Los nuevo engl y revista de medicamento
Registros de casos del Hospital General de Massachusetts
De los Departamentos de Medicina
(KLR, RJS, MKM), Radiología (FJF), masa
y Patología (JE), Massachusetts
Hospital General y Departamentos
de Medicina (KLR, RJS, MKM), Radiología (FJF) y
Patología (JE), Har‑
vard Medical School, ambas en Boston.
N Engl J Med 2020; 382: 1150-9. DOI:
10.1056 / NEJMcpc1909621
Copyright © 2020 Sociedad Médica de Massachusetts.
1150
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Fundada por Richard C. Cabot Eric S.
Rosenberg, MD, Editor
Virginia M. Pierce, MD, David M. Dudzinski, MD, Meridale V. Baggett, MD,
Dennis C. Sgroi, MD, Jo ‑ Anne O. Shepard, MD, Editores asociados
Kathy M. Tran, MD, Colaborador editorial de expedientes
Emily K. McDonald, Tara Corpuz, Editores de producción
Caso 9-2020: un hombre de 64 años con dificultad
para respirar, tos e hipoxemia
Kerry L. Reynolds, MD, Ryan J. Sullivan, MD, Florian J. Fintelmann, MD,
Michael K. Mansour, MD, Ph.D. y Jonathan England, MD
Presentación de caso
Dr. Ryan J. Sullivan: Un hombre de 64 años se presentó en este hospital para la evaluación de un
en los lóbulos frontal izquierdo y parietal izquierdo.
Cuatro semanas antes de esta presentación, mientras residía en su casa en Florida, el paciente comenzó a
tener torpeza en la parte superior del brazo derecho, así como dificultad para escribir su nombre, sostener un
cepillo de dientes y coordinar actividades con la mano derecha. Dos semanas después, los síntomas en la
mano derecha persistieron y el paciente se presentó a su médico de atención primaria cerca de su casa para
su evaluación. La tomografía computarizada (TC) de la cabeza, realizada sin la administración de contraste
intravenoso, reveló una hipodensidad amorfa en el lóbulo frontal izquierdo con un leve efecto de masa local
asociado. Se inició tratamiento con dexametasona oral, pero los síntomas de la paciente no se resolvieron.
Posteriormente, él y su esposa viajaron a Boston y se presentó en el departamento de emergencias de este
hospital para una evaluación y atención adicionales.
En el servicio de urgencias, el paciente refirió 4 semanas de torpeza y debilidad del brazo
derecho. No tenía otros síntomas. Tenía antecedentes de melanoma de hombro izquierdo y había
sido sometido a escisión del tejido afectado en otro hospital 4 años antes de esta evaluación; se
informó que una biopsia de ganglio linfático había sido negativa y no se había administrado
ninguna terapia adicional. Los medicamentos incluían dexametasona. No se conocieron alergias a
medicamentos. Había fumado algunos puros por semana durante los últimos 10 años y no
consumía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Trabajaba como ejecutivo y vivía con su esposa,
dividiendo el tiempo entre Florida y el área de Nueva Inglaterra, donde estaban renovando su casa.
No tenía contactos enfermos conocidos. Su madre había muerto de cáncer de colon a los 72 años;
En el examen, la temperatura era de 36,6 ° C, la presión arterial de 158/95 mm Hg, el pulso de 90 latidos por
minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 97% mientras el
paciente respiraba aire ambiente. Movimientos de
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UN segundo C

re

Figura 1. Resonancia magnética de cabeza y tomografía computarizada de tórax, obtenidas durante la presentación inicial.

Las imágenes axiales ponderadas en T1 de la cabeza, obtenidas antes y después de la administración de contraste (paneles A y B, respectivamente), muestran
una lesión intrínsecamente hiperintensa (panel A, flecha), de 1,8 cm de diámetro, en la circunvolución prefrontal izquierda , con realce de anillo visible (Panel B,
flecha). Una imagen axial de recuperación de inversión atenuada por líquido de la cabeza (Panel C) muestra la lesión rodeada de edema (flecha). Una imagen
axial de TC de tórax (Panel D) muestra un nódulo sólido no calcificado (flecha) de 2,2 cm de diámetro en el lóbulo superior derecho; no se observaron otros
nódulos pulmonares.

la mano y los dedos derechos eran más lentos y menos
precisos que los de la mano y los dedos izquierdos. El
resto del examen físico fue normal. Se obtuvieron estudios
de imagen.
Dr. Florian J. Fintelmann: La resonancia magnética
(RM) de la cabeza se realizó antes y después de la
administración de material de contraste intravenoso. Una
imagen axial ponderada en T1 obtenida sin realce de
contraste mostró hiperintensidad focal en el lóbulo frontal
izquierdo, que correspondía a una lesión con realce
anular rodeada de edema (fig. 1A a 1C). La TC de tórax,
abdomen y pelvis, realizada tras la administración de
contraste intravenoso, reveló un nódulo sólido no
calcificado en pulmón superior derecho de 2,2 cm de
diámetro (fig. 1D).
Dr. Sullivan: Aspiración con aguja fina guiada por TC
del nódulo en el pulmón derecho reveló células malignas
compatibles con melanoma metastásico. Once días
después, se resecó la lesión cerebral y el examen
patológico del tejido reveló un tumor maligno compatible
con melanoma metastásico. Se inició tratamiento con
dexametasona, levetiracetam y omeprazol.
Una semana después del procedimiento de resección, la
paciente fue evaluada en el centro de melanoma de este
hospital. Durante los siguientes 2 meses, recibió radioterapia
adyuvante en la cavidad de resección craneal. Se disminuyó
la dosis de dexametasona y se inició el tratamiento con
ipilimumab más nivolumab.
Cinco días después del inicio del segundo ciclo de
ipilimumab más nivolumab (25 días

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UN
segundo
Figura 2. Estudios de imagen de tórax, obtenidos durante el primer
ingreso, 3 meses después de la presentación inicial.
Una radiografía de tórax portátil (Panel A) muestra volúmenes pulmonares
bajos, plenitud hiliar bilateral y opacidades intersticiales difusas. Una imagen
coronal posterior de TC del tórax con contraste de una exploración con
ventanas pulmonares (Panel B) muestra opacidades difusas en vidrio
deslustrado y engrosamiento del tabique interlobulillar (flechas), así como
bronquiectasias por tracción leve (puntas de flecha). Los ganglios linfáticos
mediastínicos e hiliares bilaterales aumentan de tamaño (no se muestra) y la
metástasis pulmonar conocida disminuye de tamaño (no se muestra).
después del inicio del primer ciclo de terapia y 3 meses
después del diagnóstico de melanoma metastásico), se
desarrolló dificultad para respirar, tos y fiebre. El paciente
acudió al servicio de urgencias de este hospital.
En el examen, la temperatura era de 37,2 ° C, la presión
arterial de 108/47 mm Hg, el pulso de 92 latidos por minuto
y la saturación de oxígeno del 48% mientras el paciente
respiraba aire ambiente. Estaba alerta y despierto, sin
signos de dificultad respiratoria. Examen de los pulmones
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reveló crepitaciones en ambas bases. El resto del examen
era normal. El oxígeno se administró a través de una
mascarilla facial no respirable y se obtuvieron estudios de
imagen.
Dr. Fintelmann: La radiografía de tórax mostró bajos
volúmenes pulmonares, nuevas opacidades intersticiales difusas y
plenitud hiliar bilateral (fig. 2A). La TC de tórax descartó embolia
pulmonar y reveló opacidades difusas en vidrio deslustrado,
engrosamiento del tabique interlobulillar y bronquiectasias de
tracción leve (fig. 2B). Estos hallazgos eran nuevos en relación
con los estudios de estadificación basales obtenidos 3 meses
antes.
Dr. Sullivan: Los resultados de los análisis de sangre de la
función renal y hepática fueron normales; otros resultados de las
pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El paciente fue
ingresado en el servicio de oncología de este hospital. Las pruebas
de ácido nucleico para los virus de la influenza A y B fueron
negativas, al igual que las pruebas de un frotis nasofaríngeo para los
antígenos de adenovirus, metaneumovirus, virus sincitial respiratorio
y virus de la parainfluenza tipos 1, 2 y 3. Un cultivo y frotis de esputo,
un cultivo y frotis de micobacterias y una muestra de esputo inducido
para analizar Pneumocystis jirovecii se obtuvieron.
Se tomaron decisiones sobre el tratamiento.
Diagnóstico diferencial
Dr. Kerry L. Reynolds: Estuve involucrado en el cuidado de
este paciente y estoy al tanto del diagnóstico. Este hombre de
64 años con melanoma metastásico acudió al servicio de
urgencias de este hospital con fiebre, tos e hipoxemia
profunda 25 días después de iniciar el tratamiento combinado
con los inhibidores del punto de control inmunitario ipilimumab
y nivolumab.
Hipoxemia y opacidades del espacio aéreo bilateral
¿Cuál es la causa del notable grado de hipoxemia y opacidades
bilaterales del espacio aéreo de este paciente? Tanto el melanoma
metastásico subyacente como la recepción de terapia con
inhibidores de puntos de control inmunitarios son factores
importantes a considerar al construir un diagnóstico diferencial. Se
pensó que la causa más probable de la presentación de este
paciente eran las complicaciones pulmonares relacionadas con la
terapia con inhibidores de puntos de control inmunes, pero se
consideró un diagnóstico diferencial amplio. Las opacidades difusas
pueden representar la diseminación linfangítica del melanoma,
aunque tal conclusión
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Tabla 1. Datos de laboratorio. *

Rango de referencia, En evaluación, En evaluación,

Variable Adultos † Primera Admisión Segunda Admisión

Hematocrito (%) 36–46 33,3 39,2

Hemoglobina (g / dl) 12-16 11,3 13,9

Recuento de glóbulos blancos (por μl) 4500-11 000 10.180 6490

Recuento diferencial (%)

Neutrófilos 40–70 80,6 90,4

Linfocitos 22–44 8.1 7.0

Monocitos 4-11 8.5 2.6

Eosinófilos 0–8 2.0 0

Basófilos 0-3 0,6 0

Recuento de plaquetas (por μl) 150.000–400.000 320 000 292.000

Recuento de glóbulos rojos (por μl) 4,000,000–5,900,000 3.750.000 4.730.000

Volumen corpuscular medio (fl) Sodio 80-100 90,1 82,9

(mmol / litro) 135-145 133 132

Potasio (mmol / litro) 3.4–5.0 3.9 2.4

Cloruro (mmol / litro) 98-108 95 93

Dióxido de carbono (mmol / litro) 23–32 23 27

Glucosa (mg / dl) 70-110 126 127

Albúmina (g / dl) 3.3–5.0 2.4

Proteína total (g / dl) 6,0–8,3 4.6

Ácido láctico (mmol / litro) 0,5–2,2 2.1 1.3

Troponina T (ng / ml) <0.03 <0,01

Péptido natriurético pro-B-terminal N-terminal (pg / ml) 0–900 370 153

re -Dímero (ng / ml) <500 6793

* Para convertir los valores de glucosa a milimoles por litro, multiplique por 0.05551. Para convertir los valores de ácido láctico a miligramos por decilitro, divida
por 0,1110.

† Los valores de referencia se ven afectados por muchas variables, incluida la población de pacientes y los métodos de laboratorio utilizados. Los rangos utilizados en el
Massachusetts General Hospital son para adultos que no están embarazadas y no tienen condiciones médicas que puedan afectar los resultados. Por tanto, es posible que no
sean adecuados para todos los pacientes.

indican que se había producido una progresión rápida de la enfermedad
sólo semanas después de que se notara el nódulo inicial de 2,2 cm en el
pulmón. Sin embargo, se ha descrito la aparición de enfermedad
rápidamente progresiva después del inicio de la terapia con inhibidores
de puntos de control inmunológico. 1 Otra posibilidad es que las
opacidades representen una hemorragia alveolar difusa, aunque este
evento rara vez ocurre después de la administración de la terapia con
Dada la presencia de fiebre, la infección fue
considerado. Sin embargo, el paciente no tenía otros signos o
síntomas de infección, no tenía contactos enfermos, tenía un
recuento de glóbulos blancos normal y pruebas negativas para
múltiples patógenos infecciosos.
Efectos tóxicos resultantes de la terapia con inhibidores de

inhibidores de puntos de control inmunológico. La miocarditis, otra puntos de control inmunológico

complicación de la terapia con inhibidores de puntos de control
inmunológico, podría provocar insuficiencia cardíaca congestiva y edema
pulmonar. 2; sin embargo, este paciente no presentaba otros signos o
síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.
¿Por qué se desarrollarían en este paciente los efectos tóxicos
asociados con la inmunoterapia? Los inhibidores de los puntos de
control inmunitarios utilizados para tratar el melanoma en este paciente
promueven la respuesta antitumoral al inhibir los receptores de
proteínas, que normalmente amortiguan la cascada inflamatoria
precipitada.

n engl j med 382; 12 nejm.org 19 de marzo de 2020 1153

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cuando a una célula T se le presenta un antígeno que se reconoce
como extraño, como un antígeno producido por una célula
cancerosa. Por lo tanto, en este paciente, el tratamiento con
inhibidores de puntos de control inmunitarios dio como resultado la
activación de la respuesta inmunitaria para reconocer y atacar su
cáncer. Sin embargo, las células inmunes activadas resultantes
pueden no distinguir entre las células cancerosas y las células
normales, lo que puede resultar en condiciones autoinmunes que
requieren tratamiento inmunosupresor. Por esta razón, se debe
considerar un efecto tóxico autoinmune y, si se sospecha, se debe
administrar el tratamiento de inmediato.
La hipoxemia grave y la inflamación difusa del pulmón de este
paciente son compatibles con la neumonitis inducida por la terapia con
inhibidores del punto de control inmunitario, que puede ser grave en
casi una cuarta parte de los pacientes. 3 Se estima que la neumonitis
inducida por la terapia con inhibidores de puntos de control
inmunológico ocurre en el 5% de los pacientes tratados con
monoterapia, pero hasta en el 10% de los pacientes tratados con
terapia combinada, como fue el caso de este paciente. 3 Además, el
hecho de que este paciente presentara neumonitis 25 días después
del inicio de la terapia con inhibidores de puntos de control
inmunológico encaja con este diagnóstico; La neumonitis puede
manifestarse entre 9 días y 19 meses después del inicio del
tratamiento (mediana, 2,8 meses). La manifestación más temprana
ocurre con la terapia combinada con inhibidores de puntos de control
inmunológico. 3
La terapia inmunosupresora es la primera línea de tratamiento para
los efectos tóxicos autoinmunes inducidos por inhibidores de puntos de
control inmunitarios. 4-7 En última instancia, la neumonitis inducida por la
terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico es un
se realizó la terapia, se administró metilprednisolona por vía
intravenosa y se tomó la decisión de renunciar a una terapia
adicional con la combinación de ipilimumab y nivolumab. La
hipoxemia disminuyó y el paciente fue dado de alta el cuarto
día de hospitalización con una prescripción de prednisona oral
en dosis altas, con un plan para disminuir la dosis en el
transcurso de 8 semanas. También se prescribió
trimetoprim-sulfametoxazol, vitamina D, calcio y un inhibidor de
la bomba de protones.
El paciente regresó a su casa en Florida. Quince días
después de ser dado de alta del hospital, se desarrolló una
diarrea de gran volumen (es decir, aproximadamente 12
episodios de deposiciones acuosas por día). Ocho días
después, se presentó a su oncólogo local. Examen de una
muestra de heces para Clostridium difficile la toxina fue
negativa. El paciente fue tratado empíricamente con
metronidazol y la frecuencia de los episodios de diarrea
disminuyó a tres o cuatro veces al día. Después de 3 días más
de síntomas persistentes, el paciente regresó a Boston y se
presentó al departamento de emergencias de este hospital
para una evaluación adicional.
En el servicio de urgencias, el paciente refirió diarrea en
curso que empeoró después de comer. No presentaba fiebre,
escalofríos, náuseas ni vómitos, pero había perdido 4,5 kg
desde el ingreso anterior. Los signos vitales eran normales y el
abdomen blando e indoloro, sin rebote ni protección. Los
resultados de las pruebas de función renal y hepática fueron
normales; otros resultados de las pruebas de laboratorio se
muestran en la Tabla 1. El paciente fue ingresado en el servicio
de oncología de este hospital.

diagnóstico que se realiza después de descartar otros diagnósticos. Por

tanto, la decisión de realizar una broncoscopia o una biopsia pulmonar es
individualizada. El diagnóstico de enfermedades infecciosas de este
paciente fue negativo y su grado de hipoxemia fue lo suficientemente
grave como para justificar el aplazamiento de la broncoscopia.
Diagnostico clinico
Dr. Reynolds: Este paciente fue readmitido después de 11 días de
diarrea de gran volumen, aproximadamente 8 semanas después de la
dosis inicial de la terapia con inhibidores de puntos de control
inmunitarios combinados y 4 semanas después del inicio de prednisona
para la neumonitis inducida por inhibidores de puntos de control
inmunitarios. ¿Es posible que en este paciente se haya desarrollado
otro efecto tóxico relacionado con la terapia con inhibidores de puntos
de control inmunológico? En pacientes

Neumonitis inducida por puesto de control inmunológico con complicaciones pulmonares por terapia con inhibidores inmunitarios.
Terapia con inhibidores de puntos de control, un segundo sistema
El efecto tóxico mediado ocurre en el 58% de los casos. 3
inmune La incidencia de diarrea grave y colitis.
Discusión de la gestión
entre los pacientes tratados con estos agentes es del 4%
Dr. Sullivan: Un diagnóstico presuntivo de neumocon nivolumab, 14% con ipilimumab y 17%
nitis inducida por un inhibidor del punto de control inmunológico con terapia combinada. 8 El curso del tiempo en

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La diarrea de gran volumen desarrollada en este paciente fue

consistente con los efectos tóxicos gastrointestinales inducidos por
la terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico, que
generalmente ocurren de 6 a 8 semanas después del inicio del
tratamiento con ipilimumab solo, pero se ha informado que ocurren
antes entre algunos pacientes que reciben terapia de combinación.
Sin embargo, este paciente también estaba recibiendo terapia
inmunosupresora para el tratamiento de la neumonitis; por lo tanto,
se deben considerar varias otras causas infecciosas de diarrea.

Dr. Sullivan: Prueba de una muestra de heces para

C. difficile antígeno y toxina Shiga fueron negativos, al igual que un
cultivo de heces para patógenos bacterianos comunes y un examen
Figura 3. Muestra de biopsia de colon.
de heces para huevos y parásitos. No se detectaron citomegalovirus
La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia del colon
(CMV) ni ácidos nucleicos de adenovirus en la sangre. Una prueba
muestra una apoptosis epitelial de la cripta marcada.
para Giardia lamblia IgG fue negativa. Un análisis de sangre para
anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tipos 1
y 2 fue negativo, al igual que los análisis de sangre para anticuerpos
del virus de la hepatitis C, anticuerpos del núcleo del virus de la La tinción inmunohistoquímica y los cultivos virales para CMV fueron
hepatitis B y antígenos de superficie del virus de la hepatitis B. Se negativos, al igual que otros estudios microbiológicos. Estos hallazgos
obtuvieron muestras de sangre para cultivo y para la detección de son consistentes con la colitis inducida por la terapia con inhibidores de
puntos de control inmunitarios.

1,3-β- re- antígeno glucano y galactomanano en la sangre.
La paciente fue sometida a colonoscopia, que reveló
mucosa eritematosa, edematosa y de aspecto purulento
en el íleon terminal, así como áreas discontinuas de
mucosa colónica parcheada e inflamada, con úlceras
dispersas de base limpia y de especial gravedad en el
lado derecho de el colon y el ciego. Se realizaron múltiples albúmina, edema, hemorragia digestiva y debilidad
biopsias.
Dr. Sullivan: A pesar del uso de tratamiento con
glucocorticoides en dosis altas, el paciente no presentó
mejoría clínica y persistió una diarrea de gran volumen. Dada
la naturaleza refractaria de la colitis, se administró infliximab,
un inhibidor monoclonal del factor de necrosis tumoral α. La
evolución hospitalaria posterior del paciente se complicó por
hipopotasemia, desequilibrio electrolítico, nivel bajo de
generalizada progresiva, y su estado de desnutrición
creciente finalmente condujo a la administración de nutrición
parenteral total.

Discusión patológica
Dr. Jonathan Inglaterra: Examen de la muestra de biopsia
Los imens obtenidos en todo el colon mostraron una expansión
colitis conservada arquitectónicamente con linfo, así
plasmocítica de la lámina propia, apoptosis (Fig. 3). Un patrón
como un marcado aumento en el epitelio de la cripta se
apoptótico de lesión provocado por la terapia con inhibidores de
observa comúnmente con gastroenterocolitis en El
puntos de control inmunitarios. 9
diagnóstico diferencial histológico para una enfermedad
El patrón tótico de lesión gastrointestinal incluye
de injerto contra huésped apopaguda, infección (p. ej.
CMV), enteropatía autoinmune y ciertas enterocolitis
La diarrea del paciente persistió y durante
La segunda semana de hospitalización, informó en menor
empeoramiento de la debilidad en las piernas y, hasta cierto punto,
grado, en sus brazos. En el examen, tenía debilidad facial
estaba somnoliento pero era capaz de seguir órdenes. resistencia al
bilateral, con mala rienda el cuello era 4/5, la fuerza de agarre
cierre de los párpados. La fuerza de flexión de la mano fue de 4/5 y la
en la mano izquierda era 4 - / 5; la fuerza en los flexores de
fuerza de agarre en el tríceps y bíceps derechos fue de 4/5 y la
cadera derecho e izquierdo derecho e izquierdo fue de 2/5. El
fuerza en la fuerza iónica de ambos pies fue de 3/5. Los tendones
dorsiflex estaba ausente en los tobillos, rótula, bíceps y
reflejos braquiorradial.

causadas por micofenolato de mofetilo). 10

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Dr. Reynolds: En este paciente con dos efectos tóxicos
inducidos por la terapia con inhibidores de puntos de control
inmunitarios, existía preocupación por los efectos neurotóxicos
inducidos por la terapia con inhibidores de puntos de control
inmunitarios, que pueden afectar tanto al sistema nervioso central
como periférico y pueden afectar al cerebro, la médula espinal,
nervios periféricos, unión neuromuscular o músculo. Además de los
efectos neurotóxicos inducidos por la terapia con inhibidores de
puntos de control inmunitarios, también se consideraron otros
diagnósticos. Se descartó enfermedad leptomeníngea, metástasis
cerebral y espinal, meningitis infecciosa y encefalitis sobre la base
de una resonancia magnética normal de la cabeza y el análisis del
líquido cefalorraquídeo, que mostró un recuento celular normal, un
nivel de proteínas normal, tinción de Gram y cultivo negativos, y
examen citológico negativo. La electromiografía y un estudio de
conducción nerviosa sugirieron una neuropatía axonal motora que
afectaba los brazos y las piernas, con una relativa preservación de
la función sensorial. El paciente fue tratado con inmunoglobulina
intravenosa durante 5 días, pero su estado siguió empeorando.
El día 17 de hospitalización, la debilidad progresó y el
estado mental y respiratorio del paciente se deterioró. Se
evidencia histológica de efectos adversos relacionados con el
sistema inmunológico? ¿Cuál fue la causa de la muerte? En el
lóbulo superior derecho del pulmón se identificó un nódulo bien
delimitado de 1,5 cm de diámetro, correspondiente a la lesión
que se asoció con el melanoma metastásico del paciente y que
había sido biopsiado previamente. El examen histológico
reveló una gran área de necrosis en la que no había células
tumorales viables, un hallazgo compatible con la enfermedad
tratada. El examen macroscópico del cerebro reveló una
cavidad de 0,8 cm dentro de la circunvolución precentral
izquierda que se correspondía con la ubicación de la resección
previa de la metástasis y la radioterapia posterior. El examen
histológico de esta área reveló gliosis sin melanoma residual.
No se identificaron focos de melanoma metastásico en ningún
otro órgano.
Debido a que se sospechó una neuropatía inducida por la
terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios, se realizó
un examen histológico de los ganglios de la raíz dorsal y los nervios
periféricos. Una muestra representativa del ganglio de la raíz dorsal
mostró infiltración por linfocitos T CD3 +, así como lesión y
abandono de las células ganglionares con proliferación de células
gliales satélite (Fig. 4A y 4B). De manera similar, los nervios

sometió a intubación endotraqueal por insuficiencia periféricos mostraron linfocitos T CD3 + dispersos (Fig. 4C) con

respiratoria hipoxémica y se inició vancomicina, pérdida irregular de fibras mielinizadas grandes y evidencia de

cefepima, metronidazol, ampicilina y aciclovir, seguidos degeneración axonal. Estos hallazgos de una ganglionitis sensorial

de meropenem e isavuconazol. y neuropatía inflamatoria son consistentes con los efectos adversos
neurológicos relacionados con la inmunidad de la terapia con

El día 18 de hospitalización, el nivel en sangre de inhibidores de puntos de control inmunológico. 11

1,3-β- re- el glucano se informó en 191 pg por mililitro (valor de

referencia, <60). El día 21 de hospitalización, el cultivo de
esputo fúngico y bacteriano obtenido 3 días antes creció Aspergillus
f lavus.
Cinco días después creció un cultivo de esputo obtenido
mediante aspiración traqueal. A. f lavus.
A pesar de un manejo intensivo agresivo que incluyó
antibióticos de amplio espectro y terapia antifúngica, el
paciente presentó insuficiencia multiorgánica, leucocitosis
grave, empeoramiento del estado respiratorio, insuficiencia
renal aguda por la que se sometió a hemodiálisis y shock
séptico. El paciente falleció el día 24 de hospitalización. Se
realizó una autopsia.
Los pulmones estaban pesados (peso pulmonar combinado, 1450
g; rango normal en hombres, 267 a 1395 g 12)
y mostró áreas de hemorragia y consolidación parcheada. El
examen microscópico de secciones representativas de estas
áreas reveló evidencia de neumonía fúngica angioinvasiva
extensa (Fig. 4D). La tinción de plata con metenamina de
Gomori destacó hifas delgadas, septadas con ramificación
regular de ángulo agudo, hallazgos que eran compatibles con
la infección por aspergillus (fig. 4E). Se identificó hemorragia
intraalveolar con ocasionalmente membranas hialinas, lo que
sugiere un daño alveolar difuso en evolución (Fig. 4F).
Características inflamatorias de la neumonitis inducida

Hallazgos de la autopsia

Dr. Inglaterra: La autopsia fue guiada por la siguiente terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico:
tres preguntas principales: ¿Cuál fue el no presente. Examen macroscópico del cerebelo
estado del melanoma metastásico? ¿Hubo lum mostró una coloración verde pistacho (consis-

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UN segundo C

re mi F

GRAMO H

Figura 4. Muestras de autopsia de cerebro y pulmones.

La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) y la tinción inmunohistoquímica para CD3 (Panel B) de una muestra del ganglio de la raíz dorsal muestran pérdida de células ganglionares
con infiltración de linfocitos T CD3 +. De manera similar, la tinción inmunohistoquímica para CD3 muestra inflamación linfocítica en una muestra de nervio periférico (Panel C). La tinción
con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón (Panel D) muestra organismos fúngicos angioinvasores, y la tinción de plata con metenamina de Gomori (Panel E) resalta hifas
tabicadas y ramificaciones de ángulo agudo, características que son compatibles con la infección por aspergillus. La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón de otra
área del pulmón (Panel F) muestra hemorragia intraalveolar y membranas hialinas. El examen macroscópico del cerebelo (Panel G) revela un área de decoloración pardusco (la
coloración verde pistacho es el resultado del azul de metileno, que se administró como parte del tratamiento de cuidados intensivos antes de la muerte del paciente); El examen
histológico del área (Panel H; tinción con hematoxilina y eosina) muestra necrosis, neutrófilos e hifas fúngicas (flechas).

tienda con azul de metileno, que se administró como Se identificó evidencia adicional de aspergilosis diseminada en
parte del manejo de cuidados críticos antes de la muerte el esófago. El examen del intestino delgado y grueso reveló
del paciente) y una zona blanda, de 2,0 cm, con cambios isquémicos marcados que eran compatibles con
decoloración pardusco (fig. 4G). El examen histológico de choque terminal. No se observaron características residuales
secciones del área decolorada reveló un área amplia de identificables de la colitis previamente diagnosticada inducida
necrosis, con hemorragia, inflamación neutrofílica e hifas por la terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico.
fúngicas, hallazgos que fueron diagnósticos de Se determinó que la causa de la muerte fue la aspergilosis
aspergilosis diseminada (Fig. 4H). diseminada que había cumplido

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 Los nuevo engl y revista de medicamento
tratamiento específico para el melanoma metastásico. Las culturas de las
muestras de biopsia pulmonar obtenidas en el momento de la autopsia
crecieron posteriormente A. terreus.
Manejo de enfermedades infecciosas
Consideraciones
Dr. Michael K. Mansour: Con raras excepciones, los pacientes que son
tratados con terapia con inhibidores de puntos de control inmunológico
no tienen un mayor riesgo de infecciones per se. De hecho, las
respuestas mejoradas de las células T que resultan de la terapia con
inhibidores del punto de control inmunológico a menudo provocan una
respuesta inmune exuberante. Estas reacciones imitan las
características fisiológicas de los síndromes de reconstitución
inmunitaria y, a veces, son beneficiosas en el contexto de infecciones
crónicas, como la infección por el virus de la hepatitis C o la infección
por VIH.
Por el contrario, las intervenciones utilizadas para tratar los
efectos tóxicos resultantes de la terapia con inhibidores de los puntos
de control inmunológico colocan posteriormente a estos pacientes en
alto riesgo de enfermedades infecciosas. Este paciente fue tratado
inicialmente con glucocorticoides en dosis altas, además de un
inhibidor del factor de necrosis tumoral α. Los glucocorticoides y los
inhibidores del factor de necrosis tumoral α son potentes inhibidores
de múltiples ramas del sistema inmunológico y colocan a los
pacientes en alto riesgo de infecciones asociadas con varios tipos de
patógenos, incluidas bacterias piógenas, neumocistis y hongos
invasores, así como infecciones virales.
El uso de glucocorticoides en dosis altas en exceso de un
equivalente de prednisona a una dosis diaria de 20 mg durante más
de 2 semanas aumenta el riesgo de infección por Pneumocystis en
la medida en que se justifica la profilaxis (que recibió este
paciente). También se ha demostrado que los inhibidores del factor
de necrosis tumoral α aumentan el riesgo de infecciones
micobacterianas y micóticas debido a la alteración de las
reacciones granulomatosas, que son esenciales para el control de
patógenos.
Además del hecho de que el paciente recibió potentes
agentes inmunosupresores, este paciente renovó recientemente
su casa, lo que plantea la posibilidad de una mayor exposición a
las esporas de moho ambiental y del suelo. Sus niveles
sanguíneos elevados de galactomanano y 1,3-β- re- el glucano
(marcadores fúngicos que son indicadores indirectos de la
infección fúngica invasiva) sugiere una carga fúngica
clínicamente significativa. El lavado broncoalveolar fue positivo
para A. f lavus, aunque este especifico
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Las especies de Aspergillus generan conidios o esporas que son bastante
grandes y generalmente caen fuera de la circulación de aire en los senos
nasales o las vías respiratorias grandes. Una especie más invasiva, A.
terreus, finalmente fue identificado. Comparado con A. f lavus, A. terreus
genera conidios más pequeños y tiene mayores tasas de esporulación
y diseminación. 13-15 Estas características, junto con la capacidad de A.
terreus para persistir intracelularmente en las células inmunes innatas,
hace que esta especie de moho sea especialmente difícil de erradicar.
Incluso con el uso de agentes de primera línea, como el voriconazol, la
tasa de mortalidad asociada con A. terreus la infección es
aproximadamente del 60%.
El uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios en el
tratamiento del cáncer sigue aumentando. A medida que manejamos un
número creciente de efectos tóxicos relacionados con los puntos de
control, debemos ser conscientes de que los agentes inmunosupresores
ponen a los pacientes en alto riesgo de infecciones graves. El uso de
estrategias de asesoramiento, así como una quimioprofilaxis sensata,
probablemente darán como resultado mejores resultados clínicos.
Gestión multidisciplinar
Dr. Reynolds: El día que este paciente se dio cuenta de
que tal vez no sobreviviera a la hospitalización, se armó de
valor para mirarme y decir: “Doctor, sé que esto no es
bueno, pero haga lo que haga. . . por favor dime que
aprenderás de esto ". Le prometí que lo haríamos.
Este paciente cae en minoría (1,2%) dieciséis de los pacientes que tienen
efectos tóxicos graves que provocan la muerte después del tratamiento
con inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Sin embargo,
cualquier paciente tratado con un inhibidor de puntos de control
inmunológico corre el riesgo de sufrir posibles efectos tóxicos
autoinmunitarios. Esta población de pacientes se está expandiendo
rápidamente ahora que estas terapias están aprobadas por la
Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de 17
cánceres avanzados, con muchos más agentes en desarrollo. 17
La evaluación y el tratamiento de estos efectos tóxicos deben
iniciarse con urgencia, ya que la aparición de complicaciones
puede ser rápida y agresiva. La atención a menudo requiere la
coordinación entre todo el equipo de atención de la salud de una
manera verdaderamente multidisciplinar. La identificación y el
tratamiento tempranos de estos efectos adversos son esenciales
para limitar su duración y gravedad. Si se reconocen y gestionan
de manera oportuna, la mayoría son reversibles.
Este caso fue la inspiración para desarrollar un
 Registros de casos del Hospital General de Massachusetts

Servicio de complicaciones graves de inmunoterapia en neuropatía) y melanoma metastásico sin este hospital, con
participación de una amplia evidencia de enfermedad activa.
variedad de especialidades clínicas, destacando la necesidad de
un enfoque multidisciplinario a los tóxicos
efectos inducidos por la terapia con inhibidores de puntos de control
inmunitarios. Este servicio está dedicado a desarrollar la experiencia en
el reconocimiento de presentaciones atípicas, con el objetivo de
establecer un conjunto de mejores prácticas, organizadas de manera
Este caso fue presentado en Cancer Center Grand Rounds.
El Dr. Sullivan informa haber recibido subvenciones y honorarios de consultoría de
Amgen, apoyo de subvenciones y honorarios del consejo asesor de Merck,
honorarios del consejo asesor de Compugen, Syndax y Repli- mune, honorarios del
consejo asesor y honorarios de consultoría de Novartis y honorarios de consultoría de
Array BioPharma y Genentech, y se desempeña como miembro de la junta asesora
de Asana BioSciences y Bristol-Myers Squibb; Dr. Fintelmann, recibiendo honorarios
de consultoría de McKesson Health Solutions y Jounce Therapeutics y suministro de

que proporcionen el camino más efectivo y eficiente hacia el diagnóstico. materiales de BTG International; y el Dr. Mansour, que recibe honorarios de
consultoría de Vericel, SmartPharm Therapeutics, Pulsethera, GenMark Diagnostics y
Global Life Sciences, otorga apoyo de Thermo Fisher Scientific y honorarios del
y tratamiento para estos pacientes únicos. consejo asesor de Celularity, y tiene una patente pendiente (14/110, 443) sobre la
evaluación de la inmunidad fúngica y una patente pendiente (15 / 999,463) sobre
terapias celulares para el tratamiento de pacientes con neutropenia. No se informó de
Diagnostico final ningún otro conflicto de interés potencial relevante para este artículo.

Aspergillus terreus Infección asociada con efectos tóxicos inducidos por

inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con

terapia (neumonitis, colitis y motor axonal el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Referencias
1. Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. La enfermedad
hiperprogresiva es un nuevo patrón de progresión en
pacientes con cáncer tratados con anti-PD-1 / PD-L1. Clin
Cancer Res 2017; 23: 1920-8.
2. Registros de casos del Hospital General de
Massachusetts (Caso 30-2019). N Engl J Med 2019;
381: 1268-77.
3. Naidoo J, Wang X, Woo KM, et al. Neumonitis en
pacientes tratados con muerte programada anti-1 /
muerte programada
terapia con ligando 1. J Clin Oncol 2017; 35: 709-17.
recomendaciones del Grupo de Trabajo de Manejo de la
Toxicidad de la Sociedad para la Inmunoterapia del
Cáncer (SITC). J Immuno- ther Cancer 2017; 5: 95.
7. Red Nacional Integral de Cáncer. Inmunoterapia
NCCN. 2019 (https: //
www.nccn.org/professionals/physician_gls/
pdf / inmunoterapia.pdf).
8. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, González R, et al.
Supervivencia global con nivolumab e ipilimumab
combinados en el melanoma avanzado. N Engl J
Med 2017; 377: 1345-56.
hígado, bazo y riñones. Am J Forensic Med Pathol
2012; 33: 368-72.
13. Baddley JW, Marr KA, Andes DR, et al. Patrones de
susceptibilidad de los aislados de Aspergillus
recuperados de pacientes inscritos en la Red de
vigilancia de infecciones asociadas a trasplantes. J Clin
Microbiol 2009; 47: 3271-5.
14. Risslegger B, Zoran T, Lackner M, et al. Una
encuesta prospectiva internacional de Aspergillus
terreus: un estudio conjunto EFISG, ISHAM y ECMM.
Clin Microbiol Infect 2017; 23 (10): 776.e1-776.e5.

4. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C y col.
Manejo de toxicidades por inmunoterapia: guías de
práctica clínica de la ESMO para diagnóstico,
tratamiento y seguimiento. Ann Oncol 2017; 28:
Suppl 4: iv119-iv142.
5. Brahmer JR, Lacchetti C, Thompson JA. Manejo de eventos
adversos relacionados con el sistema inmunológico en pacientes
tratados con terapia con inhibidores de puntos de control
inmunológico: resumen de la guía de práctica clínica de la
Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. J Oncol Pract
9. Chen JH, Pezhouh MK, Lauwers GY, Masia R.
Características histopatológicas de la colitis debida a la
inmunoterapia con anticuerpos anti-PD-1. Am J Surg
Pathol 2017; 41: 643-
54.
10. Karamchandani DM, Chetty R. Lesión gastrointestinal
y hepática inducida por inhibidores del punto de control
inmunológico: perspectiva de los patólogos. J Clin Pathol
2018; 71: 665-71.
11. Kao JC, Liao B, Markovic SN y col.
15. Steinbach WJ, Benjamin DK Jr, Kon- toyiannis
DP, et al. Infecciones por Aspergillus terreus:
análisis retrospectivo multicéntrico de 83 casos. Clin
Infect Dis 2004; 39: 192-8.
dieciséis. Wang DY, Salem JE, Cohen JV y col. Efectos
tóxicos mortales asociados con inhibidores de puntos de
control inmunes: una revisión sistemática y un metanálisis.
JAMA Oncol 2018; 4: 1721-8.
17. Zubiri L, Allen IM, Taylor MS, et al. Eventos adversos

2018; 14: 247-9. Complicaciones neurológicas asociadas relacionados con el sistema inmunológico en el contexto de la terapia

con anticuerpos anti-muerte programada 1 (PD-1). de combinación de inhibidores de PD-1 / L1. Oncólogo 2019 21 de

6. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Manejo de JAMA Neurol 2017; 74: 1216-22. noviembre (publicación electrónica antes de la impresión).

toxicidades asociadas con inhibidores de puntos de 12. Molina DK, DiMaio VJM. Peso normal de los órganos en los
control inmunes: consenso hombres. II. El cerebro, los pulmones Copyright © 2020 Sociedad Médica de Massachusetts.

n engl j med 382; 12 nejm.org 19 de marzo de 2020 1159

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