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FASES DEL DESARROLLO DE UN NUEVO FÁRMACO1

Se dice que en promedio, para que un nuevo fármaco avance desde su obtención
hasta su utilización en el paciente, se deben investigar entre 5.000 y 10.000
compuestos diferentes; que el proceso dura entre 12 y 15 años y que el interesado
debe invertir entre 200 y 500 millones de dólares; estos datos son sólo un
indicativo de la magnitud de cada proyecto y pueden variar según las
características de cada nuevo fármaco; por ejemplo, en años recientes la urgencia
de encontrar fármacos útiles para el tratamiento del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (Sida) hizo que la Food and Drug Administration
(FDA) adoptara modificaciones especiales en su reglamentación que permitieron
el rápido desarrollo e introducción a la clínica de nuevos antirretrovirales.

En la etapa inicial del desarrollo de cada nuevo fármaco (fase preclínica) la


molécula debe ser inicialmente caracterizada desde el punto de vista químico,
luego ensayada en animales de laboratorio, en órganos aislados, en cultivos de
tejidos o en pruebas in vitro con el fin de tener una idea sobre sus propiedades
farmacológicas y toxicológicas. Todas estas pruebas son llevadas a cabo por
grupos de trabajo diferentes y pueden ser desarrolladas de una manera
simultánea.

Con toda esta información y siempre y cuando el producto investigado haya


demostrado una potencial eficacia y seguridad, el interesado solicita autorización
ante la Food and Drug Administration (FDA) para iniciar los estudios en seres
humanos (fase clínica). Si la FDA aprueba la solicitud, el fármaco es declarado
como NFI (Nuevo Fármaco en Investigación, en inglés: IND = Investigational New
Drug) y se inicia la fase clínica de investigación, caracterizada por tres etapas o
fases bien definidas y necesariamente secuenciales: la fase I en la que se
investigan características farmacocinéticas y de seguridad inicial en voluntarios
sanos, la fase II en donde se hacen los primeros estudios de eficacia y seguridad
en pequeños grupos de pacientes y la fase III en donde se llevan a cabo ensayos
clínicos controlados con un mayor número de pacientes y durante tiempos más
prolongados. Una vez que el interesado tiene los resultados de estas tres fases,
los presenta ante la FDA y hace una solicitud de aprobación para el nuevo
fármaco (SNF, en inglés NDA = New Drug Application). La FDA estudia y analiza
toda la documentación presentada y si lo considera pertinente, autoriza la
comercialización del nuevo fármaco.

Una vez comercializado, se debe hacer un seguimiento de los efectos producidos


por el fármaco (tanto benéficos como dañinos) en la población que los utiliza, en
los denominados estudios de fase IV o de poscomercialización, pues aunque el
nuevo fármaco ha pasado satisfactoriamente las pruebas hasta este punto, aún es
mucho lo que se desconoce de él, como por ejemplo su verdadera efectividad
(fármaco utilizado en condiciones reales de la práctica clínica habitual, a diferencia

1
Carlos Bustamante. En: Estrategias de investigación en medicina clínica. Ardila E y otros. Manual moderno.
Bogotá 2001, p 123- 134
de la eficacia que ha sido establecida en condiciones ideales); su seguridad
cuando es utilizado masivamente y en condiciones no controladas y por períodos
de tiempo muy largos o en grupos especiales como los niños, las embarazadas y
los ancianos en donde no ha sido todavía evaluado, y en fin, toda una serie de
interrogantes que irán surgiendo después que se comercialice el nuevo fármaco1,2.

Hasta la mitad del siglo XX el médico contó con muy pocos fármacos eficaces y
seguros para el manejo de las distintas enfermedades que aquejan a la especie
humana, pero después de la segunda guerra mundial, la práctica médica cambió
radicalmente debido a la introducción en terapéutica de miles de compuestos
químicos con actividad farmacológica.

Esa "explosión terapéutica", como la han llamado algunos, sirvió para encontrar
remedio a muchas enfermedades hasta entonces mortales, pero también originó
serios problemas sobre todo relacionados con la eficacia y la seguridad de los
medicamentos; fue así como se permitió la comercialización de fármacos
completamente inútiles por su falta de eficacia, o de otros que aun siendo eficaces
fueron causantes de verdaderas tragedias con carácter de epidemia, dada su
toxicidad. A manera de ilustración, cabe mencionar los siguientes episodios:

En 1961 se detectó en la Gran Bretaña y Australia un alarmante aumento en la


tasa de mortalidad en pacientes asmáticos en el grupo de edad entre 5 y 34 años.
Luego de estudios epidemiológicos, se demostró la relación de este aumento en la
mortalidad con el empleo de un nebulizador que contenía cinco veces la
concentración normal de Isoproterenol y que sólo se comercializaba en dichos
países.

Entre 1961 y 1962 se produjeron en el mundo algo más de 4000 casos de


focomelia, una malformación congénita muy rara, con cerca de un 15% de
fallecimientos atribuidos al uso del nuevo hipnosedante Talidomida por parte de
mujeres embarazadas. La normativa más restrictiva de la FDA, que no había
permitido aún la comercialización de este producto, libró a los Estados Unidos de
la epidemia de focomelia.

Este último episodio sirvió para despertar la preocupación por la evaluación de la


seguridad de los medicamentos y contribuyó al desarrollo de métodos adecuados
para el estudio de los beneficios y los riesgos potenciales de cualquier tipo de
intervención terapéutica, sea farmacológica o no; desde entonces, cada vez que
aparece una nueva especie química con el ánimo de ser utilizada como fármaco,
el innovador (que generalmente es una compañía farmacéutica) debe someterla a
una serie de pruebas exigidas por las autoridades sanitarias, para demostrar no
sólo su eficacia sino también su seguridad3.

Las normas empleadas por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados
Unidos son consideradas como una de las más serias y rigurosas, por lo que
generalmente se toman como referencia para la investigación de cualquier
fármaco nuevo. En Colombia, la responsabilidad de la evaluación farmacológica
de un nuevo producto recae por decreto en la Comisión Revisora del Instituto
Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima).

HISTORIA NATURAL DEL DESARROLLO DE UN NUEVO FÁRMACO


A continuación se hará una presentación detallada de las mencionadas fases de
desarrollo de un nuevo fármaco, especialmente en lo referente a las etapas de la
fase clínica.

1. Obtención de un nuevo fármaco


En general, los candidatos a convertirse en nuevos fármacos son obtenidos por
alguno de los siguientes métodos:
1.1 Modificación química de una molécula ya conocida. Con la introducción de
pequeñas variaciones o grupos químicos conservando la estructura básica
inicial y tratando de mantener o mejorar algunas características
farmacodinámicas (conservar algunos efectos benéficos, eliminando o evitando
otros efectos indeseables) o farmacocinéticas (alteración de las propiedades
fisicoquímicas para modificar la velocidad de absorción, la distribución, el
metabolismo o los procesos de excreción). Por ejemplo la testosterona, que se
absorbe muy bien en el tracto gastrointestinal pero que es biotransformada en
su totalidad a su primer paso por el hígado, sirvió para dar origen a la
metiltestosterona simplemente adicionándole un grupo metilo en la posición
17, conservando su buena absorción pero protegiéndola de la destrucción
metabólica a nivel hepático; así se logró tener un andrógeno útil para
administrar por vía oral.

1.2 Extracción y purificación de un principio activo presente en un producto


natural. Durante muchos siglos los productos naturales fueron la principal
fuente de obtención de fármacos como por ejemplo la digital, obtenida de la
Digitalis purpúrea, o la misma penicilina, producida por el hongo Penicillium
notatum.

1.3 Diseño racional de fármacos basados en la relación estructura-actividad.


El conocimiento de la estructura de un determinado receptor permite, con la
ayuda de modelos computarizados, diseñar moléculas que actúen como
agonistas o antagonistas; hoy en día se emplean modelos QSAR (Quantitative
Structure/Activity Relation); así, se han podido sintetizar fármacos específicos
como los bloqueadores de receptores de angiotensina II o los inhibidores
selectivos de la COX-2.

1.4 Utilización de la biotecnología. Los adelantos en biotecnología y biología


molecular permiten actualmente insertar en bacterias, hongos o células de
mamífero, genes específicos que codifican la síntesis de agonistas endógenos;
hoy en día ya se dispone de numerosos fármacos obtenidos por esta técnica
como la insulina, eritropoyetina, hormona de crecimiento, entre otros, y se
piensa que en un futuro no muy lejano la mayor parte de los fármacos que se
utilicen tendrá este origen4.
2. Estudios de la fase preclínica (o fase O)
2.1 Fase química. Caracterización fisicoquímica y desarrollo farmacéutico. Antes
que una nueva entidad química sea sometida a estudios toxicológicos y
clínicos, se deben establecer todas sus propiedades fisicoquímicas ( estado
físico, estructura química, peso molecular, solubilidad en agua y en lípidos,
punto de fusión y de ebullición, densidad, pKα, espectros infrarrojo y
ultravioleta, espectrometría de masas, termolabilidad, fotosensibilidad y
estabilidad en disolución o en presencia de humedad, etc.), con el fin de
poderla identificar y caracterizar de la mejor manera posible.

Simultáneamente con todo el trabajo anterior que es desarrollado por químicos


orgánicos, los farmacéuticos inician el proceso de desarrollo de una forma
farmacéutica adecuada para el eventual uso de la nueva molécula como un
medicamento en el hombre.

2.2 Fase biológica. Es necesario efectuar pruebas con la molécula del nuevo
fármaco, con el fin de tener una idea de su actividad biológica y de evaluar su
potencial toxicológico, antes de iniciar las pruebas clínicas; estas pruebas se
realizan en animales íntegros, en órganos aislados, a nivel celular o a nivel
molecular, dependiendo de cuál sea el objetivo farmacológico; además
proporcionan datos muy importantes que permiten conocer cómo es el
comportamiento farmacocinético y farmacodinámico al menos en dos especies
animales diferentes.

La evaluación toxicológica incluye la realización de las siguientes pruebas:


toxicidad aguda (efectos de dosis únicas), toxicidad subaguda y crónica (efectos
de dosis múltiples durante tiempos prolongados, dato muy importante si el fármaco
va a ser utilizado de manera crónica en el ser humano), efectos sobre el
comportamiento reproductivo (conducta de apareamiento, reproducción, preñez,
parto, descendencia, teratogénesis y defectos congénitos), potencial
carcinogénico, mutagénico y otras pruebas de toxicología de investigación como la
dosis sin efecto (dosis máxima a la cual el efecto tóxico específico no se observa),
la dosis letal mínima (dosis más pequeña que produce la muerte de cualquier
animal) y la dosis letal media (dosis que ocasiona la muerte en el 50% de los
animales).
Aunque son un requisito indispensable para poder iniciar la fase de investigación
clínica, es importante destacar que las pruebas preclínicas tienen una serie de
limitaciones, entre las cuales se destacan:
a) Se necesita un número muy grande de animales para obtener resultados
válidos, por eso cada día se utilizan más las pruebas en cultivo de células y
tejidos, pero éstas también tienen un valor muy limitado.
b) Los datos de toxicidad obtenidos en animales no siempre son extrapolables
al ser humano y en ocasiones se encuentran resultados muy diferentes de
toxicidad entre el humano y distintas especies animales.
c) Por razones estadísticas, la probabilidad de detectar efectos adversos poco
frecuentes es muy baja4,5.
3. Estudios clínicos (o ensayos clínicos)
El término "ensayo clínico" (sin el adjetivo "controlado") es muy amplio y se refiere
en general a los procesos de evaluación de un nuevo medicamento en el ser
humano. A manera de ilustración podemos ver la definición que sobre "ensayo
clínico" acepta la legislación española: "Un ensayo clínico es toda evaluación
experimental de una sustancia o medicamento mediante su administración o
aplicación al hombre con alguno de estos fines: a) poner de manifiesto sus efectos
farmacodinámicos o farmacocinéticos; b) establecer su eficacia para una
indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada; c) conocer el perfil
de sus reacciones adversas y establecer su seguridad". Según esta definición, el
término ensayo clínico es aplicable a todas las fases (I a IV) de desarrollo de un
nuevo medicamento.

3.1 Estudios de fase I. Los estudios de fase I se pueden definir como el inicio de
la investigación de los fármacos en el ser humano; se llevan a cabo en
pequeños grupos de voluntarios sanos y su objetivo fundamental es establecer
los rangos de dosis aceptables y conocer acerca de características propias del
producto investigado.

Los rangos de dosis aceptables, es decir, aquellas que pueden ser


administradas sin producir efectos adversos serios, se determinan
administrando esquemas de dosis única crecientes, previamente establecidas;
también se suelen hacer estudios de dosis múltiples, con el fin de determinar
esquemas de administración adecuados para ser administrados en las fases II
y III.

Los estudios para conocer acerca de características propias del producto


investigado incluyen pruebas de biodisponibilidad y de farmacocinética clínica
en donde se establece cómo es su absorción por diferentes vías de
administración, su distribución a los distintos fluidos, compartimientos y tejidos
del organismo, su metabolismo o biotransformación y los mecanismos por los
cuales es excretado del organismo; por este motivo no se utilizan sujetos
enfermos que podrían confundir la interpretación de las pruebas. Sólo cuando
se sospecha o conoce por la fase preclínica que el fármaco en estudio tiene
una toxicidad muy elevada, se acepta como una excepción que en esta fase
participen pacientes voluntarios, como por ejemplo en el caso de la evaluación
clínica de agentes antineoplásicos, antirretrovirales o inmunosupresores.

Esta fase sirve además para confirmar si el fármaco estudiado tiene o no un


comportamiento similar en el humano al que se registra en los animales de
experimentación; en general, participan entre 20 y 50 individuos sanos, y con el
fin de disminuir el tamaño de la muestra requerida para obtener resultados
estadísticamente válidos, se utilizan diseños experimentales en donde cada
individuo sirve como su propio control; los más empleados en esta fase son los
diseños de estudios cruzados, bloques completamente aleatorizados y
cuadrado latino. Estas pruebas no son enmascaradas, es decir, que tanto los
investigadores como los sujetos participantes en el estudio conocen el
producto y la dosis que se utilizará 4,6.

3.2 Estudios de fase II. En esta fase de la investigación participan pacientes


voluntarios que padecen la enfermedad sobre la cual se espera que actúe el
fármaco estudiado. Aunque el objetivo principal es tener una primera
aproximación de la eficacia terapéutica del fármaco, también se puede ir
afinando el conocimiento en cuanto a rango de dosis útiles, tolerabilidad y
seguridad del producto.

Con el objeto de no modificar sustancialmente el comportamiento


farmacocinético del fármaco en el ser humano, que ya ha sido establecido en
la fase I, se deben seleccionar pacientes que preferiblemente no tengan otros
procesos patológicos asociados, que no estén recibiendo otro tipo de
medicamentos y que no presenten, en lo posible, ningún grado de daño
hepático o renal.

El tamaño del grupo estudiado es algo mayor que en la fase I y, en promedio,


se acepta incluir entre 50 y 500 pacientes voluntarios. Con el fin de evitar
sesgos, se debe tener un grupo control que recibirá placebo (cuando sea
éticamente aceptable) o el medicamento más eficaz que se conozca hasta
ahora; además, la asignación de los tratamientos debe ser completamente al
azar y se debe hacer un enmascaramiento sencillo en donde el paciente no
conozca cuál es el grupo de tratamiento al que pertenece4,6.

3.3 Estudios de fase III. El ensayo clínico controlado (ECC). Después que un
nuevo fármaco ha mostrado ser razonablemente eficaz y seguro, se hace
necesario compararlo con el tratamiento estándar para la misma condición en
un gran ensayo que incluya un sustancial número de pacientes; hoy en día se
reconoce al ensayo clínico controlado (o aleatorizado, o randomizado) como el
patrón de oro y la herramienta más fidedigna y evolucionada del método
epidemiológico para establecer y comparar la eficacia de una intervención, en
este caso farmacológica.

En la actualidad ningún nuevo fármaco es aprobado en el mundo para su uso en


humanos, si no ha sido evaluado en forma adecuada mediante ensayos clínicos
controlados.

El término controlado se refiere a que en el estudio se deben incluir por lo menos


dos grupos: el grupo experimental de intervención o de estudio, integrado por los
pacientes que recibirán el nuevo fármaco, y un grupo de control, conformado por
pacientes que recibirán placebo (cuando sea éticamente aceptable) o el
tratamiento que haya sido utilizado hasta ahora o que haya demostrado la mayor
efectividad en el tratamiento de la patología en estudio.

El término aleatorizado (o randomizado) significa que la asignación de los


pacientes a cada uno de los grupos del estudio debe hacerse de una forma total y
verdaderamente aleatorizada (al azar), definida mediante tablas de números
aleatorios o aleatorización mediante programas de computador. Otros tipos de
distribución sistemática (por ejemplo asignar los pacientes que sean reclutados los
lunes, miércoles y viernes a un grupo de tratamiento y los que sean reclutados los
martes, jueves y sábado al otro grupo, o los días pares un grupo y los impares el
otro grupo, o números de identidad pares e impares, etc.) se consideran
inconvenientes, pues por azar podrían generar sesgos en la asignación de
pacientes a cada grupo y finalmente quedar conformados grupos desbalanceados
o no comparables.

Para que los resultados de un ensayo clínico sean válidos, es obligatorio que se
cumplan las dos características señaladas, es decir, que el ensayo incluya un
grupo de control y que la asignación a los distintos tratamientos sea aleatorizada;
cualquier ensayo en que falte una de estas dos características no podrá ser
considerado ensayo clínico. La otra característica, el enmascaramiento, es
deseable pero no obligatoria; es un procedimiento por el que se busca que los
pacientes participantes en un ensayo clínico, los investigadores o ambos, no
conozcan el tratamiento recibido por cada paciente u otra característica que
pudiera sesgar los resultados: si el estudio no es enmascarado, se denomina
abierto; si es enmascarado sólo para el paciente, se llama ciego simple; si también
lo es para el investigador, se llama ciego doble; y si además lo es para el
bioestadístico que procesará los datos y analizará los resultados del estudio, se
denomina ciego triple.

En esta fase del desarrollo, cada nuevo fármaco es evaluado en un número


mucho mayor de pacientes, por lo general entre 1.000 y 3.000, aunque
excepcionalmente se llega a estudiar hasta 15.000 pacientes (ver más adelante
ensayos clínicos explicativos vs ensayos clínicos pragmáticos).

Estos estudios son mucho más complejos y costosos, duran más tiempo (1 - 5
años) y además de establecer la eficacia de una intervención farmacológica,
permiten profundizar aún más en la detección de efectos adversos (seguridad).

Aunque existen diferentes tipos de diseño de ensayos clínicos, el más utilizado es


el diseño con grupos paralelos, en el cual uno o varios grupos de pacientes son
asignados a recibir el nuevo tratamiento en investigación mientras que al mismo
tiempo otro grupo recibe el tratamiento control (ver figura I); en primer lugar, se
selecciona una muestra (M) de la población de pacientes con la enfermedad de
interés (1); a continuación se realiza la asignación aleatoria de los participantes a
cada una de las modalidades de tratamiento (2). En tercer lugar, se aplican las
intervenciones previstas a los grupos de tratamiento (3), se hace el seguimiento de
los grupos durante un tiempo preestablecido (4) y finalmente se evalúan los
resultados (5).

3 4 4 4
Grupo de intervención 5

Población 1
2
De M 4
3 4 4
Pacientes
Grupo control 5

Figura 1. Fases de un ensayo clínico con grupos paralelos

En cada uno de estos pasos hay posibilidades de introducir sesgos que


distorsionen la impresión que el investigador puede hacerse de cada uno de los
tratamientos probados; de ahí que las consideraciones acerca de cada uno de los
pasos de un ensayo clínico deban ser cuidadosamente valoradas antes de su
inicio y quedar claramente detalladas en el protocolo de investigación.

Otros diseños de ensayos clínicos son el diseño cruzado (ambos tratamientos en


estudio, el experimental y el control, se administran a cada paciente en períodos
sucesivos determinados aleatoriamente, separados por un período de lavado o
blanqueo para eliminar la influencia del tratamiento previamente administrado, lo
que permite a cada sujeto ser su propio control, con lo
cual disminuye el tamaño de la muestra; este diseño sólo es aplicable en caso de
patologías o cuadros crónicos), el secuencial (poniendo aprueba una hipótesis
específica, el número de pacientes no está predeterminado, sino que depende de
los resultados que se van obteniendo a lo largo del mismo) y el factorial (en el
mismo ensayo se estudian dos o más comparaciones terapéuticas experimentales
diversas con el fin de analizar los efectos de los distintos fármacos y sus distintas
combinaciones); todos ellos tienen en común que son prospectivos, es decir, que
los pacientes son seguidos hacia el futuro.

De acuerdo con el número de centros de investigación participantes en un ensayo


clínico, éste puede ser unicéntrico o multicéntrico, según que intervengan un solo
centro o varios centros con un mismo protocolo y con un centro coordinador
encargado del proceso de los datos y el análisis de los resultados; los ensayos
clínicos también pueden ser nacionales o internacionales.

Los ensayos clínicos que se realizan en condiciones demasiado estrictas (ensayo


clínico explicativo) y cuya metodología fue descrita hace más de 50 años por el
inglés sir Austin Bradford Hill, tienen el problema de que en la mayor parte de los
casos sus resultados no son extrapolables a las condiciones reales de la práctica
clínica habitual, por lo que en la década de los ochenta algunos investigadores
iniciaron una nueva modalidad de ensayo clínico en condiciones lo más parecidas
posible a la realidad de la práctica clínica (ensayo clínico pragmático).

El ensayo clínico explicativo es realizado en una muestra muy homogénea de


pacientes con características estricta y previamente definidas, con el objeto de
valorar la eficacia de dos tratamientos en unas condiciones experimentales
restringidas o ideales; la generalización de sus resultados (validez externa) es muy
baja y debe realizarse con mucha precaución.

El ensayo clínico pragmático es efectuado en un gran número de pacientes de


características más o menos comunes, para valorar cuál de los tratamientos es
preferible en un sentido más amplio y que permita tomar una decisión terapéutica
en forma similar a como se utilizará en la práctica clínica; sus resultados son
generalizables (alta validez externa) y valoran la efectividad de una intervención.
El pionero en este tipo de estudios fue el Gissi (Gruppo Italiano per lo Studio della
Streptochinasi nell 'Infarto miocardico), que trabajó con más de 176 unidades de
cuidado coronario de toda Italia y estudió más de 11.000 pacientes, con el fin de
evaluar la efectividad de la estreptoquinasa en el infarto agudo de miocardio7.

Para garantizar que un ensayo clínico se ha efectuado siguiendo un protocolo


científica y éticamente adecuado, respetando los derechos de los pacientes y
garantizando la validez de los datos y resultados obtenidos, se deben respetar las
normas de buena práctica clínica (GCP), actualmente delineadas a nivel
internacional por la ICH (International Conference on Harmonization), conformada
por las autoridades reguladoras de la Unión Europea (EMEA), de los Estados
Unidos de Norteamérica (FDA) y del Japón (MHW), más las asociaciones de la
industria farmacéutica de estos mismos países. La guía ha sido desarrollada
además por las autoridades de Australia, Canadá, los países nórdicos y la OMS;
deberá seguirse siempre que se lleven a cabo ensayos clínicos destinados a
respaldar la solicitud de licencia de nuevos productos farmacéuticos ante las
autoridades reguladoras de los distintos países, y sus principios pueden aplicarse
también a otras investigaciones clínicas no farmacológicas que puedan tener
algún impacto en la seguridad y bienestar de los seres humanos4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13.

3.4 Estudios de fase IV. Cuando un nuevo fármaco es aprobado, para su uso
terapéutico, no quiere decir que su relación beneficio/riesgo esté totalmente
establecida; significa que a través de los ensayos clínicos, el fármaco en
cuestión ha demostrado una eficacia buena y un perfil de reacciones adversas
aceptable; aunque todavía es mucho lo que falta por conocer, sobre todo en
relación con reacciones adversas, ya que en el contexto de los ensayos
clínicos no se habrá podido conocer aquellas que tengan una muy baja
incidencia (recuérdese que el ensayo clínico más grande no incluye más de
20.000 pacientes) o que se presenten después de varios años de haber tenido
la exposición al fármaco; de esto podemos deducir que asegurar la eficacia y
seguridad de un fármaco es una tarea que debe perdurar desde los primeros
ensayos realizados con el medicamento en su período de investigación y
durante todo el tiempo en que el medicamento esté en uso clínico. Según un
comité de expertos de la OMS reunido en 1972, se entiende por Reacción
Adversa producida por un Medicamento (RAM), "cualquier efecto perjudicial o
indeseado que se presente tras la administración de las dosis normalmente
utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una
enfermedad". Por consiguiente, los estudios de fármaco-vigilancia no incluyen
las RAM provocadas por sobredosis de un medicamento.
La clasificación propuesta por Rawlins & Thompson en 1977, define dos tipos
de RAM:
 Las tipo " A" (del inglés Augmented, aumentado) son el resultado de una
acción y un efecto farmacológico exagerados pero por otra parte normales,
que tienen relación directa con la dosis; por lo general poseen un
mecanismo conocido que permite su explicación, son predecibles y tienen
una alta prevalencia pero una muy baja morbimortalidad. Ejemplos de este
tipo son bradicardia inducida por bloqueadores beta adrenérgicos,
hemorragia por anticoagulantes y somnolencia por ansiolíticos.
 Las RAM tipo "B" (del inglés Bizarre, bizarro) son efectos totalmente
aberrantes que no son de esperar sobre la base de las propiedades
farmacológicas, no guardan ninguna relación con la dosis, en general su
mecanismo de producción es desconocido y por tanto son inexplicables y
no predecibles, tienen una baja prevalencia pero una alta morbimortalidad.
Ejemplos son el síndrome de Stevens-Johnson, que puede ser producido
por cualquier medicamento, e hipertermia maligna por anestésicos
generales.

Desde la perspectiva de la salud pública, a los programas de fármaco-vigilancia


les interesa detectar sobre todo las RAM de tipo "B"; más recientemente, otros
autores han ampliado tal clasificación, incluyendo tres nuevos tipos:
 Las RAM tipo "C" (del inglés Chronic, crónico) están asociadas a
tratamientos prolongados, como nefropatía por analgésicos, o hiperplasia
gingival por difenilhidantoína.
 Las RAM tipo "D" (del inglés Delayed, retardado) se manifiestan mucho
tiempo después de la exposición al fármaco, v. gr. teratogénesis por
inhibidores de la ECA, carcinoma vaginal de células claras en adolescentes
expuestas inutero al dietilestilbestrol.
 Las RAM tipo "E" (del inglés End, fin) son reacciones que se presentan
luego de la suspensión de un fármaco, tales como convulsiones por
suspensión de anticonvulsivantes, o crisis hipertensivas por suspensión de
antihipertensivos.

Según la gravedad, las RAM se pueden clasificar en cuatro grupos:


Leves: generalmente son toleradas por el paciente y no obligan a la suspensión
del tratamiento.
Moderadas: producen incapacidad laboral o escolar.
Graves: ponen en peligro la vida del paciente y ameritan hospitalización.
Mortales: aquellas que ocasionan el fallecimiento del paciente.

En cuanto a la epidemiología de las RAM, diversos estudios internacionales


señalan que aproximadamente el 3-6% de los ingresos hospitalarios son
provocados por una RAM, entre 10-20% de los pacientes hospitalizados presentan
una RAM, de los cuales el 15% corresponden a una RAM grave y el 0,5-1 % a una
RAM mortal; además, e12-3% de la consulta externa es generada por una RAM y
en cualquier momento de su vida el 30-40% de la población general presentará
una RAM moderada o grave14, 15,16,17.

Tan pronto como se comercializa un nuevo fármaco, se inicia la fase IV o de


poscomercialización, la cual se refiere a una vigilancia continua de la seguridad
del fármaco en las condiciones reales de uso en un gran número de pacientes y
por tiempo indefinido, en lo que constituye la actividad más importante de los
estudios de fase IV, los estudios de fármaco-vigilancia, entendidos como "el
conjunto de actividades que buscan la detección, registro y evaluación sistemática
de las reacciones adversas a los medicamentos en el conjunto de la población";
los principales objetivos de la farma-covigilancia son:
 Lograr una detección precoz de los efectos adversos de los medicamentos,
especialmente de aquellos que revistan una mayor gravedad y de los
medicamentos recientemente comercializados.
 Evaluar la gravedad y significado clínico de las RAM.
 Confirmar la relación de causalidad entre la exposición al medicamento y la
reacción adversa.
 Determinar la incidencia de las RAM, es decir, la frecuencia real con que se
producen.
 Determinar los factores predisponentes a la presentación de RAM, tales como
edad, sexo, tratamiento con otros medicamentos, presencia de otras
enfermedades, etcétera. ,
 Desarrollar sistemas de información dirigidos al personal sanitario y al público
en general.
 Tomar medidas de prevención y tratamiento eficaz y oportuno de RAM.

El éxito de un programa de fármaco-vigilancia depende del grado de


concientización de las autoridades sanitarias, de los profesionales de la salud y de
los propios pacientes, sobre la importancia de conseguir la detección precoz de las
RAM y ejercer sobre ellas un control racional y sistematizado; existen diversos
métodos de trabajo para desarrollar programas de fármaco-vigilancia, de los
cuales los siguientes son los más utilizados:

3.4.1 Sistema de notificación espontánea. Es el más difundido en el mundo


entero; tuvo su origen en la década de los sesenta en el Reino Unido y se le
conoce mundialmente con el nombre de "sistema de la tarjeta amarilla", por
ser éste el color de las hojas de recolección de la información.

Consiste en la notificación voluntaria por parte de los profesionales


sanitarios de todas aquellas posibles RAM que detecten en su práctica
clínica; las notificaciones se remiten a un centro de referencia regional o
nacional, el cual evalúa la información y la remite al centro mundial de
fármaco-vigilancia creado por la OMS desde hace más de 30 años.

En Colombia, el Instituto de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos


(Invima) ha hecho varios intentos de iniciar programas de fármaco-vigilancia
a nivel nacional, pero por distintos motivos éstos han fracasado; esta es una
historia común en la mayoría de países y sólo después de varios años e
intentos se han logrado consolidar tales programas.

3.4.2 Sistemas de vigilancia intensiva. Son programas basados en una


recolección de datos sistemática y detallada, de todos los efectos que
pueden concebirse como inducidos por los medicamentos en grupos muy
definidos de la población; generalmente se desarrollan en entornos
específicos, como por ejemplo el servicio de urgencias de los hospitales, la
unidad de cuidados intensivos, o servicios médicos o quirúrgicos
específicos. Según como se planifiquen, pueden ser de dos tipos:

a) Sistemas centrados en el medicamento Se elige un determinado


medicamento o grupo de medicamentos y se controla cuidadosamente a
todos los pacientes que estén expuestos a ellos, con el fin de registrar
todas las posibles RAM que se presenten.
b) Sistemas centrados en el paciente. Se registran todos los medicamentos a
que se expongan y las posibles RAM que presenten grupos de pacientes
que tengan alguna característica común como edad, sexo, tipo de
enfermedad.

3.4.3 Estudios epidemiológicos. Utilizando la metodología descrita en otra parte


de este libro, se entra a determinar la relación de causalidad y la fuerza de
la asociación entre la exposición a un medicamento y la presentación de
una RAM, especialmente a través de estudios analíticos observacionales,
estableciendo los grupos de pacientes a partir de la exposición (estudios de
cohortes) o a partir de la RAM (estudios de casos y controles).

Gracias a la existencia de programas de fármaco-vigilancia, se han podido


comprobar diferentes casos de epidemias originadas por medicamentos, como por
ejemplo la focomelia por exposición inutero a talidomida en 1961-1962, el
tromboembolismo pulmonar y el infarto agudo de miocardio por exposición a
contraceptivos orales en 1960-1966, la muerte súbita en asmáticos jóvenes por
inhalación de isoproterenol en 1967, el extrapiramidalismo ocasionado por
flunarizina y cinnarizina en 1988, y se ha permitido además adoptar medidas como
el retiro del mercado mundial de fármacos muy efectivos pero tóxicos, como por
ejemplo el retiro en 1998 del mibefradil asociado con arritmias fatales, el de
trovafloxacino en 1999 por hepatitis fulminante y en el 2000 el retiro de
troglitazona por hepatotoxicidad mortal, el de cisaprida por arritmias mortales y
más recientemente el retiro de la fenilpropanolamina presente en antigripales y
anorexiantes, por un mayor riesgo de ACV. Además de la fármaco-vigilancia, que
es su principal actividad, los estudios de fase IV también se encargan de estudiar
otros aspectos importantes en la vida de un nuevo medicamento, tales como la
posibilidad de establecer nuevas indicaciones o usos para el medicamento,
posibilidad de desarrollar nuevas formulaciones o vías de administración,
establecer la eficacia y seguridad en grupos especiales de población (niños,
embarazadas, ancianos, insuficientes renales o hepáticos, etc.) y, en general,
establecer la eficacia (efectividad) y seguridad del nuevo medicamento en las
condiciones reales de la práctica clínica habitual 4,18.

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