas) es fundamental para su función. Es vital para la salud que el cuerpo
quimasa, triptasa, eicosanoides y citocinas al encontrarse con antígenos opsonizados solo se dirija a las respuestas inmunitarias efectoras contra estímulos dañinos y
con IgE [94]. Salvi y col. informó que hay un aumento significativo en el número de CM que no se ataque a sí mismo ni a antígenos inocuos e inofensivos. La mayoría de
en la submucosa bronquial 6 h después de la provocación del escape de diésel, aunque los casos de asma se caracterizan por reacciones a aeroalergenos inhalados como
la fuente de este aumento de la población de CM no está clara [86]. De acuerdo con esto, el polen. Aunque muchos de estos alérgenos tienen alguna acción proteolítica,
Nemmar et al. también han informado de que la exposición a DEP en hámsteres condujo generalmente son inofensivos en sí mismos.98]. En la EPOC hay cada vez más
a aumentos significativos de histamina en el lavado broncoalveolar (BAL) y en el plasma pruebas de que la patología, en parte, puede ser el resultado de una respuesta
potencialmente de basófilos y mastocitos, una respuesta evitada con el pretratamiento inmune inapropiada a uno mismo, en particular a los componentes de la matriz
con dexametasona [95]. Curiosamente, el pretratamiento con corticosteroides en este como la elastina en las vías respiratorias [99]. En ambos
modelo también disminuyó la formación de trombos vasculares experimentales inducida
por DEP. Zhou y col. proponen que el AhR controla la homeostasis de MC murino en un
calcio y dependiente de ROS

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condiciones hay respuestas inmunes inapropiadas debido a una falla en la regulación de evidencia de que la secreción de citocinas de alarmina por las células epiteliales después
las respuestas inmunes a los antígenos que deben tolerarse. Por lo tanto, surge la de la estimulación viral y la promoción de respuestas Th2 (en gran medida ineficaces
pregunta de si la contaminación del aire puede perturbar las vías inmunitarias para eliminar la infección viral) sobre las respuestas inmunitarias Th1 efectivas, en
reguladoras para causar enfermedades. A continuación, analizamos la evidencia de que conjunto subyacen a las exacerbaciones inflamatorias [115,116]. Por lo tanto, es
la contaminación del aire puede causar enfermedades a través de dicho mecanismo. El preocupante que se haya demostrado que los contaminantes son capaces de contribuir
fracaso de la tolerancia inmunológica puede deberse al fallo de las vías reguladoras o al a estos mecanismos patológicos, como se revisó anteriormente.
desarrollo de autoantígenos modificados que el sistema inmunológico ya no reconoce Esto es consistente con la evidencia clínica de estudios de series de tiempo de
como propio. Existe evidencia sugerente de que los contaminantes podrían afectar la asociaciones entre las concentraciones ambientales diarias de contaminantes del aire y
tolerancia inmunológica a través de ambos mecanismos. las exacerbaciones del asma y la EPOC. Aunque las asociaciones exactas informadas
Un medio de citocinas proinflamatorio en los pulmones después de la inhalación de varían de un estudio a otro, probablemente reflejen diferencias en las definiciones de
contaminación ambiental puede ser particularmente importante para perturbar la exacerbaciones y mezclas de contaminantes en diferentes sitios de estudio, estos
regulación inmunológica. Por ejemplo, IL-6 puede bloquear la capacidad de las células T estudios muestran consistentemente asociaciones significativas. Por ejemplo, los
reguladoras para suprimir la proliferación de células T estimuladas [100] y también se ha metanálisis han confirmado asociaciones entre el material particulado ambiental
demostrado que la IL-6 modula las respuestas de los linfocitos en la enfermedad. Por lo elevado y el empeoramiento de la función pulmonar en pacientes con EPOC [117], entre
tanto, las citocinas proinflamatorias estimuladas por la contaminación en concierto con las exacerbaciones de la EPOC y tanto el material particulado ambiental como los gases
la presentación regulada al alza de los antígenos en las CD estimuladas por la contaminantes ambientales [118], y de manera similar para las exacerbaciones del asma
contaminación (como se discutió en las secciones anteriores) bien pueden actuar para con contaminantes ambientales elevados [119,120]. La evidencia epidemiológica de las
bloquear las respuestas inmunes tolerogénicas, facilitando el desarrollo de una asociaciones entre la contaminación ambiental y las exacerbaciones de las vías
respuesta inmune excesiva. esponjas, por ejemplo para alérgenos inhalados. De hecho, respiratorias es más sólida que la de las asociaciones con el desarrollo de una
Nadeau y sus colegas han informado de una asociación entre la contaminación del aire enfermedad crónica de las vías respiratorias.
ambiental, los cambios epigenéticos en las células T reguladoras y la función reguladora Sin embargo, no todas las exacerbaciones tienen la misma etiología y se
deteriorada [101]. pueden caracterizar diferentes tipos de exacerbaciones, como las asociadas a
La acción adicional de la contaminación del aire para favorecer potencialmente las infección y las que no [121]. Pfeffer y sus colegas estudiaron recientemente la
respuestas inmunes Th2 y Th17 (como se discutió anteriormente) es consistente con las Cohorte de EPOC de Londres, comparando la aparición de exacerbaciones
respuestas inmunes Th2 aberrantes observadas en el asma alérgica y las respuestas caracterizadas con contaminantes ambientales, y encontraron que la mayoría
inmunes Th17 evidentes en subgrupos de pacientes con asma grave y EPOC [78,79,102]. asociación consistente entre NO ambientalX y exacerbaciones caracterizadas
como de tipo viral, apoyando los mecanismos discutidos
La modificación postraduccional de autoantígenos potenciales es un paso clave para encima [122].
romper la auto-tolerancia en muchas enfermedades autoinmunes y la oxidación de
antígenos es una de las modificaciones postraduccionales más importantes en las 4. Examinar el contexto más amplio
enfermedades autoinmunes [103,104]. El estrés oxidativo y nitrosativo de los
contaminantes del aire puede causar la oxidación de las proteínas y otros tipos de 4.1. Inmunidad neonatal
modificaciones postraduccionales tanto en uno mismo [105,106] y péptidos
aeroalergénicos [107,108], mejorando su inmunogenicidad. Los factores de riesgo reconocidos relacionados con el medio ambiente para el
Por lo tanto, estos mecanismos identificados en cultivos celulares y modelos desarrollo y la progresión del asma en las primeras etapas de la vida son las sibilancias
animales son consistentes con la evidencia epidemiológica de una asociación recurrentes causadas por respuestas inapropiadas a la infección viral respiratoria y la
entre la exposición a la contaminación del aire y la prevalencia de asma y sensibilización alérgica temprana [123]. Sin embargo, se cree cada vez más que el riesgo
enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, el metanálisis de estudios de desarrollar una enfermedad crónica de las vías respiratorias comienzaen el útero. El
epidemiológicos proporciona evidencia de asociaciones significativas entre la embarazo y la infancia pueden reflejar una ventana de vulnerabilidad a los efectos
exposición a la contaminación y el desarrollo del asma [109]. De manera similar, ambientales perjudiciales, y la evidencia reciente demuestra la presencia de partículas
se ha informado de una asociación entre la contaminación ambiental y el ambientales en la placenta y el feto en desarrollo [124]. Un creciente cuerpo de evidencia
desarrollo de artritis reumatoide, aunque esta asociación no ha sido evidente de indica que la exposición a la contaminación del aire ambientalen el útero y la vida
manera consistente en estudios similares [110]. La evidencia de asociaciones temprana está asociada con el desarrollo del asma en el niño [125]. Estos efectos se han
entre diferentes enfermedades autoinmunes y la contaminación del aire es un informado a nivel mundial, desde estudios que utilizan datos del Gran Smog de Londres
área de investigación activa. en 1952 [126] a otros, incluso en EE. UU. [127,128], Canadá [129] y China [130]. Estos
estudios de contaminantes relacionados con el tráfico vinculan de diversas formas NO,
3.2. Respuestas inmunes a los antimicrobianos
NO2, CO, carbono negro, PM2,5, PM10 y entonces2 con riesgo elevado de asma.
Si bien el desarrollo de asma y EPOC puede deberse al fallo de la tolerancia Ubicación geográfica, asociada a distintas composiciones contaminantes,
inmunitaria y al desarrollo de respuestas inmunitarias injustificadas en las vías es probable que generen distintos perfiles de exposición y riesgos relativos. Al menos 2
respiratorias, la mayoría de las exacerbaciones tanto del asma alérgica como de la estudios indican que este riesgo es mayor en los niños varones [127,130]. Se reconoce el
EPOC son precipitadas por infecciones del tracto respiratorio y un fallo de los impacto del género en el riesgo de asma en la infancia, sin embargo, los mecanismos
pulmones para montar una respuesta inmunitaria eficaz garantizada. En para un mayor riesgo asociado con la contaminación del aire ambiental aún no están
particular, en los pulmones de pacientes con asma y EPOC, tras una infección del claros.
tracto respiratorio, se genera una respuesta inmune, pero es ineficaz para La vida temprana se caracteriza por una mayor susceptibilidad al desafío infeccioso
eliminar el patógeno y, en cambio, causa daño al paciente [111], Como se discutió y la necesidad en el útero para mantener la tolerancia materno-fetal [131]. Se ha
anteriormente, existe una evidencia mecanicista significativa de que la demostrado que la exposición materna a la contaminación del aire afecta el sistema
contaminación puede contribuir a estos antimicrobianos aberrantes. inmunológico neonatal. Por ejemplo, Baïz y sus colegas examinaron el efecto de la
Respuestas inmunes. NO inhalado2 mejora la expresión epitelial de CD54 exposición a la contaminación durante el embarazo en subpoblaciones de linfocitos de
(ICAM-1), que es necesaria para la adhesión de ciertas vías respiratorias sangre de cordón neonatal y encontraron un resultado negativo.
virus (por ejemplo, rinovirus, virus respiratorio sincitial) al epitelio [47,48,112]. La sociación entre PM10 exposición y la proporción de linfocitos que se encuentran
función alterada de los macrófagos, incluida la fagocitosis alterada de los que son CD25 que expresan células T CD4 [132]. Una asociación similar
patógenos de las vías respiratorias, es una característica particular de la EPOC y la fue evidente con la exposición ambiental al VOC benceno [132]. Además, es probable
capacidad de las partículas ambientales para contribuir a ello puede ser que, al igual que en los adultos, la capacidad de la contaminación ambiental para alterar
importante en la patología [113]. En el asma, también se ha informado disfunción los mecanismos antimicrobianos necesarios para la eliminación de patógenos y mejorar
de los macrófagos [114]. Sin embargo, en el asma hay un aumento las respuestas Th2 / IgE asociadas con la sensibilización alérgica sea menor.

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importante [133]. Sin embargo, un efecto de la contaminación del aire en el sistema 4.3. Relación con el exposoma más amplio
inmunológico neonatal no es el único mecanismo por el cual la exposición a la contaminación en
una etapa temprana de la vida puede conducir a un asma en el futuro. La exposición a la Es importante considerar los efectos inmunológicos de la contaminación del aire
contaminación del aire tiene un impacto negativo en el desarrollo pulmonar de los niños. Por ambiental inhalado en el contexto de factores ambientales más amplios que se sabe que
ejemplo, dentro de la zona de bajas emisiones de Londres (LEZ), un volumen pulmonar más afectan la salud. El tabaquismo "contamina" el aire inhalado por los fumadores y los que
pequeño en los niños se asoció con una mayor exposición anual a contaminantes del aire [134], los rodean con una mezcla de componentes particulados y gaseosos, y en sí mismo
un hallazgo que se refleja en los hallazgos en otras ciudades del mundo, incluida Europa [135] y conduce a una patología pulmonar. La investigación ha demostrado efectos patológicos
EE. UU. [136,137]. La función deteriorada de las vías respiratorias tan pronto como poco después no redundantes de la contaminación del aire y el tabaquismo. Existe evidencia a nivel de
del nacimiento predice la limitación del flujo de aire en la vida adulta temprana, que a su vez es transcriptómica de un efecto biológico de la contaminación del aire por encima del
un factor predisponente fuerte para el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en la humo del cigarrillo [150,151]. Las personas con enfermedad pulmonar obstructiva
edad adulta, destacando los orígenes tempranos de la enfermedad [138]. Estos datos están crónica (EPOC) relacionada con el tabaquismo también son particularmente vulnerables
respaldados por estudios de exposición en ratones que demuestran una disminución del a los efectos adversos para la salud de la contaminación del aire.
número de alvéolos y una reducción La vitamina D es otro factor ambiental ampliamente investigado en estudios
función pulmonar después de la exposición prenatal y posnatal a PM2.5 [139]. de inmunopatología de las vías respiratorias [152]. Se ha demostrado que la
combinación de vivir cerca de una carretera principal y la deficiencia de vitamina
D aumenta particularmente el riesgo de exacerbaciones del asma [153]. Existe
4.2. Tracto gastrointestinal y efectos sistémicos evidencia de una asociación mecanicista entre los dos factores ambientales. Por
ejemplo, la vitamina D puede mejorar las vías antioxidantes epiteliales y disminuir
Si bien el sitio claro de la patología de la contaminación del aire es el tracto los efectos proinflamatorios de la PM [154]. La vitamina D también puede mejorar
respiratorio y, en un grado ligeramente menor, el sistema cardiovascular, existen otros los efectos patológicos de la PM en reacciones inmunes experimentales de células
órganos diana cuya homeostasis inmunológica podría verse perturbada T estimuladas por células dendríticas [69]. Hasta donde sabemos, aún no se han
significativamente por la contaminación del aire. Un ejemplo de esto es el tracto realizado estudios prospectivos de la capacidad de la vitamina D para disminuir la
gastrointestinal (GI). El aclaramiento mucociliar dentro de las vías respiratorias inmunotoxicología inducida por la contaminación, pero las intervenciones de este
conductoras lleva a cabo el efecto de la escalada de patógenos unidos a la mucosa y tipo pueden ser opciones futuras para reducir el daño de la contaminación del
detritos que pasan al esófago y luego se excretan a través del tracto gastrointestinal. aire. Es importante señalar que, aunque la composición del aire contaminado ha
Actualmente, muy pocos grupos de investigación han investigado el efecto de la PM cambiado a lo largo de las décadas, existen pruebas constantes de daños a la
sobre el epitelio intestinal humano y la homeostasis inmunológica. Ananthakrishnan et salud por la contaminación atmosférica actual y que este daño bien puede estar
al., Han informado previamente de una asociación entre el aumento de la contaminación empeorando en lugar de disminuir [122].
del aire ambiental y las hospitalizaciones por enfermedad inflamatoria intestinal (EII) [140
]. Sin embargo, otro estudio no encontró asociación entre la exposición a la 5. Conclusiones
contaminación del aire en su conjunto, mientras que
posturas para NO2 y entonces2 puede estar asociado con un riesgo de EII de aparición temprana [ Los contaminantes ambientales pueden desencadenar directamente las vías de
141]. Tras estos estudios epidemiológicos, se han realizado algunas investigaciones señalización celular, y tanto los estudios de cultivos celulares como los modelos animales
llevado a cabo en modelos animales. Mutlu y col. estableció que los ratones alimentados por han demostrado efectos profundos de los contaminantes del aire en todos los tipos de
sonda con una dosis alta de PM urbano tenían una mayor permeabilidad intestinal (con una células inmunes estudiadas. Además de la naturaleza proinflamatoria general de estos
disminución de la expresión de la unión estrecha de ZO-1), junto con un aumento en la expresión efectos, muchos de estos estudios sugieren una acción de la contaminación del aire para
de IL-6 y la apoptosis de las células epiteliales del colon [142]. Además de esto, aumentar las respuestas inmunitarias Th2 y perturbar las respuestas inmunitarias
ratones alimentados por sonda con PM ambiental10 durante 7-14 días mostró un antimicrobianas. De acuerdo con estas acciones inmunológicas mecanicistas, la
aumento significativo de la expresión de citocinas proinflamatorias, con contaminación atmosférica elevada se asocia con un aumento de las exacerbaciones del
aumento de la permeabilidad del epitelio intestinal [143]. El tratamiento a largo plazo (35 asma, una enfermedad caracterizada por una inmunopatología Th2 subyacente en las
días) también alteró la microbiota intestinal y la homeostasis de los ácidos grasos de vías respiratorias con exacerbaciones graves inducidas por virus. Aunque los efectos
cadena corta y estos efectos se exacerbaron significativamente en ratones con clínicos son consistentes con las acciones inmunológicas experimentales identificadas de
inactivación de IL-10 [143]. Además, considerando los estudios pioneros llevados a cabo los contaminantes del aire, La importancia relativa de las acciones inmunológicas
por el grupo Stockinger y el trabajo posterior que investiga el papel del AhR dentro de la específicas y de los diferentes contaminantes ambientales para la patología clínica sigue
inmunidad de barrera intestinal, el tracto gastrointestinal se convierte en un área de siendo incierta. Ésta es la siguiente pregunta clave. Una comprensión más profunda de
investigación atractiva con respecto a la interrupción de la homeostasis de barrera estas acciones inmunológicas.en vivo puede apoyar nuevas estrategias para reducir el
inducida por PM [23,76,144]. Los HAP dentro de la contaminación ambiental pueden daño a la salud de la contaminación del aire, por ejemplo, suplementar potencialmente a
alterar significativamente el equilibrio entre los ligandos AhR derivados de bacterias las personas susceptibles con vitamina D o antioxidantes. Los estudios mecanicistas
comensales y el equilibrio epitelial de células Th17 / T reguladoras. futuros también ayudarán a dar forma a las políticas gubernamentales para reducir las
fuentes de contaminación del aire con características particularmente
Los contaminantes ambientales inhalados también tienen acciones inmunomoduladoras.
proinflamatorias sistémicas adicionales, además de las acciones específicas de
órganos discutidas anteriormente. Estos efectos proinflamatorios sistémicos Fondos
pueden resultar de varias vías mecánicas diferentes. Las citocinas
proinflamatorias producidas en el pulmón expuesto a la contaminación pueden Los autores declaran no tener intereses en competencia y no hubo
"extenderse" a la circulación sistémica, lo que da como resultado aumentos en los financiación específica para esta revisión.
mediadores del suero, como IL-6, IL-1β, GM-CSF; aumento del número de
neutrófilos y plaquetas; así como disfunción endotelial y vasoconstricción arterial [ Apéndice A. Datos complementarios
86,145,146]. Las partículas inhaladas también pueden estimular las vías
neurogénicas con posibles efectos sistémicos [147]. También hay evidencia de Se pueden encontrar datos complementarios a este artículo en línea en
que las partículas ultrafinas pueden trasladar la membrana alveolar hacia la https: // doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.01.179.
circulación sistémica, depositándose en otras partes del cuerpo con efectos
proinflamatorios locales [148,149]. Se cree que factores inflamatorios como estos Referencias
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