Farmacología de los AINEs: inhibición de la COX

FARMACOLOGIA DE LOS AINEs
FARMACOLOGIA DE LOS ANALGÉSICOS NO ESTEROIDEOS

1. INTRODUCCION.
Los analgésicos con propiedades antipiréticas (AAP) y con propiedades antiinflamatorias
de carácter no esteroideo (AINE) constituyen un formidable grupo de fármacos que, por sus
cualidades, cubren un número importante de indicaciones terapéuticas, convirtiéndose en
compañeros eficaces y cómodos que ayudan a sobrellevar las no infrecuentes molestias que
acaecen en nuestra vida cotidiana. Necesitamos tenerlos a mano; durante años han sido los
analgésicos a demanda por excelencia, los veteranos protagonistas de la analgesia
controlada por el paciente, por más que este último concepto haya sido acuñado sólo
recientemente y de manera principal para los fármacos opioides. Estos fármacos, como
todos, tienen sus ventajas y sus riesgos, tanto más de tenerlos en consideración cuanto más
se autoprescriben.
2. CLASIFICACIÓN DE LOS AINEs.
Los AlNEs son fármacos
antinflamatorios, analgésicos
y antipiréticos que
constituyen un grupo
heterogéneo de compuestos,
con frecuencia no
relacionados químicamente
(aunque muchos de ellos son
ácidos orgánicos) y que, a
pesar de ello, comparten
ciertas acciones terapéuticas y
efectos colaterales. Sin
embargo, difieren en la
importancia relativa que cada
una de estas propiedades
representa en el conjunto de
su efecto farmacológico. Por
ejemplo, el metamizol es
Fuentes: Flores, J., 2014. Fármacos y dolor. Barcelona.Ergon
efectivo como analgésico y antipirético pero tiene escaso poder antiinflamatorio, por el
contrario el diflunisal tiene efectos antiinflamatorios y analgésicos pero mínimo efecto
antipirético y el paracetamol es buen antipirético, analgésico y carece de actividad
antiinflamatoria, el Ketorolaco predomina su actividad analgésica sobre la
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antiinflamatoria. Estas diferencias se pueden comprender al profundizar en el mecanismo

de acción de este grupo de sustancias.
3. MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de acción íntimo
común a todo el grupo de los
antiinflamatorios no esteroideos
(AlNEs), correlato de la
actividad antiinflamatoria y
base de su efectividad clínica
es la inhibición de la enzima
ciclooxigenasa. Como
consecuencia se inhibe la
formación de prostaglandinas
(particularmente PGE, y PGL) a
partir del ácido araquidónico
membranario de distintos tipos
celulares
Un paso adelante en el
conocimiento de las acciones de
los AlNEs fue la comprobación de la existencia de dos tipos diferentes de
ciclooxigenasa (COX). Así, hoy sabemos que existen dos isoformas de esta enzima con
distinto patrón de distribución y síntesis, ligadas a genes presentes en distintos
cromosomas. Se han identificado con un número: COX− 1 y COX−2.
Ambas tienen el mismo peso molecular y sus diferencias estructurales son casi
imperceptibles (un solo aminoácido) de forma que los lugares activos para la unión
al ácido araquidónico (su sustrato) o a los AlNEs (su inhibidor) son similares; sin
embargo, es muy distinto su papel fisiológico.
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PROSTAGLANDINAS Y CICLOOXIGENASAS
Las prostaglandinas se forman como producto de la
cascada del ácido araquidónico.
La ciclooxigenasa transforma el ácido
araquidónico, formado por la fosfolipasa A2 a
partir de los fosfolípidos de membrana, en un
intermediario endoperóxido inestable (PGG2)
que se transforma luego en PGI2, PGE2, PGD2,
PGF2α, y con participación de la tromboxano
sintetasa, en tromboxano A2 (TXA2). Los
AINES inhiben en forma competitiva y
reversible a la ciclooxigenasa, excepto la
aspirina.
La ciclooxigenasa es una proteína globular, y
con su isoenzima pueden tener un importante
rol en la regulación central y periférica de los mecanismos de hiperalgesia.
Desde hace algunos años se conoce que los AINEs y otras drogas analgésicas no opioides
inhiben a la ciclooxigenasa (COX), enzima que interviene en la síntesis de prostaglandinas,
mecanismo que parecía explicar, tanto sus efectos terapéuticos (analgésico, antinflamatorio
y antipirético), como sus efectos adversos más serios (toxicidad gastrointestinal, retención
de sodio y agua, alteraciones de la coagulación, etc.).
Se ha descubierto y estudiado un segundo tipo de enzima ciclooxigenasa (COX 2) que
según se cree se forma inducido por el estímulo nocivo. Entonces puede diferenciarse una
COX1 constitutiva o no inducida responsable de la formación de PG en condiciones
normales con funciones fisiológicas en estómago, riñones y plaquetas y una COX2
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inducida que media la formación de PG en el proceso inflamatorio y que se forma en el

sitio de la lesión. Es inducida por citoquinas, endotoxinas y mitógenos. Podría existir una
tercera isoforma de COX en el SNC.
La inhibición de la COX2 sería la responsable de los efectos antiinflamatorios y la
inhibición de la COX1 de los efectos colaterales.
En la actualidad existen muchos estudios iniciados con el propósito de conocer la capacidad
de inhibición COX-1 y COX-2 de diferentes analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos.
Los glucocorticoides, por ejemplo, son capaces de inhibir selectivamente la expresión
inducida de COX-2, aunque al actuar también sobre la fosfolipasa A2, ejercen un efecto
inhibidor total de la biosíntesis de PG, que podría explicar parcial o totalmente su toxicidad
digestiva.
Esta otra isoforma de esta enzima que se induce por citoquinas proinflamatorias y factores
decrecimiento y se asocia especialmente con células y tejidos intervinientes en la
inflamación.
La aparición de los inhibidores selectivos de la COX2 aparentemente va a permitir bajar la
incidencia de las complicaciones gastrointestinales y hematológicas.
Se han detectado cantidades elevadas de COX2 en pacientes con demencia (enf. De
Alzeimer) y tumores colorrectales.
Al poseer distinto cometido fisiológico, la inhibición de cada una de las isoenzimas debe
tener consecuencias diferentes. El bloqueo selectivo de COX-1 originaría una disminución
de la síntesis de PG que participan en la homeostasis, y pueden entrañar ciertos efectos
indeseables, mientras que la inhibición de la COX-2 solo disminuirá la biosíntesis de
aquellas PG generadas en situaciones patológicas.
A tenor de esta hipótesis, la inhibición selectiva de COX-2 o la inhibición de la inducción
de COX-2-ARNm sería una de las propiedades características de los AINEs ideales,
seguros y bien tolerados por los pacientes; hasta el día de hoy este concepto no ha podido
ser confirmado en estudios independientes controlados.
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4. Acciones farmacológicas con interés terapéutico

4.1. Acción analgésica
La actividad antiálgica de los AINEs es de intensidad moderada o media; alcanzan un techo
analgésico claramente inferior al de los opioides, pero, frente a estos, presentan como
ventaja que no alteran el sensorio o la percepción, lo cual resulta, en conjunto, en una
utilización clínica menos comprometida. Son útiles en dolores articulares, musculares,
dentarios y cefaleas de diversa etiología, incluidas las formas moderadas de migraña. A
dosis suficientemente elevadas son también eficaces en dolores postoperatorios y
postraumáticos, ciertos cólicos (p. ej., renales) y dolores de origen canceroso en sus
primeras etapas. Los AINEs están especialmente indicados en ciertos dolores
caracterizados por una participación destacada de las PG (p. ej., dismenorreas, metástasis
óseas que evolucionan con intensa actividad osteoclástica).
Los AINEs no alteran los umbrales de percepción del dolor nociceptívo, es decir, aquel que
nos permite reaccionar rápidamente frente a un estímulo lesivo agudo. Sin embargo, son
especialmente eficaces frente al dolor originado en escenarios inflamatorios agudos con
participación relevante de las PG. En estos, su efecto analgésico se debe a la combinación
de su acción antiinflamatoria y de su acción antihiperalgésica, moderando la sensibilización
central y
periférica de la nocicepción, que acompaña de forma natural a la inflamación. Son varios
los mecanismos de acción analgésica que se postulan.
En cuanto al dolor de la inflamación, la propia actividad antiinflamatoria de los AINEs
contribuye a disminuir la cascada de producción, liberación y acceso de sustancias que
pueden sensibilizar
o activar directamente las terminaciones sensitivas. Otro factor que se debe considerar
como algogénico en la inflamación es la infiltración celular. En la medida en que los
AINEs controlen ambos procesos, se manifestará en mayor grado su acción analgésica,
pero, en determinadas inflamaciones reumáticas, el componente celular y los procesos
degenerativos rebasan las posibilidades de acción de los AINEs como analgésicos y como
antiinflamatorios; de ahí su limitación en el tratamiento de estos procesos, como se explica
más adelante.
4.2. . Acción antipirética
La fiebre es una respuesta autónoma, neuroendocrina y conductual compleja y coordinada
que se desencadena ante la existencia de una infección, lesión tísular, inflamación, rechazo
de tejidos, tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar acerca de una situación
anómala y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de mecanismos fisiológicos
para la defensa del organismo. Su manifestación cardinal es la elevación de la temperatura
corporal del orden de 1 a 4 °C. Como mecanismo de alerta y defensa, cumple una función
adaptativa fisiológica y no debería ser siempre objeto de tratamiento. En este sentido,
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muchos autores sostienen que, siempre que sea compatible con la comodidad del paciente,
valores inferiores a 39 °C no deberían ser tratados.
El mantenimiento de la homeostasia térmica depende de un delicado equilibrio entre los
mecanismos de producción y conservación del calor, y aquellos implicados en su
disipación, cuyo control se lleva a cabo por medio de un grupo de neuronas situado en la
región del área preóptica/hipotálamo anterior (PO/HA). Actualmente se considera que el
estímulo febrigénico depende en mayor medida de las señales vagales emitidas desde la
periferia hacia el núcleo del tracto solitario, y desde este al área preóptica a través del haz
noradrenérgico ventral; tendrían menor importancia, por tanto, que el acceso al SNC de
pirógenos endógenos (citocinas) o exógenos (endotoxinas o lipopolisacáridos bacterianos).
La liberación de noradrenalina intrapreóptíca evoca el aumento de temperatura en dos
fases: una rápida, mediada por receptores α1, e independiente de la PGE2, y otra más
diferida, mediada por receptores α2 y dependiente de la COX-2 /PGE2. La acción
antipirética de los AINEs se explica, principalmente, por su capacidad de disminuir las
concentraciones centrales de PGE2 mediante la inhibición directa de la actividad
enzimática de la COX-2. En el caso del paracetamol, parece ser más importante la
participación del sistema de cannabinoides
4.3. Acción antiinflamatoria
La inflamación es una de las respuestas fisiopatológicas fundamentales con las que el
organismo reacciona y se defiende frente a agresiones producidas por diversos estímulos
(infecciones, traumas, procesos isquémicos, interacciones antígeno-anticuerpo, etc.). La
respuesta inflamatoria puede dividirse, al menos, en tres fases, en las que intervienen
mecanismos diferentes: a) fase aguda, caracterizada por la vasodilatación local y el
aumento de la permeabilidad capilar; b) fase subaguda, en la que se produce infiltración
leucocitaria y de células fagocíticas, y c) fase crónica, en la que existen signos de
degeneración y fibrosis en los tejidos afectados. El número de células tisulares (células
endoteliales, mastocitos y macrófagos) y sanguíneas (leucocitos y plaquetas), y de
mediadores químicos (factor C5a del complemento, factor activador de plaquetas,
eicosanoides, citocinas, factores de crecimiento, histamina y bradicinina) que intervienen
en los procesos inflamatorios es muy amplio y variable, y también es diferente su
participación en cada proceso. Aunque en muchas ocasiones la inflamación es autolimitada
por el curso temporal del proceso que la desencadenó, en otras, especialmente frente a
agresiones autoinmunes, la vasodilatación, la quimiotaxis y la liberación de mediadores
generan procesos en cascada que facilitan su cronificación.
La capacidad de los AINEs para reducir la inflamación es variable, si bien, en general, son
más eficaces frente a inflamaciones agudas que crónicas, y dependerá del tipo de proceso
inflamatorio, de la participación relativa de algunos eicosanoides en él y de la posibilidad
de que actúen, además, por mecanismos de acción complementarios e independientes de la
inhibición de las COX. Al inhibir la síntesis de PG y TX, los AINEs reducen su actividad
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sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y

quimiotáctica, interfiriendo de esta forma en uno de los mecanismos iniciales de la
inflamación.
La expresión preferente de la COX-2 inducible en focos inflamatorios, así como la eficacia
clínica demostrada por los inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la artritis
reumatoide y la artrosis, sugieren que buena parte del efecto antiinflamatorio de los AINEs
se debe a la inhibición de esta isoforma. Sin embargo, la COX-1 también se expresa en la
membrana sinovial de las articulaciones inflamadas, y aún desconocemos muchos detalles
de la dinámica de instauración, mantenimiento y resolución de los procesos inflamatorios.
Todos estos complejos mecanismos cobran especial importancia en las inflamaciones de
carácter crónico, y entre ellas en la artritis reumatoide, clásicamente tratada con AINEs en
sus fases iniciales y moderadas.
4.4. Acción antiagregante plaquetaria
Es una acción que no comparten todos los AINE, aunque sea consecuencia de su efecto
inhibidor de la COX-1. Reviste especial interés terapéutico en el caso de AAS, debido al
hecho de que su efecto inhibidor de la COX es irreversible. Esta inhibición, que en la
mayoría de las células del organismo se solventa con la síntesis de nuevas moléculas de
COX, cobra un especial protagonismo, terapéutico o indeseable, en las plaquetas. Estas son
incapaces de sintetizar nuevas proteínas y, una vez acetilada su COX-1 en el paso por la
circulación portal previamente a la desacetilación hepática del AAS, resulta inhibida
durante toda la vida de la plaqueta (8-11 días). Como consecuencia, se produce un marcado
descenso de las concentraciones de TXA2 plaquetario (responsable de parte de los
mecanismos que inducen la agregación plaquetaria). Para conseguir de forma estable un
efecto antiagregante eficaz, debe inhibirse la síntesis de TXA2 en un porcentaje superior al
95%. Esta acción, que se utiliza en la prevención secundaria a largo plazo de accidentes
tromboembólicos coronarios y cerebrales, puede, asimismo, devenir en reacción adversa
facilitando la aparición de hemorragias, en especial en tratamientos o situaciones
concurrentes que afecten a la coagulación sanguínea. El resto de los AINE clásicos inhibe
también, de forma variable, la agregación plaquetaria, aunque su efecto es reversible,
menos intenso y de duración directamente dependiente de su eliminación plasmática.
5. EFECTOS FARMACOLÓGICOS NO DESEABLES
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La utilización de estos
fármacos se ve limitada,
por la posible aparición de
efectos adversos que han
sido conocidos desde su
introducción,
prácticamente a la par que
sus propiedades
terapéuticas; la primera
reacción adversa a aspirina
se describió en 1902 por
Hirschberg. Los AlNEs
como grupo farmacológico
son responsables de
70.000 ingresos
hospitalarios y 7.000
fallecimientos anuales
como consecuencia de sus diversos efectos secundarios.
Los efectos adversos gastrointestinales de estos fármacos son posiblemente los más
comunes, seguido de las reacciones adversas renales (alteraciones en la
hemodinámica renal e insuficiencia renal), las cutáneas (fenómenos de
hipersensibilidad, urticaria o eritema multiforme), neurológicas (cefaleas, tinnitus) o
hepáticas (elevación de enzimas hepáticas) y las cardiovasculares.
 HEPATOTOXÍCIDAD
La popularidad del paracetamol como antipirético y analgésico seguro y eficaz ha
aumentado en el último tiempo. Su uso ha subido rápidamente y el incremento en la
disponibilidad lo ha transformado en uno de los agentes más comunes en las
sobredosis accidentales como intencionales.
Coincidiendo con el uso sin prescripción médica, la incidencia de hepatotoxicidad por
paracetamol está en aumento. En los Estados Unidos y en el Reino Unido, la toxicidad
por paracetamol se estima que representó el 50% del total intoxicaciones por
medicamentos. En el Reino Unido la intoxicación por paracetamol parece ser la causa
más común de insuficiencia hepática aguda.
La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico es dosis dependiente. Las mujeres
jóvenes con trastornos tales como fiebre reumática y artritis reumatoide juvenil
parecen tener un riesgo más alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad
clínicamente relevante en los usuarios de ácido acetilsalicílico no se conoce. Se han
descrito elevaciones transitorias de los enzimas hepáticos en la mitad de los pacientes
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que reciben dosis antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicílico. La dipirona no

parece provocar hepatotoxicidad.
El primer caso informado de hepatotoxicidad por paracetamol fue en el año 1966,
Inglaterra. La toxicidad por paracetamol afecta mayoritariamente a personas de
mediana edad (42 años), más frecuentemente en mujeres (3:2). La sobredosis con
paracetamol es la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda (40%), seguida
de las reacciones idiosincráticas (12%), y de origen viral (HVA y HVB). En un 20%
se desconoce la etiología.
A dosis habituales es prácticamente nulo su efecto hepatotoxico.
El acetaminofén presenta efectos tóxicos dependientes de la dosis, causando necrosis
de los hepatocitos predominantemente en la región centrolobulillar, correspondiente a
la zona 3 del acino hepático de Rappapport.
Las bases de la toxicidad por paracetamol están bien estudiadas. Al ingerir dosis
grandes de la droga el citocromo P450 (CYP2E1, CYP1A2 y CYP3A) genera
cantidades de NAPQI capaces de agotar las reservas hepáticas de glutation. Este
metabolito ejerce su toxicidad al unirse de forma covalente a macromoléculas y
produciendo radicales libres, desarrollando necrosis hepática en tan sólo 12 horas. En
mucha menor medida, el mismo proceso puede ocurrir en el riñón y contribuir a la
nefrotoxicidad.
La toxicidad es mayor cuando se asocian inductores del citocromo P450 (etanol
CyP2E y CYP3A;fenobarbital −CYP2B y CYP3A−, carbamacepina, fenitoína,
rifampicina, zidovudina) o aquellos que compitenen la conjugación (dicumarol,
morfina, rednisona, salicilatos, estrógenos) incrementando la formación del
metabolito tóxico. El consumo crónico de etanol, que también provoca lesión
centrolobulillar, altera el metabolismo del paracetamol por dos mecanismos. Por un
lado, agota las reservas de glutation per se, disminuyendo la capacidad de
detoxificación del NAPQI. Además, como inductor del citocromo P450 (CYP2E1 Y
CYP1A2) incrementa la transcripción de este grupo enzimático, aumentando la
proporción de la droga que es convertida en NAPQI. Otro factor que predispone a la
toxicidad por acetaminofén es el ayuno prolongado,situación frecuente en los
alcohólicos crónicos, cuya fisiopatología se postula como multifactorial.
Además el paracetamol también es peroxidado por la mieloperoxidasa y la COX−1,
produciendo también metabolitos hepatotóxicos y provocando daño hepático en
pacientes con insuficiencia renal crónica y asma en particular por la supuesta
seguridad del paracetamol en estas enfermedades. El tratamiento oportuno con NAC
disminuye notablemente la morbimortalidad de esta entidad.
 SÍNDROME DE REYE
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El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome
de Reye y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa, especialmente
resfriado y varicela, apareció en 1980. Esta se siguió de tres estudios adicionales de
casos y controles publicado en 1982. En todos estos estudios, se encontró una fuerte
asociación y más del 95% de los casos habían estado expuestos a los salicilatos. Aun
así, se suscitaron críticas sobre los métodos empleados y se plantearon artefactos de
selección y clasificación errónea. Eventualmente, se inició un nuevo estudio por parte
del grupo de trabajo del Servicio de Salud Pública de los EEUU sobre el síndrome de
Reye. En la fase piloto, así como en el estudio global publicado, se encontró una
asociación clara con la exposición a salicilatos durante la enfermedad precedente
(varicela, enfermedad respiratoria o gastrointestinal) antes del inicio del síndrome de
Reye. La tasa de riesgo era de 40 (límite inferior de confianza del 95%: 5,8) para los
salicilatos como grupo y de 26 (6,4) para el ácido acetilsalicílico.
En 1985, cuando el empleo de ácido acetilsalicico en niños ya se hallaba en declive,
sólo se describieron 91 casos de síndrome de Reye en los US Centers for Disease
Control, en comparación con 1.003 caso durante los años 1981−1985.
Es evidente que los salicilatos juegan un papel etiológico en la mayoría de los casos
de síndrome de Reye (fracción etiológica superior al 90%). Sin embargo, sigue sin
contestar la intrigante pregunta de por qué se presenta particularmente en niños y
adolescentes con varicela y resfriados.
 NEFROPATÍA
Se ha demostrado que las PG renales (en especial
la PGE2) participan en muchos procesos
fisiológicos renales importantes, como la
autorregulación del flujo sanguíneo y la filtración
glomerular renales, la modulación de la liberación
de renina y la manipulación renal del agua y del
sodio. Los efectos colaterales renales de los IPS
incluyen hipertensión, azoemia con oliguría que
progresa a insuficiencia renal aguda,
hiponatremia e hiperpotasemia, edema, necrosis
papilar, nefritis intersticial y síndrome nefrótico. Para comprender e intentar prevenir estos
sucesos severos y algunas veces potencialmente letales, es importante comprender la base
racional subyacente al descubrimiento de las PG renales y el papel normal de las PG
renales en la función renal.
La Cox−2 se forma en el riñon y es inhibida tanto por los clásicos AINEs como por los
inhibidores específicos. Esta inhibición es probablemente responsable al menos en
parte de los ocasionales casos de edemas periféricos vistos en algunos estudios.
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La nefropatía por analgésicos se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubular

intersticial crónica. Parece haber una importante variación geográfica en la incidencia
de la enfermedad. Entre el 1 y el 30% de los pacientes urémicos resultaron ser
consumidores de analgésicos en exceso. Constituye la enfermedad renal crónica más
frecuente relacionada con fármacos presentando niveles superiores de creatinina
sérica que puede llegar a mortalidad de causa renal y urogenital. Sandler y cols.
describieron recientemente que los consumidores habituales de analgésicos tenían
significativamente más enfermedades renales que los usuarios esporádicos.
 REACCIONES HEMATOLÓGICAS
Se han publicado varios casos de
anemia hemolítica en personas con
déficit de glucosa−6−fosfato
deshidrogenasa expuestos a ácido
acetilsalicílico y paracetamol. También
la dipirona (metamizol), sin ninguna
prueba, aparece en las listas de los
libros de textos sobre medicamentos
que provocan este trastorno. En el
momento actual el papel causal de
todos los analgésicos antipiréticos en
este tipo de anemia hemolítica no se ha
demostrado.
No resulta sorprendente que se haya descrito que todos los analgésicos antipiréticos
provocan agranulocitosis. Todos estos fármacos aparecerían en las historias
farmacológicas en pacientes con agranulocitosis puesto que la fiebre y el dolor son los
síntomas iniciales de esta enfermedad. La relación de casualidad entre los derivados
de la pirazolona y la agranulocitosis ha sido bien establecida. Además, en la mayor
parte de trabajos se habían administrado múltiples fármacos que podían ser la causa
potencial de la enfermedad y los juicios sobre cuál era el fármaco causante, tendieron
a realizarse según la sospecha previa más que en base a criterios científicos.
Los intentos realizados en los años 60 y 70 para cuantificar el riesgo, resultaron
insatisfactorios y las decisiones legislativas sobre el empleo de derivados de la
pirazolona no se basaron en datos científicos. Esta situación provocó el primer estudio
epidemiológico analítico clásico sobre la etiología farmacológica de la agranulocitosis
y de la anemia aplásica, el lnternational Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study
(lAAAS).
Para los salicilatos la tasa multivariante (riesgo relativo) se estimó en 1,6 pero tenía
una significación estadística limítrofe (intervalo de confianza del 95%:1,0). Para el
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paracetamol no se halló ninguna asociación (tasa: 1,0). Se presentó una variabilidad

regional en las estimaciones de la tasa de riesgo para el empleo de la dipirona. En
Ulm, Berlín y Barcelona (agrupadas conjuntamente) fue de 23,7 (i.c. inferior 95%:
8,7), para lsrael (1980−1986) 2,0 (0,9). En Budapest y Sofía las estimaciones eran
cercanas a la unidad, en Milán los datos eran demasiado dispersos, mientras que en
Estocolmo la dipirona no se empieaba. La fracción etiológica para el empleo de la
dipirona para Ulm, Berlín y Barcelona significó el 27% y la estimación del exceso de
riesgo de tales regiones en conexión con los ingresos hospltalarios por agranulocitosis
a partir de cualquier tipo de empleo de la dipirona en un periodo de 7 días significó
1,1 casos por millón de usuarios.
La razón de la variación geográfica en el riesgo de agranulocitosis inducida por la
dipirona es muy misteriosa. Los esfuerzos realizados por los investigadores para
detectar hasta qué punto la variación refleja problemas metodológicos o sesgos
ocultos no ha proporcionado una respuesta. Caso de que sean reales, las diferencias
regionales podrían aportar una importante referencia científica para comprender la
etiología de la enfermedad.
Se han publicado casos clínicos de trombocitopenia autoinmune en individuos
expuestos a ácido acetilsalicílico y paracetamol. Estos fenómenos son raros y no hay
estimaciones cuantitativas del riesgo. De forma parecida, no se dispone de
estimaciones cuantitativas con respecto al riesgo de hemorragia por ácido
acetilsalicílico en pacientes con trastornos tales como hemofilia, enfermedad de Von
Willebrand y telangiectasia hereditaria.
 COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES
Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de efectos secundarios
gastrointestinales por AINES que están en relación con el propio paciente, con la
utilización de otros fármacos y con los AINES en sí mismos (tipo, dosis y tiempo de
tratamiento).
Los mecanismos por los cuales se generan las complicaciones al emplear AINEs es
debido al que al ser ácidos débiles en al contacto con el medio ácido gástrico adquieren
protones, onvirtiéndose en una forma protónica, no ionizada, altamente liposoluble,
que atraviesa fácilmente la capa de moco y las membranas plasmáticas. En el interior
celular (alcalino) los AINES se ionizan (liberan H+) convirtiéndose en formas
ionizadas hidrosolubles que no difunden fácilmente a través de la membrana y quedan
atrapadas en el interior celular.
El atrapamiento iónico daña la célula secundariamente por alteración de su
metabolismo y de la permeabilidad celular con retrodifusión de hidrogeniones e
inhibición de la fosforilación oxidativa, manifestándose morfológicamente como
cariolisis, disrupción de las uniones intercelulares, necrosis, erosiones y finalmente
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hemorragia .
Por tanto el proceso fisiopatológico generador de lesiones a nivel gastroduodenal sería
doble. De forma directa mediante el acúmulo intracelular del fármaco y mediante la
estimulación de la secreción de ácido y pepsina. Indirectamente también causan lesión
debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. De forma más detallada, al
inhibir la isoenzima COX−1, encargada de la síntesis de las prostaglandinas, el daño
se produciría en tres niveles:
 Preepitelial: disminuye la secreción y viscosidad del moco, los
fosfolípidos de membrana y la hidrofobicidad, así como la síntesis de
bicarbonato.
 Epitelial: disminuye la proliferación celular e inhibe la formación de
factores de crecimiento plaquetario
 Postepitelial: disminuyendo el flujo vascular, produciendo adhesión
leucocitaria y aumentando los radicales libre y la síntesis de leucotrienos.
Gastritis Erosiva Duodenitis erosiva Úlcera gástrica
5.1.
Lesiones endoscópicas por no AINEs

En cuanto a la clínica de las complicaciones gastroduodenales por ingesta de AINES,
puede ser de un amplio espectro. Aunque son muy variadas la prevalencia de síntomas
y lesiones endoscópicas proporcionadas en la literatura, los que toman un AINE
presentarán clínica dispéptica aproximadamente un 20% y algo más del 50%
presentarán lesiones endoscópicas. Aunque es más probable la presencia de lesiones
entre pacientes sintomáticos, se encontrarían lesiones en casi el 50% de los pacientes
asintomáticos si se les realizará una endoscopia.
Para clasificar las lesiones endoscópicas asociadas a AINE, según Graham, distingue
4 grados de menor a mayor severidad. Así, en el grado 0 no existen lesiones
endoscópicas, grado 1 con presencia de múltiples petequias sin lesiones erosivas de la
mucosa, grado 2 con erosiones de la mucosa y grado 3 en donde se objetiva la
presencia de una úlcera.
La medida primordial en el manejo de los efectos secundarios digestivos por AINES es
individualizar el tratamiento en cada caso y prescribir estos fármacos cuando estén
realmente indicados para evitar en la medida de lo posible la aparición de efectos
13
secundarios severos. Se deberá siempre que sea posible, utilizar otros fármacos
(AINES selectivos inhibidores de la COX−2) y si esto no es posible utilizar los AINES
menos gastroerosivos, a la dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible.
Cuando se produce una gastropatía por AINE, la primera decisión a tomar es qué
hacer con respecto al AINE. Siempre se que sea posible es preferible suspender y
cuando esto ocurre debemos recurrir a utilizar el AINE con menor capacidad
lesiva, a la mínima dosis que sea eficaz evitando la asociación con corticoides u
otros AINES.
En la actualidad, existe numerosa evidencia científica que aconseja la utilización de
inhibidores de la bomba de protones (IBP) en el tratamiento y prevención de la
gastropatía por AINES. Además, se ha comprobado que su administración reduce la
sintomatología, aunque ésta no esté asociada a lesiones endoscópicas. El misoprostol,
análogo sintético de la prostaglandina E 1, ha demostrado también en numerosos
estudios su efectividad en la profilaxis de la gastropatía por AINES. Se desaconseja
su administración en ancianos debido a los efectos secundarios habituales que
presenta (sobre todo diarrea) que provocan la suspensión del tratamiento.
 REACCIONES ALÉRGICAS Y PSEUDOALÉRGICAS
La evaluación epidemiológica carece
todavía, casi completamente, de estos
trastornos que pueden ser potencialmente
mortales. Las reacciones anafilácticas y
anafilactoides, incluyendo el edema laríngeo
y angioneurótico, urticaria generalizada,
broncoespasmo, colapso vasomotor y
muerte, se han descrito, especialmente tras
la inyección parenteral de derivados de la
pirazolona y AINEs. Kewitz y cols.
Describieron que el riesgo asociado con los
derivados de la pirazolona no es más alto que el de los opioides. La hipersensibilidad del
AAS es más frecuente en personas con asma, pólipos nasales, rinitis y urticaria crónica.
Puede presentar reacciones cruzadas con los derivados de la pirazolona y los AINEs. Los
rash cutáneos inducidos por dipirona son relativamente frecuentes y la etiología del
fármaco concreto a menudo no consta.
En el síndrome de Reye, los efectos combinados del empleo del fármaco y la infección
vírica parecen ser los responsables y tenemos algunos datos que apuntan a que esto también
podría ser cierto para la agranulocitosis inducida por dipirona. Otros factores, tales como
los genéticos o los relacionados con una predisposición ambiental, se sugieren por la
variación geográfica en la incidencia de algunas de estas reacciones.
14
6. AINES DE USO MÁS FRECUENTE:
Citaremos los más empleados, de lo que expondremos las características

farmacológicas más determinantes y los consejos sobre el uso clínico, con el fin de
respetar la opción de empleo en función de la historia del paciente.
6.1. SALICILATOS: ACIDO ACETILSALICÍLICO
Farmacología: Con absorción muy rápida, estando en relación con el pH del medio,
aumentada por la existencia de aclorhidria y disminuida por la presencia de alimentos.
El AAS se absorbe muy bien en el medio ácido del estómago por difusión simple pues su
pKa es de 3,5. Aparecen niveles plasmáticos máximos entre 1−2 horas con un volumen
de distribución para el ácido acetilsalicílico 0,15−0,2 l/Kg y de 0,13 ll/Kg para el ácido
salicílico.
La absorción de AAS por vía rectal es más lenta y errática. La t 1/2 de eliminación del AAS
es muy corta, del orden de 15-20 min, aunque, en términos de salicilato, dependiendo de la
dosis y el pH urinario, varía desde 2-3 h (dosis única) hasta 20-30 h (dosis repetidas en el
intervalo antirreumático).La vida media plasmática es para el ácido acetilsalicílico de
15−20 minutos, normalmente la cinética es de primer orden, siendo hidrolizados a
ácidos salicílicos en estómago, sangre e hígado, la eliminación: es por vía renal en un
15
50−70% como ácido salicilúrico, 10−20% como glucurónidos fenólicos, 5−10% como
derivados acídicos 1−5% como ácido gentísico y 10% como ácido salicilico.
Uso Clínico: El ácido acetilsalicílico es, sin duda el más representativo de todos los
salicilatos y el más comúnmente utilizado. Es considerado como prototipo de todos los
analgésicos no opiáceos, Cuyas acciones más importantes son:
 Antiinflamatoria: el efecto antiinflamatorio del ácido acetilsalicílico se admitió de
forma oficial y unánime en el simposio sobre analgésicos celebrado en Milán en
1965, a dosis superiores a 4 g/día.
 Antipirética cuando la temperatura se encuentra patológicamente elevada.
 Analgésica frente a dolores muy diversos, cefaleas, dolores articulares,
musculares, a dosis entre 1−3 g/día.
 Sobre metabolismo del ácido úrico: a dosis altas (6 a 10 g/día 0) aumentan la
eliminación de ácido úrico; por inhibir la secreción tubular de ácido úrico lo
retiene y por inhibir la reabsorción tubular proximal de ácido úrico lo elimina.
Sobre SNC estimula el centro respiratorio dando lugar a hiperpnea e hipocapnia,
lo que genera un cuadro de alcalosis respiratoria, con metabolismo tisular alterado.
Estimulando la producción de CO2 y metabolitos ácidos por desacoplamiento de
la fosforilización oxidativa, dando un cuadro final de: acidosis mixta.
 Hematológica: dosis superiores a 5 g/día, disminuyen la síntesis de protrombina.
Siendo antiagregante plaquetario a dosis de 0,3−0,5 g/día.
Efectos secundarios:
 Digestivos: dando lugar a irritación en mucosa gástrica, la cual puede erosionar,
ulcerar con hematemesis, y melenas. Este cuadro va acompañado de dispepsias,
náuseas y vómitos, cefaleas, zumbidos de oídos, y disminución de la agudeza
auditiva.
 Hipersensibilidad: a salicilatos que cursa con edema angioneurótico, rinitis,
poliposis nasal, urticaria, brocoespasmo y disnea. Esta hipersensibilidad es
cruzada con otros AlNEs.
 En sangre: alteración de la coagulación, adhesividad plaquetaria, anemia
hemolítica por déficit de Glu−6−P−dH e hipoprotrombinemia.
 Salicilismo: por consumo prolongado de salicilatos, cuyas manifestaciones
clínicas son: náuseas−vómitos, somnolencia, confusión mental, sed, parestesias,
sudoración, hiperventilación, taquicardia, intolerancia a la glucosa, necrosis renal
en papilas, a veces alteraciones hemorrágicas.
 Intoxicación aguda: si las concentraciones plasmáticas son superiores a 200
16
mg/ml. Se inicia con un cuadro de hiperventilación que da lugar a alcalosis

respiratoria, que es compensada con acidosis metabólica que favorece la
hipocaliemia. Posteriormente se produce una depresión del centro respiratorio, con
acidosis respiratoria y metabólica, con disminución de la reserva alcalina. La
traducción clínica viene definida por: vértigo, colapsos cardiovasculares,
inquietud, locualidad, delirios, hipoprotrombinemia, miopía transitoria, fiebre
hemorragia en sábana gastrointestinal, anemia, alucinaciones, convulsiones; si es
grave, depresión del SNC y coma
Contraindicaciones
 Relativas: pacientes con dispepsias o lesiones de la mucosa gástrica, gota,
insuficiencia renal, insuficiencia hepática. Extremar las precauciones en: niños,
deshidratados, alérgicos.
 Absolutas: ante proceso intestinal sangrante, hemofílicos. Enfermos con déficit de
vitamina K y coagulopatías, si existe hipersensibilidad a salicilatos, niños menores
de 1 año.
Interacciones
 Potencian sus efectos tóxicos: los dicumarínicos, el alcohol, las sulfonilureas, los
barbitúricos, el metrotexato, los sedantes.
 Acortan la eficacia terapéutica: el probenecid, la sulfinpirazona.
 Los salicilatos, más hidróxido de Al o Mg disminuyen los niveles plasmáticos de
salicilatos.
 Los salicilatos más óxido de Mg, retrasan la absorción.
 Disminuyen la unión a proteínas plasmáticas: la cloxacilina, la dicloxacilina, la
nafcilina, la oxacilina, la bezilpenicilina, la fenoximetilpenicilina. Interaccionan
con: los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los
corticoides, el diclofenac, la furosemida, el metotrexato, el paracetamol, la
espirolactona.
 Interfieren: la determinación de: albúmina sérica, bilirrubina, compuestos
cetónicos, glucosa, ac. 5−hidroxiindolacético, ac. vanilmandélico en orina.
 Altera los niveles plasmáticos de: teofilina, iodo, T3 T4, acido úrico, amilasa.
 Altera la eliminación de bromoftaleina.
17
Dosificación: Adultos: Acción analgésica−antipirética 500 mg/4−6h vía oral hasta un

maximo de 4 g/día. Acción antiinflamatoria 3−8 g/día en 4−6 tomas. Niños: 10−25
mg/kg/día v.o. en dosis fraccionadas cada 4−6 horas. Si existe proceso reumático podemos
incrementar hasta 60−80 mg/kg/día.
6.2. Paraaminofenoles
Son derivados de la anilina. De todos ellos, el más utilizado es el paracetamol o
acetaminofeno, metabolito activo de la fenacetina, retirada hace años del mercado por su
asociación con la nefropatía analgésica. La fenazopiridina, que también pertenece a este
grupo, en virtud de su elevada eliminación renal en forma activa, se utiliza asociada a
antimicrobianos en el tratamiento sintomático de la cistitis, prostatitis y uretritis.
Acciones farmacológicas: El paracetamol en sentido estricto no es un AINE, ya que carece
de actividad antiinflamatoria. Sin embargo, posee una eficacia antipirética y analgésica
comparable a la del AAS, aunque, obviamente, es menos eficaz que este en dolores de
origen inflamatorio.
El mecanismo de sus acciones analgésica y antipirética, de localización central, en
cualquier caso, es aún mal conocido. Se postula la participación de un metabolito del
paracetamol, el p-aminofenol, que, conjugado con ácido araquidónico, forma un ácido
graso, la N-araquidonoilfenolamina, que es un agonista del receptor TRPVl y un inhibidor
de la recaptación de anandamida.
Se la utiliza entre 10 y 30 mg/Kg/dosis cada 4 ó 6 horas. Su concentración plasmática pico
alcanza entre los 30 y 60 minutos y su vida media de eliminación es de 2 horas
aproximadamente.
Por tener un pKa cercano a 8 no penetrará en el foco inflamatorio, eso podría explicar en
parte su falta de acción como antiinflamatorio y además su menor incidencia de efectos
colaterales. El sitio de acción para la analgesia puede ser el asta posterior de la médula ósea
y el nociceptor cerebral.
El paracetamol se comportaría como un profármaco, que generaría un compuesto de
características cannabinoides y remedaría, indirectamente, alguno de los efectos de estos
sobre los receptores CBl, como su efecto antinociceptivo e hipotermizante. La vía final
común de su mecanismo analgésico sería el reclutamiento de influencias serotonérgicas
bulboespinales antinociceptivas.
Características farmacocinéticas: Se absorbe de forma rápida y casi por completo en el
intestino delgado, con una biodisponibilidad entre el 75 y el 90%; la velocidad de absorción
depende, fundamentalmente, de la velocidad de vaciado gástrico. La Cmax se alcanza en
30-90 min. Se absorbe bien por vía rectal, aunque más lentamente que en el tubo digestivo
alto.
18
La vida media plasmática es de 2 horas, con una vida media de efecto de 4 horas, el 25% se
metaboliza en el primer pasaje hepático, el efecto farmacológico se debe principalmente al
dextroisómero. La biodisponibilidad oral es del 70%-100%.
Dosis: Vía oral: 15 mg/Kg (se consigue casi el doble de concentración que por vía rectal).
La dosis máxima es de 50 mg/Kg/día administrándose cada 6 a 8 horas. Vía rectal: 20
mg/Kg. En algunos países existe el proparacetamol que se administra por vía intravenosa.
Se metaboliza en hígado en un 80%-90%, con ácido glucurónico 60%, sulfato paracetamol
35%, mercaptopuratoparacetamol 3%, dando metabolitos inactivos hidroxilados,
carboxilados y desacetilados.
La sobredosis puede llevar a la injuria hepática, a veces letal, si el diagnóstico es rápido
ésta lesión puede prevenirse y tratarse con nacetilcisteina en las primeras 12 horas, porque
el paracetamol es detoxificado por medio de grupos thioles. Atraviesa la barrera
placentaria. Carece de sensibilidad cruzada con los salicilatos.
Junto con la dipirona y el ibuprofeno tienen el menor efecto lesivo a nivel gastrointestinal.
No produce cambios en el estado ácido base ni efectos sobre la excreción de ácido úrico.
Reacciones adversas: Puede producir erupciones cutáneas (eritema, urticaria).
Alteraciones sanguíneas, como granulocitopenia, trombicitopenia y también pancitopenia.
Reacciones hemolíticas o anemia hemolítica por deficiencia de glucosa 6-fosfato
dehidrogenasa.
Es muy raro el daño renal, la nefrotoxicidad es similar a la de la fenacetina y como el
paracetamol es uno de sus metabolitos se cree que éste es el causante. Son raros los casos
de neumonitis y broncoespasmos. El efecto adverso más grave con la sobredosis es la
necrosis hepática centrolobulillar y también puede producir daño miocárdico (hemorragia
subendocárdica y necrosis miocárdica.
6.3. Derivados pirazólicos
En este grupo se encuentran algunos de los fármacos más antiguos utilizados como
analgésicos. Con fines preferentemente analgésico y antipirético se emplean el metamizol o
dipirona (metanosulfonato sódico o magnésico de la noramidopirina) y la propifenazona
(isopropilantipirina). Con fines antinflamatorio y analgésico, aunque prácticamente en
desuso, está la fenilbutazona.
6.3.1. Metamizol y propifenazona
Acciones farmacológicas: El metamizol y la propifenazona se utilizan fundamentalmente
por su efecto analgésico y antipirético. La acción analgésica es dependiente de la dosis, y se
alcanza un máximo con metamizol a la dosis de 2 g. Esta dosis consigue efectos antiálgicos
comparables a los de dosis bajas de opioides (p. ej., 50-75 mg de petidina, 6 -8 mg de
morfina). El metamizol es un analgésico comparable al AAS y superior al paracetamol, a
19
igualdad de base y vía de administración, en dolores agudos de tipo moderado o medio. El

metamizol ejerce una ligera acción relajante de la musculatura lisa, por lo que resulta
especialmente útil en dolores de tipo cólico, solo o asociado con fármacos espasmolíticos o
anticolinérgicos.
Características farmacocinéticas: Tras su administración oral, el metamizol se hidroliza
rápidamente en el jugo gástrico a dos metabolitos activos, 4-metilaminofenazona y 4-
aminofenazona, cuyas semividas de eliminación oscilan entre 2 y 5 h. Se aconseja dosis de
carga de 40 mg/Kg, y dosis de mantenimientode 10 a 20 mg/Kg/dosis cada 4 a 6 horas, la
vida media de eliminación es de 7 a 10 a hrs.
Reacciones adversas: Han preocupado especialmente las complicaciones hematológicas.
La incidencia real de agranulocitosis, por cualquier causa, es muy baja: del orden de 5-8
casos/millón de habitantes/año, y la de anemia aplásica, de 2-3 casos/millón de
habitantes/año. Aunque la incidencia de agranulocitosis por metamizol es extremadamente
rara (tal vez un caso por millón de tratamientos), el riesgo relativo parece algo más elevado
que con otros AINE, mientras que el de anemia aplásica con cualquier pirazolona es bajo.
Puede producir, además, otras leucopenias, trombocitopenias y reacciones cutáneas.
En comparación con otros AINE, su acción sobre la mucosa gástrica es escasa, y no suele
producir complicaciones hemorrágicas (ya que, aunque inhibe la síntesis del TXA2
plaquetario, dicha inhibición es competitiva), aunque forzando la dosis (p. ej., uso frecuente
de la ampolla de 2 g por vía oral), llega a producir claras lesiones gástricas.
A dosis altas potencia el efecto de fármacos depresores del SNC. En la intoxicación aguda
puede llegar a provocar convulsiones, coma, paro respiratorio y cuadros de insuficiencia
hepática. La propifenazona produce reacciones de hipersensibilidad con cierta frecuencia,
aunque parece producir menos efectos secundarios hematológicos y digestivos.
Aplicaciones terapéuticas: El metamizol se utiliza fundamentalmente como analgésico,
dado que, gozando de una elevada eficacia frente a dolores moderados, no produce tantas
molestias gástricas como el AAS. Su empleo habitual es por vía oral (en cápsulas, 575-
1.150 mg/6-8 h); pero, en dolores de cierta intensidad (postoperatorios no intensos, cólicos,
ciertos dolores neoplásicos, crisis de jaquecas, etc.), se administra por vía intramuscular o
intravenosa lenta, a dosis de 2 g/8-12 h. Se presenta, asimismo, en forma de supositorios
(adultos: 1 g; infantil: 0,5 g); la dosis pediátrica habitual es de un supositorio infantil (3-11
años) o medio supositorio infantil (1-3 años) cada 6-8 h. No debe perderse de vista que el
metamizol, como cualquier otro AINE, posee un techo analgésico; no sustituye a un
opioide en aquellos dolores postoperatorios que lo requieran y no debería utilizarse sobre la
base de «si precisa» o «si doloD) (términos hospitalarios muy habituales). También se
utiliza en el tratamiento de la fiebre elevada que no responda a otros antipiréticos.
6.3. DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO
20
Características generales: Son derivados del ácido fenilpropiónico y, aunque sus

estructuras químicas sean relativamente diferentes, forman un grupo bastante homogéneo
por sus características farmacológicas. El primero de la serie file el ibuprofeno, cuyo
relativo éxito, en consonancia con la escasa incidencia de reacciones adversas, promovió el
desarrollo de numerosas moléculas como: naproxeno, ketoprofeno, dexketoprofeno,
flurbiprofeno, dexibuprofeno y piketoprofeno.
Este grupo de fármacos parece haber decantado a su favor, por el momento, la batalla
evolutiva entre los AINE, siendo el grupo de antíinfiamatorios no esteroideos más utilizado.
Las diferencias principales entre sus miembros son, fundamentalmente, farmacocinéticas,
ya que no difieren de manera significativa en sus acciones farmacológicas o reacciones
adversas. Todos ellos comparten las acciones características de los AINE: analgésica,
antipirética, antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria. En conjunto, se consideran
antiinflamatorios de eficacia moderada, similar a la de la dosis de 2-3 g/día de AAS en
enfermedades inflamatorias crónicas (p. ej., artrosis, artritis reumatoide), aunque también se
usan de forma creciente con fines preferentemente analgésicos (p. ej., dismenorreas, dolor
posparto o posquirúrgico, cefaleas vasculares) o antipirético.
Todos se absorben de forma bastante completa por vía oral y, en general, los alimentos
reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad total absorbida. La absorción por vía
rectal es más lenta e irregular. Se unen a la albúmina en un 99%, aumentando la fracción
libre en determinadas situaciones (p. ej„ cirrosis hepática, artritis reumatoide y ancianos).
Difunden bien y pasan al líquido sinovial, donde alcanzan concentraciones de entre el 50-
70% de las plasmáticas. Sin embargo, en administración crónica, dichas concentraciones
son más estables que las plasmáticas. Atraviesan la placenta y alcanzan concentraciones
muy bajas en la leche materna (el 1% de la concentración plasmática para el naproxeno). Su
metabolismo es intenso y variado, de forma que la excreción renal de la forma activa es
mínima (en general, < 1%).
Entre los procesos metabolizadores destacan la hidroxilación, la desmetílación y la
conjugación, mayoritariam ente con ácido glucurónico.
Las semividas de eliminación oscilan, en general, entre 2 y 4 h, excepto en los casos del
flurbiprofeno (5,5 h) y el naproxeno (13-14 h). El piketoprofeno se emplea únicamente por
vía tópica en forma de gel, crema o spray.
Sus reacciones adversas son, en general, semejantes a las de los restantes AINE, pero, en
conjunto, su uso se asocia a una menor incidencia de alteraciones gastrointestinales que la
del AAS o la indometacina. Por este motivo, se prefieren en muchas situaciones clínicas
que sean de intensidad leve o moderada, ya que su eficacia clínica no alcanza la de los AIN
E más potentes. Pueden originar, en grado diverso: dispepsia, erosiones y ulceraciones
gastrointestinales; alteraciones neurológicas en forma de sedación, somnolencia, mareo o
cefalea; erupciones dérmicas y diversas reacciones de hipersensibilidad, incluyendo la
21
fototoxicidad, y son infrecuentes las alteraciones hematopoyétícas y hepáticas. En cuanto a

la función renal, siempre cabe esperar una interferencia cuando esta dependa críticamente
de la actividad local de los eicosanoides. Pueden aumentar el tiempo de hemorragia, debido
a su acción antiagregante.
6.4.1. Características diferenciales

 Ibuprofeno
A las dosis más bajas (cuando se utiliza como analgésico o antipirético) se tolera bastante
bien, y es uno de los AINE con menor riesgo de toxicidad gastrointestinal.
A dosis más elevadas puede producir el mismo abanico de reacciones adversas que otros
AINE: irritación gástrica, problemas hemorrágicos, erupciones cutáneas, edemas
periféricos, tinnitus, mareo, cefalea, ansiedad, visión borrosa, insuficiencia renal aguda.
Las dosis de carga para dolor posoperatorio oscilan entre 20-40 mg/Kg/dosis para seguir
con 10-20 mg/Kg cada 4 a 6 horas. No debe ser inyectado por vía endovenosa en bolo, si se
considera su uso por esta vía deberá hacerse en goteo, cuya duración será 5 a 10 minutos
como mínimo.
Su utilización en pacientes bajo tratamiento con dosis bajas de aspirina puede interferir con
el efecto antiagregante plaquetario de esta. Entre sus indicaciones están el tratamiento del
dolor agudo leve o moderado, fiebre y dismenorrea: 200-400 mg/4-6 h. Como antipirético,
en niños mayores de 6 meses, la dosis unitaria es de 5-10 mg/kg, cada 4-6 h. Como
antirreumático, en adultos, la dosis oral es de 1.200-3.200 mg/día, dividida en 3-4 tomas.
En niños, 20-40 mg/kg/día, en 3-4 tomas. En cualquier caso, tras respuesta satisfactoria se
utiliza la dosis mínima compatible con el control de síntomas. El dexibuprofeno posee una
t1/2 de 1,8 a 3,5 h; la dosis es de 300 mg/5-8 h.
 Naproxeno
Ha alcanzado cierto protagonismo en los últimos tiempos al desmarcarse de algún modo de
los riesgos cardiovasculares del resto de los AINE, posiblemente por una afortunada
combinación de efectos anti COX-l/COX-2 y de peculiaridades farmacocinéticas. El t 1/2 es
de 2-4 h (aunque el de su sal sódica es de 1-2 h, y el de las formulaciones de liberación
retardada, de 4-9 h). Se metaboliza en el hígado por desmetilación y conjugación, y se
elimina casi completamente por la orina (<1% sin metabolizar). Las reacciones adversas
más frecuentes son las de localización gastrointestinal y las de origen neurológico, con
frecuencia similar a la indometadna, aunque menos intensas.
Así, puede producir desde dispepsia leve y pirosis, hasta náuseas, vómito y hemorragia
gástrica. Sus efectos centrales incluyen desde somnolencia, cefalea y mareo, hasta fatiga,
22
depresión y ototoxicidad. Muy raramente ha producido ictericia, trombocitopenia y

agranulocitosis. Las preparaciones que contienen sodio deben utilizarse con precaución en
pacientes con restricciones en la ingesta de este catión.
Entre sus indicaciones están el tratamiento de la inflamación, el dolor agudo leve o
moderado y la dismenorrea: 500 mg, inicialmente, seguidos de 250 mg/6-8 h. En el
tratamiento del ataque agudo de gota, 750 mg, inicialmente, seguidos de 250 mg/8 h hasta
que remita el ataque. Como antirreumático, 250-500 mg/12 h, por la mañana y por la noche
(a largo plazo pueden ser suficientes dosis menores). Como antirreumático, en niños, la
dosis para las preparaciones de liberación inmediata es de 10 mg/kg/día, dividida en dos
tomas.
 Ketoprofeno
Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad cercana al 100%). También se administra
por vía rectal, tópica e intramuscular En 2 h alcanza concentraciones en el líquido sinovial
de entre el 20-25% de las plasmáticas. Se elimina por la orina (menos del 1% sin
metabolizar) como glucurónido. Su semivida de eliminación es de unas 2 h para la
formulación de liberación inmediata, 3-5 h en fórmulas de liberación prolongada, y
aumenta ligeramente en ancianos. Sus reacciones adversas más frecuentes (en general,
leves, aunque dependientes de la dosis) son aquellas que tienen su origen en el aparato
gastrointestinal (dispepsia, fundamentalmente) y en el SNC (cefalea).
De sus características farmacocinéticas se destaca su pequeño volumen de distribución, lo
que favorece una rápida redistribución del fármaco con un inicio de acción de 5 minutos,
alcanzando el efecto máximo en 30 minutos luego de su administración intravenosa.
Se metaboliza a nivel hepático y se elimina rápidamente por vía renal con una vida de
eliminación cercana a las 2 horas. Dosis de carga es de 100 mg en 100 cc de suero
fisiológico a pasar en 10 minutos, se aconseja seguir con una infusión intravenosa continua
que contiene 300 mg de la droga en 1000 cc de suero glucosado o a pasar en 24 horas (12.5
mg/h). No se debe administrar endovenosa en bolo.
Sus indicaciones preferentes son: como analgésico, en el tratamiento del dolor agudo leve o
moderado y en la dismenorrea: 25-50 mg/6-8 h; como antirreumático, inicialmente 150-300
mg/día, en 3-4 dosis, posteriormente debe ajustarse según respuesta. Su seguridad y
eficacia no se han establecido en niños.
6.5. Derivados del ácido acético
Es u n conjunto de AINE derivados del ácido acético que comparten diversos sistemas
cídicos (anillos indólicos, pirrólicos o fenilos). Existen diversas series de derivados: a)
indolacético: indometacina; b) pirrolacético: ketorolaco, y c) fenilacético: diclofenaco y
aceclofenaco.
6.5.1. Indometacina
23
Introducida en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide y procesos inflamatorios

relacionados, su eficacia es m uy notable, pero la incidencia elevada de efectos secundarios
intolerables, a veces irreversibles y potencialmente mortales, ha limitado su uso.
Posee una poderosa actividad antiinflamatoria, antipirética y analgésica, aunque,
curiosamente, una de sus reacciones adversas más frecuente sea la cefalea. Es uno de los
más potentes inhibidores de la síntesis de PG. Su acción analgésica, independiente de su
acción antiinflamatoria, se ejerce a niveles central y periférico. No es uricosúrica, aunque es
muy eficaz como antiinflamatorio en el tratamiento agudo de la gota. Posee actividad
antiagregante plaquetaria.
Por vía oral se absorbe de forma rápida (t max< 2 h) y casi completa, aunque su C max presenta
una gran variabilidad interindividual, lo que quizás explique la especial sensibilidad de
algunas personas a la aparición de cefaleas o aturdimiento. Por vía rectal, la absorción es
igualmente rápida, aunque la Cmax es inferior, de ahí que algunas de estas reacciones
adversas puedan disminuir o desaparecer al emplear esta vía. Se distribuye por todo el
organismo, incluso al líquido sinovial, donde alcanza concentraciones similares a las
plasmáticas en 5 h. Es metabolizada por 0-desmetilación, N-desacilación y
glucuronoconjugación. La semivida es muy variable (1-6 h), posiblemente debido a
diferencias en la circulación enterohepática. Las reacciones adversas son relativamente
abundantes y han restado utilidad a la buena eficacia de este fármaco. Destacan las
reacciones neurológicas, bastante frecuentes: cefaleas frontales (el 25-50% en tratamientos
prolongados), vértigo, aturdimiento, mareos, desorientación y confusión mental.
Estos efectos pueden evitarse, en parte, administrando el producto por vía rectal antes de
acostarse. Puede agravar la epilepsia, la depresión mental o el parkinsonismo. Son también
frecuentes las complicaciones digestivas, de intensidad y gravedad diversas. También
puede producir agranulocitosis (riesgo inferior al del metamizol y superior al de la
fenilbutazona) o anemia aplásica (superior al de otros AINE). No debe emplearse durante el
embarazo: duranteel primer trimestre, por la posibilidad de efectos fetotóxicos y
teratogénicos; durante el tercer trimestre, debido al peligro de un cierre prematuro del
conducto arterioso y otros efectos secundarios para el feto. En ocasiones, produce
reacciones alérgicas y dérmicas.
Como antirreumático, por vía oral, se inicia el tratamiento con 25-50 mg/2-4 veces al día,
pudiendo aumentarse la dosis, si se tolera bien, en 25 o 50 mg a intervalos semanales hasta
la obtención de una respuesta satisfactoria, sin rebasar los 200 mg/día. Existe una forma
galénica oral de liberación prolongada con 75 mg de indometacina micronizada, que
proporciona 25 mg de liberación inmediata y 50 mg de liberación prolongada. Esta forma
es aplicable solo en tratamientos crónicos (el 90% se absorbe en 12 h). En pediatría, 1-3
mg/kg/día divididos en 3-4 dosis, se utiliza fundamentalmente en los pacientes con artritis
idiopática juvenil para el control de los síntomas sistémicos (fiebre, serositis) y la rigidez
matutina.
24
Como antiinflamatorio en el ataque agudo de gota, 100 mg inicialmente por vía oral
seguidos de 50 mg, 3 veces al día hasta la remisión del dolor; después, reducción gradual
hasta la retirada. Como antiinflamatorio en otros procesos agudos (p. ej., bursitis o
tendinitis), 75-150 mg/día, divididos en 3 o 4 dosis.
Como antipirético, en procesos febriles rebeldes a otros tratamientos (p. ej., enfermedad de
Hodgkin), 25-50 mg tomados 3 o 4 veces al día, por vía oral.
Su empleo para el cierre del conducto arterioso del recién nacido es muy discutible (por la
variabilidad de resultados y la abundancia de reacciones adversas); se administra por vía
intravenosa, a dosis de 0 ,1-0,2 mg/kg cada 12 h, tres dosis en total.
6.5.2. Ketorolaco
Es un derivado pirrolacético con muy buena eficacia y potencia analgésica. Como AINE
clásico que es, posee también efecto antipirético, aunque no se utiliza con tal fin, moderada
eficacia antiinflamatoria e inhibe la agregación plaquetaria. Por vía intramuscular, la
eficacia de 30 mg es comparable a la de 10 mg de morfina, pero, a diferencia de esta, la
acción analgésica apenas aumenta con dosis superiores. Su acción analgésica se debe,
probablemente, a la inhibición periférica de la síntesis de PG, aunque se postula también
que puede liberar ligandos endógenos del receptor K-opioide.
Se absorbe bien por vía oral, aunque los alimentos ricos en grasa retardan su absorción; el
tmax por esta vía es de 30-40 min, y de 40-50 min por vía intramuscular. Atraviesa mal la
barrera hematoencefálica (el 0,2% de las concentraciones plasmáticas). Su semivida de
eliminación es de 4-6 h en adultos jóvenes, algo mayor en ancianos, y aumenta claramente
si existe insuficiencia renal (10-18 h). Se metaboliza parcialmente (<50% ) en el hígado por
glucuronidación e hidroxilación, y se elimina por el riñón (el 5-10% como producto activo).
Su acción analgésica es prolongada: Es adecuado administrarlo en goteo endovenoso al
comienzo de la cirugía a razón de 0.4 a 0.8 mg/Kg, proveen 4 a 6 horas de analgesia
aproximadamente.
Se aconsejan dosis altas, 1 mg/Kg al comienzo para luego proseguir con el 50% de la
misma por la misma vía parenteral
Sus reacciones adversas son como las del resto de los AINE, aumentando el riesgo,
especialmente de las de localización gastrointestinal, con la duración del tratamiento y con
la dosis diaria total. Los pacientes mayores de 65 años y/o aquellos con antecedentes de
hemorragia, perforación o úlcera están especialmente predispuestos a presentar hemorragias
gastrointestinales (con resultados, a veces, mortales), incluso en tratamientos de duración
corta (5 días) por vía parenteral. Con una frecuencia no desdeñable (6-17%) pueden
presentarse: dolor abdominal, diarrea, somnolencia, cefaleas, mareo o náuseas. Menos
comunes son el edema, dolor en el lugar de la inyección, estreñimiento o aumento de la
sudación. Puede aumentar el tiempo de hemorragia.
25
Por vía intramuscular se administra a la dosis inicial de 30-60 mg, seguida de 30 mg cada 6
h, sin exceder los 120 mg/día. En ancianos y pacientes con la función renal alterada, por vía
intramuscular se administra a la dosis inicial de 15-30 mg, seguida de 15 mg cada 6 h, sin
exceder los 60 mg/día. La administración por vía oral solo es recomendable como
continuación de la administración parenteral inicial en el tratamiento de dolores agudos
moderadamente intensos (en especial postoperatorios o cólicos renales), a la dosis inicial de
20 mg, seguida de 10 mg/4-6 h. En ancianos y pacientes con función renal alterada, la dosis
oral es de 10 mg/6 h. No se recomienda su administración por cualquier vía, o combinación
de vías de administración sistémica, durante más de 5 días Su seguridad y eficacia no se
han establecido en pacientes menores de 16 años.
6.5.3. Diclofenaco y aceclofenaco
Son derivados fenilacéticos con actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria
potente, y eficacia comparable a la de los derivados del ácido propiónico.
El diclofenaco, a las dosis habituales, interfiere menos en la agregación plaquetaria que la
mayoría de los AINE y es uricosúrico. Inhibe la síntesis de PG, pero, además, disminuye la
concentración de ácido araquidónico en los leucocitos.
Se elimina por la orina (65%) y la bilis (35%), tras sufrir hidroxilación y conjugación. Pasa
al líquido sinovial, donde alcanza concentraciones menores que las plasmáticas, pero más
mantenidas, lo cual explica que la duración de sus efectos sea más prolongada que lo que se
deduciría de su semivida, su vida media plasmática es de 1,8 a 2 horas.
Las reacciones adversas gastrointestinales afectan a un 20% de los pacientes, aunque su
gravedad no difiere mucho de la del celecoxib, al que se parece desde el punto de vista de
su selectividad COX-2. El 15% de los pacientes presenta un aumento temporal de las
transaminasas hepáticas, que, si bien suele ser reversible, en ocasiones permanece y obliga
a la retirada del tratamiento. Se han detectado algunos casos de anemia aplásica.
Sus indicaciones terapéuticas cubren un espectro que abarca desde el tratamiento agudo y
crónico de los signos y síntomas de la artritis reumatoide, artrosis y espondilitis
anquilosante, hasta el del dolor agudo debido a procesos inflamatorios no reumáticos o la
dismenorrea primaria. En los últimos años se ha popularizado su uso como analgésico en el
dolor agudo de diversas etiologías (postoperatorio y cólico renal) o como
antidismenorreico.
La dosis es de 0.5 a 1 mg/Kg/dosis cada 6 u 8 horas. En el tratamiento del cólico renal se
utiliza la forma soluble, por vía intramuscular, a la dosis de 75 mg, aunque no deben
administrarse más de dos dosis en 1 día. En procesos reumáticos, inicialmente 100-200
mg/día, en 2-4 dosis por vía oral y, tras respuesta satisfactoria, 75-100 mg/día, en 2-3 dosis.
Su seguridad y eficacia no se han establecido en niños.
6.6. Oxicams
26
Los oxicams son ácidos enólicos que se introdujeron a finales de la década de los setenta
del siglo XX como AINE de vida media larga que permitían una sola toma diaria, algo
ventajoso para el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos crónicos. Los más
utilizados son el piroxicam (cabeza del grupo y el primero introducido en clínica) y el
meloxicam. Dentro de este grupo se encuentran, asimismo, el tenoxicam y el lomoxicam,
de semividas larga y corta, respectivamente.
6.6.1. Piroxicam
Comparte las propiedades farmacológicas generales de los AINE con actividades
antiinflamatoria, analgésica, antipirética y antiagregante plaquetaria.
Además de inhibir las COX-1 y COX-2, por mecanismos no estrictamente relacionados con
dicha acción, inhibe la quimiotaxis, liberación de enzimas lisosómicas y agregación de los
neutrófilos (y su capacidad generadora de aniones superóxido), e inhibe la proteoglucanasa
y colagenasa en el cartílago, mecanismos que deben contribuir a su eficacia como
antiartrítico.
El piroxicam es completamente absorbido tras la administración oral, aunque, como otros
oxicams, sufre una importante recirculación enterohepática que condiciona una semivida
prolongada de aproximadamente 50 horas, tarda 7-12 dias en alcanzar niveles
séricosestables.
Se distribuye al líquido sinovial, donde alcanza aproximadamente el 50% de la
concentración plasmática. Se metaboliza intensamente, principalmente por hidroxilación y
glucuronoconjugación, de tal forma que solo ~5% de una dosis se elimina por la orina y
heces sin metabolizar. La concentración en fase de equilibrio estacionario se alcanza en 7-
12 días.
La incidencia de reacciones adversas puede alcanzar en total, según algunas series, hasta el
60% de los pacientes tras uso prolongado (p. ej., en el tratamiento de la artrosis o artritis
reumatoide). Las reacciones adversas más frecuentes son las de localización gastrointestinal
(hasta un 25%), y la incidencia de aparición de úlceras pépticas, perforaciones o
hemorragias gastrointestinales es del 1,2%. De forma ocasional, puede causar un síndrome
similar al de la enfermedad del suero. Con baja frecuencia puede producir alteraciones
neurológicas (p. ej., sedación, somnolencia, mareo o cefaleas).
Está indicado para el tratamiento sintomático agudo o crónico de la artritis reumatoide, de
la artrosis y de la espondilitis anquilosante. Debido a su lento comienzo de acción y
estabilización de sus concentraciones, es más discutible su uso en el tratamiento de ataques
agudos de gota o seudogota, trastornos musculo esqueléticos agudos y dismenorrea. Como
antirreumático, la dosis oral de piroxicam es de 20 mg 1 vez al día; en ocasiones puede
bastar una dosis de 10 mg o aumentarse a 30 mg, con el consiguiente riesgo de que
aumenten las reacciones adversas. Por vía rectal se administran 20 mg/día en uno o dos
27
supositorios. En consonancia con su larga semivida, la valoración de la eficacia de un

tratamiento crónico con piroxicam no debería establecerse antes de 7-12 días. En
tratamientos agudos (p. ej., gota) se llegan a administrar 40 mg/día durante 3-4 días. En el
tratamiento de la dismenorrea se utilizan 40 mg el día de comienzo de los síntomas y,
posteriormente, 20 mg/día si es necesario.
6.6.2. Tenoxicam
Está relacionado estructuralmente con el piroxicam, con el cual comparte características
farmacológicas. Como analgésico y antünfiamatorio es tan eficaz y potente como el
piroxicam, el diclofenaco o la indometadna. No es eficaz como antipirético.
Su perfil farmacocinético se caracteriza por: completa absorción por vía oral, eficiente
penetración en el líquido sinovial (el 40-50% de las concentraciones plasmáticas) y
semivida de eliminación muy larga (60-75 h). Su t max se ve afectado por la existencia de
alimentos (1-2,6 h en ayunas y 4-6 h con alimentos). Su biodisponibilidad rectal es el 80%
de la oral. Se metaboliza completamente en el hígado, y sus metabolitos glucuronizados se
eliminan por la orina y las heces. Con la administración de una sola dosis diaria, las
concentraciones plasmáticas estables tardan 10-15 días en alcanzarse.
La toxicidad es similar a la del piroxicam, aunque algunos estudios han destacado menor
frecuencia de reacciones adversas. Se ha utilizado en el tratamiento sintomático de la
artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante y diversos procesos dolorosos no
articulares (p. ej., bursitis, tendinitis, ciática, etc.). El tenoxicam se utiliza en procesos
reumáticos y extraarticulares a una dosis única diaria de 20 mg, aunque, a veces, es
suficiente una dosis de mantenimiento de 10 mg/día en tratamientos prolongados.
6.6.3. Meloxicam
Se distingue por inhibir en mayor grado la COX-2 que la COX-1, tanto su actividad
ciclooxigenásica como la peroxidásica, lo cual le confiere una ventaja sobre los anteriores
(eficacia similar en pacientes con artritis reumatoide y artrosis, acompañada de una mejor
tolerancia gastrointestinal).
Desde el punto de vista cinético, el meloxicam se caracteriza por una absorción algo lenta,
aunque casi completa tras la administración oral. Como otros oxicams, sufre metabolismo
oxidativo hepático; su semivida de eliminación terminal es de 20 h, y su eliminación es
renal y fecal (al 50%). La concentración estable, tras la administración de dosis diarias, se
alcanza en unos 3-5 días.
La incidencia de reacciones adversas es, en conjunto, algo inferior a la del piroxicam.
Predominan las de localización gastrointestinal, aunque la incidencia de complicaciones
28
gastrointestinales graves es significativamente menor para el meloxicam (0,1-0,2%) que

para el piroxicam (1,2%). Como el resto de los AINE, puede alterar la función renal en
pacientes con riesgo de retención hidrosalina, aunque, a este respecto, el meloxicam parece
bastante más seguro y no inhibe de forma significativa la excreción de PGE 2 urinaria. Sus
efectos sobre la agregación plaquetaria no son significativos, en consonancia con su
selectividad relativa sobre la COX-2.
Está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide y la artrosis, situaciones en las que
su eficacia es similar a la del piroxicam o el diclofenaco, con un mejor perfil de tolerancia.
La dosis de meloxicam para el tratamiento de la artrosis es de 7,5 mg/día y, en la artritis
reumatoide, 15 mg/día, en ambos casos en una sola dosis.
6.7. Inhibidores de la COX-2
Es un subgrupo de AINE que se introdujo en el tratamiento del dolor y la inflamación
aportando la novedad de su inhibición selectiva de la COX-2. Se hacía énfasis en su
capacidad de evitar los efectos secundarios más frecuentes e importantes (toxicidad
gastrointestinal y renal, y problemas hemorrágicos) que acompañan de forma casi
inseparable a los AINE clásicos, respetando su eficacia analgésica y antiinflamatoria. En
los años transcurridos desde su aparición (celecoxib en 1979), este subgrupo de AINE,
genéricamente conocido como coxib, ha quedado situado en una segunda línea de uso. Tras
la retirada del rofecoxib y del valdecoxib, en el mercado español permanecen el celecoxib,
el etoricoxib y el parecoxib, profármaco y forma parenteral del valdecoxib. Los coxib
poseen efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, comparables en eficacia a los
de los AINE convencionales, que se deben a la inhibición de la COX-2, ya que, a
concentraciones terapéuticas, es muy escasa su actividad inhibidora de la COX-1.
No poseen efecto antiagregante plaquetario ni uricosúrico. Son significativamente menos
agresivos que otros AINE para la mucosa gastrointestinal, pero no inocuos. Aunque
inicialmente se postuló su inocuidad sobre la función renal, deben utilizarse con las mismas
precauciones que los AINE no selectivos. Su uso amplio y creciente, incluso sobrepasando
las indicaciones originalmente aceptadas, puso de manifiesto su peligrosidad
cardiovascular. Esto originó su retirada parcial del mercado, la reevaluación de su lugar en
el tratamiento del dolor y la inflamación, y, como efecto derivado.
que se pusiera en cuestión la seguridad cardiovascular de los AINE en su conjunto.
Su lugar en la actividad terapéutica no es el tratamiento sistemático de la artrosis, la artritis
reumatoide u otras indicaciones aprobadas.
Deberian ser utilizados, con preferencia sobre el resto de los AINE, solo en aquellos
pacientes con riesgo cardiovascular bajo y riesgo elevado de presentar reacciones adversas
gastrointestinales graves.
6.7.1. Celecoxib
Es el inhibidor de la COX-2 menos selectivo de todos los coxib, por lo que su perfil es
relativamente cercano al de AINE clásicos, como el diclofenaco o el meloxicam. Es tan
29
eficaz como otros AINE en el alivio de los síntomas de la artrosis y la artrifis reumatoide,
con una reducción a la mitad de los efectos adversos gastrointestinales graves.
Se absorbe bien por vía oral, aunque posee baja biodisponibilidad. Sufre intenso
metabolismo hepático, principalmente a través de CYP2C9 y CYP3A4. Se elimina por
orina (27%) y heces (57%), principalmente como un metabolito carboxilado inactivo, su
vida media de eliminación es de 11 horas.
Las reacciones adversas más frecuentes son: edema en la cara, los dedos y pies; dolor
abdominal, dispepsia, diarrea, flatulencia. Las reacciones adversas cardiovasculares, desde
palpitaciones o hipertensión arterial, hasta infarto agudo de miocardio o insuficiencia
cardíaca, contraindican su uso en pacientes con riesgo cardiovascular o cerebrovascular.
Por lo demás, comparte, en su conjunto, el espectro de reacciones adversas de cualquier
AINE.
Su uso está contraindicado en pacientes con antecedentes de asma, urticaria o reacciones
alérgicas al AAS y otros AINE. En pacientes que han recibido tratamiento anticoagulante
con warfarina, el riesgo de hemorragia gastrointestinal en tratamiento concomitante con
celecoxib u otro AINE no selectivo es similar. A dosis terapéuticas no altera
significativamente las concentraciones plasmáticas de metotrexato. Debe administrarse con
precaución a pacientes metabolizadores lentos a través del CYP2C9 o junto con inhibidores
de este (p. ej., el fluconazol). Sus interacciones con el litio, antihipertensores
(especialmente lECA) o diuréticos obligan a adoptar las mismas precauciones de uso que
con los AINE clásicos. La insuficiencia hepática aumenta y la insuficiencia renal disminuye
de forma significativa el área bajo la curva (AUC) del celecoxib, lo que constituye una
contraindicación formal de uso en casos graves u obliga a una monitorización cuidadosa en
casos leves o moderados.
Se utiliza para el alivio sintomático del dolor y la inflamación en el tratamiento de la
artrosis y la artritis reumatoide. En el tratamiento de la artrosis se recomienda una dosis de
100-200 mg/día, en 1-2 tomas, con una dosis máxima de 400 mg/día. En la artritis
reumatoide, la dosis diaria recomendada es de 200-400 mg, en dos tomas. No se ha
establecido su seguridad en el uso pediátrico. En ancianos, así como en pacientes de raza
negra, se recomienda utilizar inicialmente la menor dosis recomendada.
6.7.2. Etoricoxib
Es el más selectivo de los inhibidores de la COX-2 presentes en el mercado español. Es tan
eficaz analgésico y antiinflamatorio como el diclofenaco o la indometadna. No interfiere
con la acción antiagregante plaquetaria de dosis bajas de AAS. El etoricoxib se absorbe
bien y rápidamente por vía oral, con un tmax de 1-1,5 h. Sufre intenso metabolismo oxidativo
hepático por intermedio de diversos citocromos, principalmente del CYP3A4.
Sus metabolitos, inactivos, se eliminan por heces y orina.
Sus efectos adversos más comunes son: cefaleas, diarrea, infecciones respiratorias y
náuseas. La incidencia de edemas en las extremidades inferiores es similar a la del
naproxeno o ibuprofeno. Su uso está contraindicado en pacientes con hipertensión no
30
controlada. El riesgo relativo de reacciones adversas gastrointestinales graves es la mitad

del obsenvado con AINE no selectivos.
Se utiliza para el alivio sintomático del dolor y la inflamación en el tratamiento de la
artrosis, de la artritis reumatoide y de la artritis gotosa aguda. En el tratamiento de la
artrosis se recomienda una dosis de 60 mg/día, en una toma. En la artritis reumatoide, la
dosis recomendada es de 90 mg/día, en una toma. En la artritis gotosa aguda, la dosis
recomendada es de 120 mg/día, en una toma, durante un máximo de 8 días. Su uso está
contraindicado en niños y adolescentes menores de 16 años.
6.7.3. Parecoxib
Es el profármaco inactivo del valdecoxib. Su solubilidad en agua ha permitido diseñar una
formulación para uso hospitalario por vía parenteral. Además de aumentar el escaso arsenal
de AINE inyectables, el parecoxib se introdujo con el loable propósito de sustituir al
ketorolaco en el tratamiento del dolor postoperatorio. A diferencia de este, que comporta un
riesgo no desdeñable de daño gastrointestinal grave y posee cierta acción antiagregante
plaquetaria, el parecoxib es poco gastrolesivo y no posee efecto antiagregante. En dosis
única produce una analgesia comparable a la del ketorolaco, de inicio rápido (15-30 min),
efecto máximo a las 2 h y de 6-12 h de duración.
Es hidrolizado rápidamente por las esterasas hepáticas a valdecoxib (cuya semivida es de 8
h). Los tmax del valdecoxib tras administración intravenosa o intramuscular de parecoxib se
alcanzan a las 0,5 y 1,5 h, respectivamente.
Las reacciones adversas en general, salvo las alteraciones de la funcionalidad plaquetaria,
son como las del resto de los AINE. Se utiliza para el tratamiento a corto plazo del dolor
postoperatorio, con la contraindicación de usarlo en cirugía de bypass coronario. La dosis
inicial por vía intravenosa o intramuscular es de 40 mg, seguida por 20-40 mg/6-12 h. La
dosis máxima es de 80 mg/día. En ancianos de menos de 50 kg de peso, hay que reducir las
dosis a la mitad.
EFECTOS ADVERSOS COMUNES
Efectos cardiovasculares
Si bien es cierto que algunos estudios han mostrado un aumento del riesgo cardiovascular
con los coxibs los análisis y estudios ulterioresno han logrado resultados definitivos, hasta
tanto este asunto sea aclarado deberíamos evitar su utilización en pacientes con un riesgo
cardiovascular incrementado. Lo mismo que otros AINES, los coxibs puede reducir la
efectividad de la terapéutica antihipertensiva como dijimos antes. La sugerencia sería que
en pacientes de alto riesgocardiovascular no se suspenda la cardioprotección.
Broncoespasmo
31
Otras complicaciones potenciales de los AINES son broncoespasmo en el paciente

susceptible (triada de la aspirina: pólipos nasales, rinitis, asma y rash). A este nivel el
rofecoxib ha demostrado ser más seguro. No hay datos concluyentes para los nuevos
fármacos. La hepatopatía asociada a los AINES que se presenta con elevación de enzimas,
hepatitis, ictericia y pruebas de función hepática alteradas es otro posible efecto deletéreo
de su uso.
Efectos renales y falla renal
Las prostaglandinas desempeñan un rol fisiológico importante en los riñones manteniendo
la perfusión renal, especialmente ante una disminución de la presión de perfusión o del
volumen plasmático. En pacientes susceptibles, los AINES pueden provocar trastornos de
la hemodinámia renal que terminen en insuficiencia renal aguda.
Las prostaglandinas también regulan la liberación de ADH e inhibirlas puede resultar en
retención de sodio, edemas periféricos, reducción del efecto antihipertensivo de los
diuréticos y beta bloqueantes y descompensaciones de pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva.
Mientras que los efectos renales adversos han sido principalmente atribuidos a la inhibición
de la COX-1, ahora se reconoce que la COX-2 desempeña un rol fisiológico en la
homeostasis renal, y todo los efectos adversos provocados por los AINES tradicionales a
nivel renal pueden también pueden ser causados los inhibidores selectivos COX-2.
La COX-2 es la única isoforma que ha sido detectada en la mácula densa y su expresión se
dispara ante la restricción de sodio.Posiblemente la complicación más temida por los
médicos anestesiólogos sea la falla renal aguda asociada a los AINES. Los factores de
riesgo son: hipovolemia (pacientes bajo tratamiento con diuréticos tipo furosemida),
nefropatía pre-existente, insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, uso inhibidores de la
IECA y edad (mayor de 60 años).
Efectos sobre la coagulación
Los DAINES tradicionales pueden incrementar el riesgo de sangrado perioperatorio al
inhibir la COX-1 de las plaquetas al bloquear la formación de endoperóxidos y tromboxano
A2. El uso de otros anticoagulantes agrava esta situación. La agregación plaquetaria esta
íntimamente ligada a las PG, una acetilación irreversible
de la COX1 por la aspirina inhibe la producción del Tromboxano A2 durante toda la vida
plaquetaria. Los AINES lo hacen de una manera reversible mientras que los coxibs no
tienen ningún efecto a este nivel por tanto carecen de propiedades cardioprotectoras, más
aún, como ya se ha mencionado, pueden presentar un aumento de fenómenos
protrombóticos al diminuir la producción de prostaciclina endotelial estimulada por la
COX-2, la cual limita la activación plaquetaria in vivo especialmente en los síndromes
clínicos de activación plaquetaria.
32
Debido a que la única isoforma presente en las plaquetas es laCOX-1, los inhibidores
selectivos de la COX-2 no tendrían que tener implicancias sobre la hemostasia.Sin
embargo, a pesar de que las evidencias sugirieron que la inhibición selectiva de la COX-2
sería muy beneficiosa, van apareciendo nuevas evidencias que llevan a pensar que la
inhibición de la función fisiológica de las prostaglandinas podría no ser tan beneficiosa
como se creyó.
BIBLIOGRAFÍA
Aldrete, A., & Paladino, Miguel. (2008). Farmacologia para Anestesiologos, Intesnsivistas,
Emergenciologos, Medicina del dolor. Rosario: Corpus.
Florez, J. (2004). Farmacos y dolor. Barcelona: Ergon.
Florez, J. (2014). Farmacologia Humana. Barcelona: ElSevier
33

Farmacología de los AINEs: inhibición de la COX

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FARMACOLOGIA DE LOS AINEs

FARMACOLOGIA DE LOS ANALGÉSICOS NO ESTEROIDEOS

antiinflamatoria. Estas diferencias se pueden comprender al profundizar en el mecanismo

inducida que media la formación de PG en el proceso inflamatorio y que se forma en el

4. Acciones farmacológicas con interés terapéutico

sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y

que reciben dosis antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicílico. La dipirona no

La nefropatía por analgésicos se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubular

paracetamol no se halló ninguna asociación (tasa: 1,0). Se presentó una variabilidad

Lesiones endoscópicas por no AINEs

6. AINES DE USO MÁS FRECUENTE:

Citaremos los más empleados, de lo que expondremos las características

mg/ml. Se inicia con un cuadro de hiperventilación que da lugar a alcalosis

Dosificación: Adultos: Acción analgésica−antipirética 500 mg/4−6h vía oral hasta un

igualdad de base y vía de administración, en dolores agudos de tipo moderado o medio. El

Características generales: Son derivados del ácido fenilpropiónico y, aunque sus

fototoxicidad, y son infrecuentes las alteraciones hematopoyétícas y hepáticas. En cuanto a

6.4.1. Características diferenciales

depresión y ototoxicidad. Muy raramente ha producido ictericia, trombocitopenia y

Introducida en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide y procesos inflamatorios

supositorios. En consonancia con su larga semivida, la valoración de la eficacia de un

gastrointestinales graves es significativamente menor para el meloxicam (0,1-0,2%) que

controlada. El riesgo relativo de reacciones adversas gastrointestinales graves es la mitad

Otras complicaciones potenciales de los AINES son broncoespasmo en el paciente

Florez, J. (2004). Farmacos y dolor. Barcelona: Ergon.

Florez, J. (2014). Farmacologia Humana. Barcelona: ElSevier

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