CONCEPTOS DE LA COAGULACIÓN El mecanismo de la hemostasis está destinado a mantener la sangre en los vasos por la reparación rápida de cualquier ruptura

vascular sin comprometer la fluidez de la sangre. La hemostasis requiere la interacción de: (1) vaso sanguíneo, (2) plaquetas, y (3) sistema de coagulación para formar un sello mecánico localizado que ulteriormente sufra eliminación lenta mediante (4) fibrinólisis y reparación hística final. El potencial para la rápida hemostasis localizada en un medio líquido tiene su riesgo; el desequilibrio en una dirección lleva a sangrado excesivo, y en otra, a trombosis. Además, como el proceso de hemostasis implica consumo de componentes, hay límites al grado de lesión vascular que puede ser controlada. VASOS SANGUÍNEOS

FUNCIÓN Y ESTRUCTURA La sangre normalmente circula dentro de un revestimiento continuo de células endoteliales sobrepuestas, no reactivas. Estas células están dispuestas en forma de mosaico, estando separadas, aunque suficientemente adherentes para funcionar como una barrera eficaz para macro-moléculas y partículas.1 La función del intercambio metabólico de la sangre depende de capilares de circulación lenta y de pared delgada, los cuales tienen una membrana basal de apoyo en la cual las células endoteliales están ancladas estrechamente (fig. 6-1). Algunos capilares tienen capacidad de contracción debido a pericitos circundantes (células de la mioíntima). Los vasos grandes de la microcirculación (arteriolas y vénulas) tienen una estructura más completa2 que consiste en: (1) la íntima interna que incluye el endotelio y el subendotelio (membrana basal, tejido elástico, fibras colágenas); (2) la media compuesta por células de músculo liso, fibras colágenas y fibroblastos ocasionales; y la externa (3) adventicia que consiste en fibroblastos y fibras colágenas (fig. 6—2). Conforme aumenta el tamaño del vaso, aparecen micro-fibrillas no colágenas en el subendotelio,3 y los componentes elásticos se condensan en una lámina elástica interna bien definida, que separa la media del resto de la íntima (fig. 6—3). En vasos grandes, la nutrición de la pared del vaso a través de la luz del mismo se torna inadecuada, requiriéndose de aporte sanguíneo adicional para la media y la adventicia, es decir, vasa vasorum. La resistencia a la ruptura del vaso (es decir, la integridad vascular) requiere de plaquetas funcionales circulantes,4 demostradas por la ocurrencia de hemorragias en punta de alfiler (petecfuias) y eritrocitos en la linfa después de trombocitopenia experimental. Otros factores que pueden influir en la integridad vascular incluyen adenocorticosteroides y ácido ascórbico. La fragilidad vascular puede ser evaluada clínicamente aplicando succión a la piel (método de presión negativa) u ocluyendo la circulación venosa de un brazo (método de presión positiva). Hasta ahora, estos métodos no están lo suficientemente estandarizados para permitir una correlación significativa con el estado sintomático.

5 El sangrado reducido fomenta la mayor eficacia del contacto y la activación de plaquetas y de la coagulación. las roturas en arteriolas y vénulas. En general. debido a sus paredes musculares gruesas. Por otra parte. especialmente arterias. tienen actividad vasoconstrictiva. rápidamente expansiva de arterias. TRASTORNOS VASCULARES Las anomalías vasculares hemorrágicas se manifiestan por sangrado mucoso o purpúrico en ausencia de trastornos de la plaqueta o la coagulación. tanto mayor será el vaso afectado. Un mecanismo similar es postulado para explicar el sangrado asociado con trastornos del tejido . fibrina.9 La eliminación del exceso de material hemostático por fibrinólisis restablece la permeabilidad vascular después de curación.7 como a través del sistema extrínseco por activación del factor hístico de factor VII8 para formar. por ejemplo. la prueba más seria de la hemostasis. que contienen aproximadamente 70% del volumen sanguíneo. es crítica para prevenir desangramiento después de la ruptura de grandes vasos. la hemostasis depende de la contracción vascular. el gran sangrado de tejido blando mal definido (equimosis) de venas.10 La púrpura de la senectud y la producida por un exceso de esteroides adrenocorticales (terapéutico o anormal) resultan de un defecto en la armazón de sostén vascular del tejido conjuntivo. La vasoconstricción es de vital importancia para establecer con éxito la formación del trombo. Los capilares. (4) la fibrinólisis sigue a la liberación de activadores del plasminógeno de la íntima vascular lesionada. pueden romperse sólo con un ligero traumatismo cuando están sujetas a presión hidrostática adicional. finalmente. La importancia relativa de estas reacciones varía con el tamaño del yaso. cuanto más grande sea la zona de sangrado. especialmente serotonina y epinefrina. rápidamente se tapan con una masa de plaquetas fusionadas. Las venas. (2) las plaquetas se adhieren inmediatamente a estructuras expuestas del tejido conjuntivo^ subendotelial incluyendo membrana basal. así como de factores hemostáticos peri e intravasculares. Aunque no es necesaria la vasoconstricción para que ocurra hemostasis. It^Tla"coagulación es presumiblemente iniciada tanto a través del sistema intrínseco por el efecto activante del colágeno y la elastina sobre el factor XII. Aunque las arterias son los vasos más resistentes a sangrado. se piensa que los fíbrinopéptidos. las hemorragias petequiales en punta de alfiler de arteriolas y vénulas.6 Las plaquetas adheridas y aglutinadas aumentan la vasoconstricción por la liberación de aminas vasoactivas.El daño vascular activa directamente todos los componentes del sistema de hemostasis: (1) la vasoconstricción rápida comprende una respuesta directa del vaso lesionado y estimulación refleja de vasos adyacentes. los cuales son liberados con formación de fibrina. el traumatismo grave o la enfermedad erosiva pueden precipitar hemorragia arterial. sellan directa e inmediatamente sin depender de la hemostasis. microfibrillas y particularmente fibras de colágeno. y la hemorragia "expulsiva". una vez rotos.

Las anomalías de vénulas superficiales frágiles de los heman-giomas y la telangiectasia familiar pueden ser la causa de sangrado gastrointestinal difícil de localizar y tratar. por ejemplo. La púrpura infecciosa parece ser la consecuencia de lesión vascular. o indirecta por toxinas bacterianas. tumor. puede no dejar alteración residual detectable. la adhesión plaquetaria focal en el sitio de esfacel» endotelial. La obstrucción y ruptura venular también pueden ser el origen de púrpura asociada con proteínas anormales de alta viscosidad como se demuestra en el fondo de ojo de pacientes con macroglobulinemia o crioglobulinemia. ya sea directa. Las vénulas pequeñas de las extremidades inferiores pueden ser •^particularmente afectadas y acompañarse de artritis (púrpura de Schonlein) o daño de la submucosa de los vasos del sistema gastrointestinal con sangrado gastrointestinal (púrpura de Henoch). como en las rickettsiasis. La ruptura endotelial grave de arteriolas puede lesionar los eritrocitos de paso lo suficiente para causar su fragmentación y destrucción.conjuntivo como seudoxantoma elástico. Por otra parte. especialmente en riñon o encéfalo. La ruptura mecánica verdadera de pequeñas vénulas por presión intraluminal aumentada. por ejemplo. El sangrado pulmonar extenso (síndrome de Goodpasture) y la glomerulonefritis también pueden ser manifestaciones de púrpura alérgica. seguida de estabilización de la fibrina en desarrollo y reendotelización durante wrios días. mordeduras de insectos. vasculitis asociada con reacciones a medicamentos. ciertos alimentos. mientras que la oclusión venosa provoca hemorragia. síndrome de Ehlers-Danlos. La causa más importante de púrpura no trombocitopénica es la lesión vascular inmunitaria. y alrededor de los tobillos por estar de pie durante tiempo prolongado. la oclusión de pequeñas arterias produce infarto distal. El cuadro clínico se caracteriza entonces por infarto hemorrágico. enfermedad del suero y como parte de enfermedades vasculares del colágeno. causando su disfunción. La alteración intrínseca de la estructura del vaso mismo ocurre en pacientes con amiloidosis o diabetes. Cuando el daño está localizado en unas pocas células endoteliales. y deficiencia de vitamín C. ocurre alrededor de los ojos por actividad muscular no habitual. síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocitopénica trombótica. La lesión vascular provoca un espectro de reacciones hemostáticas. bacterias o ateroma. infecciones bacterianas. La llamada púrpura alérgica o anafilactoidea es una enfermedad grave de afección difusa de la microvasculatura. quizá no ocurra trombosis completa si el vaso es pequeño o la lesión grande. por ejemplo el síndrome de meningococemia de Waterhouse-Friderichsen y la desendotelización diseminada inducida por endotoxinas. PLAQU ETAS . Un proceso obstructivo similar que afecte las arteriolas puede explicar la púrpura encontrada en enfermos con émbolos de grasa. La lesión vascular difusa puede inducir tal consumo activo de plaquetas que provoque trombo-citopenia. con paroxismos de tos y vómito.

El crecimiento del tapón hemostático depende de la naturaleza autocontinua de la reacción de liberación de plaquetas. 14 y 15). requiere menos del 10% de las plaquetas normales en la circulación. así como con plaquetas ya adheridas. como implica su nombre funcionalmente más apropiado de trombo-ctto.4 El mantenimiento de la integridad vascular normal. (3) estabilización del tapón hemostático por la contribución de un fosfolípido al proceso de formación de fibrina. la integridad de la microcirculación en órganos perfundidos se mantiene mejor si hay incluidas plaquetas en el líquido de perfusión. La adhesión de la plaqueta a estructuras del tejido conjuntivo subj endotelial. 6.11 Si no hay plaquetas en la circulación. La fusión irreversible de la masa de plaqueta acumulada en un tapón hemostático implica la liberación inducida por trombina de componentes de la plaqueta. 6—4. La membrana de la plaqueta y su capa vellosa de envoltura que contiene carbohidrato. los eritrocitos emigran en gran número a través de las paredes del vaso y entran al desagüe linfático o aparecen como petequias o púrpura en la piel o membranas mucosas. membrana basal y miofibrillas no colágenas sigue en un término de uno o dos segundos a cualquier solución de continuidad del endotelio (fig.FUNCIÓN Y ESTRUCTURA Las plaquetas desempeñan una función crítica en la hemostasis que consiste en: (1) mantenimiento continuo de la integridad vascular. Como es de esperar. (2) paro inicial del sangrado por formación de tapón plaque tario. Con sus propiedades de sello y pro-coagulantes. Las plaquetas adherentes liberan difosfato de adenosina (ADP) y otros componentes. ya que la adhesión tiene lugar en la presencia deEDTA (ácido etilendiaminotetraacético). especialmente colágeno. para formar una masa cohesiva agrandada de plaquetas estrechamente aglutinadas.17' 18 Este proceso dependiente de energía libera los contenidos almacenados de los granulos de la plaqueta .16 El resultante ADP rápidamente transforma las plaquetas del ambiente de su forma discoide habitual a esferas espinosas reactivas que interactúan una con otra. la plaqueta representa una unidad hemostática completa. La configuración natural de la molécula de colágeno es esencial en esta reacción y se cree que está relacionada con la presencia de grupos epsilon amino libres. incluyendo "nutrición del endotelio por algún constituyente plaque tari o o la incorporación real de plaquetas en la pared del vaso. 13. los iones de Calcio no son necesarios. también participa activamente en la adhesión.

por ejemplo polilisina. compuestos de pirimido y pirimidina. agentes antiinflamatorios no esteroides (aspirina. (3) enzimas proteolíticas. el calcio ionizado. 20 Este componente lipoproteico relacionado con la membrana. así como algunas fenotiacinas y agentes que bloquean tanto la glucólisis como la fosforilación oxidativa. el factor de Hageman (factor XII) y ciertos componentes no identificados también pueden participar. etc. globulina gamma aglutinada. no dializable. trombina. pero no clara. de los cuales el más potente es la prostaglandina EI. etc. La aglutinación es bloqueada por varios agentes farmacológicos. el fibrinógeno y un factor plasmático deficientemente caracterizado. (4) iones de carga fuertemente positiva. La aglutinación inducida por todos estos agentes probablemente procede a través del mecanismo común de liberación por las plaquetas de ADP endógeno. Los componentes del plasma también parecen tener una función importante. lantano. se toma disponible a través de aglutinación o lesión de . etc. en la aglutinación. (5) el antibiótico ris-tocetina (actualmente no utilizado en la clínica debido a su asociación con trombocitopenia).16 aunque se han descrito varios mecanismos iniciales diferentes.15 Otros agentes capaces de causar aglutinación incluyen: (1) partículas como colágeno. mientras que la globulina. referido como factor plaquetario 3. fijadores de sulfhidrilo. extractos de veneno de serpiente. fibrina polimerizada. estable al calor. fenilbutazona. por ejemplo. parecen ser esenciales. Otros incluyen adenosina y sus análogos. etc. complejos de antígeno-anticuerpo. (2) aminas biogénicas... incluyendo epinefrina y serotonina.. Las plaquetas aportan fosfolípido esencial al proceso de coagulación.l s Un tapón hemostático permanentemente anclado requiere consolidación y estabilización adicionales proporcionadas por la formación de fibrina.pérdida por lo menos de los granulos de electrón densos. tripsina.).

la cual.4 s FACTORES DE LA COAGULACIÓN Los primeros conceptos sobre la coagulación de la sangre visualizaron la interacción de cuatro factores. La membrana plasmática que también contribuye la actividad procoagulante del fosfolípido forma un sistema de membrana abierta invaginada. 6—6).21'22 La envoltura de la superficie periférica media las reacciones de contacto de membrana de adhesión y aglutinación. de forma de esponja. COAGU LACION La coagulación de la sangre es un proceso de reacciones enzima-ticas que incluyen varias proteínas plasmáticas.46 A doce factores se les ha asignado un número romano (cuadro 6—2).la plaqueta. Actúa como catalizador proporcionando una superficie apropiada para la formación de factor y complejo de la coagulación. se descubrieron un número de otros factores de la coagulación. determinando si dos plasmas anormales se corregían o no el uno al otro. El proceso de coagulación es un sistema de amplificación biológica que permite que relativamente pocas moléculas de producto iniciador induzcan activación secuencial de una serie completa de proteínas precursoras circulantes (proenzimas) por proteólisis. un Comité Internacional ha establecido una nomenclatura de los factores de la coagulación de la sangre. una cascada enzimática análoga a una cascada fotomultiplicadora. Otros factores plaquetarios coagulantes identificados incluyen el factor V adsorbido (factor plaquetario 1). transformaba el substrato circulante fíbrinógeno en fibrina poli-merizadjL En la investigación del mecanismo de la activación de la protrombina. La comprensión de la estructura fina de la plaqueta proporciona una base morfológica para la función de la plaqueta (fig. en la presencia de calcio ionizado a la enzima proteolítica trombina. característica de reacciones que incluyen el factor VIII y el factor V. Conforme se encontraron nuevos pacientes. Los números se refieren a los factores no activados como existen en el plasma (excepto . un catalizador de la acción de la trombina (factor plaquetario 2) y una actividad neutralizante de la heparina (factor plaquetario 4). que representa una superficie reactiva extendida en la cual los factores hemostáticos del plasma son selectivamente adsorbidos. es decir. culminando en la producción explosiva de trombina formadora de fibrina. Los filamentos. una. estabiliza y fija el trombo en desarrollo (fig. la identidad o falta de identidad de su deficiencia de la coagulación con deficiencias previamente reconocidas fue establecida por experimentos mixtos in vitro. La formación de fibrina extiende. 6—4).Jronibocinasa. a su vez. la protrornbma. Estos factores habitualmente han sido descubiertos por estudios de pacientes con sangrado anormal debido a una deficiencia heredada de un factor específico de la coagulación. Con el fin de evitar confusión de terminología. lípidos y iones que transforman la sangre circulante en un gel insoluble a través de la conversión de fíbrinógeno soluble en fibrina.derivada del tejido que activaba una proenzima circulante.

Todos los demás factores de la coagulación son indicios de componentes proteínicos de la sangre excepción hecha del fibrinógeno. la capacidad de ser adsorbido y la inactivación. Con el fin de resaltar ciertas propiedades de los factores de la coagulación. no tienen relación respecto a la secuencia de la reacción. intrínseco y extrínseco (fig. Como los factores V y VIII son susceptibles a degradación y desnaturalización. y no son absorbidos por el BaSO4. no son activados por la trombina y. No son adsorbidos por el sulfato de bario o sales similares. Se han descrito otros factores. Al mismo tiempo se asignó el factor VI. Los criterios mínimos de identificación para los factores de la coagulación son: (1) datos confiables sobre la estabilidad. se clasifican juntos porque su actividad es destruida durante el proceso de la coagulación.n bastante estables. está presente en el plasma pero no en el suero. IX y X) depende del vitamín K para su producción. Se encuentran estables y bien preservados en el plasma almacenado. Como los numerales fueron asignados en orden de descubrimiento. Uno de éstos. (2) un estado identificable desde el punto de vista clínico.el factor III). 6—17). no se consumen durante la coagulación. sus actividades son reducidas en el plasma almacenado.0 mg/ml de plasma. pero su función exacta en la coagulación todavía no ha sido definida.5 a 3. La trombina interactúa con todos para mejorar la actividad de los factores V y VIII. VIII y XIII. Estos factores tienden a aumentar durante la inflamación y con el embarazo o medicación anticonceptiva. es decir. activar el factor XIII y convertir el fibrinógeno en fibrina. las formas activadas están indicadas por la letra inferior "a" (los factores V y VIII no tienen una forma enzimáticamente activa). Todas las formas activadas contienen un aminoácido serina central activo que es sensible a la inhibición por el diisopropilfosforofluoridato (DPF). cada uno conteniendo miembros con propiedades similares. So. INTERACCIÓN DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN Las reacciones que llevan a la formación de fibrina pueden ser divididas en dos sistemas principales sobrepuestos. . Estos factores también son adsorbidos por BaSO4. y (3) métodos de ensayo confiable. Los factores III y IV no satisfacen estos criterios. V. El grupo de contacto (factores XI y XII) participa en la fase inicial de la activación intrínseca in vitro. No dependen del vitamín K para su síntesis. excepción hecha de la protrombina. y tienden a reunirse en la fracción del fibrinógeno durante los diversos procedimientos de precipitación. parece ser idéntico a la precalicreína. habitualmente un trastorno de sangrado causado por una deficiencia de factor. pero se demostró que era un producto intermedio y no un factor de la coagulación. la cifra normal del cual en el plasma es de 2. no son consumidos durante la coagulación. VII. El grupo del fibrinógeno. el factor de "Fletcher". los factores I. es útil clasificarlos en tres grupos. El grupo de la protrombina (factores II.

Todos los factores requeridos para el sistema intrínseco están presentes en la sangre circulante.000 es adsorbido sobre una superficie activadora de cargas negativas espaciadas rígidamente. el cual tiene un peso molecular aproximado de 80. XIa. manifestando por eso su sitio biológicamente activo a través de un cambio de configuración. Coagulación intrínseca La coagulación comienza en el sistema intrínseco con la activación del factor XII (fig. La función precisa de factor XII in vivo no está clara ya que los individuos que carecen de este factor no tienen anomalía hemostática.000.8 El factor X desempeña una función central en la coagulación. se piensa que el proceso incluye la conversión del factor XI a su forma enzimática. factor III).48 El factor XIIa resultante parece funcionar como una amino-peptidasa de la arginina al activar el factor XI.7 Se sugiere que el factor XII. El factor IX circula como una cadena polipeptídica sencilla con un peso molecular de 54.47 . 6-18) quizá por exposición a una superficie "extraña" como el colágeno.4 8 Como el producto de la reacción entre el factor XIIa y el factor XI tiene actividad enzimática capaz de activar el factor IX en una reacción dependiente de calcio. ya que puede ser independientemente activada ya sea por la vía intrínseca o extrínseca. . La deficiencia hereditaria del factor IX.mientras que el sistema extrínseco representa una derivación de la vía habitual a través de la activación extrínseca por una mitad de lipoproteína liberada por células dañadas (tromboplastina hística. El factor IXa tiene una potente actividad coagulante que puede se inhibida por concentraciones bajas de heparina.49 La activación implica el desdoblamiento de un enlace peptídico único para formar la configuración activada de dos cadenas polipeptídicas mantenidas juntas con enlaces de disulfuro.

está compuesta por un número de subunidades similares o tal vez idénticas. carecen de una proteína funcional requerida para la activación intrínseca del factor . los factores IXa y VIII forman un complejo que lleva a la activación del factor X.2 millones. 6—18). El requerimiento de fosfolípido para esta reacción es suministrado in vivo por las plaquetas como material ligado a la membrana (factor plaquetario 3). y esta modificación aumenta considerablemente su actividad específica. denominada hemofilia A.5 * El factor VIII sirve de pro teína reguladora en la conversión del factor X al Xa. quizá por la unión óptima del substrato del factor X para la proteólisis del factor IXa. El factor VIII también puede ser modificado por enzimas proteolíticas como la trombina. En la siguiente serie de reacciones (fig. una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 1.50 El factor VIII. está ligada al sexo. es la segunda anomalía hereditaria de la coagulación más común.también llamada hemofilia B. En realidad. bien puede haber un requerimiento absoluto del factor VIII para una modificación parecida a la trombina previa a su participación en la coagulación de la sangre normal. mantenidas juntas por enlaces de disulfuro.52 Los individuos con deficiencia hereditaria del factor VIII.

por inferencia. tiene una extensa homología de secuencia con las proteasas pancreáticas.000.5 3 Un péptido de activación con un peso molecular aproximado de 11. El factor V acelera bastante la actividad de esta proteína. la tripsina y la quimotripsina A. actúa como una "protrombinasa".54 En la siguiente reacción. La protrombina. la cual es común a la porción aminoterminal de proteasas de la serina como la plasmina.60 La cadena A de la trombina contiene 49 aminoácidos y deriva de la porción central de la molécula de protrombina. una glucoproteína con una cadena polipeptídica sencilla y un peso molecular aproximado de 70.000 y una cadena ligera con un peso molecular de 17. La trombina. Así. tiene dos cadenas polipeptídicas desiguales unidas por un puente de disulfuro.000 a 44. con un peso molecular aproximado de 39. es transmitido como un defecto ligado al sexo. 6—19). El factor X es una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 55. Se conoce la secuencia alrededor de esta serina activa y es idéntica a las que se encuentran en otras proteasas de serina.000.000. convirtiendo la protrombina en trombina.000 es desdoblado del extremo del amiiroterminal de la cadena pesada durante la reacción de activación catalizada por veneno de víbora de Russell o tripsina. que funciona como enzima. Esto da origen a un nuevo grupo aminoterminal en cadena pesada del factor Xa y reduce el peso molecular del precursor de 55. en la presencia de factor V. el factor Xa.55'56 En esta reacción se forma un complejo entre el factor Xa.000. El factor Xa es una enzima proteolítica que desdobla enlaces peptídicos específicos en la protrombina para su conversión en trom-bina.5 3 La cadena pesada ahora contiene la secuencia del aminoterminal IsoleuceínaValina-Glicina-Glicina. El centro activo más grande que contiene la cadena B representa el extremo C terminal de la protrombina. Este último inhibidor se une a un residuo de serina específico en la cadena pesada de la molécula.X. La deficiencia del factor VIII es el trastorno de la coagulación hereditario más común e. la cual es inhibida por concentraciones altas de diisopropilfos-forofluoridato (DPF). Consiste en una cadena pesada con un peso molecular de 38. es probable que el mismo enlace en el factor X sea desdoblado durante la coagulación intrínseca por el complejo de los factores IXa y VIII. igual que la deficiencia del factor IX.57 La trombina hidroliza los enlaces específicos de arginilglicina en el fibrinógeno para eliminar fibrinopéptidos. las dos cadenas son mantenidas juntas por enlaces de bisul-furo.6 * Los fenómenos moleculares que llevan a efecto la modificación por trombina de los factores V y VIII así como el mecanismo de aglutinación plaquetaria inducida por trombina todavía no se conocen. . y el factor V de molécula grande que parece ser una proteína reguladora de enlace. calcio y fosfolípido.000S7>58>59 es desdoblada en dos lugares por el factor Xa enzimático y el complejo para formar trombina (fig. El factor Xa también manifiesta actividad de proteasa con substratos sintéticos.

El componente fosfolípido parece proporcionar una superficie de carga adecuada para la formación de complejo de la proteína hística con el factor VII y el Ca++. pasando por alto los requerimientos habituales del sistema extrínseco de factor hístico y factor VIL. De manera inversa.Coagulación extrínseca En el sistema extrínseco un factor derivado del tejido se combina con el factor VII y calcio ionizado8'62'63 para convertir al factor X en factor Xa directamente sin participación de los factores XII. El veneno de la víbora de Russell y la tripsina activan directamente el factor X. los factores II. IX y VIII (fig. con el factor VII proporcionando la actividad enzimática (como factor VIIa) y el factor hístico sirviendo de catalizador. Los sistemas extrínseco e intrínseco son complementarios. acelerando. fosfolípido y activador de . El complejo resultante activa el factor X por pro-teólisis. 6—17). la cual convierte los factores V y VIII en formas más reactivas. En la prueba para la función extrínseca (el tiempo de protrombina). la cual aparentemente transforma el factor VII a una forma más activa en el sistema extrínseco^ Ambos sistemas son necesarios in vivo. ya que los pacientes con deficiencias de factor aislado en cualquier sistema sangran excesivamente. se añaden al plasma tromboplastina hística y calcio. XI. IX y X.62' 63 El factor VII tiene muchas semejanzas bioquímicas con las otras proenzimas de la coagulación. la coagulación intrínseca. El sistema intrínseco es evaluado por el tiempo de tromboplastina parcial activada en el cual están incluidos calcio.Xa integridad funcional de las vías intrínseca contra la extrínseca puede ser evaluada por pruebas in vitro. La formación de trombina procede "luego como se describió en el caso del sistema intrínseco. la lesión de tejido promueve la formación de factor XIIa. El factor hístico está compuesto de residuos lípidos y proteicos. por lo tanto. La coagulación extrínseca proporciona un mecanismo para la producción rápida de pequeñas cantidades de trombina. . similar a la función del fosfolípido de la membrana plaquetaria en la coagulación intrínseca. La participación relativa de cada uno puede depender de la cantidad de tromboplastina hística disponible.

64'6S La trombina hidroliza cuatro enlaces arginil-glicina específicos. una proteasa específica que digiere los polímeros de fibrina estabilizada. de los extremos aminoterminales de las cadenas a y 0 respectivamente. con un peso molecular de 350. los monómeros de fibrina resultantes son sujetos a polimerización espontánea por enlace de hidrógeno para formar una red de fibrina (fig. es convertido en una transamidasa activa a causa de la eliminación proteolítica por la trombina de un pequeño péptido de la cadena pesada de esta molécula. es formado en la presencia Fde factor estabilizante de la fibrina activada (XIIIa). la presencia de calcio ionizado. vía intrínseca requiere tres a cuatro veces el tiempo anterior. El fibrinógeno. Sólo se requieren diez a quince segundos para la coagulación por el sistema extrínseco.000. una de las proteínas grandes en el plasma normal con un peso molecular de 330.4 unidades (actividad tromboplástica del . es una gluco-proteína compuesta de tres pares de cadenas polipeptídicas a(A)2 0(B)2 72 (fig. Una vez que la trombina aparece. el polipéptido B contiene 21 residuos de aminoácidos y es liberado en fases ulteriores en la reacción. mientras que la. el plas-minógeno.000 que circula en el plasma en una concentración de 0. El sistema implica la activación de activadores hísticos de una proenzima plasmática. el factor XIIIa cataliza la formación enlace peptídico entre la cadena y el grupo épsilon amino de la lisina un monómero de fibrina y el grupo y amida de la glutamina de un FIBRINOLISIS La fibrinólisis es un proceso funcional de eliminación de depósitos de fibrina insoluble indeseable por el desdoblamiento enzimático progresivo y gradual de fibrina a fragmentos solubles.000. Este sistema de plasminógeno-plasmina se acopla con el proceso de coagulación. resistente.6 ± 0.02 mg/ml [2. que forma plasmina.6' El fibrinopéptido A contiene 19 residuos de aminoácido y es liberado en las primeras etapas de la reacción.67 I El factor XIII. ^ Formación de fibrina El paso final en esta serie de reacciones es la conversión proteolí-tica de fibrinógeno en fibrina. Esta es un gel libre según lo demuestra su solubilidad (despolimerización) en urea 5 M o ácido monocloroacético al 1%. ambas vías se amplifican (fig. y la activación o inhibición anormales tienen importantes secuelas de enfermedad. se informó que el péptido B estimula la contracción vascular.82'85 COMPONENTES FIBRINOLITICOS El plasminógeno es una proteína monomérica con un peso molecular de aproximadamente 85. 6—22). 6— 21). desdoblando 3% de la molécula de fibrinógeno en dos pares de fibrinopéptidos A y B. Un polímero de fibrina insoluble.66 Interesantemente. 6—20).11 ± 0. Después de la eliminación de fibrinopéptido.superficie.

consiste en una cadena polipeptídica sencilla (de peso molecular de 53. Puede haber otro pi oactivador en el plasma que sea activado por el factor XHa de la coagulación. .9 La activación por lesión hística transforma el precursor a un activador del plasminógeno enzimático del tipo de la serinproteasa. El activador hístico y la urocinasa reaccionan en forma cruzada inmunitariamente. Un inhibidor de la globulina «i de reacción lenta (probablemente idéntico a la antitripsina «j) también tiene esta función. se utiliza a-caseína como substrato debido a su solubilidad y sensibilidad. cifras bajas de actividad desencadenante se encuentran en gran parte de los tejidos del cuerpo. En el plasma. por lo tanto. De especial importancia hemostática es el potencial de la plasmina para degradar los factores de la coagulación V y VIII in vivo. Su vida media biológica es alrededor de 40 horas con un recambio aproximado de 50 /zg/ml/día. En el análisis de laboratorio de la plasmina. El activador funcional del plasminógeno probablemente es producido como un precursor soluble por el endotelio vascular y también quizá por granulos lisosómicos. hidroliza específicamente el plasminógeno para formar plasmina. El plasminógeno se adhiere al fibrinógeno durante la precipitación y a la fibrina durante su depósito. ya que puede digerir gran parte de las proteínas y substratos sintéticos apropiados in vitro. La plasmina es una endopeptidasa que hidroliza los enlaces ar-ginilo y lisilo. proporcionando. un puente entre la actividad fibrinolítica y la iniciación de la coagulación. la urocinasa.componente) ATC/ml]. casi en forma paralela a los cambios en la concentración de fibrinógeno. lo que sugiere que la última puede ser una especie activa--is o metabólica del primero depurada por el riñon. la plasmina es inactivada inmediatamente por el inhibidor de la serinaproteasa funcional conocido como inhibidor de la macroglobulina a2 ° antiplasmina. La capacidad inhibitoria del plasma excede el potencial para formación de plasmina por lo menos diez veces. Su valor en el plasma aumenta con la inflamación y cae en pacientes con enfermedad hepática. Un activador urinario.000). Esta proteína probablemente es producida en el hígado. Esta actividad triplica de la plasmina no es específica para la molécula de fibrina (o de fibrinógeno).

86 La plasmina digiere la fibrina y el fibrinógeno por hidrólisis peptídica de enlaces susceptibles arginilo y lisilo para producir fragmentos fibrinolíticos progresivamente más pequeños (fig. El gran fragmento es otra vez desdoblado. los derivados intermedios son reducidos a fragmentos "D" y un fragmento "E" residual de peso molecular entre 30. estos fragmentos también alteran la formación de tapón plaquetario. así como pequeños péptidos adicionales. y . Tal inhibición "de formación de fibrina por fragmentos fibrinolíticos (designados como antitrombina VI) se .000 y 50. 6-26). 6—27). Además. Por lo tanto. se forma un gran fragmento de peso molecular casi igual a 270. cada molécula de substrato mono-mero parece dar origen a dos moléculas de fragmento D y una molécula de fragmento E más un número de péptidos de peso molecular pequeño.un enlace específico arginilvalina es desdpblado para producir plasmina.000 y un fragmento más pequeño "D" de peso molecular de 90.000) es desdoblado en el extremo terminal N.INTERACCIÓN DE LOS COMPONENTES FIBRINOLITICOS En la activación de plasminógeno de cadena sencilla por el activador hístico (o urocinasa). Estos productos de degradación son eliminados de la circulación por las células reticuloendoteliales con un tiempo medio de desaparición de aproximadamente nueve horas. un péptido de activación (peso molecular casi igual a 5. comprometiendo así la hemostasis al producir un trombo de fibrina frágil e incompleto. produciendo un fragmento intermedio "Y" de peso molecular de 155.000 (conocido como fragmento "X" cuando deriva del fibrinógeno) junto con péptidos de peso molecular pequeño.87 Al principio. Los últimos fragmentos intermedios inhiben la formación de fibrina por bloqueo competitivo de la polimerización del monómero de fibrina.000.000. En la etapa final de la reacción. una serinaproteasa compuesta de dos cadenas polipeptídicas unidas por un solo puente de disulfuro (fig. Este último contiene la porción de unión de disulfuro de la molécula de fibrina (o fibrinógeno) original.

donde será de utilidad la disolución controlada del coágulo. Como es de .88 En el mecanismo propuesto. respectivamente). la fibrinólisis funcional obviamente no está basada en la acción de plasmina circulante. La activación fibrinolítica se asemeja bastante al proceso de la coagulación. es inmediatamente anulada por un inhibidor. Entonces. donde convierte el plasminógeno a plasmina con la fibrinólisis consecuente del trombo formado previamente. los cuales activan las proenzimas circulantes (plasminógeno y protrombina) por proteólisis limitada para formar serinproteasas (plasmina y trombina. En este esquema se puede explicar el potencial masivo de la fibrinólisis en la microcirculación por el alto cociente de la masa de fibrina/el endotelio. la plasmina se activa localmente en el interior del trombo. de manera que el activador limitador de velocidad del plasminógeno permeabiliza al trombo en alta concentración. En su lugar. DISOLUCIÓN DEL TROMBO IN VIVO Debido a que la activación del sistema plasminógeno-plasmina es bloqueado de inmediato por los inhibidores del plasma. Los productos de destrucción fibrinolítica en el suero se miden más confiablemente por técnicas inmunoquímicas.refleja in vitro como una prolongación del tiempo de trombina a pesar de la presencia de fibrinógeno en concentración normal. Ambos sistemas incluyen la activación de precursores derivados del tejido ("extrínsecos") y del plasma ("intrínsecos"). Ambas enzimas separan los enlaces peptídicos de las moléculas de fibrina y fibrinógeno y la actividad de la proteasa residual. el activador del plasminógeno se difunde de su sitio de producción en la íntima. La infusión terapéutica de activadores del plasminógeno (urocinasa o estreptocinasa) hace que aparezca plasmina en la sangre. el plasminógeno se incorpora inicialmente en el interior del trombo en desarrollo mediante la absorción a la fibrina excluyendo en forma selectiva a los inhibidores de la proteasa del plasma de los depósitos de fibrina. penetrando al trombo.

secundaria a coagulación intravascular masiva.esperar. factor VIII y otros componentes del plasma. D y E). por ejemplo. . la plasmina circulante explica la eliminación del trombo por fibrinólisis funcional complementaria. factor V. Y. Una alteración similar puede desarrollarse ocasionalmente cuando la activación del plasminógeno es masiva. Sin embargo. en el proceso también degrada fibrinógeno (en fragmentos X.

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