MEDICINA INTERNA

LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO

TOMO

NUTRICION (2013)

Prof Dr Ricardo Juan Rey

Profesor Titular asociado de Medicina Interna
Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló
Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva
y Gastroenterología

.
Prof Dr Lucio Criado
Profesor adjunto de Medicina Interna
Facultad de Medicina de la Universidad de la Plata
Jefe de Clinica Médica del sanatorio de la Providencia

Prólogo

Tenemos una gran satisfacción al entregar a nuestros alumnos y

colegas el primer tomo de la serie de Medicina Interna que nos hemos
propuesto realizar.
El objetivo ha sido confeccionar un manual accesible y práctico para la
enseñanza de la materia, que tenga un equilibrio entre la importancia de
la precisión diagnóstica y la elección terapéutica adecuada.
Creemos que el enfoque de la obra es original ya que hemos dividido a
las especialidades clínicas en patologías cotidianas o frecuentes,
patologías agudas o graves y patologías complejas. Consideramos esto
de gran utilidad ya que le permite al alumno orientarse en el estudio de
los temas discriminando su importancia por frecuencia, por su gravedad
o por su dificultad.
La base con que hemos confeccionado el libro es el material utilizado
en las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de

1
Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundación H. A
Barceló desde hace 15 años.
Nuestro profundo agradecimiento al Sr Rector Prof Dr Héctor A. Barceló
por la permanente confianza que ha depositado en nosotros para llevar a
cabo nuestra tarea docente en esta casa de estudios y su apoyo a la
concreción de esta obra. Nuestro agradecimiento también al Sr Decano
Prof Dr Félix Etchegoyen por su prédica incansable para la innovación y
mejoría de la enseñanza de la medicina.
En esta segunda edición hemos agregado temas como Mal de Montaña,
Oxigenador de Membrana extracorporea, Hemoptisis masiva, Patologia
pulmonar producida por drogas. Hemos modificado la distribución de
otros temas y hemos actualizado la farmacología con las nuevas drogas
pulmonares que han aparecido en el mercado.
Esperamos seguir contando con el apoyo de los médicos jóvenes y
residentes de Medicina Interna, asi también de los alumnos de Medicina
Interna que han encontrado a la primera edición de este libro de utilidad.

Deseamos dedicar este libro al Prof Dr Bonifacio Sánchez que desde su

cátedra de Medicina Interna del Hospital Durand ha sido para nosotros
un ejemplo permanente por su entusiasmo en la enseñanza de la
Medicina Interna y por su continuo empeño en el estudio y en la
excelencia académica.

COLABORADORES
Dr Diego Sala Médico egresado de la Facultad de Medicina de la Fundación H.
A. Barcelo. Docente de la cátedra de Medicina Interna de la Facultad de
Medicina de la Fundación H. A. Barceló. Temas: asma en consultorio, crisis
asmática, mal de montaña agudo, hemoptisis masiva

Dra Virginia Montero: Médico egresado de la Facultad de Medicina de la

Fundación H. A. Barcelo. Docente de la cátedra de Medicina Interna de la
Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló. Temas: EPOC, EPOC
descompensado, Neumonía en el inmunocomprometido.

Dr Sergio Aguirre: Médico egresado de la Facultad de Medicina de la Fundación

H. A. Barcelo. Docente de la cátedra de Medicina Interna de la Facultad de
Medicina de la Fundación H. A. Barceló. Temas: EPIC, Derrame pleural, Absceso
pulmonar.

Dra Mónica Sanjurjo: Médica, especialista en Medicina Interna. Jefa de Clinica

médica de la Clínica Modelo de Lanús. Temas : insuficiencia respiratoria, apnea
del sueño, atelectasia, bronquiectasias.

Erika Guadalupe Morais: alumna del internado rotatorio de la carrera de

Medicina de la Facultad de Medicina Interna de la Fundación H. A. Barceló
Ayudante de la Cátedra de Medicina Interna de dicha facultad. Temas:
hemorragia alveolar, enfisema subcutáneo, fibrosis quística, neumotórax

Mariana Galarza alumna del internado rotatorio de la carrera de Medicina de la

Facultad de Medicina Interna de la Fundación H. A. Barceló
Ayudante de la Cátedra de Medicina Interna de dicha facultad. Temas: Cianosis,
Neumonía atipica, asistencia respiratoria mecánica.

2
CAPITULO 1
INSULINA: FISIOLOGÍA DE SU SECRECIÓN
La insulina es una proteína de 51 aminoácidos producida por la célula  del
islote de Langerhans del páncreas. Está formada por dos cadena peptídicas,
la cadena A de 21 aminoácidos y la cadena B de 30 aminoácidos. Su peso
molecular es de 5800. Ambas cadenas están unidas por dos puentes disulfuro
y la cadena A contiene un puente disulfuro intracatenario.
El gen de la insulina humana está ubicado en la región p13 del brazo corto del
cromosoma 11. La glucosa ejerce un efecto mitogénico sobre las células beta
aumentando su número. Este gen presenta un promotor de la transcripción de
insulina.
Las células  controlan estrechamente el ritmo de la síntesis y de la secreción
de insulina utilizando a la concentración de glucosa circulante como un
calibrador del estado nutricional. La glucosa estimula indirectamente la
transcripción del gen de la insulina a través de los productos terminales de su
catabolismo. El paso limitante de la velocidad de la glucólisis en la célula  es
la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-P. Cuando el ritmo de la fosforilación
aumenta se acelera la glucolisis y se activa el promotor de la insulina.
La hormona es sintetizada en el retículo endoplásmico granular de la célula
beta como pre-proinsulina, siendo el principal estímulo para su síntesis las
concentraciones incrementadas de glucosa en el interior de la célula  y el
aumento del AMPc intracelular.
La pre-proinsulina se transforma en proinsulina por la pérdida de un péptido
señal de 23 aminoácidos que ocupa el extremo amino terminal. Dicha pérdida
permite el pasaje al REG de la proinsulina. La proinsulina se pliega y se
forman los puentes disulfuros de la molécula por la acción de una enzima
llamada reductasa tiol-proteica.
La conversión de proinsulina a insulina requiere la eliminación del llamado
péptido conector o péptido C. Esta última conversión ocurre en el aparato
de Golgi y en el interior del propio gránulo secretorio. La conversión de la
proinsulina en insulina requiere de la acción de dos endopeptidasas que se
activan secuencialmente y su actuación dependería del descenso del pH en el
gránulo producido por una bomba de protones dependiente de ATP. El
aumento de la glucosa aumenta las concentraciones de estas
endopeptidasas.
Los gránulos maduros contienen insulina cristalina y el péptido C. Para
excretar el gránulo al exterior es necesario el normal funcionamiento de los
microtúbulos (estimulada por la glucosa) y microfilamentos de la célula . Los
microtúbulos determinan la dirección del movimiento y los microfilamentos
proporcionan la energía para que el movimiento se produzca.
Si la insulina almacenada dentro del gránulo no se libera puede sufrir
degradación por fusión con los lisosomas (proceso llamado crinofagia), lo que
regula la cantidad de insulina en el interior de la célula .
En solución, la insulina se encuentra como monómero, dímero o como
hexámero formado por 3 dímeros. Cada hexámero tiene en su interior dos
moléculas de zinc, y sería ésta la forma en que la insulina es almacenada en

3
el interior de los gránulos de secreción. El zinc es imprescindible para la
cristalización y el almacenamiento de la hormona. La forma activa de la
hormona es la monomérica.
Las zonas de la insulina que corresponden a la porción carboxiloterminal de la
cadena B y las porciones amino y carboxilo terminales de la cadena A son
las que interactúan con el receptor periférico de la insulina
Las insulinas porcina y bovina fueron utilizadas durante muchos años como
reemplazo de la insulina humana, son equipotentes con ella pero difieren en
su composición aminoacídica. La porcina difiere sólo en 1 aminoácido en la
posición 30 de la cadena B, la bovina difiere en 3 aminoácidos B30, A8, A10.

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y
DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Para que la glucosa estimule la biosíntesis de proinsulina se requiere la

metabolización previa del azúcar en el interior de la célula . La glucosa
penetra en la celula  por una difusión facilitada a través de un transportador.
La glucokinasa es una de las enzimas de la glucolisis anaerobia y se piensa
que actuaría como sensor de la glucemia y como marcapasos de la velocidad
de la glucolisis en la célula . Algunos autores se inclinan a pensar que es un
aumento del metabolismo oxidativo a nivel mitocondrial lo que podría jugar el
rol de sensor de la glucemia y gatillar la producción de insulina.
El aumento del ATP intracelular generado por el aumento de la glucosa en el
interior de la célula , provoca el cierre de los canales por los cuales es
expulsado el potasio al exterior, lo que generaría una despolarización celular
seguida de la apertura de los canales de calcio, con aumento de los niveles
intracelulares de calcio.
Dicho aumento del calcio intracelular se acompaña de una despolarización de
la célula , al comienzo oscilatoria y luego mantenida a lo largo del tiempo. El
calcio intracelular activaría a la fosfolipasa A2 y a la fosfolipasa C provocando
la formación de inositol polifosfatos que a su vez movilizan el calcio del
retículo endoplasmático aumentando aún más sus niveles intracelulares.
Ahora bien ¿cómo es que el calcio induce con su aumento la mayor secreción
de insulina? Se postula la existencia de una interacción calcio-calmodulina
que podría activar proteinkinasas que fosforilan enzimas del citoesqueleto. Se
requiere integridad de la tubulina del citoesqueleto para que la secrecion se
produzca. El calcio activaría a una trasglutaminasa que incorporaría
poliaminas a las proteínas y estaría implicada en la liberación de la insulina.
El calcio neutralizaría cargas negativas presentes en la superficie de los
gránulos facilitando su fusión con la membrana plasmática.
La secreción de insulina depende sobre todo de los niveles circulantes de
glucosa y de la velocidad con que se modifican sus concentraciones
plasmáticas. Cuando la concentración de glucosa aumenta abruptamente, el
incremento de insulina sigue una curva bifásica con un pico inicial rápido
seguido de una meseta y un lento incremento progresivo luego hasta alcanzar
un segundo pico. Así la liberación de insulina por la célula Beta tiene tres
fases:
Primera fase: con aumento rápido de la liberación en 10 a 15 minutos por la
liberación de insulina preformada. Las alteraciones de esta fase son un
hallazgo precoz en el diabético tipo I.
Segunda fase:: hay un aumento progresivo de la secreción en la cual la
propia glucosa amplifica de manera continua la liberación.
Tercera fase: si continúan por más de 1 a 3 horas los niveles aumentados de
glucosa hay una disminución en la secreción de insulina (inhibición

4
dependiente del tiempo). Podria deberse a la declinación de la vía del
fosfoinositol por la estimulación repetida.

La liberación de insulina estimulada por la glucosa presenta oscilaciones

repetidas cada 10 a 15 minutos, dichas oscilaciones evitan el fenomeno de
down regulation del receptor de insulina. En la diabetes tipo II en el comienzo
de la afección se daña este mecanismo oscilatorio.

INICIADORES, POTENCIADORES Y
AMPLIFICADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Las sustancias que aumentan la secreción de insulina se dividen en:

a) iniciadoras: glucosa, gliceraldehido, manosa, leucina, ácido
alfacetoisocaproico, y la inosina
b) potenciadoras: sólo actúan secundariamente a la acción de una
iniciadora: fructosa, aminoácidos, ácidos grasos, cuerpos cetónicos,
acetilcolina, glucagón, enterohormonas.
c) amplificadores de la respuesta secretoria insulínica son:

--AMPc: El aumento del AMPc incrementaría el influjo iónico de calcio y

aumentaría la sensibilidad del mecanismo secretorio a la acción del calcio.

--GTP (guanosin trifosfato): varios receptores de la membrana plasmática

estimulan a un grupo de proteínas unidas al GTP. Ello ocurría con el
glucagón, el péptido simil glucagón tipo 1 y el polipéptido gástrico inhibidor.
Estos péptidos serían responsables del aumento postprandial de la glucemia
y se sintetizan en células de la mucosa intestinal.

--Acetilcolina: su receptor M3 estimula a la fosfolipasa C provocando la

síntesis de inositol trifosfato y diacilglicerol. El inositol trifosfato provoca
liberación del calcio de su depósito en el retículo endoplásmico. El
diacilglicerol produce una sensibilización del mecanismo secretor de calcio.
La acetilcolina actuando en la membrana celular provoca una despolarización
aumentando la conductancia al Na+, y dicha despolarización aumenta la
entrada de calcio a la célula. La estimulación vagal aumenta la liberación de
insulina.

--Colecistokinina (CCK): actuando sobre receptores propios aumentaría

también la conductancia al Na+.

--Agonistas adrenérgicos beta 2: aumentan la secreción de insulina.

--Enterohormonas: muchas enterohormonas promueven la secreción de

insulina en particular el péptido gastrointestinal inhibidor, el péptido 1 simil
glucagón, la gastrina, la secretina , el péptido vasoactivo intestinal, el péptido
liberador de gastrina y el enteroglucagon.

INHIBIDORES O ATENUADORES
DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
Los inhibidores o atenuadores de la secreción de insulina son: las
catecolaminas con su efecto -2, la galamina secretada por las terminaciones
simpáticas del páncreas y la somatostatina.. Serían atenuadores menores el
factor de crecimiento tipo 1 simil insulina, la pancreastatina, algunos opioides,
y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

5
REGULACIÓN DEL INGRESO DE LA GLUCOSA A LA CÉLULA 
La entrada de glucosa a la célula  se logra mediante transportadores de
glucosa independientes del sodio llamados Glut-2, Glut-1 y Glut-3. La glucosa
al entrar a la célula  es rápidamente fosforilada a glucosa-6-P por la
glucocinasa.
En la diabetes tipo 1 la merma en la producción de insulina va de la mano con
una inercia en la capacidad de la célula  para captar la glucosa. Ello ocurriría
por una pérdida del Glut-2 de la membrana. Hay en estos pacientes una
declinación del Glut-2 de hasta el 60% y dicha pérdida es mayor aún cuando
se desencadena la diabetes.
En la diabetes inducida por glucocorticoides hay también una menor
expresión de Glut-2 en la membrana de la célula .
En humanos se cree sin embargo que el principal paso limitante para la
secreción de la insulina estaría dado por la hexocinasa.

POTENCIAL DE MEMBRANA DE LA CÉLULA 

En ausencia de glucosa el potencial de membrana en reposo de la célula  es
de –70 mV. El agregado de la glucosa produce una despolarización gradual y
al llegar a –50 mV se inicia una activIdad eléctrica bifásica que consta de una
fase 1 de disparo del potencial de acción seguido luego por oscilaciones
rápidas del potencial hacia arriba y hacia abajo. El trazo ascendente refleja la
apertura de los canales de calcio. Dicha actividad sería sincrónica para todas
las celulas  que forman un islote para ello las células  están comunicadas
entre sí por uniones de hendidura a través de conexinas.
El aumento de la glucosa en la célula beta genera un aumento del ATP y
dicho aumento cierra el canal de K+ provocando la despolarización de la
célula beta. En la diabetes tipo II , la exposición prolongada de estos canales
a concentraciones elevadas de ácidos grasos libres en plasma puede reducir
la sensibilidad del canal al ATP. El aumento del K+ intracelular induce la
apertura de los canales de calcio, que son controlados por voltaje
produciendose su apertura con un voltaje de –45 mV.
El diazóxido se utiliza para bloquear la producción de insulina en los
pacientes portadores de insulinomas, y actua hiperpolarizando a la celula
beta, inhibiendo la actividad eléctrica inducida por los cambios en la glucemia.

AMILOIDE EN LOS ISLOTES EN DAIBETES TIPO II

En los diabéticos tipo II hay depósitos de polipéptido amiloide en los islotes,
en los sitios donde estaban las células . El PAIP (polipéptido amiloide del
islote pancreático) es secretado al mismo tiempo que la insulina y tendría un
efecto inhibidor sobre la secreción de insulina. La celula pancreática normal
tendría algún mecanismo que inhibe la formación de fibrillas de amiloide. Se
cree que una falla en la acidificación del gránulo de insulina favorecería la
formación de los depósitos de amiloide y ello desencadenaría apoptosis y
necrosis de las células .

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

El 50 al 60% de la insulina producida por el páncreas es extraída por el
hígado y no llega a la circulación sistémica. Los gránulos de insulina liberan
insulina, péptido C y proinsulina. La proinsulina solo tiene un 10% del efecto
biologico de la insulina. En los pacientes diabéticos tipo II hay aumento de la
proinsulina.
El péptido C es un buen marcador de la secreción de insulina ya que se
secreta en forma equimolar a ella, no es captado por el hígado , se excreta
por el riñón y su vida media es de 30 minutos. Se utiliza su dosaje para

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diferenciar si una hipoglucemia es producida por insulina endógena o por
administración de insulina exógena, en casos en que sospecha
administración factitia de insulina.
La sensibilidad de la célula  a la glucosa disminuye en caso de ayuno
prolongado, Dichas modificaciones se producirían por modificaciones de la
glucocinasa. El 50% de la secreción de insulina diaria es basal y 50%
estimulada por la ingesta. Habría menor reactividad de la célula  por la tarde
y por la noche.
La insulina se libera en forma pulsátil con oscilaciones rápidas cada 8 a 15
minutos y oscilaciones lentas cada 80 a 150 minutos. Se han atribuido dichas
oscilaciones rápidas a un marcapaso pancreático intrínseco, y las lentas a un
sistema de retroalimentación glucosa-insulina.
En los obesos hay hiperinsulinemia, aumento de la masa de celulas  e
hipertrofia de los islotes por la excesiva resistencia periférica. La disfunción
metabólica comienza por el aumento de la insulinemia postprandial. La
hiperinsulinemia se produce por desplazamiento hacia la izquierda de la curva
de respuesta de la insulina a la glucosa y disminuye la depuración plasmática
de la insulina.
En los diabéticos tipo II hay un defecto en la respuesta de la célula  a la
glucosa en la primera fase y en la segunda fase, un retraso y merma en la
respuesta postprandial, mayor concentración de proinsulina y alteraciones en
las pulsaciones de la insulina. El aumento de la proinsulina indica que se
liberarían gránulos inmaduros a la circulación. Se produce una disfunción
entre la retroalimentación normal entre la insulina y la glucemia.

EFECTOS NOCIVOS DE LA HIPERGLUCEMIA CRONICA

EN LA CELULA BETA. (TOXICOSIS POR LA GLUCOSA)

En condiciones normales una elevación de la glucosa desencadena un

aumento rápido y bifásico en la secreción de insulina, pero la hiperglucemia
crónica provoca la desaparición de esta respuesta. Dicho efecto es reversible
si los niveles de glucemia descienden a lo normal. La hipótesis de la “célula 
agotada” indicaría que la hiperglucemia mantenida durante mucho tiempo
agota algun sustrato o cofactor que produce menor producción de insulina.
Los mecanismos postulados para explicarla son:
a) Alteración transcripcinal en la biosíntesis de proinsulina
b) Aumento de la relación proinsulina/insulina por hipermovilización de los
gránulos de proinsulina
c) Disminución del Glut-2 en la membrana de la célula 
d) Trastornos mitocondriales en la producción de ATP

Se denomina esteatosis a la acumulación de triacilglicerol en exceso en las

células no adiposas. Se llama lipotoxicosis a la afectación de la función
celular por la esteatosis, y lipoapoptosis a la apoptosis celular inducida por la
esteatosis.
La acumulación de grasa en la célula  puede producir lipotoxicosis y
esteatosis. El aumento de la leptina producida en el tejido adiposo protege a
los otros tejidos de la esteatosis. En obesos dicha acumulación grasa
sobrepasa la capacidad compensadora de la leptina. Los diabéticos tienen
aumento de los triglicéridos en los islotes, deteriorando la producción de
insulina.
El aumento de los ácidos grasos intracelulares es inhibido por la acción del
PPAR- que plusregula a las enzimas que oxidan a los ácidos grasos lo que
evita el aumento de los triglicéridos. La leptina plusregula a las proteínas de

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desacoplamiento UCO1 y UCO 2 aumentando la disipación de la energía
como calor.
En los pacientes obesos o con receptores defectuosos de leptina hay
reducción de la oxidación de los ácidos grasos y aumento del PPAR- lo que
estimula a las enzimas lipogénicas lo que produce esterificación aumentada
de los ácidos grasos y formación incrementada de triglicéridos. Dicho
aumento lleva a la acumulación intracelular de ceramidas lo que provoca
apoptosis.

CAPITULO 2
FARMACOCINETICA Y EFECTOS FISIOLÓGICOS
DE LA INSULINA
FARMACOCINÉTICA DE LA INSULINA
La insulina circula en la sangre como hormona libre monomérica. En
condiciones basales el páncreas sintetiza 1 mg de insulina por día o 1 unidad
por hora. Las concentraciones de insulina en sangre periférica son de 0,5 ng
por ml. La vida media plasmática de la insulina inyectada intravenosa es de 5
a 6 minutos, pero puede prolongarse varias horas en diabéticos con
anticuerpos contra la insulina.
Los sitios principales de degradación de la hormona son el hígado, el riñón y
el músculo. El 50% de la insulina secretada es captada por el hígado en el
primer pasaje. La insulina es filtrada a nivel glomerular pero es reabsorbida y
degradada por los túbulos renales.
En el hígado, la insulina es internalizada luego de su unión al receptor
formando vesículas donde se inicia la degradación por insulinasas. La
principal enzima aislada es la IDE (enzima degradante de insulina), siendo
además importante la glutation-insulina-transhidrogenasa que rompería los
puentes disulfuro de la molecula.
La insuficiencia renal afecta mucho más los niveles circulantes de la hormona
que la insuficiencia hepática. En los pacientes renales crónicos la vida
media de la insulina se incrementa sensiblemente con mayor riesgos de
hipoglucemia
La insulina sería degradada por insulinasas que se encuentran a nivel
hepático, renal, intestinal y en el epitelio alveolar. A nivel cerebral la insulinasa
sería la principal proteasa que participa de la degradación de la proteína beta
amiloide lo que la relacionaría con la enfermedad de Alzheimer. Se ha
postulado que la adicción de inhibidores de la insulinasa a la insulina podría
permitir alcanzar mayores niveles de insulina cuando se la administra por vía
oral o inhalatoria.

RECEPTOR DE LA INSULINA
El receptor sobre el cual ejerce sus efectos la insulina es del tipo tirosina
cinasa. El número de receptores varía entre 40 a 300.000 por célula. El
receptor es una glicoproteína transmembrana de 300 a 400 kD compuesta por
dos subunidades  y dos subunidades  unidas por puentes disulfuros. La
subunidad  es extracelular y contiene el sitio para la unión con la insulina Su
gen se localiza en el brazo corto del cromosama 19.
El receptor insulínico es una clásica enzima alostérica en la cual la subunidad
 sobresale por fuera de la membrana plasmática, capta a la insulina y tiene
funciones regulatorias; mientras que la subunidad  es transmembrana y
catalítica y ejerce sus efectos sobre la tirosina kinasa iniciando una cascada
de fosforilaciones intracelulares
La subunidad beta al ser fosforilada produce la activación de proteínas como:

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1- La IRS de la cual hay 4 tipos, siendo las formas IRS-1 e IRS-2
responsables del control de la glucosa. Ello provoca el inicio de una cascada
de activación química siendo la proteina que continua la cascada la
fosfoinositol 3 quinasa, que actúa sobre el inositol de la membrana
promoviendo acciones sobre el transporte de glucosa, síntesis de glucógeno,
síntesis de insulina, efectos antilipólisis y control de la gluconeogénesis. La
inhibición de esta fosfoinositol cinasa suprime la captación de glucosa
estimulada por la insulina e inhibe la llegada a la membrana plasmática del
músculo del Glut-4.
2- La kinasa MAP sería la mediadora de los efectos de la insulina en el
metabolismo del glucógeno.
3- Proteína RAS: es una proteína fijadora de GTP, activa una cadena de
fosforilaciones siendo la enzima MAP cinasa la más importante. Parece
producir la activación de la proteína CREb que regula la transcripción génica.
4- Fosfatasa SHP2

Tras su fijación a los receptores la insulina sufre endocitosis tanto de la

insulina como del receptor. Luego la insulina se degrada y los receptores
vacíos recirculan Cuanto mayor es la concentración de insulina circulante
menor es el número de receptores en los que ejerce sus efectos.
Los pacientes con diabetes tipo II manifiestan concentraciones y actividad
reducidas en las cinasas del receptor de la insulina. La resistencia a la
insulina mediada por el TNF- se produciria porque la IRS-1 sería
fosforilada en el aminoácido serina en vez de en el aminoácido tirosina
como ocurre normalmente. La carencia de la IRS-1 ocasiona resistencia
periférica aumentada a la insulina tanto en músculo como en tejido adiposo y
una notoria merma en el crecimiento.
La carencia de la IRS-2 produce diabetes tipo II ya que es crítica para los
efectos ejercidos por la insulina sobre los hepatocitos. La carencia de IRS-2
provoca que no se formen nuevas células  a partir de las celulas ductales del
páncreas exócrino y que el contenido de los islotes esté disminuido con
respecto a la producción de insulina.

La etapa final de la activación del receptor de la insulina es la aparición en la

membrana celular de los transportadores de glucosa (Glut). Hay 9 Glut. El
Glut-1 es un trasportador constitutivo que se expresa en cerebro, células
endoteliales, y eritrocitos. El Glut-2 es el sensor pancreático del islote y se
expresa además en intestino delgado, hígado y riñón. El Glut-3 se ubica en la
placenta y en las neuronas. El Glut-5 en intestino delgado, en los
espermatozoides, en riñón, cerebro, músculo y tejido adiposo. El Glut-8 en
testículo.

El Glut-4 es el principal responsable del ingreso de glucosa al músculo y

al tejido adiposo.

En ausencia de insulina el 90% del Glut-4 está secuestrado en vesículas

intracitoplasmáticas que son llevadas a la membrana al activarse el receptor
de la insulina.
En los pacientes diabéticos tipo II se han descrito:
1- Raras mutaciones de la insulina que afectan su unión con el receptor
2- Disminución del número de receptores a la insulina
3- Trastornos en las cascadas de fosforilación
4- Gran disminución en la acción de las tirosina kinasas por la acción del
TNF- y del aumento de los ácidos grasos libres en plasma

9
 5- Disminución de la expresión del Glut-4
6- Alteración en la actina lo que evita el transporte normal del Glut-4 a la
membrana.

EFECTOS METABOLICOS DE LA INSULINA

La acción hipoglucemiante de la insulina depende de su capacidad para

promover la captación de la glucosa sobre todo en músculo esquelético,
cardíaco y adiposo. La insulina aumenta la utilización de la glucosa en
hígado, músculo y grasa. Promueve la captación y la oxidación de la glucosa.
De estos órganos el mayor captante de glucosa es el músculo, sólo 10% es
captado por el higado y la grasa. Además la insulina produce vasodilatación
de las arterias musculares mejorando la perfusión del músculo. Aumenta la
síntesis de glucógeno en el músculo. Si hay hiperglucemia aumenta la
captación hepática de la glucosa.

En el músculo esquelético, aumenta la síntesis de glucógeno por inducción

de la glucógeno-sintetasa e inhibición de la fosforilasa y aumenta la síntesis
proteica muscular por aumento de la captación de aminoácidos e inhibición
del catabolismo muscular

En el tejido adiposo, inhibe la lipólisis, estimula la síntesis de ácidos grasos,

incrementando la concentración de malonil-CoA y disminuye la concentración
hepática de carnitina: todos estos factores disminuyen la producción de
cuerpos cetónicos. La insulina activa a la lipoprotein lipasa capilar
incrementando la captación de lipoproteínas VLDL y de quilomicrones
provocando su transformación en lipoproteínas tipo LDL. Además la hormona
inhibe a la lipasa hormono dependiente con reducción de la lipólisis de
triglicéridos.

A nivel hepático: En el hígado estimula la glucógeno-síntesis, e inhibe a la

gluconeogénesis, la cetogénesis y la glucógeno-lisis. En particular activa a la
piruvatoquinasa, la fosfofructoquinasa y la glucoquinasa aumentando la
síntesis de glucógeno. Reprime a la piruvato-carboxilasa, la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasas y a la glucosa-6-fosfatasa.

Efectos sobre los lípidos: Inhibe la movilización de los ácidos grasos desde
el tejido adiposo, suprime la lipólisis del tejido adiposo, estimula la
reesterificación de los ácidos grados libres dentros del adipocito, inhibe la
captación y oxidación de los ácidos grasos libres en el plasma, inhibe la
síntesis hepática de VLDL, inhibe a la cetogénesis hepática, acelera la
depuración y el catabolismo periférico de los cuerpos cetónicos, activa a la
lipoproteinlipasa del tejido adiposo e inhibe a la del músculo, aumenta la
depuración de lipoproteínas ricas en triglicéridos en los tejidos periféricos
(VLDL)
Estimula la lipogénesis: La insulina inhibe la acetiltransferasa I de carnitina
y mediante ello suprime la oxidación de los ácidos grasos y la cetogénesis y
desvía a los ácidos grasos hacia la síntesis de triglicéridos.

Efectos sobre las proteínas: La insulina facilita el transporte de aminoácidos

hacia el hepatocito, el músculo estriado y el fibroblasto, (sobre todo de los
aminoácidos no esenciales y no ramificados). La insulina reduce la proteolisis
muscular en el corazón y en el músculo esquelético y en el higado, Estabiliza
a las membranas lisosómicas y disminuye la captación lisosómica de
componentes celulares. La insulina aumenta la síntesis hepática de proteínas

10
aumenta el número de ribosomas y su eficacia transducciónal. Estimula la
síntesis de proteína muscular y la síntesis de albúmina.

Efectos sobre el crecimiento: es anabólica. La insulina disminuye la

oxidadación de los aminoácidos. Estimula el crecimiento y a los factores de
crecimiento simil insulina IGF 1 e IGF 2 (somatomedinas).

BIOLOGÍA MOLECULAR
DE LOS EFECTOS METABÓLICOS DE LA INSULINA
Los efectos sobre el metabolismo de los glúcidos se producen por su acción
sobre la hexocinasa II y la 6-fosfoglucocinasa. El músculo actúa
fisiológicamente como un atenuador de la elevación postprandial de la
glucosa al aumentar su captación por el Glut-4 y almacenarla como
glucógeno o convertirla en lactato. Esta acción se ejerce aún con el músculo
en reposo.
En la síntesis de glucógeno, la sintetasa de glucógeno es la enzima regulada
por la insulina y al inhibir a la fosforilasa del glucógeno se inhibe su
degradación. En diabéticos tipo II, hay un defecto en la capacidad de la
insulina para aumentar la síntesis de glucógeno ya desde las primeras fases
de la enfermedad. Ello provoca aumento de la producción de láctico y mayor
estimulación de la gluconeogénesis hepática.
La insulina disminuye la gluconeogénesis y la proteolisis muscular lo que
implica que menor número de aminoácidos se dirigen la hígado, y disminuye
el flujo de ácidos grasos libres y glicerol al hígado.
Las prostaglandinas tipo E mejoran la sensibilidad a la insulina del músculo.
Las dietas poliinsaturadas aumentan estas prostaglandinas y mejoran las
complicaciones de la diabetes tipo II. El ejercicio aumenta el número y la
actividad de los transportadores Glut-4 de la membrana del músculo. El
ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina.
Los factores de crecimiento simil insulina IGF-1 e IGF-2 disminuyen la
glucemia y aumentan las síntesis de glucógeno en el músculo. El IGF-1
aumenta el número de Glut-4 en la membrana de la célula muscular, y
administrado junto con glucosa mejora la sensibilidad a la insulina del
músculo.

GENES REGULADOS POR LA INSULINA

La insulina estimula o inhibe la transcripción de unos 150 genes que codifican
enzimas o proteínas celulares. La insulina estimula la transcripción de la
metaloproteinasa 1 de la matriz colágena, de la prolactina, de la amilasa
pancreática, de la sintetasa de ácidos grasos, y de la tiroglobulina. La insulina
inhibe la transcripción del glucagón y de la APO III que reviste a los
quilomicrones y a las VLDL.
La insulina aumenta la captación celular de Mg++ . En la diabetes tipo I y II
hay una reducción del magnesio intracelular, Dicha depleción de Mg++
aumenta la vasoconstricción periférica y la resistencia a la insulina. Los
suplementos orales con magnesio mejoran la sensibilidad a la insulina en el
diabético tipo II. El magnesio protege contra el daño oxidativo y aumenta la
producción de prostaciclinas que son vasodilatadoras.

GLUT 4 E INSULINA
El Glut-4 es el responsable del transporte de glucosa estimulado por insulina,
se ubica en tejido muscular y adiposo. Su estructura tridimensional sería un
poro, a través del cual ingresa la glucosa. Los genes promotores del Glut-4
sólo se expresan luego de la diferenciación del adipocito.
La insulina participaría en la regulación génica de la transcripción del Glut-4.

11
El TNF- disminuye en grado impresionante la transcripción del Glut-4 . La
hormona tiroidea y el ácido retinoico aumentan la transcripción del Glut-4 .
En el músculo el Glut-4 es secuestrado en el retículo sarcoplásmico y es
transferido al sistema de túbulos T transversos luego de la estimulación con
insulina. En estos túbulos T también están ubicados los receptores para la
insulina.
Probablemente la fosfoinositol-3-cinasa dirige los movimientos del Glut-4
hacia la membrana plasmática luego de la estimulación con insulina. Hay
además un mecanismo de endocitosis de Glut-4 mediado por la clatrina y
regulado por una GTPasa.
Los ácidos grasos libres en personas normales potencian la secreción de
insulina por la célula . En diabéticos tipo II y en obesos su aumento produce
insulinorresistencia, al inhibir la secreción de insulina, disminuir la captación
muscular de glucosa y aumentar la producción hepática de glucosa por
gluconeogénesis.

TNF ALFA E INSULINA

En los pacientes obesos el tejido adiposo fabrica un exceso de TNF- y esta
sustancia provocaría en el músculo un aumento de la resistencia a la insulina.
El TNF- es codificado por el cromosoma 6p.
En la obesidad el TNF- sería producido por los adipocitos y por los
macrófagos. En el tejido muscular del obeso habría también una mayor
expresión del TNF- . Hay correlación directa entre los niveles de obesidad y
los niveles circulantes de TNF y sus niveles en el tejido adiposo.
En la obesidad la resistencia estaría en relación al receptor R1 del TNF alfa.
El aumento del TNF- produce mayor concentración de glucocorticoides y de
adrenalina que son hormonas de stress que producen aumento de la
resistencia a la insulina.,
Al administrar a células insulino sensibles TNF- se modifica la actividad
catalítica del receptor de insulina con una disminución del 20 al 50% en la
autofosforilación del receptor y de la IRS-1. La IL-1 y la IL-6 tendrían similares
efectos. Ello bloquearía efectos de la IRS-1 sobre el fosfoinositol 3 cinasa.
El TNF alfa minusregula la concentración del ARNm del Glut-4 en adipocitos y
en células musculares estriadas. Quizás el efecto sobre el músculo podría ser
paracrino, ya que el músculo tiene una importante cantidad de tejido adiposo
que se ubica entre las fibras musculares. En la obesidad hay una tendencia al
aumento del tejido adiposo que rodea y está en el interior del músculo.
La neutralización del TNF-alfa produce una disminución de los ácidos grasos
circulantes lo que tal vez inhibe la lipólisis en los adipocitos.
El TNF-alfa podría tener además ciertos efectos tóxicos al actuar
directamente sobre la célula  del islote.
Quizás la mayor expresión de TNF-alfa en obesos estaría en relación con una
menor actividad de la enzima PPAR gamma. La pentoxifilina es un inhibidor
del TNF alfa del tejido adiposo y podría utilizarse terapeuticamente en la
diabetes.

ACIDOS GRASOS Y RESISTENCIA A LA INSULINA

Los obesos tienen niveles elevados de ácidos grasos libres circulantes.
Dichos niveles podrían inducir un defecto en las fosforilaciones que ocurren a
partir de la estimulación del receptor de la insulina. Los ácidos grasos libres
aumentan los niveles de uridin-di-fosfato-N-acetilglucosamina lo que induce
mayor resistencia a la insulina. Además disminuyen los niveles del ARNm del
Glut- 4 y podrían inducir cambios en el contenido lipídico de la membrana
celular.

12
Los ácidos grados libres estimulan a la gluconeogénesis hepática, pero
también estimulan la liberación de insulina. Por cada 100 uM que aumentan
los ácidos grasos libres aumenta la resistencia a la insulina un 5 al 10%.
En los diabéticos tipo II habría una estimulación deficiente de la producción de
insulina mediada por la elevación de los ácidos grasos libres.
El incremento de los niveles de ácidos grasos podría causar la resistencia a
la insulina a través de tres mecanismos:
 competencia con la glucosa por la oxidación
 inhibición del transporte de la glucosa de la circulación en el músculo
esquelético
 estimulación de la gluconeogénesis en el hígado y en el riñón.

ENDOTELIO Y RESISTENCIA A LA INSULINA

La celula endotelial tiene receptores para la insulina en su superficie y
cuando son activados se estimula la síntesis de óxido nítrico
favoreciendo la vasodilatación muscular mejorando la captación de
glucosa por el músculo.
En el paciente con resistencia a la insulina, el exceso de insulina produce
a nivel endotelial:
a) Un exceso de síntesis de endotelina con intenso efecto
vasoconstrictor, proinflamatorio y trombótico
b) Aumento de la producción endotelial de radicales libres de oxígeno
por aumento de la actividad de la oxidasa NADPH. El sistema
renina angiotensina también favorece esta hiperproducción de
radicales libres.
c) Agotamiento de los sustratos para la síntesis de óxido nítrico. La
enzima que lo forma puede pasar a producir radicales libres de
oxigeno.
d) Los radicales libres de oxígeno son tóxicos para la celula endotelial.

CAPITULO 3
CAUSAS DE HIPERGLUCEMIA
CLASIFICACIÓN Y TIPOS DE DIABETES.

Existen múltiples causas de hiperglucemia, siendo sin duda la diabetes tipo 1

y tipo 2 las causas principales.

Distinguimos en la clasificación:
1- Diabetes tipo 1 (será desarrollada en el capítulo correspondiente)
2- Diabetes tipo 2 (será desarrollada en el capítulo correspondiente)
3- Diabetes tipo LADA: se trata de una diabetes autoinmune latente del
adulto, se calcula que el 7% de los pacientes que aparentemente tienen
una diabetes tipo II presentan anticuerpos contra el islote positivos. Se
cree que representaría un tipo de diabetes entre la tipo 1 y la tipo 2.
4- Diabetes tipo Mody
5- Diabetes gestacional (será desarrollada en el capítulo correspondiente)
6- Intolerancia oral a la glucosa anormal: Estos pacientes tienen glucemias
en ayunas entre 100 a 125 mg por dl, y a las dos horas de una prueba de
tolerancia oral a la glucosa con 75 g de glucosa tienen cifras de glucemia

13
 entre 140 y 200 mg. Tener intolerancia oral a la glucosa es un factor de
riesgo importante para desarrollar diabetes, ya que 20 al 50% de las
personas afectadas progresan a la diabetes dentro de los 10 años. Un
tercio revierte a lo normal la intolerancia a la glucosa oral, y un tercio
permanece con intolerancia oral a la glucosa durante años. Tienen mayor
riesgo de complicaciones cardiovasculares.
7- Glucosa en ayunas anormal: son pacientes con cifras de glucemia en
ayunas entre 100 a 125 mg/dl y con pruebas de tolerancia oral a la
glucosa normal.
8- Enfermedad del páncreas con destrucción de los islotes de Langerhans:
secuela de pancreatitis aguda necrohemorrágica, cáncer de páncreas,
pancreatectomía, pancreatitis crónica, fibrosis quística, hemocromatosis
con afectación del páncreas, pancreatitis autoinmune, pancreatopatía
fibrocalculosa.
9- Enfermedades endócrinas con producción excesiva de hormonas
hiperglucemiantes: acromegalia, sindrome de Cushing, glucagonoma,
feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma
10- Sindromes genéticos asociados a intolerancia a la glucosa: sindrome de
Down, sindrome Klinefelter, sindrome de Turner, ataxia de Friedreich y
sindrome de Wolfram (tienen afectado el gen WFS1 implicado em la
sobrevida de la célula Beta. Los pacientes tienen diabetes insipida,
diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera).
11- Sindromes con resistencia periférica a la insulina : leprechaunismo,
sindrome de Rabson-Mendenhall, lipodistrofias, Sindrome de ovario
poliquistico y acantosis nigricans. (Ver capítulo correspondiente en lo
complejo)
12- Hiperglucemia inducida por fármacos.

DIABETES TIPO MODY

Es una diabetes similar a la diabetes tipo II (no produce cetoacidosis) que
comienza antes de los 25 años, y se debe a un defecto genético de la célula
beta.
Es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por:
1- Presencia de una diabetes sin cetoacidosis
2- Herencia autosómica y dominante
3- Comienzo antes de los 25 años ( frecuentemente en la infancia o
adolescencia)
4- Un defecto genético primario de la célula beta del páncreas
5- No suelen ser obesos ni tienen sindrome metabólico

Se han descrito las siguientes variantes:

Mody 1: 5% de los casos el gen afectado es el HNF-4 alfa
Mody 2: 20 al 50% de los casos afecta al gen de la glucokinasa. Hay un
defeto en la sensibilidad de la célula beta a la insulina. Comienza en el
nacimiento
Mody 3: 20-50% de los casos el gen afectado es el HNF 1 alfa, son genes de
transcripción de la célula beta.
Mody 4: menor del 1% afecta al gen IPF-1/PDX-1, tienen agenesia de islotes
y de páncreas, tienen diabetes desde el nacimiento
Mody 5 : 5% de los casos, el gen afectado es el HNF-1 beta
Mody 6 menor del 1% de los casos tienen anomalías en la regulación
transcripcional en la célula beta.

El Mody 1 y el Mody 3 suelen presentar las complicaciones usuales de la

diabetes y requieren estrecho control.

14
Existen test genéticos que pueden realizarse para confirmar a qué tipo
pertenece el paciente.

FÁRMACOS QUE PUEDEN AUMENTAR LA GLUCEMIA

1- Pentamidina: produced citolisis de las células beta en 25% de los casos,
y aún puede inducir cetoacidosis diabética.
2- Didanosina: produce hiperglucemia secundaria a pancreatitis, además
produce hipokalemia lo que inhibe la liberación de insulina.
3- L-asparaginasa: poroduce hiperglucemia transitoria , aún con casos de
cetoacidosis diabética
4- Beta bloqueantes: disminuyen la secreción de insulina, sobre todo los
beta 1 selectivos
5- Difenilhidantoína: inhibe la secreción de insulina en forma reversible.
6- Diazóxido: inhibe la secreción de insulina en forma reversible.
7- Corticoides: el aumento de la glucosa ya se detecta a las pocas horas
de su uso. Su utilización prolongada provoca un estado de resistencia a
la insulina. Estimulan la gluconeogénesis y aumentan el flujo de grasas y
aminoácidos al hígado.
8- Acetato de megestrol: es un derivado progestacional que aumenta el
apetito, el peso y se usa en pacientes con caquexia.
9- Beta miméticos: al inducir una respuesta parecida al stress . Su uso
inhalatorio en general no provoca alteraciones, pero su uso continuo en
embarazadas para inhibir las contracciones uterinas puede provocar
diabetes gestacional.
10- Hormona de crecimiento
11- Tiazidas: pruducen hiperglucemia al inducir hipokalemia y menor
liberación de insulina. Si se evita la hipokalemia dicho efecto adverso no
se produce.
12- Ciclosporina: se la administra en general asociada a corticoides, en
pacientes con transplantes. Inhibe el funcionamiento de la célula beta e
incrementea la resistencia periferica a la insulina.
13- Tacrolimus: sus efectos serian similares a la anterior
14- Acido nicotínico: aumento al gluconeogénesis hepática por aumento de
la llegada de ácidos grasos libres la higado. Produce un estado de
resistencia a la insulina.
15- Clozapina: es raro que produzca hiperglucemia
16- Nifedipina: es raro que produzca hiperglucemia.
17- Inhibidores de las proteasas: producen resistencia incrementada a la
insuliina con obesidad e hipertriglicieridemia.
18- Hormona tiroidea: la T4 y las T3 iñnhiben la fase tardía de la secrteción
de la insulina. Hay aumento de los precursores de la gluconeogénesis.
19- Andrógenos: se produce en el músculo un aumento de las fibras de
contracción rápida tipo III insensibles a la insulina con menor síntesis de
glucógeno muscular. Hay disminución del número de capilares en el
músculo con menor número de receptores para la insulina.

PUEDEN AUMENTAR O DISMINUIR LA GLUCEMIA

Beta bloqueantes, alcohol, litio y clonidina

CAPITULO 4
DIABETES TIPO 1
La diabetes tipo I es una enfermedad crónica del metabolismo de los hidratos
de carbono, grasas y proteínas producida por la ausencia de insulina, como

15
consecuencia de la destrucción autoinmune de las células beta del islote de
Langerhans.
La enfermedad es más común en la niñez y en la adolescencia. En adultos
aparecen casos entre los 30 y los 45 años. Se calcula que 1 de cada 500
niños o adolescentes sufren la enfermedad. En los adultos, sólo representa
un 5% de los casos de diabetes. La prevalencia de la enfermedad está
aumentando un 2 al 5% por año, y hay alta incidencia en Escandinavia (20%
de la población). Es levemente más común en varones (1,5:1).
Los familiares de un paciente con diabetes tipo I tienen mayor riesgo a
contraer la afección, se aconseja chequear los anticuerpos anualmente hasta
los 10 años en estas personas, y luego una vez adicional en la adolescencia.

Etiología
Los pacientes tienen una predisposición genética a la enfermedad sobre la
que actúa un componente ambiental.
Hay varios genes implicados, hay mayor riesgo en hermanos y en mellizos.
Los niños cuya madre tiene diabetes tipo I tienen 3% de riesgo de desarrollar
la enfermedad, mientras que los que tienen al padre enfermo tienen 6% de
riesgo, si ambos padres padecen la enfermedad el riesgo es del 30%.
Entre 90 al 95% de los niños con diabetes tipo I tienen HLA DR3 DQB1*0201
o el HLA DR4 DQB1+0302 o ambos.
Los factores ambientales que influyen en su aparición son: sobre todo las
infecciones virales (enterovirus, parotiditis, rubeola, Cocksakie B4), exposición
a sustancias químicas, exposición a la leche de vaca en los primeros tres
meses de vida, y activación de las citoquinas.
En la diabetes tipo I se produce una insulinitis con infiltrado inflamatorio que
destruye a las células beta del islote de Langerhans. Se requiere la
destrucción del 90% de las células para que aparezca la enfermedad. Se cree
que la infección viral estimularía la producción de anticuerpos contra las
proteínas virales y estos anticuerpos reaccionarían en forma cruzada contra la
célula beta del islote.
Aproximadamente el 85% de los pacientes tienen anticuerpos contra el islote
pancreático circulantes, y suelen tener además anticuerpos contra la insulina.
El anticuerpo más encontrado está dirigido contra la decarboxilasa del ácido
glutámico, una enzima encontrada en el interior de la célula beta.
Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves y
enfermedad de Addison tienen mayor prevalencia de diabetes tipo I. Los
pacientes con diabetes tipo I tienen cierta disfunción de la producción
enzimática del páncreas exócrino asociada.

Manifestaciones clinicas
Al comienzo, el paciente se presenta con poliuria, polidipsia, polifagia con
pérdida de peso. Es común que tengan cansancio fácil, náuseas, y visión
borrosa. A veces la enfermedad debuta con una cetoacidosis diabética.
El diagnóstico se confirma con:

1- Una glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl

2- Una glucemia a las dos horas mayor o igual a 200 mg/dl durante
una prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 g de glucosa.
3- Una glucosa al azar mayor o igual a 200 mg/dl con síntomas
clásicos de hiperglucemia.

La enfermedad tiene alta morbilidad y es causa de muerte precoz. Más del

60% de los pacientes desarrollan complicaciones serias como ceguera,

16
amputaciones, insuficiencia renal crónica. El pronóstico depende de la
capacidad, motivación, educación, e inteligencia del paciente para controlar
estrechamente sus glucemias elevadas.
Tienen mayor riesgo de hipercolesterolemia con predisposición a infarto
agudo de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad
arterial periférica.
Tienen mayor frecuencia de neuropatía periférica y autonómica.
La falla renal crónica aparece en 2,2 % de los casos luego de 20 años de
evolución y de 8% luego de 30 años de evolución.
Son causas de muerte aguda las hipoglucemias y la cetoacidosis diabética.
Tienen un mayor riesgo para sufrir infecciones.
Hay una microangiopatía diabética con aterosclerosis precoz con lesiones
isquémicas renales, retinianas, cerebrales y de los nervios periféricos.
Es fundamental el control de las glucemias, la hemoglobina glicosilada, los
niveles de colesterol y triglicéridos, el control de la hipertensión y evitar el
sobrepeso. Se deberá controlar los niveles de vitamina D ya que su
disminución contribuye a la aparición de calcificación de las arterias
coronarias.

Manejo y tratamiento
El paciente debe monitorear sus niveles de glucosa por la mañana, por la
noche y antes de cada comida. Se usan para ello monitores que requieren
que el paciente se pinche el dedo y vierta una gota de sangre en una tirilla
reactiva que es leída luego por el dispositivo.
Se han diseñado monitores continuos de glucosa de tiempo real con sensores
subcutáneos que miden los niveles intersticiales de glucosa cada un minuto a
cinco minutos, con una alarma que suena si la glucosa está elevada o muy
disminuida.
Los pacientes requieren la administración diaria de insulina para sobrevivir
Se usa una insulina de acción prolongada (glargina o detemir) o de acción
intermedia (NPH) en una sola aplicación diaria matinal. En 20% de los casos
puede ser necesaria una segunda aplicación nocturna.
Antes de cada comida se administra una insulina de acción rápida (lispro,
aspart o glulisina) o una insulina regular de acción corta (insulina corriente)
Se puede también optar por el uso de una bomba de infusión continua
subcutánea de insulina, que utiliza insulina corriente, y permite administrar
bolos adicionales antes de las comidas.
El paciente debe efectuar actividad física en forma regular
Se confeccionará un plan dietario
Se efectuará con un control estricto de la hipercolesterolemia
Es fundamental la educación del paciente y su familia.

CAPITULO 5
DIABETES TIPO 2
La Diabetes Mellitus de tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se
suelen caracterizar por grados variables de resistencia a la insulina, trastorno
de la secreción de ésta y aumento de los niveles circulantes de glucemia.
La prevalencia es semejante en ambos sexos dentro de la mayor parte de los
grupos de edad, pero es ligeramente más elevada en los varones mayores de
60 años. Entre los pacientes con diabetes tipo II el 40% tienen al menos un
progenitor que ha sufrido previamente la enfermedad.

17
Esta enfermedad, posee un fuerte componente genético. Aunque todavía no
se han identificado los genes principales que predisponen a este trastorno,
está claro que se trata de una enfermedad poligénica y multifactorial. De esta
manera, la enfermedad se desarrolla cuando un estilo de vida implique una
excesiva ingesta de calorías, gasto calórico insuficiente, y obesidad, todo esto
en un genotipo susceptible.

FISIOPATOLOGIA
Hay dos elementos a tener en cuenta en su fisiopatología: 1) la resistencia
periférica a la acción de la insulina 2) una producción de insulina disminuida
con respecto a las necesidades metabólicas. Aunque persisten las
controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se
inclinan a favor de que la resistencia a la insulina precede a los defectos de
su secreción, y que la diabetes se desarrolla sólo si se torna inadecuada la
secreción de la misma.

RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina se debería en parte a factores genéticos y precede
a la aparición de la hiperglucemia. Estos pacientes tendrían un aumento del
contenido intracelular de lípidos, lo que sugiere la existencia de un defecto de
la función mitocondrial.
La resistencia a la insulina además esta relacionada con la obesidad y con la
liberación de toda una serie de mediadores a partir del tejido adiposo. En los
obesos habría una acción anormal de la kinasa JNK que podría ser un
mediador importante de la relación entre diabetes y obesidad.
El tejido adiposo de los obesos presenta signos de inflamación crónica
incrementada lo que se expresa con niveles elevados de proteína C reactiva,
IL-6, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, TNF alfa y leucocitosis.
En el tejido adiposo los mediadores más importantes del proceso serían:
1- Leptina: la deficiencia en leptina y la resistencia a la acción de la leptina
se relacionan con la diabetes tipo II. La leptina tendría ciertas funciones
sobre el páncreas regulando la masa y la función de la célula β.
2- Adiponectina: su deficiencia podría inducir hiperinsulinemia y resistencia
aumentada a la acción de la insulina. Hay un fenómeno de down
regulation de la adiponectina en el tejido adiposo en los pacientes obesos.
3- TNF alfa: el incremento de su producción en el tejido adiposo podría jugar
un rol en la resistencia periférica a la acción de la insulina.
4- Quimoquina CXCL5: esta sustancia se expresa en altos niveles en los
macrófagos del tejido adiposo. Cuando se une a su receptor en el
músculo disminuye la captación de glucosa mediada por la insulina. Sus
niveles plasmáticos están aumentados en los obesos.
5- Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1: es un inhibidor de la
fibrinolisis, sus niveles plasmáticos elevados se correlacionan con mayor
riesgo de diabetes tipo II.
6- Resistina: es fabricada por el tejido adiposo, disminuye la captación de la
glucosa mediada por la insulina en el tejido adiposo.
7- Proteina ligadora del retinal tipo 4: sus niveles elevados ocurren en los
pacientes con resistencia a la acción de la insulina en músculo y en
hígado.

TRASTORNO EN LA SECRECIÓN DE INSULINA

La secreción de insulina a cargo de la célula β requiere que la glucosa sea
transportada al interior de dicha célula. Para ello hay un transportador llamado

18
GLUT 2 que puede ser defectuoso por razones genéticas pero que también
podría dañarse por las dietas ricas en grasas.
Los diabéticos tipo II obesos tienen incrementada la producción de pro-
insulina en relación a la insulina lo que explicaría la existencia de cierta
disfunción de la célula β.
Los pacientes con diabetes tipo II tienen en el páncreas una concentración
aumentada de amilina, ello provocaría una cierta inhibición de la secreción de
insulina.
Los niveles circulantes elevados de ácidos grasos libres inhiben la secreción
de insulina y podrían jugar un rol en la patogenia de la enfermedad.
La interleucina 1 es una citoquina que disminuye la liberación de insulina y su
síntesis está aumentada en la propia célula β en condiciones de glucemia
elevada crónica.
La proteína desacoplante tipo 2 se encuentra elevada en el propio islote en
pacientes obesos y en diabéticos tipo II siendo un inhibidor de la liberación de
insulina.

OTROS FACTORES
Obestatina: es una sustancia fabricada en el estómago, a partir del gen que
fabrica el GHrelin. Sus niveles circulantes están disminuidos en diabéticos
tipo II y en obesos.
Se ha postulado que el bajo peso al nacer podría estar relacionado con el
desarrollo ulterior de diabetes tipo II.
El alto peso al nacer conlleva un riesgo incrementado de desarrollar diabetes
tipo II. La exposición prenatal a hiperglucemia materna incrementa el riesgo
de desarrollar diabetes tipo II.
La prematurez aumenta el riesgo de sufrir diabetes tipo II y otras
enfermedades del adulto relacionadas con aumento de la resistencia a la
insulina.
Se considera que el metabolismo de aminoácidos puede desempeñar un
papel clave temprano en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Altas
concentraciones plasmáticas de 3 aminoácidos (isoleucina, fenilalanina y
tirosina), en ayunas, fueron encontradas hasta 12 años antes del inicio de la
diabetes.
Depresión: se cree que la depresión es un importante factor de riesgo para
desarrollar diabetes tipo 2. El uso de antidepresivos, por si solo, puede
aumentar riesgo de diabetes, posiblemente por alterar la homeostasis de la
glucosa o promover el aumento de peso. A su vez, la diabetes tipo 2 ha sido
identificada como un factor de riesgo para el desarrollo de depresión.

Esquizofrenia: se ha relacionado, esta patología con un mayor riesgo para la

diabetes tipo 2. Una señalización disfuncional, que involucra a la proteína
quinasa B, es un mecanismo posible para la esquizofrenia; por otra parte,
defectos adquiridos de esta proteína, se asocian con una regulación
deteriorada de la glucosa en la sangre. Además, el uso de antipsicóticos de
segunda generación está asociado con un mayor riesgo de diabetes tipo 2.

FACTORES DE RIESGO:
Edad mayor de 45 años.
1. Peso superior al 120% del peso deseable
2. Historia de la familia de diabetes tipo 2, en un familiar de primer grado
3. Intolerancia a la glucosa.

19
 4. Hipertensión (> 140/90 mm Hg) o dislipemia (HDL colesterol nivel < 40
mg / dL o triglicéridos nivel > 150 mg/dL)
5. Historia de diabetes gestacional, o nacimiento de un niño, con un peso
superior a 4 kilogramos.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Estos pacientes suelen estar asintomáticos en el momento en que se efectúa
el diagnóstico a partir del hallazgo de cifras elevadas de glucemia en ayunas.
A veces, pueden presentar sintomatología por las complicaciones diabéticas
como por ejemplo parestesias, hormigueos y sensación de electricidad por la
polineuropatía diabética.

DIAGNÓSTICO

Los Criterios Diagnósticos de la Asociación Americana de Diabetes (ADA)

incluyen:

1. Síntomas de diabetes más concentración de glucosa sanguínea al azar

mayor de 200 mg/100 ml
2. Glucosa plasmática en ayunas mayor de 126 mg/100 ml
3. En una prueba de tolerancia oral a la glucosa, a las dos horas de la ingesta
de la sobrecarga de glucosa niveles de glucemia mayores de 200 mg

COMPLICACIONES
Las complicaciones crónicas pueden dividirse en vasculares y no vasculares.
A su vez, las complicaciones vasculares se subdividen en microangiopatía
(retinopatía, neuropatía y nefropatía) y macroangiopatía (cardiopatía
isquémica, enfermedad vascular periférica y enfermedad cerebrovascular).
Las complicaciones no vasculares comprenden problemas como
gastroparesia, disfunción sexual y afecciones de la piel.
El desgaste de los telómeros puede ser un marcador asociado con la
presencia y el número de complicaciones de la diabetes. Algunos autores lo
consideran una causa y otros una consecuencia de la diabetes.
El riesgo de complicaciones crónicas aumenta con la duración de la
hiperglucemia, siendo mayor cuando el paciente tiene más de 10 años de
evolución de su enfermedad. Como la Diabetes Mellitus de tipo 2 puede tener
un período prolongado de hiperglucemia asintomática, muchos individuos con
esta enfermedad de tipo 2 presentan complicaciones en el momento del
diagnóstico.
Las complicaciones microangiopáticas son el resultado de la hiperglucemia
crónica. La reducción de la hiperglucemia crónica evita o reduce la
retinopatía, neuropatía y nefropatía.
Son menos concluyentes las pruebas de que la hiperglucemia crónica sea un
factor causal en el desarrollo de complicaciones macrovasculares. Sin
embargo, los casos de arteriopatía coronaria y la mortalidad son dos a cuatro
veces mayores en los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. Estos
acontecimientos están correlacionados con las concentraciones plasmáticas
de glucosa en ayunas y posprandiales al igual que con la hemoglobina A1C.
Otros factores (dislipidemia e hipertensión) desempeñan también funciones
importantes en las complicaciones macrovasculares.

El riesgo de enfermedad cardiaca coronaria es 4.2 veces mayor en los

pacientes con diabetes que en las personas sin diabetes. La enfermedad

20
 cardiovascular es la principal causa de mortalidad en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2. Aproximadamente dos tercios de las personas con diabetes
mueren de enfermedades del corazón o un derrame cerebral. Un mayor
riesgo cardiovascular parece comenzar antes del desarrollo de hiperglucemia
franca, presumiblemente debido a los efectos de la resistencia a la insulina.

Los pacientes con diabetes tienen un desafío permanente para alcanzar y

mantener los niveles de glucosa en la sangre lo más cerca posible del rango
de referencia posible. Con el control glucémico adecuado, el riesgo de
complicaciones microvasculares y neuropático se reduce
marcadamente. Además, si la hipertensión y la hiperlipidemia son tratados
agresivamente, el riesgo de complicaciones macrovasculares disminuye
también.

TRATAMIENTO Y TECNICAS DE CONTROL

Si el paciente con diabetes tipo II no puede ser controlado con dieta

hipohidrocarbonada e hipocalórica y con aumento del ejercicio físico, luego de
6 meses de intentar dicho tratamiento es hora de iniciar el tratamiento
medicamentoso con hipoglucemiantes orales.
Dicho tratamiento puede comenzar con sulfonilureas, con metformina o con
glitazonas.
Si el paciente no puede llegar a cifras de control aceptables puede ser
necesario recurrir a la combinación de las drogas, utilizándose como
combinaciones sulfonilureas con glitazonas o sulfonilureas con metformina.
El objetivo del tratamiento es mantener glucemias en ayunas menores de 125
mg%. Puede utilizarse a la hemoglobina glicosilada para controlar si se
cumple el tratamiento. Sus niveles deben ser menores al 7% si el paciente
está bien controlado.
Una de las grandes dificultades del tratamiento del paciente diabético tipo II
es la presencia de hiperglucemias postprandiales que persisten elevadas
durante varias horas y explicarían la progresión de las lesiones blanco de las
diabetes a nivel vascular, neurológico, ocular o renal aún en pacientes con
buen control diabético en ayunas.
Para mejorar el control de las glucemias postprandiales puede recurrirse a los
inhibidores de las disacaridasas, o drogas relacionadas con el GLP-1
En los últimos años se han comenzado a usar regímenes combinados de
insulina con hipoglucemiantes orales tipo metformina o glitazonas. El objetivo
es lograr un mejor control de los niveles de glucemia con la insulina y
disminuir la resistencia periférica con la metformina o con las glitazonas. Ha
sido muy util la combinación con insulinas de acción corta de nueva
generación (lispro o aspart) antes de las comidas con metformina o glitazonas
para reducir la resistencia periférica a la insulina.
En pacientes de muy difícil control a veces puede ser necesario recurrir
exclusivamente a la insulina, utilizándose una insulina de acción intermedia
junto con insulina corriente para manejar los picos postprandiales de glucosa.

De acuerdo a las recomendaciones para el tratamiento de la diabetes mellitus

tipo 2, de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y
TRATAMIENTO
la Asociación Americana de Diabetes (ADA), existen 7 puntos clave en el
tratamiento de la diabetes:

1. Objetivos glucémicos individualizados y terapias hipoglucemiantes

21
 2. La dieta, el ejercicio y la educación como la base del programa de
tratamiento
3. El uso de la metformina como el fármaco de primera línea óptima menos
que esté contraindicado
4. Después de metformina, el uso de 1 o 2 agentes orales o inyectables
adicionales, con el objetivo de minimizar los efectos adversos si es
posible
5. En última instancia, la terapia con insulina sola o con otros agentes si es
necesario para mantener el control de glucosa en sangre
6. Siempre que sea posible, todas las decisiones de tratamiento deben
implicar al paciente, con un enfoque en las preferencias del paciente,
necesidades y valores
7. Un aspecto importante en la reducción integral del riesgo cardiovascular

Los enfoques de la prevención de complicaciones de la diabetes

incluyen los siguientes:

1. Dosaje de HbA1c cada 3-6 meses

2. Anualmente exámenes oculares
3. Controles anuales de la microalbuminuria
4. Exámenes del pie en cada visita
5. Tratamiento de la tensión arterial.
6. El tratamiento con estatinas para reducir el colesterol de las
lipoproteínas de baja densidad

ELECCIÓN DEL AGENTE HIPOGLUCEMIANTE INICIAL

El valor de hiperglucemia influye en la decisión del tratamiento inicial. Si se
supone que se ha logrado un beneficio máximo con la terapia nutricional y
con el aumento de la actividad física, los pacientes con hiperglucemia leve a
moderada (200 a 250 mg/100 ml) suelen reaccionar bien a un solo agente
hipoglucemiante oral.
Quienes experimentan hiperglucemia más grave [glucosa plasmática en
ayunas >13.9 mmol/L (250 mg/100 ml)] pueden reaccionar de manera parcial,
pero es poco probable que logren la normoglucemia con monoterapia oral.
Puede aplicarse un criterio escalonado que consiste en empezar con un solo
agente y añadir otro para lograr la glucemia deseada.
Se puede utilizar insulina como agente terapéutico inicial en los individuos
que experimentan hiperglucemia grave de 250 a 300 mg/100 ml). Este
criterio se basa en la suposición de que el control más rápido de la glucemia
reducirá la "toxicidad de la glucosa" para las células insulares, mejorará la
secreción de insulina endógena y posiblemente permitirá que los agentes
hipoglucemiantes orales sean más eficaces. Si sucede así, podrá
interrumpirse la administración de insulina.
Secretagogos de insulina, biguanidas, inhibidores de la glucosidasa alfa,
tiazolidinadionas e insulina están aprobados como monoterapia de la diabetes
de tipo 2. Aunque cada grupo de antidiabéticos orales tiene ventajas y
desventajas peculiares, son válidas ciertas generalizaciones: 1) los
secretagogos de insulina, biguanidas y tiazolidinadionas mejoran el control de
la glucemia en un grado similar (reducción de la A1C de 1 a 2%) y son más
eficaces que los inhibidores de la glucosidasa alfa; 2) suponiendo un grado
similar de mejoría de la glucemia, no se ha demostrado que un grupo de
fármacos concreto tenga ventajas, y cualquier tratamiento que mejore el
control de la glucemia es beneficioso; 3) los segretagogos de insulina y los
inhibidores de la glucosidasa alfa comienzan a disminuir la glucemia de
inmediato, mientras que los efectos hipoglucemiantes de biguanidas y

22
tiazolidinadionas se retrasan varias semanas o meses; 4) no todos los
fármacos son eficaces en los pacientes con diabetes de tipo 2 (fracaso
primario); 5) biguanidas, inhibidores de la glucosidasa alfa y tiazolidinadionas
no provocan hipoglucemia directamente, y 6) la mayoría de los pacientes
terminarán por necesitar más de un grupo de antidiabéticos orales, lo que
refleja la naturaleza progresiva de la diabetes de tipo 2.
La experiencia clínica acumulada con sulfonilureas y metformina es
considerable, porque han estado disponibles durante varios decenios. Se
supone que los inhibidores de la glucosidasa alfa y las tiazolidinadionas, que
son grupos más recientes de antidiabéticos orales, reducirán las
complicaciones relacionadas con la diabetes mejorando el control glucémico,
pero no se dispone de datos a largo plazo. Las tiazolidinadionas son
atractivas desde el punto de vista teórico porque afrontan una anomalía
fundamental de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina. Sin embargo,
en la actualidad son más costosas que los otros tipos de antidiabéticos y
requieren vigilancia de la función hepática.
Un algoritmo razonable de tratamiento inicial propone una sulfonilurea o la
metformina como régimen inicial por su eficacia, su perfil conocido de efectos
secundarios y su coste relativamente bajo. La metformina tiene las ventajas
de promover una ligera pérdida de peso, disminuir los valores de insulina,
mejorar el perfil lipídico y poseer una tasa menor de fracaso secundario. La
metformina es el fármaco inicial preferido por muchos médicos para tratar al
diabético obeso del tipo 2. Sin embargo, no se observan diferencias en la tasa
de reacción o el grado de control de la glucemia cuando se compara la
metformina con las sulfonilureas en estudios clínicos prospectivos de
distribución al azar. Con base en los resultados de la SMBG y las mediciones
de la hemoglobina A1C, la dosis de sulfonilurea o metformina debe
incrementarse hasta que se logre el valor deseado de glucemia. Las
tiazolidinadionas son agentes iniciales alternativos, pero mucho más
costosos; los inhibidores de la glucosidasa alfa son los agentes menos
potentes, y no se consideran recomendables para monoterapia.
Alrededor de una tercera parte de los individuos satisfarán el valor deseado
de glucemia después de recibir una sulfonilurea o metformina en
monoterapia. Cerca de 25% de los diabéticos no reaccionarán a estas dos
clases de fármacos; si sucede así, deberá interrumpirse la administración de
los agentes mencionados. Algunos pacientes reaccionan a un agente, pero no
a otro. Los individuos restantes tratados con sulfonilureas o metformina solas
presentarán alguna mejoría del control de su glucemia pero no alcanzarán el
valor deseado de ésta, por lo que deberán considerarse candidatos al
tratamiento combinado.

TRATAMIENTO COMBINADO CON ANTIDIABÉTICOS

En la diabetes de tipo 2 resultan eficaces varias combinaciones de fármacos,
y su dosificación es la misma que cuando se emplean por separado. Como
los mecanismos de acción del primer y segundo fármacos son diferentes, su
efecto suele ser aditivo. Son pautas de uso frecuente: 1) un secretagogo de
insulina con metformina o tiazolidinadiona, 2) sulfonilurea con un inhibidor de
la glucosidasa alfa y 3) insulina con metformina o una tiazolidinadiona.
También es eficaz y complementaria la combinación de metformina y una
tiazolidinadiona. Si no se logra un control adecuado con dos antidiabéticos
orales, se puede añadir, insulina.
Una vez que la diabetes de tipo 2 entra en la fase de déficit relativo de
insulina (como se ve en la diabetes de larga evolución), se hace necesaria la
insulina, lo que viene anunciado por un control glucémico inadecuado con uno
o dos antidiabéticos orales. La insulina se puede emplear combinada con

23
cualquiera de los antidiabéticos orales en los pacientes que no consiguen
alcanzar su objetivo de glucemia. Por ejemplo, una dosis única de insulina de
acción intermedia o prolongada en el momento de acostarse resulta eficaz
combinada con metformina. A medida que fracasa más la producción de
insulina endógena, son necesarias pautas de múltiples inyecciones de
insulina de acción intermedia y rápida para controlar las oscilaciones de la
glucemia posprandial. Estas pautas combinadas son idénticas a las
combinaciones de insulina intermedia, prolongada y rápida tratadas en la
diabetes de tipo 1. Como la hiperglucemia de la diabetes de tipo 2 tiende a
ser más "estable", se pueden realizar incrementos de 10% cada dos o tres
días empleando los resultados de la autovigilancia. La dosis diaria de insulina
requerida puede llegar a ser elevada (1 a 2 U/kg/día) a medida que fracasa la
producción de insulina endógena y persiste la resistencia a la insulina. En los
pacientes que requieren más de 1 U/kg/día de insulina de acción intermedia
se debe considerar el tratamiento combinado con metformina o una
tiazolidinadiona. La adición de una tiazolidinadiona puede disminuir las
necesidades de insulina en algunos individuos con diabetes de tipo 2,
manteniendo o incluso mejorando el control de la glucemia.
En diabéticos de tipo 2 que no logran un control glucémico óptimo y que son
capaces de realizarlo, el tratamiento intensivo de la diabetes constituye una
opción terapéutica.

INSULINOTERAPIA EN LA DIABETES DE TIPO 2

Se debe considerar la insulina como tratamiento inicial en la diabetes de tipo
2, sobre todo en sujetos delgados o en los que han sufrido una pérdida de
peso intensa, en personas con nefropatía o hepatopatía de base, que impiden
el empleo de antidiabéticos orales, y en las personas hospitalizadas por
enfermedad aguda. La insulinoterapia termina siendo necesaria en un
porcentaje sustancial de diabéticos de tipo 2 por la naturaleza progresiva del
trastorno y el déficit relativo de insulina que se desarrolla en los diabéticos de
larga evolución.
Como prosigue la secreción endógena de insulina y ésta puede ofrecer aún
cierta cobertura de la ingesta calórica durante las comidas, la administración
de insulina exógena suele iniciarse con una dosis única de preparados
insulínicos de acción intermedia o de acción prolongada (0.3 a 0.4 U/kg/día)
administrados antes del desayuno (insulinas NPH, lenta o ultralenta) o
inmediatamente antes de acostarse (insulinas NPH, lenta, ultralenta o
glargina).
Como la hiperglucemia en ayunas y la producción hepática incrementada de
glucosa son aspectos prominentes de los diabéticos de tipo 2, en los estudios
clínicos la insulina administrada a la hora de dormir ha tenido más eficacia
que la dosis matutina única. Algunos médicos prefieren una dosis inicial fija
relativamente baja de insulina de acción intermedia (unas 15 a 20 U por la
mañana y 5 a 10 U al acostarse) para evitar la hipoglucemia. A continuación
podrá ajustarse la posología de la insulina en incrementos de 10% con base
en los resultados de las valoraciones de glucosa realizadas por el propio
paciente. Puede emplearse la insulina intermedia tanto matutina como de la
hora de dormir en combinación con agentes orales reductores de la glucosa
(biguanidas, inhibidores de la glucosidasa alfa o tiazolidinadionas).

CAPITULO
DAÑO TISULAR EN LA DIABETES MELLITUS

24
Se ha demostrado ampliamente que la hiperglucemia tanto intra como
extracelular genera una mayor producción de radicales libres, principalmente
el radical superóxido y que ello incrementa el daño por stress oxidativo.
El stress oxidativo está involucrado en la apoptosis de las células beta del
páncreas y en la resistencia a la insulina que se observan en la diabetes tipo
II. Los radicales libres de oxígeno ocasionan daño tisular por oxidación de
lípidos, proteínas e induciendo cortes en la cadena de ADN.
La producción excesiva de radicales de oxígeno inhibe a la gliceraldehido 3
fosfato deshidrogenasa. Ello provoca la elevación de los niveles de
gliceraldehido 3 fosfato, que al acumularse activa cuatro mecanismo de daño
tisular típicos de la diabetes 1) glucosilación de proteínas 2) formación de
productos finales de la glucosilación avanzada 3) activación de las vias del
sorbitol 4) activación de la vías de las hexosaminas y de la proteina cinasa C

VIA DEL SORBITOL

Cuando la glucosa aumenta la enzima aldosa reductasa se encarga de
reducirla a sorbitol, y este es oxidado a fructosa por la sorbitol
deshidrogenasa. El sorbitol, y la fructosa, junto con la disminución del NADP y
el incremento del NADPH son moléculas implicadas en el desarrollo de las
complicaciones de la diabetes. El sorbitol ocasiona edema celular y axonal lo
que provoca neuropatía, con aumento de la presión osmótica intracelular y
bloqueo de la actividad de la ATPasa Na/K en las fibras nerviosas.
La entrada de fructosa a la vía glucolítica como fructosa 1-P genera
gliceraldehido 3 fosfato y dihidroxiacetona fosfato que tienen capacidad de
glucosilar proteínas y generan radicales libres de oxígeno con mayor stress
oxidativo.
Las variaciones del NADP y del NADPH alteran a otras enzimas como la
glutatión reductasa y la óxido nitrico sintasa. Por otro lado el NADPH es un
factor importante contra el daño ocasionado por el stress oxidativo.

GLICOLIZACIÓN DE PROTEÍNAS
La glicolización de las proteínas resulta de la formación de un enlace
covalente entre la glucosa y el grupo ε-amino de la lisina de las proteínas
plasmáticas y tisulares o el grupo α-amino terminal de la cadena polipeptídica.
El nivel de la glicosilación depende de la concentración de la glucemia y del
tiempo de vida media de la proteína. Al modificar la estructura de la proteína,
se modifican sus propiedades fisicoquímicas y sus funciones biológicas. Se
glucosilan la albúmina, la hemoglobina, las apolipoproteínas, el colágeno, el
fibrinógeno, las inmunoglobulinas. En presencia de metales como el Cu++ y el
Fe++ las proteínas glucosiladas pueden ceder un electrón al oxígeno
molecular y producir radicales libres de oxígeno.
Cuando se glucosilan proteínas de larga vida como el colágeno se forman
compuestos más estables llamados productos de glucosilación avanzada que
provocan cambios en la permeabilidad de las membranas basales siendo un
factor muy importante en el desarrollo de la retinopatía y nefropatía diabética.
Se generan a partir de las proteínas glicosiladas metabolitos tóxicos como el
metilglioxal.

VIAS DE LAS HEXOSAMINAS

El exceso de glucemia produce niveles aumentados de uridina bifosfato N-
acetil glucosamina que afecta a los factores de transcripción génicos, sobre
todo al gen del factor de crecimiento transformante beta y al gen del inhibidor

25
del activador del plasminógeno lo que provoca oclusión capilar y vascular
respectivamente.

VIA DE LA PROTEINA CINASA C

Esta proteína en estado de hiperglucemia aumenta su actividad en las celulas
endoteliales de la retina y del riñón debido a un incremento del diacilglicerol.
Su aumento produce disminución del óxido nítrico y aumento de la endotelina
1 provocando alteraciones del flujo sanguíneo.
Cuando esta aumentad la proteína quinasa C tipo Beta se estimula a la
fosfolipasa A2 con lo que aumenta la producción de tromboxanos que
modifican la permeabilidad endotelaial y la respuesta a la angiotensina II del
músculo liso vascular. Ello sería importante en el desarrollo de la retinopatía y
de la nefropatía diabética. Origina también un aumento de las prostaglandinas
renales que son vasodilatadores y responsables de la hiperfiltración
glomerular propia de la diabetes.

CAPITULO 6
NEUROPATIA DIABETICA PERIFERICA
La neuropatía clínica y subclínica ocurre en el 10% de los diabéticos y se cree
que el 50% de los pacientes diabéticos eventualmente pueden desarrollarla.
La neuropatía condiciona la presentación de las complicaciones del pie
diabético con infecciones que terminan en amputaciones.
Fisopatológicamente se produce por la acumulación en las fibras nerviosas de
sorbitol y fructosa debido a la hiperglucemia, ello reduce la concentración de
mioinositol en los nervios, con disminución de la actividad de las ATPasas
Na+-K+ dependientes, dificultad para el transporte axonal de
neurotransmisores, y daño estructural a las fibras nerviosas lo que afecta la
propagación normal del potencial de acción. La glicolización excesiva podria
afectar además la integridad neuronal y el transporte axonal.
La presentación clínica puede ser:
1- Polineuropatía simétrica distal
2- Poliradiculopatías de las raíces nerviosas dorsales o lumbares
3- Compromiso aislado de pares craneanos III, IV, VI o VII
4- Compromiso aislado de nervios periféricos sobre todo el mediano
5- Mononeuritis múltiple
6- Neuropatía periférica + poliradiculopatía.

La amioatrofia diabética es una plexopatía lumbosacra que afecta a las

raíces nerviosas lumbosacras y a los nervios periféricos. La causa sería la
lesión neural isquémica. Se presentan com dolor agudo, asimétrico con
debilidad en el muslo, y con pérdida de peso y falla autonómica asociada.
La progresión dura meses y puede haber una recuperación parcial, pero
luego de un tiempo puede ocurrir el compromiso contralateral. Se confirma
con electromiograma y no tiene tratamiento efectivo.
La polineuropatía dorsal presenta una banda de dolor torácico o abdominal
La neuropatía periférica + poliradiculopatía es un cuadro severo con intensa
pérdida de peso y depresión que puede llevar a la caquexia, suele mejorar
luego de uno a dos años, pero pueden quedar secuelas neurológicas.
El compromiso del nervio mediano a la altura de la muñeca es frecuente, se
ha descrito también compromiso del nervio cubital y peroneo.

26
Manifestaciones clínicas de la neuropatía
Se presenta como una polineuropatía asensorial simétrica que afecta las
extremidades inferiores y superiores distales, un 10 al 18% de los pacientes
ya tienen lesiones neurales cuando se diagnostica su enfermedad diabética.
Produce anestesia “en bota y en guante” con pérdida de la sensibilidad
térmica. A veces hay debilidad muscular asociada.
Los signos más precoces son:
1- La pérdida de la sensación vibratoria y alteraciones en la propiocepción
2- Compromiso del dolor, temperatura y tacto en los miembros afectados
3- Disminuci{on o abolición de los reflejos aquilianos y patelares
4- Parestesias, disestesias en manos y pies, sensación quemante
5- Dolor lancinante que empeora por la noche

Las manifestaciones clínicas son más severas en: diabéticos de larga data,
hipertensos, fumadores, con dislipidemias, de edad avanzada con mal control
de su diabetes, alcohólicos, con fenotipo HLA DR3/4 y de alta talla.

Metodología de estudio
Se confirma mediante al realización de un electromiograma con medición de
la velocidad de conducción nerviosa que estará enlentecida.

Complicaciones de la neuropatía periférica

1- Artropatía de Charcot
2- Ulceraciones en piés con infección de la piel con osteomielitis
3- Amputaciones
4- Flexion crónica metatarso falángica con pie en garra lo que predispone a
la aparición de ulceraciones

Tratamiento
1- Optimizar el control de la glucemia, tanto para su prevención como para
lograr su mejoría.
2- Cuidado diario del pié diabético
3- Manejo del dolor: el dolor suele ser limitado, ya que al año suele
atenuarse y luego desaparecer, muchas veces por destrucción final de las
fibras nerviosas. En su tratamiento puede usarse:
--- Amitriptilina 10 a 50 mg por día o duloxetina 20 a 60 mg por día o
venlafaxina 150 mg por día
--- Pregabalina 150 a 300 mg por día
--- Gabapentin 300 a 600 mg por día
--- Acido valproico 500 a 1000 mg por día
--- Crema tópica con capsaicina

--- Acido alfa lipoico es un potente antioxidante 600 mg por día

--- Tramadol en gotas para alivio del dolor.

CAPITULO 7
NEUROPATIA DIABETICA AUTONOMICA

NEUROPATIA AUTONOMICA CARDIOVASCULAR

Clinicamente se puede presentar con:

27
1- Taquicardia en reposo con intolerancia al ejercicio: se produce por mala
modulación simpática, no disminuye la frecuencia cardíaca al efectuar
maniobras parasimpáticos como la maniobra de Valsalva o al respirar
hondo y profundo. Tienen mayor tendencia a las arritmias nocturnas, 16%
pueden tener prolongación del QT.
2- Frecuencia cardíaca fija: indica denervación autonómica cardíaca, la
frecuencia está fija en 80 a 90 por minuto, se asocia a infarto silente y a
muerte súbita.
3- Hipotensión ortostática: se produce por una combinación de denervación
central y periférica simpática. Hay un fracaso en la vasoconstricción
esplácnica y periférica al ponerse de pie. Tienen síncopes y puede ser
invalidante. A veces, tienen hipotensión ortostática postprandial por una
compensación simpática inadecuada ante la acumulación de sangre en el
lecho esplácnico.
4- Sindrome de taquicardia postural
5- Hipertensión supina a la noche + hipotensión ortostática diurna
6- Isquemia silente e infarto cardíaca sin dolor

Se puede hacer la prueba de la variabilidad de la frecuencia cardíaca ante la

respiración profunda y la maniobra de Valsalva.
La hipotension ortostática se puede tratar con:
--- fludrocortisona 0,1 a 0,4 mg por día
--- Midodrine
--- Pindolol
--- Octeotride 50 µg 3 veces por día
--- Fluoxetina

DISFUNCIÓN AUTONOMICA VASCULAR PERIFÉRICA

La disfunción autonómica vascular periférica produce alteraciones en la

textura de la piel (piel seca), prurito, edemas periféricos, venas prominentes,
formación de callos en miembros inferiores, pérdida de uñas, y pérdida del
sudor en los piés. Pueden presentar calambres y parestesias. Puede
evolucionar a la artropatía de Charcot y a las fracturas de los huesos del pie.
Se puede efectuar una prueba del sudor cuantitativa luego de estimulación
neural.
Se la puede prevenir, descansando con los pies en alto, usando medias
elásticas, dosis bajas de diuréticos y midodrine 10 mg 3 veces por día.

NEUROPATIA AUTONOMICA URINARIA Y GENITAL

Ocurre una disfunción vesical con vejiga neurogénica con denervación

autonómica. Produce mayor incidencia de infecciones urinarias e
incontinencia urinaria con rebasamiento. El urólogo la confirma mediante
estudios urodinámicos.
A nivel sexual hay eyaculación retrógrada, disfunción eréctil, dispareunia por
menor lubricación vaginal

DISFUNCION AUTONOMICA PUPILAR

Hay anomalías en el tamaño pupilar, lo que provoca un déficit de adaptación

de la pupila sobre todo ante la oscuridad.

28
DISFUNCION AUTONOMICA DEL SUDOR

Hay anhidrosis distal con hiperhidrosis central, a veces en respuesta a

algunas comidas como el queso.

DISFUNCION AUTONOMICA DEL TUBO DIGESTIVO ALTO

El reflujo gastro-esofágico es más común en diabéticos por la disminución de

la presión del esfínter esofágico inerior, con disminución del clearence del
esófago tubular. Se ha descrito una disminución de la amplitud y de la
velocidad en las contracciones esofágicas.
El retraso en el vaciamiento gástrico afecta al 20 al 40% de los diabéticos, al
hacer que la absorción de nutrientes y de fármacos sea más errática dificulta
el control de la diabetes. Puede producir síntomas dispépticos pero puede ser
asintomática debido a la neuropatía diabética. Se ha descrito una
neurotransmisión neuroentérica anormal, daño en los nervios inhibitorios que
contienen óxido nítrico, daño en las células intersticiales de Cajal que
cumplen función de marcapasos motores del estómago.
Se ha demostrado además que la hiperglucemia relaja el estómago proximal
y suprime la frecuencia, propagacion y contracción del antro, aumentando las
ondas de presión pilóricas lo que retarda el vaciamiento gástrico
La velocidad del vaciamiento gástrico se correlaciona con la liberación de los
péptidos intestinales como el GLP1 y el GIP. De esta manera, el vaciamiento
gástrico es una de los principales determinantes de los niveles postprandiales
de glucemia.
Los sintomas que sugieren su presencia son:
1- Saciedad precoz
2- Náuseas, vómitos
3- Distensión abdominal
4- Eruptos
5- Disconfort abdominal
6- Dificultoso control de las glucemias a pesar de los esfuerzos al respecto.
7- En la endoscopía, el hallazgo de comida en el estómago habiendo pasado
más de doce horas de la última ingesta.

Se tendré en cuenta que el pramlintide y los analogos del GLP1 como el

exenatide retardan el vaciamiento gástrico.
Se puede evaluar el grado de la gastroparesia, midiendo la velocidad de
eliminación de comidas marcadas con sustancias radiactivas.
La gastroparesia se puede tratar con drogas proquinéticas o con eritromicina.

DISFUNCION AUTONOMICA DEL TUBO DIGESTIVO BAJO

Es común la presencia de diarrea crónica acuosa y sin dolor que a veces
puede llegar a la incontinencia fecal en los pacientes diabéticos de larga data.
A veces puede presentarse como crisis diarreicas que alternan con
deposiones normales o con constipación. Su prevalencia oscila entre el 8 al
22 %.
Su fisiopatología depende de:
1- Tratornos del sistema nervioso autonómico que afectan la motilidad del
intestino delgado y del colon. Hay una disminución de la inervación
inhibitoria intestinal

29
2- El trastorno de la motilidad se asocia a sobrecrecimiento bacteriano con
disminución de la desconjugación de los ácidos biliares y malabsorción de
las grasas.
3- La incontinencia fecal puede ocurrir por disfunción del esfínter anorrectal.
La manometría anorrectal demuestra una disminución de las sensaciones
anorrectales, con disminución de las presiones de reposo esfinterianas. La
rectosigmoideoscopía revela el prolapso interno de la pared anterior del
recto al intentar defecar.
4- El uso de metformina es un factor de riesgo para la aparición de diarrea
crónica e incontinencia
5- Por la neuropatía autonómica se altera el transporte de agua a través de
las mucosas y el fluído de iones.
6- Se deberá descartar enfermedad celíaca asociada a la diabetes tipo 1.
7- La ingesta de edulcorantes como sorbitol o polioles puede producir diarrea
crónica.

El tratamiento debe tener en cuenta:

1- Si hay sobrecrecimiento bacteriano: antibióticos
2- Loperamida 2 a 4 mg 4 veces por día
3- Codeina 30 mg 4 veces por día
4- Clonidina 0,6 mg tres veces por día
5- Octeotride 50 a 100 µg cada noche, sólo en casos muy intensos, ya que
tiene riesgo de producir hipoglucemia.
6- Suplementos de enzimas pancreáticas
7- Dieta sin gluten
8- Reentrenamiento de la evacuación para controlar la incontinencia.

CAPITULO 8
PATOLOGIA CARDIOVASCULAR EN LA DIABETES

Los pacientes diabéticos tienen una incidencia aumentada de aterosclerosis

debido a la hiperlipidemia que suelen acompañar a la afección con
hipercolesterolemia con aumento del LDL colesterol, y aumento de los
triglicéridos, y a la presencia concomitante de otros factores de riesgo
cardiovascular como la hipertensión arterial, obesidad y sedentarismo.
El compromiso coronario es muy frecuente en los diabéticos, se calcula que
de 4 pacientes infartados, uno tiene diabetes. Estos pacienes pueden no
tener angor debido a la neuropatía diabética sensitiva, por lo cual a veces se
presentan con isquemia silente, con arritmias ventriculares con muerte súbita
o con disnea como equivalente anginoso.

Es conveniente efectuar periodicamente a estos pacientes diabéticos

estudios de screening para cardiopatía isquémica como ergometrías,
eco-stress o centellogramas cardíacos con talio o con tecnecio.

Los diabéticos tienen además mayor compromiso de aterosclerosis en vasos

que irrigan los miembros inferiores incluyendo a los vasos ilíacos, femorales,
poplíteos, tibial posterior y pedio. Se deben tomar todos los pulsos en los
pacientes diabéticos y confirmar el compromiso vascular con ecodoppler.
Siempre se debe explorar en forma bilateral la presencia de soplos carotídeos
que alerten acerca de la posible oclusión aterosclerótica de las carótidas. Los
ateromas pueden además comprometer a la circulación cerebral al producir
oclusión o ante la aparición de accidentes de placa en ateromas localizados
en las carótidas o en la aorta que pueden general embolias a distancia.

30
Los pacientes diabéticos tienen mayor incidencia de accidente
cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio.
Se ha comprobado que el control estricto de las glucemias y de la
hiperlipidemia protege contra la apariciòn de de enfermedad cardiovascular
en la diabetes. En diabéticos tipo 1 el uso de terapia intensiva con insulina
disminuye los riesgos de eventos cardiovasculares. El control de las
fluctuaciones postprandiales de la glucemia tiene un efecto protector.
En diabéticos tipo II se ha establecido una correlación directa entre la
hiperglucemia crónica y las altas tasas de enfermedad cardiovascular. Por
cada un punto que aumenta la hemoglobina glicosilada por encima de 7
aumenta el riesgo cardiovascular 1, 18.
En diabéticos tipo II se ha demostrado que hay una disminución del riesgo
cardiovascular con el tratamiento intensivo dirigido a bajar la glucemia y
controlar la hiperlipidemia sobre todo en los pacientes que recien comienzan
con su diabetes., pero dicha mejoría no puede lograrse si el tratamiento
ocurre en pacientes que ya tienen más de 6 años de diabetes sin control
adecuado.
Al parecer es el uso de la metformina lo que produce los mejores resultados
en la prevención de la patología macrovascular en la diabetes.
Los objetivos del tratamiento diabético para la prevención de la patologia
macrovascular son:
Hemoglobina glicosilada menor de 7 %
Glucemias en ayunas entre 70 a 130 mg/dl
Glucemias postprandiales a los 90 a 120 minutos post ingesta, menor de 180
mg/dl

CAPITULO 9
NEFROPATIA DIABÉTICA

GLOMERULONEFRITIS DIABÉTICA

La nefropatía es una de las complicaciones más graves de la diabetes. Hasta

un 45% de los pacientes con diabetes tipo I desarrollan nefropatía diabética
(proteinuria patológica persistente detectada con la tira reactiva convencional)
y su prevalencia esta claramente relacionada con la duración de la diabetes.
La nefropatía en la diabetes tipo I raramente se presenta antes de los 10 años
de evolución (solo un 4%), siendo normal su aparición entre los 10 – 15 años
de evolución. La incidencia aumenta hasta un 30% en los pacientes que
tienen micro albuminuria patológica como daño preclínico. Algunos estudios
demostraron que si después de 20 años de evolución con diabetes no
aparece nefropatía, es muy improbable de que aparezca después.
Existen otros factores de susceptibilidad individual que pueden colaborar al
desarrollo de la enfermedad renal como: a) étnicos (hindúes y
afroamericanos) y b) hipertensión arterial esencial tanto en el propio paciente
como en los antecedentes familiares.
La nefropatía evoluciona a insuficiencia renal terminal con requerimiento de
tratamientos sustitutivos en 40% de los pacientes con diabetes tipo I y en 30%
de los pacientes con diabetes tipo II.

ANATOMIA PATOLOGICA
El concepto de glomeruloesclerosis diabética se aplica a la coexistencia de
lesiones histológicas de tipo glomeruloesclerosis difusa o nodular junto a las

31
denominadas lesiones hialinas, a las que se asocian de forma casi constante
cierto grado de arterioesclerosis.
Macroscópicamente el tamaño de los riñones es mayor de lo normal, incluso
en los estadíos avanzados de la falla renal, su superficie suele ser finalmente
granular o lisa.
Las alteraciones glomerulares de la diabetes son de dos tipos:
a) Glomeruloesclerosis difusa: consiste en el engrosamiento difuso y
homogéneo de la membrana basal de los capilares glomerulares, sin
depósito electrodensos. Esta alteración siempre se halla presente y
puede ser la única lesión detectable en las fases precoces o preclínicas
de la glomerulopatía diabética.
b) Glomeruloesclerosis nodular: también llamada de Kimmelstiel-Wilson.
Es una lesión más específica pero menos frecuente que la forma difusa.
Esta lesión glomerular consiste en nódulos PAS+ sin proliferación celular
y rodeada en su periferia por capilares glomerulares de aspecto normal
o con dilataciones aneurismáticas. La misma lesión pero en los túbulos
renales - sobre todo el tubulo proximal - recibe el nombre de lesión de
Armani- Ebstein.

Otro grupo de lesiones asociadas lo constituyen las “lesiones hialinas” que

consisten el depósito focal de sustancia eosinófila, homogénea en la pared de
algunos capilares glomerulares (capsula de fibrina) o en el seno de la
cápsula de Bowman (gota capsular). Por último, entre las lesiones
vasculares destaca la arterioesclerosis hialina que no se distingue de la que
presentan los pacientes no diabéticos, excepto por su mayor intensidad y
porque no siempre se correlaciona con la coexistencia de hipertensión arterial
o de edad avanzada. La inmunofluorescencia renal es negativa.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Fase Preclínica: Con excepción de la glucosuria y poliuria propias de todo

diabético no se detecta ninguna otra alteración renal en los exámenes
sistemáticos de laboratorio. En esta etapa silente se detecta un aumento de
hasta un 50% en el filtrado glomerular acompañado de un aumento del flujo
renal. Un buen control glucemico en esta fase normaliza por completo el flujo
sanguíneo renal pero solo corrige de forma parcial la hiperfiltracion
glomerular, lo que indica que hay otros factores no glucémicos que influyen
sobre este último parámetro. Hay una ligera proteinuria (más de 30 mg/24 hs).
de bajo peso molecular o micro albuminuria que aumenta con la
descompensación diabética o tras el ejercicio físico y, por el contrario, tiende
a normalizarse con el buen control glucemico. Suele presentarse hasta en el
35% de los pacientes con diabetes tipo I tras 10 – 15 años de evolución. En
esta fase se detecta un aumento del tamaño renal en la ecografía que
persistirá, en términos relativos respecto de otras nefropatías (excepto la
amiloidosis) hasta las etapas de insuficiencia renal avanzada de la etapa
clínica. La biopsia solo muestra un aumento del volumen glomerular y del
grosor de la membrana basal del capilar glomerular.

Fase Clínica: La detección de una proteinuria “convencional” permanente,

superior a 0.5 g/día junto a una normalización o un descenso del filtrado
glomerular marca el inicio de la fase clínica. La proteinuria pierde el carácter
de albuminuria selectiva y se halla compuesta además por proteínas de
mayor peso molecular. Esto suele ocurrir en el 40% de los diabéticos tipo I y
en el 20% de los diabéticos tipo II tras un periodo de 15 – 20 años. La
magnitud de la proteinuria corre paralela a la disminución del filtrado

32
glomerular. Puede adquirir rango nefrotico (más de 3.5 g/día) y al contrario de
otras nefropatías, puede permanecer con estos valores hasta fases
avanzadas de insuficiencia renal. Aparece muy frecuentemente, edemas
importantes, aun con hipoproteinemia moderada.
La insuficiencia renal terminal con requerimiento de tratamiento sustitutivo, se
instaura después de un intervalo de tiempo variable entre 1 – 24 años, con
una media de 7 – 10 años después de descubrirse la proteinuria clínicamente
permanente.
El desarrollo de hipertensión arterial es muy frecuente.
La biopsia muestra todas las lesiones histológicas de glomeruloesclerosis
diabética. La presencia de retinopatía diabética es un hallazgo constante y
permanente en los pacientes con nefropatía diabética
En los estadios avanzados las manifestaciones clínicas urémicas, revisten la
mayor gravedad y el paciente requiere hemodiálisis.

PATOGENIA
La hiperfiltracion glomerular de las fases precoces es consecuencia de un
flujo glomerular aumentado y la causa inicial de estos hechos residiría en una
vasodilatación de las arteriolas glomerulares aferentes y en menor grado de
las eferentes. Las consecuencias de estas alteraciones hemodinámicas
serían por un lado la micro albuminuria y por el otro la expansión de la matriz
mesangial.
Está comprobado que la expansión del mesangio es una expresión
inespecífica del síndrome de hiperfiltracion. En este síndrome de
hiperfiltracion están implicados la hiperglucemia, la hiperglucagonemia y la
hormona de crecimiento. En una primera instancia, la hiperglucemia seria
responsable de la micro albuminuria y de la expansión mesangial.
El engrosamiento de la membrana basal glomerular se atribuye a un proceso
de alteración estructural por la glicosilacion no enzimática inicialmente
reversible de la membrana basal glomerular, con la posterior incorporación de
los denominados productos avanzados de la glicosilacion terminal (AGE)
que la hacen irreversible.
Otras alteraciones de la MBG, y no por eso menos importantes incluyen
cambios en la composición de aminoácidos y la presencia de poros gigantes.
Todos los estudios apuntan a que un buen control metabólico de la diabetes
evitaría la aparición de la nefropatía clínica, una vez instalada, ningún
tratamiento puede frenarla pero si enlentecerla. Estas estrategias terapéuticas
consisten en estricto control glucemico, control riguroso de la hipertensión
arterial , el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y el
uso de una dieta hipo proteica.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
La prevención de la nefropatía diabética consiste en la optimización del
control glucemico mediante dieta, el empleo precoz e intensivo de insulina o
hipoglucemiantes orales dependiendo del tipo de diabetes y la situación
metabólica. Debe intentarse mantener la cifra de glucemia en ayunas inferior
a 125 mg/dl y una hemoglobina glucosilada entre 7 y 8%.
El control metabólico glucemico es fundamental y su optimización mediante
inyecciones múltiples o con bomba de insulina estabiliza la micro albuminuria
y preserva la función renal.
La disminución de peso, permite un mejor control metabólico de la diabetes y
de la presión arterial.

33
Otro aspecto importante es la disminución de la ingesta proteica, dado que
esta medida reduce la hiperfiltracion glomerular y retrasa la evolución de la
nefropatía diabética.
En cuanto a la presión arterial debe mantenerse en todo momento una cifra
tensional por debajo de 130/85 mmHg, puesto que reduce la incidencia de
nefropatía diabética.
Los IECA y los ARA II reducen al presión intraglomerular, la albuminuria y el
desarrollo de glomeruloesclerosis en mayor grado que los restantes
hipotensores, efecto que se inicia con anterioridad a la reducción de la
presión arterial. Este efecto reno protector se demostró en pacientes tanto
con diabetes tipo I como II.
Una vez establecida la nefropatía diabética, que se caracteriza por la
presencia de proteinuria, el control metabólico estricto ya no parece ser
eficaz para evitar su progresión, aunque la reducción proteica en la dieta
retrasa parcialmente el deterioro renal. La ingesta proteica debe ser entre 0.8
y 0.6 g/kg/día.
Paradójicamente a medida que avanza la IR, disminuyen las necesidades
de insulina lo que se atribuye tanto a una prolongación de su vida media
como a una interferencia de la uremia en el metabolismo de los hidratos de
carbono. Cuando existe insuficiencia renal crónica debe evitarse el uso de
biguanidas, dada su acumulación y su tendencia a provocar acidosis láctica.
En presencia de insuficiencia renal avanzada, el tratamiento sustitutivo se
debe iniciar precozmente una vez que el filtrado glomerular disminuye por
debajo de 12 ml/min. Cualquier modalidad de diálisis o de trasplante es útil y
proporciona resultados bastantes parecidos. Se acepta que el trasplante renal
ofrece una mejor calidad de vida y permite alcanzar una supervivencia más
prolongada. La diálisis peritoneal continua ambulatoria permite administrar
insulina por vía peritoneal y obtener un mejor control metabólico. El trasplante
simultaneo de riñón y páncreas es una opción de tratamiento en el cual el
resultado del trasplante y la supervivencia del injerto de páncreas al año
oscila entre el 55 – 85%.

CAPITULO 10
RETINOPATIA DIABÉTICA

La retinopatía diabética es la principal causa de ceguera adquirida en el

mundo, en adultos. Su prevalencia alcanza al 28% de los diabéticos de más
de 40 años.
Los diabéticos tienen además de la retinopatía una incidencia incrementada
de cataratas y de glaucoma.
En los estadíos iniciales de la retinopatía diabética los pacientes están
asintomáticos, pero en los estadíos avanzados pueden tener visión borrosa o
distorsión visual.
En general los pacientes que tienen nefropatía diabética suelen tener
retinopatía diabética y el tratamiento agresivo de la nefropatía enclentece la
progresión de la retinopatía diabética.
El control estrico de las glucemias y de la hemoglobina glicosilada rduce la
progresión de la retinopatía diabética.
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
El aumento de la hormona de crecimiento podría jugar un rol en el desarrollo
y en la progresión de la retinopatía diabética. Los trastornos en la agregación
de eritrocitos, disminución de la capacidad de deformación de los eritrocitos,
aumento de la agregación plaquetaria predisponen a una circulación

34
enlentecida, al daño endotelial y a la oclusión de los capilares lo que provoca
isquemia retiniana.
El aumento de la glucemia produce un aumento del sorbitol en los pericitos
que rodean a los capilares retinianos provocando la pérdida de la
autoregulación vascular. En los capilares retinianos, ello provoca
debilitamiento y distensión sacular de las paredes de los capilares (los
llamados microaneurismas)
Dichos microaneurismas pueden romperse provocando hemorragias en llama
superficiales en la retina o hemorragias profundas redondeadas.
Los capilares dañados tienen un aumento de la permeabilidad lo que provoca
la salida de líquido y material proteinaceo que provocan la aparición de
exudados. Si el edema y los exudados afectan la mácula el paciente tiene una
pérdida o disminución de su visión central.
Se ha implicado además al aumento de los niveles retinianos de diacilglicerol,
que podrían activar a la protein kinasa C provocando trastornos en la
permeabilidad capilar con péridda de líquido y aparición de exudados.
La perdida progresiva de capilares va provocando hipoxia retiniana. El infarto
de las fibras nerviosas provoda la aparición de manchas algodonosas. Las
anomalías del calibre venoso contribuyen a incrementar la hipoxia retiniana.
Dicha hipoxia estimula la aparición de vasos de neoformación con
neovascularización.
Se forma una red de capilares neoformados entre la capa interna superficial
de la retina y la cara posterior hialina del humor vítreo. Estos vasos son
delicados y se rompen con facilidad provocando hemorragias del humor vítreo
o del espacio preretiniano.
La proliferación de los neovasos se asocia con aumento de depósito de
material fibroso en la retina. A partir de dicho momento, por tracción de dicho
material fibroso suele aparecer desgarros retinianos y desprendimiento de
retina.
La presencia concomitante de retinopatía hipertensiva contribuye a empeorar
el cuadro.
Se debe hacer tratamiento precoz con láser a los pacientes con retinopatía
diabética que presentan edema macular, o que tienen vasos de neoformación
con riesgo de desprendimiento de retina.

CAPITULO 11
INFECCIONES EN EL DIABÉTICO
Los pacientes con diabetes tienen mayor tendencia a sufrir infecciones. La
hiperglucemia y la acidosis producen impedimentos en la inmunidad humoral
y en el funcionamiento de los neutrófilos y linfocitos. Por otro lado, el
compromiso de la microvasculatura produce mala perfusión periférica lo que
también incrementa el riesgo de infección y dificulta la llegada de antibióticos
a los focos infecciosos. Por la presencia de la neuropatía diabética, la falta de
sensibilidad favorece la aparición de lesiones que al romper con la barrera
cutánea favorecen la aparición ulterior de infecciones.
Son frecuentes las infecciones cutáneas en los diabéticos lo que incluye
mayor incidencia de foliculitis estafilocócica, infecciones cutáneas por hongos,
celulitis, erisipela, e infecciones orales o genitales por Cándida.
La sepsis por Estafilococo es más frecuente en los diabéticos y tienen más
frecuentemente desenlace fatal en estos pacientes.
Dentro de las infecciones comunes en diabéticos tenemos:

35
OTITIS EXTERNA MALIGNA
Es una otitis necrotizante en diabéticos mayores de 35 años producida por
Pseudomona aeruginosa. La infección comienza por el canal auditivo externo
y se disemina al tejido blando adyacente , cartílago y hueso. Los pacientes se
presentan con dolor de oído y otorrea. Puede ser afebril. Se extiende
rápidamente al tejido preauricular y a la zona de la mastoides, siendo común
la afectación del VII par craneal. La infecciòn puede llegar a las meninges y
puede ser mortal. Se debe recurrir a la resonancia magnética y a la
tomografía computada para aseverar su extensión. Se trata con ceftazidime 1
g cada 8 hs + amikacina 500 mg cada 12 hs junto con debridamiento
quirúrgico inmediato.

MUCORMICOSIS RINOCEREBRAL.
Ocurre en pacientes con diabetes mal controlada y a veces durante una
cetoacidosis diabética. El hongo coloniza nariz y senos paranasales, y de allí
invade tejidos blandos, órbita y vasos sanguíneos.
Los pacientes se presentan con dolor periorbitrio y perinatal con tumefacción
e induración. Tienen descarga nasal sanguinolenta o negruzca. De alli,
progresa invadiendo órbitas, con proptosis y diplopía. El examen nasal revela
zonas ulceradas y fracamente necróticas. Puede haber lesiones necróticas
del paladar. La infección puede llegar al sistema nervioso central por la placa
cribiforme y puede provocar absceso cerebral, trombosis del seno cavernoso
o de la carótida interna. La tomografía computada y la resonancia magnética
permiten ver la extensión de la enfermedad. Se la trata con anfotericina B,
cámara hiperbárica y debridamiento quirúrgico.

INFECCIÓN URINARIA EN EL DIABÉTICO

Los diabéticos tienen una mayor tendencia a la bacteriuria, piuria, cistitis e
infección urinaria alta. Se recomienda que en estos pacientes toda infección
urinaria baja sea tratada al menos durante 7 días. Si hay neuropatía
autonómica el vaciamiento vesical puede ser incompleto y ello favorece a las
infecciones urinarias.
La infección urinaria alta debe ser internada ya que es común que
descompense el manejo de la diabetes y son más susceptibles a
complicaciones como el absceso renal, la necrosis papilar renal, y la sepsis a
gram negativos.
La infección urinaria alta enfisematosa es una infección renal necrotizante
producida por E. coli o Klebsiella, o por organismos productores de gas,
pudiendo observarse el mismo en la radiografía simple, en la tomografia o en
la ecografía renal. En este caso y en el absceso renal el tratamiento es con
antibióticos y quirúrgico.

INFECCIONES DE LA PIEL EN EL DIABETICO

Ante las heridas cutáneas es común que el paciente diabético desarrolle
celulitis, linfagitis y sepsis por estreptococos o estafilococos. Se los trata con
cefalexina oral, pero en los últimos años se han incrementado las cepas
meticilino resistentes, por lo cual se puede usar como opción ciprofloxacina
oral+ rifampicina oral.
Pueden aparecer infecciones necrotizantes de la piel, tejido celular
subcutáneo, fascias o músculos, que suelen ser polimicrobianas con
participación de anaerobios. Radiológicamente se debe descartar la presencia
de gas ya que ello implica una gangrena gaseosa. Pueden requerir
antibióticos y debridamiento quirúrgico.

36
INFECCIONES VESICULARES
La colecistitis alitiásica y la colecistitis enfisematosa son más comunes en
diabéticos y asociadas a germenes anaerobios o productores de gas. Tienen
riesgo de rápida perforación vesicular con peritonitis, por lo cual deben
operarse rápidamente.

CAPITULO 12
COMPROMISO DERMATOLOGICO

La enfermedad bullosa de la diabetes es una enfermedad ampollar

espontánea de la piel acral, típica de los pacientes con diabetes de larga
evolución. Ocurre en 0,5% de los diabéticos siendo más común en varones.
Las ampollas que aparecen en los miembros inferiores tienden a cicatrizar
espontáneamente en 2 a 6 semanas sin dejar cicatriz, pero pueden recurrir
con facilidad en la misma localización o en otra. Es común que sufran
infección secundaria. A veces pueden evolucionar a la ulceración.
Las lesiones no se relacionan con el control de la glucemia
NO se sabe la causa de su aparición. Se han postulado alteraciones del tejido
conectivo que esta en contacto directo con la membrana basal. Al guno s
autores postulan que ocurriría una hialinosis de los microvasos subcutáneos,
y la exposición de los rayos ultravioletas podría tener algún rol.

CAPITULO 13
PIE DIABÉTICO

El pié del diabético es asiento de severas lesiones ulcerativas e infecciosas

provocadas por la interacción de múltiples factores predisponentes:
1- La neuropatía periférica diabética que provoca anestesia frente al dolor.
Si el diabético tiene una piedra en el zapato o alguna irregularidad en el
zapato y continua con la marcha se produce una lesión, que como no
duele pasa inadvertida
2- La microangiopatía diabética dificulta la llegada de sangre y oxígeno a
los tejidos, y hace más difícil la llegada de los antibióticos para controlar
la infección.
3- La presencia de microangiopatía por oclusión de vasos arteriales de los
miembros provoca isquemia y favorece la aparición de lesiones
necróticas.
4- La mayor tendencia del diabético a sufrir infecciones por hongos y
bacterias y el deterioro inmune que produce la enfermedad.

Evaluación clínica del pié diabético

Ante una lesión que afecta el pie en un diabético se debe:
1- Tomar los pulsos periféricos, pedio y tibial posterior
2- Tomar los reflejos aquileano y patelar
3- Observar si hay ulceración con material purulento
4- Observar si hay exposición ósea
5- Observar si hay compromiso de tendón o músculo
6- En el laboratorio hay leucocitosis, desviación a la izquierda de la fórmula
leucocitaria y neutrofilia
7- Solicitar una radiografía para descartar la presencia de osteomielitis.
8- Tomar muestras para cultivo de la lesión y del hueso si es necesario.

37
Tipo de lesiones y microbiología
1- Cuando hay úlceras superficiales y celulitis suele deberse a estafilococo
aureus, estreptococo agalactiae, estreptococo pyogenes o estafilococo
epidermidis.
2- Las úlceras profundas, crónicamente infectadasa o tratadas previamente
con antibióticos suelen tener infecciones polimicrobianas. Suelen tener
gram negativos, Pseudomonas, anaerobios y enterococo.
3- Las lesiones con gran inflamación local, necrosis, drenaje fétido o
gangrena con crepitación suelen tener participación de anaerobios.
4- El estafilococo meticilino resistente es común si el paciente estuvo
internado, si es un paciente de geriatrico, o ha tendio infección en la piel
por estafilococo
5- Los gram negativos productors de gas pueden provocar una fasceitis
necrotizante con miositis.
6- La Pseudomona se cultiva con frecuencia en el material obtenido de las
heridas penetrantes o ulceras, pero ello se debe a colonización
superficial y no es frecuente que produzca osteomielitis.

Manifestaciones clinicas
El pie diabético se desarrolla a partir de úlcereas neuropáticas o isquémicas,
heridas traumáticas, fisuras cutáneas o paroniquia. Se observa eritema, calor
tumefacción y dolor y puede haber pus, úlceras, o trayectos fistulosos. En las
infecciones necrotizantes hay bullas cutáneas, crepitación por presencia de
gas, u olor fétido lo que indica la presencia de anaerobios. Las lesiones
pueden evolucionar a la gangrena y la necrosis tisular. Se evaluará siempre si
hay signos sistémicos de infección como fiebre, escalofríos, taquicardia y
tendencia a la hipotensión.
La osteomielitis del pie es una complicación grave. En la raadiografía se
detecta por la erosión de la cortical del hueso, la raeacción periostica, y la
presencia de secuestros oseos. La resonancia magnética puede ser útil para
los casos con dudas diagnósticas. Su confirmación requiere el aislamiento de
la bacteria de una bioopsia tomada del hueso.
La probabilidad de osteomielitis es mayor si hay:
Hueso expuesto o visible en elfondo de la úlcera
Ulcera mayor de 2 cm´
Duración de la úlcera mayor de 1 a 2 semanas
Eritrosedimentación mayor de 70 mm/hora.

La osteomielitis dejada a su evolución se cronifica y puede dar como

complicación una amiloidosis, y pueden aparecer cáncer espinocelular en el
sitio de drenaje a la piel de la osteomielitis.

Tratamiento
Las infecciones en los pacientes con pie diabético son difíciles de tratar,
porque estos pacientes tienen una microcirculación muy dificultosa, lo que
limita el acceso de células fagocíticas al área infectada y limita la llegada del
antibiótico a la zona de la infección.
1- Debridamiento quirurgico de callos y tejido necrótico, limpieza de la
herida
2- Cultivo de la lesión de y del hueso, aspirado o curetaje de la úlcera.
3- Interconsulta con Traumatologia

38
 4- Interconsulta con cirugía vascular para ecodoppler de vasos de
miembros inferiores.
5- En las infecciones superficiales: cefalexina + rifampicina
6- En las infecciones moderadas a severas ceftazidime + metronidazol
7- Se ha utilizado el cierre de la úlcera estimulado o asistido con la
producción de vacío
8- Se puede utilizar la cámara hiperbárica para acelerar la cicatrización.
9- Puede ser necesaria la amputación, se fijará a criterio de cirugía
vascular e infectología el nivel necesario de la amputación.

CAPITULO 14
DIABETES Y EMBARAZO

Dentro del embarazo, en 3 al 10% de los casos hay una regulación anormal
del metabolismo de los hidratos de carbono. Distinguimos:
1- Diabetes gestacional: cuando la diabetes es reconocida por su aparición
a lo largo del embarazo, puede retrogradar luego del parto o la paciente
puede continuar diabética luego de él.
2- Diabética tipo I que se embaraza
3- Diabética tipo II que se embaraza (a veces la paciente ignora su
diabetes tipo II, pero desde la primera visita al obstetra ya se presenta
con diabetes).

DIABETES GESTACIONAL
Aparece en el 8,5% de las mujeres mayores de 30 años y en 12% de los
casos si consideramos a las mujeres con BMI mayor de 30 kg/m2 y 11% si
consideramos a las mujeres con historia familiar de diabetes en pariente de
primer grado.
La presencia de hipertensión previa al embarazo o que aparece desde los
primeros meses del emabarazo es un factor de riesgo para la aparición de la
diabetes gestacional. Lo mismo ocurre con la hipercolesterolemia.
La Asociación Americana de Diabetes indica mayores controles en:
1- Mujeres obesas
2- Con diabetes gestacional en embarazo previo
3- Mujeres que dieron a luz niños de alto peso al nacer
4- Mujeres con glucosuria positiva
5- Mujeres con sindrome de ovario poliquistico
6- Mujeres con historia familiar de diabetes tipo II.

El chequeo de glucemia debe ser efectuado en la primera visita al obstetra y

se lo repite en la semana 24º o 28º.
Se objetiva la presencia de diabetes gestacional con dos pruebas:
1- Sobrecarga oral con 50 g de glucosa con dosaje de glucemia a la hora:
si es mayor de 130 mg/dl tiene 90% de probailidad de presentar
diabetes gestacional.
2- Sobrecarga oral con 100 g de glucosa con dosaje de glucosa en
ayunas (mayor de 95 mg/dl es anormal), en la primera hora (más de
180 mg/dl es anormal), en la segunda hora (más de 155 mg/dl es
anaormal) y en la tercera hora (más de 140 mg/dl es anormal)

Los días previos a esta prueba la mujer debe ingerir 150 g de hidratos de
carbono por dia, y la prueba se hace con ayuno de 8 a 14 hs. Durante la
prueba la mujer debe permanecer sentada y no puede fumar.

39
LA EMBARAZADA CON DIABETES TIPO II
La diabetes tipo II previa al embarazo o que se detecta en la primera visita al
obstetra. Se diagnostica por:
Una hemoglobina glicosilada mayor de 6,5%
Glucemia en ayunas mayor de 126 mg/dl
Sobrecarga oral de glucosa de 75g a las dos horas dosaje de glucemia mayor
de 200 mg/dl
Cualquier glucemia al azar mayor de 200 mg/dl con sintomas de
hiperglucemia o crisis de hiperglucemia.

Estas pacientes tienen mejor control de la glucemia y menos complicaciones

en el niño que las pacientes con diabetes tipo I.

LA EMBARAZADA CON PREDIABETES

Se incluye en esta categoria:
1- Pacientes con glucemia en ayunas entre 100 a 125 mg/dl
2- Pacientes con prueba de sobrecarga oral a la glucosa con 75 g de
glucosa, que a las dos horas tienen dosaje de glucosa en sangre entre
140-199 mg/dl.
Ambos grupos tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes gestacional.

MORBILIDAD MATERNA EN DIABETES Y EMBARAZO

1- Si la paciente es una diabética con retinopatía, suele empeorar la
retinopatía durante el embarazo y mejora en el postparto
2- Si la paciente tiene compromiso renal previo, suele haber deterioro de la
función renal durante el emabrazo con aumento de la proteinuria. Las
complicaciones perinatales son más comunes en estas pacientes.
3- Si hay coexistencia de hipertensión + diabetes hay mayor riesgo de
retardo de crecimiento uterino, preclampsia, desprendimiento de la
placenta, y accidente cerebrovascular materno.

MORBILIDAD FETAL
1- Aborto: 9-14% de caqsso, mayor riesgo cuando la diabetes está mal
controlada.
2- Malformaciones congénitas: 5-9% sobre todo cardiovasculares y defecto
de cierre del tubo neural.
3- Retardo de crecimiento intrauterino: se ve sobre todo en diabéticos tipo I
con compromiso renal o retiniano
4- Edad gestacional avanzada: ocurre en 30% de los casos
5- Niños de alto peso al nacer 15-40%, son niños de más de 4 kg. Los
factores de riesgo para ello son el tabaquismo de la madre, aumento de
peso excesivo durante el embrazo, obesidad materna, madre muy alta,
hipertensión materna. Se correlaciona con los niveles postprandiales de
glucemia en la embarazada. Tiene mayor riesgo de distocias y lesión del
plexo braquial.
6- Mayor riesgo de distress respiratorio
7- Mayor riesgo de cefalohematoma
8- Mayor riesgo de lesion del nervio facial
9- Mayor riesgo de policitemia en neonato
10- Mayor riesgo de hipoglucemia en elneonato
11- Hipocalcemia neonatal
12- Hiperbilirrubinemia postnatal 25% de los casos

40
CAPITULO 15
SINDROME METABOLICO
Este síndrome fue descrito por Gerald Reaven en 1988 proponiendo a la
resistencia a la insulina como el nexo común o factor subyacente que explica
todas las manifestaciones del síndrome.
El síndrome ha sido definido de la siguiente manera:

1- Aumento de la circunsferencia abdominal mayor o igual a 102 cm

en el varón y mayor o igual a 88 cm en la mujer
2- Aumento de los triglicéridos mayor de 150 mg/dl
3- Disminución del colesterol HDL menor de 40 en el varón o menor
de 50 en la mujer
4- Hipertensión arterial
5- Hiperglucemia (glucemia en ayunas mayor de 100 mg/dl) o
diabetes tipo II

Es com{un que estos pacientes además de presentar obesidad abdominal

tengan hígado graso y en algunos casos esteatohepatitis con aumento de las
transaminasas lo que si se mantiene crónicamente predispone a la cirrosis.
Es común la asociación con hiperuricemia, acantosis nigricans y con
psoriasis.

ETIOLOGIA
Aún no ha sido totalmente dilucidado. En general son pacientes sedentarios
con resistencia a la insulina. Otros autores ponen el acento en el stress y en
la depresión como enfermedades subyacentes. Es común que tengan
elevados ciertos marcadores sistémicos de la inflamación como la proteína C
reactiva, el fibrinógeno, la IL-6 y el TNF-alfa.
Se cree que los adipocitos incrementados en el paciente con obesidad
abdominal fabrican niveles incrementados de TNFalfa y ello produce aumento
de la adiponectina y resistina. El aumento del TNF alfa actúa en las células
del músculo estriado impidiendo la normal captación de glucosa provocando
así resistencia a la acción de la insulina. Hay un aumento de las células
inflamatorias en el tejido adiposo que explicarían el riesgo incrementado a
hipertensión arterial, aterosclerosis, y diabetes.
Un eje hipotálamo-hipofisis-adrenal disfuncional produce niveles elevados de
cortisol circulantes lo que provoca obesidad abdominal, resistencia a la
insulina, dislipidemia, hipertensión y osteoporosis de bajo recambio óseo.
El sedentarismo es un factor predominante que tiene que ver con la obesidad,
la reducción del colesterol HDL y el aumento de los triglicéridos.
El 44% de la población de EEUU mayor de 50 años presenta el síndrome, el
cual es más común en mujeres. Se estima que 60% de los diabéticos tipo II
presentan el síndrome.
De los pacientes que tienen enfermedad coronaria 50% tienen síndrome
metabólico, con una prevalencia de 37% en aquellos que tienen enfermedad
coronaria prematura (menores de 45 años).
En pacientes esquizofrénicos y que reciben antipsicóticos atípicos un 45%
tienen síndrome metabólico como efecto colateral a su medicación.
El tratamiento incluye
1- Dieta para disminuir la obesidad con restricción de hidratos de carbono
2- Ejercicio físico programado

41
 3- Control y tratamiento de la hipertensión arterial
4- Tratamiento enérgico de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
5- Control de la diabetes tipo II

CAPITULO
EVALUACION GENERAL DEL PACIENTE DIABETICO

La estimación de prevalencia de diabetes en Estados Unidos de Norteamérica

es de alrededor del 10% de la población pero esta enfermedad se lleva
alrededor del 14% del gasto total en salud.
Los cuidados en el control del diabético deben incluir:
1- Exámenes anuales de rutina oculares para detectar en forma
temprana la retinopatía y evitar la ceguera.
2- Examen minucioso del pie en cada visita, nunca debe caminar
descalzo, calzado comodo, medias de algodón, pie humectado con
cremas, uso de cremas antimicóticas, uñas cortadas por pedicuro,
Detectar deformidades óseas y cuerpos extraños en los zapatos,
detectar trastornos en la marcha.
3- Tomar pulsos tibial posterior y pedio y tomar pulsos carotídeos,
buscar soplos con estetoscopio en las carótidas.
4- Investigación anual de la sensibilidad al dolor, probar el agua de
baño con el codo, reflejos aquileano y patelar, investigar sensibilidad
propioceptiva con diapasón.
5- Detectar microalbuminuria en orina su valor normal es menor de 30
mg por día, si supera 300 mg por día es severa.
6- Tratar los factores de riesgo coronario
7- Indicar ejercicio fisico progresivo
8- Indicar dieta y chequear su cumplimiento
9- Objetivo colesterol LDL menor de 100 mg/dl para ello dieta
hipograsa, estatinas, ezetimibe.
10- Dos veces por año dosaje de hemoglobina glicosilada, mantenerla
menor de 6,5%.
11- Efectuar frecuentemente estudios no cruentos de evaluación
coronaria como ergometrias o centellografias con talio o tecnecio.
12- Tienen mayor incidencia de cáncer de páncreas, endometrio, colon,
vejiga, renal y melanoma.
13- Screening odontológico frecuente ya que suelen desarrollar una
enfermedad periodontal severa.
14- Vacunar contra la gripe, neumococo, hepatitis B, tetanos y difteria.

CAPITULO
NUTRICION Y EJERCICIO FISICO EN EL DIABETICO.

CAPITULO 16
USO FARMACOLOGICO DE LAS INSULINAS
CLASIFICACIÓN DE LAS INSULINAS

Las insulinas que se utilizan son 1) de origen bovino, 2) de origen porcino, 3)

42
mezclas de origen bovino y porcino (llamadas insulinas standard) 4) insulina
humana. La insulina humana se obtiene mediante recombinación de ADN
humano en plásmidos de E coli.
Debe advertirse a los pacientes que si cambian el tipo de insulina deben
hacerlo bajo supervisión médica.. La insulina humana se absorbe más
rápidamente del tejido subcutáneo y su comienzo de acción es más rapido.
Además es menos antigénica provocando menores niveles de anticuerpos
antiinsulina y menor incidencia de alergia o resistencia a la insulina.
Actualmente el 75% de las insulinas utilizadas en los paises desarrollados es
de origen humano. Se aconseja a los pacientes pasar a insulina humana en
particular si hay alergia, resistencia o lipoatrofia inducida por la insulina.

Deben recibir insulina:

1) los pacientes con diabetes insulino dependiente tipo I,
2) los pacientes con diabetes tipo II cuando no se logra buen control de las
glucemias con dieta e hipoglucemiantes orales
3) las embarazadas con diabetes
4) los diabéticos en estado de descompensación.
5) Los pacientes con pancreatectomía total o con total abolición de la función
pancreática.

En pacientes tipo I que comienzan la terapia con insulina se ha descrito una

etapa inicial llamada "luna de miel" donde bajan mucho los requerimientos
insulínicos y hay mayor riesgo de hipoglucemias. Se aconseja en estos casos
utilizar dosis pequeñas de insulina pero no suspenderla totalmente ya que ello
aumenta su antigenicidad.

Los objetivos del tratamiento insulínico se exponen a continuación:

1- Eliminar la glicosuria, evitar el coma cetoacidótico e hiperosmolar

2- Restaurar el peso corporal
3- Mejorar la capacidad de ejercicio y laboral y el bienestar general
4- Reducir las infecciones frecuentes.
5- Reducir las malformaciones fetales y la morbilidad materno-fetal
durante el embarazo
6- Evitar las complicaciones tardías de la diabetes (oftálmicas, renales
micro y macrovasculares). El control intensivo de las cifras
hiperglucémicas ha demostrado que es posible reducir drásticamente la
propensión a estas complicaciones.

Formas farmacéuticas de expendio de la insulina

La insulina se expende en frascos que contienen la hormona expresada en
unidades internacionales. Una unidad de insulina es la cantidad requerida
para disminuir la concentracion de glucemia del conejo en ayunas a 45 mg/dl.
Además de su origen bovino, porcino o humano los preparados farmaceúticos
se clasifican por el tiempo en que tardan en ejercer sus efectos y en la
duración de su acción en horas. Se discriminan así las insulinas rápidas,
intermedias y lentas
Las insulinas rápidas o de acción corta son la insulina cristalina, regular o
corriente y la llamada insulina semilenta (esta última casi no se usa en la
actualidad). La insulina regular o corriente es la utilizada en situaciones de
cetoacidosis o de descompensación diabética. Es el único tipo de insulina que
se usa por vía intravenosa. También se la puede utilizar para suplementar a
los pacientes que utilizan en forma crónica insulina NPH, para controlar mejor
los picos postprandiales de glucemia. Para ello se la administra una hora

43
antes de la ingesta.
La insulina corriente se utiliza para la administración continua subcutánea de
insulina con bomba de infusión continua.
Las insulinas intermedias son la insulina NPH (Neutral protamina Hagedorn)
y la insulina llamada lenta (casi no se usan en la actualidad). La insulina NPH
es una suspensión de insulina en un complejo con zinc y protamina en un
buffer de fosfato.
Las insulinas lentas son la ultralenta y la insulina protamina zinc, sus vidas
medias muy prolongadas hacen que sea dificultoso encontrar la dosis de
mantenimiento exacta y se las utiliza poco hoy en día por dicha razón.

NUEVAS INSULINAS DE ACCION PROLONGADA

INSULINA GLARGINA (Lantos ®)
Es una insulina recombinante humana de acción prolongada que permite
lograr una concentración relativamente estable y constante de insulina
durante las 24 horas., con una sola aplicación diaria. Puede asociarse a
insulinas de acción corta o a hipoglucemiantes orales.
Se administra por vía subcutánea. No puede mezclarse o diluirse con otros
tipos de insulina.
Químicamente el aminoácido asparagina de la posición A 21 es reemplazado
por glicina y se agregaron 2 argininas al final de la cadena beta. Ello provoca
un cambio en el punto isoeléctrico a un pH de 4. Cuando es inyectada por vía
subcutánea, el pH de 7,4 del organismo neutraliza su acidez provocando su
microprecipitación y de esos microprecipitados se libera la insulina en forma
lenta y constante.
Puede producir mayor dolor en el sitio de la inyección que la NPH. Si el
paciente usaba NPH y se pasa a esta insulina se aconseja utilizar una dosis
20% menor.
Permite controlar a los pacientes con elevaciones persistentes de la glucemia
evitando sus efectos deletéreos sobre la célula .

INSULINA DETEMIR (LEVEMIR ®)

Es una insulina de acción prolongada de absorción lenta, sus efectos duran
24 horas. Es un líquido claro en su envase de presentación por ello no debe
ser confundida con las insulinas corrientes que son transparentes (en general
las insulinas de acción prolongada son opacas). No debe ser mezclada con
otros tipos de insulina al ser aplicada. Se administra una vez por día por la
noche, produce dolor en el sitio de aplicación en 2% de los casos.
Se obtuvo por ingeniería genética con cepas modificadas de Saccharomyces
cervisiae por omisión del aminoácido 30 de la cadena β (treonina) y por el
agregado de un ácido mirístico al grupo amino de la lisina ubicada en la
posición B 29. Se expende en envases con 100 U por ml. Se administra por
vía subcutánea.
Tiene alta afinidad a la albúmina mucho mayor que los otros tipos de insulina
y por dicha afinidad que se prolongan sus efectos. Tiene menor potencia que
la insulina humana y menor afinidad por el receptor insulínico (un 25%
menor).

INSULINA DEGLUDEC
Es una insulina de acción ultralarga que se administra por vía subcutánea.
Puede administrarse diariamente o hasta 3 veces por semana para controlar
los niveles de glucemia. Tiene una vida media de 40 hs lo que supera a todas
las otras insulinas del mercado.
Es una insulina humana modificada con la pérdida de un aminoácido con
respecto a ella, y es conjugada con ácido hexadecaoico en el aminoácido

44
lisina de la posición B29. Ello permite que se formen multihexámeros de
insulina en el tejido celula subcutáneo que obran como depósito, provocando
así el lento pasaje de la insulina a la circulación. Esta insulina comienza a
actuar en 30 a 90 minutos. Se refiere que tendría menor riesgo de
hipoglucemia.

NUEVAS INSULINAS DE ACCIÓN RAPIDA

INSULINA LISPRO (HUMALOG ®)

Es una insulina de acción rápida que comienza a actuar y alcanza su mayor
pico de acción en forma más rapida que la insulina corriente. Se usa 15
minutos antes de las comidas por vía subcutánea. Se la ha creado revirtiendo
el orden natural de los aminoácidos de la posición 28 y 29 de la cadena beta
de la insulina (lisina y prolina). El frasco contiene 100 U por ml. Alcanza el
pico de acción en una hora y su acción dura en total 4 horas. (contra 6 a 8
horas de la insulina corriente). Ha permitido además disminuir mucho la
variabilidad de absorción de la insulina corriente.

INSULINA ASPART (NOVOLOG ®)

Es una insulina de acción rápida. Es similar a la insulina corriente humana
salvo en que se cambia una prolina en la posición b 28 por un aspartato. Es
producida por recombinación genética a partir del Saccharomyces cerevisae.
Se expende en frascos con 100 U por ml. Tiene el mismo efecto que la
insulina corriente pero su comienzo de acción es más rápido, ya que se
reduce la tendencia natural de la insulina a formar hexámeros. La duración de
su efecto es más corto. Alcanza su pico de acción a los 40 a 50 minutos,
contra 80 a 120 de la corriente. Su unión a proteínas es similar a la insulina
corriente. La duración de su acción es de 3 a 5 horas (comparada con las 5 a
8 horas de la insulina corriente). Puede usarse en las bombas de insulina.

INSULINA GLULISINA
Es una insulina de acción rápida. Difiere de la insulina humana en que el
aminoácido asparagina de la posición B3 es reemplazado con lisina, y la lisina
ubicada en la posición B29 es reemplazada por ácido glutámico.
Se administra por vía subcutánea y aparece rápidamente en la circulación lo
que permite su administración desde 15 minutos antes hasta 20 minutos
después de comenzada la comida.

Estrategias para el tratamiento insulínico

a) Tratamiento con única dosis de insulina: Se inicia con una única dosis
diaria de insulina NPH, antes del desayuno, subcutánea, la dosis inicial es de
0,2 a 0,3 U/kg/día. Los pacientes controlarán sus glucemias con tirillas
reactivas antes del desayuno y de la cena. Las dosis se irán incrementando
de a 5 U por día en forma progresiva hasta lograr el mejor control de las
glucemias. Se puede asociar inyecciones subcutáneas de insulina corriente
para controlar los picos hiperglucemicos postprandiales, administrados 30
minutos antes de las comidas.
Este régimen de insulinoterapia puede asociarse con episodios de hipo e
hiperglucemia.

b) Tratamiento con dos dosis diarias de insulina NPH: Si con el régimen

de una dosis diaria no se logra buen control de las glucemias se puede pasar
a un régimen con dos dosis diarias. La segunda dosis se recibe antes de la
cena. Para evitar hipoglucemias se aconseja agregar colaciones dietarias a

45
media mañana y nocturnas antes de dormir. Recordar que el aumento de la
actividad o del ejercicio pueden disminuir los requerimientos diarios.

c) Régimen con inyecciones multiples diarias: El objetivo es mantener

durante todo el día las glucemias lo más cercanas a lo normal. Requieren
combinaciones de insulinas intermedias con insulina regular para controlar los
picos hiperglucémicos postprandiales. Requiere aumentar el número de
chequeos diarios con tirillas reactivas de las glucemias pre y postprandiales.

d) Régimen con bomba de infusión continua: Consiste en una bomba que

proporciona en forma subcutánea 0,5 a 2 U/hora de insulina corriente. Los
pacientes tratados con bomba requieren el 80% de su dosis habitual de
insulina. Se puede ajustar la bomba para obtener bolos de insulina
postprandiales para reproducir el pico fisiológico postprandial de insulina. El
costo de este metodo es mayor, se agrega el mal funcionamiento de la bomba
como riesgo, el catéter subcutáneo permanente puede taparse o desplazarse
y como sólo se usa con insulina corriente de acción corta en horas el paciente
puede entrar en cetoacidosis.

Factores a tener en cuenta

en la aplicación de la insulina
Los factores a tener en cuenta son:
a) el sitio donde se aplica la inyección: de preferencia se utilizan el
abdomen, muslos, nalgas o parte dorsal del brazo. Se evitará la
administración intramuscular que es dolorosa y produce absorción más rápida
y puede provocar cicatrices tisulares. No inyectar en extremidades que van a
ser expuestas a ejercicio (bicicleta) ya que ello aumenta su absorción. Se
recomienda rotar el sitio dentro de una misma región anatómica.
b) ejercicio : el ejercico se asocia con un aumento de la sensibilidad del tejido
periférico a la insulina y con una disminución de las glucemias, pudiendo
producirse hipoglucemias entre las 12 a 24 hs que siguen a un ejercicio muy
intenso.

Riesgo del uso de la insulina

en la cetoacidosis diabética

En el paciente en cetoacidosis el tratamiento de eleccion es la

administracion de insulina intravenosa, usándose para ello insulina
cristalina. Debe recordarse que la insulina estimula la entrada de potasio
dentro de la celula. El paciente con cetoacidosis en general se presenta
con hipokalemia por perdida incrementada de potasio a nivel renal por la
glucosuria, y hay una severa disminución de potasio intracelular por la
propia acidosis. Al corregir la acidosis con bicarbonato y al administrar
insulina se puede producir una brusca entrada de potasio a las células
con producción de hipokalemias muy graves que pueden matar al
paciente. Por ello monitorear frecuentemente la kalemia en la
cetoacidosis y reponer las pérdidas de potasio que se detecten.

Insulina inhalatoria
La administración inhalatoria de insulina es una via alternativa que evita las
inyecciones diarias. Se absorbe más rápido ya que es aclarada del plasma en
forma más rápida que la insulina corriente. Se expende en inhalador de polvo

46
seco y en aerosol, la absorción se produce en el alvéolo pulmonar. El
comienzo de su acción es similar a la insulina Lispro pero la duración de su
acción es algo mayor. Se puede usar preprandial. El nombre comercial es
Exubera ®, 1 mg = 2 a 3 U de insulina subcutánea. La dosis es de 1 a 3
mg. Los efectos adversos son tos e hipoglucemia. Produce menor ganancia
de peso que los otros tipos de insulina. Aún se conoce poco acerca de los
efectos que el cigarrillo o las enfermedades pulmonares crónicas o agudas
pueden tener en su absorción.

Insulina nasal
Para mejorar la absorción de insulina por esta vía se mezcla la insulina con
sustancias que aumentan su penetrabilidad por las membranas biológicas
como el glicolato de sodio y las sales biliares. Se absorbe y actúa rápido en
10 a 20 minutos, pero pueden ocurrir cambios con la absorción si la mucosa
nasal está inflamada o si hay cambios climáticos.

BOMBAS DE INFUSIÓN IMPLANTABLES

Se implantaron en humanos en 1986, la dificultad con su uso fue el deterioro
de la calidad de la insulina administrada cuando pasaron más de 5 años de su
uso continuo. Su uso fue satisfactorio con menor número de episodios de
hipoglucemia.

INSULINA ORAL
Se ha propuesto la insulina con cubierta liposomal debería administrarse por
sonda enteral en el duodeno. Se ha propuesto su uso oral para interrumpir el
proceso autoinmune en pacientes con diabetes tipo I mediante la modulación
inmunológica intestinal. Ello está en investigación.

Nuevas vías de administración de la insulina en investigación

1- Pellets poliméricos impregnados de insulina para uso subcutáneo:
Estos polímeros implantados subcutaneamente proporcionan una cantidad
fija de insulina por día por períodos prolongados.
2- Insulina rectal en supositorio o gel
3- Insulina para administración oftálmica

USO DE SENSORES DE GLUCOSA

Se han probado agujas con sensores con glucosa-oxidasa, sensores no
invasivos con análisis espectroscópico, y sistemas de microdíálisis en la piel.
También se ha probado usar como sensor un islote de Langerhans ubicado
en la punta de una aguja que detecta las variaciones de potencial de las
células del islote.
Un dispositivo de este tipo permite: detectar hipo e hiperglucemias, ajustar los
tratamientos insulinicos en forma personalisada, y si se lo conecta a un
sistema dispensador de insulina permitiría la administración automática de
insulina a demanda

CAPITULO 17
COMPLICACIONES DE LA TERAPIA INSULINICA
HIPOGLUCEMIA
La hipoglucemia severa es responsable del 4 al 7% de las muertes en

47
pacientes diabéticos insulino dependientes. La hipoglucemia grave puede
producir además daño cerebral. El paciente presenta encefalopatía
hipoglucémica (letargo, somnolencia, obnubilación, estupor, coma,
convulsiones, cefalea, hambre) asociado a síntomas adrenérgicos de stress
(midriasis, taquicardia, sudoración, ansiedad, temblor).
Se aconseja evitar tratar a los diabéticos con beta bloqueantes para no
ocultar los síntomas adrenérgicos que nos pueden alertar que se esta
produciendo una hipoglucemia.
La hipoglucemia que se produce durante el sueño puede ser difícil de detectar
pero se la debe sospechar si hay una historia de cefaleas matinales, sudores
nocturnos y sintomas de hipotermia.
Pueden provocar hipoglucemias:
a) que el paciente no haya comido o haya omitido alguna comida.
b) ejercicio excesivo
c) la disminución de peso de cualquier causa manteniendo las dosis usuales
de insulina
d) disminución de la metabolización de la insulina por falla renal o hepática. e)
en pacientes diabéticos tratados por años con insulina está disminuida
además la respuesta habitual del glucagón y de la noradrenalina a la
hipoglucemia. El déficit en la respuesta catecolamínica puede deberse a
neuropatía autonómica.

El tratamiento de los estados hipoglucémicos incluye la administración de

carbohidratos de rápida absorción (azúcar, miel o bebidas azucaradas). Si el
paciente está en coma requerirá administración intravenosa de ampollas de
glucosado hipertónico, pudiendo requerir varias ampollas antes de salir del
coma. Pueden utilizarse inyecciones de glucagón 1 mg en forma subcutánea
o intramuscular para producir hiperglucemia.
Todo diabético debe llevar una tarjeta de identificación aclarando su afección
y las dosis usuales de insulina que consume, así como debe llevar siempre
encima algún hidrato de carbono de fácil ingestión para manejar cualquier
episodio ocasional de hipoglucemia.

FENOMENO DE ALBA
Es un fenómeno fisiológico, se produce a las primeras horas de madrugada,
cuando una hipoglucemia por el ayuno prolongado induce a una secreción de
hormonas contrainsulares (GH, glucocorticoides) lo que mantiene la glucemia
dentro de su rango normal.
En los pacientes con insulinoterapia la superposición del fenómeno de alba y
el efecto de Somogyi puede provocar hipoglucemias graves.

EFECTO SOMOGYI
El efecto Somogyi se produce cuando por exceso de insulina el paciente tiene
un episodio de hipoglucemia nocturno seguido de hiperglucemia matinal. Se
produciría por el déficit matutino de insulina y por la acción incrementada de
las hormonas hiperglucemiantes ante la hipoglucemia (en particular la
hormona de crecimiento)

DIABETES CON CONTROL INESTABLE

Son pacientes con fluctuaciones severas de la glucemia con riesgo de
descompensaciones hipo e hiperglucémicas. Deberán descartarse las
siguientes causas.
a) Resistencia a la insulina por anticuerpos circulantes
b) Gastroparesias o sindromes de malabsorción por la propia diabetes que
impiden la correcta absorción de los nutrientes.

48
c) Desórdenes hormonares asociados (tiroideos, suprarrenales, hipofisarios,
feocromocitoma) o no hormonales (anorexia-bulimia)
d) trastornos emocionales, depresión, abuso de alcohol o drogas.
e) errores en la manipulación de la insulina provocados o accidentales
f) Infección o enfermedad sistémica oculta
g) Situaciones vitales estresantes.

EDEMA POR INSULINA

Los pacientes con glucemias descontroladas pueden desarrollar edema
cuando se los lleva a niveles adecuados de glucemia en forma rápida
mediante el tratamiento insulínico. El edema puede ubicarse en tobillos o ser
generalizado con anasarca y edema periorbitario. Puede descompensar a una
insuficiencia cardíaca previa. Se produciría por una acción directa de la
insulina a nivel renal reteniendo agua y sodio.

LIPOATROFIA Y LIPOHIPERTROFIA POR INSULINA

Se puede producir una lipoatrofia que es una pérdida localizada o ausencia
de tejido graso subcutáneo en las áreas donde se aplica crónicamente la
inyección de insulina. Es más común en niños y en mujeres. y tiene a ocurrir
dentro de los primeros seis meses de comenzada la terapeútica insulónica.
Se considera que se debe a una reacción local inmunológica por la presencia
de la insulina. Se han hallado inmunocomplejos en las biopsias obtenidas en
la zona. El tratamiento consiste en usar insulinas purificadas porcinas o
humana.
Se ha descrito también una lipohipertrofia que se produce por fibrosis
subcutánea la cual puede retardar la absorción de la insulina al insistirse en
su aplicación en dicha zona.

ANTICUERPOS CONTRA LA INSULINA

En todos los pacientes aparecen anticuerpos contra la insulina administrada.
Se debe destacar que algunos pacientes con diabetes tipo I desarrollan
espontáneamente anticuerpos contra la insulina, aunque no hayan recibido
insulina exógena. En general, con el uso de insulinas más purificadas su
antigenicidad es menor. Las interrupciones y recomienzos de tratamiento
insulínico estimulan una mayor producción antigénica.
Los anticuerpos circulantes pueden interferir con el perfil de absorción y con
la biodisponibilidad de la insulina inyectada. Los anticuerpos del tipo de la IgG
pueden unirse a la insulina disminuyendo los niveles de insulina libre
circulante. Además la insulina ligada a los anticuerpos puede liberarse en
momentos inadecuados provocando hipoglucemias. Se ha postulado que los
anticuerpos antiinsulina podrían jugar algun rol en la patogenesis de las
complicaciones a largo plazo, en particular en la nefropatía, la retinopatía y la
enfermedad de grandes vasos.

ALERGIA A LA INSULINA
Actualmente es muy rara por el uso de formas más purificadas. Pueden ser
localizadas o sistémicas. Suelen ocurrrir dentro de los 6 meses de
tratamiento. Las interrupciones del tratamiento insulínico favorecen su
aparición.
Las alergias localizadas presentan parches de tumefacción y enrojecimiento
en el sitio de la inyección con prurito y dolor, también pueden aparecer
nódulos subcutáneos palpables. Esta hipersensibiidad estaría mediada por
IgE en la mayoría de los casos.
El cuadro de alergia generalizada provoca una reacción anafiláctica severa
con rash, broncoespasmo, e hipotensión.

49
Se han descrito otras dos reacciones alérgicas menos comunes a) tipo
enfermedad del suero con artralgias, mialgias, fiebre, cefalea y síntomas
gastrointestinales. b) púrpura trombocitopénica autoinmune y c) una anemia
hemolítica Coombs positiva mediadas por IgG.
En caso de alergias los pacientes pueden requerir un plan de
desensibilización progresivo con cantidades crecientes de insulina
intradérmica.

RESISTENCIA AL TRATAMIENTO CON INSULINA

Se define arbitrariamente cuando un adulto presenta requerimientos diarios
de insulina mayores de 100 U por día , o en el caso de un niño cuando
requiere mas de 2,5 U/kg de insulina por día para controlar sus glucemias.
Puede ser provocada por 1) Enfermedad aguda 2) Infección 3) Cirugía 4)
Cushing o uso de esteroides 5) Acromegalia 6) embarazadas en el último
trimestre 7) Obesidad .
Se ha descrito la resistencia por altos títulos de anticuerpos antiinsulina
aunque este cuadro clínico es muy raro ya que se ve en 0,01% de los
pacientes tratados con insulina bovina, no se ve con insulina humana o
porcina. En estos casos los pacientes pasan a ser tratados con insulina
humana y si aún mantienen los altos requerimientos y los altos titulos de
anticuerpos administran 20 mg de prednisona asociados a la insulina lo que
provoca en general la caída brusca de los niveles de anticuerpos.

AUMENTO DE PESO
En pacientes que comienzan a ser tratados con insulina suele haber un
aumento de peso de 2 a 4,5 kg en un año. Dicho aumento se ve en particular
en aquellos con mejor control glicémico y en aquellos con severos episodios
hipoglucémicos. El aumento de peso se produce por la corrección del efecto
catabólico de la falta de insulina, también puede deberse a hipoglucemias con
mínimos síntomas (hambre), lo que produce una mayor ingesta. Se ha
afirmado además que habría cierto efecto lipogénico directo de la insulina.
Dicho aumento de peso puede provocar un círculo vicioso llevando a
aumentar los requerimientos insulínicos.

FARMACOS QUE DISMINUYEN LA GLUCOSA

1- IECA
2- Disopiramida
3- Fibratos
4- Fluoxetina
5- IMAO
6- Salicilatos
7- Octeotride
8- Antibioticos con sulfas

CAPITULO 18
HIPOGLUCEMIANTES ORALES: SULFONILUREAS
Son las drogas más utilizadas como hipoglucemiantes orales en los pacientes
diabéticos tipo II sobre todo en los pacientes de peso normal o con ligera
obesidad. Las sulfonilureas se dividen en dos grupos:
a) de primera generacion: ellas incluyen a la tolbutamida, la acetohexamida,
la tolazamida y la clorpropamida
b) de segunda generación: ellas incluyen al glipizide, la gliburida
(glibenclamida) y la glicazida.

50
c) de tercera generación: glimepiride

Mecanismo de acción de las sulfonilureas

Su mecanismo de acción es estimular la secreción de insulina por lo que
requieren que haya un remanente de células β capaces de secretar insulina
para ejercer sus efectos. A nivel molecular existe para todas estas drogas un
receptor en la membrana plasmática de la célula beta salvo para la gliburida
que requiere ingresar al interior de la celula para ejercer sus efectos.
El receptor de las sulfonilureas está acoplado a un canal de K+. La unión del
hipoglucemiante con el receptor disminuye la salida de K+ a través del canal
lo que aumenta la concentración intracelular de K+, ello despolariza a la
membrana y provoca la apertura de los canales de calcio y el ingreso del
calcio proveniente del exterior. Dicho aumento del calcio intracelular gatilla la
secreción de insulina. El efecto intrínseco de las sulfonilureas de segunda
generación sería mucho más intenso que el de las sulfonilureas antiguas.
La estimulación de la liberación de insulina por la acción de las sulfonilureas
ocurre por la ocupación de un receptor de la membrana de la célula beta
llamado SUR 1 que tiene sobretodo alta afinidad por las sulfonilureas de
segunda generación. El receptor utiliza ATP como fuente de energía. El sitio
inhibitorio de las sulfonilureas se ubica en la cara citoplasmática del canal de
K+.
Las mutaciones del canal de K + junto con el receptor de sulfonilureas
produce la enfermedad llamada nesidioblastosis pancreática o hipoglucemia
hiperinsulinica persistente del lactante con secreción inapropiada de insulina
ante estados de hipoglucemia.
Las sulfonilureas estimularían la liberación de somastostatina y podrían
suprimir levemente la secreción de glucagón.
En 1996 se ha descrito una acción directa de las sulfonilureas actuando sobre
el gránulo de insulina estimulando su liberación, lo que requeriría la activación
de la proteincinasa C.
La glicazida tendría una menor tasa de fallas secundarias, posee efectos
beneficiosos vasculares y de prevención de la aterosclerosis. Disminuye la
agregación plaquetaria, disminuye la Beta tromboglobulina y el tromboxano
Beta 2, aumenta la fibrinolisis y disminuye los radicales libres de oxigeno.
Se ha comercializado recientemente una glipizida-GITS de liberación
prolongada que se utiliza 5 a 20 mg una vez por día.

Utilizamos en general a las sulfonilureas de segunda generación ya que

por su menor vida media tienen menor incidencia de hipoglucemia,
además son 1000 veces más potentes que las de primera generación. No
se deben utilizar actualmente las de primera generación.

Glipizida: Minodiab ® comp. 5 mg

Glibenclamida: Daonil ® comp. 5 mg
Gliclazida: Diamicron ®MR comp. 30 mg

Farmacocinética de las sulfonilureas

Las sulfonilureas se unen extensamente a la albumina (95%) en forma no
iónica. Por ello es menor la posibilidad que presentan de interacciones
medicamentosas con drogas que puedan desplazarlas de su unión con la
albúmina.
Las sulfonilureas se metabolizan en el hígado por lo cual no deben utilizarse
en pacientes con insuficiencia hepática ya que pueden producir
hipoglucemias graves. En pacientes con falla renal esta contraindicada la
clorpropamida ya que por su prolongada vida media de no ser excretada

51
puede producir hipoglucemias muy severas.

INDICACIÓN CLINICA PARA SU USO

Son candidatos para su uso los diabéticos tipo II con cierta función beta
remanente y que no logran glucemias adecuadas con la dieta y con el
ejercicio.
Existen los pacientes no respondedores primarios a las sulfonilureas (15-
20%). El uso de la droga no implica que el paciente pueda abandonar la dieta
hipoglucémica habitual. Se calcula que cada año de tratamiento el 3-5% de
los pacientes respondedores pierden su respuesta adecuada a las
sulfonilureas (falla secundaria de respuesta). Dicha falla se produce por
agotamiento de las reservas de insulina en el islote de Langerhans por lo cual
en ese momento el paciente debe pasar a recibir insulina.
En un porcentaje pequeño pero significativo de pacientes las sulfonilureas
pueden provocar una remisión de la hiperglucemia que puede mantenerse
aún cuando se suspenda la administración de la droga. Está en discusión si
conviene o no mantener a este grupo de pacientes de todos modos con dosis
bajas de la medicación.
En general, se esperan con la medicación reducciones de la glucemia entre el
25 al 30% y una disminución de los niveles de hemoglobina glicosilada del 1
al 2%. Se comienza con dosis bajas de ½ comprimido por día, y se aumenta
en forma progresiva hasta un máximo de 3 comp por día.
Ante el fracaso del control con sulfonilureas debe plantearse: 1) si el paciente
no aumentó de peso y ello tornó insuficiente a la droga, al aumentar aún más
la resistencia a la insulina 2) si cumple con la medicación 3) si es muy
sedentario 4) si hay intercurrencias infecciosas o stress exagerado vital 5) si
hay una progresiva disminución de la función beta. 6) si hay una creciente
resistencia a la insulina 7) si las dosis son las adecuadas 8) si hay
desensibilización por el uso crónico de la droga.

Efectos adversos de las sulfonilureas

a) Hipoglucemia: se calcula que un 10% de los pacientes tratados pueden

presentarla. Es más común con la gliburida. El 60% de los casos de
hospitalizacion por hipoglucemia son producidos por sulfonilureas. Los
pacientes pueden fallecer o experimentar secuelas cardíacas o neurológicas
permanentes. Los pacientes añosos, cardiópatas o con nefropatías y aquellos
con hábitos irregulares de ingesta son los más expuestos a sufrirla.
La gliburida y la clorpropamida por su acción prolongada se asocian a
hipoglucemias más severas y prolongadas.

b) Náuseas, vómitos, disconfort intestinal en 1-3% de los casos

c) Rash cutáneo en 0,5 al 1,5% de los casos
d) Aumento de las transaminasas, hepatitis medicamentosa, hepatitis
granulomatosa, ictericia colostática (muy raro)
e) Agranulocitosis y anemia hemolítica (muy raro)
f) La clorpropamida tiene ciertas propiedades antidiuréticas lo que puede
provocar retención de agua libre e hiponatremia dilucional en el 7% de los
casos. Ello se produce porque potencia los efectos renales de la hormona
antidiurética.
g) La clorpropamida y la tolbutamida pueden provocar flush con el consumo
de alcohol., en 10 al 15% de los casos.
h) Aumento de peso: en promedio aumentan 2,8 kg en los primeros 3 a 4
años de su uso. Se lo atribuye a la hiperinsulinemia, el aumento del apetito y
la mayor ingesta calórica.

52
Interacciones medicamentosas de las sulfonilureas
Por aumentar el riesgo de hipoglucemias son peligrosas:
-- La aspirina , los fibratos , la trimetoprima , sulfonamidas, el dicumarol, los
salicilatos, y la fenilbutazona ya que desplazan a la sulfonilureas de su unión
con la albúmina.
-- El alcohol, los bloqueantes H2 y los anticoagulantes por ser inhibidores
competitivos del metabolismo de la droga
-- El probenecid y el allopurinol son inhibidores de su excreción renal.
--El alcohol y la aspirina potencian el efecto hipoglucémico
Los beta bloqueantes y las drogas simpaticolíticas tienen un efecto
contraregulatorio

Por empeorar el control de la hiperglucemia son peligrosos:

--Los barbitúricos y la rifampicina aumentan el metabolismo de las
sulfonilureas

Contraindicaciones al uso de las sulfonilureas

Están contraindicadas en el embarazo, en las diabetes con destrucción
pancreática total, en la descompensación diabética, en pacientes muy
predispuestos a sufrir hipoglucemias, y en pacientes con hipersensibilidad a
las sulfas y a las sulfonilureas.

Usos combinados de las sulfonilureas

En el 50% de los pacientes en los que fracasa la terapia con sulfonilureas el
agregado de metformina permite un adecuado control de las hiperglucemias.
Su asociación con los inhibidores de la alfaglucosidasa permite mejorar las
hiperglucemias postprandiales.
Pueden asociarse con la rosiglitazona y la pioglitazona.

GLIMEPIRIDE
(Amaryl ® comp de 2 y 4 mg)
Es una nueva sulfonilurea similar a la glibenclamida y glipizida. Es 2,5 a 3
veces más potente que la glibenclamida. Su acoplamiento en la célula beta
sería diferente al de las otras sulfonilureas. Tiene una velocidad de asociación
con el receptor 2,5 a 3 veces mayor que la que presentan las otras
sulfonilureas y presenta una velocidad de disociación del receptor que es 8 a
9 veces mayor que las otras sulfonilureas. Ello produce una acción más
inmediata y una duración de su acción más breve. Aumenta sobre todo la
secreción de la insulina en la segunda fase de su secreción.
La dosis 1 a 4 mg por día. Su efecto máximo se alcanza en 2 a 3 horas. Se
metaboliza en el hígado y 60% de la dosis se excreta sin modificar por el
riñón.
Los efectos adversos son similares a las sulfonilureas, pero su riesgo
hipoglucémico es bajo ya que preserva la suprensión fisiológica de la
secreción de insulina en respuesta a los bajos niveles de glucosa en sangre.
Por ello produce menor riesgo de hipoglucemia en ancianos y en pacientes
renales.

MEGLITINIDAS
Es un nuevo grupo de drogas utilizadas en los diabéticos tipo II. Actúan en el
mismo receptor que las sulfonilureas pero en otro sitio y su acción es de corta
duración. Se expenden dos fármacos de este grupo:

REPAGLINIDA

53
Novonorm ®, Sestrine ® 0,5 - 1 – 2 mg
Tiene alguna similitud química con el gliburide, se une al receptor de las
sulfonilureas pero en un sitio diferente de unión con respecto a las
sulfonilureas convencionales. Cierra el canal de K+, y aumenta la entrada de
calcio, lo que estimula la secreción de insulina. Provoca un pulso breve y
rápido de liberación de insulina por ello se la usa para disminuir los picos
postprandiales de glucemia
Se absorbe rápido del intestino luego de su ingesta oral, y se metaboliza
totalmente y rápidamente en el higado siendo la eliminación de sus
metabolitos no activos por vía biliar. Su vida media es menor de una hora.. La
dosis es de 0,5 mg a 4 mg tres veces por dia 15 minutos antes de las
comidas, la dosis máxima es de 16 mg por día. Requiere disminución de las
dosis en pacientes hepatópatas.
Puede producir hipoglucemia y aumento de peso pero en menor grado que
las otras sulfonilureas. Es metabolizada por el citocromo P450 hepático 3 A4.
Se la considera útil en ancianos y pacientes con falla renal. Puede asociarse
a metformina.
La nateglinida ( Nateglin ® Starlix ® comp. 120 mg) es similar al anterior en
sus características farmacocinéticas y mecanismos de acción. La dosis es de
120 mg tres veces por dia antes de las comidas.

CAPITULO 19
HIPOGLUCEMIANTES ORALES: BIGUANIDAS
Derivan de una hierba llamada Galega oficinalis que se usaba ya en la Edad
Media para mejorar la diabetes. El agente terapéutico es la guanidina, pero
ella sólo se tolera oralmente como biguanidas (dos moléculas de guanidina
unidas conpérdida de un radical amonio). Las que se llegaron a usar
clínicamente fueron la fenformina, la buformina y la metformina. Las dos
primeras fueron retiradas del mercado por producir alta incidencia de acidosis
láctica.

METFORMINA
DBI ® comp. 500 mg y DBI AP ® de 850 mg, forte de 1000 mg.
Islotin ® comp 250 mg AP 850 mg

Es la única biguanida que se comercializa actualmente. Su mecanismo de

acción está en discusión:
a) induce anorexia.
b) reduce la absorción intestinal de glucosa
c) disminuye la producción hepática de glucosa. Suprime la
glucoconeogénesis hepática inhibiendo la conversión del ácido láctico a
piruvato (luego el piruvato ingresa a la gluconeogénesis). Ello explica que se
eleve el ácido láctico con su uso.
d) aumenta la captación de glucosa del músculo y del tejido adiposo por un
efecto directo y potenciando los efectos de la insulina. Aumenta la actividad
de la cinasa del receptor de la insulina y aumenta el número de receptores
periféricos a la insulina en el músculo.
e) incrementa los transportadores de glucosa tipo GLUT 4 en el tejido
muscular.
e) disminuye la concentración de los ácidos grasos libres en el plasma.
f) Aumenta la utilización intestinal de la glucosa a través de un metabolismo no
oxidativo.

54
Actuaría sobre una enzima llamada protein-kinasa activada por el AMP. La
droga no se metaboliza en el hígado y se elimina por el riñón. Su vida media
es de tres horas. Se aconseja suspender su uso si el paciente va a efectuar
un estudio contrastado renal, ya que hay más riesgo de necrosis tubular
aguda y ello incrementa el riesgo de acidosis láctica.
La droga no produce hipoglucemia y se asocia con cierta disminución de peso
por lo que se prefiere su uso en obesos.
Es tan efectiva como las sulfonilureas para tratar a diabéticos tipo II. Se
informa una tasa de fracasos primarios del 12% y de fracasos secundarios del
5%. La dosis usada es de 500 mg una a dos veces por día y se aumenta 500
mg semanalmente hasta lograr el control de las glucemias o llegar a la dosis
máxima de 2,5 g por día.
Se la utiliza combinada a las sulfonilureas en pacientes que no logran buen
control sólo con sulfonilureas con resultados satisfactorios en el 50% de los
casos. Su uso junto con insulina, aumenta la eficacia del tratamiento con
insulina y produce menor aumento de peso que si se usa insulina sola y
permite disminuir las dosis de insulina.
La metformina produce una disminución del 30 al 50% en los triglicéridos por
disminución de la síntesis de lipoproteínas VLDL. Disminuye un 5 al 10% las
cifras de colesterol total y LDL. Tanto la disminución de los lípidos como la
pérdida de peso sigue una curva logarítmica lineal dosis-respuesta.
La metformina disminuye un 20% la concentración del inhibidor 1 del
activador del plasminógeno lo que disminuye la hipercoagulabilidad y el riesgo
cardiovascular. Este efecto puede ser secundario a la menor concentración
de tromboglobulina, la disminución del tromboxano beta 2, la disminución de
la concentración de fibrinógeno plasmático y el aumento de la actividad
fibrinolítica.

Efectos adversos de la metformina

Los efectos adversos más comunes son anorexia, náuseas y vómitos,
distensión abdominal, flatulencia, sabor metálico en la boca y diarrea en 5 al
20% de los casos en general transitorios por ello se recomienda comenzar el
tratamiento con dosis bajas. Sus efectos adversos digestivos disminuyen si es
administrada junto con las comidas.
Produce disminución de peso de 0,7 a 3,8 kg tanto en diabéticos como en
quienes no lo son. La reducción de peso se presenta en los primeros 3 a 6
meses de su uso. Dicho efecto podría deberse a 1) menor ingesta, 2) mayor
actividad termogénica del tejido adiposo pardo 3) los efectos secundarios
digestivos, y 4) la disminución en la hiperinsulinemia.
Se han descrito casos de acidosis láctica sólo en pacientes con insuficiencia
renal con una mortalidad del 33% de los casos por lo que la droga está
absolutamente contraindicada en la insuficiencia renal. No se debe usar la
droga en pacientes con falla hepática.
En 30% de los pacientes puede tener como efecto adverso malabsorción de
vitamina B12 y ácido fólico y hay casos descritos de anemia perniciosa por su
uso.
Si se la combina con la acarbosa, la metformina disminuye la
biodisponibilidad de la acarbosa por sus efectos adversos digestivos.

OTROS USOS DE LA METFORMINA

La droga se está utilizando para:
Síndrome del ovario poliquístico: es un síndrome que produce anovulación
crónica e infecundidad con obesidad, hirsutismo, oligomenorrea o amenorrea.
Tienen resistencia periférica aumentada a la insulina, aumenta la testosterona
total y libre y aumenta la LH. Frecuentemente estas pacientes tienen

55
disminución del colesterol HDL, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, e
hipertensión arterial. . Se produce un aumento de la producción ovárica de
testosterona. La hiperinsulinemia aumenta la actividad del citocromo P450
c17alfa. La administración de metformina a estas pacientes normaliza la
testosterona, la LH, la relación LH/FSH, y la sensibilidad a la insulina, lo que
mejora a la ovulación y la fecundidad. Se la usa asociada al clomnifeno.
Síndrome metabólico: en los pacientes con alteraciones de glucemia en
ayunas o de tolerancia a la glucosa.
.

CAPITULO 20
INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA
Son drogas que retardan la digestión y la absorción de carbohidratos
bloqueando las enzimas alfa glucosidasas ubicadas en el ribete en cepillo del
enterocito. Estas enzimas fragmentan a los oligosacáridos producidos luego
de la acción de la amilasa pancreática sobre los glucidos de la dieta.

ACARBOSA
Glucobay ® comp 50 y 100 mg

La acarbosa es un inhibidor no absorbible de la alfa glucosidasa. Es un

pseudo-tetrasacárido de origen microbiano que inhibe de manera competitiva
a la amilasa y a las alfa glucosidasas. No afecta la absorción de lactosa ya
que ella se realiza a través de las beta glucosidasas. Bloquea la digestión de
sucrosa y de maltosa.
Al retrasar la absorción de los carbohidratos provoca que su absorción se
lleve a cabo en todo el yeyuno y no solo en la parte alta, lo que induce luego
de cierto tiempo la aparición de alfa glucosidasas en el ileon. La droga no
afecta la absorción de glucosa y otros monosacáridos. La acarbosa
disminuye la secreción postprandial de GIP y de otras enterohormonas. La
acarbosa prolonga y aumenta la secreción del GLP-1 (peptido glucagoniforme
tipo 1), que es una hormona insulinotrópica y glucagonotrópica.
La droga provoca picos de glucemia postprandiales menores. Su uso
disminuye la hemoglobina glicosilada un 2 o 3%.
Se toma tres veces al día con el primer bocado de comida, la dosis usual es
de 50 mg en cada toma. Luego de dos semanas la dosis puede aumentarse a
100 a 200 mg en cada toma. El metodo para evaluar su eficacia consiste en
medir las glucemias en las horas que siguen a la ingesta.
Puede usarse como tratamiento único en pacientes con leves incrementos de
la glucemia. Asociado a la insulina permite disminuir su dosis en 10 al 30%.
Se puede utilizar asociado a la metformina y a las sulfonilureas.
Los efectos adversos más comunes son la plenitud postprandial, borborismos,
meteorismo, y diarrea que ceden al continuar con el tratamiento. Raramente
producen aumento de las transaminasas sobre todo en japoneses, por ello se
recomienda control con hepatograma cada 3 meses.
No se deben usar concomitantemente resinas biliares, antiácidos o
absorbentes intestinales o enzimas digestivas. Están contraindicados en
embarazo y lactancia. Podría interferir con la absorción de la digoxina.

MIGLITOL
El miglitol es un inhibidor de la alfaglucosidasa. Se lo usa asociado a otros
hipoglucemiantes orales. Produce una inhibición reversible de la alfa
glucosidasa de la membrana celular, lo que impide la hidrólisis de

56
oligosacáridos y la disminución de la glucemia postprandial. La dosis es de 25
mg tres veces por día con el primer bocado en cada comida del día. Dicha
dosis se puede aumentar a 50 a 100 mg como dosis máxima.
Los efectos adversos gastrointestinales son los más comunes con: flatulencia,
materia fecal blanda, diarrea, disconfort abdominal. Se ha descrito la
presencia de rash. La droga se elimina sin modificar por vía renal.

VOGLIBOSA Y EMIGLITATO
La voglibosa se utiliza solamente en Japón, se absorbe levemente en el
intestino delgado Puede producir aumento de las transaminasas. El
emiglitato, también se absorbe levemente en el intestino y presenta
recirculación enterohepática por lo cuál sus efectos duran más tiempo.

CAPITULO 21
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS)
Se trata de un nuevo grupo de hipoglucemiantes orales que actúan
aumentando la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido
adiposo. La droga madre del grupo fue el troglitazone que fue retirada del
mercado por presentar alta toxicidad hepática. Luego surgieron la pioglitazone
y la rosiglitazone.
Este grupo de drogas disminuyen la resistencia periférica a la insulina y la
producción hepática de glucosa. No producen hipoglucemia. 2/3 de los
diabéticos tipo II responderían a sus efectos. Se pueden usar en combinación
con sulfonilureas, metformina o insulina.
Los preadipocitos tendrían receptores PPAR alfa, gamma y delta. El PPAR
alfa es el receptor sobre el cual actúan los fibratos. El PPAR alfa se presenta
en hígado, corazón, músculo esquelético, y pared vascular.
Las glitazonas se unen con alta afinidad al receptor PPAR gamma. Este
receptor en animales induce la aparición de peroxisomas, pero el hombre
carece de peroxisomas. Las glitazonas cuando se unen al receptor PPAR
gamma forman junto al acido retinoico un complejo que aumenta la función y
la eficacia de los procesos de transcripción de factores que se gatillan
normalmente cuando la insulina se une a su receptor.
En humanos este receptor: 1) reduce la expresión de la leptina 2) reduce la
expresión del TNF-alfa y 3) aumenta la expresión de la lipoprotein lipasa del
adipocito y facilita a través de la proteína Glut-4 el ingreso de glucosa a los
adipocitos y músculo esquelético. Producen una disminución del contenido
muscular y hepático de triglicéridos.
El receptor PPAR gamma se encuentra sobre todo en tejido adiposo, células
beta del islote de Langerhans, endotelio vascular, y macrófagos y sistema
nervioso.

La roziglitazona actúa sólo sobre el receptor PPAR gamma, en cambio la

pioglitazona actúa simultáneamente sobre el receptor PPAR gamma y
PPAR alfa. Por dicha diferencia la pioglitazona disminuye las
concentraciones plasmáticas de los triglicéridos y aumenta el colesterol
HDL, lo que no produce la roziglitazona.

Estas drogas aumentan la sensibilidad al efecto insulínico en hígado, músculo

y tejido adiposo, aumentan la utilización de la glucosa y disminuyen la
producción de glucosa. Las concentraciones de PPAR gamma están
incrementadas en los obesos y en los diabéticos tipo II. Estas drogas mejoran

57
la resistencia a la acción de la insulina al facilitar la captación de glucosa en el
músculo, aumentar la síntesis de glucógeno y la oxidación tisular de la
glucosa.
Estas drogas promueven el depósito de los lípidos y disminuyen la expresión
de genes relacionados con la IL-6 que están aumentados en los obesos y
producen inflamación en el tejido adiposo. Regularían la producción de
adipoquinas en el tejido adiposo.
Por sus efectos en el sistema nervioso central, contribuyen a mejorar la
sensibilidad hepática a la insulina e induciría un aumento de la ingesta que
podría explicar el aumento de peso con el uso de estas drogas.
Tendrían además un efecto protector sobre la función de la célula beta.
La droga ha demostrado proteger contra el desarrollo y la progresión de
injuria renal en los diabéticos. Se pueden usar como tratamiento temprano en
individuos con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo II pero según los últimos
consensos internacionales se aconseja no hacerlo debido a los efectos
adversos.

La pioglitazona se usa en dosis de 15 a 30 mg por día

La rosiglitazona se usa en sosis de 4 a 8 mg por día.
Esta en investigación el aleglitazar con efecto dual alfa y gamma. Se usa
en una dosis de 150 a 300 mg por día.
No deben administrarse en pacientes con insuficiencia cardíaca o con baja
masa ósea.

Farmacocinética del rosiglitazone

En lo que respecta a su farmacocinética requiere unas 12 semanas de uso
continuo para alcanzar sus efectos máximos. Se une casi totalmente a las
proteínas plasmáticas. Su metabolismo es hepático a través del citocromo P-
450 2C8 y en menor proporción 2C9. La vida media plasmática es de 4 horas.
Sus metabolitos se excretan el 65% por orina y el resto por materia fecal. Está
contraindicada en embarazo y durante la lactancia. Si un paciente deja de
tomar roziglitazona para pasarlo a pioglitazona se recomienda una semana de
wash out de la droga. La roziglitazona se usa a una dosis de 4 mg/día en una
única dosis o dividido en dos dosis diarias. Si luego de 12 semanas de
tratamiento con dieta y ejercicio la respuesta es inadecuada la dosis puede
aumentarse a 8 mg por día. La administración dos veces por día logra mejor
control de la hemoglobina glicosilada y de la glucosa plasmática en ayunas.
La pioglitazona se utiliza a una dosis de 15 a 30 mg por día, se puede
aumentar la dosis hasta un máximo de 45 mg por día.

Efectos adversos
Los efectos adversos principales producidos por la droga son:
Hepatotoxicidad: puede producir hepatitis medicamentosa. se recomiendan
chequeos cada dos meses del hepatograma, si las transaminasas aumentan
más de 3 veces se aconseja discontinuar la droga. Está contraindicada en
pacientes con hepatopatía crónica. Se han descrito hasta ahora sólo 2 casos
de toxicidad hepatica con rosiglitazona y dos casos con pioglitazona
Aumento del peso, por la proliferación de nuevos adipocitos, en la grasa
subcutánea, en detrimento de la grasa abdominal. También por mayor
retención hídrica y por una mayor ingesta por sus efectos en el sistema
nervioso central. Se cree que el aumento de peso alcanzaría una meseta
luego de 30 meses de uso.
Aumento del colesterol total, HDL y LDL. (aunque aumenta el colesterol
LDL, las partículas son más grandes y menos oxidadas)
Edemas , se producen por retención de liquido ya que a nivel renal el PPAR

58
gamma es más abundante en el túbulo colector produciendo una reabsorción
aumentada de sodio, ello puede agravar una insuficiencia cardíaca, por ello
la droga no debe ser usado en cardiopatas severos. (5% de los casos)
Cefalea y sensación de cansancio
Anemia con reducción del hematocrito. Se ha descrito además disminución
de los glóbulos blancos.
Puede producir irregularidades menstruales.
Hay mayor frecuencia de infecciones respiratorias, sinusitis y faringitis
Mialgias (5% de los pacientes).
Eczema ha sido descrito sólo con la rosiglitazona.
Se ha descrito edema macular con la roziglitazona.
Disminución de la densidad osea con mayor riesgo de fracturas sobre todo
en mujeres. Producirían una suprensión de la diferenciación y formación de
osteoblastos. La estimulación del PPAR gamma induce que las células
precursoras de la médula ósea se diferencien para formar más adipocitos y
menor número de osteoblastos. Las fracturas ocurren predominantemente en
los extremos distales de las extremidades (mano, muéca, antebrazo, pie,
tobillo, peroné y tibia)
Cáncer vesical: el riesgo de cáncer de vejiga aumenta en forma proporcional
a la dosis de pioglitazona (pero no de rosiglitazona) en pacientes que
consumen la droga durante más de dos años consecutivos.

CAPITULO 22
DERIVADOS DEL PEPTIDO INSULINOTROPICO
SEMEJANTE AL GLUCAGON (GLP-1)
Las incretinas son hormonas peptídicas secretadas por células
enteroendocrinas del intestino. Hay dos incretinas que participan de la
transmisión entero-insular. El GIP (péptido gástrico inhibidor, qque estimula la
liberación de la insulina un 20 a un 30 %) y el péptido semejante al glucagon
(GLP-1). Ello explica que se produzca una mayor descarga de insulina ante la
administración oral de la glucosa que ante la administración intravenosa. El
efecto del GLP-1 está atenuado en la diabetes tipo II.
El GLP-1 es un potente estimulante de la insulina y de la secreción de
somatostatina por la célula delta, y suprime la secreción de glucagon por la
célula alfa. El GLP-1 es 100 veces más potente que el glucagon para inducir
liberación de insulina y es tres veces más potente que el GIP.
La eficacia del GLP-1 como secretagogo de la insulina aumenta cuanto
mayores son los niveles de glucosa y su efecto desaparece con glucemias
menores de 60 mg%. Se requiere glucosa para que actúe el GLP-1 y es
necesaria su presencia para que las celulas beta se vuelvan competentes
para reaccionar a la glucosa.
La suprensión de la secreción de glucagon se produciría por un efecto
paracrino dentro del islote, mediado por el aumento de la insulina. En la
diabetes tipo II se altera dicho mecanismo paracrino y por ello hay
hiperglucagonemia y ello exacerba aún más la hiperglucemia.
El GLP-1 actúa en receptores y estimula la formación de AMPc . El receptor
llamado GLP-1R se expresa en alto grado en el pulmón, estómago e
hipotálamo, además de en los islotes de Langerhans. En pulmón estimula la
producción de moco y la relajación de la arteria pulmonar, en el estómago
inhibe la motilidad gastrica y la secreción de acido clorhídrico. En el
hipotálamo favorece la saciedad. El GLP-1 estimula la lipogénesis en los

59
adipocitos y la glucogénesis en miocitos y hepatocitos (efecto insulino-
mimético).
El GLP-1 estimula la secreción de insulina, la transcripción del gen de la
insulina, la biosíntesis y almacenamiento de la insulina. Dicho aumento se
produciría aumentando el AMPc.
Las células que fabrican el GLP-1 se denominan células L y están ubicadas
en ileon y en colon. Mientras que las que producen GIP se encuentran en el
intestino delgado proximal. El principal estímulo para la secreción es la
llegada de nutrientes. Habria además una estimulación neuroendocrina de su
producción ya que se detecta su presencia en la sangre a los 15 a 30 minutos
postingesta, antes de la llegada de los alimentos a su sitio de producción. Se
libera en gran cantidad en el sindrome postgastrectomia (5 a 6 veces mayor
que lo normal) y en la diabetes tipo II (1,5 a 2 veces mayor que el normal). Se
depura en plasma en 8 a 10 minutos, por el riñón , su vida media es de 1 a 2
minutos.
Se ha postulado que en los diabéticos tipo II, el déficit de producción de
insulina sería agravado por la pérdida de la eficacia del GLP-1. La pérdida de
su efecto se produce a pesar del aumento de sus niveles circulantes
(fenómeno de desensibilización de su receptor) Quizás dicha
desensibilización contribuya a la lipolisis y disminuye la glucogénesis en el
tejido adiposo, músculo e hígado.
Se efectuaron estudios administrando GLP-1 en diabetes tipo II durante las
comidads y se vió que restablece de manera eficaz la fase temprana de la
secreción de insulina y atenúa la elevación postprandial de la glucemia,
disminuye la ingesta y disminuye el peso. En diabetes tipo 1 su administración
mejoró la sensibilización de los tejidos extrapancreáticos a la insulina.

USO FARMACOLOGICO DE DERIVADOS DEL GLP-1

El GLP-1 aumenta la secreción de la insulina estimulada por la glucosa,
enlentece el vaciamiento gástrico, regula los niveles postprandiales de
glucagon, y disminuyen la ingesta con pérdida de peso. Al producir sensación
nauseasa ello contribuye a la pérdida de peso.
El GLP-1 es producido a partir del gen del proglucagon por las células L del
intestino delgado, y es secretado ante la llegada de los nutrientes. Estimula la
proliferación y la diferenciación de las células beta evitando su agotamiento.
Los niveles de GLP-1 están disminuidos en los diabéticos tipo II y su
regulación sería anormal en los diabéticos tipo I. Por ahora, las drogas
fabricadas a partir del GLP-1 sólo se utilizan en diabéticos tipo II.
El GLP-1 tiene una vida media muy corta de sólo 1 a 2 minutos y es
degradado por una enzima llamada dipeptidil peptidasa 4.
Hay dos grupos de drogas derivadas del GLP-1

ANALOGOS DEL GLP-1 QUE EVITAN LA DEGRADACIÓN DE LA DPP 4

Las drogas incluidas en este grupo son:

Exenatide
Liraglutide
Albiglutide
Taspoglutide
Lixisenatide

Todas estas drogas se consideran terapia de segunda línea en diabéticos tipo

II. Reducen la hemoglobina glicosilada 1 punto con su uso continuo. Se usan

60
asociadas a metformina o sulfonilureas. Sólo hay riesgo de hipoglucemia
cuando se asocian a sulfonilureas.

EXENATIDE
Es un compuestos sintético análogo a la exendina-4, que es un compuesto
natural que se encuentra en la saliva del animal llamado monstruo de Gila, y
tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un 53% de identidad con el
GLP-1, por ello es resistente a la degradación por la dipeptidil peptidasa 4.
Su vida media es de 2,4 hs. Se usa a una dosis de 5 a 10 µg dos veces por
día, a la mañana y a la tardecita. Ha salido al mercado una forma de
liberación prolongada que se administra una vez por semana.
Su uso produce un sostenido descenso de la hemoglobina glicosilada y una
pérdida de peso de 5 kg. Hay una mejoría en el control de los niveles de
glucemia postprandial. Un 20% de los pacientes no toleran la medicación por
náuseas.
Se han reportado unos 36 casos de pancreatitis aguda por la medicación, en
algunos casos necrohemorrágica y ha habido casos fatales.
Hay 78 casos reportados de insuficiencia renal aguda, por vómitos + el uso
concomitante de IECA y diuréticos. No usar en pacientes con clearence de
creatinina menor de 30 ml/min.

LIRAGLUTIDE
Es un análogo del GLP-1 que se administra una vez por día en forma
inyectable. Es una molécula de GLP-1 modificada para que no una a la
albúmina permitiendo asi una degradación más lenta. Se expende en
lapiceras prellenadas: la dosis inicial es de 0,6 mg una vez por día durante
una semana, luego se aumenta a 1, 2 mg por día por otra semana. De ser
necesario la dosis se puede aumentar a 1, 8 mg por dia.
Los efectos adversos son: náuseas, vómitos y diarrea entre 10 al 40% de los
casos. Hay 7 casos descritos con pancreatitis. Es rara la hipoglucemia. Esta
contraindicada en pacientes con antecedentes personales o familiares de
cáncer medular de tiroides (en animales induce la transformación tumoral de
las células C de la tiroides)

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4

Este grupo incluye a las siguientes drogas:

Sitagliptina
Saxagliptina
Vildagliptina
Linagliptina
Alogliptina

Se usan como drogas de segunda línea en pacientes con diabetes tipo II,
combinadas con metformina usualmente.

SITAGLIPTINA
Se usa oral 100 mg por día (si hay compromiso renal la dosis se reduce a la
mitad). La droga disminuye la hemoglobina glicosilada 0,6%. Mejora las
glucemias postprandiales. Se expende en tabletas asociada a la metformina
en dosis 50 mg /500 mg de metformina, 50 mg/1000 mg de metformina, para
tomar dos veces al día con las comidas. También hay tabletas compbinadas
con metformina de liberación prolongada que set oman una vez por dia a la

61
noche.

SAXAGLIPTINA
Se usa a una dosis de 2,5 a 5 mg una vez por dia, requiere disminución de
dosis en la falla arenal. Se expende en tabletas asociadas a metformina 5
mg/500 mg de metformina, 5mg/1000 mg de metformina, y 2,5 mg / 1000 mg
de metformina, y hay forma de liberación prolongadas que se usan una vez
por día.

VILDAGLIPTINA
Se usa a una dosis de 50 a 100 mg por día.

LINAGLIPTINA
Se usa a una dosis de 5 mg por dia una vez por dia. Se elimina por el sistema
enterohepatico por lo cual no requeire ajuste de dosis ante falla renal o
hepatica. Los inductores del citocromo C4P 3 A4 disminuyen su eficacia. Hay
tabletas combinadas con metformina 2,5/ 500 mg de metformina, 2, 5mg/800
mg de metformina, 2,5 mg/1000 mg de metformina, que se toman dos veces
por día con las comidas.

AZOGLIPTINA
Se usa a una dosis de 25 mg una vez por día. Se reduce a la mitad en caso
de falla renal.

Los efectos adversos de los inhibidores de la DPP4 son:

1- Incidencia aumentada de cefaleas, mareos, nasofaringitis e

infecciones respiratorias y urinarias
2- Se han descritos casos aislados de pancreatitis
3- Hepatitis medicamentosa pero no es común
4- Se han descrito casos de anafilaxia, angioedema y de Stevens-
Johnson.

CAPITULO
ANÁLOGOS DE LA AMILINA HUMANA
PRAMLINTIDE
Es un análogo de la amilina humana. La amilina es una hormona del islote
pancreático que se localiza en la célula β y sería liberada cuando se libera
insulina. Complementa los efectos de la insulina al regular los niveles
postprandiales de glucosa, suprime la secreción de glucagon estimulada por
nutrientes y endentece el vaciamiento gástrico. Además podría regular los
niveles de ingesta actuando a nivel del hipotálamo. La administración de
pramlintide subcutáneo en pacientes diabéticos tratados con insulina en el
momento de la ingesta mejora el control glucémico.
La droga se expende en ampollas de 0,6 mg/ml y de 1 mg/ml. Se administra
por vía subcutánea en el muslo o en el abdomen y requiere que se rote el sitio
de la administración. Tiene una biodisponibilidad del 30 al 40%. En un 40%
circula libre en el plasma. Se metaboliza en el riñón dando metabolitos
activos. Su acción y la de sus metabolitos dura unos 48 minutos, y no
requiere corrección de su dosis en caso de falla renal. Nunca debe mezclarse
con insulina en la misma jeringa. La droga debe mantenerse en la heladera.
Se usa como adyuvante al tratamiento en diabéticos tipo I y tipo II que usan
insulinas de acción corta antes de las comidas.

62
En la diabetes tipo 1 se comienza con 15 µg antes de las comidas. Ello
permite disminuir las dosis de la insulina rápida preprandial en un 50%. Luego
la dosis se va aumentando lentamente a 30 y a 60 µg.
En la diabetes tipo 2 se usa de la misma manera pero la dosis inicial es de 60
µg , y si se tolera se puede intentar administrar 120 µg.
Los efectos adversos son:
1- Hipoglucemia
2- Náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal
3- Cefalea y mareos
4- Artralgias y cansancio
5- Tos y faringitis
6- Alergia a la droga.

CAPITULO
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR RENAL
TIPO 2 SELECTIVO DE GLUCOSA DEPENDIENTE DEL
SODIO
Este transportador se ubica en el túbulo contorneado proximal y se encarga
de reabsorber prácticamente toda la glucosa filtrada por el glomérulo renal,
por ello no hay glucosuria en los pacientes normales.
En los diabéticos, cuando la glucemia supera los 200 mg/dl se supera el
umbral renal para la reabsorción de la glucosa y ella aparece en orina.
Las dos drogas en uso son la canagliflozina y la dapagliflozina. Se usarían
asociadas a la metformina. La canagliflozina a una dosis de 100 a 200 mg por
dia y la dapagliflozina a una dosis de 5 a 10 mg por dia.
Los efectos adversos reportados son:
15- Poliuria e hipotensión
16- Hipoglucemia
17- Infecciones urinarias reiteradas
18- Infecciones genitales por hongos

CAPITULO 23
INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO
DEL METABOLISMO DEL COLESTEROL
Colesterol dietario, su absorción y transporte
En una dieta occidental habitual se absorben 0,5 a 1 g de colesterol por día.
Para que dicho colesterol pueda ser absorbido se requiere
a) la presencia de bilis producida por el hígado y que dicha bilis sea
conducida a través del colédoco para llegar a la luz del intestino donde ejerce
una acción emulsificante de las grasas, necesaria para su absorción posterior
b) la hidrólisis de los ésteres de colesterol de los alimentos a través de una
hidrolasa pancreática.

El enterocito capta al colesterol no esterificado a través de una proteína

transportadora de lípidos. En el interior del enterocito se forma el quilomicrón,
que es la lipoproteína con la que comienza el transporte del colesterol de la
dieta a la circulación general. Estos quilomicrones son vertidos al quilífero
central de la vellosidad intestinal. Dichos quilíferos convergen en la cisterna
de Pequet y de allí surge el conducto torácico que transporta las grasas hacia
la circulación general desembocando en la unión entre la subclavia y la

63
yugular del lado izquierdo.
Los quilomicrones sufren, ya en la circulación general, las siguientes
transformaciones:
a) Por acción de la lipoproteína-lipasa ubicada en la superficie capilar
sufren depleción de los ácidos grasos que son almacenados en el tejido
adiposo.
b) El colesterol, los fosfolípidos, un 10% de los triglicéridos originales y la
apo B48 y la apo E forman una partícula llamada remanente del
quilomicrón que es captada por el hígado a través del receptor apo E.
En el hepatocito, dicha partícula es hidrolizada a aminoácidos, ácidos
grasos y colesterol.

Síntesis hepática del colesterol

Cuanto mayor es el aporte de colesterol de la dieta menor es la síntesis
hepática de colesterol. Este mecanismo de regulación se produciría por la
inhibición de la hidroximetilglutaril CoA reductasa.
La síntesis hepática del colesterol tiene los siguientes pasos:

a) El acetilCoA es convertido a acetoacetilCoA

b) El acetoacetilCoA es transformado a hidroximetilglutarilCoA
c) El HidroximetilglutarilCoA por la acción del la HMGCoA reductasa
es transformado en ácido mevalónico. Este es el paso enzimático
regulatorio de la intensidad de la síntesis de colesterol endógeno.
d) El ácido mevalónico se convierte en isopentenilpirofosfato
e) El isopentenilpirofosfato se convierte en escualeno
f) El escualeno origina el lanosterol
g) El lanosterol se transforma en desmosterol
h) El desmosterol se transforma en colesterol

El colesterol y los triglicéridos sintetizados en el hígado se unen a la apo B-

100, apo C y apo E formando una lipoproteína llamada VLDL (lipoproteína de
muy baja densidad). Una alta ingesta de carbohidratos puede incrementar la
producción de VLDL.
Una vez que la VLDL circula su contenido en triglicéridos es hidrolizado por la
lipoprotein lipasa ubicada en el endotelio capilar en músculo y tejido adiposo.
Los ácidos grasos liberados pueden entrar al adipocito para ser almacenados
como triglicéridos o ingresar al músculo donde son oxidados para producir
energía.
La particula residual de la VLDL, llamada IDL (lipoproteína de densidad
intermedia) puede retornar al hígado -siendo removida del plasma por el
receptor de las LDL (lipoproteína de baja densidad) y la llamada proteína
relacionada con dicho receptor- o puede ser metabolizada a LDL. En
condiciones normales su vida media es de minutos y sus niveles plasmáticos
son bajos. Contienen como única apoproteína la apoB-100.
Las LDL representan las dos terceras partes del colesterol circulante. Cuando
el hígado o los tejidos extrahepáticos requieren más colesterol, se incrementa
el número de receptores hepáticos para la LDL, por ello la regulación del
receptor hepático de LDL es el principal mecanismo para controlar los
niveles plasmáticos de LDL. Este receptor (que sólo reconoce a
lipoproteínas con apo-proteínas B-100 y E) capta a las LDL circulantes, y
luego el receptor unido a la LDL es engolfado por endocitosis, formando una
vesícula que se une a los lisosomas. A continuación por acción enzimática la
LDL es fragmentada y ello libera colesterol en el interior de la célula.
Los niveles intracelulares hepáticos elevados de colesterol :

64
 a) Inhiben a la HMGCoa reductasa.
b) Aumentan la esterificación del colesterol estimulando a la acil-colesterol
aciltransferasa.
c) Disminuyen la formación de receptores LDL.

Se calcula que un tercio de las LDL son removidas por un mecanismo no

mediado por el receptor. Cuando las concentraciones plasmáticas de LDL
aumentan, la lipoproteína es removida del plasma por los macrófagos y
células endoteliales, que se llenan de lípidos y comienza así la formación de
la placa aterosclerótica.

Excreción del colesterol producido por el hígado

El colesterol es excretado por la bilis. Cuando la excreción biliar de colesterol
esterificado está aumentada hay una mayor propensión a formar cálculos
biliares de colesterol en la vesícula. La pérdida diaria fecal de colesterol
iguala a los ingresos por la dieta es de 1 a 1,5 g por día.

Relación entre la LDL y la formación de ateromas

Las LDL aumentadas en plasma son captadas por los macrófagos ya que
estas células tienen receptores de alta alfinidad para la LDL y las VLDL
pudiendo aumentar su contenido en colesterol unas 30 a 40 veces.
La célula muscular lisa de la pared vascular capta LDL por un mecanismo de
baja afinidad no saturable. La LDL ejercería un efecto mitogénico sobre dicha
célula. Además el factor de liberación plaquetario proveniente de las
plaquetas adheridas al endotelio puede inducir también la proliferación de las
células musculares lisas. Las células musculares en proliferación aumentan la
producción de dermatán sulfato y de condroitín sulfato A y C que tienen la
capacidad de retener y secuestrar una cantidad importante de la LDL
plasmática.
Los niveles elevados de LDL inhibirían a las prostaciclinas del endotelio lo
que estimularía la adhesión y la agregación plaquetaria.

Sintetis de las HDL (lipoproteínas de alta densidad)

Las lipoproteínas HDL se sintetizan en el hígado y contienen fosfatidilcolina,
colesterol no esterificado y apo I y apo II. En la circulación está partícula
interactúa con una enzima secretada por el hígado llamada LCAT (lecitin-
colesterol acil transferasa) que cataliza la formación de ésteres de
colesterol y de lisolecitina.
El éster de colesterol formado por la HDL es transferido a las lipoproteínas
LDL y VLDL, siendo este mecanismo mediado por apoproteínas de
transferencia intercambiándose por triglicéridos.
Esta transferencia provoca que los niveles de colesterol de la HDL sean
bajos, por ello tienen la capacidad de captar y reducir la cantidad de colesterol
de las paredes arteriales. Las HDL se unen a la superficie de las células
musculares lisas inhibiendo la captación de LDL, disminuyendo así su
potencial aterogénico.

CAPITULO 24
HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS
Clasificación según el lipidograma
Se las clasifica de la siguiente manera:
Tipo I : el plasma presenta una capa cremosa superior. Los triglicéridos están
muy elevados con colesterol normal o leve aumento. Se produce por aumento

65
de los quilomicrones.

Tipo IIa: el plasma es de color amarillo naranjado, hay aumento aislado de

colesterol y se produce por aumento de las LDL.

Tipo IIb: plasma leve a moderadamente turbio. Aumento del colesterol y de

los triglicéridos. Se produce por aumento de LDL y VLDL.

Tipo III: plasma opaco con capa superior cremosa turbia, aumento del
colesterol y aumento de los triglicéridos. Se produce por aumento de la VLDL
y por lipoproteínas de composición anormal

Tipo IV: plasma turbio u opaco. Aumento de los triglicéridos, colesterol normal
o leve aumento. Se produce aumento de la VLDL

Tipo V: plasma turbio o opaco con aumento de los triglicéridos, aumento del
colesterol, aumento de los quilomicrones y de las VLDL.

HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS
A) CON AUMENTO AISLADO DEL COLESTEROL.

Hipercolesterolemia familiar: se produce por déficit de receptores de LDL

con aumento de LDL y de IDL. Es autosómica y dominante. Afecta a 1 de
cada 500 personas. El receptor para la LDL puede no funcionar, o tener un
funcionamiento escaso, o ser incapaz de internalizar a la lipoproteína al
interior celular. El hígado de estos pacientes no elimina a las IDL, lo que
aumenta además la conversión de las IDL a LDL. Las manifestaciones
clínicas son: aterosclerosis prematura y acelerada sobre todo coronaria, y
xantomas tendinosos en tendón de Aquiles, rodillas, codo y dorso de la mano,
xantelasmas en párpados y arco corneal. Pueden presentar una poliartritis
migratriz por depósito de cristales de colesterol. Un 20% de los afectados
tienen coronariopatía antes de los 40 años y un 75% antes de los 60 años.
Los casos homocigotas pueden tener mortalidad precoz y requieren
plasmaféresis o transplante hepático para descender los niveles elevadísimos
de colesterol.

Defecto familiar de apo B-100: se produce por mutación del gen de la apo B.
El receptor de LDL no reconoce a las LDL con esta mutación. Hay aumento
de las LDL. Autosómica y dominante. Produce aterosclerosis prematura y
xantomas tendinosos. Los niveles de apo-B100 se pueden detectar por PCR.

Hipercolesterolemia poligénica : se desconoce la causa. Produce aumento

de las LDL. Produce aterosclerosis precoz. No produce xantomas tendinosos

B) CON AUMENTO AISLADO DE LOS TRIGLICÈRIDOS

Hipertrigliceridemia por déficit de LPL: cursa con aumento de los

quilomicrones. Es autosómica y recesiva. Hay una menor lipolisis de los
triglicéridos. Pueden sufrir pancreatitis y xantomas eruptivos. La pancreatitis
se presenta como episodios recidivantes de dolor abdominal Se produce por
una hidrólisis parcial de los triglicéridos y de los fosfolípidos del quilomicrón
por exposición a la lipasa pancreática a su paso por los capilares del
páncreas. . Los xantomas eruptivos son pápulas amarillentas de base
eritematosa ubicadas sobre todo en las nalgas. El plasma de estos pacientes

66
es lipémico y pueden tener lipemia en la retina. Pueden tener hepatomegalia,
esplenomegalia e infiltración de la médula ósea.

Hipertrigliceridemia por déficit de apo CII: cursa con aumento de la VLDL,

y de los quilomicrones. .Es autosómica recesiva. Se presupone un aumento
de las VLDL enriquecidas con triglicéridos. Pueden sufrir xantomas eruptivos,
pancreatitis y aterosclerosis precoz. Es autosómica y dominante. La apo-CII
es un cofactor esencial para la función de las lipoproteínas. Presentan plasma
lipémico que mejora al transfundir plasma normal (que contiene apo-CII).

Hipertrigliceridemia familiar: es una afección autosómica y dominante por

un defecto en el catabolismo de las VLDL. Presentan aumento de los
triglicéridos y colesterol normal. Suelen tener niveles reducidos de HDL. Se
asocia a diabetes, hipertensión arterial e hiperuricemia.

C) CON AUMENTO SIMULTÁNEO

DE COLESTEROL Y TRIGLICÉRIDOS

Hiperlipidemia combinada familiar: presentan aumento de las VLDL,

aumento de las LDL, y disminución de las HDL. Tienen alto riesgo de
enfermedad cardiovascular temprana. Se asocia a obesidad visceral,
hiperinsulinismo, e hipertensión moderada en un sindrome llamado X o de
resistencia a la insulina. Pueden presentarse con hipertrigliceridemia aislada,
hipercolesterolemia aislada o hipertrigliceridemia asociada a
hipercolesterolemia. Se transmite en forma autosómica dominante.

Disbetalipoproteinemia familiar: en esta enfermedad se acumulan

partículas residuales de los quilomicrones así como IDL producidas por el
catabolismo de las VLDL. Se debería a un bloqueo de la normal captación
hepática de estas partículas por una mutación génica de la apo-E . Hay tres
alelos en la población de apo-E (E2, E3, E4). La enfermedad sólo se expresa
en homocigotas para E2 que presentan otra hiperlipidemia asociada,
diabetes, obesidad o hipotiroidismo. Estos enfermos pueden presentar
xantomas en los surcos palmares y digitales de color amarillo naranjado,
xantomas tuberosos o tuberoeruptivos en codos y rodillas, xantelasmas
parpebrales, y gerontoxon, Tienen riesgo muy elevado de aterosclerosis
coronaria, carotídea, aórtica y de miembros inferiores. Se la trata con fibratos.

HIPERLIPIDEMIAS SECUNDARIAS

Las principales causas son:

Diabetes: Produce glicolisación de las lipoproteínas con aumento de la LDL y
disminución de la HDL. Provoca aterosclerosis acelerada. Las lipoproteínas
glicosiladas no son reconocidas por el receptor normal de LDL. Suelen
presentarse con dos patrones:
a) Aumento de las VLDL y de los quilomicrones con hipertrigliceridemia con
xantomas eruptivos , lipemia retiniana e hígado graso.
b) Aumento de las VLDL con elevación crónica de los triglicéridos. La
carencia de insulina aumenta la producción hepática de triglicéridos.

Sindrome nefrótico: los pacientes presentan hipercolesterolemia con

aumento de las LDL, VLDL e IDL. Cuando la hipoalbuminemia es muy severa
hay disminución de las HDL y aumento de los triglicéridos. Se presentan con
hiperlipoproteinemias tipo II a , II b y V. Hay un 30 al 60% de descenso de la
lipoprotein-lipasa. El mecanismo de su producción sería complejo, pero se

67
debería a: a) sobreproducción de apoproteínas b) disminución de la actividad
de la lipoproteinlipasa c) disminución de la actividad de la LCAT d)
disminución del aclaramiento plasmático de la VLDL y de la LDL. Los
pacientes presentan mayor riesgo aterogénico, con lipiduria y cilindros grasos
en orina y los lípidos elevados pueden agravar la propia glomerulopatía.

Obesidad: los pacientes obesos tienen con mucha frecuencia aumento del
colesterol, aumento de los triglicéridos y descenso del colesterol HDL. La
hipertrigliceridemia se debe al aumento de la secreción hepática de la VLDL y
estaría provocada por el hiperinsulinismo.

Ingesta de anticonceptivos: los anticonceptivos con estrógenos aumentan la

secreción de VLDL por el hígado con aumento de la VLDL en plasma lo que
impide el catabolismo normal de los quilomicrones por la lipoprotein lipasa
con aumento de los triglicéridos plasmáticos y riesgo de cuadros reiterados de
dolor abdominal con pancreatitis a repetición. Por ello antes de indicar un
anticonceptivo es de buena práctica efectuar un dosaje de triglicéridos.

Alcoholismo: provoca aumento de la VLDL, el alcohol inhibe la oxidación de

los ácidos grasos y estimula su síntesis en el hígado. Compiten por la
lipoproteinlipasa con los quilomicrones con aumento de ellos. Pueden tener
lipemia retiniana, plasma lipémico, xantomas eruptivos y pancreatitis.

Hipotiroidismo: El déficit de hormona tiroidea produce un aumento del

colesterol y de las LDL con hipertrigliceridemia. Ello se produciría porque en
estos pacientes está disminuido el clearence y el catabolismo de las LDL.

DROGAS QUE INTERFIEREN CON LOS NIVELES LIPIDICOS

Las principales drogas que modifican los niveles de lípidos son:

Estrógenos: aumentan la HDL y aumentan los triglicéridos, disminuyen el

colesterol total y el LDL.
Progestágenos: disminuyen los niveles de triglicéridos y HDL, y aumentan
los niveles de LDL.
Tiazidas: aumentan los triglicéridos (25-50%) y aumentan los LDL
Beta bloqueantes: los beta selectivos aumentan los triglicéridos (20 al 50%)
y disminuyen el HDL un 9%.
Prazosin: disminuye los triglicéridos y aumenta un 10% el HDL.
Andrógenos: disminuye el HDL y aumenta el LDL
Retinoides: aumentan los triglicéridos, disminuyen el HDL y LDL.
Corticoides: aumentan los triglicéridos (10 al 15%), aumentan el HDL (30 al
60%) y aumentan los triglicéridos.
Ciclosporina: aumento del colesterol total y aumento del LDL
Amiodarona: aumenta el colesterol total
Ranitidina: aumenta el HDL
Biguanidas: Disminuyen el colesterol, el LDL y los triglicéridos
Aspirina: disminuye los triglicéridos.

CAPITULO 25
MANEJO CLINICO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

68
Con respecto al colesterol, la decisión de tratar o no al paciente se establece
con respecto a los niveles circulantes de colesterol LDL y a los factores
cardíacos de riesgo que presenta.
a) En el paciente diabético o con coronariopatía conocida, o con
vasculopatía cerebral conocida o carotidea, o con más de 4 factores de
riesgo cardíaco, el objetivo es mantener el colesterol LDL menor de
100 mg%.
b) En el paciente sin enfermedad coronaria conocida, no diabético y sin
vasculopatía cerebral conocida pero con más de dos y menos de 5
factores de riesgo coronario, el objetivo es mantener el colesterol LDL
menor de 130 mg%
c) En el paciente sin enfermedad coronaria, no diabético, sin vasculopatia
cerebral conocida y cuyo único factor de riesgo es el colesterol elevado
el objetivo es mantener el colesterol LDL por debajo de 160 mg %.

MANEJO DIETARIO DEL COLESTEROL ELEVADO

El primer objetivo de la dieta para reducir el colesterol será la reducción de la
ingesta de grasas saturadas. Para ello se reducirá la ingesta de carnes rojas,
achuras, piel de pollo, yema de huevo, aceite de palma y de coco, manteca
de coco.
El segundo objetivo es aumentar la ingesta de ácidos grados poliinsaturados.
Ello puede lograrse aumentando la ingesta de pescados o con suplementos
dietarios como:

Acidos grasos tipo omega 6: se los encuentra en los aceites vegetales y el

aceite de oliva. Se cree que tienen un efecto antiaterogénico aunque no
disminuyen los niveles usuales de colesterol

Acidos grasos tipo omega 3

Omega 3 ® 500 mg con vitamina E, acido folico, piridoxina y
coenzima Q
Regulip ®

Son aceites provenientes de la grasa de los pescados. Los países con alta
ingesta de pescados tienen menor incidencia de coronariopatía, se cree que
se debe a que ejercerían un efecto protector sobre el tromboxano A2. Tienen
un intenso efecto reductor de los triglicéridos. Se los utiliza como suplementos
dietarios a una dosis de 3 a 7 g por día, disminuyendo las cifras de
triglicéridos entre 50 a 100 mg%. El único efecto adverso es el aliento a
pescado.
El tercer objetivo es incrementar la ingesta de fibras: ello se logra
aumentando la ingesta de frutas y verduras y con suplemento de salvado y de
granos. Actúan disminuyendo el colesterol aumentando su excreción fecal.
Dosis moderadas de alcohol han demostrado efectos benéficos ya que
aumentan los niveles de HDL.

RESINAS SECUESTRANTES
DEL COLESTEROL DIETARIO
Están indicadas para producir descenso del colesterol, sobre todo LDL.
Producen una disminución del 15 al 30% del colesterol LDL con un ligero
incremento del 5% del HDL. Su respuesta máxima se alcanza en dos a cuatro
semanas. Pueden elevar levemente los niveles plasmáticos de triglicéridos en
forma transitoria o persistente.

69
Su mecanismo de acción consiste en unirse a los ácidos biliares en el
intestino interrumpiendo su circulación enterohepática, aumentando así la
excreción fecal de ácidos biliares. Ello provoca un incremento en la síntesis
de ácidos biliares utilizando para ello los depósitos hepáticos de colesterol. El
uso incrementado de colesterol provoca la necesidad de captar más
colesterol de la circulación lo que lleva al aumento en el número de
receptores LDL hepáticos y a un aumento de la actividad de la HMG-CoA
reductasa. El aumento de la extracción de LDL del plasma a través de los
receptores LDL es lo que finalmente disminuye la concentración de LDL en el
plasma.
Al aumentar la síntesis hepática de colesterol puede provocar un aumento de
la producción de lipoproteínas VLDL que al ser vertidas a la circulación
aumentan los niveles de triglicéridos.
Se utiliza la colestiramina (Questran ®), se expende en caja con 60 sobres
de 4 g cada uno. El colestipol (Colestid ®) se expende en caja con 30 sobres
de 5 g cada uno. La dosis inicial es de un sobre dos veces por día, se debe
mezclar con jugos antes de su ingesta, puede aumentarse la dosis luego de
una a dos semanas. Si producen constipación se debe agregar fibra o
psyllium a la dieta. La dosis máxima de colestiramina es de 24 g y de
colestipol de 30 g. Pueden combinarse con estatinas, fibratos, probucol o
ácido nicotínico.
Los efectos adversos más comunes son : constipación, sensación nauseosa,
leve aumento de los triglicéridos y dolor abdominal.
La colestiramina puede producir acidosis hiperclorémica en niños o en
pacientes renales crónicos, ya que se liberan iones cloro en intercambio por
los ácidos biliares. El colestipol no tiene este efecto adverso.
Están contraindicadas su uso en pacientes con diverticulosis severas y
diverticulitis recientes.
Las interacciones más significativas son: disminuyen la absorción de tiacidas,
warfarina, digital, tiroxina y beta bloqueantes. Pueden disminuir la absorción
de la vitamina D y otras vitaminas liposolubles. Estas drogas deberán ser
administradas o una hora antes o cuatro horas después.
Una nueva resina secuestrante del colesterol es el coleseveram (Welchol®),
esta droga se une a los ácidos biliares, incluso al glicocólico en el intestino ,
impidiendo que ocurra la reabsorción de los ácidos biliares, ello lleva a una
mayor pérdida fecal de ácidos biliares junto a una mayor pérdida de colesterol
LDL. La dosis es de tres comprimidos con el almuerzo y 3 comp con la cena.
Los comprimidos son de 625 mg. Los efectos adversos que puede provocar
son : dispepsia, constipación (11%), debilidad muscular y mialgias (3%),
faringitis (3%). Puede disminuir los niveles circulantes de verapamilo.

ESTATINAS

Las estatinas son las drogas de primera elección para disminuir los niveles
de colesterol LDL (lográndose con ellas un descenso del 20 al 40%), con un
aumento del 5 al 10% del colesterol HDL y una disminución de los triglicéridos
del 10 al 20%. El efecto máximo se logra a las 4 semanas de su uso.

Su mecanismo de acción es la inhibición de la HMG CoA reductasa que

es la enzima que limita la velocidad de síntesis del colesterol. Dicha
inhibición de la producción de colesterol en el interior del hepatocito
estimula la síntesis de nuevos receptores LDL que captan a las
partículas LDL y VLDL del plasma.

70
Las estatinas inhiben in vitro la proliferación y la migración de las células
musculares lisas y bloquean la esterificación del colesterol y la endocitosis de
lipoproteínas en el macrófago. Por ello, ejercen un efecto directo
antiaterosclerótico. Provocan un aumento de la transferencia de ésteres del
colesterol de las HDL, lo que produce un aumento del HDL colesterol.
Previenen la enfermedad coronaria en 25 al 60% de los casos y disminuyen el
riesgo de muerte por enfermedad coronaria el 30% con menor necesidad de
angioplastia y by pass.
Las estatinas pueden combinarse con secuestrantes de sales biliares y con
ácido nicotínico. Se debe evitar la combinación con fibratos. Se recomienda
su administración nocturna ya que por la noche hay mayor actividad de la
HMGCoA reductasa.

Se incluyen dentro de este grupo a:

Lovastatin (Sivlor ® , Mevlor ®, Hipovastatin ®) comp. de 10-20 y 40 mg . La
dosis usual es de 20 mg. (la dosis máxima es de 80 mg). Es la única estatina
en la que se recomienda su ingesta con la comida, ya que mejora su
absorción.
Pravastatin (Pravacol ®) comp. de 10 y 20 mg . La dosis usual es de 10 mg
.(la dosis máxima es de 40 mg).
Simvastatin (Zocor ®) comp. de 5-10-20-40 mg. La dosis usual es de 10 mg.
(La dosis máxima es de 40 mg).
Fluvastatin (Lescol ®) comp. de 20 y 40 mg . La dosis usual es de 20 mg. (la
dosis máxima es de 40 mg)
Atorvastatin (Lipitor ®) comp de 10 y 20 mg. La dosis usual es de 10 mg.
Cerivastatin: fue retirado del mercado por el laboratorio Bayer por producir
casos de necrosis hepática masiva y muerte.

Rosuvastatina
Crestor ® Troken ® 10 mg, 20 mg 40 mg
Es la última estatina que ha salido al mercado. Se la considera la estatina
más eficaz, ya que con 10 mg disminuye las cifras de colesterol LDL en 40 al
50%. Tiene los mismos efectos adversos que las otras estatinas. Pero con
dosis elevadas se ha descrito la aparición de falla renal, hematuria y
proteinuria en una minoría de pacientes por lo que se recomienda el control
de la función renal y control con análisis de orina. No se debe administrar a
pacientes de raza amarrilla ya que en estos pacientes sus niveles plasmáticos
se duplican. Se metaboliza mediante los citocromos hepáticos, sobre todo el
2C9. La ciclosporina puede aumentar sus niveles circulantes y los antiácidos
interfieren con su absorción.

Al duplicar la dosis de las estatinas se agrega un 6% adicional a la

disminución de los niveles de colesterol.
Con respecto a la trigliceridemia, todas las estatinas disminuyen los
triglicéridos, pero este efecto sería mayor con la atorvastatina y con la
simvastatina.
Las estatinas se metabolizan a nivel hepático por la cadena de citocromos. La
lovastatina, la atorvastatina y la simvastatina se metabolizan por el citocromo
3 A4. La fluvastatina se metaboliza por el citocromo 2C9. La rosuvastatina se
metaboliza por los citocromos 2C9 y 2C19. La atorvastatina y la fluvastatina
tienen minima excreción renal y no requieren ajuste de dosis en el paciente
renal crónico.

Efectos adversos de las estatinas

Los principales efectos adversos son:

71
a) Provocan hepatitis medicamentosa, si las transaminasas aumentan más
de 3 veces los valores normales debe suspenderse la droga. Se debe
solicitar un hepatograma por mes los primeros 15 meses de su uso.
b) En 0,5% de los casos provoca una miopatía con aumento de la CPK,
puede hasta producir una rabdomiolisis franca con falla renal. Su
incidencia aumenta al 5% se utilizan junto con fibratos y al 2% si se usan
asociadas al ácido nicotínico. La fluvastatina provocaría menor número de
casos. El riesgo de miopatía aumenta al 30% si el paciente consume al
mismo tiempo ciclosporina. En los pacientes con insuficiencia renal
crónica tratados con la droga el riesgo de daño muscular es mayor. El uso
concomitante con eritromisina también incrementa el riesgo de daño
muscular.
La explicación bioquímica del efecto adverso muscular de las estatinas
estaría dada por la depleción del colesterol de la célula muscular, la
disminución de la ubiquinona o coenzima Q en la célula muscular, y la
depleción de ATP en el músculo. Otros grupos indican acciones sobre
una proteina 2 de resistencia a múltiples drogas que se expresa en el
músculo, y ello inhibe el egreso de las estatinas de la célula muscular
prolongando sus efectos deletéreos.
Se han descrito casos con miopatía con dolor y cansancio muscular sin la
elevación concomitante de la CPK con biopsias musculares que
demostraron disminución del contenido lipídico mitocondrial, fibras
musculares sin actividad de citocromo oxidasa y fibras musculares
dañadas.
c) Otros efectos adversos: rash, náuseas, vómitos, cefalea.
d) Puede aumentar los niveles plasmáticos de los anticoagulantes orales.
e) Puede producir trombocitopenia
f) Puede inducir artralgias
g) Se ha descrito como efecto colateral neuropatía periférica, pesadillas o
sueños muy vívidos, trastornos en la concentración o al dormir. Se
prefiere utilizar en estos casos las estatinas que no penetran al sistema
nervioso central como la pravastatina o la atorvastatina.

Otros efectos de las estatinas

El uso de estatinas por lo menos durante 5 años disminuye significativamente
el riesgo de cancer colorrectal en un 47%. Ello se debe a que la
hidroximetilglutaaril CoA reductasa se sobreexpresa en las células de cáncer
colorrectal. Además las estatinas inducirían la apoptosis de las células
cancerososas.
Las estatinas disminuyen los niveles de proteína C reactiva, lo que disminuye
el riesgo de eventos coronariios. La terapeútica con estatinas en los pacientes
con proteína C reactiva elevada ha demostrado ser aún más beneficiosa. Ello
implicaría que poseen un efecto antiinflamatorio. En la placa de aterona los
macrófagos y las células musculares lisas estimulan la producción hepática
de la proteína C reactiva. Las estatinas podrían disminuir la isoprenilación de
las proteínas señal ubicadas en las membranas de las células inflamatorias,
lo que evitaría el ascenso de la proteína C reactiva.
Las estatinas aumentan la expresión del óxido nítrico interfiriendo con la
regulación de la sintetasa endotelial del óxido nítrico.
La estatinas aumentan la actividad fibrinolítica y disminuyen la expresión del
activador del plasminógeno tisular y del inhibidor 1 del activador plaquetario.
Las estatinas podrían inhibir la proliferación del músculo liso y estimular su
apoptosis.
Además inhiben la migración de monocitos a la pared vascular.

72
Las estatinas inhiben la formación de proteínas isopreniladas y
geranilgeraniladas a través de la via del mevalonato.
En los pacientes transplantados del corazon la administración de estatinas
disminuye la incidencia de vasculopatías por rechazo del transplante con
menor engrosamiento de la íntima y mayor sobrevida.
Las estatinas inhiben a las citoquinas inflamatorias IL-1 , IL-6. 4-
ciclooxigenasa 2 upregulando a la actividad del PPAR en las células
endoteliales.
Las estatinas inhiben la expresión de los antígenos mayores de
histocompatibilidad tipo II, por los macrofagos y las celulas endoteliales. Ello
explicaría cierto efecto inmunosupresor de estas drogas.
El uso de dosis elevadas de estatinas con reducción del LDL por debajo de 70
mg% redujo el riesgo de angor inestable post angor en 30% y en 14% el
riesgo de revascularización. Cada vez hay más evidencias del efecto benéfico
del agregado de estatinas precozmente en los pacientes ingresados con
eventos coronarios agudos, comenzando dentro de las 24 a 96 horas a dosis
elevadas.

PROBUCOL

El probucol se utiliza para disminuir los niveles de LDL (10-15%); disminuye

también el colesterol HDL un 20 al 30%. Incrementa el catabolismo de la LDL.
Inhibe la oxidación de las LDL, disminuyendo su captación por parte de las
células endoteliales. Desciende los niveles de HDL al aumentar los niveles de
la proteína que transfiere grupos colesterol-éster de la HDL a otras
lipoproteínas. Se ha atribuido a la droga una disminución de la producción
hepática de colesterol y lipoproteínas y aumento de la excreción biliar de
colesterol. La droga tendría efectos vasodilatadores y antioxidantes que
protegerían de la progresión de la aterosclerosis.
Se expende en comprimidos de 250 y de 500 mg. La dosis es de 500 mg, dos
veces por día. La droga persiste largos meses en el tejido adiposo al
discontinuarla. Se la utiliza como droga de segunda instancia en pacientes
que no responden a las estatinas y secuestrantes. Suele combinarse con
estos últimos.
Sus principales efectos adversos son:
- En 10% de los casos produce diarrea, flatulencia y disconfort abdominal.
-Puede provocar alargamiento del QT con riesgo de torsión de la punta. Debe
evitarse su uso con otras drogas que prolongan el QT.
- Está contraindicado el embarazo, se deben esperar 6 meses luego de su
suspensión para que la paciente quede embarazada.

EZETIMIBE
El ezetimibe (Zetia ®) es un nuevo tipo de droga para controlar la
hipercolesterolemia que actúa en el ribete en cepillo de la célula del intestino
delgado inhibiendo la absorción del colesterol, ello provoca menor llegada de
colesterol al hígado lo que estimula una mayor captación de colesterol a partir
del colesterol LDL circulante disminuyendo sus niveles. Puede asociarse a
estatinas.
Los efectos adversos comunes son: dolor de pecho (3%), mareos (3%),
astenia (2%), cefalea (8%), diarrea (4%), dolor abdominal (3%), artralgias
(4%), sinusitis (5%). Si se usa junto con resinas secuentrantes de colesterol
de la dieta, su ingesta debe estar separada por varias horas. La ciclosporina
puede aumentar sus niveles plasmáticos. Circula 90% unido a proteínas
plasmáticas. Es conjugado en hígado y en intestino, y puede sufrir
recirculación enterohepática. Sólo el 10% se elimina por orina, el resto por

73
materia fecal. Se recomienda no usar en insuficiencia hepática severa. Puede
ser tomado a cualquier hora del día. Se expende en comprimidos de 10 mg y
la dosis es de 10 mg por día.

PANTETINA
Es un derivado del ácido pantoténico, está formada por dos moléculas de
panteteina unidas por un puente disulfuro. Una dosis de 300 mg tres veces
por dia (900 mg en total por dia) produce una descenso en el colesterol y en
los triglicéridos. La droga no tiee efectos adversos y puede ser usada en
pacientes en diálisis, está actualmente en uso en Japón.

CAPITULO 26
MANEJO CLINICO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA
METABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS

La mayoría de los triglicéridos de la dieta son absorbidos en el duodeno y en

el yeyuno proximal. Su absorción requiere la presencia intestinal de bilis para
emulsificar las grasas. Por acción de la lipasa pancreática los triglicéridos son
hidrolizados a ácidos grasos libres. Los de cadena corta pueden absorberse
en forma directa por las células intestinales y son transportados por vía
venosa a través de la porta al hígado. Los de cadena larga son captados por
los enterocitos y en su interior se reconvierten a triglicéridos, formando parte
de los quilomicrones y son vertidos a la linfa ingresando a la circulación a
través del conducto torácico.
El hígado fabrica a partir de los ácidos grasos libres triglicéridos, en una
reacción mediada por la insulina, y dicha síntesis aumenta con las dietas ricas
en hidratos de carbono. Dichos triglicéridos endógenos son liberados en la
partícula VLDL.
Tanto los triglicéridos endógenos como los exógenos son metabolizados a
través de la lipoprotein lipasa ubicada en la superficie de la célula endotelial
sobre todo en el tejido adiposo. La actividad de esta enzima disminuye en el
ayuno y en la diabetes mellitus y aumenta con las dietas ricas en hidratos de
carbono.
Se observan niveles circulantes elevados de triglicéridos en los pacientes con
exceso de ingesta calórica y de hidratos de carbono, en los alcoholistas, en el
tercer trimestre del embarazo y en las hipertrigliceridemias primarias. Cuando
los niveles de triglicéridos superan los 500 mg% hay riesgo de episodios
recurrentes de dolor abdominal por pancreatitis recidivantes.

FIBRATOS
Se utilizan en el tratamiento de las hipertrigliceridemias (disminuyen los
triglicéridos un 40 al 50%), pueden aumentar un 20% el colesterol HDL y
disminuyen levemente los niveles de colesterol LDL un 10%
aproximadamente.

Su mecanismo de acción es complejo, aumentan la oxidación hepática de los

ácidos grasos, lo que provoca un aumento de los cuerpos cetónicos y
disminución de la secreción de lipoproteínas ricas en triglicéridos.
a) Influyen en la transcripción nuclear del PPARα up regulando a los genes
del colesterol LDL y a la apolipoproteína AI y down regulando a la apo CII.
b) Reducen la producción hepática de triglicéridos al reducir la síntesis de
VLDL, inhiben la lipolisis periférica y disminuyen la extracción hepática de los

74
ácidos grasos libres.
c) Estas drogas además inhiben la síntesis y aumentan la captación hepática
de la apolipoproteína B.
d) Aceleran el turnover del colesterol y aumentan la excreción de colesterol
por materia fecal.
e) Aumentan los niveles plasmáticos de HDL al inducir la expresión del gen
apo-AI. Retardan la evolución de los ateromas.

Como consecuencia de todas estas acciones disminuyen los triglicéridos, el

colesterol total, y la VLDL, aumentan los niveles de HDL. No afecta los niveles
de LDL o disminuyen levemente.
Se incluyen dentro de este grupo a:

Gemfibrozil (Lopid ®, Hipolixan ® 600) comp. de 600 mg

Bezafibrato (Bezalip ®) 400 mg
Clofibrato (Elpi 500 ®) 400 mg
Fenofibrato.(Fenobrate ®) 100 mg

Se pueden utilizar asociados a resinas fijadoras de colesterol o a ácido

nicotínico.
Los principales efectos adversos son:
a) Malestar gastrointestinal en 5% de los casos.
b) Aumentan la litogenicidad de la bilis favoreciendo la aparición de
cálculos con frecuentes episodios de colelitiasis y colecistitis. Se
produciría por aumento de la eliminación biliar de colesterol. Pueden
producir pancreatitis biliar.
c) Se ha descrito una incidencia aumentada de apendicitis aguda.
d) Pueden aumentar las transaminasas hepáticas y producir una hepatitis
crónica activa y aún colostasis. Algunos casos han evolucionado a la
cirrosis hepática. Si las transaminasas aumentan más de 3 veces por
encima de su valor normal, la droga debe suspenderse. Durante el
tratamiento se recomienda solicitar hepatogramas frecuentes.
e) Pueden producir miositis, miopatía y rabdomiolisis. Dicho riesgo
aumenta mucho más si se los usa asociados a las estatinas.
f) Pueden provocar leve disminución de la hemoglobina, los glóbulos
blancos, de las plaquetas y del hematocrito.
g) Urticaria y rash en 1-2% de los casos
h) Puede aumentar los niveles de la warfarina con riesgo de sangrado
i) En estudios de carcinogénesis en animales se han descrito tumores
hepáticos, pancreáticos, adenomoas y tumores intersticiales
testiculares.
j) Está contraindicada en el embarazo.
k) Se ha descrito disfunción eréctil con el clofibrato.

ACIDO NICOTÍNICO

El ácido nicotínico es una vitamina del complejo B, que forma parte de los
sistemas de oxidoreducción que utilizan NAD y NADP. Esta droga es útil para
disminuir el colesterol LDL (15-30%) y reducen a los triglicéridos en un 20 al
50%. Aumenta el colesterol HDL (20-30%).
Su mecanismo de acción es poco claro pero inhibe la síntesis de VLDL en el
hígado, inhibe la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo, aumenta la
actividad de la lipoprotein lipasa, y disminuye el catabolismo de la HDL.
Pueden combinarse con secuestrantes de las sales biliares. Inhibe la
conversión de las VLDL a LDL.

75
Se expende en tabletas de 50, 100, 250 y 500 mg. La primera semana se
utilizan 100 mg 3 veces por día, aumentando 100 mg por toma por semana
hasta llegar a la dosis usual que es de 1,5 a 3 g por día. La dosis máxima es
de 6 g por día. Para minimizar el flush se administra después de las comidas
y se recomienda combinarlo con 300 mg de aspirina ingeridos 30 minutos
antes del ácido nicotínico, ya que el flush estaría mediado por las
prostaglandinas. Se recomienda tomarlo la final de las comidas y no consumir
bebidas calientes para minimizar el flush. Se han diseñado comprimidos de
liberación prolongada para minimizar el flush. Durante su uso se recomienda
chequear cada tres meses el hepatograma, la glucemia y la uricemia.
Sus principales efectos adversos son:
a) Flush cutáneo, prurito, conjuntivitis, congestión nasal, diarrea
b) Náuseas, vómitos, dolor abdominal. Esté contraindicado su uso en
pacientes con úlcera activa.
c) Aumento de la glucosa
d) Aumento del ácido úrico
e) Hepatitis medicamentosa, se han descrito casos de necrosis hepática
masiva. Están contraindicados en pacientes con hepatopatía activa
crónica.
f) Miopatía con disminución de la fuerza muscular y aumento de la CPK, se
lo observa sobre todo en pacientes que lo consumen asociados a las
estatinas.
g) Acantosis nigricans, icitosis con su uso crónico
h) Ambliopía óptica y agravamiento del glaucoma

CAPITULO 27
FARMACOLOGIA DE LA OBESIDAD
Se define a la obesidad como un exceso de tejido adiposo que provoca un
riesgo incrementado de morbimortalidad en un individuo. Se considera que
dicha zona de riesgo se genera cuando hay un 20% de exceso de peso sobre
el peso deseable segun edad, sexo, raza y talla. Con respecto al Body mass
Index se considera a un paciente con sobrepeso cuando se encuentra entre
25 y 29,9 su BMI, si el mismo es de 30 o mayor se lo considera obeso.
Se considera a la obesidad como un serio factor de riesgo de muerte
prematura, diabetes mellitus, hipertensión arterial, aterosclerosis (riesgo de
cardiopatía isquemica, patología vascular aórtica, cerebral y periférica). Los
obesos tiene mayor incidencia de hiperlipidemias, y enfermedad vesicular.
Presentan artrosis por el sobre peso con mucha frecuencia. La hiperuricemia
y la gota son patologías asociadas relevantes.

Regulación hipotalámica de la conducta alimentaria

En general, se ha considerado que en la obesidad hay un disbalance entre el
gasto de energía y la ingesta calórica diaria, siendo ese exceso calórico
almacenado como tejido adiposo.
Se sabe que hay una serie de núcleos del hipotálamo que participan en la
regulación de la conducta alimentaria. El centro del hambre esta ubicado en el
hipotálamo lateral y el centro de la saciedad en el hipotálamo ventromedial. El
núcleo del tracto solitario y el area postrema también participan en la
integración de las señales de saciedad.

El Núcleo arcuato posee neuronas que producen:

Neuropéptido Y: esta sustancia ejerce sus efectos en el núcleo
paraventricular y en el hipotálamo lateral estimulando un aumento de la

76
ingesta en general y de glúcidos en particular. Se han detectado 6 subtipos de
receptores para el NPY. El tipo 1 se encuentra en cerebro y músculo liso
vascular y participaría en el control de la ingesta. El tipo 5 controla la ingesta y
se lo ha encontrado además a nivel testicular. Esta sustancia incrementa la
secreción de cortisol y de insulina, y además inhibe la acción del sistema
nervioso simpático. Estimula la utilización de glúcidos para la síntesis de
grasa y el almacenamiento de energía. Su liberación aumenta al disminuir el
almacenamiento de la grasa y las señales lepitna /insulina que llegan al
hipotalamo. La leptina inhibe su expresión en el núcleo arcuato.

AGRP (Agouti related peptide): es un péptido de 132 aminoácidos

secretado por neuronas del núcleo arcuato que provoca aumento de la
ingesta y del peso. Ejercería sus efectos sobre el hipotálamo lateral y en el
núcleo paraventricular. La sobreexpresión de este péptido se asocia a
obesidad, aumento de la ingesta, aumento del tejido adiposo y trastornos de
la pigmentación. Ejercería cierta inhibición sobre el eje hipotálamo hipofiso
tiroideo y suprime a la UCP-1 que es una enzima que desacopla la
fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria. De esa forma reduce el
consumo de oxígeno y el consumo de energía. Ejercería un feed back
negativo sobre la MSH. La hormona MSH a través de receptores MSH3 y
MSH4 ejerce efectos anorexígenos que son antagonizados por la AGRP. Se
ha detectado AGRP en la zona esteroideogénica de la corteza adrenal, donde
el ayuno incrementa sus niveles. Se desconoce el significado fisiológico de su
presencia en la suprarrenal.

Péptido simil galanina: es un péptido identificado en el hipotalamo en el

núcleo arcuato. Produce aumento de la ingesta actuando a través del
neuropéptido Y además aumenta la CART (transcripción regulada de cocaina
y anfetamina). Esta sustancia provoca en el núcleo paraventricular
estimulación con aumento de la ingesta.

Sobre el núcleo arcuato ejercería acciones la leptina que es una sustancia

producida en el tejido adiposo. Su acción es suprimir la ingesta alimentaria.
Los pacientes obesos presentan un exceso de leptina (resistencia periférica a
la leptina)

Núcleo paraventricular: participa en la producción de la MSH derivada de

la proopiomelanocortina. Su acción sobre receptores MSH 3 y MSH 4 y MSH1
aumentan la expresión de la proteína AGRP
Hipotálamo lateral: contribuiría al control de la ingesta con la producción de
orexinas y de MCH.

Orexinas: son dos péptidos hipotalámicos llamados hipocretinas 1 y 2 que

estimulan la ingesta. Se sintetizan en el núcleo perifornical y en el hipotálamo
dorsal, lateral y posterior. Estas neuronas están conectadas con el sistema
límbico, el tálamo, el núcleo subtalámico, la sustancia negra, el locus
coeruleus, area ventral tegmental, la formación reticulada medular, el núcleo
del tracto solitario y la neocortex. Estas sustancias aumentan los niveles de
neuropéptido Y. La insulina aumenta los niveles de precursores de la
hipocretinas, la leptina disminuye los niveles de hipocretina. Se ha
relacionado a las orexinas con la narcolepsia.

Melanocortina: derivan de la proopiomelanocortina. Actúan en dos

receptores MC3 y MC4 expresados a nivel cerebral. Los agonistas de estos
receptores suprimen la ingesta y los antagonistas la aumentan. El producto

77
del gen agouti y la alfa MSH son estimulantes antagonistas del receptor MC4.
La mutación del gen MC4 produce obesidad y es responsable de 5% de los
obesos.

Hormona concentradora de melanina: se ubica en neuronas del hipotálamo

lateral y envía proyecciones al núcleo del tracto solitario y al núcleo
parabraquial. Es estimulante de la ingesta. Actúa sobre un receptor aún
desconocido.

Neurotransmisión y regulación
hipotalámica de la ingesta
Otras influencias claves para la regulación de la ingesta a nivel hipotalámico
son:

Aferencias vagales: estimulan la ingesta y el aumento del apetito

Aferencias adrenérgicas centrales: estimulan la anorexia y la pérdida de

peso por acción  en el hipotálamo lateral y 1 en el núcleo paraventricular.
Por efecto 2 a nivel del núcleo paraventricular aumenta la ingesta también
en el hipotálamo medial inhibe las señales de saciedad.

Efectos periféricos simpáticos: el sistema simpático produce a nivel

periférico los siguientes efectos en relación con la regulación del metabolismo
energético y de la ingesta:
--- Estimula al gluconeogénesis hepática por efecto beta
--- Estimulan la glucogenolisis hepática y muscular por efecto beta
--- Inhibe la secreción pancreática de insulina por efecto alfa 2
--- Estimula la liberación de glucagon por efecto alfa 2
--- Disminuye la captación muscular de glucosa
--- Aumenta la lipolisis y aumenta los acidos grasos libres, disminuye la
captación tisular de los triglicéridos (efecto beta)
--- Aumenta le gasto metabólico en reposo con aumento de la pérdida de
energía como calor (efecto beta)

Serotonina: inhibe la ingesta sobre todo de hidratos de carbono en el núcleo

para ventricular y ventromedial del hipotálamo.

Dopamina: ejerce un potente efecto inhibitorio de la ingesta actuando a nivel

de los receptores D2 del hipotálamo lateral y medial.

Histamina: los receptores H1 en el núcleo paraventricular y en el hipotálamo

ventromedial provocan una disminución de la ingesta.

PEPTIDOS QUE INDUCEN AUMENTO DE LA INGESTA

a) Ghrelin: es un péptido que se fabrica en el estómago, y estimula la

liberación de la hormona del crecimiento. Se creía que el factor liberador
de GH hipotalámico y la somatostatina eran los principales reguladores de
la secreción de la hormona, pero el Ghrelin sería un importante tercer
factor en dicha regulación. La hormona incrementa la ingesta alimentaria
estimula la síntesis de NPY en el hipotálamo, acelera el vaciamiento
gástrico e inhibe a las aferencias vagales. Además el Ghrelin aumenta los
niveles de ACTH, y de hormona antidiurética.
b) GHRH: provoca aumento de la ingesta sobre todo de proteínas actuando
en el hipotálamo medial.

78
c) GABA: aumenta la ingesta actuando a nivel hipotalámico con efectos que
duran aproximadamente 30 minutos
d) Glutamato: aumenta la ingesta actuando a nivel hipotalámico con efectos
que duran aproximadamente 10 minutos.
e) Prolactina: aumenta el apetito, inhibe la respuesta lipogénica de la
insulina en los adipocitos.
f) Glucocorticoides: producen aumento de la ingesta al estimular al
neuropéptido Y e inhibir al CRH. Estimulan la secreción de leptina y de
insulina. A nivel periférico son catabólicos, con pérdida de masa muscular
y obesidad troncular mediada por la hipersecreción insulinica que
provocan.

PEPTIDOS QUE INDUCEN REDUCCIÓN DE LA INGESTA

Insulina: actuando a nivel del núcleo paraventricular y arcuato produce

inhibición de la ingesta alimentaria, disminuye el peso corporal y estimula al
sistema nervioso simpático. Inhibe la expresión de los péptidos orexígenos
como el neuropéptido Y y la galanina y estimula a los anorexígenos como el
CRH y la CCK.

Leptina: es una hormona sintetizada por el tejido adiposo que funciona como
indicador del nivel de adiposidad, a mayores reservas lipídicas mayores son
sus niveles. Actúa inhibiendo la ingesta, provocando disminución de peso,
disminución de la secreción de insulina y aumento del gasto energético.
Reduce la secreción del neuropéptido Y y aumenta la secreción de
melanocortinas. La insulina y los glucocorticoides aumentan sus niveles y el
ayuno los disminuye. Los obesos tienen en general cifras elevadas de leptina
(leptino resistencia). La leptina ejerce un efecto directo inhibiendo la secreción
de testosterona.
La leptina está codificada por el gen ob. Los ratones ob/ob son geneticamento
obesos por déficit de leptina. Además del tejido adiposo participan de su
producción la médula ósea, la placenta y el intestino. La insulina aumenta sus
niveles y el frío y los agonistras beta 3 los disminuyen. Hay dos receptores de
leptina a y b.
Sus efectos son :

Inhibe la expresión de la acetilCoA carboxilasa (síntesis de lípidos)

Estimula la oxidación de grasa en la mitocondria
Aumenta la síntesis de glucógeno
Aumenta el transporte de glucosa en el músculo
Disminuye el transporte de glucosa en el tejido adiposo
Interfiere con la secreción de insulina en la celula beta
Estimula la mitocondriogenesis y los niveles de UCP 1, 2 ,3 en las
células adiposas.
Estimula la secreción de GnRH.

Hormona estimulante de los melanocitos alfa: deriva del procesamiento de

la proopiomelanocortina y su administración a nivel central produce inhibición
del apetito. Su acción es antagonizada por la proteína Agouti que se une al
receptor MC4 de la melacortina en el hipotálamo.

Colecistoquinina (CCK): es un péptido secretado por el intestino delgado

que induce a nivel central saciedad, colaborando con la serotonina, inhibe la
ingesta alimentaria. Inhibe la acción de la noradrenalina en el núcleo
paraventricular.

79
CRH: esta hormona reduce el apetito actuando en el hipotálamo medial o en
el núcleo para ventricular. Estimula al sistema nervioso simpático. Sus
acciones centrales están mediadas a través de la inhibición del neuropéptido
Y.

Urocortina: es un péptido que tiene una homología del 45% con el CRH.
Ejerce una potente acción supresora del apetito, aumenta el gasto energético,
produce lipolisis y aumenta el tono simpático.

CART (cocaine and amphetamine regulated transcript): su expresión es

estimulada por la leptina en el núcleo arcuato, paraventricular y ventromedial
inhibe a la ingesta y antagoniza al neuropéptido Y.

Bombesina: disminuye el tiempo dedicado a la ingesta y estimula la

secreción de gastrina, colecistoquinina, insulina y otros péptidos saciantes.

Neurotensina: es una molécula con acción sinérgica con la dopamina: Inhibe

a la ingesta actuando a nivel del núcleo paraventricular.

Glucagon: Disminuye el tamaño de las ingestas, actuando en forma sinérgica

a la CCK.

Péptido simil glucagon: sería el mediador de los efectos anorexígenos de la

leptina. Actúa en el núcleo para ventricular y arcuato inhibiendo el apetito.

Amilina: es secretado por las células beta del páncreas, es similar al CGRP.
Su secreción es estimulada por la ingesta de alimentos y altas
concentraciones en plasma de glucosa, arginina y betaOH butirato. Inhibe la
secreción de insulina y disminuye la entrada de glucosa a las células.

Apolipoproteína A-IV: se sintetiza en el intestino delgado luego de comidas

ricas en grasas induciendo saciedad a nivel cerebral.

Enterostatina: deriva de la procolipasa pancreática, activa a las neuronas del

núcleo paraventricular reduciendo la ingesta sobre todo de grasas.

Oxitocina y vasopresina: inhiben el apetito y la ingesta de sodio. Su

secreción es estimulada por la serotonina y el CRH e inhibida por la galanina.

Calcitonina y CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina):

disminuye la ingesta a nivel central. Sus niveles aumentan con las comidas
hipergrasas.

Citoquinas: la IL-1b, la IL-8, el TNF alfa, y el interferón gamma disminuyen la

ingesta y producen anorexia. Son secretados en los cuadros inflamatorios e
infecciosos.

CAPITULO 28
TEJIDO ADIPOSO Y OBESIDAD
El tejido adiposo tiene la capacidad de aumentar su tamaño y de aumentar el
volumen y el número de sus células dependiendo de la necesidad de
almacenar energía. Recibe un 7% del gasto cardíaco y ello puede aumentar

80
al 30% en los pacientes obesos. Tiene abundantes nódulos linfoideos que
influyen en sus funciones a paritr de la producción de linfoquinas. Recibe
inervación sensorial y simpática. La función principal es almacenar
triglicéridos que provienen de los quilomicrones y de las partículas VLDL. La
enzima clave en su funcionamiento es la lipoprotein lipasa que hidroliza a los
triglicéridos de la sangre en ácidos grasos que son captados por el adipocito.
La insulina y los glucocorticoides son estimulantes y la testosterona el
TNFalfa y la GH son inhibidoras de la enzima. La insulina además de
estimular la acumulación de triglicéridos en el adipocito inhibe la lipolisis y
facilita la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros.
El tejido adiposo a) reserva energía para las situaciones de ayuno b) es una
defensa frente el frío c) produce sustancias endócrinas con efectos paracrinos
y a distancia. (adipoquinas).
El tejido adiposo fabrica leptina, hormonas sexuales (estrógenos),
glucocorticoides, angiotensinógeno, adipsina, tGB-Beta (factor de crecimiento
Beta), PPARγ, el factor inhibidor de la actividad del plasminógeno tipo 1 y la
adiponectina.
El tejido diposo se divide en
Tejido adiposo marrón: está formado por adipocitos con disposición lobular
con gran cantidad de mitocondrias y expresión elevada de las enzimas
desacoplantes de la cadena respiratoria (UCPs) que aumentan la producción
y liberación de calor.
Tejido adiposo blanco: puede ser subcutáneo, dérmico e intraperitoneal.

Ante la alimentación con exceso de grasas el adipocito aumenta su tamaño y

en forma lenta su número. Ello se produciría por la transformación de células
precursoras o preadipocitos en adipocitos. En el proceso de diferenciación es
fundamental la activación de proteínas CCAAT de ligadura y del PPARγ.
Estas dos sustancias actúan en forma sinérgica y ello permite lograr un
adipocito maduro con respuesta adecuada a la insulina. En la fase final de su
diferenciación se agregan transportadores de glucosa y adquieren capacidad
de lipólisis con la expresión de la lipasa hormono sensible y los receptores
adrenérgicos beta 2 y beta 3.
El aumento de la grasa visceral provoca el aumento del perímetro abdominal,
que aparezca resistencia a la insulina, aumenta los ácidos grasos libres , hay
menor oxidación de los ácidos grasos con alteraciones en la producción y en
la sensibilidad a la leptina, niveles bajos de adiponectina y niveles altos de
TNF-α y de IL-6.

SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL TEJIDO ADIPOSO

Adiponectina: es producida por el adipocito en elevada cantidad pero sus
niveles se reducen en obesos y su suprensión se correlaciona con la
aparición de resistencia a la insulina. Su receptor ha sido clonado
recientemente. Antagoniza al TNF-α.
Inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno: se han encontrado
concentraciones elevadas en los pacientes obesos, y en pacientes con grasa
abdominal y con resistencia a la insulina. Es un regulador del sistema
fibrinolítico que protege contra las trombosis. Se sintetiza en tejido adiposo,
en hepatocitos y en células endoteliales . Los principales estímulos para su
producción son el TGF beta, el TNF y la insulina
Resistina: es una hormona proteica rica en cisteína secretada por el
adiposito, provoca un aumento de la resistencia a la insulina, aumento de la
insulinemia y diabetes tipo II. La roziglitazona y la pioglitazona estimulan la
diferenciación del adipocito y ello produciría una disminución de la resistina
produciendo down regulation del gen de la resistina, así al disminuir la

81
resistencia periférica a la insulina disminuye la hiperinsulinemia y mejora la
diabetes tipo II. El gen de la resistina está ubicado en el cromosoma 19. La
resistina provoca efectos disminuyendo la captación de la glucosa en el
adipocito y en el músculo estriado y posiblemente ejerce efectos en hígado y
cerebro.
IL-6: se expresa en la grasa de manera proporcional al grado de obesidad. Es
producida por el tejido adiposo sobre todo visceral, su concentración aumenta
en forma paralela a la glucemia y a la insulinemia. Cuanto mayor es su
transcripción mayor es la resistencia a la insulina. Podria ser el factor que
induce la resistencia a la insulina en el músculo estriado. Cuanto mayores son
sus niveles mayor el riesgo de diabetes tipo II. Se asocia con el aumento de la
proteína C reactiva, el descenso del colesterol HDL y el aumento de los
triglicéridos. Aumenta a los ácidos grasos libres circulantes, y los niveles de
VLDL. Estimula al sistema nervioso simpático induciendo taquicardia e
hipertensión arterial, aumenta el angiotensinógeno y favorece el depósito de
colágeno a nivel vascular. Estimula la síntesis de fibrinógeno. El TNF-α
promueve su síntesis.
TNFα: la diferenciación de los preadipocitos a adipocitos puede ser inhibida
por esta sustancia. En el paciente obeso hay un aumento del TNF alfa, por
aumento en su producción y disminución en su degradación. El receptor 2 del
TNFα está sobreexpresado en el tejido adiposo de los obesos. Podría
provocar hiertrigliceridemia al aumentar la producción de VLDL. Puede
aumentar un 25% la hipercolesterololemia y aumentar dos a tres veces la
actividad de la HMGCoA reductasa. Se cree que jugaría un importante rol en
la hipertensión asociada a la obesidad al estimular la producción de
endotelina y angiotensinógeno. Se lo ha relacionado con la disfunción
endotelial relacionada con la resistencia a la insulina. Estimula el aumento de
la proteína C reactiva y de la IL-6.
TGF beta: es el factor de crecimiento tumoral beta, se sobre expresa en el
tejido adiposo de los obesos.
IL18: es una citoquina que estimula la producción de TNF-α. Está aumentada
en pacientes obesos y se correlaciona con la presencia de obesidad
abdominal y con la resistencia periferica a la insulina.
Oxido nítrico: el tejido adiposo posee una óxido nítrico sintetasa, la forma
inducible de esta enzima está elevada en el tejido adiposo y participaría en el
mecanismo de la resistencia a la insulina en el obeso.
Proteina estimulante de la acilación (ASP): es un potentísimo estimulante
de la síntesis de triglicéridos en el adiposito. Se ha implicado su disfunción en
la acumulación de grasa visceral.
Adipsina: es el factor D del complemento. Se sintetiza en el tejido adiposo y
es vertida a la circulación. Sus niveles se correlacionan con la adiposidad y
con la regulación del balance energético. Los glucocorticoides, el TNF alfa, la
insulina y el péptido simil glucagon estimulan su síntesis.
Estrógenos y andrógenos: la síntesis de andrógenos y estrógenos en el
tejido adiposo representa un 40% de los andrógenos del varon y un
porcentaje mayor de los estrógenos en la mujer. El tejido adiposo es una
fuente importante de estrógenos en la postmenopausia.

En todo individuo obeso antes de plantear un tratamiento deberan

descartarse las causas secundarias de obesidad como el hipotiroidismo,
el Cushing, los insulinomas y los trastornos hipotalámicos con lesión
del centro de la saciedad.

82
CAPITULO 29
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA OBESIDAD

NEUROTRANSMISORES NORADRENÉRGICOS
Estas drogas actúan estimulando a los receptores beta adrenérgicos o
dopaminérgicos del hipotálamo. Se incluyen dentro de este grupo a:

a) Anfetaminas: se estudiarán en detalle como estimulantes del SNC (Ver

farmacología de la neurotransmisión). Son los anorexígenos más antiguos.
Producen excitación central, pueden provocar adicción y llevar a cuadros
psicóticos (psicosis anfetamínica). Aumentan la frecuencia cardíaca, la
tensión arterial y producen midriasis. Se desaconseja su uso en el tratamiento
de la obesidad.

b) Dietilpropion: tiene efectos anorexígenos, es un derivado de las

anfetaminas con mínimo potencial adictivo (pero se aconseja no administrarlo
a pacientes con historia de adicciones). La dosis es de 75 mg/día, en una sola
toma diaria. Se absorbe bien a nivel digestivo y se metaboliza en el hígado
con una vida media de 8 horas. Puede producir insomnio.

c) Mazindol: Samonter ® comp. 1 mg es un anorexígeno muy potente con

efectos secundarios adrenérgicos intensos. Tiene una vida media prolongada
de 30 a 55 hs. Puede producir nerviosismo, ansiedad, insomnio, sudoración,
taquicardia, midriasis, hipertensión y arritmias. Está contraindicado en
cardiópatas. Se han descrito además como efecto adverso náuseas y
estreñimiento. La dosis es de 2 mg por día.

d) Fentermina: es un anorexígeno, bien tolerado por vía oral, puede producir

cefalea, irritabilidad, insomnio y nerviosismo. La dosis es de 15 a 30 mg por
día y su vida media es de 20 horas.

f) Fenilpropanolamina: Tiene un mecanismo de acción que difiere de los

anteriores, ya que se une a los receptores alfa 1. La dosis es de 75 mg /día
pero en tres tomas de 25 mg cada 8 horas ya que su vida media es corta de 4
horas. No presenta efectos adversos por estimulación beta, lo que permite
usarlo aún en pacientes hipertensos. Su potencia es similar al dietilpropión.
Sertinal ® asociada a cafeína comp. con 50 mg de fenilpropanolamina y 100
mg de cafeína.

g) Fenpropex y clobenzorex: son derivados anfetamínicos, se usan en una

dosis de 10 a 20 mg por día. Ha habido casos de hipertensión arterial y aún
de hemorragia subaracnoidea en obesos.

SEROTONINA Y OBESIDAD
Estas drogas actuarían aumentando la liberación de la serotonina en la
sinapsis. Las principales son:

a) Fenfluramina y dexfenfluramina: Inhiben la captación neuronal de

serotonina y aumentan el poder termogénico de los alimentos. Sólo tienen
interés histórico ya que fueron retiradas del mercado por producir hipertensión
pulmonar y valvulopatías del corazón derecho en el año 1997.

83
b) Fluoxetina: es un inhibidor de la recaptación neuronal de serotonina . Sera
estudiado a fondo en el capitulo de drogas antidepresivas. Se utiliza en
obesidad a una dosis de 60 mg por día. Tiene una vida media prolongada y
sus metabolitos hepáticos también tienen actividad farmacológica prolongada
durante 5 a 12 días. Luego de 12 a 20 semanas de tratamiento los pacientes
tienden a recuperar el peso perdido. Los efectos adversos más comunes son
cefaleas , astenia, náuseas, diarrea, somnolencia, insomnio, nerviosismo,
sudoración y temblor.

SIBUTRAMINA
Esta droga es una amina terciaria, que es desmetilada en el organismo,
dando lugar a una amina secundaria y luego a una primaria. Actúa inhibiendo
la recaptación neuronal de noradrenalina y de serotonina produciendo
inhibición del apetito y aumento de la termogénesis (el consumo de oxígeno
aumenta un 30% con su uso) Su efecto se mantiene en tanto se ingiere la
droga, logrando pérdidas de peso del 5 al 10 %. Produce disminución del
colesterol total, LDL, y de los triglicéridos con aumento del colesterol HDL y
mejora el control glucémico del obeso. Los principales efectos adversos son :
sequedad de mucosas, anorexia severa, constipación e insomnio. Raductil ®
comp. de 10 y 15 mg. Fue retirada del mercado por su acción hipertensiva.

INHIBIDORES DE LA LIPASA GÁSTRICA

La droga que se utiliza es el orlistat, que ejerce sus efectos bloqueando a las
lipasas. Ess un derivado hidrogenado de la kipstatina extraída del hongo
Streptomyces toxytricine. Actúa inhibiendo a la lipasa pancreática bloqueando
la absorción de grasas en un 30%. Orlistat inhibe en forma progresiva a la
lipasa al unirse covalentemente con el sitio activo de la enzima, disminuyendo
la digestión y la absorción de las grasas en un 30%. La droga no se absorbe.
La dosis es de 120 mg 3 veces por día con las comidas. Se puede utilizar
para disminuir el colesterol total y el LDL. Los efectos adversos son :
sensación nauseosa, dolor abdominal y diarrea con evacuación de heces
grasosas, a veces con incontinencia fecal.
Xenical ® comp. 120 mg

DROGAS QUE AUMENTAN LA PÉRDIDA DE CALOR CORPORAL

Son drogas que aumentan el metabolismo basal aumentando la pérdida
calórica en forma de calor. Se utilizan:

a) Hormona tiroidea: No debe ser usada para tratamiento de la obesidad

salvo hipotiroidismo concomitante.

b) Efedrina: es un agonista adrenérgico con efectos alfa y beta. En dosis

altas puede producir hipertensión arterial, hiperglucemia, disminución del HDL
colesterol, temblor, taquicardia, nerviosismo e insomnio. Se la usa asociada a
la cafeína (20 mg de efedrina con 200 mg de cafeína). Produce una pérdida
de peso significativa y no es adictiva. Su acción se ve limitada por un
mecanismo de feed back negativo mediado por las prostaglandinas, el AMPc
y la adenosina, para bloquear este sistema se la asocia a metilxantinas o a
aspirina.

c) Agonistas de los receptores 3 adrenérgicos: son receptores beta

hallados en la grasa parda . Al ser estimulados provocan desacoplamiento de
la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa aumentando la pérdida de
energía como calor. Tiene intensos efectos adversos beta 1 y beta 2 que no
han podido ser eliminados hasta ahora. Continúan en experimentación.

84
Producen intenso temblor.

DROGAS QUE INDUCEN SACIEDAD

a) Fibras: son preparados comerciales con pectina, glucomanan o goma guar

o alginatos, mucilagos, hemicelulosa, y lignina Son sustancias que resisten la
digestión enzimática humana y tienen propiedades hidrofílicas produciendo
distensión gástrica con sensación de plenitud lo que limita la ingesta.

b) Inhibidores del vaciamiento gástrico: se los utiliza para inducir saciedad.

Se usa con tal fin el ácido clorocítrico.

SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y OBESIDAD

El tetrahidrocanabinol es el principio activo de la marihuana, en 1988 se
descubrieron los receptores endógenos (tipo 1) sobre los que ejerce su acción
a nivel cerebral, y en 1992 se descubrió la anandamida, el primer canabinoide
endógeno, en 1994 se sintetizó el rimonabant que antagoniza a dicho
receptor. Se ha descubierto recientemente un segundo receptor canabinoide
2-AG en intestino y cerebro. Los receptores canabinoides tipo 1 se localizan
en cerebro, músculo esquelético y en tejido adiposo, en el nervio vago, en el
tracto gastrointestinal y en el hígado.
El sistema endocanabinoide modula la ingesta y la utilización de la energía en
los animales. El bloqueo de los receptores tipo 1 produce disminución de la
ingesta y adelgazamiento. El rimonabant por sus acciones en el hipotálamo y
en el núcleo accumbens disminuye la ingesta y por sus efectos en el tejido
adiposo disminuye la grasa abdominal, aumenta la adiponectina, disminuye
los triglicéridos, aumenta el colesterol HDL, disminuye el colesterol LDL,
disminuye la resistencia periférica a la insulina disminuye la leptina y
disminuye a la proteína C reactiva.
En los obesos hay una correlación negativa entre los niveles plasmáticos de
adiponectina y los niveles de insulinemia y resistencia periférica a la insulina.
En los animales obesos, la adiponectina disminuye el peso, induce la
oxidación de los ácidos grasos en el músculo, disminuye la
hipertrigliceridemia, y la hiperinsulinemia, disminuye la producción hepática de
glucosa y tienen propiedades antiateroscleróticas.
La dosis usual de rimanabant es de 20 mg por día
La droga consigue una reducción del síndrome metabólico en 40 al 50 % de
los casos. La droga produce una reducción de la proteína C reactiva del 20%.
Los efectos adversos más frecuentes son: nasofaringitis, náuseas, diarrea,
vómitos, dolor lumbar, mareos, insomnio, ansiedad y nerviosismo, depresión
(4%). Fue retirada del mercado por su tendencia a producir depresión severa
con intento de suicidio.
Se ha utilizado la droga con éxito además para dejar de fumar.

CAPITULO 30
TRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA OBESIDAD

El termino cirugía bariátrica se utiliza para denominar a aquellos

procedimientos quirúrgicos que tienen por objetivo el logro del descenso de
peso en pacientes obesos. Se la puede indicar en obesos con BMI mayor de
35 o mayor de 30 pero que tienen además comorbilidades severas como la
diabetes.

85
Estas cirugías al ser practicadas en pacientes jóvenes logran una significativa
pérdida de peso, con mejoría del cuadro diabético, mejoría de los factores de
riesgo cardiovascular y una reducción de la mortalidad entre 23 al 40%. La
cirugía sólo debe efectuarse en centros de referencia con experiencia en el
manejo de este tipo de pacientes. Los procedimientos quirúrgicos
preferentemente empleados son:

A) Procedimientos que inducen cierto grado de malabsorción

(aunque reducen el tamaño gástrico también)

Diversión bilio-pancreática
Se empelea una técnica modificada que incluye la diversión del duodeno. Se
reseca una parte del estómago creando así un estómago pequeño (pero el
paciente puede comer una dieta libre). La parte distal del intestino delgado es
conectada al remanente gástrico bypaseando el duodeno y el yeyuno.
Este procedimiento en 2% de los casos produce una malabsorción tan severa
que requiere su revisión quirurgica y la reconexión del duodeno y del yeyuno.
Tienen que consumir de por vida vitaminas y minerales, por el riesgo de
anemia y de osteoporosis. Es común que por el rápido descenso de peso
desarrollen cálculos biliares, se suelen emplear medicaciones que previenen
la formación de cálculos biliares.
Este procedimiento casi no se efectua actualemente.

c) Procedimientos que predominantemente restringen el

estomago.

Gastropatía con bandeo vertical

Se conoce como operación de Mason, consiste en colocar agrafes en el
estómago para crear un estómago pequeño en la porción proximal del
estómago.

Bandeo gástrico ajustable

En este caso la restricción del estómago se logra con una banda de siliconas
que puede ser ajustada mediante un dispositivo colocado justo bajo la piel. Se
crea un estómago pequeño que restringe la ingesta. Es el procedimiento que
tiene el menor número de complicaciones.

Gastrectomía en manga
En este procedimiento se reduce un 15% del estómago removiendo una parte
importante de la curvatura mayor. El estómago queda con forma de tubo o de
manga. Pierden 30 al 50% del exceso de peso en 6 a 12 meses. El éxito
también se debe a la remoción de la prte del estómago que fabrica Ghrelin
que estimula la ingesta.

Balón intragástrico
Implica la colocación de un balón desinflado en el estómago y luego se lo infla
para diminuir el espacio gastrico. El balón se deja en el estómago un máximo
de 6 meses y produce una pérdida de peso que reduce el BMI en 5 a 9
puntos en medio año. A veces, se usa para lograr una pérdida de peso que
permita luego operar al paciente para efectuar una cirugía definitiva.

Plicatura gástrica

86
Se genera un estómago tubular o con formar de manga mediante una sutura.
De esa manera con pequeña cantidad de alimento se logra la saciedad.

Cirugía de by pass gástrico

En ella se crea un estómago pequeño con agrafes y se lo conecta
quirúrgicamente con el intestino delgado distal, con una anastomosis en Y de
Roux. Requiere la adherencia a una dieta estricta luego de la cirugía.

Gastrectomía en mango con diversión duodenal

Se reseca la curvatura mayor del estómago, así el estómago es tubulizado,
provocando restricción de la ingesta. Es estómago es desconectado del
duodeno y conectado a la parte distal del intestino delgado. El duodeno y el
intestino proximal son reconectados 75 cm antes de la válvula ileocecal.

Las complicaciones usuales de estas cirugías son:

7- Sindrome dumping: 20% de los casos con diarrea después de la
ingesta e hipoglucemia postingesta.
8- Dehiscencia de suturas 12%, evisceraciones 7%. Infección 6%,
neumonía 4%. Mortalidad 0,2%
9- Osteoporosis e hiperparatiroidismo secundario sobre todo en el
procedimiento con la Y de Roux por malabsorción de calcio e
hipocalcemia.
10- Litiasis biliar por el rápido descenso de peso
11- Hiperoxaliuria con nefropatía oxálica e insuficiencia renal crónica.
12- Trastornos del equilibrio ácido base
13- Deficit nutricionales por malabsorción
14- Hipoglucemia.

CAPITULO 31
DESNUTRICION EN EL ADULTO

La desnutrición se produce en el adulto cuando la dieta no le proporciona al

pñaciente las cantidades adecuadas de calorías o proteínas para mantener el
estado de salud o cuadnod no puede utilizar adecuadamente los nutrientes
que consume.
Se calcula que mil millones de personas en el mundo sufren de subnutrición o
desnutrición.
Las causas de desnutrición en el adulto son:

1-Ancianos, demenciados
2- Pobres
3- Prisioneros de guerra y refugiados
4- Personas en situación de calle
5- Psicoticos, depresivos graves con negativismo
6- Alcohólicos y adictos
7- Anorexia nerviosa
8- Cancer
9- Enfermedades consuntivas: tuberculosis, SIDA
10- Estádio final de las insuficiências de órgano: insuficiencia cardíaca,
renal, hepática o respirataria
11- Disfagia severa o diarreas crônicas

87
Sintomas y signos de desnutricion
Perdida del tejido adiposo
Riesgo incrementado de infecciones
Depresión
Hipotermia
Retardo en la cicatrización de las heridas
Perdida de la masa muscular
Disminución de la libido
Amenorrea, disminución de la fertilidad
Cansancio facil, apatía, irritabilidad
Hundimiento de los ojos y pómulos
Pelo seco y ralo, que cae con facilidad
Piel seca, fina, palida y fría
Facies edematosa (kwashiorkor)
Facies simiana (marasmo)
Ojos secos, conjuntivas pálidas, edema periorbitario
Estomatitis, queilitis angular, glositis, encias sangrantes por déficit de
vitamina C
Aumento de tamaño de las parótidas
Lesiones en el esmalte dentario
Pelo hipopigmentado, con bandas de color normal y claro, alopecia
Hiperqueratosis folicular, zonas de hipero hipopigmentación.
Coiloniquia, uñas delgadas y débiles
Gran devastación muscular en nalgas y muslos
Bradicardia, hipotensión
Funcionamiento mental lento, alteraciones en la memoria, pérdida de reflejos,
letargo, apatía.

La muerte ocurre luego de 8 a 12 semanas sin ingerir alimentos por falla

cardíaca, hepática y respiratoria.

La desnutrición severa ocurre en 5 al 10% de los ancianos internados en

geriátricos y en el 50 % de los ancianos que salen de alta del hospital.
Es común que se agreguen en el paciente desnutrido enfermedades
producidas por las avitaminosis como la pelagra, el beri-beri, el sindrome de
Wernicke, el escorbuto y el déficit de vitamina A.
Los factores que favoren su aparición son:
Anorexia: se puede presentar en cáncer, depresión, intoxicación con digital,
existe además una anorexia fisiológica de la ancianidad provocada por la
pérdida del sentido del gusto, olfato, disminución del vaciamiento gástrico,
aumento de la liberación de CCK en duodeno con mayor saciedad.
Caquexia: es un estado de gran pérdida de la masa muscular y grasa con
aumento de las citoquinas inflamatorias como el TNF alfa. Tienen anorexia,
disminución del vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad intestinal,
anemia, disminución de la albúmina, aumento de la proteína C reactiva.
Sindrome de malabsorción: como en la enfermedad celíaca y la pancreatitis
crónicañ
Diarreas crónicas
Hipermetabolismo: como ocurre en hipertiroidismo y feocromocitoma

Kwashiorkor: es producido por una inadecuada ingesta de proteínas, pero

con un ingreso calórico adecuado. Produce sindrome ascìtico edematoso,

88
hepatomegalia, higado graso, hipoalbuminemia, despigmentación de la piel y
del pelo, con abdomen prominente y edemas periféricos.

Marasmo: es producido por la inadecuada ingesta de calorias y proteinas,

hay una severa destrucción de las masas musculares.

PLAN MUST 5 PARA IDENTIFICAR LA DESNUTRICION

1- Medir y pesar al paciente y calcular el BMI
Peso corporal en kg
Altura al cuadrado en metros

Si es menor de 20 y mayor de 18,5 desnutrición o punto

Si es de 18,5 a 20 un punto
Si es menor de 18,5 2 puntos

2- Calcular la pérdida de peso en los últimos 6 meses

Si es menor del 5% 0 punto
Si está entre 5 al 10% 1 punto
Si es mayor del 10% 2 puntos

3- Establezca si hay enfermedad aguda médida o psiquiatrica o si no ha

ingerido nada en los últimos 5 días. Si ello es positivo 3 puntos.
4- Se mide con la suma de los tres anteriores
5- Establecer el tratamiento adecuado y monitorear frecuentemente a la
población de riesgo.

TRATAMIENTO
1- Dieta oral balanceada con suplementos nutricionales con vitaminas y
oligoelementos.
2- Si es necesario alimentación enteral
3- Si es necesario alimentación parenteral
4- Tratar las enfermedades subyacentes
5- Control frecuente del estado nutricional.

CAPITULO 32
OREXIGENOS
Megestrol acetato: es un agente progestacional con actividad androgénica y
corticoidea leve, más efectivo en la mujer, disminuye las citoquinas y se
administra con las comidas. La dosis usual es de 400 mg por día al comienzo
y luego de unos días se incrementa a 800 mg por día. Produce aumento del
apetito y del peso, mejora la calidad de vida. Incrementa la retención de
líquidos. Puede tardar algunas semanas en alcanzar sus efectos. Los efectos
adversos son : náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, edema, flatulencia,
hiperglucemia y descenso de la testosterona.

Dronabinol: aumenta el apetito y el peso es un derivado del cannabis,

disminuye las nauseas y mejora el humor.

Ciproheptadina: es un antihistamínico, se usa en una dosis de 2 mg cuatro

veces por día. Aumenta el apetito y evita la pérdida de peso. Se toma con las
comidas. Los efectos adversos son: constipación,diarrea, edemas, nauseas,

89
vomitos, poliuria, xerostomía, disfunción hepática, mareos,ataxia, euforia,
cefalia, hipotensión.

Dexametasona: por su acción corticoidea produce retención de liquido,

aumento de apetito y de peso y cierta sensación de bienestar y euforia. Se lo
utiliza en pacientes terminales con caquexia tumoral.

CAPITULO 33
VITAMINAS HIDROSOLUBLES

Se caracterizan porque se disuelven en agua, por lo que pueden pasar al

agua del lavado o de la cocción de los alimentos. Muchos alimentos ricos en
este tipo de vitaminas no nos aportan al final de prepararlos la misma
cantidad que contenían inicialmente. A diferencia de las vitaminas liposolubles
no se almacenan en el organismo. Esto hace que deban aportarse
regularmente y sólo puede prescindirse de ellas durante algunos días. El
exceso de vitaminas hidrosolubles se excreta por la orina, por lo que no
tienen efecto tóxico por elevada que sea su ingesta.
VITAMINA B1 (TIAMINA)

La tiamina contiene un núcleo pirimidina y uno tiazol enlazados por un puente

metileno. La tiamina funciona en el organismo en forma de coenzima tiamina-
pirofosfato (TPP). La conversión de la tiamina a su forma de coenzima es
llevada a cabo por la tiamina difosfoquinasa.
El fosfato de tiamina actúa como una coenzima en la descarboxilación de
alfa-cetoácidos como piruvato y α-cetoglutarato, así como en la utilización de
pentosa en la derivación de hexosa monofosfato. En la deficiencia de la
tiamina hay alteraciones de la oxidación de los cetoácidos, y se ha utilizado
un incremento de la concentración sanguínea de piruvato como uno de los
signos diagnósticos del estado de deficiencia. Una prueba más específica es
la disminución de la actividad de transcetolasa en eritrocitos.
El requerimiento de tiamina es mayor cuando los carbohidratos constituyen la
fuente de energía. Este hecho tiene importancia práctica en pacientes que
reciben alimentación parenteral ya que deben recibir una ración mayor de la
vitamina. En alcohólicos, la administración de una carga de glucosa puede
desencadenar una encefalopatía de Wernicke.
La principal fuente de vitamina B1 (y de la mayoría de las del grupo B)
deberían ser los cereales y granos integrales. Los alimentos ricos en tiamina
son: la levadura de cerveza, los huevos, los maníes, frutas secas, carne de
vaca o cerdo, los garbanzos y las lentejas, las avellanas, las nueces y los
ajos.
La deficiencia grave de tiamina conduce al padecimiento denominado
beriberi. En los países asiáticos puede deberse al consumo de dietas
exclusivamente con arroz pulido. Pero en el resto del mundo la deficiencia de
tiamina se observa más a menudo en alcohólicos, en renales crónicos en
tratamiento dialítico y en quienes reciben alimentación parenteral total
También encontramos deficiencias en los niños alimentados a pecho de
madres carentes de tiamina y en alcohólicos. Los pacientes con malaria y los
pacientes HIV positivos con SIDA tendrían mayor riesgo de déficit de tiamina.
El uso de dosis elevadas de furosemida durante varios días puede llevar al
déficit de tiamina.

90
 La enfermedad se manifiesta con afectación del sistema nervioso central y
periférico y del sistema cardiovascular (insuficiencia cardíaca de alto gasto),
debilidad muscular, perdida de reflejos, confusión, coma, llegando incluso a la
muerte. En los niños existe una forma fulminante, con vómitos, cianosis,
convulsiones y muerte por insuficiencia cardíaca.
Los principales síntomas neurológicos de la deficiencia de tiamina son la
polineuritis periférica con alteraciones sensitivas en las extremidades con
síndrome de pies hirvientes y pérdida gradual de la fuerza muscular,
alteraciones de la personalidad, depresión, falta de iniciativa y memoria
inadecuada. En los casos graves encontramos la encefalopatía de Wernicke
con ataxia de tronco, encefalopatia en menos y parálisis del VI par y la
psicosis de Korsakoff que presenta lagunas mnésicas graves que el paciente
rellena con fabulación. El déficit grave de tiamina puede producir
convulsiones.
Los síntomas cardiovasculares pueden ser notorios e incluyen disnea de
esfuerzo, palpitaciones, taquicardia y otras anormalidades cardíacas
caracterizadas por un ECG anormal (principalmente voltaje bajo de la onda R,
inversión de la onda T y prolongación del intervalo QT), e insuficiencia
cardíaca del tipo gasto alto. Esa insuficiencia se ha denominado beriberi
húmedo por sus edemas extensos, en gran parte como resultado de
hipoproteinemia por ingestión inadecuada de proteína, o hepatopatía
concomitante, junto con insuficiencia de la función ventricular.
La absorción de las cantidades habituales de tiamina en la dieta a partir del
tubo digestivo ocurre por medio de transporte activo dependiente de Na+; a
concentraciones más altas, la difusión pasiva también es importante. La
absorción por lo general se limita a una cantidad diaria máxima de 8 a 15 mg,
pero esta cantidad puede excederse mediante administración por vía oral, en
dosis divididas, con los alimentos.
En adultos, los tejidos desintegran por completo cada día aproximadamente 1
mg de tiamina, y esto es a grandes rasgos el requerimiento diario mínimo. El
exceso de tiamina se elimina por orina intacta o como pirimidina.
El único uso terapéutico establecido de la tiamina es el tratamiento o la
profilaxia de deficiencia de la misma. Para corregir el trastorno rápido se
administran dosis por vía intravenosa hasta 100 mg/L de líquido parenteral.
Luego de replecionar sus depósitos orgánicos se puede administrar por vía
oral asociado a otros compuestos del grupo B.
La difenilhidantoína tomada durante períodos prolongados puede producir
disminución de las concentraciones de tiamina. El 5 fluouracilo inhibe la
fosforilación de la tiamina a pirofosfato.
VITAMINA B2 (RIVOFLAVINA)

Es un compuesto de color amarillo que contiene ribosa en su estructura. La

riboflavina lleva a cabo funciones en el organismo como flavina
mononucleótido (FMN) y flavina adenina dinucleótido (FAD). Estas enzimas
participan de múltiples reacciones químicas de óxido-reducción. La FAD es
parte de la cadena respiratoria mitocondrial, participan además en el
metabolismo de drogas y de toxinas.
La riboflavina se absorbe con facilidad en la parte alta del tubo digestivo,
mediante un mecanismo de transporte específico que comprende fosforilación
de la vitamina hacia flavina mononucleótido. La riboflavina se convierte en
flavina mononucleótido mediante la flavoquinasa.

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La glutation reductasa y la xantino oxidasa son otras dos enzimas importantes
que requieren FAD. Se require la presencia de riboflavina para sintetizar NAD
y NADP. También participa de la síntesis de metionina a partir de la
homocisteína. Por ello su déficit puede aumentar los niveles de homocisteína
con mayor riesgo coronario.
Su déficit puede interferir con la absorción de hierro, puede producir anemia
ferropénica o anemia normocrómica y normocítica.
La anemia que aparece en la deficiencia de riboflavina es normocrómica y
normocítica y se relaciona con reticulocitopenia; los leucocitos y las plaquetas
suelen ser normales. la anemia puede relacionarse, al menos en parte, con
alteraciones del metabolismo del ácido fólico.
Arriboflavinosis es el déficit de B2 y produce dolor de garganta,
enrojecimiento de la mucosa bucal, queilitis angular, queilosis, lengua color
rojo magenta, dermatitis seborreica y vascularización de la córnea. Favorece
la aparición de cataratas y de eclampsia.
Las causas más comunes de su déficit son: el excesivo uso de lámpara para
disminuir la bilirrubina en neonatos, el alcoholismo, la anorexia nerviosa, la
intolerancia a la lactosa, el hipotiroidismo y el Addison ya que dificultan la
síntesis de FAD y FMN. Suelen ser deficitarios los bebedores o fumadores
crónicos y las personas que siguen una dieta vegetariana estricta (sin huevos
ni leche) y no toman suplementos de levadura de cerveza o gérmen de trigo.
Se ha demostrado que la riboflavina disminuye el número y la intensidad de
los ataques migrañosos.
Los requerimientos diarios son de 1,3 a 1,6 mg/día. Los alimentos ricos en
riboflavina son: cereales fortificados, leche, quesos, huevos, almendras,
pollos, bife, espárragos, espinacas y pan.
Los antipsicóticos clásicos y los antidepresivos disminuyen la incorporación
de la riboflavina a la FAD y al FMN. Lo mismo ocurre con la quinacrina y la
adriamicina. El fenobarbital aumenta la destrucción hepática de la vitamina.
El ácido bórico, una sustancia química que suele usarse en el hogar, forma un
complejo con la riboflavina y favorece su excreción urinaria. La intoxicación
por ácido bórico puede inducir deficiencia de riboflavina.

VITAMINA B3 (NIACINA, ACIDO NICOTINICO, NICOTINAMIDA)

El ácido nicotínico también se conoce como niacina, ejerce sus efectos

orgánicos luego de su conversión en dinucleótido de nicotinamida y adenina
(NAD) o fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP)..
El NAD y el NADP actúan como coenzimas que catalizan reacciones de
oxidación-reducción esenciales para la respiración de los tejidos. Funcionan
como oxidantes al aceptar electrones e hidrógeno provenientes de sustratos
y, así, quedan reducidas. Los nucleótidos reducidos, a su vez, se reoxidan
mediante las flavoproteínas. Interviene en los procesos metabólicos de los
hidratos de carbono, como la glucolisis, vía pentosas-fosfato, metabolismo de
los ácidos grasos y los aminoácidos
Otra reacción química de la que participan es la degradación del NAD por las
enximas mono-ADP-ribosiltransferasa y la poli-ADP-ribosa polimerasa, que al
separar a la nacida del grupo ADP-ribosa, permite luego la transferencia de
dicho grupo a diversas proteinas que actuarían en la señalización celular de

92
determinadas cascadas de fosforilación., también participan de la
diferenciación celular y de la reparación del ADN.
Es poco frecuente encontrar estados carenciales, ya que podemos producir
una cierta cantidad de niacina a partir del triptófano.
En países del Tercer Mundo, que se alimentan a base de maíz o de sorgo,
aparece la pelagra enfermedad caracterizada por dermatitis, diarrea y
demencia (la enfermedad de las “ tres D”). También ocurre en el alcoholismo
crónico, en la desnutrición calórica-proteíca y en la deficiencia de múltiples
vitaminas. Son causas más raras la enfermedad de hartnup (déficit en la
absorción de triptofano), el síndrome carcinoide (por consumo excesivo de
triptofano para producir serotonina y la droga isoniacida usada en el
tratamiento de la tuberculosis. La administración crónica de 5-fluouracilo
también puede inducir pelagra.
Comienza con una erupción eritematosa que semeja una quemadura por luz
solar en el dorso de las manos. Más tarde, hay afección de otras áreas
expuestas a la luz solar (frente, cuello y pies), y luego las lesiones pueden ser
diseminadas. Las lesiones cutáneas son simétricas, y tienden a oscurecerse,
así como presentar descamación y formación de tejido cicatrizal. Los
síntomas neurológicos son apatía, ansiedad, confusión, alucinaciones, y
demencia,
Los síntomas atribuibles al sistema nervioso central son cefalalgia,
desvanecimiento, insomnio, depresión y alteraciones de la memoria. En
pacientes graves, pueden aparecer delirios, alucinaciones y demencia.
También sobrevienen trastornos motores y sensitivos de los nervios
periféricos.
Los síntomas digestivos anorexia, estomatitis, diarrea, glositis y gastritis. La
lengua se torna muy roja e inflamada, y puede ulcerarse. La secreción salival
es excesiva, y es posible que haya agrandamiento de las glándulas salivales.
Suele haber nausea y vómito. Puede haber esteatorrea, incluso en ausencia
de diarrea. Cuando hay diarrea, es recurrente, y las heces pueden ser
acuosas y en ocasiones sanguinolentas.
Los datos de laboratorio frecuentes comprenden anemia macrocítica,
hipoalbuminemia e hiperuricemia.
El ácido nicotínico se obtiene a partir de hígado, carne, pescado, aves, granos
integrales, panes, cereales enriquecidos, nueces y legumbres. El triptófano
como precursor proviene en particular de la proteína de origen animal. La
levadura de cerveza y el salvado, los maníes tostados y las almendras, el
germen y la harina integral de trigo tienen un alto contenido de acido
nicotínico. Los requerimientos diarios son de 16 a 18 mg por dia. Tanto el
ácido nicotínico como la nicotinamida se absorben con facilidad a partir de
todas las porciones del tubo digestivo, y la vitamina se distribuye hacia todos
los tejidos.
Se ha relacionado su ingesta adecuada con una menor incidencia de cáncer
oral y de esófago.

VITAMINA B5 (ACIDO PANTOTENICO)

El ácido pantotenico interviene en el metabolismo celular como coenzima en

la liberación de energía a partir de las grasas, proteínas y carbohidratos.

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Constituye parte de la coenzima A e interviene para que algunos glúcidos,
ácidos grasas y aminoácidos entren en el ciclo de Krebs.
El acido pantoténico consta de ácido pantoico que forma complejos con b-
alanina. Se transforma en el organismo en 4´-fosfopanteteína mediante
fosforilación y enlace con cisteamina y es este derivado el que se incorpora
en el acetilCoA.
La CoA sirve como cofactor en reacciones del metabolismo oxidativo de
carbohidratos, en la gluconeogénesis, la desintegración de ácidos grasos, y
en la síntesis de esteroles, hormonas esteroides y porfirinas. Participa en la
síntesis de ácidos grasos e interviene en la modificación posterior a la
traducción, de proteínas, incluso la acetilación N-terminal y de aminoácidos
internos, y en la acilación de ácidos grasos.
La deficiencia de ácido pantoténico se manifiesta por síntomas de
degeneración neuromuscular e insuficiencia suprarrenocortical. Al administrar
una dieta sin ácido pantoténico, se produce un síndrome caracterizado por
fatiga, cefalalgia, alteraciones del sueño, náuseas, cólicos abdominales,
vómito y flatulencia, con parestesias en las extremidades, calambres
musculares y alteraciones de la coordinación.
No se ha identificado deficiencia de ácido pantoténico en seres humanos que
consumen una dieta normal, quizá debido a la omnipresencia de la vitamina
en alimentos ordinarios. Sus requerimientos son 4 a 7 mg por día. Abunda
particularmente en vísceras, carne de res y yema de huevo. No obstante, el
calor y los álcalis destruyen con facilidad a este ácido.
El ácido pantoténico se absorbe con facilidad a partir del tubo digestivo. Se
encuentra en todos los tejidos a concentraciones que varían de 2 a 45 mg/g.
Al parecer, esta sustancia no se desintegra en el organismo, puesto que el
consumo y la excreción de la vitamina son casi iguales. Alrededor del 70% del
ácido pantoténico absorbido se excreta en la orina.
No hay usos definidos con claridad para el ácido pantoténico, aunque por lo
general se incluye en preparaciones polivitamínicas y en productos para
alimentación enteral y parenteral. Su carencia provoca falta de atención,
apatía, alergias y bajo rendimiento energético en general. A veces se
administra para mejorar la cicatrización de las heridas, sobre todo en el
campo de la cirugía
VITAMINA B6 (PIRIDOXINA)

Hay seis formas de esta vitamina: piridoxal, piridoxamina, piridoxal–5-P,

piridoxina–5-P , y pridoxamina–5-P. De ellas la más importante en el ser
humano es el piridoxal-5-P, ya que todas las formas clínicas anteriores se
transforman en ella a nivel hepático.
La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina se absorben con facilidad a partir
del tubo digestivo después de hidrólisis de sus derivados fosforilados. El
fosfato de piridoxal explica al menos 60% de la vitamina B6 en la circulación.
Se cree que el piridoxal es la forma primaria que cruza las membranas
celulares. El principal producto excretado cuando se alimenta a seres
humanos con cualesquiera de las tres formas de la vitamina es el ácido 4-
piridóxico, formado por el efecto de la adenilato oxidasa hepática sobre el
piridoxal libre.
Las principales acciones de esta vitamina son:

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 a) Juega un rol como coenzima para la fosforilasa del glucógeno que
es la enzima clave de la glucógenolisis. También es una coenzima
esencial para la gluconeogénesis.
b) La síntesis de serotonina a partir del triptofano requiere a la
piridoxal-5-P como coenzima. También participaría en la vía
metabólica de la noradrenalina, dopamina y del GABA.
c) Es un cofactor necesario para la síntesis del grupo Hemo de la
hemoglobina, su déficit produce anemia sideroblástica.
d) El triptofano se convierte en niacina y esta reacción es catalizada
por la vitamina B6.
e) Se une a los receptores de las hormonas esteroideas disminuyendo
la fijación de las hormonas y disminuyendo sus efectos.
f) Participa en reacciones químicas relacionadas con la síntesis del
ADN. Su déficit produce deterioro inmune al afectar a las
poblaciones linfocitarias con disminución de la IL-2.
g) Su deficiencia produce aumento de los niveles sanguíneos de
homocisteína ya que bloquea la conversión de la homocisteína a
cisteina. Ello aumentaría el riesgo coronario.
h) Podría disminuir la tendencia a formar cálculos renales de oxalato
de calcio.
El déficit es esta vitamina es común en alcohólicos por su baja ingesta y por
alteraciones en el metabolismo hepático de la vitamina. La isoniacida usada
en el tratamiento de la tuberculosis produce déficit. Su carencia se manifiesta
con aumento de la irritabilidad neurológica (disminuye el umbral convulsivo),
depresión, confusión, dermatitis seborreicas, úlceras de la boca, glositis,
estomatitis, vómitos, pérdida de peso. La inducción de crisis convulsivas por
deficiencia de piridoxina puede depender de una concentración disminuida de
ácido g-aminobutírico; la glutamato descarboxilasa, enzima que requiere
fosfato de piridoxal, sintetiza este neurotransmisor inhibidor del sistema
nervioso central.
Los requerimientos en los adultos son de 1,7 a 2 mg por día. Los alimentos
ricos en B6 son los cereales fortificados, la banana, el salmón, el pavo, el
pollo, las papas y las espinacas.
Se ha utilizado a dosis de 10 a 25 mg cada 8 horas para mejorar las náuseas
y los vómitos matinales en embarazadas.
En dosis muy altas puede producir neuropatía sensorial periférica.
La isoniacida, la cicloserina, la hidralazina, la penicilamina, y la levodopa
forman complejos con la B6 lo que puede neutralizar los efectos de la
vitamina. Se combinan con el piridoxal o el fosfato de piridoxal para formar
hidrazonas; con potente inhibición de la piridoxalcinasa. Altas dosis de B6
pueden neutralizar la eficacia de los anticonvulsivantes y de la levodopa.
Es posible que sobrevenga nefrotoxicidad después de consumo prolongado
de apenas 200 mg de piridoxina al día, y se han notado síntomas de
dependencia en adultos que reciben 200 mg/día.
En algunos enfermos, una neuritis periférica relacionada con inflamación de la
membrana sinovial del carpo e hipersensibilidad de la misma (síndrome del
túnel carpiano), se ha atribuido a deficiencia de piridoxina.
La vitamina B6 se administra de modo profiláctico en pacientes que reciben
isoniazida, para evitar la aparición de neuritis periférica. Además, la piridoxina

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es un antídoto en las crisis convulsivas y la acidosis en sujetos que han
ingerido una dosis excesiva de isoniazida.
VITAMINA B8 (BIOTINA)
Se han encontrado tres formas de biotina, biotina libre, biocitina y los
sulfóxidos D y L de la biotina. Es la coenzima de las carboxilasas, con la
capacidad de fijar dióxido de carbono. Interviene en la formación de la
glucosa a partir de los carbohidratos y de las grasas.
En seres humanos, la biotina es un cofactor para la carboxilación enzimática
de cuatro sustratos: piruvato, acetil-CoA (CoA), propionil-CoA y b-
metilcrotonil-CoA. Como tal, tiene importancia en el metabolismo tanto de
carbohidratos como de lípidos. La fijación del CO2 ocurre en una reacción de
dos pasos; la primera comprende unión del CO2 a la mitad de biotina de la
holoenzima, y el segundo, transferencia del CO2 unido a biotina hacia un
aceptor apropiado.
Produce modificaciones de las histonas, jugando un rol en la transcripción y
replicación del ADN.
La carencia produce lesiones descamativas de la piel y las mucosas, su
carencia se relaciona con las personas que consumen huevos crudos, ya que
la clara contiene avidina, proteína antagonista de la biotina, la cual impide su
absorción.
En seres humanos, los signos y síntomas de deficiencia incluyen dermatitis,
glositis atrófica, hiperestesia, dolor muscular, laxitud, anorexia, anemia leve y
cambios en el electrocardiograma. Se ha observado deficiencia espontánea
en algunos individuos que han consumido huevos crudos durante periodos
prolongados. Se sabe que hay errores congénitos de las enzimas
dependientes de biotina, que sólo responden al suministro de dosis elevadas
de biotina.
Se ha informado de deficiencia sintomática de biotina en niños y adultos que
han recibido alimentación parenteral prolongada sin biotina; esos pacientes
presentaron enfermedad intestinal inflamatoria crónica, y la síntesis
inadecuada de biotina por la flora intestinal fue un probable factor
contribuyente. Las lesiones constan de dermatitis exfoliativa grave alrededor
de los ojos, boca y nariz y en la zona genital con alopecia, y son similares a
las propias de la deficiencia de zinc; empero, mejoran con dosis pequeñas de
biotina. Se ha descrito una facies del déficit de biotina con rash facial y
distribución anormal de la grasa en la cara. Se han descrito síntomas
neurológicos por su déficit como depresión, letargo, alucinaciones y
parestesias en las extremidades.
El requerimiento diario de biotina en adultos es de 30 a 35 µg . Las vísceras
(hígado, riñón), la yema de huevo, la leche, el pescado, los guisantes secos,
las setas, la levadura de cerveza y los frutos secos son fuentes con alto
contenido de biotina. La biotina es estable a la cocción La biotina ingerida se
absorbe con rapidez a partir del tubo digestivo, y aparece en la orina
principalmente en forma de biotina intacta. Los anticonvulsivantes disminuyen
los niveles de biotina
En pacientes diabéticos se ha comprobado una mejoría de la hiperglucemia
con el agregado de biotina 9 mg por día, con una disminución de la glucemia
significativa. Se produciría por mayor consumo de glucosa para producir
grasas, mayor almacenamiento del glucógeno, estimulación directa de la
producción de insulina y quizás algún efecto en los transportadores Glut de la
glucosa.

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Se ha utilizado a la biotina para el tratamiento de las uñas quebradizas.
VITAMINA B9 (ACIDO FOLICO)
Acifol comp 1, 5, 10 mg y gotas 1ml= 5 mg
Es una sustancia fundamental en el metabolismo del ADN.
La síntesis de ADN requiere de enzimas que usan al ácido fólico como
cofactor
La síntesis de metionina se produce por una enzima que utiliza ácido fólico
como cofactor. La metionina es luego transformada en 5-adenosil-metionina
que actua como dadora de grupos metilo para el ADN.
Su déficit produce aumento de homocisteína con aumento del riesgo
coronario.
Su déficit ocurre en alcoholismo, estados de gran división celular (embarazo,
crecimiento), el síndrome de malabsorción, y la hemodiálisis crónica.
El déficit de ácido fólico produce la siguiente sintomatología:
Anemia megaloblástica, con leucopenia y plaquetopenia
Defectos del cierre del tubo neural con riesgo de anencefalia y espina bífida.
Toda mujer que pueda quedar embarazada debe recibir 400 g por día para
evitarlo
Malformaciones cardíacas y de la formación de los miembros. Mayor riesgo
de parto prematuro y recién nacido de bajo peso.
Mayor riesgo de preeclampsia y de abruptio placenta.
Su ingesta disminuye el riesgo cardiovascular al disminuir los niveles de
homocisteína.
Su déficit aumenta el riesgo de cáncer de cuello uterino, colon, recto, pulmón,
esófago, cerebro y páncreas.
Podría estar relacionado su déficit con mayor riesgo de Alzheimer
Los requerimientos diarios de ácido fólico son de 400 g/día y aumenta en
embarazo y lactancia hasta 600 g/día. Los alimentos ricos en ácido fólico
son: cereales fortificados, jugo de naranja, espinacas, espárragos, pan,
pastas, arroz. lechuga, espinaca, verduras verdes, brocoli, guisante, cereales
(trigo, arroz, maíz), zanahoria, tomate
Tienen actividad antifólico la trimetoprima, la pirimetamina, el triamtireno, y la
sulfazalasina. La colestiramina y el colestipol disminuyen su absorción. La
difenilhidantoina, la primidona y el fenobarbital disminuyen su absorción. Los
AINEs interfieren con sus niveles y su metabolismo.

VITAMINA B12 (CIANOCOBALAMINA O COBALAMINA)

Su nombre es cobalamina ya que contiene cobalto en su molécula. Las

formas encontradas en el organismo son la metil-cobalamina y la 5-deoxi-
adenosil-cobalamina. La vitamina B12 se transforma en el interior de aquellas
células que habitualmente la utilizan (las del hígado, médula ósea,
oligodendroglía y tubo digestivo) en dos coenzimas activas, la 5-
desoxiadenosilcobalamina y la metilcobalamina. Los suplementos dietarios
contienen cianocobalamina que rápidamente se transforma en los dos
anteriores en el organismo.

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Participa en dos reacciones químicas esenciales:
a) la homocisteína es transformada en metionina por la metionina
sintetasa que utiliza a la vitamina B12 como cofactor. La metionina sufre
luego metilación y es una importante fuente de grupos metilo para el
ADN. Sin vitamina B12 se resiente la síntesis de ADN.
b) La conversión del metilmalonil CoA a succinil CoA requiere una
enzima que utiliza como cofactor a la B12. El succinil CoA se usa en la
producción de energía a partir de las grasas y proteínas y en la síntesis
de hemoglobina.
c) La cobalamina hace el papel de aceptor de grupo metilo del N5-
metiltetrahidrofolato, el análogo de la vitamina B9, que se convierte en
tetrahidrofolato. El tetrahidrofolato es el precursor a partir del que se
formarán los folilpoliglutamatos intracelulares.
El déficit de está vitamina es muy común, afecta al 10 al 15% de los pacientes
de más de 60 años.
En el medio ácido del estómago, la B12 es separada de los alimentos y se
une a las proteínas R. En el medio alcalino del intestino delgado las proteínas
R son degradadas por las enzimas pancreáticas y la vitamina B12 se une al
factor intrínseco que es producido por las células parietales gástricas. El
complejo B12-FI es captado a nivel del ileon donde se produce la absorción
de la vitamina.
Su déficit se observa en:

Gastrectomizados por ausencia de FI

Gastritis atrófica autoinmune con anticuerpos contra el FI.
Otras gastritis con atrofia de la mucosa
Síndrome de malabsorción
Enfermedades que afectan el ileon como el Crohn y la tuberculosis
intestinal
Dieta vegetariana
Alcoholismo
SIDA: habría incapacidad intestinal para captar el complejo

Síntomas provocados por el déficit de B12

1- induce la aparición de déficit de fólico al inhibir la regeneración del
tetrahidrofólico. Ello afecta la síntesis de ADN, sobre todo en las
células sanguíneas con anemia megaloblástica, leucopenia,
neutrófilos hipersegmentados, plaquetopenia y eritropoyesis ineficaz
con leve ictericia por aumento de la bilirrubina indirecta.
2- Síndrome cordonal posterior: se produce por alteración de los haces
de Goll y Burdach que conducen la sensibilidad propioceptiva con
Romberg positivo, inestabilidad de la marcha y marcha taconeante.
Síntomas psiquiátricos: aparecen cuando su déficit es severo,
depresión, psicosis y demencia. Estos cuadros tan graves sólo son
parcialmente reversibles con la adminisrración de la vitamina

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 Otras alteraciones atribuidas al déficit de B12 son cansancio
generalizado, alteraciones del sueño, pérdida de bienestar mental,
enrojecimiento e irritación de la piel, inflamación en general del tubo
digestivo, garganta y lengua, cefaleas, disminución del apetito y
constipación.
3- Aumento de la homocisteína con mayor riesgo de enfermedad
coronaria
4- Se ha señalado con su déficit mayor daño del ADN con mayor riesgo
de neoplasias
5- El defecto en embarazadas puede producir trastornos en el cierre
del tubo neural con aparición de anencefalia o de espina bífida. Se
producirían estas malformaciones por los niveles más elevados de
homocisteína.
6- Su déficit aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer
Los requerimientos diarios son de 2,4 g /día. Los alimentos ricos en
B12 son las carnes, los pescados, hígado, riñón, carne, huevos,
mariscos y productos lácteos. Como se acumula en el hígado, se
requieren períodos muy prolongados sin su aporte en la dieta para
que se produzcan estados carenciales
Interacciones medicamentosas
Los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueantes H2
disminuyen la producción del factor intrínseco.
La colestiramina y el colestipol puede interferir con su absorción..
La neomicina, el cloramfenicol disminuyen su absorción.
La colchicina, el oxido nitrico y la metformina interfieren con la vitamina,
La metformina dificulta su absorción en ileon.
Si se administran dosis altas de folatos sin B12 puede corregirse la
anemia megaloblástica pero no los síntomas neurológicos que pueden
seguir empeorando a menos que administre B12.

VITAMINA C: ÁCIDO ASCÓRBICO

Redoxon ® comp 2 g
El ácido ascórbico es una cetolactona de seis carbonos, que se oxida de
modo reversible en el organismo hacia ácido deshidroascórbico. Este último
compuesto posee actividad completa de vitamina C. El isómero L sería el
presenta su actividad biológica. La vitamina C sólo se puede adquirir a partir
de la dieta.
Es un compuesto esencial para fabricar colágeno de buena calidad. Participa
en la síntesis de noradrenalina y se requiere vitamina C para la síntesis de
carnitina. La vitamina C está implicada en la transformación del colesterol en
ácidos biliares. Es muy eficaz como antioxidante y participa en la
regeneración de la vitamina E.
El déficit de vitamina C produce escorbuto, en el cual el paciente se presenta
con sangrados, sangrado de encías, pérdida del pelo, el pelo se enrula, hay
pérdida de dientes, dolor articular con tumefacción, púrpura en la piel,
cansancio y mueren con anemia e insuficiencia cardíaca. Se produce por
defectos en el colágeno pericapilar.

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El escorbuto es más comùn entre ancianos que viven solos y no comen frutas
ni verduras crudas, alcohólicos, drogadependientes. El escorbuto puede
ocurrir en lactantes que reciben fórmulas preparadas en el hogar, con cifras
inadecuadas de ácido ascórbico. El lactante es irritable y no tolera que lo
toquen, debido a dolor. Este último se origina por hemorragias bajo el
periostio de los huesos largos, y los hematomas resultantes a menudo son
visibles como inflamaciones en las diáfisis de los huesos.
Hay trabajos que avalan cierto efecto cardioprotector coronario y
cerebrovascular. Tiene un efecto vasodilatador general y coronario con una
dosis de 500 mg por día. Produce un 9% de descenso de la tensión arterial
sistólica luego de 4 semanas de su uso.
Hay muchos trabajos avalando una menor incidencia de cáncer de colon,
estómago, esófago, pulmón, boca, laringe y faringe y cáncer de mama con el
uso de la vitamina.
Podría ser util como coadyuvante en la erradicación del H. Pylorii.
Disminuye el riesgo de sufrir cataratas.
Disminuye los niveles plasmáticos de plomo en los pacientes con saturnismo.
Su uso a dosis elevadas mayores a 2 g por dia ha demostrado ciertos efectos
antialérgicos y antihistamínicos.
Los requerimientos diarios son de 100 a 120 mg por dia. Los fumadores
deben recibir 35 mg adicionales por el mayor stress oxidativo producido por el
tabaco.
Las fuentes principales de la vitamina C son el jugo de naranja, el jugo de
uvas, las frutillas, los tomates, el brócoli y las papas.
Dosis mayores de 2 g pueden producir diarrea y trastornos gastrointestinales.
Los anticonceptivos con estrógenos y la aspirina disminuyen los niveles
plasmáticos de vitamina C. Las dosis elevadas de la vitamina pueden interferir
con la warfarina y con las pruebas de laboratorio para medir bilirrubina,
creatinina, y con la prueba de sangre oculta en materia fecal.
El ácido ascórbico favorece la actividad de una enzima amidante que se cree
participa en el procesamiento de algunas hormonas peptídica, como
oxitocina, hormona antidiurética y colecistocinina. Al reducir el hierro férrico al
estado ferroso en el estómago, el ácido ascórbico también favorece la
absorción intestinal de hierro. Además, dicho ácido participa en la
esteroidogénesis suprarrenal.
Facilita la conversión de algunos residuos de prolina y lisina que se
encuentran en el procolágeno, en hidroxiprolina e hidroxilisina en el
transcurso de la síntesis de colágeno. Es esencial en la síntesis de colágeno,
y proteoglicanos de dientes, huesos y endotelio capilar.
El ácido ascórbico se absorbe con facilidad desde el intestino por medio de un
proceso dependiente de energía, que es saturable y dependiente de la dosis.
La absorción del ascorbato de la dieta es casi completa Cuando las
concentraciones en plasma superan los 1,5 mg/dl se supera el umbral renal y
es excretado por orina. Los metabolitos urinarios son los oxalatos, el
deshidroascorbato y el ascorbato-2-sulfato.

CAPITULO 34
VITAMINAS LIPOSOLUBLES

100
Son las que se disuelven en disolventes orgánicos, grasas y aceites. Se
almacenan en el hígado y tejido adiposo, por lo que es posible, tras un
aprovisionamiento suficiente, subsistir una época sin su aporte. Se absorben
junto con la grasa de la dieta y para ello es esencial la presencia de bilis en el
intestino. Los pacientes con malabsorción grasa o con obstrucción de
colédoco o déficit hepático de producción de bilis no pueden absorberlas y
presentan síntomas de déficit de estas vitaminas. Si se consumen en exceso
(más de 10 veces las cantidades recomendadas) pueden resultar tóxicas.
VITAMINA A

Arovit ® comp 50000 UI

Las acciones génicas de la vitamina A son ejercidas por el ácido retinoico.
Otros compuestos pueden ser convertidos a ácido retinoico como el retinal, y
retinol y se los denomina como retinoides. Algunos carotenos contenidos en
algunos vegetales como la zanahoria pueden ser convertidos a vitamina A y
se los llama pro-vitamina A carotenos. El 3-deshidrorretinol (vitamina A2), se
obtiene a partir de los tejidos de pescados de agua dulce, y por lo general se
encuentra mezclado con el retinol.
Más del 90% del retinol en la dieta se encuentra en forma de ésteres, por lo
general retinil-palmitato. Casi todos los retinil ésteres se hidrolizan en la luz
intestinal mediante las enzimas pancreáticas, y dentro del borde en cepillo de
las células intestinales.
La captación del retinol por las células intestinales ocurre por un proceso
mediado por un carrier y facilitado por una proteína llamada CRBP II citosólica
que se une de manera específica al retinol con afinidad alta. Dentro de la
célula el retinol sufre reesterificación y se incorpora a los quilomicrones.
Cierta cantidad de retinol pasa directamente a la circulación portal, uniéndose
a la proteína transportadora de retinol en el plasma.
La vitamina A sólo está presente como tal en los alimentos de origen animal,
aunque en los vegetales se encuentra como provitamina A, en forma de
carotenos. Los diferentes carotenos se transforman en vitamina A en el
cuerpo humano.
La vitamina A se almacena en el hígado en grandes cantidades y también en
el tejido graso de la piel (palmas de las manos y pies principalmente), por lo
que podemos subsistir largos períodos sin su aporte. Se destruye muy
fácilmente con la luz, con la temperatura elevada y con los utensilios de
cocina de hierro o cobre.
Casi todos los retinil ésteres son captados por el hígado al internalizar a los
remanentes del quilomicrón. Antes de pasar a la circulación desde el hígado,
los retinil ésteres hepáticos se hidrolizan, y se unen a la proteína
transportadora de retinol que se sintetiza en el hígado y circula en la sangre
en complejos con transtiretina, una prealbúmina de unión a tiroxina. La
formación de este complejo protege a la proteína transportadora y al retinol
contra el metabolismo y la excreción renal.
Cuando las reservas hepáticas de la vitamina y la proteína transportadora de
retinol quedan saturados debido a ingestión excesiva de retinol o a daño
hepático, hasta el 65% de los retinoides en plasma puede hallarse como
retinil ésteres relacionados con lipoproteína que serían tóxicos
El retinol al llegar a las células se une a sitios específicos sobre la superficie
celular y se transfiere a una proteína de la membrana, y se convierte en un
retinil éster. Luego se oxida hacia ácido retinoico, que es transportado hacia

101
receptores en el núcleo, como un complejo con la proteína celular de unión a
ácido retinoico (CRABP).
Cuando hay deficiencia de proteínas la concentración de proteína
transportadora de retinol se hace insuficiente, y las cifras plasmáticas de
retinol disminuyen a pesar de existir reservas normales en hígado
En la fibrosis quística se observa depresión de la síntesis de la proteína
transportadora de retinol en el hígado o de su liberación, con reducción de las
cifras plasmáticas de retinol. En proteinuria, infecciones febriles o estrés,
debe haber reducción drástica de la concentración sanguínea de retinol,
debido parcialmente a incremento de la excreción urinaria. Cuando hay
nefropatía crónica, se observan alteraciones del catabolismo de la proteína
transportadora de retinol, y las cifras de la proteína y de retinol están altas.
Funciones de la vitamina A
Retina: el retinol es transportado por la circulación a la retina. En las celulas
epiteliales pigmentarias de la retina es esterificado y almacenado. Cuando se
lo necesita se transforma en 11-cis-retinal que es transferido a los bastones
de la retina dende se une a una proteína llamada opsina para formar la
rodopsina. Esta molécula permite detectar muy pequeños cantidades de luz
por lo que es esencial para la visión nocturna. Su carencia produce ceguera
nocturna.
Efectos génicos: el ácido retinoico y sus isomeros ejercen muchos efectos
modificando la expresión génica. En el núcleo de las células hay proteínas
captantes del ácido retinoico y luego pueden unirse a zonas cromosómicaas
que responden exclusivamente al acido retinoico. Existe un grado importante
de interacción génica entre la vitamina A, la vitamina D y la hormona tiroidea.
Efectos inmunes: la vitamina A juega un rol central en el crecimiento y en el
desarrollo de la células inmunes, sobre todo de los linfocitos. Es necesaria
para la activación de los linfocitos T.
Efectos epiteliales: la vitamina A es necesaria para mantener la integridad
de los epitelios. La función principal de la vitamina A es la protección de la
piel. Se la utiliza en el tratamiento del acné y de la psoriasis.
También participa en la elaboración de enzimas en el hígado y de hormonas
sexuales y suprarrenales.
Desarrollo embrionario: cumple importantes funciones sobre todo en el
desarrollo de los miembros, ojos, corazón y oído. Regula la expresión del gen
de la hormona de crecimiento.
Glóbulos rojos: la diferenciación de las stem cells de los glóbulos rojos
requiere de la acción de la vitamina A.
Metabolismo de hierro: facilita el transporte del hierro de los depositos
tisulares a los glóbulos rojos. El déficit de vitamina A exacerba a la anemia
ferropénica.
Consecuencias de la deficiencia de vitamina A
Ocular: comienza produciendo ceguera nocturna, luego aparecen cambios en
la conjuntiva con la aparición de las llamadas manchas de Bitot. Su déficit
severo crónico termina provocando un ojo seco, con úlceras corneanas y
ceguera.
Inmunodepresión: hay aumento de la incidencias de infecciones
respiratorias y de diarrea. Aumenta a su vez la severidad de estas
infecciones. En mujeres HIV positivas hay mayor contagio in utero de la

102
enfermedad. Las infecciones en general disminuyen los niveles sanguíneos
de retinol ya que inhiben la síntesis de la proteína transportadora de retinol en
el hígado.
Piel: produce sequedad y atrofia de la epidermis. En ausencia de vitamina A,
las células mucosas calciformes desaparecen y quedan reemplazadas por
células basales. Esas células alteran y reemplazan el epitelio original por un
epitelio estratificado queratinizado. La supresión de las secreciones normales
conduce a irritación e infección.
Usos clínicos
Cáncer: hay trabajos que refieren menor desarrollo de tumores de pulmón,
mama, piel, higado, colon y próstata. La deficiencia de vitamina A en seres
humanos provoca que las células basales de diversos epitelios sufren
hiperplasia notoria y diferenciación celular reducida
En la retinitis pigmentosa que es una enfermedad ocular degenerativa de los
conos y bastones, que termina en ceguera, la administración de 15000 UI por
día de retinol enlentece su progresión.
En la leucemia aguda promielocítica la administración de ácido trans-retinoico
o trasn-retinil-palmitato en altas dosis restaura la normal diferenciación de la
línea blanca y mejora al paciente.
La tretinoide y la isotretinoina se usan en el tratamiento del acné. El etretniato
y el acitretina se usan en el tratamiento de la psoriasis.
Los retinoides y la vitamina A en dosis altas son teratogénicos durante
el embarazo y están contraindicados.
Las raciones diarias recomendadas son de 800 a 1000 equivalentes de retinol
al día, respectivamente suponiendo que el 50% de la vitamina A en la dieta se
deriva del retinol, y el 50% del b-caroteno. Los alimentos ricos en la vitamina
A son zanahorias, espinacas, papa dulce, manteca, huevos, leche y cereales
fortificados.
La intoxicación por vitamina A produce hipertensión endocraneana, pérdida
de apetitio, piel seca, y astenia en casos graves produce falla hepática,
hemorragias y coma. Los alcohólicos, los pacientes añosos y los
hipercolesterolémicos tienen mayor riesgo de sufrirla.
El exceso de vitamina A favorece la aparición de osteoporosis y las fracturas
osteoporóticas.
El alcohol deplesiona los depósitos hepáticos de vitamina A y los
anticoncenptivos orales aumentan el transporte de retinol en la sangre.
En fibroblastos o tejido epitelial aislados, los retinoides aumentan la síntesis
de algunas proteínas (p. ej., fibronectina), y reducen la de otras (p. ej.,
colagenasa, ciertas especies de queratina).
Se han descrito múltiples genes que codifican para receptores de ácido
retinoico. Tres de esos, designados a, b y g, se han localizado en los
cromosomas humanos 17, 3 y 12, respectivamente. se ha agregada a esta
superfamilia otro grupo de receptores designado RXR.
En estudios clínicos grandes, el suministro de esta vitamina en niños con
sarampión dio por resultado gran reducción de la morbilidad y la mortalidad.
En consecuencia, en una publicación conjunta de OMS/UNICEF, se
recomendó que todos los niños con diagnóstico de sarampión en países
donde la tasa de letalidad es de 1% o más, deben recibir de inmediato 30 a
60 mg de vitamina A, dependiendo de la edad.

103
VITAMINA K

La vitamina K es esencial para la síntesis normal de los factores de la

coagulación II, VII, IX y X (llamados factores K dependientes) y participa
además en la síntesis de otros factores necesarios para una coagulación
normal. Hay dos vitaminas K naturales designadas como K1 y K2. La K1 o
fitonadiona se encuentra en plantas, y es la única disponible para uso
terapéutico. La vitamina K2 es una menaquinona fabricada por las bacterias
grampositivas colónicas, de dicha síntesis un porcentaje es absorbido y
utilizado.
Sólo se absorben de manera adecuada a partir del tubo digestivo en
presencia de sales biliares. La fitonadiona y las menaquinonas se absorben
casi por completo por medio de la linfa. La fitonadiona se absorbe mediante
un proceso dependiente de energía y sensible de saturación, en el intestino
delgado proximal, y en el colon. Después de inyección por vía intramuscular,
las preparaciones de vitamina K tanto natural como sintética se absorben con
facilidad. Luego de la absorción, la fitonadiona se concentra inicialmente en el
hígado, pero la concentración declina con rapidez. Muy poca vitamina K se
acumula en otros tejidos.
La fitonadiona se metaboliza con rapidez hacia metabolitos más polares, que
se excretan en la bilis y la orina...
La vitamina K se requiere como coenzima para la carboxilación del ácido
glutámico en su conversión a -carboxiglutámico. Este paso bioquímico es
fundamental para que muchas proteínas adquieran la capacidad de unirse al
calcio.
Además de los factores de coagulación K dependientes la vitamina K es
indispensable para el funcionamiento de la proteína Z de la coagulación que
favorece la unión de la trombina con los fosfolípidos de las membranas
celulares. Ademas las proteinas S y C de la coagulación que actúan como
reguladoras de la cascada de la coagulación requieren vitamina K para
cumplir con sus funciones.
Los factores de la coagulación dependientes de vitamina K sintetizados en el
hígado, requieren de la presencia de la vitamina para su activación. La forma
activa de la vitamina K parece ser la vitamina K hidroquinona reducida, que,
en presencia de O2, CO2, y la enzima carboxilasa microsómica, se convierte
en su 2,3-epóxido al mismo tiempo que ocurre la g-carboxilación. La forma
hidroquinona de la vitamina K se regenera a partir del 2,3-epóxido mediante
una epoxidorreductasa que es inhibida por los anticoagulantes orales. Los
anticoagulantes orales ejercen sus efectos antagonizando a la vitamina K. Los
depositos tisulares de vitamina K son pequeños y se deplecionan con
facilidad.
En el hueso se han encontrado tres proteínas dependientes de la vitamina K.
La osteocalcina es sintetizada por los osteoblastos y su síntesis está regulada
por la vitamina D, estaría relacionada con la mineralización osea. La proteína
de la matriz osea Gla se encuentra en hueso, cartílago, tejidos blandos y
vasos sanguíneos, evitaria la calcificación anormal en los tejidos blandos. La
proteína S de la coagulación es sintetizada además en los osteoblastos
provoca aumento de la densidad ósea. En diversos trabajos se ha relacionado
el aporte de vitamina K con una menor incidencia de fracturas y de progresión
de la osteoporosis. Se requiren aún mayores trabajos para una
recomendación definitiva. Su déficit aumenta el riesgo de calcificación
vascular y valvular.

104
Causas de deficiencia de vitamina K
El déficit de vitamina K produce trastornos de la coagulación con prolongación
del tiempo de Quick.
Neonatos: en los niños alimentados exclusivamente a pecho, hay déficit de
vitamina K por ello todos los recien nacidos deben recibir una inyección
intramuscular de 0,5 a 1 mg IM fitoquinona K1 para evitarla. Se debe a que la
leche materna contiene poca vitamina K, el intestino aún no está colonizado
con bacterias y el reciclado de la vitamina K no es eficaz sobre todo en
prematuros. Es posible que se requiera aumentar o repetir esta dosis si la
madre ha recibido terapéutica anticoagulante o anticonvulsiva, o si el lactante
presenta tendencias hemorragíparas. Algunos médicos tratan con vitamina K
por vía oral antes del parto (20 mg/día durante dos semanas) a madres que
están recibiendo anticonvulsivos.
Las principales causas del déficit de vitamina K son:
Síndrome de malabsorción de grasas
La obstrucción coledociana
Las cirrosis con déficit de producción biliar (como la cirrosis biliar
primaria)
Los tratamientos con antibióticos de amplio exprector prolongados ya
que destruyen a la flora colónica.
La alimentación parental exclusiva durante periodos prolongados

En adultos se aconseja una ingesta diaria entre 90 a 120 g por día, en los
pacientes anticoagulados no superar los 60 a 80 g por día. Los alimentos
ricos en vitamina K son los vegetales de hoja verde, el aceite de soja y de
oliva, y las mayonesas.
En seres humanos, la administración de fitonadiona por vía intravenosa ha
producido rubor, disnea, dolor retrosternal, colapso cardiovascular y, rara vez,
muerte. No está claro si esas reacciones se deben a la vitamina en sí o a los
compuestos que se utilizan para dispersar y emulsificar la preparación.
Las dosis elevadas de vitamina A y E pueden antagonizar a la vitamina K.
Los anticonvulsivantes interfieren con la síntesis de la vitamina K y lo mimso
ocurre con la isoniacida y la rifampicina.
Las cefalosporinas y los salicilatos disminuyen el reciclado de la vitamina K an
inhibir a la epoxi reductasa
El orlistat, la colestiramina, el colestipol, y la vaselina interfieren con la
absorción de la vitamina K

VITAMINA D
Calcitriol ® capsulas 0,25 μg
Raquiferol ® gotas, 1 gota = 2400 U de vitamina D

SÍNTESIS CUTÁNEA DE LA VITAMINA D

La vitamina D se produce por la acción de los rayos ultravioletas solares

sobre compuestos llamados esteroles. El desdoblamiento del enlace entre los
carbonos C 9 y C 10 es la alteración esencial producida por el proceso
fotoquímico. La principal provitamina que se encuentra en los tejidos de

105
animales es el 7-deshidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposición
de la piel a la luz solar convierte el 7-deshidrocolesterol en previtamina D3.
Esta previtamina sufre una isomerización inducida por el calor a vitamina D3
(colecalciferol) en la epidermis y en la dermis.

El envejecimiento disminuye la producción cutánea de D3 y las pantallas

solares (en particular aquellas con factor de protección mayor de 8) también
interfieren con su producción. Obviamente el déficit de vitamina D3 es más
prevalente en el invierno por la menor luz solar. Los pacientes internados que
no reciben luz solar tendrán déficit de esta fuente de vitamina D.

ABSORCIÓN DIETARIA DE LA VITAMINA D

La vitamina D3 de la dieta se absorbe junto con las grasas siendo incorporada
al quilomicrón. Los sindromes de malabsorción pueden interferir con esta
fuente de vitamina D, en particular los déficit de secreción biliar o los
trastornos absortivos del intestino delgado.
Los alimentos que contienen vitamina D3 en cantidad son los aceites de
pescado, los quesos sobre todo los blandos, los lácteos, champiñones la
yema del huevo y la grasa de pescado (sardinas, atún, boquerones y bonito).
En muchos países se recurre a la fortificación artificial de la leche con
vitamina D3. En muchos preparados comerciales, así como en las leche y el
pan enriquecidos se utiliza a la vitamina D2 (calciferol), no habiendo
diferencias en lo que respecta a sus efectos con respecto a la vitamina D3

EL HIGADO EN LA SÍNTESIS DE LA VITAMINA D

Una vez que la vitamina D entra en la circulación desde la piel o desde el
intestino es concentrada en el hígado donde se convierte en 25 OH D. El
sistema de enzimas hepáticas que se encarga de la 25-hidroxilación de la
vitamina D se relaciona con las fracciones microsómica y mitocondrial. La
enzima reconoce tanto a la vitamina D2 como a la D3. La vida media del 25
OH D3 en la circulacion es de 3 semanas.
La falla hepática severa puede provocar un déficit de 25 OH D, por ello estos
pacientes requieren dosis orales frecuentes de D3 o inyecciones IM o IV de
D3 o mayor exposición a la luz solar o ultravioleta.
El 25 OH D3 circula unido a una proteína ligadora de D3. Los pacientes con
sindrome nefrótico y proteinuria pueden tener concentraciones circulantes
reducidas de 25 OH D3 por pérdida renal de dichas proteínas.
La difenilhidantoina y el fenobarbital al ser usados como anticonvulsivantes en
dosis crónicas y elevadas pueden inducir una inactivación más rápida de la
D3 a nivel microsomal provocando hipocalcemia por déficit de vitamina D3.

SÍNTESIS RENAL DE LA VITAMINA D

Finalmente es en el riñón donde el 25 OH D3 es transformado en la molécula
activa el 1 alfa 25diOH D3 (1,25 di OH colecalciferol) siendo esta conversión
catalizada por la 25 OH 1 alfa hidroxilasa mitocondrial.
La enzima se ubica en el túbulo contorneado proximal en la parte convoluta y
en la recta. La ubicada en la parte convoluta puede ser estimulada por la PTH
y la ubicada en la pars recta por la calcitonina. .
La activación final hacia 1,25 OH CC también tiene lugar en la placenta y las
deciduas y en macrófagos.
Cuando el individuo tiene una dieta rica en calcio y en vitamina D, el riñon
convierte el 25 OH D3 en 24,25 diOHD3 que es una molécula inactiva por la
acción de una 24, 25 hidroxilasa.

106
SÍNTESIS ECTÓPICA DE VITAMINA D
Los pacientes con sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas como la
TBC, la beriliosis, micosis y silicosis tienen niveles circulantes elevados de
1,25 diOH D3 y presentan a veces hipercalcemia e hipercalciuria. Dicha
hormona se sintetizaría en el propio tejido granulomatoso. Tambien hay
evidencias de que pacientes con linfoma Hodgkin y no Hodgkin pueden
sintetizar la hormona en las células linfoides. Esta producción extrarrenal
puede ser frenada con ketoconazol..

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE VITAMINA D

La síntesis de la vitamina D tiene los siguientes mecanismos regulatorios:
a) La producción hepática de 25 OH D3 es inhibida por el propio producto
formado y por el 1,25di OH D3.
b) La hipocalcemia estimula la producción renal de 1,25di OH D3 y la
hipercalcemia la inhibe. El propio 1,25di OH D3 cuando abunda frena su
propia producción.
c) El mayor efecto de la hipocalcemia sobre la secreción de 1,25di OH D3
está mediado por la PTH, a través del aumento del AMPc en la parte
convoluta del túbulo contorneado proximal.
d) La hipofosfatemia incrementa los niveles circulantes de 1,25di OH D3.
e) Los estrógenos, la hormona de crecimiento y la prolactina aumentan la
producción renal de 1,25di OH D3 lo que sería importante para asegurar una
mayor captación cálcica intestinal en el embarazo y la lactancia.

MECANISMO MOLECULAR DE ACCIÓN DE LA VITAMINA D

La hormona ingresa a la celula donde es reconocida por un receptor
citosólicos y el complejo receptor-hormona interactúa con el ADN, ya sea para
aumentar o para inhibir la transcripción de genes. El receptor tendría similitud
con el receptor para los esteroides.
Los receptores para la forma activada de la vitamina D se expresan en
células hematopoyéticas, linfocitos, células epidérmicas, islotes pancreáticos,
músculos y neuronas. (Efectos no relacionados con la homeostasis del Ca++ ).

FUNCIONES DE LA VITAMINA D
Los mecanismos por los cuales la vitamina D actúa para conservar
concentraciones plasmáticas normales de Ca2+ y fosfato son:

1) facilitación de su absorción por el intestino delgado

2) efectos sinérgicos con la hormona paratiroidea a nivel del hueso para
aumentar la extracción de calcio
3) disminución de la excreción renal de calcio.

La hormona estimula la absorción intestinal de calcio y fosfatos. La mayor

absorción de calcio ocurre en el duodeno y la de fósforo en el yeyuno e ileon.
La hormona provocaría en la célula intestinal un aumento de la fosfatasa
alcalina, y de la proteína ligadora de calcio , también provocaría un cambio en
la composición lipídica de la membrana facilitando la absorción de calcio.
Sobre el hueso induce la mineralización ósea al aumentar las
concentraciones circulantes de calcio y fosforo. La vitamina D es necesaria
para la síntesis de tejido osteoide. Los efectos sóbre las células óseas serían:
:

a) sobre el osteoclasto: El 1,25di OH2 D3 induce disolución de la matriz

ósea y del mineral óseo, induce la diferenciación de la stem cell a
osteoclastos. Favorece el reclutamiento de células precursoras de

107
osteoclastos y su diferenciación a osteoclastos maduros
b) sobre el osteoblasto el 1,25di OH D3 estimula la síntesis de
osteocalcina y de fosfatasa alcalina.

Los monocitos tienen receptores de alta alfinidad por el 1,25diOH D3 que

estimulan su diferenciación en macrófagos. Se han postulado efectos sobre la
producción de inmunoglobulinas en el plasmocito. La vitamina D aumenta la
producción de IL-1, una linfoquina que estimula la reabsorción ósea.
Los efectos de la vitamina D sobre el procesamiento renal del Ca2+ y fosfato
tienen importancia dudosa. La vitamina D aumenta la retención de Ca2+
independientemente del fosfato, en los túbulos proximales
El 1,25 di OH D3 disminuye el numero de células basales de la piel e
incrementa el numero de células escamosas más maduras, aumentando la
cornificación cutánea.
La vitamina D estimularía la secreción de insulina por el páncreas.
Las paratiroides tienen una proteína ligadora del calcio que es dependiente de
la vitamina D y tiene receptores nucleares para el 1,25di OH D3. La vitamina
D suprime la secreción de parathormona. Se ha postulado el uso de análogos
de la vitamina D para suprimir la producción excesiva de parathormona en la
falla renal.
Los requerimientos diarios de la vitamina D son:

Niños hasta 6 meses: 300 U por día

De 6 meses a 24 años: 400 U por día
Adultos mayores de 24 años: 200 U por día

Si no hay exposicion solar los requerimientos dietarios aumentan a 600 U por

día. 1 mg de la vitamina es igual a 40 000 U.

Patologías relacionadas con el déficit de vitamina D

Su déficit genera una inadecuada absorción de calcio y de fosfato. Ello

provoca raquitismo en los niños con formación de matriz osteoide pero
inadecuada mineralización, los huesos que se forman son blandos y se
doblan al soportar peso provocando deformidades esqueléticas.
En adultos se produce osteomalacia, con disminución de la densidad ósea y
exceso de matriz ósea no mineralizada. Tiende a ocurrir en momentos de
excesiva demanda de calcio como en embarazo o lactancia. La osteomalacia
grave puede relacionarse con dolor óseo e hipersensibilidad extremos. Es
característico que haya debilidad muscular, en particular de los músculos
proximales. Las concentraciones circulantes de 25-hidroxicolecalciferol por
debajo de 8 ng/ml son altamente predictivas de osteomalacia

RIESGOS DE LA HIPERVITAMINOSIS D
Una excesiva ingesta de vitamina D produce hipercalcemia con sus síntomas
asociados (ver tratamiento de la hipercalcemia) y si la hipercalcemia se
prolonga en el tiempo el calcio puede depositarse en los tejidos blandos y en
el riñón con nefrolitiasis o nefrocalcinosis. Por la excesiva acción osteoclástica
hay una osteoporosis generalizada en las radiografías. Puede haber
hipertensión arterial.
En niños, un exceso de la vitamina puede provocar detención del
crecimiento, En embarazadas el exceso de vitamina D con hipercalcemia
puede provocar estenosis aórtica supravalvular en el feto, y supresión de la
función de las paratiroides con hipocalcemia y tetania post nacimiento.
La hipervitaminosis se trata con la suspensión de la hormona, abundante

108
administración de líquidos y glucocorticoides.

Metabolismo de la vitamina D
La vitamina D por lo general se administra por vía oral, y la absorción
intestinal es adecuada en la mayor parte de las circunstancias. Las vitaminas
tanto D2 como D3 se absorben a partir del intestino delgado, aunque la
vitamina D3 puede absorberse con mayor eficacia.
La bilis es esencial en la absorción adecuada de vitamina D; el ácido
desoxicólico es el principal constitutivo de la bilis a este respecto. Así, la
disfunción hepática o biliar altera mucho la absorción de vitamina D.
La vitamina D absorbida circula en la sangre en relación con proteína de
unión a vitamina D, una a-globulina específica. La vitamina desaparece del
plasma con una vida media de 19 a 25 h, pero se almacena en depósitos de
grasa en periodos prolongados.
Como se mencionó, el hígado es el sitio de conversión de vitamina D en 25-
hidroxicolecalciferol. Este posee vida media biológica de 19 días y constituye
la principal forma circulante de vitamina D. Se estima que la vida media
plasmática del 1,25 di OH CC es de 3 a 5 días en seres humanos, y 40% de
una dosis administrada se excreta en el transcurso de 10 días.
La vía de excreción primaria de la vitamina D es la bilis; únicamente un
porcentaje pequeño de una dosis administrada se encuentra en la orina. La
vitamina D y sus metabolitos sufren recirculación enterohepática extensa.
Se ha demostrado una interacción importante entre vitamina D y
fenilhidantoína o fenobarbital. Se han informado raquitismo y osteomalacia en
quienes reciben terapéutica anticonvulsiva prolongada. Se cree que la
difenilhidantoína y el fenobarbital aceleran el metabolismo de la vitamina D
hacia productos inactivos.

USOS TERAPÉUTICOS DE LA VITAMINA D

a) Tratamiento del raquitismo por déficit nutricional: se utilizan dosis entre

1000 a 3000 U por dia para normalizar rápidamente las cifras de calcio y
fosforo en plasma detectándose mejoría radiográfica en 3 semanas.
b) Raquitismo y osteomalacia en la falla renal: en la insuficiencia renal
crónica hay un déficit de 1,25 diOH D3 por incapacidad renal para sintetizarlo.
Por la falla renal hay retención de fostato con hipocalcemia. Por ello se
produce un hiperparatiroidismo secundario. El déficit de vitamina D impide la
absorción intestinal y la movilizacion de calcio del hueso, agravando dicha
hipocalcemia típica de la falla renal. Las lesiones óseas que se observan son
las del hiperparatiroidismo, de la osteomalacia o de ambas. Si el paciente no
se dializa, el énfasis se pone en el tratamiento de la hiperfosfatemia con
captantes del fosfato y en la suplementación con calcio. En el paciente que se
dializa se utiliza el calcitriol que aumenta las concentraciones plasmáticas de
calcio y disminuye la PTH ayudando a mantener la mineralización ósea y el
crecimiento en los niños.
c) Hipoparatiroidismo: se utiliza dihidrotaquisterol por su rápido comienzo de
acción, corta vida media y su mayor efecto sobre la movilización de sales del
hueso que la vitamina D3.
d) Psoriasis: se la utiliza localmente en vaselina mejorando en el 90% de los
casos el grosor de las placas y el eritema. Puede darse por boca por la noche
en dosis hasta de 3 ug con 65% de los casos con mejoría.
e) En la osteoporosis, para mejorar la absorción intestinal del calcio.

109
VITAMINA E
Ephynal ® capsulas 200 y 400 mg
Evion ® comp 400 y 1000 mg

En la actualidad, se conocen ocho tocoferoles con actividad de vitamina E

que ocurren de modo natural. Hay 4 tocoferoles (, , , ) y cuatro
tocotrienoles (, , , ). El alfa tocoferol constituye alrededor del 90% de los
tocoferoles animales, y muestra mayor actividad biológica.
La vitamina E se absorbe en el tubo digestivo junto con las grasas . Entra en
el torrente sanguíneo en quilomicrones por medio de la linfa. Es captada de
los remanentes de quilomicrones en el hígado, y se secreta en las LDL y
después, se relaciona con b-lipoproteínas plasmáticas. Las reservas tisulares
(principalmente en hígado y tejido adiposo) pueden proporcionar una fuente
de la vitamina durante períodos prolongados. La vitamina E se metaboliza en
el hígado y sus metabolitos son eliminados por la orina.
La principal función del alfa tocoferol es ser antioxidante, evitando la
degradación de las grasas por la acción de los radicales libres de oxígeno.
También evita la oxidación de las grasas contenidas en las partículas LDL,
evitando el desarrollo de la placa de ateroma. La vitamina C cumple una
importante función al regenerar la capacidad antioxidante del alfa tocoferol.
El tocoferol alfa produce además vasodilatación e inhibe a la agregación
plaquetaria. Su administración a pacientes añosos mejora la respuesta
inmune.
El gamma tocoferol circula en menores cantidades, y sus niveles elevados se
asocian con menor riesgo de cáncer de próstata.
El déficit de vitamina E se ha descrito en: severa desnutrición, defectos
genéticos que afectan a la proteina de transferencia del alfa tocoferol,
síndrome de malabsorción a las grasas.
Su déficit produce: ataxia, neuropatía periférica, debilidad muscular,
retinopatía pigmentaria y aumenta el riesgo de coronariopatía y de patología
carotídea.
Está en discusión aún si disminuye el riesgo cardiovascular con dosis entre
100 a 800 UI por día, hay trabajos que avalan dicha reducción y otros que no
encuentran cambios.
Se ha usado en dosis de 900 UI por dia para enlentecer la progresión de la
enfermedad de Alzheimer con resultados controvertidos.
Las comidas ricas en vitamina son el aceite de oliva, aceite de girasol,
almendras, espinacas, zanahoria.
No se debe usar si el paciente padece de una retinitis pigmentaria
diagnosticada previamente. Dosis muy elevadas pueden producir
hemorragias, hay que tener cuidado en su uso en pacientes anticoagulados.
La vitamina E disminuye su absorción cuando se usa juntamente con
colestiramina, colestipol, isoniacida, aceites minerales (vaselina), orlistat, y
sucralfato. Los anticonvulsivantes y el fenobarbital disminuyen sus niveles
plasmáticos.
Parece haber una relación entre las vitaminas A y E. La vitamina E aumenta
la absorción intestinal de la A, y se observa aumento de las cifras hepáticas y

110
de otras concentraciones celulares de la vitamina A; este efecto se relaciona
con la protección de la vitamina A por las propiedades antioxidantes de la E.
Además, la vitamina E parece proteger contra varios efectos de la
hipervitaminosis A.
Pruebas tempranas indicaron que la vitamina E es esencial para la
reproducción normal en varias especies de mamíferos. Con base en esos
estudios en animales, la vitamina E se ha usado en la clínica para tratar el
aborto recurrente y la infertilidad en ambos sexos.
En muchas especies, la dieta con deficiencia de vitamina E genera la
aparición de una miopatía necrosante que semeja distrofia muscular y se
puede prevenir, revertir o aminorar con a-tocoferol u otros antioxidantes
liposolubles. Pueden sobrevenir cambios miopáticos en seres humanos
privados de vitamina E.
Estudios clínicos limitados en sujetos con hemólisis debida a una deficiencia
genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, sugieren que la terapéutica
prolongada con vitamina E a dosis grandes puede mejorar la supervivencia de
los eritrocitos y el estado clínico.
En la acantocitosis hay hemólisis espontánea por la carencia de b-
lipoproteína plasmática y estos pacientes tienen severa carencia de alfa
tocoferol circulante. Además, muestran alteraciones de la absorción intestinal
de la vitamina. La administración de 100 mg de acetato de alfa tocoferol por
vía parenteral puede aumentar la concentración plasmática de alfa tocoferol, y
corrige la hemólisis.

LO COMPLEJO EN NUTRICION
CAPITULO 1
TRANSPLANTE DE PÁNCREAS

Los objetivos del transplante de células beta son :

1- restaurar la secreción endógena de insulina regulada según los niveles de
glucemia
2- frenar la progresión de la diabetes mejorando la calidad de vida y la
sobrevida.
Se tendrá en cuenta qu tanto en el transplante de páncreas como en el de
islotes se require inmunosupresión de por vida.
Los criterios de la Asociación Americana de Diabetes para indicar el
transplante son:
1- Pacientes diabéticos con insuficiencia renal crónica que reciben un
transplante renal. Ello facilita las cosas ya que ya reciben
inmunosupresores por su transplante renal.
2- Diabetes con complicaciones severas, agudas y frecuentes
(hipoglucemias, cetoacidosis o coma hiperosmolar) o que presenta
problemas severos que le impiden recibir insulina exógena, o con notoria
progresión de las lesiones de órgano blando a pesar del uso regular de
insulina.
3- El transplante de islotes sólo se efectúa en contexto con protocolo de
investigación.

Al comparar los resultados del transplante de páncreas con el de islotes, los

111
que reciben el páncreas tienen una mayor independencia con respecto a
recibir insulina exógena, pero presentan mayor número de efectos colaterales
si los comparamos con los que sólo reciben islotes. Se recordará además que
el transplante de páncreas requiere para su realización de una cirugía mucha
más compleja.
La sobrevida a 5 años del transplante de páncreas es del 80 al 86% (la
mayoría de los muertos son de causa cardiovascular). A 10 años el injerto
estaba funcionante en 54% de los casos de transplante de páncreas-riñon y
en 30% en los casos de páncreas sólo.
Algo que complica el seguimiento de estos pacientes es que no hay un
marcador de rechazo del transplante.
Los pacientes con transplantes funcionantes normalizan la glucemia y la
hemoglobina glicosilada. Pero suelen tener hiperinsulinemia ya que el drenaje
venoso del injerto es sistémico en vez de portal (ello evita así la degradación
de la insulina por el pasaje hepático). También mejora el perfil lipídico del
paciente.
El transplante mejora la contraregulación que sigue a una hipoglucemia al
modular la respuesta de glucagon y de adrenalina. Hay mejoría del
compormiso renal y nervioso, y disminuye el riesgo aterosclerótico.
El paciente suele ser transplantado a la zona pelviana, anastomosandose la
circulación con la arteria iliaca. El páncreas es extirpado con su segmento
duodenal que se anastomosa a la vejiga. Ello permite medir la amilasa en
orina y predecir asi precozmente el rechazo del injerto.
Cuando se efectua el transplante el páncreas del paciente no se toca. Se
puede hacer transplante con la mitad de un páncreas de un donante vivo.
La inmunosupresión se realiza con ciclosporina o tacrolimus + azatioprina o
mefetilmicofenolato.
La pérdida precoz del transplante puede ocurrir por trombosis, sangrado,
infección o pancreatitis. La pérdida tardia es por rechazo. Un 70% tienen
rechazos agudos que se manejan de la misma manera que los rechazos
agudos del transplante renal. Son indice de sospecha de rechazo el aumento
de la glucemia, el aumento de la amilasemia y el aumento de la amilasuria.
El transplante de islotes, consiste en rescatar unos 500000 o más islotes de
páncreas cadavéricos, y son infudidos por un cateter percutáneo, en la vena
portal del paciente receptor. Se puede hacer autotransplante de islotes en
pacientes que deben sufrir luego una pancreatectom{ia, en ese caso no
requerirán inmunosupresión. Los islotes transplantados pueden obtenerse de
m{ultiples dadores lo que provoca la formacion de anticuerpos, lo que impide
luego intentar efectuar un transplante renal convencional.
Esta en proceso de experimentación producir células beta in vitro o
transplantes de células embrionarias que luego se diferencian a células beta,
también se han usado celulas beta obtenidas de animales.Se está evaluando
efectuar este transplante en epiplon, peritoneo o médula osea.
Se estan probando técnicas de microencapsulación de islotes con
membranas permeables a la insulina pero no a los anticuerpos.

CAPITULO 2
SUPLEMENTOS DIETARIOS

COENZIMA Q10

Pertenece a la familia de la ubiquinonas. La molécula tiene una cabeza de

benzoquinona y una cola de 10 unidades de isoprene. Es muy soluble en
lípidos y se encuentra en las membranas plasmáticas y en las lipoproteínas.

112
Su principal característica es la capacidad con la que acepta y dona
electrones. Forma parte de la cadena respiratoria mitocondrial, siendo
esencial para la producción de ATP. Hay alta concentración de ella en el
interior de los lisosomas contribuyendo a mantener al acidez de su interior. En
su forma reducida es un eficaz antioxidante, protege a las membranas y al
ADN de la oxidación, se requiere de coenzima Q10 para regenerar a la
vitamina E cuando es oxidada.
La coenzima Q10 puede ser sintetizada en varios tejidos. La enzima
Hidroximetilglutaril CoA reductasa juega un rol crítico en la regulación de su
síntesis ya que los isoprenes se sintetizan a partir del mevalonato. Se
requiere de vitamina B6 para su síntesis.
La ingesta promedio es de 5 a 7 mg por día. Los alimentos ricos en la enzima
son las carnes, el aceite de soja, el pollo, las frutas secas, el brócoli, el
coliflor, las naranjas y las frutillas. Como suplemento dietario se usan dosis de
300 mg por día en dos a tres tomas diarias.
Se ha relacionado a la coenzima Q10 con el envejecimiento ya que sus
niveles declinan con la edad. Su administración aumenta sus niveles en las
lipoproteínas disminuyendo la formación de placas de ateroma.

Usos terapéuticos.
1- En paciente con encefalomiopatías de origen mitocondrial, produce
mejoría del cuadro clínico.
2- En la insuficiencia cardíaca hay niveles cardíacos reducidos, su
administración en dosis de 100 a 200 mg por día está siendo
evaluada actualmente.
3- Como premedicación en pacientes que van a cirugía de
revascularización miocárdica, disminuye el daño de la isquemia
reperfusión.
4- Como adyuvante en los pacientes con angor, mejora la tolerancia al
ejercicio y disminuye el consumo de nitratos.
5- Disminuye la tensión arterial, sobre todo asociada a la vitamina E.
Se la podría usar como adyuvante en pacientes hipertensos.
6- En el cuadro genético de diabetes de origen materno con sordera
mejora la secreción de insulina y retarda la progresión a la sordera.
7- En la enfermedad de Parkinson, dosis elevadas de 1200 mg
enlentecen la evolución clínica.

Los efectos adversos son: náuseas, vomitos, diarrea, anorexia, acidez,

disconfort abdominal. No usar en embarazo. Disminuye el efecto
anticoagulante de la warfarina. Las estatinas disminuyen los niveles
plasmáticos de Coenzima Q10.

L- CARNITINA

L-carnitina es un derivado del aminoácido lisina. Si las demandas corporales

superan la capacidad de síntesis del organismo puede transformarse en un
nutriente esencial.
Se sintetiza en el hígado y en el riñón, siendo necesario para ello la presencia
de hierro, vitamina C , vitamina B6 y niacina, Se concentra más en los tejidos
que metabolizan grasas como los músculos y el corazón. Permite el ingreso
de los ácidos grasos a la mitocondria para que se efectue la beta oxidación, y
posibilita la salida de la mitocondria de metabolitos intermedios que dañarían
su funcionamiento si se acumularan en su interior.

113
Actúa en 3 enzimas:
Carnitina palmitoil transferasa I: ubicada en la membrana mitocondrial
externa, produce acetilcarnitina
Acilcarnitina traslocasa que transporta a la carnitina a la membrana
mitocondrial interna
Carnitina palmitoil-trnasaferasa II ubicada en la membrana mitocondrial
interna, donde cataliza la formación del acilCoA que se requiere para la beta
oxidación de los ácidos grasos.

Hay dos estados primarios hereditarios de deficiencia:

Deficiencia sistémica de carnitina: tienen niveles circulantes de carnitina muy
bajos, con daño hepático, caardiaco y cerebral. Falta el gen que permite
absorber carnitina a nivel intestinal y aumenta la pérdida urinaria de carnitina.
Deficiencia miopática de carnitina: cursa con niveles plasmáticos normales.
La carnitina no puede ser captada por el músculo y el corazón, tienen
debilidad muscular progresiva y dolor muscular.

Las causas adquiridas de deficiencia son:

Síndrome de malabsorción
Tubulopatías con pérdidas renales aumentadas de carnitina
Hemodiálisis crónica
Envejecimiento

Usos terapéuticos
Su administración a pacientes con infarto agudo de miocardio en el momento
en que ocurre el infarto a una dosis de 4 g por dia ha demostrado disminuir la
mortalidad y menor incidencia de angina postIAM.
En la insuficiencia cardiaca crónica su uso a una dosis de 1,5 g por día
mejora la tolerancia al ejercicio
En pacientes con angor mejora la tolerancia al ejercicio y disminuye los
episodios isquémicos
En pacientes con claudicación intermitente disminuye el dolor y aumenta la
resistencia al ejercicio.
En pacientes en hemodiálisis mejora la debilidad muscular y la astenia, las
anomalias lipídicas y la anemia refractaria a la eritropoyetina. Mejora los
calambres, la hipotensión durante la diálisis y la insuficiencia cardiaca. Se usa
una dosis de 1 a 2 g intravenosos al final de la sesión de diálisis, 1 a 3 g oral
en los pacientes con diálisis peritoneal.
En pacientes HIV positivos, disminuye la apoptosis de los linfocitos, mejora la
neuropatía periferica producida por los antivirales.
La L-carnitina se concentra en el epidídimo donde participa en la maduración
de los espermatozoides. Mejora la motilidad y la vitalidad espermática, se lo
ha utilizado en tratamientos de fertilidad en el varón.
Los alimentos ricos en carnitina son : carne, jamon, leche, pescados,
pechuga, pollo, helados, quesos y espárragos.
Los efectos adversos son:
Náuseas, vómitos y diarrea, con dosis mayores a 3 g por dia aliento a
pescado.
Puede aumentar la frecuencia de las convulsiones.
Puede aumentar la agitación en los pacientes con Alzheimer
Provocan déficit de carnitina: el acido valproico, la AZT, El DDI, el DDC, El
d4T, los antibióticos pivampicilina, pivmetilicilina y pivcefalexina y los
antineoplásicos cisplatino e ifosfamida.

CAPITULO 3

114
 OLIGOELEMENTOS

ZINC
Sulfato de zinc amp 5 mg
El zinc es utilizado como cofactor por más de 100 enzimas del organismo. El
zinc forma parte del núcleo de numerosas proteínas de la membrana, su
carencia aumenta la susceptibilidad al stress oxidativo. Se han descrito
funciones en el sistema inmune, en la transcripción génica, en el
señalamiento celular y en la liberación de hormonas.
La deficiencia severa se presenta en la enfermedad llamada acrodermatitis
enteropática en la que está impedida tanto la captación como el transporte de
zinc, Estos pacientes tienen trastornos del crecimiento y del desarrollo,
retardo en el desarrollo sexual, rash cutáneo, diarrea crónica, retardo en la
cicatrización de las heridas, disminución del apetito, trastornos del gusto,
ceguera nocturna y opacificación corneana con trastornos del
comportamiento. Mejoran si reciben de por vida suplementos de zinc.
Déficit menores de zinc se han descrito en la anorexia nerviosa, en el
sindrome de malabsorción, en la enfermedad de Crohn y en la colitis
ulcerativa, en alcohólicos, en pacientes con drepanocitosis, en pacientes con
alimentación parenteral, en ancianos y en vegetarianos estrictos. Produce
trastornos del crecimiento y del desarrollo, trastornos del desarrollo
neuropsicológico, y aumenta el riesgo de sufrir infecciones.
La ingesta de hierro y de calcio puede disminuir la absorción intestinal del
zinc,
Los requerimientos diarios son de 8 mg en la mujer a 11 mg en el varón y
durante el embarazo y la lactancia se requieren 12 mg por dia. Los alimentos
ricos en zinc son las ostras, la carne, el pollo, el cerdo, el queso, el yoghurt ,
las almendras y los maníes. Los suplementos son de acetato, gluconato o
picolinato o sulfato de zinc, el uso de dosis muy elevadas puede producir
intolerancia digestiva y déficit de cobre.
La disminución del zinc interfiere con la acción de la somatomedina IGF-1
sobre sus tejidos blanco provocando trastornos del crecimiento.
La disminución del zinc aumenta la incidencia de diarrea infecciosa,
neumonía y malaria.
El uso de suplementos de zinc podría mejorar la evolución de la maculopatía
ocular.
Entre las interacciones medicamentosas debemos señalar que disminuye la
absorción de quinolonas y tetraciclinas. El ácido valproico y los diuréticos y el
etambutol producen aumento de la pérdida de zinc. Las drogas quelantes
disminuyen sus niveles plasmáticos.

SELENIO
El selenio es un oligoelemento esencial para el funcionamiento de varias
enzimas como:
- Glutation peroxidasa (antioxidante)
- Proteína de la cápsula del espermatozoide
- Tioredoxin reductasa: regenera varios sistemas antioxidantes
incluyendo a la vitamina C.
- Yodo tironina deiodinasa: permite la síntesis de T3 y T4.
- Selenofosfato sintetasa: incorpora seleno-cisteína a muchas
proteínas.

El déficit de selenio se ha descrito en pacientes con alimentación parenteral,

en el síndrome de intestino corto, en la fenilcetonuria y en la enfermedad de

115
Crohn. Produce debilidad muscular, disminución de la masa muscular y
miocardiopatía. Favorecería el daño del virus Cocksakie en el miocardio.
El requerimiento diario es de 55 g por dia, aumenta a 70 g en embarazo y
lactancia.
El selenio permite tener una buena respuesta inmune y disminuye la
incidencia de tumores, su carencia aumenta la incidencia de cáncer de
próstata, higado, y pulmon pero su uso excesivo podría producir tumores
escamosos en la piel. En pacientes HIV positivo su uso mejora la inmunidad y
quizás tendría cierto efecto directo sobre el virus.

CROMO
Picolinato de cromo lafarten ® comp 200 ug
El cromo es un mineral esencial del organismo. Se lo encuentra como cromo
trivalente. Participa en el metabolismo de la glucosa amplificando los efectos
de la insulina. La unión de la insulina con su receptor estimula que el cromo
se una a una sustancia de bajo peso molecular capaz de ligarse al cromo,
que luego se une al receptor insulínico aumentando su actividad.
El cromo podría interferir en el transporte del hierro por la transferrina. Los
pacientes con hemocromatosis tienen dificultades en el transporte de cromo
por el exceso de hierro. La vitamina C favorece la absorción del cromo.
La deficiencia de cromo ha sido descrita en pacientes con alimentación
parenteral prolongada presentando aumento de las glucemias y mayores
requerimientos de insulina. También se ha descrito en desnutridos.
Los requerimiento diarios serían de 25 a 35 g por día. Los alimentos ricos en
cromo son: brócoli, papa, jugo de uva y naranja, bife, pavo, y bananas.
Una dosis terapeutica de 200 g por día de picolinato de cromo ha
demostrado mejorar el perfil glucémico y lipidico en pacientes diabéticos. Si
bien se ha usado en obesidad, al parecer su beneficio estaría ligado a la
reducción de la resistencia a la insulina.
En dosis altas puede producir falla renal y hepática. Los antiácidos
disminuyen la absorción del cromo .

MOLIBDENO
Es un oligoelemento que actúa como cofactor de tres enzimas:
a) la sulfito oxidasa que cataliza la transformación del sulfito a sulfato y es
esencial para síntesis de cisteína.
b) La xantino oxidasa que forma ácido úrico
c) La aldehido oxidasa

La causa del déficit de molibdeno es la alimentación parenteral prolongada. El

déficit produce taquicardia, taquipnea, cefalea, ceguera nocturna y coma, con
bajos niveles plasmáticos de ácido úrico. Otra causas son los defectos
genéticos hereditarios de las enzimas que lo utilizan.
Se requieren por día 45 g de molibdeno. Las legumbres son la fuente más
importante sobre todo las lentejas y los garbanzos y también las nueces.
Se administra como molibdato sodico o molibdato de amonio.
El exceso de molibdeno puede producir aumento del ácido úrico y precipitar
crisis gotosas. Dosis muy elevadas producen encefalopatía con convulsiones.

FLUOR

El flúor de la dieta proviene de la ingesta de plantas y agua. Se absorbe en el

tracto gastrointestinal y se deposita predominantemente en hueso y en
dientes. Su captación y almacenamiento óseo depende de la velocidad de

116
turn over óseo, se deposita con mayor avidez en el hueso en crecimiento. Se
requiere un prolongado tiempo para removerlo del hueso.
Se elimina sobre todo por vía renal por filtrado glomerular con reabsorción
tubular. Tambien se excreta por sudor y leche materna.

USOS FARMACOLÓGICOS DEL FLUOR

Se lo ha utilizado en:
a) En la enfermedad de Paget del hueso
b) En el tratamiento de la osteoporosis donde estimula la formación ósea
trabecular y disminuye las fracturas óseas. Produce un hueso más duro
pero paradójicamente más quebradizo.
c) Se ha utilizado su forma radiactiva para lograr imágenes óseas y
detectar metástasis óseas.
d) El fluor se ha utilizado a traves de la fluorización del agua corriente para
reducir la incidencia de caries dentales. Las aplicaciones tópicas de
soluciones con fluor son efectivas para reducir la incidencia de caries en
dientes permanentes en un 30 al 40%. Los resultados son más conflictivos
en cuanto al uso de pastas dentales con fluor. El fluor hace que el esmaltte
dentario sea más duro y más resistente a la desmineralización.

EFECTOS TOXICOS DEL FLUOR

La ingesta cronica de cantidades incrementadas de fluor produce:
a) osteoclerosis con aumento de la densidad y de la calcificación ósea por
cambio de la hidroxiapatita a fluorapatita, puede producir calcificación de
ligamentos, tendones e inserciones musculares
b) manchas en el esmalte dentario de color marrón o negruzcas

MANGANESO
Juega un rol como cofactor de la superóxido dismutasa, que es una
importante enzima antioxidante.
La piruvato carboxilasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa contienen
manganeso y son dos enzimas esenciales para la gluconeogénesis.
La arginasa que contiene manganeso es una enzima importante del ciclo de
la urea que ocurre en el hígado.
El manganeso es un cofractor de las glucosiltransferasas necesarias para la
síntesis de proteoglicanos utlizados en el cartílago y en el hueso. La prolidasa
es la enzima que permite fabricar prolina y requiere manganeso. Es esencial
para la síntesis de colágeno de buena calidad y para la cicatrización de las
heridas.
La absorción del manganeso sería compartida con el hierro y por ello el
exceso de hierro en la dieta disminuye su absorción. El magnesio y los
suplementos de calcio disminuyen la absorción de manganeso.
Su déficit ha sido descrito en pacientes con alimentación parenteral y produce
trastornos en la mineralización ósea e impedimento del crecimiento,
disminuye el colesterol y los pacientes tienen rash cutáneo y aumento del
calcio, fosforo y fosfatasa alcalina. Pueden presentar intolerancia a la glucosa.
Los requerimientos diarios son de 1,8 a 2,3 mg por dia. Los alimentos ricos en
manganeso son el ananá, las almendras, las avellanas, los cereales, el arroz,
la espinaca, el te verde. Los suplementos que se usan son de gluconato,
sulfato o ascorbato de manganeso.
Se cree que su administración junto con el calcio mejora la osteoporosis. En
diabéticos mejora la tolerancia oral a la sobrecarga de glucosa.
Se está estudiando su relación con la epilepsia, al parecer los epilépticos sin
causa aparente tienen niveles de manganeso en sangre menores.

117
La ingesta excesiva puede provocar un cuadro psiquiátrico con síntomas
parkinsonianos. Los pacientes con insuficiencia hepática o los neonatos están
más propensos a presentarlo.
Se expende además en suplementos asociado a la glucosamina y al
condroitin sulfato para mejorar el dolor artrósico.

COBRE
Ampollas de sulfato de cobre con 2 mg
En el organismo el cobre puede encontrarse en forma cuprosa o cúprica (la
mayor parte está en su forma cúprica Cu +++) Cumple importantes tareas en
los mecanismos de oxido-reducción.
Es un componente esencial del citocromo c oxidasa de la cadena respiratoria
mitocondrial
Es un componente necesario para la acción de la lisil oxidasa que es una de
las enzimas usada para unir al colágeno con la elastina, para mantener la
flexibilidad del colágeno.
Hay dos enzimas, la ceruloplasmina (ferroxidasa I) y la ferroxidasa II que
tienen la capacidad de oxidar el hierro a su forma férrica, lo que es esencial
para el pasaje del hierro al interior del glóbulo rojo. Estas dos enzimas
requieren cobre para ejercer sus efectos.
En el sistema nervioso central participa en la conversión de la dopamina en
noradrenalina, y la monoaminoxidasa requiere cobre para ejercer sus
funciones.
La mielina requiere cobre para ser sintetizada
La tirosinasa necesaria para sintetizar melanina en la piel, requiere la
presencia de cobre.
La superóxido dismutasa funciona utilizando cobre como cofactor. La catalasa
también lo requiere.
La deficiencia de cobre puede inducir anemia ferropénica refractaria a la
administración de hierro. La alta ingesta de hierro puede afectar la absorción
del cobre. Los suplementos de zinc pueden afectar la absorción del cobre.
El déficit de cobre puede producir además neutropenia, osteoporosis, pérdida
de la pigmentación cutánea, síntomas neurológicos y trastornos del
crecimiento.

La población en riesgo de déficit de cobre son:

1- Recien nacidos alimentados sólo con leche de vaca
2- Prematuros y desnutridos
3- Sindrome de malabsorción
4- Alimentación parenteral
5- Fibrosis quística
6- Enfermedad de Menkes (trastorno genético del metabolismo cobre)

Las recomendaciones dietarias son de 900 g por día.

Hasta ahora sólo se aconseja su uso en pacientes con deficiencias de cobre.
Esta en investigación su uso para mejorar la inmunidad y en la osteoporosis.
Los alimentos ricos en cobre son : el hígado, las ostras, los mariscos, el
girasol, las almendras, las avellanas, el chocolate, los hongos y las lentejas.
La ceruloplasmina circulante evita que los niveles de cobre alcancen valores
tóxicos. La penicilamina se usa como quelante del cobre en la enfermedad de
Wilson. Los antiácidos pueden interferir con su absorción.

CAPITULO 4
ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO LISOSOMICO

118
Hay más de 40 enfermedades por almacenamiento de material anormal en
los lisosomas. La mayor parte de estas enfermedades se producen por
deficiencias de enzimas contenidas en el lisosoma. Las principales
enfermedades son:

ENFERMEDAD DE TAY SACHS

la sufren los judíos de origen asquenazi. Es provocada por una deficiencia
total de la hexosaminidasa A o por defectos en su cadena alfa. Hay una forma
infantil neurodegenerativa y letal, con manchas retinianas color rojo cereza.
Ayuna forma que parece en la infancia más tardía con ataxia y demencia. La
variante adulta presenta debilidad progresiva motora en la adolescencia y un
síndrome espinocerebeloso con disartria en la adultez, y cursa con psicosis.

ENFERMEDAD DE SANDHOFF
Se produce por defecto en la cadena beta de la hexaminidasa, es similar al
anterior pero agrega esplenomegalia y displasias óseas.

ENFERMEDAD DE FABRY
Se hereda ligada al cromosoma X por mutación del gen de la galactosidasa
alfa. La enfermedad se manifiesta con:
1-Angioqueratomas: son leiones punteadas de color ojo oscuro a azul
negruzco planas o ligeramente elevadas simétricas y que no se blanquean a
la presión. Su número aumenta con la edad y son más densas del ombligo a
las rodilllas, pueden aparecer tambien en las mucosas.
2- Lesiones en la córnea y en el cristalino
3- Acroparestesias con crisis quemantes en manos, pies y parte distal de las
extremidades precipitadas por cambios en la temperatura ambiental, ejercicio,
fatiga o fiebre
4- Crisis de dolor abdominal (abdomen agudo médico)
5- Proteinuria con falla renal progresiva 20 a 40 años
6- Hipertensión arterial, hipertrofia del ventrículo izquierdo, mayor incidencia
de infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardíaca. Produce una
miocardiopatía simil hipertrófica en el 1 al 3% de los casos.
7- Accidente cerebrovascular isquémico 3 al 5%
8- Linfedema en miembros inferiores
9- Crisis de diarrea.

Se trata con la reposición enzimática.

ENFERMEDAD DE GAUCHER
Es autonómica recesiva por defecto en la glucosidasa beta ácida. Hay más de
400 mutaciones descritas. Se la clasifica en:
Gaucher tipo I: tiene compromiso visceral lento o rápidamente progresivo sin
compromiso neural. Sew diagnostica el 60% antes de los 20 años. Tienen
gran hepato-esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, pero es rara la
disfunción hepa´tica. Pueden tener infartos de bazo. Es rara la hipertensión
pulmonar por depósito de celulas de Gaucher en elos alveolos. Pueden tener
parkinsonismo.
La médula ósea queda invadida por células de Gaucher con invasión
medular, isquemia, necrosis s y destrucción ósea. Puden causar colapso
vertebral. Hay necrosis aseptica de la cabeza de fémur. Tienen dolor óseo
crónico y crisis de dolor óseo agudo con fiebre y con leucocitosis. Es mucho

119
más común en judíos asquenazies. Se trata con restitución enzimática y se
usan bifosfonatos para los síntomas óseos.

Gaucher tipo II: es raro y grave provoca la muerte antes de los dos años

Gaucher tipo III: infantil con compromiso del sistema nervioso central con
demencia y convulsiones mioclónicas incontrolables.

ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK

Es autonómica recesiva, se produce por defecto en la esfingomielinasa ácida.

Hay dos tipos:
Tipo A: comienza a edad temprana con compromiso progresivo del sistema
nervioso central con espasticidad, con gran hepato-esplenomegalia.
Tipo B: Tienen sólo hepatomegalia y desarrollan enfermedad pulmonar
intersticial crónica.
La enfermedad no tiene tratamiento efectivo.

MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I
Es un trastorno autosómico recesivo por déficit en la alfa-e-iduronidasa.
Se clasifica en tres tipos:
1- Enfermedad de Hurler: déficit grave con trastorno neurológico
2- Enfermedad de Scheie: inicio tardío sin afección neural
3- Enfermedad de Hurler-Scheie: con compromiso intermedio entre las
anteriores.

La enfermedad comienza con rinitis crónica, opacidad corneal y hepato-

esplenomegalia. Pueden morir por afectación cardíaca o pulmonar. Se puede
tratar con transplante de células madre o con terapia sustitutiva de las
enzimas faltantes.

MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO II (ENFERMEDAD DE HUNTER)

Su herencia es ligada al cromosoma X, ocurre un déficit de la iduronato
sulfato sulfatasa. Es similar al tipo I pero sin afectación ocular. Se trata con
restitución enzimática.

MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO III (ENFERMEDAD DE SANFILIPPO)

Se produce por déficit de enzimas que metabolizan el sulfato de heparán. Los
pacientes presentan retraso mental grave, hepato-esplenomegalia leve, leve
displasia esquelética, linfocitos granulados y facies tosca.

MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO IV (ENF DE MARATEAUX-LAMY)

Es similar a la mucopolisacaridosis tipo I pero no tiene compromiso
neurológico, se trata con reposición enzimática.

ENFERMEDAD DE POMPE
Se produce por deficiencia en glucosidasa alfa-1-4 ácida es autosómica y
recesiva. y ocurre un almacenamiento anormal lisosomal de glucógeno. Hay
dos formas:
De inicio infantil: con hipotonía, miocardiopatía y hepato-esplenomegalia,
suelen morir en un año
De inicio tardío: tienen distrofia muscular progresiva, que evoluciona a la
insuficiencia respiratoria. Pueden presentar trastornos de la deglución y de los

120
esfínteres y miocardiopatía. La biopsia muscular demuestra vacuolas PAS +
en el músculo con aumento de la fosfatasa {acida muscular. El
electromiograma muestra variabilidad delas fibras musculares con descargas
pseudomiotonicas.
El tratamiento es con la restitución enzimática con glucosidasa alfa 20 mg/kg
cda dos semanas por via intravenosa.

ENFERMEDAD DE DANON
Es una enfermedad con acumulación anormal de glucógeno en el lisosoma.
Cursa con miocardiopatía (simula una miocardiopatía hipertrófica), retraso
mental y trastornos neuromusculares. Comienza a los 8 a 15 años conangor
palpitaciones, sincope, arrtimia ventricular y muerte súbita. Se hereda ligada
al cromosoma X. Se produce por déficit de Lamp-2 una proteína de la
membrana del lisosoma.

ENF DE KRABBE Y LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA

Ver capitulo de leucodistrofias en el tomo de sistema nervioso.

Se han descrito otras enfermedades muy raras por almacenamiento lisosomal

como la fucosidosis, la manosidosis alfa y beta, la aspartilglucosaminuria, la
mucolipidosis, los trastornos de los lípidos neutros (enf de Woltman, enf de
Farber y enf por almacenamiento de ester de colesterilo

CAPITULO 5
GLUCOGENOSIS
Son enfermedades genéticas donde se produce una acumulación tisular
anormal de glucógeno. Se las divide en acumulaciones anormales hepáticas y
musculares.

GLUCOGENOSIS HEPATICAS

ENFERMEDAD DE VON GIERKE (GLUCOGENOSIS TIPO 1)

Se produce por deficiencia de la glucosa 6-fosfatasa en el hígado, riñón e
intestino.
Estos pacientes tienen hipoglucemia y acidosis láctica ante ayunos leves, con
una hepatomegalia evidente ya a los 3 a 4 meses. Tienen rostro regordete
con extremidades delgadas y abaja estatura. Desarrollan una nefromegalia.
Tienen alteraciones de las plaquetas con tendencia al sangrado fácil. Tienen
aumento del colesterol y de los triglicéridos y tendencia a la hiperuricemia y a
la gota. Los adultos presentan osteopenia y osteoporosis. Suelen desarrollar
adenomas hepáticos. Evolucionan a la falla renal crónica con proteinuria. Se
los trata con la administraciónfrecuente cada 6 hs de almidón de maíz, control
de las hiperlipidemia, allopurinol, citrato para evitar la litiasis renal

DEXTRINOSIS LIMITE (GLUCOGENOSIS TIPO 3)

Son niños con hepatomegalia, baja estatura, miopatía esquelética y
miocardiopatía. Tienen aumento d elas transaminasas e hiperlipidemia.
Puede evolucionar a cirrosis y hepato-carcinoma. Puede tener adenomas
hepáticos, hipertrofia del ventrículo izquierdo con arritmias y poliquistosis
ovárica.

121
El tratamiento consiste en suplementos de almidón de maíz, alimentación
enteral nocturna, dieta rica en proteínas para que aumente la
gluconeogénesis.

DEFICIT DE LA FOSFORILASA CINASA HEPATICA (GGN TIPO IX)

Tienen hipoglucemias leves, discreta elevación de las enzimas hepáticas,
hepatomegalia leve con cierto retraso del crecimiento. Alcanzan la adultez
con pocos trastornos. Reuieren de una dieta con alto contenido de hidratos de
carbono con ingestas frecuentes. Hay vairantes con compromiso muscular y
otros con evolución cirrótica.

GLUCOGENOSIS CON COMPROMISO MUSCULAR

ENFERMEDAD DE MCARDLE (GGN TIPO V)

Es una deficiencia en la fosforilasa muscular, que se hereda en forma

autosómica recesiva. Produce acumulación de glucógeno en músuclo con
disminución de producción de ATP.
Presentan intolerancia al ejercicio con calmabres musculares y dolor muscular
permanente que afecta al sueño. Tienen mioglobinuria, luego del ejercicio
físico con riesgo de falla renal. A veces, tienen hipotonía y mueren por
insuficiencia respiratoria de causa muscular. En sangre tienen aumento de la
CPK. Se trata con suplementos de creatina, sacarosa antes del ejercicio y
dieta hiperproteica.

ENFERMEDAD DE POMPE (GGN TIPO II)

Ver enfermedades por almacenamiento lisosomal)

ENFERMEDAD DE DANON
(Ver enfermedades por almacenamiento lisosomal)

ENFERMEDAD POR DEFICIT DE LA PRKAG2

Es parecida a la enfermedad de DANON con almacenamiento de glucógeno
en corazón y musculo esquelético, comienza a los 30 años, Pueden tener
mayor seobrevida que la de DANON. Requieren marcapasos y
cardiodesfibriladores. Y medicación antiarritmiaca

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA GALACTOSA

Se produce por deficiencia de la galactosa 1-fosfato uridil transferasa. La
galactosa es un disacárido de la leche, se acumula la galactosa por la
ausencia de la enzima y genera en el reicien nacido lesiones renales,
hepáticas y cerebrales y tienen alto riesgo de sepsis neonatal por E coli. Se
los trata con dieta sin galactosa. Con el correr de los años aún en los tratados
pueden desarrollar una insuficiencia ovárica con amenorreas primarias
secundarias y retraso del desarrollo con trastornos cognitivos y deficiencias
del lenguaje y trstornos del equilibrio con ataxia.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA

DEFICIT DE LA FRUCTOSA 1,6 DIFOSFATO ALDOLASA

Se producen por déficit de la fructosa 1, 6 difosfato aldolasa. Se manifiesta en
lactantes cuando inguieren azúcar de mesa que contienen sacarosa.
Presentan ictericia, hepatomegalia, vómitos, letargo, irritabilidad y

122
convulsiones. En 10% de los casos coexiste con enfermedad celiaca.
Pueden presentar aumento de las transaminasas y disfunción del túbulo
contorneado proximal. Pueden morir de insuficincia hepática o renal.
Se debe eliminr la sacarosa, la fructosa, y el sorbitol de la dieta. Si superan la
niñez lso síntomas se vuelven m{as leves y su pronostico es bueno.

DEFICIT DE LA FRUCTOSA 1,6 DIFOSFATASA

En el lactante produce crisis de acidosis metabólica, con hiipoglucemia y
convulsiones, que pueden llegar al coma. Suele desencadenarse por
infecciones con fiebre o por gastroenteritis. Tienen hipoglucemia, aumento del
ácido láctico y del ácido urico. Hay que eliminar la fructosa y la sacarosa de la
dieta, el pronostico es bueno si sobreviven la infancia.

CAPITULO 6
TRASTORNOS HEREDITARIOS
DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS
Se han descrito enfermedades relacionadas prácticamente con casi todos los
aminoácidos. Sólo nombraremos a las principales:

FENILCETONURIA
Ocurre en 1 cada 10000 nacidos vivos, es autosómica recesiva. Produce
aumento de los niveles de fenilalanina y de sus productos metabólicos. Se
produce por disminución de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa. Si no se
trata al nacer evoluciona al retarso metanl con microcefalia e
hipopigmentación de pelo y piel, convulsiones , olor a rata d ela piel, pelo y
orina y eccesmas. Se deben dosar los niveles de la fenilalanina en las
prmieras tres semanas de nacido, si es mayor de 5 mgdl se debe restringir la
fenilalanina d ela dieta y enriquecer la dieta con tirosina. Se los trata con
tetrahidrobiopterina 5 a 20 mg/kg/dia que es un cofactor esencial de la
enzima.

HOMOCISTINURIA
Son 7 trastornos diferentes, en los cuales hay aumento de la concentración
en sangre y orina de lal homocisteína. La más frecuente es la forma clásica
con actividad reducida de la cistationina sintasa beta. Tienen retraso mental,
luxación del cristralino, aspecto marfanoide y osteoporosis. Estos pacientes
por aumento de la homocistenina en sangre tienen mayor riesgo de
aterosclerosisi con afeccion de coronaria y vasos cerebrales y mayor
incidencia de trombosis venosa profunda. Se utiliza una dieta restringida den
metionina y piridoxina 25 a 500 mg/d{ia ya que disminuye sus
concentraciones

ALCAPTONURIA
Se produce por déficit del ácido homogentísico oxidasa con aumulación del
ácido en orina y en tejidos produciendio ocronosis. Tienen orinas oscuras,
escleróticas parduzcas y oscurecimiento generalizado de las orejas, con una
artrosis de cadera, rodillas y hombros. Pueden desarrollar c{alculos renales.
Tienen mayor incidencia de problemas cardiovasculares. Se confirma con la
identificación del ácido homogentisico en orina. EL tratamiento es
sintom{atico.

TIROSINEMIA

123
Hay tres tipos.
Tipo 1 por déficit de la fumaril-aceto-acetato hidroxilasa cursa con
insuficiencia hep{atica con cirrosis, raquitismo, retraso del crecimiento,
neuropatía perifericaolor a calabaza hervida, es autosómica recesiva.
Tipo 2 deficit de la tirosina transaminasa: tienen queratosis palmoplantar,
erosione corneales dolorosas, fotofobia, a veces retraso mental
Tipo 3 deficit de la 4 OH fenil piruvao dioxigenasa tienen acidosis metabolica
y trastornos del crecimiento en la infancia.

ENFERMEDAD DE HARNUP
Ocurre en 1 caso cada 24000 nacimientos. Tienen un defecto renal para
retener aminoácidos neutros que se pierden en gran cantidad por orina.
Suelen tener adem{as una malabsorción intestinal de triptófano y niacida.
Presentan lesiones cutáneas simil pelagra, ataxia cerebelosa, labailidad
emocional con encefalpatia,
El cuadro empeora con la fiebre, ele stress el sol y las sulfas.
Se trata con dieta con alto contenido en proteínas y nicotinamida 50 a 250 mg
por dia.

CAPITULO 7
CAUSAS RARAS DE RESISTENCIA A LA INSULINA
Se incluye dentro de ellas a las siguientes
19- Leprecaunismo o sindrome de Donohue
20- Sindrome de Rabson-Mendenhall
21- Lipodistrofias
22- Sindrome de ovario poliquístico
23- Acantosis nigricans.

LEPRECHAUNISMO O SINDROME DE DONOHUE

Es una rara enfermedad genética con afectación del receptor de la insulina.
Se hereda en forma autosómica recesiva. Estos niños tienen alteraciones
faciales con orejas prominentes y de baja inserción, nariz flameante, y labios
gruesos. Presentan trastornos del crecimiento, con aumento del clitoris y del
pene. Tienen resistencia a la insulian con hiperinsulinismo, con severa
dismnución del tejido adiposo subcutáneo, pueden teenr hiperpigmentación
cutánea. Mueren en pocos años.

SINDROME DE RABSON MENDENHALL

Es un trastorno del receptor de la insulina, presentan resisetencia a la
insulina, acantosis nigricans, hipertrofia pineal. Tienen facies senil, con
dentición temprana, aumento del tamaño del pene con hirsutismo. Tienen
precocidad mental y prognatismo. Se hereda en forma autosomica recesiva y
suelen morir de cetoacidosis diabética.

LIPODISTROFIAS
Son un conjunto de afecciones que incluyen:
1- Lipodistrofia congénita generalizada (sindrome de Beradinelli-Seip) : se
hereda en forma autosomica recesiva con ausencia de grasa subcutánea,
hipertrofia del músculo y resistencia a la acción de la insulina con
acantosis nigricans. Tienen hepatomegalia, hígado graso, con evolución a
la cirrosis. Pueden tener esplenomegalia, hirsutismo, hipertrigliceridemia.
Presentan un sindrome metabólico. Tienen ombligo prominente o hernia

124
 umbilical. Pueden tener acromegalia. En la mujer clitoris grande y
sindrome de ovario poliquístico. La lipoatrofia es generalizadal Algunos
pacientes pueden tener retardo mental. Se trata con metformina y dieta
para disminuir los lipidos.
2- Lipodistrofia congénita parcial (sindrome de Köbberling-Dunnigan) es
autosomico dominante.
3- Lipodistrofia parcial adquirida (sindrome de Barraquez-Simons) es una
forma rara de lipodistrofia que comienza en la cabeza y luego se extiende
en sentido cefalocaudal por la grasa subcutánea de tronco sin afectar
extremidades inferiores. Se asocia a Lupus eritematoso sistémico,
dermatopolimiositis, y 8% tienen diabetes mellitus. Un 80% tienen niveles
disminuidos de C3, 20 % desarrollan una glomerulonefritis membrano
proliferativa, tienen aumentado un factor c3 nefrítico que induce lisis de los
adipocitos que fabrican adiposina. Es más común en mujeres de alrededor
de 25 años.
4- Lipodistrofia adquirida generalizada (sindrome de Lawrence-Seip)
afecta también a los miembros inferiores.
5- Lipodistrofia centrifuga abdominal
6- Lipodistrofia annularis (sindrome de Ferreira-Marques) afecta solo a
mujeres y afecta sólo miembro superior.
7- Lipodistrofia asociada a HIV: se discute si se debe al virus o al efecto
tóxico de las proteasas que inducirían toxicidad mitocondrial. Afecta
rostro, nalgas, brazos y piernas con acúmulos de grasa en espalda, y
mamas y obesidad.

ACANTOSIS NIGRICANS
Es un trastorno que presenta zonas de hiperpigmentación de la piel de color
marrón a negro, en los pliegues del cuello, axilas, ingles, ombligo y frente.
Ocurre en jóvenes menores de 40 años, puede ser heredado genéticamente,
pero se asocia a obesidad, hipotiroidismo, acromegalia, sindrome de ovario
poliquístico, resistencia a la insulina y sindrome de Cushing.
Los nivelels elevados de insulina promueven la proliferación de keratinocitos y
de melanocitos.
Puede ser a veces un sindrome paraneoplásico sobre todo de tumores
gastrointestinales y de utero. La afectación de la mucosa oral o de la lengua
es más común en tumores digestivos.

SINDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO

Es un sindrome caracterizado por anovulación, amenorreas, menstruaciones
irregulares, infertilidad, ovarios poliquísticos, que producen un exceso de
andrógenos con acné, hirsutismo, resistencia a la insulina, obesidad, diabetes
tipo 2 y aumento del colesterol.
Se hereda en forma autosómica dominante
Tienen aumento de la androstenediona, aumento de la testosterona y
aumento de la dehidroepiandoretorna sulfato. La relación LH/FSH medida el
dia 3º de la menstruación es mayor de 1, 1 en 50% de los casos.
La hiperinsulinemia induce una mayor liberaicón hipotalámica de GnRH, con
aumento de la producción de androgenos en ovario, y facilita la aparición de
los quistes. El sindrome metabólico se trata con metformina.

LO AGUDO EN NUTRICION

125
CAPITULO 1
DESCOMPENSACIONES DIABÉTICAS
DESCOMPENSACIÓN DIABÉTICA SIMPLE
El paciente presenta glucemias por encima de 250 mg%, sin cetonemia, sin
cetonuria y sin presentar acidosis metabólica en los gases en sangre ni
cuadro de hiperosmolaridad. El paciente debe ser internado, se debe buscar
la causa de su descompensación (descartar infecciones, pancreatitis, infarto,
falta de administración de la insulina). El paciente suspenderá todo
hipoglucemiante oral y toda insulina que no sea la insulina corriente. Se lo
corregirá antes de desayuno, almuerzo, merienda y cena con el siguiente
esquema, luego de efectuar un hemoglucotest:

160-200 4 U de insulina corriente subcutánea

200-250 8 U de insulina corriente subcutánea
250 a 300 12 U de insulina corriente subcutánea.

Si por hemoglucotest la glucemia supera los 300 mg% se aconseja efectuar

una glucemia para mayor precisión acerca de los niveles reales que tiene
nuestro paciente. Dicho esquema se mantendrá hasta que el paciente esté
compensada, cuando se retornará al esquema de base (el cual puede ser
mejorado de ser necesario).

CETOSIS DIABÉTICA
Se trata de un cuadro más severo de descompensación, el paciente presenta
hiperglucemia, con cetonemia y con cetonuria pero aún no ha deteriorado los
gases en sangre por ello no hay acidosis metabólica ni hiperosmolaridad. Si el
cuadro no es tratado con energía en pocas horas evolucionará a la
cetoacidosis diabética. En este caso como en el anterior se tratará
inmediatamente de precisar la causa de la descompensación. Se
suspenderán todos los hipoglucemiantes orales y toda insulina salvo la
insulina corriente.
Es necesario asegurar una hidratación de por lo menos 3000 ml por dia, ya
sea por via intravenosa con aporte de solución fisiológica o por via oral con
administración de una dieta insulina tiempo (un vaso de te, un vaso de caldo
con sal, y un vaso de jugo de naranja cada 6 horas, lo que asegura la
administración de 3000 ml por día).
En lo que respecta a la insulina se efectuarán correcciones con
hemoglucotest cada 6 horas administrándose insulina corriente subcutánea a
dosis mayores que en el caso anterior:

160-200 6 U de insulina corriente subcutánea

200-240 12 U de insulina corriente subcutánea
240-300 16 U de insulina corriente subcutánea

Si las glucemias por hemoglucotest son mayores de 300 se aconseja evaluar

con glucemias, ya que es más preciso. Dicho esquema se mantendrá hasta
que el paciente esté compensada, cuando se retornará al esquema de base
(el cual puede ser mejorado de ser necesario).

CETOACIDOSIS DIABÉTICA

126
La cetoacidosis diabética es una grave complicación producida por la
carencia de insulina. En general es cuadro se presenta en diabéticos tipo I (en
los cuales puede ser aún la forma de presentación) y a veces puede
observárselo en diabéticos tipo II con agotamiento de las células β de los
islotes de Langerhans.
El cuadro puede ser desencadenado además por stess emocional importante
y sostenido, por falla en el funcionamiento de bombas de infusión de insulina,
por infarto agudo de miocardio, o por exceso de corticoides que inducen
hiperglucemia. También puede ser desencadenada por la interrumpción del
tratamiento insulínico. Los antipsicóticos atipicos pueden provocarla, al poco
tiempo de iniciado su uso, aun cuando el paciente no presente aumento de
peso por el uso de estas drogas. En embarazadas puede ocurrir como
complicación tanto de una diabetes gestacional como de una diabetes
conocida desde antes del emabrazao. Puede producir muerte fetal en el 30%
de los casos. La infección y la sepsis son los factores más comunes de
descompensación.

El cuadro se define por la presencia de:

Cetonemia mayor de 5 meq/l

Glucemias mayores de 250 mg/dl, aunque es común que tengan
glucemias mayores de 500 mg/dl.
Bicarbonatemia menor o igual a 18 meq/l
pH menor de 7,30
Cetonuria positiva y glucosuria positiva.

La cetoacidosis diabética es la causa de admisión hospitalaria en 50% de los

diabéticos. El 3% de los diabéticos tipo 1 debutan la enfermedad con
cetoacidosis. Es más frecuente en las mujeres. La mortalidad del cuadro es
del 2%. Son signos de mal pronóstico, la hipotermia, el coma y la oliguria. La
causa más común de la muerte es el edema crebral sobre todo en niños y en
adolescentes. Se produce por los bruscos cambios en la osmolaridad
neuronal y cerbral. También pueden morir por distress respiratorio o
hipopotasemia severa. La muerte puede ocurrir por las complicaciones
infecciosas.

Se produce por la carencia o insuficiencia de los niveles de insulina con un

incremento de las hormonas contraregulatorias que producen hiperglucemia
(glucagon, adrenalina y hormona de crecimiento). Hay un aumento de la
gluconeogénesis hepática, de la glucogeno-lisis y de la lipólisis. El aumento
de la gluconeogénesis y de la glucogenolisis explica la hiperglucemia. La
lipólisis aumenta los ácidos grasos libres que son metabolizados en el hígado
a cuerpos cetónicos (cetonas, acido beta hidroxibutirato y acetoacetato). La
acumulación de los cuerpos cetónicos termina provocando cetonemia,
cetonuria y acidosis metabólica con anion gap aumentado.
La acidosis puede producir trastornos del sensorio, taquicardia y arritmias,
taquipnea con respiración rápida y profunda de Kussmaul cuando el pH está
entre 7,20 a7,10, náuseas, vómitos, dolor abdominal por irritación peritoneal,
aliento cetónico. Por la intensa hiperglucemia, hay intensa glucosuria con
grave deshidratación. Tienen tendencia a la hipotensión y al shock. Cuando el
pH cae por debajo de 7,10 se deteriora la contractilidad miocárdica.
La hiperglucemia produce una diuresis osmótica con deshidratación severa,
se calcula que el paciente ha perdido el 10% de su peso en agua. Dicha
diuresis osmótica produce una pérdida tubular renal incrementada de Na+ y
de K+. La deshidratación y el trastorno de la osmolaridad junto con la acidosis

127
producen la encefalopatía. Hay además depleción de los fosfatos por
pérdidas urinarias elevadas de fosfato.

La explicación del manejo terapéutico se hará considerando a un paciente

hipotético de 70 kg.

Manejo del agua en la cetoacidosis diabética

Cuando el paciente tiene cetoacidosis diabética ha perdido el 10% de su peso
corporal en agua. Un paciente de 70 kg ha perdido 7 litros de agua.
Se repone el 80% el primer día (5,6 litros), y de ellos un litro es pasado en
forma rápida en la primera hora. La reposición se hace con solución
fisiológica hasta que la glucemia desciende a niveles menores de 250 mg%
en ese momento se continua con el plan de hidratación con D/A 5% con el
agregado de 1 ampolla de ClNa hipertónico de 10 ml al 20% en cada frasco.
Cada dos horas se efectuarán análisis de control de K+, glucemia y gases en
sangre.

Manejo de la insulina
Se utiiza el método de las microdosis de insulina. Se prefiere siempre
administrar la insulina por vía intravenosa, de tipo regular o corriente. Se
aconseja para ello colocar una vía alternativa en el otro brazo con respecto a
aquel que está recibiendo el plan de hidratación.
Se administra una dosis de carga de 0,1 U/por kg de peso (7 U en bolo)
Luego se coloca un plan de mantenimiento con 0,1 U/por kg de peso por hora
(7 U por hora) por vía intravenosa. Puede administrarse cada hora o colocar
la insulina necesaria en un suero a pasar en 6 horas (42 U en 250 cm de
solución fisiológica a pasar a 42 microgotas por minuto).
Normalmente la glucemia desciende 15% cada hora.
Si el descenso se produce tal cual lo esperado, al llegar la glucemia a 250
mg% se disminuirá el goteo para administrar 2 U de insulina por hora, lo que
se mantendrá hasta que todos los parámetros anormales se hayan
normalizado.
Si luego de la administración de la insulina el descenso de la glucemia no se
produce o aún ella continua ascendiendo, se puede duplicar el goteo de
insulina (14 U por hora), y si luego de dos horas nuevamente no se constata
el descenso esperado puede nuevamente duplicarse el goteo (28 U por hora).
Si ni aún asi se consigue descender la glucemia, se considera que el plan de
microdosis ha fracasado y se pasa a un plan de macrodosis de insulina con
administración de 50 U de insulina a 100 U de insulina por hora hasta lograr
su descenso.
Sea cual fuere la dosis empleada al llegar la glucemia a 250 mg% se pasa a 2
U de insulina por hora.

Manejo del bicarbonato

Sólo se administra bicarbonato cuando el pH es menor de 7,10 ; si el
bicarbonato sérico es < 9 mEq/L y si no hay hipokalemia grave. Se utiliza
unos 80 meq intravenosos, (los sachet de bicarbonato tienen 100 meq en 100
ml) a pasar en 30 minutos.

Manejo del potasio

Siempre hay carencia de K+ a nivel celular durante la acidosis diabética, pero
la kalemia puede ser normal, aumentada o disminuida. Se recordará que la
administración de insulina y de bicarbonato puede exacerbar la hipokalemia y
provocar la muerte de los pacientes diabéticos.
Cuando al comienzo de la cetoacidosis la potasemia está elevada se espera a

128
 que el paciente comience a orinar para luego administrar 20 a 40 meq de K
por cada litro de suero que se administre.
Si el paciente orina y tiene al comienzo potasio elevado se administrarán 20 a
40 meq de K cada litro de suero que se administre.
Si la potasemia es normal o levemente disminuida hasta 3,2 meq/L se
administrarán 40 meq de K+ por hora con controles frecuentes de la kalemia.
Si la potasemia es muy baja (menor de 3,2 meq/l) se aconseja colocar una vía
central con un catéter que no llegue al corazón reponer hasta 60 meq de K+
por hora como máximo. Efectuar frecuenctes controles de la kalemia.
Es conveniente monitorear al paciente ya que la hipokalemia severa
provocará notorias alteraiciones del ECG (onda u y aplanamiento de la onda
T).

Manejo de la fosfatemia y de la magnesemia

Si la fosfatemia está disminuida se puede administrar fosfato de Na o fosfato
de potasio para su reposición. Si se detecta hipomagensemia puede
reponerse como sulfato de magnesio.

Las complicaciones que puede ocurrir durante el tratamiento son: sepsis,

shock, trombosis vasculares y cerebrales, distress respiratorio y edema
cerebral con coma.

COMA HIPEROSMOLAR DIABÉTICO

Este cuadro ocurre sólo en paciente diabéticos tipo II siendo más común en
añosos. El paciente presenta una hiperglucemia muy grave, con severa
deshidratación con falla renal prerrenal ( y a veces hasta llega a la necrosis
tubular aguda) con hipernatremia. Todo ello provoca una severa
hiperosmolaridad. La osmolaridad puede estimarse con la fórmula:

2Na + glucemia en mg% + uremia mg%

18 6

Si en vez de uremia se utiliza BUN, se reemplazará en la formula por

BUN/2,8.
El manejo del agua de estos pacientes requiere la reposición acuosa intensa
para mejorar la severa deshidratación. Se utilizan para ello soluciones
hipoosmolares que se arman con agua destilada + 1 ampolla de ClNa
hipertonico 10 ml al 20% (cada ampolla tiene 35 meq/l) por frasco. Ello
permite tener una solución al 0,45% (la mitad de la osmolaridad que la
solución fisiológica). Se utiliza esta solución hasta que la glucemia cae por
debajo de 250 mg% y a partir de entonces se continúa con solución D/A 5%.
El manejo de la hiperglucemia se efectua con el método de las microdosis
como fue explicado en la cetoacidosis diabética, pero se tendrá en cuenta que
la glucemia suele caer en forma más rapida a valores normales por ello se
recomienda efectuar controles horarios.
Se deberá buscar intensamente la causa de la descompensación que muchas
veces es un cuadro infeccioso.

CAPITULO 2
HIPOGLUCEMIA
La causa más común de hipoglucemia es secundaria a la administración de
insulina o de hipoglucemiantes orales tipo sulfonilureas. El ejercicio intenso

129
que consume glucosa con la administración de una dosis normal de insulina
puede precipitarla, la aplicación de una dosis normal de linsulina pero en un
pciente que no come su ingesta habitual también puede precipitarla.

Las causas más raras de hipoglucemia son:

Insulinonas benignos o malignos localizados en el páncreas.

Sepsis
Tumores malignos muy extendidos que consumen mucha glucosa
Drogas: sobre todo etanol, haloperidol, pentamidina, qunina, salicilatos
y sulfas.
Tumores mesenquimáticos malignos retroperitoneales o mediastinales
que fabrican factor simil insulina.
Insuficiencia suprarrenal aguda
Embarazo
Desnutricion severa
Glucosuria renal
Hipoglucemia postprandial o reactiva.
Falla renal por mala metabolización de la insulina
Insuficiencia hepática en fase avanzada.
Administración por error de insulina en paciente no diabético
Uso factitio de sulfonilureas

MANIFESTACIONES CLINICAS
Los sintomas se hacen prominentes cuando la glucemia es menor de 50
mg/dl. Las manifestaciones comienzan por los síntomas adrenérgicos ya que
la hipoglucemia es un stress: sudoración profusa, piloerección, taquicardia
con palpitaciones, midriasis, ansiedad y temblor.
El paciente siente hambre, cansancio mareos, y puede ternr comportamiento
inadecuado, con irritabilidad, dificultad en la concentración, vision borrosa.
Luego parecen la enfefalopatía con obnubilación, confusión mental, estupor,
convulsiones, coma y muerte.
Toda sospecha de hipoglucemia debe ser documentada inmediatamente con
tirillas reactivas tipo haemoglucotest y con glucemias
Todo paciente que llegue a la guardia en coma se descartára en primer lugar
la hipoglucemia.
El umbral ante el cual los pacientes experimentan síntomas de hipoglucemia
disminuye si los episodios de hipoglucemia son reiterados.
Es común que en la población en general nate la presencia de determinados
sintomas como cansancio o decaimiento general, se intermpreten como
provocados por hipoglucemia. De estos pacientes solo 5 al 10% tienen
hipoglucemia efectiva (que siempre debe ser documentada con glucemia o
haemoglucotest).

HIPOGLUCEMIA REACTIVA O POSTPRANDIAL

Son pacientes con episodios recurrentes y sintomáticos de hipoglucemia que
ocurren dentro de las 4 horas que siguen a una comida rica en hidratos de
carbono, en personas que no tienen diabetes. Se cree que se producir´´ia por
una descarga excesiva de insulina gatillada por la ingesta excesiva previa de
carbohidratos.
Para su diagnostico la hipoglucemia debe ser objetivada, como menor de 70
mg/dl y los sintomas deben mejorar con la administraciñón de glucosa.
Los sintomas que se han descrito en estos pacientes son: mareos o visiónb
borrosa, dificultad para pensar con claridad, dificulatad para dormir,

130
palpitaciones, cansancio, mareos, sudor, cefalea, depresión, nerviosismo,
calambres, irritgabiliad, temblor, flush, aumento del apetito, nauseas y
vomitos, rinitis, ataque de pánico, extremidades frias o humedas.
Puede deberse en algunos casos a:
1- Postoperatorio gastrico con operación tipo Billroth II
2- Postoperatoirio de cirugia por obesidad
3- Intolerancia a la fructosa
4- Galactosemia
5- Hipotiroidismo
6- Gastritis por H. pylori

Se les indica a estos pacientes que coman pequeñas cantidades cada 3 hs, y
que limiten la ingesta de azucares y bebidas cola.

TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL DIABÉTICO

Si el paciente está lucido se administrará algún líquido con glucosa por vía
oral, o caramelos o la ingesta de algún alimento dulce.
Si el paciente no está lucido se colocará una via periférica y se administrará
ampollas de glucosado hipertónico, todas las que sean necesarias hasta que
recupere el sensorio.
Puede usarse también el glucagon para su manejo (Ver capítulo siguiente)

CAPITULO 3
FARMACOLOGIA DEL GLUCAGON
El glucagon es una hormona secretada por las células alfa del islote
Langerhans. Juega un rol importante en la regulación del metabolismo de la
glucosa y de los cuerpos cetónicos. Es un péptido de 29 aminoácidos que
guarda mucha homología con otros polipéptidos en particular con la secretina,
el VIP y el GIP. Se sintetiza como un preproglucagon de 180 aminoácidos que
contiene la información para sintetizar péptido pancreático, glucagon, y los
péptidos simil glucagon tipo 1 y 2. Dicho precursor es procesado por una serie
de pasos dando como intermediario importante la glicentina que contiene la
información para el glucagón y el péptido pancreático. En el intestino existe
celulas alfa-like que secretan enteroglucagon que tiene la misma fórmula que
el glucagon pero se le agrega un hexapéptido en su extremo carboxilo.

Regulación de la secreción de glucagon

La glucosa es un potente inhibidor de la secreción de glucagon, en parte en
forma directa y en parte mediada por la insulina. La somatostatina, los ácidos
grasos y las cetonas también inhiben la secreción de glucagon.
La mayoría de los aminoácidos estimulan la liberación de glucagon, ello
evitaría las hipoglucemias inducidas por la insulina en individuos que ingieren
comidas solamente proteicas. Parte del efecto estimulante de los aminoácidos
se ejercería por la liberación de enterohormonas. Los simpaticomiméticos
estimulan la liberación de glucagon y lo mismo ocurre con la acetilcolina.
En el paciente diabético tipo I y II mal controlado hay concentraciones
plasmáticas elevadas de glucagon, que por su efecto en la glucógenolisis y en
la gluconeogénesis inducen hiperglucemias aún mayores que las provocadas
por la sola ausencia de insulina.

Farmacocinética del glucagon

La hormona se degrada sobretodo en hígado, riñón, y en el plasma. Su vida
media plasmática es de 3 a 6 minutos. La remoción de la histidina de su

131
extremo amino terminal provoca la pérdida de su actividad biológica.

Efectos fisiológicos y mecanismo

de acción del glucagon
La hormona actúa sobre un receptor específico que es una glicoproteína cuya
activación provoca un aumento del AMPc. A nivel hepático estimula a la
fosforilasa que es la enzima limitante de la glicogenolisis, e inhibe a la
glucógeno sintetasa. Estimula ademas la transcripción de la fosfoenolpiruvato
carboxikinasa la principal enzima de la gluconeogénesis. Otras enzimas
estimuladas por el glucagon son la 6 fosfo-fructo-2 kinasa, y la fructosa 2,6
bifosfatasa, participantes de la glicogenolisis y de la gluconeogénesis.
Cuando las concentraciones de glucagon son altas se inhibe la glicolisis
anaerobia y se estimula la gluconeogénesis. Los altos niveles de glucagon
favorecen la producción de cuerpos cetónicos.
En el tejido adiposo el glucagon induce lipolisis. En el músculo cardíaco
incrementa la fuerza de contracción, y ejerce un efecto inotrópico positivo.
Ejerce ademas efectos relajantes sobre el tracto gastrointestinal.

Usos terapéuticos del glucagon

1- Se lo utiliza para tratar la hipoglucemia grave. Se administra a una dosis de

1 mg intravenoso, intramuscular o subcutáneo. La mejoria clínica ocurre en 10
minutos evitando el riesgo de daño cerebral por hipoglucemia.
2- Se puede utilizar como inotrópico cardíaco en particular cuando por un
efecto beta bloqueante previo no pueden utilizarse los inotrópicos que actuan
sobre el receptor beta.
3- Otra indicacion es su uso para relajar el tracto gastrointestinal lo que facilita
los estudios radiograficos. Con igual fundamente se lo ha utilizado en los
espasmos del Oddi, para facilitar la extracción de cálculos de la vía biliar, y
para el tratamiento de la invaginación intestinal.

CAPITULO 4
ALIMENTACION ENTERAL
Es aquella nutrición que mediante una sonda de alimentación enteral hace
llegar alimentos al intestino para lograr mantener un estado nutricional
adecuado, en pacientes con incapacidad para tomar los nutrientes por vía
oral.
El alimetano que es pasado por la sonda enteral suele ser a base deleche a la
cual se agregan alimentos en polvo para llegar al volumen y a las calorías
requeridas. El volumen está en relación con las necesidades de hidratación
del paciente. Las calorias se determinan analizando el frasco del alimento en
el cual se explicitan cuantas calorías por gramo de alimento se logran.
En áreas hospitalarias, a veces el departamente de nutrición se encarga de
preparara las alimentaciones enterales para todo el hospital, lo que permite
disminuir los costos.
Se debe indicar con claridad en las indicaciones médicas el volumen y tipo de
preparación con su formula o el producto a utilizar. Se debe explicitar a su vez
el sitio en el cual se administra y la velocidad e intervalos de la
administración.
El alimento puede pasarse con sonda de alimentación en intestino delgado
(duodeno). Para ello la sonda se coloca en estómago y luego mediante el
peristaltismo se franquea el píloro. Debe chequearse con radiología de
abdomen la ubicación correcta de la sonda antes de pasar el alimento.

132
También puede a veces adminstrarse el alimento por gastrostomía o por
yeyunostomía.
La administración puede ser por goteo por la gravedad a pasar en 30 a 60
minutos, o asistido con una bomba de alimentación. En general, se
acostumbra cuando pasa el alimento a levantar la cabecera de la cama a 30º
o a 45º para evitar la aspiración pulmonar.
Se consiera esencial lavar la sonda con suero glucosado cuando se termina
de pasar el alimetno para evitar que la sonda se tape.
Se pueden administrar medicamentos por la sonda enteral, pero siempre se
debe lavar la sonda luego de la administración de cada droga.
Antes de pasar el alimento se debe chequear con una jeringa con aire y con
estetoscopio en la zona epigámica la correcta ubicación de la sonda.
El alimento enteral a pasar debe ser rotulado con el nombre del paciente, tipo
de fórmula, sitio de administración, hora de su administración y firma del
responsable de su administración.
La contaminación de las fórmulas de alimentación enteral puede ocurrir en la
producción, preparación o almacenamiento y también en el momento de la
administración. . Se calcula que 30-50% de las fórmulas preparadas en el
hospital y 80% de las preparadas en el hogar tienen contaminación
bacteriana. La refrigeración del alimento puede disminuir el riesgo de
contaminación.
Se puede además contaminar el alimetno durante su administración, siendo
un problema la infección con Clostridium difficile. Se debe poner énfasis en el
lavado de manos y en el uso de guantes durante la preparación y
manipulación de la alimentación enteral. La entra de la gastrostomía y de la
yeyunostomía debe ser lavada con alcohol antes de cargar una nueva toma
de alimentación enteral.
Se recomienda que los alimentos enterales creconstruidos se pasen dentro
de las 4 horas de ser cargados (algunos extienden ese periodo a 8 horas)
Mediante la aspiración del material de la sonda se puede reconocer si está en
estómago o en duodeno, si está en estomágo es de color claro o verdoso, con
pH bajo menor de 5.
Antes de pasar el alimento se constatará que la longitud de la sonda fuera del
paciente no se haya modificado, ya que ello indicaría que la sonda se ha
desplazado al estómago o al esófago.
La yeyunostomía se puede realizar medianteténcica endoscopica percutánea
o por cirugía.
La administración utilizando la bomba de alimentación permite que se pase el
alimento en forma más lenta, mejorando así la tolerancia.
Se debe tener cuidado de no conectar la alimentación enteral en una vía
intravenosa. Esto ha sido registrado unas 60 veces en la literatura y en
general culminó con la muerte del paciente por embolia o sepsis.
Si se administran medicamentos por la sonda enteral se tendrá en cuenta:
a) la posibilidad de tapar la sonda por la presencia de fragmentos
de los comprimidos.
b) La modificación de la farmacocinética que implica que la dosis
llegue al intestino directamente y no al estómago.
c) No se debe usar comprimidos de liberación prolongada
fragmentados.
d) Si hay equivanlente liquidos se prefererirá este tipo de
medicación (jarabes, soluciones)
e) No se pasaran juntas las drogsa sino con un intervalo entre
ellas, y luego de cada medicación limpiar la sonda con suero.
f) No agregar medicamentos dentro del alimento.

133
Se usa el monitoreo del volumen residual gástrico eno el objeto de diminuir el
riesgo de aspiración pulmonar. En las primeras 48 hs en que se pasa la
alimentación enterala se aconseja chequear cada 8 hs el volumen gastrico
residual. Si el volumen residual es mayor de 250 ml en estómago se puede
agregar algún proquinético que aumente la motilidad digestiva.

Complicaciones de la alimentación enteral

1- Náuseas, vómitos, distensión abdominal y dolor abdominal tipo cólico: se
observa en 10-15% de los casos, en general cuando el alimento pasa en
forma muy rápida.
2- Diarrea: se produce por el pasaje del alimento muy rápido o muy frío.
Puede producirse además por infección del alimento con Clostridium
difficile. La alta osmolaridad del alimento puede favorecer la aparición de
diarrea. El alto contenido en lactosa puede inducir diarrea si el paciente
es portador de una intolerancia a la lactosa. Como consecuencia de la
enfermedad de base y por la malanutrición el paciente puede tener cierto
grado de atrofia del epitelio intestinal lo que puede producir cierta
malabsorción con diarrea. Las dietas con alto contenido en grasas
pueden estimular la aparición de diarrea. La diarrea se puede frenar con
loperamida.
3- Constipación: es menos frecuente y se la trata de la manera usual
4- Hiperglucemia: se relaciona con el alto contenido de hidratos de carbono
y con cierto grado de resistencia a la acción de la insulina por la propia
enfermedad de base del paciente.
5- Trastornos hidroelectroliticos sobre todo del potasio y del sodio
6- Carencia de vitaminas o de oligoelementos
7- Trastornos hepáticos: con aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de
la gamaglutamil transpeptidasa y de las transaminasas por hígado graso.
8- Broncoaspiración: puede producir un distress respiratorio que puede ser
mortal. Se debera suspender el alimento y intentar aspirar la mayor parte
del alimento mediante aspiración traqueal y broncoscopia. Es común que
se asocie a infección pulmonar.

CAPITULO 5
ALIMENTACIÓN PARENTERAL

Consiste en mantener en forma artificial la alimentación del paciente

proporcionandole nutrientes directamente en la circulación periférica o central.
Se consideran indicaciones de alimentación parenteral:

La incapacidad del intestino delgado para absorber los nutrientes:

intestino corto, diarrea crónica incoercible con o sin malabsorción,
enteritis radiógena.
Obstrucción intestinal completa o pseudoobstrucción intestinal
Incapacida para lograr un buen acceso enteral
Pancreatitis necrohemorrágica
Fístula enterocutánea de alto débito
Enfermedad inflamatoria intestinal severa
Quilotórax o quiloascitis por lesion del conducto torácico.

Cantidad de energía y de sustratos a administrar

134
En paciente con patología aguda se administran 25 a 30 kgcal /kg por dia. En
paciente en cuidado crítico ser reduce a 25 kcal/kg/dia.
El consumo de proteinas es de 0,8 a 1 g/kg/día en el paciente con patología
aguda y puede requerir 1,5 a 2, 2 g/kg/dia en cuidado critico.

Cada gramo de hidrato de carbono produce 4 kcal, en cambio cada gramo de

lipidos produce 7 kcal.

La dextrosa al 5% contiene 5 g de glucosa por 100 ml, es decir que un frasco

contiene 25 g de glucosa (100 kcal)
La dextrosa al 10% contiene 10 g de glucosa por 100 ml, es decir que un
frasco contiene 50 g de glucosa (200 kcal)
La dextrosa al 25% sólo se utiliza mediante vías centrales y contiene 25 g por
100 ml, por ello un frasco contiene 125 g de glucosa (500 kcal)

Alimentación parenteral por vía periférica

Se la usa poco, en paciente que requieren alimentación parenteral durante un
periodo menor de dos semanas. Deben ser pacientes que toleren un plan de
hidratación amplio. La osmolaridad de la solución no debe superar los 600
a900 mosm/litro para que no dañe las venas periféricas. Los catéteres deben
ser cambiados de sitio cada 72 horas para disminuir el riesgo de infección y
tromboflebitis. Se usa solamente Dextrosa al 5 o al 10% y aminoácidos al 3%.

Alimentación parenteral por vía central

Permite utilizar soluciones con osmolaridad mayor de 900 mosm/litro. Se
puede usar una vía central común o cun catéter comercial con depósito
diseñado con tal fin. Esta vía debe ser usada exclusivamente para pasar la
alimentación y no usará para pasar medicación para minimizar la posibiliad de
infección. Se administratán hidratos de carbono como dextrosa al 10% o al
25%, no excediendo la 7 g/kg/día para evitar la aparición de higado graso y
de hiperglucemia.
Los aminoácidos se administran al 4%.
Se administran grasas en diluciones al 10%, 20%, 30%.
Se agregan según necesidad Na+, K+, bicarbonato, cloro, calcio, magnésio y
fosforo. Se deben administrar vitaminas ay oligoelementos (cobre,
manganeso, selenio, cromo, zinc) si no se cuenta con ampollas de los
oligoelementos se transfundirá una vez por semana plasma fresco.
La hiperglucemia es una complicación común, por la cual los pacientes
pueden requerir insulina 1 U cada 10 g de dextrosa como dosis inicial y luego
se la ajusta para mantener la glucemia en rango normal.

Las complicaciones de la alimentación parenteral son:

24- Higado graso: aumento de fosfatasa alcalina y de las transaminasas
25- Trastornos oseos metabólicos
26- Depleción de electrolitos, vitaminas u oligoelementos
27- Infección en 15% de los casos los germenes más comunes son el
Estafilococo aureus y la Cándida.
28- Trombosis con infección de la vía central con riesgo de
tromboembolismo pulmonar septico
29- Colecistitis alitiasica
30- Sindrome de realimentación brusca.

CAPITULO

135
SINDROME DE REALIMENTACIÓN BRUSCA

Es un sindrome que se produce cuando un individuo malnutrido en situación

de catabolismo es nutrido nuevamente en forma brusca, después de un
período prolongado sin ingesta o de ayuno.
Con el ayuno los niveles de glucosa caen en 24 a 72 hs. Ello provoca la
liberación de glucagon y la disminución de la secreción de insulina. Los
depósitos de glucógeno quedan agotados en 72 hs. Se activa la
gluconeogénesis hepática que convierte aminoácidos en glucosa, sobre todo
a partir de la alanina del músculo. Se activa la oxidación de los ácidos grasos
en los hepatocitos con generación de cuerpos cetónicos. El ciclo de Cori
permite fabricar glucosa a partir del lactato y del piruvato. Se produce una
pérdida de grasa corporal, y de masa muscular con disminución de los niveles
circulantes de potasio, magnesio y fosfatos.
La brusca reintroducción de la alimentación produce una rápida declinación
de la gluconeogénesis y del metabolismo anaerobio, por la rápida liberación
de insulina. La insulina induce un moviendo hacia el interior de las células del
potasio, del magnesio y del fosfato lo que produciría situaciones de peligro
por la caída estrepitosa de estas sustancias en la circulación. La reactivación
del metabolismo de los hidratos de carbono incrementa ademas la demanda
de tiamina, pudiendo producir su déficit.
La hipofosfatemia produce falla cardíaca, arritmias, shock, acidosis
metabólica, necrosis tubular renal, rabdomiolisis, encefalopatía, coma,
convulsiones y hemólisis
La hipopotasemia produce arritmias ventriculares, paro cardíaco, debilidad
muscular, insuficiencia respiratoria, ileo,alcalosis metabólica.
La hipomagnesemia provoca arritmias, insuficiencia respiratoria, debilidad
muscular, tetania, encefalopatía, convulsiones, dolor abdominal.
El déficit de tiamina produce encefalopatía de Wernicke, insuficiencia
cardíaca, debilidad muscular.

Los pacientes que corren más riesgo de presentar este sindrome son:
pacientes en marasmo o kwashiorkor, refugiados, pobres, hambientos, en
situación de calle, cancerosos, HIV+, ancianos, síndromes de malabsorción,
pancreatitis crónica y stress agudo sin ingesta por más de 7 días.

Tratamiento
El primer día de la realimentación se administran sólo 10 kcal/kg/dia (si es
muy severa la malnutricion sólo 5 kcal/kg/día). Administar suplementos de
potasio, fosfato, magnesio, y tiamina intravenosa.
Del dia 2 al dia 4 incrementar de a 5 kcal/kg/día chequear los niveles de
calcio, magnesio, fosfato y potasio, continuar con tiamina intravenosa.
Día 5 al 7 20 a 30 kcal/kg/día chequear los electrolitos nombrados, efectuar
hepatograma, suplementos de hierro a partir del 7º día.
Día 8 al 10 30 kcal/kg/día

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