Está en la página 1de 4

abstracto

El aumento de la evidencia ha colocado hormonas y neuropéptidos entre los


inmunomoduladores potentes, tanto en la salud como en la enfermedad. Aquí, nos
centramos en los efectos de la hormona de crecimiento (GH) en el timo. Gh exógena
mejora los productos secretos derivados de células microambientales timónicas como
citoquinas y hormonas timónicas. Además, GH aumenta la proliferación in vitro de
células epiteliales timámicas (TEC), y exhibe un efecto sinérgico con anti-CD3 en la
estimulación de la proliferación de tthymocyte, que está en consonancia con los datos
que muestran que los ratones transgénicos que exceten gh o hormona liberadora de
GH exhiben crecimiento excesivo del timo. GH también influye en el tráfico de
timocitos: aumenta el injerto progenitor de células T humanos en el timo; aumenta la
adherencia al TEC/thymocito y el tráfico de timoclitos en los complejos
linfoepitheliales, las células de la enfermera timímica; modula in vivo el zumbido de los
emigrantes tómicos recientes, mejorando el número de células isotiacianato de
flurosceína (FITC)+ en los ganglios linfáticos y disminuiéndolas en el bazo. En
consonancia con los efectos de GH sobre las células timímicas es la detección de
receptores gh tanto en TEC como en timocitos. Además, los datos indican que el factor
de crecimiento insulina-like (IGF)-1 está involucrado en varios efectos de GH en el
timo, incluyendo la modulación de la secreción de timmulina, proliferación de TEC, así
como la adherencia a la thymocyte/TEC. Esto está en consonancia con la demostración
de la producción y expresión de IGF-1 de IGF-1 por TEC y timocitos. Además, debe
concebirse como un circuito intratímico, que implica no sólo IGF-1, sino también GH sí
mismo, como expresión gh intrattímica se ve tanto en TEC como en timocitos, y que
GH derivado de la timocito podría mejorar la proliferación de tthymocyte. Por último,
la posibilidad de que GH mejore las funciones timáticas, incluida la proliferación y
migración de timocitos, coloca a esta molécula como un potencial adyuvante
terapéutico en condiciones de inmunodeficiencia asociadas con la disminución y
pérdida de células T periféricas.

La interacción entre estas hormonas y sus receptores en los compartimentos de


tomillo y BM parecen desempeñar un papel importante en el rejuvenecimiento de la
producción de tomillo en animales viejos. Estos datos apoyan la existencia de una red
inmunoreguladora funcional que involucra hormonas neuroendocricinas que parecen
desempeñar un papel significativo en la regulación de la citoquina, activación celular y
supervivencia. Expresión inmune asociada de GH, GRL, IGF1 e incluso leptina, así como
sus receptores parecen disminuir significativamente con la edad en subconjuntos
inmunes específicos y órganos linfoides, incluyendo el timo. Si bien la relevancia de las
hormonas derivadas del sistema inmunitario está por definirse, creemos que la pérdida
de expresión linfoide con la edad puede estar asociada con una pérdida del control
homeostatico de la citoquina y/o expresión del factor de crecimiento, lo que
posiblemente resulta en disfunción inmune y aumento de los niveles de citoquinas
proinflamatorias (como se observa comúnmente en sujetos frágiles mayores). La
readministración de estas hormonas en sujetos mayores puede, en parte, restaurar la
actividad inmune hematopoyética, timática y periférica. Mientras que el objetivo final
de muchos estudios regenerativos es restaurar la función linfoide y el número de
células a aquellos que coinciden con individuos mucho más jóvenes, la restauración o
recuperación parcial puede ser todo lo que sea posible como la acumulación de daño
asociado a la edad en el ADN, lípidos y proteínas, la pérdida y/o disminución de la
función de las vías de reparación celular, el aumento de los niveles de daño oxidativo,
la acumulación de adipocitos en los órganos linfoides primarios y los cambios en el
metabolismo celular y del huésped con la edad no proporcionan el entorno "juvenil"
para una regeneración celular óptima, diferenciación y maduración. Las estrategias
hormonales propuestas pueden ser capaces de dirigirse a uno o más tejidos y, por lo
tanto, pueden tener un impacto en ciertos ambientes de órganos, como los tejidos
linfoides. Sin embargo, el individuo tratado todavía está envejeciendo y muchos otros
sistemas de órganos en el cuerpo permanecen dañados.
La reducción asociada a la edad en LSK y CLPs de la médula ósea y la inaccesibilidad
resultante de progenitores ETP suficientes para reponer el timo puede ser una de
varias razones para la pérdida de timopoiesis con la edad. Tanto las perfusiones gh
como las de GRL parecen influir en este proceso e inducir aumentos significativos en
estas poblaciones progenitoras hematopoyéticas, lo que resulta en un mayor tráfico y
acumulación de números de ETP en el timo y, por lo tanto, una mayor producción de
células T de novo. Estos datos sugieren que estas hormonas juegan un papel en el
mantenimiento de la piscina de células madre hematopoyéticas. Además, los recientes
hallazgos de que la administración de GH induce la movilización de células madre de la
médula ósea en la circulación se ajustan a esta teoría y podrían ser bastante
importantes para los estudios clínicos para facilitar el enjercimiento de la médula ósea
y la regeneración timímica [26; 71]. Este estudio también ha sugerido que GH media en
un aumento en la expresión de proteína SOCS después de la perfusión, que a su vez
inhibe la señalización CXCL12-CXCR4 dando lugar a la liberación de células madre de
sus capas estromales. Si IGF1 o GRL media efectos similares sobre SOCS o factores
relacionados está por determinar, pero los aumentos observados en los números LSK y
CLP después de la perfusión con estas hormonas sugieren algunas similitudes con GH.
Esta movilización de células madre y progenitores mediadas por hormonas podría
resultar invaluable terapéuticamente en trasplantes de médula ósea, donde la médula
ósea y el enjertado de células madre y el re-crecimiento tómico son necesarios para la
supervivencia del huésped.
Una pregunta obvia surge de varios de los estudios discutidos en esta revisión, a saber,
¿por qué GRL parece regular claramente la activación celular y la expresión
inflamatoria de citoquinas en comparación con GH e IGF1? Grl es antiinflamatorio por
naturaleza, mientras que GH parece ser mucho más variable en su capacidad para
influir en la expresión de citoquinas (Aunque una serie de informes parecen favorecer
un efecto potenciador para GH en la activación inmune y la expresión de citoquinas).
Más consistentemente, IGF1 se ha demostrado que es un potente activador inmune y
hormona anti-apoptótica y aumenta la expresión de citoquinas. Como GRL es un
secretagogo gh, uno podría esperar que la perfusión de GRL induzca la expresión de
GH y por lo tanto la combinación de estas hormonas podría producir algunas
actividades similares o más uniformes sobre la función inmune. GH es conocido por
inducir IGF1 como uno de sus intermediarios efectores, mientras que GRL no parece
inducir tal expresión, al menos basado en nuestros estudios en ratones de mediana
edad y viejos infundidos con GRL. Tal vez otros intermedios distintos y /o mediadores
paracrinos influyen en las actividades de GRL o estas otras hormonas y sirven para
distinguir las actividades de estos mediadores hormonales. O las diferencias en las
actividades entre GH y GRL pueden deberse simplemente a la expresión diferencial del
receptor en los subconjuntos inmunes y sus vías de señalización descendente
asociadas activadas en la unión del ligando. Además, a medida que la expresión de
estas hormonas y sus receptores disminuyen con la edad (especialmente en las células
linfoides), la eficacia de la administración de hormonas exógenas puede llegar a ser
más limitada en sujetos envejecidos frente a los más jóvenes, lo que hace que las
intervenciones clínicas sean más problemáticas en las cohortes de pacientes mayores.
Si bien cada hormona tiene sus ventajas y desventajas, la naturaleza antiinflamatoria
de la MIM GRL y GRL las hace óptimas para uso clínico en el entorno del trasplante en
ese GRL no sólo facilita la marrow ósea y el engraftment y la actividad del timo, sino
que también suprime la inflamación relacionada con la edad y la enfermedad, así como
la tormenta de citoquinas asociada con la enfermedad de injerto vs.-huésped y el
rechazo del injerto. Además de la edad, una serie de otros factores también pueden
influir en la capacidad de respuesta hormonal in vivo e in vitro incluyendo el estado de
activación y diferenciación de las poblaciones celulares objetivo, el estado nutricional-
metabólico del donante y/o huésped y la sensibilidad del huésped a las hormonas que
se administran (como las insensibilidades hormonales ocurren durante los estados de
inflamación y desequilibrio metabólico). Una mayor comprensión de las relaciones
entre estas diversas hormonas, sus receptores y las vías de señalización aguas abajo y
las variables asociadas con la capacidad de respuesta hormonal pueden proporcionar
regimientos de tratamiento más ideales para su uso en sujetos inmunosupresores.
Sobre la base de las diversas publicaciones analizadas en este informe, GH, IGF1 y GRL
parecen funcionar en tres áreas principales sobre la función timémica, a saber, (1) la
salida progenitora, (2) la restauración de la estructura/arquitectura timímica y
posteriormente la salida de células T y (3) la función inmune periférica. El uso de
hormonas es una "gran ventaja" para la administración terapéutica sistémica, ya que
por lo general se secretan en la circulación de una manera constante o táctil,
exponiendo muchos sistemas de órganos diferentes a su presencia, aunque a niveles
fisiológicos, sin toxicidades significativas. Además, las hormonas tienen vidas medias
más largas in vivo en comparación con varias citoquinas y factores de crecimiento, y
estos agentes son típicamente más tóxicos a los niveles necesarios para mediar efectos
terapéuticos. Además, las citoquinas y los factores de crecimiento tienden a ser más
rápidamente despejados cuando se administran sistémicamente. Por lo tanto, el uso
de estas hormonas o miméticas bioactivas, solas o en combinación con otras
hormonas, citoquinas o factores de crecimiento, puede ayudar a condicionar la médula
ósea y el timo en pacientes antes y después del trasplante o en sujetos envejecidos
para mejorar el tráfico de linfoides, el enjerto y la función y, al final, respuestas
inmunes óptimas a patógenos y antígenos. Tales combinaciones están respaldadas por
estudios de Van den Brink [58] que demostraron que il-7 en combinación con IGF1
demostró un efecto aditivo por encima de IGF1 solo en el aumento del número de
células B pro, pre-, y maduras y poblaciones celulares mieloides en los bazos de los
receptores de alo-BMT en el día 28 sin agravar la GVHD. Parecería que estos agentes
operan a través de mecanismos de señalización distintos, que aumentan las respuestas
cuando se utilizan en combinación. Tal vez una combinación de tratamientos
hormonales en conjucción con citoquinas específicas y / o factores de crecimiento con
citoquinas timotrópicas específicas o factores de crecimiento también puede resultar
más eficaz como intervenciones para ancianos e inmunosuprimidos.

También podría gustarte