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Anestesia

balanceada
Dr. Juan Carlos Bocanegra
Dr. Luis Fernando Botero
Dr. Luis Alberto Tafur
Por favor revisar textos legales y completarlos.
¿A quien se incluye de Abbott?

© Sociedad Colombiana de Anestesiología y


Reanimación, Scare – 2011

Coordinadora de Socialización del Conocimiento


Lina María Patricia Manrique Villanueva, Mg
Doctorando Universidad Nacional de Colombia
Corrector de estilo
XXXXXXXXXXXXX
mao.katz@gmail.com
Diseño y diagramación
Alexandra Romero Cortina
alexcortina@gmail.com

ISBN 978-958-97432-5-6

Impreso en Colombia por


XXXXXXXXXX
Bogotá, marzo de 2010

Queda prohibida la reproducción total de este libro, por cualquier medio,


sin permiso escrito del Editor. Para solicitar autorizaciones escriba a:
publicaciones@scare.org.co

Hecho el depósito leg


Contenido

Prólogo...........................................................................................4
Dr. Gustavo Reyes Duque

Unidad 1
Principios de la anestesia balanceada...........................................6
Dr. Juan Carlos Bocanegra - Dr. Luis Alberto Tafur

Unidad 2
Farmacocinética y farmacodinamia
del remifentanilo y otros opioides................................................18
Dr. Luis Alberto Tafur

Unidad 3
Farmacocinética y famarcodinamia.
Agentes anestésicos inhalados....................................................44
Dr. Juan Carlos Bocanegra

Unidad 4
Mecanismos de acción de los agentes anestésicos....................70
Dr. Juan Carlos Bocanegra

Unidad 5
Técnica anestesia balanceada sevoflurano-remifentanilo............88
Dr. Juan Carlos Bocanegra - Dr. Luis Alberto Tafur

Unidad 6
Programas de simulación...........................................................100
Dr. Juan Carlos Bocanegra - Dr. Luis Alberto Tafur

Unidad 7
Farmacoeconomía aplicada a la anestesia balaceada..............112
Dr. Juan Carlos Bocanegra - Dr. Luis Alberto Tafur

Unidad 8
Anestesia balanceada en neurocirugía...................120
Dr. Luis Fernando Botero
4 • Curso de Anestesia Balanceada

Prólogo

La sinergia entre medicamentos ha permitido el diseño de técnicas anestésicas


más seguras para los pacientes. Estas técnicas exigen el conocimiento de nuevos
modelos farmacológicos para asegurar unos resultados óptimos y confiables, por lo
que se hace necesario promover la difusión de tales conceptos en la comunidad de
anestesiólogos. Así las cosas, este manual pretende, como medio escrito, contribuir
mediante la educación médica continua a dar mayor seguridad y precisión en la
administración de anestesia balanceada en la práctica cotidiana.
La complementariedad y la sinergia son también propiedades aplicables a
los procecimientos anestésicos. Así como la complementariedad fue clave en el
diseño de la raza humana, esta también es clave en la práctica de la anestesia en
la actualidad. La evolución biológica en el hombre concluyó cuando surgió un ser
humano capaz de adaptarse al medio, más por su inteligencia que por sus instintos.
Inmediatamente, la evolución biológica comenzó a ser complementada con la cultural.
De esta mezcla emerge nuestra humanidad. De igual forma, la práctica anestésica
surgió con el descubrimiento de gases anestésicos que se administraban por vía
inhalatoria, pero pronto surgen, producto de las investigaciones, medicamentos
aplicables por vía intravenosa que al parecer tenían mecanismos de acción diferentes y
contribuyeron a dimisnuir la dosis de los primeros y a ejercer un control fisiológico más
adecuado de los procedimientos anestésicos.
La complementariedad desde el ámbito farmacológico se define más como
sinergia. El concepto de sinergía proviene del griego synergo, lo que significa
“trabajar en conjunto”. En sí, describe la magnificación del efecto de la combinación
de dos medicamentos; es decir, el total es mayor que la suma de las partes. Este
término comenzó a usarse por Bertanlanffy (1925) en teoría de sistemas. Desde
esta concepción, sinergia se da cuando los resultados o propiedades emergentes
de los sistemas se magnifican o se dan en mayor proporción que la suma de las
acciones de sus componentes. En anestesia, este fenómeno natural se dá en lo que
se denomina anestesia balanceada. Se conoce como anestesia balanceada a la
Principios de anestesia balanceada • 5

combinación de dos o más tipos de anestesia. El objetivo en esta técnica es obtener


las ventajas más relevantes de éstos y de las técnicas disponibles. Este tipo de
anestesia representa enormes ventajas para el paciente, para los médicos que están
involucrados en el procedimiento y para las instituciones de salud. Las ventajas son: la
seguridad es mayor para el paciente porque permite usar dosis menores de todos los
medicamentos, con lo cual se reduce considerablemente la frecuencia de los efectos
adversos que se relacionan directamente con la anestesia; es más versátil, porque
permite resolver cada necesidad de una manera independiente; es más racional,
porque el anestesiólogo puede escoger los medicamentos que realmente necesita el
paciente o el procedimiento que se va a realizar; es más cómoda para los médicos y
los pacientes, porque la recuperación es más rápida y de mejor calidad. En particular,
por la reducción en el consumo de medicamentos, en los tiempos de estancia y en
la frecuencia de las complicaciones, favorece a las instituciones de salud. Por todos
estos motivos, la anestesia balanceada se está utilizando con mayor frecuencia
actualmente y es muy probable que termine siendo el tipo más común de anestesia
que se administre en un futuro próximo.

Administrar una técnica de anestesia balanceada exige la comprensión


de conceptos sostén o nuevos modelos farmacocinéticos para que la
administración de la técnica sea segura. El médico anestesiólogo debe comprender
no sólo los fenómenos farmacológicos y farmacodinámicos de ambos medicamentos,
sino la resultante de la combinación de ambos. En este sentido, las investigaciones
actuales han identificado estas variables, las cuales se representan mediante modelos
matemáticos y gráficos que permiten un entendimiento mayor de estas técnicas.

En la práctica, la combinación más frecuente de anestesia balanceada consiste


en la aplicación de un agente anestésico gaseoso por vía pulmonar y la
administración de un narcótico por vía intravenosa en infusión continua. De
ellos, una combinación que en realidad refleja mucha complementariedad y sinergia
es la combinación de sevoflurano y remifentanilo. En consecuencia, este manual,
presenta a sus lectores una revisión actualizada, comprensible y práctica del uso
clínico de la anestesia balanceada con estos medicamentos. Se realiza un recorrido
desde las propiedades físico químicas y farmacológicas individualmente y, luego,
desde los modelos utilizados para explicar la combinación de ambos medicamentos,
para terminar describiendo en forma detallada la técnica de aplicación de la anestesia
balanceada. Con toda seguridad, leer y comprender el contenido de este manual
facilitará la utilización más racional y más segura de la anestesia balanceada en la
práctica diaria.

Gustavo Reyes Duque, MD.


Subdirector científico de la Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación
SCARE
Principios de anestesia balanceada • 7

Autores

Dr. Juan Carlos Bocanegra Rivera


Médico cirujano y anestesiólogo de la Universidad de
Caldas. Especialista en Gerencia Servicios de Salud
de la Escuela Superior de Administración Pública.
Actualmente, médico anestesiólogo SES Hospital de
Caldas Manizales y catedrático de Anestesiología en
la Universidad de Caldas. Ha participado como tutor
en congresos previos en los talleres de Líquidos y
Anestesia Multimodal. En el XXIX Congreso Colombiano
de Anestesiología, en Medellín, participa como tutor del
Modulo de Anestesia Balanceada.
Correo electrónico: bocanegra67@yahoo.com
Dr. Luis Alberto Tafur
Médico y cirujano Universidad del Valle. Anestesiólogo
de la Universidad del Valle. Estudiante de Maestría en
Epidemiologia Clínica. Docente Auxiliar Universidad del
Valle. Investigador y autor de trabajos en anestesia total
intravenosa y presiones de sellado del balón del tubo
orotraqueal y máscara laríngea.
Correo electrónico: tafur05@hotmail.com
Dr. Luís Fernando Botero
Médico anestesiólogo de la Universidad Pontificia
Bolivariana de Medellín; Neuroanestesia Hospital Henri
Mondor, Paris,Francia; Anestesiólogo de la Clínica
Las Américas. Medellín; Anestesiólogo del Instituto
Neurológico de Antioquia; Coordinador Comité de
Neuroanestesia SADEA. Profesor Anestesiología
y Neuroanestesia UPB y CES. Ex-Presidente
Sociedad Antioqueña de Anestesiología. Coordinador
Neuroanestesia Instituto Neurológico de Antioquia.
Correo electrónico: boterop@une.net.co
Unidad 1

Principios de anestesia
balanceada
Dr. Juan Carlos Bocanegra - Dr. Luis Alberto Tafur

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar la unidad el profesional médico estará en capacidad de:
• Comprender el concepto y los fundamentos de la técnica de
anestesia balanceada.
• Reconocer la importancia de las interacciones farmacológicas.
• Describir las interacciones farmacológicas presentes entre
sevoflurano-remifentanilo.

A través de los años se han empleado el año 2000 esta técnica representaba
distintas técnicas de anestesia más del 70% del total de anestesias en
balanceada. Sin embargo, la técnica procedimientos ambulatorios.
anestésica de mayor aceptación y
El objetivo del presente curso,
popularidad entre los anestesiólogos
dirigido a estudiantes de posgrado de
porque es práctica, segura y costo-
anestesiología, es suministrar distintas
efectiva es la técnica de anestesia
herramientas teóricas y prácticas para
balanceada, que se fundamenta en la
que mediante el conocimiento de las
asociación de un agente anestésico
interacciones, mecanismo de acción,
inhalado, con un agente intravenoso
de tipo opioide. Ahora bien, es mínimo farmacocinética y farmacodinamia
el número de pacientes que reciben del sevoflurano, y del remifentanilo,
anestesia general en forma exclusiva con se desarrollen o complementen las
una de las dos técnicas, inhalatoria o competencias y habilidades necesarias
intravenosa. Es más frecuente emplear para la adecuada administración de la
una combinación de agentes anestésicos técnica de anestesia balanceada basada
inhalados e intravenosos para balancear en la asociación de un agente anestésico
con los medicamentos los efectos inhalado, con un agente intravenoso de
anestésicos y las reacciones adversas. tipo opioide, ­respondiendo a las actuales
Según ­Tonner y colaboradores, hacia necesidades y exigencias del medio.
Principios de anestesia balanceada • 9

¿Que es anestesia diferentes agentes, administrados a


balanceada? menudo por diferentes rutas”. En este
mismo artículo se postula que la hipnosis,
La anestesia balanceada es una
analgesia, oxigenación, remoción de
técnica anestésica basada en el uso de
productos de desecho, la relajación
diferentes medicamentos (anestésicos
neuromuscular, el control de la actividad
locales, agentes anestésicos inhalados e
refleja, el mantenimiento de la circulación,
intravenosos), con el objetivo de alcanzar
del equilibrio electrolítico y ácido-base,
el estado anestésico de una manera
las óptimas condiciones de trabajo y
segura y costo-efectiva.
un pronto retorno al estado fisiológico
El concepto de anestesia balanceada son los requerimientos de la anestesia
no es nuevo. John Silas Lundy balanceada.
(1890-1974) acuñó el término en
Desde entonces, gracias a las
1925 al emplear una combinación de
interacciones farmacológicas, se han
medicamentos para generar un estado
empleado distintas combinaciones de
anestésico. Como resultado, al utilizarlos
medicamentos con el objetivo de mejorar
de manera conjunta aprovechaba las
la eficacia, disminuir los efectos adversos
ventajas de administrar una dosis menor
y los costos.
de cada medicamento, evitando las
desventajas de utilizar dosis mayores de ¿Cuál es el papel de la anestesia
uno de ellos, al ser empleado de forma balanceada hoy?
individual. La técnica de Lundy consistía Actualmente la anestesia puede definirse
en la administración de un medicamento como un estado caracterizado por
destinado a la premedicación, junto a amnesia, analgesia, hipnosis, protección
otro medicamento que proporcionaba neurovegetativa e inmovilidad. Los
anestesia general ligera. Esta técnica agentes opioides proporcionan analgesia
también incluía la administración de y protección neurovegetativa; los
anestesia regional. agentes intravenosos (tiopental, propofol,
La introducción del ciclopropano en etomidato, benzodiacepinas) amnesia e
1930, del tiopental en 1934 y del hipnosis; y los relajantes neuromusculares,
curare en 1942, condujo al desarrollo inmovilidad. Pero ninguno de ellos logra
de la anestesia combinada, que se todos los objetivos señalados de manera
considera el inmediato precursor de individual (1), (2), (3).
la anestesia balanceada. La anestesia
Los únicos agentes anestésicos que,
combinada implicaba la utilización de una
dependiendo de la concentración,
mínima cantidad de hipnótico (tiopental),
pueden alcanzar todos los objetivos
analgesia ligera (etileno, ciclopropano),
propuestos son los agentes inhalados.
y un relajante neuromuscular (curare),
En el caso específico del sevoflurano,
evitando la anestesia general profunda.
concentraciones alveolares entre 1-2
Posteriormente, en un artículo publicado Vol.%, permiten obtener amnesia e
por Anesthesiology en mayo de 1954, hipnosis; con concentraciones alveolares
escrito por Little y colaboradores, y entre 2-4 Vol.%, se obtiene analgesia
titulado Anestesia balanceada moderna, e inmovilidad; y con concentraciones
se amplió el concepto de anestesia alveolares mayores a 4 Vol.%, se
balanceada como “el empleo de alcanza protección neurovegetativa.
10 • Curso de Anestesia Balanceada

Pero hoy en día el empleo de agentes anestesia basada en la analgesia,


anestésicos inhalados como únicos o anestesia balanceada cuando el
agentes anestésicos no resulta práctico, objetivo es mantener concentraciones
ni costo–efectivo, ya que para alcanzar plasmáticas intermedias de los dos
todos los objetivos antes señalados son medicamentos (6), (7).
necesarias altas concentraciones de
El componente de analgesia y protección
agente anestésico inhalado, lo cual implica
neurovegetativa es proporcionado por
–por una parte– incremento en los efectos
un agente anestésico opioide (fentanil,
adversos, especialmente a nivel del
alfentanil, remifentanilo). Las características
sistema cardiovascular y –de otra parte–
farmacocinéticas y farmacodinámicas
aumento en los costos (1), (2), (3), (4).
del remifentanilo (pequeño volumen de
En la actualidad, una técnica distribución, menor fijación a las proteínas
anestésica además de garantizar plasmáticas, rápido metabolismo dada
amnesia, analgesia, hipnosis, su hidrólisis por esterasas inespecíficas
protección neurovegetativa e plasmáticas y tisulares, alta tasa de
inmovilidad debe permitir una rápida aclaramiento, tiempo medio alfa corto,
inducción, un rápido y agradable insensibilidad al contexto, Ke0 alto, tiempo
despertar, tener un amplio rango medio Ke0 bajo, efecto peak elevado,
de seguridad, y ser costo-efectiva. tiempo medio peak corto) hacen de este
Como ya lo hemos señalado, todos agente el opioide de elección en anestesia
estos objetivos no se logran con un solo balanceada (5), (8), (9).
medicamento, por lo cual es necesario
El componente hipnótico (amnesia,
emplear más de un medicamento.
sedación, hipnosis) puede ser
La anestesia balanceada responde a
proporcionado por un agente
estas necesidades de la anestesiología
anestésico intravenoso (propofol) o un
moderna (5), (6).
agente anestésico inhalado. Si bien
Un ejemplo de anestesia balanceada es algunos estudios señalan diferencias
la utilización de una técnica de anestesia estadísticamente significativas, pero sin
regional que proporciona analgesia, relevancia clínica, respecto a tiempos
inmovilidad y protección neurovegetativa de apertura ocular y de extubación a
asociada al uso de un agente anestésico favor del agente anestésico inhalado, y
intravenoso (propofol, desmedetomedina, respecto a la incidencia de náuseas y
benzodiacepina), o inhalado (sevoflurano vómito en el postoperatorio, a favor de
a concentraciones menores a 1 CAM), los agentes intravenosos; la gran mayoría
que proporcione amnesia e hipnosis. de los estudios no reportan diferencias y
coinciden al concluir que la combinación
Otra forma de anestesia balanceada es
de remifentanilo con un agente ­anestésico
la asociación de un agente anestésico
intravenoso (propofol) o un agente
que provee amnesia e hipnosis (­propofol,
anestésico inhalado brinda anestesia
agente anestésico inhalatorio), y un
satisfactoria, con adecuada estabilidad
agente anestésico que provee analgesia,
hemodinámica y rápida recuperación (7),
inmovilidad, y protección neurovegetativa
(10), (11), (12).
(opioide). De acuerdo al predominio
de un agente sobre el otro se habla Sin embargo, algunos autores consideran
de anestesia basada en la hipnosis, más conveniente la asociación opioide–
Principios de anestesia balanceada • 11

inhalado, argumentando a favor de esta multimodal es mucho más amplio y,


asociación que el perfil farmacocinético más que una técnica, es una actitud
y farmacodinámico de los modernos que comprende todas las acciones
agentes inhalados es superior; los realizadas por el anestesiólogo durante
agentes anestésicos inhalados además los periodos preoperatorio, intraoperatorio
del componente hipnótico brindan y postoperatorio, con el fin de dar
analgesia, protección neurovegetativa respuesta integral a las necesidades del
y protección contra la isquemia; la paciente. En este sentido la anestesia
liberación de hormonas de stress (ACTH, balanceada es un componente de la
cortisol, glucosa) es menor; la incidencia anestesia multimodal.
de despertar y recuerdos intraoperatorios
Interacciones
es menor; y es más costo-efectiva (5),
medicamentosas
(6), (13), (26).
La anestesia balanceada implica
Ahora, ¿cuál agente anestésico
interacción entre medicamentos,
inhalado utilizar? Con excepción del
puesto en otros términos es la
xenón que no se encuentra disponible
modificación del efecto de un
en nuestro medio, el mejor perfil
medicamento por otro. Las interacciones
farmacocinético y farmacodinámico
pueden ser de tres tipos: farmacéuticas,
de los agentes anestésicos inhalados
farmacocinéticas o farmacodinámicas,
(gradiente boca alvéolo estrecho, bajo
éstas últimas son las más relevantes en
coeficiente de partición sangre-gas,
anestesia (18).
mínima distribución a compartimentos
periféricos, tiempo medio alfa corto, Las interacciones son descritas
mínimo metabolismo, vida medio sensible a menudo en términos de cuatro
al contexto corta, Ke0 alto), lo brindan fenómenos: adición, antagonismo,
el desflurano y sevoflurano, siendo sinergismo y potenciación (18).
los agentes anestésicos inhalados de Adición: Cuando se administran de forma
elección para anestesia balanceada. simultánea dos o más medicamentos con
Aunque estadísticamente existe mecanismo de acción similar y el efecto
diferencia en los tiempos de despertar y de dicha combinación es igual al que se
recuperación, a favor del desflurano, esta espera por la simple sumatoria de sus
diferencia no tiene implicación clínica, efectos. Un ejemplo de este fenómeno
con la ventaja adicional del sevoflurano es la combinación de dos agentes
de emplearse tanto en la inducción como anestésicos inhalados (6), (18).
en el mantenimiento del acto anestésico
y ser más costo-efectivo (11), (14), (15), Sinergismo: Efecto supraaditivo de dos
(16), (17). o más medicamentos con semejanza en
sus propiedades farmacológicas, sitio y
¿Anestesia balanceada es mecanismo de acción. ­La ­combinación
equivalente a anestesia de medicamentos produce un efecto
multimodal? mucho mayor que el anticipado para la
No. La anestesia balanceada es una sumatoria de los efectos. Un ejemplo
técnica anestésica y su campo de acción de este fenómeno es la combinación de
se limita al periodo intraoperatorio. El un agente anestésico inhalado con un
concepto más reciente de anestesia opioide (6), (18).
12 • Curso de Anestesia Balanceada

Antagonismo: Es la atenuación o para ilustrar el antagonismo entre


anulación de la respuesta farmacológica fisostigmina y atropina. La figura
al agonista, por otros medicamentos. 1 representa un isobolograma. El
La combinación de los medicamentos isobolograma es un gráfico que
produce un efecto menor que el representa en dos dimensiones las
anticipado para la sumatoria de los equipotencias de los medicamentos
efectos (18). estudiados. Cada eje de la gráfica
muestra la DE50 para cada medicamento
Potenciación: Aumento de los efectos
A y B, que son requeridas para producir
de un medicamento por otro, cuando
un efecto farmacológico específico.
los dos tienen diferente actividad
Los valores de DE50 son unidos por
farmacológica. El mecanismo involucrado
una línea recta (isobolo). Cuando las
es usualmente farmacocinético, por
combinaciones equi-efectivas de los dos
inhibición enzimática o por cambios en el
medicamentos se aproximan a esta línea,
balance ácido base y de electrolitos (18).
sus efectos son considerados aditivos.
Las interacciones de los Cuando están por debajo de la línea se
medicamentos se evalúan mediante considera sinergismo y, cuando están por
dos métodos: isobolograma y análisis encima, se considera antagonismo (18).
de superficie, definiendo previamente
Los isobologramas no describen
el efecto que se desea estudiar (18).
el grado de interacción entre los
El sinergismo es a menudo interpretado dos medicamentos, ni analizan las
y definido de forma gráfica por interacciones de medicamentos que
isobologramas. El primer isobolograma actúan en diferentes sitios y sólo grafican
fue empleado hace más de 120 años un único efecto.

100

90

80
ED 50

70
Dosis de medicamento B (mg)

60

50

40

30

20

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
ED 50
Dosis de medicamento B (mg)

Figura 1. Representación de isobolograma. Tomado de Calvey N et al: Drug Interaction. Principles


and Practice of Pharmacology For Anaesthetists. Blackwell Publishing. Fifth Edition.
Principios de anestesia balanceada • 13

Increasing Anesthetic Depth


Probability of non-responsiveness

1.0

Increasing Probability of
2

non-response
0.5
4
3 5

0.0
6
Hy Pu
pn ls
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c Pu
1 id
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Stim

Figura 1.2. Representación de un Análisis de Superficie de Respuesta. Tomado de Principles and


Practice of Pharmacology For Anesthetists. Blackwell Publishing. Fifth Edition.

Estos estudios se hacen por medio de anestésicos intravenosos corresponde a


Análisis de Superficie de Respuesta, la Concentración Plasmática 50 (CP50),
que de manera tridimensional y para los agentes anestésicos inhalados
grafican diferentes curvas dosis- a la Concentración Alveolar Mínima
respuesta, para cada combinación de (MAC 50), es decir, la concentración
medicamentos, y para uno o varios plasmática del agente anestésico en
efectos (18). estado de equilibrio a la cual el 50% de
los pacientes no responden a ningún tipo
Al estudiarse una interacción
de estímulo específico(4), (6), (7).
farmacológica debe establecerse qué
tipo de medida del efecto se desea Un agente anestésico puede presentar
evaluar (hipnosis, inmovilidad). Las diferentes curvas concentración-efecto
respuestas deben ser valoradas cuando según el estímulo que se desee bloquear
la concentración del medicamento (4), (6). Para el sevoflurano se han
en la biofase se ha equilibrado con la definido las siguientes CAM:
concentración plasmática, definiéndose
CAM 50: Concentración Alveolar Mínima
el rango de dosificación para los distintos
requerida para lograr la inmovilidad en el
medicamentos de manera equipotente
50% de los pacientes, ante un estímulo
para un determinado estímulo (18), (22).
quirúrgico a una atmosfera de presión.
Interacciones Una CAM de sevoflurano equivale a una
sevoflurano-remifentanilo concentración alveolar de 2 Vol.%.
La potencia del medicamento es CAM95: También conocido como CAM
definida como la concentración Quirúrgico. Es la Concentración Alveolar
­requerida para producir un efecto Mínima requerida para lograr inmovilidad
dado. La Dosis Efectiva 50 (DE50) es la en el 95% de los pacientes ante un
concentración necesaria para generar estímulo quirúrgico, se logra a 1,3 CAM,
un efecto específico en el 50% de los lo cual corresponde a una concentración
sujetos (Figura 1.3). Para los agentes alveolar de 2,6 Vol.%.
14 • Curso de Anestesia Balanceada

CAM BAR: Concentración Alveolar CAM DESPERTAR: Concentración


Mínima requerida para bloquear la Alveolar Mínima a la cual desaparece
respuesta neurovegetativa en el 95% la respuesta verbal frente a un estímulo
de los pacientes, el cual se logra con auditivo en el 50% de los pacientes.
aproximadamente 1,9 -2 CAM, que Corresponde a la concentración
equivale a una concentración alveolar de anestésica, en la cual se recupera
aproximadamente 4 Vol.% la consciencia o se logra el efecto
de amnesia y pérdida de capacidad
CAM INTUBACIÓN: Concentración
de aprender. Para algunos autores
Alveolar Mínima requerida para evitar
corresponde a 0,33 CAM (0,67 Vol.%),
el movimiento y la tos durante o
para otros su valor es de 0,5 CAM (1
inmediatamente después de la intubación
Vol.%).
orotaqueal en el 95% de los pacientes,
el cual se logra con 2,25 CAM, lo que Los valores de las diferentes
Concentraciones Alveolares Mínimas
corresponde a una concentración alveolar
varían con la edad, es menor en
de 4,52 Vol.%.
neonatos y alcanza su pico máximo
CAM EXTUBACIÓN: Concentración en los lactantes, disminuye a medida
Alveolar Mínima requerida para evitar la que aumenta la edad. Para el caso del
respuesta durante o inmediatamente sevoflurano la CAM50 al primer año
después de la maniobra de extubación corresponde a 2,29 Vol.%, a los 40
orotaqueal en el 95% de los pacientes. años a 1,8 Vol.%, y a los 80 años a
Corresponde a la concentración a la cual 1,40 Vol.%. En el mismo sentido varían
se previene el laringoespasmo, se logra el CAM95, CAM BAR, CAM despertar.
con 0,55 CAM, lo cual equivale a una Es esencial tener siempre presente las
concentración alveolar de 1,1 Vol.%. implicaciones clínicas de la variación del

100 1,3 MAC


(=ED95)
Pacientes anesteciados (%)

75

1 MAC
50 (=ED50)

25

0
2 2.6
Sevoflurano (% dosis administradas)

ED50 o (MAC) y ED95 (1.3 MAC) de una anestésico inhalatorio

Figura 1.3. Dosis Efectiva 50 de Sevoflurano. Tomado de Gilsanz F: Sevoflurano en Anestesia


Balanceada. Interacciones Farmacológicas en Anestesia. Congreso Nacional Sociedad Portuguesa
de Anestesiología Simposio Sevoflurano. Junio 2003.
Principios de anestesia balanceada • 15

las diferentes CAM con la edad de este hecho radica en que para
(19), (20). bloquear la memoria implícita y explicita,
y evitar planos superficiales durante la
Distintos análisis de respuesta
anestesia balanceada, independiente
de superficie demuestran que el
de la concentración del remifentanilo, no
remifentanilo de manera sinérgica
debe disminuirse el sevoflurano a una
disminuye la concentración necesaria
concentración inferior a la CAM despertar,
de sevoflurano para producir sedación
puesto que los opioides sólo potencian
y analgesia. Esta disminución en la
los efectos de los agentes anestésicos
CAM del sevoflurano es dependiente
inhalados a nivel medular, y no a nivel
de la dósis del remifentanilo (21),
cerebral (6), (29).
(23), (24). En un estudio realizado por
Albertin y col, utilizando oxido nitroso, ¿Cómo interpretar un modelo
se demuestra que concentraciones de de superficie sevoflorane-
1,1 ng/ ml de remifentanilo disminuyen remifentanilo?
la CAM BAR de sevoflurano a 1,1 Un modelo de superficie está
Vol. %, y concentraciones de 3 ng/ representado por una gráfica
ml la disminuyen a 0,68 Vol.% (25). tridimensional en cuyos ejes “X” y
En otros estudios realizados sin óxido “Y” se ubican los medicamentos con
nitroso, concentraciones plasmáticas características sinérgicas y unas líneas
de remifentanilo de 3-4 ng/ml, curvas que representan la probabilidad
correspondiente a una dósis de 0,15 de no respuesta en los pacientes (21),
microgramos/Kg/min disminuyen la (24), (27), (28), (30).
CAM del sevoflurano en un 50%. El
La probabilidad de no respuesta
techo de esta sinergia se obtiene
en el 95% de los pacientes la
con concentraciones plasmáticas
podemos obtener con las siguientes
de remifentanilo de 6,2 ng/ml y
concentraciones plasmáticas de
sevoflorane de 0,75 Vol.% (21), (23),
remifentanilo y volúmenes por ciento de
(24), (25).
sevoflurano:
El efecto hipnótico, amnesia-
R1y S1 = 6 ng/ml y 0,75 Vol.%
inconsciencia, es producido por la acción
de los agentes anestésicos inhalados R2 y S2 = 4 ng/ml y 1,2 Vol.%
a nivel cerebral, y la inmovilidad ante R3 y S3 = 11 ng/ml y 0,5 Vol.%
un estímulo doloroso, y el bloqueo
de la respuesta adrenérgica al dolor En la figura 1.4, la probabilidad de no
es producida por la acción de los respuesta en el 50% de los paciente
agentes anestésicos inhalados y está representada por la curva violeta de
de los opioides sobre receptores la gráfica y al igual que la probabilidad
medulares. La sinergia es máxima 95% existen varias combinaciones entre
para la analgesia, inmovilidad y las concentraciones plasmáticas de
protección neurovegetativa, no así remifentanilo y los volúmenes por ciento
para el efecto hipnótico. El remifentanilo de sevofluorano para obtener el mismo
resultado.
reduce el CAM, el CAM BAR, el CAM
intubación, pero no el CAM despertar Este modelo tiene la característica que
del sevoflurano. La importancia clínica mientras se incrementa la dósis de
16 • Curso de Anestesia Balanceada

Sevoflurano v%
2

PNR
PNR

95%
50%
S2
1

S1
R3
S3

R2 5 R1 10 15 mn/ml

Remifentanilo ng/ml

Figura 1.4: Modelo interacción sevoflurano–remifentanilo. Adaptado de referencia (24).

remifentanilo necesariamente disminuyen Si existen varias opciones


los Vol.% de sevoflurano, pero no (S1R1, S2R2, S3R3, entre otras) de
de una manera arbitraria o al azar; a combinaciones, ¿cuál es la ideal?
cada concentración de remifentanilo le
Si con este modelo podemos inferir las
corresponde un determinado Vol.% de
concentraciones de cada medicamento
sevoflurano para llegar a la probabilidad
que necesitamos para obtener un
deseada. En esto consiste el modelo de
efecto deseado y, además, ver cómo,
superficie, conocer el valor numérico de
con diferentes concentraciones
Vol.% de sevoflurano que le corresponde
obtenemos el mismo efecto, ¿cuál
a cada concentración plasmática de
sería la concentración ideal de cada
remifentanilo, para predecir la probabilidad
medicamento para obtener una adecuada
de no respuesta en el 50% o en el 95%.
anestesia intraoperatoria y permitir al
Otra característica de este modelo es paciente una recuperación rápida?
que con Vol.% altos de sevoflurano
Manyam et al, diseñaron un estudio cuyo
podemos alcanzar la probabilidad de
objetivo fue identificar la concentración
no respuesta en los pacientes, mientras
efectiva 95 del sevofluorano y del
que con concentraciones altas de
remifentanilo, con la cual se aseguraría
remifentanilo no es posible; como se
una no respuesta al estímulo y ­permitiría
ve claramente en la gráfica en donde
al paciente recobrar más rápido la
las curvas pueden cruzar el eje de las
consciencia una vez se suspendiera
“Y” pero no el eje de las “X”. En otras
la administración de sevofluorano y
palabras el remifentanilo siempre
remifentanilo (24).
necesitará del sevoflurano, mientras
que el sevofluorano, de acuerdo a sus Las CE95 del remifentanilo y del
concentraciones, puede no llegar a sevofluorano después de una hora
necesitar del remifentanilo. de infusión, fueron aproximadamente
Principios de anestesia balanceada • 17

a. b. Figura 1.5: Modelo de


6.7
min Interacción Sevoflorano-
Remifentanilo. Adaptado de
6.2 referencia (24).
20
5.8
2
15 PNR 95%
5.5

Sevoflurano (%V/V)
Tiempo (min)

10 5.2

5
5
1 5.1

0 0 ut 5.5
0
L ) ho
5 /m as 7.1
W
Se
vofl 1 o (ng
ura 10 nil
no 2
nta
(%
VN m ife 0
15
) Re 0 5 10 15
Remifentanilo (ng/ml)

de 5 ng/ml y 1 Vol.% (Paciente de 30 ¿Qué se entiende por ventana


años). Con ellas se logró el menor tiempo terapéutica?
de despertar, que fue alrededor de cinco Un concepto importante en
minutos. farmacodinamia es el de ventana
¿Cuál es entonces la CAM terapéutica, el cual hace referencia a los
despertar del sevoflurano? márgenes de concentración plasmática
en los que se puede alcanzar el efecto
Para algunos autores la CAM despertar
deseado, sin desencadenar efectos
del sevoflurano corresponde a 0,33
adversos. Cuando se asocian dos
CAM (0,67 Vol.%) (6). La mayoría de los medicamentos y se establece sinergia
estudios demuestran que sevoflurano entre ellos, la ventana se modifica
a 1 Vol.% (0,5 CAM), asociado a (concepto de ventana terapéutica
concentraciones de remifentanilo de 5 relativa). En el caso de la asociación
ng/ml (0,2 microgramos/Kg/min), Figura remifentanilo–sevoflurano, el utilizar
1.6, círculo verde, es suficiente para concentraciones de 5 ng/ml (0,20/ ug/
producir anestesia, bloquear la memoria kg/ min), el mantener la concentración de
implícita y explicita y mantener niveles de sevoflurano alrededor de 1 Vol.% permite
BIS entre 40-60 (19), (20), (23), (25), (29). por una parte alcanzar los objetivos
Sin embargo, otros autores consideran buscados con la anestesia incluido el
que con estas concentraciones de efecto hipnótico y, por otra, evitar los
sevoflurano, si bien se logra el objetivo efectos adversos, especialmente a nivel
de bloquear la memoria explícita, no se cardiovascular.
logra el objetivo de bloquear la memoria Si la concentración alveolar de
implícita y, para lograrlo, es necesaria una sevoflurano es menor de 1 Vol.% (0,5
concentración de sevoflurano entre 1,2- CAM) se aumenta considerablemente
1,4 Vol.%. La recomendación de estos el riesgo de despertar y de recuerdo
autores es mantener como mínimo una intraoperatorio; y si se incrementa
concentración alveolar de sevoflurano de la concentración de sevoflurano por
1,2 Vol.% (0,6 MAC) (27). encima de 1,5 Vol.%, sin disminuir la
18 • Curso de Anestesia Balanceada

PNR 9
2

PNR

5%
Sevoflurano v%

% 50
1

5 10 15
Remifentanilo ng/ml

Figura 1.6: Sinergia Remifentanilo-Sevoflurano. Adaptado de referencia (24).

concentración de remifentanilo, es mayor Para el caso específico remifentanilo–


el riesgo de efectos adversos (24) (30). sevoflurano, el remifentanilo de manera
sinérgica disminuye la concentración
Es muy importante aclarar que estos
de sevoflurano necesaria para producir
modelos de simulación están basados
sedación y analgesia. El techo de esta
en dosis de remifentanilo y CAM de
sinergia se obtiene con concentraciones
sevoflurano para personas entre 30 y 40
plasmáticas de 6 ng/ml de remifentanilo,
años con peso promedio entre 70–80 Kg.
y 0,75 Vol.% de sevoflurano. Siendo
Conclusión la sinergia máxima para la analgesia,
Si bien el concepto de anestesia inmovilidad, y protección neurovegetativa,
balanceada no es nuevo, ésta ha pero no así para el efecto hipnótico.
evolucionado al igual que la farmacología, Programar como objetivo la concentración
con la comprensión del mecanismo de plasmática o en el sitio de efecto; poder
acción, farmacocinética y farmacodinamia relacionar dosis–respuesta; estimar
de los nuevos agentes anestésicos, las concentraciones y la relación dosis
y el desarrollo de los sistemas de respuesta por medio de analizador de
administración de anestesia, dando gases y monitores electroencefalográficos
respuesta a las necesidades del momento. cuantitativos (BIS, Entropía); comprender
que existen diferentes variables
La técnica de anestesia balanceada
individuales (edad, talla, peso, IMC,
basada en la asociación de un agente
género, comorbilidades) que influyen en la
anestésico inhalado, con un agente
farmacocinética y farmacodinamia de los
intravenoso de tipo opioide se constituye
agentes anestésicos; y la utilización de
en la técnica anestésica de mayor
los diferentes modelos farmacocinéticos
aceptación y popularidad entre los
y farmacodinámicos constituyen un
anestesiólogos, por ser práctica, segura y
nuevo paradigma en la anestesiología,
costo-efectiva.
permitiendo que ésta sea más segura,
La anestesia balanceada implica predecible y con menores eventos
interacción entre medicamentos. adversos (18), (22), (28).
Principios de anestesia balanceada • 19

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Unidad 2

Farmacocinética y
farmacodinamia del
remifentanilo y otros opioides
Dr. Luis Alberto Tafur

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar la unidad, el profesional médico estará en capacidad de:
• Comprender los principios de farmacocinética y farmacodinamia
aplicados al remifentanilo y otros opioides.
• Reconocer la importancia de los modelos farmacocinéticos del
remifentanilo y otros opoides.

¿Qué son los opioides? 2. Opioides semisintéticos: Grupo


entre los cuales se encuentran los
El opio fue llamado así por Hipócrates
derivados de la morfina (oximorfona
hacia el año 400 a.C. y significa jugo.
e hidromorfona), los derivados de la
Los opioides son un grupo de
tebaína (bupremorfina e hidromorfona) y
medicamentos, derivados o no del
los derivados de la codeína (tramadol).
opio, con una afinidad selectiva por los
receptores opioides, es decir, poseen 3. Opioides sintéticos: Grupo al cual
actividad del tipo de la morfina. El término pertenecen los morfinanos (levorfanol,
opiáceo se utiliza para nombrar toda nalbufina, naloxona y naltrexona),
sustancia derivada del opio que tenga o las fenilheptilaminas (metadona,
no actividad similar a la morfina (1 ). propoxifeno) y las fenilpiperidinas
Los opioides pueden dividirse en tres (meperidina, fentanilo, sufentanilo,
grupos: alfentanilo y remifentanilo).

1. Alcaloides naturales del opio: Grupo La potencia de los opioides, en orden


al cual pertenecen los derivados del ascendente, sigue este acróstico
fenantreno (morfina y codeína) y los “MEMO ALFERESU”: el menos potente
derivados de la benzilisoquinolina es la meperidina y los más potentes son
(papaverina y tebaína). ­morfina, alfentanilo, fentanilo, remifentanilo
Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 21

y sufentanilo. El fentanilo es, en promedio, farmacocinética se refiere al análisis


cien veces más potente que la morfina cuantitativo de la relación entre la dosis
y el remifentanilo es cuatro veces más de un medicamento y los cambios
potente que el fentanilo. (2). resultantes en la concentración del
mismo en la sangre y otros tejidos.
¿Qué se entiende por
Implica el estudio de los diferentes
farmacocinética y
procesos de absorción, distribución y
farmacodinamia?
biotransformación.
Farmacocinética (pharmacokinetics)
¿Cómo se distribuye el agente
pharmak(o) - φάρμακον gr.
anestésico?
‘medicamento’, ‘veneno’ + {kīn(ē) -
κινέω gr. ‘mover’ + -t(o) - gr. + -ikē Una vez el agente anestésico llega a la
gr. ‘estudio’, ‘técnica’}. circulación sistémica se distribuye por el
organismo. Los órganos de gran perfusión
“Estudio del medicamento en movi­
como cerebro, corazón, pulmones, hígado
miento”.
y riñones reciben la mayor parte del
La farmacocinética se refiere al análisis medicamento. El aporte hacia el músculo,
cuantitativo de la relación entre la dosis pero especialmente piel, grasa y otros
de un medicamento y los cambios tejidos de menor flujo sanguíneo es más
resultantes en la concentración del lento y el equilibrio de la distribución en
mismo en la sangre y otros tejidos, estos sitios puede llevar varias horas e
comprendiendo los procesos de incluso días. Por tanto la concentración
liberación del principio activo, absorción, plasmática del agente anestésico
distribución, metabolismo y excreción del disminuye mientras aumenta en los tejidos
medicamento. periféricos; pero, cuando se produce
Farmacodinamia una disminución en la concentración
(pharmacodynamics) plasmática –bien sea porque se suspende
pharmak(o) - φάρμακον gr. la administración o por efecto de los
‘medicamento’, ‘veneno’ + dynami - procesos de biotransformación–, se
δύναμις gr. ‘fuerza’ + - íā gr. observa un paso inverso plasma-tejido
Relación entre la concentración del periférico-plasma, fenómeno conocido
medicamento y sus efectos farmacoló­ como redistribución. De esta manera,
los tejidos periféricos pueden actuar
gicos.
como “reservorios” de medicamentos e
La farmacodinamia puede definirse incrementar la concentración plasmática
como el estudio de los efectos de aún después de la suspensión de su
los medicamentos en el organismo. administración, causando efectos no
Específicamente hace referencia al deseados como por ejemplo recuperación
análisis cuantitativo de la relación entre prolongada o despertar tardío.
la concentración plasmática o en el sitio
Es importante tener en cuenta que la
de acción y los efectos resultantes del
captación por parte de los diferentes
medicamento en los procesos fisiológicos.
tejidos está influenciada por factores
Farmacocinética del remifentanilo
como gasto cardiaco, perfusión
y otros opiodes
tisular, gradiente de concentración,
Como ya se ha descrito, la liposolubilidad, tamaño molecular,
22 • Curso de Anestesia Balanceada

fi­jación a las proteínas del plasma y numérica, matemática, que se expresa


características de los tejidos. en unidades de volumen (litros). Si un
A continuación se describen los medicamento tiene distribución extensa,
parámetros farmacocinéticos más la concentración será menor en relación
importantes en relación al remifentanilo, con la cantidad de medicamento
haciendo énfasis en parámetros como presente, lo cual equivale a un gran
volumen de distribución, metabolismo, volumen de distribución.
eliminación y las variables farmacocinéticas VD = Cantidad Presente del
de velocidad. (Figura 2.1). Medicamento (Dosis)/Concentración
Parámetros farmacocinéticos plasmática.

Volumen de distribución En el caso de los agentes anestésicos


intravenosos el mejor perfil lo brinda un
El volumen de distribución (Vd.) es un
agente con un pequeño volumen de
volumen aparente y relaciona la cantidad
distribución.
total de medicamento presente (dosis)
con la concentración observada en el El conocimiento del volumen de
compartimiento central (Concentración distribución es necesario para el cálculo
Plasmática). Es, por tanto, una expresión de la dosis de carga:

Vías de administración

Absorción

Acciones
farmacológicas
Plasma sanguíneo
Droga Libre

Droga Conjugada

Sitios de acción

Metabolismo o
biotransformación

Depositos
tisulares
Metabolitos

Excresión

Figura 2.1. Variables farmacocinéticas de un medicamento. Adaptado referencia (1).


Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 23

Dosis de carga = Concentración Los opioides son bases débiles y a


Plasmática * Volumen de distribución. un pH fisiológico se encuentran tanto
en forma ionizada como no ionizada.
El incremento del volumen de distribución
Los niveles plasmáticos de albúmina
significa que se requiere de una dosis de
y de glicoproteína acida-alfa, que
carga mayor para llegar el compartimiento
son las responsables de la unión del
y lograr la misma concentración.
medicamento con la forma ionizada,
Con respecto a los opioides, el volumen influyen sobre la biodisponibilidad de la
de distribución del remifentanilo es de 0,3 fracción libre (no ionizada).
– 0,4 L/Kg, muy similar al de alfentanilo
La albúmina se une a medicamentos
0,25 – 0,75 L/Kg y muy inferior al de
básicos como el fentanilo y la
fentanilo 3 – 5 L/Kg. (3). (Figura 2.2).
glicoproteína acida-alfa se une a
Es importante resaltar que el volumen medicamentos ácidos como la metadona
de distribución está condicionado al y el remifentanilo. (Figura 2.3).
porcentaje de unión a las proteínas y
La hipoalbuminemia, común en
a la liposolubilidad del medicamento,
enfermedades hepáticas, incrementa
por lo que a continuación se detallará esta
la fracción no ionizada, permitiendo la
relación.
difusión hacia el espacio extracelular
Unión a proteínas y volumen de por lo que se aumenta la cantidad de
distribución medicamento en la biofase (sitio de
Las principales proteínas plasmáticas efecto), conservando la relación entre
son: La Albúmina (60%), contribuyente la fracción libre y la concentración
mayoritario de la presión coloidal, plasmática, lo cual se refleja en
participa en el transporte de lípidos una “relativa” mayor efectividad del
y hormonas esteroideas; Globulinas medicamento cuando se compara
(35%) con funciones en transporte con mediciones de la concentración
de iones, hormonas, lípidos y función plasmática.
inmune; Fibrinógeno (4%) componente Los estados inflamatorios incrementan
esencial del mecanismo de coagulación la glicoproteína acida-alfa, lo cual
(conversión a fibrina insoluble); y Proteínas puede i­nfluenciar la distribución del
reguladoras (< 1%). medicamento. La alcalosis m ­ etabólica

100
400 90

350 80
70
300
Porcentaje %

60
250
Litros

50
200
40
150
30
100
20
50 10
0 0
Morfina Alfentanilo Fentanilo Remifentanilo Morfina Alfentanilo Fentanilo Remifentanilo

Figura 2.2: Volumen de distribución de algunos opioides. Referencia Figura 2.3: Porcentaje de unión a proteínas de algunos
(4). opioides. Referencia (4).
24 • Curso de Anestesia Balanceada

incrementa la distribución de los Liposolubilidad y volumen


medicamentos básicos unidos a la de distribución
glicoproteína acida-alfa, debido a que
Superada la barrera de la unión
la proximidad del pH del fármaco con el
a proteínas, la fracción libre del
pH de la sangre incrementa la forma no
medicamento (no ionizada) puede
ionizada.
atravesar las membranas lipídicas. A esta
Durante el embarazo la albúmina y la se le llama fracción difusible y supone el
glicoproteína acida-alfa disminuyen, 16% para la morfina, 8% para el alfentanilo,
permitiendo que la fracción libre de 1,4% para el fentanilo y sufentanilo.
algunos medicamentos aumente y tenga
La captación del agente anestésico
más posibilidad de llegar a la biofase,
por parte de los diferentes tejidos está
esta es la razón por la cual las mujeres
determinada entre otros factores por
gestantes requieren concentraciones
la liposolubilidad, la cual es medida
plasmáticas menores (5).
con el coeficiente de partición octanol/
El remifentanilo presenta una fijación a agua (octanol /water partition coefficient).
las proteínas plasmáticas del 70%, de Se ha elegido el n-octanol por ser un
los cuales dos tercios se unen a la a1- compuesto orgánico que simula bien
glicoproteina ácida. Este grado moderado el material lipídico. Este coeficiente
de enlace proteico plasmático, contrasta simula bien el carácter hidrófobo de una
con los opioides tradicionales, los cuales sustancia o la afinidad hacia los lípidos de
presentan un grado mucho mayor de una sustancia disuelta en agua (6).Suele
fijación, superior al 90%. representarse con Kow. Cuanto mayor

813
900

800

700

600

500

400

300
128
200
18
6
100

Morfina Alfentanilo Fentanilo Remifentanilo

Figura 2.4. Coeficiente de partición octanol /agua de algunos opioides. Referencia. (7).
Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 25

es el valor de Kow, menos soluble es el Los opioides, con excepción del


compuesto en agua y por lo tanto más remifentanilo, pueden ser metabolizados
liposoluble. Figura 2.4. vía citocromo p 450 (CYP), (metabolismo
fase 1), vía conjugación (metabolismo
De acuerdo a lo anterior, el mayor Kow
fase 2), o ambas. En el metabolismo
(mayor liposolubilidad) lo presenta
fase 1 de los opioides están involucradas
el fentanilo, y el menor coeficiente
las enzimas CYP3A4 y la CYP2D6.
(menor liposolubilidad) corresponde al
La CYP3A4 metaboliza más del
remifentanilo y morfina.
50% de todos los medicamentos.
Metabolismo Consecuentemente, los opioides
Metabolismo se refiere al proceso de metabolizados por esta enzima
biotransformación del medicamento tienen un alto riesgo de interacción
para que éste pueda ser eliminado. medicamentosa. La CYP2D6 metaboliza
Esta transformación puede consistir en pocos medicamentos y por lo tanto
la degradación (oxidación, reducción está asociada con un riesgo intermedio
o hidrólisis), donde el medicamento de interacción medicamentosa.
pierde parte de su estructura o en la Medicamentos que sufren un
síntesis de nuevas sustancias con el metabolismo de fase 2 (­conjugación)
medicamento como parte de la nueva y que tienen una pequeña o nula
molécula (conjugación). El resultado participación en el sistema de la CYP,
de la biotransformación puede ser la tienen un potencial de interacción mínimo.
inactivación completa o parcial de los (Tablas 2.1, 2.2).
efectos del medicamento, el aumento El remifentanilo a diferencia de los
o activación de los efectos, o el cambio otros opioides es metabolizado por
por nuevos efectos dependientes de las hidrólisis extra-hepática de esterasas
características de la sustancia sintetizada. no específicas presentes en la

Tabla 2.1. Enzimas involucradas en el metabolismo de algunos opioides. Adaptado referencias (10-15).

Opiode Metabolismo fase 1 Metabolismo fase 2 Comentario


Glucoronización
Morfina (8) No
vía UGT2BT
Codeina (9) CYP2D6 No
La oxicodona produce pequeñas
cantidades de oximorfina, la
Oxicodona (10) CYP3A4-CYP2D6 No
cual es subsecuentemente
metabolizada vía glucoronización.
CYP3A4-CYPP2B6- CYP3A4 y CYP2B6 son las
Metadona (11) CYP2C8-CYP2C19- No principales enzimas responsable
CYP2D6-CYP2C9 del la metadona.

Tramadol (12) CYP3A4-CYP2D6 No

Fentanilo (13) CYP3A4 No


CYP = citocromo P450; UGT2B7 = uridine difosfato glucuronosiltransferasa 2B7.
26 • Curso de Anestesia Balanceada

Tabla 2.2. Metabolitos de algunos opioides. Adaptado referencias (14-24).

Metabolitos activos Metabolitos activos no


Opiode Metabolito inactivo idénticos a los opioides idénticos a los opioides
farmacéuticos farmacéuticos
Morfina (14), (15), (16), Morfina 3-G glucurónido
Normorfina Hidromorfona*
(17), (18) Morifina 6-G glucurónido
Hidromorfona (19) Metabolitos menores No Hidromorfona 3 glucurónido.

Codeína (20) Norcodeína Hidrocodona*-Morfina No

Hidrocodona (21) Norhidrocodona Hidromorfona* No

Fentanilo (15) Norfentanil No No

Tramadol (14) Nortramadol No O-desmetil-tramadol


*Menos del 11% de hidrocodona después de la administración de codeína y menos del 2.5% de hidromorfona después de la
administración de morfina son encontrados en la orina. (22).

sangre y en los tejidos. La principal vía obesidad, del daño hepático y de la falla
metabólica del remifentanilo es la de- renal (31), (32), (33).
esterificación para formar un metabolito
En pacientes con daño hepático severo
inactivo de acido carboxílico (23), GI-
el metabolismo del remifentanilo no
90291 el cual tiene una potencia de
se altera, la concentración efectiva 50
1/300 a 1/1000 cuando se compara con
(CE50) es menor en pacientes con
la molécula original. La N-Dealquilacion
esta patología; se cree que se debe
de remifentanilo a GI-94219 es una vía
al aumento de la fracción libre de
metabólica menor (24). (Figura 2.5).
remifentanilo por la baja síntesis tanto
Pese a que las variables poblacionales de albumina como de glicoproteína
no alteran la farmacocinética de este acida-alfa (34). Otra posibilidad es que
medicamento, se ha descrito un caso el sistema nervioso central sea más
de apnea prolongada con el uso sensible a los efectos depresivos de este
del remifentanilo (25). La deficiencia medicamento. (Figura 2.6).
de pseudocolinesterasa no altera el
Aclaramiento (Cl.)
metabolismo del remifentanilo (26), (27).
Cl. = Velocidad de eliminación/
El rápido metabolismo por esterasas
Concentración Plasmática.
no específicas presentes en la sangre
y en los tejidos (25), (28), le confiere al Aclaramiento es sinónimo de depuración
remifentanilo propiedades que lo hacen farmacológica. La depuración total
superior a otros opioides, como una de un medicamento es la porción del
mínima variabilidad farmacocinética volumen de distribución a partir de la
inter-paciente (29) y la no acumulación cual el medicamento es eliminado por
en los tejidos (30). Estas propiedades completo en un intervalo específico
permiten una administración más precisa, de tiempo. En otras palabras es el
una recuperación más rápida y una volumen de plasma que resulta
farmacocinética independiente de la “libre” por unidad de tiempo. Se
Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 27

Remifantilo

_
C-O-CH3
CH3-O-C-CH2-CH2-N

_
N-C-CH2-CH3

cifi s
s
pe sa
ca
es tera
no Es
Mayor Metabolito (>95%)
O O
_

C-O-CH3

_
C-O-CH3
H-O-C-CH2-CH2-N H-N
O O
_

_
N-C-CH2-CH3 N-C-CH2-CH3

GR90291 GR94219

Figura 2.5. Metabolismo del remifentanilo por esterasas no especificas. Referencia (26).

2.0

1.5
Remifentanilo (ng/ml)

1.0

0.5

0.0
0 50 100 150 200 250 300

Tiempo (min)

Enfermedad Hepática (n=5)

Pacientes sanos (n=5)

Figura 2.6. Concentración plasmática de remifentanilo en paciente sanos y con enfermedad


hepática. Referencia (34).
28 • Curso de Anestesia Balanceada

Tabla 2.3. Efectos de la enfermedad hepática en los opioides. Referencia (34).

Opiodes Biodisponibilidad Activación Clearance


Morfina ++ — +

Hidromorfona ++ — +

Tramadol — + +++

Codeína — + +++

Metadona — — +

Oxycodona + — +++

Fentanilo + — +++

Sulfentanilo + — ++

Alfentanilo + — ++

Buprenorfina ++ — ?
— Indica no afectación, + Indica afectación mínima, ++ Indica afectación moderada, +++ Indica afectación fuerte, ? indica no se conoce.

expresa en unidades de volumen / El remifentanil posee presenta una


tiempo (L/min.) y no es indicador de la elevada tasa de aclaramiento, de 41,2
cantidad de medicamento que se esté mL/min. /Kg., que es debida a su rápida
eliminando, sino que corresponde al metabolización previamente comentada.
volumen teórico de sangre o plasma
Eliminación
que es limpiado por completo de
medicamento en un periodo de La eliminación de la mayoría de opioides
tiempo. Está relacionada con la velocidad y sus metabolitos se hace a través de la
de eliminación y la concentración vía renal.
plasmática. Desde el punto de vista El principal metabolito del remifentanilo
clínico tiene gran interés para el cálculo (GR90291) es eliminado por vía renal.
de la dosis a administrar en perfusión. Ante la presencia de una insuficiencia
Dosis en perfusión = CP*Cl renal la eliminación de éste se ve afectada,
aumentando los niveles plasmáticos, pero
El medicamento puede ser eliminado
por su baja potencia tiene una probabilidad
del plasma bien por la distribución
muy baja de presentar efectos adversos
hacia los compartimentos periféricos
(37). (Figura 2.7).
(distribución intercompartimental) o por
biotransformación, la cual sólo puede La morfina se elimina en un 85% por
tener lugar en el compartimiento central filtración glomerular como morfina-3-
que está constituido por el plasma y glucoronido, biliar (7-10%). Menos del
los órganos bien irrigados. Es lo que se 8% se elimina como morfina intacta.
conoce como aclaramiento “central”, Ante la presencia de un daño renal
que se desarrolla mediante metabolismo las concentración plasmáticas de los
hepático, plasmático (esterasas), o metabolitos se incrementan con el
eliminación renal. riesgo de producir efectos adversos
Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 29

Enfermedad Renal Crónica

2.0
Remifentanilo (ng/ml)

1.5

1.0

0.5

0.0
60 120 180 240 300

Tiempo (min)

Enfermedad Renal Crónica CrC 9ml/min,n=15)

Pacientes sanos (CrCl 88 ml/min, n=8)

Figura 2.7. Concentraciones de remifentanilo en pacientes sanos y con falla renal. Referencia (37).

como depresión respiratoria, sedación y es eliminado. Ese movimiento del


náusea (36), (37), (38). Lo mismo sucede medicamento, hasta que una pequeña
con la hidromorfona-3-glucoronido parte de la dosis inicial logra llegar al
que incrementa los niveles plasmáticos sitio efector, es lo que se conoce como
cuando hay una insuficiencia renal (39). farmacocinética.

Para el caso del fentanilo, el 8% es Los estudios farmacocinéticos iniciales


eliminado sin sufrir ningún cambio, 6% de los agentes anestésicos emplearon
se excreta por orina y 2% por materia modelos fisiológicos o de perfusión
fecal. Más del 80% del fentanilo que que contribuyeron a comprender la
ingresa al organismo es metabolizado captación y distribución de los agentes
por la citocromo P4503A4, presente en anestésicos. Predecían los efectos de
el hígado y en el intestino. El 99% de los los cambios fisiológicos en la distribución
metabolitos del fentanilo corresponde al y eliminación, así como la alteración
norfentanilo (metabolito inactivo), el cual de los flujos sanguíneos regionales o
es excretado 76% por orina y 8% por el descenso del gasto cardiaco. La
materia fecal (40), (41), (42). gran desventaja de estos modelos
era su complejidad. La verificación
Modelo de tres
de estos modelos requiere cuantificar
compartimentos y constantes las concentraciones farmacológicas
de velocidad en muchos tejidos diferentes, lo cual
Hasta el momento hemos visto cómo no es práctico. A causa de estas
el medicamento ingresa al organismo, desventajas se desarrollaron modelos
se distribuye, metaboliza y, finalmente, farmacocinéticos más simples. En
30 • Curso de Anestesia Balanceada

estos, el cuerpo se considera como si segunda fase más lenta de distribución


estuviera compuesto por uno o más antes de que sea evidente la fase de
compartimientos. Se debe entender eliminación.
que los diferentes compartimientos de
Aguilera (44) describe el modelo de tres
un modelo farmacocinético no pueden
compartimentos de la siguiente forma:
equipararse con los grupos de tejidos
la distribución inicial del medicamento
que forman los modelos fisiológicos.
se hace a un compartimento central
Los compartimientos son entidades
(V1) compuesto por el plasma y los
teóricas, y en los diferentes modelos el
órganos ricamente irrigados: corazón,
medicamento debe movilizarse, regido
cerebro, riñón, hígado y pulmones.
por las variables farmacocinéticas
Este compartimento recibe el 75 % del
descritas anteriormente, desde su
gasto cardiaco y representa el 10 % de
compartimiento inicial hacia los otros
toda la masa corporal; posteriormente,
compartimientos, hasta finalmente llegar
el medicamento se distribuye a otros
al sitio efector. Este movimiento de un
compartimentos. El compartimento
compartimiento al otro, tomado en
periférico rápido (V2) es aquel donde
función del tiempo, representa las
el medicamento se difunde con rapidez
velocidades o constantes de velocidad
desde el compartimento central. Está
farmacocinéticas.
constituido por territorios relativamente
Los agentes anestésicos se ajustan a un menos irrigados, como la masa muscular.
modelo tricompartimental, pues luego de El compartimento periférico lento
la fase de distribución rápida existe una (V3) está constituido por los tejidos

Ke0

K1e

V3 V2

K13
K12

K31 K21

Grasas Músculos
Figura 2.8. Modelo multicompartimental. Referencia (43).
Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 31

pobremente perfundidos (piel o grasa); es hacia el compartimento central (V1). La


el compartimento donde el medicamento fase de eliminación o terminal (G) es
se difunde con mayor lentitud desde el aquella en la cual se produce el retorno
compartimento central. Este volumen desde los compartimentos periférico
tiene gran importancia ya que puede lento (V3), y periférico rápido (V2), hacia
“captar” a los medicamentos muy el compartimento central (V1). En esta
liposolubles, como el sufentanilo, incluso fase se desarrolla la mayor parte de
después de suspender su infusión, y la verdadera depuración metabólica o
puede actuar como “reservorio” y ser eliminación, y es en esta fase cuando
el responsable de los episodios de pueden presentarse fenómenos de
“despertar” prolongado y depresión efecto prolongado.
respiratoria en la fase de recuperación.
De otra parte, la velocidad con la
El medicamento ingresa y se elimina que se transfiere el medicamento
del sistema a partir del compartimiento de un compartimiento a otro ha sido
central, y se transfiere en forma reversible establecida y está representada
entre el compartimiento central y dos como K = constante de velocidad o
compartimientos periféricos, los cuales de transferencia. Las constantes de
explican las dos fases de distribución. velocidad k12, k21, k13, k31, k10, k1e
Después de la administración de un y ke0 representan el ritmo equilibrado
medicamento en el compartimento central entre los diferentes compartimentos.
(V1) comienza la fase de distribución Así, k12 representa la constante de
rápida (A) hacia los tejidos pobremente velocidad entre el compartimento c ­ entral
irrigados (V2). La fase de distribución (V1) y el compartimento periférico rápido
lenta (B) se caracteriza por el paso del (V2), k21 la constante de velocidad
medicamento desde el compartimento entre el compartimento periférico
central (V1), hacia el territorio englobado rápido (V2) y el compartimento central
en el compartimento periférico lento (V1), k13 la constante de velocidad
(V3), y también, por el retorno desde el entre el compartimento central (V1)
compartimento periférico rápido (V2), y el compartimento periférico lento

Fase de distribución rápida (A) CP=Aeat +Be-Bt +G-Yt Aeat Be-Bt G-Yt
Nivel plasmático del medicamento
Nivel plasmático del medicamento

Rapid distribution phase (A)


Drug plasma level
Drug plasma level

Fase de distribución lenta (B) Aeat


Slow distribution phase (B)

Fase de eliminación (G) Be-Bt


Elimination phase (G)
G-Yt

Tiempo desde la inyección Tiempo desde la inyección


Time from injection Time from injection

Figura 2.9. Disminución de la concentración plasmática posterior a un bolo. Referencia (45).


32 • Curso de Anestesia Balanceada

(V3), k31 la constante de velocidad farmacocinético de los otros agentes


entre el compartimento periférico anestésicos intravenosos. Los tiempos
lento (V3) y el compartimento central de vida media de los componentes
(V1). El medicamento es removido exponenciales farmacocinéticos para el
irreversiblemente del sistema a partir remifentanilo son: tiempo medio a 0,94-
del compartimiento central a una 1,96 minutos, tiempo medio b 5,3 - 14,4
rata determinada por la constante de minutos, y cuando pudiera detectarse un
eliminación k10. tercer componente, tiempo medio y entre
A partir de los tres volúmenes de 25 - 135 minutos.
distribución, las depuraciones, las Variables farmacocinéticas
cinco constantes de paso, (modelo de tiempo
tricompartimental), se describe
Vida media de eliminación
matemáticamente el curso de la
Tiempo de vida media beta de un
concentración de un medicamento,
medicamento. Es el tiempo necesario
por medio de la siguiente ecuación
para que la cantidad de dicho
triexponencial:
medicamento, presente en el organismo,
Cp = Ae-ατ + Be-βτ + G-γτ se reduzca a la mitad mediante diversos
Esta ecuación es útil como modelo procesos de eliminación.
básico para la aplicación de regresión no
El tiempo medio de eliminación
lineal, y así determinar la concentración
depende de dos variables. El volumen
plasmática de un medicamento en
de distribución que caracteriza la
un tiempo determinado. De esta
distribución del medicamento y la
manera es posible estimar las variables
depuración que caracteriza la eficiencia
en función del tiempo propias de
de la eliminación del mismo. Es
cada medicamento. Los modelos
directamente proporcional al volumen
farmacocinéticos propios de cada
de distribución e inversamente
medicamento han sido establecidos por
proporcional al aclaramiento. Así, un
varios investigadores y a partir de ellos
aumento en el volumen de distribución
se han diseñado algunos software que
se reflejara en una prolongación del
facilitan la predicción de la concentración
tiempo medio de eliminación, y un
plasmática de un medicamento cuando
aumento de la depuración se reflejara
se está administrando en infusión.
en una disminución del tiempo medio
¿Cuál es el comportamiento de eliminación. El tiempo medio de
del remifentanilo en un modelo eliminación no está influenciado por la
tricompartimental? dosis administrada.
Respecto al remifentanilo, la declinación El tiempo medio de eliminación se
de los niveles plasmáticos se ajusta a expresa matemáticamente por medio de
un modelo tricompartimental. Aunque la siguiente ecuación:
la distribución del remifentanilo dentro
t1/2 = In2.VD
del segundo compartimiento es muy
CL
rápida, la distribución dentro del tercer
compartimiento es relativamente limitada, El tiempo medio de eliminación tiene
menos del 5% de la dosis total expuesta, una gran importancia cuando los
lo cual contrasta ampliamente con el perfil medicamentos se administran en bolos.
Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 33

No obstante este parámetro tiene antes de la vida media de eliminación.


un valor limitado cuando se utilizan Este fenómeno puede explicarse por
perfusiones de medicamentos con el modelo tricompartimental, ya que al
distribución multicompartimental suspender (en el compartimiento central)
(como los administrados en la práctica la administración del medicamento,
de la anestesia) ya que al existir el depositado en los compartimentos
varios compartimentos se producen periféricos (V2, V3) retorna al central
“movimientos” del medicamento entre (V1), dando lugar a una prolongación
los mismos, originando una disminución en el t1/2, pero con una recuperación
precoz de la concentración plasmática, más precoz de los efectos clínicos. Para
pero con un retorno posterior del explicar éste fenómeno se desarrolló la
medicamento al compartimiento central, variable Vida Media Dependiente del
produciendo, por lo tanto, un aumento en Contexto (VMDC), que a diferencia
el tiempo medio de eliminación. de la vida media incluye los efectos de
la distribución intercompartimental, la
Para el remifentanilo, el tiempo medio de
biotransformación y la duración de la
eliminación se encuentra en un rango de
perfusión. Se define como el tiempo
3-10 minutos y es independiente de la
necesario para que la concentración
función renal y hepática.
plasmática de un medicamento que ha
Vida media sensible sido administrado en perfusión (contexto),
al contexto disminuya en un 50% (una vida media)
En la recuperación de los efectos de después de suspender la infusión (46).
los medicamentos interesa predecir el Respecto al remifentanilo ya se había
tiempo que debe transcurrir para que la comentado que la contribución del tercer
concentración en el receptor disminuya compartimiento a las características
por debajo del umbral en el cual se farmacocinéticas del medicamento es
produce el efecto. Cuando se infunde un pequeña, aproximadamente del 5%.
medicamento, los pacientes se recuperan El tiempo para que la concentración

Tiempo (min) para disminuir 50%


concentración en sangre
262,5 minutos después 240'
100 Fentanilo

75

58,5 minutos después 240'


60 Alfentanilo

Sufentanilo 33,9
minutos después 240'
50

Remifentanilo 3,7 minutos después 240'


25
0 100 200 300 400 500 600
Minutos desde el comienzo beginning de la infusión continua

Figura 2.10. Vida media sensible al contexto de algunos opioides. Referencia (3).
34 • Curso de Anestesia Balanceada

del medicamento en la sangre decaiga Modelo farmacocinético


50% después de la suspensión de una de remifentanilo
infusión continua de 240 minutos de
Para la administración del remifentanilo
duración, es de 3-5 min., menor que
se prefiere el modelo farmacocinético
el tiempo medio de vida de eliminación descrito por Minto (46), el cual incluye
terminal, y también menor que el tiempo como variables la edad, el peso y la talla
de vida media dependiente del contexto del paciente. Este modelo presenta un
de los demás agentes anestésicos imprecisión del 20% con error medio
intravenosos. Esta propiedad es lo de desempeño de 15% (-17 a -12).
que le proporciona una característica Existen otros modelos farmacocinéticos
clínica única: la brevedad en el cese para la administración de remifentanilo,
de la duración de sus efectos una como el descrito por Egan et al (47),
vez que se suspende la infusión, (48). A pesar que este último modelo
con lo cual se presenta ausencia de brinda una mayor precisión y tiene un
depresión respiratoria postoperatoria error medio de desempeño menor 1%
y desaparición precoz del efecto (-2 a 4) no es el preferido, debido a
analgésico. que fue realizado en una población
seleccionada, mujeres ASA I – II (49).
Modelos farmacocinéticos
(Tabla 2.5).
Los modelos farmacocinéticos
Una variable fundamental en el cálculo
empleados para la administración de
de los parámetros farmacocinéticos
medicamentos intravenosos utilizan del remifentanilo incorporados en las
programas computadorizados de bombas de TCI (target-controlled infusion)
infusión que permiten predecir las es la masa corporal magra (lean body
concentraciones deseadas en sangre mass, LBM). Por esta razón cuando
de una forma rápida y fácil. Estos se administran infusiones en pacientes
programas se basan en un modelo de obesos, IMC>30 kg/m2, el error de
múltiples compartimentos utilizando las desempeño variará de acuerdo a la
variables farmacocinéticas descritas ecuación con la que se calcule esta co-
anteriormente. variable.

Tabla 2.4. Variables farmacocinéticas dependientes del tiempo.

Alfentanilo Fentanilo Remifentanilo

Vd (L/Kg) 0,25 - 0,75 3,0 - 5,0 0,3 - 0,4

Cl (mL/min/Kg) 3,0 - 8,0 10 - 20 40 – 60

t1/2;min Eliminación 60 – 120 180 - 300 6,0 – 14

t1/2;min Distribución 0,6 - 1,2 4,0 - 5,0 0,9 - 1,5

VMSC* 50 – 55 100 3,0

VMSC* = Vida media sensible al contexto - basado en una infusión de 3 horas.


Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 35

Tabla 2.5. Tomado de: Mertens MJ, Engbers FH, Burm AG, Vuyk J. Predictive performance of computer-controlled infusion of
remifentanilo during propofol/remifentanilo anaesthesia. Br J Anaesth. 2003 Feb; 90(2):132-41.

Parametros Minto1 Egan2 Egan3 Egan4 Drover5

MDPE (%) –15 (–17 a –12)* 1 (–2 a 4) –6 (–9 a –1)* –6 (–9 a –3)* –24 (–27 a –23)*

MDAPE (%) 20 (18 a 22) 21 (19 a 22) 21 (18 a 23) 19 (17 a 21) 30 (28 a 31)

Divergencia (% h–1) 5 6 3 8 6

Wobble (%) 16 (14 a 17) 21 (19 a 22)* 19 (17 a 21) 17 (15 a 19) 12 (11 a 14)

Pooled bias [MDPE (95% confidence interval)], inaccuracy [MDAPE (95% confidence interval)], divergence and wobble (95% confidence
interval of the remifentanilo infusion system calculated from the pooled data of all patients. *Significant bias: 95% confidence interval of
MDPE did not include zero.

Para el cálculo de la masa corporal magra Modelo farmacocinético


(MCM) se disponen de dos ecuaciones, del fentanilo
la de James (50) y la de Janmahasatian
Para administrar el fentanilo de una
(51), según el nomograma presentado
manera farmacocinética (54), (55) se
por La Cola et al. (52) en donde están
dispone de varios modelos. Los más
representadas las dos ecuaciones, el
utilizados son el de Shafer (56), (57) y
método de James se comporta como
el de Scott (58). La gran diferencia entre
una parábola invertida con valores de
estos dos modelos farmacocinéticos
pesos críticos por debajo de los cuales el radica en los mayores volúmenes de
peso empieza a disminuir. distribución utilizados por el modelo de
El modelo farmacocinético original de Scott. Estos modelos están basados
Minto utiliza la ecuación de James; La en poblaciones con un índice de
Cola et al. (53), (55) documentaron el error masa corporal normal, es decir, fueron
medio de desempeño, cuando se utilizó diseñados para poblaciones con un peso
esta ecuación con el modelo de Minto promedio entre 65 y 70 kg.
en obesos, el cual fue de -53.4 (-58.7 El error medio de desempeño absoluto
a -49,2), éste difiere significativamente varía entre 21% y 32% (57) para el
cuando se utilizó la ecuación de modelo de Shafer y entre 21% y 33%
Janmahasatian -18.9 (-24,2, -10,4) en para el de Scott. El cuadrado del error
esta misma población. (Tabla 2,6). medio del primero varía entre 34% y
De acuerdo a lo anterior, cuando se 49% y el del segundo, entre 27%
administra remifetanilo por TCI, en y 70%.
pacientes obesos, se debe calcular A pesar de que el modelo de Shafer
la MCM con base en la ecuación de tiene el menor porcentaje de error, éste
Janmahasatian, algunos TCI ya tienen puede considerarse muy alto, razón
esta ecuación incorporada en su por la cual, cuando se manejan estos
software. modelos, es mejor tener precisión
36 • Curso de Anestesia Balanceada

120

100

80 180cm
170cm
160cm
150cm
60
LMB

40
180cm
170cm
20 160cm
150cm

0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
TBW
CW
DW
James
Janmahasatian

Figura 2.11. Nomogram relating lean body mass (LBM), total bodyweight (TBW) and height in females
(height range: 150–180 cm), adapted from the James (53) and Janmahasatian (54) equations. The
circles show the critical weight (CW) and the divergence weight (DW; i.e. the weight beyond which
LBM values calculated with these two methods start diverging) for each height.

Tabla 2.6. Median performance error (MDPE), median absolute performance error (MDAPE),
divergence and wobble in the James and Janmahasatian equation prediction setsa. Referencia (54).

Parametros James set Janmahasatian set p-value

MDPE (%) –53,4 [–58,7 –49,2] –18,9 [–24,2 –10,4] <0,001

MDAPE (%) 53,4 [49,0 –58,7] 20,5 [13,3 –24,8] <0,001

Divergencia (% h–1) 3,3 [2,9 4,7] 2,6 [–0,7 4,5] <0,121

Wobble (%) 1,4 [1,1 2,5] 1,9 [1,4 3,0] <0,001

Los valores son expresados como mediana (rango intercuartil)


Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 37

que exactitud. Por lo tanto, no importa modelo de Scott. La tercera es que la


cuál modelo se seleccione, siempre y correlación para administrar fentanilo en
cuando se emplee el mismo en todos pacientes obesos, de acuerdo con el
los pacientes. Además, al estudiar las nomograma diseñado por Shibutani (59)
concentraciones plasmáticas del fentanilo y la administración haciendo el ajuste
se debe tener presente cuál fue el del 20% de más sobre el peso ideal, se
modelo aplicado en ese estudio para no aproxima más al modelo de Scott.
hacer interpretaciones erradas y planear
El error medio de desempeño utilizando
infusiones ­inadecuadas.
un factor de corrección derivado de una
En nuestro caso, preferimos el modelo regresión no lineal para administrar el
de Scott por tres razones. La primera fentanilo en pacientes obesos, es de -3%
es que los textos guía, como Barash, tanto para el modelo de Shafer como
describen concentraciones plasmáticas para el de Scott (62).
basadas en este modelo. La segunda es
Modelo farmacocinético
que la probabilidad de falta de respuesta
del slfentanilo
al estímulo quirúrgico en el 50% de los
pacientes, cuando se usa propofol a El alfentanilo es un opiode de corta
una concentración plasmática de 3,7 acción, con un volumen de distribución
μg/ml, se alcanza con fentanilo a una menor y un aclaramiento bajo cuando se
concentración plasmática de 1,1 ng/ml compara con el fentanilo (60); por esas
para cirugías de 300 minutos, según el características se ha llegado a considerar

C
130

PE-Shafer
120

110

100 PE-Scott
Dosis Weight(Kg)
Dosis Peso (Kg)

90

80

70

60

50

40
40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

Peso corporal total


Total Body Weight

Figura 2.12. Ajuste para el peso corporal en pacientes obesos de acuerdo con los modelos de
Scott y Shafer Adaptado de: Shibutani K., Inchiosa M., Sawada K., Bairamian M. Accuracy of
pharmacokinetic models for predicting plasma fentanyl concentrations in lean and obese surgical
patients. Derivation of dosing weight (“pharmacokinetic mass”). Anesthesiology. 2004; 101:603-613.
38 • Curso de Anestesia Balanceada

como un opiode con una cinética Farmacodinamia


predecible (61).
Farmacodinamia se define como
Barvais et al (62), en 8 voluntarios la relación que existe entre la
sanos de género masculino, estableció concentración plasmática y su efecto,
el error medio de desempeño de los en definitiva “lo que el medicamento
diferentes modelos farmacocinéticos del hace en el organismo”. Al igual que
­alfentanilo. la farmacocinética es afectada por
Los parámetros farmacocinéticos de diversos factores como el peso, la edad,
Bower et al. (63), Fragen et al. (64), patologías especificas (hipovolemia,
Scott et al. (65), y Shafer et al. (66), insuficiencia renal, hepática,
con un aclaramiento cercano a 3.3 mL/ cardiaca) y variaciones individuales
kg/min, mostraron tener una precisión en la respuesta a los agentes
confiable. Sin embargo, los parámetros anestésicos. Habitualmente los efectos
de Bovill et al. (67), Maitre et al. (68), farmacológicos se han cuantificado por
Schuttler et al. (69), and Camu et al. estudios de dosis-respuesta. Aunque las
(70), con un aclaramiento mayor a 5 concentraciones de los medicamentos
mL/kg/min, cuando se administró en se determinan en el plasma, su lugar de
bolos grandes no mostraron ser tan acción es la biofase (sitio efector) por lo
precesisos (65). cual, poder evaluar las concentraciones

Figura 2.13. Regression analysis between the median of the performance error (MDPE) and the
clearance for the set of reference and the nine sets taken from the literature (R2 = 0,996). If we
include the three theoretical pharmacokinetic sets (X, Y, Z) of Table 6, the value of the determination
coefficient falls to 0,7. Tomado de: Barvais L, Cantraine F, D’Hollander A, Coussaert E. Predictive
accuracy of continuous alfentanil infusion in volunteers: variability of different pharmacokinetic sets.
Anesth Analg. 1993 Oct; 77(4):801-810.

Y= -97.627 + (29.933•CLEARANCE)

1= Scott
160 2= Bower 9
150 3= Fragen
140 4= Shafer
5= Van Beem
130 6=Bovill
120 7= Maitre
110 8= Schuttler
9= Camu
100 R=Reference
90
80 8
MDPE (%)

70
60 7
50 6
40 5
30 4
20
10 3
0 2
-10
-20 1
-30
0 4 2 6 8 10
clearance (ml/kg/min)
Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 39

en ese compartimento es algo no representan valores significativos,


fundamental. (46). por lo que se decide eliminarlas y en su
lugar se tiene en cuenta sólo lo que sale
¿En qué momento el medicamento
de Ve hacia el exterior. Esta constate
pasa de la farmacocinética a la
de equilibrio está representada como
farmacodinamia?
Ke0, que significa que no va hacia otro
Cuando se administra un medicamento compartimento.
intravenoso existe un tiempo de
El retraso (histéresis) que se observa
retraso llamado histéresis, que
entre la administración del medicamento
corresponde al tiempo comprendido
(Cp) y el comienzo de los efectos clínicos
entre la administración del medicamento
(Ce), está regulado por una constante de
(concentración plasmática alcanzada) y la
tiempo/velocidad: ke0. Cuanto mayor sea
respuesta clínica observada. Este retraso
su valor, con mayor rapidez (velocidad)
se explica debido a que el sitio de acción
el medicamento accederá y también
del medicamento no se encuentra en el
abandonará el compartimiento efectivo.
plasma (V1), por lo tanto, el medicamento
Por otra parte, existe otra variable, el
debe pasar del plasma (V1) al sitio de
tiempo medio ke0, (0,693/ ke0), que
efecto (Ve), un volumen virtual muy
es el tiempo necesario para que la
pequeño que está representado como un
concentración en la biofase (Ce) alcance
compartimento que se encuentra dentro
el 50% de la concentración plasmática
del compartimento central (V1).
(Cp), cuando ésta se mantiene ­constante.
El tiempo que tarda el medicamento en
t1/2 ke0 = log2 / ke0,
alcanzar un ritmo de equilibrio entre el V1
y el sitio de efecto estaría representado Para efectos prácticos, se puede
por la constate de velocidad K1e y considerar que la Ke0 es el enlace
la constante de equilibrio entre Ve y entre la fase farmacocinética y la fase
V1 sería la Ke1; al ser Ve un volumen farmacodinámica y su importancia
virtual muy pequeño, la K1e y la Ke1 clínica radica en que una Ke0 pequeña

Dosis Concentración Sitio de


Efectos
plasmática acción

Farmacocinética Farmacodinámica

Figura 2.14. Enlace entre la farmacocinética y la farmacocinética. Adaptado referencia (46).


40 • Curso de Anestesia Balanceada

= gran t1/2 Ke0 = gran histéresis. después de un bolo intravenoso cuando


El concepto de histéresis se puede no existe medicamento inicialmente en el
entender como el tiempo de latencia, el ­sistema.
cual sería el tiempo comprendido entre Receptores opioides
la administración del medicamento, y el
Después de superar la fase
inicio del efecto farmacológico (47). (Tabla
farmacocinética, una pequeña cantidad
2.7).
de la fracción libre logra alcanzar el
En este sentido, interesan medicamentos sitio de efecto (receptores opioides),
que presenten valores de ke0 elevado y los cuales se encuentran en el sistema
tiempo medio ke0 cortos, ya que así se nervioso central (SNC) y distribuidos a
obtendría un inicio rápido del efecto y, en través de tejidos periféricos en todo el
poco tiempo de perfusión, se alcanzaría cuerpo.
la situación de estado estacionario,
Estos receptores son estimulados
equilibrio plasma-biofase. (1), (6), (8). por péptidos endógenos (endorfinas,
El remifentanilo presenta un tiempo ke0 encefalinas y dinorfinas).
de 0,6 minutos, mayor que el de otros Al menos tres tipos de receptores
agentes anestésicos intravenosos, y un opioides se han documentado con
tiempo medio ke0 de 1,4 minutos, menor claridad:
que el de los otros agentes anestésicos
MOP = μOP = Mu
intravenosos, lo cual permite una mínima
latencia entre su administración y el inicio DOP = δOP = Delta
de sus efectos. KOP = κOP = Kappa
Minto et al., en el 2003, incorporaron La nomenclatura varía en función
el concepto del pico de t (t-peak) de la literatura empleada, si bien la
para predecir un mejor enlace entre la Unión Internacional de Farmacología
farmacocinética y la farmacodinamia. El recomienda la primera de todas
t-peak se refiere al tiempo de la máxima ellas. Todos ellos presentan una gran
concentración en el sitio de efecto similitud estructural, son receptores

Tabla 2.7. t1/2 Ke0 de algunos opioides con el cual se estable el inicio de acción del medicamento.
Adaptado referencias (1), (6), (8).

Opiode Ke0 (min) t1/2 Ke0 (min)

Morfina 0,03 17,7

Alfentanilo 0,77 0,9

Fentanilo 0,1 6,9

Remifentanilo 0,49 1,4

Sulfentanilo 0,11 6,3


Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 41

N - terminus

EL3 IL1 IL2

TM 1 TM2 TM3 TM4 TM5 TM7 EL1


TM6 EL2

IL3

C - terminus

EL - Extracellularloop (Asa extracelular)


TM - Transmembrane helix (Hélice transmembrana)
IL - Intracellularloop (Asa intracelular)

Figura 2.15. Estructura del receptor opioide. Figura tomada de Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen
H. Opioid pharmacology. Pain Physician. 2008;11(2 Suppl):S133-53. Modificada de: Davis MP,
LeGrand SB, Lagman R. Look before leaping. Support Care Cancer 2005; 13:769-774.

Presináptico
Opioide
k
µ
G
σ
G
- G
ATP
AC -
CAMP +
Ca++
k +

liberación del
neurotransmisor
-

Postsinóptico
+ aumenta - Opioide

- inhíbe

Figura 2.16. Localizacion del receptor opiode. Figura Tomada de: Trescot AM, Datta S, Lee M,
Hansen H. Opioid pharmacology. Pain Physician. 2008;11(2 Suppl):S133-53. Modificada de: Chahl
LA. Opioids – mechanism of action. Aust Prescr 1996; 19:63-65.
42 • Curso de Anestesia Balanceada

de membrana de tipo metabotrópico modelos farmacocinéticos, por lo cual


acoplados a proteínas G, aunque es necesario comprender los principios
poseen diferentes ligandos y producen, farmacológicos y las propiedades
en consecuencia, algunas acciones particulares de los agentes anestésicos.
similares y otras diferentes. Es importante conocer los factores
Con los opioides se presenta el biológicos y farmacológicos que
fenómeno de regulación a la baja de influyen en la absorción, distribución y
los receptores, el cual se debe a los eliminación de los agentes anestésicos,
mecanismos de desensibilización (farmacocinética), como también
homóloga que principalmente sufren comprender la relación entre la
los agentes agonistas; y heteróloga en concentración del medicamento y su
la cual hay pérdida de la respuesta a efecto (farmacodinamia).
varios fármacos estimulantes. De aquí
De otra parte, el mejor perfil
la aparición de los términos taquifilaxia
farmacocinético y farmacodinámico
y tolerancia. Los procesos implicados
de un agente anestésico intravenoso,
en la regulación de los receptores son
lo presenta un medicamento con las
fosforilación del receptor, desacople de la
siguientes características: bajo volumen
proteína G del receptor, internalización de
de distribución, mínima distribución
los receptores, y pérdida posterior de los
intercompartimental, clearance elevado,
receptores.
metabolismo por esterasas plasmáticas
Conclusión y tisulares, vida media de eliminación
En la actualidad, la administración de la terminal y vida media sensible al contexto
anestesia se basa en la aplicación de cortas, ke0 alto, tiempo medio ke0 corto.
Farmacocinética y farmacodinamia del remifentanil y otros opioides • 43

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Unidad 3

Farmacocinética y
farmacodinamia. Agentes
anestésicos inhalados
Dr. Juan Carlos Bocanegra

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar la unidad, el médico profesional estará en capacidad de:
• Comprender los principios de farmacocinética y farmacodinamia
aplicados a los agentes anestésicos inhalados.
• Reconocer la importancia de los modelos farmacocinéticos de los
agentes anestésicos inhalados.

Farmacocinética inhalatoria, y su dosificación se regula


mediante un vaporizador. Después,
El estudio de la farmacología se divide en
el agente pasa desde la máquina de
dos grandes campos: la farmacocinética
anestesia hacia el circuito respiratorio,
y la farmacodinamia. La primera estudia
y en virtud del movimiento de gases
el comportamiento cinético de un
que genera la ventilación pulmonar,
medicamento dentro del organismo,
el caudal de gases en el cual ha sido
se concentra en la forma como el
diluido el vapor anestésico se moviliza
medicamento se absorbe, se distribuye,
hasta el alvéolo pulmonar; luego, por
se transforma y se elimina; dicho en
un movimiento de difusión pasiva,
otras palabras, la farmacocinética
atraviesa la membrana alvéolo-capilar
trata sobre “lo que le hace el cuerpo
para llegar al circuito pulmonar donde
al medicamento”. La segunda, la
se diluye en la sangre. El movimiento
farmacodinamia, estudia los cambios
de la sangre que origina la bomba
que provoca el medicamento en el
cardiaca lo conduce hasta la circulación
organismo; es decir, trata sobre “lo que el
sistémica; y, por último, es llevado al
medicamento le hace al organismo”. (1).
cerebro, donde es captado por el tejido
Los agentes anestésicos inhalados son para ejercer su acción (figura 3.1). (1),
vapores que se administran por la vía (2), (3).
Componentes de la máquina de anestesia El anestésico pasa del circuito de la
máquina de anestesia a la
FRACCIÓN INSP. O

98% vía aérea del paciente,


AIRE NO 0 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Off

luego va al espacio alveolar.


14 14 14 14 14

12 12 12 12 12 Sevotec 5
10 10 10 10 10
8 8 8 8 8

6 6 6 6 6

4 4 4 4 4

0.8
0.6
1
0.8
0.6
1
2 2

0.8
0.6
1
2

0.8
0.6
1
2

0.8
0.6
1
1
0.4 0.4 0.4 0.4 0.4

0.2 0.2 0.2 0.2 0.2


0.1 0.1 0.1 0.1 0.1

Use Only Sevoflurane

Aire NO O

Flujometro Vaporizador Canister y circuito

Después de actuar en el
Después pasa a la sangre
sistema nervioso central
3 (cerebro y médula espinal),
donde es transportado por
el flujo sanguíneo,
Una mínima parte del anestésico sale nuevamente
generado por el corazón,
es metabolizado en el higado por vía pulmonar.
al sistema nervioso
y eliminado por el riñon
central
2

Figura 3.1. Compartimientos extracorporales y corporales por donde


deben pasar los anestésicos inhalatorios. El agente anestésico debe
pasar del equipo con el cual se dosifica hacia la máquina de anestesia
y de allí hasta los pulmones; luego, debe pasar a la circulación
pulmonar y sistémica; por último, debe ser llevado al tejido cerebral, en
donde es captado para ejercer su acción.
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 47
48 • Curso de Anestesia Balanceada

En consecuencia, los siguientes son los en mililitros de vapor anestésico por cada
hechos más importantes para estudiar 100 mililitros de gas de la mezcla inspirada
la farmacocinética de los anestésicos (volúmenes por ciento: Vol.%), depende de
inhalados: concentración del agente dos factores: de la dosificación del agente
anestésico en el gas inspirado; anestésico en el vaporizador (dial del
ventilación pulmonar; difusión del vaporizador) y del flujo de gases frescos
agente anestésico inhalado desde que se está administrando (flujómetros).
los alvéolos hacia la sangre; paso del Esto quiere decir que para obtener una
agente de la sangre arterial hacia todos concentración alta de anestésico en la
los tejidos del organismo, incluyendo mezcla de gases del circuito, en un corto
el cerebro, que es sitio de acción u periodo de tiempo, el anestesiólogo puede
órgano blanco; y los procesos inversos aumentar la concentración de anestésico
a los anteriores (cerebro–sangre– que agrega al circuito abriendo el dial del
pulmones–eliminación). (1), (2), (3). vaporizador hasta un valor mayor o elevar
el caudal de gases frescos aumentando
En los párrafos siguientes se analizarán
el volumen de gases diluyentes con los
con mayor detalle los fenómenos físicos y
flujómetros. (2), (3).
químicos que se van presentando en los
diferentes trayectos anatómicos a medida Un ejemplo de la importancia clínica de
que el anestésico va pasando por ellos, este hecho es el prellenado del circuito
hasta llegar finalmente al cerebro; también anestésico, lo cual se utiliza actualmente
se estudiarán los factores que influyen en en los adultos y en los niños con el
la velocidad de inducción y recuperación propósito de lograr un efecto de “sobre-
anestésica. presión” para realizar la inducción en
menos tiempo. El efecto de “sobre-
Concentración del agente
presión” se logra ocluyendo el circuito
anestésico en el gas inspirado
respiratorio con una válvula o con la
En la anestesia inhalatoria, el primer palma de la mano, abriendo el dial del
objetivo es transportar el anestésico vaporizador a 8 Vol.% y ajustando el
desde el vaporizador y el circuito flujo de gases frescos a 4 litros durante
anestésico hasta la vía aérea del 2 minutos. Esta técnica se describe
paciente. Como el movimiento de principalmente con el Sevoflurano porque
los gases se debe a un gradiente de su baja acritud y su buena tolerancia
presión entre los compartimientos, el en la vía aérea lo convierten en el
primer objetivo se cumple si se alcanza halogenado óptimo para realizarla. Con
una concentración adecuada del estas maniobras, a los 2 minutos se
anestésico en la mezcla de gas que se alcanza una concentración inspirada de
ubica en la rama inspiratoria del circuito Sevoflurano en el circuito de 5.8 Vol.%.
respiratorio; es decir, el anestesiólogo También se puede alcanzar la misma
debe crear un gradiente de presión concentración en el circuito ocluido
entre el compartimiento inicial (circuito si el dial del vaporizador permanece
de la máquina y la máscara facial, en el abierto al 8% y con un flujo de gases
caso de una inducción inhalatoria) y el frescos a 8 litros durante 1 minuto. De
segundo compartimiento (la vía aérea). igual forma, cuando se ha realizado una
La concentración inhalada del agente inducción intravenosa y se quiere obtener
anestésico, que generalmente se expresa de manera rápida una concentración
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 49

adecuada del agente anestésico en Paso del agente desde la vía aérea
el cerebro durante la fase inicial del hacia al alvéolo y concentración
mantenimiento, se puede mantener la alveolar
concentración al 8 Vol.% a un flujo de
La velocidad con la cual el anestésico
gases frescos de 4 litros por minuto
pasa desde la vía aérea hacia al alvéolo
durante 4 minutos, una vez que se haya
depende de la fracción inspirada y
instalado el dispositivo para mantener
de la ventilación alveolar (figura 3.2).
permeable la vía aérea del paciente.
La ventilación alveolar es el resultado
Con esto, se logra una concentración
de restar la ventilación del espacio
de Sevoflurano en el cerebro de 1.98
muerto a la ventilación pulmonar (Va =
Vol.%, lo cual está muy cerca de su dosis
Vp - Vem), la cual se obtiene multiplicando
efectiva 50. (4), (5), (6), (7), (8), (9).
el volumen corriente (tidal) por la
Hasta ahora se ha explicado cómo frecuencia respiratoria (Vp = Vt x F). La
se puede facilitar la llegada del vapor ventilación alveolar es el determinante
anestésico hasta la vía aérea del fundamental de la velocidad con la
paciente, aumentando la concentración cual un agente anestésico ingresa a
del agente anestésico en los gases los alvéolos y cuando ella cambia la
inspirados hasta provocar un gradiente velocidad de la inducción anestésica
de presiones entre el circuito anestésico y y la velocidad con la cual se puede
la vía aérea. Después, se debe cumplir el variar la profundidad anestésica también
segundo objetivo, que es facilitar el paso se aceleran o disminuyen. En efecto,
del agente anestésico desde la vía aérea cuando la ventilación alveolar por minuto
hacia los alvéolos. aumenta, al mismo tiempo y de manera

Concentración del anestésico en el circuito


(fracción inspirada)

Vol %

Factores que determinan la velocidad


del paso de los anestesicos inhalados
del circuito al alveolo

Ventilación alveolar

Figura 3.2. Factores que condicionan el paso del anestésico desde la vía aérea hacia el alvéolo.
50 • Curso de Anestesia Balanceada

­ roporcional se observa una aceleración


p En contraste, si se realiza una inducción
en la velocidad con la cual se incrementa inhalatoria en un paciente con
la concentración alveolar del agente compromiso de la ventilación alveolar,
anestésico, que en la práctica clínica el anestésico puede no llegar hasta los
se evidencia por el valor de la fracción alvéolos con la misma celeridad. Por
espirada de agente anestésico que tanto, en aquellas situaciones clínicas que
aparece en la pantalla del analizador de produzcan mucha incertidumbre acerca
gases. Cuando se logra este efecto de del comportamiento farmacocinético
“hiperventilación alveolar”, la inducción del agente inhalado, como sucede en
anestésica tarda menos tiempo. (10). la enfermedad pulmonar obstructiva
Para aumentar la ventilación alveolar crónica o con un derrame pleural gigante
mientras se realiza la inducción inhalatoria unilateral, se aconseja usar una vía que
en los adultos, y aún en los niños, se no esté comprometida, lo cual quiere
puede utilizar la maniobra de “inducción decir que el anestesiólogo debe preferir la
según capacidad vital”. Los pasos para inducción por la vía intravenosa.
realizar esta maniobra son los siguientes: Con el propósito de facilitar la
primero, se satura el circuito anestésico comprensión de la forma como se
con el anestésico hasta lograr una fracción comportan los agentes anestésicos en el
inspirada de Sevoflurano cercana a 6 circuito, en la vía aérea y en los alvéolos,
Vol.%, lo cual, como ya se explicó, se los farmacólogos han utilizado la relación
logra ocluyendo la salida del gas fresco entre la fracción o el porcentaje de
desde el circuito hacia el exterior de la volumen del agente anestésico en el gas
máquina para obligarlo a que recircule alveolar y la fracción o el porcentaje del
dentro de las mangueras, abriendo el dial mismo agente en el gas inspirado (FA/Fi).
del vaporizador al 8 Vol.% y programando
Kety describió una gráfica que presenta
un flujo total de gas fresco de 4 litros
esta relación a través del tiempo, que
por minuto durante 2 minutos; mientras
se ubica sobre el eje X, y el valor de la
transcurre este tiempo, se le pide al
relación FA/Fi se ubica sobre el eje Y.
paciente que realice una expiración
De esta manera se puede evidenciar la
máxima; una vez se verifica que puede
velocidad con la cual se moviliza el vapor
realizar esta maniobra, antes de que el
anestésico desde la vía aérea hacia el
paciente inhale, se aplica firmemente
alvéolo por medio de una curva. (10).
sobre la cara una máscara facial que está
conectada al circuito anestésico circular El gráfico de esta curva se divide en tres
que previamente ha sido saturado con fases: la elevación exponencial rápida
el anestésico; a continuación, se le pide es seguida por una seudomeseta y
que realice una inspiración forzada hasta termina en una línea o cola ascendente.
el máximo (que inspire lo más profundo La primera fase representa de la
posible); y, finalmente, se le pide que concentración alveolar del anestésico y
retenga este volumen inspirado durante se debe al ingreso del agente anestésico
la mayor cantidad de tiempo que pueda. hacia los pulmones del paciente, es decir
Esta serie de maniobras aumentan hacia adentro o “washing in”; la pendiente
la ventilación alveolar por minuto del de esta curva está determinada por
paciente y por este mecanismo aceleran la la constante de tiempo (t) de las vías
inducción inhalatoria. (4), (5), (6), (7), (8). aéreas, que es igual a la relación entre la
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 51

capacidad funcional residual (CFR) y la conocido como grupo de tejidos muy


ventilación alveolar por minuto (VA), lo cual irrigados. En este grupo de órganos el
se puede expresar mediante la fórmula agente anestésico ingresa con mayor
t= CFR/VA, que en un paciente normal rapidez porque la constante de tiempo
es igual a 0,5 minutos (2 litros/4 litros por es igual a la relación entre el volumen
minuto). La seudomeseta de la segunda tisular efectivo y el flujo sanguíneo efectivo
fase refleja el equilibrio entre la ventilación hacia este tejido. Para la mayoría de los
alveolar, que lleva el anestésico a los anestésicos inhalatorios, esta primera
pulmones, y el gasto cardíaco, que constante de tiempo oscila entre 1,5 y 4
provoca la salida de éste de la interfase minutos. (10).
alvéolo-capilar. La cola ascendente de
La segunda constante de tiempo
la tercera fase está conformada por tres
representa la entrada del anestésico al
porciones que tienen tres elevaciones
grupo tisular que tiene una velocidad
exponenciales y tres constantes de
de flujo sanguíneo intermedia, que se
tiempo diferentes (figura 3.3). (10).
denomina “grupo muscular” porque este
La primera constante de tiempo de la tipo de tejido integra la mayor parte de
cola ascendente refleja la entrada del tejido dentro de este grupo. Para todos
anestésico al grupo de tejidos que se los anestésicos inhalatorios, la segunda
impregna más rápidamente, también constante de tiempo oscila entre 1 y 3

Inspirado
5

2a Meseta Alveolar Cola (porción M)

Grupo muy irrigado (1)


FRACIIÓN RELATIVA

Cola (porción M)

Seudomeseta (rodilla)

Ascenso inicial Músculo (M)

Grasa (G)
0
5 10 15 20 25 30
Tiempo en minutos

Figura 3.3. Componentes de la curva FA/FI. La elevación exponencial rápida representa el ingreso
rápido al alvéolo del anestésico, que es favorecido por la ventilación alveolar. La segunda fase o
seudomeseta refleja el equilibrio entre la ventilación alveolar que lleva el anestésico a los pulmones y
el gasto cardíaco que provoca la salida de la interfase alvéolo-capilar. Finalmente, el retorno venoso
convierte la curva en una línea ascendente. A medida que el agente anestésico retorna por vía
venosa desde los tejidos orgánicos hacia los pulmones se produce un lento ascenso de la presión
alveolar. La sangre que proviene del grupo de tejidos muy irrigados En primer lugar retorna, mucho
más tarde la que proviene del tejido muscular y más tarde aún la del tejido graso.
52 • Curso de Anestesia Balanceada

horas. La tercera constante de la cola aumentando, la fracción espirada también


representa el ingreso del agente en los empieza a ascender con cada ciclo
tejidos grasos y en los otros tejidos que respiratorio, sin llegar a igualar el valor de
tienen la menor irrigación sanguínea. Para la fracción inspirada, pero estableciendo
la mayoría de los agentes anestésicos una determinada proporcionalidad con la
inhalatorios la última parte de la cola misma (figura 3.4).
registra una elevación muy escasa y su Si la fracción inspirada y la ventilación
constante de tiempo es tan prolongada alveolar se mantienen constantes,
que se puede considerar como un lavado aproximadamente 10 minutos después
infinito. (10). de haber abierto el vaporizador, se habrá
A continuación se explicará un concepto alcanzado la máxima concentración
posible dentro del alvéolo, c ­ oncentración
importante para la adecuada práctica de
que es específica para cada agente
la anestesia inhalatoria: el gradiente boca-
anestésico. Por ejemplo, cuando el
alvéolo.
anestesiólogo administra Sevoflurano
Al iniciar la administración de un agente a una fracción inspirada constante
anestésico inhalado, los alvéolos no y mantiene una ventilación alveolar
poseen ninguna molécula de anestésico normal, unos minutos después obtiene
y por tanto el valor de la fracción espirada una concentración de anestésico en
es igual a 0. Luego, a medida que la los alvéolos que corresponde al 85%
concentración alveolar del anestésico va de la concentración inspirada. Dicha

Gradiente Boca-Alvéolo con Sevoflurano

Fracción
inspirada 1%

Concentración
alveolar 0,85%
Figura 3.4. Gradiente boca-alvéolo.
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 53

diferencia entre la fracción inspirada y la concentración que logre la ausencia de


concentración alveolar máxima alcanzada respuesta frente a un estímulo nocivo en
es lo que se conoce como gradiente el 95% de los pacientes, es decir una D.E.
boca–alvéolo. Este gradiente se genera 95%
(C.A.M. 95%), debe realizar el siguiente
y se mantiene porque la mezcla de análisis: en pacientes adultos, la D.E. 50%
gases en el alvéolo contiene una presión (C.A.M. 50%) del Sevoflurano es de 2,0
parcial de vapor de agua y de dióxido de Vol.% (Concentración Alveolar Mínima de 2
carbono muchas veces más alta que la Vol.%); pero, como quiere lograr la C.A.M.
mezcla de gases en la boca y porque el 95%
, debe multiplicar esta cifra por una
anestésico pasa continuamente desde el constante, que para el Sevoflurano es de
alvéolo hacia el torrente sanguíneo. Dado 1,3 veces el valor de la C.A.M. 50%; esto
que la concentración alveolar del vapor quiere decir que la Concentración Alveolar
de agua y del dióxido de carbono oscila Mínima necesaria para lograr la D.E. 95%
dentro de unos rangos muy estrechos, el es de 2.6 Vol.%; sin embrago, como en
gradiente boca-alvéolo es directamente estado de equilibrio la concentración en
proporcional a la solubilidad específica de el alvéolo del Sevoflurano es un 15%
cada agente anestésico inhalado. Esto más baja que la concentración en la
quiere decir que a mayor solubilidad del boca (tabla 3.1) se necesita programar
anestésico en sangre el gradiente boca- el dial del vaporizador en un valor que
alvéolo es mayor y viceversa. sea un 15% más alto para aumentar
la fracción inspirada hasta obtener ese
Con fracción inspiratoria y ventilación nueva concentración calculada; es decir,
constantes, el gradiente boca-alvéolo el anestesiólogo debe multiplicar el valor
también es constante durante todo el de la C.A.M. 95%, por 1,15 (2,6 X 1,15), lo
tiempo que se mantiene la anestesia. cual da una concentración de 2.99 Vol.%.
Naturalmente, este valor deja de ser Lo anterior significa que para tener una
constante en los minutos próximos y alta probabilidad de administrar la C.A.M.
posteriores a cualquier cambio en la el anestesiólogo debe abrir el dial del
95%
posición del dial del vaporizador y en la vaporizador de Sevoflurano a 3 Vol.%.
ventilación alveolar.
Captación del anestésico
El gradiente alvéolo-boca explica
Hasta ahora se analizaron los factores
el comportamiento de la curva que
que influencian el paso del agente desde
muestra la relación FA/FI. También
el circuito anestésico hacia el alvéolo.
ayuda a comprender por qué durante
En los párrafos siguientes se analizarán
el estado de equilibrio la concentración
los factores que condicionan el paso del
espirada que registra el analizador de
agente desde el alvéolo hacia la sangre y
gases anestésicos no es igual a la
desde ella hacia el cerebro.
concentración inspirada del mismo y
siempre mantiene una diferencia, que es Paso del agente anestésico
proporcional al gradiente boca-alvéolo. inhalado desde los alvéolos hacia la
Por otra parte, la cifra del gradiente permite sangre y transporte desde allí hacia
calcular la concentración que se debe el cerebro
programar en el dial del vaporizador. Así En condiciones normales, la membrana
por ejemplo, cuando el anestesiólogo alvéolo-capilar no representa ninguna
quiere administrar Sevoflurano a una limitación para el paso del agente
54 • Curso de Anestesia Balanceada

Tabla 3.1. Gradientes de concentración boca-alvéolo de diferentes anestésicos inhalados. Dichos


valores se establecen en pacientes normo ventilados con una fracción inspirada constante del agente
anestésico durante más de 10 minutos.

Concentración
Agente Gradiente
Boca Alvéolo
Halotano 1% 0,50 % 50 %

Enfluorano 1% 0,60 % 40 %

Isofluorano 1% 0,70 % 30 %

Sevoflurano 1% 0,85 % 15 %

Desflurano 1% 0,90 % 10 %

anestésico inhalado. Cuando la relación volumen constante no depende de su


ventilación-perfusión es normal, peso molecular sino de la presión y de
existen tres factores que determinan la temperatura dentro del recipiente.
la velocidad del paso de los agentes Por otra parte, en virtud de esta falta
anestésicos inhalados desde el alvéolo de cohesión entre las moléculas, los
hacia la sangre: la solubilidad del agente gases y los vapores se pueden mezclar
anestésico inhalado, la diferencia o libremente entre sí y también se pueden
gradiente de concentraciones del agente mezclar fácilmente con un solvente líquido
anestésico inhalado entre el alvéolo y la o sólido. Sin embargo, esta solubilidad es
sangre y la velocidad del flujo sanguíneo diferente a la que se observa cuando se
pulmonar o el gasto cardiaco. mezclan dos líquidos y a la de un soluto
sólido mezclado con un solvente líquido,
Los estados de la materia (líquido, sólido,
donde la solubilidad se expresa como la
gas) no son más que diferentes grados
masa del soluto, sólido o líquido, que se
de cohesión entre las moléculas que la
diluye en un volumen de solvente (por
conforman. Los sólidos y los líquidos
ejemplo solubilidad de cloruro de sodio
tienen un menor grado de cohesión y
en agua, que s expresa en mol/L ó gr/L).
ello permite que una cantidad variable
de moléculas pueda ocupar un volumen Para los anestésicos inhalados la
determinado; en estos casos la cantidad solubilidad se define como la “relación
de materia equivale a la suma de los de afinidad del vapor entre dos interfases
diferentes pesos moleculares de las en estado de equilibrio”. Por ejemplo,
sustancias que ocupan el recipiente. la relación entre la concentración del
En cambio, las moléculas de los gases gas en la interfase de gas (alvéolo) y la
tienen una energía que repele las concentración en la interfase del líquido
moléculas entre sí, y en virtud de este (sangre); o entre las concentraciones
hecho la ley de Avogadro establece que en un líquido (sangre) y en un sólido
a presión y temperatura constantes la (tejido). Se afirma que las moléculas
cantidad de moléculas gases que puede de un anestésico se encuentran en
ocupar un volumen determinado es fija estado de equilibrio cuando no ocurre
(número de Avogadro), y que por tanto transferencia neta del anestésico entre las
la cantidad de materia que cabe en un dos interfases que se analizan, porque la
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 55

presión parcial del gas es igual en cada la concentración de moléculas de vapor


una de las dos interfases. Esto se explica que contiene cada interfase puede ser
con la ley de Henry, que es aplicable al diferente, y en este caso se expresa
estudio de la forma como se mezclan un como el volumen de gas anestésico
gas y un líquido dentro de un recipiente (mL) disuelto en 100 mL de volumen del
con un volumen fijo y temperatura gas que contiene el alvéolo o como el
constante, siempre que ellos no volumen de gas disuelto en 100 ml de
interactúen químicamente y que expresa sangre; en ambas partes, también se
lo siguiente: “a temperatura y volumen puede expresar como un porcentaje del
constantes, la concentración de un gas volumen total (Vol.%) (figura 3.5). (11).
disuelto en un fluido es directamente
Entonces, el coeficiente de partición1
proporcional a la presión parcial del gas
de un agente anestésico expresa la
en la superficie del líquido”.
proporción de un gas que está presente
La relación o el “coeficiente” entre las en la fase sanguínea cuando se
concentraciones del anestésico en cada administra el agente anestésico a una
una de las dos interfases en el momento atmósfera de presión y a 37 0C en la fase
que se alcanza el equilibrio nos da una gaseosa. Por ejemplo, el coeficiente de
idea de la solubilidad del anestésico. partición sangre: gas es un coeficiente
A continuación se explicará con más de distribución y describe la afinidad
detalle este concepto: la dirección de relativa del anestésico para ambas fases.
la difusión entre las dos interfases está Como el Enfluorano tiene un coeficiente
determinada por la diferencia entre las de partición sangre: gas de 1,9, durante
presiones parciales del vapor anestésico la fase de equilibrio la concentración de
en las dos interfases y no por la Enfluorano en sangre es 1,9 veces la
diferencia en la cantidad de moléculas concentración del mismo en el alvéolo
de vapor que contiene cada una de (tabla 3.2). En este sentido, un coeficiente
ellas. Como el anestésico tiene una sangre: gas más elevado reflejaría una
presión parcial más alta en el alvéolo captación mayor del agente anestésico y
que en la sangre, difunde a través de por este motivo la relación FA/FI va a tener
la membrana alvéolo-capilar desde un menor valor. Por otra parte, cuando
el alvéolo hacia el capilar pulmonar. el agente anestésico es muy soluble,
Cuando se llega al estado de equilibrio, una gran cantidad de éste permanece
ambas presiones se igualan y el flujo disuelto en la sangre antes de alcanzar
de moléculas cesa; no obstante, así el equilibrio entre las presiones parciales
no exista diferencia entre las presiones del alvéolo y la sangre y, después de
parciales dentro del alvéolo y dentro de que la presión parcial del anestésico
la sangre, puede haber diferencias en la en todos los tejidos se encuentre muy
cantidad de moléculas que contiene un cerca del equilibrio con la presión parcial
volumen determinado de la mezcla en de los alvéolos, se requiere una mayor
cada interfase; es decir, que la masa o cantidad de tiempo para alcanzar una

1 También se puede expresar como coeficiente de distribución. Note que el concepto en sí mismo exige
un numerador y un denominador, de ahí el nombre de coeficiente y demuestra una distribución
–o partición– entre dos fases).
56 • Curso de Anestesia Balanceada

presión parcial adecuada del anestésico anestésica será más rápida. Nótese que
dentro del tejido cerebral, que en todo el tiempo se ha insistido en que
últimas es la responsable el efecto el coeficiente de partición (solubilidad o
anestésico. En este caso, la inducción cantidad disuelta) es independiente de
de la anestesia se retrasa y durante la presión parcial del anestésico (dosis o
el mantenimiento de la anestesia se concentración). (11).
requiere más tiempo para cambiar el nivel
Ahora se explicará el gradiente de
hacia otro más profundo. Es decir, a
concentración veno-alveolar. Cuando
mayor solubilidad del agente anestésico
mayor coeficiente de partición y por se empieza a administrar un agente
consiguiente menos velocidad durante anestésico inhalado, la sangre venosa
la inducción anestésica; por el contrario, mixta (sangre que llega a la unión alvéolo-
si el anestésico es poco soluble, tiene capilar proveniente del corazón derecho
un coeficiente de partición bajo y el a través de la arteria pulmonar) no
organismo capta una menor cantidad de contiene agente anestésico; entonces,
moléculas de vapor para establecer el se genera un gradiente entre la presión
equilibrio de presiones entre el alvéolo y parcial del agente en el alvéolo y la
la sangre; en consecuencia, la inducción presión parcial en la sangre venosa, y

Solubilidad del sevoflurano

1% gas 1%

0% sangre
0,63 %

Coeficiente sangre / gas = 0,63

Figura 3.5. Solubilidad del Sevoflurano en la interfase sangre: gas. Inmediatamente después de que el Sevoflurano entra al alvéolo
empieza a desplazarse hacia la sangre, a través de la membrana alvéolo-capilar, y difunde hasta que alcanza el equilibrio, cuando se
igualan las presiones parciales. Al mismo tiempo, el vapor del Sevoflurano se mezcla con la sangre en una proporción que depende de
la aceptabilidad que la sangre tenga por él. En estado de equilibrio, la masa de Sevoflurano por unidad de volumen en la sangre es 37%
menor que en la fase gaseosa; es decir, cuando la masa de vapor de Sevoflurano en el gas alveolar es de 1, la masa del mismo en la
sangre es de 0,63 veces de la masa en el gas. En esta situación, el coeficiente de partición sangre: gas del Sevoflurano es de 0,63.
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 57

Tabla 3.2. Coeficientes de partición sangre/gas de los anestésicos inhalados.

Agente Coeficiente sangre: gas

Desflurano 0,45

Óxido nitroso 0,46

Sevoflurano 0,63

Isofluorano 1,46

Enfluorano 1,90

Halotano 2,54

este gradiente favorece el paso rápido El gradiente alvéolo-capilar también es


del anestésico desde el alvéolo hacia modificado por la velocidad del flujo
el capilar, aumentando la concentración sanguíneo pulmonar, que a su vez está
del mismo en la sangre. A medida que determinada por el gasto cardiaco.
pasa el tiempo, el vapor que está diluido El aumento del flujo sanguíneo por la
en la sangre pasa desde la circulación circulación pulmonar incrementa el paso
pulmonar hacia la circulación sistémica y del anestésico desde los alvéolos hacia la
esto hace que los tejidos corporales se sangre, y el aumento del flujo sanguíneo
vayan saturando con el vapor anestésico por la circulación sistémica también
aumenta la entrega de éste a los tejidos,
que viene disuelto en la sangre arterial,
lo cual mantiene relativamente constante
mientras que la sangre venosa que sale
el gradiente alvéolo-capilar.
de estos órganos se mezcla antes de
retornar corazón y desde allí vuelve al En síntesis, la velocidad con la cual el
capilar pulmonar con cierta cantidad de vapor anestésico pasa desde el alvéolo
agente anestésico, lo cual disminuye hacia la sangre depende: en primer
el gradiente presión alvéolo-capilar. En término, de la fracción inspirada y de
consecuencia, a medida que el gradiente la ventilación alveolar; y en segundo
de concentración entre la sangre término, de la solubilidad del anestésico y
del gradiente veno-alveolar.
venosa y el gas del alvéolo se disminuye
también se reduce la velocidad con la Paso del agente desde la sangre
cual el anestésico va pasando desde arterial hacia todos los tejidos del
el alvéolo hacia la sangre. Cuando las organismo
concentraciones en la sangre venosa El paso del agente anestésico desde
mixta y en la sangre arterial se igualan, la sangre hacia los tejidos depende del
se puede inferir que los tejidos se riego sanguíneo tisular, del coeficiente
encuentren completamente saturados, y de partición del agente anestésico en
que por tanto la captación del agente en los tejidos y del gradiente de presiones
los tejidos es mínima o inexistente (figura parciales entre la sangre y los tejidos. El
3.6). riego sanguíneo que recibe cada tejido
58 • Curso de Anestesia Balanceada

Relación
Concentración fa/fi
Tiempo de los anestésicos
Fracción inspirada del 1%

Desflurano
1
Sevoflurano

Isoflurano

Enflurano

Halotano
Concentración
fa / fi

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tiempo (min)

Figura 3.6. Curvas FA/FI de los diferentes anestésicos. El aumento en la concentración alveolar del
anestésico (FA) y en la concentración inspirada (FI), hasta llegar al estado de equilibrio, es más rápido
con los anestésicos menos solubles y más lento con los anestésicos más solubles. En la grafica
también se puede observar que el gradiente boca-alvéolo es menor con los anestésicos menos
solubles: observe la distancia entre la línea amarilla y la línea punteada que representa la fracción
inspirada (concentración en la boca).

está determinado por la proporción del Eliminación del anestésico


gasto cardiaco que irriga a un grupo
Cuando se suspende la administración
determinado de órganos (tabla 3.3).
del agente anestésico inhalado, se inicia
Los tejidos ricos en vasos sanguíneos
un proceso que es similar –pero inverso–
y con altos flujos son los órganos que
al que se ha descrito en los anteriores
más rápido alcanzan el equilibrio entre apartes. El agente anestésico pasa desde
la presión parcial del vapor anestésico los tejidos hacia el torrente sanguíneo;
dentro del tejido y la presión parcial del luego, desde la sangre hacia los alvéolos;
anestésico dentro del alvéolo. En este y, por último, es eliminado del organismo
grupo de órganos ricamente irrigados hacia el medio ambiente gracias al
se encuentra el cerebro, el corazón, movimiento de los gases que genera la
el lecho esplácnico, el riñón y las ventilación pulmonar. Estos procesos
glándulas endocrinas. En la tabla 3.4 se están determinados por los mismos
registran los coeficientes de partición factores que ya fueron explicados en
tejido: sangre para los anestésicos el aparte que describe la captación,
inhalados halogenados en diferentes que son el gradiente de concentración
tejidos. del agente anestésico, la solubilidad o
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 59

Tabla 3.3. Características del flujo sanguíneo en los diferentes grupos de tejidos.

Alto flujo Mediano flujo Pobre flujo Mínimo flujo


Cerebro, corazón,
Órganos o tejidos lecho esplácnico, Masa muscular Tejido graso Hueso
riñón, etcétera.
% de masa corporal 10 50 20 20

Perfusión 75 19 6 0

Tabla 3.4. Coeficiente de partición sangres: gas y tejido: sangre de los anestésicos inhalados en tejidos diferentes.

Sangre/gas Cerebro/sangre Músculo/sangre Grasa/sangre


Desflurano 0.42 1.3 2.0 27

Óxido nitroso 0.47 1.1 1.2 2.3

Sevoflurano 0.69 1.7 3.1 48

Isofluorano 1.4 1.6 2.9 45

Enfluorano 1.8 1.4 1.7 36

Halotano 2.5 1.9 3.4 51

coeficiente de partición, la velocidad del Sevoflurano el 3,5 %, la del Desflurano


flujo sanguíneo sistémico y pulmonar, la varía entre 0,2% y 0,02 % y la del óxido
ventilación minuto y, por último, el flujo nitroso es del 0,004%.
de los gases frescos que se agrega al
Más del 95% del Sevoflurano que ha
circuito respiratorio.
ingresado al organismo se elimina sin
Eliminación de los anestésicos haber sufrido ninguna transformación por
y recuperación de la anestesia la vía pulmonar. Durante la recuperación
Los anestésicos inhalatorios pueden de la anestesia, el anestésico pasa
ser eliminados del organismo por dos desde el tejido donde se había
mecanismos: mediante la eliminación depositado hacia a los pulmones. La
por la vía pulmonar y la excreción por solubilidad del agente anestésico es el
otras vías (renal, intestinal) después de factor que mayor impacto tiene sobre la
haber sido metabolizados. La mayoría velocidad de eliminación, y este factor es
de los agentes anestésicos inhalados independiente de la duración de la cirugía
son eliminados por la vía respiratoria y de la profundidad anestésica. La baja
sin haber sufrido ninguna modificación solubilidad permite que todo o casi todo
dentro del organismo porque ellos tienen el anestésico presente en la circulación
una tasa de metabolismo muy baja. El pulmonar pueda ser eliminado. Cuando
Halotano tiene una tasa de metabolismo se ha usado un agente anestésico volátil
que oscila entre el 10% y el 20%, la del con un bajo coeficiente de partición
Enfluorano varía entre el 2% y el 2,5%, sangre: gas, como el Desflurano y
la del Isofluorano es del 0,2 %, la del el Sevoflurano, se observa que la
60 • Curso de Anestesia Balanceada

disminución en la concentración alveolar concentración sérica pico del flúor. Dado


luego de cerrar el vaporizador es más que más del 95% del Sevoflurano no se
rápida, si se compara con la disminución metaboliza y se elimina rápidamente por
en la concentración alveolar luego los pulmones y gracias a que este agente
de haber administrado Isofluorano o tiene un bajo coeficiente de partición
Halotano. En esta etapa es recomendable sangre: gas y por ello existe menos
usar un flujo alto de gas fresco (más de 4 halogenado dentro del organismo para
litros por minuto), porque su empleo evita ser metabolizado, la concentración de
la reinhalación del aire exhalado y acelera flúor en la sangre disminuye rápidamente
la eliminación del agente anestésico. y esto hace que el área bajo la curva
de concentración/tiempo sea menor.
Tan sólo un porcentaje menor al 5%
La segunda hipótesis, conocida como
del Sevoflurano que ha ingresado al
“Hipótesis del Metabolismo Renal de los
organismo se metaboliza dentro del
Anestésicos”, sugiere que los metabolitos
organismo, principalmente en el hígado.
tóxicos de los halogenados se forman
Por otra parte, el metabolismo de todos
en el órgano donde se manifiesta su
los anestésicos halogenados provoca
toxicidad, y que la producción de flúor
un aumento en la concentración
que se origina en el metabolismo de
del flúor en la sangre, que es mayor
los halogenados dentro del riñón es
con el Enfluorano, intermedio con el
el responsable de la nefrotoxicidad. El
Sevoflurano y mínimo con el Desflurano.
Sevoflurano tiene un metabolismo renal
El flúor inorgánico que se produce
mínimo y la producción de flúor dentro
como resultado de este proceso de
del riñón debe ser mínima o inexistente,
biodegradación podría actuar como una
porque el Sevoflurano es desfluorinado
toxina renal selectiva que sería capaz
por el isómero 2 del citocromo P450,
de originar nefrotoxicidad cuando la
el cual no es producido ni se encuentra
concentración de flúor sérico alcance
en el riñón sino en el hígado. Por este
niveles superiores a 50 Mm. No
motivo, de acuerdo con la segunda
obstante, en la práctica de la anestesia
teoría, el riesgo de toxicidad renal es
clínica, sólo se ha documentado una
inaparente. (12), (13), (14).
pérdida transitoria de la capacidad
para concentrar la orina luego de haber Por otra parte, la degradación espontánea
utilizado el Sevoflurano en anestesias del Sevoflurano dentro de la canastilla
para procedimientos quirúrgicos que contiene el absorbedor del dióxido
prolongados. Además, tampoco se de carbono hace que se acumule
ha reportado nefrotoxicidad asociada dentro del circuito respiratorio una olefina
con el Sevoflurano, a pesar de haberse conocida como el compuesto A. En los
detectado concentraciones séricas de animales de laboratorio, la exposición a
flúor superiores a 50 Mm. Para explicar 110 partes por millón de este compuesto
estos hechos se han postulado dos induce daño renal, pero en humanos no
hipótesis: la primera, conocida como se ha podido documentar la exposición
“Hipótesis Modificada del Flúor”, sugiere a más de 60 partes por millón. Luego
que la elevación del flúor sistémico o el de haber usado el Sevoflurano en
área bajo la curva de las concentraciones millones de pacientes no se ha mostrado
de flúor inorgánico/tiempo es el evidencia clara de toxicidad atribuible al
determinante de la nefrotoxicidad, y no la compuesto A.
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 61

La recuperación es el tiempo que tarda la concentración


postanestésica plasmática en disminuir a la mitad
después de haber administrado una
En realidad, la recuperación de la
dosis única, tiene gran valor para todos
anestesia depende del anestésico
los medicamentos; no obstante, en
utilizado y del tiempo que éste se
anestesia, donde se requiere analizar
administre. La recuperación es mucho
la cinética de la infusiones continuas
menos predecible y controlable que la
de medicamentos, este valor no se
inducción. Esto se debe a que durante
corresponde con la recuperación de
la recuperación cada tejido tiene una
los efectos clínicos; es decir, después
presión parcial del anestésico inhalado
de suspender la perfusión de un
que es diferente, y a que el anestésico
anestésico, los pacientes se recuperan
se va liberando hacia el torrente
antes o después de lo esperado, en
sanguíneo en tiempos diferentes, de
un tiempo que no concuerda con
acuerdo con el gasto cardiaco que lo la vida media de eliminación que se
irriga, con la concentración plasmática ha descrito en forma clásica. Por
del agente anestésico inhalado, y lo anterior, se definió “la vida media
con otros factores. El aumento de la sensible al contexto”, una nueva
ventilación minuto y el uso de un flujo variable farmacocinética para describir
alto del gas fresco durante la fase la eliminación de los medicamentos
de recuperación inmediata puede en infusión, pues mide el tiempo que
incrementar el gradiente entre la presión tarda la concentración en la biofase
parcial del vapor anestésico en el para disminuir su concentración al 50%
circuito respiratorio y la presión parcial después de suspender dicha infusión.
del anestésico en la sangre venosa En la práctica clínica corresponde a
pulmonar y en el espacio alveolar. De la desaparición del efecto estudiado;
esta forma se incrementa la eliminación por ejemplo, al usar un medicamento
del agente anestésico inhalado, con anestésico, si el 100% en la biofase
lo cual se disminuye el tiempo de la se desconoce, el 50% corresponderá
recuperación. clínicamente a la aparición de la
A pesar de que clásicamente se conciencia. En la actualidad este
ha dicho que la recuperación de la concepto también se aplica a la
anestesia con los inhalatorios depende farmacocinética de los anestésicos
principalmente de la solubilidad, hoy inhalados que se administran en forma
es claro que también depende del continua por vía pulmonar.
tiempo que duró la administración En el caso de los anestésicos inhalados,
del medicamento. Por lo anterior, el los modelos farmacocinéticos de tres y
concepto cinético de la “vida media de cuatro compartimientos demuestran
sensible al contexto”, que se había que el tiempo que dura la administración
empleado para explicar el proceso de de la anestesia inhalatoria influye en la
recuperación luego de la anestesia velocidad de caída de la concentración
intravenosa, en la actualidad también se del agente después de disminuir o de
utiliza para describir la recuperación de suspender el aporte del anestésico.
los agentes anestésicos inhalatorios. En Luego de realizar simulaciones con
general, el tiempo de vida media, que programas de computador y de hacer
62 • Curso de Anestesia Balanceada

análisis matemáticos, los investigadores y Desflurano. Encontró que todos los


demostraron que el tiempo de tiempos de vida media sensible de estos
disminución o el tiempo requerido para anestésicos son cortos (menores de 5
la disminución de un porcentaje dado minutos) y que no hubo un incremento
en la concentración del medicamento, significativo al aumentar la duración de
ya sea en el plasma o en la biofase, es la anestesia. El tiempo necesario para
una función sensible a la dosis histórica disminuir en un 80% la concentración
(el contexto de la simulación) que no anestésica después de suspender la
puede ser predicha por el valor relativo administración del Sevoflurano y del
de un parámetro farmacocinético. Estas Desflurano fue muy similar, menor de
simulaciones son más confiables para 8 minutos, y no hubo un incremento
predecir la recuperación del efecto de significativo al aumentar la duración
las drogas que la clásica vida media de de la anestesia. J.M. Bayley también
eliminación. Este concepto se expresa encontró que el tiempo necesario para
como “vida media sensible al contexto disminuir en un 80% la concentración
para los anestésicos inhalados”. Pero anestésica después de suspender la
existen otros tiempos que también administración del Isofluorano y del
son importantes en la práctica clínica, Enfluorano aumentó después de los 60
pues miden no sólo la caída en la minutos de la anestesia y alcanzó una
concentración del medicamento después meseta a los 30-35 minutos. El tiempo
de suspender la administración del para disminuir la concentración del
mismo hasta valores iguales al 50% o Desflurano en un 90% se incrementó
hasta el 80% y aún hasta el 90%. En en 5 minutos después de 30 minutos
particular, Stoelting, Carpenter, Eger y de anestesia, y a 14 minutos después
Bayle demostraron que la farmacocinética de 6 horas de anestesia. El tiempo para
de eliminación de los anestésicos disminuir la concentración en un 90%
inhalados depende del tiempo de después de una anestesia de 6 horas
administración de estos. A pesar de que con Sevoflurano, Isofluorano y Enfluorano
desde la perspectiva farmacocinética de fue de 65 minutos, 86 minutos, y 100
los anestésicos inhalados el coeficiente minutos respectivamente. Esto quiere
de partición sangre: gas es la variable decir que el Desflurano permanece
más importante, la influencia del tiempo menos tiempo dentro del organismo
de administración y el coeficiente después de 6 horas de anestesia.
de solubilidad tejido: sangre a bajas Entonces, este autor concluye que las
concentraciones, por debajo de la principales diferencias en la eliminación
C.A.M., son muy importantes. (2), (3), de los cuatro anestésicos estudiados
(11), (15). ocurren al final, cuando falta el 20% del
medicamento por ser eliminado.
James M Bailey utilizó un modelo
de simulación por computador para Desde el punto de vista clínico el
comparar la vida media de contexto parámetro más importante es la vida
sensible con el tiempo necesario media sensible al contexto (50% de
para disminuir en un 80% y en 90% disminución de la concentración en
la concentración anestésica después la biofase) y el tiempo necesario para
de suspender la administración de disminuir la concentración en un 80%
Enfluorano, Isofluorano, Sevoflurano porque la vida media sensible al contexto
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 63

representa el nivel de concentración que son estadísticamente significativas,


donde hay una adecuada recuperación estas diferencias carecen de relevancia
de la función respiratoria y la disminución clínica. Por ejemplo, Philippe y
del 80% representa en términos colaboradores, en un ensayo clínico
generales el tiempo necesario para con 36 pacientes obesos, administraron
recuperar la conciencia. En el estudio de anestesia inhalatorio con Isofluorano o
Baley (1997) se muestra que para los Desflurano o Intravenosa con Propofol y
4 anestésicos estudiados la vida media la combinaron con Alfentanilo. En este
sensible al contexto está por debajo de 5 ensayo, el tiempo para apertura de los
minutos, variable que no cambia mucho ojos fue de 10,3 +/- 4,9 minutos para
entre los anestésicos ni con la duración el Isofluorano y de 4,2+/-1,3 para el
de la administración de estos. Desflurano. Shahbaz y colaboradores
realizaron otro ensayo clínico con
La C.A.M. despertar (M.A.C. awake) que han
asignación de grupos de estudio al azar
reportado algunos autores equivale al 15
en pacientes con obesidad mórbida que
ó 16% de la C.A.M. 50%, mientras que
enunciaba la siguiente hipótesis: “por
otros han informado valores entre el 33
su coeficiente de partición tejido: grasa
y el 50%. Desde el punto de vista de la
y sangre: gas, el Desfluorano tiene un
vida media del contexto sensible, si se
efecto clínico más favorable y está mejor
supone que el tiempo del despertar es
indicado en el paciente obeso”. Sin
equivalente al 50% del valor de la C.A.M.
embargo, ellos encontraron que no hubo
50%
, se puede inferir que la diferencia entre
diferencias significativas entre ambos
los cuatro anestésicos en los tiempos de
en el perfil de la recuperación y en el
recuperación sería pequeña; pero, desde
despertar de la anestesia. Los tiempos
el punto de vista del efecto esperado,
de anestesia fueron de 216 (115-398)
como plantea el estudio de Baley, si
minutos para el Desflurano y de 211
la C.A.M. despertar es equivalente al 15%
(137-348) minutos para el Sevoflurano;
del valor de la C.A.M. 50% se encuentra
el tiempo de respuesta a las órdenes
diferencia significativa en la recuperación
verbales fue de 5,1 +/- 0,7 minutos para
con los diferentes anestésicos (figuras
el Desflurano y de 4,6 +/- 0,7 minutos
3.7a; 3.7b y 3.7c).
para el Sevoflurano, diferencias que no
No obstante, la mayoría de autores fueron estadísticamente significativas.
no han reportado valores tan bajos (15), (16).
para la C.A.M. despertar. Algunos autores
Finalmente, como en la práctica no se
han reportado que la C.A.M. despertar
administra anestesia inhalatoria pura sino
para el Desflurano, el Sevoflurano y el
que habitualmente se agregan narcóticos,
Isofluorano es de 2,6%, 0,67%, 0,37%
las concentraciones de los anestésicos
respectivamente; es decir, el 40%, 33%
están incluso por ­debajo de 1 C.A.M. 50%,
y 33% de la C.A.M. 50% de cada uno de
lo cual los hace todavía más similares en
ellos.
su perfil de recuperación.
En este contexto, habría pocas
diferencias entre los anestésicos
Farmacodinamia
estudiados en el tiempo para recuperar La farmacodinamia puede definirse
la conciencia. Aunque varios estudios como el estudio de los efectos de
han mostrado diferencias en minutos los medicamentos en el organismo.
64 • Curso de Anestesia Balanceada

100 Desflurano

90 Sevoflurano

80 Isoflurano

Tiempo disminución 50%


concentración (minutos)
70 Enflurano
60

50 A
40

30

20

10

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400

100

90

80
Tiempo disminución 80%
concentración (minutos)

70

60

50 B
40

30

20

10

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400

100

90

80
Tiempo disminución 90%
concentración (minutos)

70

60

50
C
40

30

20

10

0
0 50 100 150 200 250 300 350 400

Duración en minutos

Figura 3.7 (a, b y C). Tiempo de disminución en la concentración de los anestésicos. En A, disminución de la
concentración en un 50%(vida media sensible al contexto) de los 4 anestésicos. B, disminución de la concentración en
un 80% y en C disminución del 90%.
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 65

Específicamente hace referencia al concentraciones sanguíneas; en cambio,


análisis cuantitativo de la relación es fácil medir la concentración del agente
entre la concentración plasmática en los gases que salen del alvéolo, lo cual
o en el sitio de acción y los efectos se hace titulando la concentración del
resultantes del medicamento en los agente anestésico al final de la espiración.
procesos fisiológicos. Al igual que Esta medida se utiliza desde que los
la farmacocinética es afectada por agentes anestésicos inhalados modernos
diversos factores como el peso, la edad, se introdujeron a la práctica clínica, a
patologías especificas (hipovolemia, mitad del siglo XX. Sin embargo, esta
insuficiencia renal, hepática, cardiaca) y medida debe ser comparada con el efecto
variaciones individuales en la respuesta a terapéutico deseado. Esta necesidad
los agentes anestésicos. Habitualmente originó la medida actual, que se conoce
los efectos farmacológicos se han como “Concentración Alveolar Mínima”,
cuantificado por estudios de dosis- y que expresa la concentración alveolar
respuesta. (1). mínima necesaria para producir un
efecto. (1).
Potencia de los anestésicos
inhalados Concentración alveolar
Dado que estos medicamentos se
mínima
administran por la vía pulmonar y dado que La concentración alveolar mínima es el
habitualmente se utilizan en combinación análogo a la dosis efectiva en el 50%
con otros gases, para dosificarlos se de los sujetos observados (D.E.50) de
utiliza la “concentración alveolar”. En la los demás medicamentos y representa
práctica clínica es difícil establecer su la concentración de la biofase o en el
dosis en miligramos por kilo de peso o en lugar de acción del fármaco una vez se

1,3 MAC
100 (=ED95)
Pacientes anestesiados (%)

1 MAC

75

(=ED50)
50

25

0
2 2.6
Sevoflurano (% dosis administradas)

ED50 o (MAC) y ED95 (0,3 MAC) de una anestésico inhalatorio

Figura 3.8. Concentración alveolar mínima-50 (C.A.M. 50).


66 • Curso de Anestesia Balanceada

haya estabilizado con la concentración comparar la potencia de los agentes


plasmática (figura 3.8). En español anestésicos inhalados y como guía para
se conoce comúnmente con la sigla su dosificación.
C.A.M. (Concentración Alveolar Mínima), Los valores de la C.A.M. varían con la
o en ingles MAC, y se define como la edad. La cifra es menor en los neonatos,
concentración alveolar mínima de un alcanza su pico máximo en los lactantes
agente anestésico a 1 atmósfera de y luego va disminuyendo a medida
presión que se necesita para producir que aumenta la edad (tabla 3.5). Los
inmovilidad en el 50% de los pacientes valores de la C.A.M. también pueden ser
o de los animales que se exponen a un menores cuando se administran otros
estímulo doloroso o nocivo. Por este medicamentos y como consecuencia
motivo, la C.A.M. también se expresa de la hipotermia, la hiponatremia, el
como C.A.M. 50%, y tradicionalmente embarazo, etcétera. En la práctica clínica
se ha utilizado como una medida para también se pueden observar incrementos

Tabla 3.5. Valores de la C.A.M. según la edad en mayores de 1 año. (Tomado de Nickalls; BJA 2003).

Sangre/gas IC 95%
Agente
1 año 40 años 80 años (+ % C.A.M. 50)

Halotano 0,95 0,75 0,58 6

Isofluorano 1,49 1,17 0,91 6

Enflurane 2,08 1,63 1,27 17

Sevoflurano 2,29 1,80 1,40 6

Desflurano 8,3 6,6 5,1 10

Oxido Nitroso 133 104 81 8

Tabla 3.6. Factores que modifican la Concentración Alveolar Mínima (C.A.M.).

Disminución de la C.A.M. Aumento de la C.A.M.

Hipotensión
Hipotermia
Hiponatremia
Abuso de anfetaminas
Hipercapnia
Cocaína
Embarazo
Efedrina
Edad avanzada
Niños y lactantes
Medicamentos: Hipertermia
Opióides
Benzodiazepinas
Óxido nitroso
α2-agonista
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 67

en el valor de la C.A.M. secundarios a la de las concentraciones que se deben


hipertermia y al abuso de las anfetaminas utilizar (tabla 3.7).
o de la cocaína (tabla 3.6).
El concepto que inicialmente había sido
C.A.M. 95, C.A.M. despertar, definido para la C.A.M. posteriormente
C.A.M. Intubación, C.A.M. B.A.R., fue ampliado para comparar la potencia
C.A.M. Extubación de los anestésicos en otras situaciones
clínicas, como la sedación o la anestesia
Es importante entender que la
balanceada, y para definir la dosis que
concentración alveolar mínima (C.A.M.
se requiere para producir otros efectos
50%
) es un dato estadístico. Cuando se
clínicos, como la inserción o el retiro
administra 1 C.A.M., de cualquier agente
de un tubo endotraqueal, pero con los
anestésico, existe la posibilidad de que
mismos medicamentos.
la mitad de los individuos anestesiados
presente algún movimiento al momento En la literatura se definen los
de someterlo a un estímulo doloroso. Sin si­guientes conceptos: C.A.M. Despertar,
embargo, en la práctica clínica lo que C.A.M. Intubación, C.A.M. B.A.R. y
realmente nos interesa es que la gran C.A.M. Extubación. La C.A.M. Despertar es
mayoría de los pacientes no respondan la C.A.M. del anestésico a la cual
ante un estímulo doloroso. Numerosas desaparece la respuesta verbal frente
investigaciones han informado que para a un estímulo auditivo en un 50% de
conocer este valor de C.A.M., que se los pacientes, y parece corresponder
denomina C.A.M. 95% o C.A.M. quirúrgico, a la concentración anestésica a la cual
se debe multiplicar el valor de la C.A.M. se recupera la conciencia después de
50%
por 1.3. De esta manera, se reduce una anestesia, o se logra el efecto de
la probabilidad que los pacientes tengan amnesia y la pérdida de la capacidad
algún movimiento en respuesta a la de aprender; en la práctica clínica es
incisión a un valor igual o inferior del 5%. la C.A.M. que se usa para dosificar
Por tanto, al conocer el valor C.A.M. de el anestésico inhalado cuando se
cada agente anestésico se puede tener pretende mantener la amnesia y la
una idea de su potencia anestésica y inconsciencia en un paciente que está

Tabla 3.7. Valores de la Concentración Alveolar Mínima (C.A.M.) de los anestésicos que se utilizan
actualmente.

C.A.M. 50% C.A.M. 95%


ANESTÉSICO
(Vol. %) (Vol. %)
Desflurano 6,0 7,80

Óxido nitroso 105 136,5

Sevoflurano 2,0 2,6

Isofluorano 1,2 1,56

Enfluorano 1,7 2,21

Halotano 0,75 0,98


68 • Curso de Anestesia Balanceada

recibiendo una anestesia balanceada 50 para un estímulo traqueal, que es


o sedación. La C.A.M. Intubación es la la concentración a la cual se observa
concentración anestésica mínima que la ausencia de tos o de oposición al
evita el movimiento y la tos durante una estímulo que produce un tubo localizado
maniobra de intubación endotraqueal. dentro de la tráquea, la cual es útil para
La C.A.M. B.A.R. es la concentración conocer la dosis necesaria para mantener
que bloquea la respuesta del sistema a un paciente intubado sin estímulo
nervioso autónomo a una incisión. quirúrgico o para hacer la higiene faríngea
En la tabla 3.8 se presenta una lista y traqueal en los pacientes que ya están
con la C.A.M. Despertar, la C.A.M. Intubación intubados.
y la C.A.M. B.A.R. de los diferentes
Esta concentración previene el
anestésicos inhalatorios.
movimiento y la tos después de 1 minuto
En síntesis, los anestésicos inhalados de la extubación traqueal; es decir, es
tienen diferentes dosis efectivas, como la concentración en la cual se previene
son: la C.A.M. 50% o la D.E. 50, que es la el laringoespasmo. Por ejemplo, en los
dosis a la cual el 50% de los pacientes niños entre 4 y 7 años, la C.A.M. Extubación
no se mueven con la incisión quirúrgica; del Desflurano es de 0,077 atmósferas,
la C.A.M. 95% o D.E. 95, que es la dosis o lo que es lo mismo 7,7%. En el mismo
que produce inmovilidad en el 95% de los grupo de edad, la C.A.M. Extubación para el
pacientes; la C.A.M. Despertar o Sevoflurano y el Isofluorano es de 1,07%
M.A.C. awake, que es la dosis que produce y de 0,87% respectivamente.
una pérdida de la conciencia en el 50%
de los sujetos; y la C.A.M. B.A.R., que es
C.A.M. y presión barométrica
la dosis que produce un bloqueo de Como ya se explicó anteriormente, el
la respuesta neurovegetativa frente a movimiento de los gases anestésicos
un estímulo doloroso. Algunos autores entre los diferentes compartimientos del
también han definido la dosis efectiva organismo depende de los gradientes

Tabla 3.8. C.A.M. Despertar, C.A.M. Intubación y C.A.M. B.A.R. de los diferentes anestésicos inhalatorios.

Agente C.A.M. Despertar C.A.M. Intubación C.A.M. B.A.R.

Óxido nitroso 0,66 atmósfera >1,2 atmosfera ND

Xenón 0,31 atmósfera ND ND

Desflurano 2,6 Vol.% ND 9,42 Vol.%

Sevoflurano 0,67 Vol.% 4,52 Vol.% 4,15 Vol.%

Isofluorano 0,37 Vol.% 1,76 Vol.% 1,5 Vol.%

Halotano 0.,38 Vol.% 1,12 Vol.% 1,07 Vol.%


Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 69

de presión y no de los gradientes de parcial que debe ejercer el Sevoflurano


concentración. Todos los anestésicos para que se encuentre en estado de
a una concentración dada ejercen equilibrio es de 15, 2 mm Hg, sin
una presión dentro del alvéolo que se importar a cual altura sobre el nivel del
­expresa en mm Hg y que en últimas mar o presión barométrica lo estemos
es la responsable del equilibrio o del administrando.
movimiento de los anestésicos entre
Así pues, con 760 mm Hg esa presión
diferentes los compartimientos.
representa el 2% de 760 mm Hg, pero
Esto quiere decir que la dosis efectiva si estoy en una ciudad que tiene una
50 de los anestésicos inhalados presión barométrica de 584 mm Hg
realmente debería ser expresada (como Manizales-Caldas-Colombia)
como una medida de presión (cm de esos 15,2 mm Hg equivalen a una
H20, mm de mercurio, Atmósferas, concentración de Sevoflurano del 2.6 %
Pascales o unidades Bar) y no como en la mezcla que ocupa el alvéolo (15,2
un medida de la concentración (Vol.%). mm Hg X 100 /584 mm Hg = 2.6 %).
Por ejemplo, al nivel del mar, la presión Lo anterior quiere decir que la C.A.M.
barométrica es de 760 mm Hg o de 1 del Sevoflurano en Manizales es de 2,6
atmósfera; el Sevoflurano ejerce una Vol. %.
presión parcial de 15,2 mm Hg, que
Sin embargo, algunos autores no
es lo mismo que decir que ejerce una
están de acuerdo con el anterior
presión parcial que equivale al 2 % de
análisis porque ellos aseguran que los
760 mm Hg (760 mm Hg X 2 /100 =
vaporizadores modernos además de
15,2 mm Hg). También se puede decir
ser termo-compensados también son
que el Sevoflurano a una concentración
baro-compensados. En la tabla 3.9
de 2 Vol.% ejerce una presión parcial
se muestra la C.A.M. de los diferentes
de 0,002 atmósferas.
anestésicos en atmósferas y la presión
La importancia de este concepto es parcial que ejercen en estado de
que en términos prácticos, la presión equilibrio en el alvéolo.

Tabla 3.9. C.A.M. de los anestésicos expresados en porcentajes, en atmósferas y en mm Hg.

C.A.M. 50 a una presión Presión parcial que


barométrica de 760 mm C.A.M. 50, expresada ejercen en el alvéolo,
Anestésico
Hg o de 1 atmósfera, en atmósferas en estado de equilibrio,
expresa en % de la PB expresada en mm Hg.

Desflurano 6 0,06 45,6

Sevoflurano 1,58 - 2,05 0,0158-0,0205 15,2

Isofluorano 1,15 0,0115 8,74


70 • Curso de Anestesia Balanceada

Conclusión efecto, el cual debe ser tenido en cuenta


al momento de ajustar la concentración
El estudio y comprensión de la
del agente anestésico inhalado en el dial
farmacocinética y farmacodinamia de
del vaporizador, con el objetivo de no
los agentes anestésicos inhalados son
fundamentales para el anestesiólogo. administrar una dosis por debajo del CAM
En la farmacocinética de los agentes despertar.
anestésicos inhalados es importante tener De otra parte la administración del
en cuenta que existe una disminución agente anestésico inhalado se debe
en la concentración inicial del agente ajustar de acuerdo al objetivo buscado
­anestésico inhalado que se registra (hipnosis, sedación, analgesia, anestesia)
en el vaporizador, y la que finalmente y a la edad del paciente, basando su
se registra en el sitio de efecto. En administración en la farmacocinética.
este sentido resulta útil monitorizar la
administración del agente anestésico Finalmente, a los conceptos tradicionales
inhalado a través del analizador de de solubilidad y CAM, hoy se suman
gases, teniendo como objetivo una otras variables farmacocinéticas y
concentración espirada (alveolar) mínima farmacodinámica igualmente importantes
no inferior al CAM despertar. En caso como la vida media sensible al contexto,
de no contar con este recurso, se debe KEO, y Tiempo Medio KEO, las cuales
recordar que existe un gradiente en la deben ser tenidas en cuenta al momento
concentración del agente anestésico de analizar las propiedades de los
inhalado desde el vaporizador al sitio de agentes anestésicos inhalados.
Farmacocinética y farmacodinamia. Agentes anestésicos inhalados • 71

Referencias bibliográficas from anesthesia: an in vim and analog analysis


before and after equilibrium. Anesthesiology
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Anesthesia Ronald D. Miller: 6th edition. 2005. 12. Bito H, Ikeda K. Closed circuit anesthesia
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Unidad 4

Mecanismos de acción de
los agentes anestésicos
Dr. Juan Carlos Bocanegra

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar la unidad, el médico profesional estará en capacidad de:
• Comprender el mecanismo de acción de los agentes anestésicos
inhalados e intravenosos.
• Describir las teorías que explican el estado anestésico.

¿Cuál es el mecanismo proteínas), se ha evolucionado a la actual


de acción de los agentes teoría molecular, la cual plantea que
anestésicos? los efectos clínicos de los anestésicos
generales surgen de múltiples
No se puede determinar con certeza
mecanismos, en múltiples sitios de
cuál es el mecanismo de acción
acción, y de la interacción de los agentes
de los agentes anestésicos. Este
hecho puede ser explicado, entre anestésicos con múltiples estructuras
otras razones, por la variedad de como receptores, neurotransmisores,
efectos que los agentes anestésicos canales iónicos voltaje dependiente,
producen (hipnosis, analgesia, sistemas de segundo mensajero, entre
relajación neuromuscular, protección otros (1),(2),(3), (4).
neurovegetativa), y por su estructura Si bien el mecanismo de acción de
química diversa (1), (2). los agentes anestésicos continúa
Desde un principio se han generado siendo un misterio, la teoría molecular
diversas teorías o hipótesis que intentan es hasta el momento la mejor
responder al interrogante planteado. De herramienta para aproximarnos a la
la inicial teoría unitaria, que indicaba comprensión de los efectos de los
que el estado anestésico correspondía agentes anestésicos en el organismo.
a la acción del agente a través de un Esta teoría está fundamentada en el
mecanismo común sobre un sitio único desarrollo de técnicas moleculares
de acción (inicialmente lípidos, luego (biológicas, farmacológicas, fisiológicas)
Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 73

para estudiar la interacción de los sistema reticular activador, núcleo


agentes anestésicos con los receptores cuneiforme, corteza olfatoria, hipocampo,
a nivel celular (1). Gracias a esta y médula espinal: interneuronas de
teoría se entiende ómo un mismo astas posteriores, neuronas motoras); a
agente anestésico, dependiendo de la nivel microscópico sobre la membrana
concentración (dosis), alcanza distintos neuronal alterando los axones y la
efectos (amnesia, hipnosis, inmovilidad), transmisión sináptica, bloqueando la
lo cual demuestra su carácter múltiple transmisión excitatoria y estimulando
en mecanismos y sitios de acción (1), la transmisión inhibitoria; y a nivel
(2), (3), (4). Es por ello que la anestesia molecular, sobre receptores (blancos
general es definida hoy como una moleculares) (2), (3), (4), (5).
variedad de estados neurofisiológicos
Los agentes anestésicos actúan sobre
logrados por distintos medicamentos,
receptores, una proteína específica
tanto inhalados como intravenosos,
de la membrana neuronal que permite
actuando sobre diferentes estructuras
el movimiento de los iones durante la
subcelulares (1).
excitación de la membrana. Es probable
¿Sobre qué sitios actúan los que este efecto se deba a la unión
agentes anestésicos? del agente anestésico con los canales
A nivel macroscópico los agentes proteicos de la membrana, con sus
anestésicos actúan sobre el sistema lípidos circundantes, o con ambos (5).
nervioso central (cerebro: corteza, De forma sintética, en la figura 4.1, se

6
3

4 1
2 1. Interior de la bicapa lipídica
7
2. Interfase bicapa lipídica, proteinas de membrana
3. Canales Iónicos
4. Interface agua - proteína
5. Hendidura de la proteína
6. Interior de las proteínas de membrana
7. Interfase proteína - proteína

Figura 4.1: Sitios de Acción de los Agentes Anestésicos Urban B.W: The Site of Anesthetic Action. In
Modern Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology. Springer 2008; 182: 3-29.
74 • Curso de Anestesia Balanceada

señalan los sitios de acción relevantes La respuesta celular final a un


a nivel celular, para los agentes medicamento no depende únicamente
anestésicos. de su acción sobre un receptor, también
Los receptores (blancos moleculares) depende de la forma y el estado del
son proteínas especializadas ubicadas sistema de transmisión de la señal en
en diferentes sitios pos-sinápticos del la célula diana. Por ello es importante
sistema nervioso central, los cuales describir de forma breve el papel de los
tienen sitios de unión estéreo específicos neurotransmisores del sistema nervioso
con dos propiedades inherentes: central, y los canales iónicos (2), (3),
reconocimiento y transducción. El (4), (5).
reconocimiento es la habilidad del Según su naturaleza química, los
receptor para unir ligandos (drogas, neurotransmisores del sistema
sustancias, hormonas), en forma nervioso central se pueden clasificar
específica, y la transducción es la en aminoácidos, como el ácido
propiedad que tiene el receptor, una glutámico, el aspártico, el GABA, la
vez se une con el ligando, de generar glicina y la taurina; en monoaminas,
cambios moleculares (mensajes como la dopamina, la noradrenalina y
celulares) que transducidos realizan una
la serotonina; en aminas cuaternarias,
acción determinada (2), (3), (4).
como la acetilcolina; en gases, como el
Los receptores de membrana pueden oxido nítrico; y en neuropéptidos, como
ser de dos tipos: ionotrópicos, que son la sustancia P.
canales iónicos de entrada del ligando,
Los aminoácidos son los
que contienen uno o más sitios de
neurotransmisores más utilizados en las
enlace agonista (receptores GABA), o
sinapsis del sistema nervioso central.
metabotrópicos, como los receptores
Pueden ser divididos en dos grupos.
acoplados a proteína G (adrenérgicos,
Uno con acciones excitatorias, ácido
muscarínicos de acetilcolina,
glutámico, ácido aspártico, y otro con
adenosina) (5).
acciones inhibitorias, GABA, glicina,
Los blancos moleculares de los taurina (2), (3), (4), (5).
agentes anestésicos deben cumplir con
ciertos criterios farmacológicos para ser Los canales iónicos son proteínas
considerados como tales (2), (3): que regulan el flujo de los iones a
través de la membrana citoplasmática,
• El anestésico debe producir un efecto
modulando la actividad eléctrica de
reversible sobre el blanco molecular a
las células. Incluyen a los receptores
concentraciones clínicas relevantes.
de los neurotransmisores (acetilcolina,
• Tener una localización anatómica. serotonina, GABA, glicina, glutamato),
• Los efectos de la estereoselectividad y a los canales iónicos voltaje–
en vivo deben duplicar la dependiente (sodio, potasio, calcio) (2),
estereoselectividad in vitro. (3), (4), (5).

• Cumplir estudios en animales De acuerdo a lo anterior, los principales


genéticamente modificados (estudios blancos moleculares para los agentes
“knock-in” y “knock-out”). anestésicos son:
Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 75

GABA
Benzodiazepina
Barbituricos
Cl Flumazenil

-
Propol
Etomidato

+ Antagonistas
Agonistas
Líquido extracelular

Líquido intracelular

Canal Iónico

Figura 4.2: Esquema receptor GABA.

Receptores GABA nervioso central. En la médula espinal


predominan las subunidades alfa2, 3,
Es un receptor inhibitorio. Los
beta3 y gama2. A nivel supraespinal se
receptores GABA son de tres tipos,
distribuyen en neocorteza, hipocampo
ionotrópicos de acción rápida GABA A
y núcleos talámicos, predominando
y C, y metabotrópicos de acción lenta
las subunidades alfa1, beta2 y gama2.
GABA B, siendo los tipo A los más
La interacción de agentes anestésicos
importantes en anestesia. El receptor
intravenosos (propofol, etomidato,
GABA A es una estructura pentamérica
tiopental sódico), e inhalados con
con cinco subunidades, alfa, beta,
receptores GABA A- subunidad
gamma, delta y épsilon, cada una con un
beta2, a nivel de la corteza cerebral,
número diferente de isoformas, ubicadas produce como efecto sedación. Las
perpendicularmente con respecto a benzodiacepinas producen el mismo
la membrana celular, con un centro efecto pero al interactuar con los
hidrofílico y un canal iónico que permite receptores GABA A-subunidad alfa1,
la entrada de cloro cuando el receptor gama2 (2), (6).
es estimulado por un agonista, lo que
La hipnosis es el resultado de la
desencadena hiperdespolarización
interacción de agentes anestésicos
celular y en consecuencia resistencia
intravenosos (propofol, etomidato,
de la neurona para ser estimulada por
tiopental sódico), e inhalados con
neurotransmisores excitatorios. (2), (6).
receptores GABA A- subunidad beta3,
La figura 4.2 esquematiza un receptor
a nivel de la neocorteza y núcleos
GABA.
talámicos. La acción de estos mismos
Los receptores GABA A están agentes sobre receptores GABA A,
ampliamente distribuidos en el sistema subunidad alfa5, a nivel de neuronas
76 • Curso de Anestesia Balanceada

piramidales e hipocampo, genera como Receptores NMDA


efecto amnesia (2), (6).
El receptor NMDA es un receptor
La inmovilidad es el resultado de la constituido por cuatro subunidades
interacción de los agentes anestésicos alfa y una beta. Es un receptor
intravenosos (propofol, etomidato, excitatorio, que responde a los ligando,
tiopental sódico), e inhalados con pero también es voltaje-dependiente,
receptores GABA A, subunidad beta3. siendo necesaria la despolarización
Para los agentes anestésicos inhalados, de la membrana celular para que
la inmovilidad es también el resultado de el agonista actúe. El glutamato, su
la unión del agente con otros receptores principal agonista, produce apertura
(TREK1, Glicina, NMDA) a nivel espinal del canal iónico, facilitando la liberación
(2), (3), (4), (6). del magnesio que está en el canal
y permitiendo la entrada de sodio y
Receptores de glicina
calcio y la salida de potasio. Se han
Los receptores de glicina comparten encontrado sitios de unión en este
su localización con los receptores receptor para el ion zinc, ion magnesio
GABA A y, al igual que estos, dentro del canal y para el aminoácido
son inhibitorios. Se distribuyen fuera del canal, y un sitio de unión
especialmente en bulbo y médula para ketamina en el interior del canal.
espinal, y están relacionados con la La ketamina bloquea la apertura del
inmovilidad producida por los agentes canal y la entrada de iones; por esto
anestésicos inhalados (2), (6). es que impide la respuesta excitatoria

Glutamato K+

Glicina Líquido extracelular

Líquido intracelular
- Ketamina
Na+ Ca++

Figura 4.3: Esquema receptor NMDA.


Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 77

del glutamato dentro del canal. (2), La tabla 4.1 sintetiza los blancos
(7). La figura 4.3 representa en forma moleculares de los agentes anestésicos,
esquemática un receptor NMDA. con su efecto fisiológico y f­armacológico.

Los receptores NMDA están relacionados En resumen, los agentes anestésicos


con procesos de información sensorial, ejercen su acción mediante múltiples
memoria, aprendizaje, locomoción, mecanismos en diferentes niveles
regulación vasomotora y de presión de la función celular (1), (2), (3), (4).
arterial. Además están involucrados en Los agentes inductores intravenosos
los procesos fisiopatológicos de daño etomidato, propofol, y tiopental
o muerte celular en los fenómenos actúan sobre receptores GABA A
isquémicos cerebrales. Sobre estos subunidades beta2, beta3 y beta5 para
receptores actúan la ketamina y los producir sedación, hipnosis y amnesia
agentes inhalados, incluyendo al xenón y respectivamente.
al óxido nitroso, produciendo analgesia e
La acción de estos mismos agentes
inmovilidad (2), (7).
anestésicos sobre receptores GABA A
Canales de potasio subunidad beta3 está relacionada con la
Los agentes anestésicos probablemente inmovilidad (2), (6). Lo anterior es válido
interfieren con la apertura de los canales también para los agentes anestésicos
de potasio. Los canales que tienen inhalados, con el factor diferenciador, que
dominio de 2 poros 2PK son sensibles a los agentes inhalados actúan además
los anestésicos generales. Se conocen sobre receptores AMPA, NMDA, canales
quince tipos de canales de potasio, y de potasio, receptores nicotínicos y de
los agentes anestésicos actúan sobre glicina, para ejercer efectos sobre memoria,
los canales TREK 1,2, y TASK 1, 2,3 (2), percepción, entendimiento, nocicepción e
(8). inmovilidad (2), (6), (7), (8),(9).

Agentes anestésicos intravenosos como Las benzodiacepinas actúan


la ketamina, y los agentes a­ nestésicos específicamente sobre los receptores
inhalados, incluyendo el óxido nitroso y GABA A subunidades alfa1, gama2 para
xenón, actúan sobre los receptores TREK producir sedación e hipnosis (2), (6).
1, produciendo como efecto sedación,
La ketamina, el xenón y el óxido nitroso
pérdida de consciencia. Además estos
actúan sobre receptores AMPA, NMDA,
receptores están involucrados en
TREK2, receptores nicotínicos para
procesos de aprendizaje y memoria,
producir como efecto principal analgesia
y están relacionados con el efecto
(2), (6), (7), (8), (9).
neuroprotector y la inmovilidad de los
agentes anestésicos inhalados (2), (8). ¿Cómo se produce el estado
Existen otros receptores igualmente anestésico?
importantes como los receptores A pesar del desarrollo de técnicas
alfa adrenérgicos, relacionados con moleculares (biológicas, farmacológicas,
sedación, hipnosis y analgesia, los fisiológicas) para estudiar la interacción
receptores nicotínicos, muscarínicos, de los agentes anestésicos con los
serotoninérgicos, histaminérgicos y receptores a nivel celular, en el momento
orexinérgicos (2), (9). no se tiene una explicación completa y
78 • Curso de Anestesia Balanceada

Tabla 4.1. Blancos moleculares. Efectos. Lugli A. et al: Anaesthetic Mechanisms: Update on the Challenge of Unravelling the Mystery of
Anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology 2009; 26: 000-000.

Physiological and pharmacological


Ion channel/receptor Cellular function
effects
Ansiolisis
Incremento permeabilidad Cloro Sedación
Receptores GABAA Hiperpolarización membrana Amnesia
Disminución excitabilidad Relajación muscular
Acción anticonvulsiva
Incremento permeabilidad Cloro Reflejos espinales
Receptores Glicina Hiperpolarización membrana Impulso de sobresalto
Disminución excitabilidad Importante receptor inhibitorio a nivel espinal
Memoria
Incremento permeabilidad de cationes
Receptores Acetilcolina Nocicepción
monovalentes y calcio
Nicotinergicos Mutaciones asociadas con epilepsia
Liberación de neurotransmisores
Funciones autonomicas

Rápida transmisión del impulso Percepción


excitatorio Comprensión y memoria
Receptores Glutamato
Permeabilidad aumentada al calcio, Nocicepcion
sodio y magnesio Dolor neuropatico
Canales de Potasio Repolarizacion de membrana
Voltaje Dependiente Determina potencial de acción y Involucrados en la función neuronal básica
regulación de la frecuencia
Canales de Potasio ATP- Activados bajo condiciones de
Neuroprotección, secreción de insulina
Sensitivo depleción metabólica
Modulación del potencial de reposo y
Neuroprotección
Canales de Potasio excitabilidad
Modulación del dolor
Baseline/background Quimiosensibilidad y
Quimiorecepción
(K2P) mecanosensibilidad
Pocos moduladores específicos conocidos
pH sensibilidad
Liberación de vesículas de Inhibición
Receptores de Cambio en los niveles intracelulares de
sináptica
Adenosina Segundo mensajero AMP cíclico
Modulación inhibitoria de receptores NMDA.
5-HTR3, cationes no específicos
de conductancia que llevan a
Receptores de Excitación neuronal
despolarización de membrana
Serotonina Emesis
5-HTR2, cambios en in segundos
mensajeros intracelulares IP3 and DAG

5-HTR, 5-hydroxytryptamine receptor; DAG, diacylglycerol; GABAA, gamma-aminobutyric acid A; IP3, inositol triphosphate; K2P channel,
two-pore potassium channel; NMDA, N-methyl-D-aspartate.
Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 79

satisfactoria del mecanismo por el cual producen depresión del sistema reticular
se produce la anestesia (1), (2). activante ascendente, disrupción de
las interacciones funcionales tálamo-
Los agentes anestésicos inhalados
corticales, y córtico-corticales; y
e intravenosos actúan en diferentes
disrupción de la actividad neuronal
sitios del sistema nervioso central, tanto
coherente.
a nivel macroscópico, microscópico
y molecular, a través de múltiples Adicionalmente existe un modelo
mecanismos, afectando una gran que intenta explicar el mecanismo de
variedad de procesos moleculares acción de los anestésicos inhalados
y celulares, produciendo un estado sobre el estado de conciencia desde
caracterizado por cambios reversibles de la interacción fisicoquímica básica.
la función cerebral (amnesia, hipnosis, Este modelo supone que la conciencia
analgesia, inmovilidad, protección se manifiesta por medio de coherencias
neurovegetativa) (1), (2), (3), (4). eléctricas en rango gamma, entre
aferencias talamocorticales y pulsiones
La amnesia e inconsciencia se deben
corticales, las cuales se conocen
a un efecto cerebral, por la disrupción
como Representaciones de Alto
de las interacciones funcionales tálamo-
Orden (R.A.O), estas R.A.O se pierden
corticales, y córtico-corticales, pero la
cuando no es posible que se generen
capacidad de los agentes anestésicos
simetrías talamocorticales-corticales
para prevenir una respuesta motora ante
(28). Al parecer los anestésicos
un estímulo nocivo, así como el bloqueo
inhalados actúan en algún punto de
de la respuesta adrenérgica al dolor
este sistema generando un desacople
se deben a su acción sobre la médula
entre los movimientos talamocorticales
espinal, tanto en las neuronas
y corticales (3). Los lugares específicos
de los cordones posteriores, como
donde se ha propuesto que actúan
en las neuronas motoras (1), (2),
estos medicamentos, son unos agujeros
(3), (4).
hidrofóbicos de 0,2 nm de diámetro
Existen diversas teorías para explicar aproximado (28), formados por algunas
cómo los agentes anestésicos inducen proteínas de membrana ubicadas
cambios en la actividad neuronal para en los extremos de las dendritas
producir el estado anestésico (10), (11), neuronales. Al ser ocupados estos
(12), (13): espacios por un agente anestésico,
La Teoría de la supresión plantea la célula se estabiliza y no se generan
cómo los agentes anestésicos inhiben la potenciales eléctricos. Hamerroff
actividad neuronal. y Penrose (29), recientemente han
propuesto un mecanismo físico que
La Teoría de la coherencia plantea
explica las interacciones específicas
que los agentes anestésicos producen
en dichos agujeros hidrofóbicos. El
disrupción de la actividad neuronal
modelo de Hameroff-Penrose propone
coherente.
que la conformación más externa
La Teoría de la cascada anestésica, de los aminoácidos que forman las
propuesta por John y Prichep, incorpora proteínas de membrana de las dendritas
conceptos de las dos teorías anteriores, ubicadas en los agujeros hidrofóbicos
y plantea que los agentes anestésicos es fluctuante constantemente, es decir,
80 • Curso de Anestesia Balanceada

se encuentra inestable, adquiriendo • Depresión del Sistema Reticular


disposiciones moleculares intermedias Activante Ascendente (SRAA).
con tiempos de duración del orden • Inhibición de los impulsos del
de 10^-11 seg, estas oscilaciones de SRAA (Transmisión colinérgica y
las proteínas permiten que se forme glutaminérgica).
un estado de coherencia eléctrica
solamente en ciertos rangos y en • Ruptura en la comunicación tálamo-
cortical.
ciertas zonas de la dendrita, y los
fenómenos que ocupen esos rangos • Bloqueo reverberación tálamo-
y esas zonas serían censados por corticales y córtico-corticales.
el organismo biológico en su plano
• Hiperpolarización directa de las
consciente. Los anestésicos inhalados
neuronas talámicas y corticales.
ocuparían esos “agujeros”, alterando
la posibilidad que se presenten las • Estimulación de los impulsos GABA-
fluctuaciones en la conformación de las érgicos tálamo-corticales.
proteínas de membrana y de igual forma • Inhibición directa o indirecta de las
interrumpiendo las corrientes eléctricas corrientes producidas por NMDA.
que más tarde permitirían generar
No es fácil dar una respuesta concreta
las coherencias en rango gamma
a la pregunta ¿por qué se produce
o coherencias γ. El efecto activo
el estado anestésico?, cuando son
(interacción directa del anestésico
múltiples los mecanismos por los cuales
y los electrones de último nivel de
se produce anestesia, diversas las
energía del aminoácido) o pasivo
estructuras neuroanatómicas en donde
(ocupación del espacio e interrupción
ejercen acción los agentes anestésicos,
en la fluctuación de la conformación de
como diversos los efectos que producen
la proteína en el agujero hidrofóbico)
(1), (2), (3), (4). Hoy, como hace 164,
del anestésico inhalado aún no se
no es posible responder a la pregunta
han definido claramente (29). Este
y su respuesta sigue siendo un misterio
modelo es conocido como el modelo
(2). Pero a diferencia de esos primeros
cuántico de la conciencia, debido a
años hoy contamos con teorías sólidas y
que la fisicoquímica que lo explica
estructuradas que nos aproximan a una
se fundamenta en los principios de
respuesta.
probabilidad e indeterminación del área
de la física conocida como mecánica ¿Cuál es el mecanismo de acción
cuántica. de los opioides?
La Teoría cuántica, propuesta por Los opioides son compuestos con una
Hameroff, incorpora principios de física estructura similar, que interactúan con
cuántica para explicar el mecanismo un receptor específico: Los receptores
por el cual se produce el estado de opioides (14), (16), (17).
anestesia.
Se consideran opioides a los compuestos
La mayoría de las teorías incluyen naturales, semisintéticos y sintéticos que
los siguientes mecanismos, como producen sus efectos al interactuar con
desencadenantes del estado de receptores opioides, y son antagonizados
anestesia (10), (11), (12), (13): de forma competitiva por la naloxona. En
Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 81

este contexto el término opioide hace ligandos de opioides. Están localizados


referencia a los agonistas opioides, en la sustancia gris periacueductal,
antagonistas opioides, péptidos opioides núcleo espinal del trigémino, núcleos
y receptores opioides (14). caudado y geniculado, tálamo y
El termino narcótico es comúnmente médula espinal. Existen dos subtipos
usado para nombrar medicamentos de receptores Mu: Mu1, relacionados
similares a la morfina, y otros compuestos con la analgesia espinal y supraespinal,
de abuso, siendo preferible el empleo del y Mu 2, relacionados con depresión
termino opioide (14). respiratoria, sedación, miosis,
dependencia física, náusea, vómito,
Los receptores opioides son receptores disforia, euforia, íleo. La morfina,
celulares para neurotransmisores, meperidina, el fentanyl, alfentanyl,
de tipo metabotrópico acoplados a
remifentanyl, tramadol y la oxicodona
proteínas de enlace del nucleótido
son ejemplos de agonistas mu (14),
guanina (proteínas G), en donde la
(16), (17).
adenilciclasa actúa como segundo
mensajero. Interactúan con los opioides Receptores Kappa, KOP, OP2:
endógenos (encefalinas, endorfinas, Activador endógeno Dinorfina.
dinorfinas, endomorfinas, encefalinas) Denominados así por su interacción con
y exógenos. Se localizan a nivel la ketociclazocina. Tiene 3 subtipos, y
presináptico y postsináptico, en las vías se encuentran localizados en ganglios
ascendentes y en las vías moduladoras basales, corteza, hipotálamo, sustancia
descendentes, en la membrana celular gelatinosa de la médula espinal,
de los nociceptores, en las células del sustancia gris periacuedutal, y periferia
asta dorsal de la médula espinal (lámina del sistema nervioso central. Se asocia
I y II), en la sustancia gris periacueductal a una modesta analgesia espinal,
y periventricular, en el núcleo magno sedación, disforia, miosis y modesta
del rafe (diencefalo), y en los tejidos depresión respiratoria. La nalbulfina y
periféricos sometidos a inflamación (14), el butorfanol son agonistas kappa y
(16), (17). antagonistas mu. La morfina es agonista
kappa (14), (16), (17).
La clasificación de los diferentes
receptores opioides está basada en la Receptores Delta, DOP, OP1: Activador
descripción original propuesta por Martin endógeno encefalinas: leuencefalina
y col, realizada en 1976. Se conocen seis y metencefalina. Modula la actividad
tipos de receptores opioides: mu, delta, del receptor Mu. Está especialmente
kappa, sigma, épsilon y ORL 1, los tres involucrado con analgesia suprespinal,
primeros con 2 subtipos de receptores, sin depresión respiratoria, ni efectos
siendo los de mayor relevancia clínica los gastrointestinales. Se encuentran en el
receptores mu, kappa, y delta. A nivel núcleo acumbes y en el sistema límbico
supraespinal predominan los receptores (14), (16), (17).
mu, kappa y delta, mientras que los Receptores NOP, OP4, ORL1:
receptores mu y kappa modulan el dolor
Denominados ORL1, por su nombre en
a nivel espinal (14), (16), (17).
inglés Opioid Receptor Like1. Las drogas
Receptores Mu, MOP, OP3: Activador que interactúan con este receptor no
endógeno endorfina. Son los principales producen dependencia (14), (16), (17).
82 • Curso de Anestesia Balanceada

Op

Líquido extracelular

NH2

Op

Líquido intracelular
C00H

Proteina G

GTP GDP
Intercambio GDP-GTP

Figura 4.4. Mecanismo de acción de los opioides. La ocupación del receptor mu por el opioide,
produce una modulación de la proteína G (PG) y una disminución en la actividad de la adenilciclasa
(AC), lo que, finalmente, se manifiesta como disminución en la producción de AMPc. Por otro lado, la
activación del receptor mu favorece la salida de K y la hiperpolarización celular. Tanto la disminución
de AMPc, como la salida aumentada de K conducen a una captación disminuida de Ca que se
traduce como una disminución importante de los niveles de Ca intracelular (Ca) intracelular.

Los receptores opiodes (figura 4.4), la entrada de calcio, necesario para la


pertenecen a la gran superclase de activación de las cinasas intracelulares
receptores acoplados a la proteína G y, (14), (16), (17).
por medio de la proteína Gi, inhiben a la
En términos generales, podemos resumir
adenilciclasa disminuyendo los niveles
la acción de los agonistas opioides por
de AMP cíclico y calcio intracelular. A
nivel presináptico, además de inhibir a uno o más de los siguientes mecanismos
la adenilciclasa al cerrar los canales de (14), (16), (17):
calcio operados por voltaje de tipo N, • Inhibición en la liberación de
evitan la entrada de calcio, esencial para neurotransmisores excitadores
la exocitosis de los neurotransmisores
(glutamato y sustancia P), a partir de
excitaorios en las fibras C. A nivel
las neuronas aferentes primarias.
postsináptico hiperpolarizan las neuronas
aumentando la conductancia del • Inhibición directa de las neuronas de
potasio al abrir los canales de potasio segundo orden de transmisión del
dependiente de calcio, impidiendo así dolor.
Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 83

• Inhibición del influjo de calcio en las ¿Cuál es la diferencia en


células presinápticas. cuanto a mecanismo de
• Al actuar como neurotransmisor acción entre los agentes
inhibidor. inhalados y demás agentes
anestésicos?
• Al moderar la percepción central de
la información dolorosa en el sistema Los agentes anestésicos inhalados
límbico. actúan sobre múltiples receptores
tanto a nivel cerebral como medular,
Los opioides, según su capacidad
generando una variedad de efectos
para activar el receptor, se dividen en
dependiendo de la concentración.
agonistas, antagonistas, agonistas–
Los agentes anestésicos intravenosos
antagonistas, y agonistas parciales (14),
actúan sobre receptores específicos a
(16), (17):
nivel cerebral o medular, produciendo
Agonistas Mu: morfina, meperidina, un efecto determinado. La amnesia e
fentanil, alfentanil, remifentanilo, tramadol, inconsciencia se deben a la acción de
oxicodona, hidromorfona, codeína. los agentes anestésicos a nivel cerebral,
Antagonistas Mu: naloxona, naltrexone, pero la capacidad de los agentes
nalmefene, diprenorfina. anestésicos para prevenir una respuesta
motora ante un estímulo nocivo, así como
Agonistas–antagonistas: nalbulfina
el bloqueo de la respuesta adrenérgica
agonista kappa antagonista mu; nalorfina,
al dolor, se deben a su acción sobre la
pentazocina, butorfanol, dezocine.
médula espinal, tanto en las neuronas de
Agonistas parciales: buprenorfina, los cordones posteriores, como en las
meptazinol. neuronas motoras (1),
(2), (3).
Los opioides se dividen en tres grupos
(14), (16), (17): Los opiáceos actúan sobre receptores
específicos (mu, kappa, delta). A
Naturales: derivados del fenantreno,
como la morfina y codeína, y derivados nivel supraespinal predominan los
de la benzilisoquinolina como la receptores mu, kappa y delta, mientras
papaverina. que los receptores mu y kappa
modulan la analgesia a nivel espinal.
Semisintéticos: como la hidromorfona y Es precisamente a nivel medular en
el tramadol. donde se manifiesta principalmente
Sintéticos: como meperidina, fentanil, su efecto analgésico y bloqueador de
sufentanil, remifentanilo, alfentanil. la respuesta adrenérgica. Producen
analgesia, pero no son hipnóticos (14),
El remifentanilo pertenece al grupo de
(16), (17).
los opioides sintéticos, específicamente
al subgrupo de las fenilpiperidinas. Es Los agentes inductores intravenosos
un potente agonista mu, comparte la etomidato, barbitúricos, ­propofol
farmacodinamia de los demás opioides y benzodiacepinas ­producen
sintéticos de su grupo, pero con un principalmente sedación e hipnosis
perfil farmacocinético único debido a al actuar sobre receptores GABA
su rápido metabolismo por esterasas A subunidades Beta 2,3,5 a nivel
tisulares inespecíficas (15). cerebral, e inmovilidad al actuar con
Mecanismos sistémicos y moléculares de la anestesia general:
el concepto de "mecanismos múltiples y mulit-sitios"
84 • Curso de Anestesia Balanceada

Mecanismos sistémicos y moléculares de la anestesia general:


el concepto de "mecanismos múltiples y multi-sitios"

Anestésicos Inhalatorios Anestesia Intravenosa


(sevoflurano, isoflurano, desflurano) (Propofol, etomidato)

Sedación Hipnosis Inmovilidad Sedación Hipnosis Inmovilidad


ß2-GABAA
ß3-GABAA
Glicina
Trek-1
Glutamato

Figura 4.5. Grasshoffa Ch. et al: Molecular and Systemic Mechanisms of General Anaesthesia. The “Multisite and Multiple Mechanisms”
Concept. Current Opinion in Anaesthesiology 2005; 18: 386-391. Mientras que los agentes inductores intravenosos producen
inmovilidad exclusivamente en la médula por una acción selectiva sobre los receptores GABA A, los agentes inhalados generan
inmovilidad al actuar en múltiples receptores moleculares esta diferencia explica la alta capacidad de los agentes anestésicos inhalados
de deprimir los movimientos en respuesta a un estímulo nociceptivo.

receptores GABA A subunidad 3, a nivel principalmente analgesia, los


espinal y supraespinal (2), (6), (7), (8),(9). agentes inductores intravenosos
principalmente sedación e hipnosis,
Los agentes anestésicos inhalados al
y los agentes anestésicos inhalados
igual que los inductores intravenosos
–dependiendo de la dosis– sedación,
producen sedación, hipnosis e
hipnosis, inmovilidad y analgesia (2),
inmovilidad al actuar sobre los mismos
(3), (6), (7), (8), (9).
receptores GABA A ya señalados. Pero
los agentes inductores inhalados, a Diversos estudios han comprobado que
diferencia de los agentes intravenosos, la inmovilidad que se menciona cuando
generan inmovilidad y bloqueo de la se describe la CAM50 de los agentes
respuesta adrenérgica por acción sobre anestésicos, se debe a un efecto que
múltiples receptores (GABA, AMPA, sucede primordialmente en la médula
NMDA, TREK1, canales de potasio, espinal, y no en los centros cerebrales
receptores nicotínicos, receptores de superiores (2), (3), (14), (18), (19).
glicina), en la médula espinal. (2), (3),
También han sido empleados modelos
(6), (7), (8), (9). Figura 4.5.
con utilización de animales de
De acuerdo a lo anteriormente experimentación para estudiar los efectos
expresado, los opiáceos proporcionan analgésicos de los opiáceos, y comparar
Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 85

los efectos analgésicos del propofol y concentración de 2Vol%. Con el propofol


del sevoflurano, permitiendo observar este efecto es sensiblemente inferior
que a las dosis utilizadas en la práctica y sólo aparece con concentraciones
clínica, el propofol carece de efecto superiores a las utilizadas en la
analgésico. Por el contrario el sevoflurano práctica clínica. El sevoflurano inhibe la
a concentraciones de 1 Vol.%, reduce transmisión nociceptiva en la médula
la transmisión nociceptiva del dolor en espinal de forma similar a los narcóticos,
la médula espinal en más del 50%, y suprimiendo la actividad en las neuronas
con concentraciones de 2 y 4 Vol.% motoras y los reflejos nociceptivos y,
se obtienen resultados similares a los aun a bajas concentraciones, afecta la
obtenidos con opioides (14), (18), (19). excitabilidad neuronal (18).

Al estudiar la sinergia farmacológica La realización de experimentos clínicos


entre opioides e inhalados se encontró empleando el bolo de agente anestésico
que, al emplearlos de manera conjunta, inhalatorio para controlar la respuesta
los opiodes disminuyen la CAM bar, hemodinámica al stress quirúrgico,
la CAM 50, pero no la CAM despertar permitieron demostrar que los agentes
de los agentes inhalados, lo cual inhalados tienen un efecto de bloqueo
demuestra que los opioides actúan adrenérgico en la médula espinal. Para
fundamentalmente sobre receptores este fin un bolo de sevoflorane es
ubicados en la médula espinal y el equivalente a un bolo de remifentanilo.
tálamo, y son capaces de disminuir Para que el bolo sea efectivo se deben
la concentración del agente inhalado realizar tres maniobras en forma adecuada
necesario para producir inmovilidad y (triángulo del bolo inhalatorio): flujo de
bloquear la respuesta adrenérgica ante gases frescos alto (4-5 litros por un
un estimulo quirúrgico, pero la ausencia minuto), concentración inspiratoria alta de
del efecto opioide en el hipocampo agente inhalatorio (8 Vol% por un minuto),
y en la corteza condiciona la escasa y volumen de ventilación alveolar alto para
sinergia entre el opioide y el efecto acelerar el paso del bolo del circuito al
hipnótico del agente halogenado. Este alvéolo y, por ende, al cerebro (19).
hecho evidencia que el efecto de los
La importancia clínica de estos estudios
anestésicos opioides en la inmovilidad
se refleja en la práctica diaria de la
ante un estímulo doloroso, está mediado
anestesia balanceada. Cuando se
por una acción espinal, y no por una
administra en conjunto un opioide
acción cerebral. (14), (15), (19).
(remifentanilo), con un agente anestésico
Los agentes inhalados actúan sobre dos inhalado (sevoflurano), se debe tener
sitos anatómicos diferentes, el cerebro la precaución de no disminuir la
y la médula espinal. Los inhalados, concentración del agente anestésico
en particular el sevoflurano, tienen un inhalado por debajo de un valor
marcado efecto inhibitorio sobre la equivalente a su CAM despertar, para
transmisión nociceptiva medular, la no correr el riesgo de despertar o de
cual es dependiente de la dosis y se recuerdos intraoperatorios, debido a que
inicia a una concentración de 0,75 los opioides sólo potencian los efectos
Vol.% y otro efecto sobre la transmisión en la médula y no en el cerebro (14), (15),
no nociceptiva que se inicia a una (16), (20), (21).
86 • Curso de Anestesia Balanceada

¿Existen efectos a largo plazo comprobados en múltiples estudios


generados por los anestésicos experimentales con animales y en
generales? algunos estudios clínicos en humanos.
Un reciente meta análisis muestra que
Los efectos ya descritos: hipnosis,
tanto desflorane como sevoflorane
amnesia, analgesia, protección
disminuyen la mortalidad posquirúrgica
neurovegetativa, e inmovilidad son
y la incidencia de infarto del miocardio
efectos reversibles y a corto plazo
después de cirugía cardiaca, con
generados por la acción de los
agentes anestésicos generales. Pero ventajas significativas, en términos de
existen, además, efectos de los liberación de troponina, uso de soporte
agentes anestésicos generales que inotrópico, soporte ventilatorio y días de
se extienden mas allá de las salas de estancia en UCI (22), (23), (27).
cirugía, efectos a largo plazo, los En la práctica clínica los efectos
cuales incluyen efectos benéficos como cardioprotectores de los agentes
los atribuidos a la protección contra la anestésicos inhalados son evidentes,
isquemia que incluye cardioprotección y especialmente si el agente anestésico se
neuroprotección, pero también efectos administra durante toda la intervención.
deletéreos como neurotoxicidad, The American College of Cardiology /
neurodegeneración y disfunción American Heart Association Guidelines,
cognitiva postquirúrgica (2). en pacientes con riesgo de infarto
Protección contra la isquemia de miocardio sometidos a cirugía no
cardiaca, recomiendan el uso de agentes
Estudios experimentales y clínicos han
anestésicos inhalados. A pesar de que
demostrado que los agentes anestésicos
los estudios comprueban el fenómeno de
generales, específicamente los agentes
preacondicionamiento desencadenado
inhalados, tienen la capacidad de
por los agentes anestésicos inhalados,
reducir o modular la respuesta celular
son necesarios nuevos estudios, más
ante la isquemia, especialmente a nivel
miocárdico y cerebral. amplios, para poder esclarecer estos
conceptos y para aclarar algunos
Cardioprotección: El término interrogantes, como: ¿cuál es la dosis
cardioprotección hace referencia
óptima? y ¿cuál es el impacto de
a los mecanismos que reducen el
estos efectos cardioprotectores sobre
tamaño del infarto o disminuyen la
la morbilidad y mortalidad cardiaca
disfunción miocárdica tras un periodo
postoperatoria? (22), (23), (27).
de isquemia y de posterior reperfusión.
Los mecanismos implicados en el Neuroprotección: Los agentes
preacondicionamiento por agentes anestésicos inhalatorios (sevoflorane),
anestésicos inhalados parecen ser y los agentes intravenosos (propofol,
similares al preacondicionamiento barbitúricos) protegen contra la isquemia
inducido por la isquemia. Los anestésicos focal y los insultos metabólicos. Los
actúan como un desencadenante de mecanismos por los cuales los agentes
una secuencia de eventos intracelulares anestésicos inducen neuroprotección no
que protegen contra la isquemia. están aún completamente establecidos.
Los efectos ­cardioprotectores de los Posiblemente se deba a una acción
agentes anestésicos inhalados han sido específica sobre los receptores GABA
Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 87

A inhibitorios, receptores NMDA sistema nervioso central, que persisten


excitatorios, y sobre canales canales después de la exposición a los agentes
de potasio TREK2. Los efectos de anestésicos (2).
neuroprotección pueden perdurar de
Los anestésicos generales pueden
semanas a meses (2), (24), (25). producir disfunción cognitiva, presente
En neurocirugía es conveniente elegir un hasta en el 25% de los pacientes una
agente anestésico que preserve el flujo semana después del procedimiento
sanguíneo cerebral, que conserve el quirúrgico y, en el 10% de los pacientes,
acople flujo-metabolismo, la reactividad tres meses después del evento.
cerebral frente al dióxido de carbono Existen factores predisponentes para la
y que brinde protección pre y post presentación de este evento: exposición
lesión. Entre los agentes anestésicos, el prolongada a los agentes anestésicos,
sevofluorano es el que más se aproxima edad avanzada, bajo nivel de escolaridad,
a las condiciones antes señaladas depresión, dolor postoperatorio,
porque no modifica la hemodinamia infecciones, y complicaciones
cerebral, no afecta la autorregulación respiratorias (2).
y en estudios experimentales se ha También se ha tratado de establecer
encontrado que éste ejerce una acción la relación entre Alzheimer y agentes
protectora postisquémica. Los otros anestésicos, pero hasta el momento no
agentes anestésicos inhalatorios dilatan existe evidencia que demuestre esta
los vasos sanguíneos cerebrales, lo cual relación (2).
aumenta el volumen sanguíneo cerebral
La experimentación con exposición
y posiblemente la presión intracraneal,
de animales recién nacidos a agentes
y ello empeora la autorregulación y
anestésicos causa una dramática
la reactividad vascular. Este efecto
neurodegeneración del hipocampo,
se comprobó porque el sevofluorano
una estructura cerebral crítica para la
mantiene constante el flujo en la
memoria. El isoflorane, la ketamina,
arteria cerebral media a distintas dosis
las benzodiacepinas, el propofol se ha
de administración, lo cual sugiere
señalado como posible causa de daño
que su perfil hemodinámico cerebral
neuronal, por despolarización de las
favorece su uso en ­neuroanestesia.
neuronas neonatales. Diferentes estudios
No obstante, se necesitan más
señalan una relación entre la exposición
estudios que determinen su papel en
a los agentes anestésicos y el desarrollo
el preacondicionamiento cerebral y
de trastornos en el aprendizaje, cuando
que comprueben su acción protectora
esta exposición se presenta en dos o
postisquémica (24), (25).
más ocasiones durante los primeros dos
Neurotoxicidad: Se han señalado años de vida. Es decir, la exposición a los
efectos negativos de los agentes agentes anestésicos puede comprometer
anestésicos sobre la función del el neurodesarrollo (2), (26).
88 • Curso de Anestesia Balanceada

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Mecanismos de acción de los agentes anestésicos • 89

Texto texto texto


texto texto
texto
Unidad 5

Técnica anestesia
balanceada
sevoflurano-remifentanilo
Dr. Juan Carlos Bocanegra - Dr. Luis Alberto Tafur

Objetivos de aprendizaje
Al final de la unidad, el profesional médico estará en capacidad de:
• Comprender la técnica de anestesia balanceada sevoflurano–
remifentanilo.
• Describir la técnica de anestesia balanceada sevoflurano-
remifentanilo.

La anestesia balanceada farmacocinéticos y farmacodinámicos


está fundamentada en el (Minto, Marsh, Schnider) (1), (2), (3).
conocimiento de los diferentes
Los simuladores de anestesia
procesos farmacocinéticos y
intravenosa (Rugloop) e inhalada
farmacodinámicos. La anestesiología,
(Gas Man), y programas como
al igual que la farmacología, se ha
Navigator Applications Suite, basados
desarrollado y en poco tiempo ha
en los modelos farmacocinéticos
evolucionado desde la administración de
y farmacodinámicos señalados,
la anestesia basada en la farmacéutica a
permiten al anestesiólogo administrar
la administración de la anestesia basada
la anestesia de forma equilibrada.
en la farmacocinética.
Otra opción igualmente válida, y con
Hoy conocemos que el efecto clínico mayor aplicabilidad, es la utilización
depende de la concentración del de nomogramas que, basados en los
medicamento en la biofase, existiendo diferentes modelos, de una manera
una relación matemática entre la dosis, la precisa, fácil y económica, determinan la
concentración y los cambios de ésta en concentración plasmática de los agentes
función del tiempo, lo cual ha estimulado anestésicos. Los nomogramas se
el desarrollo de diferentes modelos constituyen en una herramienta práctica,
Técnica anestesia balanceada sevoflurano-remifentanil • 91

de fácil acceso y de gran ­utilidad al Como la Cp. (concentración plasmática)


momento de emplear la técnica de depende del V1 y el Cl (aclaramiento,
anestesia balanceada (4), (5). depuración o eliminación) de la K10,
tenemos:
Antes de describir la técnica y la
aplicación de los modelos a la práctica Mantenimiento = (V1 x K10)
clínica es necesario que conozcamos la Por lo tanto, el V1 es directamente
respuesta a dos interrogantes. proporcional a la tasa de administración.
¿Cómo modifica la edad Para ajustar la administración del
la tasa de infusión? sevoflurano y del remifentanilo de acuerdo
Los programas de simulación para a la edad, disponemos de los software
administrar estos medicamentos incorporados a las bombas de infusión y
están construidos con variables a las máquinas de anestesia. Otra opción
farmacocinéticas basadas en un es la disponibilidad de nomogramas con
modelo de varios compartimentos. los cuales se realizan estos ajustes (4),
Estos compartimentos, especialmente (5).
el central V1, se hacen pequeños Los siguientes ejemplos facilitaran la
a medida que envejecemos, por lo comprensión de la influencia de la edad
tanto, la tasa de administración para sobre la tasa de infusión del sevoflurano y
algunos medicamentos, en especial el del remifentanilo.
remifentanilo y los agentes anestésicos
Caso 1
inhalados, varían con la edad (6), (7).
Si se dispone de un analizador de gases,
En el caso de los agentes anestésicos
cuál sería la concentración espirada de
inhalados, los valores de las diferentes
sevoflurano para alcanzar un CAM de 1.3
Concentraciones Alveolares Mínimas
en:
varían con la edad, siendo menor en
neonatos, alcanzando su pico máximo • Un niño de 3 años.
en los lactantes, para disminuir a • Una persona de 30 años.
medida que aumenta la edad. Para
el caso del sevoflurano la CAM 50 al • Una persona de 50 años.
primer año corresponde a 2,29 Vol.%, Según el nomograma propuesto por
a los 40 años a 1,8 Vol.%, y a los 80 Lerou (23), un niño de 3 años necesita
años a 1,40 Vol.%. En el mismo sentido una concentración espirada de
varían el CAM 95, CAM BAR, CAM despertar. 2.9Vol.% (línea azul), una persona de 30
Es imprescindible tener presentes las años 2.5Vol.% (línea roja) y la persona de
implicaciones clínicas de la variación de 50 años 2.2Vol.% (línea verde).
las diferentes CAM con la edad (6), (7).
En este caso, al contar con analizador
En el caso del remifentanilo, la tasa de de gases, para determinar cuál sería la
infusión para el mantenimiento de una concentración espirada de sevoflurano,
concentración plasmática determinada para alcanzar un CAM de 1,3 basta con
puede ser calculada con la siguiente utilizar el nomograma de Lerou o con
ecuación (8), (9): ajustar la CAM 50 de sevoflurano según la
edad (22), y multiplicarlo por 1,3:
Mantenimiento = Cp. (mg/ml) x Cl (mg/
kg/min). Para el niño de 3 años:
92 • Curso de Anestesia Balanceada

End-expired concentration (%atm)


Age (yr) Turning axis Desflurante Other agents

0
100 0.0

1
0.2

2
90

Halothane
0.4

3
0.6

Isoflurane
80

4
Desflurane
Total MAC 0.8
(MAC units)

5
Sevoflurane
Enflurane

End-expired concentration of halothane, isoflurane,


70 1.0

6
1.8
1.2

7
60 1.6
1.4

8
1.4

enflurane or sevoflurano
1.6

9
50
1.8

15 14 13 12 11 10
1.2
2.0
40 1.0
2.2

0.8 2.4

30 2.6
0.6
2.8
3.0

20 19 18 17 16
20 0.4
3.2

3.4
0.2
10 3.6
0% 50% 67% nitrous oxide
3.8

4.0
1

Figura 5.1: Nomograma de Lerou

Nomogram relating age, total MAC expressed in MAC units, and end-expired concentrations of volatile agent and nitrous oxide. A result
is found by drawing two straight lines. Example (dotted lines): if the measured end-expired concentrations of sevoflurano and nitrous
oxide are 1.8 and 67% (at 1 atm), respectively, then the total age-related MAC is 1.3 in a 3-yr-old. Reverse example: a total MAC of 1.3
in a 3-yr-old, when using sevoflurano and nitrous oxide 67% in oxygen, requires an end-expired sevoflurano concentration of 1.8%. See
text for details and the Appendix for adding extra volatile agents and other concentrations of nitrous oxide or xenon. Lerou JG. Nomogram
to estimate age-related MAC. Br J Anaesth. 2004 Aug; 93(2):288-91. (23).

2,23 x 1.3= 2,9 Vol.% Al igual que en el caso anterior, lo primero


Para la persona de 30 años: es establecer el valor de la CAM50 de
1,92 x 1.3= 2,5 Vol.% sevoflurano ajustado a la edad. Así, en
el caso que nos ocupa su valor es de
Para la persona de 50 años:
2,23 para el niño de tres años; 1,92 para
1,7 x 1,3 = 2,2 Vol.%
la persona de 30 años; y 1,7 para la
Estos resultados corresponden a la persona de 50 años.
concentración espirada.
Como mi meta es alcanzar un CAM de
Caso 2 1,3, correspondiente al CAM quirúrgico, el
Si no se cuenta con analizador de gases, segundo paso es multiplicar los valores
y por lo tanto no es posible determinar la de la CAM 50 por 1,3, igual que como
fracción espirada de sevoflurano, ¿cómo se realizó para el ejercicio anterior. Pero
aseguro la administración de 1,3 CAM en este caso al no contar con analizador
(CAM quirúrgico) en estos mismos pacientes? de gases, no puedo determinar la
Técnica anestesia balanceada sevoflurano-remifentanil • 93

Sevoflurano End-expired (%) in


67% 50%
3.8 N2O N2O
1.6 2.4
3.6 2.6
2.2
3.4 2.4
1.4 2.0
3.2 2.2
End-expired (%) in 100% oxygen

1.8
3.0 2.0
1.6
2.8 1.2
1.8
1.4
2.6 1.6
1.2
2.4 1.0 1.4
1.0
2.2
1.2
0.8
2.0
0.8 1.0
0.6
1.8
0.8
0.4
1.6
0.6
0.6 0.2
1.4
0.4
0.0
1.2
0.2
1.0
0.0
0.8

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Age (yr)

Figura 5.2. Iso-MAC chart for sevoflurano (age >1 yr). The vertical shifts for the nitrous oxide 50 and
67% scales are 0.86 and 1.16 respectively. Nickalls RW, Mapleson WW. Age-related iso-MAC charts
for isoflurano, sevoflurano and desflurano in man. Br J Anaesth. 2003 Aug; 91(2):170-4. (22).

concentración del agente anestésico en 1,92 x 1,3 x 1.15 = 2,87


el alvéolo (fracción espirada). Debemos
Para la persona de 50 años, debo ajustar
recordar entonces que en estado de
el vaporizador a 2,55:
equilibrio la concentración de sevoflurano
en el alvéolo es un 15% menor que la 1,7 x 1,3 x 1.15 = 2,55
concentración en el circuito (gradiente Estos resultados corresponden a
boca-alvéolo), por lo tanto se necesita concentración en el vaporizador.
aplicar el factor de corrección (15%),
Caso 3
para conocer la concentración en el
vaporizador (concentración inspirada), y Si el objetivo es mantener una
así lograr la concentración objetivo a nivel concentración de 0,5 CAM (CAM despertar),
alveolar (10), (11). y no se dispone de analizador de gases,
¿cuál será la concentración necesaria en
Así, para lograr una concentración
el vaporizador para alcanzarlo?
alveolar de sevoflurano de 1,3 CAM
para el niño de 3 años, debo ajustar el Al igual que en los casos anteriores se
vaporizador a 3,33 Vol.%: debe ajustar el CAM de sevoflurano a
la edad, pero en lugar de multiplicar por
2,23 x 1,3 x 1.15 = 3,33
1,3, se multiplica por 0,5, adicionando el
Para la persona de 30 años, debo ajustar factor de corrección dado por el gradiente
el vaporizador a 2,87 Vol.%: boca- alveolo.
94 • Curso de Anestesia Balanceada

Así, para lograr una concentración los agentes anestésicos inhalados


alveolar de sevoflurano de 0,5 CAM (10), (11).
para el niño de 3 años, debo ajustar el
Las diferentes CAM están expresadas
vaporizador a 1,28 Vol.%:
a nivel del mar, en donde la presión
2,23 x 0,5 x 1.15= 1,28 barométrica corresponde a 760 mmHg
(1 atmósfera de presión). El sevoflurano
Para la persona de 30 años, debo ajustar
el vaporizador a 1,1 Vol.%: a nivel del mar ejerce una presión
parcial en el alvéolo de 15,2 mmHg
1,92 x 0,5 x 1.15 = 1,1 equivalente al 2 % de 760mmHg. En
Para la persona de 50 años, debo ajustar realidad, la presión parcial ejercida por
el vaporizador a 0,97: el sevoflurano en el alvéolo (15,2 mmHg)
es la misma independiente de la presión
1,7 x 0,5 x 1.15 = 0,97
barométrica, que sí varía (10), (11). Así
Nuevamente estos resultados por ejemplo, para 680 mmHg, 15,2
corresponden a concentración en el mmHg, equivalen a 2,2%; para 584
vaporizador. mmHg, 15,2 mmHg equivalen a 2,6%;
Cuando se dispone de analizador y para 560mmHg 15,2 mmHg equivalen
de gases, se trabaja con base en la a 2,71%, valores correspondientes a la
concentración espirada (concentración CAM del sevoflurano para las ciudades
alveolar); cuando no se dispone de con dichas presiones barométricas.
este recurso, se debe tener en cuenta Tabla 5.1.
el gradiente boca-alvéolo, y aplicar Para establecer el factor de corrección
el factor de corrección, ya que para dado por la presión barométrica, se
el caso específico de sovoflurano, divide la CAM establecida para la
la concentración en el vaporizador ciudad determinada, (Cali, Manizales,
(concentración inspirada), es un 15% Bogotá), sobre la CAM a nivel del mar.
mayor que en el alvéolo (concentración De tal manera que para Cali, el factor
espirada). de corrección es 1,1; para Manizales
¿Cómo influye la presión 1,3.
barométrica en la anestesia Lo anterior implica que si se tiene en
inhalatoria? cuenta y se acepta la influencia de la
Algunos autores consideran que los presión barométrica sobre los agentes
vaporizadores de última generación anestésicos inhalados, se deben ajustar
actualmente empleados, además de los resultados del nomograma, o de las
ser termo-compensados, son baro- concentraciones espiradas o inspiradas,
compensados, por lo cual la influencia de según sea el caso, multiplicándolo por el
la presión barométrica sobre los agentes factor de corrección correspondiente a
anestésicos inhalados se minimiza cada ciudad.
(10), (11). Para el primer caso de nuestro ejercicio,
A su vez, otros autores consideran lo y tomando como ejemplo a la ciudad
contrario y, según ellos, se debe tener de Cali, tendríamos finalmente que la
en cuenta la influencia de la presión concentración espirada de sevoflurano
barométrica al momento de administrar para alcanzar 1,3 CAM sería:
Técnica anestesia balanceada sevoflurano-remifentanil • 95

Tabla 5.1. Ejemplo CAM de sevoflurano en algunas ciudades de Colombia

Ciudad CAM Sevoflurano

Nivel del mar


2
760mmHg
Cali
2,2
680mmHg
Manizales
2,6
584mmHg
Bogotá
2,7
560mmHg

Para paciente de 3 años la tasa de infusión en mcg/Kg/hora


2.9 V% x 1.1 = 3.2 Vol.% para el remifentanilo. La administración
en horas, y no en minutos, ayuda a un
Paciente de 30 años
cálculo rápido dado que las bombas de
2.5 V% x 1.1 = 2.75Vol.%
infusión, en su mayoría, se programan en
Paciente de 50 años ml/hora. Las líneas rectas representan
2.2 V% x 1.1 = 2.4Vol.% las diferentes concentraciones que se
Aplicación clínica desean alcanzar: línea violeta 1 ng/ml,
línea verde 3 ng/ ml, línea azul 5 ng/
Caso 4
ml, línea amarilla 7 ng/ml, línea roja 9
¿Qué infusión de remifentanilo necesitaría ng/ml. Las CP de 2, 4, 6 y 8 ng/ml
un paciente de 20, 50 y 80 años estarían representadas por una línea
respectivamente, para alcanzar una recta equidistante entre las CP superior e
concentración plasmática de 5 ng/ml? inferior.
Si se dispone de un TCI, basta con En cada línea recta están representadas
seleccionar el modelo farmacocinético del las diferentes edades, en el extremo
medicamento a infundir, para este caso inferior, los pacientes con 80 años, y
el de Minto, luego se ajustan las variables en el superior, los de 20. La división
de peso, talla y edad. Posteriormente proporcional de estas líneas permite
se selecciona el modo de objetivo en ubicar las diferentes edades. Así, el punto
plasma, el cual es de medio representaría a los pacientes con
5 ng/ml. 50 años.
En caso de no disponer de un TCI, se Según este nomograma para alcanzar
pueden utilizar infusiones manuales una concentración aproximada de
guiadas por nomogramas. remifentanilo de 5 ng/ml en plasma,
El nomograma de Tafur et al., para la un paciente de 20 años necesita una
administración de remifentanilo tiene infusión de 14.5 mcg/Kg/hora (0.24 mcg/
cuatro variables: la primera, en el eje Kg/min) flecha naranja, el de 50 años 12
de las X, corresponde al tiempo en mcg/Kg/hora (0.2 mcg/Kg/min) flecha
minutos de infusión del medicamento. La negra y el de 80 años 10 mcg/Kg/hora
segunda, en el eje de las Y, representa (0.16 mcg/Kg/min) flecha roja. (4), (5).
96 • Curso de Anestesia Balanceada

50 REMIFANTILO NOMOGRAM (MINTO MODEL)

48

46

44

42

40

38

36

34

TARGET PLASMA
32
CONCENTRATION
9 ng/ml
30
micrograms/Kg/hour

28
20 age

26 7 nl/ml
5 ng/ml
24 50 age

22

20 80 age 3 nl/ml

18

16

1 ng/ml
14

12

10

0
0 10 20 30 40
time/min

Figura 5.3. Nomograma de Tafur et al.


Técnica anestesia balanceada sevoflurano-remifentanil • 97

A continuación, a manera de ejemplo (2100 mcg/hora) / (4 mcg/ml) =


se describirá la técnica de anestesia 525 ml/h
balanceada empleando sevoflurano-
(525 ml/h) / 10 = 52.5
remifentanilo.
Se ajusta la primera tasa de infusión a
Ejemplo 1
525 ml/hora para que le infunda 52 ml.
Paciente programado para cirugía
Inmediatamente finalizada esta infusión
abdominal electiva, ASA I, de 30 años,
se ajusta la segunda de acuerdo
con 70 kg de peso.
a la intervención quirúrgica, cirugía
La inducción se realiza con una dosis de abdominal (5–6 ng/ml), para un paciente
carga de remifentanilo, para administrar de 30 años, según el nomograma, la
en infusión durante seis minutos. La infusión seria de 14–16 mcg/Kg/hora
dosis varía de acuerdo a la concentración o 0.23–0.27 mcg/Kg/min. (Línea negra
objetivo y a la edad del paciente (Ver entrecortada).
nomograma).
Cuando el silencio quirúrgico es muy
Las dosis de carga de remifentanilo para largo y la cirugía requiere concentraciones
alcanzar una concentración plasmática plasmáticas altas, se prefiere ajustar una
objetivo entre 7–8 ng/ml., intubación, en concentración entre 3.5-4 ng/ml y cinco
seis minutos según el nomograma serían minutos antes de la incisión se ajusta a la
las siguientes: concentración plasmática deseada, para
evitar hipotensiones severas.
20 años-33 mcg/Kg/h
Para la administración del propofol, se
30 años-30 mcg/Kg/h
cuenta con el modelo de superficie
40 años-27 mcg/kg/h diseñado por Vuyk et al. (21)
50 años-24 mcg/kg/h Es necesario tener presente que la
60 años-22 mcg/kg/h intubación es uno de los estímulos
dolorosos más intensos y que la
70 años-20 mcg/kg/h
relación ideal entre la concentración
80 años-18 mcg kg/h plasmáticas de propofol y remifentanilo
Por lo tanto, la tasa de infusión en 6 para obtener la probabilidad de no
minutos en el paciente de 30 años es de respuesta en el 50% es de 2.51 mcg/
30 mcg/Kg/hora. Una vez se conozca la ml y 4.78 ng/ml, y la probabilidad en el
infusión en ml/hora que le corresponde, 95% es 2.63 mcg/ml y 8.01 ng/ml. La
basta con dividir por 10 y éste será el concentración plasmática de propofol
volumen a infundir en 6 minutos. que le corresponde a una concentración
plasmática de remifentanilo entre 7-8 ng/
Si se tiene una preparación de
ml, está aproximadamente entre 2.5 y
remifentanilo de 4 mcg/ml (2 mg en 500
3.5 mcg/ml. (línea verde).
ml) la infusión sería la siguiente:
Según el modelo farmacocinético
30 (mcg/kg/hora) x 70 kg =
de Schiner (20) la administración de
2100 mcg/hora
propofol según la edad para obtener esta
Como la concentración para este ejemplo concentración plasmática, en un paciente
es de 4 mcg/ml: de 70 Kg con talla de 1.70 m, sería:
98 • Curso de Anestesia Balanceada

Blood propofol concentration (µg/ml)

100

Proabability of no response (%)


75

50

10
25
8

6
fol
0 4 ro po /ml)
p g
10 od n (µ
8 2 Blo tratio
nce
6
4 co
Blood 2
conce remifentanilo 0
ntratio
n (ng/m
l)

Figura 5.4. Modificada de: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH, Burm AG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol
reduces perioperative remifentanilo requirements in a synergistic manner: response surface modeling
of perioperative remifentanilo-propofol interactions. Anesthesiology. 2003; 99:347-59. (21).

80–60 años: Propofol 0.6–0.7 mg/Kg. Con este esquema de inducción


las dosis de relajante muscular se
50–30 años: Propofol 0.7–0.9 mg/Kg.
disminuyen a 1-2 DE95 de rocuronio o
20 años: Propofol 1.0–1.5 mg/Kg. cisatracurio.
Menores de 20 años: El sevoflurano también requiere dosis
Propofol 2 mg/Kg. de carga: flujo de gases frescos de 2 L/
min, concentración en el vaporizador
Hay algunos estudios que reportan
de sevoflurano de 2 Vol.%, durante
concentraciones plasmáticas de
diez minutos, con el fin de alcanzar una
remifentanilo para intubación de 5 ng/
concentración espirada de sevoflurano
ml, lo cual es posible, pero de acuerdo
cercana al CAM despertar, coincidiendo
al modelo de superficie, se necesitarían
con el valle de la concentración de
concentraciones plasmáticas de propofol
propofol, y así garantizar un adecuado
cercanas a 4 mcg/ml. efecto hipnótico (11), (12).
No hay que olvidar que el t1/2 Ke0 del La inducción también puede ser
propofol es de 2.6 min y que el t-peak inhalatoria en el caso de pacientes
es de 1.6 min. Por lo tanto, tres minutos pediátricos o adultos que así lo
después de haber iniciado la infusión de ameriten, en cuyo caso se realiza
remifentanilo, para intubar en 6 minutos, previamente prellenado (FGF de 4 L/
se inicia el bolo de infusión de propofol. min con sevoflurano a 5-8 Vol.%, por
Técnica anestesia balanceada sevoflurano-remifentanil • 99

dos minutos), seguido de inducción Retomando el ejemplo, si mi objetivo


según capacidad vital o volumen con un paciente de 30 años bajo
corriente. Cuarenta y cinco segundos anestesia balanceada es mantener una
después de la pérdida de la consciencia concentración espirada de sevoflurano de
se canaliza vena y se administra dosis 0,5 MAC, en la ciudad de Cali, entonces
de carga de remifentanilo, y tres minutos debo mantener una concentración
después se accede a la vía aérea (11), espirada de 1 Vol.%:
(12).
1,9 x 0,5 x 1,1 = 1
¿Por qué las dosis de carga? Donde 1,9 es el CAM de sevoflurano
El remifentanilo y el sevoflurano correspondiente a 30 años; 0,5 es
requieren dosis de carga para alcanzar la CAM objetivo a nivel alveolar, y 1.1
las concentraciones objetivo en sitio el factor de conversión para presión
de efecto antes del inicio del estímulo barométrica en la ciudad de Cali.
quirúrgico. Para remifentanilo el objetivo Si no tuviera analizador de gases,
es 6 ng/ml y para sevoflurano 1 Vol.%. entonces calcularía la concentración a
Si no se administran dosis de carga, administrar en el vaporizador, teniendo
las concentraciones objetivo sólo se en cuenta el gradiente boca-alvéolo.
alcanzan mucho tiempo después, Para este ejemplo la concentración
cuando el estímulo quirúrgico ya en el vaporizador corresponde a
está instaurado, lo cual trae como 1,2 Vol.%:
consecuencia respuesta al estímulo
quirúrgico, obligando al anestesiólogo a 1,9 x 0,5 x 1.15 x 1,1= 1,2
realizar variaciones en la administración En este caso, para lograr una
de los agentes anestésicos (13). concentración espirada de 0,5 CAM de
La simulación en Gas Man para sevoflurano, el mantenimiento se realiza
sevoflurano muestra que después con concentraciones en el vaporizador
de la dosis de carga tal como fue de 1,2 Vol.%, con el objetivo de mantener
descrita, a los 10 minutos se obtiene concentraciones espiradas cercanas a 1
una concentración espirada de Vol.% (13).
aproximadamente 1,0 Vol.%. Si no se Respecto al remifentanilo es necesario
realiza de esta manera, y se administra alcanzar concentraciones en sitio de
desde un principio Flujo de Gases efecto de efecto de 5-6 ng /ml (0,25 ug/
Frescos a 1 L/min y concentración en Kg/ min) (4), (5), (13), (14), (15).
el vaporizador de 1 Vol.%, se requerirán
La concentración plasmática de
más de 90 minutos para alcanzar una
remifentanilo debe ajustarse de acuerdo
concentración espirada de 1 Vol.%.
al procedimiento, teniendo en cuenta
Luego de administrada la dosis de que a medida que aumenta la edad del
carga, se continúa el mantenimiento con paciente, los requerimientos disminuyen
sevoflurano y remifentanilo, con flujo de (Ver nomograma para remifentanilo).
gases frescos de 1 L/min, ajustando el De acuerdo al procedimiento,
vaporizador de sevoflurano de acuerdo la concentración plasmática de
al objetivo, a la edad y a la presión remifentanilo se ajusta de la siguiente
barométrica. manera (4), (5):
100 • Curso de Anestesia Balanceada

Intubación: 7-8 ng/ml El perfil farmacocinético del remifentanilo


Cirugía de tórax: 6-7 ng/ml no permite que el efecto analgésico
persista más allá del momento en el cual
Cirugía de abdomen: 5-6 ng/ml
cesa su administración, por lo cual es
Cirugía tejidos blandos: 3,5–4 ng/ml
necesaria una adecuada analgesia de
Extubación: 2.5-3,5 ng/ml transición. Se recomienda un esquema
Teniendo en cuenta la vida medio contexto multimodal basado en bloqueos con
sensible del remifentanilo y sevoflurano se anestésico local, AINES, opioides
ajustan los anestésicos para la extubación. (morfina, meperidina, hidromorfona,
Diez minutos antes de finalizar el fentanyl), y antagonistas de receptores
procedimiento se disminuye el remifentanilo NMDA; el cual debe ser administrado
a 0,15 ug/Kg/min (20 años), 0.13 ug/Kg/ 30-60 minutos antes de finalizar el
min (50 años) y 0.1 ug/Kg/min (80 años), procedimiento. Algunos autores señalan
tratando de obtener una concentración de al remifentanilo como causante de
3-3,5 ng/ml y el sevoflurano a 0,7 Vol.%. hiperalgesia, fenómeno en el cual
El vaporizador de sevoflurano se cierra al están involucrados receptores NMDA.
momento de finalizar la cirugía aumentando Estos mismos recomiendan pequeñas
en ese instante el flujo de gases frescos y dosis de ketamina, agente anestésico
manteniendo la ventilación del paciente. El antagonista de ­receptores NMDA, para
remifentanilo se continúa hasta el momento controlar y evitar este fenómeno (8), (9),
de la extubación (4), (5), (11), (16). (16), (17), (18), (19).
Técnica anestesia balanceada sevoflurano-remifentanil • 101

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Unidad 6

Programas de
simulación
Dr. Juan Carlos Bocanegra

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar la unidad, el profesional médico estará en capacidad de:
• Describir los programas de simulación empleados para el
aprendizaje de la técnica de anestesia balanceada.
• Realizar simulaciones de anestesia inhalada e intravenosa en los
diferentes programas de simulación.

Programar, como objetivo, la (Rugloop), basados en los modelos


concentración plasmática o, en el sitio farmacocinéticos y farmacodinámicos
de efecto, estimar las concentraciones ya comentados en unidades anteriores,
y la relación dosis-respuesta por medio se constituyen en una herramienta
de un analizador de gases y monitores empleada tanto para el aprendizaje
electroencefalográficos cuantitativos como para la enseñanza de la anestesia,
(BIS, Entropía), comprender que adicionalmente son de gran utilidad
existen diferentes variables individuales clínica porque permiten al anestesiólogo
(edad, talla, peso, IMC, género, familiarizarse con las diferentes
comorbilidades) que influyen en la técnicas y medicamentos para simular
farmacocinética y farmacodinamia de la administración de la anestesia de
los agentes anestésicos, constituyen un acuerdo a la farmacocinética, de una
nuevo paradigma en la anestesiología, manera más fisiológica.
permitiendo que ésta sea más segura,
Equipos como el Navigator Application
predecible y con menores eventos
Suite, integrados en los sistemas de
adversos. Como ya se ha indicado, hoy
administración de anestesia de última
la anestesia se administra con base en
generación, contienen estos programas
la farmacocinética.
que permiten la administración de
Los simuladores de anestesia la anestesia mediante la aplicación
inhalada (Gas Man) e intravenosa de modelos farmacocinéticos y
Programas de simulación • 103

farmacodinámicos, visualizando, El programa entrega al usuario la


además, el efecto sinérgico del modelo, posibilidad de escoger el agente
las probabilidades de respuesta, y las anestésico inhalatorio, el tipo de circuito
ventanas terapéuticas. (Figuras 6.1, 6.2). a emplear, programar la concentración en
el vaporizador, el flujo de gases frescos y,
Aunque equipos como el reseñado por
adicionalmente, tiene en cuenta variables
ahora no están a nuestro alcance, sí lo
del paciente como peso, gasto cardiaco
están los programas de simulación que,
y ventilación alveolar, datos que son
junto a los nanogramas, nos acercan a la
determinados por el usuario para simular
administración de la anestesia basada en
la administración de anestesia inhalatoria.
la farmacocinética y farmacodinamia.
(Figura 6.3).
Simuladores de anestesia Con un modelo multicompartimental,
inhalatoria. Gas Man el simulador de anestesia inhalatoria
La captación y distribución de los Gas Man enseña la distribución de los
agentes anestésicos inhalados ha agentes anestésicos inhalados desde
sido tradicionalmente uno de los el vaporizador, siguie con la evolución
temas de estudio de más difícil temporal de su distribución en el
comprensión en anestesiología. Gas circuito anestésico hasta los diferentes
Man es una herramienta informática compartimentos, registra en función del
que por medio de la simulación permite tiempo la concentración alcanzada por el
conocer la absorción y distribución agente anestésico inhalatorio en dichos
compartimentos (1), (2), (3). (Figura 6.4).
de los diferentes agentes anestésicos
inhalados (1). El simulador permite al usuario

Figura 6.1. Navigator integrado a equipo de administración de anestesia. Página web G.E. Figura 6.2. Navigator monitor.
104 • Curso de Anestesia Balanceada

Agent Sevoflurane 70 Weight (Kg) Circuit Semi closed

Flush

DEL
4.00 CKT 3.48 2.9 2.9 2.9 0.50 0.3 2.35
% ADM
ALV ART VRG MUS FAT VEN

10 10 10
0.30 Time (h:mm:ss)

0.74 Update (L)

4.80 Delivered (L)

Continue
FGC VA CO
10 4,17 5 Speed AFAP
L/m L/m L/m

Figura 6.3. Simulador de anestesia inhalatoria Gas Man.

comprender fácilmente los factores que compartimentos, se pueden correlacionar


determinan el paso del agente anestésico y establecer las diferentes CAM
inhalado desde el circuito al alvéolo, del (intubación, despertar) de los agentes
alvéolo a la sangre, y de la sangre a los anestésicos (4).
diferentes tejidos, representados en los La simulación puede ser en tiempo real,
compartimentos cerebral (VRG), muscular o la velocidad se ajusta de acuerdo a las
y graso (4). (Figura 6.4). necesidades del usuario (1), (2), (3).
El programa tiene la capacidad de El programa permite además simular
simular las diferentes técnicas de y comparar el tiempo de recuperación
inducción de anestesia inhalatoria para cada agente anestésico, al mostrar
(inducción con prellenado, inducción cómo una vez cesa la administración
según capacidad vital, inducción del agente anestésico inhalatorio, las
secuencial), permitiendo al usuario concentraciones de éste en los diferentes
observar sus diferencias en cuanto a compartimentos, disminuyen en función
tiempos de inducción, consumo de del tiempo (1), (2), (3).
agente anestésico y costo (1), (2), (3).
Cuenta además con una interfase
Por medio del simulador se puede gráfica que permite conocer la curva de
analizar la influencia del flujo de gases tensión alveolar, la curva de la vida media
frescos, de la concentración en el sensible al contexto, y los costos (1), (2),
vaporizador y de la ventilación alveolar (3).
sobre el tiempo de inducción (1), (2), (3).
Gas Man se ha constituido en una
Al registrar –en función del tiempo– la herramienta útil en educación al facilitar
concentración del agente anestésico el aprendizaje de la farmacocinética de
inhalatorio en los diferentes la anestesia inhalatoria y de utilidad en
Programas de simulación • 105

la clínica al simular distintos escenarios Otra simulación realizada en Gas Man


relacionados con la anestesia inhalatoria permite observar cómo después de
(1), (2), (3), (4), (5). administrar por más de 90 minutos
sevoflurano a una concentración de 1 Vol.
Al realizar la simulación en Gas Man se
%, con un flujo de gases frescos de 1 litro
logra establecer que luego de prellenado
por minuto, la concentración alcanzada
(vaporizador de sevoflurano a 8 Vol.%,
en el alvéolo está muy por debajo del
flujo de gases frescos de 4 litros, por 2
CAM despertar, con el riesgo que ello
minutos), inducción según capacidad
implica.
vital y 3 minutos de inducción inhalatoria
con los parámetros establecidos Para lograr una concentración en el
previamente, se alcanza en el alvéolo alvéolo, cercana al CAM despertar, es
una concentración de 5,07 Vol.%, necesario administrar por 5 minutos
suficiente para permitir de forma segura sevoflurano a una concentración de 2
la maniobra de intubación orotraqueal, Vol.% en el vaporizador, con un flujo de
ya que dicha concentración está por gases frescos de 4 litros por minuto;
encima del CAM intubación (4,57 VOL o por 10 minutos sevoflurano a una
%) (4). (Figura 6.5). concentración de 2 Vol.%, con un flujo

8
FRACCIÓN INSP. O2

98% FLUJO 7
1 litros/minuto 6 Circuito
CONCENTRACIÓN

AIRE N2O 02

Alvéolo
5
L/MIN

14
L/MIN

14
L/MIN

14
L/MIN

14
L/MIN

14 1 litro de oxígeno 4 Arterias

MAC95%
12 12 12 12 12
10 10 10 10 10
8

4
8

4
8

4
8

4
8

4
3 Cerebro

2
2 2 2 2 2

1 1 1 1 1
0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
0.6 0.6 0.6 0.6 0.6

1
0.4 0.4 0.4 0.4 0.4

0.2 0.2 0.2 0.2 0.2


0.1 0.1 0.1 0.1 0.1

Músculo

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Aire N2O O2 Tiempo en minutos

8
7 CEREBRO MUSCULOS GRASA
8 7 6 5 4 3 2 1 0 Off

ALVEOLO
Sevotec 5
6
5
Use Only Sevoflurane 4
3
2
Dial 1
3,5 Vol % 0

2.82 %

2.66% 2.66% 2.72% 0.60% 0.04 % 2.18%

Máquina Paciente
Figura 6.4. Compartimentos. Simulador de anestesia inhalatoria Gas Man.
106 • Curso de Anestesia Balanceada

de gases frescos de 2 litros por minuto. se comercializa la versión 4, cuya


Sólo después de ese momento se puede demostración puede ser descargada,
disminuir la concentración a 1Vol.%, y el previo registro, de forma parcial y
flujo de gases frescos a 1 litro por minuto temporal en Gas Man Web site: http://
para mantener concentraciones próximas www.gasmanweb.com/index.html.
al CAM despertar.
Simuladores de
Los anteriores son sólo dos ejemplos
medicamentos endovenosos
de ejercicios que pueden realizarse con
el programa. En la multimedia que Con las variables farmacocinéticas
acompaña el presente capítulo y en establecidas de cada medicamento, se
los talleres prácticos que se realizarán, establecen los algoritmos matemáticos
se tendrá oportunidad de realizar otros con los cuales se crea software capaz de
ejercicios. controlar una infusión para mantener una
El simulador Gas Man fue desarrollado concentración plasmática determinada.
por James H Philip a principios de A esta tecnología se le conoce como TCI
los años ochenta y es un producto (target controle infusion) la cual puede
registrado por la compañía Med Man mantener una concentración constante
Simulations, Inc (MMSI). Actualmente ya sea en plasma o en sitio de efecto (6).

8
FRACCIÓN INSP. O2

98% Flujo 7
4 litros/minuto 6
Circuito
CONCENTRACIÓN

AIRE N2O 02
Alvéolo
5 Arterias
L/MIN

14
L/MIN

14
L/MIN

14
L/MIN

14
L/MIN

14 3 litros de oxígeno 4
12 12 12 12

1 litros de óxido nitroso


12

MAC95%
3
10 10 10 10 10
8 8 8 8 8

6 6 6 6 6 Cerebro
4 4 4 4 4

0.8
0.6
1
0.8
0.6
1
2

0.8
0.6
1
2

0.8
0.6
1
2

0.8
0.6
1
2

2
1
0.4 0.4 0.4 0.4 0.4

0.2 0.2 0.2 0.2 0.2


0.1 0.1 0.1 0.1 0.1

Músculo

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Aire N2O O2
Tiempo en minutos

8
7 CEREBRO MUSCULOS GRASA
8 7 6 5 4 3 2 1 0 Off

ALVEOLO
Sevotec 5
6
5
Use Only Sevoflurane 4
3
2
Dial 1
8 Vol % 0

6.3 %

5.07% 5.07% 2.87% 0.09% 0% 2.19%

Máquina Paciente
Figura 6.5. Concentraciones en los diferentes compartimentos luego de inducción inhalatoria según simulación realizada en Gas Man.
Programas de simulación • 107

Figura 6.6. Rugloop: Pasos iniciales.

Esta concentración puede ser establecida Lo primero que se debe ejecutar


y/o modificada por el anestesiólogo es la apertura de un nuevo archivo,
(sistema de asa abierto) o ser modificada seleccionando la página señalada por la
por el mismo sistema computarizado de flecha roja; luego se selecciona el modo
acuerdo a una retroalimentación de los de simulación (flecha amarilla) y se da
signos del paciente (asa cerrada) (7). aceptar oprimiendo el botón marcado con
la flecha verde. (Figura 6.6).
Rugloop®
El programa tiene en cuenta variables
Uno de los simuladores de anestesia
del paciente (talla, peso, edad y género),
intravenosa más usados es el Rugloop®,
permitiendo su selección (flecha roja). (5)
se trata de una herramienta desarrollada
Figura 6.7.
para la investigación y la enseñanza que
contiene una completa base de datos de De otra parte, permite seleccionar
los agentes intravenosos más comunes concentraciones tanto en sitio de efecto
para ser utilizados mediante sistemas como en plasma o seleccionar el modo
TCI. (5). Tiene una versión gratuita que se de infusión/bolo. (Flecha verde). Para
puede obtener fácilmente en la siguiente este caso se fijará una concentración
dirección electrónica: http://www.demed. plasmática de 5 ng/ml y la tasa
be/rugloopII.htm infusión será en microg/Kg/hora.
(Figura 6.7).
A manera de ejemplo, con el simulador
de anestesia intravenosa Rugloop, El simulador de anestesia intravenosa
estableceremos la tasa de infusión Rugloop, posee además una amplia
en microg/Kg/hora de remifentanilo, gama de medicamentos y de modelos
necesaria para lograr una concentración farmacocinéticos, los cuales deben
plasmática de 5 ng/ml, en un paciente de seleccionarse antes de iniciar la infusión.
50 años, género masculino, talla de 1,70 (Flecha azul). Para nuestro caso,
m y peso de 70 Kg. seleccionaremos el remifentanilo y
108 • Curso de Anestesia Balanceada

Figura 6.7. Rugloop: Selección de variables del paciente, medicamentos, y modelo FK.

Figura 6.8. Rugloop. Concentración Plasma. Sitio de efecto.


Programas de simulación • 109

escogeremos el modelo farmacocinético Las concentraciones se pueden ir


de Minto. (Figura 6.7). modificando de acuerdo con el tipo y
Una vez seleccionadas las variables el momento en la cirugía. También se
deseadas se oprime el botón de inicio puede determinar qué sucede con las
(flecha amarilla) para iniciar la simulación concentraciones cuando se administra
(Figura 6.7). una infusión determinada.

Para poner en movimiento el simulador Rugloop se ha constituido en una


se oprime el botón seleccionado con la herramienta útil para la educación
flecha roja. En la parte superior (flecha porque facilita el aprendizaje de
azul) se encuentra el tiempo de infusión, la farmacocinética de la anestesia
el cual puede adelantarse pulsando F5. intravenosa y, también, es de utilidad en
(Figura 6.8). la clínica al simular distintos escenarios
relacionados con la administración de
El programa permite visualizar las
anestesia intravenosa (5).
concentración en plasma y en sitio de
efecto tanto en forma numérica (flecha Otros sitios de interés
amarilla) como en forma de gráfica (flecha relacionados con programas
verde). (Figura 6.8). de simulación
El programa permite la visualización de A continuación se reseñaran algunos
la infusión en microg/Kg/Hora que se programas de TCI y la dirección
requiere para mantener la concentración electrónica en la cual se puede obtener
plasmática de 5 ng/ml, la cual es de 12.2. mayor información acerca de ellos:

1. Desarrollo de una aplicación informática para la administración de anestesia


intravenosa.

http://www.revcolanest.com.co/.../Desarrollodeunaaplicacion.pdf

Figura 6.9
110 • Curso de Anestesia Balanceada

2. PK-PD Tools for Excel with XLMEM

Herramienta diseñada por Minto y Schnider con la cual se puede simular un TCI en
una hoja de cálculo de Excel. http://www.anesthesia.stanford.edu/pkpd/

Figura 6.10

3. TIVAtrainer

Programa de simulación farmacocinética aplicada a TIVA y sistemas de infusión TCI.

http://www.eurosiva.org/TivaTrainer/tivatrainer_main.htm.

Figura 6.11
Programas de simulación • 111

4. AnestFusor

AnestFusor es un programa destinado al estudio y administración endovenosa de


medicamentos para el uso en anestesia o escenarios clínicos similares. http://www.
smb.cl/index.html

Figura 6.12

5. CCIP (Computer Control Infusion Pump)


The Chinese University of Hong Kong (The Department of Anaesthesia and
Intensive Care), pone a disposición numerosos programas entre los que destaca
el CCIP preparado para trabajar en Windows. Permite el control de la cantidad de
medicamento administrado en el compartimento efecto o plasmático en función
de conceptos PK-PD. http://www.cuhk.edu.hk/med/ans/softwares.htm

Figura 6.13
112 • Curso de Anestesia Balanceada

6. BIS Titration SimulatOR

Aspect Medical ha diseñado un programa de simulación que permite al profesional


un entrenamiento real en el manejo del paciente en función de la técnica anestésica
administrada: Inhalatoria, TIVA o TIVA-TCI. http://www.anestesiar.org/2009/bis-
titration-simulator-download/

Figura 6.14

7. Anesoft: Pharmacokinetic Modellig

Anesoft.com, página web donde podremos descargar demostraciones o comprar


el software no solamente de farmacocinética, sino también sobre cuidados críticos,
neonatales, reanimación cardiopulmonar, sedación, obstetricia, anestesia. http://
www.anesoft.com/

Figura 6.15.
Programas de simulación • 113

Referencias bibliográficas 4. Reyes G: Farmacocinética–Farmacodinamia


de los Agentes Anestésicos Inhalados. Cartilla
1. hilip JH: Gas Man: Understanding Anesthesia
Anestesia Inhalatoria. SCARE. 2005.
Uptake and Distribution. Macintosh Edition.
Chestnut Hill, MA: Med Man Simulations, In, 5. Shwid HA: Anesthesia Simulators-Technology
1990. and Applications. IMAJ 2000; 2: 949-53.
2. Garfield JM et al: An Evaluation of the 6. Van Poucke G et al: “Target Controlled
Efefectiveness of a Computer Simulation of
Infusions: Targeting the Effect Site While Limiting
Anaesthetic Uptake and Distribution as a
Peak Plasma Concentration”. IEEE Transactions
teaching tool. Medical Education 1989; 23:
457–62. on Biomedical Engineering 2004; 51(11): 11:
1869-75.
3. Philip JH: Gas Man–An Example of Goal
Oriented Computer–Assisted Teaching Which 7. Struys M et al: “Closed Loops in Anaesthesia”.
Results in Learning. Int J Clin Mont 1986; 3: Best Practice & Research Clinical
165-73. Anaesthesiology 2006; 20(1): 211-20.
Unidad 7

Farmacoeconomía
aplicada a anestesia
balanceada
Dr. Juan Carlos Bocanegra - Dr. Luis Alberto Tafur

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar la unidad, el profesional médico estará en capacidad de:
• Comprender los principios básicos de farmacoeconomía.
• Aplicar los principios de farmacoeconomía a la técnica de
anestesia balanceada.

Generalidades de la eficiencia de un tratamiento


farmacológico, comparado con la de
Las decisiones que se toman a diario en
otras opciones, con el fin de seleccionar
el sector salud tienen un componente
la más óptima en una relación costo-
económico. Las intervenciones en salud
efecto más favorable (2), (3), (4).
tienen un costo y los recursos son
limitados, lo cual obliga a la contención, Definición de términos
reorientación y racionalización de los
(1), (5), (6):
gastos. Es necesaria entonces una Eficacia: Capacidad de una intervención
herramienta financiera y medica que para producir el resultado que se espera
facilite la descripción y el análisis de los con las mejores condiciones posibles
costos de la terapia con medicamentos (ideales) de funcionamiento.
en los sistemas de atención en salud. Efectividad: Capacidad de una
Esta herramienta es la farmacoeconomía intervención para producir el resultado
(1), (2). que se espera obtener, bajo condiciones
La farmacoeconomía implica evaluación reales o habituales de la práctica clínica.
económica de medicamentos, que Eficiencia: Medida del grado con el cual
podría definirse como la determinación se obtienen los mejores resultados o
Farmacoeconomía aplicada a anestesia balanceada • 115

beneficios posibles, después de realizar servicio; cada uno de ellos con diferentes
una intervención, con la menor inversión necesidades, prioridades y expectativas
de recursos, o con el menor costo. (2).
Costo: Cantidad de recursos invertidos Desde una perspectiva clínica, la
para producir u obtener un bien o un utilización de un medicamento se justifica
servicio. si su efectividad, o por lo menos su
eficacia, es positiva. Sin embargo, desde
Costo fijo: Costo que no varía con la
la perspectiva económica, el acento se
cantidad o el volumen de producción de
pone en la eficiencia. Pensar en términos
un bien o un servicio, en un corto periodo
de eficiencia implica considerar la
de tiempo (salarios, equipos).
efectividad de un proceso con relación a
Costo variable: Costo que varía con los los recursos que se requiere (2).
cambios en el volumen de producción de
Análisis de costos
un bien o un servicio.
Son estudios que permiten comparar
Costo directo: Costo del material o
las diferentes alternativas u opciones
trabajo utilizado en la producción. Es
de tratamiento y tasar el valor de los
el costo que está asociado de manera
beneficios, la efectividad y el efecto
directa con una condición médica, o con
sobre la cantidad y calidad de vida de
una intervención para el cuidado de la
los pacientes. Los análisis de costos
salud.
son necesarios para lograr un uso más
Costo indirecto: Costo relacionado eficiente de los recursos disponibles. (2).
a la consecuencia de un evento
Toda evaluación farmacoeconómica debe
(incapacidad, pérdida de vida, calidad
considerar tres componentes: costo,
de vida).
beneficio y riesgo. El costo es fácilmente
Costos intangibles: Costos que no cuantificable, mientras que cuantificar el
pueden ser estimados en términos beneficio y el riesgo, no lo es. Además,
monetarios. Incluye los costos causados existe una tendencia en conceder a
por dolor, aflicción, sufrimiento. los costos un mayor peso que a los
Beneficios: Factores favorables beneficios (1), (2).
relacionados con la atención del paciente, Para elaborar un análisis económico
como disminución de eventos adversos que permita obtener resultados válidos y
(náusea, vómito, escalofrío), analgesia confiables, son necesarios los siguientes
posoperatoria, rápido despertar en sala principios básicos: Disponer mínimo de
de cirugía, rápido egreso de la unidad dos alternativas de intervención para la
de cuidados postanestésicos, beneficios atención en salud, describir los costos
económicos (ahorro en costos, aumento de las intervenciones, establecer los
de productividad). resultados o desenlaces esperados de
No resulta fácil abordar el tema de las intervenciones, realizar un análisis de
sensibilidad (1).
costos en salud cuando son varios
los actores involucrados: sociedad, Los métodos más utilizados para el
usuario del servicio, aseguradora, análisis económico en atención en salud
institución prestadora de servicios de son: análisis de minimización de costos,
salud, ­profesionales prestadores del análisis de costo-beneficio, análisis
116 • Curso de Anestesia Balanceada

costo-efectividad, y análisis costo-utilidad evaluaciones económicas en el campo


(1), (5), (6), (7), (8), (9), (10). de la anestesiología son cada día más
frecuentes, y los anestesiólogos deben
El análisis de minimización de costos
aplicar estos resultados en su práctica
implica la comparación en los costos
clínica (10).
de adquisición del medicamento, sin
considerar el egreso o los efectos La evaluación económica en anestesia
secundarios. Se tiene en cuenta la debe abarcar la mayor perspectiva
cantidad de dinero requerido para posible, debe considerar el acto
entregar un servicio sin relación con el quirúrgico en su conjunto, la medicina
resultado del paciente. perioperatoria, e identificar las
implicaciones globales de la práctica
En el análisis de costo-beneficio se
anestésica (10).
asigna un valor monetario a los costos
y a los beneficios obtenidos por la Desde el punto de vista económico los
intervención, para compararlos. Se define medicamentos son bienes de consumo.
el valor monetario de los beneficios Dado que los agentes anestésicos se
obtenidos por el dinero invertido. Los asignan en forma directa a la prestación
beneficios pueden resultar como del servicio, representan un costo
consecuencia de la disminución del directo; pero, como su consumo varía
medicamento empleado, disminución dependiendo del número de cirugías,
en la incidencia de efectos adversos, también representan un costo variable.
disminución de los recursos utilizados Los agentes anestésicos representan
para el manejo de los efectos colaterales. un costo indirecto cuando su uso se
asocia a efectos secundarios (retardo
En el análisis costo-efectividad, se
en el despertar, náusea y vómito en el
expresa el costo de una intervención
postoperatorio), estos son precisamente
en unidades de éxito o efecto. En este
los costos difíciles de cuantificar (1), (2),
tipo de análisis es esencial determinar
(5), (6), (10).
las medidas de efectividad: disminución
en mmHg de la presión arterial, años de En los pacientes quirúrgicos, el cargo
vida saludable, número de pacientes por medicamentos empleados durante
libres de una complicación específica. la anestesia representa el 5% del total de
los costos de hospitalización. Cuando
El análisis costo-utilidad es un tipo
se emplean los medicamentos de mayor
de análisis derivado del análisis costo-
precio, el cargo pasa a ser del 7%. El
efectividad, en el cual la medición de
costo del agente anestésico incluye al
efectividad incluye las preferencias del
medicamento, los dispositivos y equipos
paciente y la satisfacción en relación a
suplementarios (bombas y equipos de
los años de vida ajustados por calidad,
infusión, vaporizadores) (5), (6), (10).
concepto que incorpora cantidad y
calidad de vida (QALY). Los costos de adquisición de un agente
anestésico son fáciles de determinar y
Farmacoeconomía aplicada
constituyen un objetivo de ahorro, pero
a anestesia
este solo ejercicio no corresponde
La anestesiología no constituye una a un análisis farmacoeconómico.
excepción en la actual situación de Recordemos que toda evaluación
contención de costos en salud. Las farmacoeconómica consta de tres
Farmacoeconomía aplicada a anestesia balanceada • 117

componentes: costo, beneficio y recuperación y estancia en unidad de


riesgo. El costo es tan solo uno de sus cuidados postoperatorios, los cuales son
componentes (1), (2), (10). difíciles de cuantificar (2), (5), (9), (10).

La mayoría de estudios de minimización En cuanto a los análisis costo–utilidad,


de costos en anestesiología no ajustan su principal limitación consiste en la
los costos de los medicamentos a los estandarización de la metodología que
diferentes sistemas de administración genera resultados dispares (8), (10).
de los agentes anestésicos (bombas de En los análisis costo–efectividad, los
infusión, vaporizadores), ni hacen relación efectos de las opciones comparadas
a las diferencias en los requerimientos se miden en las mismas unidades
de agentes anestésicos, tiempos de clínicas; son, además, los estudios
inducción, apertura ocular, extubación, más utilizados en la clínica y los más
despertar, recuperación, disminución apropiados para determinar el impacto
del tiempo de recambio de sala, de las intervenciones. Los tratamientos
tiempos de permanencia en la unidad costo-efectivos no son necesariamente
de cuidados postanestésicos, utilización los más económicos. Un régimen
de medicamentos adicionales para terapéutico aparentemente más costoso
el tratamiento de efectos colaterales puede ser el más costo-efectivo si
posquirúrgicos, ni consideran el impacto se asocia con una menor incidencia
de los agentes anestésicos sobre los de efectos adversos, o con mayores
resultados finales (5), (6),(10). beneficios (2), (5), (7), (10).
El análisis de minimización de costos Un ejemplo de minimización de costos en
puede realizarse únicamente cuando se anestesiología lo constituye el empleo de
haya demostrado estadísticamente que flujos bajos (0,5-1 L) durante la anestesia
los efectos de las opciones comparadas inhalatoria. El costo de un agente
son equivalentes. Idealmente, un análisis anestésico inhalado es el resultado de
de minimización de costos debería factores como: precio por ml, cantidad de
contabilizar todos los costos derivados vapor producido por cada ml de líquido,
del uso del medicamento, y no sólo la potencia y el flujo de gases frescos,
aquellos generados por su compra (5), éste último es el factor determinante
(6), (10). en el costo final del agente anestésico
Respecto a los análisis de costo– (5),(10),(11),(12).
beneficio, su principal limitación Para un análisis farmacoeconómico en
consiste en la dificultad de cuantificar anestesiología es importante conocer
y establecer valores monetarios a los la cantidad de agente anestésico
efectos terapéuticos deseados y a los inhalado consumido por unidad de
efectos secundarios no deseados de tiempo. No resulta fácil realizar el cálculo
los agentes anestésicos utilizados. del consumo de agente anestésico
Los beneficios que se obtienen de inhalado, ya que son diversos los
las intervenciones en anestesiología factores que inciden en el consumo
no se evalúan en años de vida durante su administración. Los modernos
ganados, calidad de vida, sino en sistemas de administración de anestesia
menor incidencia de náusea, vómito, suministran este dato, pero estos
dolor, tiempos y calidad de despertar, sistemas aún no están disponibles en
118 • Curso de Anestesia Balanceada

todas las salas de cirugía. Otra opción, En los últimos quince años se ha
para obtener este dato, es emplear la generado en anestesia un rápido
siguiente fórmula (13): avance en medicamentos, técnicas y
monitorización. Los nuevos agentes
Consumo de Agente Anestésico
anestésicos inhalados e intravenosos,
Inhalado en ml = (Densidad/
además de ser efectivos y seguros,
pesomolecular) x 0,082 x (273
tienen un perfil farmacocinético
+ temperatura) x 760/presión
y farmacodinámico mucho más
barométrica x 1000
favorable que los agentes anestésicos
Una manera más sencilla, pero también tradicionales (14), (15), (16), (17), (18),
menos precisa de calcular el consumo de (19), (20).
agente anestésico inhalado es utilizar una
En la actualidad, una técnica anestésica
de las siguientes fórmulas (13):
además de garantizar amnesia, analgesia,
Consumo = Flujo de Gases x % hipnosis, protección neurovegetativa,
Concentración Anestésico Vaporizador e inmovilidad debe permitir una rápida
x 3,3 inducción, un rápido y agradable
Consumo = Flujo de Gases x% despertar, tener un amplio rango
Concentración Anestésico Vaporizador de seguridad, y ser costo-efectiva.
x Tiempo en min / 183. El resultado se Los agentes anestésicos modernos
multiplica por 10. empleados en anestesia balanceada
responden a las actuales necesidades de
Independiente de la fórmula empleada,
la anestesiología (15), (21).
el factor más determinante en el costo
de un agente anestésico inhalado es el Además de brindar mayor seguridad, la
flujo de gases administrado. La reducción importancia de disminuir los tiempos de
del flujo de gases durante la anestesia despertar y recuperación radica en la
inhalatoria tiene un efecto significativo disminución de costos en salas de cirugía
en el consumo de agentes anestésicos y recuperación, porque permite un rápido
inhalados y, por consiguiente, en el costo recambio de sala y optimiza el recurso
de administración de la anestesia sin humano disponible (13), (14), (16).
comprometer el bienestar del paciente Los modernos agentes anestésicos
o incrementar los eventos adversos (5), inhalados (sevoflurano y desflurano)
(10), (11), (12), (13). son menos solubles en los tejidos,
Otro factor determinante en el consumo con menor y más rápida distribución
de agente anestésico inhalado es la intercompartimental, lo que les concede
concentración del agente anestésico en tiempos de inducción y de recuperación
el vaporizador. A mayor concentración, breves y un cambio del plano anestésico
mayor consumo. La anestesia más veloz. Por otra parte, la baja solubilidad
balanceada, al asociar un opiáceo, convierte a estos agentes anestésicos
inhalados en los ideales para ser utilizados
no sólo permite la disminución de la
de manera segura con flujos bajos, lo cual
concentración y del consumo del agente
reduce su consumo y, en consecuencia,
anestésico inhalado, sino que también
los costos (13), (14), (15), (19).
reduce los costos y los efectos adversos,
por lo cual esta técnica resulta costo- De otra parte, el remifentanilo es el
efectiva (13), (14), (15). opioide con el mejor perfil farmacológico
Farmacoeconomía aplicada a anestesia balanceada • 119

debido a su menor vida media sensible Conclusión


al contexto, rápido inicio de acción
No existe duda de la importancia de la
y efecto pico, su corta duración sin
farmacoeconomía en la práctica de la
resultados acumulativos y eliminación no
anestesiología y, por ello, una premisa
dependiente de vías hepáticas o renales
es la reducción de costos en anestesia.
(15), (20).
Para lograr este objetivo se debe
Los costos de las anestesias con incentivar al interior del departamento de
remifentanilo son mayores en anestesiología la discusión de costos
comparación con anestesias basadas en y metas, minimizar el desperdicio, y
agentes como fentanilo, alfentanilo, N2O desarrollar guías de práctica.
(22), (23), (24).
Pero la única perspectiva no puede
Cuando se revisan estos estudios con ser solamente financiera. Ésta
base en la costo-efectividad se encuentran debe acompañarse de un análisis
muchas ventajas, aunque también algunas sistemático en donde, además del
desventajas (21). (Tabla 7.1). factor económico, se consideren otros
Algunos de estos estudios presentan factores como la forma de administrar
sesgos en su diseño, como la no los agentes anestésicos, calidad del
inclusión de medicamentos para náusea cuidado del paciente, impacto sobre
y vómito, recambio de la sala de cirugía, los resultados finales y la respuesta
tiempo de recuperación en sala, tiempo a las necesidades y exigencias de la
de recuperación en unidad de cuidados anestesiología moderna.
postanestésicos, etcétera. Pensar en contención de costos en
anestesia implica enfocar la atención no
En el análisis de costos, los expertos
solamente en el valor de adquisición de
consideran que las diferencias financieras
los agentes anestésicos, sino también
son pequeñas (21). Pero sin lugar
teniendo en cuenta el resultado y los
a dudas, con el advenimiento del
efectos asociados.
remifentanilo, se dio un giro completo a la
forma de administrar la anestesia, el solo Existen ventajas comparativas de los
hecho de ser un medicamento con una nuevos anestésicos, pero estos no se
farmacocinética predecible le confiere pueden utilizar indiscriminadamente
mayor seguridad al paciente, variable que sin buscar las ventajas clínicas y la
es muy difícil medir económicamente. conveniencia para cada paciente.
120 • Curso de Anestesia Balanceada

Tabla 7.1.Comparación Costos Remifentanil

Comparación Costos Remifentanil

Estudio Resultado

Beers (2002) Costo mayor con remifentanil comparado con fentanil.

Casati (2002) Costos similares.

Mayores costos en anestesia con remifentanil comparado con


Engoren (2001)
sufentanil y fentanil, pero el costo total hospitalario fue similar.

Costos mayores con propofol/remifentanil comparado con Isoflurano/


Eggle (2001)
fentanil.

Heidvall (2000) Mayores costos remifentanil/ propofol.

Jellish (2000) Mayores costos remifentanil comparado con fentanil.

Menor costo isoflurano/alfentanil comparado con propofol/ remifentanil,


Loop (2002)
o sevoflurano/ remifentanil.

Miles (2002) Mayor costo remifentanil que fentanil.

Ozkose (2002) Costos anestésicos mayores con remifentanil que con fentanil.

Mayores costos con remifentanil comparado con isoflurano/ oxido


Sutner (1999)
nitroso o propofol/ oxido nitroso.

Tomado de referencia 21.


Farmacoeconomía aplicada a anestesia balanceada • 121

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Unidad 8

Anestesia balanceada
en neurocirugía
Dr. Lusi Fermando Botero*

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar la unidad el médico profesional estará en capacidad de:
• Comprender los efectos básicos de los anestésicos inhalados (AI)
en la fisiología vascular y el metabolismo cerebral.
• Reconocer los efectos benéficos y los efectos deletéreos de los AI.
• Obtener elementos para suministrar una anestesia balanceada en
paciente neurocrítico con criterio de seguridad.
• Conocer los posibles efectos de los AI en el neurodesarrollo y en la
bioquímica cerebral.
• Comprender cuál es el alcance de la neuroprotección y el
preacondicionamiento de los AI a nivel cerebral.
• Conocer el término de regeneración neuronal asociado a los AI.

Anestésicos inhalados tanto de la rata del metabolismo cerebral


y neuroanestesia (RMC) como del flujo sanguíneo cerebral
(FSC). Pero, también poseen una
Cuando consideremos utilizar los
actividad vasodilatadora intrínseca por
anestésicos inhalados (AI) en pacientes
acción sobre la musculatura lisa vascular.
neurocríticos, como parte de la técnica
Sus efectos tanto en la RMC como en
anestésica, se deben tener en mente los
el FSC son, hasta cierto punto, paralelos
efectos que estos tienen, no sólo en el
y relacionados con la dosis (1-5), pero
sistema nervioso central (SNC) y en el
cuando la concentración del halogenado
neuroeje, sino también a nivel sistémico,
llega a cierto punto, se obtiene el máximo
sobre todo en el marco del perfil
de reducción de la RMC con efecto de
hemodinámico.
vasodilatación cerebral y, por tanto, hay
Los anestésicos inhalados (AI) un desacople entre metabolismo–flujo.
generalmente producen una reducción En c
­ oncentraciones superiores a 1
Anestesia balanceada neurocirugía • 123

MAC predomina el efecto vasodilatador de la amnesia y en la médula espinal


y la RMC es bastante disminuida, lo median la producción de la inmovilidad.
que a su vez va a generar la llamada Adicionalmente, los halogenados
“perfusión de lujo” (6-10).Es por esto influyen en la perfusión y metabolismo
por lo que es importante tener en cerebral, en la presión intracraneana,
cuenta las características ideales de la producción y absorción del líquido
los agentes anestésicos en el campo cefalorraquídeo, y la actividad eléctrica
de la neuroanestesia para optimizar al del cerebro (12).
máximo su uso y disminuir los efectos Los inhalados producen cambios dosis-
indeseables: dependientes en el electroencefalograma
1. Mantenimiento del acoplamiento (EEG) (3-5). Cada agente tiene su propio
entre el flujo sanguíneo cerebral y el patrón. A medida que la anestesia
metabolismo. se desarrolla, la actividad EEG se
incrementa en voltaje y disminuye en
2. Mantener la autorregulación intacta.
frecuencia. Cada vez que la anestesia
3. No incrementar el volumen sanguíneo por halogenados se incrementa, la
cerebral o la presión intracraneana. frecuencia tiende a declinar, después de
4. Neuroprotección. alcanzar un pico, hasta llegar al “burst
supression” y luego al EEG plano. Esto
5. Tener potencial anticonvulsivo. usualmente se obtiene en 1.5 -2 MAC
Además, algunos efectos generales de desfluorane y a 2 MAC de isofluorane
como una farmacocinética favorable, o sevofluorane (12).
propiedades antieméticas, estabilidad La mayoría de los anestésicos
cardiovascular, forman parte de las halogenados tienen características
características ideales de los AI en neuroprotectoras que no se relacionan
neuroanestesia (11). con su potencia anestésica. En este
La perfusión cerebral es autorregulada sentido pareciera que el isofluorane es
y por tanto sostenida sobre un amplio más efectivo que el sevofluorane pues
rango de la presión arterial. La caída de la inhibe la sensibilidad del receptor NMDA
presión arterial resulta en una disminución al glutamato de una manera más eficaz
en la resistencia vascular cerebral seguida que este último (13).
de un aumento del volumen sanguíneo ¿Cuáles son los efectos de los
cerebral. La disminución en la presión anestésicos inhalados sobre el flujo
parcial de CO2 induce un incremento en sanguíneo cerebral?
la resistencia cerebral seguido por una
Si bien los anestésicos inhalados
disminución en flujo sanguíneo cerebral y,
pueden aumentar el volumen sanguíneo
por ende, se preserva el estado ácido–
cerebral, estos producen, cada uno por
base cerebral. Los anestésicos inhalados
separado, un patrón de distribución de
interfieren con estos mecanismos
flujo característico. El halotano incrementa
fisiológicos y producen un aumento de
el flujo a la corteza mientras reduce el flujo
dosis dependiente en el flujo sanguíneo
subcortical. Por el contrario el isofluorane
cerebral.
genera patrones más uniformes,
De igual manera que en las estructuras aunque los aumentos son mayores en
cerebrales, los AI median la producción estructuras profundas que en la corteza.
124 • Curso de Anestesia Balanceada

Las diferentes respuestas en el FSC sevofluorane y la del desfluorane. Las


pueden estar en relación con diferentes concentraciones cercanas a 1MAC de
efectos metabólicos en diversas regiones sevofluorane generan supresión de la
cerebrales. El isofluorano parece producir RMC y del FSC en un 50% y 50 % a 60%
un aumento moderado del FSC y un respectivamente (19-20). Otros estudios
pronunciado descenso en el metabolismo muestran que las diferencias entre el
cerebral. En pacientes neuroquirúrgicos, isofluorane, sevofluorane y el desfluorane
el aumento de la PIC causado por el son a lo sumo muy modestas (21-22-23).
isofluorano puede ser leve y evitarse En otros estudios, hay discrepancia en
con hipocapnia, aún si ésta se produce relación a los efectos del los AI sobre el
después de la administración del gas FSC (15).
(14). En bajas concentraciones la mayoría de
El orden en la potencia vasodilatadora los anestésicos halogenados inhalados
sería enflurane >isofluorane> producen constricción de los vasos
desfluorane> sevofluorane. Como cerebrales debido a la supresión o
es bien sabido, las diferencias en el disminución del metabolismo cerebral.
flujo sanguíneo cerebral (FSC) entre En concentraciones superiores se
isofluorane, sevofluorane y desfluorane produce un efecto vasodilatador y un
son no significativas para el clínico aumento del volumen sanguíneo cerebral
y el efecto neto de un anestésico que como consecuencia se refleja en
inhalado depende de varios factores: aumento de la PIC. El desfluorane ha
la concentración del anestésico, el mostrado el mayor efecto vasodilatador
compromiso previo de la depresión cerebral y por tanto facilita el aumento
en rata metabólica cerebral(CMR), de de la PIC (24, 40).
los cambios simultáneos de la presión El sevofluorane ha mostrado tener
arterial en unión con las anormalidades menos efectos vasodilatadores que
previas de la autorregulación inducida el isofluorane en estudios clínicos y
por la anestesia, y de los cambios en en el mismo nivel de profundidad de
la PaCO2 actuando en conjunto con la anestesia (25). El isofluorane y el
cualquier daño relacionado (15). Al sevofluorane aumentan el flujo sanguíneo
tener efecto sobre la vasculatura tienen cerebral independientemente de la
también efecto sobre la autorregulación rata metabólica cerebral de oxígeno
cerebral y en la PAM ocasionando una de una dosis dependiente, sugiriendo
hipotensión sistémica. Se ha visto que una disminución en la resistencia
las dosis de 1.1 MAC de isofluorane vascular cerebral (26, 27). Otros datos
incrementa el FSC en un 19% y la RMC muestran que no hay diferencias del flujo
se reduce en un 45% (9). sanguíneo cerebral entre la anestesia con
Hay evidencia que el sevofluorane y sevofluorane y el estado de vigilia
el desfluorane pueden reducir el FSC. (28, 11).
En humanos, con 1 MAC el FSC A nivel regional, el sevofluorane causa
disminuye en un 38% y 22% y la RMC una disminución marcada del flujo
en un 39% y 35 % respectivamente sanguíneo regional sólo en la corteza
(16-18). La vasodilatación producida occipital, cerebelo, núcleos caudados y
por el isofluorane es mayor que la del tálamo (11, 29).
Anestesia balanceada neurocirugía • 125

El sevofluorane solo o con óxido nítrico, El xenón


no altera el volumen en ninguna de
Otro gas que en los últimos años ha
las aérea estudiadas. Los autores
mostrado tener un perfil adecuado y
concluyen que el sevofluorane a 1.5%
atractivo en neuroanestesia es el xenón,
como anestésico único, no incrementa
el cual tiene propiedades anestésicas
la perfusión en ninguna región en un
favorables con importante estabilidad
cerebro humano intacto cuando es
hemodinámica. Este ejerce su acción
comparado con los valores base de
por antagonismo no competitivo del N-
vigilia, más bien hay disminución global
methyl- D- aspartato (NMDA, receptor)
en el flujo sanguíneo cerebral regional (11,
(30) y por activación del canal de dos
29).
poros de K (TREK) (31). Produce una
Óxido nitroso reducción del FSC del 15% en la corteza
y de un 35% en el cerebelo, pero también
En pacientes neuroquirúrgicos, donde
produjo un aumento del 22% en la
existen limitaciones en la compliance
sustancia blanca (32). La rata metabólica
intracraneal, el óxido nitroso (N2O)
cerebral de glucosa (RMCg) se reduce
puede tener implicaciones clínicas en
en un 26%. La autorregulación cerebral
razón a su acción vasodilatadora. En
(ARC) y la reactividad al CO2 se preserva
la administración junto con algunos
(33).No aumenta la presión intracraneana
anestésicos intravenosos su acción
(PIC) (34). Pasa a espacios que contienen
vasodilatadora es abolida o disminuida,
aire pero con un grado menor que el N20.
pero, por el contrario, junto con
los AI puede generar incrementos No prolonga la duración del mivacurium
en el metabolismo y flujo cerebral. ni del rocuronio. Tiene poco compromiso
Se debe tener precaución con su neurocognitivo en el postoperatorio. In
uso en situaciones de hipertensión vitro, en modelos de estudio animal,
endocraneana o cerebro tenso en el se han demostrado sus propiedades
intraoperatorio. Igualmente, debe de organoprotectoras, principalmente
evitarse cuando hay situaciones de en situaciones de isquemia y lesión
neumoencéfalo o reintervenciones por reperfusión. Esto se ha visto en
neuroquirúrgicas (15). concentraciones subanestésicas y

Figura. 8.1. Efectos de los anestésicos inhalados en la fisiología cerebral. Se debe tener en cuenta
que aunque hay incrementos y descensos hay diferencias en la proporción de estos (14).

Óxido
Efectos Desfluorano Sevofluorano Isofluorano Halotano
Nitroso

Flujo sanguíneo cerebral     

Presión de perfusión cerebral     

Presión intracraneal   /  /  /  /

Demanda metabólica     

Reactividad CO2     
126 • Curso de Anestesia Balanceada

Homocysteine 5-Methyl
THF

Methionine
N2O
Synthase

Methionine THF

Folinic Acid

Methylation Reactions DNA Synthesis

Figura. 8.2. Efecto del N2O inhibiendo la metionina sintetasa. (Tomado Naughton et al, Obstetric
anesthesia. 3ª edición. Mosby; 2004: 261).

parece ser sinergística cuando es usado En concentraciones equipotentes, el


en combinación con la hipotermia metabolismo cerebral se reduce en
terapéutica (35). el mismo grado y el acoplamiento se
mantiene con ambos anestésicos (40).
¿Cuáles son los efectos de los
anestésicos inhalados sobre El sevofluorane reduce la rata regional
la rata metabólica cerebral? cerebral de oxígeno en todas las áreas
hasta un intervalo que puede ir desde
El efecto del sevofluorane sobre la rata
un 56% a un 74%, lo cual era similar a la
metabólica cerebral de oxígeno (RMC-O2)
reducción que se obtenía con propofol
es muy similar a la del isofluorane. El
(11, 41).
desfluorane causa un leve descenso en
la RMC-O2 comparado con el isofluorane ¿Cuál es la relación FSC-RMC?
(36). Después de consolidar varios
El isofluorane produce unos cambios
datos se ha visto que el isofluorane, el
en el FSC y RMC de manera más
sevofluorane y el desfluorane a dosis
heterogénea. Hay un mayor FSC en
de 1 MAC disminuyen la RMC-O2 en
áreas subcorticales que en la neocorteza
un 25 %, 38% y 22% respectivamente
(42) y para la RMC ocurre lo contrario. El
(24, 36,37). La reducción de la RMC-O2
sevofluorane genera cambios similares al
está relacionada con la dosis y ésta es
isofluorane (42). Dada la similitud de los
máxima cuando simultáneamente ocurre
efectos del desfluorane en el EEG se ha
la supresión en el electroencefalograma
asumido una heterogenicidad similar en
(EEG) (15).
la distribución del FSC. Sin embargo, hay
Los AI producen una respuesta en el otros estudios donde no se encuentra
FSC y la RMC que no siempre es lineal y aumento del FSC y, en otros, donde
que para algunos gases el descenso de administrado a pacientes con patología
la RMC es de manera rápida (halotane, intracraneana, puede aumentar la presión
enfluorane, isofluorane) y para otra más del LCR (43-46).
lenta (sevofluorane) (38,39).
La fracción de extracción de oxígeno
Con sevofluorane, la normocapnia y la regional disminuye con el sevofluorane,
hipocapnia no produce descensos en la que es aún más evidente en combinación
saturación de oxígeno del bulbo yugular. con el óxido nítrico. Esto sugiere que
Anestesia balanceada neurocirugía • 127

250 FSC

200
CMRg (µmol/100 g/min)
FSC (ml/100 g/min)

PAM (mm Hg)

150

PAM
100

50
CMRg

0
Control 0.5 1.0 1.5 2.0
Nivel de C.A.M.
Figura. 8.3. Relación de los cambios en rata metabólica de la glucosa, del FSC y de la PAM durante
la anestesia con isofluorane. (Tomado de Maekawa T, Tommasino C., Shapiro HM, et al: Local
cerebral blood flow and glucose utilization during isoflurane anesthesia in the rat. Anesthesiology
1986; 65:144-151).

se presenta un desacople entre el flujo y desfluorane son parcialmente


sanguíneo y la actividad cerebral y que se comparables a los del isofluorane. Los
debe evitar la combinación con el óxido dos inducen vasodilatación directa a nivel
nítrico cuando está comprometida la de los vasos cerebrales, responsables
función cerebral (11, 41). de una disminución del flujo sanguíneo
El sevofluorane es menos vasoactivo cerebral menos importante que la
que el halotano, enflurane isofluorane disminución en el metabolismo cerebral.
o desfluorane. En el contexto de la Este efecto vasodilatador directo
vida media corta es similar a la del parece ser dosis-dependiente y menos
desfluorane, lo cual se traslada en rápida importante para el sevofluorane que
profundidad y despertar. Comparado para el isofluorane y el desfluorane.
con el propofol, el sevofluorane Varios estudios sugieren que existe un
disminuye el flujo sanguíneo cerebral estado de perfusión de lujo durante una
en un grado menor mientras que la anestesia a altas concentraciones de
disminución del metabolismo cerebral desfluorane (40).
es comparable. No aumenta la presión El sevofluorane preserva la
intracraneana cuando se usa en dosis autorregulación (ARC) hasta un MAC
inferiores de 1 MAC (11). de 1.5. Ocurre a la inversa con el
Los efectos sobre la circulación y el desfluorane, pues a este MAC se altera
metabolismo cerebral del sevofluorane de manera importante la ARC. Tanto el
128 • Curso de Anestesia Balanceada

% cambio en FSC y CMRO2


-100 -50 0 50 100 150 200

FSC
CMRO2
Xenón

Desflurano

Sevoflurano

Isoflurano

Enflurano

Halotano

-100 -50 0 50 100 150 200

Figura. 8.4. Cambios en del FSC y de la RMC de O2 con los anestésicos volátiles.
(Tomado de ref. 15).

sevofluorane como el desfluorane (hasta acompañado de disminuciones en el


1.5 MAC) respetan la reactividad vascular VSC (49). Algunos estudios sugieren
al CO2 (47). que los AI tienen un mínimo efecto en
la hemodinámica cerebral en pacientes
Algunos tumores intracraneanos
con “compliance” cerebral normal.
pueden afectar la función autonómica.
Pero en compliance intracraneal
En este sentido se ha visto que se han
anormal existe un potencial incremento
requerido concentraciones menores de
desfluorane para mantener la anestesia relacionado a los anestésicos, del
en neurocirugías de tumores cerebrales VSC y la PIC. Entonces deberíamos
mientras que la actividad autonómica tener cuidado en el uso de los AI
y electroencefalográfica eran similares en el contexto de lesiones grandes,
cuando se comparaban con pacientes rápidamente expansibles y PIC
que eran intervenidos para cirugía de inestable, donde la respuesta al CO2 y
columna (48). el acoplamiento flujo-metabolismo está
alterado. El isofluorane por ejemplo, es
Vasodilatación cerebral un importante vasodilatador cuando
Los AI pueden generar disminuciones es administrado en concentraciones
netas en el FSC, pues la correlación superiores a las asociadas con la
entre FSC y el volumen sanguíneo supresión máxima de la RMC o cuando
cerebral (VSC) no es exacta porque existen situaciones en las que la
los cambios en el VSC son menores RMC ya está suprimida por drogas,
que en el FSC y una reducción en el medicamentos o procesos patológicos
FSC puede no estar necesariamente (por ejemplo en TEC) (7, 50, 51).
Anestesia balanceada neurocirugía • 129

De otra parte se ha encontrado que el efecto vasodilatador llevando al aumento


isofluorane y el desfluorane producen volumen sanguíneo y, por tanto, de la
más vasodilatación cerebral que las presión intracraneana. En cerdos, el
dosis equipotentes de halotano (53). El desfluorane a 1 MAC ha producido una
sevofluorane tiene un efecto intrínseco vasodilatación cerebral, un incremento del
vasodilatador dosis dependiente que es volumen sanguíneo cerebral y elevación
menos pronunciado que el del halotano, de la presión intracraneana. El isofluorane
isofluorane y desfluorane (54) (11). y el sevofluorane son menos vasoactivos
Aunque existen reportes a cerca de que (11).
el desfluorane produce vasodilatación Es cierto que existe una correlación
cerebral (52), se ha visto que al temporal entre los incrementos en el FSC
comparar diferentes concentraciones
inducidos por vasodilatación y el VSC,
de desfluorane en pacientes
los cambios en el FSC son mayores que
neuroquirúrgicos, 1MAC es una
en el VSC. Entonces, los cambios en el
concentración adecuada con un buen
FSC no predicen cambios en el VSC y
balance entre el suministro y la demanda
por ende en la PIC. Los cambios tanto en
de O2 (53).
el VSC como del FSC dependen también
Volumen sanguíneo cerebral del tipo de anestésico. Con isofluorane
Los anestésicos volátiles tienen un el VSC es mayor que con propofol o
efecto dual en la vasculatura cerebral. pentobarbital (54). Con sevofluorane a
En bajas concentraciones constriñen 1MAC se observa un descenso en el
los vasos cerebrales secundarios a FSC regional, pero no en el VSC; y, por
la supresión del metabolismo. Con el el contrario, con propofol se obtiene un
aumento de la concentración aparece el descenso tanto en el FSC como en le

6
Volume sanguíneo cerebral (mL/100g)

4 20%

2
50%

0
20 40 60 80 100
Flujo sanguíneo cerebral (mL/100 g/min)

Figura 8.5. Relación del FSC con el VSC. El cambio del VSC es de un 20% cuando el incremento
del FSC es del 50 %. (Tomado de ref. 15).
130 • Curso de Anestesia Balanceada

VSC (13). Además el VSC responde a del balance entre las propiedades
cambios de hipocapnia e hipercapnia, vasoconstrictoras debido al acoplamiento
disminuyéndolo o aumentándolo (15). flujo-metabolismo, y a la acción directa
vasodilatadora de los anestésicos
Autorregulación
inhalatorios. (11).
Durante la administración de los AI,
A pesar de que el sevofluorane genera
el FSC se preserva aun con valores
espigas simples y complejas seguidas
inferiores de la PAM sin mayor evidencia
por descargas periódicas con altas
de diferencias entre los diferentes
concentraciones de este gas, no se han
anestésicos (55, 56, 57). Por el
evidenciado secuelas a largo término. El
contrario, para los aumentos de la
sevofluorane parece ser seguro aun en
PAM, la autorregulación se ve alterada.
pacientes con hiperventilación, lo cual
Hay reportes de cómo el sevofluorane
disminuye el umbral de la convulsión, a
causa menos daño a la autorregulación,
concentraciones inferiores a 1.5 MAC.
comparados con los demás AI. Con el
cambio de 1.2 MAC de sevofluorane El sevofluorane genera un patrón
1.5 MAC no se presentaron cambios en epileptiforme en el EEG, como: espigas
las velocidades del FSC, en respuesta simples o complejas seguidas de una
al aumento de la PAM después de descarga periódica (66). En pacientes
la administración de fenilefrina o en con historia de convulsiones febriles o
presencia de hipotensión por hemorragia niños con medicación anticonvulsivante,
(58, 59, 60). Debe permanecer la aparecen cambios EEG que asemejan
autorregulación ante las elevaciones una convulsión cuando son expuestos
propias de la PAM ante una laringoscopia al sevofluorane. Igualmente, cuando
o ante el estímulo quirúrgico. También se dan altas concentraciones durante
la inducción inhalatoria (66). No se han
es importante que permanezca
evidenciado secuelas neurológicas.
presente la autorregulación ante los
Aunque el sevofluorane es usado
estados hiperémicos después de la
en muchos centros para anestesia
endarterectomía o stent carotideo.
pediátrica, se deben tomar precauciones
Con los halogenados se altera en niños con historia de actividad
la autorregulación en respuesta epiléptica. Se recomienda un MAC menor
a disminuciones en la PPC a 1.5 MAC (12).
(61) principalmente cuando las
Han sido reportados varios casos de
concentraciones son superiores a 1.0
movimientos seudoconvulsivos o de
MAC (62, 63, 64).
trazados electroencefalográficos críticos,
El sevofluorane es la sustancia menos particularmente en los niños y durante la
vasoactiva entre los anestésicos volátiles inducción con máscara, hiperventilación y
con un mínimo impacto sobre el volumen altas concentraciones de sevofluorane.
sanguíneo cerebral y a su vez sobre la
El sevofluorane y el isofluorane
PIC (40, 63, 64).
incrementan la latencia de los
Se ha evidenciado cómo la potenciales evocados somato
autorregulación se preserva más con sensoriales sobre el nervio mediano
sevofluorane, a un MAC de 1.5, que con y deprimen los potenciales evocados
el isofluorane (65). Este efecto depende motores de una manera dosis
Anestesia balanceada neurocirugía • 131

dependiente (67, 68). El efecto de los bajos con sevofluorane que con
halogenados sobre los potenciales desfluorane. Igualmente, el análisis del
evocados del tallo cerebral es mínimo, intercambio gaseoso mostró que la
mientras que la latencia media de los PaCO2 a los 15 y 30 minutos fue más
potenciales evocados auditivos es alto con el sevofluorane y el pH más
atenuado o abolido por concentraciones bajo a los 45 minutos con este mismo
de MAC de 0.75 y 1.0 de sevofluorane gas.
(68). Por lo que el propofol se prefiere
El sevofluorane es ampliamente usado
en estos escenarios para optimizar la
en neuroanestesia mientras que con el
calidad del monitoreo.
desfluorane crece la preocupación pues
La recuperación rápida después de éste induce vasodilatación cerebral y
terminado el procedimiento es esencial en pacientes con lesiones cerebrales
en neuroanestesia. El sevofluorane expansivas podría llevar a condiciones
ofrece condiciones similares al propofol quirúrgicas subóptimas (74).
en relación en apertura ocular, tiempo
En los niños preescolares es más
de extubación y obedecer comandos
común la agitación al despertar después
(69, 70, 71). Cuando existen diferencias
de la anestesia inhalatoria, ocurriendo
estadísticas, estas son relevantes en el
en un 23–46% de los casos para el
escenario clínico (diferencia en apertura
sevofluorane (75, 76, 77). Esto puede ser
ocular 9 vs 11min) (72).
evitado con pequeñas dosis de ketamina,
Al evaluar el tiempo en la recuperación dexmedetomidina, midazolam, clonidina
postoperatoria y función cognitiva (78, 79, 80, 81).
en pacientes que han tenido
El vómito postoperatorio es más
una craneotomía para tumores
frecuente después de la craneotomía,
supratentoriales con sevofluorane y
principalmente en la cirugía infratentorial
desfluorane, han encontrado que el
(82). Hay estudios que se controvierten
tiempo de la extubación (15.2 mins vs
cuando tratan el tema de las náuseas
11.3min) y de recuperación (18 min vs
y vómito postoperatorio aun en el
12 min) fue más temprana para el grupo
campo de la neuroanestesia. Cuando
de desfluorane que para el sevofluorane.
se ha comparado el propofol con el
Sin embargo, al desfluorane se le ha
sevofluorane se ha encontrado una
cuestionado su capacidad para generar
incidencia del 15% sin haber diferencia
vasodilatación cerebral en relación a los
entre ambos (83). Sin embargo, el
demás halogenados (73).
propofol parece más potente en la
Los pacientes con sobrepeso y obesos supresión de las náuseas y vómito
están en alto riesgo de presentar postoperatorio y por lo tanto debe ser
despertar retardado después de la de elección en paciente con el más alto
anestesia general y posiblemente esto riesgo (40).
también aplica en procedimientos
La estabilidad cardiovascular es
neuroquirúrgicos.
fundamental y es importante para obtener
Se ha visto que en pacientes con los mejores resultados neurológicos
sobrepeso y obesos los puntajes en los pacientes neurocríticos.
de recuperación cognitiva, memoria, El sevofluorane permite el perfil
orientación y concentración son más hemodinámico deseado para proveer
132 • Curso de Anestesia Balanceada

una presión de perfusión cerebral estable Aunque hay estudios que indican que no
(84-87). hay variaciones en la PIC en pacientes
normocapnicos en cirugías de tumores
Además de reducir la CMR de manera
supratentoriales sin desviación de la línea
dosis dependiente, como se ha dicho
media cuando reciben tanto isofluorane
antes, produce una pequeña o ninguna
como desfluorane. La PPC y la diferencia
elevación de la PIC en el humano o el
arteriovenosa de O2 cerebral disminuyeron
animal.
con ambos agentes (92).
Las desventajas están relacionadas
Anestesia balanceada
con los datos existentes de que a altas
neuroanestesia
concentraciones sus metabolitos pueden
ser tóxicos pero esto ha sido evidenciado Después de los conceptos anteriores
en ratas pero no en humanos, donde es predecible pensar que los AI son
el manejo de los niveles de estos agentes anestésicos importantes en el
metabolitos puede ser normal (15). manejo del paciente neurocrítico. Pero
también se debe tener siempre en mente
El isofluorane y el desfluorane en que su utilidad y eficiencia, o resultado
concentraciones habituales de en el paciente, depende del uso que les
la práctica clínica preservan la demos. Estaremos de acuerdo en que
reactividad a los cambios en el CO2 y debemos mantener un MAC cercano a
al acoplamiento flujo-metabolismo (88, 1 para obtener todos los beneficios de
90). Ni el isofluorane ni el desfluorane estos agentes en cuanto a la disminución
ha aumentado la presión intracraneana de la RMC y del FSC, de la integridad de
en pacientes normocápnicos que se la autorregulación, el mejor acoplamiento
les ha realizado resección de tumores metabolismo-flujo, prevención de
supratentoriales (89, 58). La presión aumentos de la PIC y estabilidad
de perfusión cerebral disminuyó en hemodinámica.
paralelo con la PAM como lo hizo con
En la dirección de evitar los efectos
la diferencia del contenido de oxígeno
adversos de los AI es cuando la anestesia
arteriovenoso cerebral. Estos hallazgos
balanceada expresa sus mejores
son contradictorios a los trabajos ventajas.
recientes de Muzzi (91) quien demostró
que el desfluorane a 1MAC puede Teniendo una infusión de remifentanilo
o fentanil, se inicia la administración del
aumentar la presión del LCR en pacientes
inhalado, siempre manteniendo un MAC
neuroquirúrgicos con lesiones tumorales
entre 0,6 a 1,0, pues en este rango
cuando era comparado al isofluorane
proveemos un margen de seguridad
(11).
para la amnesia. Se utiliza el BIS que nos
Sin embargo, cuando los comparamos permite registrar de manera aproximada
con los anestésicos intravenosos, la la profundidad de la anestesia, no nos
PIC es más elevada en los grupos da mucha información si el paciente se
que reciben anestésicos inhalados y despertará o no (en algunos pacientes
se ve una tendencia más importante a es difícil mantener los electrodos en su
la congestión cerebral después de la lugar debido al acceso quirúrgico). Los
apertura de la duramadre (menor con el estímulos dolorosos se controlan con
sevofluorane que con el isofluorane) (47). bolos o incremento de la infusión de
Anestesia balanceada neurocirugía • 133

opiodes. Usamos un flujo de gas fresco preciso no está definido. Puede ser al
(FGF) de 0,3 ml (que es posible realizar atenuar la excitotoxicidad por inhibición
de manera segura con las máquinas de la liberación de glutamato por
actuales) lo que permite no gastar más mediación de las respuestas en el
de lo que verdaderamente necesitamos. receptor postsináptico del glutamato.
Cuando finalice la cirugía se suspende el También puede darse por reducción
suministro de gas inhalado, pero se deja de la excitotoxicidad a nivel de los
el FGF al flujo mínimo que se ha venido receptores AMPA, por inhibición del flujo
utilizando. Cuando se esté realizando del calcio al interior de las neuronas, por
la curación se aumenta el FGF a 6 l/ modulación de los receptores GABA-A
min con el objetivo de “lavar” o retirar al (94), por activación de los canales
máximo el AI que está en el organismo. de potasio dependientes de de ATP,
Con la ayuda del analizador de gases por la up-regulation de la óxido nítrico
lo evidenciamos. No se suspende ni se sintetasa, por la reducción de la rata
disminuye la rata de infusión del opioide metabólica cerebral, por el aumento del
(en este caso remifentanilo) ni tampoco flujo sanguíneo peri-isquémico y la up-
se suspende la ventilación mecánica regulation de los factores antiapoptoticos
(VM). Poco a poco, al momento de incluyendo las kinasas MAP (93).
la emergencia de la sala de cirugía, La neuroprotección a corto termino (<
tenemos un paciente con un “cerebro” una semana post-isquemia) ha sido
sin residuo de AI, sin disociación; pero reportada en múltiples trabajos con
con el efecto del opoide, que nos isquemia cerebral experimental, aunque
permite darle órdenes que esté en la neuroprotección a largo término (> una
capacidad de comprender y ejecutar, semana post-isquemia) ha permanecido
podemos evaluar clínicamente el cuadro controversial (93).
neurológico para decidir si extubamos o
En el campo clínico, los hallazgos
si por el contrario es preferible sedar de
electroencefalográficos y de FSC regional
nuevo para llevar el paciente intubado
crítico sugieren que el isofluorane ofrece
a la UCI. No se suspende la VM, pues
algún grado de neuroprotección durante
esto permite que el paciente esté
la endarterectomia carotidea (CEA).
debidamente ventilado, disminuyendo el
La naturaleza retrospectiva de estos
riesgo de atelectasias y sin retención de
estudios puede limitar la capacidad para
CO2.
trasladar las conclusiones el campo de
Neuroprotección la práctica clínica. Además, un estudio
La isquemia cerebral intraoperatoria aleatorio prospectivo ha mostrado que
puede ser catastrófica, pero los los niveles proteicos de S-100B, un
anestésicos inhalados han sido marcador temprano de lesión neuronal,
reconocidos por sus potenciales no se aumentaron significativamente con
propiedades neuroprotectoras desde el isofluorane comparado con los niveles
la década de los sesenta (93). Más preoperatorios o con los de la anestesia
aún, numerosas investigaciones han con propofol (95).
demostrado que los anestésicos El isofluorane ha sido extensamente
inhalados pueden reducir la lesión estudiado y ha emergido como un
cerebral isquémica. El mecanismo agente con la capacidad de reducir la
134 • Curso de Anestesia Balanceada

excitoxicidad inducida por las células pero se pierde cuando la hipoxia se


muertas in vitro (96), in vivo (97), en mantenía por 75 minutos (10).
modelos de isquemia focal (98, 99)
El sevofluorane puede ser protector
global (101, 102) y hemisférica (100) y en
en el escenario de isquemia cerebral
diferentes especies (100, 101, 103-105).
focal y global. Se ha visto que puede
Comparándolo con fentanil en ratas en ser protector a corto plazo (72-96 h)
un escenario de trauma cerebral, ha y a largo plazo (28 días). Los estudios
mostrado dar neuroprotección (106). deben aproximarse a determinar las dosis
óptimas para generar neuroprotección y
Este efecto fue independiente de la PIC
el tiempo que dura ésta (95).
y más bien se sugirió que este efecto
se presentó por un aumento del flujo Los AI han mostrado potenciar la
sanguíneo cerebral o por inhibición de neuroprotección hipotérmica (107).
la excitoxicidad. Pero también parece
El desfluorane también muestra
que el efecto neuroprotector se debe a
propiedades neuroprotectoras
la atenuación de la lesión excitotóxica
equivalentes a las del isofluorane. Ha
mediada por el tipo AMPA del receptor
mostrado ser efectivo en modelos de
del glutamato, tanto a 1 MAC como
paro cardiaco hipotérmico profundo y en
a concentraciones que producen un
bypass cardiopulmonar de bajo flujo en
“burst supression “en el EEG (97, 103,
cerdos recién nacidos. También se ha
107).
encontrado que ha sido neuroprotector
Se ha visto cómo el isofluorane ha durante la isquemia focal en ratas.
producido in vitro, reducción o prevención Igualmente, el resultado neurológico se
de muerte de neuronas y degeneración mejora en escenarios de isquemia global
cuando era medida desde las 5 horas incompleta en cerdos (95).
hasta el día 14 post-lesión. Se redujo la
En estudios en ratas que son sometidas
liberación del lactato deshidrogenasa,
a isquemia cerebral focal, el tamaño
un marcador comúnmente usado para
del infarto fue menor en el grupo del
detectar el daño celular letal. Pero
desfluorane cuando fue comparado con
igualmente se ha visto que el isofluorane
los que se sedaban con hidrato de cloral,
tiene limitaciones en la reducción de
sugiriendo que puede ofrecer un efecto
la despolarización anóxica cuando es
neuroprotector al disminuir el tamaño del
comparado con el pentotal. Pero los
infarto después de una isquemia focal o
efectos del isofluorane parecen ser cada
lesión por reperfusión (109).
vez más dosis dependientes.
El isofluorane, el sevofluorane y el
Altas concentraciones produjeron efectos
desfluorane producen una supresión
tóxicos ante la hipoglicemia y la hipoxia
metabólica cerebral máxima en paralelo
(95).
a las concentraciones > 2 MAC. Esto
En estudios en animales se muestra que sugiere que los anestésicos inhalados
el isofluorane provee una neuroprotección pueden corregir el desbalance entre
más pronunciada cuando la isquemia es el suministro de oxígeno y la demanda
moderada a leve, que cuando es severa. durante la isquemia cerebral focal.
Al 1% redujo la muerte neuronal 48-72 Estudios en animales con isquemia
horas después de 60 minutos de hipoxia, focal o hemisférica incompleta han
Anestesia balanceada neurocirugía • 135

mostrado que el isofluorane, sevofluorane superiores (107). Ha mostrado efectos


y desfluorane pueden disminuir el benéficos en varios modelos de lesión
tamaño del infarto y mejorar el resultado neuronal. En modelos donde se hace
neurológico cuando se suministra oclusión de la ACM ha mostrado
antes de la lesión. Estos datos son reducción del daño de la corteza cerebral
consistentes con estudios en pacientes (95).
anestesiados con sevofluorane a los Las propiedades de los antagonistas del
que se les realizó una endarterectomia receptor de NMDA, la ketamina, óxido
carotidea y que muestran una elevada nitroso y el xenón tienen propiedades
tolerancia a los más bajos niveles de neuroprotectoras pero también
FSC con preservación de la función neurotóxicas. Comparando estos tres in
neuronal durante el clampaje de la vivo, en ratas, se ha visto que el xenón
carótida cuando son comparados al muestra propiedades neuroprotectoras
halotano o al enflurane. Por el contrario, sin tener efectos de neurotoxicidad; lo
los anestésicos inhalados no tienen que sí mostraba los otros anestésicos.
propiedades neuroprotectoras en Posiblemente haya que involucrar la
el escenario de isquemia global y activación de las vías dopaminérgicas en
cuando es dado después del insulto. el escenario de la toxicidad (111).
Es cuestionable si los efectos anti-
necróticos son de carácter permanente. Las propiedades del xenón parece que
Las neuronas pueden morir por necrosis son mediadas en parte por el bloqueo al
inmediata o por apoptosis en tejidos receptor NMDA. El xenón inhalado al 70%
expuestos a isquemia o hipoxia. Estudios durante 60 minutos mejoró la función
en ratas sujetas a isquemia cerebral neurológica y disminuyó el tamaño del
focal han mostrado que la muerte celular infarto a las 24 horas de reperfusión,
fue reducida en dos días después de la cuando es comparado al óxido nitroso al
isquemia, sugiriendo que los anestésicos 70% (en ratones). El post-tratamiento con
inhalados economizan el consumo de xenón es también efectivo en reducir el
energía con la consecutiva reducción daño neuronal (108).
inmediata de la muerte celular. Sin El óxido nitroso puede suprimir los
embargo, esta reducción en el consumo efectos neuroprotectores de los
de energía no es suficiente para restaurar anestésicos inhalatorios.
la integridad neuronal completa (que
El efecto anestésico de reducción la rata
requiere energía) y la apoptosis limitará la
metabólica cerebral no es suficiente para
neuroprotección inicial. A diferencia del
explicar los efectos neuroprotectores de
isofluorane, el sevofluorane genera una
los AI. Como se dijo antes, parece que su
neuroprotección sostenida en términos
sitio de acción anestésica en el receptor
de efectos anti-necrosis y anti-apoptosis.
GABAa es responsable, en parte, de su
Induce vasodilatación cerebral mínima
acción neuroprotectora, pero también
cuando es comparado al isofluorane o
protegen contra la excitotoxicidad
desfluorane, lo cual tiene que ver con los
promoviendo la captación de glutamato.
efectos favorables del sevofluorane sobre
Evitan la disminución de la adhesión focal
la PIC (110).
a la kinasa fosforiladada (pp 125FAK)
El xenón ha sido asociado con resultados inducida por la deprivación de la glucosa
histopatológicos y neurocognitivos y el oxigeno. La pp125FAK interactúa con
136 • Curso de Anestesia Balanceada

las cascadas de supervivencia celular por modelos con isquemia moderada y leve y
MAPK (ERK 1 y 2) y AKT. en concentraciones bajas y después de
Sin embargo, a pesar de su interacción intervalos cortos de injuria (95).
con estas vías antiapoptoticas, el Los AI han mostrado acelerar la
isofluorane no exhibe esta habilidad anti- neurogénesis post-isquémica, es
apoptotica. decir, pueden aumentar los procesos
El incremento del tamaño de la lesión reparativos en el cerebro lesionado
cerebral va en paralelo con la aparición (112). Pero, por otro lado, los datos
de marcadores de apoptosis, tales de histología y del estudio del
como la caspasa-3 y caspasa-9, aun comportamiento muestran que varios
con la administración de isofluorane. medicamentos usados para la sedación
Lo ideal entonces sería combinar el exacerban la muerte neuronal. Incluyen
halogenado con inhibidores de las los bloqueadores del receptor NMDA y
caspasas para obtener resultados las que aumentan la transmisión del ácido
efectivos (94). y- amino butírico (55-56).

Los datos hasta ahora sugieren que Los anestésicos convencionales pueden
la dosis, la severidad y duración de la tener efectos neurotóxicos en modelos
isquemia cerebral son factores clave de roedores jóvenes en ausencia
para determinar los resultados del de daño cerebral inducido (57). Esto
stroke intraoperatorio, con efectos se atribuye a la alteración del factor
neuroprotectores más rápidos en neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

Receptor AMPA / KA R Receptor AMPA / KA R Receptor AMPA / KA R

Entrada Na++ Activación de


fosfolipasa C

Despolarización Entrada Ca++


de membrana

Liberación de Ca++
del reticulo
sarcoplásmico

Activación:
proteasas
lipasas
endonucleasas
oxidonitrilosintetasa
estres oxidativo
genes

Muerte neuronal Muerte neuronal Efectos protectores


temprana tardia

Figura 8.6. Diagrama de la cascada molecular que lleva a la muerte celular después de una lesión
hipóxico-isquémica en el recién nacido a término. (Tomado de referencia 113).
Anestesia balanceada neurocirugía • 137

que termina por activar la apoptosis cuando la lesión es leve, pero no cuando
(58). Aunque muchos estudios sugieren es moderada a severa.
efectos neuroprotectores de anestésicos
En la mayoría de las investigaciones
inhalados, en modelos de isquemia
de la neuroprotección por inhalados, la
cerebral neonatal (59-62), no han sido
extensión de la lesión neurológica fue
evaluados como neuroprotectores en
evaluada después de cortos periodos
pacientes con daño de la sustancia
(hasta 7 días), pero la lesión puede
blanca periventricular (PWMD, siglas en
seguir. Es decir, la lesión es retardada
inglés) (113).
pero no se previene (94).
Los trabajos comparativos no han
demostrado superioridad de un agente Preacondicionamiento
específico en estos modelos. Siguen La mayoría de estudios han sido
faltando trabajos en humanos para realizados con isofluorane. Son pocos
generar evidencia concluyente sobre los estudios de preacondicioanamiento
el efecto neuroprotector en la práctica con isofluorane que se han hecho
clínica (93). en animales giroencefálicos. Hasta
Pero después de varios estudios el momento, ha sido en roedores
se ha visto que los resultados en masculinos que se ha visto que el
neuroprotección están relacionados isofluorane, preacondicionando 24 horas
con la intensidad de la lesión. La antes de una isquemia focal permanente
neuroprotección puede ser sostenida o ­transitoria, reduce la lesión cerebral.

Sensitización
(factores prenatales)

Prevención
Precondicionado

Lesiones
perinatales

Lesión cerebral Bloqueo


eventos tempranos farmacológico

Lesión cerebral
eventos tardíos
Factores de
crecimiento

Plasticidad
post lesion Rehabilitación
células madre

Figura 8.7. Diagrama de la ventana de tiempo para realizar estrategias neuroprotectoras dirigidas a
prevenir o limitar el daño cerebral perinatal. (113)
138 • Curso de Anestesia Balanceada

Se ha evidenciado, además, que la de isquemia focal transitoria. Igualmente


propiedad neuroprotectora como el disminuyó la apoptosis de una manera
preacondicionamiento del isofluorane más sostenida llegando a perdurar hasta
cambia según el género. el día siete post-isquemia (116).
También se ha encontrado estudios Para el sevofluorane, el mecanismo
en los que se sugiere que los parece ser la apertura de los canales de
lipopolisacáridos más el interferon-y activa potasio dependientes de ATP (108).
la vía glutamato óxido nítrico para inducir
Existen trabajos en ratones que muestran
lesión microgial y que esta activación es
que el preacondicionamiento con
atenuada por el preacondicionamiento
isofluorane, sevofluorane y desfluorane
con isofluorane (114).
durante 3 horas, desde 24 horas antes
El isofluorane puede ser, entonces, a una isquemia –hipoxia unilatera–
usado como tratamiento “preemptive” mejoró en el desempeño sobre el
para incrementar la tolerancia de las reconocimiento de objetos, pero no en
neuronas contra un insulto subsecuente. el aprendizaje espacial y en los otros
Exposiciones de 2 horas de isofluorane circuitos de la memoria (117).
a 0.5- 1.5%, 24 horas antes de la
Las propiedades preacondicionantes de
deprivación de glucosa y oxígeno
los anestésicos inhalados no pueden
mostraban una reducción neuronal de 48
ser explicadas por su efecto sobre
horas después del insulto. Es asociado
los canales de potasio dependientes
con la liberación de calcio desde el
del ATP, mientras que el xenón sí
retículo endoplasmático y dependió de
involucra claramente este mecanismo.
la calmodulina y de la marcación de la
Por lo que el xenón podría reflejar
kinasa MAP (108). Pero, contrariamente,
más estrechamente el mecanismo de
se ha visto cómo en compañía del óxido
preacondicionamiento isquémico. Esto,
nitroso puede promover neurotoxicidad
junto con buen perfil de seguridad,
por inducir apoptosis e incrementar los
podría sugerir al xenón como un agente
niveles a que puede potenciar esta última
neuroprotector viable en el escenario
(115).
clínico (118).
El isofluorano ha mostrado, junto con
Se debe investigar más sobre la dosis,
los demás halogenados y el xenón,
duración de exposición, tiempo antes
propiedades precondicionantes tanto
de la injuria, severidad de la lesión y los
en adultos como en neonatos. De
resultados neurológicos en el cerebro
nuevo, varios mecanismos están
preacondicionado con los AI.
implicados: óxido nitroso sintetasa
activación de los canales de K Neurodesarrollo
sensibles a ATP y protein kinasas Mientras muchas líneas de investigación
activada por el mitogeno p38. sugieren un potencial neuroprotector para
De otra parte, con el sevofluorane se varios anestésicos, otras han reportado
han visto efectos similares cuando se efectos neurotóxicos de los mismos. El
preacondiciona el paciente 15 minutos o bloqueo del receptor NMDA durante la
24 horas antes de la lesión. Ha mostrado sinaptogénesis en el cerebro inmaduro
tener propiedades preacondicionantes puede inducir una amplia degeneración
efectivas pero transitorias en modelos neuronal (119).
Anestesia balanceada neurocirugía • 139

Además, se ha sugerido que este preacondicionamiento por estrés subletal,


antagonismo del receptor NMDA causa mientras que exposiciones prolongadas
daño cerebral en los neonatos (120). puede inducir daño celular por apoptosis
a través de efectos citotóxicos directos
En el mismo sentido, se ha visto cómo
(121).
después de isofluorane a 1.8% durante
60 minutos se induce hipoglicemia severa Se ha encontrado que hay una alteración
(en ratones de 10 días de vida) (108). de la memoria espacial durante dos
semanas después de la anestesia con
El isofluorane puede causar daño,
halogenados independiente si es usado o
pues éste induce una disminución
no el óxido nitroso (122).
de calcio en el retículo endoplásmico
y un aumento en el citoplasma y Millones de neonatos y niños en todo
mitocondria. El sevofluorane y el el mundo cada año son expuestos
desfluorane fueron menos potentes a los anestésicos. Algunos datos
que el isofluorane en producir el de asociación entre anestesia y
desequilibrio en el calcio intracelular neurodegeneración representan una
y menos apoptosis. Exposiciones enorme amenaza para la salud pública.
cortas a los anestésicos inhalados Están implicados los antagonistas del
pueden generar neuroprotección por receptor n-metil – d- aspartato y los

Edad de los embriones en semanas Periodo fetal / Periodo final

1 2 3 4 5 6 7 8 9 16 20/36 38
Corazón Ojos Ojos Oidos Paladar Paladar Brain
Período de división C.N.S Miembros Miembros Dientes Genitales Genitales
y la implantación
del embrión cigoto
bilominar

Sistema nervioso central


Corazón

Miembros superiores

Ojos

Miembros inferiores

Dientes

Paladar

Genitales

Orejas

Muerte prenatal Defectos funcionales y menos


Principales anomalias congénitas (verdes)
anomalias congénitas (azul)

Figura 8.8. Periodos críticos en el desarrollo. Las barras oscuras muestran los periodos de alta sensibilidad a la vulnerabilidad. El SNC
muestra el periodo más largo. (Tomado de Anesthetic on the fetus and newborn ASA 209 Segal Scott et al, chapter 16 p 189-198).
140 • Curso de Anestesia Balanceada

agonistas del á­ cido amino butírico. No midazolam, propofol y ketamina, donde


es claro si los efectos observados en una fracción significativa de ramas
animales son clínicamente relevantes en dendríticas se incorporó de manera
los humanos (123). estructural y funcional a la red neuronal.
Esto sugiere que los anestésicos y
Es así como, actualmente, la atención
sedantes comúnmente usados generan
de los anestesiólogos, pacientes, padres
remodelamiento sináptico que dependen
y la FDA está dirigida a la posibilidad
de la edad del desarrollo como de la
de que los anestésicos inhalados
duración de la exposición. Pero también
produzcan algún grado de alteración en
hay otros estudios que muestran que
el desarrollo cerebral. La base de esta
se pierden ramas dendríticas (en el
preocupación está en los hallazgos de
día 7 posnatal) cuando se exponen al
los estudios en animales que muestran
isofluorane (125).
que después de la exposición a los
anestésicos intravenosos e inhalados, Estos cambios, desde la vulnerabilidad
comúnmente usados, se producen déficit hasta la apoptosis, se han establecido en
cognitivos y del comportamiento que otros estudios. Pero más que divergentes
perduran hasta la edad adulta. Aunque lo que refuerzan los diferentes estudios
la relación causa-efecto no está bien es que la respuesta del cerebro a la
establecida, se ha atribuido a la transitoria anestesia es críticamente dependiente de
supresión de neurogénesis o a la amplia la edad posnatal (126, 127).
neuroapoptosis que se genera después El concepto de neuroplasticidad
de la exposición en el periodo postnatal inducida por anestésicos, distinto del
temprano en animales. Igualmente, se de neurotoxicidad, agrega una nueva
ha mostrado cómo el desarrollo de las dimensión al debate alrededor de los
sinapsis es alterado por la exposición a potenciales efectos a largo término de
los anestésicos inhalatorios, generándose estas sustancias y nos recuerda que
un remodelamiento sináptico que puede estos agentes pueden cambiar las
tener efectos perdurables por largo neuronas sin matarlas (127, 124).
tiempo (124).
Los estudios en animales sugieren
Adicionalmente se ha encontrado que la neurodegeneración con
que las ramas dendríticas, que son posibles secuelas cognitivas es un
glutamatoérgicas excitatorias, expuestas riesgo potencial de los anestésicos
al isofluorane, sevofluorane y desfluorane en pacientes pediátricos jóvenes y
durante 30 a 120 min en el día 16 neonatales. Los datos implican no sólo
postnatal fueron más densas en las a los antagonistas del receptor NMDA
dendritas apical y basal de la corteza sino también a drogas que potencian la
prefrontal. La estructura básica del señal de transducción del ácido gamma
árbol dendrítico no fue alterada, pero amino butírico GABA como neurotóxicos
las nuevas ramas dendríticas eran más potenciales en el desarrollo cerebral.
delgadas. No se producía neuroapoptosis La ausencia de información relevante
a no ser que se expusiera en una limita la posibilidad de identificar
etapa muy temprana del desarrollo un anestésico como más seguro
neuronal (antes del día 7 posnatal). que otro. La FDA sugiere y elabora
También hay hallazgos similares con el investigaciones con la comunidad
Anestesia balanceada neurocirugía • 141

Figura 8.9. Neuronas en regiones subcorticales no anestesiadas (rojas y negras en el esquema)


pueden estar en penumbra pero conectadas a neuronas potencialmente activas que les sirve para
mantenerse fuera del proceso de la apoptosis. Pero más allá del centro, (las negras con la zona
verde), habrá neuronas (las negras) que no reciben información de la región anestesiada (verde) para,
en consecuencia, no tener nada qué decir como respuesta. Un estado de inactividad prolongada
no anestésica puede ser análogo al estado de una neurona en desarrollo que falla en el crecimiento
funcional de axones y dendritas y por lo tanto puede sufrir apoptosis. (Tomado de ref. 129)

de anestesiólogos y la industria que ambos tenían el mismo score en


farmacéutica para desarrollar estrategias una medida nacional de mejoramiento
en la evaluación de la seguridad de nacional en E.U. Esto sugiere que si hay
los anestésicos que ahora usamos en un periodo de extrema vulnerabilidad en
neonatos y lactantes (128). humanos, es similar al encontrado en
En el 2003 aparece la publicación: etapas del desarrollo en no humanos: en
“Exposición temprana a los agentes el tercer trimestre y tal vez un poco más
anestésicos comunes causan amplia (120).
degeneración en el desarrollo del El doctor Cotrell recomienda que
cerebro de ratas y déficit de aprendizaje hasta que establezcamos que los
persistentes”. Estudios posteriores fetos y recién nacidos no sufran
encuentran lo mismo. Luego se neurotoxicidad por anestésicos,
encuentra que una exposición de 4 deberíamos:
horas de isofluorane a ratas de 7 días
1. Evaluar el costo–beneficio cuando
de edad, induce una disminución en la
se toman decisiones en relación a la
neurogénesis que contribuye a un déficit
permanente en el aprendizaje y memoria cirugía recomendada.
dependiente del hipocampo. Además, 2. Evitar el óxido nitroso y la ketamina
hay evidencia que indica que 5 horas porque estos parecen ser los
de sedación con propofol, midazolam o anestésicos más tóxicos, y
ketamina daña el desarrollo de la espina
3. Limitar la duración del procedimiento
dendrítica en la corteza somato sensorial
quirúrgico tanto como sea posible.
de la corteza del ratón posnatal. Este
fenómeno parece que pudiera ocurrir en En los adultos mayores también se
el humano hasta el cuarto año posnatal. deben tener algunas consideraciones.
Pero, en estudio en gemelos, donde Los anestésicos inhalados pueden
uno de ellos ha tenido anestesia antes llenar algunas cavidades que tienen
de la edad de 3 años, han encontrado las células y reducir la cantidad de
142 • Curso de Anestesia Balanceada

energía para mantener la estructura. Además de la relación anestesia- AB, hay


Esta desinhibición de la unión proteica trabajos que muestran cómo aparece
facilitada por la anestesia, ayuda a apoptosis inducido por la anestesia
agregar los monómeros en oligómeros en cultivos de células humanas del
y, si estos monómeros son amiloides B neuroglioma y pudiendo ser un factor
(AB), la oligomerización resultante puede contribuyente para generar EA. Pero
llevar a protofibrillas que son de pequeño para estar más cercano al escenario
tamaño suficiente para difundir dentro humano, se han comparado los
de las neuronas y ser neurotóxicas. pacientes que han tenido cirugía cardiaca
Los oligomeros amiloideos B parecen (que han estado bajo la influencia de
contribuir a la neurodegeneración los inhalados) con los pacientes que
característica de la enfermedad de han tenido angioplastia y que rara vez
Alzheimer (EA) (129). tuvieron anestesia general al momento
ni después. Se realizó seguimiento a
Factores perioperatorios como la hipoxia
5-6 años y se vio cómo los pacientes
hipocapnia y los anestésicos han sido
con anestesia general desarrollaban EA
involucrados en la neuropatogénesis de
con una rata casi el doble que la de los
la enfermedad de Alzheimer, al activar
pacientes con angioplastia. Obviamente
las caspasas y alterar el proceso de la
existen otros factores predisponentes
proteína amiloide precursora (APP) y
en los pacientes con cirugía cardiaca,
aumentar la generación de la proteína B-
pero existe evidencia in vitro que soporta
amiloide (AB).
los mecanismos para unión causal entre
Se ha encontrado que la combinación anestesia y EA.
de desfluorane e hipoxia, pero no por
Aunque una conexión entre anestésicos
separado, induce apoptosis, altera
y EA ha tenido más atención que otras
el proceso de proteína precursora
enfermedades como Enfermedad de
amiloide (APP) e incrementa la
Parkinson (EP) o la Enfermedad de
generación de la proteína B-amiloide
Huntington (EH), algunos sugieren que
(AB). Los niveles elevados de AB
se debe profundizar en investigaciones,
podrían luego llevar a activación de la
pues hay evidencia que soporta que
caspasa resultando en un ciclo vicioso.
hay un elevado riesgo de EP entre
Todo este proceso es una de la base
anestesiólogos cuando son comparados
bioquímica de la neurodegeneración
con los internistas y que el isofluorane
en la Enfermedad de Alzheimer (EA). El
puede exacerbar la EH (in vitro). Es
isofluorane aumenta la oligomerización y
importante realizar más estudios in vivo y
citotoxicidad de AB e induce apoptosis.
determinar los efectos de los anestésicos
En concentraciones clínicas, el
en la neuropatogénesis de la enfermedad
isofluorane puede llevar a la activación
de Alzheimer (129).
de la caspasa, a disminuir la viabilidad
celular y a alterar el proceso APP e Neuro-regeneración
incrementar la generación de AB en las
La neurogénesis, tanto en el girus
células del neuroglioma (130).
dentado en desarrollo como en el
La participación de los anestésicos adulto, es importante en la función del
inhalados en este contexto ha sido aprendizaje y de la memoria. El GABA
apoyada por trabajos in vivo e in vitro. regula la proliferación y la diferenciación
Anestesia balanceada neurocirugía • 143

neuronal. Los AI son GABA ergicos y por características importantes que nos
lo tanto pueden afectar la neurogénesis, ayudan a modular la fisiología cerebral
que podría ser un mecanismo alterno al momento de una intervención
que medie la alteración neurocognitiva neuroquirúrgica para ofrecer las mejores
inducida por la anestesia en ratones condiciones en este escenario. Pero es
inmaduros (131). fundamental comprender y saber que
los efectos de los AI, en nuestra práctica
La región CA3 hipocampal es importante
diaria, estarán en concordancia con el
en la neuro-regeneración después de
tipo de anestésico, de la concentración
la isquemia. Parece que las altas dosis
(MAC), del estado previo cerebral, de
de propofol inhiben esta acción y se
duración de exposición, del momento en
reduce el número de neuronas nuevas,
el cual lo administremos, de la intensidad
generadas a partir de la isquemia (132).
y de la lesión cerebral.
Hay datos que registran que altas
Así mismo, los AI pueden tener
dosis de sevofluorane estimulan la
influencia en el desarrollo neuronal y
neurogénesis en el girus dentado
en la bioquímica cerebral del cerebro
después de la isquemia cerebral (133).
adulto. Tal vez tener en cuenta la edad y
Por el contrario, se ha dicho que el
condición del paciente como la selección
isofluorane puede alterar la neurogénesis,
y concentración al momento de iniciar
sin embargo, hasta el momento, los
una anestesia con halogenados se hace
datos son confusos (134, 135).
imprescindible con el fin de guardar y
Los AI hacen parte del recurso que mantener las funciones cerebrales de
tenemos a diario para realizar nuestra estos. Pero, también, puede que por el
técnica anestésica tanto en los pacientes contrario o dependiendo si existe lesión
neurocríticos como en el resto de o no, los AI intervengan en algunos
pacientes con diferentes patologías. procesos de regeneración neuronal que
Estos agentes anestésicos ofrecen impacte en el resultado neurológico.
144 • Curso de Anestesia Balanceada

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