DAÑO Y REPARACIÓN MUSCULAR POR SOBRECARGA

Máximo Escobar C.* - José Luis Márquez A.*

Resumen

El daño muscular inducido por sobrecarga es frecuente. Los estudios de estructura y

función han configurado dos vertientes que intentan aclarar sus mecanismos. La
primera se entiende con la generación de excesivas tensiones en elongación por
estrés mecánico, reconocidas como las responsables del daño estructural del
músculo, involucrando a proteínas tales como Titina, Desmina y Distrofina. La
segunda provocada a partir de la alteración en la regulación intracelular del calcio
por estrés metabólico, activando proteasas como Calpaína 3. Una vez gatillados
estos procesos, se inician una serie de eventos que inducen la reparación y la
regeneración del músculo.

Summary

The muscle damage induced by overload is common. The studies of structure and
function that have shaped two-pronged attempt to clarify its mechanisms. The first
refers to the generation of significant tension in elongation by mechanical stress,
recognized as responsible for the structural damage of the muscle, involving
proteins such as Titina, Desmina and Dystrophin. The second resulting from the
change in the regulation of intracellular calcium metabolic stress, such as activating
protease Calpain 3. Once trigger these processes are initiated a series of events that
induce the repair and regeneration of muscle.

Palabras Claves : Damage / Muscle / Mechanism.

Correo electrónico : mescobar @ ucm.cl

* Académicos de la Escuela de Kinesiología de la Universidad Católica del Maule
Programa de Magíster en Ciencias con mención Kinesiología
Introducción

El estudio de los factores involucrados en el daño y la reparación muscular deben

incorporar los últimos aportes de las disciplinas atingentes, en especial de aquellas
que permiten un acercamiento a los mecanismos responsables. Se sabe que el
principal desencadenante de daño muscular es la sobrecarga, sin embargo esta
misma variable es un estímulo de reparación muy eficiente, en tanto el músculo
logra establecer los equilibrios de la demanda y se adapta a la exigencia del medio.
Por mucho tiempo el paradigma central del estudio del daño ha sido la musculatura
esquelética apendicular en conjunto al ejercicio excéntrico. Interesantemente en los
últimos años se han generado visiones complementarias vinculadas al manejo de
cargas de trabajo sostenidas en el tiempo, con modelos que aumentan la
temporalidad y el tipo de contracción. Es posible pensar que en estas condiciones la
particularidad de características biomecánicas y funcionales distintas a los modelos
clásicos, puedan incorporar niveles de actividad y adaptabilidad complementarias a
lo descrito.

Daño en Musculatura Esquelética

Los mecanismos del daño muscular han sido ampliamente documentados

7,8,9,10,14,15,22,23,30,31,32,36 y 37
. Hacia principios del siglo pasado Hough T. (1902)
describe el dolor tardío en la musculatura y lo distingue del generado durante la
actividad, interpretándolo operativamente como “una ruptura al interior del
músculo”. Más tarde Katz B. (1939) enuncia la clásica descripción de la curva
Fuerza-Velocidad, y cómo esta relación explicaría por qué, altas tensiones
desarrolladas en el ejercicio excéntrico producen daño en un músculo alargado y
débilmente acoplado entre sus interdigitaciones7 y 8
. La descripción de la curva
Longitud – Tensión también contribuye a comprender mejor este fenómeno, al
observar la inestabilidad de los puentes cruzados generada por el alargamiento del
músculo22. Sin embargo esto se hace más tangible en los valores de tensión
obtenidos respecto de la variación de la velocidad de contracción entre dos
sarcómeros adyacentes. Existe evidencia de que un músculo elongado al 1% de la
velocidad máxima genera tensiones 50% mayores respecto de la misma velocidad
en acortamiento14. La misma relación opera cuando la velocidad se acerca a cero, lo
 que hará que la tensión aumente cerca de diez veces más rápido para un
alargamiento respecto de un acortamiento equivalente en velocidad15. Esta
observación se confirma cuando se analizan localizadamente dos sarcómeros en
serie, los cuales teóricamente podrían acortarse a diferentes velocidades en un
rango fisiológico, con la posibilidad de provocar desbalances de fuerzas14 .
Desde un punto de vista estructural los sarcómeros y sus miofilamentos pueden
experimentar fuerzas dramáticamente distintas en cada una de sus conexiones, las
cuales implican un estrés específico sobre el disco Z. Así un desbalance en la
velocidad de contracción puede ser una razón más importante que la misma tensión,
para la génesis del daño muscular 28.

Figura 1. Las tensiones del disco Z (A) provocadas por velocidades asincrónicas entre dos sarcómeros adyacentes (B),
pueden provocar daño ultraestructural. [ replicado y modificado de Morgan D. 2004 ]

t
m t : titina
a m : miosina
A a : actina
d d : desmina
z : disco Z

B
Si la estabilidad de las proteínas actina y miosina se asocian con diferentes grados
de elongación y acortamiento, también es interesante analizar el comportamiento
de las proteínas estructurales, las cuales son más dependientes de la transmisión de
tensión lateral. En estas condiciones las proteínas contráctiles estarán sometidas a
los efectos dominantes de las variaciones axiales de longitud, mientras que las
proteínas estructurales podrían estar más afectadas por la transmisión radial de la
tensión. Ambas características podrían explicar la magnitud del daño muscular
generado por la actividad excéntrica, al comprometer tanto a proteínas dispuestas en
serie como en paralelo22.
En correspondencia con ello, las proteínas estructurales parecieran jugar un rol
gravitante en la prevención del daño muscular por sobrecarga. Se ha demostrado que
al menos tres proteínas están involucradas en esta condición, Titina, Desmina y
Distrofina11 y 21. Complementariamente, a nivel ultraestructural, la constitución del
disco Z, descrito como un sistema de impresionante regularidad que asemeja un
patrón en zigzag con interdigitaciones, superposiciones, y envoltura de filamentos
delgados, presentan sitios preferenciales de daño en condiciones de estrés mecánico
23
.

Aspectos Estructurales del Daño

Titina, también denominada Conectina, es una proteína intracelular estructural

gigante constituída por una cadena simple con una masa molecular de 3MDa,
27.000 aminoácidos, 1 micrómetro de longitud, y 4 nm. de diámetro. Es altamente
flexible y conforma el tercio más abundante de las proteínas musculares con ~10%
de la masa miofibrilar. En la sarcómera, una sola molécula de Titina se extiende
desde la línea M, hasta el disco Z donde interactúa con una proteína de 19 KDa
llamada teletonina o titina Cap11. Ligada a otras proteínas, Titina cuenta con una
estructura modular con dominios de Inmunoglobulina (Ig) y de Fibronectina (Fn)
junto a un dominio rico en prolina (P), glutamato (E), valina (V), y lisina (K),
también llamado dominio PEVK. La elasticidad de Titina está ligada
específicamente a la región de la banda I involucrando dos elementos en serie y con
diferentes propiedades, un dominio Ig y el dominio PEVK11. La unión hacia el
centro del sarcómero está dada por un preciso posicionamiento con las proteínas C
unidas a miosina (MyBP-C), lo cual permite que Titina sea clave en el ensamblaje
 del sarcómero formando unión con el filamento grueso en su extremo carboxilo -
terminal20 . Titina posee una estructura precisa para el ensamblaje de la organización
miofibrilar, actuando como un elástico molecular responsable del comportamiento
mecánico en la región del disco Z, principalmente cuando el sarcómero se encuentra
en posición de alargamiento.

Figura 2. Proteínas estructurales como Titina( Conectina ) establece conecciones que van desde el disco Z hasta la línea M.
El dominio PEVK responsable de la tensión pasiva, es un elemento clave en la integridad del sarcómero. . [ replicado y
modificado de Craig R. 2004]

BANDA I BANDA A

Disco Z Línea M

Titina

PEVK

Proteínas C
Fig 3. Tanto el Dominio Ig, como PEVK, son estructuralmente demandados en condiciones de aumento de la fuerza,
pudiendo modificarse estructuralmente. . [ replicado y modificado de Craig R. 2004]

Filamento grueso

Disco Z
Dominio Ig tenso

Dominio PEVK con mayor tensión aplicada

De esta manera, la función primaria de Titina en el músculo es la integridad del

sarcómero y el orden de los filamentos en estado relajado y activo20 .
En consecuencia, su carácter de proteína estructural responsable en condiciones de
estrés mecánico, le otorgan una participación preferencial en todos aquellos eventos
que den cuenta de desequilibrios asociados al manejo límite de tensiones
intrasarcoméricas, las que pudiesen ser promotoras de daño11.

Desmina, es una proteína de 52 kDa categorizada como un filamento intermedio,

estructuralmente conectada al disco Z y a la cual se le atribuyen propiedades en la
estabilización del sarcómero28 y 1
. Difiere de otras estructuras citoesqueléticas
porque está orientada en los planos transversos y longitudinales de la célula
muscular lo que sugiere la posibilidad de que no sólo contribuya a la estabilización
pasiva y las propiedades mecánicas de los sarcómeros, sino que integre un sistema
transverso y longitudinal de transmisión de fuerzas36. Desmina, a través del eje del
disco Z se une al costámero en la superficie de la membrana. El costámero
originalmente descrito como un grupo de proteínas subsarcolémicas ensambladas y
alineadas circunferencialmente que contactan con el disco Z de miofibrillas
periféricas, acoplan la fuerza generada en el sarcómero con el sarcolema de las
células musculares estriadas12. Aunque no sólo restringida a los costámeros
estudios de micrografía electrónica demuestran que el filamento intermedio
Desmina constituye una de las uniones físicas entre disco Z y sarcolema. Esta
función permitiría conducir tensión lateral desde los sarcómeros a los límites
externos del sarcolema, integrando su participación como “filamento de red” o
“Lattice” 21. Se ha sugerido que la transmisión lateral de la fuerza contráctil podría
ser una estrategia útil para la mantención uniforme de la longitud del sarcómero
entre las células activas y las menos activas. La transmisión transversal de la fuerza
al sarcolema podría mecánicamente minimizar el estrés, tanto en contracción
muscular por acortamiento como en contracción muscular con alargamiento12.
Figura 4. Los costámeros fueron originalmente descritos como un grupo de proteínas subsarcolémicas ensambladas y
alineadas circunferencialmente que se contactan con el disco Z de miofibrillas periféricas, acoplando la fuerza generada en
el sarcómero con el sarcolema de las células musculares estriadas. [ replicado y modificado de Ervasti J. 2003 ]

Laminina

Integrina

Sarcolema

Distrofina espectrina

Actina

Costámero

Sarcolema

Desmina

Disco Z

Miosina Actina

Distrofina es una proteína citoesquelética de 427 kDa, integrante de un complejo

glicoproteico, localizado en el sarcolema con una prolongación citoplasmática que
la asocia a filamentos de actina, y otra prolongación hacia la matriz extracelular
unida a laminina, constituída por cuatro dominios (actina en el amino-terminal, de
la barra central, cisterna, y carboxilo-terminal)2.
La pérdida o ausencia de Distrofina, provoca una de las enfermedades musculares
más estudiadas, denominada distrofia de Duchenne4. La función precisa de la
distrofina es desconocida, pero estudios en ratones mdx, que carecen del gen que
codifica esta proteína estructural han demostrado que músculos distróficos rápidos,
tales como el extensor digitorum longus son extraordinariamente mas susceptibles
de daño por carga excéntrica2.
El complejo Distrofina se describe como un importante transmisor de fuerza lateral,
al permitir una conección crítica del sarcolema con la matriz extracelular y el
citoesqueleto2 . De esta manera, el déficit de Distrofina condiciona una ruptura
periódica de la membrana, la cual provoca una alteración de las concentraciones
iónicas, originando disfunción y necrosis celular.
Por otra parte las consecuencias funcionales de los músculos distróficos o con
déficit de Distrofina es que presentan membranas más laxas que las de los músculos
no distróficos, lo que se traduce en una baja posibilidad de transmitir fuerzas4. De
tal manera que en estos músculos distróficos el ejercicio promueve la ruptura de las
membranas, transformándose en un agente responsable del daño muscular por
aumento de la tensión24.
La integridad de la membrana plasmática, con la consiguiente distribución de
fuerzas longitudinales y radiales, requiere de una estructura de sostén muy
interrelacionada en la cual cada nivel de la función, debe ser garantizada por estas
proteínas con función estructural. Sin embargo la mantención de contracciones
musculares en el tiempo también estimula mecanismos autogénicos de daño
asociados a la disfunción en la captación y recaptación del calcio por el retículo
sarcoplasmático, activando proteasas34.

Calpaína es una proteasa citosólica de 94 kDa de la familia de cisteínas proteasas

que puede degradar elementos citoesqueléticos a concentraciones de calcio mayores
de 2 µM34. Las Calpaínas intracelulares están compuestas por 14 diferentes
miembros que presentan una distribución en tejidos específicos donde sus funciones
fisiológicas precisas son aún poco conocidas38. De estas cisteína proteasas, Calpaína
3 se expresa preferencialmente en músculo esquelético19. Se sabe que Calpaína 3
16
activa es un mediador de la degradación del aparato miofibrilar , realizando una
digestión individual de proteínas miofibrilares que incluyen filamentos de Desmina
y Titina. En forma específica, Calpaína 3 se concentra en el disco Z, donde
comienza el desensamblaje, de proteínas estructurales16, las que posteriormente
serán degradadas por el sistema de ubiquitina - proteasoma19.

Expresión del Daño Muscular

La categorización del daño muscular puede objetivarse con simples pruebas

funcionales y clínicas, pero también usando sistemas de medición tecnológicamente
más complejos6 y 27
. Los altos niveles plasmáticos de proteínas musculares no
contráctiles observados luego de un ejercicio excéntrico intenso indican daño
sarcolémico7 y 8
. En músculos normales sometidos a ejercicios excéntricos de alta
intensidad, se ha observado que las fibras tipo II son las más dañadas14 y que las
estructuras subcelulares que tienen mayor riesgo de lesionarse son el retículo
sarcoplasmático, las miofibrillas y el sarcolema.
El daño muscular inducido por ejercicio ha sido dividido en etapas, cada una con
características propias: se describe una primera fase llamada daño inicial, una
segunda denominada de daño autogénico, una tercera fase o estado fagocítico y una
última etapa denominada de regeneración. El daño primario de la fibra muscular,
inducido por ejercicio, involucra básicamente al sarcolema, las miofibrillas y el
retículo sarcoplasmático. A nivel del sarcolema la alta tensión específica y el
desbalance de fuerzas entre los sarcómeros adyacentes podrían ser los blancos de
preferencia. A nivel de las miofibrillas, las alteraciones reportadas con mayor
frecuencia corresponden a la desorganización de las bandas A y de las líneas Z.
Los eventos metabólicos asociados a los cambios en las concentraciones de calcio
intracelular pueden contribuir al daño muscular no estructural, el cual está
preferencialmente vinculado con la disfunción del retículo sarcoplasmático en el
mecanismo de liberación y recaptación de calcio como resultado de la actividad
prolongada. A medida que la carga de trabajo se mantiene en el tiempo (estrés
metabólico), disminuye la posibilidad de estabilizar las concentraciones de calcio
libre ( Ca+2). La permanencia citoplasmática de Ca+2 estimula la degradación de
proteínas musculares sensibles a los aumentos de Ca+2. Junto a esto, el alza de la
temperatura y la disminución del pH concomitantes producirían el aumento de
volumen del retículo sarcoplasmástico, reforzando la disfunción.
El ejercicio intenso esporádico está asociado con una serie de fenómenos de carácter
clínico que en forma indirecta dan cuenta de daño estructural. El dolor muscular
tardío (DMT), la disminución de fuerza muscular, alteraciones de la movilidad
articular activa y el aumento de los niveles de Creatina Kinasa (CK) son ejemplos de
ello7.
El DMT se originaría por aumento en la síntesis de prostaglandinas (PgE2) gatillada
por los monocitos aproximadamente 48 horas post-ejercicio, los que junto a la
inflamación y el edema estimularían mecanonociceptores del músculo por aumento
de la presión en el compartimento que los contiene, o de la unión miotendinosa por
inflamación del tejido conectivo, explicando la sensación dolorosa25. Sin embargo la
inflamación evaluada a través de la medición antropométrica aumenta gradualmente
luego del ejercicio inductor de daño, alcanzando valores máximos a los cinco días
post-ejercicio excéntrico, tiempo en el cual la sensación dolorosa está
substantivamente disminuida. En definitiva, los desfases evidenciados por esta
sintomatología no se corresponden con valores elevados respecto de los días post-
ejercicio, existiendo baja relación entre inflamación, edema y DMT 7 y 8.
La Fuerza Isométrica Máxima Voluntaria (FIMV) disminuye rápidamente mientras
se realiza un ejercicio excéntrico intenso, alcanzando su punto más bajo al término
de éste para luego recuperarse en forma paulatina en un proceso que podría demorar
más de diez días8. La movilidad articular activa se ve limitada luego de un ejercicio
excéntrico inductor de daño, de tal modo que una vez terminado éste, no se logran
los valores extremos habituales. Es importante conocer que los tiempos de
recuperación pueden variar dependiendo de la intensidad del ejercicio
experimentado. Por último, el curso temporal de los niveles plasmáticos de CK se
caracteriza por una elevación tardía, aumentando luego del segundo día post-
ejercicio inductor de daño, alcanzando su máximo al cuarto o quinto día. Es
importante mencionar que estos niveles de CK varían de manera diferente entre un
ejercicio metabólica estresante y uno mecánicamente estresante, lo que -junto a las
variaciones interindividuales- hacen que éste sea un indicador poco sensible para
evaluar la magnitud del daño muscular focal33, al igual que los niveles de troponina
I35.
Experimentalmente se ha visto en roedores, una rápida disminución de la proteína
Desmina tempranamente a los 5 minutos post – ejercicio intenso. Otras respuestas
de Desmina se observan como resultado de un proceso de reparación asociado a
daño muscular, sin embargo esto no ha sido replicado en humanos 39.
A partir de daño muscular experimental inducido por cafeína en ratas Sprague-
Dowley, se ha podido monitorear el curso temporal de marcadores tales como
Calpaína 3, la que alcanza un valor máximo de forma transitoria, inmediatamente
después de la lesión química y simultáneamente con la pérdida de fuerza27. El
mismo autor muestra que durante el proceso se activaría a c-Fos (protooncogen)
induciendo la reparación de células musculares y la hipertrofia; y a continuación se
estimularía a Miogenina, la cual se posicionaría como un potente regulador de la
diferenciación terminal del músculo40.

Respuesta post-daño

Tibdall J. ( 2005 ) señala que este complejo proceso gatilla además la respuesta
inflamatoria, inducida por daño de la miofibra, coordinando la reparación,
regeneración y crecimiento muscular. Estos hechos conforman un cuadro donde las
células inflamatorias están involucradas tanto en la injuria como en la reparación a
través de acciones combinadas. Ocurrido el daño, el tejido muscular esquelético es
infiltrado por un gran número de células mononucleares (en particular, eosinófilos,
neutrófilos, macrófagos y fibroblastos). El rápido y secuencial proceso
inflamatorio puede persistir por días o semanas, donde la interacción entre
neutrófilos y macrófagos, como mediadores de la respuesta inflamatoria,
determinarán la presencia temprana de la citokina IL-6 y la activación del sistema
del complemento26. Los neutrófilos expresarán su rol potencial en la promoción de
la reparación, facilitando la invasión de los macrófagos con la consiguiente
remoción de detritus3.
La reparación del músculo esquelético después de la injuria se caracteriza por la
activación de células satélites, proliferación de Células Precursoras Miogénicas
(MPC) y por la diferenciación de esas mismas células. Los principales estudios han
postulado que estos mecanismos son réplicas del desarrollo del músculo esquelético
durante la embriogénesis y que su modulación será dependiente de Factores
Reguladores Miogénicos ( MRF`S) primarios como MyoD y Myf513, o secundarios
como Miogenina y MRF427 y 5.
 Producido el daño, las células satélites son activadas, proliferando e invadiendo el
sitio de injuria. La activación de células miogénicas permite la proliferación,
diferenciación y la formación de nuevas fibras, reconstituyendo funcionalmente el
aparato contráctil. La activación de las células satélites es un elemento clave en este
proceso, y de alguna manera incluye una nueva inducción de los factores de
regulación de MPC.
Un activador para la regeneración posterior al daño muscular es el Factor de
Crecimiento Fibroblástico 6 (FGF – 6). Aunque FGF-6 induce proliferación en una
amplia variedad de células y su papel no está claramente establecido, podría estar
involucrado en la activación de células satélites y en la expresión de MyoD18.

Figura 5. Los factores promotores de la regeneración en el músculo esquelético post - injuria . [ replicado y modificado de
Chargé S. 2004 ].

Regeneración del Músculo Esquelético

HGF
FGF

HGF
FGF
IGF
IL- 6
LIF
TGF- β
IGF
HGF
FGF
Miogenina
MRF4

HGF
IGF-II
El modelo propuesto para explicar la ruta de señalización presente en la reparación
muscular se activada principalmente por el Factor de Crecimiento Hepático (HGF),
Fibroblástico (FGF), Asociado a Insulina (IGF), Insulina Dos (IGF-II), por la
Interleucina 6 (IL-6) y el Factor Inhibidor de Leucemia (LIF). En tanto el Factor de
Crecimiento Tumoral Beta (TGF-B) sería el principal inhibidor en la etapa de
proliferación y diferenciación. A su vez los factores HGF e IGF-II participarían en
mas de un paso de la ruta correspondiente a la regeneración5.
El rol de los factores de crecimiento como potentes activadores mitogénicos
estimularía la proliferación de mioblastos, sin embargo esta propiedad no sería
específica para las células musculares, sino que ejercerían influencia además en
fibroblastos y células endoteliales17.
Reciente evidencia asocia la posible contribución de células madre adultas expuestas
a señales provenientes de regiones dañadas a través de la inducción de los mismos
MRF5.

Conclusión

El daño muscular por estrés mecánico compromete a proteínas estructurales tales

como Titina, Desmina y Distrofina, alterando la integridad del citoesqueleto. La
respuesta se puede ampliar por el estrés metabólico derivado de los aumentos
intracelulares de calcio libre, permitiendo la activación de la proteasa Calpaína-3.
Los mecanismos asociados a la activación de células quiescentes, factores de
crecimiento y reparación, forman parte de este complejo proceso común para la
regulación de procesos vitales en la dinámica del daño y la reparación de la
musculatura esquelética.
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