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Kölliker Frers, Rodolfo

Inmunología / Rodolfo Kölliker Frers. - 1a ed. . - Ciudad Autónoma de Buenos Aires :


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1. Inmunología. I. Título.
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DERECHOS RESERVADOS
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rkolliker@corpuslibros.com

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Editor: Esteban Oscar Mestre


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Autor

Kölliker Frers, Rodolfo A.

Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini” -ININCA - UBA - CONICET.
Jefe Chagas. Unidad de Parasitología. Hospital José M. Ramos Mejía.
Profesor titular de Inmunopatología Universidad Maimonides.
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Colaboradores

Gauna, Alicia (1) Jefe de Division Endocrinología. Htal. José M. Ramos Mejía
Scaliter, Hugo (1) Médico de Planta del Servicio de Endocrinología. Htal. José M. Ramos Mejía
Alberro, Giorgina (1) Médica Adscripta del Servicio de Endocrinología. Htal. José M. Ramos Mejía
Villa, Andrés M.(2) Jefe Sección Neuroinmunología. División Neurología. Htal. José M. Ramos Mejía. Docente UDH Htal.
J. M. Ramos Mejía Ftad. De Medicina, UBA
Label, Marcelo(3) Médico de Planta del Servicio de Dermatología. Docente autorizado de Dermatología Sección de en-
fermedades Ampollares Autoinmunes Htal. José M. Ramos Mejía.
Sánchez Avalos, Julio (*) Médico Hematólogo. Ex Titular del Servicio de Hematología Htal. de Clínicas José de San Martín;
UBA
Minissale, Clelia (4) Médica Hematóloga. Servicio de Hematología Htal. de Clínicas José de San Martín; UBA
Fagundez, Helena B. (4) Bioquímica de Planta. Servicio de Hematología Htal. de Clínicas José de San Martín; UBA
Bracaccini, Adriana (5) Médica de Planta del Servicio de Alergia Htal. José M. Ramos Mejía. Médico Especialista en Alergia
e Inmunología. Ftad. de Medicina; UBA
Catalano, Mariana (6) (*) Prof. Adjunto de la Cátedra de Microbiología.Ftad. de Medicina ; UBA
Capani, Francisco(20) Jefe del laboratorio de Citoarquitectura y Plasticidad neuronal. Instituto de Investigaciones
Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini”. ININCA-UBA-CONICET.
Razzitte, Gabriela (7) Jefa Udad de Parasitología. Htal. José M. Ramos Mejía. Prof. Titular Parasitologia (UM)
Lara, Adrián (8) Jefe del Servicio de Alergia. Htal. José M. Ramos Mejía
Paradiso, Patricia (11, 12) Bioquímica de Planta. División de Hemoterapia; Htal. Carlos G. Durand. Docente Ftad. de
Medicina. USAL.
Lysionek , Alexis (10) Docente de la Cátedra de Laboratorio de Radioisótopos Ftad. de Fcia. y Bioquímica; UBA
Cremaschi, Graciela Alicia (10) Ex. Prof. Adjunto Regular, Lab. Radioisótopos, Cátedra de Física, FF y B. (UBA). Investigador
Independiente. (CEFYBO-UBA-CONICET). Investigador Independiente. Instituto de Investigación Biomedica (BIOMED
UCA-CONICET)
Klecha, J. Alicia (10) Docente de la Cátedra de Laboratorio de Radioisótopos Ftad. de Fcia. y Bioquímica; UBA
Hernández, Susana (11) Prof. Adj Bioquímica, Ftad. de Medicina; Universidad Abierta Interamericana. Ex docente del Dto.
de Bioquímica Humana, Ftad. de Medicina; UBA
Álvarez, Laura (11) Jefa de Trabajos Prácticos Dto. de Bioquímica Humana, Ftad. de Medicina; UBA
Randi, Andrea (16) Jefa de Trabajos Prácticos Dto. de Bioquímica Humana; Ftad de Medicina; UBA
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Marcela Sánchez (11) Docente Biología CBC, UBA; Prof. Adj Ingreso, Ftad. de Medicina; Universidad Abierta
Interamericana; ex docente del Dto. de Bioquímica Humana, Ftad. de Medicina; UBA.
Fourcade, Mariano (12) Medicina Nuclear; Hospital Municipal B. Rivadavia.
Palacios, Jorge (13) Técnico en Hematología Udad. de Parasitología, Htal. José M. Ramos Mejía.
Gómez Carrillo, Manuel (14) (*) Docente de la Cátedra de Microbiología. Ftad. de Medicina ; UBA, Centro Nacional de
Referencia para el SIDA.
Antonio C. Catalán Pellet (15) Jefe de Servicio de Reumatología del Hospital Municipal B. Rivadavia. Especialista en
Clinica Médica, Reumatología y Medicina Legal. Prof. Asociado Cátedra de Especialista Universitario en Reumatología
(UNBA)
Alejandra García (16) Docente Ftad de Medicina Cátedras de grado y postgrado universitario (UBA), Ftad de Medicina
U. Del Salvador y UCA: Ciencias de la Salud.
Florencia Chiappini (16) Docente del Dto. de Bioquímica Humana. Ftad. de Medicina; UBA.
Vitale, Roxana (17) Miembro del CONICET. Laboratorio de Micologia. Htal. José M. Ramos Mejía.
Afeltra, Javier (17) Docente de la Cátedra de Microbiología. Ftad. de Medicina ; UBA. Médico de Planta. Laboratorio de
Micologia. Udad. de Parasitología. Htal. José M. Ramos Mejía.
Carbajales, Justo (18) Médico Servicio de Cardiología del Hospital Ramos Mejía. Jefe Udad Coronaria. Coordinador de la
Unidad Coronaria del Htal Ramos Mejía CABA.
Benitez, Juan(19) Técnico de Laboratorio-Udad. de Parasitología. Htal. José M. Ramos Mejía
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Saraceno, Ezequiel (21) Laboratorio de Citoarquitectura y Plasticidad neuronal. Instituto de Investigaciones Cardiológicas
“Prof. Dr. Alberto C. Taquini”. ININCA-UBA-CONICET.
Castilla Lozano, Maria del Rocío (12) Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini”. ININCA-
UBA-CONICET. Docente del Dto. de Bioquímica Humana.
Reigosa, Julian(15) (**) Bioquímico. Laboratorio de Analisis clinicos L Roquel.
Frione, Jorge(22) Biólogo. Conferencista activo en el ámbito privado y público (Respuestas adaptativas al estrés).

Colaboraciones específicadas según capitulo

(1) Capítulo 25 (Endocrinopatías y autoinmunidad)


(2) Capítulo 26 (Enfermedades neurológicas de origen inmunitario)
(3) Capítulo 36 (Inmunodermatología).
(4) Capítulo 32 (Desórdenes de la proliferación de las células hematopoyéticas)
(4) Capítulo 33 (Neoplasias del sistema inmune).
(5) Capítulo 35 (Fisiopatología de la inflamación alérgica).
(6) Capítulo 40 (Inmunología de las infecciones bacterianas).
(7) Capítulo 42 (Inmunología de las enfermedades parasitarias).
(8) Capítulo 44 (Inmunoterapia de las enfermedades alérgicas).
(9) Capítulo 46 (Métodos enzimáticos, fluorimétricos & de hibridización molecular).
(10) Capítulo 45 (Técnicas inmunoradiométricas).
(11) Capítulo 46 (Métodos enzimáticos, fluorimétricos & de hibridización molecular).
(12) Capítulo 49 (Pruebas de histocompatibilidad).
(13) Sección Inmunofluorescencia - Capítulo 46 (Métodos enzimáticos, fluorimétricos & de hibridización molecular).
(14) Capítulo 39 (Inmunidad frente a agentes patógenos e inmunología de las infecciones virales).
(15) Capítulo 24 (Enfermedades Reumáticas)
(16) Capítulo 31 (Cáncer & Inmunología)
(17) Capítulo 41 (Inmunología de las infecciones fúngicas)
(18) Capítulo 34 (Expresión normal y patológica de las moléculas de adhesión celular y de anclaje a la matriz extracelular)
(19) Capítulo 47 (Métodos de aglutinación & precipitación)
(20) Capítulo 8 (Reconocimiento antigénico, activación & diferenciación linfocitaria B)
(21) Capítulo 7 (Ontogenia linfocitaria B & Organización de la expresión génica del receptor B)
(15) Capítulo 24 (Enfermedades reumáticas)
(22) Capítulo 18 (Citoquinas en las respuestas adaptativas al estrés)

Agradecimientos especiales

(*) Al Dr Julio Sanchez Avalos por la revisión de los capítulos referidos a oncohematología, a la Dra Mariana Catalano por
la revisión del capítulo referido a Inmunología de las infecciones bacterianas y al Dr. Manuel Gómez Carrillo por la revisión
del capítulo referido a inmunología de las infecciones virales.
(**) A Julian Reigosa por la contribución imágenes relativas a los patrones de los anticuerpos antinucleares
Inmunofluorescencia.
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Prólogo

Me siento muy honrado por la invitación de Rodolfo A Kölliker Frers, para inicialar el prólogo del libro “Inmunología.
Inmunopatogenia & Fundamentos clínico-terapéuticos”. Dadas las características de la obra, debo pensar que se debe
más a razones de afecto y respeto, que a mis conocimientos específicos del tema, cuya crítica formal la dejo a sus pares.
Lo he aceptado primero, y lo más importante, por las mismas razones valorativas, que son iguales o mayores, que yo tengo
por este joven científico licenciado en Cs Biológicas que enorgullece a la ciencia argentina. En segundo término lo hago
con visión restrospectiva por mis 50 años ininterrumpidos de actividad profesional y educativa que me ligan a la medicina,
durante los cuales he tenido la oportunidad de vivenciar los distintos hechos producidos en este período de la humanidad,
y que han repercutido en el desarrollo de las Ciencias de la Salud. Por esto espero que comprendan mi agradecimiento por
tener la oportunidad de expresar mi asombro ante los maravillosos y sorprendentes cambios. La Inmunología es una de
las especialidades que más se ha beneficiado por dichos aportes marcando hitos del pensamiento médico. Su crecimiento
vertiginoso actual se apoya en conocimientos científicos sólidos y en una creatividad llamativa, lo que ha favorecido que
otras ramas médicas pudieran evolucionar y alcanzaran resultados imprevisibles como se desprende de la esencia de los
contenidos.
El nivel de los colaboradores, todas figuras de relevancia nacional y expertos en sus temáticas, refuerzan la garantía de
calidad buscada por su experiencia docente en los ambientes universitarios. El detallado y minucioso material presentado,
motivo de la obra, se distribuye en 49 capítulos reunidos en cuatro partes. En su Prefacio, el autor analiza claramente la
forma como está estructurada, cuáles son los objetivos y a quiénes va dirigida; aconsejamos su lectura crítica. Antes de
introducirse en el texto específico se hace una descripción de los símbolos celulares y moleculares que se utilizan en
los numerosos dibujos y esquemas dando mayor claridad para la comprensión e incorporación de los conocimientos. La
Bibliografía, muy seleccionada y actualizada, está desglosada en los respectivos capítulos, lo que facilita su consulta. Al
final de la obra se presenta un Glosario y Abreviaturas, junto al Listado de Moléculas, que hacen a la semántica impres-
cindible para los interesados en profundizar la Inmunología.
Para la ubicación en tiempo y espacio se presenta una breve síntesis de la evolución histórica para llegar a la actual
Inmunología. De ese selecto grupo de nombres, rescata el aporte hecho en esta rama por el argentino César Milstein,
quien junto a G Köhler, logran la obtención de los anticuerpos monoclonales. Pero no menos interesante, y probable-
mente curioso, es que este árbol genealógico de la inmunología, tenga partida en un ancestro del autor. Nos referimos al
suizo Rudolph Albert von Kölliker (1817-1905), anatomista y fisiólogo, quien fuera discípulo de Henle y profesor en la
Universidad de Würzburgo. A él se debe el primer tratado de la teoría celular moderna: Handbuch der Gewebelehre des
Menschen (Manual de Histología, 1852). Hizo muchas contribuciones en distintos aspectos de la ciencia, en especial en
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la histología, que merecen ser recordadas, pues su sola mención nos dan una imagen de la trascendencia que alcanzó la
influencia de su figura hasta la fecha. Defensor de la independencia de las células nerviosas, frente a la teoría reticular
de la sustancia gris que proponía Guerlach y Golgi, fue el precursor de la teoría de la neurona y de la relación entre los
nervios motores y las neuronas del cuerno anterior de la médula espinal. Asimismo describió la embriogénesis de la piel;
introdujo el concepto de totipotencialidad celular; los osteoclastos; las mitocondrias; y acuñó en 1896 el término de axón.
Los trabajos posteriores de His, Forel y de Santiago Ramón y Cajal, le dieron la razón.
En este presente del futuro podemos vislumbrar que este libro será por muchos años estímulo para el inicio de muchos
jóvenes y motivo de consulta permanente para todos los profesionales de la Salud. Probablemente para comprender la
relevancia del tema, debamos mirar desde el punto de vista sanitario la resolución de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) en su reunión de 1978 en Alma Ata, en la cual aconsejaba dirigir todos los esfuerzos hacia la Atención Primaria de
la Salud. Definieron tres niveles en la “Cascada de Responsabilidades en Salud”. El primero la Prevención, corresponde a
todas las medidas que se deben tomar en nuestros pueblos para que el hombre sano no se enferme; pensemos en la gran
contribución de la Inmunología que sólo a través de las vacunas han detenido y aún eliminando pandemias que asolaban
a la humanidad. El segundo, Diagnóstico y Tratamiento, y el tercer nivel, Rehabilitación, son para el hombre enfermo.
El libro compila los numerosos avances concretos que aporta la Inmunología en cada uno de estos niveles para que la
atención de la salud sea más precisa, y asegure mejores resultados con mayor calidad de vida.
Otro aspecto que merece analizarse, es que si bien la superespecialización de la medicina a mediados del siglo pa-
sado, llevó en cierta medida, a compartamentar los conocimientos que se producían en los distintos aparatos y sistemas
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8 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

de nuestro cuerpo, en las últimas décadas, se ha vislumbrado y demostrado la profunda e imprescindible interrelación
entre ellos. Esto ha permitido el desarrollo de la Psiconeuroinmunoendocrinología donde conjugan las respuestas del
soma y del mundo del psi. El “comportamiento humano” y el status inmunológico interactúan funcionalmente entre sí y la
constitución del sistema inmune de cada individuo varía según edades, sexos y etnias y el contexto donde habita (clima,
pobreza, vivienda, educación, violencia, etc). Este hecho nos introduce en el nuevo concepto social de los “derechos
inmunológicos” de las comunidades.
Destacamos el aspecto editorial, los que junto a la diagramación en la presentación de los contenidos dan jerarquía a
la obra, pocas veces logrado en nuestro medio. El lenguaje, si bien muy técnico, es de lectura sencilla permitiendo su fácil
comprensión. Tengo la convicción de que esta producción es un aporte útil y práctico, para todo aquel que pretenda ejer-
cer, con conceptos modernos y criterios abarcativos, las ciencias médicas. El libro trasunta años de esfuerzos continuos
para lograr el objetivo de su publicación.
Como todo texto que reúne información y experiencia sobre una temática, se transforma en un instrumento de apoyo edu-
cativo para los estudiantes de Salud, a la vez de proveer a los médicos residentes, y a los ya formados, de la documentación
necesaria para dar respuesta a una consulta, o, para poder interpretar la sintomatología una vez instalada la terapéutica.
La Medicina Argentina se gratifica de esta producción nacional que anticipamos dará muchas satisfacciones al autor
y colaboradores, como a nuestra ciencia.

Prof. Dr Elías Hurtado Hoyo


Profesor Consulto Cirugía (UBA)
Ex Presidente Asociación Médica Argentina
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Reseña del autor

Este libro está orientado a los cursos de Inmunología, en particular, hacia aquellos estudiantes y profesionales del área
biomédica que deseen acceder a un texto destinado a clarificar los aspectos esenciales de esta disciplina desde los que
recién se inician hasta los más avanzados, interesados en profundizar sus conocimientos. La inmunología ingresa al nuevo
milenio habiendo realizado grandes contribuciones a la humanidad, pero dejando como contrapartida un horizonte in-
cierto respecto de las posibilidades terapéuticas para combatir la pandemia del SIDA. Otros temas de importancia, dentro
del área de influencia de la inmunología, se encuentran sin resolver como las enfermedades autoinmunes y el cáncer. Si
bien los avances son extraordinarios, sus alcances no son del todo satisfactorios.
La inmunología ha crecido en forma espectacular desde sus primeras contribuciones en la prevención y el tratamiento
de las enfermedades infecciosas, la erradicación de la poliomielitis, el sarampión y la viruela hasta la inmunología actual
dominada por la biología molecular. La biología molecular ha permitido definir la inmunología en términos de genes,
moléculas y células. De hecho ha desencadenado una explosión de trabajos científicos en todas las áreas de la inmu-
nología incluyendo sus relaciones con otros sistemas y nuevos abordajes diagnósticos y terapéuticos contra el cáncer y
otras enfermedades. La inmunología nos conduce a un permanente replanteo de la fisiopatología y terapéutica de las
enfermedades. Actualmente resulta un desafío extraordinario estar actualizado en un área del conocimiento tan dinámica
y compleja como es la Inmunología. Sin embargo, es nuestro propósito reflejar de la mejor forma posible la actualidad
tanto de la inmunología molecular como clínica.
No resulta fácil establecer la mejor secuencia en la presentación de temas dentro del área de la inmunología. Cual-
quiera sea el punto de partida elegido, se generan inconvenientes para elaborar los distintos escenarios espaciales y
temporales en que tiene lugar la respuesta inmune. Este hecho se complica más aún, si tenemos en consideración la gran
diversidad de moléculas y de células que interactúan. Nuestra sugerencia para todos aquellos que deseen comprender
inmunología es considerar esta especialidad como un inmenso rompecabezas, donde deberán ir incorporando pacien-
temente las piezas hasta reunir una cantidad tal que permita comenzar a integrar los conocimientos necesarios para
comprender esta disciplina.
Este libro ha sido organizado en cuatro partes. La primera está orientada a describir los aspectos esenciales de la
“Inmunología Básica” incluyendo su organización anatómica, estructural y funcional, describiendo los mecanismos que
conducen a la producción de células y de moléculas efectoras y su regulación local y sistémica. La segunda parte descri-
be distintas áreas de la “Inmunología Clínica” incluyendo una sección que desarrolla los “Desórdenes de la respuesta
inmune e inflamatoria” e introduce en los mecanismos relacionados con las mismas describiendo la etioinmunopatogenia
de ciertas enfermedades, posibilitando la integración de los conocimientos obtenidos en las secciones anteriores. En esta
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sección, se consideran las patologías relacionadas con la inmunodeficiencia, la autoinmunidad y otras alteraciones de la
regulación. También se incluye dentro de la segunda parte, una sección destinada a describir los mecanismos implicados
en la “Respuesta inmune frente a agentes patógenos”. La tercera parte está orientada a la descripción breve de las estra-
tegias más frecuentemente utilizadas en “Fundamentos Terapéuticos”, haciendo referencia a los diferentes enfoques
empleados en la manipulación del sistema inmune y a los tratamientos orientados a corregir la patogenia de las enferme-
dades. Por último, la cuarta parte describe los “Principios Metodológicos” más utilizados en inmunología.
Esta edición procura actualizar diversas áreas tratando de no ampliar extensión del libro. La investigación básica y
clínica relacionada con la inmunología se ha expandido en forma exponencial en los últimos años. Entre los temas no-
vedosos incluidos en esta edición destacan entre otros, la inmunidad innata y el papel de los receptores tipo Toll, la par-
ticipación de los péptidos antimicrobianos y su alteración en diversa patologías, los factores de transcripción T-bet como
determinante de la diferenciación Th1, la caracterización de las células T reguladoras con fenotipo CD4 CD25 FoxP3, la
descripción de una inmunodeficiencia de la caspasa 8, las complicaciones derivadas del tratamiento con IVIG, nuevos
mecanismos de producción de autoinmunidad, los avances en el conocimiento de la patogénesis del HIV, la ampliación
de la función de las quimiocinas y sus receptores, la descripción de la participación de nuevas proteínas adaptadoras y
quinasas en las vías de transducción de señales de las células inmunes, la función tolerogénica de las células dendríticas
y la ampliación del conocimiento en los mecanismos moleculares implicados en la inducción de la diferenciación de
Th1/Th2, el descubrimiento de nuevas células T (Linfocitos T -reguladores, Th17 y Th22) y diferentes subpoblaciones de
macrófagos (macrófagos M2). Colectivamente, estos avances han producido un gran impacto en la forma de pensar “la
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inmunología”, permitiendo nuevos abordajes para la comprensión de los procesos patológicos.


Esperamos que el conocimiento de la secuencia del genoma humano también pueda revelar en el futuro nuevos me-
canismos moleculares implicados en la respuesta inmune.
Es importante puntualizar que el dinamismo permanente en el conocimiento actual relativo a las citoquinas, no permi-
te establecer aún una clasificación definitiva, por lo que la utilizada en este libro posee carácter provisional. Las citoquinas
constituyen un área emergente en constante crecimiento que permite considerar nuevos enfoques en la comprensión del
funcionamiento del sistema inmune.
Con el propósito de clarificar los términos clásicos y novedosos de la inmunología, de la biología molecular y de
la clínica, se incorporó un glosario1 ampliado al final del libro. Esperamos que esta publicación contribuya a un mejor
entendimiento entre la investigación básica y la clínica e incentive a los estudiantes y profesionales a incorporar a sus
conocimientos la terminología asociada a la genética e inmunología molecular. De no ser así, esperamos contar con los
comentarios de los mismos a fin de mejorarlo en ediciones posteriores. Finalmente, es esencial mencionar que constan-
temente se describen nuevas moléculas con diversas propiedades inmunológicas (efectoras, reguladoras, quimiotácticas,
etc), hecho que modifica el escenario de la respuesta inmunitaria tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Por
último, es nuestro deseo que el libro pueda tener la armonía en la organización que refleje el propósito original de ofrecer
una publicación útil para estudiantes y profesionales.
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1 Consideramos apropiado no forzar la traducción de algunos términos y abreviaturas vigentes para no introducir mayor confusión en los lectores, ya
que de hecho deberán enfrentarse con mucha frecuencia a una inmensa cantidad de términos presentes en la literatura internacional que se encuentran
esencialmente en inglés
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Agradecimientos

Desde aquel curso dictado por el Dr. L. Fainboim en 1993 que despertó mi pasión
por la inmunología hasta la actualidad, se han producido muchos acontecimientos
en este campo.

Al menos dos personas, en particular, contribuyeron decisivamente a consolidar


mi sentimiento por esta disciplina: Leonardo Satz y Jorge Geffner. Son pocos los
profesionales que, como ellos, reúnen al mismo tiempo la calidad humana y la
pasion docente y científica. También incluyo mi agradecimiento a los colegas que
directa o indirectamente contribuyeron con mi formación, algunos de los cuales
participaron en algunos capítulos de este libro.

Demás está decir que agradezco a los todos aquellos que colaboraron
espiritualmente en este emprendimiento. Sin duda, es dificil mencionarlos a todos
y no deseo correr el riesgo de omitir alguno de ellos.

Este libro no hubiese sido posible sin el apoyo afectivo y espiritual de mi familia
(Esteban, Francisco, Paula y Helena), que supo tolerarme muchas postergaciones y
demandas. No puedo omitir mi agradecimiento al aliado incondicional que es mi
hermano y a mi madre, quien logró superar momentos difíciles por la desaparición
de mi padre en manos de la dictadura militar.

Rodolfo A. Kölliker Frers


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CAPÍTULO 1

Células asociadas a la respuesta inmune

El sistema inmune está constituido por un conjunto altamen- normal. Después de dividirse la célula madre, una de las
te integrado de células, moléculas y tejidos relacionados, células hijas preserva las propiedades de la célula madre
orientados a preservar la homeostasis frente a antígenos que le dio origen y la restante se diferencia en precursor
considerados como extraños. En este contexto, el antígeno comprometido con un determinado tipo celular. Sintética-
es cualquier sustancia capaz de unirse específicamente a un mente, las células linfoides proceden de un progenitor co-
receptor antigénico. Al menos en teoría, cualquier sustancia mún y los eritrocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos,
puede actuar como antígeno. Este comportamiento depende megacariocitos y eosinófilos derivan de una célula madre
de la naturaleza química del antígeno, de la vía de ingreso mieloide. Sin embargo, en la actualidad tiende a conside-
del mismo, de su concentración y de otros factores que se- rarse a la célula pre-B más estrechamente relacionada al
rán mencionados en distintos capítulos. tronco mieloide de lo que se suponía. En el ser humano,
El sistema inmune cuenta con un repertorio muy amplio existe un promedio de 9 000 leucocitos/l de sangre. De este
de células para desarrollar sus funciones. Algunas de ellas total, los leucocitos polimorfonucleares o granulocitos son
cumplen funciones relacionadas con la producción de in- los más numerosos. Los neutrófilos, por sí solos, representan
flamación. Otras desarrollan funciones de procesamiento, el 50-70% del total. Sólo unos pocos, se tiñen con coloran-
transporte y presentación antigénica. También existen célu- tes ácidos y se denominan eosinófilos (1-4%). Una mínima
las cuya función esencial es transferir instrucciones, a través cantidad de polimorfonucleares (PMN) se tiñen con coloran-
de factores que programan a otras células para desarrollar tes básicos y corresponden a los basófilos (0,4%).
funciones efectoras o reguladoras. El repertorio funcional de Por acción de factores de crecimiento, hormonas, cito-
estas células puede adquirir características distintas, según quinas e interacciones celulares a nivel del compartimien-
las señales que predominan localmente. Una característica to medular, las líneas celulares se diferencian y proliferan
esencial de las células del sistema inmune es su capacidad para originar las variedades fenotípicas ya mencionadas.
de migrar a diferentes sitios. Los patrones de migración de La diferenciación transita desde la célula madre hasta la
las células difieren entre sí. Algunas migran hacia los tejidos célula blástica morfológicamente identificable. A partir de
y permanecen en ellos. En cambio, otras recirculan siguien- la ella, la célula se divide y diferencia para conformar una
do circuitos diferentes según su grado de activación. célula denominada final indivisible. Cabe aclarar que la di-
Muchas de estas células poseen un papel relevante du- ferenciación no es una secuencia de etapas sino un proceso
rante la inmunidad natural. Este tipo de inmunidad agrupa continuo. En consecuencia, puede ocurrir que una célula
los mecanismos de defensa que se encuentran presentes determinada no presente todas las características de un es-
antes de ser expuestos a los microorganismos infecciosos tadio de diferenciación dado.
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(mecanismos constitutivos) y otros inducidos cuya dispo- El término granulocito, si bien se utiliza para designar a
nibilidad es inmediata. Poseen una reducida capacidad de los neutrófilos, incluye en sentido estricto a los eosinófilos
discriminación. Otras células, en cambio, se encuentran es- y a los basófilos. Las colonias derivadas de un precursor
pecializadas en la inmunidad adaptativa. Presentan una ex- común o unidades formadoras de colonias CFU-GM (colony
traordinaria especificidad y diversidad y reconocen las sus- forming units-unidades formadoras de colonias de granulo-
tancias antigénicas, aun cuando hayan transcurrido meses citos-macrófagos) se encuentran en la fracción linfocítica
o años desde la primera exposición antigénica (memoria). nula de la médula ósea. Las características celulares serán
Las exposiciones sucesivas al mismo antígeno potencian presentadas en este capítulo y la descripción de los órganos
la respuesta inmune específica. Las características de los linfoides realizará en el capítulo 3.
distintos tipos celulares y tisulares del sistema inmune, su Las células inmunes requieren estímulos inflamatorios
localización, distribución y propiedades contribuyen colec- para poder activarse. Es decir, requieren activación para de-
tivamente a una respuesta adecuada frente a los estímulos sarrollar las respuestas efectoras. En términos del ciclo ce-
diversos del medio externo e interno. lular, esto implica que las células queden programadas para
Toda la fracción celular de la sangre deriva de un pre- replicarse (válido para linfocitos). La activación representa
cursor común denominado célula totipotencial localizado un reordenamiento bioquímico (Tabla 1.1) y funcional de
en la médula ósea. (Figura 1.4) La característica esencial la célula (válido para todos los leucocitos). Normalmente,
de una célula troncal o madre es la autorreproducción y la activación desencadena la expresión de genes que no
la diferenciación en cualquier fenotipo de la serie celular se encontraban expresados en su estado de reposo. Muy a
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26 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

menudo, estos genes codifican para citoquinas (hormonas 1.1. Serie linfoide
proteicas de bajo peso molecular) y moléculas de adhesión
que influyen en la conducta migratoria de las células. Los linfocitos son componentes celulares esenciales de la
Los factores que activan las células pueden subdividir- inmunidad específica. Son los únicos tipos celulares que
se en factores de competencia y progresión. Los factores poseen especificidad de reconocimiento y memoria luego
de competencia son factores de priming o cebado, que de un primer encuentro antigénico. Para ello disponen de
preactivan la célula (transición de G0 a G1). Los factores receptores de alta afinidad y especificidad para el reconoci-
de progresión conducen a la célula al estadio replicati- miento antigénico. Pueden agruparse en distintos subtipos
vo. (Figura 1.1) Los estímulos inflamatorios iniciales en con un patrón funcional diferente, pero morfológicamente
el foco infeccioso desencadenan un repertorio de señales similares entre sí. Existen dos grandes categorías de linfoci-
que definen en gran medida la conducta de las células in- tos. Los linfocitos B están implicados en la producción de
munes. Otras células del sistema inmune producen y libe- proteínas con capacidad para reconocer agentes infecciosos
ran mediadores inflamatorios. Estos mediadores influyen en los espacios extracelulares, generando lo que se deno-
críticamente en la expresión de moléculas de adhesión. mina inmunidad humoral. Los linfocitos T se encuentran
La inflamación se produce tanto en la fase efectora de la implicados en respuestas efectoras mediadas por células.
inmunidad inespecífica como específica. La fase efectora Ejercen su acción directa o indirectamente (según el subtipo
es aquella en la cual la célula inmune, luego de transi- considerado) mediante la liberación de productos solubles e
tar una fase de activación y diferenciación es capaz de interactuando con otras células, capacitándolas para desa-
desarrollar funciones que directa e indirectamente con- rrollar respuestas efectoras. Este tipo de respuesta inmunita-
ducen a destruir el agente invasor. La adhesión celular ria se conoce como inmunidad mediada por células.
al endotelio inflamado es un paso crítico que conduce a Los linfocitos B y T difieren en la forma en que son ca-
la extravasación leucocitaria. Los mediadores inflamato- paces de reconocer el antígeno. Mientras los linfocitos B
rios incluyen anafilotoxinas, factores del complemento, presentan menos requerimientos durante el reconocimiento
leucotrienos, mediadores lipídicos, aminas vasoactivas y antigénico, los linfocitos T sólo pueden reconocer el antíge-
citoquinas proinflamatorias, que aumentan la permeabi- no si este es presentado por células presentadoras de antíge-
lidad vascular. no profesionales (CPA profesionales). Las CPA profesionales
t El repertorio funcional de las células del sistema in- incluyen a los macrófagos (que capturan el antígeno por
mune requiere estímulos inflamatorios para inducir la fagocitosis y endocitosis), las células B (que internalizan los
expresión de moléculas relacionadas con la activación, antígenos unidos a sus receptores) y las células dendríticas
adhesión, reconocimiento, proliferación, diferencia- (que proveen poderosas señales estimuladoras para la acti-
ción, migración y propiedades efectoras. vación T en los órganos linfáticos secundarios). La totalidad
de las respuestas inmunitarias se inicia con el reconocimien-
to de los antígenos extraños o concebidos como tales por el
1. Leucocitos sistema inmune. Este evento conduce a la activación celular
de los linfocitos específicos y a la diferenciación a células
Los leucocitos agrupan a un conjunto de tipos celulares, efectoras.
cuya función principal es la defensa del organismo frente
a microorganismos y sustancias tóxicas. En condiciones Los linfocitos son las únicas células implicadas en la res-
patogénicas, la respuesta inmune puede desencadenar- puesta inmune específica. Las respuestas inmunitarias
se frente a los propios constituyentes antigénicos (enfer- mediadas por linfocitos están organizadas en tres etapas
medades autoinmunes). Si bien las líneas divisorias en (Figura 1.1): reconocimiento del antígeno, activación (pro-
cuanto a su función no son tan estrictas como se creía liferación y diferenciación linfocitaria) y la fase efectora
inicialmente, todavía se acepta que los fagocitos neutró- (eliminación de antígenos). Como veremos más adelante,
filos y monocitos actúan frente a microorganismos pató- los linfocitos B y T presentan diferentes formas de recono-
genos (principalmente) bacterianos y que los eosinófilos cimiento.
intervienen en mecanismos inmunes frente a parásitos
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multicelulares. Los linfocitos poseen un amplio repertorio Los linfocitos, cuando se activan, cambian el repertorio
de acción, ya sea amplificando propiedades efectoras de de moléculas expresadas en membrana. Experimentalmente
los leucocitos nombrados anteriormente o bien contri- pueden estimularse muchos clones T o B con independencia
buyendo con mecanismos específicos de citotoxicidad y de su especificidad. Esto es posible gracias a la utilización
producción de anticuerpos. (Figura 1.2) de activadores policlonales que estimulan a los linfocitos
en forma inespecífica. Esta metodología posibilita la visua-

Tabla 1.1: Propiedades relacionadas con la activación de los leucocitos


Propiedades de los neutrófilos activados Propiedades de los macrófagos activados
Aumento de la actividad fagocítica Aumento de la actividad fagocítica
Aumento de la liberación de mediadores inflamatorios Aumento de la liberación de mediadores inflamatorios
Aumento de la migración celular y quimiotaxis Disminución de la motilidad
Aumento de la citotoxicidad (antitumoral, citólisis de patógenos
Aumento de la citotoxicidad
intracelulares)
Elevación del metabolismo oxidativo Aumento de la producción de intermediarios reactivos del O2 y del N2
Liberación de las enzimas lisosomales Aumento de la produción y liberación de citoquinas
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Capítulo 1 / Células asociadas a la respuesta inmune 27

lización in vitro, ya que la estimulación con un antígeno en te décadas), inclusive sin estimulación antigénica. No es
particular sólo permitiría la proliferación de muy pocos lin- necesario resaltar que los linfocitos de memoria son críticos
focitos (sólo aquellos que presentan especificidad respecto para el éxito de la vacunación. Actualmente se conocen
del antígeno). diferentes marcadores moleculares de los linfocitos vírgenes
Los linfocitos vírgenes, cuando no entran en contacto y de memoria. Los linfocitos vírgenes poseen un patrón de
con el antígeno, mueren en el término de días o semanas. tráfico linfocitario con propensión a ingresar a los órganos
Frente a la presencia de antígenos policlonales, los linfocitos linfáticos secundarios (ver capítulo Organización anatómica
transitan desde el estadio G0 hasta el G1 del ciclo celular. del tejido linfoide y la migración de las células inmunes).
Este estadio se caracteriza por el aumento del tamaño de El receptor antigénico del linfocito B está constituido
los linfocitos, a los que se denomina con el nombre de lin- por una molécula de anticuerpo desplegada en la mem-
foblastos. La progresión del ciclo celular da lugar a la fase S brana celular. El receptor del linfocito B reconoce al antí-
o replicativa (transición desde G0 a S del ciclo celular) y se geno en una gran variedad de formas. La interacción de los
conoce con el nombre de transformación blástica. Aquellos antígenos con estos anticuerpos desencadena la activación
linfocitos estimulados se expanden dando lugar a clones linfocitaria B. A diferencia de los linfocitos T, los linfoci-
que proliferan y se diferencian. tos B poseen la capacidad de reconocer un antígeno en
su forma nativa, fraccionada o presentada en membrana.
Los linfocitos en reposo que no entran en contacto con el Una vez activados los linfocitos adquieren la capacidad de
antígeno mueren en el término de días o semanas. Cuando secretar inmunoglobulinas, que conservan la especificidad
se activan, cambian el repertorio de moléculas expresadas del receptor B (inmunoglobulina anclada en la membrana).
en membrana. Las inmunoglobulinas (tanto en su forma unida a membra-
na como libre) poseen una estructura prototípica en forma
de Y, constituida por dos cadenas pesadas (idénticas) y dos
1.1.1. Linfocitos B cadenas livíanas (idénticas) unidas por puentes disulfuro.
Las células B maduran en la médula ósea (en las aves, se Ambos extremos de la molécula son funcionales. El extremo
originan a partir de la bolsa de Fabricio). Representan el de unión de la molécula de inmunoglobulina se denomina
único tipo celular del sistema inmune capaz de producir Fab (antigen binding fragment) y el extremo opuesto Fc (frag-
anticuerpos o inmunoglobulinas. mento cristalizable). Este último se une a receptores presen-
tes en las células inmunes, desencadenando funciones efec-
Los anticuerpos son proteínas producidas por células linfo- toras cuando se encuentra acomplejado con el antígeno.
citarias de estirpe B que se unen específicamente a molé- Las células plasmáticas productoras de inmunoglobuli-
culas denominadas antígenos. Se encuentran implicados en nas se localizan sólo en los órganos linfáticos y en los luga-
la unión y neutralización de patógenos, preparándolos para res donde se produce la respuesta inmunitaria. Las distintas
su posterior endocitosis y destrucción por los fagocitos. clases de anticuerpos se clasifican según el tipo de cadena
pesada implicada en la molécula (isotipo A, D, E, G, M). De-
pendiendo de las condiciones de estimulación los linfocitos
Cuando progresan en su maduración, los linfocitos B B vírgenes pueden diferenciarse en dos subpoblaciones de
forman células especializadas denominadas plasmocitos, células B efectoras (Be): tipo Be1 y Be2 en ratones. La clasi-
que se presentan en muy bajas cantidades en la circulación. ficación de los LB en los humanos no es tan clara.
Se encuentran presentes en ganglio y en tejido periférico.
Fenotípicamente es característico el núcleo excéntrico in- Los linfocitos B son las únicas células con capacidad para
merso en citoplasma abundante y un retículo endoplásmico diferenciarse en células efectoras productoras de anti-
rugoso muy desarrollado distinguible por microscopía elec- cuerpos. El receptor antigénico de los linfocitos B está
trónica. La célula plasmática es considerada la etapa final constituido por una molécula de inmunoglobulina unida
de maduración (maduración terminal) de los LB a linfocitos a membrana.
efectores. Sin embargo, por razones no del todo clarifica-
das, otras células utilizan un camino de diferenciación que 1.1.2. Linfocitos T
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conduce a linfocitos de memoria. Los linfocitos de memoria Pueden subdividirse en dos subpoblaciones funcionalmente
pueden sobrevivir por períodos prolongados (probablemen- distintas (Figura 1.2): el fenotipo CD4 o linfocito T colabo-

Figura 1.1: Fases de las respuestas inmunitarias específicas (p. ej., de linfocito T colaborador)
Las respuestas inmunitarias presentan tres fases diferenciadas: reconocimiento del antígeno (en la figura desplegado en la superficie de
una célula presentadora), activación (proliferación y diferenciación de los linfocitos) y efectora (etapa durante la cual se elimina el agente
infeccioso o se liberan moléculas que capacitan a otras para su eliminación). (1) Molécula de clase II perteneciente al complejo Mayor
de Histocompatibilidad; (2) Receptor T. (3) Proliferación autocrina. (4) Expresión génica de citoquinas.
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rador y el fenotipo CD8+ o linfocito T citotóxico/supresor. monocitos se denominan monoquinas. Las quimiocinas son
Actualmente se considera que esta distinción no es tan ri- citoquinas quimiotácticas que contribuyen al movimiento
gurosa. De hecho existen linfocitos CD4+ con propiedades y direccionalidad de las células inmunes. Las quimiocinas
citotóxicas y linfocitos CD8+ que presentan un perfil secre- y sus receptores se encuentran implicados en la migración
tor de citoquinas. Ambos tipos de linfocitos T son incapaces leucocitaria.
de reconocer el antígeno en su forma soluble (ver Capítulo
6). Las poblaciones y subpoblaciones celulares de estirpe Los linfocitos CD4 proveen señales activadoras y qui-
T que participan en la respuesta inmune se mencionan a mioatractantes, que modulan la actividad de los leucocitos
continuación. Algunas de ellas tienen propiedades efectoras inflamatorios. Muchas propiedades funcionales de los lin-
y otras reguladoras. focitos CD4 están definidas por su perfil de secreción de
a) Linfocitos T CD41: Th1, Th2, Th3, Th9, Th17, Th22, TFH, citoquinas, que –como se verá más adelante– varían según
Treg -CD4+ CD25± y Tr1 el subtipo considerado (Th1 y Th2). A diferencia de los lin-
b) Linfocitos T CD8: Tc1 y Tc2 focitos CD4+, los linfocitos CD8+ poseen la capacidad de
c) Linfocitos T γδ: Tγδ 1 y Tγδ2 lisar toda célula que exprese antígenos extraños asociados
d) Células NKT y Células NK a MHC de clase I (p. ej.,: células infectadas por virus). Al
margen de las propiedades citolíticas, algunos investigado-
Los linfocitos T poseen receptores especializados para el res sostienen la existencia de linfocitos T supresores, indis-
reconocimiento del antígeno. Este reconocimiento sólo es tinguibles fenotípicamente de los linfocitos CD8 citotóxicos.
posible cuando el antígeno peptídico se encuentra asociado
a proteínas pertenecientes al complejo mayor de histocom- Los linfocitos T pueden subdividirse en dos subpoblaciones
patibilidad (MHC) desplegadas en la superficie de células funcionalmente distintas. El fenotipo CD4+, o linfocito T
denominadas presentadoras. El complejo mayor de histo- colaborador, y el fenotipo CD8+ o linfocito T citotóxico/
compatibilidad es una región genómica polimórfica que supresor. Los linfocitos TCD4 pueden subdividirse en linfo-
codifica para proteínas que se encuentran estrechamente citos Th1 y Th2 que presentan diferentes perfiles de secre-
implicadas en el reconocimiento antigénico y el rechazo ción de citoquinas.
de transplantes.
Otro tipo celular de importancia de la serie linfoide,
Los receptores antigénicos de los linfocitos T poseen pero que no posee los marcadores prototípicos de los lin-
una extraordinaria capacidad para reconocer péptidos an- focitos T y B, se denominó inicialmente células nulas. Más
tigénicos. Sin embargo, sólo reconocen aquellos antígenos tarde, se designaron como células granulares grandes, célu-
peptídicos unidos a proteínas codificadas por los genes del las NK o células asesinas naturales. (Figura 1.3)
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, Major his-
tocompatibility complex) expresada en la superficie de otras La nomenclatura CD (Cluster of differentiation) permite la
células (células presentadoras). marcación fenotípica de una estirpe o un estadio de dife-
El receptor antigénico del linfocito T está constituido renciación de un tipo celular determinado. La identifica-
mayoritariamente por receptores αβ. Sin embargo, existe un ción de los distintos tipos celulares y de cada subpoblación,
porcentaje mínimo de linfocitos T que tienen otros recep- estirpe o estadio de maduración presenta interés clínico
tores denominados γ, que poseen una distribución celular y terapéutico. El repertorio de moléculas contenidas en
restringida a la dermis y a las submucosas gastrointestinal la membrana permite caracterizar cada fenotipo celular.
y genital. Se conoce relativamente poco respecto a estos Por ejemplo, CD4 se utiliza como marcador de la pobla-
receptores. En general, se considera que poseen menor ca- ción linfocitaria T colaboradora; CD8, para la población
pacidad para reconocer especificidades antigénicas. Se han linfocitaria T citotóxica, y CD20, para linfocitos B. Algunas
reconocido dos variantes de estos receptores según el tipo moléculas CD intervienen en la adhesión celular y en la
de cadena gamma (γ1 y γ2). Los linfocitos CD4 colaborado- transmisión de señales. Los anticuerpos monoclonales han
res liberan hormonas proteicas llamadas citoquinas, cuya permitido la caracterizacón de un número muy amplio de
acción primordial es inducir la proliferación y la diferencia- moléculas CD (ver apéndice).
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ción de linfocitos T y B.

Las citoquinas son proteínas o glicoproteínas de bajo peso 1.1.3. Células asesinas naturales o células NK
molecular que participan en la comunicación intercelular, Dentro de la población linfocitaria, se encuentra presente
en la regulación de las funciones celulares y en el con- un grupo heterogéneo de células conocidas como linfocitos
trol del microambiente en el que las células desarrollan granulares grandes con importantes funciones biológicas.
sus funciones biológicas. Son producidas por células que Las células NK (Natural Killer) pueden teñirse con May-
participan en la respuesta inmunoinflamatoria, hemato- Grünwald-Giemsa y son reconocibles por su forma arriño-
poyesis y reparación celular. En ocasiones, producen res- nada. Sin embargo, no es posible identificar las células NK
puestas sistémicas. La particularidad de las citoquinas es sobre la base de su morfología, principalmente porque los
su capacidad para actuar en forma autocrina, paracrina o linfocitos TCD4 activados tienen la misma apariencia. Para
formando redes. Las citoquinas liberadas por linfocitos se distinguirlos, se debe recurrir a la inmunomarcación con an-
denominan linfoquinas, en tanto aquellas liberadas por los ticuerpos monoclonales específicos, que permiten identifi-
car su fenotipo. Estas células no expresan IgM de membrana
ni receptor linfocitario T en la forma prototípica del linfocito
1 Th9, 7K\7)+QRKDQVLGRD~QFRQ¿UPDGDVFRPRXQOLQDMHSURSLRQR T maduro. Dado que la célula NK comparte muchos marca-
PHTXHGDFODUR³QRVHKDFRQ¿UPDGRD~QTXHFRQVWLWX\DQXQOLQDMH´\QR
existe actualmente un consenso (ver capítulo Bases celulares y moleculares dores de membrana con células mononucleares de la sangre
de la presentación antigénica, activación y diferenciación linfocitaria T). periférica, se utiliza la combinación de varios marcadores
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Capítulo 1 / Células asociadas a la respuesta inmune 29

para identificarlas (CD56+, CD16+) o la ausencia de otros psiquiátricas. En la actualidad, las células NK se consideran
marcadores (CD3-, CD14-, IgM-). como un sistema celular efector extraordinariamente efi-
El desarrollo de células NK en diversos compartimien- ciente. La célula NK posee una elevada capacidad citotó-
tos (médula ósea, sangre, órganos linfáticos secundarios) xica y puede liberar citoquinas en presencia de una gran
depende de factores solubles liberados tanto por células diversidad de estímulos exógenos y endógenos. Las células
del entorno histológico como por otros tipos celulares del NK podrían ser utilizadas en protocolos terapéuticos con-
sistema linfoide (linfocitos B y T). Estos factores solubles es- tra el cáncer mediante transferencia adoptiva en pacientes
tán representados por factores de crecimiento, citoquinas y oncológicos.
hormonas. La IL2, en conjunción con factores estimulado-
res de colonias, promueve la proliferación y diferenciación Las células NK se distinguen de los linfocitos B y T por su
de células precursoras a células NK. Las células NK son fenotipo de superficie. Funcionalmente desencadenan ci-
ampliamente conocidas por ejercer actividad citotóxica no totoxicidad no restringida por el complejo mayor de histo-
restringida por el complejo mayor de histocompatibilidad. compatibilidad y ejercen inmunidad natural sobre células
Ejercen inmunidad natural (sin sensibilización previa) sobre infectadas por virus y sobre células transformadas.
células infectadas por virus y sobre células transformadas.
(Figura 1.4) Se han descrito diversas enfermedades asocia-
das a alteraciones del número y de la función de células NK.
En la sangre humana periférica, representan aproxima- 1.1.3. Moléculas relacionadas con la
damente un 15% (y 5% en esplenocitos). Sin embargo, es activación de la célula NK
posible encontrar mayor porcentaje en algunos tejidos. Parti- Las células NK circulantes se encuentran mayoritariamente
cularmente abundante es el número de células NK en tejido en estado de reposo. Sin embargo, su activación se produce
hepático. A pesar de su participación en la inmunidad na- con rapidez frente a señales inespecíficas independientes
tural, no se ha caracterizado de modo conveniente su papel del antígeno. Como sucede con otros sistemas efectores del
en la salud y en la enfermedad. sistema inmune, diversos mecanismos reguladores (parácri-
Existen evidencias que muestran que un decremento o nos, autócrinos y endócrinos) regulan la maduración, el de-
ausencia en el número de células NK está asociado a la sarrollo, la diferenciación, la activación y la disponibilidad
progresión del cáncer, infecciones virales crónicas, enfer- de las células NK. Existe evidencia de la participación de
medades autoinmunes, inmunodeficiencias y enfermedades monocitos y de macrófagos en la regulación de la actividad
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Figura 1.2: Tipos celulares y sus principales funciones.


(1) Las propiedades inmunogénicas dependen del estado de maduración celular y del contexto de señales recibidas. De hecho, bajo
determinadas condiciones, ejercen funciones tolerogénicas. También existen distintas subpoblaciones con características diferenciales.
(2) Si bien la célula endotelial2 no pertenece al Sistema Inmune se encuentra funcionalmente integrada.

2 Se especula que las células endoteliales probablemente compartan un progenitor común con los macrófagos. A este precursor común se lo ha denominado heman-
gioblasto. Las células sanguíneas aún indiferenciadas y los precursores de las células endoteliales comparten los marcadores celulares CD34, GATA-2 y muchos otros.
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de las células NK. La transfección de MHC de Clase I a célu- Los receptores de Fc (FcR) son moléculas expresadas en la
las tumorales confiere resistencia a la lisis. Inversamente, la membrana de numerosas células inmunes y se encuentran
ausencia de MHC en la superficie de la célula blanco des- implicados en la unión de las inmunoglobulinas a través
encadena la respuesta lítica (ver capítulo La inmunidad natu- de su región Fc (extremo opuesto al dominio de unión al
ral y su integración funcional con la inmunidad adaptativa). antígeno). Estos receptores cumplen una función esencial
en el transporte, endocitosis, regulación de la respuesta
Receptor de IL2 en las células NK inmune, citotoxicidad y liberación de mediadores inflama-
El receptor de IL2 expresado en la célula NK influye crítica- torios. En las células NK los receptores de Fc participan en
mente en su actividad citotóxica. Es un complejo molecular un mecanismo efector denominado citotoxicidad celular
de varias subunidades (subunidad α o p55, subunidad β o dependiente de anticuerpos (ADCC), que será descrito en
p75, subunidad o p64). La interacción de la subunidad α capítulos posteriores.
con la subunidad β o de la subunidad β con la subunidad δ
origina receptores de alta afinidad. Moléculas de adhesión
La mayor parte de las células NK que circulan en reposo Se ha descrito un número muy amplio de moléculas de ad-
expresan el receptor β de la IL2. La activación de la célula hesión que se expresan en las células NK. Las moléculas de
NK induce a un cambio en la expresión del receptor de IL2. adhesión incluyen un número muy amplio de moléculas
La célula NK pasa a expresar la subunidad α. El receptor β implicadas en la migración, localización y función leucoci-
transduce la señal a nivel intracelular, en tanto que la subu- taria. Las moléculas de adhesión pertenecientes a la familia
nidad δ es crítica para la internalización. La activación de de integrinas (β1 y β2) agrupan un conjunto de moléculas
la célula NK mejora notablemente su actividad antitumoral. que intervienen en las interacciones célula-célula y célula-
(Tabla 1.2) matriz extracelular. La familia β1 parecería ser importante
en la trasmisión de señales de activación. La familia β1,
Receptores de Fc particularmente VLA4 y VLA5 (Very late antigen 5 –receptor
La célula NK presenta varios tipos de receptores para la frac- de fibronectina–) y VLA6 (receptor de laminina), permite la
ción Fc de las inmunoglobulinas G [FcRγII (CD32) y FcRγIII adhesión de células NK a la matriz extracelular. Bajo deter-
(CD16)] y el receptor de IgM (FcμRs). Una de las principales minadas condiciones, las células NK con propiedades ad-
características de las células NK es la expresión del receptor herentes adquieren movilidad, hecho que se correlaciona
FcγRIII. Este receptor tiene la propiedad de fijar la fracción con modificaciones morfológicas denominadas podosomas.
Fc de la inmunoglobulina G. El receptor de Fc es el respon- Las células NK activadas aumentan la adhesión mediada
sable de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos por integrinas.
(ADCC, Antibody dependent celular citotoxicity), que será Las células NK tienen la característica esencial de lisar un
descrita más adelante. amplio número de células infectadas por virus. Este mecanis-
Las interacciones de los receptores de Fc con las inmunog- mo de citotoxicidad natural puede describirse en 4 etapas:
lobulinas tienen una acción moduladora importante sobre 1) Reconocimiento de la célula blanco
las células NK. El tipo de señal implicada varía en función 2) Formación de un complejo célula blanco-célula NK
de las características moleculares de las inmunoglobulinas. 3) Activación de la célula NK y liberación de los gránulos
La forma monomérica de la IgG es inhibitoria y la forma sobre la célula blanco
acomplejada (antígeno unido al anticuerpo) es estimulato- 4) Lisis de la célula blanco
ria. Las células NK fijan IgM a través de receptores para la
fracción Fc (FcμRs) que regulan en menos la producción Las células NK están implicadas en mecanismos tempranos
de IFNγ. de la respuesta inmune, principalmente aquellos orienta-
dos a la eliminación de patógenos virales y de células tu-
morales. Existen evidencias de que las células NK también
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Tabla 1.2: Actividad antitumoral de la célula NK


Estado de activación Destrucción tumor fresco Destrucción línea celular tumoral
Célula NK en reposo No presenta +
Célula NK activada ++ ++

Tabla 1.3: Algunos de los productos liberados por células NK activadas


Factores liberados Ejemplos
Interleuquinas IL1, IL2, IL4, IL6
Factores de crecimiento GM-CSF, PDGF, TGFβ
Factores de crecimiento tumoral TGF α y β
Proteasas
Peptidasas
Esterasas de serina Granzimas A y B
Perforinas
GM-CSF: Factor estimulador del crecimiento de colonias de granulocitos-macrófagos; TGF: Factor de crecimiento tumoral; PDGF:
Factor de crecimiento derivado de plaquetas; IL: Interleuquina
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participan en mecanismos de eliminación de hongos (Cán- que expresan receptor T semiinvariante y que posee algunos
dida albicans) y de bacterias. Las células NK inducen a un marcadores de la célula NK.
aumento de la actividad de leucocitos polimorfonucleares
neutrófilos mediante la liberación de factores activadores
de neutrófilos. Las funciones del linaje linfoide se resumen 1.2. Serie mieloide
en la Figura 1.3.
Los neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastocitos
y plaquetas participan en la fase inflamatoria de las respuestas
1.1.4. Células NKT inmunitarias conjuntamente con los componentes de la coa-
Las células implicadas en la respuesta inmune innata inclu- gulación y el complemento. Todos ellos presentan mediadores
yen a los macrófagos, células dendríticas, mastocitos, neu- inflamatorios que proveen señales implicadas en la activación
trófilos, eosinófilos, células asesinas naturales (NK), y células de células, quimiotaxis y modificaciones de la permeabilidad
T asesinas naturales (NKT). Las células NKT constituyen un vascular. La respuesta inflamatoria, en la cual participan las
grupo heterogéneo de células de estirpe T que presentan células endoteliales, provee señales tendientes a combatir la
características mixtas en sus receptores, tanto de linfocitos T, infección y reparar el tejido. La inflamación persistente, en
como de células natural killer (NK). Muchas de estas células cambio, puede dar lugar a alteraciones patológicas y daño
reconocen antígenos de naturaleza glicolipídica asociados tisular. La expresión clínica dependerá del órgano implicado
a moléculas CD1d, desplegadas en la superficie de las CPA. (articulación, glándula, vasos sanguíneos) y del tipo celular
Como consecuencia de esta interacción las células NKT li- productor de la respuesta inflamatoria. Para proteger al orga-
beran una gran diversidad de citoquinas capaces de regular nismo de sus efectos deletéreos, los mediadores inflamatorios
la respuesta inmune. Constituyen el 0,2% de los linfocitos T se almacenan en gránulos citoplasmáticos o como fosfolípidos
periféricos. (Jerud, 1999) Se acepta que la designación cé- con capacidad para regenerarse en la membrana celular. La
lulas NKT se refiere a las células T restringidas por CD1d, respuesta inflamatoria está organizada en un repertorio celular
circulante (Tabla 1.4) de disponibilidad rápida, de vida media
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Figura 1.3: Las células linfoides presentan diferentes formas de reconocimiento antigénico
(A) El reconocimiento antigénico a través de los receptores antigénicos de los linfocitos B origina células efectoras productoras de
anticuerpos. (B) A diferencia de los linfocitos B, los linfocitos T requieren la participación de células presentadoras de antígeno. Los
linfocitos CD4 reconocen el antígeno asociado a MHC II. Estas células se diferencian a células efectoras productoras de citoquinas. (C) El
reconocimiento antigénico asociado a moléculas de MHC I origina células efectoras con capacidad de lisar células blanco que presenten
el antígeno con la misma especificidad. (D) Las células NK presentan la capacidad de lisar células blanco que expresan MHC I en baja
densidad. La actividad lítica sobre las células propias (autólogas) está bloqueada por receptores inhibitorios denominados KIR (Killer cell
Ig-like receptors or KIRs) que reconocen epítopes presentes en ciertas moléculas de histocompatibilidad (MHC) de clase I (ligandos KIR).
(E) Las células NKT poseen propiedades inmunorreguladoras y citotóxicas y, de acuerdo al contexto en que actúen, pueden exacerbar
o interferir con la respuesta inmune. CD: Célula dendrítica, TCR (T-cell receptor): Receptor antigénico del linfocitoT; IgMm: Receptor
antigénico del linfocito B; LTC: Linfocito T citotóxico; CPA: Célula presentadora de antígeno
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corta (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) y otro repertorio ce- del neutrófilo amplifica en forma significativa este proceso.
lular residente de vida media larga (mastocitos y macrófagos). En el curso de la fagocitosis, se funden las membranas de la
Algunas de estas células (neutrófilos y macrófagos) tie- vacuola fagocítica con los gránulos citoplasmáticos. El pro-
nen la función primaria de englobar microorganismos y par- ceso de degranulación comprende la liberación de gránulos
tículas. Las células que presentan la capacidad de desarro- citoplasmáticos. Si bien esta descarga ocurre normalmente
llar fagocitosis se denominan fagocitos. Las células fagocíti- dentro de la célula, en ocasiones, puede ser extracelular.
cas eliminan microorganismos y partículas, aunque también La degranulación extracelular puede contribuir a la infla-
contribuyen a producir inflamación (Figura 1.7) debido a la mación. La descarga de proteasas y quininas incrementa la
presencia de mediadores que incrementan la permeabilidad permeabilidad vascular y la degradación de componentes
vascular y la quimiotaxis. Algunas de las moléculas libe- de la matriz. Los neutrófilos también pueden degranular en
radas por los fagocitos tienen propiedades efectoras sobre ausencia de fagocitosis, cuando interactúan con complejos
determinados microorganismos. inmunitarios o inmunoglobulinas agregadas a superficies
sólidas (endocitosis reversa).
1.2.1. Granulocitos polimorfonucleares neutrófilos La fagocitosis implica un cambio metabólico del neu-
Los granulocitos neutrófilos se originan en la médula ósea trófilo. Se produce un aumento en el consumo de oxígeno
a través de la secuencia: célula madre, mieloblasto, pro- para la producción de especies reactivas del oxígeno, como
mielocito, mielocito, metamielocito, cayado (en banda) y el peróxido de hidrógeno (H 2O2) y el anión superóxido
neutrófilo segmentado. (Figura 1.4) Una vez completada la (O2-). La destrucción de la partícula ingerida está media-
diferenciación y la proliferación en la médula ósea (compar- da por múltiples mecanismos, que implican la acción de
timiento mitótico proliferativo) desde la célula madre a mie- compuestos derivados del oxígeno, agentes reductores del
locitos, estos ingresan al estadio no proliferativo (posmitóti- pH, proteínas catiónicas y mieloperoxidasa. En síntesis, los
co), en el cual se produce la maduración a metamielocitos y mecanismos de destrucción pueden agruparse en oxígeno
células segmentadas. Los leucocitos polimorfonucleares ma- dependientes y en oxígeno independientes. Colectivamente
duros abandonan la médula ósea hacia la sangre periférica, constituyen un sistema de acción antivírica y bactericida. La
donde circulan muy pocas horas (siete, aproximadamente) concentración de estas especies reactivas está regulada por
y luego escapan hacia los tejidos circundantes. Se producen la superóxido dismutasa (SOD) y la catalasa.
alrededor de 80 millones de neutrófilos por minuto.
El neutrófilo posee una función crítica en la inflamación Los neutrófilos poseen propiedades bactericidas y liberan
aguda y en los mecanismos fagocíticos tempranos. Son los productos tóxicos e inflamatorios. La combinación de me-
primeros leucocitos en llegar al sitio de la inflamación. Su tabolitos tóxicos del oxígeno, proteasas, fosfolipasas, óxido
acción requiere prototípicamente de la coordinación de tres nítrico y proteínas bactericidas posee la capacidad de eli-
etapas: quimiotaxis, fagocitosis y destrucción por liberación minar bacterias Grampositivas y Gramnegativas.
de agentes citolíticos.

Los neutrófilos se activan por la presencia de productos El mecanismo independiente del oxígeno ejerce su ac-
generados durante la activación de la vía alterna y por in- ción bactericida a través de proteínas de bajo peso mole-
teracción con los productos bacterianos como la f-met, que cular, que modifican la permeabilidad de las membranas
presentan la capacidad de atraer y activar neutrófilos. La bacterianas y que son de naturaleza catiónica. La disminu-
IgG generada en el transcurso de la respuesta inmune, el ción del pH en conjunción con las lisozimas completan el
leucotrieno B4 y ciertos factores de crecimiento (en parti- espectro de acción microbicida del sistema. Los principales
cular GM-CSF), el C5a y el C3a contribuyen a la localiza- receptores implicados en la función de los neutrófilos se
ción de los neutrófilos en el tejido. describen en la Tabla 1.5.

Los neutrófilos poseen receptores celulares especializa- Tipos de gránulos intracitoplasmáticos:


dos que detectan el gradiente de factores quimiotácticos. La a. Primarios azurófilos: Incluye elastasas, lisozimas,
fagocitosis, en ausencia de complemento o de inmunoglo- mieloperoxidasas, glucoronidasas
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bulinas que recubran al microorganismo (opsonización), es b. Secundarios: Agrupa gránulos más pequeños que
poco eficiente. Sin embargo, cuando se unen ciertos facto- contienen colagenasas, lactoferrinas, lisozimas
res del complemento (C3b) a la superficie del microorganis- c. Terciarios: Incluye básicamente las hidrolasas ácidas.
mo, la presencia de receptores específicos en la membrana

Tabla 1.4: Células inflamatorias. Las células implicadas en la inflamación pueden presentar distinta localización y origen
Células inflamatorias circulantes Células inflamatorias en la barrera hematotisular Células inflamatorias residentes
Neutrófilos; Eosinófilos; Basófilos;
Endotelio; Plaquetas Mastocitos; Macrófagos
Monocitos, Plaquetas

Tabla 1.5: Características de los neutrófilos.


Receptores implicados en la quimiotaxis Receptores de IgG. Receptores de complemento (RcC5a, Rc C3a), f-metionina
Receptores implicados en la fagocitosis Receptores para la fracción Fc de la IgG y Rc de complemento
Propiedades citolíticas Degranulación (gránulos primarios, secundarios y terciarios). Acidificación.
Compuestos reactivos del oxígeno
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Figura 1.4: Representación esquemática de la hematopoyesis


(A) Origen de las células inmunes a partir de la célula madre pluripotencial (CMP) o stem cell. A excepción de los eritrocitos todas las
líneas celulares derivadas de una célula troncal común tienen funciones defensivas [linfocitos (inmunidad adaptativa); macrófagos,
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y plaquetas (inmunidad inespecífica)]. A partir de la célula troncal linfoide se originan
linfocitos inmaduros destinados a convertirse en pro-B y pro-T. Los linfocitos B culminan su maduración en la médula ósea. Los
linfocitos T se dirigen al timo, donde progresan en su maduración. Los linfocitos B y T maduros colonizan los distintos órganos linfáticos
secundarios. Los monocitos maduros pasan al torrente circulatorio y, bajo condiciones apropiadas de estimulación, son capaces de
efectuar extravasación y pasar a los tejidos circundantes para desarrollar sus funciones efectoras. Este proceso es el resultado de la
interacción con el endotelio, en el que participan moléculas de adhesión y quimioatractantes. Los macrófagos tisulares residentes (células
de Kupfer, células de la microglía y macrófagos alveolares) también compartirían un origen común. CMP: Célula madre pluripotencial;
CFU-GM: Unidades formadoras de colonias de Granulocitos-Macrófagos. (B) Tamaño relativo de algunas células sanguíneas. CL: Célula
de Langerhans; CDm: Célula dendrítica mieloide; CDP: Célula dendrítica plasmocitoide

Los polimorfonucleares neutrófilos presentan funciones cian en la médula ósea y luego son exportados a la cir-
esenciales en las respuestas inmunitarias frente a bacterias culación. Se localizan en los tejidos y muy pocos quedan
durante la inflamación aguda, ejerciendo fagocitosis activa y retenidos en la circulación. La proporción de eosinófilos
proporcionando señales inflamatorias para el reclutamiento tisulares respecto de los eosinófilos circulantes es de cien a
de otras células inmunes. Los neutrófilos participan también uno. De hecho, las citoquinas secretadas por los linfocitos
en la producción de daño tisular en enfermedades inflamato- son capaces de inducir proliferación y diferenciación de los
rias crónicas. eosinófilos. Las citoquinas implicadas en esta diferenciación
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son IL3, IL5 y GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony


stimulator factor).
1.2.2. Granulocitos polimorfonucleares eosinófilos La eosinofilia, en muchas enfermedades, parecería estar
Los eosinófilos fueron descritos por primera vez por Ehr- asociada a la respuesta Th2 y a determinados antígenos (par-
lich en 1879 y, poco tiempo después, se los correlacionó ticularmente alergenos y antígenos parasitarios).
con patologías como el asma y la alergia. Durante muchos
años, sin embargo, no se avanzó sustancialmente sobre Moléculas relacionadas con la activación de los eosinófilos
los mecanismos alérgicos asociados a los eosinófilos. El Al igual que otros leucocitos, los eosinófilos contienen va-
interés actual se debe a las evidencias sobre la responsabi- rios tipos de receptores de membrana. Dentro de este reper-
lidad de los eosinófilos en los mecanismos de daño tisular torio de moléculas, se encuentran presentes los receptores
observados en el asma. En consecuencia, los eosinófilos de Fc, moléculas de adhesión y receptores de moléculas
son potenciales blancos para la terapéutica contra el asma. solubles.
Otras patologías que cursan con elevación de eosinófilos
incluyen las enfermedades parasitarias, terapia con IL2 e Receptores de moléculas de adhesión
hipereosinofilia. Los receptores de moléculas de adhesión y los ligandos po-
Los eosinófilos derivados de la médula ósea son esfé- tencialmente implicados en la función de los eosinófilos se
ricos u ovoides y presentan gránulos como característica encuentran descritos en la Figura 1.5. El reclutamiento de
esencial. Los eosinófilos, como otros leucocitos, se diferen- los eosinófilos al foco inflamatorio (a diferencia de los neu-
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trófilos) sigue una vía de adhesión selectiva mediada por la Expresión de receptores de novo
inducción de IL5 e IL3. Los eosinófilos se adhieren a proteí- Una característica de los eosinófilos es su habilidad de
nas de la matriz extracelular. Esta adhesión se relaciona con expresar receptores de novo en cultivos de más de 48 hs.
la supervivencia in vivo e in vitro de los eosinófilos a través También liberan citoquinas al medio de incubación. En
de la unión a la fibronectina. presencia de GMCSF, los eosinófilos expresan HLA-DR e
ICAM-1. Este evento posibilita la presentación antigénica a
Receptores de inmunoglobulinas los linfocitos T in vitro. Los eosinófilos responden a una gran
Los eosinófilos tienen receptores para la fracción de Fc de la variedad quimioatractantes: C5a, C3a, RANTES (Regulary
IgG, IgA, IgD e IgE. La IgE se encuentra estrechamente relacio- activated normally T-cell expressed and secreted) y media-
nada con las funciones efectoras del eosinófilo (p. ej., elimi- dores lipídicos como PAF (Platelet activation factor) a través
nación de parásitos revestidos por IgE) para lo cual disponen de receptores específicos. (Tabla 1.6)
un receptor de baja afinidad para la IgE (FcεRcII). Existen tres
tipos de receptores de IgG. El receptor de alta afinidad FCγRI Función biológica de los eosinófilos
(CD64) y dos de baja afinidad: FCγRII (CD32) y FCγRIII (CD16). Los eosinófilos se presentan en los tejidos en el curso de
De los tres tipos, sólo FCγRII se encuentra en eosinófilos. Los numerosas enfermedades. Sin embargo, se asocian estre-
receptores FCγRII intervienen en distintas funciones: lisis de chamente a parasitosis y alergia. Una característica esencial
parásitos, fagocitosis, secreción de gránulos y mediadores lipí- de los eosinófilos se relaciona con la liberación de gránulos
dicos neoformados [PAF y leucotrienos C4 (LTC4)]. inflamatorios. Los eosinófilos son tóxicos para la larva de
helmintos (p. ej., S. mansoni), siempre y cuando la larva se
Productos de secreción de eosinófilos encuentre opsonizada por complemento o inmunoglobu-
Los productos liberados pueden agruparse en proteínas bá- linas. Esto sugiere que este mecanismo está mediado por
sicas almacenadas en gránulos, mediadores lipídicos (neo- Fcγ o por receptores de complemento. La liberación de los
formados luego de la activación), citoquinas, proteasas y es- mediadores de los eosinófilos es facilitada por la acción de
pecies reactivas del oxígeno. Los gránulos poseen un núcleo quimioatractantes y citoquinas. Muchas citoquinas tienen
cristalino rodeado de una matriz. El core o núcleo presenta acción sobre los eosinófilos. La IL5 es un factor de madura-
proteína básica de mielina (MBP), en tanto que la matriz ción de eosinófilos, incrementa la adhesión al endotelio y
contiene tres tipos básicos de gránulos (Tabla 1.7): proteína la citotoxicidad celular frente a helmintos.
catiónica (ECP), peroxidasa (EPO) y neurotoxina derivada de
eosinófilo (EDN). Los eosinófilos también contienen cuerpos La IL5 es una citoquina de gran relevancia en procesos in-
lipídicos que se encuentran en organelas, que constituyen munoinflamatorios asociados a eosinófilos. Esta citoquina
el principal reservorio de ácido araquidónico. La degranula- estimula la eosinofilopoyesis, la sobrevida, la adhesividad
ción consiste en la fusión de los gránulos intracelulares con y la citotoxicidad de los eosinófilos.
la membrana plasmática. Pueden actuar localmente o a través
de la circulación en otros sitios. Los distintos mediadores libe-
rados por eosinófilos se resumen en la Figura 1.5. 1.2.3. Granulocitos polimorfonucleares basófilos
Un aspecto que dificulta el estudio de los basófilos es la
Los eosinófilos se encuentran asociados a procesos alérgicos relativamente escasa disponibilidad de estas células, tanto
e infecciones parasitarias. Su participación en otras enfer- en la circulación como en la médula ósea de los sujetos nor-
medades está menos caracterizada. Los receptores de Fc ex- males. Los mastocitos recuerdan a los basófilos en muchos
presados en la superficie del eosinófilo están implicados en aspectos. El número de basófilos varía con la edad: es máxi-
la destrucción de parásitos por mecanismos de citotoxicidad mo en el recién nacido y decrece desde la primera infancia
celular dependiente de anticuerpos. La fijación del extremo hasta alcanzar niveles reducidos en el adulto.
de Fc de la IgE a su receptor produce la degranulación del Los niveles circulantes disminuyen con la administra-
eosinófilo. ción de glucocorticoides y durante las reacciones de hiper-
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Figura 1.5: Principales receptores (A) y mediadores de los eosinófilos (B)


Endotoxina derivada de eosinófilo (EDN: Eosinophil derived endotoxin); Proteína básica mayor (MBP: Mayor basic protein); Peroxidasa de
eosinófilo (EPO: Eosinophil peroxidase); Proteína catiónica del eosinófilo (ECP: Eosinphyl cationic protein); Factor transformante del crecimiento
beta (TGF: Transforming growth factor beta). (C) Representación esquemática de una micrografía electrónica modificada de un gránulo
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Capítulo 1 / Células asociadas a la respuesta inmune 35

sensibilidad y aumentan en el transcurso de los trastornos 1.2.4. Mastocitos


mieloproliferativos crónicos. Los mastocitos son considerados los principales mediado-
A diferencia de otros granulocitos, no poseen hidrolasas res de la inflamación alérgica. Presentan una localización
ácidas ni peroxidasas. Actualmente se piensa que existen exclusivamente tisular, en la actualidad se considera que
diferencias importantes entre ambos tipos celulares. Los ba- provienen de células pluripotenciales CD34+. El precursor
sófilos liberan distintas citoquinas, son estimulados por dis- mastocitario en sangre periférica expresa CD34+, CD117+,
tintas señales y poseen patrones de señales de transducción CD32+ (FcγRI), CD14- y CD17-. Estos datos sugieren que
que los diferencian de los mastocitos. (Tabla 1.8) Comparten los mastocitos se originan de un linaje distinto al de los
gran parte de los mediadores inflamatorios. basófilos, monocitos y linfocitos. Los mastocitos tisulares se
han identificado clásicamente con el marcador FcεRI.
Los mastocitos y los basófilos presentan la característica ex- Los mastocitos son células residentes del tejido, cuyos
clusiva, dentro de los leucocitos inflamatorios, de liberar his- precursores son reclutados de la circulación. Los mastocitos
tamina y presentan receptores de alta afinidad para la IgE, tisulares pueden redistribuirse durante los procesos infla-
mediante los cuales disparan respuestas efectoras. Los masto- matorios. Varias citoquinas liberadas por los linfocitos CD4
citos ejercen su función en el compartimiento tisular. Por el activados (TGFβ –Transforming growth factor–; RANTES –
contrario, lo basófilos actúan en el compartimiento vascular. Regular activation T cell expressed and secreted–) poseen
propiedades quimiotácticas sobre el mastocito.
Los basófilos comparten con los mastocitos los recepto- Los mastocitos ejercen una importante función inmuno-
res de alta afinidad por la IgE. A diferencia de los mastocitos moduladora. Sin embargo, el repertorio funcional del mas-
circulan en sangre y se encuentran ausentes en los tejidos tocito está claramente influido por el ambiente en que se
en condiciones fisiológicas. También pueden observarse di- encuentra localizado.
ferencias morfológicas. Los mastocitos presentan un único Los mastocitos intervienen en una gran variedad de pro-
núcleo a diferencia de los basófilos que poseen núcleo bi- cesos de reparación celular, fibrosis, citotoxicidad y en la
lobulado o multilobulado. respuesta inflamatoria alérgica. Los mastocitos pueden loca-
La IgE desencadena la liberación de múltiples mediado- lizarse en tejido conjuntivo, tracto digestivo, piel, peritoneo
res inflamatorios (citoquinas; leucotrienos, aminas vasoacti- y tejidos mucosos (tracto respiratorio, lámina propia del le-
vas, etc.) tanto en basófilos como en mastocitos. (Figura 1.6) cho gástrico). Existen diferencias morfológicas y bioquími-
Estos mediadores son responsables de gran parte de las cas importantes según la localización. Los mastocitos libe-
manifestaciones de la respuesta alérgica (vasodilatación, ran mediadores inflamatorios que poseen una participación
edema, contracción del músculo liso y secreción de mucus). crítica en la respuesta alérgica. Los efectos fisiopatológicos
En condiciones patológicas, es posible observar un número e inflamatorios de los mediadores derivados de mastocitos
variable de basófilos en enfermedades inflamatorias de piel comprenden las acciones quimioatractantes sobre neutrófi-
(hipersensibilidad cutánea basófila, lesiones de penfigoide los, eosinófilos, monocitos, linfocitos al sitio de la reacción
bulloso), en intestino delgado (Enfermedad de Crohn), riñón alérgica; acción inflamatoria directa sobre los tejidos cau-
(rechazo de injerto). sando vasodilatación, edema, contracción del músculo liso
y secreción mucosa. (Tabla 1.9)

Tabla 1.6: Distribución de algunas sustancias producidas por eosinófilos según el compartimiento
Sustancias quimiotácticas séricas Sustancias quimiotácticas hísticas
Productos del complemento (C3a, C5, C6, C7), productos derivados de parásitos, neoplasias Histamina, IL5, PAF

Tabla 1.7: Mediadores contenidos en los gránulos de eosinófilos


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Mediadores Tipos
De gránulos grandes Mediadores del core: La proteína μás importante es la básica mayor, que posee acción tóxica para parásitos.
(Están formados Induce lesión del epitelio pulmonar en asmáticos. La presencia de esta proteína en circulación es indicativa
por un núcleo o de degranulación de eosinófilos.
core electrodenso, Mediadores de matriz: Están constituidos por enzimas como la peroxidasa que cataliza oxidaciones con
alrededor del cual seperóxido de hidrógeno. Posee acción citotóxica. La proteína catiónica mayor constituye una importante
dispone la matriz.) proporción de la proteína total del gránulo. Tiene la propiedad de ligarse a la heparina acortando el tiempo
de coagulación, y activa el plasminógeno. Participa en los procesos alérgicos e inflamatorios.
De gránulos pequeños Mediadores de membrana: Incluye a las lisofosfolipasas, que se encuentran presentes en esputo, tejidos y
moco. Activa el factor de activación plaquetario (PAF).

Tabla 1.8: Marcadores de superficie y contenido enzimático de los granulocitos


Peróxido de hidrógeno Rc IgE Rc IgG Rc C3a/5a
Basófilos + + + +
Mastocitos - + + +
Eosinófilos + +/- + +
Neutrófilo + - + +
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La IgE acomplejada al antígeno se une a la célula mas- diversos tipos: alveolares, pleurales, peritoneales, células de
tocitaria a través de receptores específicos que desencade- Kupfer y células sinusoidales del bazo. El macrófago perte-
nan la liberación de mediadores inflamatorios. Esta unión nece a una línea celular filogenéticamente muy antigua, que
desencadena la degranulación del mastocito y el contenido ha desarrollado numerosas funciones de integración con la
de los gránulos (histamina, enzimas proteolíticas, heparina, fase efectora del sistema inmune adaptativo. Al margen de
factores quimiotácticos), prostaglandinas y leucotrienos de- las distintas variedades tisulares residentes, los macrófagos
rivados del ácido araquidónico. (Figura 1.9) pueden activarse y modificar su morfología. (Figura 1.4)
Los componentes de la matriz extracelular (vitronectina, Las células denominadas epitelioides derivan del ma-
laminina y colágeno) tienen un papel crítico en relación a crófago y se caracterizan por su abundante citoplasma. Otra
la activación funcional de las células inmunes. De hecho, variante morfológica son las denominadas células gigantes,
la adhesión a la matriz extracelular influye en la migración, que son el resultado de la fusión de varios macrófagos, y
localización y activación de los mastocitos. En las interac- originan un fenotipo multinuclear.
ciones de los mastocitos con la matriz extracelular, predo- Los osteoclastos se desarrollan a partir de monocitos y
minan las uniones mediadas por integrinas. Los mastocitos pueden considerarse como macrófagos especializados. Estas
presentan receptores de vitronectina y laminina en cultivos células, en ocasiones, presentan variaciones morfológicas
in vitro. importantes y su función esencial es la de erosionar la ma-
triz ósea.
Los mastocitos son células hísticas que participan en pro- Muchas citoquinas y productos bacterianos actúan
cesos de remodelación tisular. Poseen propiedades citotó- como factores preactivadores de macrófagos. El proceso
xicas e inflamatorias. Los mastocitos descargan numerosos de preactivación se asocia a la expresión de receptores de
productos inflamatorios, espasmógenos y productores de varias citoquinas. En consecuencia, los preactivadores con-
mucus, cuando son estimulados. vierten a los macrófagos en receptivos a la acción de otras
citoquinas. Los macrófagos pueden ser activados por una
gran variedad de estímulos (lipopolisacáridos bacterianos;
1.2.5. Sistema monocito-macrófago ADN bacteriano; fagocitosis; citoquinas derivadas de LT)
Los monocitos y los macrófagos se agrupan clásicamente que inducen la liberación de citoquinas y la expresión de
bajo el nombre de sistema fagocito-mononuclear. Desde receptores de citoquinas. Como resultado de ello adquieren
su origen celular en la médula ósea atraviesa por diversos propiedades microbicidas. La familia de receptores Toll es
estadios: desde promonocito pasando por monocito circu- importante en este proceso de activación. Estos receptores
lante y, finalmente, macrófago tisular. Una vez generados transducen señales que activan al NFkB (Nuclear factor-ka-
los monocitos en la médula ósea no se acumulan en com- ppa B), un factor de transcripción nuclear activado por va-
partimientos como sucede con los neutrófilos, sino que la rias citoquinas y constituyentes microbianos, como el LPS.
abandonan rápidamente hacia la circulación, donde perma- Los fagocitos mononucleares ejercen importantísimas
necen transitoriamente. Después, los monocitos migran a funciones tanto en la inmunidad natural como en la adapta-
los tejidos, donde se transforman en macrófagos tisulares de tiva. La migración hacia los tejidos circundantes está crítica-

Tabla 1.9: Principales efectos fisiopatológicos de los mediadores inflamatorios


Quimioatractantes LTB4 (sobre linfocitos). NCF (sobre neutrófilos).
Agentes inflamatorios Histamina (vasodilatación, permeabilidad vascular), PAF (formación de
microtrombos), Quininas (vasodilatación y edema)
Espasmógenos y secreción de mucus Histamina (Contracción del músculo bronquial), algunos leucotrienos y PGD2
(Secreción de mucus)
NCF: Factor quimiotáctico de Neutrofilos; LTC4: Leucotrieno C4; LTB4: Leucotrieno B4; PAF: Factor activador de plaquetas; PGD2:
Prostaglandina D2
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Figura 1.6: Representación esquemática de algunos perfiles de secreción de los basófilos y los mastocitos
(A) La IgE, cuando se une a los receptores en la superficie del basófilo, induce la liberación de IL13 e IL4. (B) La IgE, en conjunción con IL3
y el HRF (Factor liberador de histamina), induce la liberación de mediadores y citoquinas. (C) Otros factores, como el C5a, MCP-1 y f-met,
inducen la liberación de histamina y LTC4. La f-met bacteriana posee también propiedades quimiotácticas. (D) Los glucocorticoides
inhiben tanto la liberación de histamina como la de IL4. (E) Los mastocitos muestran diferencias en el perfil de secreción de citoquinas,
hecho que se relaciona con distinto repertorio funcional. Sin embargo, comparten gran parte de los mediadores inflamatorios. LT:
Leucotrienos; HRF: Factor liberador de Histamina; LTC4: Leucotrieno C4
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Capítulo 1 / Células asociadas a la respuesta inmune 37

mente influenciada por las quimiocinas y por las moléculas Los mecanismos efectores de los macrófagos se poten-
de adhesión. Una vez en los tejidos, desarrollan importantes cian también en presencia de anticuerpos (fase efectora
funciones efectoras. B-dependiente). Los microorganismos pueden ser opsoni-
Los macrófagos ejercen una importante actividad fago- zados por C3b y anticuerpos. Dado que el macrófago posee
cítica sobre distintos blancos, incluyendo: tejidos propios, receptores para la fracción Fc de las inmunoglobulinas y
macromoléculas, antígenos y hematíes senescentes. Las sus- del complemento, puede unirse a los microorganismos y
tancias incorporadas son luego degradadas y procesadas de fagocitarlos. Estas propiedades del macrófago lo convierten
diversas formas. Constituyen la segunda línea de defensa en uno de los tipos celulares del sistema inmune de mayor
después del neutrófilo. eficiencia efectora.
Los macrófagos liberan enzimas, mediadores lipídicos,
citoquinas, factores de coagulación, especies reactivas del Los fagocitos mononucleares pueden ser activados por pro-
oxígeno y otras. Ejercen un papel fundamental durante la ductos bacterianos y factores del complemento durante la
inflamación aguda. Los macrófagos activados aumentan la inmunidad natural y por productos liberados durante la res-
expresión de MHC de clase II, receptores del complemento puesta inmune específica. Una vez activados, los fagocitos
(C3b) y receptores para la fracción Fc de las inmunoglobuli- mononucleares intervienen en la fase de reconocimiento
nas, desarrollando y amplificando la función presentadora y y activación linfocitaria. Las citoquinas liberadas por los
la citotoxicidad mediada por anticuerpos. (Figura 1.6) linfocitos amplifican las respuestas efectoras del macrófago
Los macrófagos presentan funciones esenciales tanto du- (respuesta efectora T-dependiente). También pueden ejercer
rante la fase aferente como eferente de la respuesta inmune es- funciones por interacción con inmunoglobulinas a través de
pecífica: Durante la fase aferente proveen señales para el reco- receptores específicos (respuesta efectora B-dependiente)
nocimiento antigénico por el linfocito T. Esta función se realiza
mediante la presentación de péptidos asociados a MHC II en Los macrófagos constituyen una población heterogénea,
conjunción con señales coestimuladoras (señales accesorias). que se diferencia a distintos subtipos identificados como M1
Durante la fase eferente contribuye con un repertorio (inducidos por activación clásica) y M2 (inducidos por activa-
amplio de funciones efectoras, dependiendo del estado ción alternativa) a partir de un precursor monocítico circulan-
de activación en que se encuentre. Los monocitos que in- te. Los primeros surgen como consecuencia de la estimula-
gresan al tejido mediante la combinación apropiada de ción de ciertas moléculas, como el LPS, IFN, en presencia de
quimiocinas y de moléculas de adhesión, se transforman las cuales progresan en su diferenciación hacia un fenotipo
en macrófagos donde desarrollan sus funciones efectoras. M1 (activación clásica), productor de elevados niveles de
Cuando son estimulados por IFNγ (una citoquina liberada citoquinas efectoras compatibles con una actividad efectora
por los linfocitos T), los macrófagos ingresan en un esta- citotóxica frente a patógenos y células neoplásicas, y su ca-
do denominado de preactivación. Este estado aumenta su pacidad de función presentadora, a través de la cual estimula
capacidad de presentar antígeno (función presentadora). a los LT. Contariamente, con una estimulación debida a cierto
La exposición frente a lipopolisacáridos (endotoxinas de tipo de citoquinas (IL4, IL13, IL10), los macrófagos progresan
bacterias gramnegativas) determina la activación completa, hacia un tipo diferenciado M2 (activación alternativa). Los
adquiriendo actividad tumoricida por liberación de TNFα macrófagos asociados a tumores con fenotipo M2 presentan
(Tumor necrosis factor). propiedades protumorales, promoviendo la supervivencia tu-
Los linfocitos CD4 amplifican las respuestas efectoras moral, proliferación y diseminación.
del macrófago aumentando sus propiedades fagocíticas y
citolíticas (fase T-dependiente). 1.2.6. Células dendríticas
Los macrófagos están implicados en mecanismos de hi- Las células dendríticas (CD) fueron las primeras en ser iden-
persensibilidad de tipo IV (ver Capítulo respectivo) y parti- tificadas en cuanto a su morfología y función. Se ha descrito
cipan en la formación de granulomas que contienen formas su presencia en sangre periférica (en forma de precurso-
exudativas y fagocíticas. res), vasos linfáticos, órganos linfáticos y diferentes tejidos.
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Figura 1.7: Representación esquemática de los principales receptores y mediadores implicados en la respuestas efectora del macrófago.
El macrófago presenta un repertorio muy amplio de funciones, tanto en la fase efectora de la respuesta inmune inespecífica como en
la adaptativa o específica. Es capaz de ejercer fagocitosis en etapas tempranas de la invasión de organismos patógenos, contribuir en la
producción de inflamación y proveer señales para la activación de linfocitos a nivel local. Los lipopolisacáridos bacterianos producen la
activación de los macrófagos y desencadenan la liberación de citoquinas proinflamatorias. LPS: Lipopolisacárido
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38 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

(Tabla 1.10) Las células dendríticas fueron descubiertas en Las células dendríticas son células altamente especializadas
1973 por Steinman y constituyen un linaje de células blan- en la captura, el procesamiento y la presentación de antíge-
cas especializadas en capturar antígenos y en estimular la nos a los linfocitos T colaboradores. Son las únicas células
inmunidad T dependiente. Debido a su eficacia en inducir que expresan ligandos coestimuladores en forma constitu-
la respuesta celular T in vivo, con o sin adyuvantes, las cé- tiva (no estimulada). Esta propiedad les permite estimular
lulas dendríticas pueden considerarse el adyuvante natural células T vírgenes.
del sistema inmune. Si bien las células dendríticas son las
menos abundantes en la población leucocitaria, se han de-
sarrollado métodos para amplificar su número. In vitro, las En presencia de inflamación, la especialización fun-
células dendríticas se originan a partir de células CD34+ cional de las CD puede subdividirse en cuatro categorías
progenitoras en presencia de GM-CSF (Factor de crecimien- esenciales:
to de colonias de granulocitos/macrófagos) y TNF α. Nu-
merosos trabajos se han orientado a incorporar antígenos 1. Captura, procesamiento, transporte y presentación an-
de interés clínico a las células dendríticas de manera de tigénica. Intervienen en el monitoreo antigénico (cap-
generar inmunidad en pacientes con inmunodeficiencias. tura del antígeno). Poseen la capacidad de trasladarse
Ya se mencionó que la hematopoyesis genera un amplio a través de la circulación sanguínea y linfática a los
repertorio de leucocitos, de los cuales la fracción menos órganos linfáticos secundarios donde participan en la
abundante corresponde a las células dendríticas. Las célu- presentación antigénica. (Figura 1.8)
las dendríticas están especializadas en capturar antígenos y 2. Activación de células de la respuesta inmune innata
presentarlos asociados a clase II en la superficie de la célu- y adquirida:
la presentadora de antígeno (CPA). También existen células Las células dendríticas expuestas a citoquinas inflamato-
dendríticas foliculares (CPA) capaces de presentar antígenos rias estimulan rápidamente otras células de la respuesta
a las células B en forma de inmunocomplejos. Algunas cé- inmune innata (células NK y NKT). La interacción con
lulas dendríticas se distribuyen en el tejido linfoide. Estas los LT en los OLS desencadena la activación de los LT
células están primariamente ubicadas en la piel y luego se durante la presentación antigénica. Proveen señales co-
translocan hacia el tejido linfoide. (Tabla 1.10)Existen varias estimulatorias (B7s y CD40) y de adhesión (ICAMs LFA3),
razones por las cuales las CD son buenas CPA. Presentan la expresan elevadas cantidades de MHC I y II y liberan nu-
capacidad de anidar en regiones T de los órganos linfáticos merosas citoquinas (en particular IL12). También contri-
secundarios, son ricas en linfocitos y expresan una elevada buyen a la polarización de los linfocitos T colaboradores
cantidad de MHC II en su superficie (en el orden de diez (Th1/Th2) y promueven la memoria linfocitaria
millones de moléculas por célula). También presentan fun- 3. Reservorio de inmunógeno
ciones accesorias que usualmente estimulan la respuesta 4. Propiedades tolerogénicas
inmune. La función coestimuladora de las células dendríti-
cas fue descrita en principio en el cultivo mixto linfocitario. Actualmente está aceptado que la familia de las CD in-
Las CD son particularmente efectivas en estimular células cluye tres diferentes subpoblaciones, dos comprendidas en
vírgenes y quiescentes. Una vez que fueron activados, los el linaje mieloide (LC y CD intersticiales) y una pertenecien-
linfocitos responden a otras células presentadoras de antí- te al linaje linfoide. Los diferentes estadios de maduración
genos como los linfocitos B. se definen en función de una combinación de marcadores.
La participación de las células dendríticas en la tolerancia
T parece sorprendente, considerando la inmensa evidencia
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Figura 1.8: Representación esquemática de las principales características de las células dendríticas mieloides
Estas células expresan un repertorio amplio de moléculas relacionadas con diversas funciones. Las células dendríticas presentan
antígeno asociado a moléculas de histocompatibilidad de clase II, a los linfocitos colaboradores en presencia de señales denominadas
coestimulatorias. (1) En células inmaduras. (2) En células maduras
Estas señales coestimulatorias incluyen principalmente a las moléculas B7. Las ICAM son moléculas de adhesión pertenecientes a
la superfamilia de las inmunoglobulinas que influyen en las interacciones célula-célula. B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) son moléculas
coestimuladoras que participan en la interacción con los linfocitos T. Las citoquinas y las moléculas de adhesión participan activamente
durante la presentación antigénica
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Capítulo 1 / Células asociadas a la respuesta inmune 39

que señala la función opuesta: estimulación de la respuesta Las células endoteliales influyen decisivamente en la
inmune innata y adaptativa. progresión y en la extinción de la respuesta inmune e in-
Sin embargo, estas dos funciones aparentemente incom- flamatoria. Existe un repertorio muy amplio de variaciones
patibles pueden ser reconciliadas a través de varios cami- fenotípicas y bioquímicas que son determinantes en la fi-
nos, pero no es conveniente mencionarlos en este capítulo siología del sistema inmune. Las vénulas poscapilares son
de naturaleza introductoria. Es relevante recordar que la sitios donde se extravasan los linfocitos. Las vénulas del
iniciación de la respuesta inmune ocurre en el contexto de epitelio alto (HEV, High endotelial venules) constituyen una
señales asociadas a la inflamación e infección. formación endotelial de enorme relevancia en el tráfico lin-
focitario (ver capítulo Organización anatómica del tejido
1.2.7. Células de Langerhans linfoide y la migración de las células inmunes). Los linfocitos
(Descritas en 1868 por Paul Langerhans) vírgenes ingresan a los ganglios linfáticos a través de estos
Como todas las células del sistema inmune se originan de tipos celulares.
la médula ósea y son las únicas células dendríticas de loca-
lización epidérmica; son centinelas importantes de la piel. Las células endoteliales se encuentran estrechamente asocia-
Son potentes estimuladoras de la respuesta linfocitaria T, res- das a las células inmunes, estableciendo relaciones funciona-
tringida por el MHC. La caracterización de su morfología y les tanto en la etapa aferente como eferente de la respuesta
función ha progresado notablemente. Estas células poseen inmunoinflamatoria. En presencia de estímulos apropiados
prolongaciones citoplasmáticas características conocidas el endotelio regula el ingreso de células inmunes efectoras
como dendritas y organelos citoplasmáticos denominados a través de la expresión y liberación de moléculas (MAD,
gránulos de Birbeck, y comparten algunas características fe- mediadores inflamatorios, quimioatractantes y factores de
notípicas con los macrófagos (la presencia de ATPasas y es- crecimiento) implicadas en la extravasación celular. La inter-
terasas inespecíficas, receptores de membrana tipo manosa- fase hematotisular participa activamente tanto en la fisiolo-
fucosa, receptores Fc de las inmunoglobulinas, el receptor gía normal como patológica del sistema inmune.
para la proteína C3 del complemento (CR3) y la expresión
de moléculas MHC clase II). La maduración funcional de las Las moléculas de adhesión expresadas en el endotelio
células de Langerhans requiere la estimulación antigénica, vascular durante la inflamación ejercen una notable influen-
la presencia de señales provistas por otras células (quera- cia sobre la conducta leucocitaria. La familia de moléculas
tinocitos) u otras moléculas generadas por la inflamación. de adhesión está integrada por moléculas que participan en
Las citoquinas y los factores de crecimiento ocupan un la migración, reclutamiento en los órganos linfáticos secun-
lugar relevante en su progresión hacia el fenotipo maduro darios e interacciones célula-célula. Están constituidas por
GMCSF, IL1, IL6, IL8, TNFα y TGF derivados de queratinocitos cuatro grupos: selectinas, adheresinas vasculares tipo mucina,
y otras células que ocasionan la migración de la célula hacia integrinas y proteínas de la superfamilia de las inmunoglobu-
la zona T del ganglio linfático y la presentación de péptidos linas. Su mención en este capítulo está orientada a señalar
antigénicos asociados con las moléculas MHC de clase II. la importancia de su participación en la interacción de las
células inmunes con el endotelio vascular. La P y la E selecti-
na son inducidas rápidamente por la acción de la histamina
1.3. Células asociadas funcionalmente y de otras sustancias inflamatorias y facilitan la adhesión de
con las células inmunes los neutrófilos a la superficie endotelial. La E-selectina contri-
buye a la adhesión de linfocitos T de memoria, en particular
1.3.1. Células endoteliales el subgrupo de linfocitos que intervienen en enfermedades
Algunos autores han postulado que las células endotelia- inflamatorias crónicas de la piel. Las ICAM (intercellular ad-
les probablemente compartan un progenitor común con hesive molecule) pertenecen a la superfamilia de las inmuno-
los macrófagos. Si bien no se ha comprobado fehacien- globulinas. Algunas de ellas se unen a moléculas expresadas
temente, el endotelio tiene una importancia crucial en la en la superficie de las células inmunes pertenecientes a la
fisiología normal, en la respuesta inmune protectiva y en familia de las integrinas (p. ej., LFA-1, Mac-1, VLA), otras es-
la patogénesis de diversas enfermedades de origen inmuni- tablecen uniones con miembros de la misma familia. ICAM-1
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tario. Las células endoteliales que revisten la pared de los se encuentra expresada constitutivamente en la célula endo-
vasos sanguíneos, interactúan con diferentes tipos celulares telial, pero puede incrementar su expresión en presencia de
y moleculares presentes en la sangre y modulan la respuesta citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL1 e IFN γ). A diferencia
inmune e inflamatoria en las etapas efectoras de la respuesta de ICAM-1, ICAM-2, no se ve afectado aparentemente por
inmune inespecífica y adaptativa. Responden a las primeras estímulos inflamatorios. (Figura 1.10)
señales inflamatorias (PAF, leucotrienos, C5a, LPS y TNFα) Las células endoteliales liberan numerosos productos
que estimulan al endotelio activándolo, lo que posibilita moleculares (factores de crecimiento, factores quimiotácti-
el ingreso de neutrófilos al foco inflamatorio a través de la cos, mediadores inflamatorios y citoquinas) que amplifican
expresión de moléculas de adhesión. (Figura 1.10) las conexiones funcionales con el sistema inmune.

Tabla 1.10: Sistema celular dendrítico


Distribución Tipos celulares
Órganos no linfoides Células de Langerhans (piel, epidermis). Células dendríticas intersticiales (tejido conectivo).
Célula indeterminada o dendrocito (piel, dermis)
Circulación Células de velo (vaso linfático aferente). Células dendríticas precursoras (sangre)
Órganos linfoides Célula folicular dendrítica (área B del ganglio). Células interdigitadas (área T del ganglio)
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Figura 1.9: Representación simplificada de los productos de secreción y expresión de mastocitos y plaquetas
Los mastocitos ejercen múltiples efectos inflamatorios. Gran parte de estos efectos están mediados por la histamina, prostaglandinas y
leucotrienos. La histamina es el principal mediador inflamatorio de los mastocitos. Actúa promoviendo la quimiotaxis de neutrófilos y
eosinófilos y modificando la permeabilidad vascular. Los mediadores inflamatorios liberados por plaquetas influyen en la activación de
las células inmunes y del endotelio vascular. Estos efectos contribuyen colectivamente a la activación del complemento, reclutamiento de
leucocitos y aumento de la permeabilidad vascular y reparación tisular. PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas

Bajo la influencia del antígeno los macrófagos (y los lin- redondeada a una forma plana) y estimulan el movimiento
focitos T en etapas tardías) liberan TNFα, que se encuentra de las células inmunes.
críticamente implicado en la inflamación del endotelio. (Fi-
gura 1.10A) La acción del TNFα sobre el endotelio vascular 1.3.2. Plaquetas
será considerada aquí como un ejemplo de las interacciones Derivan de la médula ósea, intervienen en el proceso de
funcionales entre el endotelio y las células inmunes. hemostasia y proveen señales inflamatorias a las células in-
En primer lugar, el TNFα estimula la producción de pros- munes. Las plaquetas se originan a partir de megacariocitos
taciclina (PGI2) y óxido nítrico que incrementan el flujo san- (células gigantes de la médula ósea), que generan plaquetas
guíneo. En presencia de IFNγ (liberada por linfocitos T), el a partir de desprendimientos citoplasmáticos, que se liberan
TNFα produce la liberación de óxido nítrico (NO). a la circulación.
En segundo lugar, incrementa la adhesividad del endo- Las plaquetas en estado de reposo contienen tres tipos
telio mediante el aumento de expresión de moléculas de de gránulos citoplasmáticos (cuerpos densos, gránulos alfa
adhesión. El aumento de adhesividad origina un incremen- y gránulos lisosomales). La activación plaquetaria produce
to en la interacción de los leucocitos con el endotelio. La agregación, generación de metabolitos del ácido araquidó-
selectina E es la primera molécula en ser inducida por el nico (prostaglandinas y tromboxanos) y secreción del conte-
TNFα (1-2 horas) e interviene principalmente en la unión nido en los gránulos de las plaquetas. Las plaquetas activa-
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inicial de los neutrófilos. Esta molécula se une a adheresi- das pueden contribuir a las respuestas inflamatorias y liberar
nas vasculares (carbohidratos tipo mucina). La molécula de aminas vasoactivas, lípidos e hidrolasas neutras y ácidas.
adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) se induce a las 4-6 Presentan la capacidad de alterar su morfología, agregarse
hs. e interviene en la unión de los linfocitos T de memoria a sitios lesionados y descargar sus gránulos. Cuando un vaso
y otros leucocitos que expresan VLA4 (Very late antigen 4). sanguíneo es dañado, se desencadenan eventos tendientes
La molécula ICAM interviene tanto en la unión a neutró- a su reparación. En el curso de la respuesta inflamatoria,
filos a través de Mac1 como en la unión con los linfocitos las plaquetas contribuyen a formar el tapón hemostático
a través del LFA1. Estos cambios conducen a la adhesión temporal. Poseen moléculas de adhesión que posibilitan
secuencial de las células inmunes (primero los neutrófilos y la oclusión al endotelio dañado y liberan su contenido de
luego los macrófagos y linfocitos). gránulos. El mecanismo de liberación de gránulos puede ser
En tercer lugar, las células endoteliales liberan citoqui- desencadenado por tres estímulos: ADP, prostaglandinas (y
nas quimiotácticas (quimiocinas). Las quimiocinas (p. ej., tromboxanos) y trombina. Los gránulos de plaquetas con-
IL8) se unen a receptores específicos presentes en aquellas tienen múltiples sustancias que aumentan la permeabilidad
células que se han unido a moléculas de adhesión endote- capilar, activan el complemento, inducen el reclutamiento
lial. A través de este mecanismo se incrementa la adhesión de leucocitos y producen ciertos factores que posibilitan
de Mac-1 y LFA-1 con su ligando endotelial. Las quimioci- la reparación de tejidos. Cuando un vaso es lesionado, se
nas también inducen cambios en la morfología de los leuco- expone el colágeno subyacente y se induce la quimiotaxis
citos, que adoptan un fenotipo migratorio (desde una forma de plaquetas. Las plaquetas se adhieren en el sitio de la le-
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Capítulo 1 / Células asociadas a la respuesta inmune 41

sión liberando ADP y serotonina. Este agregado preliminar Por último el TNFα en conjunción con el IFNγ tiene
se convierte en coágulo definitivo por acción de la fibrina. propiedades remodeladoras sobre la membrana basal. In-
Este mecanismo desencadena, en última instancia, la con- crementan la extravasación de fibrinógeno y fibronectina,
versión de fibrinógeno en fibrina. Las plaquetas contienen contribuyendo a formar un retículo que facilita la migración
serotonina, ADP, factores de la coagulación y sustancias y retención de las células inmunes en el tejido.
inmunológicamente activas, capaces de activar e influir en
la conducta de las células inmunes del foco inflamatorio.
Esta interfase con el sistema inmune presenta gran relevan- Síntesis
cia debido a la estrecha relación entre daño tisular, sistema
inmune y reparación tisular. Las plaquetas son capaces de Los componentes celulares del sistema inmunoinflamatorio
interactuar con el sistema inmune a través de receptores son los linfocitos, células inflamatorias y células especiali-
de Fc (FcγR y FcεII) localizados en la superficie de la pla- zadas en el procesamiento, transporte y presentación de an-
queta. Como consecuencia de esta interacción se liberan tígeno. Sin embargo, sólo los linfocitos tienen la propiedad
mediadores inflamatorios. La activación a través de FcεII del reconocimiento específico. Los monocitos-macrófagos
genera peróxido de hidrógeno y metabolitos del oxígeno son componentes celulares críticos, tanto en la fase efec-
que pueden resultar citotóxicos para algunos parásitos. A tora de la respuesta inmune natural como adaptativa. La
través del mismo receptor, se produce PAF, una poderosa capacidad bidireccional de estimulación entre linfocitos y
sustancia inflamatoria. macrófagos constituye un importante mecanismo de ampli-
ficación de la respuesta inmune. Las células inflamatorias
Las plaquetas, independientemente de su papel en la ho- comparten algunas propiedades y presentan moléculas re-
meostasis y trombosis, poseen propiedades inflamatorias y lacionadas: receptores del complemento e inmunoglobu-
modulan la permeabilidad vascular. linas, gránulos citoplasmáticos con enzimas hidrolíticas y
metabolitos del ácido araquidónico. Las células inflamato-
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Figura 1.10: (A) Repertorio molecular (simplificado) del endotelio y su relación con las células inmunes
El endotelio vascular participa activamente en la respuesta inmune. Contribuye con la liberación de moléculas que activan los leucocitos,
modifica su adhesividad y orienta la direccionalidad de las células inmunes. Los estímulos antigénicos (1) activan a los macrófagos (2)
(durante la etapa temprana de la infección) y a los linfocitos (3) (en etapas posteriores). El TNFĮ activa el endotelio, que libera prostaciclinas,
óxido nítrico (implicados en la vasodilatación) y estimula la expresión de moléculas de adhesión. (4) La unión de los leucocitos al
endotelio está mediada por la interacción carbohidratos-selectinas. (5) Esta interacción desencadena la liberación de quimioatractantes
(p. ej., IL8) que producen la activación de moléculas de la familia de las integrinas (LFA1), que interactúan con moléculas denominadas
ICAM1 (pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas). (6) Esta interacción conduce a la extravasación celular. Colectivamente
estos factores definen la conducta leucocitaria en la barrera hematotisular. Se ilustran aquí algunas interacciones leucocito-endotelio, que
serán descritas con más detalle en otros capítulos
(B) La inflamación y la injuria tisular inducen la activación endotelial.
La P selectina se moviliza rápidamente a partir de moléculas preformadas presentes en los cuerpos de Weibel-Palade del endotelio. Las
E selectinas son inducidas en el término de 24 hs. por acción de citoquinas proinflamatorias (TNF y IL1). NFkB: Factor nuclear kappa B;
IkB: Inhibidor de kappa B
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42 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

rias en conjunción con las proteínas séricas contribuyen a El endotelio, si bien no pertenece al sistema inmune, se
la inflamación tisular. encuentra en estrecha relación con él e influye criticamente
El repertorio de moléculas expresadas define en gran en la conducta de las células inmunes. Este hecho queda
parte la conducta leucocitaria. Así existen moléculas infla- ilustrado por los cambios dramáticos que se desencadenan
matorias que participan en la activación. Otras, en cam- en el endotelio en presencia de estímulos inflamatorios, ge-
bio, incrementan la adhesividad o bien influyen en la di- nerando un gradiente molecular para la extravasación de
reccionalidad de las células (quimiocinas). Las moléculas células inmunes. (Figura 1.10B).
de adhesión contribuyen a la localización definitiva de los
leucocitos.

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CAPÍTULO 2

La inmunidad natural y su integración funcional


con la inmunidad adaptativa

La inmunidad agrupa aquellos mecanismos que colectiva- sia) o bien si la capacidad adaptativa es excedida, pue-
mente contribuyen a la eliminación de sustancias extrañas o, den desencadenar daño reversible, irreversible y muerte
en situaciones patológicas, reaccionan frente a constituyentes celular mediada por necrosis o apoptosis. Las causas de
del organismo que por diversas alteraciones pueden no ser daño pueden ser muy variadas incluyendo daño físico
reconocidos como tales. Convencionalmente, la inmunología (trauma, temperaturas extremas, etc.), químico (cualquier
se refiere al estudio de la inmunidad específica. Sin embargo, agente químico en las concentraciones apropiadas puede
fisiológicamente es inseparable de la inmunidad inespecífica producir daño), agentes patógenos y reacciones inmuni-
a partir de las conexiones funcionales existentes entre ambas. tarias. La gran mayoría de los agentes microbianos (virus,
Las citoquinas en particular son componentes humorales que bacterias, hongos y parásitos) se encuentran imposibilita-
contribuyen en forma crítica en la comunicación de estos dos de atravesar la piel. La piel constituye un mecanis-
dos sistemas. La respuesta inmune inespecífica es filogené- mo eficaz de protección contra gérmenes patógenos. De
ticamente más antigua que la respuesta inmune adaptativa. hecho, aquellas personas que han sufrido quemaduras de
Esta última se desarrolló hace 400 millones de años y está consideración pueden presentar serios problemas por in-
presente únicamente en cordados. fecciones oportunistas. Los ácidos grasos presentes en la
piel constituyen uno de los mecanismos implicados en la
eliminación de bacterias. Otras regiones -como el epitelio
1. Generalidades: la heterogeneidad de los bucal, el estómago y el intestino proximal- han desarrolla-
mecanismos inespecíficos de defensa do algunos recursos de protección (secreciones bucales y
jugo gástrico).
En las vías aéreas, las cilias juegan un papel importan-
La inmunidad inespecífica incluye todo mecanismo orien- te en el barrido del mucus que la reviste, incluyendo las
tado a la eliminación de patógenos capaz de desencade- bacterias que se encuentren en él. A nivel de la conjunti-
narse sin requerimiento de memoria. Una característica va, las lágrimas y las lisozimas contenidas en ellas ejercen
esencial de la respuesta inmune inespecífica es que su dis- una acción relevante en el barrido de agentes bacterianos.
ponibilidad es inmediata. Los mecanismos para bloquear Sin embargo, existen ciertas áreas que resultan más vul-
y contrarrestar la agresión externa en forma inespecífica nerables, en particular: el epitelio nasofaríngeo, intestino,
normalmente son suficientes para prevenir el ingreso de pulmones y tracto genitourinario. Estas regiones cuentan,
gérmenes. sin embargo, con la presencia de secreciones que con-
Adicionalmente la respuesta inmune innata establece tienen lisozimas que son capaces de romper las estruc-
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una interfase bidireccional con las células del sistema de turas celulares de algunas bacterias. La flora bacteriana,
la respuesta inmune específica interfiriendo con la inva- potencialmente patógena en el tracto genitourinario del
sión actual y previniendo futuras infecciones. La fagocitosis hombre, es barrida por la orina. A nivel de la vagina, la
(mediada por neutrófilos y macrófagos) y la producción de flora normal (predominantemente lactobacilos) es capaz
intermediarios reactivos derivados de oxígeno constituyen de generar un pH desfavorable para el desarrollo de flora
mecanismos antimicrobianos altamente eficientes. Si bien bacteriana patógena. Las infecciones del epitelio gastroin-
los mecanismos inespecíficos de defensa son heterogéneos testinal, respiratorio y genitourinario son producidas por
en cuanto a su naturaleza poseen el común denominador gérmenes de virulencia elevada. Como mencionamos,
de que su disponibilidad es inmediata. Mientras que algu- el tracto masculino y femenino secretan lisozima. Otros
nos son constitutivos (barreras físicas y químicas), otros son factores poseen acción más específica. La espermina, por
inducidos rápidamente a partir de la estimulación exógena ejemplo, actúa contra el bacilo productor de la tubercu-
(neutrófilos, células NK y macrófagos). Los mecanismos de losis. Los distintos mecanismos se encuentran resumidos
defensa implicados en la inmunidad natural agrupan diver- en la Tabla 2.1.
sas estrategias de defensa (Figura 2.1). El sistema inmunitario intacto de la piel humana contie-
En términos genéricos, se considera noxa a la canti- ne péptidos antimicrobianos conocidos con el nombre de
dad de estímulo que sobrepasa la capacidad adaptativa. catelicidinas y ȕ defensinas. En la piel normal estos péptidos
Las células enfrentadas a estímulos patogénicos pueden son muy escasos, pero se acumulan en la piel que presenta
desarrollar adaptación (hiperplasia, hipertrofia y metapla- enfermedades inflamatorias crónicas, como la psoriasis.
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44 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Tabla 2.1: Principales agentes microbicidas implicados en la inmunidad inespecífica


Agente químico Localización Efecto
Ácidos grasos no Piel (secreciones sebáceas) Interfiere en el desarrollo de hongos y bacterias
esterificados
Ácido clorhídrico Estómago Acción deletérea sobre bacterias (bactericida) y virus encapsuladas (viricida)
Mucina Mucosas (aparato Neutralización, transporte y eliminación de partículas y agentes
(glicoproteína) gastrointestinal) patógenos
Lactoferrina Intestino Interfiere con la nutrición y el metabolismo de ciertas bacterias
debido a la captura de hierro
Lisozima Piel y mucosa (secreciones Actúa interfiriendo con ciertos tipos bacterianos que presentan pared
lagrimales y nasales) celular, produciendo la hidrólisis de las uniones 1-4 glicosídicas
peptidoglicanos constitutivas
Lactoperoxidasa Secreciones salivales Interfiere con el desarrollo bacteriano convirtiendo el peróxido de
hidrógeno (H2O2) en tiocianato
Fibronectina Superficies celulares y Tiene la capacidad de recubrir la superficie de la pared bacteriana
fluidos orgánicos Induce un aumento de la eficiencia de la fagocitosis de neutrófilos y
(localización sérica) de macrófagos
Histonas Sintetizada en cantidades Facilitan la fagocitosis mediada por neutrófilos y macrófagos
(Proteínas de elevadas por tejidos Interfieren con el desarrollo de ciertos microorganismos
carácter básico) inflamados
Protaminas Sintetizada en cantidades Facilitan la fagocitosis mediada por neutrófilos y macrófagos
elevadas por tejidos Interfieren con el desarrollo de ciertos microorganismos
inflamados
Poliaminas Sintetizada en cantidades Interfieren con el desarrollo de ciertos microorganismos como el
(espermina, elevadas por tejidos bacilo de la tuberculosis
espermidina) inflamados
Sales biliares Intestino Actividad lítica sobre determinados microorganismos afectando sus
componentes lipídicos
Catelicidinas y Neutrófilo, células Antividad antibacteriana y antimicótica
beta defensinas endoteliales y mieloides

Una deficiencia de la expresión de los péptidos antimi- los órganos linfoides dado que las primeras realizan una
crobianos puede explicar la susceptibilidad a las infeccio- fagocitosis “activa” mientras que las restantes únicamente
nes cutáneas por Staphylococcus aureus e infecciones viró- realizan pinocitosis) y las proteinas del sistema de comple-
sicas en los pacientes que padecen dermatitis atópica (DA). mento. A nivel sérico, intervienen la proteína C reactiva, la
Los péptidos pequeños con propiedades antimicrobia- Į2 macroglobulina y Į1 antitripsina, denominadas colecti-
nas actúan como antibióticos en el transcurso de la res- vamente proteínas de fase aguda.
puesta inmune inespecífica. De hecho ejercen su acción
microbicida sobre bacterias, virus y hongos. Esto es válido
para las catelicidinas y defensinas. Estos péptidos son libe- 2. Resumen de barreras inespecíficas o
rados por neutrófilos, macrófagos y células epiteliales. En mecanismos inespecíficos de defensa
los neutrófilos se encuentran almacenados en gránulos. Las
catelicidinas presentan un dominio C- terminal con pro- Barreras epiteliales (Células epiteliales)
piedades antimicrobianas. El extremo N-terminal es similar Mecanismos fisiológicos
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a las cistatinas una familia de inhibidores de proteasas. y t Factores mecánicos


actividad protectiva contra E coli. La actividad inhibidora t Mucus (La alta viscosidad interfiere con la tasa de di-
de proteasas podría estar relacionada con la protección del fusión)
organismo contra la actividad de las proteasas endógenas t Exudado nasal
y exógenas. t Mucus traqueobronquial
Los patógenos (Streptococcus y Staphylococcus) difun- t Mucus gastrointestinal
den rápidamente y penetran las capas superficiales por ac- t Mucus cervicovaginal
ción de enzimas capaces de degradar la matriz extracelular.
La infección puede quedar localizada o bien propagarse ha- Mecanismos químicos
cia el ganglio linfático (linfadenitis) y, en ocasiones, puede pH
producir bacteremia y producción de focos infecciosos en pH ácido pH 5.5 en piel; pH 1.2-3 en jugo gástrico [dis-
órganos distantes (SNC, hígado, corazón, bazo y huesos). minuido en pacientes con acloridia] ; pH 4.5 en la vagina
Una vez que estos agentes han logrado sortear estas (debido a la actividad de Lactobacillus acidophilus que fer-
barreras, entran en funcionamiento las células del sistema menta el glucógeno inducido por estrógeno); pH 5.5-6 en
reticuloendotelial (actualmente resulta más apropiado agru- el pus; pH 4.5-7 en la orina.
par a monocitos y macrófagos como miembros del sistema pH básico (pH 8 en el jugo pancreático; ácidos grasos insa-
fagocito mononuclear y excluir a las células endoteliales turados presentes en el sebo) .
de los sinusoides vasculares y a las células reticulares de Hiperosmolaridad en médula renal
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 45

Factores biológicos 3. Péptidos antimicrobianos (PAM)


Interferencia bacteriana
Los microorganismos poseen distintas formas para competir Son péptidos de naturaleza catiónica ricos en Arg y lisina
en su ambiente, una de ellas es la producción de sustancias con carga neta positiva. A pH fisiológico son hidrofóbicos.
antagónicas. Entre estas se incluyen sustancias con propie- Tienen la propiedad de insertarse en las membranas bio-
dades antibióticas, algunos productos del metabolismo, lógicas. Algunos pèptidos se agregan formando poros y su
agentes líticos, numerosos tipos de exotoxinas proteicas y actividad microbicida se hace manifiesta. El mecanismo de
bacteriocinas. La diversidad de estas sustancias inhibitorias acción de estos péptidos incluye una serie de eventos que
es muy grande y muchas bacteriocinas han sido identifica- se describen en la Figura 2.2). Comprende un grupo de pe-
das. Las bacteriocinas son definidas como proteínas bioló- queñas proteínas con carga catiónica que tienen en común
gicamente activas contra miembros de la misma especie o su actividad antimicrobiana intrínseca (Figura 2.4). El es-
especies muy relacionadas a la cepa productora. pectro de actividad incluye bacterias Gram+ y Gram-, así
como Eumycotas y algunos virus. Estos péptidos además de
Péptidos antimicrobianos su actividad antimicrobiana, desencadenan múltiples efec-
Incluye sustancias bactericidas presentes en el suero (inclu- tos sobre el sistema inmune. Los neutrófilos se encuentran
ye anticuerpos y otros compuestos distintos de las inmuno- particularmente implicados en la liberación de PAMs. Las
globulinas, incluyendo algunos “antibióticos” naturales). Se células epiteliales también pueden sintetizar PAMs tanto la
encuentran presentes en muchos tejidos, incluyendo piel e forma constitutiva como inducida (Figura 2.5)
intestino. Si bien algunos de estos péptidos antibacterianos Los péptidos antimicrobianos se clasifican en dos gran-
se producen constitutivamente incrementan su producción des familias: Catelicidinas y Defensinas. A su vez las de-
durante procesos inflamatorios). fensinas se subdividen en 3 grupos: alfa, beta y tita (Tabla
2.2). Las beta-defensinas son constitutivas de la piel, en tan-
to que los otros PAMs solo se expresan ante una injuria o
Especies reactivas del oxígeno inflamación cutánea.
Enzimas Azurocidina 1 derivada de neutrófilo [heparin binding
Lactoperoxidasa (en saliva y calostro), Xantina hidrogena- protein (HBP) / cationic antimicrobial protein-37 (CAP-
sa/oxidasa (en neutrófilos y calostro), Lisozima (en saliva, 37)]: Se encuentra presente en los gránulos primarios azu-
lágrimas, transpiración, calostro, mucus nasal, plasma, rófilos de neutrófilos): Es una proteasa de serina no funcio-
gránulos primarios azurófilos y secundarios de neutrófilos, nal. Posee actividad quimiotáctica sobre monocitos.
criptas intestinales de Lieberkühn, células serosas de las
glándulas submucosas y vías aéreas). Rompe las uniones Histatinas
(Į1-4) glicosídicas de los peptidoglicanos presentes en la Se localizan en la saliva, médula ósea y piel). Posee acti-
pared celular de bacterias. Posee actividad deletérea contra vidad anti-fungica y anti-bacteriana [histatina 1, 3 y 5]. La
bacterias gram-positivas y gram-negativas cuando actúa en saliva también contiene histatinas con potentes actividades
conjunción con la lactoferrina (presente en las secreciones antifúngicas, en especial frente a Candida.
exócrinas: lágrimas, leche, exudado nasal, saliva, mucus CCL28 Es una quimiocina ȕ. Se encuentra constitu-
bronquial, cervicovaginal y fluído seminal). tivamente expresada en distintos epitelios asociada a he-
Anticuerpos “naturales” paran sulfato y puede matar diversos patógenos (Cándida
Incluyen IgGs adquiridas de la madre, las IgMs heterófilas pro- albicans, Streptococcus mutans, Klebsiella pneumoniae, y
ducidas por la subpoblación de células B denominadas B-1 o Staphylococcus aureus) por disrupción de la membrana. Se
por las células B de la zona marginal luego de una respuesta presume que actúa como quimioatractante homeostático
adaptativa contra antígenosT-dependientes o T-independientes. garantizando la presencia de células T y B. Parecería estar
Presumiblemente son derivados de la respuesta inmune frente regulada por la IL1 y la flagelina.
a la flora bacteriana simbiótica. La IgM esta dirigida contra los
antígenos de los grupos sanguíneos y epitopes Gal--1,3-Gal Proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad
(este último se encuentra implicado en la reacción hiperaguda [BPI (d.i. bactericidal/permeability-increasing protein)]
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xenogeneica de injertos porcinos en humanos). Es una proteína ligadora de LPS (presente en los gránulos
primarios azurófilos de neutrófilos. Une el LPS e interactúa
Otras moléculas con el receptor CD14.Tiene la propiedad de amortiguar los
Poliaminas (en prostata, jugo pancreático y calostro) inhibe bac- efectos del LPS. Posee actividad antibacteriana sobre bac-
terias Gram positivas y Mycobacterias. (Spermina; spermidina) terias G(-). Se encuentra en fase III para el tratamiento de
Sales biliares la meningococcemia y en fase II para el tratamiento de la
Mecanismos físicos enfermedad de Crohn.
Temperatura

Tabla 2.2: Clasificación de los péptidos antimicrobianos (PAM)


Catelicidinas hCAP-18
Péptidos neutrofílicos humanos (HNPs)
A
HD-5 y HD-6 o criptidinas 5 y 6
Defensinas
B (constitutivas en piel)
Q
HD: Human defensin; HNP: Péptido neutrofílico humano (d.i. human neutrophyl peptide); CAP (Human cationic antimicrobial peptide)
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46 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Catelicidinas es un péptido catiónico con una masa de 18 kD. Para ad-


Su nombre proviene de “cathepsina-L inhibitor”, pues quirir actividad antimicrobiana el propéptido es clivado en-
cuando fue aislado de neutrófilos porcinos la primera fun- zimáticamente (elastasas y proteinasa-3) de los neutrófilos.
ción identificada fue como inhibidor de catepsina-L. Tiene sinergismo de acción con otras proteínas defensivas.
Hasta el momento estos péptidos se aislaron sólo en Posee actividad quimioatractante sobre bacterias y células
mamíferos. Se almacenan en el interior celular como pre- inmunes (Figura 2.3), contribuyendo de esta forma a la res-
proteínas y luego son escindidos enzimáticamente en dos puesta inmune matando directamente bacterias y reclutan-
partes, el péptido C terminal recibe el nombre genérico de do células que intervienen en la respuesta inmune.
catelicidina. La otra porción se denomina catelin.
Péptido humano cationico antibacteriano-18 (e.i. Defensinas
Cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) / human ca- Son péptidos no-glicosilados ricos en arginina con 6 resi-
tionic antimicrobial peptide-18 (hCAP-18) / proFALL-39 / duos de cisteina que forman tres puentes disulfuro intramo-
FA-LL-37)] leculares. Son inhibidas por las serpinas.
El péptido LL-37/hCAP18 recibió esta denominación
porque comienza con 2 residuos de leucina y tiene 37 ami- Defensinas alfa
noácidos. Esta proteína humana antes del proceso catalítico Se activa en presencia de matrilisina (MMP-7), se libera la

Tabla 2.3: Características de la quimiocina CCL28


Quimiocina Origen celular Receptores Propiedades
CCL28 / MEC Células epiteliales mucosas CCR3  CCR10 Poseen propiedades quimiotácticas y bactericidas
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Figura 2.1: Mecanismos inespecíficos de defensa constitutivos e inducidos


Las barreras fisico-químicas (1) constituyen mecanismos frecuentemente efectivos en la protección frente a diversos patógenos. No
obstante, bajo determinadas circunstancias los agentes patógenos pueden superar estas barreras, y producir daño tisular a nivel local (2)
o sistémico. Los mediadores inflamatorios liberados de las membranas celulares (3) producen numerosos efectos destinados a generar
condiciones favorables para el reclutamiento de células inmunes y reparación celular. Los propios constituyentes bacterianos (4) poseeen
la capacidad para activar a las células inmunes a través de estructuras moleculares conservadas (PAMPS), induciéndolas a liberar
citoquinas inflamatorias y desencadenando su maduración (en particular las células dendríticas). Las células dendríticas inmaduras
(5) en presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (lipopolisacáridos; peptidoglucanos; fragmentos de ADN) o factores
tisulares maduran y reorganizan la expresión génica. Esta expresión de moléculas se relaciona funcionalmente con la aptitud de las
células presentadoras de antígeno para dirigirse hacia el ganglio regional más próximo y activar a los linfocitos T
Colectivamente el sistema inmune inato no solo provee de células y moleculas para interferir directa o indirectamente con la progresión
de la infección actual sino que provee señales para la activación del sistema inmune específico. PAMPs: patrones moleculares asociados
a patógenos, CD: Célula Dendrítica, RRP: Receptores de reconocimiento de Patógenos, PAMPS: Petrones moleculares asociados a
patógenos, LTs: Leucotrienos, PGs: Prostaglandinas
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 47

en conjunción con los otros productos de los gránulos azu-


rófilos. Poseen propiedades quimiotácticas.

Defensinas Beta
Se expresan en macrófagos alveolares y células epiteliales
(queratinocitos y células mucosas). Se unen a es de quimio- Figura 2.3: Los peptidos antimicrobianos tienen propiedades
cinas. Se expresan constitutivamente. Existen varias miem- quimiotacticas sobre las células inmunes
bros pertenecientes a esta familia de péptidos [beta-defen-
sina-1 / human b-defensin-1; beta-defensina-3 / human
b-defensin-3; beta-defensin-103 / human b-defensin-103]. histológicamente por un exudado de proteínas plasmáticas
y acumulación de PMN (Figura 2.7). La inflamación cróni-
Defensinas Theta- (DEFT1) ca presenta una duración que puede extenderse desde días
La defensina theta 1 es almacenada como precursor y debe hasta años y se correlaciona histológicamente con la pre-
ser clivado extracelularmente por la proteinasa 3 para ge- sencia de macrófagos y de linfocitos. La inflamación aguda
nerar el péptido LL-37, el cual posee un mecanismos gene- consta de tres componentes:1. La vasodilatación orientada
rador de poros para la ruptura de la bicapa lipidica Es alta- a incrementar el flujo sanguíneo; 2. Extravasación de plas-
mente activo contra Escherichia coli y Bacillus megaterium ma y proteínas con formación de edema (Figura 2.8); 3.
y posee propiedades quimiotácticas para monocitos, célu- Emigración de PMN en el sitio de la injuria.
las T, neutrófilos y mastocitos. El LL-37 induce la expresión Las células del sistema inmune pueden estar implica-
de quimiocinas a partir de macrófagos. Esta presente en los das de diversas formas en el curso de la inflamación agu-
gránulos de eosinofilos [proteína básica mayor; neurotoxi- da. Las formas supurativas mediadas por PMN constituyen
na derivada del eosinófilo (EDNT); proteína catiónica del el prototipo de la inflamación aguda, caracterizada por el
eosinófilo (ECP)]. incremento de la permeabilidad vascular. El reclutamiento
de neutrófilos es el resultado de la presencia de quimioa-
Las moleculas proinflamatorias generadas durante la la in- tractantes derivados de bacterias (N-formil metionina) y
munidad natural proveen señales de “puertade entrada” péptidos con igual función derivados del clivaje proteolí-
para las células inmunes y generar condiciones desfavora- tico de la vía alterna. Los péptidos formilados derivados
bles para el agente invasor de proteínas bacterianas constituyen un poderoso factor
quimioatractante de neutrófilos, permitiendo el recluta-
miento de polimorfonucleares hacia el foco de la infec-
4. Importancia de las moléculas del sistema ción. Las endotoxinas bacterianas actúan sobre macrófagos
inmune inespecífico en la producción de desencadenando la liberación de IL1 y TNF, que estimulan
inflamación durante la etapa aguda la producción de IL8 a nivel del endotelio. Esta interleu-
quina pertenece al grupo de citoquinas con propiedades
La inflamación aguda constituye una respuesta temprana a quimiotácticas (quimiocinas).
la injuria tisular. Su función esencial es suministrar señales La inflamación mononuclear aguda se produce sólo en
para el reclutamiento local de leucocitos. Si bien la inflama- respuesta a determinados agentes patógenos. Este patrón
ción contribuye a la eliminación de las infecciones y hace puede deberse a respuestas frente a virus, bacterias y pa-
posible la reparación tisular, posee mecanismos potencial- rásitos intracelulares. El tipo de célula mononuclear predo-
mente capaces de causar daño. La inflamación aguda es re- minante depende de la respuesta inmune frente a un tipo
lativamente de corta duración (horas y días) y se caracteriza determinado de patógeno. En las lesiones producidas por
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Figura 2.2: Acción de los péptidos antibacterianos en piel (pams)


La infección por patógenos desencadena daño tisular. En estas condiciones (1) los queratinocitos incrementan la síntesis de PAMs.
Sin embargo los queratinocitos no son el único tipo celular implicado en la síntesis de estos péptidos. Una fuente adicional de PAMs
deriva de las células que componen el infiltrado inflamatorio. Como consecuencia de las interacciones entre los microorganismos con
los receptores de patrones moleculares (2), aumenta la expresión de PAMs. El factor de transcripción NF-kB se encuentra críticamente
implicado en la señal de transducción que conduce a la activación de la expresión de genes específicos (3). Los PAMs tienen dos acciones
fundamentales: la quimiotaxis de fagocitos (4) y la lisis microbiana directa (5). A su vez los polimorfonucleres liberan el contenido de sus
gránulos (6). FP: Folículo piloso; GS: Glándula sudorípara

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48 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

M. tuberculosis, el infiltrado mononuclear se compone de res implicados en la extravasación desde el lecho vascular
algunos macrófagos y muchos linfocitos. En aquellos indivi- hacia el espacio extravascular incluye la marginación, el
duos, donde la respuesta inmune es débil, el infiltrado está
empobrecido de linfocitos y enriquecido de macrófagos.
La respuesta inmune innata utiliza células de tres tipos
durante los eventos tempranos de la infección. Estas células
pueden ser agrupadas en tres grandes categorías: células
fagociticas (neutrofilos y macrófagos), células que liberan
mediadores (basófilos, mastocitos y eosinófilos) y células
NK. Para poder desarrollar sus mecanismos efectores las Figura 2.5: Algunos peptidos antimicrobianos liberados por el
células inmunes deben trasladarse desde la circulación a neutrofilo
BPI: Proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad;
los tejidos circundantes. La secuencia de eventos celula-
hCAP: Péptido humano cationico antibacteriano-18

Figura 2.4: Modelo del mecanismos de acción de los peptidos antimicrobianos


La inhibición o muerte microbiana se produce a partir de una serie de eventos secuenciados. (1) Los péptidos son atraídos por diferencia
de carga o por uniones puente hidrógeno a la superficie bacteriana. (2) Fijación hidrofóbica del péptido. (3) La acumulación del
péptido induce la transición conformacional. (4) El cambio conformacional desencadena la inserción del péptido en la membrana y
la consiguiente formación de poros. (5) Multimerización; (6) Formación de un complejo peptídico cuaternario en forma de barril. (7)
translocación del péptido a la membrana interna citoplasmática. (8) Acumulación de péptidos. Debido a su naturaleza catiónica se
encuentran potencialmente implicados en el ataque a moléculas polianionicas (ácidos ribonucleicos). (9) Alternativamente los péptidos
pueden cruzar la membrana a través de un proceso denominado “flip-flop”
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Figura 2.6: Opsoninas y fagocitosis


Las opsoninas “marcan” a las células blanco (p.ej. bacterias). Los fagocitos poseen receptores específicos para opsoninas, los cuales
están implicados en la fagocitosis. El endosoma formado (1) se fusiona con el lisosoma (2), produciéndoce la destrucción bacteriana. Sin
embargo en ocasiones la fusión se produce antes de producirse el cierre completo de la vacuola fagocítica (fagocitosis truncada). Este
evento produce la liberación de las enzimas líticas al exterior (exocitosis)
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 49

rodamiento, la adhesión y la transmigración. Una vez en el IgE, trauma mecánico, factores liberadores de histamina
tejido las células ingieren (fagocitan) las bacterias. También derivados de leucocitos, citoquinas (IL1 e IL8) o neuropép-
se reclutan células asesinas naturales al foco inflamatorio. tidos (Sustancia P).
Estas células poseen la capacidad de lisar células infectadas
por virus (ver más adelante) Serotonina
Las células que ejercen la función fagocítica se denomi- La serotonina es un mediador vasoactivo con propiedades
nan fagocitos debido al elevado grado de especialización y muy similares a la histamina.
comprenden a los PMN y a aquellas células pertenecientes al
linaje monocito-macrófago (macrófagos y sus variantes resi- Factor activador de plaquetas (PAF)
dentes en diversos tejidos y monocitos). La fagocitosis requiere El factor activador de plaquetas es un derivado fosfolipídi-
la complementación de una serie de etapas (Figura 2.6). La co de acción inflamatoria. Es liberado de las membranas
primera de ellas requiere la migración en dirección a las partí- de la célula endotelial, neutrófilos, basófilos y plaquetas.
culas blanco. Algunos constituyentes bacterianos suministran Produce intensa vasoconstricción (100 a 1000 veces supe-
señales quimioatractantes (p.ej.: n-formil metionina). También rior a la histamina). El PAF tiene el efecto adicional de agre-
los fragmentos peptídicos producidos por activación de la vía gar las plaquetas en el sitio de la inflamación. Las plaquetas
alterna pueden ser poderosos quimioatractantes (C3a, C5a). Si liberan serotonina que contribuye a incrementar la permea-
bien los fagocitos poseen una habilidad intrínseca para reco- bilidad vascular. La agregación de plaquetas desencadena
nocer las células dañadas y bacterias, esta propiedad se ve in- la formación de trombos, que bloquean el flujo sanguíneo
crementada por la presencia de factores que “marcan” (genéri- y, en casos extremos, producen necrosis isquémica.
camente denominadas opsoninas) la célula blanco (C3b, C4b
e IgG). El proceso culmina con el reconocimiento mediante Mediadores secundarios o sintetizados
receptores de opsoninas, que estimulan el englobamiento de Estos mediadores se agrupan como eicosanoides, e inclu-
las partículas. En la etapa temprana de la infección, la fagoci- yen a los leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas.
tosis está restringida principalmente a neutrófilos.
La unión de partículas opsonizadas induce el englo- Leucotrienos
bamiento y la formación de una vacuola fagocítica, que Estos mediadores no tienen acción destructora por sí mis-
se fusiona con la membrana de los lisosomas producien- mos, pero colaboran con el proceso inflamatorio permitien-
do la descarga del contenido de gránulos leucocitarios do la afluencia de fagocitos hacia el foco. Como mencio-
en el interior del fagolisosoma. Sin embargo, la fagoci- namos, las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos se
tosis puede desencadenar la liberación de gránulos fuera designan colectivamente con el nombre de eicosanoides
del lisosoma por degranulación prematura, antes de pro- (Figura 2.10). El LTB4 es un poderoso quimioatractante de
ducirse el cierre completo de la vacuola fagocítica (fago- neutrófilos y eosinófilos. Los leucotrienos desencadenan
citosis truncada). A medida que progresa la infección el obstrucción de la vía aérea, inflamación e hipereactividad
infiltrado celular (neutrófilos, macrófagos y células NK) bronquial. La 5-lipooxigenasa es la enzima predominante
contribuyen a amplificar la inflamación. De hecho los en los neutrófilos. Los productos originados por esta vía en-
leucocitos activados (macrófagos) pueden producir espe- zimática poseen múltiples acciones.
cies reactivas del oxígeno y derivados del metabolismo a) Permeabilidad vascular aumentada y edema (LTD4 y
del ácido araquidónico. LTC4); b) Producción de mucus; c) Broncoconstricción (LTD4
y LTC4); d) Infiltrado celular; e) Tienen acción más potente y
Mediadores vasoactivos prolongada que la histamina; f) Quimiotaxis (LTB4).
Existen numerosos productos bacterianos, tales como exo-
toxinas (P. aeruginosa), hemolisinas (fosfolipasas), elastasas Prostaglandinas
y proteasas capaces de producir daño tisular. De las cé- Las prostaglandinas son hormonas de vida media corta y
lulas dañadas y de los leucocitos inflamatorios, se liberan de acción localizada, derivan del metabolismo del ácido
mediadores químicos, principalmente factor activador de araquidónico y afectan numerosos procesos biológicos.
plaquetas (PAF), prostaglandinas, leucotrienos (Figura 2.7), El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado,
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bradiquinina y serotonina, que inician la inflamación. Estas que deriva del ácido linoleico incorporado con la dieta
sustancias producen vasodilatación, aumento de la per- y su forma esterificada constituye un componente esen-
meabilidad vascular y como consecuencia de ello extrava- cial de los fosfolípidos de la membrana celular. Se libera
sación de fluido (Figura 2.9). por acción de las fosfolipasas de la membrana activadas
por estímulos físicos y factores del complemento (C5a).
Mediadores primarios o preformados El ácido araquidónico genera diferentes productos según
En este grupo, se incluyen la histamina, heparina, FQE (fac- la vía enzimática implicada. La vía de la ciclooxigena-
tor quimiotáctico de eosinófilos), FQN-PMN (factor qui- sa genera PGE2, PGD2, PGF2Į y PGI2 (prostaciclina) y
miotáctico de polimorfonucleares), PAF (factor de activa- tromboxanos (Tabla 2.4). Sin embargo, no todas las en-
ción plaquetaria). zimas implicadas en la generación de estos productos
presentan la misma distribución tisular. De hecho, la
Histamina tromboxano-sintetasa se encuentra restringida a plaque-
La histamina se encuentra ampliamente distribuida. En los tas. Contrariamente, el endotelio posee prostaciclina sin-
tejidos, los mastocitos son los principales productores de tetasa, un poderoso inhibidor de la agregación plaqueta-
histamina. Los basófilos y plaquetas presentan propiedades ria e inductor de la vasodilatación. Se han caracterizado
similares a nivel de la circulación sanguínea. La histamina dos formas de ciclooxigenasas (COX), la COX1 y la COX
preformada puede ser liberada por una gran diversidad de 2. Las prostaglandinas generadas por la COX1 protegen
estímulos (C3a y C5a, reacciones inmunes mediadas por la mucosa gástrica. La utilización de antiinflamatorios no
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esteroides selectivos sobre la COX2 preserva la acción comportamiento de los macrófagos señala claramente
antiinflamatoria y no resulta deletéreo sobre la mucosa la existencia de una maquinaria bioquímica que se dis-
gástrica. Ambas vías (lipooxigenasa y ciclooxigenasa) para independientemente de “quién” haya encendido el
pueden ser inhibidas por los glucocorticoides. “interruptor”. Algunos mediadores derivan del plasma
(factores de coagulación, quininas y complemento) y se
Tromboxanos encuentran presentes en la circulación. Estos factores son
Poseen actividad agregante de plaquetas y contribuyen críti- usualmente activados por proteólisis. Mayoritariamente,
camente a la función plaquetaria. Producen vasoconstricción. los mediadores liberados están implicados en eventos
Algunos mecanismos inespecíficos de defensa indu- secundarios y sólo algunos de ellos actúan en forma
cidos por estímulos específicos generan propiedades directa (enzimas lisosomales e intermediarios reactivos
efectoras frente a otros blancos del oxígeno-IRO-). Los mediadores pueden actuar sobre
En modelos experimentales de mamíferos, los ma- diversos blancos celulares. La función de los mismos se
crófagos activados por Bacillus Calmette guerin (BCG), encuentra críticamente regulada debido a su capacidad
son capaces de destruir otros patógenos. Estos mecanis- potencial de producir daño.
mos pueden desencadenarse de diversas formas. Este

Figura 2.7: Mecanismos que conducen a la extravasación del plasma


(1) La histamina en conjunción con los metabolitos del ácido araquidonico intervienen en la producción temprana de vasoconstricción y
aumento de la permeabilidad vascular. (2). La extravasación de plasma también puede producirse como consecuencia directa del daño
endotelial producido por los patógenos y sus productos. (3) Las citoquinas potencian la extravasación de plasma al producir la retracción de
la uniones celulares. (4) Los leucocitos pueden contribuir a lesionar el endotelio como consecuencia de la liberación de gránulos citolíticos
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Figura 2.8: Representación esquemática de los mediadores de la inflamación aguda


En la inflamación aguda, se desencadenan diferentes eventos a fin de proveer señales tendientes a producir condiciones favorables para
el reclutamiento de células del sistema inmune y la reparación celular. Muchas sustancias contribuyen a la producción de inflamación.
Algunos componentes químicos de los agentes patógenos son capaces de desencadenar la liberación de sustancias vasoactivas
actuando directamente sobre las células inmunes o bien por la activación de la vía alterna del complemento. El LPS bacteriano puede
desencadenar directamente la liberación de citoquinas, cuando actúa sobre los fagocitos (1). Algunos fragmentos del complemento son
quimioatractantes sobre neutrófilos y macrófagos y pueden inciciar algunos procesos inflamatorios actuando sobre plaquetas, basófilos y
mastocitos (2, 3 y 4). Estas células activadas generan mediadores frecuentemente implicados en los mecanismos inflamatorios tempranos
[PAF, leucotrienos, prostaglandinas (5) y histamina]. Los leucotrienos contribuyen con el aumento de la permeabilidad vascular y
extravasación de células inmunes. Las prostaglandinas desencadenan los mismos efectos, pero de menor duración. La bradiquinina
induce vasodilatación, contracción de las células endoteliales (6). Las citoquinas contribuyen a la activación del endotelio, a producir y
a la reorganización del citoesqueleto incrementando su adhesividad (7). Las plaquetas se unen a la fibrina(8). NO: óxido nítrico. PMN:
Polimorfonuclear; N-fp: N-formil péptidos; CE: Célula endotelial
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 51

5. Las células del sistema inmune inespecífico Estos eventos activan mecanismos fagociticos, quimiotácticos,
modifican su repertorio funcional (actividad inflamatorios, activadores e inmunomoduladores.
fagocítica, activacion, presentación
antigenica, migración, adhesión) a través de RRPs secretados
receptores de reconocimiento de patrones Proteína ligadora de manosa; péptidos antibacterianos;
moleculares asociados a patógenos1 Proteina C reactiva; Factor surfactante; proteina ligadora
de LPS; CD14 soluble; proteínas del complemento.
Algunos de estos receptores tienen funciones relacionadas con
la activación y otros con la captura y procesamiento. En mu- RRPs de superficie
chas ocasiones contribuyen a la activación de genes relacio- Incluyen a los receptores símil Toll (e.i. Toll like receptors-
nados con la expresión de citoquinas. Los fagocitos y las CPA TLRs-); receptores de la familia de las lectinas y receptores
poseen receptores de reconocimiento de Patrones (RRP) capa- del complemento; CD14.
ces de reconocer patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMPS). Como resultado de esta interacción se desencadenan RRPs intracelulares
distintos eventos en la célula presentadora, en los fagocitos y Las células del sistema inmune natural reconocen los pa-
otras células inmunes. La función presentadora de antígeno se trones moleculares asociados a organismos patógenos y los
encuentra criticamente implicada en la activación linfocitaria. mediadores inflamatorios tempranos mediante receptores
Si bien varias células pueden ejercer la función presentadora, codificados en la línea germinal que posibilitan su activa-
cada una de ellas presenta características propias (Tabla 2.12). ción celular y el desarrollo de sus propiedades efectoras.
Los fagocitos, CPA y otras células inmunes poseen re-
ceptores de reconocimiento de Patrones (RRP) molecula-
/RV553QRUHVSRQGHQVLPSOHPHQWHDODVVHxDOHV³H[WHUQDV´GHKHFKR res de patógenos que revisten una gran importancia para
diferentes señales pueden desencaddenar su activación sean de origen la fisiología del sistema inmune natural y adaptativo. Los
microbiano o de origen endogeno.
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs,d.i.

Tabla 2.4: Acciones principales de algunos mediadores pertenecientes a la familia de las prostaglandinas
Prostaglandina D2 Acción vasodilatadora
Prostaglandina E1 y E2 Acción vasodilatadora y broncodilatadora
Prostaglandina F2a Acción broncodilatadora
Prostaglandina I2 (Prostaciclina) Acción desagregante de plaquetas

Figura 2.9: Eventos tempranos asociados a la inflamación y su correlación clínica más probable
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Figura 2.10: Síintesis de los derivados del ácido araquidónico


Estas sustancias están implicadas en los mecanismos inflamatorios. Los leucotrienos se originan a partir de la oxidación del ácido
araquidónico. Este constituyente de la membrana celular se oxida por acción de una vía enzimática. La enzima implicada es la
5-lipooxigenasa. Esta vía da origen a varias especies de leucotrienos con actividad biológica. Otra vía conduce a la formación de
prostaglandinas a través de la acción de la ciclooxigenasa. Los productos del metabolismo del ácido araquidónico son sustancias con
efectos proinflamatorios y afectan la función respiratoria, cardiovascular y gastrointestinal. A nivel de las vías aéreas, induce aumento de
la permeabilidad vascular y de la producción de mucus y decremento del transporte mucociliar. En individuos normales, la inhalación de
leucotrienos induce broncoconstricción mil veces más intensa que la histamina. LT: Leucotrienos. PG: rostaglandinas. PLA2: Fosfolipasa
A2.. PGI2: Prostaciclina. Tx: Tromboxano. TxS: Tromoboxano sintetasa; COX: Ciclooxigenasa; LOX: Lipooxigenasa; HX: Hidroxilasa
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pathogen-associated molecular patterns) y sus respectivos


receptores de reconocimiento de patrones (PRR, d.i. pat-
tern recognition receptors) contribuyen a la discriminación Figura 2.11: CD55 / Factor Acelerador del Decaimiento (DAF)
entre antígenos provenientes de agentes infecciosos y los 1,2,3 y 4 se conocen como dominios “sushi” o módulos CCP (d.i.
propios. Colectivamente los RRP participan en la genera- Complement control protein) o secuencias repetitivas cortas [e.i.
ción de eventos fagocíticos, quimiotácticos, inflamatorios, short consensus repeats (SCR)]
activadores e inmunomoduladores.
Los receptores de reconocimiento de patrones recono-
cen diferentes tipos de moléculas homólogas [pathogen- puesta inmune natural como adaptativa. Estos receptores
associated molecular patterns (PAMP) / microbial-associated reconocen estructuras conservadas de patógenos que no
molecular patterns (MAMP)]. Los PAMPS son esenciales para se encuentran en eucariotas. Estas moléculas denominadas
la supervivencia del patógeno. Los factores de virulencia se colectivamente patrones moleculares asociados a patóge-
encuentran altamente conservados en los microbios pertene- nos [d.i. Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)]
cientes a una misma clase. En ocasiones el patrón conserva- son reconocidas por receptores de reconocimiento de pa-
do constituye únicamente una parte de una molécula. En el trones [d.i. pattern recognition receptors (PRRs)] y por mo-
LPS por ejemplo solo el lípido A se encuentra conservado, léculas de reconocimiento de patrones (PRMs).
mientras el antígeno O se expresa en forma variable. Sin em-
bargo, los RRP no distinguen entre microorganismos comen- RRPs secretados
sales y patogénicos. Una de las características de los RRP es Las moléculas de reconocimiento de patrones (PRMs) son
que cada uno de ellos puede unir muchos tipos de moléculas proteínas solubles secretadas, como la espermidina A, es-
y a su vez varios RRP pueden estar implicados en el reco- permina y proteina C reactiva (PCR). Muchas moléculas
nocimiento de la misma molécula (Tabla 2.5 y Figura 2.11). de secreción circulan en la sangre y linfa. Un ejemplo esta
Existen varios tipos de Receptores de reconocimiento constituido por la proteina circulante ligadora de manosa.
de patógenos: RRPs secretados; RRPs de superficie y RRPs Como su nombre lo indica, esta proteína tiene la capacidad
intracelulares de unirse a los residuos de manosa, presentes en muchos
Las células presentadoras de antígeno (macrófagos y patógenos. Esta interacción dispara el clivaje de los compo-
células dendríticas) expresan moléculas de reconocimiento nentes C4 y C2 desencadenando la activación del sistema
de patrones implicadas en la unión de ligandos endógenos de complemento. La opsonización de patógenos por algu-
y exógenos. Muchos de estos ligandos endógenos sirven nos componentes estimula la fagocitosis.
también como opsoninas para la captura de patógenos.
Dentro de los RRP, los receptores símil toll son los más LPS-binding protein (LBP) o proteina ligadora de LPS
conocidos, pero no los únicos. Muchos de ellos tienen la Pertenece a la familia de proteínas implicadas en la transfe-
capacidad de reconocer ligandos exógenos y endógenos. rencia de lípidos. In vivo el LPS plasmático es transportado
Este hecho sugiere que los RRP podrían estar implicados en por el HDL, LDL y el  LBP. El complejo LPS-LBP se une a
la función tisular normal y en la defensa frente a patógenos. CD14 ( Receptor de LPS). El CD14 une tanto el complejo
Las CPA se encuentran distribuidas en todo el organis- LPS-LBP como células apoptóticas. Este complejo a su vez
mo, incluyendo las “puertas de entrada”. Se encuentran puede ser reconocido por RRPs de superficie, en particu-
críticamente implicadas en la captura, procesamiento y lar, los receptores símil Toll (Figura 2.27). En consecuen-
presentación antigénica. Al margen de sus propiedades fa- cia los RRPs secretados pueden participar en forma
gocíticas, poseen actividad secretora a través de las cual coordinada con los RRPs de superficie en el reconoci-
modulan la respuesta local y sistémica en transcurso de las miento de patógenos.
respuestas inmunoinflamatorias. El repertorio de receptores
de las CPA es muy amplio e incluye proteínas, lípidos, áci- Receptores señuelo [decoys receptors (Ej.
dos nucleicos e hidratos de carbono (Figura 2.12). “silent receptor D6” , Mucinas, IL1RII)]
La evolución de receptores de membrana y solubles Los receptores señuelo representan una estrategia para re-
capaces de reconocer ligandos endógenos como exógenos gular la respuesta inflamatoria mediada por citoquinas y
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(Figura 2.13) tiene importantes derivaciones tanto en la res- quimiocinas. El concepto de “decoys receptors” refiere a

Tabla 2.5: RRP implicados en el reconocimiento de lipopolisacaridos (LPS)


Receptor Tipo celular
CD14 Monocitos/macròfagos
TLR4 Casi todos los tipos celulares
Scavenger receptors Macrófagos
CD11b/CD18 Monocitos/macròfagos, células NK, neutro filos
CD11c/CD18 Monocitos/macròfagos, células NK, neutrófilos, linfocitos activados
CD55 Leucocitos
TREM-1 Monocitos, neutròfilos
RP105 (CD180)–MD1 Células B
Hsp70/Hsp90 Casi todos los tipos celulares
CXCR4 Monocitos; células endoteliales
TREM (d.i. triggering receptor expressed on myeloid cells). El TREM es un receptor activador de la superfamilia de las inmunoglobulinas. El
RP105 (CD180) se expresa en células B y une el LPS. CD55 (DAF: Decay accelerating factor); Hsp (d.i. Heat shock protein).
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 53

estructural pero contribuye desicivamente en la regulación del


comportamiento de las células. La interacción entre las células
y la MEC afectan la adhesión, la migración, la proliferación y
diferenciación. Sin embargo la MEC es utilizada por las bacte-
rias para unirse a ella y colonizar el organismo. Para este “pro-
pósito” los patógenos utilizan adhesinas que interactúan con
fibronectina, colágeno, vitronectina y trombospondina. Sin
embargo algunos componentes de la MEC servirían como una
Figura 2.12: Las CPA poseen receptores para proteínas, lípidos,
parte integral de la inmunidad. De hecho los ratones “knock
acidos nucleicos e hidratos de carbono
out” para spondina 2 presentan serios inconvenientes para la
depuración bacteriana. Esta proteína posee la capacidad de
receptores con alta especificidad y afinidad hacia ligandos unirse directamente a las bacterias Gram-negativas y Gram-
determinados en presencia de otras moléculas frente a las positivas. Alternativamente podrían actuar como opsoninas
cuales comparte en forma ventajosa. Algunos “decoy re- facilitando la fagocitosis por macrófagos.
ceptors” reconocen citoquinas y quimiocinas inflamatorias
con alta especificidad y afinidad, pero son incapaces de Colectinas
transducir la señal. Actúan como una trampa para el ago- Pertenece a la familia de las Lectinas tipo C solubles con un
nista y su receptor específico impidiendo que estos inte- dominio tipo colágeno en el extremo amino-terminal. Las
ractúen. El arquetipo es el Rc tipo II de la IL1 (IL1RII). [ Los lectinas tipo C comprenden dos grupos, ambos dependien-
receptores decoy incluyen los miembros de la familia del tes de Ca2+. Pueden presentar una secuencia CRD (Ej. De
receptor de IL1, Rc de la familia de Rc del TNF; receptores las colectinas) o más de una secuencia CRD (selectinas)].
de la familia de receptores de quimiocinas y receptores de- Las lectinas tipo C tienen una participación crítica como
coy no relacionados con la familia de quimio y citoquinas receptores antigénicos de las CD. Las lectinas C tipo I pre-
(CD14 soluble (CD14s)]. sentan dos características: Extremo amino terminal extrace-
lular con muchos dominios símil CRD. Las lectinas C tipo II
Mindina / spondina presentan en cambio un extremo amino-terminal citoplas-
La familia de mindina F posee tres dominios estructurales: dos mático y un único dominio CRD. Existen otras lectinas: lec-
dominios estructurales: (FS1 y FS2) son exclusivos de esta fami- tinas tipo P; lectinas tipo S/ galectinas (son mayoritariamen-
lia (F-spondina) y un tercer dominio que contiene secuencias te solubles). Parecerían estar criticamente implicadas en la
repetitivas de trombospondina tipo I. Este último se encuentra captura y destrucción intracelular de patógenos, degrada-
presente en muchas otrasproteínas, incluyendo la misma trom- ción y asociación con las MHC II. El DEC-205 & DC-SIGN
bospondina. Es una proteína de la matriz extracelular (MEC) son internalizados cuando interactúan con el ligando. Los
altamente expresada en tejido linfoide. La MEC sirve de sostén receptores de reconocimiento de patrones moleculares de

Figura 2.13: Receptores de reconocimiento de patrones


Los RRP son moléculas glicoproteicas presentes en la superficie de diversas células. Se denominan así debido a que reconocen y unen los
patrones moleculares asociados a microorganismos, incluyendo peptidoglicanos, ácido teicoico, lipopolisacaridos, mananos, flagelina
y ADN bacteriano. También existen moléculas que reconocen ARN de doble cadena, componentes constitutivos de la pared de hongos,
ácidos lipoteicoicos, glicolipidos, mananos y zimosan. (1) RRP secretados; (2) RRP de superficie; (3) RRP intracelulares
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Figura 2.14: Receptores “decoy”


Luego de la identificación del Rc de tipo II como receptor decoy prototípico,, se han identificado nuevos receptores no transductores
de señal con funciones de señuelo. Esta función ha sido caracterizada en los miembros de la familia de IL1/IL18, TNF (tumor necrosis
factor), IL10 e IL13. Adicionalmente se ha caracterizado el receptor silente D6, un receptor promiscuo y scavenger de las quimiocinas
inflamatorias. El receptor de IL1 tipo II con propiedades de receptor decoy también actúa como molécula dominante negativa, estando
implicado en la inhibición de la señal de transducción mediada por el Rc de IL1 y el receptor símil Toll (TLR)
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patógenos dirigen a las células dendríticas y macrófagos al geno. Estas dos proteínas tipo lectina parecerían cumplir un
ganglio y bazo durante la respuesta inmune. importante papel en la respuesta inmune innata.
Se unen a Sialil Lewis X del endotelio. El DC-SIGN pro- El SP-A presenta gran avidez por algunas bacterias
duce la adhesión débil y el rodamiento cuando interactúa (Pseudomonas aeruginosa y micobacterias, Streptococcus
con ICAM-2 y contribuye a su transmigración in vitro. pneumoniae, Streptococcus Grupo A; Pneumocystis carinii,
Muchas colectinas estan compuestas por subunidades Criptococci neoformans; , Aspergillus; Candida a.) promo-
idénticas. Luego de la unión con su ligando, las colectinas viendo la ingestión por macrofagos pulmonares.
se asocian a un complejo receptor común de colectinas for- El Factor surfactante pulmonar A (SP-A) presenta gran
mado por LRP1 (low density lipoprotein-related protein 1 avidez por algunas bacterias, promoviendo la ingestión por
(alpha-2-macroglobulin receptor) presente en la membra- macrófagos pulmonares. Los ratones KO para SP-A presen-
na plasmática de macròfagos, potenciando la fagocitosis de tan una elevación de las citoquinas pro-inflamatorias.
patógenos y células apoptóticas. Se han encontrado que las regiones ligadas a carbohi-
dratos de la SP-A no son esenciales para la unión a los lí-
Conglutinina (e.i. collectin subfamily member) pidos y la interacción con las células tipo II, pero que son
Se encuentra presente en el plasma humano. Se une espe- importantes para la unión a virus y micobacterias.
cíficamente a una porción molecular de carbohidratos del Existen evidencias de que la SP-A modula la respuesta
iC3b celular inducida por polisacáridos, mediante interacción
directa con CD14. Se ha encontrado que las colectinas
Colectina 46 (CL-46) pulmonares se unen a CD14 y alteran su interacción con
Posee especificidad diferentes hacia galactosa, manosa, los lipopolisacáridos y que en esta unión participan direc-
maltosa y fucosa. tamente el dominio de ¨unión¨ de la SP-A y el dominio tipo
lectina de la SP-D (el componente peptídico de CD14 es
Factor surfactante [e.i. surfactant, reconocido por la SP-A y el componente carbohidrato del
pulmonary-associated proteins (SP)] CD14 es reconocido por la SP-D. El Factor surfactante pul-
Los componentes surfactantes revisten la cavidad aérea pul- monar D (SP-D) muestra un sitio de unión de oligosacári-
monar y exhiben funciones biofísicas y protectivas (Tabla dos dependiente de calcio, y la estructura de su dominio
2.6). Los factores surfactantes son sintetizados y secretados es similar a ciertos miembros de la familia de las lectinas
a la cavidad aérea por los neumocitos Tipo II y consisten en dependientes de calcio [ tipo C (C-type lectin family)].
una mezcla heterogénea de lípidos (90%) y proteínas (10%). El SP-D contribuye a producir la agregación de distin-
Los factores surfactantes pulmonares se sintetizan en las cé- tos patógenos (Virus de influenza tipo A; Staphylococcus
lulas alveolares tipo II. Los lípidos y las proteínas hidrofóbi- aureus, Streptococcos y Haemophilus influenzae. Algunos
cas (SP-B y SP-C) se almacenana en los cuerpos lamelares patógenos reconocidos por esta molécula (SP-D) incluyen a
y son liberados por exocitosis regulada. Contrariamente las Klebsiella pneumoniae; Pneumocystis carinii Escherichia coli¸
proteínas hidrofílicas SP-A y SP-D se secretarían por una vía Enterobacter aerogenes; Pneumocystis carinii, Criptococci
independiente de los cuerpos lamelares. neoformans, Aspergillus, oligonucleótidos sintéticos, políme-
La regulación de la secreción estaria mediada por tres ros de ADN y ARN con alta afinidad. Debido a su colocaliza-
diferentes mecanismos de señal (activación de la adenilato ción con el ADN en células apoptóticas funciona como una
ciclasa y elevación del AMPc, proteina quinasa C y quina- opsonina estimulando la depuración celular.
sas de proteínas independientes de calcio). Se han identifi-
cado cuatro proteínas asociadas al surfactante: SP-A, SP-B,
SP-C y SP-D. Las tres primeras son determinantes importan-
tes de la estructura, homeostasis y actividad superficial del
surfactante, mientras que la SP-D en conjunto con la SP-A
tiene funciones inmunomoduladoras. Respecto de las apo-
proteínas A, B y C interactúan con los lípidos y estimulan
la agregación lipídica, adsorción y redistribución. Esto es
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particularmente válido para las apoproteínas B y C.


Las apoproteínas surfactantes hidrofílicas SP-A y SP-D son
miembros de una importante familia proteínas denominadas
Figura 2.15: Organización estructural de las proteinas SP-A y D
colectinas (collagenous C type Lectin) que poseen un dominio
Las unidades monoméricas de SP-A y D pueden ser divididas
tipo colageno N-terminal y puede unir carbohidratos. La pro- de acuerdo la posición amino terminal, la región colágeno y los
teína asociada a pulmón consiste de dos regiones: una cabeza dominios CRD Los monómeros de SP-A pueden formar trimeros y
globular implicada en el reconocimiento y una cola de colá- agregados de 18 monomeros y 12 para SP-.D

Tabla 2.6: Tipos de surfactantes pulmonares


Componentes surfactantes representativos Función
Fosfolipidos Disminución de la tensión superficial
Opsonización de mnicro-organismos y antígenos
Activación de macrofagos
Apoproteinas hidrofilicas (SP-A Y SP-D) Regulación negativa de la respuesta inflamatoria
Preferencia por ligandos de manosa y fucosa (SPA-A) y maltosa,
glucosa y manosa (SP-D)
Apoproteinas hidrofóbicas SP-B Y SP-C Agregación de fosfolipidos, absorción y dispersión
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 55

C1q: El C1q en conjunción con la IgM tiene un papel las apoptóticas y contribuyen a su depuración. Su ausencia
relevante en la eliminación de células apoptóticas a través incrementa la probabilidad de la “quebrar” la tolerancia
de la activación de la vía clásica. El primer componente del frente antígenos nucleares, generando autoinmunidad. En
complemento, el C1q, está presente en los fluidos orgáni- consecuencia pueden estar implicadas en la prevención
cos en altas concentraciones y existen receptores (CR1) ex- de reacciones autoinmunes a través de la captura de restos
presados abundantemente en la superficie del macrófago. celulares, impidiendo que sean incorporadas por CPA. en
Tiene la capacidfad de unir glucanos, lipofosfoglicanos y tejido inflamado. Es regulado positivamente por IL1b.
glicoinositolfosfolípidos y ADN.
El C1q estaría implicado en la depuración del L. mo- Componente Amiloide P sérico (SAP, d.i. serum amiloyd P
nocytogenes por macrófagos. La fagocitosis se estimula en component)
presencia de suero y suero inactivado por calor. El suero de- Se une a polisacáridos; cromatina; fosforilcolina / fosfocolina.
ficiente de C1q suprime la actividad fagocítica. La incorpo-
ración de C1q purificado restaura la ingestión macrofágica. Proteína C-reactiva (PCR)
Es una proteína de fase aguda. Se une a distintas moléculas
Proteína ligadora de manosa (MBP / MBL) del huésped: fosfatidilcolina (presentes en muchas moléculas
Se describe en el capítulo del Sistema del complemento de la superficie celular microbiana), lecitina, fosfatidilcolina
(Figura 2.21B). oxidada en la superficie de las cèlulas oxidadas; LDL oxidado;
esfingomielina y moléculas bacterianas [(Pseudomonas aeru-
Galectinas ginosa, Neisseria meningitidis; Neisseria gonorrhoeae; LPS de
Proteína ligadora de beta-galactósido implicada en la mo- Haemophilus influenzae; polysaccharido-C (derivado de acido
dulación célula-célula e interacciones célula-matriz extra- teicoico y lipoteicoico) de Streptococcus pneumoniae; molécu-
celular. Estas proteínas han sido involucradas en fenómenos las de hongos (Aspergillus fumigatus; moléculas de nematodes
de inmunomodulación, adhesión celular, regulación del (unida a glicolípidos y glicoproteínas)]. La interacción de la PCR
crecimiento, inflamación, embriogénesis, reproducción, con el receptor Fc de IgG de neutrófilos desencadena señales im-
metástasis y proliferación. plicadas en la expresión de citoquinas anti-inflamatorias TGFȕ1.
Las concentraciones de SP-D y SP-A en el lavado born-
queoalveolar varían en el curso de algunas enfermedades y RRP de superficie
procesos inflamatorios pueden ser utilizadas como marca- Existen dos clases funcionalmente diferentes de RRP de su-
dores de enfermedad. perficie: RRP de superficie endocíticos y RRP de superficie
transductores de señales. Los RRP de superficie que activan
Pentraxinas vías de señales inducen la regulación positiva de las molé-
Las pentraxinas son proteínas homopentaméricas depen- culas coestimuladoras, engendran respuestas microbicidas e
dientes de calcio. Los miembros de las familia de las pen- inflamatorias cuando interactúan con los PAMPS. Muchos de
traxinas incluyen a las pentraxinas “cortas” [Componente ellos (TLR2) también internalizan el antígeno y lo incorporan a
Amiloide P sérico y la Proteìna C-reactiva (PCR)]. Las pen- MHC II. El receptor b2 induce la secreción de IL12 . La bradi-
traxinas reconocen patrones de carga negativa de las célu- quinina puede servir de señal de polarización a Th1.

Tabla 2.7: Anormalidades asociadas con desordenes inflamatorias de la vía aerea inferior
Enfermedad Anomali del surfactante implicado
Distress respiratorio Reducida producción de surfactante
Asma Reducidos niveles de SP-A
Fibrosis quistica Alteración de acidos grasos y fosfolípidos; Reducidos niveles de SP-A
Neumonía Reducidos niveles de SP-A; Alteración de fosfolípidos
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Figura 2.16: Factor surfactante


La secreción de los factores surfactantes es un proceso altamente regulado. En su estado basal se encuentran almacenados en los cuerpos
lamelares (1) En presencia de estímulos (2) se liberan los péptidos hidrofóbicos e hidrofílicos mediante exocitosis. Las proteínas SP-A y
SP-D opsonizan las bacterías y componentes virales. Los patógenos opsonizados son reconocidos pór múltiples receptores desplegados
en la superficie del macrófago y luego son fagocitados. Como resultado de ello se inhiben las citoquinas pro-inflamatorias (5) y se liberan
citoquinas anti-inflamatorias (6)
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56 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

RRP de superficie endocíticos Receptor scavenger clase B tipo I [Scavenger


Los RRP endocíticos se encuentran en la superficie de fa- receptor class B type I (SCARB1 / SR-
gocitos y promueven la captura de microorganismos y su BI) / CLA1 / CD36 antigen-like 1)]
posterior destrucción en el fagolisosoma. Reconoce HDL, LDL, HCV, apolipoproteínas, vesículas li-
pídicas conteniendo fosfolípidos cargados negativamente.
Receptores basureros (e.i. Scavengers)
Los receptores basureros se unen a los componentes bac- Receptor de macrófago con estructura
terianos de la pared celular como el LPS, peptidoglicanos de colágeno [Macrophage receptor with
y ácido teicoico. También existen receptores scavenger collagenous structure (MARCO)]
para ciertos componentes específicos de los microorga- Se une a la pared bacteriana desencadenando fagocitosis.
nismos. Los Receptores basureros con dominios ricos en
cisteínas median la captura, ingestión y presentación del CD205 / DEC-205 / lymphocyte antigen 75 (LY75)
antígeno. Son los receptores de membrana implicados Es una proteína de transmembrana tipo I (estas proteínas po-
críticamente en la fagocitosis. Los macrófagos tienen re- seen más de 1 CRD (d.i. carbohydrate recognition domain)
ceptores de superficie para ciertos PAMPs (p.ej. aquellos o CRD-símil. Posee 1 motivo de di-leucina, 10 dominios
que ligan manosa). Cuando los patógenos están recubier- símil CRD, 1 dominio citoplasmático rico en tirosina para
tos con polisacáridos de manosa son reconocidos por la hacer blanco en los coated pits. Algunos autores sostienen
proteína ligadora de manosa (MBP). Las células dendríti- que podría tener un dominio ITAM. Se expresa en células
cas capturan el antígeno utilizando receptores antigéni- mieloides y CD derivadas de monocitos, células endotelia-
cos que pueden ser divididos en tres clases: lectinas tipo les tímicas activadas, células de Langerhans. Se encuentra
C, integrinas y receptores de Fc. implicado en la captura antigénica. De hecho la función
CD204 (receptor basurero del macrófago- e.i. ma- presentadora de antígeno de las células dendríticas se aso-
crophage scavenger receptor-) cia a elevados niveles de DEC 205. Esta propiedad del DEC
Es capaz de unir LPS, ARN doble cadena, LDL oxidado 205 se relaciona con su capacidad para reciclar receptores
(LDL oxidado) y polímeros aniónicos, facilitando la fagoci- DEC-205 del compartimiento endosómico tardío y lisosó-
tosis y contribuyendoi a la depuración de LPS y la homeos- mico altamente enriquecido en MHC II. Interactúa con
tasis lipídica. ICAM1 e ICAM-2. Esta interacción estaría implicada en la
extravasación de los precursores circulantes de las células
Receptor de manosa del macrófago [CD206 / dendríticas. Presenta especificidad por carbohidratos del
macrophage mannose receptor (MMR)] tipo de la manosa. Actúa como receptor de HIV, M. tuber-
La familia de receptores de manosa es un subgrupo culosis, Helicobacter pylori, C. albicans, Leishmania mexica-
de la superfamilia de las lectinas tipo C. Comprende na y Shistosoma mansonii.
4 miembros: el receptor de manosa;el receptor tipo M
de la fosfolipasa A2, el DEC-205 y el Endo 180 (Figura Langerin/ CD207
2.17). Los receptores de manosa son únicos dentro de Posee una secuencia repetitiva citoplasmática rica en
la superfamilia ya que contienen multiples dominios de prolina potencialmente implicada en la transducción de
lectinas tipo C en una única cadena polipeptídica. Sin la señal Se expresa en células de Langerhans y se localiza
embargo a pesar de su estructura similar, algunos miem- próxima a los gránulos de Birbeck. Estaría implicada en la
bros no poseen actividad de lectina tipo C. De hecho
sólo el receptor de manosa y el Endo 180 tienen la apti-
tud para fijar monosacáridos. Es una proteína de trans-
membrana tipo I (estas proteínas poseen más de CRD
o CRD-símil). Están constituidas por 1 dominio rico
de cisteína, 1 motivo de leucina, 8 dominios CRD y
1 dominio citoplasmático rico en tirosina para hacer
blanco en los coated pits. (pozos recubiertos), una in-
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vaginación de la membrana celular donde se acumu-


lan unas proteínas que tienen afinidad por la manosa.
La manosa interacciona con los receptores CD206 y la
membrana se cierra capturando las moléculas de mano-
sa, forman una vesícula que se une con un endosoma y
lisosoma. El receptor de manosa se une a los residuos
Figura 2.17: Receptores de la familia de manosa
de manosa y fucosa presentes en las glicoproteínas y La familia de los receptores de manosa es un subgrupo de la
glicolípidos microbianos. Los glicolípidos y glicoproteí- superfamilia de las lectinas tipo C, el cual posee 4 miembros. Los
nas humanas poseen tipicamente N-acetylglucosamine receptores de esta familia son receptores de transmembrana tipo
y ácido sialico terminal. I y poseen un dominio N-terminal rico en cisteína seguido de un
Se expresa en CD derivadas de monocitos, células dominio de fibronectina tipo II y series de ocho o diez dominios
de Langerhans, células endoteliales de los sinusoides tipo lectinas tipo C (CRD). Los receptores de manosa poseen
hepáticos. Los CRD 4 y 5 se unen a residuos de manosa, propiedades heterogeneas: el receptor de manosa participa en la
inmunidad; el receptor de PLA2 (Rc PLA2) se internaliza enzimas
fucosa y sialyl Lewis X, desencadenando la captura antigé-
solubles de PLA2, el DEC-205 esta implicado en la internalización
nica. El dominio rico en cisteína reconoce condroitin sul- del antígeno para su presentación a los linfocitos T. El Endo 180
fato A y B; oligosacaridos sulafatados de Lewis A y Lewis X participaria en el remodelamiento de la matriz extracelular. Solo el
sanguineos (remedan las selectinas E- y P). DEC 205 y el ENDO 180 tienen la capacidad de unir polisacáridos
(actividad de lectina)
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 57

Tabla 2.8: Ligandos de la familia SR

(marco)

(SR-C1)
Clase C

Clase C
(SR-B1)
Clase A

Clase A

Clase B
(CD36)

Clase B

Clase F
(Lox-1)

(Srec)
Receptor basurero

acLDL + + +/- + + - +
OxDL - ND + + ND + +
LDL - ND - + - - -
HDL - ND + + ND ND ND
Heparina - ND ND ND ND ND ND
Fosfatidilserina - ND + + - ND ND
Fosfatidilcolina - ND - - - ND ND
Células apoptoticas + ND + + ND + ND
Bacteria G (-) + + ND ND ND ND ND
Otros LPS Colágeno
ND: No descripta ; ac LDL (LDL acetilado).

presentación cruzada. tios para la unión del Ca2+. Uno de estos sitios de Ca2+
es esencial para la conformación del CRD. El otro sitio de
CD209 / dendritic-cell-specific ICAM- Ca2+ es esencial para la coordinación dirigida de la estruc-
3 grabbing non-integrin (DC-SIGN) tura de los carbohidratos. DC-SIGN actúa como receptor
Parecería tener un dominio ITAM citoplasmático para hacer para virus (HIV-1 gp120). El DC-SIGN posee la capacidad
blanco sobre los coated pits e internalizarse luego de la de liberar antígenos al compartimiento intracelular y de he-
unión al ligando. También posee una secuencia repetitiva cho estos antígenos pueden ser presentados a los linfocitos
de fibronectina tipo II. asociados a MHC.
Se expresa en células dendríticas derivadas de mono- También se une al receptor de manosa del macrófago
citos y células dendríticas sanguíneas mieloides CD14+. Se y langerin. Otros ligandos incluyen a los siguientes pató-
une a mananos; CD102 / ICAM-2 y CD50 / ICAM-3, des- genos: HIV-2, Virus del Ebola; HCV E1/E2 ; virus dengue;
encadenando adhesión transiente de células T (permite la bacterias [Helicobacter pylori, Klebsiella pneumoniae;
infección permisiva de los linfocitos CD4+ T por HIV-1, que Mycobacterium tuberculosis]; yeast [Candida albicans];
posibilita el ingreso posterior de las CD durante la sinapsis parásitos [Leishmania pifanoi; anfígenos solubles de hue-
inmunitaria), anclaje y adhesión débil al endotelio expre- vos [e.i. soluble egg antigens (SEAs)] de Schistosoma
sando ICAM 3, captura antigénica; oligosacáridos como el mansoni.
Lewis-x. Los ligandos de carbohidratos pueden interactuar Receptor inmunitario de la célula dendrítica [e.i. den-
directamente con el Ca2+ a través de los grupos hidroxilo y dritic cell immunoreceptor (DCIR) / lectin-like immunore-
puentes hidrógeno interactuando con las cadenas laterales. ceptor (LLIR)]. Posee un ITIM citoplasmático. Se expresa en
El CRD del DC-SIGN posee una estructura globular con si- monocitos, células dendríticas, macrófagos, PMN.
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Figura 2.18: Vía endocítica y fagocítica


Todos los miembros de la familia de receptores de manosa son reclutados en el interior de coated pits dirigidos por la presencia de
dominios tirosina localizados en la región citoplasmática de la molécula. La internalización da origen a vesículas revestidas que
rapidamente se desprenden de su revestimiento para originar el endosoma temprano. El endosoma temprano es un compartimiento de
redistribución donde algunos receptores son reciclados y redirigidos a la superficie celular (MR; PLA2R, Endo180) o bien son liberados
hacia el endosoma tardío (DEC205). El bajo pH de estos compartimientos contribuye a la disociación ligando-receptor. Alternativamente
el DEC-205 también puede ser redirigido hacia la superficie desde el endosoma tardío.La fagocitosis implica el reconocimiento de la
partícula fagocítica seguido de un englobamiento de la misma. El fagosoma resultante madura como resultado de una serie de eventos
de fision y fusión con componentes de la vía endocítica para constituir un fagolisosoma
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Figura 2.19: Representación esquematica de algunos miembros de la familia de receptores scavenger. SR: Savenger receptors

Lectina 1 tipo C asociada a la célula dendrítica dendritic cell-associated C-type lectin 2 / dectina 2).
[Dendritic cell-associated C-type lectin 1 / dectin 1 / b-glu- Expresada en células dendríticas y células de Langerhans y
can receptor (bGR)]. Se expresa en monocitos, macrófagos se encuentra implicado en la captura antigénica.
activados, CD plasmocitoides, células de Langerhans, al-
gunos linfocitos T y neutrófilos. Une el b-glicanos derivado RRP de superficie transductores de señales
de hongos que desencadena la fosforilación citoplásmica Los RRP de superficie transductores de señales unen nu-
en ITAM (d.i. immunoreceptor Tyr-based activation motif). merosas moléculas, las cuales desencadenan la activa-
Lectina 2 tipo C asociada a la célula dendrítica (e.i. ción de diversas vía intracelulares.

Tabla 2.9: Resumen de las lectinas tipo C

Receptor Ligando seleccionado Expresión Regulación Función

ligandos con residuos de


ĹPGE, IL4,
manosa, fucosa, N-acetyl MØ, DC, endotelio Reconocimiento de patógenos y
MR I IL10, IL13
glucosamina y vía dominio linfatico y hepático presentación
ĻIFN-Ȗ, LPS
CR

ligandos con residuos de


manosa, fucosa, N-acetyl
Fibroblastos, MØ, Migración cellular, captura de
Endo180 I glucosamina y vía dominio
endotelio colágeno
CRD 2, y Colágeno vía
dominio FN tipo II

HIV y otros patógenos con Reconocimiento de patógenos,


residuos de manosa vía tipo presentación antigénica, transmisión
DC-SIGN II DCs, MØ alveolares ĹIL13 ĻLPS
CRD. de HIV , migración celular,
ICAM-2 y -3 vía CRD interacción DC-T

endotelio linfatico y Reconocimiento de patógenos,


DC-SIGNR II Ver DC-SIGN
hepático transmisión de HIV

otros patógenos con residuos


otros patógenos con residuos de
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de manosa vía tipo CRD. MØ peritoneal


SIGNR1 II manosa vía tipo CRD.
Dextrano, S. pneumoniae, Otros MØs
HIV, ICAM-3

otros patógenos con residuos de


manosa, fucosa, N-acetyl Células de ĹTGF-ȕ ĻLPS,
Langerin II manosa vía tipo CRD.
glucosamina Langerhans, DCs CD40L

Regulación de la liberación de IFN


BDCA-2 II ?? CD plasmocitoide
de tipo I, presentación antigenica

Evidencia conflictiva
respecto de ligando tipo
Dectina-2 II manosa DC, MØ, Langerhans Tolerancia inducida por UV
Ligando de linfocitos TCD4/
CD25+

ȕ 1,3 y 1,6 glicanos Defensa antifungica, indución


Dectina-1/ȕ MØ, DC, PMN, ĹIL4, IL13
II asociados de hongos de TNF-Į, regulación de la
Célula T ĻIL10, LPS
ligando de célula T proliferación linfocitaria T

FN: Fibronectina
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 59

Los ligandos de estos receptores son muy diversos b. Receptores simil Toll (TLRs)
e incluyen: LPS, peptidoglicano, ácido teicoico, flagelina, Los receptores símil Toll (se han caracterizado 13 en la
pili, y ADN bacteriano DNA; ácido lipoteicoico, glicolí- actualidad) son proteínas de transmembrana tipo I con
pidos y zimosan de hongos; ARN doble cadena y ciertas secuencias repetitivas ricas en leucina y un dominio intra-
proteían y glicoproteínas virales. Incluyen el CD14 y los celular Toll / IL1 receptor (TIR). Existen al menos 10 TLR
receptores símil toll. La unión de las moléculas microbianas en mamíferos. Muchos TLR pueden reconocer varios tipos
a sus receptores promueve la síntesis y secreción de molé- de PAMPs no relacionados estructuralmente (Figura 2.24).
culas reguladoras (principalmente citoquinas) que inician la Algunos TLR requieren proteínas accesorias para el reco-
respuesta inmune natural y adaptativa. nocimiento de los PAMP. Estos receptores desencadenan
la activación de vías pro-inflamatorias cuando interactúan
a. CD14 con sus ligandos derivados de patógenos. Como resultado
Se expresa en monocitos, macrófagos y neutrófilos. Presenta de ello liberan moléculas efectoras (citoquinas). Estas mo-
una secuencia repetitiva rica en leucina. Potencia la capa- léculas inducen la diferenciación de los linfocitos T cuando
cidad de respuesta del TLR4 frente al LPS y peptidoglicano. se produce la interacción entre estos y las CPA en el gan-
La interacción de CD14 y TLR-4 desencadena la síntesis glio linfático (Figura 2.23). Tanto los macrófagos como las
y secreción de citoquinas proinflamatorias como IL1, IL6, células dendríticas e incluso las células epiteliales poseen
IL8, TNFĮ y PAF. Estas citoquinas actúan iniciando la infla- receptores de transmembrana que reconocen distintos tipos
mación y activando la vía del complemento y coagulación. de PAMPs. En macrófagos y células dendríticas el patógeno
Sin embargo el ratón knock out para CD14 resiste mejor es expuesto a los TLRs cuando se encuentra en el interior
las bacterias gram-negativas que su contrapartida normal, del fagosoma (Figura 2.22). El tipo de TLRs que se une es
sugiriendo que el balance favorecería a las bacterias y no determinante del tipo de respuesta . Esta señal en casca-
al organismo invadido por el patógeno. También presenta da desencadena la expresión de genes de citoquinas. Las
especificidad por el b-amiloide, contribuyendo a la patogé- característica de los receptores símil Toll se resumen en la
nesis de la enfermedad de Alzheimer. Tabla 2.11.
TLR1: Se expresa en células dendríticas de estirpe mie-
loide y células cebadas. Reconoce estructuras moleculares
de diversos patógenos. Bacterias gramnegativas, micoplas-
ma y espiroquetas; peptidoglucano y ácido lipoteicoico de
bacterias grampositivas, lípidos de micobacteria, glucoi-
nositolfosfolípidos de Trypanosoma cruzi, modulina de S.
epidermidis, zimosán de hongos y porinas de la membrana
externa de neiserias.
TLR2: Se [expresa en CPA (monocitos, células dendríti-
cas), células endoteliales y en menor medida en neutrófilos
y basófilos (Figura 2.24)]. Tiene especificidad por ligandos
endógenos como el HSP70 y ligandos exógenos de distin-
tos patógenos [virus (hemaglutinina); El TLR2 reconoce
numerosos componentes de microorganismos como lipo-
proteínas de bacterias gramnegativas, micoplasma y espi-
roquetas; peptidoglucano y ácido lipoteicoico de bacterias
grampositivas, lípidos de micobacteria, glucoinositolfosfolí-
pidos de Trypanosoma cruzi, modulina de S. epidermidis,
zimosán de hongos y porinas de la membrana externa de
Figura 2.20: Tipos de lectinas C
Las lectinas C presentan formas solubles y asociadas a membranas.
neiserias. Además, el TLR2 reconoce formas atípicas de LPS
Dentro de estas últimas se encuentran dos tipos de acuerdo a la en contraste con el LTR4 que sólo identifica LPS de E. coli y
de especies de Salmonella. El LTR2 coopera con la función
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orientación del grupo amino-terminal y el número de CRD

Figura 2.21: Ejemplos de receptores de la familia de las lectinas de membrana (a) y solubles (b)
Junto con los receptores Toll , las lectinas C son probablemente los receptores más relevantes en el reconocimiento de patógenos. Se
presentan en forma soluble como la MBP o de membrana como el MMR; DEC-205, LANGERIN; DCIR; DECTINA I y II. Los Receptores
basureros que dominios ricos en cisteínas median la captura, ingestión y presentación del antígeno. Son los receptores de membrana
críticamente en la fagocitosis
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llisofosfatidilserina de Schistosoma mansoni , que afecta la


maduración de la célula dendrítica de forma tal que induce
la formación de linfocitos T reguladores . El TLR6 colabora
funcionalmente con el TLR2 en el reconocimiento de lipo-
péptidos microbianos.
TLR3: Se expresa en células dendríticas mieloides y
células T CD4+CD25. Presenta especificidad hacia el ARN
de doble cadena. Durante su ciclo de replicación muchos
virus producen ARN de doble cadena, un potente inductor
de la producción de interferón (IFN) tipo 1(IFN-Į e IFN-ȕ).
El ARN de doble cadena también induce la transcripción
de algunos genes por IFN y promueve la activación de las
células dendríticas.
Los ratones deficientes en TLR3 tienen alteración de la
respuesta a este componente viral y a poly IC (un polímero
sintético de inopina “ARN sintético” de doble cadena), lo cual
confirma que el TLR3 es el receptor de este ácido nucleico.
Sin embargo, la función del TLR3 aún es un misterio. La
principal célula productora de IFN tipo 1 en respuesta a virus
es la célula dendrítica plasmocitoide que, llamativamente,
Figura 2.22: Doble repertorio funcional de las lectinas tipo C en el no expresa TLR3. Es por ello que en el reconocimiento de la
sistema inmune: reconocimiento de patógenos y adhesión infección viral probablemente estén involucrados otros re-
Tanto las lectinas símil tipo C y los receptores símil Toll comparten ceptores que desencadenan la síntesis de IFN tipo 1.
la capacidad de actuar como receptores de reconocimiento de
La estructura del TLR3 es única ya que carece de residuos
patógenos. Sin embargo los efectos resultantes de la interacción
receptor-patógeno son diferentes. El reconocimiento mediado de prolina, abundantes en los demás TLR. Además, se expresa
por TLR2/TLR4 produce la activación directa del leucocito. En preferencialmente en células dendríticas maduras, por lo que
las lectinas tipo C (MMR, DEC 205; DC-SIGN), la interacción es razonable pensar que tiene otras funciones importantes.
receptor-patógeno desencadena la endocitosis del patógeno. Otras TLR4: Se encuentra en forma elevada en la superficie de mo-
lectinas símil tipo C tienen participación en la sinapsis inmunitaria nocitos y células B y en menor medida en neutrófilos y basófilos.
(contacto T-CD y activación/coestimulación) e interactúan con Se une a moléculas endógenas [heparán sulfato soluble; miembros
el endotelio (homing). Algunos poseen más de una función (P.ej. de la familia de HSP60 (en.i. heat shock protein),una chaperona
DC-SIGN y MMR en la endocitosis y adhesión) MMR: macrophage
conservada de Bacterias a mamíferos y que se libera presumi-
mannose receptor; PSGL: P-selectin glycoprotein ligand
blemente de células necróticas durante el daño tisular o durante
la lisis de células infectadas por virus); otras HSP; ȕ defensina 2
humana; Proteína surfactante-A ] y exógenas [ácido lipoteicoico;
de TLR1 y TLR6. El peptidoglucano y la modulina secre- moléculas Gram (-) Bacteria (lípido A del LPS )]. La exposición pro-
tada por S. aureus son ligandos del TLR2 que inducen la longada del LPS causa tolerancia y disminución de la producción
producción de TNFĮ. Otro ligando esta representado por de IL1Į y TNF-Į y aumento de la producción de IL1RA.
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Figura 2.23: Las células dendríticas inmaduras progresan a células maduras competentes en la presentación antigenica y adquieren
propiedades migratorias
Las células dendríticas inmaduras CDi(1) en presencia de patrones moleculares (2) asociados a patógenos (lipopolisacáridos; peptidoglucanos;
fragmentos de ADN) o factores tisulares (TF) maduran y expresan las moléculas de superficie CD11c, CD40 y B7. Estas moléculas se relacionan
funcionalmente con la aptitud de las células dendríticas para activar a los linfocitos T. Las células dendríticas maduras son capaces de presentar
antígeno a los linfocitos T (3) e inducir su diferenciación. Así por ejemplo el LPS induce la producción de citoquinas (IL1, TNF, IL6 e IL12) y
quimiocinas (IL8) por parte de las células dendríticas maduras, así como la expresión del receptor CCR7 (4). La maduración de las células
dendríticas se acompaña de un descenso en la expresión de otros receptores de quimiocinas como CCR2, CCR5 y CCR6. La acción del LPS se
bloquea con polimixina B. LPS: Lipopolisacáridos; PAMPs: patrones moleculares asociados a patógenos
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 61

Tabla 2.10: Comparación entre las propiedades de los TLR y las lectinas tipo C
Receptores simil toll Lectinas tipo C
Receptores de reconocimiento de patógenos Receptores de reconocimiento de patógenos
Participación en la respuesta inmune natural Participación en la respuesta inmune natural
Desencadena mayoritariamente activación celular Pleiotrópica (activación, endocitosis, adhesión)
Discrimina entre autoantígenos y exoantígenos No discrimina
Reconoce carbohidratos, peptidoglicanos, CpG no metilados
Reconoce carbohidratos
y ARN doble cadena
Señal de transducción a través de MyD88 e IRAK Señal de transducción desconocida

células dendríticas y linfocitos B que casi no responden al


LPS. Más aun, los ratones con deficiencia son resistentes a
la inducción de sepsis por LPS y se ha visto que la proteína
es crucial para la distribución intracelular del TLR4.
Varios estresantes, como la radiación ultravioleta e infec-
Figura 2.24: Células que expresan TLR2 ción por bacterias y virus aumentan la síntesis de proteínas de
shock térmico. Estas proteínas activan macrófagos y células
dendríticas a secretar citoquinas proinflamatorias y a expresar
La acción de los ligandos tolerogénicos (Tolerancia in- moléculas coestimuladoras. Por este motivo se considera que
ducida por LPS) dependen de la inducción de SOCS ( d.i. las proteínas de shock térmico podrían representar una señal
suppressor of cytokine signaling 1). endógena de peligro. El mecanismo de acción de la proteí-
El reconocimiento de los LPS por el TLR4 requiere la na de shock térmico (HSP60) se encontraría estrechamente
participación de otras moléculas adicionales. El LPS se une relacionado con el TLR4 y parecería estar involucrada en la
a una proteína de unión al LPS presente en el suero (LBP, inflamación que acompaña la arteriosclerosis, cuya aparición
d.i. LPS binding protein). El complejo resultante es luego se relaciona con la infección por Chlamydia pneumoniae. De
reconocido por el receptor CD14, una molécula anclada hecho la HPS60 per se estaría implicada en la etiopatogénesis
por glucosilfosfatidilinositol que se expresa en forma pre- de esta enfermedad vascular en asociación con la infección.
ferencial en los monocitos, macrófagos y neutrófilos. La La HSP60 inducida por clamidias activa células de músculo
estimulación por LPS va seguida de acercamiento físico del liso vascular y macrófagos a través del TLR4. Sin embargo, el
CD14 y TLR4. Este acercamiento físico desencadena even- TLR4 no está directamente involucrado en la interacción de la
tos moleculares de transducción de señales (Figura 2.27) HSP60. En respuesta al daño tisular se generan diversos com-
Otra molécula, la MD-2 se asocia con la porción extrace- ponentes de la matriz extracelular -fibronectina, ácido hialuró-
lular del TLR4 y aumenta la respuesta al LPS. De hecho los nico y heparán sulfato- que parecen importantes en el proceso
ratones con deficiencia de MD-2, presentan macrófagos, de remodelamiento tisular. El dominio A de la fibronectina
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Figura 2.25: Receptores leucocitarios símil toll y asociaciones funcionales homo y heterodiméricas
El TLR2 se asocia predominantemente con TLR1 y TLR6 (excepcionalmente con TLR4). Los ligandos del TLR1, 2 y 6 incluyen el
peptidoglicano de bacterias gram positivas (p.ej. Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae), lipoproteinas de espiroquetas
y micobacterias, levaduras y micoplasma. El heterodímero TLR1/2 une lipopéptidos triacetilados, mientras que el dímero TLR2/6 es
específico para lipopéptidos diacetilados. El heterodímero TLR1/2 se encuentra implicado también en la unión de productos derivados
de M. leprae y M. tuberculosis. El TLR2 puede unir el citomegalovirus humano (HuCMV) y el virus del sarampión. El TLR3 parecería estar
implicado en la unión de ARN sintético de doble cadena. Esto podría indicar su participación en las infecciones por virus a ARN. El TLR9
es capaz de unir genomas virales de ADN que contienen nucleótidos CpG no metilados (o oligonucleótidos sintéticos que contienen
secuencias CpG). PG: Peptidoglicanos; FL: Fagolisosoma; GFI: Glicofosfatidilinositol; HSP: Proteina de stress termico (d.i. Heat shock
proteins); LPS: Lipopolisacarido; ARN:Acido ribonucleico.
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62 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Figura 2.26: Reconocimiento de microbios por TLR.


A) Algunos ejemplos de reconocimiento por TLR. Cada TLR estaría implicado en la detección de distintos tipos de patógenos. El TLR4
detecta las bacterias gram-negativas a través del LPS, TLR2 detecta peptidoglicanos (PGN) de bacterias, en tanto que otros TLR (TLRX)
estarían implicados en la detección de las estructuras de otros patógenos
B) Un posible modelo implicaría la existencia de múltiples TLR destinados a detectar diferentes estructuras de los patógenos. Como
consecuencia de esta interacción se producen diferentes respuestas. Los TLR específicos reconocen características individuales de que
son comunes a diferentes clases de microorganismos.. Por ejemplo TLR5 y TLR4 detectarían organismos flagelados gram-negativos.
TLR6, TLR5 y TLR2 detectarían organismos flagelados gram –positivos El TLR4 puede homodimerizarse para unir LPS de bacterias Gram
negativas (E. coli or Neisseria meningitides) en asociación con la proteína μD-2, ácido lipoteicoico bacteriano, proteínas de shock
térmico derivadas de patógenos (HSP60 de clamidias y HSP70 de Toxoplasma gondii). Algunos productos virales derivados del virus
sincicial respiratorio pueden interactuar con TLR4. PGN: Peptidoglicanos (Modificado de Ozinsky & Underhill. Current Opinion in
Immunology 2002, 14: 103-110)

tiene propiedades inmunogénicas similares a las atribuidas al guanosin) no metiladas. En presencia del ligando el TLR9
LPS. De hecho en la respuesta a dicho dominio está involu- interfiere con el switch a IgE de la célula B.
crado el TLR4. Otro componente de la matriz extracelular. El Interviene en la captura de IC conteniendo IgG con es-
ácido hialurónico, induce la activación de células dendríticas. pecificidad hacia la cromatina (cromatina-ICs). La cromatina
Esta estimulación estaría mediada por TLR4. Adicionalmente, asociada estimula TLR9 y activa células B autorreactivas. Se
el fibrinógeno puede inducir producción de quimiocinas por han identificado dos vías de activación por IC (IgG-cromatina),
los macrófagos está mediada por el TLR4. las cuales podrían estar implicadas en la patogénesis del LES.
TLR5: Se expresa intensamente en monocitos y en la La evolución del sistema inmune innato ha permitido
superficie basolateral del epitelio intestinal. Presenta baja desarrollar la capacidad de reconocer dinucleótidos CpG
expresión en neutrófilos y basófilos (Figura 2.28). Se une a no-metilados presentes con elevada frecuencia en bacterias
residuos aminoacídicos conservados de la flagelina, molé- pero no en vertebrados. El ADN de bacterias es un impor-
cula que participa de la motilidad bacteriana. La flagelina tante activador de las células inmunológicas, fundamental-
de Listeria monocytogenes es el ligando natural de TLR5. mente por la presencia de secuencias relativamente infre-
La proteína es el componente principal de los flagelos que cuentes en el genoma de los vertebrados. Estudios recientes
permiten el movimiento de esta bacteria gramnegativa en demuestran estas secuencias inmunoestimulatorias (ISS, d.i.
su medio acuoso. También participa en la fijación del mi- Immuno Stimulatory Sequences) incluyen las CpG no me-
croorganismo a las células del huésped contribuyendo así tiladas, las cuales estimulan componentes esenciales de la
con su virulencia. inmunidad innata y adaptativa.
TLR6: Se expresa en células dendríticas mieloides y La exposición de vertebrados al ADN bacteriano acti-
células cebadas. Presenta especificidad hacia bacterias va la respuesta inmune innata estimulando las CPA y las
gramnegativas, micoplasma y espiroquetas; peptidogluca- células NK. Estas células se encargan de promover una
no y ácido lipoteicoico de bacterias grampositivas, lípidos “respuesta Th1/LTC”, que posee importancia crítica en la
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de micobacteria, glucoinositolfosfolípidos de Trypanosoma protección contra patógenos intracelulares.


cruzi, modulina de S. epidermidis, zimosán de hongos y Las células dendríticas, operan como células centinelas
porinas de la membrana externa de neiserias. y hacen puente entre la inmunidad innata y la adaptativa.
TLR7: Se expresa en células B y células sanguíneas). Se La estimulación de las CD con CpG-ODN desencadena la
une a ARN de simple cadena (ejemplo ARNsc genómico liberación de IL6, IL12 y TNFĮ y la expresión de moléculas
del virus de influenza y ARNsc de origen no viral (poly- coestimuladoras ICAM-1 (CD54), y CD40 y el aumento del
uridine, pero no otros oligómeros). La estimulación in vitro nivel de MHC clase II y CD86 expresados en la membrana.
genera la producción de IFN. La familia TLR no sólo reco- Es por ello que el ADN CpG tiene un valor terapéutico pro-
noce componentes microbianos sino también compuestos misorio como agente adyuvante y antiinfeccioso.
sintéticos, por lo que son particularmente atractivas para el La estimulación por oligodeoxinucleótidos produce li-
tratamiento de infecciones, alergias y cáncer. beración masiva de citoquinas y quimiocinas en linfocitos
TLR8: Se une a ARN de simple cadena, incluyendo B, células dendríticas, monocitos y células NK e induce
oligonucleotidos ricos en guanidina y uracilo derivados una intensa actividad de captura antigénica por las células
del HIV-1. presentadoras de antígeno.
TLR9: Se encuentra expresado intensamente en célu- En humanos los oligodeoxinuleótidos CpG son de dos
las B y células dendríticas plasmocitoides. Contrariamente tipos: K (también denominado B) y D (también denomina-
se expresa en forma reducida en monocitos, células NK do A). El ODN tipo K estimula a los linfocitos B y células
y células T CD4+CD25-. Une secuencias CpG (Citosin- dendríticas plasmocitoides promoviendo su maduración e
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 63

induce la proliferación de monocitos. Colectivamente pro- TLR10: Se encuentra altamente expresada en células B
duce aumento de secreción de IgM (policlonal), IL10 e IL6. y débilmente expresada en células dendríticas plasmocitoi-
El ODN tipo D restringe la maduración de células dendrí- des. El ligando desconocido.
ticas plasmocitoides (Figura 2.30) e induce la liberación TLR11: Se expresa abundantemente en las células epi-
sostenida de IFNĮȕ. El IFNĮ generado induce la madura- teliales de riñon, vejiga e hígado. El ligando es descono-
ción de monocitos a células dendríticas funcionales, que cido. Monitorea la presencia de bacterias uropatogénicas
libera IP10 (d.i. Interferon inducible protein) e IL15. Esta (p.ej. Escherichia coli) e inicia la respuesta inmune desen-
citoquina estimula las células NK y células TȖį, que libera cadenando la depuración bacteriana. Los humanos son sus-
IFNȖ. Actualmente se desconoce cual es el receptor de es- ceptibles a las infecciones del tracto urinario debido a que
tos ODN. Las células B, las NK, las dendríticas (CD) y los poseen una forma truncada del TLR11 que funcionalmente
macrófagos pueden ser activadas directamente por el ADN inactiva.
bacteriano (Figura 2.29). Estas secuencias de ADN podrían
ser reconocidas por los receptores símil Toll 9 (TLR9), los Los TLR tienen la capacidad de formar dímeros
cuales se encuentran primariamente expresados en linfo- Los TLRs forman homodímeros (TLR4, TLR5) y heterodí-
citos B y células dendríticas del tipo plasmocitoide Las cé- meros (El heterodímero TLR1-TLR2 se une a proteínas li-
lulas dendríticas mieloides y plasmocitoides presentan un popéptidos de micobacterias (Mycobacterium tuberculosis;
patrón de expresión diferente (Figura 2.31). Los hallazgos Mycobacterium leprae).
sugieren que la unión del LTR9 con el ADN CpG ocurre en La activación de los TLRs presentes en la superficie de
el compartimiento intracelular, hecho confirmado median- las CPA induce la expression de moléculas coestimulado-
te el uso del anticuerpo monoclonal anti-TLR9 (a diferencia ras, las cuales tienen una participación crítica en la activa-
de TLR1, TLR2 y TLR4 que se localizan en la superficie de ción de células T específicas para los péptidos antigénicos
las células). expresados en la misma CPA asociados a MHC.

Tabla 2.11: Distribución celular y ligandos de los receptores simil toll


Ligandos Se expresa en
Bacterias gramnegativas, micoplasma y espiroquetas; peptidoglucanos y
células dendríticas de
ácido lipoteicoico de bacterias grampositivas, lípidos de micobacteria,
TLR1 estirpe mieloide
glucoinositolfosfolípidos de Trypanosoma cruzi, modulina de S. epidermidis,
células cebadas (3)
zimosán de hongos y porinas de la membrana externa de neiserias
Bacterias gramnegativas, micoplasma y espiroquetas; peptidoglucanos y
ácido lipoteicoico de bacterias grampositivas, lípidos de micobacteria, células cebadas; epiteliales
TLR2 (1)
glucoinositolfosfolípidos de T. cruzi, modulina de S. epidermidis, hemaglutinina; del riñón
zimosán de hongos y porinas de la membrana externa de neiserias
TLR3 Virus a ARN de doble cadena
monocitos, macrófagos;
Une LPS (4) neutrófilos; células
TLR4 (Actúa en conjunción de LBP; CD14 y TLR4) dendríticas mieloides;
HSP60; heparan sulfato; beta defensina; Factor surfactante A células cebadas; células
epiteliales del riñón
Células intestinales, cara
TLR5 La flagelina de Listeria monocytogenes es el ligando natural apical de las células
epiteliales
Bacterias gramnegativas, micoplasma y espiroquetas; peptidoglucano y
células dendríticas
ácido lipoteicoico de bacterias grampositivas, lípidos de micobacteria,
TLR6 (2) mieloide;
glucoinositolfosfolípidos de T. cruzi, modulina de S. epidermidis, zimosán de
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células cebadas
hongos y porinas de la membrana externa de neiserias
células B, NK, dendríticas
TLR7 Dinucleótidos CpG no-metilados plasmocitoides y
macrófagos
TLR8 Ácidos nucleicos? células cebadas
TLR9 dinucleótidos CpG no-metilados células dendríticas
(1) La subfamilia del TLR2 posee miembros que distinguen distintas lipoproteínas. (2) El TLR6 colabora funcionalmente con el TLR2 en el
reconocimiento de lipopéptidos microbianos. (3)Las células cebadas expresan TLR2, TLR4, TLR6 y TLR 8 pero no TLR5. (4) produce un
acercamiento físico entre el Toll like receptor y el CD14 y el MD-2 se asocia con la porción extracelular del TLR4 y aumenta la respuesta al LPS.
Los ligandos de TLR10 y TLR11 no se han descripto todavía
Por ejemplo el TLR4 sólo se expresa levemente en células epiteliales del intestino, lo cual explica la baja reacción a LPS. En forma opuesta, el
epitelio intestinal de pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino tiene mayor expresión de LTR4. Este hallazgo parece indicar que
estos enfermos tienen una respuesta inflamatoria exacerbada a la flora bacteriana intestinal. Las células epiteliales del riñón son una barrera
importante contra la pielonefritis por gérmenes gramnegativos. El IFNȖ y TNFĮ inducen la expresión de TLR2 y TLR4 y contribuyen de esta
manera en la detección de invasión bacteriana en la luz de los túbulos. El TLR4 se encuentra implicado de infección del epitelio pulmonar
por H. influenzae. La infección por Mycobacterium avium induce mayor expresión de ARN mensajero de TLR2 y menos expresión de TLR4.
Varias citoquinas regulan la expresión de los TLR. Por ejemplo el factor inhibitorio de la migración de macrófagos (MIF) regula la expresión de
TLR4. El IFNȖ aumenta la expresión de TLR4 en macrófagos y monocitos humanos. La IL15- induce la expresión del gen de TLR2 y podría estar
relacionado desarrollo extratímico y la sobrevida de las células T, especialmente de linfocitos CD8+ y células NK
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Figura 2.27: Relación existente entre los TLR y el receptor de IL1


La unión del complejo LPS-LBP al TLR4 va seguida de una aproximación física del CD14. Otra molécula denominada MD2 interactúa
con la porción extracelular del TLR4 y aumenta la afinidad por el LPS
Los ligandos del TLR pueden desencadenar señales similares a las observadas en la vía de transducción de señales del Rc de IL1 y Rc
IL18. Recientemente se han descripto algunas diferencias. La proteína adaptadora MyD88; quinasas tales como IRAK (IL1 associated
kinase); TRAF2; TOLLIP; TAK1; JNK (c-Jun) y p38 y la activación de factores de transcripción (NF-kappa B, Rel, y AP-1) son componentes
moleculares de la señal de transducción de los Rcs símil Toll; RcIL1 y RcIL18. La Myd88 interviene en la generación de señales de muerte
y supervivencia. Las diferencias en la señal de transducción del TLR incluyen algunas moléculas tales como TICAM (TRIF), las vías ERK-
1y ERK-2 y las proteínas Stat-1. Los ligandos de TLR pueden desencadenar señales similares al Rc deIL1. Sin embargo existen diferencias
entre ellas. Las diferencias incluyen las moléculas TICAM/TRIF, la vía ERK1/2 y posiblemente las proteínas STAT. MyD88: Myeloid
differentiation factor 88; TOLLIP Toll interacting protein; JNK (c-Jun N-terminal kinase); ERK: External regulated kinase, IRAK: Interleukin
receptor activating kinase; LBP: Proteína ligadora de polisacaridos

La presentación de péptidos propios no desencadena la excepción de TLR3. La expresión de TLR en células dendrí-
activación de células T específicas debido a que las células ticas difiere según su origen. En el hombre, las células den-
T con tales especificidades han sido eliminadas por selec- dríticas pueden ser de estirpe mieloide o plasmocitoide. Las
ción negativa en el timo. La conjunción de estos mecanis- primeras expresan TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR8, mien-
mos “asegura” que la respuesta inmune se produzca frente tras que las últimas expresan exclusivamente TLR7 y TLR9.
a patógenos y no frente a autoantígenos. Algunos trabajos sugieren que TLR7 también se expresa en
El reconocimiento mediado por receptores Toll es esen- células dendríticas de origen mieloide.
cial para la polarización a Th1 pero no a Th2 (p.ej. flagelina Las células dendríticas maduran en respuesta a compo-
o LPS de Escherichia coli). El único ligando conocido capaz nentes microbianos. La expresión de los TLR difiere según
de producir la polarización a Th2 es el el Pam3Cys, que su estado de maduración.
induce elevados niveles de IL5 y IL13. La mayoría de los tejidos expresa al menos un TLR. Las
Todos los ligandos TLR conocidos desencadenanuna células fagocíticas y linfocitos B son las células con mayor
respuesta Th1. De hecho este tipo de respuesta es la ade- expresión de TLR. Las células cebadas, muy preservadas a
cuada para la protección frente estos patógenos capaces de lo largo de la evolución, pueden fagocitar patógenos, pro-
estimular los receptores Toll. Contrariamente la respuesta cesar antígenos y producir citoquinas inflamatorias, lo cual
Th2 sería protective frente a helmintos. Estos patógenos no las involucra en la respuesta inmune innata además de par-
producen ligandos de TLRs y probablemente reconozcan ticipar en reacciones alérgicas. Las células cebadas expre-
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un grupo diferente de receptores de reconocimiento de pa- san TLR2, TLR4, TLR6 y TLR 8 pero no TLR5.
trones con especificidad por glicoproteinas y glicolipidos Los TLR también se expresan en una gran variedad de
producidos por helmintos. Todos los ligandos de los TLR células que contribuyen con la respuesta inflamatoria. La
pueden inducir sepsis y shock séptico. superficie mucosa del tracto intestinal o respiratorio está
La expresión de los TLR está modulada por una varie- recubierta por una capa simple de células epiteliales que
dad de factores como invasión microbiana, componentes forma una barrera contra patógenos.
de bacterias y citoquinas. Los monocitos y macrófagos
expresan ARN mensajero para la mayoría de los TLR, con Miembros de la familia CD1
Son moléculas estructuralmente relacionadas a las MHC
I. A diferencia de las MHC clásicas están provistas de un
fosa hidrofóbica capaz de unir cadenas de carbohidratos
derivadas de lípidos. Son moléculas de clase I no clásicas,
no polimórficas, que se asocian con Į2-microglobulina en
el retículo endoplásmico y se transportan a la superficie
y presentan lípidos y glicolípidos. Los antígenos son pro-
cesados en endosomas y lisosomas. Los antígenos luego
de ser procesados se asocian a la fosa de unión del ligan-
Figura 2.28: Expresión de TLR5 do de las MHC y luego son presentados a los linfocitos T.
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Figura 2.29: Los oligonucleotidos CPG tipo K producen la activación de la celula dendrítica plasmocitoide, desencadenando la producción
de células y moléculas efectoras asociadas a Th1. El ODN tipo K estimula linfocitos B y células dendríticas plasmocitoides

Figura 2.30: Los oligonucleotidos cpg tipo D producen el bloqueo


de la maduración de la celula dendrítica plasmocitoide

Estan codificadas por el cromosoma 1q22-q23 homologa Figura 2.31: Los subtipos de células dendríticas presentan diferentes
a la región 6p21.3 receptores toll like expresados en la membrana celular
Grupo I: Las moléculas CD1a presentan lipopéptidos
de mycobacterias a los linfocitos CD4-CD8- y CD8+ des-
encadenando la liberación de IL2. Los lipopéptidos inte- RRPS intracelulares
ractúan con el receptor T en forma similar a los péptidos
presentados asociados a las MHC I y II. La inducción de la (Monitorea PAMPs dentro del
respuesta T requiere una estructura específica del ácido gra- compartimiento citoplasmático)
so y del péptido asociado. A diferencia de otras moléculas Recientemente se ha descrito un nuevo grupo de RRP (re-
CD1 carece de una secuencia tirosina intracitoplasmática y ceptores de reconocimiento de patógenos) de localización
se expresa unicamente en el endosoma temprano de la vía intracelular. Algunos de ellos pertenecen a la familia NBS-
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de reciclaje. En las células de Langerhans y células dendrí- LRR, caracterizados por poseer un sitio de unión a nucleo-
ticas interdigitadas tidos y repeticiones ricas en leucina [nucleotide binding
La molécula CD1b presenta ácido micólico y deri- site (NBS) and a leucine rich repeat (LRR)], los cuales son
vados, lipoarabinomananos y derivados, lipidos basados proteínas citosólicas muy similares a los TLR extracelula-
en ceramidas, lipidos basados en fosfatidilinositol a los res. Estas moléculas se dividen en cuatro subfamilias:
linfocitos CD4-CD8- y CD8+. Nods (Nod1 y Nod2), Nalps (Nalp 1-14), Ipafs (Ipaf, d.i.
La molécula CD1c presenta hexosa 1- fosfoisoprenoi- Ice protease- activating factor y Naip, d.i. NLR family,
des (localizados en la pared celular de las Mycobacterias) apoptosis inhibitory protein-) y CIITA (d.i. class II major
a los linfocitos CD4-CD8-gd y CD8+. histocompatibility complex, transactivator) , las cuales
Grupo II: Las moléculas CD1d se encuentran pre- participan en la regulación de procesos inflamatorios, re-
sentes en la superficie células o en los endosomas de- conocimiento de patógenos intracelulares y activación del
pendiendo del grado de maduración. Estas moléculas factor de transcripción génica NF-Kappa B, desencadenan-
presentan ligandos desconocidos a las células NKT, ac- do la producción de citoquinas proinflamatorias.
tivándolos. Las glicoproteínas tipo mucina ancladas a Sin embargo también pueden actuar como receptores
los glicofosfoinosítidos y glicoinositolfosfolípidos del T. intracelulares en condiciones normales (inmunovigilancia).
cruzi se unen a las moléculas CD1d pero no acctivan a Un contexto de este tipo se produce en el intestino, donde
las células NKT. las células epiteliales y los fagocitos mantienen un estado
basal de inflamación frente a la flora comensal.
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Tabla 2.12: Propiedades comparadas de las distintas células presentadoras


Macrofago Celula dendritica Celula B
Bajos niveles inducida por
Expresión MHC-II Siempre expresado Expresado siempre inducible por activación
bacterias y citoquinas
Antígenos intra y Los antígenos extracelulares se unen a los
Tipo de presentación Antígenos extracelulares
extracelulares asociados a las Ig y los IC se internalizan expresándose
antigénica vía MHC asociados a MHC II
MHC I y II asociadas a las MHC
Bajos niveles inducido por Siempre expresado en Bajos niveles. Inducible por activación
Co-estimulación (B-7)
bacterias y/o citoquinas altos niveles linfocitaria B
Tejido linfoide cavidades Tejido linfoide epitelio Tejido linfoide
Localización
Tejido conectivo Tejido conectivo Sangre

Proteína quinasa R [e.i. protein kinase R (PKR)] a través de TLR2. NOD2 es un regulador negativo de la
Es activada por la proteína activadora de PKR o ARNdc activación de NF-kB mediada por el TLR2 (inhibiendo la
mayores de 30 nucleótidos, activando la 2’,5’-oligoade- activación de cRel) y la respuesta Th1. La susceptibilidad
nIlato sintetasa. La 2’,5’-oligoAMP activa la ribonucleasa para contraer enfermedades intestinales inflamatorias
L, NFkB y las quinasas MAP. Estos eventos moleculares (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) se encuentra
desencadenan la expresion de enormes cantidades de relacionada con el gen que codifica para esta proteína.
IFN en las CD no plasmocitoides durante la infección El gen implicado es el gen NOD2 (nucleotide oligome-
viral (Figura 2.32). rization domain), esta localizado en el cromosoma 16
que codifica para una proteína que reviste importancia
NOD2/CARD15 [NOD2 (nucleotide para el sistema inmune, particularmente en la respuesta
oligomerization domain) / CARD15 (Caspase inmune antibacteriana.
activation and recruitment domains)]
La proteína NOD2 (posee más de mil aa) posee dos Las proteínas NALP y el inflamasoma
dominios de activación y reclutamiento de caspasas Las proteinas NALP (d.i. NACHT-, LRR- and PYD-Containing
(CARD), un dominio ligador nucleótidos y una secuencia Protein) son componentes centrales del complejo inflama-
C-terminal de leucina. Estos dominios ricos en leucina soma (se han descripto 14 –en humanos-, pero se descono-
(LRR) son críticos en la interacción con los lipopolisa- cen las funciones). Los macrófagos y los neutrófilos contie-
caridos bacterianos. Se expresa en monocitos de sangre nen este tipo de plataforma multimolecular. El inflamasoma
periférica. Une componentes bacterianos. De hecho une es un complejo multimolecular de más de 700 kDa res-
un tipo de peptidoglicano (PGN) conocido como dipep- ponsable de la activación de caspasas, que desencadena la
tido muramilico (MDP). Este PGN puede activar NFkB secreción de citoquinas proinflamatorias IL1Ȗ e IL18.
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Figura 2.32: Los receptores intracelulares y el inflamasoma


(A) La PKR es un receptor de reconocimiento de patógenos de localización intracelular capaz de ligar ARN viral. (B) Las proteínas
NOD2/CARD15 se expresan en monocitos, macrófagos, células de Paneth y células epiteliales. Intervienen en el reconocimiento de
lipopolisacáridos bacterianos, en la activación de la respuesta inmunitaria innata y en el control de la apoptosis celular y se asocian a una
mayor predisposición a contraer enfermedades inflamatorias intestinales
(C) Las proteinas NALP son componentes centrales del complejo inflamasoma. El amino terminal se caracteriza por la presencia de un
dominio de pirina (PYD), seguido del dominio NACHT, un dominio asociado a NACHT [NACHT-associated domain (NAD)] y numerosas
repeticiones ricas en leucina (LRRs). El dominio NACHT es responsible de la oligomerización del inflamasoma
NALP1-3 contienen en el otro extremo (carboxilo terminal) un dominio adicional FIIND de función desconocida, y un dominio reclutador
de caspasas (CARD), que se encuentran ausentes en otras proteinas NALP
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 67

Varios tipos de inflamasomas han sido identificados. El 6. Mecanismos efectores del


inflamasoma NALP1, compuesto por NALP1, la proteína sistema inmune innato
adaptadora ASC (d.i. apoptosis speck protein with caspase
recruitment domain CARD) y la caspasa 1 y 5. El inflamaso- Las sustancias bacterianas desencadenan múltiples efectos
ma NALP2/3 (NALP3 es también conocida como criopirina) inductivos sobre las funciones de las células del sistema
que contiene NALP2 o NALP3, la proteína adaptadora ASC inmune y células asociadas
y la caspasa 1 (Figura 2.1). Algunas sustancias bacterianas desencadenan la activa-
La organización estructural de NALP 1-3 es similar. De ción de leucocitos inflamatorios y contribuyen a la estimu-
hecho poseen un dominio de pirina (PYD, d.i. Pyrin domain), lación de las funciones de los leucocitos efectores. El siste-
seguido del dominio NACHT (d.i. NAIP, CIITA, HET-E and ma inmune innato utiliza proteínas codificadas en la línea
TP1), un dominio asociado a NACHT denominado NAD [d.i. germinal para identificar sustancias potencialmente dañinas.
NACHT-associated domain], numerosas repeticiones ricas en Por ejemplo, los macrófagos endocitan sustancias glicocon-
leucina (LRRs, d.i. leucine-rich repeat domain), un dominio jugadas, que se encuentran adheridas al receptor de manosa,
adicional FIIND de función desconocida (d.i. function-to- el cual está formado por una lectina del tipo C con una espe-
find domain), y un dominio reclutador de caspasas denoimi- cificidad muy amplia por los carbohidratos. Los macrófagos
nado CARD( d.i. caspase recruitment domain domain). ASC también poseen un receptor para lipopolisacáridos (LPS). El
es otro componente escencial del complejo NALP y participa LPS es un constituyente de las bacterias gramnegativas que
en la asociación con las caspasas. induce la síntesis y la liberación de citoquinas del macrófa-
Respecto de su función, el complejo inflamasoma, es go, particularmente: IL1, IL6, IL12, TNFĮ, IFNĮ e IFNȕ.
una “plataforma molecular” de localización citoplasmática Otras sustancias bacterianas pueden activar directamen-
implicado en la activación de caspasas pro-inflamatorias. te a los linfocitos (superantígenos). Los superantígenos virales
La asociación de NALP con ASC a traves de los domi- y bacterianos (enterotoxinas) son capaces de unirse directa-
nios de piridina (PYD) promueve el reclutamiento de cas- mente (sin ser procesados y presentados) a la cadena lateral
pasas 1 y 5 que contienen CARD. La proximidad resultante de moléculas de histocompatibilidad de clase II de la célula
desencadena su activación. Las caspasas activadas clivan presentadora de antígeno y de la cadena beta del receptor T
sus sustratos [precursor of interleukin-1 (pro-IL1)], gene- produciendo activación, anergia o proliferación T. La estimu-
rando las citoquinas proinflamatorias IL1Ȗ e IL18. El pro- lación por superantígenos puede tener relevancia patogénica.
cesamiento origina la secreción de citoquinas activas que De hecho, se ha postulado que algunos agentes patógenos
estimulan la respuesta inflamatoria. Sorprendentemente, las producen la estimulación indiscriminada de clones linfocita-
caspasas y ASC se liberan junto con las citoquinas proinfla- rios T en detrimento de la activación linfocitaria específica.
matorias al exterior. Los interferones derivados de macrófagos y células asesinas
Se conoce aún muy poco sobre los estímulos naturales naturales (células NK) contribuyen a la interferencia viral y a au-
implicados en su ensamblado y activación. En forma similar mentar los mecanismos efectores del macrófago. El interferón
que los receptores Toll like, la activación delinflamasoma es uno de los principales productos de liberación del macrófa-
dependería del reconocimiento de patrones moeculares go frente al LPS, el ARN de doble cadena (presente en algunos
asociados a patógenos (PAMPs). virus, pero no en humanos) y otros estÍmulos tempranos. El IFN
El único componente bacteriano conocido con capaci- actúa activando otros macrófagos, potenciando su actividad
dad para activar el inflamasoma NALP3 es el dipeptido mu- microbicida e induciendo la síntesis de óxido nítrico (NO).
ramílico, un producto de la degradación del peptidoglicano El receptor de IFN posee una amplia distribución celu-
derivado de la pared bacteriana. lar. Los interferones poseen la capacidad de inducir un es-
Los igandos sintéticos de TLR7 (Imiquimod y resiqui- tado de resistencia viral. El mecanismo de acción del inter-
mod) que actúan como un potente estimulador de la res- ferón está mediado por la enzima oligoadenilato sintetasa
puesta inmunitaria innata y adquirida. Estos agonistas sin- que polimeriza el ATP. Los oligómeros resultantes poseen la
téticos inducen la síntesis y producción de citoquinas Th1, capacidad de activar una endoribonucleasa (ARNasa) que
interferón, TNF, IL6 y la IL12. El NALP3 desencadena el degrada el ARN monocatenario. También es inducida la ac-
clivaje de pro-caspasa-1 y la producción de IL1. tividad de una quinasa de serina y treonina, que fosforila un
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Los TLRs y NALP3 responden frente al mismo tipo de factor de iniciación de la síntesis proteica denominado IF2
estructuras bacterianas liberando IL1. Estos eventos esta- suprimiendo la síntesis proteica.
rían regulados de dos formas diferentes: dependiente de
TLR, que desencadena la activación del nuclear-factor-B- Las células NK expresan receptores inhibitorios
implicado en la transcripción de pro-IL1y dependiente de con especificidad hacia las MHC I y destruyen cé-
NALP3 que produce el clivaje de pro-IL1 a IL1. lulas transformadas e infectadas por virus
Colectivamente estos datos indican que NALP3 tiene En las etapas tempranas de la infección, prevalece la in-
un papel crucial frente a determinadas bacterias y actúa- filtración de neutrófilos, que son reemplazados progresi-
ría como un censor temprano capaz de detectar las seña- vamente por macrófagos y células NK. Las células ase-
les de peligro que amenazan a la célula. Sin embargo, en sinas naturales o células NK (d. i.: Natural killer) poseen
ausencia de infección, la activación de RRP por ligandos receptores del tipo lectina que están implicados en el
endógenos puede inducir a los fagocitos a presentar antíge- reconocimiento de las células blanco (Figura 2.33), que
nos propios desencadenando sensibilización de linfocitos T luego son destruidas por la acción de productos citolíti-
autoreactivos. Algunas ligandos endógenos potencialmente cos liberados.Las células NK tienen dos funciones efec-
implicados en este tipo de respuesta patológica incluyen a toras esenciales: citotoxicidad y secreción de citoquinas.
las las proteínas de choque térmico HSP60, HSP70 y gp96 Estas funciones son particularmente relevantes durante la
capaces de disparar la señalización intracelular a través de etapa inicial de las enfermedades virales. La citotoxici-
ciertos TLR en células dendríticas. dad se incrementa notablemente en presencia de IFNĮ y
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68 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

ȕ, hecho que es frecuente durante las infecciones virales. endotelial desencadena su activación y liberación de me-
Las células NK pueden ser activadas por IL12 y por TNFĮ, diadores (eicosanoides, liberación de citoquinas, factores
ambos producidos por macrófagos. La expresión de re- de crecimiento y óxido nítrico). También induce la activa-
ceptores inhibitorios con afinidad por las MHC I en la ción de neutrófilos, de plaquetas y liberación de sustancias
superficie de la célula NK se encuentra estrechamente re- proteolíticas de las células mesenquimáticas.
lacionada con su actividad efectora. De hecho las células Las quimiocinas presentan gran relevancia en la migra-
que no expresan MHC I son vulnerables a la acción lítica ción leucocitaria hacia el foco inflamatorio. La IL8 produ-
de las células NK. Colectivamente este comportamiento cida por macrófagos, células endoteliales y fibroblastos in-
de las células NK les confiere gran relevancia en la etapa duce el reclutamiento de neutrófilos. El MCP1 es quimioa-
temprana de las infecciones virales. A medida que pro- tractante sobre monocitos y el RANTES sobre linfocitos T y
gresa la infección el IFN desencadena un aumento de la monocitos.
expresión de MHC I aumentando la resistencia de células
normales y patológicas a la acción de las células NK. Los linfocitos T denominados linfocitos 7Ȗį se localizan
En esta etapa, la respuesta inmune específica en curso en regiones de “puerta de entrada” y se asocian al con-
puede “sustituir” los mecanismos efectores mediados por trol de infecciones producidas por ciertos patógenos
células NK por mecanismos efectores mediados por las Los linfocitos T denominados linfocitos TȖį también partici-
células CD8, que reconocen los péptidos virales asocia- parían en etapas tempranas de la infección (Ver Capítulo de
dos a MHC. Las células NK tienen la propiedad adicional Mecanismos efectores mediados por células) por un meca-
de interactuar con la células dendríticas. De hecho las nismo poco conocido. Estos linfocitos localizados preferen-
células dendríticas activan a las células NK (vía IL12) y temente en mucosa y piel pueden discriminar distintos tipos
estas contribuyen a la maduración de las células dendrí- de patógenos (sus constituyentes lipídicos e hidrocarbonados)
ticas (vía IFN). y liberar diferentes citoquinas (citoquinas del tipoTh1 y Th2).

Las citoquinas pueden ejercer acciones loca- Los fagocitos desencadenan destrucción micro-
les y sistémicas tanto durante la fase inespe- biana mediada por intermediarios reactivos del
cífica como específica de la respuesta inmune nitrógeno, intermediarios reactivos del oxígeno y
y proveen señales pro y anti-inflamatorias productos citotóxicos contenidos en gránulos
Las citoquinas pueden ejercer acciones locales y sistémi- La homeostasis celular normal conduce un balance de-
cas, como se describirá más adelante. A nivel sistémico, licado entre la tasa y la magnitud de formación de oxi-
desencadenan entre otros efectos la síntesis y la libera- dantes y la tasa de eliminación de oxidantes. El stress
ción de proteínas de fase aguda. Las citoquinas liberadas oxidativo puede ser definido como el balance patogénico
durante la activación de leucocitos están implicadas en el entre los mecanismos de formación y eliminación de los
tráfico linfocitario y modifican el estado de activación, la mismos. Como consecuencia de ello la sobreproducción
adhesividad y la extravasación celular. La IL1 y el TNFĮ son de oxidantes sobrepasa la capacidad de los mecanismos
producidos por macrófagos. La secreción es estimulada por antioxidativos.
endotoxina, complejos inmunes, toxinas, injuria y una gran Los mecanismos antioxidantes de defensa pueden cla-
diversidad de estímulos. El TNF actuando sobre la célula sificarse en dos categorías: enzimáticos y no-enzimáticos.
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Figura 2.33: Función inhibitoria de las moléculas de clase I en la actividad lítica de las células asesinas naturales
La actividad de las células asesinas naturales (células NK) es espontánea y no requiere sensibilización prevía. En consecuencia, las
células NK resultan de gran importancia como componentes de la inmunidad inespecífica e intervienen en los mecanismos tempranos
de defensa en el curso de las infecciones virales. Los mecanismos que disparan la actividad lítica son el resultado de un balance entre
señales inhibitorias y estimulatorias. Sin embargo, todos los esfuerzos realizados hasta la fecha fueron infructuosos en la búsqueda de
un receptor implicado en la transducción de señales de activación durante la interacción con la célula blanco. La identificación de
receptores inhibitorios específicos (KIRDL; CD94 y otros) para distintos subtipos de MHC I (Moléculas de histocompatibilidad de clase I)
ha permitido un importante avance en la comprensión de los mecanismos implicados en la fisiología de la célula NK (A). En el gráfico,
puede observarse la capacidad de las moléculas de clase I de interferir sobre la actividad de la célula NK. Cuando se transfectan genes
que codifican para MHC I a una célula tumoral, se observa que las células NK son incapaces de lisar las células tumorales transfectadas
(C), en tanto que ejercen una actividad lítica sobre las células tumorales no transfectadas (B). En consecuencia, la transfección de
moléculas de histocompatibilidad de clase I confiere protección contra la actividad lítica. Este modelo permite explicar también porque
las células NK no dañan los tejidos propios. CN: Célula normal.KIR: Killer Inhibitor Receptor
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 69

Dentro de los mecanismos enzimáticos, las superóxido dis-


mutasas (SOD) cumplen un importante papel. Las SOD son
metaloproteínas que dismutan el radical superóxido (O2Ȗ) a
peróxido de hidrógeno y oxígeno molecular. Existen tres ti-
pos de SOD dependientes de Cu y Zn localizadas en la frac-
ción citosólica y la SOD dependiente de Mn localizada en
la mitocondria. Otro mecanismo enzimático esta mediado
por la catalasa. Esta enzima esta localizada en membrana
mitocondrial interna y peroxisomas y cataliza la conversión
de H2O2 a H2O.
Los mecanismos no-enzimáticos de defensa inclu-
yen moléculas pequeñas como el alfa-tocoferol asociado
a membrana, el ascorbato y el glutation. El stress oxidati-
vo severo produce necrosis celular y apoptosis. De hecho
Figura 2.34: Mecanismos bactericidas dependientes del oxígeno y
las especies reactivas pueden actuar en forma indirecta en el nitrogeno en el interior del fagolisosoma
eventos de señales de transducción al inducir liberación MPO: Mieloperoxidasa; SOD: Superóxido-dismutasa; ERN: Especies
la de calcio mitocondrial y la peroxidación lipídica. Estos reactivas del Nitrogeno; ONOO-: Peroxinitrito; iNOS: nitrogeno
efectos son críticos en la inducción de la apoptosis. sintetasa inducible; NO: Oxido Nitrico
La mieloperoxidasa (MPO) y la NADPH oxidasa se encuentran
Destrucción microbiana mediada por implicadas en la generación de radicales libres. (1) Forma simplificada
intermediarios reactivos del oxígeno de la NADPH oxidasa
La nitrogeno sintetasa inducible se encuentra implicada en la
La generación de productos tóxicos del oxígeno constituye
generación de oxido nítrico
probablemente el mecanismo efector citotóxico más impor-
tante. El peróxido de hidrógeno posee en sí mismo la ca-
pacidad de destruir bacterias. Los PMN (no los macrófagos) ninas a partir del quininógeno. La acción de las proteasas es
presentan la capacidad de generar un producto más tóxico contrabalanceada por antiproteasas séricas liberadas en la
por acción de la mieloperoxidasa. El radical hidroxilo es un fase aguda y otras presentes en la matriz, que contribuyen a
oxidante poderoso producido a partir de H2O2 y O2- (Figura limitar el daño tisular.
2.34). Estos reactantes destruyen las membranas celulares
mediante la oxidación de sus constituyentes lipídicos y pro- El Sistema de complemento desencadena mecanis-
teicos. La NADPH-oxidasa genera principalmente moléculas mos propios de destrucción celular y potencia algunas
de destrucción de microorganismos extracelulares que son propiedades efectoras de los anticuerpos y fagocitos
fagocitados y confinados en el fagosoma. El NO actúa en El sistema de complemento es un conjunto de proteínas
cambio sobre microorganismos localizados en el citosol. sanguíneas, cuya activación requiere la acción secuencia-
da de reacciones enzimáticas. El clivaje proteolítico y la
Destrucción microbiana mediada por activación sucesiva de las proteínas origina la unión cova-
intermediarios reactivos del nitrógeno lente de los fragmentos generados a la superficie del pató-
El óxido nítrico es un gas soluble liberado por macrófagos geno. Una de las consecuencias inmediatas es la ingestión
con propiedades microbicidas y tumoricidas. Cuando es pro- de los microorganismos revestidos con complemento por
ducido por las células endoteliales, induce relajación de la los fagocitos (Figura 2.35). Alternativamente los fragmen-
musculatura lisa. Dado que la vida media es de segundos, tos unidos a la membrana, desencadenan la formación de
sólo actúa en las proximidades de la célula. La enzima im- poros que conducen a la lisis osmótica de la célula (Ver
plicada en su producción es la NO-sintetasa inducible (Tipo Capítulo “Sistema de Complemento”). La activación del sis-
II- iNOS-). El NO puede ejercer una acción deletérea sobre tema de complemento por la vía alterna provee la primera
aquellos microbios que han invadido el citoplasma. El me- línea de defensa molecular contra muchos microorganis-
canismo implicado estaría mediado por la degradación de mos. Existen tres vías por las cuales se activa el sistema
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grupos prostéticos Fe-S, algunas enzimas del transporte elec- de complemento. De las tres vías del complemento dos de
trónico, depleción del hierro y la producción de radicales ellas producen la activación del complemento en ausencia
tóxicos. El NO generado reacciona rapidamente con el O2Ȗ de anticuerpos y proveen mecanismos efectores en el curso
para formar peroxinitrito, que posee acción oxidante. de la respuesta inmune natural.
Este sistema de proteínas es activado cuando la vía al-
Destrucción microbiana mediada por gránulos terna interactúa con partículas ricas en carbohidratos, pero
Los gránulos lisosomales de los fagocitos contienen mo- que carecen de ácido siálico o bien cuando la vía clásica
léculas que actúan como mediadores de la inflamación se desencadena por la unión de collectina a ciertos carbo-
aguda. El contenido de los gránulos puede ser liberado en hidratos. Una vez que los microorganismos han atravesado
situaciones de fagocitosis truncada en el transcurso de la las barreras epiteliales se produce la activación del sistema
formación de la vacuola fagocítica o bien luego de la muer- de complemento. La vía de las lectinas se activa por la unión
te del fagocito. Las proteasas ácidas se activan en el interior de la proteína ligadora de manosa presente en el plasma a
del fagolisosoma. Las proteasas neutras (incluyen: la elas- la manosa presente de los proteoglicanos en la superficie de
tasa, las catepsinas y la colagenasa) son activas sobre la bacterias y levaduras. Los patógenos difieren en su capaci-
matriz extracelular produciendo la destrucción de sus com- dad para activar la vía alterna del complemento. En general,
ponentes constitutivos (colágeno, elastina y otros). Las pro- las bacterias con abundancia de ácido siálico (p.ej, S. pyoge-
teasas generan C3a y C5a a partir del clivaje de C3 y C5 e nes y S. aureus) tienden a evadir el sistema de complemento.
inducen la generación de péptidos del tipo de las bradiqui-
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La activación de complemento de la vía alterna provee la T colaboradoras de tipo uno o dos (Th1 y Th2). Todos estos
primer línea de defensa molecular frente a muchos mi- mecanismos tienen por finalidad producir un conjunto alta-
croorganismos. Si los patógenos atraviesan las barreras mente integrado de eventos que en forma coordinada y re-
epiteliales deben enfrentar los mecanismos deletéreos del dundante desencadenan un proceso escalonado tendiente
complemento. a remover al agente extraño o endógeno alterado. En este
proceso, participan distintos sistemas. Es importante resaltar
El proceso inflamatorio se desencadena en respuesta a la que la inflamación era concebida inicialmente como una
generación de ciertos productos proteolíticos derivados del respuesta constitutiva que se desarrollaba estereotipada-
complemento que actúan activando los leucocitos inflamato- mente. La creciente caracterización de receptores de patro-
rios. Estos productos proteicos inducen la activación de masto- nes moleculares de patógenos desplegados en la superficie
citos produciendo reacciones que reproducen fenómenos de de las células inmunes y su capacidad para orientar el tipo
hipersensibilidad inmediata, los que eventualmente producen de respuesta inflamatoria han conducido a replantear la
reacciones que remedan las de una anafilaxia. concepción original.
Localmente se caracteriza por hipertermia, vasodilatación,
Las proteínas de fase aguda contribuyen a la homeosta- rubor y edema. Durante la respuesta inmune inespecífica se
sis en el curso de las respuestas inmuno-inflamatorias expresan una multiplicidad de moléculas en leucocitos y en
El daño tisular y los mediadores asociados al proceso in- células endoteliales. El sistema inmune natural contribuye en
flamatorio desencadenan la liberación de proteínas de fase forma esencial con la producción de inflamación.
aguda. La proteína C reactiva (PCRiberada por el hígado se
une a algunas especies de estreptococos y activa el comple- El sistema inmune inespecífico presenta conexiones
mento. También contribuye a la opsonización de agentes funcionales con el sistema inmune adaptativo
patógenos para su remoción por PMN. Otras proteínas de Los componentes hidrocarbonados y lipídicos de la inmu-
fase aguda de importancia son la Į1 antitripsina y la Į1 an- nidad innata poseen la capacidad de influir sobre el tipo de
tiproteinasa, que interfiere con la diseminación bacteriana respuesta inmune específica “instruyendo” una respuesta
al inhibir las proteinasas de las mismas. efectora hacia los componentes proteicos, con los cuales
están asociados. Estos componentes modulan el tipo de res-
puesta inmune específica e influyen en el tipo de leucocitos
7. Distinciones entre el sistema inflamatorios que serán activados y en las subpoblaciones
inmune innato y adaptativo linfocitarias implicadas (Figura 2.36)
Las células dendríticas constituyen un nexo funcional
de gran relevancia entre la respuesta inmune innata y adap-
Estrategias de reconocimiento tativa. Las CD interactúan con los patógenos y se trasladan
El sistema inmune natural reconoce a los constituyentes ex- al Ganglio donde activan a los linfocitos colaboradores.
traños en función de las características químicas de la sus- La mayor distinción entre el sistema inmune innato y
tancia o agente infeccioso. Usualmente, las células inmu- adaptativo radica en los mecanismos y tipos de receptores
nes, que participan en la respuesta inmune natural, poseen utilizados para el reconocimiento inmunitario. El sistema
receptores para carbohidratos y lípidos. El LPS es una de las inmune innato reconoce los antígenos a través de recepto-
principales moléculas reconocidas por el sistema inmune res codificados en la línea germinal. Contrariamente en el
natural. La estimulación de estos receptores desencadena sistema inmune adaptativo los receptores T y B son genera-
la liberación de citoquinas a partir de células fagocíticas. dos somaticamente durante el desarrollo, de forma tal que
En el transcurso de la respuesta inmune, las células del sis- cada linfocito T y B posee un receptor con especificidad
tema inmune inespecífico liberan citoquinas que producen: li- única. El repertorio de los receptores LB y LT se genera en
beración de proteínas de fase aguda, estimulación de la activi- forma randomizada y solo aquellos que poseen especifici-
dad microbicida de macrófagos y otras células, suministro de dad hacia los patógenos son seleccionados. Solo los recep-
señales coestimulatorias a linfocitos colaboradores, expresión tores del sistema inmune innato estan predestinados para
de moléculas del endotelio vascular para el reclutamiento de reconocer un tipo particular de antígeno (determinismo
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leucocitos inflamatorios y linfocitos que posean los ligandos génico). Una ventaja de estos receptores codificados en la
complementarios y numerosas funciones adicionales. linea germinal es que sus especificidades han sido defini-
La rapidez con la cual bloquea o interfiere con la pro- das por selección natural. El mayor inconveniente radica en
gresión de la infección es una cualidad esencial pero in- el número limitado de genes destinados a esta funcion. El
completa. Se ha postulado que el sistema inmune inespe- sistema inmune posee 10 14 y 1018 receptores B y T respecti-
cífico carece de la posibilidad potencialmente presente en vamente. El numero total de receptores del sistema inmune
el sistema inmune específico de agredir antígenos propios. inespecífico es de cientos unicamente.
Otra característica de la inmunidad natural radica en La estrategia del sistema inmune inespecífico es el reco-
que posee la capacidad de polarizar la respuesta inmune nocimiento de cualquier antígeno. De hecho solo es capaz
favoreciendo el predominio de subpoblaciones linfocitarias de responder a un número limitado de estructuras conser-

Tabla 2.13: La tabla ilustra algunos receptores del sistema de complemento


Receptores Localización Ligando Función
CD35 Fagocitos; linfocitos C3b y C4b Clivaje C3b y C4b
CD21 LB. CFD C3bi; C3d Aumenta la activación de LB por el antígeno
CD11 CD18 Monocitos/macrófagos PMN NK C3b, LPS; Fibrinógeno Adhesión, LPS
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 71

Figura 2.35: Los mecanismos efectores de la inmunidad natural y específica se potencian entre sí
La presencia de moléculas producidas por los linfocitos B y T potencian los mecanismos efectores de la inmunidad natural. (1A)
Fagocitosis mediada por recepotores scavenger. (2A) La generación de C3b por a través de la vía alterna induce la fagocitosis por
opsonización del C3b sobre la célula bacteriana y el reconocimiento mediante receptores específicos presentes en la superficie del
macrófago. (3A) Algunas estructuras bacterianas (p.ej. el LPS) disparan la liberación masiva de citoquinas, algunas de loas cuales poseen
propiedades citotóxicas. (1B) Los anticuerpos específicos pueden incrementar la fagpgocitosis al aumentar las posibilidades de encuentro
entre la célula blanco y el fagocito, el cual posee receptores para la fracción Fc de la inmunoglobulina. (2B). La unión de los anticuerpos
al fagocito a través del extremo Fc permite la interacción entre la célula efectora (fagocito) y la bacteria (celula blanco) La molécula de
anticuerpos permite que esta interacción sea posible y activa los mecanismos efectores del macrófago. Bajo un punto dev vista funcional
la molécula de anhcuerpo presenta una elevada plasticidad. De hecho el anticuerpo marca a las células blanco (vía el extremo Fab de
la molécula) y permite la interacción con las células efectoras (vía el extremo Fc de la región constante ), permitiendo la activación de
complemento de la vía clásica que se une a la región constante del anticuerpo. Cuando se trata de un neutrófilo este puede liberar sus
enzimas líticas cuando la célula blanco presenta un tamaño excesivo para ser fagocitado.(3B) Las moléculas generads en el transcurso
de la respuesta inmune específica proveen estimulación adicional a los leucocitos inicialmente implicados en la inmunidad natura. De
esta forma los anticuerpos potencian algunos mecanismos efectores del macrófago y las citoquinas(en particular el IFN gamma) provee
estimulación para los mecanismos microbicidas intracelulares. En la figura se ilustran únicamente algunos nexos funcionales

vadas de un representativo grupo de organismos. Las estruc- trones de reconocimiento asociados a patógenos pueden
turas moleculares que reconocen estos receptores se deno- clasificarse en tres tipos: Aquellos inductores de endocitosis
minan patrones moleculares asociados a patógenos y los que exacerban la presentación antigenica; aquellos inicia-
receptores que los reconocen se denominan receptores de dores de la transducción de kb y activación (Toll like re-
reconocimiento de patrones (PRR, d.i. pattern recognition ceptores) y aquellos (por ejemplo) ligadores de manosa los
receptors). Los mejores ejemplos de patrones moleculares cuales son secretados actuando como opsoninas.
asociados a patógenos son los lipopolisacaridos bacteria- Los receptores del sistema inmune inespecífico difieren
nos, peptidoglicanos, acido lipoteicoico, mananos, ADN de los receptores del sistema inmune adptativo por diversas
bacteriano, ARN doble cadena y glucanos. Si bien estas razones. Estos receptores se encuentran expresados en nu-
estructuras son diferentes, todos los patrones moleculares merosas células efectoras del sistema inmune, mayoritaria-
asociados a patógenos tienen características similares. En mente macrófagos, células dendríticas y linfocitos B (CPA
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primer lugar los patrones moleculares asociados a patóge- profesionales) Dado que los receptores no son clonales su
nos son solo producidos por los agentes patógenos y no por especificidad en distintas células es la misma. Otra distin-
su hospedador. Por ejemplo el LPS es sintetizado unicamen- ción con el sistema inmune específico es que en las células
te por bacterias gram negativas, el ácido lipoteicoico uni- del sistema inmune innato la respuesta es inmediata.
camente baterias gram positivas y los mananos unicamente
por las levaduras. Los fagocitos poseen receptores capaces de reco-
En segundo lugar , las estructuras reconocidas por el nocer y englobar células muertas por apoptosis.
sistema innato son escenciales para la supervivencia del En los organismos adultos se produce la eliminación de
patógeno o para su patogenicidad. En tercer lugar los patro- células en muchos tejidos. Sin embargo el ejemplo más
nes moleculares asociados a patógenos son habitualmente notable de muerte celular masiva es la deleción de célu-
estructuras invariantes desplegadas p’or determinados tipos las hematopoyéticas. La renovación celular es intensa en
de patógenos. los órganos linfoides. Todos estos eventos se producen sin
Por ejemplo todas las bacterias gram negativas tienen desencadenar respuestas inmunoinflamatorios. La dele-
lipopolisacaridos y en consecuencia el receptor del patron ción de células implica mecanismos de muerte mediados
de reconocimiento de LPS del hospedador puede detectar por apoptosis. La muerte celular programada se acompaña
la presencia de virtualmente cualquier infección bacteriana de fragmentación nuclear y alteraciones de la membrana
producida por bacterias gram negativas. celular que conducen al reconocimiento y englobamiento
Bajo un punto de vista funcional los receptores de pa- por otras células.
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72 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

El englobamiento de células muertas por apoptosis “se PGE2 e IL10. El englobamiento de células apoptóticas tam-
anticipa” al daño celular y a la dispersión del contenido bién se ha observado en células dendríticas.
celular en el tejido. Este mecanismo implica un eficien-
te control sobre la respuesta inmune natural y adaptativa.
Contrariamente el daño producido por lisis (trauma físico, Interpretaciones relacionadas con la
agentes oxidantes e infecciosos y necrosis post-apoptótica) dirección de la inmunología evolutiva
tiene consecuencias inmunoinflamatorias (activación del sis-
tema inmune específico, liberación de mediadores inflama- La inmunidad inespecífica ha sido clásicamente considera-
torios). Estos estímulos pueden desencadenar una respuesta da un rudimento evolutivo. Sin embargo, esta concepción
inmune frente a antígenos exógenos, endógenos o ambos. se encuentra actualmente en intensa revisión. La literatura
Actualmente se desconoce que moléculas de membrana reciente revela claramente que la inmunidad inespecífica
se encuentran implicadas en el reconocimiento diferencial no puede ser considerada como un mecanismo poco re-
de células apoptóticas y necróticas. Recientes trabajos sugie- levante en cuanto a su capacidad de reconocimiento y a
ren que una que una de estas moléculas sería el fosfolípido sus propiedades efectoras. Usualmente se acepta que el
fosfatidilserina. Si bien la interacción de la fosfatidilserina reconocimiento y los mecanismos efectores relacionados
(presente en las células apoptóticas) con el receptor de fos- han sido seleccionados evolutivamente para combatir los
fatidilserina específico (PSR, d.i. Phophatidylserine receptor) organismos patógenos. Sin embargo, existen claras eviden-
expresado en la superficie de las células fagocíticas parecería cias obtenidas en estudios in vivo e in vitro que señalan
tener una importancia esencial, otras moléculas de superficie otra orientación evolutiva. Las generalizaciones aceptadas
tendrían una actividad facilitadora sobre el englobamiento como ciertas, actualmente en revisión, se mencionan en la
de células apoptóticas (CD14, ȕ2 glicoproteína y LDLRs - d.i. Tabla 2.14. Los ratones deficientes de MHC I pueden res-
low density lipoptotein receptor). El acople al PSR induce ponder frente a infecciones producidas por patógenos in-
macropinocitosis y englobamiento de células apoptóticas. tracelulares. Algunos de estos genes (más de 50) virales son
El PSR tiene baja afinidad por su ligando, sin embargo esta inmunomoduladores en vertebrados.
interacción vería potenciada por la participación de otras La idea de que el sistema inmune no se desarrolló evolu-
moléculas ya mencionadas. El resultado neto es un aumento tivamente como respuesta adaptativa hacia los patógenos fue
de intensidad de interacción entre las células fagocíticas que postulada en 1992 por Stewart J. Este enfoque fue confirma-
expresan PSR y las células apoptóticas. Una consecuencia do por los modelos matemáticos de Boer, que señalan que
del acople entre la PS y su receptor es la supresión de las res- el origen funcional del sistema inmune específico fue la pre-
puestas inmunoinflamatorias. Este efecto podría deberse a la servación de la compatibilidad somática (Figura 2.37) a fin
liberación de mediadores anti-inflamatorios como el TGFȕ, de evitar la contaminación de genotipos mal adaptados. En
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Figura 2.36: Ejemplos de inmunomodulación mediada por constituyentes bacterianos y virales


1. Superantígeno; 2. Rc. de Lipopolisacáridos; 3. Rc. De manosa; 4. Rc. de glicanos; 5. Rc CR3; 6. Rc. CR4. 7. ODN CpG. TLR: Receptores
símil Toll; ODN: Oligodeoxinucleótidos; CD: Célula dendrítica, CDp: Célula dendrítica plasmocitoide. LPS: Lipopolisacárido bacteriano.
Las células inmunes presentan receptores que reconocen estructuras conservadas de patógenos. De hecho muchos constituyentes
bacterianos y virales desencadenan diversos efectos sobre las células inmunes. Algunos componentes del complemento producen
activación de células presentadoras de antígeno, estimulando la liberación de mediadores inflamatorios y la presentación antigénica. Las
células NK pueden ser activadas por macrófagos (vía IL12) o por células infectadas por virus. Las células TȖį responden a la estimulación
temprana por lípidos y LPS bacterianos, produciendo IFNȖ que influye sobre la diferenciación linfocitaria T. Los superantígenos virales
y bacterianos poseen la capacidad de estimular a los linfocitos T en forma inespecífica (1). Los macrófagos expresan receptores para
numerosos constituyentes bacterianos. Los fagocitos proveen señales (citoquinas) capaces de activar a los linfocitos T e inducir su
diferenciación. Otros constituyentes bacterianos como el LPS inducen activación y proliferación linfocitaria B (a) corresponde a la
respuesta desencadenada por la CDp ODN tipo K; (b) corresponde a la respuesta desencadenada por la CDp ODN tipo D. El tipo K
induce proliferación B, IgM polireactiva y liberación de TNFĮ e IL8. El ODN tipo induce la liberación de TNFĮ, IL8 y elevados niveles
de IFNĮȕ. El IFNĮȕ induce la activación de células NK y células TȖį que liberan IFNȖ y desencadenan la maduración de monocitos a
células dendríticas. RI: Respuesta inmune
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 73

consecuencia, la orientación primaria del proceso evolutivo por mecanismos mediados por células y puede transferirse
sería la preservación individual. Los sistemas inmune natural mediante células provenientes de un individuo inmunizado
y adaptativo poseen tanto mecanismos propios como ínti- (transferencia adoptiva) a otro que no lo está. A diferencia
mamente integrados entre sí. El sistema inmune específico de la respuesta inmune natural requiere varios días para
recluta información de antígenos extraños invariantes a partir desencadenar la producción de células y moléculas efec-
de receptores codificados en la línea germinal e instruye al toras específicas.
sistema inmune específico mediante la provisión de señales
de activación. Clásicamente se ha considerado que la evo- El sistema inmune específico posee propiedades que lo
lución del sistema inmune adaptativo no surgió por evolu- distinguen de las respuestas inmunitarias inespecíficas
ción de la respuesta alogeneica. Este punto de vista se fun-
damentaba en que el transplante es en realidad un artificio Especificidad
del hombre que no se observa en la naturaleza. Sin embargo, Esta es una propiedad cardinal del sistema inmune espe-
existen al menos dos ejemplos que señalan lo contrario: el cífico y se refiere a la capacidad del mismo de reconocer
transplante de médula ósea en gemelos dicigóticos (compar- y de responder a un determinado antígeno o a un compo-
ten la circulación fetal) y la implantación en los casos de nente del mismo (determinante antigénico o epítope). En
quimerismo (proliferación de células fetales en el organismo consecuencia, el repertorio de receptores que expresan los
materno, aun décadas después del parto). linfocitos T y B pueden reconocer una cantidad extraordi-
nariamente elevada de antígenos y determinantes antigéni-
Evidencias a favor de la integración funcional cos debido a su gran diversidad. Si bien el sistema inmune
entre el sistema inmune natural y el adaptativo natural posee especificidad este se limita a un numero res-
1. Participación del receptor de manosa en el procesa- tringido de moleculas.
miento antigénico.
2. Presencia de receptores para constituyentes antigéni- Discriminación
cos (CD14 para el LPS; TLR), que estimulan las propie- Durante el proceso de diferenciación y de maduración, los
dades aferentes del sistema inmune. linfocitos “aprenden a reconocer” los antígenos propios a
3. Regulación del repertorio de IgM natural por comple- través de mecanismos de eliminación e inactivación, que
mento. serán descriptos más adelante.
4. Estimulación de la respuesta humoral y generación de
células de memoria mediada por complemento unido Memoria
al antígeno. Esta es una cualidad esencial del sistema inmune adap-
5. Las proteínas de stress térmico participan tanto en la tativo, porque le permite responder en forma eficiente a
inmunidad específica como en la inespecífica. una exposición reiterada al mismo antígeno.De acuerdo a
6. Presencia de células bifuncionales (macrófagos), ca- la evidencia disponible en los invertebrados podría argu-
paces de intervenir en la respuesta inmune natural y mentarse que no existe una razón intrínseca para suponer
adaptativa. de que no existe memoria específica en invertebrados. Las
En la actualidad las diferencias entre el sistema inmune diferencias de opinión parecerían fundamentarse en nues-
innato y adaptativa quedan restringidas a un grupo reduci- tra sobresimplificación de tres aspectos relacionados con
do de características (Tabla 2.7). la memoria inmunológica. En primer lugar los términos
especificidad y memoria se encuentran mal definidos. En
Propiedades inmunidad específica o adaptativa ocasiones un mecanismo simple de defensa que se man-
Las respuestas inmunitarias específicas se clasifican en dos tiene en un estado de activación elevado luego de su in-
grandes categorías (ver Figura 2.37). Funcionalmente está ducción, puede ser considerado como memoria específica.
constituida por mecanismos mediados por factores solubles En segundo lugar frecuentemente ignoramos que el sistema
(anticuerpos) y por células. inmune consta de diferentes aspectos funcionales (recono-
La inmunidad humoral se produce como consecuencia cimiento de “lo propio y no propio”, reconocimiento in-
de la existencia de receptores de antigénos con capacidad nato de patógenos y reconocimiento adquirido), los cuales
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de reconocer proteínas en su forma nativa, fraccionada o parecerían evolucionar de distintas presiones de selección.
asociada a membrana. Como consecuencia de esta interac- Por último, nuestro conocimiento actual sobre el sistema
ción las células competentes se diferencian a células efec- inmune no parecería estar en condiciones de distinguir las
toras productoras de moléculas conocidas como anticuer- causas últimas (evolutivas) y las próximas (mecanísticas)
pos. Este tipo de inmunidad puede transferirse a individuos con la suficiente rigurosidad, dando lugar a la noción (po-
no inmunizados mediante suero o plasma. El otro brazo siblemente equivocada) de que el sistema inmune innato
efector de la respuesta inmune específica está constituido debe estar libre de memoria específica, por el solo hecho

Tabla 2.14: Generalizaciones aceptadas como ciertas respecto a las propiedades de la respuesta inmune inespecífica y las evidencias
que revelan lo contrario en la literatura
Generalización Evidencias contrarias mencionadas en la literatura
La respuesta humoral antimicrobiana en Drosóphila discrimina entre varias clases
El sistema inmune inespecífico responde a
de microorganismos.
constituyentes moleculares invariantes (carece
Los inmunocitos de invertebrados responden a varias clases de estructuras
de diversidad).
moleculares (hay diversidad, pero en menor medida).
El sistema inmune inespecífico carece de
Muchos organismos invertebrados marinos poseen memoria (p.ej. corales).
memoria en la alorespuesta.
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Tabla 2.15: Diferencias relativas entre el sistema inmune natural y adaptativo


Inmunidad Natural Inmunidad Adaptativa
Patógenos reconocidos por receptores codificados en la línea
Los patógenos son reconocidos por receptores generados al azar.
germinal
Los receptores poseen especificidad amplia, reconocen números
Los receptores poseen una especificidad muy circunscripta.
estructuras de los patógenos PAMPs (d.i. pathogen-associated
Reconocen epítopes particulares.
molecular patterns)
PAMPs son esencialmente polisacáridos y poli nucleótidos
Mayoritariamente los epítopes son derivados proteicos específicos
Difieren de un patógeno a otro pero no se encuentran presentes
de cada patógeno.
en humanas
Sus receptores se conocen como Receptores de patrones de
Receptor antigénicos presentes en los LB (RB) y LT (RT)
reconocimiento de patrones
Respuesta inmediata Diferida (demora 4-5 días)

Presentan memoria luego de la primer estimulación antigénica, la


No desencadenan memoria
cual es evocada en estimulaciones posteriores

de que el mecanismo presente en vertebrados se encuentra de hormonas proteicas denominadas citoquinas. La influen-
ausente en la inmunidad natural de invertebrados. Resulta cia de los linfocitos T sobre los leucocitos inflamatorios será
relevante no confundir respuesta inducida sostenida con descripta más adelante.
memoria específica. Como consecuencia de ello , luego de
una inmunización o un ataque por patógenos una infección Autolimitación
posterior será menos probable si “ciertas funciones inmuni- La autolimitación se relaciona con la capacidad del orga-
tarias” permanecen activadas por cierto período de tiempo. nismo de regular la respuesta inmune. Esto se debe en gran
Sin embargo este mecanismo no requiere necesariamente parte a que en el transcurso de la respuesta inmune el des-
de especificidad”. Por ejemplo la administraciónn de LPS al encadenante (antígeno) es eliminado. Simultáneamente
gusano de la harina aumenta su resistencia hacia hongos. se disparan otros mecanismos de regulación (Ver Capítulo
Regulación del Sistema Inmune). La regulación resulta de
Diversidad gran importancia debido a que los mecanismos efectores del
Esta característica del sistema inmune hace referencia al sistema inmune, si bien producen daño sobre el agente inva-
repertorio total de especificidades antigénicas de los recep- sor, son potencialmente agresivos sobre el propio organismo.
tores de los linfocitos T y B.

La producción de células efectoras del 8. Vías que confieren inmunidad específica


sistema inmune específico requiere de etapas
secuenciadas desencadenadas por el antígeno La inmunidad específica (adquirida o adaptativa) puede obte-
La primer etapa corresponde al reconocimiento del antíge- nerse en forma natural activa espontanea (enfermedad), arti-
no por parte de los linfocitos (ver capítulo VI). Como se verá ficial activa inducida (vacunacion); natural pasiva espontanea
más adelante, esta fase tiene distintos requerimientos para (calostro) y por transferencia artificial (transferencia adoptiva
linfocitos B y T. Luego de completada la etapa de reconoci- de anticuerpos y/o células). La inmunidad específica tradicio-
miento (en presencia de las señales coestimuladoras apro- nalmente es la que presenta mayor interés biomédico y experi-
piadas), los linfocitos transitan desde un estadio de reposo mental. La caracterización de los receptores de reconocimien-
(Go) hasta un estadio de proliferación (fase de activación) y to de patógenos posibilita nuevos enfoques terapéuticos para
cambian su repertorio funcional. Los linfocitos diferencia- la manipulación del sistema inmune. Un tipo de clasificación
dos en células efectoras son exportados a la circulación. La utilizada con frecuencia consiste en agruparla en activa, pasi-
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tercer fase comprende los mecanismos efectores orientados va y adoptiva. Otra posibilidad es incluir esta última dentro de
a la eliminación de microorganismos (Tabla 2.16). la inmunidad pasiva.
Este tipo de respuesta efectora se realiza amplificando
muchas de las funciones implicadas en la inmunidad natu- Inmunidad activa
ral. Los anticuerpos pueden utilizar diversos mecanismos Este tipo de inmunidad se obtiene como consecuencia de
para aumentar la fagocitosis e inducir lisis. Los linfocitos T contraer la enfermedad (espontánea) o bien por vacunación
modulan la actividad de leucocitos a partir de la liberación (inducida). La vacunación genera células y moléculas con

Tabla 2.16: Características de las respuestas inmunes específicas


Linfocitos B Linfocitos CD4 Linfocitos CD8
Antígeno Enteros o fraccionados Péptidos asociados a MHC II Péptidos asociados a MHC I
Liberación de citoquinas
Mecanismos
Anticuerpos Activación Lisis de la célula infectada
efectores
Regulación
Transferencia Suero Linfocitos Linfocitos
Inmunidad Humoral Celular Celular
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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 75

Figura 2.37: Evolución probable del sistema inmune específico. Se han descripto dos tipos de presiones evolutivas en el origen del sistema
inmune específico:(A) Evidencias recientes señalan que el sistema inmune específico pudo haber evolucionado a partir de la respuesta
aloreactiva, como un mecanismo de preservación de la compatibilidad somática (B) La visión clásica postula que la presión de selección
que dio origen al sistema inmune específico es el resultado de la adaptación frente a los organismos patógenos

Figura 2.38: Representación esquemática de la clasificación de los tipos de inmunidad


(1) Muchos autores agrupan los factores genéticos, hormonales y etarios junto con la denominada inmunidad natural o inespecífica. En
sentido estricto, estos factores modulan tanto la inmunidad específica como inespecífica. (2) Algunos autores clasifican a la inmunidad
adoptiva en una tercera categoría (para mayor explicación ver texto)

propiedades efectoras que previenen o disminuyen la pro- Dentro de ellos se incluyen las características constitutivas
babilidad de contraer infecciones. (factores genéticos) del individuo y su biología, particular-
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mente las alteraciones hormonales y la edad.


Inmunidad pasiva Existen diversos ejemplos que ilustran la relevancia de
La inmunidad pasiva puede generarse a partir de dos vías: estos factores sobre la inmunidad. Los factores ambientales
en forma espontánea o inducida artificialmente. La pri- tienen relevancia, particularmente por la acción de tóxicos,
mera se produce como consecuencia de la transferencia contaminantes ambientales y la influencia de los hábitos
de anticuerpos de la madre al feto durante la gestación alimentarios.
o a través del calostro. La forma inducida artificialmente
se obtiene mediante la administración de suero obtenido
de animales o personas inmunizadas con anterioridad. A 9. Factores que influyen sobre
diferencia de la vacunación, los anticuerpos transferidos la respuesta inmune
sólo permiten controlar la infección y luego son metabo-
lizados. La inmunidad adoptiva se utiliza con frecuencia
en investigación y consiste en la transferencia de células y Factores genéticos
anticuerpos de un animal a otro. La propensión de la raza negra a contraer la tuberculosis
Numerosos factores pueden incidir sobre la respuesta constituye un ejemplo ampliamente descripto. Existen tam-
inmune. No obstante resulta difícil valorar la importancia bién factores genéticos que predisponen a contraer ciertas
de los mismos. Estos factores poseen la capacidad de in- enfermedades autoinmunes. Este hecho implica particu-
fluir tanto sobre la inmunidad natural como la específica. larmente pero no exclusivamente, a la región HLA (d.i.:
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Human lymphocyte antigen). Son ejemplos de este tipo de Factores deficientemente caracterizados
asociaciones la diabetes mellitus insulino-dependiente, la La Inmunidad adaptativa puede estar dirigida contra
artritis reumatoidea y la enfermedad de Graves. Si bien los blancos antigénicos inapropiados desencadenando en-
desórdenes autoinmunes presentan una asociación HLA es- fermedades de origen inmunitario. Bajo determinadas
pecífica, se requieren factores adicionales para su expresión condiciones, en general, mal caracterizadas, la respuesta
incluyendo factores ambientales, infecciosos, hormonales, inmune adaptativa puede estar dirigida hacia blancos ina-
etarios y la participación de otros genes distintos del HLA. propiados. De hecho el sistema inmune puede interactuar
con antígenos propios y generar enfermedades autoinmu-
Factores hormonales nes. Los autoantígenos pueden ser el blanco de respuestas
Actualmente existen innumerables trabajos científicos que inmunes autorreactivas originando enfermedades autoin-
ilustran la interacción entre el sistema endócrino y el siste- munes. Muchos antígenos no patógenos son capaces de
ma inmune (Ver capítulo Regulación de la respuesta inmu- desencadenar respuestas inmunitarias alérgicas en indivi-
ne). Sin embargo, las descripciones sobre la asociación en- duos suceptibles. Algunas sustancias ambientales y alimen-
tre estos sistemas se encuentran mencionadas en la clínica tos pueden inducir enfermedades alérgicas en individuos
desde hace mucho tiempo. Un ejemplo característico es la predispuestos. Tanto las células como las moléculas gene-
propensión de los diabéticos a contraer infecciones. radas durante la respuesta inmune son potencialmente da-
ñinas para el organismo. La enfermedad puede concebirse
Factores etarios como una ausencia de regulación de la respuesta inmune.
En general, las enfermedades infecciosas presentan Un tipo diferente de respuesta se produce en las reacciones
mayor riesgo en la edad temprana. Sin embargo, exis- de rechazo contra transplante (Figura 2. 39) y en tumores.
ten algunas excepciones. A medida de que progresa la
edad del ser humano, se observa una mayor propensión
a contraer enfermedades autoinmunes, neoplasias y en- Síntesis
fermedades infecciosas. Las causas relacionadas con el
aumento de la suceptibilidad a contraer enfermedades El organismo humano posee tres niveles defensivos esen-
no se han caracterizado apropiadamente. Sin embargo se ciales. La primera línea está constituída por las barreras
han descripto alteraciones de los linfocitos T (producción fisico-químicas (p.ej. la piel y sus secreciones). El segundo
de IL2 y RcIL2; de la producción de IFNȖ, IL4 e IL5, me- nivel está constituído por el sistema inmune inespecífico.
nor desvíación a Th2) y B ( producción de anticuerpos, Este sistema abarca un grupo heterogéneo de mecanismos
producción frente a antígenos específicos), en la inmuni- evolutivamente antiguos capaces de abortar con muchísima
dad natural ( Por ej. producción de IL12) y en la respues- frecuencia la invasión de microorganismos patógenos. Sólo
ta inflamatoria (respuesta febril, producción de IL1, de la cuando todos estos mecanismos fallan, tiene participación
producción de prostaglandinas). el sistema inmune específico (tercer nivel). Mientras que el
primero actúa con rapidez, el sistema inmune específico
Factores ambientales requiere días para su puesta en marcha, pero presenta la
Distintos factores procedentes del medio ambiente inciden ventaja de preservar la capacidad de evocar una respuesta
sobre la respuesta inmune, el grado de contaminación am- inmune más eficiente, aun cuando hallan transcurrido va-
biental, la acción de ciertos conservantes, etc.. Los tóxicos del rios años de la infección.
tipo de las dioxinas inducen alteraciones de la homeostasis Muchos de los criterios clásicos respecto a las pro-
del sistema inmune y pueden dar lugar a inmunodeficiencia, piedades, limitaciones y alcances de la respuesta inmune
pérdida de tolerancia, alergia, disminución o aumento de la inespecífica se encuentran actualmente en revisión. En la
resistencia a agentes infecciosos y alteraciones de la diferen- actualidad, se han reunido muchas evidencias que señalan
ciación. Utilizando diversos tóxicos, se pudo observar que el un alto grado de integración entre el sistema inmune ines-
título de IgM y ciertos marcadores de membrana presentan la pecífico y el específico. De hecho las aleteraciones de estos
mejor sensibilidad para la identificación de la inmunotoxici- sistemas conducen al desarrollo de numerosas enfermeda-
dad y que el peso de los órganos linfoides y la histopatología des (Figura 2.39). El sistema inmune natural incluye muchos
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son parámetros relativamente insensibles. componentes inmunorreguladores como el complemento,

Figura 2.39: Relaciones existentes entre el sistema inmune y las enfermedades


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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 77

las células NK, las células fagocíticas que reconocen los identificado los ligandos de todos los TLR y tampoco sólo se
patógenos y proveen señales al SI específico. conoce como influyen sobre la expresión de algunos genes
El sistema inmune de mamíferos utiliza dos estrategias y respuestas biológicas.
esenciales de reconocimiento: reconocimiento innato y NF-kB (d.i. nuclear factor kB) es un factor crítico en la re-
adaptativo. El sistema inmune natural utiliza receptores de re- gulación de la respuesta inmunoinflamatoria (Figura 2.41).
conocimiento de patógenos (p.ej. lectinas y receptores símil Luego de la infección los organismos patógenos desencade-
Toll) codificados en la línea germinal para el reconocimiento nan la activación de NF-kB actuando principalmente sobre
de los antígenos extraños. Estas moléculas antigénicas pro- los receptores Toll -TLRs (Toll-like receptors)-, que se expre-
totípicamente se caracterizan por la presencia de patrones san ampliamente en la superficie de las células inmunes
moleculares asociados a patógenos y estan constituídos por incluyendo macrófagos, CD e incluso células epiteliales.
carbohidratos, compuestos lipídicos, fragmentos de ADN NF-kB pertenece a una familia de factores de transcripción
bacteriano (dinucleotidos CpG no metilados) y ARN viral. El diméricos capaz de “transactivar” más de 150 genes. Estos
IFN es una molécula capaz de interferir con la replicación y genes se encuentran implicados en múltiples procesos, in-
diseminación viral en etapas tempranas y contribuye a la ac- cluyendo respuesta inmune, adhesión celular, stress físico u
tivación de otras células inmunes. La liberación de IFN pue- oxidativo y supervivencia. De hecho NF-kB puede ser acti-
de ser desencadenada tanto por constituyentes virales como vado por estimulos tan diversos como bacterias y hongos y
bacterianos (Figura 2.40). Los receptores del sistema inmune sus productos, virus y sus productos, parásitos, citoquinas
específico reconocen fundamentalmente péptidos antigé- inflamatorias, stress físico y oxidativo, estímulos ambien-
nicos asociados a las moléculas de histocompatibilidad de tales, drogas, proteinas modificadas, ligandos, mediadores
clase I y II. El repertorio de receptores competentes es el re- apoptóticos, mitógenos, factores de crecimiento, hormonas
sultado de procesos de reordenamiento génico y mutacional y agentes quimicos.
y por lo tanto pueden presentar un numero extraordinaria- La discriminación entre propio y no propio es un reque-
mente elevado de especificidades antigénicas. rimiento absoluto para la iniciación de las funciones efecto-
Las células del sistema inmune inespecífico reconocen ras como secreción de citoquinas y péptidos antimicrobia-
el antígeno en su forma no procesada (mayoritariamente nos, desarrolladas por las células de la inmunidad natural.
carbohidratos y ácidos nucleicos) utilizando receptores de La unión de los ligandos a los TLR desencadena diversos
reconocimiento (CD14, receptores de manosa, DEC 205 efectos moleculares, incluyendo la oligomerización y/o in-
y otros). Las CPA representan la conexión funcional más ducción de cambios conformacionales, el reclutamiento y
productiva entre el SI natural y el SI adaptativo. Las células activación de proteínas adaptadoras a través del dominio
dendríticas poseen varias propiedades que contribuyen a TIR (Toll/IL1 Receptor). Estos eventos moleculares desenca-
que esta interacción pueda establecerse eficientemente. De denan la activación de NF-kB. La señal de activación de
hecho las células dendríticas se distribuyen en todo el or- NF-kB vía TLR se divide en dos: dependiente de MyD88
ganismo, presentan la capacidad de capturar el antígeno y (d.i.myeloid differentiation primary response gene 88)- e
transportarlo a los OLS donde lo presentan a los linfocitos, independiente de MyD88-. Respecto de la vía dependiente
desencadenando la respuesta inmune específica. Los recep- de MyD88, la señal vía TLR4 tiene características únicas,
tores scavenger son importantes para la captura antigénica, ya que altera su expresion bajo condiciones inflamatorias
tráfico y estimulación linfocitaria T. Los receptores símil Toll (Mueller et al., 2006).
son una familia multigénica que induce la expresión de ge- Los TLRs de mamíferos caracterizados poseen una amplia
nes en presencia de productos virales, bacterianos y otros distribución, sirviendo como receptores de reconocimiento de
patógenos. Algunos TLRs ppueden actuar como homo o he- diversos patrones moleculares de patógenos (PAMPs) (Figura
terodímeros y pueden actuar en conjunción con moléculas 2.42). Algunos receptores son capaces de reconocer más de
accesorias. Hay al menos 11 miembros de la familia TLR una molécula microbiana. La habilidad de los TLRs de distin-
que reconocen diversos componentes de microorganismos. guir entre diferentes tipos de patógenos se traduce en respues-
La activación de los TLR induce no sólo una reacción infla- tas innatas y adaptativas a través de la activación selectiva de
matoria sino también inmunidad adaptativa. Aún no se han NF-kB y otros factores de transcripción.
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Tabla 2.17: Características comparadas de la inmunidad innata y adaptativa


Innata Adaptativa
Codificación de Receptores Línea germinal Somática
Distribución de receptores No-clonal Clonal
Repertorio de Receptores Limitada Diversa
Blanco molecular Invariante Variable
Velocidad Rápida Lenta
Memoria de largo plazo No Sí
Discriminación propio-no propio No propio Propio-no propio (eliminación de clones autoreactivos)

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Figura 2.40: Vías de producción de interferon


1-1. Vía dependiente de TLR7/9–MyD88. El factor de transcripción IRF5 (izquierda de la figura) y IRF7 (derecha de la figura) se
unen directamente a MyD88 y regulan el programa genético implicado en la liberación de citoquinas proinflamatorias e IFN- /ß,
respectivamente. IRF5 interactúa con y es activado con MyD88 y TRAF6 por un mecanismo desconocido. 1. El IRF5 se transloca al
nucleo donde desencadena la transcripción de genes de citoquinas proinflamatorias, presumiblemente en cooperación con NF- B. 1´.
IRF7 también interactúa con MyD88 y es activado IRAK4, IRAK1 y TRAF6 desencadenando la inducción de la expresión de IFN /ß.
Dependiendo del tipo celular o la naturaleza del ligando, varía dinamicamente la composición de los complejos generados alrededor de
MyD88 evocando diversos eventos transcripcionales. Las células dedríticas plasmocitoides, el complejo de señalización consistente de
IRF7 (derecha de la figura) induce rapidamente la producción de IFN-Į/ȕ. 2. Vía dependiente de PKR, un receptor de reconocimiento
de patógenos intracelular. Las infecciones virales estimulan la producción de citoquinas incluyendo el IFN. La replicación viral origina
ARN de doble cadena, que es capaz de activar PKR (d.i. dsRNA-activated protein kinase) y posiblemente otras quinasas. PKR fosforila a la
quinasa de IkB (IKK) e indirectamente desencadena la activación del factor de transcripción inmunomodulador NF-kB. En conjunción con
ATF-2, el NF-kB se ensambla formando un complejo denominado “enhanceasoma”. Los componentes del “enhanceasoma” contactan
con factores que forman parte del la maquinaria de transcripción basal, estabilizando las interacciones, remodelando la cromatina
e induciendo el reclutamiento de la RNA polymerasa II hacia la región promotora e iniciar la transcripción del gen de IFNȕ. Los
ARN mayores de 30 nucleótidos actúan activando la 2’,5’-oligoadenIlato sintetasa. La 2’,5’-oligo AMP activa la ribonucleasa L, NFkB
y quinasas MAP. Estos eventos moleculares desencadenan la expresion de enormes cantidades de IFN en las células dendríticas no
plasmocitoides durante la infección viral. El interferón actúa a través de un grupo de enzimas relacionadas que desencadenan una vía
defensiva (vía 2´-5´ A sintetasa/ribonucleasa L). La ribonucleasa L es la enzima clave que es activada por pequeñas moléculas 2-5A.
Este evento modifica el estado de activación de la enzima. Una vez activada la Rnasa inhibe la síntesis de proteína viral y previene
de este modo la replicación viral. 3. Estímulo en la producción de IFN por lipolisacáridos bacterianos (LPS). El TLR-4 participa en el
reconocimiento de lipopolisacáridos (LPS), un componente esencial de las bacterias Gram (-).El LPS se une a una proteína de unión
presente en el suero, denominada LBP, formando un complejo que es reconocido por el CD14, una molécula anclada en la membrana
por glucosILfosfatidILinositol (GPI) que se expresa preferentemente en monocitos/ macrófagos y neutrófilos. El CD14 es un receptor para
LPS que se puede encontrar soluble o unida a membranas. Por lo tanto cuando ingresa el LPS se produce el acercamiento físico del CD14
y el TLR4. La MD-2 que se encuentra asociada a la porción extracelular del TLR4 aumenta la respuesta de los receptores a los LPS. Aunque
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la MD-2 no tiene dominio transmembrana permanece asociada a las células por su unión al sector extracelular de los TLR4. Cuando
los ligandos (LPS de una bacteria) contactan con los receptores toll-like de una célula se activan una serie de mecanismos que lleva a la
síntesis de IFN-g. La vía del IRF3 conecta el dominio citoplasmático del TLR (TIR) con los sitos inductores de IFN-ȕ. Para movilizar los
genes remanentes se requiere de la vía del IRF7 y probablemente ocurra durante la mayoría de las infecciones bacterianas y virales. DAI:
d.i. double-stranded RNA activated inhibitor of translation (también conocida como PKR), NF-kappaB: Nuclear transcription Factor kappa
B, JNK: d.i. NH2-terminal Jun kinase, TBK1: d.i Tank-binding kinase1; IRAK1: d.i Interleukin-1-receptor-associated kinase1, TRAF6: d.i
Tumour-necrosis factor receptor-associated factor 6, MyD88: d.i Myeloid differentiation primary-response protein 88)

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Capítulo 2 / La inmunidad natural y su integración funcional con la inmunidad adptativa 79

Figura 2.41: Genes blanco de NFkB


El factor nuclear kB (NF-kB) es un regulador transcripcional que juega un papel central en la respuesta frente a estímulos inflamatorios vía
los receptores Toll-like, receptores de TNF e IL1. Posee una relevancia crítica en la proliferación y apoptosis dependiendo del contexto
celular y tipo de estimulación. NFkB activa la expresión de genes que codifican para proteínas implicadas en la regulación negativa de
NFkB, genes implicados en la respuesta inmunoinflamatoria (citoquinas, moléculas de adhesión, quimiocinas, sintetasa del oxido nitrico
inducible, etc), genes que codifican para moléculas antiapoptóticas (BCL-XL, cFLIP, otros) y genes implicados en la proliferación (Ciclina
D1, c-MYC). IAPs: Inhibitor of Apoptosis Proteins, iNOS: Sintetasa del Oxido Nitrico inducible, COX2: Ciclooxigenasa 2, cFLIP: cellular
FLICE Inhibitory Protein

Figura 2.42: Receptores de reconocimiento de patógenos (RRP), ligandos y la vía de señalización de NF-KB
Los receptores símil Toll 3, 7, 8, 9 y 11, cuyos ligandos se mencionan en la figura, presentan localización endosómica, mientras que
otros (NOD1, NOD2, RIG-I y MDA5) se localizan en el citoplasma. Las proteínas NOD2 reconocen diferentes lipopolisacáridos (LPS) y
dipeptido muramilico (MDP), componente de las bacterias Gram positivas y negativas. NOD1 reconoce selectivamente iE-DAP (ácido g
D glutamILmesodiaminopimelico) derivado de bacterias Gram negativas. El reconocimiento de motivos de peptidoglicanos por NOD1 y
NOD2 desencadena su oligomerización, induciendo el reclutamiento de quinasas y activación de NF-KB. Colectivamente los RRP aquí
descriptos activan también este factor de transcripción

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CAPÍTULO 3

Organización anatómica del tejido linfoide y la


migración de las células inmunes

La organización anatómica del sistema inmune ha evo- Las células inmunes se encuentran distribuidas en todo
lucionado de forma de poder desarrollar mecanismos de el organismo, pero se concentran en los órganos linforeti-
defensa apropiados frente a los diversos estímulos del me- culares. En ellos, se disponen en los intersticios de una red
dio ambiente. Los distintos órganos linfoides difieren en su de fibras y células. En el ser humano, la mayor parte de los
tamaño, organización, complejidad y distribución (Figura linfocitos se distribuyen en el bazo, el ganglio, el íleon y las
3.1). Los órganos productores primarios de los linfocitos B y placas de Peyer.
T son la médula ósea y el timo. La característica esencial de
los órganos linfáticos primarios es su capacidad de generar
células en ausencia de estimulación exógena (antígenos). 1. Órganos linfáticos primarios
Los órganos linfáticos secundarios, en cambio, se encuen-
tran implicados en la generación de células efectoras.
Médula ósea
La médula ósea es el órgano responsable de la formación de
la mayor parte de las células sanguíneas. El hueso esponjo-
so, cuando es seccionado en forma transversal (Figura 3.2),
muestra una estructura formada por trabéculas que contie-
nen la médula roja, la que constituye el tejido hematopoye-
tico. En condiciones normales, la médula ósea roja (la frac-
ción hematológicamente activa de la sangre) es muy rica en
células. Todos los componentes celulares derivan de un úni-
co progenitor (stem cell o células madres hematopoyéticas
pluripotenciales). Estas células a su vez originan progenitores
de eritrocitos (eritroblastos), plaquetas (megacarioblastos)
y dos categorías de células blancas (progenitor mieloide o
mieloblastos y progenitor linfoide común). Las poblaciones
primitivas no se encuentran distribuidas al azar dentro de la
cavidad medular. Las células inmaduras se encuentran en
mayor número en la región adyacente al hueso. Las células
endoteliales -que forman las paredes capilares-, los adipo-
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citos, las células reticulares y los fibroblastos se denominan


colectivamente células del estroma. La observación micros-
Figura 3.1: Distribución de los órganos linfoides cópica permite valorar la cantidad total de las células corres-
Los linfocitos se desarrollan en el timo y en la médula ósea. Estos pondientes a las distintas series. En condiciones patológicas,
órganos se designan como órganos linfáticos primarios o centrales. su aspecto puede presentar profundas alteraciones, particu-
El timo produce linfocitos T y la médula ósea linfocitos B (durante
larmente por la presencia de células atípicas.
la vida fetal se originan en el hígado) Los linfocitos maduros y
vírgenes migran desde los órganos linfáticos primarios hacia los
secundarios o periféricos, donde adquieren la capacidad de Timo
reaccionar contra antígenos exógenos. En la figura, se muestran Está constituido por dos lóbulos y presenta una ubicación
algunos órganos linfáticos secundarios en forma esquemática. retroesternal en el mediastino superior y anterior. Si bien
Los ganglios linfáticos se distribuyen en todo el organismo y con nunca deja de ser funcional, el timo involuciona con la
mucha frecuencia en la intersección de los vasos linfáticos. Los edad y su tejido es reemplazado parcialmente por tejido
ganglios linfáticos son órganos altamente especializados en la adiposo. La aparición incipiente del timo se produce en la
concentración de antígeno, principalmente a través del drenaje de
quinta semana de gestación. A lo largo del desarrollo fe-
los vasos linfáticos aferentes. El bazo tiene particular importancia
en la recolección de antígenos circulantes que son capturados
tal, se produce una infiltración progresiva y se constituye
por macrófagos residentes. Los antígenos localizados en la luz una zona densa cortical y una laxa denominada medular.
intestinal son transportados hacia las placas de Peyer y desde allí El timo es colonizado por células inmaduras del linaje T
hacia los ganglios mesentéricos (pre-T), que se localizan por debajo de la cápsula de tejido
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82 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

conectivo a nivel de la capa cortical externa (Figura 3.3). La La cápsula tiene la particularidad de emitir prolonga-
característica esencial de los órganos linfáticos primarios es ciones hacia el interior. Estas prolongaciones delimitan los
la producción de células hematopoyeticas y la eliminación distintos lóbulos del timo. Cada uno de estos lóbulos consta
de clones de linfocitos autorreactivos. de una región cortical y de una medular, ya mencionadas
anteriormente. Los linfocitos se distribuyen mayoritaria-
mente en la región cortical. En la región medular, predomi-
nan las células epiteliales, escasos linfocitos y corpúsculos
de Hassall. La región cortical superficial está localizada por
debajo de la cápsula (Figura 3.3).

Timo: Embriológicamente es un órgano linfoepitelial. El


tejido epitelial se vuelve mixto a partir de la coloniza-
ción de linfocitos provenientes de la médula. Los lóbulos
tímicos se dividen en lobulillos. Cada uno de ellos está
constituido por una región denominada médula forma-
da mayoritariamente por células epiteliales y una cor-
teza enriquecida por linfocitos. La corteza y la médula
del timo están parcialmente separadas por tabiques de
tejido conectivo. Las células integradas a la estructura
tímica son los linfocitos T, las células epiteliales y los
macrófagos. Algunas de estas células epiteliales, cuando
Figura 3.2: Representación esquemática de la médula ósea envejecen, pueden agruparse formando los corpúsculos
A partir de la célula madre (CM) pluripotencial, se originan las de Hassall, de forma concéntrica.
distintas células troncales comprometidas(1). Las células del
estroma (2) están implicadas en la presentación de antígenos
propios y determinan junto con los mediadores solubles la 2. Órganos linfáticos secundarios
apoptosis de los clones autorreactivos por un proceso conocido
como deleción clonal (3) Las células pre-B maduran a células pro-B
(4) y son liberadas a los sinusoides medulares (5) y seno central (6) Los órganos linfáticos secundarios se han especializado en
y luego son exportados a la circulación (7). Desde allí, colonizan la iniciación de la respuesta inmune y comprenden: bazo,
el bazo, los ganglios y las placas de Peyer ganglios, placas de Peyer, apéndice, amígdala y adenoides.
Los linfocitos T colonizan el timo para completar su maduración. Cuando ingresan los linfocitos en los órganos linfáticos se-
Los linfocitos B “aprenden a reconocer” los antígenos propios en la
médula ósea, en tanto que los linfocitos T realizan su aprendizaje cundarios, se localizan en sitios determinados. De esta for-
en el timo. CE: Célula endotelial. A: Arteria; CA: Célula adiposa ma, existen regiones predominantemente T y B.
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Figura 3.3: Visión esquemática del timo


la organización tímica. Las células provenientes de médula ósea (linfocitos T precursores) se establecen por debajo de la cápsula de la
corteza externa. Los linfoblastos proliferan (1) y dan origen a todos los linfocitos tímicos. Una vez diferenciados, se localizan en la corteza
externa (2). Los timocitos en su mayor proporción se disponen en la corteza profunda (5) y en menor grado en la médula (4). En la corteza
profunda, se localizan las células epiteliales dendríticas (6). Otros tipos celulares de importancia están representados por los macrófagos.
También es posible identificar en esta región tímica a las células dendríticas interdigitadas (no se muestran en la figura). Una estructura
prototípica del timo son los corpúsculos de Hassall constituidas por células epiteliales concéntricas (3), que se localizan principalmente
en la médula. Las células dendriticas residentes de estas estructuras cuando son estimuladas promueven la diferenciación selectiva de
Tregs CD4+CD25+., Las células localizadas en esta región son capaces de agrandarse y de dividirse para originar los linfocitos tímicos.
Aproximadamente los dos tercios de los linfocitos así generados, se ubican en la corteza profunda. Las células epiteliales se encuentran
altamente especializadas. En la corteza profunda, se encuentran las células epiteliales dendríticas con numerosas prolongaciones. Estas
células están implicadas en la presentación antigénica. Existen también otras células de orígen epitelial denominadas nodrizas, que se
ubican por debajo de la cápsula en la corteza superficial. CEC: Célula epitelial cortical; CEM: Célula epitelial medular; ESC: Epitelio
subcapsular.
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 83

Ganglios linfáticos
El ganglio está formado por células localizadas en la zona
externa e interna (o zona medular). El área intermedia o
paracortical es laxa y difusa, separa los folículos linfoideos
entre sí y a estos con la región medular interna. Esta re-
gión se encuentra poblada por linfocitos T provenientes del
timo, por lo que se denomina región timo-dependiente. La
estructura fibrosa del ganglio sirve de sostén a las células
presentadoras de antígeno (Fig.Nº 3.4).

Ganglios linfáticos: Se distribuyen a lo largo de la circula-


ción intercalándose en su trayecto y filtrando la linfa que
los atraviesa. Presentan una forma ariñonada y pueden va-
riar en tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios
centímetros. Los sitios de mayor concentración de ganglios
son: axila, cuello, retroperitoneo, ingle y mediastino. Los
ganglios están revestidos por una cápsula de tejido conecti-
vo y algunas células musculares, particularmente a nivel de
los vasos linfáticos aferentes y eferentes. La cápsula se ex-
tiende a través del ganglio mediante extensiones denomina-
das trabéculas, que delimitan senos medulares y corticales.

Las células se encuentran localizadas en el estroma,


dispuestas en una red de fibras reticulares. Los vasos linfáti-
cos aferentes drenan la linfa en lagunas denominadas senos
(marginal o subcapsular, cortical y medular). Los senos es-
tán tapizados por células aplanadas y algunos macrófagos. Figura 3.4: Esquema del ganglio linfático
La ilustración muestra los componentes principales de la estructura
Estas células participan en las interacciones funcionales
de un ganglio linfático. Se observa la región cortical, la medular
con los componentes arrastrados por la linfa.El parénquima y las vías de ingreso y egreso al ganglio. Los vasos linfáticos
cortical presenta linfocitos organizados en folículos linfoi- recogen los antígenos prácticamente de todos los tejidos y los
des de forma redondeada. Los folículos que presentan una transportan solos o por medio de células presentadoras de antígeno
región más oscura se denominan primarios y están consti- hacia el ganglio regional más próximo (1). Existen muchos vasos
tuidos por linfocitos pequeños. Otros folículos, en cambio, linfáticos aferentes que drenan hacia el mismo ganglio y vacían
presentan un aclaramiento en su centro (centro germinal), la linfa en el seno subcapsular (2). Una vez ingresado, el antígeno
rodeado de un casquete de linfocitos denominado manto. interactúa con los linfocitos T en una región comprendida entre la
corteza profunda (la que se encuentra próxima a la médula) y la
Estos folículos se denominan secundarios. La zona cortical,
zona folicular, conocida con el nombre de zona paracortical (3).
donde se encuentran los folículos, es la corteza externa con Las células presentadoras de antígeno interactúan con linfocitos
numerosos linfocitos B. La zona cortical adyacente, que maduros y vírgenes que ingresan a través de la linfa o de las
carece de folículos, se denomina corteza interna o para- vénulas del epitelio alto. Las células interdigitadas presentan
cortical con numerosos linfocitos T. Esta última presenta antígeno tanto a linfocitos CD4 como a linfocitos CD8 y permiten
linfocitos recirculantes y vénulas del epitelio alto. Las cé- la proliferación clonal específica. Una vez activados, los linfocitos
lulas B ingresan a los folículos y las células T a la región CD4 pueden colaborar con aquellos linfocitos B (4) que presenten
paracortical. Si no hay respuesta inmune, se trasladan hacia en su superficie la misma combinación péptido MHC Clase II, lo
que posibilita la proliferación específica (5) de los linfocitos B.
la médula y la abandonan a través de los vasos.
Los linfocitos B pueden recibir estimulación antigénica a través
En el curso de una respuesta inmune primaria, intervie- de células foliculares dendríticas que presentan antígeno a través
nen linfocitos vírgenes y en la secundaria, principalmente
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de inmunocomplejos. Luego de la proliferación específica, los


linfocitos de memoria. El antígeno se incorpora al ganglio linfocitos son exportados hacia la circulación a través de los ganglios
a través de los vasos linfáticos aferentes y se concentra en linfáticos eferentes (6). Algunos de los folículos B contienen áreas
los senos medulares y la corteza externa. A través de dife- centrales de intensa proliferación, denominadas centros germinales
rentes receptores, los linfocitos B y T reconocen el antíge- (Folículos secundarios). La histofisiología del ganglio se describe en
no y son seleccionados en función de su especificidad. Las el capítulo VII. (A) Seno medular. (B) Corteza externa (organizada
en folìculos). (C) Región paracortical. (D) Cordones medulares.
células B se seleccionan en el folículo y las células T en la
VLA: Vaso linfático aferente; VLE: Vaso linfático eferente
región paracortical. Las células seleccionadas positivamen-
te expanden sus clones y luego de 24 hs se desplazan hacia
el folículo, donde interactúan con los linfocitos B a través
de un mecanismo denominado colaboración. Esta prolife- tema hemático. Este órgano presenta dos grandes estructu-
ración T-dependiente origina el centro germinal. Esta res- ras anatómicas denominadas pulpa blanca y pulpa roja. Su
puesta conduce a la producción de anticuerpos específicos. estructura se caracteriza por la presencia de trabéculas de
El ganglio desarrolla funciones de depuración e interviene tejido conectivo recorridas por arterias y venas. Las arterias
decisivamente en la respuesta inmune. se comunican con los senos venosos que drenan hacia las
venas. Esta estructura podría considerarse como un gran re-
Bazo tículo de tejido conectivo recorrido por vasos, que delimi-
El bazo constituye el órgano linfoide de mayor tamaño y tan regiones ricas en elementos figurados y eritrocitos. Esta
se relaciona tanto con el sistema inmune como con el sis- región recibe el nombre de pulpa roja y es particularmente
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importante en la producción de anticuerpos debido a la Bazo: El bazo cumple una función esencial en la respues-
presencia de linfocitos B. La región intermedia, que divide ta inmune frente a los antígenos circulantes. Sin embargo,
la pulpa roja de la blanca, recibe el nombre de zona mar- este órgano posee funciones más amplias, como su capaci-
ginal. Los linfocitos pertenecientes tanto al linaje T como al dad para producir células maduras de distintos linajes y la
B ingresan a la pulpa blanca atravesando las paredes de la destrucción de células senescentes. Se encuentra rodeado
zona marginal. Luego de permanecer allí durante algunas por una cápsula de tejido conectivo que emite extensiones
horas, los linfocitos se dirigen a través de orificios hacia a hacia el interior. Estas extensiones se denominan trabécu-
un canalículo localizado en la interfase de la pulpa blanca las. El área comprendida entre las trabéculas y la cápsula se
y roja, por donde ingresan a la circulación (Figura 3. 5). denomina pulpa, parénquima o estroma. Las áreas peque-
La pulpa blanca está constituida por una vaina periar- ñas redondeadas y grises se denominan pulpa blanca. La
teriolar, que contiene linfocitos dispersos u organizados en región alrededor de ella se denomina pulpa roja.
folículos (corpúsculos de Malpighi) con centros germinales.
La vaina presenta una organización semejante a la región
paracortical del ganglio (zona T-dependiente), en tanto que Tejido linfoide mucoso
el folículo es B-dependiente. La interfase entre la vaina que El tejido linfoide mucoso (MALT, d.i. Mucose asociated lym-
separa pulpa blanca de la pulpa roja, constituye la zona phoid tissue) está constituido por agrupaciones linfoides no
marginal. A este nivel, los linfocitos recirculantes dejan la encapsuladas. Puede subdividirse morfológica y funcional-
circulación hacia las vainas periarteriolares. mente en dos componentes anatómicos principales:
La pulpa roja recibe esta denominación como conse-
cuencia del elevado número de eritrocitos. Está constituida Tejido linfoide organizado
por grandes senos venosos o sinusoides tapizados con ma- Está constituido por folículos o nódulos presentes en la mu-
crófagos. Al igual que otros órganos linfoides, presenta una cosa. Estas zonas son áreas linfoides aferentes, en las cuales
red de fibras reticulares con numerosas células sanguíneas ingresan los antígenos e inducen las respuestas inmunitarias.
distribuidas al azar. Esta disposición al azar de linfocitos, Estas estructuras reciben diferentes nombres según su loca-
macrófagos y otras células distribuidos sobre la red de fibras lización: amígdalas y placas de Peyer en el intestino (íleon).
reticulares se denominan cordones esplénicos de Bilroth. Los agregados linfoides (folículos) difieren de aquellos
La pulpa roja tiene la función esencial de remover las célu- que presentan localización sistémica. Estos últimos reciben
las envejecidas (eritrocitos) y las plaquetas. el antígeno a través de la circulación sanguínea o linfática.
Contrariamente en los tejidos linfoides organizados de la
mucosa, el antígeno ingresa a través de células especializa-
das denominadas células M. Funcionalmente, las células M
se encuentran integradas con las células presentadoras de
antígeno localizadas en el domo y los linfocitos de la zona
folicular.
La apariencia macroscópica de las Placas de Peyer se
asemeja a los órganos linfáticos primarios. Sin embargo,
el estudio microscópico muestra mayor proximidad a la
estructura de un órgano linfático secundario. Se caracte-
riza por poseer una región medular pobremente desarro-
llada (Figura 3. 8). La característica esencial de las placas
de Peyer es su evolución progresiva en tamaño a partir del
nacimiento. Esto se debe a la exposición a los antígenos
del medio ambiente, presentes en el tracto digestivo en la
submucosa intestinal.

Tejido linfoide difuso


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El sistema linfoide cuenta con estructuras menos organizadas


localizadas en el aparato respiratorio, el tracto digestivo y
las vías urinarias. Estas regiones son particularmente impor-
tantes debido a su estrecha relación con el medio ambien-
te. Los linfocitos son particularmente de la estirpe B. Si bien
Figura 3.5: Representación esquemática del bazo
pueden producir distintos anticuerpos, predominan los del
En la ilustración, se observa el bazo revestido por la cápsula fibrosa
constituida por tejido conectivo, que forma unos pliegues internos
tipo A. Los linfocitos se disponen al azar en la lámina propia
denominados trabéculas. Hacia el interior se pueden distinguir la (formación de tejido conectivo de localización subepitelial).
pulpa roja y la pulpa blanca. La pulpa blanca está constituida por Estas células constituyen el “sistema linfoide difuso asociado
numerosos nódulos linfáticos llamados corpúsculos de Malpighi. a mucosa”. En estas áreas, los antígenos del medio ambiente
La pulpa roja (con numerosos eritrocitos, escasos linfocitos y interactúan con células activadas y diferenciadas y, en con-
monocitos/macrófagos) está constituida por numerosos capilares secuencia, se encuentran implicadas en respuestas inmunes
venosos que se ensanchan formando senos (SV). La pulpa blanca efectoras (células productoras de citoquinas y anticuerpos).
presenta un perímetro de linfocitos agrupados (1) alrededor del vaso
Los nódulos linfáticos, en conjunción con el tejido lin-
(periarteriolar). Una vez ingresados, los linfocitos B se localizan en el
folículo primario. El perímetro linfocitario inmediato que rodea al vaso
foide difuso, constituyen el tejido linfoide asociado a intes-
es el equivalente a la zona difusa paracortical formada por linfocitos T tino (GALT). El tejido linfoide difuso asociado a los bron-
AT: Arteria trabecular; VT: Vena trabecular; PB: Pulpa blanca; PR: quios tapiza la mucosa de la vía aérea y recibe el nombre
Pulpa roja; CG: Centro germinal de BALT.
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 85

Tejido linfoide asociado a Piel Las características del endotelio influyen en la distribu-
La piel consta de componentes celulares dérmicos y epidér- ción de las células linfoides. El repertorio de expresión de
micos con capacidad de desarrollar funciones relevantes en moléculas en la superficie de la célula endotelial presenta
las respuestas inmunitarias. características tejido-específicas. Este escenario se modifica
Si bien comparte con el sistema inmune mucoso el ele- rápidamente en presencia de estímulos inflamatorios. Estas
vado grado de exposición antigénica, la piel posee particu- alteraciones influyen críticamente en la conducta inflama-
laridades que la distinguen. En la piel, no existe un equiva- toria de los leucocitos.
lente de tejido linfoide extraganglionar. En consecuencia, El endotelio constituye un escenario central, donde se
sólo el SALT (d.i. Skyn asociated lymphoid tissue) que incor- desarrollan una multiplicidad de estímulos inflamatorios de
pora el ganglio provee todos los componentes para montar distinta naturaleza: injuria por trauma, infección, autoinmu-
una respuesta inmune efectiva. Otro aspecto relevante es nidad, sepsis y cáncer (metástasis y angiogénesis). Los meca-
la presencia en piel de la célula de Langerhans que forma nismos que conducen a la inflamación aguda o crónica son
parte del sistema celular dendrítico. Se caracteriza por pre- motivo de permanente estudio. Los mecanismos que condu-
sentar una ultraestructura constituida por una organela en cen a la inflamación aguda no se han dilucidado totalmente.
forma de raqueta denominada gránulo de Birbeck y expresa El daño que se produce durante la infección aguda es con-
marcadores CD45 (panleucocito) y CD34. Cuando un an- siderable, los mecanismos reparadores permiten restablecer
tígeno se introduce en la piel, tres tipos celulares pueden la función normal rápidamente. En contraste, la inflamación
actuar como células presentadoras (CL, CD y macrófagos). crónica se acompaña de intensa respuesta inmune celular,
Las células de Langerhans unen el antígeno a la superficie exagerada formación de matriz extracelular y, eventualmen-
celular y migran hacia el ganglio regional más próximo. te, formación de fibrosis frente a una manifiesta incapacidad
En este sitio, reciben la denominación de células interdi- de resolver favorablemente la inflamación. Una etapa crítica
gitadas, las cuales presentan el antígeno a los linfocitos T para montar una respuesta inmunoinflamatoria efectiva es el
vírgenes con la especificidad apropiada que ingresan por incremento de adhesividad de leucocitos al endotelio vascu-
las vénulas del epitelio alto. Los constituyentes del tejido lar. Este mecanismo implica el anclaje en la membrana y la
linfoide asociado a piel (SALT) están representados por los posterior migración quimiotáctica.
queratinocitos, linfocitos T, mastocitos, células dendríticas,
macrófagos, leucocitos polimorfonucleares neutrófilos y El encuentro entre las células inmunocompetentes y el
eosinófilos, fibroblastos y ganglio linfático (Figura 3.7). antígeno, debe producirse en sitios especializados en la
El SALT posee todos los componentes para la captura recolección y concentración de antígeno. Las vías de re-
(queratinocitos, célula de Langerhans y célula dendrítica), colección están constituidas por el drenaje linfático hacia
el drenaje (células endoteliales dérmicas y vasos linfáticos) el ganglio, donde se concentran los antígenos provenientes
hacia los ganglios linfáticos que le permiten interactuar con de todos los tejidos. Para que la respuesta inmune pueda
el medio ambiente, tanto para la respuesta tolerogénica (au- desencadenarse la ruta implicada en el tráfico linfocitario
sencia de reactividad inmunológica frente antígenos pro- debe contribuir a la interacción entre las células inmunes y
pios) e inmunogénica. el antígeno. Dos procesos condicionan la íntima asociación
con el antígeno: el homing y la recirculación. Estos eventos
influyen sobre el desarrollo de las respuestas inmunitarias.
3. Características anatómicas, moleculares Los linfocitos vírgenes y de memoria difieren en el patrón
y funcionales de los componentes de afinidad tejido-específica y en la retención selectiva ha-
celulares en la respuesta inmunitaria cia los órganos linfáticos secundarios.

El estado de activación de las células inmunes y del endotelio


vascular definen el comportamiento de las células inmunes en Bases moleculares y celulares del homing linfocitario
la interfase hemato-tisular. En ausencia de estímulos inmuno- Existe una gran diversidad de factores capaces de influir en
inflamatorios el repertorio migratorio de los linfocitos vírgenes la selectividad de las células endoteliales por los leucocitos.
presenta un patrón definido de circulación y recirculación. La conducta migratoria y circulatoria de los linfocitos ha
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evolucionado de forma tal de ser eficiente en el monitoreo


Tanto los leucocitos como las células endoteliales desenca- del espacio vascular y extravascular. Los linfocitos recircu-
denan cambios en el repertorio de expresión de moléculas lan permanentemente desde el torrente circulatorio hacia
en la superficie celular en respuesta a estímulos inmunoin- los tejidos y desde éstos hacia el sistema linfático para re-
flamatorios. gresar nuevamente a la sangre (Figura 3.10). Los linfocitos
desarrollan un patrón de conducta definido, cuando se pro-
duce un encuentro antigénico.
Endotelio vascular, inflamación y su Los granulocitos y los monocitos tienen la capacidad
relación con el comportamiento migratorio de emigrar del torrente circulatorio cuando se produce un
de las células del sistema inmune cambio en el repertorio de moléculas expresadas en la su-
El endotelio es un tejido fisiológicamente dinámico, con- perficie del endotelio vascular. Pero a diferencia de los lin-
trola una multiplicidad de procesos y participa activamente focitos, no pueden proliferar.
en la iniciación, regulación y terminación de la respuesta Diversos estudios sobre la recirculación linfocitaria y la
inmune e inflamatoria y en la distribución de sus compo- localización de neutrófilos y monocitos muestran similitu-
nentes celulares. Un aspecto funcionalmente crítico es su des a nivel molecular, hecho que podría explicar en parte
capacidad de coordinar el tráfico de moléculas y de células su tropismo hacia el foco inflamatorio. Si bien los códigos
entre el torrente circulatorio y el sitio donde tiene lugar la moleculares de reclutamiento fueron inicialmente definidos
respuesta inmune efectora. para neutrófilos, estudios posteriores mostraron un amplio
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Figura 3.6: Moléculas portadoras de ligandos de selectinas


A. Tanto las GlyCAM en las vénulas del epitelio alto (HEV) como MadCAM en las HEV de mucosa, son moléculas que despliegan en
su superficie carbohidratos para la adhesión de L-Selectinas. CD34 presenta propiedades similares, pero estructuralmente presenta un
dominio globular que le confiere resistencia a la actividad de proteasas. La molécula de PSGL-1 se despliega sobre la superficie de
leucocitos polimorfonucleares neutrófilos y se une a un ligando de amplia distribución en el endotelio vascular, la P-Selectina. El grado
de glicosilaciones es va riable y, en ocasiones, puede alcanzar el 90%. Los carbohidratos que constituyen ligandos de L y P-Selectinas
poseen moléculas de mucina unidas. Las moléculas de mucinas son proteínas glicosiladas y poseen una gran extensión. Todas las
selectinas reconocen carbohidratos que presentan un determinante siálico en su contrarreceptor. L y P Selectinas reconocen estructuras
hidrocarbonadas distintas, pero que están íntimamente relacionadas con el tetrasacárido sialyl Lewis. B. Ingreso de los linfocitos al
ganglio periférico a través de las vénulas del endotelio alto (homing)

grado de solapamiento en el repertorio de señales implica- racterísticas distintas, pero estrechamente relacionadas al
das en el reclutamiento tisular. tetrasacárido sialil Lewis y al isómero del mismo, denomi-
Los distintos comportamientos migratorios de las dife- nado Lewis que presenta ácido siálico y sulfato.
rentes clases de leucocitos son atribuibles a las distintas Las selectinas tienen la capacidad de desencadenar rá-
combinaciones de señales moleculares. El repertorio de pidamente el anclaje al endotelio. Sin embargo, esta adhe-
señales moleculares sobre el endotelio vascular varía en sión es lo suficientemente lábil para permitir a las células
función del tejido considerado y en el curso de procesos inmunes rodar a favor del flujo sanguíneo. La cantidad de
inflamatorios. moléculas liberadas del endotelio que participan en la res-
Respecto a la secuencia de señales asociadas al tráfi- puesta inmune e inflamatoria es extraordinaria. Algunas de
co leucocitario, todos los leucocitos circulantes (a excep- ellas se enumeran a continuación (Tabla 3.1).
ción de los linfocitos de memoria) presentan importantes
similitudes a nivel molecular y comparten algunas señales Las selectinas son moléculas críticamente implicadas en la
para el reclutamiento leucocitario. Las características del etapa de rodamiento (en inglés: Rolling), en tanto que las
estímulo inflamatorio condicionan el tipo celular que será integrinas (y los quimioatractantes) están implicadas en la
incluido preferencialmente (macrófagos, monocitos, neu- etapa de adhesión fuerte y en la transmigración.
trófilos o eosinófilos). Las señales de tráfico celular implica-
das en el reclutamiento de leucocitos inflamatorios pueden La importancia de los ligandos de selectinas puede
reducirse a tres etapas básicas con combinaciones específi- valorarse en ciertas patologías genéticas que presen-
cas. Estas combinaciones determinan cuál tipo de leucoci- tan incapacidad de sintetizar fucosa, lo que determina
tos será favorecido para migrar preferencialmente. la ausencia de ligandos para E-Selectina y P-Selectina.
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La familia de selectinas incluye múltiples proteínas que Este defecto genético ha sido designado como LAD-II
proveen señales para el reclutamiento específico de distin- (Leucocyte adhesión deficience) y posee muchas simili-
tos leucocitos. La L-selectina se expresa en todos los leuco- tudes con el defecto genético mencionado anteriormente
citos circulantes en forma constitutiva a excepción de los denominado LAD-I.
linfocitos de memoria. El endotelio expresa y libera una gran diversidad de
Bajo la influencia de determinados estímulos inflamato- moléculas que intervienen en el transcurso de la respuesta
rios (trombina e histamina), otra selectina, la P-selectina, se inmune e inflamatoria (ver Capítulo Células afectadas a la
moviliza de sus gránulos de almacenamiento (cuerpos de respuesta inflamatoria y Capítulo Propiedades de la inmu-
Weibel Palade) de las células endoteliales y de los gránulos nidad natural y adaptativa).
denominados alfa de las plaquetas. A nivel del endotelio,
la P-selectina se moviliza rápidamente y produce adhesión Tabla 3.1: Algunos factores liberados por el endotelio implicados
de neutrófilos y de monocitos (Figura 3.11). Las E-selectinas en la respuesta inmune e inflamatoria
se expresan a nivel del endotelio vascular en presencia de Citoquinas: IL1, TNFĮ, IL6, IL8, MCP-1
citoquinas, principalmente por acción de citoquinas proin-
Factores estimuladores de colonias: GMCSF, MCSF
flamatorias (en particular: TNF, IL1) y lipopolisacárido (LPS)
de bacterias gramnegativas. Todas las selectinas se unen Factores de crecimiento: Endotelina
a carbohidratos salicilados (Figura 3.6). La E-selectina y Otros factores: Proteasas, prostaglandinas, Factor von
P-selectina reconocen estructuras hidrocarbonadas de ca- Willebrand
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 87

Figura 3.7: Representación esquemática del sistema inmune asociado a piel (SALT, d.i. Skyn asociated lymphoid tissue)
En la figura, se muestran algunos de los componentes celulares (FB: Fibroblastos; CDI: Células dendríticas Inmaduras, Células plasmáticas,
NEU: Neutrófilos, Mastocitos, CL: Célula de Langerhans, Queratinocitos; M: Macrófagos; Linfocitos) implicados en el sistema inmune de
piel. Las células de Langerhans son las únicas células peresentadoras de antígeno profesionales de localización epidérmica y ocupan un
papel preferencial en la captura (1) y transporte del antígeno (2) hacia los ganglios regionales (3) a través de los vasos linfáticos aferentes
(VLA), ocupando un lugar central en la respuesta inmune primaria. Los ganglios linfáticos son órganos altamente especializados en la
concentración de antígeno, principalmente a través del drenaje de los vasos linfáticos aferentes. En la región paracortical del ganglio
se produce el el reconocimiento antígenico, el cual desencadena la proliferación y diferenciación a linfocitos efectores. Las células T
efectoras que migran a piel (4) expresan CLA1 (d.i. Cutaneous lymphocyte antigen one), que interactúa con la E-selectina expresada en
el endotelio a nivel de la vénulas postcapilares. El SALT posee todos los componentes para la captura (CL y CDI) y el drenaje (células
endoteliales dérmicas y vasos linfáticos) hacia los ganglios linfáticos, que le permiten interactuar con el medio ambiente. VPC: Venas
post capilares

Características estructurales y moleculares La L-selectina y la integrina Į4ȕ7 expresada en la superficie


tejido-específicas del endotelio linfocitaria se encuentran implicadas en la unión con las
Los linfocitos presentan circuitos y sitios, donde se compor- vénulas del epitelio alto. La molécula MadCAM expresada
tan selectivamente. Bajo determinadas condiciones de esti- en la superficie endotelial presenta la propiedad de unirse
mulación, las células endoteliales modifican sus propieda- tanto a la L-selectina como a la integrina Į4ȕ7. Los linfo-
des, particularmente el tipo de moléculas que expresan en citos T que migran al intestino expresan una integrina de-
membrana y las sustancias que liberan. En las vénulas post- nominada aeb7 que se une a la E-cadherina expresada en
capilares1 o vénulas del epitelio alto (HEV), se localizan en la célula epitelial. Las células T que migran a piel expresan
ciertos organos linfaticos secundarios organizados o disper- CLA (Cutaneus lymphocyte antigen), que interactúa con la
sos y expresan constitutivamente o por inducción moléculas E-selectina expresada en el endotelio. Sin embargo, dado
de adhesión leucocitarias. tejidos presentan células endote- que no todas las infecciones disparan la inmunidad ines-
liales las que se organizan a nivel de las vénulas postcapila- pecífica, se desconoce como los linfocitos son conducidos
res o vénulas del epitelio alto (HEV). Las vénulas postcapila- hacia el sitio de infección en estos casos. Probablemente
res también puede observarse en piel (Figura 3.7) e intestino ingresen lentamente a través de LFA1 que se une a ICAM2,
(Figura 3.8). Corresponden respectivamente al tejido linfoide cuya expresión es constitutiva. Una vez localizadas en el
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asociado a piel (SALT, d.i.: Skin asociated lymphoid tissue) sitio de la infección, las citoquinas liberadas actuarían esti-
y asociado a intestino (GALT, d.i.: Gut asociated lymphoid mulando el endotelio.
tissue). Estas regiones anatómicas despliegan moléculas que
permiten el ingreso de linfocitos de memoria. Los glucocorticoides producen una reducción en la expre-
La activación de células T se acompaña por cambios en sión de L-selectinas, afectando la migración a órganos lin-
el repertorio de expresión de moléculas de adhesión. Las fáticos periféricos.
células T efectoras dejan de expresan L-selectina, que inter-
viene en la selectividad (homing) por el ganglio. Otro cam-
bio importante es el incremento en la expresión de integri- Patrones de emigración temporal hacia el tejido
na Į (VLA4) que se une a la molécula de adhesión vascular inflamado según el subtipo leucocitario
(VCAM-1) en el endotelio del tejido periférico. La expresión Los leucocitos pueden subdividirse en tres tipos especializados
diferencial de las moléculas de adhesión en distintos tipos de acuerdo al patrón de migración dentro del tejido inflama-
de células efectoras dirige la migración a sitios específicos. do. Estas diferencias han sido claramente tipificadas en diver-
Algunos subtipos linfocitarios migran a las placas de Peyer. sos estudios histológicos. Los polimorfonucleares neutrófilos o
granulocitos colonizan el sitio de inflamación pocos minutos
después del estímulo. Son los leucocitos más abundantes en
1 Grupo de vénulas localizadas en ganglios linfaticos, adenoides, folículos
linfaticos caracterizadas por un endotelio de paredes altas a traves de los la sangre. Ejercen una respuesta primariamente inespecífica.
cuales los linfocitos circulantes migran hacia el parenquima tisular. Horas después ingresan los macrófagos. Tanto los macrófagos
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como los neutrófilos no recirculan una vez ingresados al teji-


do. Los linfocitos arriban al foco inflamatorio en el término de
horas o de varios días y permanecen en él, a diferencia de lo
que se observa en ausencia de inflamación.
Las citoquinas, como mencionamos anteriormente, po-
seen gran relevancia en el tráfico leucocitario. El IFNȖ, la
interleuquina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral (TNFĮ)
son probablemente las citoquinas más frecuentemente in-
volucradas en la regulación de la expresión de moléculas
implicadas en la interacción leucocitos-endotelio y en
procesos de activación de células inmunes. Estos factores
son liberados por distintos tipos celulares, incluyendo los
linfocitos, las células endoteliales y los macrófagos. La ac-
tivación de estas células induce la liberación de más media-
dores de la inflamación, que generan un proceso realimen-
tado positivamente mientras persista el estímulo.
Cada una de estas moléculas de adhesión endotelial
reconoce preferencialmente (pero no exclusivamente) un
determinado tipo de leucocito en una secuencia temporal
coordinada. A pesar de que es conveniente tener en cuenta
este aspecto diferencial de activación y de migración, los
leucocitos presentan grandes similitudes moleculares. Figura 3.8: Representación esquemática del sistema inmune
asociado a intestino (GALT)
A diferencia de la piel, el intestino presenta tejido linfoideo
Moléculas que intervienen en la organizado (placas de Peyer a nivel del íleon) y difuso (acúmulos
interacción leucocito-endotelio de células linfoides). CG: Centro germinal; HEV: Venulas del
Los receptores leucocitarios del endotelio pertenecen a tres epitelio alto
tipos estructurales. Estas moléculas se han agrupado en cin-
co grandes categorías: Superfamilia de IgG, Familia de
Integrinas, Familia de Selectinas o LECCAMs, Familia de
Cadherinas y las moléculas tipo mucina. Estas moléculas combinaciones de señales moleculares. El repertorio de
se encuentran relacionadas con el anidamiento (homing) señales moleculares expresadas por el endotelio vascular
linfocitario. Lamentablemente, la designación de tráfico varía en función del tejido vascular considerado y de la
leucocitario se utiliza indiscriminadamente en sentido ge- existencia o ausencia de procesos inflamatorios.
nérico, aplicándose a granulocitos, monocitos y linfocitos.
Los linfocitos recirculan permanentemente desde el torren- Superfamilia de las inmunoglobulinas
te circulatorio hacia los tejidos y desde estos hacia el siste- Se encuentran ampliamente distribuidas. Estructuralmente
ma linfático para regresar nuevamente a la sangre. Una vez poseen unidades homólogas a las Inmunoglobulinas. Los
producido el encuentro antigénico, los linfocitos desarro- miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas son
llan un patrón de conducta diferente. ligandos de integrinas expresadas mayoritariamente so-
Los granulocitos y los monocitos tienen la capacidad bre el endotelio. Algunos ejemplos comprenden: ICAM1,
de emigrar del torrente circulatorio, cuando se produce ICAM2, ICAM3. ICAM1. Tienen la cualidad de unirse a LFA-
un cambio en el repertorio de moléculas expresadas en la 1, pero también pueden unirse mediante otro dominio de la
superficie del endotelio vascular. Pero a diferencia de los misma molécula de ICAM1 a MAC1.
linfocitos, no pueden proliferar. Diversos estudios sobre la ICAM1 es inducido en la superficie celular del endo-
recirculación linfocitaria y la localización de neutrófilos y telio y en otras células por acción de las citoquinas (IL1,
monocitos muestran similitudes a nivel molecular, hecho TNF, IFNs), que aumentan los contactos intercelulares y la
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que podría explicar en parte su tropismo hacia el foco in- extravasación en sitios inflamados. A diferencia de ICAM-1,
flamatorio. Si bien los códigos moleculares de reclutamien- ICAM-2, es importante en el tráfico leucocitario en tejidos
to fueron inicialmente definidos para neutrófilos, estudios no inflamados. Todos los ICAM contribuyen indirectamente
posteriores mostraron un amplio grado de solapamiento con las funciones efectoras de los linfocitos T al franquear-
en el repertorio de señales implicadas en el reclutamiento les la entrada al tejido inflamado.El VCAM1 (d.i. Vascular
tisular en otros tipos celulares (Figura 3.9.). Se han carac- cell adhesive molecules) es inducible por la acción de las
terizado tres etapas implicadas en la conducta leucocitaria citoquinas sobre la célula endotelial.
orientada a la extravasación (Tabla 3.2). Una aderesina relacionada con la recirculación al
Los distintos comportamientos migratorios entre dife- tejido mucoso se encuentra expresada en las vénulas
rentes clases de leucocitos son atribuibles a las distintas de epitelio alto (VEA). Esta molécula de adhesión, en
particular: MAdCAM (d.i. Mucosal adheressin cell ad-
Tabla 3.2: Secuencia de expresión de las moléculas implicadas en hesion molecules), presenta tres dominios de inmuno-
la interacción leucocito-endotelio globulinas y una región parecida a las de las mucinas
Endotelio Leucocito entre los dominios dos y tres. VCAM-1 es un ligando de
Etapa I Selectina Molécula tipo mucina la integrina Į4ȕ1 (VLA4). VCAM1 también puede ligar
Į4ȕ7. MadCAM, al poseer dominio de mucina, puede
Etapa II Quimocina Receptor quimocina
unir selectinas (L-Selectinas) y puede participar en la eta-
Etapa III Familia inmunoglobulinas Integrinas pa de rodamiento. MAdCAM, en consecuencia, puede
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 89

presentar una doble función al unirse indistintamente a Integrinas


selectinas e integrinas. Son heterodímeros Įȕ que intervienen en interacciones
Función: Se encuentran implicadas en el reconoci- célula-célula y célula-matriz extracelular (Tabla 3.3). La
miento, adhesión y extravasación de leucocitos. unión de estas moléculas con componentes específicos de
Características estructurales: Se caracterizan por la la matriz extracelular desencadena eventos de transduc-
presencia de una o más homologías de Inmunoglobulinas. ción, que activan la expresión de genes específicos. Una
Cada unidad está codificada usualmente por un exón. característica esencial de las integrinas es la rápida regula-
Posee una secuencia de 70-110 residuos de aminoácidos, ción en aquellas células donde se expresan generando una
de los cuales 50 a 70 residuos poseen puentes disulfuro. activación transitoria, posibilitando la adhesión por un bre-
Miembros localizados en células endoteliales: Tres ve período. Las moléculas implicadas en la inducción de
miembros de la superfamilia de las Inmunoglobulinas es- la expresión de integrinas en el endotelio vascular son las
tán implicados en las interacciones de la célula T con el quimiocinas. Existen al menos cinco grupos de integrinas.
endotelio: ICAM 1 (d. i.: Intercelular Adhesive Molecule), La IL8, una quimiocina de la familia CXC y los
ICAM2 (d. i.: Intercelular Adhesive Molecule) y VCAM 1 (d. N-formilpéptidos bacterianos son los responsables de indu-
i.: Vessel Celular Adhesive Molecule). cir la activación de las integrinas localizadas en la super-
ficie de los leucocitos, entre otros: MAC1 (aMb2) sobre la

Tabla 3.3: Representación simplificada de las integrinas de la familia Į y a4 en relación a su distribución celular y ligandos

Integrinas α1 Distribución Ligandos


MAC1 (αMβ2) Neutrófilos, monocitos ICAM1, ICAM2, ICAM3
LFA1 Neutrófilos, monocitos, linfocitos ICAM1
Integrinas α4 Distribución Ligandos
α4β1(VLA4, CD49/CD29) Fibroblastos. Monocitos. Linfocitos B. Linfocitos T VCAM, fibronectina
Į4ȕ7 Linfocitos T, linfocitos B MAdCAM 1, VCAM1
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Figura 3.9: Representación esquemática de las interacciones linfocito-endotelio y las moléculas implicadas según la región anatómica
y el status funcional de las células inmunes
Los linfoblastos y los linfocitos T con memoria que expresan elevadas concentraciones de Į4ȕ7-hi- pueden adherirse y rodar independientemente
de las L-Selectinas. La expresión del receptor a quimiocinas CCR7 se relaciona con la capacidad de migrar a tejidos linfoides. Es expresado
por las células T virgenes, y no por células ya estimuladas por antígeno. Las células CCR7 negativas son, rápidamente redistribuidas a tejidos
no-linfoides y sitios de puerte de entrada de antígeno. CTV: Células T vírgenes; CTM: Células T de memoria; CTE: Células T efectoras; Ligando
glicoproteico de la selectina P; ESL: Ligando de la selectina E 1. CCR7: Receptor de quimiocinas CC7
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90 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

superficie de monocitos, células B, T y neutrófilos y LFA1 Los leucocitos migran hacia el sitio donde se encuentra
(ĮLȕ2) CD11 CD18 sobre neutrófilos y monocitos. La qui- la mayor cantidad de quimioatractantes, proceso denomi-
miotaxis y haptotaxis contribuyen a la localización celular nado quimiotaxis. Estas moléculas solubles difunden desde
definitiva de los leucocitos. Los quimioatractantes denomi- el sitio de producción, donde se encuentra la concentra-
nados clásicos ya fueron ampliamente caracterizados. ción más elevada. En la haptotaxis, las células migran hacia
Función: Los ligandos de ICAMs y VCAM son miem- la región de mayor adhesividad. Ambos mecanismos, qui-
bros de la familia, conocida como integrinas, las cuales miotaxis y haptotaxis, contribuyen a la localización celular
se encuentran implicadas en interacciones célula-célula y definitiva de los leucocitos.
célula-matriz extracelular.
Miembros: LFA-1 (d. i.: Leukocyte function asociated Los leucocitos migran hacia el sitio donde se encuentra la
antigen 1) o clase ȕ2 Mac 1; VLA-4 (d.i. Very late antigen 4) mayor cantidad de quimioatractantes, proceso denomina-
o clase b1; citoadhesinas o clase ȕ3 do quimiotaxis. Estas moléculas solubles difunden desde el
Ejemplos de integrinas: Receptor de Fibronectina y de sitio de producción, donde se encuentra la concentración
Vitronectina, LFA-1, GPIIb-IIIa. más elevada.
Cadherinas
Son glicoproteínas y poseen una cadena única de 120 kD. Los receptores de quimiocinas influyen en la migración
Las cadherinas presentan numerosos miembros, entre otras: leucocitaria, activación de integrinas, degranulación y cam-
E-Cadherinas, P-Cadherinas. Participan en las interacciones bios en la morfología leucocitaria. Estos receptores están
célula-célula. Sus características serán descriptas en el capítu- constituidos por siete dominios de transmembrana asocia-
lo específico (Ver capítulo de “Expresión normal y patológica dos a proteínas G. Ciertos receptores de quimioatractantes
de las moléculas de adhesión y de anclaje al sustrato”). se expresan en neutrófilos y en monocitos. Los receptores
para IL8 se encuentran únicamente en neutrófilos. La distri-
Quimiocinas y su relación funcional bución de los receptores regula parcialmente la especifici-
con las moléculas de adhesión dad del reclutamiento.
Son miembros de la familia de citoquinas. Son polipép- Las integrinas están implicadas en la adhesión firme an-
tidos de 70 a 80 aminoácidos de bajo peso molecular y tes de iniciar la diapedesis. En presencia de quimioatractan-
presentan especificidad sobre distintos tipos leucocitarios y tes, se estimula una fuerte adhesión mediada por la interac-
poseen propiedades quimiotácticas. Se conocen varias fa- ción integrina-ICAM1. La liberación de quimioatractantes
milias de quimiocinas. requiere que la etapa de adhesión mediada por selectinas
Se clasifican en cuatro familias según la posición re- se haya completado.
lativa de 2 residuos de cisteína próximos al amino termi- Los quimioatractantes son moléculas, cuya participa-
nal. Comprenden las quimiocinas C-C o β-quimiocinas, ción es crucial para que se complete la transmigración (o
donde los dos residuos de cisteína están adyacentes, las migración transendotelial). Se encuentran implicadas en la
quimiocinas CXC o Ȗ-quimiocinas que presentan un resi- inducción de la expresión de integrinas. Los anticuerpos
duo aminoacídico “X” entre las dos primeras cisteínas, las anti-selectinas interfieren con el proceso de rodamiento
CX3C que poseen tres aminoácidos entre las dos cisteínas (rolling) y con el número de leucocitos que se adhieren fir-
iniciales y las que se incluyen en la familia C, que sólo pre- memente al endotelio. La utilización de anticuerpos mo-
sentan una cisteína en el extremo N-terminal. Esta primera noclonales con especificidad hacia las integrinas del tipo
clasificación coincide con la localización cromosómica de ȕ2 (anti-ȕ2) disminuye efectivamente la adhesión de los
los genes que las codifican: Las quimiocinas CC, son codi- leucocitos.
ficadas por genes presentes en los cromososmas 17q11 y La deficiencia genética de las integrinas ȕ2 señala la
12, e incluyen entre otras, MCPs con capacidad quimoa- importancia de la participación de esta familia de molécu-
tractante de monocitos, MIPs y RANTES, que son proteínas las en la extravasación celular in vivo. Los neutrófilos, en
inflamatorias que actúan sobre macrófagos y un grupo de la patología denominada LAD1 (d. i. Leucocyte adhesion
quimiocinas con actividades relacionadas con procesos ho- deficiency), carecen de la facultad de atravesar el endote-
meostáticos en lugar de inflamatorios como son TARC (d.i. lio y de acceder al sitio inflamatorio. La importancia de las
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thymus and activation-regulated chemokine), I-309, TECK integrinas queda evidenciada por experiencias de bloqueo
(d.i. thymus-expressed chemokine). Los genes que codifi- de la subunidad ȕ2. La utilización de anticuerpos contra
can para las quimiocinas CXC se localizan en el cromoso- esta subunidad interfiere con el daño tisular por reperfu-
ma 4q13, y actúan sobre neutrófilos, monocitos y células sión mediado por neutrófilos. Los anticuerpos monoclona-
T. Los de la familia C se encuentran en el cromosoma 1q y les contra subunidad ȕ2, sin embargo, no interfieren con el
los de la familia CX3C en el cromosoma 16, con un único rodamiento.
miembro representativo, CXC3L1 o fractalquina que actúa
sobre células NK. Puede presentarse en forma soluble o an-
clada a la membrana celular mediante un dominio rico en 4. Recirculación linfocitaria
mucinas. La nomenclatura actual sirve tanto para nombrar
los ligandos como sus receptores, está basada en su orga- Se conoce con este nombre a la migración continua de los
nización estructural CC, CXC, C o CX3C, seguido por una linfocitos vírgenes entre el compartimiento sangre-linfa y los
«L» (de ligando) o por una «R» (de receptor) y un número órganos linfáticos secundarios. El “monitoreo del organismo”,
de referencia, de manera que encontramos once receptores en las distintas regiones donde pueda existir un compromiso
para la familia de quimiocinas CC (CCR1-11), siete en la fa- infeccioso, se realiza mediante circuitos linfoides y no linfoi-
milia CXC (CXCR1-7) y un único receptor en las familias C des, por donde circulan y recirculan los linfocitos.
(XCR1) y CX3C (CX3CR1). Las quimiocinas seran descriptas Los órganos linfáticos secundarios son sitios especializa-
en los capítulos posteriores referidos a citoquinas. dos en la concentración antigénica. Los antígenos extraños
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 91

que se encuentran en la piel y en las mucosas son drena- Los linfocitos con este fenotipo ingresarán preferencial-
dos hacia los órganos linfáticos secundarios. Los linfocitos mente a los ganglios linfáticos, en gran parte debido a la
de individuos adultos muestran preferencia por recircular. expresión de una molécula de adhesión expresada por los
Numerosas evidencias muestran que existen dos circuitos mismos denominada L-Selectina, que posibilita en parte el
diferenciados. Algunos linfocitos se orientan hacia la piel, “anidamiento” en el ganglio. Si el linfocito no encuentra
vías aéreas y mucosa intestinal. Otros se dirigen hacia los ningún antígeno durante la trayectoria a través del ganglio,
tejidos linfoides. Este patrón diferenciado de circulación se sale por el vaso linfático eferente aproximadamente una
relaciona básicamente con dos tipos de poblaciones linfo- hora después. Si la célula T reconoce a un antígeno
citarias, que comprenden a los linfocitos vírgenes y a los de que posee especificidad respecto de su receptor, se activa y
memoria. De esta forma, existen dos mecanismos orienta- modifica el repertorio de expresión de moléculas de mem-
dos a producir un máximo de eficiencia de las respuestas brana. Otras moléculas, que ya se encontraban expresadas
inmunitarias: los antígenos son concentrados en los órga- anteriormente, incrementan su expresión (p. ej.: LFA-1 –
nos linfáticos secundarios y los linfocitos vírgenes tienden a CD11 CD18-). Como consecuencia de ello, las células T
recircular por estos sitios. De esta forma, cualquier antígeno activadas mejoran su interacción con las células presenta-
presente en un órgano determinado tiene su destino final doras y con la matriz extracelular. Los linfocitos adquieren
en el ganglio, donde interactúa con los linfocitos vírgenes. la “capacidad de hacerse más residentes del ganglio”.
Aquellos linfocitos localizados en el ganglio, que presentan
afinidad por determinados antígenos, serán estimulados. Moléculas implicadas en la unión de los linfocitos a las
Frente a las señales coestimulatorias apropiadas, algunos vénulas del epitelio alto de los ganglios periféricos
de ellos proliferan para producir clones con especificidad Diversos estudios indican que los eventos escalonados
contra los antígenos implicados. Estos clones serán exporta- en la interacción de los linfocitos y de las vénulas del
dos a la circulación como linfocitos de memoria expresan- endotelio alto se dan en forma secuencial y no paralela.
do un repertorio de moléculas de membrana, que favorece Los ligandos de carbohidratos para las L-Selectinas se ex-
su reclutamiento en la piel (Figura 3.10). Existe una “ruta presan en abundancia en las vénulas del endotelio alto
de memoria” hacia los tejidos a través del endotelio tisular de los ganglios linfáticos periféricos, lo cual facilitaría el
periférico y una ruta de linfocitos maduros vírgenes hacia ingreso a los mismos. No obstante, estas señales serían
el ganglio linfático a través de las vénulas del epitelio alto. necesarias pero no suficientes. Ya que, los neutrófilos, si
Las vénulas de epitelio alto son células endoteliales es- bien comparten estas señales, no tienen la capacidad de
pecializadas que influyen sobre el tráfico linfocitario. La ex- migrar a ganglio “in vivo”. En consecuencia, es proba-
travasación de linfocitos vírgenes al ganglio linfático perifé- ble que otros factores estén implicados. La unión de la
rico se produce selectivamente en las vénulas postcapilares L-Selectina con los carbohidratos presentes en moléculas
localizadas en la región paracortical (corteza difusa). Están desplegadas en la superficie del HEV parecería ser una
constituidas por células endoteliales de paredes altas (com- condición necesaria pero no suficiente. Los anticuerpos
parado con el epitelio plano habitual) que protruyen hacia monoclonales contra LFA1 bloquean la migración al gan-
la luz del vaso. Las células constitutivas de las vénulas del glio linfático periférico. El LFA1 es una molécula expre-
epitelio alto están presentes en los tejidos mucosos (placas sada en la superficie leucocitaria que requiere activación
de Peyer). La migración hacia el bazo implica mecanismos para unirse a ICAM1 e ICAM2, que se expresan en las vé-
distintos que involucran a los sinusoides endoteliales y a nulas del epitelio alto. La L-Selectina no está implicada
mecanismos moleculares no muy bien caracterizados. en la activación de LFA1, ya que la etapa de rodamiento
Una cuarta parte de los linfocitos que circulan a través se realiza aun cuando ICAM1 esté ausente. Sin embargo,
de los HEV son capturados por el ganglio, hecho que refle- la interacción LFA1-ICAM debe completarse para que se
ja un porcentaje muy importante, si se lo compara con el desarrolle la etapa de adhesión fuerte. La otra señal re-
porcentaje que ingresa a través de endotelios no especiali- querida para que se produzca la adhesión fuerte implica
zados. Los linfocitos presentan una selectividad preferen- la participación de receptores acoplados a proteínas G,
cial por las HEV de diferentes tejidos. Aquellos linfocitos hecho que ha sido demostrado experimentalmente. En
aislados de un órgano linfático secundario en particular (ej.: consecuencia, la extravasación a través de las vénulas
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Ganglio periférico, placas de Peyer) tienen predilección por del endotelio alto requiere una secuencia coordinada de
las HEV de ese mismo órgano linfático secundario. señales, similar a la que se produce en el reclutamiento
de neutrófilos desde la circulación hacia el foco inflama-
Varias líneas de evidencia señalan que las HEV son el re- torio (Figura 3.11). La L-Selectina fue identificada como
sultado de la activación local mediada por los productos una molécula de naturaleza hidrocarbonada, denomi-
liberados por las citoquinas inducidas por antígeno. En los nada MECA-79 o adheresina ganglionar periférica. Estas
órganos extra-linfoides las células endoteliales pueden ad- moléculas fueron luego caracterizadas como GlyCAM
quirir el fenotipo “HEV” en presencia de estímulos inflama- y CD34. Ambas son ligandos del tipo de las mucinas.
torios (IFNȖ, IL1,TNF). La L-Selectina reconoce determinantes hidrocarbonados
que se asocian a muchas especies proteicas en las vénu-
las del epitelio alto. Una característica de estas molécu-
Ruta de los linfocitos vírgenes las es la presencia de grupos de ácido siálico y de sulfato,
Una vez que las células T completaron su maduración en el que tienen influencia decisiva en su actividad.
timo son liberadas al torrente circulatorio. Estas células ma- La diferenciación a células efectoras y de memoria se
duras se denominan “nativas o vírgenes”. El fenotipo de estas correlaciona con una pérdida de afinidad de las mismas
células se identifica por la expresión de la isoforma de alto hacia las vénulas del epitelio alto del ganglio. Los clones
peso molecular de una fosfatasa de tirosina con localización T específicos del antígeno pueden diferenciarse en células
de transmembrana denominada CD45 RA (CD45 RA+). efectoras o de memoria. Durante la diferenciación linfoci-
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92 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Figura 3.10: Representación esquemática de la recirculación linfocitaria


La figura ilustra esquemáticamente los distintos patrones de circulación y de recirculación según los distintos tipos linfocitarios. Los
linfocitos productores de IgA provenientes del GALT circulan y luego anidan en la lamina propia. VPC: vena postcapilar. VLA: vaso
linfático aferente. VLE: vaso linfático eferente. VEA: vena del endotelio alto.

taria, si bien se conservan niveles elevados de moléculas de una etapa de rodamiento permanente. Un quimioatractante
adhesión, existe una caída de la afinidad por sus ligandos expresado y secretado a nivel de las Placas de Peyer se uniría
(especialmente integrinas). al receptor linfocitario acoplado a proteínas G. La unión del
Existe por lo tanto un gradiente de adhesión decrecien- quimioatractante a su receptor induciría la activación de las
te hacia las células constitutivas del ganglio, comparan- integrinas. Esta instancia da lugar al anclaje al endotelio y a
do las células activadas respecto a las células efectoras la extravasación linfocitaria.
o de memoria. Éstas, al igual que los linfocitos T nativos, En forma colectiva, el tejido linfático asociado a intes-
se dirigen hacia los vasos linfáticos eferentes. Las células tino se denomina GALT. Sus componentes celulares se dis-
activadas pueden identificarse por el fenotipo CD45RO tribuyen en tres compartimientos: lámina propia, epitelio y
que representa una isoforma de menor peso molecular Placas de Peyer (Figura 3.16). Esta distribución es anatómi-
que la mencionada anteriormente. Tanto las células T ac- ca y funcional, como se describirá más adelante. Contiene
tivadas como las de memoria poseen baja afinidad con el además las células M, que transportan antígenos desde la
tejido ganglionar, en particular, por la baja expresión de luz al área subepitelial, donde un gran número de linfocitos
L-selectina respecto de las nativas. Las células de memoria CD8 y linfocitos TȖį tomarán contacto con ellos.
y las vírgenes presentan distinto patrón de reclutamien- Estos órganos linfoides poseen una estructura que no
to hacia los sitios inflamados. Este repertorio modificado difiere esencialmente de la encontrada en el bazo o en el
de expresión de moléculas de adhesión al endotelio en ganglio linfático. Presentan una región central preponde-
células efectoras y de memoria define en gran medida el rantemente de células B acompañadas con centros germi-
patrón de recirculación linfocitaria. nales. Las Placas de Peyer presentan un número reducido
de células T.
Particularidades del reclutamiento de los La estructura mejor caracterizada a nivel intestinal son
linfocito vírgenes en la mucosa intestinal las Placas de Peyer, que presentan un elevado grado de es-
Los linfocitos B maduros vírgenes provenientes de la médula pecialización para “tomar muestras antigénicas” de la luz
ósea “anidan” en los distintos tejidos linfoides, entre otros: intestinal. La lámina propia constituye, aunque en forma
las Placas de Peyer. Este tejido linfoideo constituye un sitio más difusa, otra estructura implicada en la recolección de
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sumamente importante de concentración de antígeno pro- antígenos. La lámina propia se distribuye por debajo del
venientes de la dieta, las bacterias, los virus y otros. Los li- epitelio del tracto digestivo.
gandos mejor caracterizados de las L-selectinas leucocitarias El ingreso de antígeno a las Placas de Peyer estimulan
presentes en las HEV de las placas de Peyer se denominan a los linfocitos T de las regiones interfoliculares y a los lin-
MAdCAM (Figura 3.12). Los anticuerpos contra L-Selectina focitos B intrafoliculares. Mediante la colaboración de los
reducen un 50% la emigración linfocitaria. Los anticuerpos linfocitos TCD4, algunos linfocitos B se diferencian y mi-
dirigidos contra MAdCAM y contra integrinas del tipo Į4ȕ7 gran a la lámina propia. La población linfocitaria en esta
bloquean parcialmente el reclutamiento en Placas de Peyer. región está representada por linfocitos B y T. Es muy ca-
No se observan cambios en la extravasación de linfocitos racterístico encontrar en esta zona linfocitos T activados.
en el ganglio. Anticuerpos anti-LFA-1 también bloquean el Estos linfocitos probablemente sean activados en el ganglio
reclutamiento linfocitario a nivel de las Placas de Peyer. En regional más próximo (mesentérico) y luego retornan a la
consecuencia, al menos dos integrinas (LFA1 y Į4ȕ7), esta- lámina propia. En este sitio, los linfocitos B ensamblan los
rían implicadas en la extravasación linfocitaria en las Placas segmentos Ca con la región variable reordenada prevía-
de Peyer. Cuando se completa la primera etapa, intervienen mente en médula ósea (ver más adelante). Estos linfocitos
receptores linfocitarios acoplados a proteínas G. La partici- pueden eventualmente dirigirse a los ganglios mesentéri-
pación de estos receptores es crítica, ya que el bloqueo de cos, donde proliferan y se diferencian en células que ex-
los mismos con toxina de Pertussis interfiere completamen- presan IgA secretoria. Recibe esta denominación debido a
te con la extravasación y los linfocitos quedan atrapados en que se encuentra presente en las secreciones. Los linfocitos
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 93

Figura 3.11: Secuencia de tres etapas del reclutamiento tisular de leucocitos hacia el foco inflamatorio
Si bien este modelo fue postulado para neutrófilos, permite explicar con algunas variantes el reclutamiento celular de todas las
subpoblaciones leucocitarias. La primera etapa incluye el anclaje y el desplazamiento (del inglés: rolling) sobre el endotelio vascular.
En esta instancia, tienen particular importancia las selectinas (Sialil Lewis X. –P-Selectina) Este tipo de unión se caracteriza por ser
suficientemente lábil como para permitir el rodamiento de los leucocitos sobre la pared vascular. .Los antagonistas de la E-selectina
inhiben el influjo de monocitos y neutrófilos. (1) En la segunda etapa, los leucocitos se adhieren firmemente con ayuda de las integrinas
(LFA1). Los quimioatractantes liberados por linfocitos T, endotelio y macrófagos contribuyen a la expresión de las moléculas de integrinas
en la superficie de los leucocitos. Las integrinas contribuyen a que los leucocitos se adhieran firmemente antes de iniciar la diapedesis
(2). Los quimioatractantes se requieren también para la migración transendotelial (3). Los quimioatractantes estimulan la migración de
los leucocitos cuando son generados localmente en el sitio de la inflamación. Los quimioatractantes actuarían sobre los mastocitos
induciendo la liberación de histamina y esta, a su vez, estimularía la liberación de TNF. La primera induciría a la P-selectina y la segunda
induciría la expresión de E- Selectina. SLX: Sialil Lewis X; ME: Matriz extracelular.

B, una vez diferenciados a plasmocitos, pueden localizarse A nivel del ganglio, las células presentadoras de antígeno
en las glándulas salivales, lagrimales y tejidos mucosos del activan a las poblaciones de linfocitos T colaboradores. La
organismo. En los tejidos mencionados, se secreta IgA que presentación antigénica en el contexto de las MHC de clase
posee determinadas propiedades que le confieren funcio- II en conjunción con las señales coestimulatorias apropiadas
nes de gran relevancia. La IgA se “dimeriza” y se acompleja induce la expansión de clones específicos y la producción de
con el componente secretorio (CS) en la membrana de la plasmocitos productores de IgA y de memoria, que atravie-
célula epitelial. El complejo IgA-CS se transloca a través de san el vaso linfático eferente e ingresan al conducto toráci-
las células epiteliales y se libera a la luz intestinal. Las cito- co. Luego se distribuye a través de la circulación a diferentes
quinas que participan en este proceso son principalmente tejidos mucosos, localizándose en glándulas mamarias y en
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el TGFĮ y la IL5 producidas por el linfocito T. otros sitios secretorios, retornando a la mucosa intestinal,
Los linfocitos B diferenciados abandonan el ganglio a donde se alojan en la lámina propia liberando IgA hacia la
través del vaso linfático eferente, incorporándose al con- luz intestinal. También se han identificado diferencias entre
ducto torácico, donde se distribuyen hacia distintos tejidos los linfocitos del intestino y de la lámina propia.
mucosos. Este proceso circular, desde las Placas de Peyer Es importante mencionar que el sistema inmunitario
hasta su regreso al intestino delgado a través del circuito mucoso presenta particularidades que lo distinguen, en
mencionado, se conoce como ciclo de la IgA (Figura 3.10). cuanto a las características que presenta la respuesta inmu-
Los linfocitos de localización intestinal muestran un patrón nitaria frente antígenos. Es ampliamente conocido que las
diferente respecto a los linfocitos de piel. Si se aíslan linfocitos proteínas que se incorporan por vía oral inducen tolerancia
del vaso linfático aferente del ganglio regional del intestino y de células T (pérdida de respuesta antígeno-específica). El
se introducen en la circulación general, muestran una elevada concepto de tolerancia se describirá en capítulos posterio-
propensión a retornar al vaso linfático aferente. La caracterís- res. Si bien este fenómeno fue extensamente estudiado, aun
tica esencial de estos linfocitos es la expresión Į4ȕ7, que es su mecanismo no ha sido dilucidado suficientemente.
importante en la interacción con MAdCAM en las Placas de
Peyer y en las vesículas poscapilares de la lámina propia. Moléculas implicadas en la unión de los linfocitos a las
Los linfocitos provenientes de las Placas de Peyer mi- vénulas del epitelio alto de los ganglios periféricos
gran hacia los ganglios regionales más próximos (mesenté- La población linfocitaria, a nivel intraepitelial, está consti-
ricos) a través del vaso linfático aferente (Figura 3.10). tuida mayoritariamente por células T. En humanos, los lin-
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94 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Figura 3.12: Algunas moléculas implicadas en el reclutamiento selectivo de los linfocitos en distintos tejidos
El receptor de “homing” mejor caracterizado es la L-selectina y se expresa en células T vírgenes (CD45 RA+). El ligando endotelial de
esta molécula se denomina GlyCAM-1 que se expresa mayoritariamente en HEV de ganglio. LFA-1 también se encontraría implicada en
el homing. El CLA-1 (Cutaneous lymphocyte antigen) se encuentra expresado en varias células T de memoria que presentan especificidad
por la piel. Los receptores de “homing” que intervienen en la migración a mucosa están peor caracterizados. De los linfocitos que migran
a las placas de Peyer , la mayoría son LB. Los LT que migran a mucosa expresan CD44. Sin embargo, se desconoce si estos linfocitos no
son en realidad linfocitos de memoria que migran selectivamente a los lugares de inflamación. Este hecho se encontraría relacionado a la
baja inflamación inducida por la presencia bacteriana en el tracto intestinal. Las células T efectoras y de memoria expresan gran cantidad
de moléculas de adhesión (LFA-1, VLA-4 y CD44). Los ligandos de estas moléculas se expresan en todos los tejidos inflamados incluyendo
el ganglio regional de los tejidos inflamados

focitos T que se ubican en esta región son de tipo CD8, inducida por antígeno puede ser bloqueada con anticuer-
expresan en un 90% receptores de antígeno del tipo Įȕ y pos monoclonales contra LFA1a o la integrina Į4. El tráfico
un 10% Ȗį. linfocitario en las vénulas del epitelio alto también se modi-
Los linfocitos de memoria tienden a regresar al tejido, fica. La administración de antígeno en el tejido va seguido
donde se produjo el encuentro antigénico. Este patrón de del drenaje del mismo hacia los vasos linfáticos aferentes
recirculación se relacionaría con el repertorio de moléculas y, a través de ellos, hacia el ganglio regional más próximo.
de adhesión expresadas en membrana. Sólo los linfocitos Este evento incrementa el flujo sanguíneo potenciando el
que se encuentran localizados en piel expresan la molécula ingreso del antígeno al ganglio en forma directa.
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CLA (d.i. Cutaneous lymphocyte antigen). El CLA está cons- En comparación con los monocitos y neutrófilos que
tituido de carbohidratos y es capaz de unirse a E-Selectinas. son los primeros en llegar al foco inflamatorio, los linfocitos
La E-Selectina es inducida en células endoteliales dérmicas, son lentos. Muchos quimioatractantes de neutrófilos y mo-
en la hipersensibilidad de tipo IV y en cualquier proceso nocitos también lo son para linfocitos. Así por ejemplo: el
inflamatorio de la piel. La interacción CLA-E-Selectina con- MIP (Macrophage inflammatory protein) puede incrementar
fiere tropismo diferencial. al doble la emigración de linfocitos CD8.
Cuando se administra un antígeno en la piel, se produ-
ce acumulación de linfocitos en el sitio donde se localiza
el antígeno. Los linfocitos reclutados en este sitio son lin-
focitos de memoria. El fenotipo de estos linfocitos no di-
fiere sustancialmente del fenotipo de los linfocitos que, en
condiciones no inflamatorias, circulan por estos tejidos. La
mayor afluencia de linfocitos es consecuencia del aumento
de expresión de moléculas en la membrana. El mecanismo
molecular implicado en condiciones basales e inflamato-
rias sería el mismo y sólo existiría un aumento del número
de moléculas expresadas en el endotelio, lo que permitiría Figura 3.13: Diferencias existentes entre los linfocitos T CD4
aumentar el reclutamiento. La extravasación de linfocitos virgenes, activados y de memoria
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 95

El RANTES (d.i. Regulated on Activation Normal T Cell 5. La “ruta” de las células dendríticas
Expressed and Secreted), a diferencia del MIP1ȕ, atrae prin-
cipalmente linfocitos de memoria. El MCP1 (d.i. Monocyte Incluir la ruta de las células dendriticas en este capitu-
Chemotactic Protein-1) fue considerado en un principio lo obedece a la necesidad de integrar el escenario fisico
como quimioatractante exclusivo de monocitos. Sin embar- de la respuesta inmune con el repertorio de migración de
go, actualmente, se ha comprobado que es un quimioatrac- las células que intervienen en la “sinapsis inmunitaria”.
tante de linfocitos. En síntesis, los leucocitos responden a Las células dendriticas fueron descriptas por primera vez
diversos quimioatractantes con mayor o menor intensidad. por Steinman and Cohn en 1873. El modelo de loa célu-
Los linfocitos responden fundamentalmente a quimio- la dendrítica como “adyuvante natural” y promotor de la
cinas de la familia C-C o beta (MIP1ȕ, RANTES y MCP-1), respuesta inmune ha permutado en los últimos años a una
siendo menos respondedores a las quimiocinas de la fami- concepción diferente: la misma célula dendrítica implicada
lia CXC o alfa (p.ej. IL8). En consecuencia, MIP1ȕ, RANTES en la respuesta inmune también se encuentra implicada en
y MCP-1 pueden estar implicados en la activación de inte- la tolerancia frente antígenos propios.
grinas ubicadas en la superficie linfocitaria, haciendo posi- Actualmente se acepta la existencia de tres subpobla-
ble la etapa de extravasación. ciones de células dendríticas (CD), incluyendo dos de li-
Independiente de las moleculas implicadas, el patrón ini- naje mieloide (células de Langerhans y células dendríticas
cialmente utilizado para describir la extravasación de neutrófilos intersticiales) y una de linaje discutido (célula dendrítica
puede ser aplicado, aunque más no sea en parte, para linfocitos. plasmocitoide). La complejidad en el estudio de las CD es
importante, si se considera que carecen de una molécu-
Las células vírgenes expresan preferencialmente L-selectina la exclusiva y deben utilizarse un conjunto de marcadores
en su superficie, que se une mayoritariamente al HEV de para su identificación. Los miembros de la familia células
los ganglios linfáticos periféricos. Las HEV producen un dendriticas incluyen a las células dendriticas epidérmicas,
mensajero químico conocido como quimocina del tejido conocidas como células de Langerhans, células dendriticas
linfoide secundario. Esta quimocina activa preferencial- de los linfáticos aferentes y del conducto torácico (células
mente a las integrinas de los linfocitos vírgenes debido a de velo), células dendriticas presentes en los órganos no
que éstos expresan el receptor específico CCR7. Este mo- linfoides: células dendriticas del tejido conectivo, (células
delo explicaría la ruta preferencial de los linfocitos vírgenes dendriticas intersticiales) y células dendríticas de los órga-
hacia el ganglio. Contrariamente , la mayoría de los linfo- nos linfoides (bazo, Placas de Peyer, gangliolinfático, timo y
citos de memoria expresan bajos niveles de L-selectina y amigdalas) conocidas como DC interdigitadas
CCR7 pero elevados niveles de integrinas a4 b7 y CLA. Los Se han delineado tres estadíos de desarrollo, inclu-
ligandos de estas moléculas son el MAdCAM, presente en yendo, células dendríticas (CD) precursoras (sangre y
las vénulas del intestino, la E-selectina presente en la piel linfa), CD inmaduras residentes (o de activación inter-
e intestino. Estas interacciones moleculares determinan un media según algunos autores) de localización tisular y
circuito preferencial que no favorece el ingreso al ganglio CD maduras presentes en los órganos linfáticos secun-
linfático. Este es el modelo tradicionalmente aceptado. darios (Figura 3.14).
Evidencias recientes señalan sin embargo que las células Las células CD34+ hematopoyéticas contienen dos po-
T vírgenes y de memoria, que difieren considerablemente blaciones discretas de progenitores de CD: los precurso-
en los niveles de expresión de L-selectina, ingresan a los res de las células de Langerhans y las CD intersticiales. Las
órganos linfoides y no linfoides en proporciones similares. CL progenitoras expresan CLA (d.i. Cutaneous lymphocyte
antigen) que se une específicamente a la E-selectina en piel.
Una vez localizadas en el tejido las CL permanecen como
Las células NKT poseen un patrón de tales. Contrariamente, las CD intersticiales pueden transfor-
tráfico celular distinto a los linfocitos marse en macrófagos en presencia de M-CSF.
Las células NKT muestran un patrón diferente de desplaza- Si bien los estudios realizados en raton presentan mu-
miento que el observado en otras células inmunes. Los nue- cha relevancia, introducir en esta apretada síntesis marca-
vos estudios muestran que las células T asesinas naturales dores moleculares de células dendríticas de ratón introdu-
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(NKT), se movilizan a lo largo de las paredes de los vasos, ciría mayor confusión. Para aquellos lectores interesados se
incluso contra de la dirección del flujo sanguíneo. Sólo se ha incluido una tabla en la cual se mencionan los subtipos
detienen cuando reciben una señal química que “les indica” de células dendríticas presentes en ratón.
cuando deben responder sobre agentes infecciosos o tejidos Tres subpoblaciones de células dendriticas circulan en
dañados. Estas células, parecerían ejercer una función de la sangre: monocitos CD14+, precursores CD14- CD1a+
centinelas, patrullando los vasos sanguíneos, pero se desco- y precursores CD14+ CD1a- y pCD2 (o pre CD plasmoci-
noce la naturaleza de la maquinaria reguladora de despla- toide). Los monocitos pueden diferenciarse a DC maduras o
zamiento y detención. Estas células NKT podrían tener una macrófagos. Esta diferenciación es reversible y las DC deri-
función inflamatoria relevante, particularmente en “inflama- vadas de monocitos o macrófagos pueden convertirse entre
ciónes crónicas”. De hecho parecería ser responsable de la sí. En presencia de estímulos (TNF, LPS e IL1) las CD inters-
inflamación y de la muerte celular hepática por hepatitis. ticiales pueden progresar a CD maduras y translocarse a los

Tabla 3.4: Principales miembros de la familia de células dendriticas de ratón


Los términos linfoides y mieloides utilizados no denotan origen hematopoyetico pero son utilizados frecuentemente.
CD “LINFOIDE” CD “MIELOIDE” CD “MIELOIDE” CD “MIELOIDE” CD DE Langerhans
CD4-CD8hi CD4+CD8- CD4-CD8- CD4-CD8- CD4-CD8low
CD205hi, CD11b- CD205-, CD11b+ CD205-, CD11b+ CD205+, CD11b+ CD205hi, CD11b+
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96 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Figura 3.14: Posibles vías de diferenciación de las células dendríticas humanas


PL: Progenitor linfoide¸ PM: Progenitor mieloide; pCD: Precursor célula dendrítica 2; IPC [e.i. Interferon producing cell]: Células productoras
de interferón; CDI: Célula dendrítica intersticial; CD-Interdig: Célula dendrítica intererdigitada; CD 1: Célula dendrítica Tipo I; CD2: Célula
dendrítica Tipo II; CV: Célula de Velo; CDp: Célula dendrítica plasmocitoide [e.i. plasmacytoid dendritic cell]. Prec. CDm: Precursor CD
mieloide; PI: Precursor intratímico. Desarrollado con mínimas modificaciones a partir de Shortman K. & Yong-Jun Liu. Mouse and human
dendritic cell subtypes. Nature Reviews Immunology. 2002. 151: 2.No resulta sencillo describir la ontegenia de las CD. De hecho varios
aspectos clásicamente aceptados estan siendo reconsiderados y muchos otros son desconocidos. El modelo tradicional atribuía a las CD un
origen excluyentemente mieloide y una función excluyentemente inmunogénica. Esta visión ha sido sustituida por un complejo sistema de
células dendríticas de diferente linaje y distintos subtipos, cuya maduración depende de su estado de activación y su repertorio funcional incluye
tanto la respuesta inmunogénica como tolerogénica. El modelo descripto en la figura es el resultado de algunas observaciones experimentales
tanto in vivo, como in vitro. Las CD derivadas de médula ósea constituyen un linaje hamatopoyético heterogéneo, con diferentes fenotipos de
superficie. Pueden originarse tanto de precursores comunes linfoides como de precursores comunes mieloides. Ambos progenitores carecen
de muchos marcadores específicos de linaje, pero expresan el receptor de IL7 en el caso de los progenitores linfoides y c-kit en el caso de los
progenitores mieloides. A pesar de ello resulta muy dificultoso identificar la progenie de las distintas vías (mieloide y linfoide). Si bien los distintos
tipos de CD derivarían de vías de desarrollo separadas, su diferenciación y función se encuentran críticamente moduladas por la presencia
y ausencia de determinados estímulos. Las células CD34+ hematopoyéticas contienen subpoblaciones discretas de células comprometidas
en la diferenciación de las CD. Los progenitores crecen y se diferencian a partir precursores poco diferenciados (precursores mieloides y
linfoides) y células diferenciadas (monocitos). Esto implica que las CD mieloides pueden producirse exitosamente in vitro a partir de células
replicativas y no proliferativas (monocitos). En consecuencia los distintos subtipos pueden ser el resultado de diferentes estadios de maduración,
el tipo de estimulación y linaje implicado y otras variables mal caracterizadas en la actualidad. Las CD intersticiales/ DC1 se originan en
medula ósea y ocupan temporalmente los tejidos no linfoides, las células de Langerhans se ubican en la epidermis y las CD plasmocitoides se
distribuyen en la circulación y los tejidos linfoides. Su localización definitiva dependería del estado de la presencia de estímulos (antígenos,
inflamación o ambos). (1) Las células de Langerhans migran a la Zona T (región paracortical) donde intervienen en la inmunidad celular; (2) Las
células dendríticas intersticiales migrarían al Centro germinal donde participarían de la respuesta inmune humoral; (3) Las células dendríticas
“linfoides” se encontrarían implicadas en la inducción de tolerancia y en la respuesta inmune frente a virus y ADN bacteriano.Las llamadas
células dendríticas mieloides derivan de precursores medulares CD34+; en su maduración es muy importante el GM-CSF; y comparten algunas
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características con los macrófagos. Se ha despertado un interés creciente en la posible existencia de una segunda línea de células dendríticas, las
linfoides. Inicialmente se postuló que las células dendríticas mieloides y linfoides desarrollaban distintas funciones en cuanto a sus propiedades
inmunogénicas y tolerogénicas. Los datos recientes señalan que las distintas subpoblaciones podrían desarrollar ambas funciones. Este hecho
parecería indicar que las CD dependen “menos” de su ontogenia que de los estímulos activadores o inhibidores que reciben en los distintos
compartimientos. En presencia de estimulación (microbios/inflamación) las CD adquieren propiedades migratorias. Las células dendríticas de
origen mieloide interactúan con el antígeno en los tejidos, maduran, se translocan y se posicionan en el ganglio [tejidos linfáticos secundarios
(1 y 2)]. Pueden adoptar distintos fenotipos en diversos compartimientos tisulares. Las células dendríticas derivadas de monocitos humanos (pre
CD 1) inducen la diferenciación Th1. Las DC1 podrían ser el equivalente de las células dendríticas intersticiales (4).
Las CD plasmocitoides (CDp) presentan un origen controvertido. Generalmente se utiliza el término plasmocitoide en contraposición a
mieloide., infiriendo que las CD plasmocitoides no son mieloides. Esto es inexacto. Las células plasmocitoides encontrarse en circulación
(6) (pre-CD2 o precursores plasmocitoides) y en todos los órganos linfáticos (3), las cuales pueden ser activadas por estimulos como el ADN
bacteriano y otros estímulos (7). Notablemente los precursores linfoides y mieloides poseen una gran plasticidad, pudiendo cualquiera de
ellas producir CD. La plasticidad mencionada a nivel de los precursores indica que el fenotipo no esta predeterminado a nivel del precursor
hematopoyético. Se desconoce si esta plasticidad puede conservarse en estadios de diferenciación más avanzados. De hecho, tanto el PL (e.i.
cell lymphoid precursor) y el PM (e.i. cell mieloyd precursor) pueden originar CDp. Las CDp derivadas de PM expresan productos génicos
RAG y muestran reordenamiento la región variable de la cadena pesada (reordenamiento IgH D-J ) sugiriendo que CDp representa un linaje
único con un programa de expresión genico de gran plasticidad Un aspecto particularmente relevante es que ambos progenitores (linfoides
y mieloides) pueden producir células dendríticas. Es más cada precursor puede generar todos los subtipos esplénicos y tímicos. En la figura
pueden observarse que los precursores CD34+/CD33low- pueden generar distintas líneas incluyendo linfocitos T y células NK. Sin embargo
muchos aspectos relacionados a las células dendríticas tímicas resultan elusivos. De hecho muchas células dendríticas derivan de precursores
intratímicos los cuales se desarrollan y mueren en el timo (por lo tanto carecen de conducta migratoria) y se encuentran críticamente implicados
en la tolerancia
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 97

OLS par desarrollar funciones de presentación antigénica. reproducir todo el gradiente esplénico y tímico de células
Las distintas subpoblaciones se encontrarían implicadas en dendríticas maduras. Esto indicaría que el fenotipo de su-
la inducción de tolerancia, activación linfocitaria T polari- perficie de la célula dendrítica y su capacidad funcional no
zación de la respuesta inmune celular y humoral según la esta determinado a nivel del precursor hematopoyético. Los
presencia o ausencia de estímulos inflamatorios. distintos subtipos parecerían provenir de sublinajes diferen-
Distintos subtipos de células dendríticas fueron prima- tes, definidos en estadíos de diferenciación posteriores al
riamente caracterizadas en ratones, principalmente por ra- de precursor hematopoyético en parte por su contexto de
zones de accesibilidad experimental. Es importante saber estimulación (Figura 3.14). El aislamiento de células den-
si los distintos tipos de células dendríticas provienen de dríticas murinas con potencialidad de precursores ha incor-
linajes separados o de un linaje único. Los primeros estu- porado nuevas evidencias de la existencia de sublinajes y
dios realizados en células dendríticas de ratón parecerían ha permitido establecer algunas conexiones con sus contra-
indicar su posible origen de diferentes precursores hema- partidas humanas.
topoyéticos. Si bien la mayoría de las células dendríticas En estado de reposo las células dendríticas residen tanto
parecían ser de origen mieloide, existía alguna evidencia en tejido como organos linfoides y algunas subpoblaciones
que algunas células dendríticas compartían algunas etapas circulan en la sangre. Para ejercer actividad antimicrobiana
evolutivas con las células B y que las células dendríticas las células dendríticas desarrollan un complejo proceso de
CD8+ del tímo presentaban algunas características del de- maduracion, transformandose desde una celula de “captura
sarrollo T. De esta forma se pensó que células dendríticas antigenica” a una “celula presentadora” de antigeno. Este
CD8+ murina eran de origen linfoide y que las células den- proceso incluye (I) cambios morfologicos como la perdida
dríticas CD8- eran de origen mieloide. Esta concepción, sin de ciertas estructuras adhesivas, reorganización del citoes-
embargo, era incorrecta. De hecho las células dendríticas queleto y adquisición de un status de elevada motilidad;
tímicas se generan aún en ratones mutantes que carecen (II) perdida de receptores endociticos; (III) secreción de
de la posibilidad de generar linfocitos T. La evidencia de quimiocinas; (IV) regulación positiva de moleculas estimu-
que las células dendríticas pueden generarse tanto de pre- ladoras (CD40, CD80 y CD86); (V) translocation del com-
cursores linfoides como mieloides deriva de la observación plejo MHC II a la superficie; y (VI) secreción de citoquinas
de que los precursores restringidos linfoides y mieloides implicadas en la diferenciación linfocitaria y polarización
aislados de médula ósea son potencialmente capaces de de la respuesta inmune. Las células dendríticas pueden ser

Cuadro 3.1: Comparación entre los precursores de las células dendriticas plasmocitoides murinas y humanas
Ratón Humano
CD11clo CD45RAhi MHC II lo CD4hi & CD11clo CD45RAhi MHC II lo CD4hi
Fenotipo de superfice
CD4- CD8+ & CD8- IL3Rc+ CD19- CD2+ CD8- IL3Rc hi CD19- CD2+ CD38+
(CD precursora)
CD38+ CD43 CD43+
Fenotipo de superfice CD11c+ CD45RAlo MHC II hi CD11c+ CD45RAlo MHC II hi
resultante (CD madura) CD4lo CD8+ CD4lo CD8-
Producción de citoquinas IFNĮȕ+++ IL6++ IL10- IFNĮȕ+++ IL6++ IL10-
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Figura 3.15: Regulación de la activación de las células dendriticas mieloides


Existen cuatro vías de activación de las CD mieloides: (i) agentes patógenos (ii) células muertas (iii) células del sistema inmune innato (iv)
células del sistema inmune adaptativo. El reconocimiento de los patrones moleculares de los agentes patógenos a traves de los receptores
de reconocimiento de patógenos desencadena la activación de las células dendriticas mieloides. Por otro lado los DAMPs (d.i. damage-
associated molecular pattern molecules) derivados de las células muertas también presentan esa cualidad y las citoquinas y quimiocinas
liberadas de las propias células del sistema inmune innato cuando interactuan con los agentes patógenos proveen señales de activación a
células dendriticas inmaduras. Una vez traslocadas al ganglio las células dendriticas reciben señales de “reactivacion” de las células del
sistema inmune específico (linfocitos TCD4, TCD8 y linfocitos B)
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98 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Tabla 3.5: Causas frecuentemente asociadas a esplenomegalia


Infecciones Agudas (endocarditis, hepatitis, mononucleosis) y Crónicas (tuberculosis, sifilis, paludismo,
equinococosis, tripanosomiasis, equistosomiasis, brucelosis, mononucleosis)
Enfermedades congestivas (trombosis portal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca)
Quistes o tumores esplénicos, hidatidosis, hemangiomas, Hiperplasias
Anemias (hemolíticas, ferropénicas)
Síndromes mieloproliferativos (policitemia, mielofibrosis, trombocitopenia)
Enfermedades autoinmunes (LES, AR, Síndrome de Felty)
Enfermedades por depósito ( Enfermedad de Nieman Pick, Enfermedad de Gaucher, Mucopolisacaridosis)
Enfermedades sistémicas linfohemáticas (Enfermedad de Hodgkin, Leucemias y linfomas no Hodgkinianos,
Mieloma múltiple, otras)
Miscelánea (hipertiroidismo, sarcoidosis)

Tabla 3.6: Causas asociadas a adenomegalia.


Hiperplasia de ganglio regional próximo a la puerta de entrada de germenes
Procesos infecciosos bacterianos
Adenomegalias generalizadas (infecciones sistémicas: endocarditis)
Hiperplasia de gánglio regional próximo a la puerta de entrada de gérmenes
Procesos infecciosos virales
Adenomegalias generalizadas (EBV, rubeola, HIV, hepatitis)
Algunas infecciones especiales
Adenomegalias localizadas o generalizadas (tuberculosis, sífilis, toxoplasmosis)
(a veces con granulomas)
Enfermedad del suero, asbestosis
Respuesta inflamatoria asociada a
Enfermedades autoinmunes (LES, Artritis reumatoidea)
hipersensibilidad TIPO III
Hipersensibilidad a drogas
Hipersensibilidad tipo IV Enfermedad granulomatosa (sarcoidosis)
Linfoides (Enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfática crónica
Proliferación asociada a neoplasias y aguda)
No linfoides (Leucemia mieloide crónica, síndrome metastásicos de tumores sólidos)

acivadas por numerosos estimulos: agentes patógenos, cé- cuentra primariamente afectado. Sin embargo, la espleno-
lulas muertas, células del sistema inmune innato y especí- megalia per se puede causar inconvenientes, incluso de
fico (Figura 3.15). consideración. Una situación extrema está constituida por
el hiperesplenismo, que se caracteriza por esplenomegalia
y depleción de elementos celulares sanguíneos (anemia,
6. Alteraciones reactivas y patologicas leucopenia y trombocitopenia) en conjunción con hiper-
de los órganos linfáticos secundarios plasia medular compensatoria de los elementos celulares
implicados.
Los pacientes esplenectomizados son particularmente
Alteraciones del bazo proclives a contraer infecciones bacterianas y haemophylus
El tejido linfoide y mieloide se distribuye de forma tal de influenzae, E. coli, neumococos, estreptococos y en menor
contribuir eficientemente a la homeostasis del sistema in- grado otras infecciones. Cuando se trata de niños pequeños,
mune. El bazo es un órgano fagocítico que interviene en la se recomienda la administración de antibióticos durante al
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captura de microorganismos circulantes, en la producción menos los tres primeros años de vida como profilaxis. Este
de anticuerpos y en la destrucción de eritrocitos senescen- tratamiento debe ser complementado con vacunas del poli-
tes. El bazo presenta importantes reservas celulares de mo- sacárido neumocóccico, meningocóccico y Haemophylus
nocitos y macrófagos. Sirve de reserva de otros componen- influenzae.
tes celulares, en particular eritrocitos (30-40%) y plaquetas
(30-40%). Existe un amplio número de enfermedades que Linfadenitis
cursan con esplenomegalia (Tabla 3.5). Las linfadenitis carecen de especificidad y muchas infec-
El bazo, como órgano linfático secundario, es muy eficien- ciones son causantes de ella. En la linfoadenitis aguda, se
te en la captura de antígenos circulantes. Dado que es el órga- producen cambios por estimulación de microrganismos por
no que contiene mayor número de fagocitos monucleares, el drenaje directo, sus productos y los detritus celulares. El au-
bazo participa en todos los procesos inflamatorios sistémicos, mento de tamaño es consecuencia directa del incremento
trastornos hematopoyéticos y en las alteraciones metabólicas. de la celularidad y del edema. El dolor es una resultante del
Si bien el bazo deja de funcionar como órgano hematopoyé- mismo proceso que da lugar a la distención de la cápsula
tico antes del nacimiento, bajo determinadas circunstancias haciéndolo sensible a la palpación. Los ganglios más fre-
(anemias), retoma a la actividad desencadenando lo que se cuentemente implicados son los cervicales (en presencia de
denomina hematopoyesis extramedular. amigdalitis, faringitis e infecciones dentarias), región axilar
La esplenomegalia es frecuentemente indicativa de e inguinal como consecuencia de infecciones en los miem-
enfermedad subyacente y sólo excepcionalmente se en- bros. No menos importantes son los mesentéricos asocia-
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 99

dos a infecciones abdominales. Las adenopatías generali- Síntesis


zadas se producen sobre todo en los niños.
En las formas crónicas, las linadenitis pueden adoptar di- Los órganos linfáticos se distinguen por su función, tama-
ferentes patrones según su etiología folicular, paracortical y ño, complejidad y distribución. Las diferencias entre los
sinusal. La hiperplasia folicular es el resultado de la expan- órganos linfáticos primarios y secundarios se resumen en
sión de células B, que comprometen a los centros germinales el Cuadro N° 3.3. El tejido linfoide asociado a la mucosa
reactivos. En la región parafolicular, la hiperplasia se mani- intestinal (Figura 3.16) está constituido por distintos com-
fiesta sobre todo a nivel de los macrófagos que tapizan los partimentos (placas de Peyer del íleon terminal; la lámina
senos linfáticos. Algunas de las patologías que se asocian a propia; los linfocitos intraepiteliales; los ganglios linfáticos
hiperplasia folicular incluyen la AR, estadios tempranos de la mesentéricos).
infección por HIV y la toxoplasmosis. De hecho, debe reali- La respuesta inmune requiere la participación de múl-
zarse el diagnóstico diferencial con los linfomas foliculares. tiples tipos celulares en microambientes específicos. En el
La arquitectura general del ganglio está conservada. En la curso de la respuesta inmune primaria los linfocitos vírge-
hiperplasia paracortical, la zona que se expande es básica- nes T y B deben maximizar las posibilidades de encuentro
mente T y las regiones B se encuentran muy reducidas. Este mutuo y con los antígenos frente a los cuales poseen espe-
patrón se acompaña de hipertrofia de las células endotelia- cificidad. Este propósito se obtiene mediante la recircula-
les. Este tipo de linfoadenitis reactiva puede manifestarse en ción continua a través de los órganos linfáticos secundarios,
la mononucleosis, ciertas vacunaciones virales e inducción donde los antígenos son transportados y presentados por
por determinados fármacos. La otra variante de hiperplasia células presentadoras de antígeno. El área T-dependiente de
crónica es la reticular o sinusal. Este patrón es inespecífico. los órganos linfáticos es el sitio mayoritariamente implica-
Sin embargo, no es infrecuente su asociación con cánceres do en la presentación antigénica a los linfocitos T vírgenes,
debido al drenaje de células tumorales o de sus productos. desencadenando la activación y proliferación específica.
Las causas más frecuentes de las alteraciones patológicas del Este proceso puede verificarse en las amígdalas, el
ganglio se ilustra en la Tabla 3.6. bazo, Placas de Peyer y ganglios. Los linfocitos resultantes
drenan hacia diferentes partes del cuerpo. En consecuencia
el sitio donde tiene lugar el primer encuentro antigénico
7. Un poco de controversia: la teoría de la debe considerarse el “nido o hogar” (home), donde se ori-
adhesión linfocitaria T órgano-específica y las gina la progenie del linfocito implicado en la estimulación
evidencias contrarias encontradas in vivo. antigénica. Las células activadas se dirigen a la circulación
y reingresan a los tejidos linfoides. En la fase efectora los
Las células T tienen un importante papel en la patogénesis linfocitos deben ingresar a los tejidos donde se encuentran
de muchas enfermedades. De hecho pueden encontrarse presentes los patógenos e interactúan con los leucocitos
en grandes cantidades en los tejidos implicados. Al menos efectores (eosinófilos y mastocitos en las reacciones alérgi-
en teoría dos mecanismos se encuentran implicados en las cas y macrófagos y neutrófilos en las reacciones de hiper-
características del infiltrado celular. sensibilidad retardada). Las células de memoria patrullan
1. Uno de estos aspectos se relaciona con la inmigración y protegen los tejidos frente a las reinvasiones antigénicas
a los tejidos comprometidos. y poseen la capacidad de alcanzar los órganos linfáticos
2. Aumento de la proliferación, disminución de la muer- secundarios para producir expansión clonal. Los patrones
te celular y/o aumento en la retención tisular. migratorios de las células inmunes están condicionados por
Si bien se acepta que los LT ingresan a los tejidos a tra- numerosos factores, incluyendo el estado de activación y
vés de vías selectivas mediadas por moléculas de adhesión diferenciación de las células inmunes, la expresión de mo-
y receptores específicos que condicionan su ingreso tejido- léculas de adhesión, las propiedades constitutivas del endo-
específico, los experimentos in vivo no son concordantes telio (HEV), los estímulos inflamatorios sobre el endotelio
con esta teoría (Westerman, 2001). De hecho las distintas (citoquinas y otros mediadores inflamatorios).
subpoblaciones ingresan en igual número. La teoria de la La migración linfocitaria de los órganos linfoides está
adhesiòn linfocitaria T òrgano-especìfica tiene importan- regulada por moléculas de adhesión tejido específicas
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tes implicancias clìnicas. De hecho para ejercer su efecto (L-selectina y la integrina Į4ȕ7). La expresión de L-Selectina
patogénico los linfocitos deben abandonar la sangre e in- tiene una participación critica en este proceso de “homing”.
gresar al tejido. Según la teoria de la adhesión linfocitaria La migración preferencial de los linfocitos T a los tejidos lin-
T òrgano-especìfica durante al ingreso al tejido las células fáticos periféricos se debería en parte a que éstos expresan
T deben interactuar con el endotelio vascular del órgano mayor número de moléculas de L-Selectina en membrana
blanco. Las moléculas de adhesión y las quimiocinas par- que los linfocitos B. Contrariamente a los “receptores de
ticiparían activamente en la interacción de los linfocitos y homing” el aumento de adhesión endotelial no es tejido-
el endotelio, promoviendo la adhesión y transmigración. La específico. El aumento de adhesividad requiere la presen-
adhesión linfocitaria T al endotelio es un proceso secuen- cia de estímulos inflamatorios. Independientemente del
ciado. Durante esta secuencia de eventos los linfocitos T tipo celular linfoide o mieloide considerado, las etapas que
que circulan libremente en la sangre se anclan en una pri- conducen a la extravasación leucocitaria pueden agruparse
mera instancia débilmente al endotelio (etapa, mediada por en tres instancias que se producen en forma secuencial. La
la familia de selectinas), que desencadena la liberación de primera de ellas implica la interacción selectina-carbohi-
quimiocinas las cuales inducen la activación de integrinas drato. La segunda etapa incluye la interacción de moléculas
en la superficie de la célula T. Este evento produce la ad- quimioatractantes liberadas del endotelio con su receptor
hesión firme al endotelio. La interacción de las integrinas leucocitario. La tercer y última etapa implica la interacción
con moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas de una integrina activada por quimioatractantes con mo-
posibilita el ingreso a través de endotelio (extravasación). léculas pertenecientes a la familia de integrinas. Si bien el
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100 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Cuadro 3.2: Evidencias contrarias al ingreso linfocitario organo-específico


Parámetro Comentario
Estas subpoblaciones difieren considerablemente en su repertorio de expresión de
LB, LT colaboradores
moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas. La administración endovenosa de
CD4 y LT citotóxicos
estas células demuestra que todas ellas ingresan a las HEV de los ganglios periféricos,
CD8
mesentéricos y placas de Peyer en cantidades similares.
Si bien este tipo de células ha sido implicado en el ingreso preferencial a la mucosa
LT Į4ȕ7 intestinal, la administración de células seleccionadas según este marcador, no muestran
ninguna selectividad hacia este tejido blanco.
Estos receptores estarían relacionados con una mayor afinidad de los linfocitos con los
LT CXCR5 altamente folículos linfoides a partir de la mayor producción de linfocitos B en la región folicular. Sin
expresados (high) embargo cuando se administran las poblaciones seleccionadas según su elevada expresión
de CXCR5 (high), no se observa ninguna migración preferencial.
L-Sel y su relación con La administración de células vírgenes ( L-Sel, CCR7) y de memoria (¯ L-Sel, ¯ CCR7, Į4ȕ7)
Células vírgenes y de prevíamente seleccionadas por su fenotipo muestran la misma cinética de ingreso tanto a
memoria los tejidos linfoides como no-linfoides.
Si se toman linfocitos T infiltrantes tumorales, se expanden in vitro y luego se administran
al modelo experimental portador del tumor, los linfocitos no muestran ninguna
LT y la región en la cual predilección por ingresar al tejido tumoral. Análogamente si se toman linfocitos vírgenes
se encuentran localizados marcados prevíamente de una región determinada a la cual ingresaron y se readministran
en un segundo huésped, no se observa ninguna extravasación preferencial respecto del
órgano del cual fueron aislados en el primer recipiente.
Los LT ingresan los tejidos linfáticos y no linfáticos independientemente de que se
encuentre presente el antígeno específico. Una vez en el tejido, los LT inespecíficos “son
LT y antígenos
inducidos” a abandonar el mismo y aquellos LT antígeno-específicos son retenidos durante
varios días antes de que la progenie sea liberada a la circulación.

Cuadro 3.3: Diferencias entre los distintos organos linfoides


Ganglio Timo Bazo Tejido linfoide difuso
Corpúsculos
Estructuras específicas Cordones de Bilroth No
de Hassal
Organización en No
Sí Sí No
corteza y Médula (Cápsula, Pulpa blanca y roja)
Folículos linfoides Sí No Sí Sí
Lóbulos No Sí No No
Corteza interna
Zonas T o
Región Vainas periarteriales No
timodependientes
paracortical
Filtración, Remoción de células envejecidas. Respuesta inmune
Maduración
Función fagocitosis y RI frente a antígenos en orientada a la
LT
respuesta inmune circulación producción de IgA o IgE

patrón general de migración se conserva, existen múltiples se acepta que los LT ingresan a los tejidos a través de vías
ligandos y receptores, cuya distribución varía según el tipo selectivas (mediadas por moléculas de adhesión y recep-
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celular y la localización del endotelio implicado. Este me- tores específicos) que condicionan su ingreso a tejidos
canismo garantiza un repertorio amplio y da lugar a múlti- específicos, los experimentos in vivo no son siempre con-
ples combinaciones. cordantes con esta teoría. La adhesión in vitro no prueba
Cada tipo leucocitario responde a un grupo de señales. la adhesión in vivo. De hecho las distintas subpoblaciones
La inflamación, como se mencionó anteriormente, modi- ingresan en igual número, aportando evidencias contrarias
fica la expresión de señales sobre la superficie endotelial al ingreso órgano-específico in vivo. Sorprendentemente las
desencadenado la conducta migratoria. diferencias en la expresión de moléculas de adhesión (en
particular, L-selectina) y receptores de quimiocinas en las
La administración de células pertenecientes a las sub- diferentes poblaciones linfocitarias T y de sus respectivos
poblaciones linfocitarias en huéspedes no manipulados, ligandos en el lecho vascular de los diferentes órganos, no
aportan evidencias contrarias al ingreso órgano-específico desencadenan necesariamente el ingreso diferencial hacia
in vivo. [Westerman J y col. Migration of T cells in Vivo: determinados tejidos in vivo.
Molecular Mechanism and Clinical implications. Annals of
Internal Medicine 2001; 135(4): 279] Cómo puede explicarse la discordancia entre las obser-
vaciones claramente establecidas in vitro con la conducta
Sin embargo esta acción es realizada en grandes can- de extravasación de los linfocitos in vivo?. Estas discrepan-
tidades por los linfocitos aún en condiciones fisiológicas. cias pueden explicarse de diversas formas. Aparentemente
Si bien en función de la teoría órgano-específica vigente la acumulación de células patogénicas en un tejido prefe-
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Capítulo 3 / Organización antómica del tejido linfoide y la migración de las células inmunes 101

Figura 3.16: El tejido linfoide mucoso puede presentar formas organizadas y difusas

rencial estaría relacionado con un número más amplio de y cumplen funciones distintas en la inducción y regulación
variables: la mayor proliferación y la existencia predomi- de la respuesta inmune. Las DCM interceptan los gérme-
nante de señales anti-apoptóticas (mayor supervivencia). La nes invasores en los tejidos periféricos, inician su proceso
entrada preferencial representa una de las posibles causas de maduración y migran a los tejidos linfoides secundarios
de mayor acumulación linfocitaria en el tejido, pero no la regionales, donde presentan los péptidos antigénicos deri-
única. De hecho la acumulación en el tejido puede ser el vados de los microorganismos a las células T vírgenes espe-
resultado de la mayor proliferación y/o menor apoptosis in cíficas para ese antígeno. Las DCM son mejores presenta-
situ y una menor salida de los tejidos. doras de antígenos, producen citoquinas proinflamatorias
e inmunorreguladoras (IL12), y están comprometidas en la
La respuesta inmune requiere de organos provistos de inducción de una respuesta tipo Th1. Por otro lado, las DCP
estructuras especializadas a fin de garantizar la funciona- se encuentran preferencialmente en la circulación, desde
lidad del sistema inmune. No menos relevante es la parti- donde migran directamente a los órganos linfoides secun-
cipación de células capaces de capturar el antigeno en los darios para ser activadas y producir grandes cantidades de
sitios de puerta de entrada y transportarlos a los organos IFNȖ. De hecho cada DCP produce hasta 1000 veces más
linfaticos secundarios a fin de que se produzca la respuesta IFNȖ que cualquier otra célula en el organismo. Las DCP
inmune. Las células dendriticas ocupan un lugar central en tienen menor potencial como presentadoras de antígenos
la organización espacial temporal de la respuesta inmune. y tienen un compromiso mayor en la inducción de la dife-
Estas células constituyen una población heterogenea con renciación de linfocitos efectores Th2, que juegan un papel
diferencias fenotipicas y funcionales. importante en la protección contra las infecciones produci-
Las CD circulantes comprenden al menos dos subpobla- das por virus y gérmenes oportunistas.
ciones de células inmaduras, células dendríticas mieloides Colectivamente el itinerario de los linfocitos, las rutas de
(DCM, CD11c+) y células dendríticas plasmacitoides (DCP, transporte del antigeno hacia los OLS a traves de las células
CD123+), con caracteristicas fenotípicas y funcionales pro- presentadoras de antigeno (células dendriticas, macrofagos)
pias. De hecho derivan de un linaje distinto, expresan di- y la estructura de estos ultimos, en un contexto de estimu-
ferentes patrones de receptores tipo Toll (TLR), citoquinas lación apropiada (quimiocinas, moleculas de adhesión)
y receptores. Se acepta que los dos subtipos de CD circu- hacen posible que la respuesta inmune pueda producirse.
lantes responden a diferentes grupos de microorganismos,
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102 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

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CAPÍTULO 4

Ontogenia linfocitaria T y organización de la


expresión génica del receptor T

Los linajes linfocitarios T y B presentan mecanismos simila- ticamente eliminados (deleción) o bien sobreviven en un
res para proveer diversidad. Los linfocitos T producen bási- estado de anergia (no respondedor), pero son incapaces
camente dos tipos de receptores T que se expresan durante de proliferar. La magnitud de los mecanismos de deleción
el desarrollo linfocitario T y ocupan un lugar esencial en la puede comprenderse, si se considera que sólo un 1% de
respuesta inmune específica. Se encuentran implicados en los linfocitos sobrevive. Aquellos linfocitos maduros funcio-
interacciones funcionales con los linfocitos B (colaboración nalmente pasan a la circulación y recirculan en distintos
T-B), amplificación de funciones efectoras de leucocitos in- compartimientos del organismo, incluyendo órganos linfá-
flamatorios y citotoxicidad. ticos secundarios. El repertorio de moléculas de adhesión
expresadas a nivel linfocitario y endotelial regulan el tráfico
leucocitario. El linfocito T carece de los mecanismos de re-
1. Desarrollo linfocitario T conocimiento de epítopes conformacionales de la proteína
nativa y sólo puede reconocer péptidos asociados a HLA de
Los linfocitos se caracterizan a través de marcadores que se forma no covalente. Otro aspecto funcional, que distingue
expresan en la membrana de acuerdo a su estadío de madu- al linfocito B del linfocito T, es la capacidad del primero de
ración y status funcional. La estandarización de la nomen- reconocer epítopes formados por polisacáridos puros.
clatura adoptada internacionalmente por la OMS consiste Los protimocitos son linfocitos inmaduros que migran
en la asignación de letras CD seguidas de un número (las desde la médula al timo (Figura 4.1). En el adulto, las cé-
moléculas CD se mencionan al final del libro). lulas T, que colonizan el timo en la región corticomedu-
Muchos factores influyen sobre la maduración de las cé- lar o subcapsular, se caracterizan por presentar el fenotipo
lulas linfoides. Uno de estos factores sería la influencia que CD45R0 junto con CD3 citoplasmática y CD7 superficial.
ejercerían las interacciones entre las células del estroma tí- Algunos timocitos pueden progresar hacia un fenotipo
mico con las células linfoides. El órgano linfoide primario de linfocitos T que expresen receptores TȖį. Una vez ter-
para los linfocitos B es la médula ósea y para los linfocitos minado en forma exitosa el reordenamiento, el timocito se
T es el timo. El timo se localiza en el tórax. Está constituido denomina doble positivo (también conocido como pre-T).
por protimocitos que acceden a él a través de la vía hemática Se caracteriza por los marcadores: CD8+, CD4+, CD7+,
desde el hígado fetal y la médula ósea. El estroma tímico CD2+, CD5+, CD45R0, CD1+, CD3 citoplasmática y pre-
tiene un papel crítico en la presentación de péptidos propios RT. Las células pre-T, si bien no expresan el receptor pro-
en el contexto de moléculas de histocompatibilidad (MHC). totípico de los linfocitos T maduros, expresan una forma
Como se describirá en el capítulo VI, las moléculas MHC son constituida por una cadena pesada alfa sustituta, asociada a
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moléculas glicoproteicas especializadas en la presentación la cadena beta por uniones disulfuro. Esta forma inmadura
de antígeno a los linfocitos T. En el proceso de maduración del receptor se conoce con el nombre de prerreceptor T
linfocitaria, participan hormonas con función hematopoyéti- (pre-RT). Es probable que esta forma inmadura del recep-
ca como la timosina Į1, timulina, timopoyetina e IL7 (Tabla tor T se encuentre implicada en la transducción de seña-
4.1). Las hormonas epiteliales tímicas inducen la actividad les desencadenantes de la expresión de la cadena pesada
de las enzimas implicadas en el reordenamiento. alfa prototípica del receptor T maduro, que se asocia con
Aquellos linfocitos que presentan receptores funcio- las moléculas CD3. La asociación estrecha de la molécula
nales capaces de reconocer péptidos propios son automá- CD3 es preexistente a su expresión en membrana.

Tabla 4.I: Lista limitada de factores implicados en la regulación, la proliferación y la maduración de linfocitos T
Hormonas y citoquinas Acción
Timosina Expresión de CD2.. Aumento de la proliferación de TCD4.
Se encuentra presente en elevadas concentraciones a nivel de los corpúsculos de Hassall.
Timulina
Inhibe el desarrollo de linfocitos T-CD8+ supresores.
Timopoyetina I y II Síntesis de moléculas CD a nivel del epitelio tímico.
IL7 Proliferación de linfocitos inmaduros.
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104 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

Figura 4.1: Diferenciación linfocitaria T


El protimocito desarrolla a nivel subcapsular del timo la célula pro-T (CD40 CD80 o doble negativo). La denominación doble negativo se
refiere a la imposibilidad de expresar CD4 o CD8 en el estadío mencionado. El linfocito pro-T desarrolla una intensa actividad replicativa
y se diferencia a PreT. En esta instancia, se originan los primeros eventos de reordenamiento de los genes beta que codifican para el
receptor T. (1) El receptor se une al péptido propio asociado a las MHC I propias de las células epiteliales tímicas. (2) Como consecuencia
de esta interacción se selecciona un timocito simple positivo CD8 o CD4. La selección positiva promueve la supervivencia y expansión
selectiva de los timocitos restringidos al HLA propio. Aquellos timocitos, cuyos receptores T no presentan esta restricción mueren por
apoptosis. (3) Los linfocitos CD8 que reconocen antígenos propios asociados a MHC I son seleccionados negativamente.. Analogamente,
el reconocimiento de péptidos propios asociados a MHC II (de las células dendríticas timicas) por linfocitos CD4 desencadenan selección
negativa. Este mecanismo determina la eliminación de células T autorreactivas
Los precursores de las células NKT son los timocitos en desarrollo en el estadío doble positivo que han reordenado sus genes y que
expresan su receptor T . Luego de la expresión de la cadena alfa del receptor T (hecho que requiere señales de supervivencia emanadas
del RORgt) los precursores NKT interactúan con el ligando, un agonista endógeno como el iGb3. El ligando antigénico iGb3 es presentado
asociado a moléculas CD1d por timocitos doble positivos corticales. Una vez “seleccionado”, el precursor NKT desencadena una serie de
eventos de diferenciación. Las señales accesorias implicadas incluyen la molécula SLAM (d.i Signaling Lymphocyte Activation Molecule
o CD150) que recluta SAP (d.i. Signaling lymphocyte activation molecule-associated protein) y la quinasa de tirosina Fyn activando la
cascada de transducción de señales que activan NFkB
El primer estadío de selección esta consignado en la figura como punto de control 1. Las células NKT tímicas inmaduras son negativas
para NK 1.1. y al menos otros cuatro estadios de inamaduros han sido caracterizados en función de la expresión diferencial de CD24,
CD44 y DX5. Finalmente las células NKT ingresan en una etapa regulada de maduración (punto de control 2) que genera cambios
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funcionales y fenotípicos. Ambos puntos de control ocurren en el timo, aunque sorprendentemente las células NKT que emigran del
timo se comportan como inmaduras, desencadenando la maduración en forma extratímica. Si bien algunas células NKT pueden pasar a
periferia, mayoritariamente persisten en el timo como células residentes.Tanto las formas maduras como inmaduras pueden ser CD4+ y
CD4-. Ambas son funcionalmente distintas pero su nexo durante su desarrollo tímico se desconoce. LGG: Linfocitos granulares grandes.
Los linfocitos T Ȗį estan restringidos por moléculas no clásicas del MHC, algunas por clase II y otras por el antígeno

Los linfocitos pre-T, que han reordenado exitosamen- CD4+ CD8- o CD4- CD8+, cuando reciben señales aún
te los genes que codifican para las cadenas alfa y beta no esclarecidas. Correlativamente se incrementa la expre-
del receptor T, expresan un bajo número de receptores de sión de moléculas del complejo RT-CD3 funcionalmente
membrana. Los linfocitos T pre-T (DP) representan aproxi- capacitadas para reconocer el antígeno. En esta instancia,
madamente el 80% de los timocitos y se localizan en la es posible reconocer una fosfatasa de tirosina denomina-
corteza profunda. Mientras persiste la replicación de las da CD45RA. La isoforma CD45RA (190 kD) reemplaza la
células DP, los genes de actividad recombinante RAG-1 expresada anteriormente CD45R0 (220 kD). La CD45RA
y RAG-2 implicados en el reordenamiento se encuentran es característica de los linfocitos T maduros circulantes y
bloqueados. Por mecanismos poco conocidos, la mayo- la CD45RB se expresa en linfocitos B maduros vírgenes.
ría de los receptores quedan retenidos y se degradan. Los Los linfocitos T maduros (CD4+ o CD8+) vírgenes circu-
linfocitos pre-T o DP, una vez completado el reordena- lantes contribuyen en un 65% con el fenotipo CD4+ y en
miento, progresan hacia el estadío simple positivo (SP) un 30% con el CD8+ del total de linfocitos T periféricos.
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Capítulo 4 / Ontogenia linfocitaria T y organización de la expresión génica del receptor T 105

La selección positiva de las células T convencionales por la enzima ARN polimerasa1. El proceso de transcripción
requiere la presentación de péptidos antigénicos en el con- comienza cuando la polimerasa se une a una región especial
texto de MHC I y II espresadas por las células epiteliales denominada promotor 2ubicada al comienzo de un gen. El
tímicas Contrariamente la selección de células NKT requie- promotor rodea el primer par de bases que se transcribirá
re la interacción con antígenos lipídicos presentados por en ARN. A partir de allí, la polimerasa se moviliza a lo largo
moléculas “símil MHC” denominadas CD1s presentadas en del templado sintetizando ARN hasta que reconozca la se-
la superficie de timocitos DP corticales. NKT sólo es selec- cuencia de terminación. Esto define una unidad de transcrip-
cionado cuando cuando CD1d se encuentra expresado en ción como aquella que se extiende desde el promotor hasta
timocitos doble positivos. Es probable que estos suministren el sitio de terminación. Las secuencias anteriores al sitio de
señales adicionales para adicionales requeridas para el de- iniciación, se denominan “upstream” o corriente arriba y
sarrollo de las células NKT. aquellas que se encuentran dentro de la secuencia transcrip-
Las definiciones iniciales de la “identificación”de las ta están corriente abajo o “downstream!”. Por convención,
células NKT se basaban en la coexprersión simultánea de se escriben de izquierda a derecha y su sentido es 5´à 3´. El
NK 1.1 y del RTĮȕ. Sin embargo evidencias posteriores término 3´ indica la base que posee el grupo hidroxilo (OH)
señalaron que no todas las células NKT expresan NK 1.1+ libre del último azúcar de la secuencia de nucleótidos, es
y que no todas las células NK 1.1+ son células NKT. Varios decir que no posee un grupo fosfato unido.
grupos de investigación postularon a las células NKT El producto inmediato de la transcripción es denomi-
NK1.1 negativas como inmaduras y las NK1.1. + como nado transcripto primario y consiste en un ARN que se ex-
maduras. Algunas evidencias refuerzan esta impresión: tiende desde el promotor al punto de finalización. Es muy
NK1.1-, como célula precursora de las células NKT. De inestable, de manera que requiere ser modificado en sus
hecho, las células intratimicas NK1.1- pueden progresar extremos para impedir la degradación por las ARNasas o
a NK1.1+ cuando son transferidos a un recipiente, pero enzimas que degradan ARN. El sitio protegido del extremo
no al reves. Sin embargo este escenario debe considerar- 5´ de la degradación enzimática, se conoce como sitio CAP.
se como un marco interpretativo previsional. Los estudios El ARNm maduro abandona el núcleo celular es facilitada
posteriores probablemente contribuyan con una vision por adición de una cola de poli adeninas en el extremo
más acabada de las células NKT y su origen tímico. 3´. Este transcripto primario protegido sufrirá otra modifi-
Las poblaciones tímicas NKT inmaduras NK 1.1 negati- cación, su splicing o corte y unión de ciertas secuencias.
vas (Figura 4.1 ) pueden ser subclasificados en cuatro esta- Ellas son los intrones o secuencias de nucleótidos que no
díos fenotipicamente diferenciados: serán transcriptas en aminoácidos y, por lo tanto, no for-
Estadío 1: NK 1.1 negativo, CD24 positivo, CD44 marán parte de la proteína. Contrariamente, los exones son
bajo , DX5 bajo secuencias de nucleótidos que traducidas formarán parte
Estadío 2: NK 1.1 negativo, CD24 bajo, CD44 bajo , de ella. El ARN transcripto primario protegido en sus ex-
DX5 bajo tremos y reducido a las regiones codificantes abandona el
Estadío 3: NK 1.1 negativo, CD24 bajo, CD44 eleva- núcleo celular para interactuar en el citoplasma con los ri-
do , DX5 bajo bosomas, constituyendo el ARNm maduro. Por otra parte,
Estadío 4: NK 1.1 negativo, CD24 bajo, CD44 eleva- en el nucléolo, deberán transcribirse activamente los genes
do , DX5 elevado del ARNr responsables del 90% de la síntesis del ARN.
La correspondencia entre precursor y progenie no ha Los factores de transcripción son proteínas que regulan
sido formalmente demostrada. En periferia las células NKT la expresión de genes y su síntesis también puede ser indu-
de ratones son CD4–CD8– o CD4+, mientras que en hu- cida por otras proteínas, alguna de las cuales penetran en
manos son CD4+, DN y CD8+. Sin embargo el significado el núcleo celular como consecuencia de señales recibidas
funcional de la expresión de CD4 observada en las células del medio extracelular mediante receptores proteicos que
NKT es ambiguo ya que el RT no esta restringido a MHC II. se expresan en la superficie de la célula.
La lectura se realiza en grupos de tres nucleótidos o
codones, cada uno de los cuales representa un aminoáci-
2. Organización de la expresión do. Algunos codones poseen otras funciones, tales como
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génica del receptor T indicar el comienzo o la finalización de la secuencia que


debe ser considerada útil para la síntesis de una proteína
Los genes ejercen su función mediante su expresión en forma o permitir la unión de factores regulatorios de la transcrip-
de proteínas. La expresión génica se inicia mediante la trans- ción. El código genético es “leído” en tripletes que no se
cripción. A través de ella se genera un ácido ribonucleico superponen a partir de un punto fijado como el comienzo.
(ARN) idéntico en secuencia a una de las cadenas del ácido Por convención, la dirección de lectura es 5´-3´ que-
desoxirribonucleico (ADN). Diversos tipos de ARN son ge- riendo significar con esto que la proteína resultante co-
nerados por transcripción. Las tres clases principales invo- rresponderá a la secuencia aminoacídica en la dirección
lucradas en la síntesis de proteínas son: el ARN mensajero N-terminal-C-terminal (amino terminal, carboxilo termi-
(ARNm), el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN ribosomal nal). La función de traducción la cumplen otras moléculas
(ARNr). La traducción convierte la secuencia nucleotídica
del ARN en una secuencia de aminoácidos que conforman
1 Tres polimerasas son responsables de la transcripción en las células
una proteína. Un ARNm es traducido en una secuencia eucarióticas: La ARN polimerasa I (que transcribe ARNr); la ARN polimerasa
proteica, los ARNt y ARNr proveen otros componentes del II (que transcribe ARNm); la ARN polimerasa III (que transcribe ARNt y otros
aparato de biosíntesis proteica. El ARNm no es totalmente ARNs pequeños)
traducido, pero cada ARNm contiene al menos una región 2 Un gen típico transcripto por la polimerasa II posee un promotor que
VH XELFD ³XSVWUHDP´ GHO VLWLR GH LQLFLDFLyQ \ TXH SXHGH FRQWHQHU YDULRV
codificante que se relaciona con la secuencia proteica me- elementos de menos de 10 pb que se unen a factores de transcripción. En
diante el código genético. La síntesis de ARN es catalizada su totalidad, pueden involucrar casi 200 pb.
Kölliker, Frers, Rodolfo. Inmunología, Corpus Editorial, 2016. ProQuest Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/biblio-uvsp/detail.action?docID=5634511.
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106 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers

de ARN, denominadas ARN de transferencia (ARNt). Estas


moléculas poseen dos sitios específicos que reconocen por
un lado el aminoácido y por el otro el triplete de nucleó-
tidos complementario a la secuencia de ARN que codifica
ese aminoácido en particular. La traducción se desarrolla
a nivel de los ribosomas (constituidos por el ARNr) y tiene
como consecuencia la generación de la estructura primaria
de las proteínas.
La expresión del RT es crítica en el proceso de supervi-
vencia y muerte de clones linfocitarios durante la selección
positiva y negativa. Para ello los linfocitos T pueden reorde-
nar aleatoriamente sus alelos a nivel de los cromosomas 7
y 14. El rearreglo genera productos génicos que codifican
cadenas livíanas y pesadas de los receptores T alfa-beta y
gamma-delta (Figura 4.2 y Figura 4.3).
Los genes implicados (cromosomas 7 y 14) se caracteri-
zan por un repertorio amplio de alelos que codifican para el
RT. La configuración, en la línea germinal del locus de los ge-
nes que codifican para el receptor T y sus polipéptidos cons-
titutivos, consta de tres familias de genes de la cadena livíana
(en el caso de la cadena ȕ). 1) variable: V (d.i.: Variable). 2)
unión: J (d.i.: Joining). 3) diversidad: D (d.i.: Diversity) y los
genes de la región constante: C (d.i.: Constant).
La transcripción no se verifica, cuando los genes se en-
cuentran en su conformación germinal, posiblemente por
la distancia en que se encuentran alejados el promotor y
el enhancer3. La eliminación de fragmentos de ADN entre
ambos posibilita el comienzo de la transcripción.
El primer paso del reordenamiento se genera en el cro-
mosoma 7, que codifica para la cadena Ȗ del RTȖį. Durante
el desarrollo embrionario, los linfocitos Ȗį son los primeros
en expresarse en timo murino. Luego colonizan secuen-
cialmente diferentes tejidos (epidermis, tejidos epiteliales
del tejido reproductivo). En cada “pulso de liberación” de
linfocitos TȖį, las secuencias Vg, Vd y J son homogéneas.
Esto se debería a la ausencia de deoxinucleotidil transfe-
rasa terminal. Los linfocitos Ȗį originados en el individuo
adulto, difieren de los linfocitos Ȗį de los primeros pulsos
de liberación y presentan una distribución preferencial en