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149.959

PIEL NORMAL TABLA I. Abreviaturas utilizadas en el texto

(por orden alfabético)
CTGF: connective tissue growth factor
Cyr61: cystein riche 61
Proceso de cicatrización EGF:
FGF:
epidermal growth factor
fibroblast growth factor

de las heridas GM-CSF:

GRO-α:
HB-EGF:
granulocyte- macrophage colony-stimulating factor
growth related oncogen
heparin-binding epidermal growth factor
Isabel Bielsa Marsol HGF: hepatocyte growth factor
IGF: insulin-like growth factor
Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. MCP: macrophage chemoattractant protein
Badalona. Barcelona. España. MIP: macrophage inflammatory protein
NGF: nerve growth factor
PDGF: platelet-derived growth factor
sAPP: secretory domain of β-amyloid precursor protein
S1p: sphingosine-1-phosphate
TGF: transforming growth factor
La cicatrización o curación de las heridas es un proce- uPA: urokinase plasminogen activator
so fisiológico de gran complejidad que tiene la finalidad VEGF: endothelial growth factor
de restaurar la integridad de la piel y evitar, así, cual-
quier anomalía en su función barrera, lo cual resulta
fundamental para mantener la homeostasis y el bienes- TABLA II. Fases de la cicatrización
tar general de cualquier individuo. Fase inflamatoria
Todos los cambios clínicos, visibles con el ojo desnu- Hemostasia
do, que tienen lugar desde que ocurre una herida hasta Inflamación
Fase proliferativa
su completa curación, traducen la puesta en marcha de Migración
una serie de reacciones celulares y moleculares de una Producción de la matriz extracelular
gran complejidad1,2. El objeto de esta revisión es descri- Angiogénesis
bir, de forma breve y sencilla, todos estos fenómenos Epitelización
que, de manera fisiológica, acontecen tras cualquier he- Fase madurativa
rida en la piel. Con el fin de facilitar su lectura, en la 207
tabla I se recogen todas las abreviaturas utilizadas en el
texto. El coágulo es algo más que sangre seca. Constituye
Aunque resulte artificial, el proceso de curación de las una matriz dinámica y viable de proteínas y células que
heridas se divide en 3 fases: la fase inflamatoria, la fase contribuye no sólo a la hemostasia sino también a la lle-
proliferativa y la fase madurativa o de remodelación1 gada de células inflamatorias, fibroblastos y factores de
(tabla II). Si bien cada una de estas fases tiene una dura- crecimiento indispensables para que tenga lugar el pro-
ción en el tiempo y siguen un orden más o menos estable- ceso de cicatrización. Así, la fibrina es capaz de inducir
cido, es preciso recordar que se trata de un proceso con- la subsiguiente fase inflamatoria de la cicatrización tras
tinuo, en el que existe un claro solapamiento entre ellas. unirse a receptores que, como el CD11b, se encuentran
en la superficie de los monocitos y los neutrófilos, y sir-
FASE INFLAMATORIA ve de reservorio de ciertos factores de crecimiento,
como el fibroblast growth factor-2 (FGF-2) y el vascu-
Hemostasia lar endothelial growth factor (VEGF), y de citocinas
La curación de una herida se inicia con la hemostasia, que estimulan la proliferación de los fibroblastos y la
que se manifiesta en la clínica por el blanqueamiento lo- angiogénesis4. La fibrina se forma a partir del fibrinóge-
cal de la piel circundante, la formación de un coágulo y no bajo la acción de la trombina. Los monómeros inso-
el cese del sangrado. Desde el punto de vista celular, los lubles de fibrina se entrecruzan gracias al factor XIII, a
mediadores más importantes de la hemostasia son la fi- la vez que se unen a las plaquetas para formar el coágu-
brina, las plaquetas y los vasos sanguíneos. Así, las pla- lo5. Las plaquetas se activan también por medio de la
quetas y la fibrina forman el coágulo, al mismo tiempo trombina. Esta activación condiciona el incremento en
que los vasos sanguíneos se contraen durante 10-15 min el número de receptores de superficie, la liberación de
tras la agresión, gracias a la acción de aminas vasoacti- los gránulos citoplasmáticos y la agregación. Estos grá-
vas que, como las prostaglandinas y los tromboxanos, nulos contienen proteínas activas que participan en to-
son liberadas por las propias células lesionadas3. das las fases de la cicatrización, como la selectina P, el
fibrinógeno o la albúmina, que ayudan en la formación
del coágulo y la matriz extracelular inicial, y diversos
Correspondencia: Dra. I. Bielsa Marsol.
factores de crecimiento que tienen influencia sobre mu-
Molas, 8. 08302. Mataró. Barcelona. España. chas células, como los queratinocitos, los fibroblastos o
Correo electrónico: ibielsa.germanstrias@gencat.net la célula endotelial (fig. 1)6.

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Bielsa Marsol I. Proceso de cicatrización de las heridas
Fibrina
Factor XIII
CD11/CD18
Coágulo
Integrina αvβ3
Monocitos
Fibroblastos
Polimorfonucleares
Figura 1. Elementos celulares y mediadores que intervienen en la hemostasia e inicio de la fase inflamatoria en la cicatrización (véase abrevia-
turas en tabla I).
Inflamación
Tras la hemostasia sobreviene la inflamación, que se
208 manifiesta en la clínica por la aparición de eritema, hin-
chazón y dolor, clara consecuencia de la vasodilatación
y el aumento de la permeabilidad de unos capilares que,
inicialmente, habían presentado vasoconstricción para
conseguir la hemostasia. La vasodilatación y el incre-
mento de la permeabilidad facilitan la extravasación de
las proteínas del suero al interior de la herida, así como
la diapédesis de células inflamatorias. Ambos fenóme-
nos están claramente influenciados por la estimulación
de nervios sensoriales7, la liberación de histamina y leu-
cotrienos por parte de los mastocitos8, la producción de
prostaglandinas8, la trombina y factores del complemen-
to que, como el C3 y el C5a, estimulan la vasodilatación
y atraen células inflamatorias con la perpetuación del
proceso inflamatorio9.
Los polimorfonucleares son las primeras células infla-
matorias que llegan al lugar de la herida, atraídas por di-
versos factores de crecimiento y citocinas como el pla-
telet-derived growth factor (PDGF), la interleucina (IL)-8
y el growth related oncogen (GRO)-α/CXCL1 quimiocina4.
Si la herida no se infecta, el tiempo de estancia de los
polimorfonucleares es corto, y el máximo pico de pobla-
ción se alcanza a las 24-48 h3. Durante este tiempo actúan
como eficaces barrenderos, y eliminan detritus celulares,
partículas extrañas y bacterias10. Los monocitos llegan a
la herida poco tiempo después, donde se activan y se
transforman en macrófagos10,11. Los macrófagos, como
los polimorfonucleares, también eliminan detritus, partí-
culas extrañas y bacterias12, pero alcanzan el pico máxi-
mo de población más tarde, a las 48-72 h, permanecen
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FGF-2 P-Selectina
VEFG
Fibrinógeno
IGF-1
Albúmina
Factor V
Plaquetas
TGF-β
FGF-2
VEGF
HGF
IGF
EGF
S1p
Queratinocito
más tiempo, días a semanas, y participan en fases mu-
cho más complejas de la curación de la herida1. Así,
perpetúan el proceso inflamatorio a través de la libera-
ción de citocinas proinflamatorias (IL-1α, IL-1β, IL-6,
factor de necrosis tumoral [TNF]-α), estimulan la
producción de colágeno por parte de los fibroblastos
(FGF-2, transforming growth factor [TGF]-β, insulin-
like growth factor [IGF]), la angiogénesis (FGF-2,
VEGF-A, TGF-β) y liberan factores de crecimiento que
influyen en el proceso de epitelización (TGF-α, FGF-2,
IGF-1)4. Las citocinas y los factores de crecimiento que
inducen la llegada de los macrófagos a la herida se re-
cogen en la figura 2.
Otras células que llegan a este escenario de la repara-
ción de la herida juegan asimismo un papel importante.
Por un lado, están las diferentes subpoblaciones de linfo-
citos T como los CD4+, CD8+ y γ/δ, las cuales parecen
tener un papel determinado en la cicatrización13,14; cabe
destacar la participación de las células T γ/δ epidérmi-
cas, que producen factores de crecimiento como FGF-7 y
FGF-10, que contribuyen a la proliferación de los querati-
nocitos15, o bien connective tissue growth factor (CTGF)
que estimula a los fibroblastos e induce en ellos la expre-
sión de colágeno tipo I, fibronectina y la integrina α516.
Por otro lado, están los fibrocitos, una población de cé-
lulas circulantes, recientemente descrita17, que incre-
menta durante la cicatrización su capacidad de sintetizar
colágeno I, así como de liberar diversas quimiocinas
(macrophage inflammatory protein [MIP]-1α, MIP-β,
macrophage chemoattractant protein-1 [MCP-1], IL-8,
GRO-α, factores de crecimiento [IL-6, IL-10] y granulocy-
te-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF])18.
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Coágulo
FGF-2
VEGF-α
TGF-β Polimorfonucleares
IL-1α
IL-1β
Célula endotelial IL-6
TNF
Figura 2. Papel de los macrófagos en la curación de una herida (véase abreviaturas en tabla I).
FASE PROLIFERATIVA
En la fase proliferativa de la cicatrización, que ocurre
aproximadamente a los 4 días de la herida, tienen lugar
2 eventos fundamentales: la formación de un tejido de
granulación y el restablecimiento de una epidermis in-
tacta sobre el mismo o proceso de epitelización10. La gé-
nesis del tejido de granulación implica la migración y la
proliferación de fibroblastos, la producción de una ma-
triz extracelular y la formación de nuevos capilares (an-
giogénesis) que, en conjunto, conducirán finalmente a la
regeneración de una dermis funcional1. El tejido de gra-
nulación contiene además macrófagos que, como ya se
ha mencionado antes, gracias a la producción de una
gran variedad de factores de crecimiento y citocinas,
sirven de puente entre la fase inflamatoria y la prolifera-
tiva, y ayudan a orquestar con éxito la completa cura-
ción de la herida (fig. 2)10.
Migración
Diversas citocinas y factores de crecimiento liberados
en la fase inflamatoria estimulan la migración y la proli-
feración de los fibroblastos (PDGF, nerve growth factor
[NGF], TGF-β, CTGF, cystein riche 61 [Cyr61] y fibro-
nectina)4,19. Estos fibroblastos proceden, al menos, de
2 poblaciones celulares; la primera está formada por cé-
lulas ya diferenciadas residentes en la proximidad de la
herida3, mientras que la otra está formada por células
mesenquimales indiferenciadas que son estimuladas
para transformarse en fibroblastos, gracias a la acción
de diversos productos liberados por los macrófagos20.
La migración de los fibroblastos, lejos de realizarse al
azar, se produce de una forma ordenada y dirigida, de la
Bielsa Marsol I. Proceso de cicatrización de las heridas
Citocinas y factores de crecimiento
que inducen la llegada de los macrófagos
Fibronectina
Elastina PDGF NGF
C3a, C5a VEGF TGF-β
Trombina TGF-α MCP-1
TGF-β IGF-1 MIP-1α
Monocitos
Macrófagos
FGF-2
TGF-α
IGF-1
FGF-2
TGF-β
IGFI
Fibroblastos Queratinocito
misma manera que un tren circula sobre los raíles. Así,
los fibroblastos circulan entre la matriz extracelular
bajo la dirección, por un lado, de las integrinas que se 209
expresan en su superficie celular21, que interaccionan
con los diversos componentes de la matriz (fibrina, fi-
bronectina, vitronectina y ácido hialurónico)22, y, por
otro, de las metaloproteinasas (MMP), en concreto
MMP1, MMP-2, MMP-3 y MMP-19, unas enzimas capaces
de degradar cualquier componente de la matriz extrace-
lular y eliminar, así, cualquier obstáculo que se interpon-
ga en la migración ordenada de estas células mesenqui-
males23. Las MMP son un grupo de enzimas que
pertenecen a una gran familia de enzimas dependientes
del cinc. Se han identificado al menos 24 MMP diferen-
tes que se agrupan en 6 familias: las colagenasas, las es-
tromolisinas, las metaloelastinas, las matrilisinas, las
metaloproteinasas tipo matriz (MT-MMP) y las gelatina-
sas24. Además de tener un papel importante en la inva-
sión tumoral y las metástasis, las MMP constituyen un
elemento clave en el desarrollo, la angiogénesis y la mi-
gración de los fibroblastos en el proceso de curación de
las heridas25. Por todo ello, estas enzimas disponen de
mecanismos muy precisos de regulación. En primer lu-
gar, sólo algunas MMP se expresan de forma constituti-
va, por lo que un primer nivel de regulación viene deter-
minado por la expresión de los genes que codifican cada
una de las MMP. En segundo lugar, todas las MMP son
secretadas por las células en forma de proenzimas o zi-
mógenos, cuya activación está controlada por compo-
nentes extracelulares. Finalmente, la forma activa de las
MMP está controlada por la acción de unas proteínas
inhibidoras (TIMP)26. Es probable que el desequilibrio
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Bielsa Marsol I. Proceso de cicatrización de las heridas
en la ratio MMP/TIMP sea el responsable de procesos en
los que se da una fibrosis aberrante como la formación
de queloides, cicatrices hipertróficas1 o en la escleroder-
mia27.
Producción de la matriz extracelular
El fibroblasto es la célula mesenquimal más importan-
te en el proceso de curación de las heridas, ya que no
sólo actúa como fábrica en la elaboración de la matriz
extracelular, sino también como maquinaria especializa-
da que permitirá, gracias a sus propiedades contráctiles,
reaproximar los bordes de la herida durante la fase ma-
durativa de la cicatrización. Entre los productos que ela-
bora están los componentes de la matriz extracelular
permanente, que incluiría el colágeno, los glucosamino-
glucanos y los proteoglucanos, así como diversas citoci-
nas y factores de crecimiento que regulan otras fases de
la cicatrización, como el FGF-7 que participa en la acti-
vación de los queratinocitos4. La síntesis de colágeno se
inicia hacia el tercer o quinto día de la herida, estimu-
lada por la acción de numerosos factores de crecimien-
to (PDGF, TGF-β, epidermal growth factor [EGF],
IGF-1, FGF-2, CTGF, Cyr61 y sphingosine-1-phosphate
[S1p])3,4,28. En el interior de los fibroblastos se produce
la formación de las cadenas de polipéptidos, también
llamadas procolágeno, que finalmente se liberan a la
matriz extracelular donde tiene lugar su agregación y
formación de las fibrillas de colágeno3. Para que esta
agregación extracelular tenga lugar con éxito, en primer
210 lugar, es necesaria una correcta hidroxilación de los re-
siduos lisina y prolina de las cadenas polipeptídicas en
el interior del retículo endoplasmático de los fibroblas-
tos, y, en segundo lugar, la participación de los proteo-
glucanos en el ensamblaje del procolágeno29. En la der-
mis normal y en las cicatrices maduras, la proporción de
colágeno tipo I (80-90%) es mayor que la de colágeno
tipo III (10-20%). Por el contrario, en una herida reciente
la proporción de colágeno tipo III se incrementa hasta
en un 30%30. El colágeno formado no sólo sirve para
conferir fuerza a la cicatriz, sino que también facilita el
movimiento de otras células, como las de los endotelios
y los macrófagos.
Los proteoglucanos, cuya síntesis se lleva también a
cabo por los fibroblastos, son cadenas de polipéptidos
que se unen a los glucosaminoglucanos, de distinta es-
tructura y longitud, como el ácido hialurónico, el derma-
tansulfato, el condroitinsulfato y el heparinsulfato. Las
cadenas de proteoglucanos, unidas a sus correspondien-
tes glucosaminoglucanos resultan clave como mensaje-
ros de información en la interacción entre las células
que, a través de citocinas, factores de crecimiento y
otras proteínas solubles, ocurre dentro de la matriz ex-
tracelular31. Un claro ejemplo de ello es la interacción
que existe entre el heparinsulfato y el FGF-2, un potente
estimulador de la angiogénesis. En ausencia de heparin-
sulfato, este factor de crecimiento es incapaz de estimu-
lar la célula endotelial32. Por otro lado, la expresión de
los diferentes glucosaminoglucanos es un proceso diná-
mico que va oscilando en las distintas fases de la cura-
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ción de una herida. En un principio predomina la expre-
sión de ácido hialurónico, que rompe las interacciones
adhesivas entre las células y la matriz de colágeno con
el fin de facilitar la migración de diferentes células. Más
tarde aumenta la expresión de condroitinsulfato y der-
matansulfato, que resultan fundamentales para asistir la
adecuada polimerización de las moléculas de colágeno
en fibrillas maduras1.
La elastina, componente habitual de la dermis normal,
no se produce durante la cicatrización de una herida. La
ausencia de este componente de la matriz extracelular
de la dermis normal podría explicar la firmeza y la falta
de elasticidad de las cicatrices30.
Angiogénesis
La angiogénesis, que se inicia hacia el segundo día
tras la herida, es el proceso por el que los vasos sanguí-
neos dañados son sustituidos por brotes de capilares
nuevos procedentes de los vasos intactos de la vecindad
de la herida. Estimulan la angiogénesis, en primer lugar,
los cambios locales que se producen en el tejido daña-
do, como el incremento en lactato y el descenso del pH
y de la presión de oxígeno1; en segundo lugar, las diver-
sas citocinas y los factores de crecimiento que se libe-
ran durante la fase inflamatoria (VEGF, FGF, angiopoye-
tina, TGF-β); cabe destacar el papel del TGF-β, que no
sólo estimula la migración endotelial, su diferenciación
y la formación de túbulos, sino que además amplifica el
proceso33. Por último, no hay que olvidar el papel en la
angiogénesis de los proteoglucanos y glucosaminogluca-
nos (sindecanos 1 y 4, heparinsulfato), las metaloprotei-
nasas (MMP-1, MMP-2, MMP-9, MT-MMP y MMP-19) y
otros componentes de la matriz extracelular (fibronecti-
na, colágeno, vitronectina, lamininas 8 y 10), que en con-
junto dirigen, como ya se ha comentado en la migración
de los fibroblastos, la migración de la célula endotelial,
en cuya superficie es necesario que expresen, para este
fin, determinadas integrinas (αvβ3)26,31,34.
Epitelización
Durante el proceso de epitelización, que se inicia a las
24-48 h de la herida, ocurre, en primer lugar, la elimina-
ción de cualquier costra o residuo y, finalmente, el resta-
blecimiento de una epidermis intacta sobre el tejido de
granulación3. Para ello, los queratinocitos procedentes
de la proximidad de la herida y también del bulbo
piloso35, dispuestos a migrar y proliferar, sufren una se-
rie de alteraciones fenotípicas. Éstas incluyen la retrac-
ción de los tonofilamentos intracelulares, la disolución
de los desmosomas y hemidesmosomas (encargados de
mantener la cohesión entre los queratinocitos y entre
éstos y la membrana basal) y, finalmente, la formación
de filamentos de actina que permiten el movimiento de
las células10. A medida que el proceso de epitelización
progresa, una masa de queratinocitos en forma de cuña
se desplaza cruzando el tejido de granulación. El extre-
mo en cabeza de esta cuña está constituido por querati-
nocitos que migran y dejan en su camino una capa estra-
tificada de queratinocitos que proliferan. Este proceso
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FGF-2 NGF
FGF-7 HGF
FGF-10
TGF-β
+ Migración
+ Epitelización
Figura 3. Citocinas y factores de crecimiento que favorecen la migración y proliferación de los queratinocitos (véase abreviaturas en tabla I).
continúa hasta que los queratinocitos de los extremos
opuestos de la herida restablecen el contacto1. Numero-
sas citocinas y factores de crecimiento favorecen la mi-
gración y proliferación de los queratinocitos (fig. 3)4,36, a
la vez que éstos expresan en su superficie integrinas
(α5β1, α5β5, α5β6), que permiten su interacción con los di-
versos elementos de la matriz extracelular (fibrina, fi-
bronectina, vitronectina), y liberan enzimas que degra-
dan diversos componentes de esta matriz (urokinase
plasminogen activator [uPA] y MMP), con el fin de alla-
nar el camino de los queratinocitos que migran37-39.
FASE MADURATIVA O DE REMODELACIÓN
Finalmente, en la fase madurativa tiene lugar la con-
tracción de la cicatriz, al tiempo que disminuye el enro-
jecimiento, el grosor y la induración de ésta y se incre-
menta su resistencia. Este proceso, que tiene lugar
durante un período de semanas, meses e incluso años,
solapa su inicio con la formación del tejido de granula-
ción en la fase proliferativa. Por tanto, los fibroblastos y
sus productos, como el colágeno y las metaloproteina-
sas, son, junto con los vasos sanguíneos, los principales
elementos en la maduración de las heridas.
La contracción de la herida se inicia a los 4-5 días y se
produce gracias a la transformación de los fibroblastos
en miofibroblastos, que deben su capacidad contráctil a
la presencia de filamentos de actina3. La transformación
de fibroblastos en miofibroblastos se inicia gracias a la
acción de 2 factores de crecimiento, PDGF y TGF-beta4.
El incremento de la resistencia y la disminución en el
grosor que la cicatriz adquiere con el tiempo se deben a
Bielsa Marsol I. Proceso de cicatrización de las heridas
HB-EGF
HGF
NGF
GROα/CXCL-1
IL-6
GM-CSF
Óxido nítrico
Leptina
sAPP
+ Proliferación
la disminución progresiva en la síntesis de colágeno,
que ocurre aproximadamente hacia la tercera semana, y 211
su posterior remodelación. La producción de colágeno
se autorregula por el propio incremento de colágeno
que ocurre durante las primeras semanas en la matriz
extracelular, y por el efecto inhibidor de factores de cre-
cimiento como el interferón-γ (INF-γ) y el TNF-α40,41. El
proceso de remodelación consiste básicamente en la
fragmentación del colágeno formado y el reordenamien-
to de sus fibrillas, a la vez que disminuye la proporción
de colágeno III y se incrementa la de colágeno I. Tam-
bién disminuye la cantidad de proteoglucanos y de
agua1. En la fragmentación del colágeno participan, en
perfecto equilibrio, determinadas metaloproteinasas y
sus correspondientes inhibidores25. En una cicatriz re-
ciente, las fibras de colágeno se encuentran dispuestas
al azar, lo que explica que resulte poco resistente, a pe-
sar de su elevada concentración de colágeno. Con el
tiempo, las fibrillas aumentan su grosor, se incrementan
las uniones interfibrilares y se organizan de manera or-
denada, con lo que se maximiza su resistencia. Todo
este proceso de remodelación ocurre de forma más acti-
va durante los primeros 6 meses30.
La cicatriz, a medida que madura, se torna menos roji-
za debido a que disminuye la densidad de capilares. Así,
muchos de los vasos sanguíneos formados durante la
fase proliferativa se desintegran como resultado de un
fenómeno de apoptosis. Esta muerte celular programa-
da está probablemente regulada por una variedad de
moléculas de la matriz, como las trombospondinas 1 y 2,
y diversos factores antiangiogénicos, como la angiostati-
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Bielsa Marsol I. Proceso de cicatrización de las heridas
na, la endostatina y la angiopoyetina 210. Asimismo, dis-
minuye el número de fibroblastos y es característica la
ausencia de apéndices cutáneos. Se especula que la au-
sencia de pelo en la cicatrices se debe a que en el tejido
cicatricial no se reproduce el «microambiente» o «ni-
cho» necesario para que viva la célula madre responsa-
ble de la formación de estos apéndices42.
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