ESPACIO DE PUBLICIDAD EXLIBRIS Sean Digt oT E Las paginas faltantes en este numero corresponden a paginas que incluian publicidad en el original en papel The Dector http://thedoctorwho1967.blogspot.com.ar/ http://el1900.blogspot.com.ar/ http://librosrevistasinteresesanexo.blogspot.com.ar/ https;//labibliotecadeldrmoreau.blogspot.com/iotipo de un Director Cientifico: Dr. Om Althabe Produccién y realizaciOn grifica: le Datos S.A. 36 fel. 42-6891 Capital Federal piso Base de Datos S.A. es responsable de su publicacion Publicacién periédic cientifico-cultural, distibuic: as de los autores y no lucran necesariamente el pensamiento del editor ion de la revista Prohibida su reproduccin total 0 ps Artes Grificas Aconcagua SACLFe l 10 14 16 24 27 30 33 Las mutaciones en el gen K-ras y el cancer de endometrio Los tumores y la corrupcién inmunitaria Alteraciones citogenéticas especificas de neoplasias hematicas Nuevos tiempos para el cancer de prostata EI principio del fin Y ahora, la vitamina D HTLV-I y Il: epidemiologia, diagnéstico y control de la infeccion Vacunas contra el cancer Nacen las primeras flores oneal 3Las mutaciones en el gen K-ras y el cancer de endometrio La terapéutica a instaurar en un paciente oncolégico depende de una delicada evaluacién de la relacién riesgo/beneficio, puesto que cualquier error puede ser catastr6fico. Nuevos marcadores genéticos con valor pronéstico parecen inclinar la balanza a favor del paciente. La utilizacion de técnicas de biologia molecular, en el estudio de la influencia gené tica sobre la aparicion de can- cer, permitio revelar una serie de mecanismos basicos que llevan al cancer. En el pres te se acepta que la transfor: macién de una célula normal enmalignaes producto de una acumulacién de alteraciones, que involucra a uno o varios Cuando se detecta la mutacién del gen K-ras el grado del tumor pasaria a segundo plano en la determinaci6n del pronéstico. de los genes cuyas funciones se interrelacionan para man- tener bajo control el proceso de replicacion celular, los pro- tooncogenes y los antioncoge- nes, Los primeros codifican proteinas cuya actividad en la célula normal favorece los pro- + oncooga cesos de duplicacién del DNA, mientras que los antioncoge- nes, también Ilamados genes supresores de tumores, detie- nen el ciclo celular en une: dio determinado, ejercen un neto efecto antiproliferativo y favorecen la diferenciacion de la célula. Para que una célula desa rrolle un fenotipo tumoral, debe producirse alguna de las siguientes situaciones: exce- so de concentracién intrace- ular de una proteina onc nica, (causado en general por una superproduccién como consecuencia de la desregula- cién de los sistemas de con- trol), exceso de actividad de la oncoproteina, debido a muta- ciones que impiden la inacti vacion de la molécula por sus inhibidores naturales; dismi- nucién en la actividad de los antioncogenes, por una mu. tacion que impide que se ex- presen 0 que provoque la fa- bricacién de una proteina no funcional. Es importante des- tacar que, en el caso de los oncogenes es suficiente que la alteracién aleance a uno de los dos alelos para que se manifiesteladesregulacion del crecimiento celular, porloque la carcinogenesis es un carac- ter dominante; en cambio, los antioncogenes deben teneram- bos alelos mutantes para indu cir el desarrollo de cancer La aparicion de cancer se relaciona con la acumulacién de alteraciones genéticas en una célula determinada. No todos son iguales La bisqueda de un factor genético causal que constitu- yera un denominador comin entre los canceres ginecold: ggicos ayud6 a descubrir que existia una gran heterogenei- dad, que se manifestaba aun en las neoplasias con simili- tud histologica. Esta variacion permitio definir subgrupos entre los tumores de clasifica- cion histologicay celular simi lar, sobre la base del proto-La técnica de ta cadena de ta polimerasa (PCR) utitiza dos oligonucledtidos de DNA de alrededor dle 20 bases de longitu. complementarios a los extremos de ta region que se quiere amplificar. Una DNA polimerasa bacteriana se encarga de fabricar copias exactas del fragmento acotado por los oligonuctestidos: este trabajo se realiza en ciclos de replicacion sucesivos, que tienen un rendimiento muy elevado. De modo que, a partir de una sola copia del fragmento en la muestra original, podrian obtenerse alrededor de un rmullén cuando el proceso termina, oncogén mutante detectadoen cada caso. En especial se en- contraron alteraciones en los genes H-rasy K-ras, asociadas en forma significativa con neo- plasias cervicales, ovaricas y endometriales. En este ultimo tipo de cancer se encararon estudios para establecer si la presencia o no de una deter- minada actividad oncogénica incidia de alguna manera en Iaevoluci6n dela patologia. Se obtuvieron datos que indica rian una relacién entre la mu- tacion del gen K-ras y la pro- babilidad de supervivenci El trabajo incluyo el anali sis del gen K-ras a partir de fragmentos de DNA perten cientes a su primer exon. Me diante la técnica de reaccion Wrarcamier en cadena de la polimerasa (PCR) se logré incrementar el numero de copias presentes del ex6n citado hasta una can tidad que hiciera posible su aislamiento y la posterior de- terminacion de su secuencia nucleotidica. Por comparacion entre la secuencia de bases presente en cada biopsia tu moral y la del gen K-ras nor oneooge $ipervivencia (%) Probabilidad de su 18 Meses de seguimiento La probabilidad de supervivencia en casos de cancer enclometrial est ligada a la presencia de mutaciones en el oncogen K-ras. En el grafico se observa que 50% de pacientes que participaron en un estudio murieron muy rapido en el curso de su enfermedad si tenian la mutacién; en cambio, en el grupo que poseia el gen normal sélo murié 6,5% en el periodo de seguimiento (72 meses). mal se determin6 el numero de tumores en los que existia mutacion. El estudio involucré a cua- renta y nueve pacientes, se detectaron mutaciones en seis de ellos (12,2%), cinco las pre- sentaban en el cod6n 12 y el resto en el codén 13. El perfil clinico de estas pacientes co- rrespondiaa carcinoma deen- dometrio; tres de ellas murie- ron durante el periodo de se- guimiento (72 meses), a pesar de que ninguna habia alean- zado el grado 3 de la patologia. Este numero representa 50% de mortalidad, que contrasta con el observado en el grupo de pacientes donde no se en: contro mutacién, en el que murieron 3 de las cuarenta y seis, esto es, s6lo 6,5%. Ade- mas, estas mujeres presenta- ban un tumor avanzado de grado 3 en dos casos y el ter- cero tenia invasion miometrial de tercer nivel. Otro punto de 5 akg La relevancia de la mutacién del gen K-ras debe evaluarse en un marco de referencia que incluya la interaccién con otros oncogenes mutantes, puesto que la sumatoria de su accionar individual es responsable del curso de la patologia. interés es la rapidez con que murieron las pacientes cuyos tumores poseian la mutacion en comparacién con los que no la poseian. Delo expuesto se desprende que la mutacion K-ras no se asocia con el grado del tu- mor, pero posee una fuerte influencia sobre la resolu- cion clinica de la patologia. Si bien se requieren mas estudios para definir la magnitud exacta de esta relacion, puede afirmarse que la utilizacion de éste y otros marcadores genéticos, para lograr un pronéstico mas acertado, sera muy util en el momento de definir la conducta terapéutica a se guir con un paciente onco- logico Referencias Cancer Research 53: 1172-1174, 1993, 52: 2777-2781, 1992,Los tumores y lacorrupcion inmunitaria Las células neoplasicas parecen “convencer” a los linfocitos T para que alteren la estructura de sus sistemas de recepcién y transmisién de sefiales. xiste una relacién entre el crecimiento tumoral maligno y la disminucién de la capaci dad de respuesta inmunitaria general de los individuos afec- tados. La inmunosupresion se demuestra mediante la medi clon de clertos parametros in- munolégicos como la hiper- sensibilidad retardada y la prueba de proliferacién linfo citaria, las cuales decrecen en Ratones portadores de tumores de mas de 26 dias no responden al tratamiento con anticuerpos monoclonales estimulantes del CD3. forma notable tantoen pacien- tes cancerosos como en ani- males portadores de tumores naturales 0 experimentales. No cabe duda de que esta falla en la capacidad de res. puesta tiene un papel muy importante en la genesis y ex- pansion del tumor. Asi lo de muestran los protocolos tera péuticos que mediante inmu- nomoduladores (interleucinas, factores de crecimiento leuco- citarios, interferones y factor de necrosis tumoral) inyec dos en forma localizada desen- cadenan una serie de aconte- cimientos, con participacion de granulocitos, macrofagos y linfocitos, que termina con la regresion del tumor y la proli- feracién de clones de células T yB. Estas tiltimas, que habian permanecido latentes hasta el tratamiento, otorgaran protec- cién especifica contra la reac- tivacion neoplasica. Otra for ma de inmunoactivacién se basa en la estimulacion del receptor CD3 —un complejo multiproteico del linfocito T (L1)— por medio de un anti cuerpo monoclonal. Elmétodo resulté muy prometedoren los modelos animales, pero en los ‘ensayos clinicos fallé en forma inesperada lo que indica cierta incapacidad del LT para res ponder a determinados esti- mulos. Una amplificacion de Las células, tumorales generarian sefiales inmunosupresoras que les permitirian evadir la vigilancia inmunitaria. los ensayos preclinicos permi tié demostrar que los tumores jovenes respondianalanticuer po, mas nolo hacian los tumo res animales de larga data que en realidad resultaron ser un mejor modelo de los cance humanos. Se ha propuesto una gran variedad de mecanismos para explicar la inmunosupresion observada, incluida decélulas T supresoras, la pro- duceién de factores supreso- oncooga 7res solubles por parte de las células tumorales, la inactiva. cién de los clones especificos para el tumory la disminucion dela produccion de linfocinas. La naturaleza exacta de los mecanismos involucradosauin no se conoce; ¢s posible queen elefecto inmunosupresor final participen varios factores los que podrian diferir segan el tipo de tumor. El tiempo es tirano Algunos estudios en mode- os animales se valieron de la implantacion subcutanea de células pertenecientes a una linea que origina tumores s6li- dos como método de control que permitiera evaluar la fun cionalidad inmunitaria en re- lacién con la edad del tumor. El resultado fue que la capaci- Los linfocitos T pierden enzimas claves en la activacion y proliferacién. dad citolitica de los linfocitos citotoxicos (LT CD8#) decrecia en funcién del tiempo y, junto con ella, también disminuia la expresion del RNA mensajero (mRNA) para el factor de ne crosis tumoral alfa (TNF-a). Sin embargo, la proliferacion, la produccin de linfocinas y la regulacion positiva del recep tor de IL-2 en los linfocitos T helper (LT CD4+) fueron simi lares en el grupo de ratones de control y en el de portadores del tumor. Ademas, se busco un posible aumento de la acti- vidad de las células supreso: ras o de la produccion del fac- tor de cre sfor- mador beta (TGF-8), un pepti do capaz de inhibir la activa- clon linfocitaria, pero ninguno de ellos fue encontrado en ra tones sanos 0 enfermos. Los datos reafirmaban la idea de una supresion depen- diente del periodo de insercion Elreceptor del infocito T (LTR) esté formado por dos cadlenas distintas, llamadas alfay beta, las cuales se hallant asociadas al complejo CDS, que posee las cadenas gamma, delta, épsilon y zeta, esta iltima por duplicado. La unién del LTRalas moléculas de superficie de las células presentadoras de antigenos 0 a estimulacion por union den anticuerpo al CDS provoca la activacion de las cinasas Fyn y Lek, las cuales transmiten ta seal algenoma linfocitario, En las células de animales con tumores de larga data las cadenas zeta se reemplazaron por otras pertenecientes al receptor de la inmunoglobulina E, a la vez que desaparecen la cadena gamma y las cinasas. 8 neolegatumoral, y permitian descar- tarvarios mecanismos conoci dos de disminucién de la reac- tividad inmunitaria. La inexis tencia de un mediador o senal inmunodepri busqueda de bi res para los defectos funciona- les, a la espera de que su ha lazgo permitiera encontrar la causa probable. Por ello se comenzé a estudiar el receptor de superficie de los linfocitos T, puesto que su union a un antigeno presentado en el en- tornodelasmoléculas del com- plejo mayor de histocompatt bilidad (MHC) desencadena la proliferacion linfocitaria. Se compararon células T norma les con las provenientes de los ratones portadores de tumo: res sin que se hallaran diferen- cias en el nimero de recepto- La accién de células supresoras, la produccién de factores supresores solubles, la inactivacion de clones y la disminuci6n de la produccién de linfocinas podrian ser los mecanismos involucrados en la inmunosupresién. res (LTR) por célula 0 en el porcentual de ellas que expre: saban el heterodimero LTRap © el complejo CD3, Sin embargo, al aislar y racterizar las cadenas protel- cas de estos receptores se ob- servé una anormalidad en la composteion del CD3. El com: plejo CD3 normal posee cinco cadenas proteicas (gammi delta, épsilon y dos cadenas zeta idénticas) y se encuentra asociado al LTR y a dos enz mas con actividad de proteina cinasa, lamadas Lek y Fyn, que se encargan de transmitir elestimulo recibido por el com- plejo LTR-CD3. En los anim: les [y seres humanos) con ti mores de larga data se encon tro que las cadenas zeta eran reemplazadas por un par de moléculas similares pertene- cientes al receptor para la in- munoglobulina E, lamadas FcE gamma. Ademas la cade- na gamma casi no se encon- traba y no era reemplazada por otra, Este receptor altera- do seria incapaz de asociarse con las enzimas Lek y Fyn, las que tampoco se hallaron, y estos linfocitos de animales con tumor avanzado carecian de la capacidad de propagar las sefales recibidas por el complejo LTR-CD8 hacia el interior de la célula. Resulta significativo que la alteracion alcanza a todas las células T del individuo, tanto CD4+ como CD8+, con inde: pendencia de la especificidad de los clones, por ello se pro: duce un estado de inmunosu- presién general. Sin embargo, el mal funcionamiento se ma nifiesta como incapacidad re- lacionada con las actividades de las células CD8+; en cam- bio, nose sabe cual eselefecto de esta alteracién en la fun cionalidad de las células T helper (CD44), aunque se esti ma que su magnitud debe ser comparable, EI hecho de que todos los Iinfocitos T sufran Ia altera: cién y que la transformacion de fenotipo normal a anémalo insuma tan s6lo 48 horas para el organismo completo, hace pensar que el cambio se debe a la liberacion de un factor solu En pacientes con tumores de prolongada evolucién se encontré que las cadenas proteicas del complejo CD3, las Z, estaban reemplazadas por dos moléculas denominadas FcE gamma. SAM ble por parte del tumor, que una vez en la sangre puede hacer contacto con todas las células T. Loscientificosya estan pen- sando en métodos para aislar este factor hipotético con la esperanza de desarrollar una droga que al inhibir o contra rrestar su accion mejore el estado inmunitario del pacien- te con cancer, cuyas expecta- tivas de sobrevivir aumenta- rian entonces en forma consi derable, Referencias Science 258 : 1732-1733, 1795-1798, 1992. Cancer Research 52 : 4853-4857. 1992. oncalogia sEl andlisis de los reordenamientos cromosémicos en la actualidad desempefia un papel fundamental y es irremplazable en el diagnéstico, pronéstico y tratamiento de los linfomas y las leucemias. Ha sido ampliamente de mostrado que los portadores de patologias neoplasicas pre- sentan con frecuencia reorde namientos genémicos especi- ficos. Los mecanismos que dan lugar a este tipo de defectos ya han sido aclarados: uno de ellos, que tiene lugar en un gran numero de leucemias y linfomas no Hodgkin, consiste en una traslocacién reciproca condos puntos deruptura muy precisos. Uno de ellos se sittia enellugardeun protooncogén que se desregula como conse del reordenamiento cromosomico lo que determi- na su transformacion en one gen. Con el reordenamiento cromosémico puede producir- sela fusion de un determinado segmento de un protooncogén con el segmento de otro cro- mosoma, para formar un gen hibrido que codifique una pro- teina de fusion. Por un meca- nismo alternativo, el protoon cogeén de un cromosoma se desregula por su proximidad a una secuencia reguladora de otro gen. En este caso, el onco. gen codifica para una proteina normal, cuya produccién se descontrola, v0 onesie Alteraciones citogenéticas especificas de neoplasias hematicas Clinicamente, elanalisis cro- mosémico es un instrumento de diagnéstico eficaz. En la lidad se puede afirmar que mas de 90% de las células malignas de la mayor parte de los tumores poseen una alte- racién cromosomica especifi- ca, Los defectos mas frecuen- tes son las traslocaciones o las deleciones. Con menos fre- cuencia se describen trisomias o inversiones. En las enferme- dades hematicas la presencia de estos defectos tiene tal im- portancia que ha hecho posi- ble el establecimiento de subgrupos pronésticos en las Ieucemias, los linfomas no Hodgkin y los sindromes mie- lodisplasicos, en relacién con la existencia y tipo de altera- clon que presenten Leucemia mieloide aguda (Ma) En las células leucémicas de la mayoria de los pacientes con LMA se hallaron anorma: lidades citogenéticas. Sobre esta base se sostiene que vir- tualmente todos los pacientes con este diagnéstico presen tan un clon citogenético anor- mal. En consecuencia, en de terminados subgrupos de pa- clientes con LMA la citogenéti ca se considera el factor pro- néstico mas importante. Den trode las alteraciones con pro- nostico relativamente favora ble podemos citar la inversion en el cromosoma 16 y la tras- locacién t(8:21), asociadascon tiempos de supervivencia me dia de 22 meses o mas. En el caso de la leucemia promiclo- citica aguda no se puede dejar decitarla traslocacién t(15: 17), que se relaciona con una su pervivencia media aproxima- dade 20 meses. En este casoel gen RARa, que codifica al re- ceptor alfa del Acido retinoico, -s truncado por la traslo clon t(15;17); ésta determina la fusion del gen RARa, en el cromosoma 17, que codifica el dominio que se une al cine (zine finger), en el extremo car- boxi-terminal con la region que codifica el extremo amino-ter minal de otra proteina presen te en el cromosoma 15. El re- sultado es una proteina de fu- sion PML/RARa. En las LMA primarias el defecto predominante parece ser una traslocacién especifi-caounainversion;laenferme- al que lamaron cromoso- dad aparece por lo generalen ma Filadelfia. Este fue el forma repentina, sin manifes- primer defecto cromosomico tacin de un estadio preleucé- encontrado en células mali mico detectable clinicamente. _ nas humanas; posteriormente Est defectos sondeetiologia fue identifieado como el pro- desconocida, se presentanen ducto de una traslocacion la mayoria de los casos en t(9;22)(q84.1:q11.21), pre individuos de 40.a 60 anos en —_sente en 90% a 95% de los el momento del diagnéstico y casos de LMC, que persiste a casi nunca van acompaiiados 10 largo de la evolucion de la por otras alteraciones cromo- enfermedad. La presencia de (9:22) en la LMC es un indica Por el contrario, los pacien- dor dtilya queen estos pacien- tes que presentan una triso- tes se ha observado una su- mia 5 0 una monosomia 507 — pervivencia media de 42 me- tienen con frecuencia antece- ses, mientras que los pacien- dentes preleucémicos 0 una _ tes con LMC sin este defecto dispoyesis sanguinea. En el (5% a 10% restante), tienen momento del diagnéstico 0 una supervivencia’ media durante la evolucion de la en-_ aproximada de15 meses. fermedad, se acompanan de Se ha demostrado que el otros cambios cromosémi "8. oncogén Abelson (ABL), que En los casos de LMA con mo- por lo normal se localiza en la nosomia 7 odelecion 7q estan banda 9q34, se reorganiza con, afectada las células tronca- el gen BCR del cromosoma 22 les, lo que puede explicar la para producir una transcrip- resistencia a los tratamientos _cién anormal que origina una ylosmalos pronosticoseneste __proteinadenaturaleza hibrida grupo de pacientes. Las dele- — BCR-ABL. Una vez completa- clones 5q y 7q, al igual que do el tratamiento de un pa- otros defectos cromosémicos, _ ciente con LMC, se puede che- se asocian con edades avanza- _quear si existe enfermedad re- das y con la exposicion acar-_sidual usando la técnica de cindgenos. Leucemia mieloide crénica ten (LMc) reaccidn en cadena de la poli- merasa, que detecta la exis- de células leucémicas con produccion de RNA de naturaleza hibrida BCR-ABL. En 1960, Nowell y Hunger- Esta técnica detecta en forma ford detectaron la presencia cuantitativa hasta una célula de un cromosoma muy pe- — leucémica en un millon de cé- queno en pacientes con LMC lulas normales Traslocaciones cromosémicas de la LMA Me Mt y M2 MB y variante M3 M2 y M4 con basofilia, Ma e0 Mba M5e M7 ‘Secundarias y SMD (8:21) (422422) (9,22) (q32;q11) 1(15;17) (q22;q11-12) (6;9) (q21;q34) inv./supr. (16) (q22) trans./supr.(11) (@23); (9:11) (p21;q23) 1(8;16) (p11;p13) 4(1;22) (p13:q13) ninos Sq 8; 7441-7 Sindromes mielodisplasicos (sMD) Mediante el analisis cromo somico de médula realizadoen pacientes adultos con SMD st pudieron establecerlasaltera Clones cromosomicas mas fre cuentes, las que condicionan diferencias marcadas en la supervivencia. Dentro de las masimportantes se puede des tacar la monosomia 7 unica 0 la delecion 7q. Los pacientes con esta alteracion presentan un alto indice de transforma clon a LMA 0 a SMD de natu- ralezaclinicamasagresiva, con una supervivencia media que no supera los 7 me: Otros defectos cromosomi cos asociados con un pronos tico bastante desfavorable son la delecion 5q, la monosomia 5q0 la monosomia 5. En estos casos se habla de transforma- cin casi segura a LMA y su pervivencia menor que 3 me- ses. La trisomia 8 como tnico defecto cromosémico se con: dera menos frecuente que las anteriores y con una supervi vencia media de 18 meses Es preciso sefalar la aso- on de SMD primarios con la exposicion a carcinogenos quimicos 0 a radiacién. Los defectos cromosémicos encon trados en la mayoria de los pacientes con SMD primarios (perdida unica, completa o parcial del cromosoma 5 y el 7, trisomia 8 o defectos cromos6- micos complejos} tambien s¢ hallaronen pacientes con LMA que habian sido tratados con radiacion 0 quimioterapia en forma previa al desarrollo del proceso hematico Leucemia linfoblastica aguda (LLA) Se han descripto once cate gorias cromosomicas frecuen- tese importantes desde el pun to de vista pronéstico. Inclu oncaoga 1Traslocaciones cromosomicas de la LLA PreB 1(1;19) (q24;p13) (4:11) (421;923,3) 16514) (a31;992,3) B (8:14) (924,1;q32,3) 1(9;22) (q34,1:q11,2) T 14514) (p32q11.2) 1(7;9) (q35;q34) nites con cromoso. ‘masnormales, hiperploicia 47 a 50 cromosomas y un tipo de aploidia con 26a 39 cromo somas, delecion 6q, una dele- cin o traslocacion con un punto de ruptura en la banda 12p12 y 5 traslocaciones reci- procas especificas. Unadeestascategoriasesta particularmente asociada con procesos clinicos de largo se- guimiento; incluye pacientes con hiperploidia, que han sido diagnosticados morfologica- mente como LLA-L1 0 L2. tie- hen un fenotipo precursor de células B y una supervivencia media demas de36 mesesy 21 meses en nifiosy adultos, r pectivamente. Las anormali: dades numeéricas encontradas de ordinario son trisomias de los cromosomas 4, 6, 10, 14, 17, 18, 21 y X asociadas con trisomias de los 6 y 21 en casi todos los casos. En la mayoria de los pacientes se observan por lo general de dos a seis de estos cromosomas duplicados. Este grupo de buen pronos- tico clinico contrasta con los pacientes que tienen una de 5 traslocaciones reciprocas re- currentes, quienes por lo co mun responden poco alos tra~ tamientos y tienen mal pro- nostico. Estos defectos inclu- yen las traslocaciones t(1;19) (q23:p13); (8:14) (q24:932); 9:22) (q34q1 1); t(4:11) (g21:q23); U(V:12)(V:p12) y t(11:14) (p13:q11). Excepto en pacientes con una trasloca- 12 ond cién t{8;14), que son diagnos- ticados como LLA-L3, las res- tantes traslocaciones se des- cribieron como LLA-L1 0 L2. En alrededor de un tercio de todos los casos con LLA se encuentran traslocaciones especificas y su identifica- cion es de importancia capi- tal. Debido a que la respues- tala quimioterapia habitual es muy pobre, estos pacientes necesitan otras terapéuticas, como el trasplante de médu- la 6sea. Estos estudios indican que el anilisis cromos6mico, que debe realizarse en forma ruti- naria, constituye un factor importante a tener en cuenta paraun tratamientoadecuado de los pacientes con LLA, LMA © SMD. Algunas de las traslocacio- nes presentes en la LLA proce den demecanismos motecula res similares a los descriptos paraellinfoma de Burkittylas LMA, yafectan a genes regula- dores de la transeripeién. En estudios recientes se ha de- mostrado queen los casos LLA t(8:14) positivos el oncogén -myc y los genes IgH estan reorganizados y se expresan en forma anormal. En pacien- tes con LLAy t(9;22) se deseri- bid una variante molecular del reordenamiento del oncogen ABLy el gen BCR, con produc- cion de una molécula hibrida de RNA y proteina, algo dife- rente de la que se encuentra en la LMC. Leucemia linfocitica cronica (LLC) En laLLC de células B algu nos pacientes presentan una trisomia 12 como alteracion cromosémica tinica asociada con supervivencia prolonga da, mientras que un subgru po tiene una traslocacion (11:14) (q13:q32) con reord namiento del oncogén BCL-1 € IgH, lo cual por lo general se acomparia de una superviver cla corta, También se ha ob- servado que los pacientes con una delecion del (11) (q14.2) presentan un curso clinico agresivo y son refracta rios a la terapeutica. Lon mo sucede en presencia de alteraciones cromosémicas multiples superpuestas sobre +12 0 t(11:14), lo cual tiene una influencia importante al disminuir la supervivencia de los pacientes con fenotipo de células B. Linfomas no Hodgkin (LN) Linfoma de Burkitt. Este linfomarepresentael primertipo LNH que se caracteriz6 porto: genética. En esta enfermedad grave de células linfoides B es frecuente el hallazgo de una traslocacion cromosomica reci- procat(8;14)con puntosderup- tura en las bandas 8424.1 y 14q32.3. El oncogen c-myc se traslada de su ubicacion nor- mal en la banda 8424.1 y s desregulaalreordenarse, a par- tir del extremo ‘con la region J 0 S de uno de los genes que codifican para a frac- cion constante de la cadena pesada de la inmunoglobulina (gt) en la banda 1492.3. Con menor frecuencia, el oneogén mye se reordena con los genes kappa o lambda que codi can la cadena liviana de las inmunoglobulinas en el cromo- soma 2y 22 t(2;8) (pl 1.2:924.1)y t{8;22) (q24.1:q11.2), respec- tivamente. El gen c-myc produce una proteina que contiene una re- gion reguladora de transcrip- cion unida al DNA en su domi nio de hélice-bucle-hélice (he- lixtoop-helix: HLH). Normal- mente este gen esta involucra- do en la proliferacion celular y activa la transicién de la fase G, a la fase G, del ciclo. Se desregula debido a traslox El anilisis cromosémico debe realizarse en forma rutinaria y constituye un factor importante a tener en cuenta para un tratamiento adecuado de los pacientes con LLA, LMA o SMD. ciones reciprocas en las célu- las BoT, en linfomas y leuce- mias, y por amplificacion y expresion aumentada en esta- dios avanzados de varias en- fermedades malignas. El me- canismo detallado de regula cion no se conoce. Sin embar- go. en el linfoma de Burkitt parece ser importante la rup- tura del equilibrio normal de dimerizacion de myc. La traslocacién t{8:14), 0 una de las variantes mencio- nadas, se encuentra tanto en los linfomas de Burkitt positivos y negativos para el virus Epstein-Barr (EBV) co- mo en la LLA-L3. Esta traslo- cacion también se ha encon- trado en los linfomas difusos no Burkitt de células peque- fas y en un linfoma inmuno- blastico de células B. El linfo- ma de Burkitt es mas frecuente en Africa Central y en areas donde el paludismo y la infec cién por EBV son endémicos. ‘Aunque también se encuentra en Europa y en los EE.UU., no se asocia con paludismo o EBV y es posible que estos factores, ‘cuando estan presentes, pue- dan servir para disminuir la respuesta del sistemainmuney facilitarla transformacion y pro- liferacién clonal de células B. Linfoma folicular. En los LNH se han encontrado va- las anormalidades cromo- somicas especificas. La mas comin es la traslocacion (14:18) (q32.3;q21.3) presen- te en 85% de todos los linfo- mas foliculares. En la traslo- cacién t(14:18) el oncogéen BCL-2 del cromosoma 18 se reorganiza y ubicaa la izquier- da de la regién que codifica para la IgH en el cromosoma 14. El gen BCL-2 se puede desregular por la aceién de un elemento amplificador que se encuentra entre la regionJ yla region reguladora de los genes IgH. Paradéjicamente, el on- cogén BCL-2.codifica para una proteina de la membrana in- terna de las mitocondrias y su desregulacién prolongala vida de las células B. Latraslocactén t(14:18), que parece ser el principal deter- minante de la estructura foli- cular, en algunos pacientes se presenté como defecto tinico asociado con histologia folicu- lar de células pequefias hendi- das (FSC), La mayor parte de estos pacientes no requirieron tratamiento los dos primeros aftos de la enfermedad, lo cual refleja el curso indolente de este tipo de tumor. Los pacien- tes con FSC, traslocacion (14:18) y delecion del 13432 por lo general desarrollan leu- cemia de curso muy acelera- do, La delecion 6q, y la triso- mia parcial o completa del cro mosoma 7 0 12 0 ambas, se asociaron con tipos histologi cos clinicos mas agresivos. lin- fomas mixtos de células gran: des y pequefias (FMC) 0 de células grandes (FLC). Estos tipos histologicos con freuen cia antes han sido FSC. La trisomia parcial o completa del cromosoma 3, del 18 y del 21 se correlacionan casi en forma exclusiva con FLC. El anilisis del genoma de sempefia un papel importante enel diagnéstico, pronéstico y tratamiento de las hemopatias malignas. Es necesario dete minar el valor de los trata mientos en uso tomando en consideracion los estudios cro- mosémicos. Sobre la base de lo expuesto se sostiene que los pacientes que estan dentro de categorias cromosémicas es- pecificas deben recibir trata- miento individualizado, como intento de aumentar la tasa de supervivencia. En forma simi- lara lo que ocurre en las leuce- mias, en los tumores solidos malignosyy en los LNH la detec- cion de defectos cromosémi- cos multiples recurrentes es crucial para entenderel proce- so carcinogénico. Por otra par- te, ya se han determinado los procesos moleculares funda- mentales en varias enferme- dades hematicas, lo cual es de gran importancia para una mejor comprensién de la pato- genia del cancer y su trata- miento Referencias Nuevas tendencias en Oncologia 2: 34-48, 1993. Sangre 37(5) : 375-382, 1992. British Journal of Haematology. 79, Suppl. 1, 84-37, 1991 ove 12Los nuevos conceptos en materia de seguimiento, diagnéstico y tratamiento de las enfermedades de la préstata, pueden ocasionar confusiones a la hora de decidir una conducta, aunque tal vez ello sea consecuencia del progreso. Nuevos tiempos para el cancer de prostata Encasi la mitad de los hom bres mayores de 60 afos la proliferacién benigna o cance rosa del tejido prostatico suele causar sintomas urinarios, como consecuencia de la obs truccion uretral. Es una buena senal que se haya abandonado hace afos el concepto de que el cancer prostatico es un hallazgo acct dental y que como neoplasia tiene una importancia secun daria. Enel presente, esta neo plasia se considera la mas fre- cuente y la segunda causa de muerte por cancer en el sexo masculino, detras de los tu- mores malignos pulmonares. Hiperplasia prostatica y andrégenos El tratamiento de la hiper plasia prostatica benigna es quirdrgico —en general me diante reseccion transure tral— s6lo cuando origina in convenientes manifiestos como retencion urinaria, in fecciones a repeticion, san grado 0 hidronefrosis. Sin embargo, la valoracion de es tos sintomas en el comienzo de la enfermedad suele ser dificultosa y atin no existe un tratamiento médico de efica- cia demostrada para la hiper- plasia leve 0 moderada, Los andrégenos son indis pensables para el manteni miento de la estructura y fun cion de la prostata. El princi pal andrégeno en el desempe hho de ese papel es la hormona dihidrotestosterona, forma activa de la testosterona en el tejido prostatico que se con vierte en la primera mediante Bl riesgo de padecer céneer de préstata aumenta progresivamente a partir de los cuarenta aftos y es ta segunda causa de muerte por neoplasia en la poblacién masculina,una reaccion catalizada por enzima 5-c-reductasa Por otra parte, si bien la causa de la hiperplasia prosta tica benigna no se encuentra totalmente esclarecida puede estar relacionada con la ac cion de la dihidrotestosterona Otros tejidos, a diferencia del prostatico, responden convenientes a la testosterona sin que sea indispensable la presencia de dihidrotestoste- rona. Las observaciones res das llevan a pregunta: inhibicion de la sintesis de di- hidrotestosterona puede limi- tar la hiperplasia prostatica benigna, sin que ello afecte a Uso del finasteride BI finasteride es un com puesto que inhibe en forma competitiva y especifica a la enzima 5-o-reductasa, La ad ministracion de esta droga por periodos breves ocasiona un descenso de los niveles cireu- lantes de dihidrotestosterona yuna reduccin en el tamaiio de la prostata, En época reciente se pre- sentaron los resultados de un extenso estudio multieéntrico realizado sobre casi mil pa- cientes afectados por hiper- plasia prostatica benigna, quienes fueron sometidos a un protocolo controlado de fi- nasteride, a lo largo de 12 meses. En los pacientes que reci- bieron el firmaco —en espe- cial los que ingirieron 5 mg por dia— se registro una reduc- clon de los niveles circulantes de dihidrotestosterona. Ade- mas el tamano dela prostatay los sintomas de obstruccién uuretral disminuyeron en alre- dedor de 20%. Por consiguien- te, el flujo urinario maximo aument6 de manera progrest- va durante los doce meses de tratamiento. Por otra parte, el finasteride indujo una caida en las con- centraciones séricas de anti geno prostatico especifico (APE). Este es una serinopro- teasa, secretada por las célu- las epiteliales, que retarda la coagulacién del plasma semi- nal. Asi, el APE suele elevarse en los pacientes con hiperpla- sia o carcinoma prostatico y su disminucién debe ser inter- La administracién de finasteride ocasiona un descenso de los niveles circulantes de dihidrotestosterona y una reduccion en el tamafo de la préstata. pretada como el reflejo de una menor funcién de las células epiteliales de la prostata. Son necesarios estudios durante periodos mas prolon- gados, con finasteride como droga tinica 0 combinada con otras nuevas como la terazoci na, un antagonista q,- adre- nérgico del misculo liso prostatico.Tampoco se conoce con claridad el verdadero efec- to del finasteride sobre la ini jony la progresion del can- cer de préstata. Con seguri- dad, éstos serdn los proximos objetivos en este campo del tratamiento de las enfermeda- des prostaticas. Loscriterios en relacién con el cancer de prostata cambian con rapidez y las nuevas con- clusiones suelen ser efimeras yaveces confusas. En el trata~ mientoy en especial en el diag- cia néstico de la enfermedad pros: tatica se esta entrando en un periodo dondeesnecesaria una definicion, Es sabido que el tacto rectal anual en varones asintomati cos mayores de 40 aiios cons tituye una medida aconseja ble para el diagndstico tem prano, La determinacion de Ios niveles séricos de APE su mada al tacto rectal periodico parecieran ser suficientes para el seguimiento de poblaciones masculinas asintomaticas y el eventual diagnéstico del c: cer. Sin embargo, podria set discutible la efectividad del tacto rectal anual como medi da tinica para el diagnostico temprano y, por lo tanto, para disminuir la mortalidad. En relacion con la estadif cacion, los niveles cireulantes de APE menores que 10 wg/' aloquesesumalaausenciade sintomas en el sistema esqui lético, en los pacientes con cancer prostatico libres de tra- tamiento, indicarian que la enfermedad se encuentra limi- tada. De esta forma se evitaria la centellografia con radionii- clidos para rastrear metasta- sis oseas. En cierto sentido, la confu- sion en torno de algunos crit rlos puede ser un signo de progreso. Los proximos afos veran la definitiva consoli clon de estos avances en pro- tocolos clinicos correctamente controlados. Referencias JAMA 269 : 57-60, 61-64, 95-96, 1993. ‘The New England Journal of Medicine 927 : 1185-1191, 1234-1236, 192. 324: 1156-1161, 1991 cokga 1sEI principio del fin El objetivo comin del paciente y del médico tiene que ser desarrollar una vida satisfactoria en los aspectos psiquico y funcional, con una creatividad y desempefio 6ptimos. En las etapas tardias del proceso de enfermedad, encarar la inminencia de la muerte como una fase natural del ciclo vital se convierte en un objetivo que requiere el maximo de apoyo y colaboracién de parte del médico y de otros integrantes del equipo terapéutico. siempre el paciente problemasalosefectosdeque forma de religion o creencia minal sabe, de manera cons- _ esté en plenas condiciones de _religiosa en la continuidad de cienteono, queseaproximala —_aceptar la muerte. Ia vida después de la muerte muerte, No ha legado a este Muchas veces al médico le Esta forma de negacion puede punto de pronto, sino que vi-__ resulta dificil soportar la de-_ ser util o destructiva, segin vio los periodos de esperan- _ presién de algunos pacientes _constituya unamaneradeeva- zacreciente o decreciente, se-_porilusionesperdidasoporla__ dir la solucion de urgentes gin las etapas médicas y psi-_ esperanza frustrada de arri- problemas interpersonales 0 coldgicas, con sus traumatis- baralasexperienciasquemas se convierta en parte de la mos fisicos (operaciones), sus anhelaban en la vida. El pa- seguridad que caracteriza ala mejorias y sus cambiantes — ciente, ademas, pone a prue- etapa final de la aceptacion de adaptaciones emocionales, ba la tolerancia del personal _ 1a muerte. desde iraysentimientos para- _asistencial, cuyosintegrantes _Las etapa terminales de la noideshastadepresinyacep- muchas veces intentan recu- vida poseen distintos signif tacién interior de la muerte rriralaeuforia, los“chistes"0 _cados subjetivos, seguin el si- inminente. el buen humor, como antido- tio en que esta ubicado el pa Cuando un paciente tiene tos de la desesperacién en la _ciente terminal en el arco de muchos asuntos emocionales que lo ven sumergido. Senti- _ supasadoysu desarrollo. Este inconclusos —no esta listo miento que, sin saberlo,com- _tiltimo empieza con una fase para morir— presenta ira y parten, También en esto con- de narcisismo, de simbios depresién al mismo tiempo, a viene que el personal tratante con la madre y de extrema vecesalternadas,avecescom- sea participe del sufrimiento dependencia y sometimiento binadas, muchas veces con delenfermo, paraqueelapoyo durante la primera infancia resentimiento contra el cuer- que surge de esta participa- para avanzar después hacia po médico y los familiares. Es cidnlollevealaetapadeacep- _crecientes grados de indepen- muy importante para su bie- tacién de su propia muerte. _denciay énfasis en relaciones | nestar animico que se le per Muchas veces la negacién con otros durante la adoles: mita discutir y resolver estos de Ja inexistencia adopta la cencia, hasta llegar a la dedi- 16 ong |cacién completa hacia sus se- mejantes, la sociedad y actos creativos concretos o tebricos, junto con altos niveles de ac- tividad y confianza en la época adulta, todo esto para retor nar poco a poco a actividades mas introvertidas durante la ancianidad, terminando en una posicion bastante depen- diente y narcisista en las tlti- mas etapas, cuando se aveci- na la muerte Si la enfermedad terminal ocurre a edad muy temprana, se activan problemas que to- davia giran alrededor de las necesidades aumentadas de proteccién total, nutricién y atenciones de parte de la ma- dre o del sustituto de ésta, y muchas veces el paciente muy joven percibe (en forma no consciente) el proceso de en- fermedad como indicacién de que sus padres lo rechazan 0 dejaron de amarlo. Si la enfer- medad terminal se instalacer- cade la cumbre del arco, 0 sea en el adulto joven, que aun espera proyectarse hacia ni- veles de desarrollo mas altos todavia, la frustracion de no poder continuar con sus acti- vidades definitivamente en- gendra ira y resentimiento. La mayoria de los problemas psiquicos relacionados con la muerte inminente se asocian con incapacidad para comple- tar la realizacion de si y la autoproyeccion hacia el futu ro, Muchas veces el enfermo se enfurece porque debe re- nunciar a las actividades que proyectaba y piensa que el destino lo defrauda, al privar- lo de objetivos y satisfaccio- nes que estaban casi al alean- ce de su mano y que ahora ve cada vez mas distantes acau- sa de su enfermedad. Para la persona madura y un tanto mayor. que establecié una familia y asumié las respon- sabilidades del adulto activo, elambitode preocupacion mas importante suele ser el cum plimiento de estas responsa- bilidades y el seguir proyec tandose por medio de su fami lia, sus hijos y su trabajo. Muchas veces el paciente con- sidera que fracas6 y se aver- gaenza por no ser capaz de guiar y proteger a su familia como habriadebido, ni decom- pletar el camino creativo que eligié en su vida. El proceso natural del envejecimiento y laindiferencia llega mucho an- tes, porque el paciente termi- nal debe llegar en menos tiem- po a esta etapa en que pierde Hacia mediados del siglo XIX hubo un cambio dristico en la natural aceptacién de una realidad biolégica, una de sus consecuencias fue la institucionalizacion de la muerte. interés en todo, Para la perso- naanciana las necesidades de nutricion, seguridad y asis- tencia se tornan apremiantes, dado que transita hacia situa- clones similares a las del nino pequefio, pero con la diferen- cia de que la siguiente genera~ cién ocupa ahora el puesto de los “padres” y cuida al pacien- te anciano, Por lo tanto para éste los problemas de la se- guridad y la proteccién se con- vierten en equivalentes de los del nifio. Todos los pacientes, no sélo los muy pequenos o los muy ancianos, tienen ne idades de proteccion y eu dados a causa de los efectos inhibidores y regresivos de la enfermedad g adoptan actitudes infantiles y dependientes Las necesidades de los pa cientes terminales difie gin el estadio del desarrollo enqueestaban en el momento en que contrajeron su enfer medad. Los pacientes muy an- ianosy los de muy corta edad responden a sencillas med das de proteccién, cuidados y amor, mientras que los que estaban en la cispide del arco del desarrollo requieren ayu da, quiza de tipo profesional, para hallar sustitutos y alter nativasa los cometidos creati vos que los animaban, para satisfacer de maneras distin- sus responsabilidades fa miliares y sociales a las que ahora deben renunciar. Eltra tamiento psicolégico del pa- ciente terminal es algo mas que buena voluntad y amor, y debe condicionarse segtin las necesidades especificas del paciente en lo que respecta a su situacién en la vida, Las reacciones individu frente al fin proximo varian desde ansiedad y depresion hasta ira, estados paranoicos y reconciliacion y aceptacion dela muerte. La ansiedad sucle aparecer en los comienzos de la enfermedad, aunque puede persistir hasta una etapa muy tardia de la fase final, momen to en que puede vacilar desde grandes intensidades hasta una ausencia casi total. La gran ansiedad puede suscitar estados de panico que no tar dan en conducir a la confu- sion, pérdida del control, act tudes suplicantes y desespe radas y regresion cognoscitiva ve, y a veces oncclog 21y emocional generalizada. El consueloy apoyo eficaces, jun- to con medicaciones apropia das, pueden amortiguar los extremos de ansiedad y per tir que el paciente recupere sus niveles superiores de or- ganizacion y dominio de si La depresién y la desespe ranza, con hosquedad, sensa- cion de impotencia y Ianto expresivo, figuran entre los tados emocionales mas dif cies de encarar por parte de los familiares y del personal jstencial. Muchas veces las medicaciones antidepresivasy alucindgenas contribuyen a superar este estado, aunque el enfermo requiere participa- clon humana y proteccion para estar en condiciones de pasar de esta posicion de aislamien- toy depresion a otra mas sa lisfactoria Una reaccién frecuente, ya en los comienzos de la enfer- medad terminal, es la de los stados de resentimiento y paranoia, en que el paciente culpa al mundo por ser cruel e injusto, a los médicos por ha- bercometido demasiados erro. res, y a la familia por no ha- berlo atendido lo suficiente. Este estado también reapare- ce de vez en cuando en las etapas mas avanzadas de la enfermedad terminal, pero por lo general sélo cuando hay factores externos que refuer- zan esta actitud. Es primor- dial que los familiares, el cuer- po médico y los terapeutas le presten su maximo apoyo emocional, a los efectos de proporcionar al paciente una experiencia correctiva para que se dé cuenta de que puede expresar sus aprensiones y su hostilidad sin que se deje de apoyarlo, comprenderlo y ayudarlo, 22 onedoga Uno de los aspectos mas dificiles de la enfermedad ter- minal es que el paciente no acepte la posibilidad de no cexistir mas como entidad psi- quica. A menudo este miedo baisico es encarado por medio de la negacién, suponiendo que de una manera u otra se puede existir bajo formas en las que es posible reconocer- se, incluso después dela muer- te fisica. El miedo a perderse en Ja nada es extraordinario y a menudo suscita emociones que, de otro modo, son carac- Existe evidencia de que la mayor parte de las personas prefiere esperar la muerte en su domicilio, no obstante, la mayor parte de ellas ingresan en una institucion hospitalaria para mori. teristicas de la nifnez, cuando seacudealos padres en busca de guia. Muchas veces el pa- ciente apela a figuras que re- presentan a sus “padres”, 0 sea a los jefes del cuerpo mé- dico u otras personas que le inspiran respeto y seguridad, a los efectos de recibir expli- caciones y apoyo en las for mulaciones que hace sobre la continuidad de la vida o el mas all. No cabe duda de que elenfoque terapéutico consis- te en apoyar este deseo y en avanzar junto con él hacia posibles soluciones destina- das a controlar el miedo a la nada ‘A menudo los sentimientos de amor y de resentimiento. asicomolasactitudes de man do o dependencia, quedan “desamparados" cuando un in tegrante de la familia sufre una enfermedad terminal y deja de estar a disposicién de Ia familia de la manera usual. Ahora, los miembros de la fa- milia que prodigaban o reci- ian afecto y amor del familiar que se halla en estado termi- nal, deben buscar otros fami Hares en quienes depositar 0 delos cuales recibir estos atec- tos y emociones. Es probable que no se resignen a abando- nar al enfermo terminal 0, por elcontrario, hayan excluido al eproso”, ya pesar de la culpa que experimentan, se hayan separado de la persona que agoniza. Los familiares que no renunciaron al contacto afec tivo con el paciente terminal por lo general se tornan sobre- protectores y se exceden en sus manifestaciones de cari- ho. A menudo se aferran a la fantasia de que fueron los caus santes de la enfermedad del paciente o de que lo “estan matando”, Ahora bien, 1 médico se le presenta un problema cuando debe comunicar al paciente ¥ a su familia sobre la enferme- dad terminal, En otros tiem: pos, a la mayoria de los pa cientes se les ocultaba el diag nostico “para que no sufrie- ran". Lamentablemente, por lo general, con esto se los a laba de su familia, porque ni ellos ni sus familiares podian hablar con franqueza sobre el principal motivo de su pre: ocupacién: la enfermedad del paciente y su muerte inevita ble. Muchas veces la decisionde decir la verdad constituia un mecanismo de defensa para encarar su propia incomodi- dad y reticencia al atacar los problemas médicos y psicol6 gicos del paciente. El aspecto mas importante del enfoque sincero es la acti- tud humana totaly noel voca bulario que el médico emplee en particular. La empatia y el apoyo se proyectan mejor si el médico obra con sinceridad y sin prisa, y si es capaz de apoyar al paciente con recur- sos médicos y psicol6gicos EI médico que informa al paciente acerca de su diag- nostico tiene que estar dis- puesto después a escucharlo cuando le comunique sus an- siedades. Los pacientes abri- gan distintas ansiedades vin- culadas con la enfermedad y lamuerte segin su edad, sexo, Aunque no se deben dar seguridades falsas, se debe expresar preocupacién y esperanzas al mismo tiempo, para que el paciente comprenda que el cuerpo médico tratante desea empefarse al maximo para ayudarlo. localizacion de la enfermedad, principales objetivos ena vida, etc. Unos temen el rechazoyla perdida de afecto, otros la pér- dida de control de simismos y la humillaci6n, algunos el do- lory las mutilaciones corpora les. y otrosla incapacidad para cumplir algin papel impor- tante familiar 0 social. Callando no se evita que el paciente conozea la verdad sino que, por el contrario, se perturba la comunicacién y el contacto entre éste y el médi co, creandose nuevos proble- mas para manejar la situa cion. Siempre hay que alentar esperanzas pero con objetivo: realistas. Esta esperanza debe relacionarse con una vida titil ycreativa, con evitar el dolor y el sufrimiento, pero no con una longevidad imposible ni con una cura milagrosa, que equivaldria a negar la enfer medad. Los francos esfuerzos médicos por controlar el pro- eso patologico de la enferme- dad ejercen profundos efectos psiquicos, porque aparte de modificar la actitud del pa ciente ante su afeccién, hasta €s probable que el curso de ésta mejore al producirse un cambio asi en la actitud del paciente. EI problema de comunicar al enfermo su mal terminal y cémoy cuando hacerlo gira en torno de que el médico siem- pre estuvo condicionado para contemplarse como un profe sional dedicado a curar enfer- mos, para quien la muerte es un adversario. Para muchos médicos el 6bito de un pacien te hasta significa un fracaso personal Si ademas del papel tradi- clonal, de ayudar y curar, el médico pudiese aprender a aceptar la muerte como una transicién natural y no a con- templarla siempre como un fracaso, se ganaria mucho. Cuando la asistencia médica fue Optima, las etapas termi nales de la vida y la muerte se perfilan como acontecimien- tos dignos. Si el médico es capaz de reconciliar sus pro pios conflictos sobre la vida, la muerte y la razon de ser de la existencia, y aprende poco a poco a relacionarse con el pa El diagnéstico debe encararse con tacto. Por lo menos debe decirse al paciente que la enfermedad es grave; de este modo se abren las puertas para revelaciones més completas a medida que esté en condiciones de recibirlas. ciente terminal y con la muer te de manera mas confortable y humana, podra entonces asistiral paciente no sélo en la lucha por la salud y por la organizacion creativa, sino tambien en los problemas que rodean la transicion final. Referencias Journal of American Medical Association 266(17) : 2407-2412, 24 2434, 1991 American Journal Public Health 70; 543-544, 1980. Medicina Clinica 13 (86) : 545-546, 1980, oncologa 23Y ahora, la vitamina D Agregandose a la lista de sustancias presentes en la dieta que pueden desplegar un efecto protector contra el cancer, la vitamina D modularia el des rrollo de tumores colénicos experimentales y podria ser util en el tratamiento de desérdenes proliferativos de la piel. En muchas ocasiones. con la prevencion del cancer se lograron resultados mas con tundentes que con el perfec- clonamiento y la sofisticacion de las estrategias de trata miento. Los conceptos nue vos, sintetizados en la quimio- prevencion, conjugan profi- laxisy tratamiento del cancer; representan una alternativa original en oncologia que se basa en el bloqueo del proceso carcinogénico mediante la ad- ministracién de compuestos quimicos. La mayor parte de los po: tenciales agentes quimiopre- ventivos son sustancias pre- sentes en los alimentos 0 ana- logos quimicos derivados de éstas. Si bien en el nivel epide- miologico resulta muy dificil establecer asociaciones in- equivocas, varios constituyen- tes de la dieta se consideran protectores contra el desarro- lo del cancer. La fibraalimenticia—aque- lla poreién de los vegetales que no puede ser degradada por las enzimas del tubo di- gestivo—, constituye un ejem- plo de esta clase de sustan- cias. Su presencia ena luz del tubo digestivo podria estimu- lar el peristaltismo y dismi- nuir el tiempo de exposicién de la mucosa intestinal a los compuestos potencialmente cancerigenos. El consumo de vitaminas A, Ey C, que tienen propiedades antioxidantes, y algunos oligo- elementos comoel selenio, tam- bien podrian disminuirelriesgo de cancer. Los retinoides y sus precursores, los carotenoides, intervendrian en la regulacion del crecimiento y maduracién delos tejidosepiteliales. Eneste sentido, la ausencia de 8-caro- teno en la dieta se relacionaria con un mayor riesgo de cancer epitelial, en especial en los fu- madores. ‘Més hormona que vitamina Aunque en cierta forma sus propiedades la alejan de los micronutrientes clasicos, la vitamina D también podria agregarse al grupo selecto de sustancias protectoras. La vitamina D puede ser incorporada a partir de la die- ta; sin embargo, su concen- tracién en la mayor parte de los alimentos es escasa: su metabolismo y modo de cin se asemejan mas al de una hormona. En laactualidad lavitami D seconsidera una prohormo- na que es elaborada normal- mente en la piel con la inter vencién de las radiaciones ul- travioletas. Paraconvertirseen un producto activo debe sufrir dos hidroxilaciones sucesivas en higadoy rinén, quela trans: forman en_ 1,25-dihidroxivi- tamina D, (1,25-(OH),D,), con funciones homélogas a las de una hormona esteroide. Los niveles de 1,25-(OH),D, son regulados por la hormona paratiroidea; la concentracion sérica de fosforo y sus accio- nes biologicas dependen de un receptor localizado en el nti cleo de las células blanco,Los pacientes con psoriasis podirian beneficiarse con la administracién tépica ¥y por via oral de1,25(OH),D, © sus andlogos quimicos. En cultivo, se demostré que la vitamin D modula ta proliferacion de fibrablastos y queratinocitos e induce la diferenciacién terminal de estos aaltimos, Através del receptor, la 1,25- (OH),D, modula el metabolis- mo de los minerales: estimula laabsorcién de calcio y fosforo en el intestino delgado y la reabsorcion de calcio en el ri- ‘Gn. Ademas, en el hueso fo- mentala resorcién dela matriz incrementando la actividad osteoclastica. Las funciones desplegadas en hueso y rion requieren la presencia de la hormona paratiroidea. En los ultimos aftos llamo poderosamente la atencion de los investigadores la distribu- cion amplia del receptor nu- clear de 1,25-(OH),D, en mu- chos tejidos que, se Suponia, noguardaban relacionconesta vitamina. Su existencia se de- tect6 en células de los islotes pancreaticos, células ovaricas, ‘queratinocitos epidérmicos, fi- broblastos dérmicos. epitelio mamario y enterocitos del co- Jon. También se encontré una expresion elevada del receptor de 1,25-(OH),D, en lineas ce- lulares malignas, como tam- bien en piezas de distintos te- Jidos tumorales. En cultivo, muchas céhulas malignas suelen responder a 1,25-(OH),D, suprimiendo su proliferacion y diferenciando- se hacia la estirpe de origen. Tal es el caso de la linea HL-60, que en presencia de 1,25-(OH),D, se diferencia en célt: de estirpe monocitica. Cabe resaltar que los mono- citos son justamente los pre- cursores de los osteoclastos, células reguladas, en condi ciones normales, por la propia vitamina D, Una alternativa para la psoriasis Lamentablemente, las do- sis necesarias para que la vi- tamina D inhiba el crecimien ‘oncolog 25to tumoral in vivo provocarian alteraciones muy severas en el metabolismo del calcio. Es por ello que varios grupos se han lanzadoal desarrollo de analo- gos que retengan la actividad antiproliferativa y carezcan del efecto hipercalcemiante. Es- tos analogos quimicos podrian serdesuma utilidad no soloen el tratamiento o prevencion del cancer, sino también en el manejo de la psoriasis, una enfermedad incluida dentro de los desordenes proliferativos de la piel. La deficiencia de vitamina D se relaciona con la carcinogénesis colénica inducida por dimetilhidrazina. Michael Holick, dela Escue- la de Medicina de la Univers dad de Boston, informé que la incubacién de queratinocitos epidérmicos con 1,25-(0H),D, inhibe su proliferacion e indu- ce la diferenciacion terminal. Por otra parte, mas de 80 pacientes con psoriasis reci: bieron en forma tépica 1,25 (OH),D, en vaselina, luego de dos as mejoraron sensiblementesuslesiones sin experimentar cuadros de hi- percalcemia o hipercalciuria. ‘También se ensayaron es- quemas terapéuticos con vita- mina D administrada en forma oral (2 a 4 ug de 1,25-(OH),D, cada noche). Alrededor de 80% de los pacientes experimenta- ronalguna mejoriay en lacuar- ta parte deellos no quedaron ni siquiera vestigios de las lesio- nes psoriasicas, 26 oncologsa Papel en la carcinogénesis colénica En la ultima década la bus- queda de constituyentes de la dicta con propiedades anti- neoplasicasadquiriénotoriedad como estrategia preventiva. La vitamina Dy el calcio cobraron una relevancia creciente en el cancer de colon, a partir de hallazgos en modelos animales y en experimentos sobre célu- las malignas en cultivo. Brasitusy col., dela Univer- sidad de Chicago, condujeron un estudio en ratas Sprague- Dawley expuestas al carcind- geno DMH (dimetilhidrazina) para corroborar el papel del calcio y de la deficiencia de vitamina D en el desarrollo de tumores colénicos. Ellos en- contraron que el suplemento decalcio en la dieta disminuye elntimeroderatas con neopla- sias multiples y el tamano de los tumores inducidos por la DMH. Como contrapartida, la deficiencia de vitamina D eli- mina este efecto protector del calcio. Por otra parte, el déficit de vitamina D se asoci6 con la presencia de mutaciones pun: tuales del oncogén k-ras en el tejido neoplasico, por lo cual ‘se supone que la ausencia de 1,25-(0H),D, limita la accion antimutagénica del calcio y favorece el efecto del agente careinégeno DMH. Acciones sobre tumores experimentales La vitamina D también mo- dularia el crecimiento de neo- plasias hormonodependientes. En cultivo, las céhulas de can- cer demama responden i 1,25- (OH),D, del mismo modo que losestrogenos, puesto que au- mentan su proliferacion con dosis bajas y detienen su cre- cimiento en presencia de con- centraciones mas altas. Asimismo, distintos ensa yos revelaron que la adminis- tracién de 1,25-(OH),D, pro Jonga la supervivencia de ant males portadoresde leucemias ¢ inhibe el crecimiento in vivo de melanomas y tumores colo: nicos experimentales Los andlogos de la vitamina D deben retener el efecto sobre la proliferacién celular y carecer de las acciones sobre el metabolismo del calcio. El significado biologico de muchas de estas observacio- nes esta lejos de ser compren: dido y atin es aventurado ex trapolar los resultados prove- nientes de modelos experimen- tales a los tumores del ser humano. No obstante, la vita~ mina D y mas aun sus analo- g0s —desprovistos del efecto hipercalcémico— en el futuro. podrian, formar parte de las estrategias para la prevencion del cancer o integrarse a las nuevas formas de terapéutica coadyuvante, Referencias Proceedings of the American Assocation for Cancer Research 34 : 619-620, 620-621, 621 622, 1993. ‘Medical Mag 4{Esp) : 17-21, 50-52, 1993. Cancer Research 1 : 5608-5613, 1991.HTLV-I y II: epidemiologia, diagnostico y control de la infeccion El retrovirus HTLY-I, aislado a principios de los aftos 80, se identificé como el responsable de la leucemia de células T del adulto. La infeccién puede transmitirse a través de transfusiones de sangre provenientes de donantes infectados. Por lo tanto, es de gran importancia el control de los bancos de sangre con métodos probadamente eficaces. Perteneciente a la subfami- lia de los Oncoviridae, el retro- virus HTLV-I se identificé y c 5 a principios de los anos 80 y posee el extrafo mérito de ser el primero en el que pudo demostrarse su rela- cién con patologia humana Se lo asocia con una forma de leucemia poco frecuente, de nominada leucemia de células T del adulto (LTA). En las céh las neoplasicas de los pacien- tes afectados de LTA se demo: tro la presencia del genoma viral y, fundamentalmente, establecio la capacidad del vi rus de infectar los linfocitos T humanos normales (en espe cal CD4+) y provocar en ellos un efecto transformador e in- mortalizador; estos hechos permitieron confirmar la aso: clacion entre HTLV-ly LTA. En €poca mas reciente ha comen- zado a hablarse de la probable relacion de este virus en el nivel etiolgico con algunas patologias nerviosas, como la mielopatia-paraparesia espas tica tropical, asicomo tambien con laesclerosis multiple; aun: que esto atin no ha sido confir- mado de manera fehaciente, En la actualidad también se lo liga con algunas formas de dermatitis infecciosa y de poli- miositis. En relaci6n con la distribu- cin epidemiologica de la in- fecci6n, ya se sabe que es en- demica en Japén, en particu lar en las islas Kyushu y Shikoku, y en Nueva Guink Posteriormente fueron identi ficados otros focos endémicos en Africa, Medio Oriente, en lasregiones septentrionales de América y en el Caribe. En 1982, un segundo retro- virus con caracteristicas simi lares al anterior, denominado HTLV-II, se aisl6 en dos pa- cientes con leucemia de célu- las vellosas; pero no se ha descripto en forma concluyen- te su asociacién con algur patologia especifica. Salvo en- tre abusadores de drogas in- travenosas en los Estados Unidos, no se habian deserip to focos endémicos de este vi rus hasta elafio 1990, cuando se informaron infecciones por HTLV-II en sujetos nacidos en Panama, Nuevo Mexico, Flori da y Brasil Ambos virus poseen casi 60% de identidad genomic: por lo que se puede deducir que presentan un alto porcen tual dereacciones cruzadas en las pruebas serol6gicas, La replicaci6n viral se leva a cabo en el nticleo y el cito- plasma celular. En el primero interviene la enzima transcrip- tasa reversa, que posibilita la transcripeion del RNA a DNA con integracién ulterior deeste liltimo en la célula del hués- ped, en donde se replica con la division celular. Elacoplamien: todel RNA con las proteinas de ‘oncologa 27riesgo de trans- Diagnéstico de infeccion mision se rela ciona en forma —_El_diagnéstico constituye directa con el uno de los problemas funda tipo de fraccién —_mentales en la infeccion por N_ ELISA WB ELISA WB anguineaycon HTLV, ya que exige el uso de ~~ Tempoo-~=~*« meses ==S*S*«*@d:« tempo étrans- numerosos métodos y siste 1+ 19 + 19 currido desde lamas con diferente grado de 2+ ® * 8 donacion hasta sensibilidad, especificidad y ans eS 1920 la transfusion. — reproducibilidad. Aunque en Be 124203 192428 Latasadetrans- _infectologia, el metodo de diag e+ nae + 192128 | mistonsehacal- _néstico dptimo es aquel con el a eee 1928 culadoen 12,8% que se demuestra el agente ot 1928 1928 enreceptoresde causal, en las infecciones en woe ee Be soa unidades HTLV que el patogeno persiste inde- 2 920 1920 seropositivas, _ finidamenteenelhuésped, una Bow 19242128 3 19242128 | para lo cual es respuesta de anticuerpos es wow is * 2 critico el tiempo _pecifica es suficiente para do ant a cs a transcurridoen- _ cumentar la infeccion; éste es 7 4 19 ae 19 treladonaciony el caso del HTLV-I, que, como Sik i” = bd la transfusi6n _ todoslosretrovirus, causa una 12 19 * 3 2 tk 1° Me 8 pues las unida-infeccion permanente en el 21 + 19 +e des de sangre — individuo afectado. en i a aa conservadaspor En Japon, donde la preva wt doncaster spas mas de 10 dias lencia de portadores de anti 2s 3 es 19 plerdensuinfec- cuerpos anti-HTLV en la po- ee n * an tividad.Noseha — blacién general es elevada, la es is = observado sero- _ determinacion sistematica de ow 19 ” 19 conversién en estos anticuerpos se instaurd se r92 1921 ninguno de los desde noviembre de 1986. amie Ay ae ea receptores de EnEstados Unidos, en 1988 Bw 0 * 19 sangre total 0 la Food and Drug Administra: 4 8 + 9 concentradosde tion (FDA) autorizé los prime- hematies con- ros equipos para la deteccion WO: Wester blo; + sueroatamente posivo; : sue con | servados por — de anticuerpos anti-HTLV por tenutado borderne; = sero con resuado nero al pune $e | mas de 10 dias. el método de BLISA. Lamenta En donantes de blemente, la mayoria de las sangre la preva- pruebas disponibles no eran la capsula de los nuevos virio-_lenciadeHTLV-Ies mayor que capaces de diferenciar entre el nesse produce cuandoelvirus la de HTLV-II; este ultimo es tipo Ty el Il. brota de lamembrana celular. mas frecuente en drogadictos. _En las primeras pesquisas Deestas caracteristicas pecu- por via parenteral. Investiga-_efectuadas por ELISA se hall6 liares en la replicacién de es- clones posteriores confirma- una elevada prevalencia de tos virus se deduce que pue- ron la importancia de estos _anticuerposanti IITLV, nocon- den existir en forma endégena _primerosdatos, aunque sélocl_firmada por otros métodos y transmitirse de generacién continuoy correcto control de suplementarios. Por otro lado. fen generacion. la poblacién y el empleo de _ 1a gran similitud entre ambos Las formas de propagacién —_métodos validos de diagnésti-_tipos virales dificulta el disenio menos frecuentes de la infec- co permitiran una evaluacién de prucbas adecuadas de pes- cién son la dificultosa trans- correctadelaprevalenciadela —_quisa masiva. misién interhumana, la via infeccién.Enlaactualidad,en La _positividad_serologica matemnofetal y la sexual; las los Estados Unidos la preva- para HTLV requiere confirma- vias preferentes son las trans- _lenciadedonantes HTLV posi-__cidn ¢ identificacion de la es- fusiones de sangre provenien- __tivos es 3 veces mayor que la __pecificidad dela reacci6n anti- te de donantes infectados. El de HIV positivos. HTLV. Coneste objetivose han 28 orcaoga