Tesis Agua Calox

UNIVERSIDAD
UNIVERSIDAD METROPOLITANA
1970
FACULTAD DE INGENIERÍA
ESCUELA DE INGENIERÍA QUÍMICA
METROPOLITANA
VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE AGUA PARA USO
FARMACÉUTICO, EN CALOX INTERNATIONAL
Antonieta Manrique Mejias
Tutor Académico: Lic Fernando Armas
Tutor Industrial: Dr. Carlos Carranza
Caracas, Septiembre 2002

ACTA DE VEREDICTO
Nosotros los abajo firmantes, constituidos el jurado examinador y reunidos en
Caracas, el día 17 de Septiembre del 2002, con el propósito de evaluar el Trabajo de
Grado titulado:
VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO,
EN CALOX INTERNATIONAL
presentado por la ciudadana
ANTONIETA MANRIQUE MEJIAS
para optar por el título de
INGENIERO QUÍMICO
emitimos el siguiente veredicto:
Reprobado____________ Aprobado______________ Notable ________
Sobresaliente___________ Sobresaliente con Mención Honorífica____________
Observaciones:
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
_________________ ____________________ ______________
Lic. Fernando Armas Dr. Carlos Carranza Ing. Alicia Dienes

APROBACIÓN
Considero que el Trabajo de Grado titulado:
elaborado por la ciudadana
ANTONIETA MANRIQUE MEJIAS
para optar por el título de
INGENIERO QUÍMICO
reúne los requisitos exigidos por la Escuela de Ingeniería Química de la Universidad
Metropolitana, y tiene méritos suficientes como para ser sometido a la presentación y
evaluación exhaustiva por parte del jurado examinador que se designe.
En la ciudad de Caracas a los diecisiete días del mes de Septiembre del 2002.
_______________________
Dr. Carlos Carranza

DERECHO DE AUTOR
Cedo a la Universidad Metropolitana el derecho de reproducir y difundir el presente
trabajo, con la únicas limitaciones que establece la legislación vigente en materia de
derecho de autor.
En la ciudad de Caracas, a los 17 días del mes de Septiembre del 2002.
_______________________
Antonieta Manrique Mejias

i
ÍNDICE DE CONTENIDO
TOMO I
LISTA DE TABLAS Y FIGURAS................................................................................... ix
RESUMEN........................................................................................................................ xi
INTRODUCCIÓN............................................................................................................. 1
CAPITULO I: MARCO TEÓRICO
I.1. La Empresa............................................................................................................ 5
I.1.1 Historia............................................................................................ 5
I.2. El Agua.................................................................................................................. 8
I.2.1 Importancia del Agua en la Industria
Farmacéutica.................................................................................... 8
I.2.2 Clasificación del agua en la Industria.............................................. 9
I.2.3 Estándares de Calidad del Agua para Uso Farmacéutico................ 12
I.3. Validación............................................................................................................ 16
I.3.1 Validación en la Industria Farmacéutica........................................ 17
I.3.2 Tipos de Validación....................................................................... 18
I.3.2.1. Validación Prospectiva...................................................... 18
I.3.2.2. Validación Concurrente o Continua.................................. 20
I.3.2.3. Validación Retrospectiva.................................................... 20
I.3.2.4. Revalidación....................................................................... 21
ii
I.3.3 Elementos a los que se le debe Aplicar la Validación......................... 21
I.3.4 Sistemas Críticos de Una Planta.......................................................... 22
I.4. Validación de un Sistema de Agua Purificada para Uso
Farmacéutico......................................................................................................... 22
I.4.3 Componentes a Validar dentro del Sistema de Agua Purificada para
Uso Farmacéutico................................................................................ 23
I.4.2.1. Filtro a Presión................................................................. 23
I.4.2.2. Filtro de Carbón Activado................................................. 24
I.4.2.3. Unidad de Intercambio Iónico o Desionizador................. 24
I.4.2.4. Unidad Hidroneumática.................................................... 25
I.4.2.5. Destilador.......................................................................... 26
I.4.2.6. Equipo de Ósmosis Inversa............................................... 26
I.4.2.7. Lámparas de Luz Ultravioleta........................................... 27
I.4.4 Descripción de Operaciones Unitarias del Sistema de Agua
Purificada para Uso Farmacéutico....................................................... 28
I.4.2.1. Desinfección...................................................................... 28
I.4.2.2. Coagulación....................................................................... 28
I.4.2.3. Filtración........................................................................... 29
I.4.2.4. Intercambio Iónico............................................................ 30
CAPITULO II: METODOLOGÍA
II.1. Tipo de Estudio........................................................................................................ 35

iii
II.2. Tipo de Validación a Utilizar.................................................................................. 35
II.2.1 Descripción del Sistema que Produce Agua con la Calidad
Requerida............................................................................................. 36
II.2.2 Elaboración de Instructivos y Procedimientos asociados a cada uno
de los Equipos que Conforman las Diferentes Zonas del Sistema de
Agua..................................................................................................... 37
II.2.3 Aplicación de Pruebas Físico-Químicas y Microbiológicas................ 38
II.2.3.1 Pruebas Físico-Químicas.................................................. 39
II.2.3.2 Pruebas Microbiológicas y Biológicas.............................. 62
II.2.4 Elaboración de Protocolos.............................................................. 66
II.2.4.1 Protocolo de Validación de Calificación (IQ).................... 67
II.2.4.2 Protocolo de Validación de Calificación de la Operación
(OQ)................................................................................... 67
II.2.4.3 Protocolo de Pruebas de Validación (PQ)......................... 68
CAPITULO III: RESULTADOS
III.1. Descripción del Sistema de Agua.......................................................................... 70
III.1.1 Descripción del Recorrido de el Agua en el Sistema de
Tratamiento de la Planta................................................................................... 70
III.1.2 Clasificación del Agua en el Sistema de Tratamiento de la
Empresa, con relación a su calidad................................................................... 72

iv
III.1.2.1 Agua Cruda........................................................................ 72
III.1.2.2 Agua Clarificada............................................................... 72
III.1.2.3 Agua Industrial.................................................................. 73
III.1.2.4 Agua Desmineralizada o Purificada................................. 73
III.1.2.5 Agua Destilada.................................................................. 74
III.1.3 Operaciones y Equipos Unitarios Involucrados en el Proceso del
Tratamiento de Agua, por Zona....................................................... 75
III.1.3.1 Zona AA-1........................................................................... 75
III.1.3.2 Zona AA-2........................................................................... 76
III.1.3.3 Zona A................................................................................ 77
III.1.3.4 Zona B................................................................................ 77
III.1.3.5 Zona C................................................................................ 78
III.2. Instructivos y Procedimientos.................................................................... 80
III.3. Pruebas Realizadas al Agua...................................................................... 83
III.4. Protocolos de Validación........................................................................... 84
CAPITULO IV: ANÁLISIS DE RESULTADOS
IV.1. Análisis de Pruebas Realizadas al Agua............................................................... 86
IV.1.1 Análisis de Pruebas Físico-Químicas Cuantitativas
Realizadas........................................................................................ 86
IV.1.1.1 Análisis de la Conductividad......................................... 86
IV.1.1.2 Análisis del pH.............................................................. 87

v
IV.1.1.3 Análisis del Oxígeno...................................................... 88
IV.1.1.4 Análisis de la Dureza Total........................................... 88
IV.1.1.5 Análisis de Alcalinidad.................................................. 90
IV.1.1.6 Análisis de Cloruros...................................................... 92
IV.1.1.7 Análisis de Cloro Residual............................................ 92
IV.1.1.8 Análisis de Sólidos Totales............................................ 93
IV.1.2 Análisis de Pruebas Físico-Químicas
Cualitativas...................................................................................... 95
IV.1.3 Análisis de Pruebas Microbiológicas Realizadas........................... 95
IV.2. Análisis de Mantenimiento de Equipos que Conforman el Sistema de
Tratamiento de Agua............................................................................................... 97
CONCLUSIONES.......................................................................................................... 99
RECOMENDACIONES................................................................................................. 103
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................... 106
BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................ 109
TOMO II
APÉNDICE A: ESQUEMA DE L SISTEMA DE TRATAMIENTO DE
AGUA............................................................................................................................. 111
APÉNDICE B : PROCEDIMIENTOS E INSTRUCTIVOS.......................................... 113

vi
B-1......................................................................................................................... 114
B-2......................................................................................................................... 117
B-3......................................................................................................................... 123
B-4......................................................................................................................... 129
B-5......................................................................................................................... 135
B-6......................................................................................................................... 143
B-7......................................................................................................................... 146
B-8......................................................................................................................... 153
B-9......................................................................................................................... 159
B-10....................................................................................................................... 165
B-11....................................................................................................................... 175
B-12....................................................................................................................... 179
B-13....................................................................................................................... 187
B-14....................................................................................................................... 199
B-15....................................................................................................................... 211
B-16....................................................................................................................... 216
B-17....................................................................................................................... 220
B-18....................................................................................................................... 224
B-19....................................................................................................................... 227
B-20....................................................................................................................... 233
B-21....................................................................................................................... 237
vii
B-22....................................................................................................................... 241
B-23....................................................................................................................... 247
B-24....................................................................................................................... 255
B-25....................................................................................................................... 261
B-26....................................................................................................................... 269
B-27....................................................................................................................... 274
B-28....................................................................................................................... 279
B-29....................................................................................................................... 284
B-30....................................................................................................................... 287
B-31....................................................................................................................... 291
B-32....................................................................................................................... 303
B-33....................................................................................................................... 309
B-34....................................................................................................................... 313
B-35....................................................................................................................... 327
B-36....................................................................................................................... 331
B-37....................................................................................................................... 336
B-38....................................................................................................................... 341
B-39....................................................................................................................... 346
APÉNDICE C: PROTOCOLO DE VALIDACIÓN FILTRO DE ARENA GRAVA
Y ANTRACITA............................................................................................................. 355
viii
APÉNDICE D: PROTOCOLO DE VALIDACIÓN FILTRO DE
PROFUNDIDAD........................................................................................................... 387
APÉNDICE E: PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
HIDRONEUMÁTICO.................................................................................................... 412
APÉNDICE F................................................................................................................. 441
APÉNDICE G................................................................................................................ 479

ix
LISTA DE TABLAS Y FIGURAS
TABLAS
1. Clasificación de Agua y Estándares de Calidad, 12.
2. Estándares Físico-Químicos Aplicados al Agua, según USP XXV, 13.
3. Estándares Físico-Químicos Aplicados al Agua según Publicaciones Anteriores
la USP XXIII, 14.
4. Especificaciones Microbiológicas y Biológicas de Agua para Uso Farmacéutico,
15.
5. Pruebas Físico-Químicas Realizadas, 40.
6. Dureza del Agua, 47.
7. Lista de Procedimientos Estándares de Operación(SOP) e Instructivos de
Limpieza y Manejo(ILM) de Equipos Elaborados, 80.
8. Lista de Instructivos de Trabajo(IT) Elaborados, 82.
9. Lista de Procedimientos Estándares de Operación (SOP) Utilizados, 83.
10. Lista de Protocolos de Validación Elaborados, 84.

x
FIGURAS
1. Organigrama de la Empresa, 7.
2. Calidad del Agua Necesaria para Productos Medicinales Estériles y no Estériles,
11.
3. Usos del Agua Farmacéutica, 33.
4. Esquema de las Zonas que Integran el Sistema de Agua, 75.
5. Señalización de los Puntos de Muestreo Utilizados con Respecto y Tipos de
Agua del Sistema, 79.
6. Conductividad de los Puntos Muestreados, 86.
7. pH de los Puntos Muestreados, 87.
8. Oxígeno de los puntos Muestreados, 88.
9. Dureza Total de los Puntos Muestreados, 89.
10. Alcalinidad de los Puntos Muestreados, 90.
11. Comparación de la Dureza y la Alcalinidad del Agua, 91.
12. Cloruro de los puntos Muestreados, 92.
13. Cloro Residual Libre de los Puntos Muestreados, 93.
14. Sólidos Totales de los Puntos Muestreados, 94.
15. Figura de Prueba de Aerobios Mesofilos en los Puntos #4, #5, #6, 96.
xi
RESUMEN
Autor: Antonieta Manrique Mejías
Tutor Académico: Lic. Fernando Armas
Tutor Industrial: Dr. Carlos Carranza
Caracas, 17 de Septiembre del 2.002
El propósito de este Estudio fue la “Validación del Sistema de Tratamiento de

Agua” para el uso farmacéutico en la Planta de Tratamiento de Agua de Calox
Internacional.
La validación se basó en la demostración de la aplicación de las Normas de

Buenas Prácticas de Manufactura para cumplir con los estándares y las
especificaciones por la industria farmacéutica. La primera parte del trabajo consistió,
en la descripción y reconocimiento de la zona que conforma el Sistema de
Tratamiento de Agua, donde se identificaron y se describieron cinco(5) zonas; cada
una con un tipo de agua diferente, a saber: Zona AA-1, agua cruda; Zona AA-2 y
Zona A, agua clarificada; Zona B, agua industrial y desmineralizada y Zona C, agua
destilada. Cabe mencionar que en estas dos últimas zonas es donde se produce el
agua para la fabricación de formas farmacéuticas. La segunda parte del trabajo se
basó en la aplicación pruebas Físico-Químicas y Microbiológicas que arrojaron
resultados comparativos con las especificaciones que dictaminan dos importantes
entes del sector oficial: COVENIN, para el agua potable; y USP para las
especificaciones del agua purificada y para inyectables, dando como resultado, que
todas las aguas producidas por éste Sistema fueron aptas para la manufactura de
formas farmacéuticas, ya que cumplen con las especificaciones establecidas por la
USP.
Por último se presenta la elaboración de los Protocolos de Validación, dando
como resultado la documentación de operaciones, de pruebas e instalación de los
equipos escogidos.
INTRODUCCIÓN 2
TOMO I
INTRODUCCIÓN
CALOX INTERNATIONAL C. A., con la finalidad de cumplir con todas
las Buenas Prácticas de Manufactura se propone la validación del Sistema de
Tratamientos de Agua para el Uso Farmacéutico, a través de los protocolos de
validación.
Es preciso recordar que el agua, al igual que otras materias excipientes
utilizadas en la manufactura de formas farmacéuticas, debe cumplir con estándares de
calidad Físico-Químicas, Microbiológicas y Biológicas, que no permitan una reacción
entre el agua con otros compuestos que intervienen en la formulación de un
medicamento.
El trabajo de investigación aquí desarrollado, se basa en la elaboración de
documentación, que describe el Sistema y la verificación del cumplimiento de las
normas de calidad en el agua para uso farmacéutico dentro de la Empresa, con
análisis o pruebas realizadas en el laboratorio.
La estructura general de esta investigación consta de cuatro(4) capítulos
referentes a:
INTRODUCCIÓN 3
I. Marco Teórico: señala la historia de la Empresa donde se desarrolla
éste trabajo, y las características teóricas que deben tomarse en cuenta
en relación con la investigación.
II. Metodología: expresa la forma como se desarrolla la investigación.
III. Resultados: expone cada una de las pruebas realizadas mediante tablas
y figuras.
IV. Análisis de Resultados: expone el análisis de cada una de las pruebas
realizadas mediante figuras.
Finalmente se emiten las conclusiones y recomendaciones originadas de éste
estudio.
CAPÍTULO I
MARCO TEÓRICO
I.1. La Empresa
I.1.1. Historia
CALOX INTERNATIONAL, C. A., inició sus operaciones bajo el nombre
de Biogen, en el año de 1935. Luego para desarrollar su capacidad tecnológica y
actividad de mercadeo, se asocia con una corporación norteamericana, McKesson,
que tiene una larga tradición en el campo de la medicina.
Para el año de 1990, pasó a ser una compañía totalmente venezolana, bajo el
nombre de Laboratorios Calox, C. A. Decide incorporarse a la globalización
iniciando operaciones en Centro América con una empresa costarricense llamada,
Sukia Farmacéutica.
La empresa cambia su nombre de Laboratorios Calox, C. A. a CALOX
INTERNATIONAL, C. A. en el año de 1998, y adquiere para el mismo año, una
moderna planta con un área de 10.500m2 aproximadamente, iniciando un programa
completo de comunicación a nivel institucional y de productos, por lo que desarrolla

CAPÍTULO I: Marco Teórico 6
un esquema de expansión que abarca tres puntos clave, a saber: a) La exportación, b)
La adquisición de empresas en el extranjero, c) Alianzas estratégicas.
CALOX INTERNATIONAL, C. A., tiene como misión, la fabricación y
comercialización de productos farmacéuticos de alta calidad, destinados al consumo
humano y veterinario.
La estructura organizativa de la empresa se detalla en el organigrama que se
presenta en la Figura 1.
VICEPRESIDENTE EJECUTIVO GERENTE GENERAL
REGIÓN VENEZUELA
Secretaria Director Médico
Jefe de Seguridad
Física
Gerente de Gerente de Gerente de Gerente de Tecnología Gerente de Gerente de Gerente de

Negocios Comercialización Administración Farmacéutica y Recursos Manufactura Compras
Estratégicos y Finanzas Regencia Humanos
Gerente de Control Gerente de Gerente de

de la Calidad Aseguramiento de la Desarrollo
Calidad
Asistente de Aseguramiento de
la Calidad
Monitor de Coordinador Coordinador de

Planta de Validación Documentación
Calificador de Áreas Calificador de

y Procesos Equipos y Sistemas
Figura 1. Organigrama de la Empresa

I.2. El Agua
I.2.1. Importancia del Agua en la Industria Farmacéutica
En la industria, el agua es un elemento indispensable para la manufactura de
formas farmacéuticas, y la sanitización de equipos involucrados en el proceso de
producción. El agua, puede ser considerada como un producto final, luego de haber
experimentado un proceso de purificación y como una materia prima excipiente, para
ser usada en la fabricación de formas farmacéuticas estériles y no estériles.
El agua debe ser continuamente monitoreada en cada una de las características
que definen su nivel de calidad. El control y evaluación del sistema de agua garantiza
la uniformidad, integridad y calidad de los productos que se fabrican.
Para garantizar la calidad de fabricación se debe cumplir que: “los
medicamentos se diseñan de forma que se tenga en cuenta lo requerido por las
Normas de Buenas Practicas de Manufacturas (BPM) y las Buenas Practicas de
Laboratorio (BPL)”. (Salazar, 1999, p.21) [6].
Las diversas aplicaciones del agua en la Industria Farmacéutica, hacen

que, para cada una de ellas, la calidad del agua requerida no sea
necesariamente la misma. Por lo que en función del uso que vaya ha
hacerse de ésta, se requerirán unas especificaciones químico -
microbiológicas determinadas, que se encuentran señaladas en las
diferentes farmacopeas actuales (Salazar, 1999, p.71). [6].
Los métodos y ensayos aplicados en la Industria Farmacéutica, al agua, se
encuentran descritos en la United State Pharmacopeia (USP). Esta publicación reúne
los lineamientos de los ensayos que se realizan en industrias americanas de alimentos,
de farmacia y de cosméticos; los cuales son revisados regularmente por un comité,
que provee los estándares y especificaciones de materiales y sustancias que son
usadas en la práctica en materia de salud.
En la USP la calidad del agua es medida en función al grado de pureza que
está presente en ella, originando así diversas categorías o calidades del agua.
I.2.2. Clasificación del Agua en la Industria Farmacéutica
No todos los tipos de aguas son utilizados para la manufactura de formas
farmacéuticas, solo aquellas que posean un contenido nulo de sales y una estricta
regulación en los parámetros microbiológicos y biológicos, son las que comúnmente
se destinan para este fin.
Según la ultima edición de la USP XXV [9], el agua destinada para la
manufactura de formas farmacéutica son las mencionadas a continuación:
Agua Purificada
Agua para Inyectables

Agua Purificada, también conocida como Purified Water (PW)
Agua purificada es aquella obtenida a través de un proceso de tratamiento

del agua potable o Driking Water, (la cual se encuentra bajo las
regulaciones de la National Primary Drinking Water, NPDWR, que es
publicada por la Environmental Protection Agency, EPA). El agua
potable, es purificada utilizando operaciones unitarias que incluyen:
intercambio iónico, desionización, destilación, ósmosis inversa u otros
métodos adecuados. (USP 25, 2001, p. 1810 y 2261).
El agua purificada además de estar necesariamente libre de iónes y químicos
orgánicos, debe de estar protegida de proliferación microbiológica; para ser luego
utilizada como materia prima excipiente en la producción de preparaciones
farmacéuticas.
Agua para Inyectable, también conocida como Water for Injection
(WFI). “Agua para Inyectables es aquella obtenida a través un proceso de destilación
u ósmosis inversa del agua purificada”. (USP 25, 2001, p. 1809).
El agua para inyectables tiene necesariamente que cumplir con todas las
regulaciones físico-químicas y microbiológicas del agua purificada y adicionalmente
cumplir con los requerimientos de una prueba de endotoxina bacteriana; para luego
ser utilizada como materia prima excipiente en la producción de formas farmacéuticas
inyectables o soluciones parentales y colirios.

La Figura 2. representa el tipo de agua que es utilizada en algunas formas
farmacéuticas, de acuerdo con la clasificación antes mencionada.
PRODUCTOS MEDICINALES ESTÉRILES CALIDAD MÍNIMA ACEPTABLE DE AGUA
Parenteral
Soluciones de Diálisis Peritoneales Agua para Inyectable
Soluciones de Irrigación
Oftálmicas
Preparaciones Nasales y Óticas
Preparaciones Cutáneas
PRODUCTOS MEDICINALES NO ESTÉRILES Agua Purificada
Preparaciones Orales
Soluciones Nebulisantes*
Preparaciones Cutáneas*
Preparaciones Nasales y Óticas
Preparaciones Rectales y Vaginales
*en ciertas formas farmacéuticas.
Figura 2. Calidad de Agua necesaria para Productos Medicinales
Estériles y no Estériles
Fuente: [8], p.3
La Tabla 1. describe la otra clasificación del agua de acuerdo a los estándares
de calidad presentes en ellas:

Tabla 1.
Clasificación del Agua y Estándares de Calidad
Pureza Eliminación de Control Prueba de

Agua
Química Iónes Microbiológico Pirógenos
Potable o o
Purificada o
Estéril Purificada
Para Inyectables
Bacteriostática para
Inyectable
Estéril para Inhalación
Estéril para Inyectable
Estéril para Irrigación
Fuente: [6] y [8].

Debe Cumplir Limites
o No debe Cumplir Limites
I.2.3. Estándares de Calidad del Agua para Uso Farmacéutico
Los estándares de calidad del agua están determinados por tres elementos
básicos:
Físico – Químico
Microbiológico
Biológico
En la tabla 2 se muestran las especificaciones del Estándar Físico- Químico
Tabla 2.
Especificaciones Físico –Químicas Aplicados al Agua, según USP XXV
TOC
Agua ****pH Conductividad (µS/cm)
mg/L
Potable *6.8-8.5 *50-500 /
Purificada 5-7 1-5 0.05
**Estéril Purificada 5-7 1-5 0.05
Para Inyectables 5-7 1-3 0.05
***Bacteriostática para Inyectable 4.5-7.0 1-3 0.05
***Estéril para Inhalación 4.5-7.0 1-3 0.05
***Estéril para Inyectable 4.5-7.0 1-3 0.05
***Estéril para Irrigación 4.5-7.0 1-3 0.05
* Especificaciones equivalentes a las de la Norma COVENIN [2].

** Tipo de Agua Purificada, proveniente de la esterilización del agua purificada.
*** Tipo de Agua para Inyectable, proveniente de la esterilización del agua para
inyectable.
**** Este estándar fue eliminado.
Fuente: [2], [9] y [10].
Algunas de estas especificaciones Físico – Químicas, que miden la calidad del
agua farmacéutica, fueron modificados en el 5° y 8° suplemento de la USP 23, en el
año de 1996, estos estándares se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3.
Estándares Físico – Químicos Aplicados al Agua, Según Publicaciones
Anteriores a la USP XXIII
Prueba Especificación
*pH 5-7
**Cloruros No Opalescencia
**Sulfatos No Opalescencia
**Amonio (ppm) < 0.3
**Calcio No Turbidez
***Metales Pesados (ppm) < 0.01
****Sustancias Oxidables Permanencia de Color
***Sólidos Disueltos (%) < 0.001
**Dióxido de Carbono No Opalescencia
* Prueba eliminada a partir del 1998, en el 8° suplemento de la USP 23.

** Prueba sustituida por la prueba de conductividad a partir del 1996, en el 5°
suplemento de la USP 23.
*** Prueba eliminada a partir del 1996, en el 5° suplemento de la USP 23.
**** Prueba sustituida por la prueba de TOC a partir del 1996, en el 5° suplemento
de la USP 23.
Fuente: [6]
Como se había mencionado anteriormente los estándares de calidad del agua
están determinados por tres elementos, ya definido uno de ellos, el Físico- Químico;
la siguiente tabla presenta los otros dos elementos, Microbiológicos y Biológicos, que
debe cumplir el agua potable, purificada y para inyectables.

Tabla 4.
Especificaciones Microbiológicas y Biológicas del Agua para uso
Farmacéutico
*Contaje
Endotoxinas
Agua Microbiano Coliformes totales
(UE/ml)
(ufc/ml)
Potable < 500 Ausencia /
Purificada < 100 Ausencia /
Estéril Purificada < 100 Ausencia /
Para Inyectables < 10 Ausencia 0.25
Bacteriostática para Inyectable < 10 Ausencia 0.50
Estéril para Inhalación < 10 Ausencia 0.50
Estéril para Inyectable < 10 Ausencia 0.25
Estéril para Irrigación < 10 Ausencia 0.25
*Limites de acción [9]

Fuente: [propia]
Las especificaciones microbiológicas diferencian dos tipos de límites para la
prueba de contaje microbiano, los cuales son definidos en la USP 25 (2001) [9] como:
Limite de Alerta: es el nivel o rango, que al ser excedido indica que el

sistema o proceso podría encontrarse trabajando fuera de las
condiciones normales de operación. No requiere de una acción
inmediata.
Limite de Acción: es el nivel o rango, que al ser excedido indica que el
proceso o sistema esta fuera de las condiciones normales de operación,
señalando un serio peligro de contaminación, y la necesidad inmediata
de realizar una acción para solventar las causas del problema (p.2270).
I.3. Validación
Se conoce por validación, la verificación o evidencia documentada de un
proceso específico. A través de ella se puede determinar si los sistemas o procesos
cumplen con las pautas preestablecidas; y si la consecución y desarrollo de los
procesos que la misma requiere, se efectúan correctamente con la finalidad de
asegurar la calidad de los mismos.
FDA, citado por Salazar (1999), dice:
Validación es establecer una evidencia documentada que provea un alto grado de
garantía de que un proceso especifico producirá, de forma consistente, un producto
que cumpla con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad. (p.31).
[6]
Las Normas de Buenas Practicas de Fabricación de la Comunidad Europea,
citado por Salazar (1999), dice que:
La Validación es la obtención de pruebas con arreglo a las Normas de Correcta
Fabricación, de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, actividad o sistema,
produce en realidad el resultado previsto. ( p. 32). [6].

I.3.1. Validación en la Industria Farmacéutica
En la industria farmacéutica la validación es una exigencia de calidad, y los
procedimientos que rigen a ésta deben cumplir tres pasos básicos para aprobar
productos terminados y procesos, estos pasos son:
Definición de especificaciones y características.
Selección de técnica, equipos, e instrumentación apropiados que asegure, que las
pruebas de los productos cumplan con sus especificaciones.
Análisis de productos terminados, utilizando validación analítica.
Para que la validación en un Proceso Farmacéutico sea completa, se debe
tomar en cuenta lo siguiente:
Calificación y validación de las áreas de fabricación y sus equipos.
Calificación y validación de los procesos de manufactura.
Auditar, monitorear, y muestrear durante el proceso y al final del mismo.
Recalificar y revalidar cuando hay un cambio significativo; tanto la técnica de
manufactura, como el producto y el equipo que se encuentra involucrado en el
proceso.
I.3.2. Tipos de Validación
En los procesos farmacéuticos existen cuatro tipos de validación:
I.3.2.1. Validación Prospectiva:
La validación prospectiva se basa en una planificación, en la que se detallan y
se estudian todos los puntos que conllevan a asegurar que las operaciones realizadas
en un sistema o proceso han sido terminadas correctamente.
La validación prospectiva requiere de protocolos, los cuales deberán ser
cumplidos y aplicados con metodología, antes de poner en uso comercial cualquier
equipo en el proceso farmacéutico.
Los protocolos a seguir, sirven de base para evitar que se produzcan situaciones
críticas o de riesgo. Para ello se elabora un plan, donde se asienta por orden de
prioridad cualquier tipo de irregularidades observadas, hasta lograr corregir,
modificar y mejorar las mismas; con el objetivo final de evitar errores de riesgo en la
producción.
El Protocolo de Validación es un plan formalmente documentado y detallado,
en el que participa un equipo especializado o una persona en particular para la

elaboración del mismo. La finalidad del protocolo, es estudiar una validación, dando
por hecho, que las normas estudiadas, analizadas y discutidas, una vez aprobadas y
aceptadas formalmente, deberán servir de instrumento y guía para el desarrollo de un
sistema y proceso determinado.
Quienes intervienen en el proyecto y elaboración de un protocolo de validación,
una vez concluido el mismo deben avalar con su firma el trabajo realizado; dando por
aceptado, que todos los pasos y procedimientos que se han elaborado son del
consenso de todo el Comité de Validación. Así deberá suceder con las modificaciones
que a posteriori se deban llevar a cabo.
Los protocolos de Validación esta conformado por:
a.Calificación del Diseño (DQ): es un estudio de ingeniería de detalle, en el que
se determinan aspectos específicamente de diseño.
b.Calificación de Instalación (IQ): son las pruebas, exámenes o investigaciones
que certifican, que las instalaciones y equipos utilizados en el proceso son los
correctos y adecuados; y que siguen los parámetros y especificaciones para lo cual
fueron diseñados. Esta calificación debe contener las características técnicas de los
principales equipos, instrumentación pertenecientes a estos.
c. Calificación de Operaciones (OQ): esta calificación permite
comprobar y avalar que las operaciones del sistema, se encuentran en armonía y

concordancia con la calificación de instalación y las necesidades del usuario. El
objetivo principal de esta calificación es verificar que todos los equipos e
instrumentación de los mismos funcionen adecuadamente, a través de procedimientos
e instructivos de mantenimiento, control de cambios, calibración, sanitización y
limpieza de equipos.
d. Calificación de Pruebas o Pruebas de Validación (PQ): la finalidad de
esta calificación es verificar la consistencia y la fiabilidad del proceso de obtención
de un producto determinado, a través de la aplicación de un plan de muestreo que
garantice el control de los diferentes parámetros establecidos.
I.3.2.2. Validación Concurrente o Contínua:
Este tipo de Validación se caracteriza por desarrollarse sobre una producción
industrial en marcha, de ser posible en sobre 3 lotes consecutivos. Durante este
proceso se debe evaluar rigurosamente todos los parámetros críticos de dichos lotes
de producción. Este tipo de validación se aplica a la fabricación industrial de un
producto que se comercializa.
I.3.2.3. Validación Retrospectiva:
Esta validación se realiza en un proceso de fabricación de productos
anteriormente comercializados, el cual no ha sufrido cambios que justifiquen una

revalidación, durante un período de tiempo determinado, es decir que se considera un
proceso de fabricación estable.
I.3.2.4. Revalidación:
Las condiciones para aplicar una revalidación son modificaciones de un
componente crítico de un proceso, cambio o reemplazo de un equipo o pieza crítica,
cambios de espacio físico o planta, apreciable cambio del tamaño de lote, lotes que no
aprueben las especificaciones de un producto.
Al realizar este tipo de validación se debe anexar la siguiente documentación:
Protocolos de Validación
Lista de modificaciones más corrientes que pueden tener efecto sobre el
rendimiento del equipo o sobre el mismo producto.
I.3.3. Elementos a los que se les debe Aplicar la Validación
Instalaciones
Procesos
Equipos
Limpieza y Sanitización
Áreas
Sistemas Críticos
I.3.4. SistemasCCríticosddeuunaPPlanta.
Los sistemas críticos de una planta están conformados por, sistema de vapor,
de ventilación, de aire acondicionado o sistemas que suplen el aire ambiental,
colección de polvo, Sistema de Agua Purificada y Potable y por ultimo, sistema de
aire comprimido y nitrógeno. Según las BMP citado por WHO [11] (1993) dice que:
“Los sistemas críticos deben ser validados”. (items 2, Prerequisites for Process
Validation).
I.4. Validación de un Sistema de Agua Purificada para uso Farmacéutico
En el caso de la validación de un sistema de producción de agua para la
Industria Farmacéutica, esta demuestra que el sistema producirá un agua de forma
constante con la calidad requerida. La validación permite conocer con detalle cada
uno de los pasos para la producción del agua, determina los puntos de mejora del
sistema, e implanta mecanismos de control, que permitan asegurar en el futuro la
confiabilidad de proceso de obtención de la misma.
En líneas generales, la validación de un sistema de producción de agua
purificada se basa en la comprobación de tres aspectos: verificar que el diseño es
adecuado para la calidad de agua requerida, verificar que los procedimientos
operacionales y de mantenimiento existen y garantizan la confiabilidad del sistema

futuro (los procedimiento deben estar escritos o en su efecto deben escribirse),
verificar que las pruebas o muestreos realizados en el sistema, produzca un agua de
calidad deseada en el tiempo.
Teóricamente un sistema de agua purificada se encuentra validado según la
USP y FDA, cuando los resultados de los muestreos del sistema de agua se hayan
recopilados y se mantengan por un período de un año.
I.4.1. Componentes a Validar dentro del Sistema de Agua Farmacéutico.
En la mayoría de los casos un sistema de tratamiento de agua en la industria
farmacéutica está constituido por equipos los cuales deben ser validados. A
continuación se mencionan cada uno de estos equipos:
I.4.1.1. Filtros a Presión:
Estos son utilizados para la retención de sólidos y partículas suspendidas en el
agua. Generalmente disponen en su interior de un lecho de arena, que retiene la
materia suspendida, pero no elimina los microorganismos que contiene el líquido,
por lo que estos quedan concentrados en el lecho.

Por esta razón la limpieza de estas unidades debe ser realizada
consecuentemente, con una corriente de agua en sentido contrario al de la corriente
de operación.
I.4.1.2. Filtro de Carbón Activado:
Debido a su gran capacidad de adsorción los filtros de carbón son utilizados
únicamente para eliminar el cloro residual presente en el agua, así como las
sustancias orgánicas de bajo peso molécular, los cuales pueden ocasionar
envenenamiento de las resinas de intercambio iónico.
Una vez eliminado el cloro del agua, deben ser tomados estrictos controles a
objeto de evitar el crecimiento bacteriano. Es muy importante la correcta limpieza y
mantenimiento de dichos filtros, en intervalos de tiempo definido; ya que pueden ser
una fuente de contaminación [8].
I.4.1.3. Unidad de Intercambio Iónico o Desionizadores:
Son unidades que poseen resinas iónicas para remover los iónes positivos y
negativos no permisibles en el agua.

Las resinas tienen un tiempo de vida a partir del cual dejan de ser regeneradas
mediante la utilización de sustancias químicas. Las resinas catiónicas son
regeneradas con ácido sulfúrico o clorhídrico, para reemplazar los iónes positivos
capturados, por iónes hidrónios; las resinas aniónicas son regeneradas con hidróxido
de sodio y de potasio, para reemplazar los iónes negativos capturados, por iónes
hidroxílos.
Durante el proceso de validación se debe controlar el posible crecimiento
microbiológico en las resinas, ya que estas son fuente de contaminación [4].
I.4.1.4. Unidad Hidroneumática:
Esta unidad se basa en la propiedad que tienen los gases de comprimirse
cuando se reduce el volumen que realmente ocupan, lo que hace que aumente la
presión.
El funcionamiento se puede describir como sigue: una bomba inyecta agua a
la unidad que contiene aire; esta masa de agua ocupa el volumen que anteriormente
ocupaba el aire, comprimiéndolo, y aumentado la presión dentro de la unidad. Esto
garantiza que el agua llegue a todos los puntos de la planta. [1].

I.4.1.5. Destilador:
Este equipo provee agua libre de sales disueltas e impurezas volátiles como lo
son, CO2 y NH3, además desactiva las endotoxinas bacterianas a través de la
evaporación del agua, para posteriormente condensar el vapor obtenido.
En estos equipos debe controlarse en lo posible el estancamiento de agua, y
evitarse turbulencia durante el proceso de ebullición de la misma, ya que de lo
contrario, se podrían arrastrar gotas de agua con productos indeseables disueltos en
ellas.
I.4.1.6. Equipo de Ósmosis Inversa:
Según la USP [9] la unidad de ósmosis inversa puede ser utilizada en dos
fases del sistema, una en la obtención de agua purificada, reteniendo las sales a
través de una membrana semipermeable, y otra en la obtención de agua para
inyectables a partir del agua purificada, última fase del sistema. La USP considera a
la destilación y la ósmosis inversa como los métodos utilizados para la obtención de
agua para inyectables.

Con la validación de este equipo debe controlarse la posible contaminación de
la membrana y la limpieza de la misma.
I.4.1.7. Lámparas de Luz Ultravioleta (UV):
La aplicación más frecuente que tiene este equipo dentro de un sistema de
agua, es la desinfección, disminuyendo la cantidad de carbono orgánico total (TOC),
a través de la emisión de la luz. Estas lámparas eliminarán un 90% de los
microorganismos que entran a la unidad.
Para la validación de estos equipos se debe asegurar que la longitud de onda
emitida por la fuente sea la correcta (aproximadamente 2537 Ǻ equivalente a 256
nm.), ya que ésta disminuye con el tiempo, por lo que la lámpara debe ser sustituida
cuando esto suceda [4].

I.4.2. Descripción de Operaciones Unitarias del Sistema de Agua Purificada
para uso Farmacéutico.
I.4.2.1. Desinfección:
Es la disminución de la población de bacterias hasta una concentración
inocua. El método mas utilizado para desinfectar el agua es el tratamiento con cloro
en sus formas derivadas como, dióxidos de cloro (ClO2) e hipoclorito (ClO-).
El hipoclorito de sodio (NaClO) o de calcio ( Ca(ClO)2) se agrega al agua en
forma de solución y se produce la reacción química (1) ó (2) según sea el caso.
NaClO + H2O HClO + NaOH (1)
Ca(ClO)2 + H2O HClO + Ca(OH)2 (2)
I.4.2.2. Coagulación:
Es un proceso que consiste en desestabilizar los coloides e impurezas del
agua, a través de una neutralización de la carga negativa sobre la superficie coloidal.
Cada partícula se encuentra estabilizada por cargas eléctricas negativas sobre su

superficie, haciendo que repela las partículas vecinas, como se repelen mutuamente
dos polos magnéticos, ya que esto impide el choque de las partículas y que formen
así masas mayores, las partículas no se asientan.
Las especies coloidales encontradas en las aguas crudas son arcillas, sílices,
hierros y otros sólidos pesados de color y sabor orgánicos.
La desestabilización de estas partículas se logra añadiendo coagulantes
químicos, que neutralizan las fuerzas que los mantienen separados. El agente
coagulante comúnmente utilizado para desestabilizar las partículas coloidales es el
alumbre o alumina que responde a la formula molecular, Al2(SO4)3 17 H2O.
Al proceso de Coagulación le prosigue otro, que aglomera los coloides en
partículas de mayor tamaño para luego ser precipitadas y retenidas en una unidad de
filtración, la Floculación. La excesiva agitación durante este último proceso debe
evitarse ya que generaría una desintegración de los flóculos ya formados [7].
I.4.2.3. Filtración:
En esta operación se hace pasar el agua a través de un lecho de arena para
retener las partículas suspendidas del líquido, específicamente los flóculos, los que
no son suficientemente pequeños para pasar a través de los intersticios que quedan
entre los granos del material filtrante. El proceso de filtración continua hasta que se
observa una caída de presión, lo que indica que el filtro se encuentra obstruido. Si el
proceso de filtración se realiza mediante un lecho mixto, es decir, que el medio
filtrante este compuesto de arena y antracita, el proceso es mucho más efectivo, ya
que la porosidad aumenta el lecho no tiende a agrietarse y se puede limpiar con
mayor facilidad [1].
I.4.2.4. Intercambio Iónico:
Durante el intercambio iónico las resinas catiónicas cargadas negativamente
remueven los cationes del agua, tales como calcio (Ca+2), magnesio (Mg+2), sodio
(Na+), potasio (K+) y ceden las cantidades equivalentes de iones hidronios; mientras
que las resinas aniónicas cargadas positivamente remueven del agua los aniones,
tales como cloruro (Cl-), bicarbonatos (HCO3-), sulfatos (SO4=), sílice, dióxido de
carbono. Al finalizar este proceso la cantidad de sólidos disueltos en el agua,
(representado por el valor de la conductividad específica o resistividad) nos indicará
la pureza que esta posee [7].
El proceso del intercambio iónico que ocurre con la resina catiónica se puede
representar mediante la siguiente reacción química (3):

Ca++ CaX
Mg++ MgX
Fe++ + H2 X FeX + 2H+ (3)
Na+ Na2X
2NH4+ (NH4)2X
Donde la X es considerada como la estructura de la resina.
Si este intercambio iónico continúa hasta el agotamiento, la resina es regenerada con

un lavado ácido.
Todas las resinas tienen una capacidad limitada para almacenar iones en sus
esqueletos, llamada capacidad de intercambio, en virtud de esto, las resinas llegarán a
saturarse de iónes indeseables y pasaran a ser regeneradas.
En el caso de la resina catiónica esta es regenerada por un lavado ácido. Si se
toma un ejemplo con los iones de sodio, que se encuentran saturando a la resina y se
practica un regenerado de ésta, la reacción que tiene lugar es la número (4) que se
menciona a continuación:
2HCl + Na2X H2X + 2NaCl (4)
En la producción de agua desmineralizada la resina aniónica remueve los
iones cargados negativamente mediante la reacción (5):

H2SO4 ASO4
2HCl ACl2
+ A(OH)2 + 2H2O (5)
2H2CO3 A(HCO3)2
2H2SiO3 A(HSiO3)2
Donde la letra A representa la resina aniónica.
Esta resina de intercambio es regenerada con una solución de Hidróxido de
Sodio (NaOH).
Todas estas operaciones unitarias anteriormente mencionadas, darán las
características necesarias para que el agua pueda ser utilizada en la manufactura de
forma farmacéuticas. A continuación la Figura 3. muestra la relación entre los tipos
de agua y las operaciones unitarias a las que son sometidos.

AGUA POTABLE
Tratamientos Típicos
Desionización o Intercambio Iónico

Ósmosis Inversa
Ultrafiltración
Destilación
AGUA PARA USOS AGUA Destilación u AGUA PARA

FARMACÉUTICOS PURIFICADA INYECTABLES
ESPECIALES Ósmosis
Inversa
Empaque y Empaque y
Estilización Estilización
Dosis de AGUA ESTÉRIL PARA INYECTABLE

AGUA AGUA ESTÉRIL PARA IRRIGACIÓN
Formas no ESTÉRIL AGUA ESTÉRIL BACTERIOSTÁTICA PARA
Parenterales PURIFICADA INYECTABLE
AGUA ESTÉRIL PARA INHALACIÓN
Figura 3. Usos del Agua Farmacéutica
Fuente: [7]
CAPITULO I , Marco Teórico
34
Los
CAPÍTULO II
METODOLOGÍA
II.1. Tipo de Estudio
El propósito del desarrollo de este estudio es la validación de un modelo o
sistema, en este caso el sistema de tratamiento de agua para el uso farmacéutico de
CALOX INTERNATIONAL, C. A. ya diseñado con anterioridad, a fin de
demostrar que los parámetros establecidos del sistema satisfacen los requerimientos
deseados e identificar las incompatibilidades que éste presenta.
Salazar (1999, p- 40) dice que, “los procesos de validación son parte esencial
de un programa de aseguramiento de la calidad y son fundamentales para producir
operaciones eficientes que conduzcan a la optimización de los procesos”. [6]
II.2. Tipo de Validación a Utilizar
El programa de validación escogido para ser utilizado dentro del sistema de
producción de agua fue la validación prospectiva, ya que por medio de esta se
califica la instalación, la operación y las pruebas realizadas en el mismo, que son los
objetivos principales del investigador.

CAPÍTULO II: Metodología 36
Para el desarrollo del plan de validación prospectiva se siguieron los
siguientes pasos:
II.2.1. Descripción del Sistema que Produce Agua con la Calidad Requerida.
La descripción del sistema de agua se realizó, primero, con la finalidad de una
explicación del recorrido que realiza ésta por el sistema; segundo, para una
clasificación de los tipos de agua que hay en el sistema de tratamiento, originándose
así las diferentes zonas que integran el sistema, y por último la identificación de los
tipos de agua obtenidas por el sistema, que luego serán utilizadas en la manufactura
de formas farmacéuticas en la Empresa.
La técnica utilizada para la descripción del sistema, fue la visita diaria y
consulta al personal autorizado, que opera en el sistema de tratamiento de agua, por
un período de aproximado de cinco meses.

II.2.2. Elaboración de Instructivos y Procedimientos, asociados a cada uno de
los Equipos que Conforman las Diferentes Zonas del Sistema de Agua.
Para elaborar los instructivos correspondientes a los equipos que integran cada
una de las zonas del sistema de tratamiento de agua, se realizó con anterioridad una
descripción e identificación de los equipos. La documentación utilizada para cada
equipo se denomina de la siguiente manera: Instructivo de Trabajo (IT), Instructivo
de Limpieza y Manejo (ILM) y Procedimiento Estándar de Operación, (SOP).
El Instructivo de Trabajo (IT) es el documento que expone la forma cómo se
debe llevar a cabo una actividad operativa en un equipo específico. El contenido de
este instructivo se presenta de la siguiente manera:
Alcance
Responsables
Frecuencia
Instrucciones
El Instructivo de Limpieza y Manejo (ILM), es el documento en el que se
describe la función que realiza el equipo y las instrucciones de manejo básicas del
mismo. Este Instructivo detalla los siguientes aspectos:
Función
Instrucciones de Manejo
Precauciones de Seguridad
Procedimiento de Limpieza
El Procedimiento Estándar de Operación es el documento que presenta la
metodología o técnica utilizada de cualquier proceso, en él se desarrollan los
siguientes puntos:
Objetivo
Alcance
Responsable
Frecuencia
Procedimiento
Todos los instructivos realizados se encuentran en el Apéndice B•.
II.2.3. Aplicación de Pruebas Físico-Químicas y Microbiológicas.
Para la evaluación de los estándares de calidad Físico-Químico,
Microbiológico y Biológico del Sistema de Agua, se aplicaron tests o pruebas a 10
puntos de muestreo, de un total de 34 puntos que posee la planta. (ver Anexo A).
La duración de estas pruebas fue por un período de 4 meses; 2 meses para las
pruebas Físico-Químicas, y 2 meses para las pruebas microbiológicas.
•
Los apéndices B-1, B-2 y B-3, contienen procedimientos elaborados dentro de la empresa con
anterioridad, que no fueron modificados por el investigador de este trabajo de grado, sino solo tomados
para su aplicación.
II.2.3.1. Pruebas Físico –Químicas
Las pruebas Físico-Químicas se realizaron en el laboratorio de Control de
la Calidad de la Empresa, con una frecuencia diaria, durante un período de un mes
para las pruebas cuantitativas. Las pruebas cualitativas se efectuaron con una
frecuencia de dos veces por semana, durante el mes siguiente. Todas ellas se
aplicaron a 8 de los 34 puntos de muestreo del sistema de agua; es decir los puntos de
muestra #1, #1’•, #SF, #2, #3, #4, #7, #FI (ver Apéndice A, para ubicación de los
puntos).
Las pruebas cuantitativas se llevaron a cabo, para desarrollar una
comparación de éstas, dentro del sistema de tratamiento de agua (no son del uso
común de la Empresa); y las pruebas cualitativas se aplicaron, porque además de ser
del uso común de la Empresa, son también especificaciones exigidas para la calidad
del agua de uso farmacéutico.
•
El punto de muestreo #1’ tiene la misma ubicación que el punto de muestreo #1, la diferencia está en
que en el punto #1’ se dosifica Hipoclorito de Calcio al agua.
La tabla que se muestra a continuación, menciona las pruebas
cuantitativas y cualitativas realizadas a los diferentes tipos de agua que posee el
sistema.
Tabla 5.
Pruebas Físico- Químicas Realizadas
Cuantitativas Cualitativas
Conductividad Sulfato
pH Amonio*
Oxigeno Calcio
Dureza Total Dióxido de carbono
Alcalinidad Metales Pesados
Cloruros** Sustancias Oxidables
Cloro Residual Sólidos Disueltos*
* a pesar de ser una prueba que se cuantifica, se realizó durante el periodo de las
pruebas cualitativas.
**también se realizó una prueba cualitativa de ésta, aunque no se encuentra reportada
en los apéndices.
Fuente [Propia]
a. Pruebas Cuantitativas
a.1. Prueba de Conductividad
La prueba de conductividad es empleada para evaluar la cantidad de iones que
hay presentes en el agua.

Materiales Utilizados:
Conductímetro (las características del conductímetro utilizado se dan a
continuación)
Muestra de Agua
Papel absorbente suave
Agua destilada
Características del Conductimetro Utilizado:
Marca: Metrohm
Modelo: 644
Constante: 0.80 1/cm
Técnica aplicada para la medición de la conductividad:
Luego de realizar la toma de muestra del agua a analizar descrita en uno de los
instructivos, IT N0 C-00015-1, ver Apéndice B-1 (aunque este instructivo se titula,
Muestreo de Agua Destilada y Desmineralizada para el Análisis Físico-Químico, esta
actividad también aplica para los otros tipos de agua que hay en el sistema) se mide la
conductividad de la siguiente manera:
Con la finalidad de curar la celda del conductímetro, se trasvasa una cantidad
del agua a analizar a dicha celda, luego se agrega la muestra a la celda y se introduce
el electrodo (que anteriormente debe haberse lavado con agua destilada y estar bien
seco), cuidando que éste no toque las paredes de la celda y que todo el líquido cubra
el electrodo, a fin de evitar un error en la lectura. Se ajusta la escala de medición y se
espera de 2 a 5 minutos a que se estabilice el marcador o guía en uno de los valores
de la escala, para tomar la lectura.
a.2. Prueba de pH
La concentración de protones o valor del pH se determina para medir la
intensidad de reacción ácida o alcalina que tiene el agua, esto a su vez indicará el
nivel de corrosividad o incrustaciones en la tubería del agua en función del pH.
pH-meter (las características del pH-meter utilizado se dan a continuación)
Muestra de Agua
Beaker de 100 ml
Agua Destilada
Papel secante suave
Características de pH-meter utilizado:
Marca: Metrohm Herisau
Modelo: E603
Técnica Aplicada para la medición del pH:
instructivos, IT N0 C-00015-1, ver Apéndice B-1 (aunque este instructivo se titula:
actividad también aplica para los otros tipos de agua que hay en el sistema) se mide el
pH de la siguiente manera:
Se limpia el electrodo con agua destilada y se seca con papel absorbente
suave. Se calibra el pH-meter (si es encendido por primera vez durante el día) con
dos soluciones buffer; una solución ácida con un pH de 4, y la otra un pH de 7, para
luego, limpiar el electrodo nuevamente.
Se cura un beaker de 100ml con el agua a analizar, se llena con la muestra de
agua, se introduce el electrodo y se enciende el equipo. Cuando el valor que marca en
la pantalla se estabilice, se toma la lectura.
a.3. Prueba de Oxígeno
Esta prueba se realiza con el fin de medir el contenido de oxígeno, que debe
de ser mínimo de 2 mg/l, para garantizar la formación de una capa protectora
suficiente en las paredes de las tuberías.

Kit de Oxígeno (las características del Kit utilizado se dan a continuación)
Muestra de Agua
Papel o cerámica para observar el color.
Agua destilada
Características del kit utilizado:
Marca: Merk, Aquamerk
Modelo:111070001
Método: Volumétrico de Winkler (explicado a continuación)
Principio del Método de Winkler:
En un medio ácido, los iones manganeso (Mn+2) que se encuentran en el agua

+3
se oxidan a iones manganeso (Mn ), reacción (6). Si luego los iones presentes de
manganeso (Mn+3) se les hace reaccionar con una solución alcalina que contenga
yoduro (I-) es decir, una solución de hidróxido de sodio que contenga yoduro de
potasio, los iones de yoduro se oxidan pasando a yodo elemental, según la reacción
(7):
Mn+2 Mn+3 + 1e- (6)
2 Mn+3+ 2 I - 2 Mn+2 + I2 (7)

La cantidad de yodo elemental se valora con una solución de tiosulfato de
sodio (la reacción (8) es la que representa esta valoración) y así se cuantifica el
oxígeno presente, ya que la cantidad de yodo es igual a la cantidad de oxígeno que se
encuentra disuelto en el agua.
2 Mn+3+ 2 I - 2 Mn+2 + I2 (8)
La técnica aplicada para la medición de oxígeno en el agua se encuentra
descrita en el instructivo realizado, IT N0 A-00604-1, ver Apéndice B-5.
a.4. Prueba de Dureza Total
La aplicación de esta prueba es para observar el grado de dureza que posee el
agua y saber así, si causará incrustaciones en la tubería del sistema de agua.
Kit de Dureza Total (las características del Kit utilizado se dan a
continuación)
Muestra de Agua
Agua destilada
Modelo:1080390001
Método: Valoración complexométrica con Titriplex III, frente a un indicador
mixto (explicado a continuación).
Principio de la valoración:
Se basa en el viraje de color que presenta la muestra de agua (de rojo a verde),
cuando se valora con una solución compuesta (ácido etilendinitrolotretaacético, y sal
disódica,) Titriplex III, en presencia de azul de metiltimol como indicador.
En esta valoración los iones alcalinotérreos existentes en el agua se colorean
rojos con el indicador, al añadir la solución valorante se libera el indicador
estableciéndose un enlace complejo y cambiando éste de color rojo a verde. La
cantidad de la solución valorante es equivalente a la cantidad total de iones
alcalinotérreos presentes en el agua, y esta es medida en unidades de mmol/l de
CaCO3.
La técnica aplicada para la medición de la dureza total en el agua se encuentra
Luego de obtener un valor de la dureza en la muestra de agua, se aplica una
equivalencia1 para clasificar la dureza de agua como lo indica la Tabla 6.
1
1mmol/l de CaCO3 = 100ppm de CaCO3 = 5.6°d (Grados de dureza alemán)
Tabla 6.
Dureza del Agua
Grados de Dureza Alemán

Clasificación
(d°)
0-4 Muy blanda
4-8 Blanda
8-18 Semidura
18-30 Dura
> 30 Muy dura
Fuente: [3]
a.5. Prueba de Alcalinidad
Se realizó con la finalidad saber la capacidad que tiene el agua de absorber
iones hidrónios y así compararlos con los valores de dureza y pH obtenidos.
Kit de Alcalinidad (las características del Kit utilizado se dan a continuación)
Muestra de Agua
Agua destilada
Modelo:1111090001
Método: Valoración acidimétrica frente a fenolftaleina o un indicador mixto
(explicado a continuación).
Principio de la valoración acidimétrica:
Se basa en el viraje de color que presenta la muestra de agua cuando es
valorada con una solución de ácido clorhídrico en presencia de un indicador; el cual
puede ser naranja de metilo (que presenta un viraje de color a un pH de 4,3) o
fenolftaleína ( que presenta un viraje de color a un pH de 8.2).
Cuando la muestra cambia de incoloro a rojo con fenolftaleína como
indicador, se determina el valor p positivo. Cuando la muestra permanece incolora
con fenolftaleína se determina el valor m positivo.
El valor p positivo representa la cantidad (en mmol) de ácido clorhídrico
(HCl) consumido en un litro de agua y el valor m positivo representa lo mismo, con
la diferencia que se utiliza anaranjado de metilo como indicador en la valoración.
La cantidad de ácido clorhídrico consumido es equivalente a la cantidad de
sustancias alcalinas presentes en el agua, donde éstas se representan como mmol/l de
CaCO3.
La técnica aplicada para la medición de la alcalinidad en el agua se encuentra

a.6. Prueba de Cloruros
Se realiza para saber el contenido de cloruros que tiene el agua ya que la
cantidad en exceso puede causar un efecto corrosivo en las tuberías.
Kit de Cloruro (las características del Kit utilizado se dan a continuación)
Muestra de Agua
Agua destilada
Modelo:1111060001
Método: Valoración mercurimétrica frente a difenilcarbozona
Principio de la valoración mercurimétrica:
La determinación del contenido de iones de cloruro de basa en una valoración
mercurimétrica con nitrato de mercurio (II). los iones mercurio (II) reaccionan con los
iones clururos presentes en el agua, formando cloruro de mercurio, no disociado, En
una solución ácido nítrico los iones de mercurio (II) en exceso forman con
difenilcarbazona, que es el indicador, un compuesto complejo de color violeta
intenso.
La técnica aplicada para la medición de cloruros en el agua se encuentra
a.7. Prueba de Cloro Residual
Esta prueba fue realizada con la finalidad de comparar los valores de cloro
activo presentes en la muestra de agua con los valores de cloro permisibles, para
eliminar las bacterias patógenas existentes en el agua.
Escala Hellige
Muestra de Agua
O-Tolidina
Agua destilada
Principio del Método:
La concentración de cloro en la muestra de agua se mide mediante una
reacción con O-Tolidina, formando un producto de pigmentación intensamente
coloreado. Para este caso, de color amarillo. El color producido se compara con la
escala de colores que se tiene.

Técnica:
instructivos, IT N0 C-00015-1, ver Apéndice B-1 (aunque el instructivo se titula:
actividad también es aplicada para los otros tipos de agua que hay en el sistema) el
cloro activo se mide de la siguiente manera:
1. Se limpia los tubos de ensayo del equipo con agua destilada.
2. Se curan ambos tubos de ensayo (con una capacidad de 10 ml) con la
muestra de agua a analizar.
3. Se llenan con la muestra de agua hasta la señal de aforo, y se colocan
dentro de cada uno de los orificios que contiene la Escala Hellige.
4. Se añade de 2 a 3 gotas del reactivo O-Tolidina a uno de los tubos que
contiene la muestra de agua.
5. Luego de 2 minutos, se escoge el color que se sobrepuesto a la muestra,
coincide con el color del patrón (de los que se encuentra en la escala). Esto
equivale a la concentración de cloro activo.

b. Pruebas Cualitativas
b.2. Prueba de Sulfatos
Esta prueba fue realizada con la finalidad de verificar la ausencia o presencia
de este ión en la muestra de agua y comparar los resultados obtenidos con los valores
permisibles.
Solución de Cloruro de Bario al 12%
10 ml agua a analizar
pipeta volumétrica (de 10 ml)
pipeta graduada de 1ml
gradilla
Tubo de ensayo
Cuando hay presencia de sulfatos en la muestra de agua, la mezcla presenta
turbidez.
Técnica:
1. Se colocan aproximadamente 10 ml de la muestra de agua en el
tubo de ensayo.
2. Luego se le añade a la muestra 0.1 ml de Cloruro de Bario, se agita
y luego se deja en reposo.
3. Se observa la apariencia del contenido del tubo.
Prueba de Amonio
La prueba de Amonio fue realizada con la finalidad de verificar la ausencia
del mismo en las muestras de agua.
Kit de Amonio (las características del Kit utilizado se dan a continuación)
Muestra de Agua
Agua destilada
Modelo: 18080240001
Método: Determinación Colorimétrica según el método del Azul de Indofenol.

La técnica aplicada para la medición de cloruros en el agua se encuentra
b.3. Prueba de Calcio
de este elemento en la muestra de agua y comparar los resultados obtenidos con los
valores permisibles.
Oxalato de Amonio
Muestra de agua
Pipeta volumétrica de 50 ml
Pipeta graduada de 1 ml
Fiola de 125ml
Gradilla
Tubo de ensayo
Cuando hay presencia de calcio en la muestra de agua, la mezcla presenta
turbidez.
Técnica:
1. Se colocaron aproximadamente 50 ml de la muestra de agua en la
fiola.
2. Luego se le añadió a la muestra 1 ml de Oxalato de Amonio.
3. Dicha solución se trasvasa a un tubo de ensayo y se agita
4. Se esperan mas de 2 minutos, para observar la apariencia del contenido
del tubo.
b.4. Prueba de Dióxido de Carbono
de este elemento en la muestra de agua y comparar los resultados obtenidos con los
Solución saturada de hidróxido de calcio
Muestra de agua 50 ml (aproximadamente)
Pipeta Volumétrica de 25ml
Fiola de 125ml
Gradilla
Tubo de Ensayo
Cuando hay presencia de dióxido de carbono en la muestra de agua, la mezcla
presenta turbidez.
Técnica:
1. Se pipetean 25 ml del agua a analizar y se colocan en la fiola.
2. Luego se toma una alícuota de 25 ml de la solución madre de Hidróxido
de Calcio, evitando tocar el fondo o las paredes del recipiente que
contienen dicha solución con la punta de la pipeta o agitar la solución, ya
que en el fondo del recipiente se encuentra depositado el hidróxido de
calcio en exceso de la solución.
3. Se Añade la alícuota en la fiola y se agita.
4. Luego se trasvasa una pequeña cantidad de la mezcla a un tubo de ensayo
y se agite.
5. Por ultimo se esperan dos minutos y se observa el contenido del tubo.
b.5. Prueba de Metales Pesados
de metales pesados en la muestra de agua y comparar los resultados obtenidos con los
Solución de Hidróxido de Sodio 1N
Glicerina al 85%
Solución de Tiocetamida
Solución de Plomo de 1 ppm
Solución Tampón
5 ml de agua destilada
Muestra de agua
Plancha de Calentamiento
5 Fiolas de 100 ml
Pipetas volumétricas (1, 2, 5, 10, 15 ml)
Gradilla
2 tubos de ensayo
Guantes
Tapa boca
Cuando hay presencia de metales pesados en la muestra de agua, la mezcla
presenta turbidez u opalescencia frente al patrón preparado.

Técnica:
1. Se toma una alícuota de la muestra de agua de 50 ml y se añaden en una
de las fiolas.
2. Se calienta el agua contenida en la fiola hasta que el volumen se reduzca
a la mitad.
3. Para la preparación de la solución Tiocetamida, se realiza lo siguiente.
Tome una alícuota de 15 ml de Hidróxido de Sodio, 5 ml de agua
destilada y 20 ml de glicerina, agite la mezcla. Tome una alícuota de 1 ml
de la mezcla anteriormente preparada, añádala en otra fiola y luego
agregue 0.2 ml de Tiocetamida.
4. Para la preparación del patrón se colocan en una fiola 1.2 ml de la
solución de Tiocetamida, 2 ml de la solución Tampón, 2 ml de la muestra
de agua calentada anteriormente y 10 ml de la solución de Plomo (1ppm).
5. Luego en otra fiola, a otros 2 ml de muestra de agua evaporada se les
añade, en la misma cantidad, las soluciones de Tampón y Tiocetamida.
6. Se trasvasa cada una de éstas (la muestra y el patrón) a un tubo de
ensayo, se esperan 2 minutos aproximadamente y se observa el contenido
de ambos.
b.6. Prueba de Sustancias Oxidables

de sustancias oxidables en la muestra de agua y comparar los resultados obtenidos
con los valores permisibles.
Ácido Sulfúrico 2 N
Permanganato de Potasio 0.1 N
Muestra de agua
Plancha de calentamiento
Pipetas volumétricas de 10 y 100 ml
Fiola de 100 ml
Tapa Boca
Cuando hay presencia de sustancias oxidables en la muestra de agua, la
desaparición del color rosado en la mezcla se evidencia luego de calentar la solución.
Técnica:
1. Se toman 100 ml de la muestra de agua y se añaden en una fiola, se
añaden a la misma 10 ml de Ácido Sulfúrico y se calienta hasta el punto
de ebullición.
2. Al ebullir la mezcla, se añaden 0.1 ml de Permanganato de Potasio.
3. Se hierve la mezcla por diez minutos, observándose luego la permanencia
o desaparición del color.
b.7. Prueba de Sólidos Totales
Esta prueba se realizó con la finalidad de saber la cantidad de sólidos
disueltos que posee la muestra de agua y comparar los resultados obtenidos con los
Muestra de agua
Pipeta volumétrica de 50ml
2 fiolas de 100ml o crisoles
Horno o Estufa
Plancha de calentamiento
Balanza analítica
Desecador
Pinzas
Guantes
La medición del contenido de sólidos presentes en el agua se realiza a través
un proceso de evaporación.
Técnica:
Esta prueba se realiza por duplicado.
1. Se coloca la fiola o el crisol en la estufa a una temperatura de 105° C, por
un período de 10 minutos.
2. Luego se saca de la estufa, con la ayuda de una pinza, y se coloca en el
desecador, por un período de 1 hora.
3. Después de pasada la hora, se pesa la fiola vacía y se anota el peso.
4. Se tara la balanza, se miden 50 ml de agua y se colocan en la fiola. Se
pesa la fiola nuevamente y se anota el peso del agua.
5. La fiola se coloca en la plancha de calentamiento hasta que se evapore
todo el contenido de agua que está presente en ella.
6. El residuo se introduce en la estufa, a una temperatura de 105° C, durante
una hora, luego se deja en el desecador por otra hora más y se pesa el
residuo.
7. A continuación se introducen los datos obtenidos de los pesos en la
siguiente ecuación:
% de sólidos totales = ((p r – po ) / pv) * 100
pr : peso de residuo; po: peso inicial del crisol o fiola; pv: peso de agua
II.2.3.2. Pruebas Microbiológicas y Biológicas
Las pruebas microbiológicas se realizaron en el laboratorio de microbiología
de la Empresa con una frecuencia de dos veces por semana, durante un mes y tres
veces por semana, durante el mes siguiente. La aplicación de estas pruebas fue en 10
de los 34 puntos que conforman el sistema de tratamiento de agua, los cuales fueron:
punto de muestreo #1, #1’, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #SD y #FI (ver el Apéndice A, para
ubicar estos puntos).
Las pruebas microbiológicas aplicadas al agua fueron: Determinación de
Aerobios Mesófilos, Hongos y Levaduras, y Determinación de Coliformes Totales.
La prueba biológica aplicada fue la Determinación Cualitativa de Endotoxínas
Bacterianas, la cual no fue realizada por el investigador de esta tesis de grado, sino
por los analistas del laboratorio de microbiología de la Empresa.
Estas pruebas se realizaron con la finalidad de verificar el control
microbiológico del agua; ya que la existencia de microorganismos después de ciertos
límites establecidos, indicaría una contaminación de líquido y del sistema en general.
a. Prueba de Determinación de Aeróbios Mesófilos, Hongos y Levaduras
La realización de esta prueba, tiene como propósito el obtener una estimación
del número de unidades formadoras de colonias (ufc), cualquiera que sea el origen de
las bacterias que existen en la muestra de agua, ya que el método utilizado no es
selectivo.
Principio del Método Utilizado:
El método utilizado es el método directo, también llamado contaje total; se
basa en estimar el número total de bacterias en una muestra. Las bacterias se
desarrollaran en colonias durante un período de incubación, que presenta todos los
nutrientes que favorecen al crecimiento de las mismas. Cuanto menor sea el contaje
de unidades formadoras de colonias mejor mantenido estará el sistema de agua.
Técnica:
1. Se toma la muestra de agua según el paso 5.6 descrito en el
Procedimiento Estándar de Operación, No C-PMI-220-1,ver Apéndice B-
3.
2. Los pasos de la técnica utilizada se encuentran descritos en el paso 5.7.A
del Procedimientos Estándar de Operación, N0 C-PMI-220-1, ver
Apéndice B-3.
3. Se procede al contaje de las unidades formadoras de colonias en las
placas según el paso 9 descrito en el Procedimiento Estándar de
Operación, No C-PMI-220-1,ver Apéndice B-3.

b. Prueba de Determinación de Coliformes Totales
Esta prueba se realiza con la finalidad de descartar la presencia de bacterias
del grupo coliformes en el agua, la presencia de estas bacterias indicará un grado de
insuficiencia de higiene en el sistema.
El método utilizado es el directo y se basa en la formación de gas en un
medio de caldo lactosado, o cambio de color del caldo de azul-violeta a amarillo
después de un período de incubación, considerándose ésto como un resultado positivo
de la prueba.
Técnica:
1. Se toma la muestra de agua según el paso 5.6 descrito en el
Procedimiento Estándar de Operación, No C-PMI-220-1,ver Apéndice
B-3.
2. Los pasos de la técnica utilizada se encuentran descritos en el paso 5.7.B
del Procedimientos Estándar de Operación, N0 C-PMI-220-1, ver
Apéndice B-3.
3. Se procede a la observación de los caldos en los tubos según el paso 9
descrito en el Procedimiento Estándar de Operación, No C-PMI-220-
1,ver Apéndice B-3.

c. Prueba de Determinación Cualitativa de Endotoxina Bacteriana
Esta prueba se realizó con la finalidad de verificar el bajo nivel de pirógenos
(endotoxinas bacterianas) que debe tener el agua utilizada en la fabricación
inyectable.
El método utilizado se denomina Gel Clot y se basa en la detección de un
nivel de endotoxina bacteriana mayor al permisible. Si el nivel de pirógenos es
mayor que el permisible, hay una formación de coágulo o gel en el tubo de reacción
que tiene la muestra de agua, después de un período de incubación.
Técnica:
1. Se toma la muestra de agua según el paso 5.6 descrito en el Procedimiento
Estándar de Operación, No C-PMI-220-1,ver Apéndice B-3.
2. Los pasos de la técnica utilizada se encuentran descritos en el paso 5.7.C del
Procedimientos Estándar de Operación, N0 C-PMI-220-1, ver Apéndice B-3.
3. Se procede a la observación de los tubos de reacción apirogénicos para
ensayos de LAL, según el paso 9 descrito en el Procedimiento Estándar de
Operación, No C-PMI-220-1,ver Apéndice B-3.

II.2.4. Elaboración de Protocolos.
Se escogió el equipo más importante de cada una de las zonas que integran el
sistema de tratamiento de agua, para la elaboración de los tres protocolos de
validación. (ver Protocolos de Validación en los Apéndice C, D, E y F).
Los equipos escogidos fueron:
El Filtro de Grava Arena y Antracita
La escogencia de este equipo se debe a que es el primer filtro del sistema de
tratamiento de agua. Este filtro recibe el agua que alimenta el sistema directamente
desde las tuberías de la calle. (Ver Apéndices A y C)
El Filtro de Profundidad
Este filtro fue escogido por poseer un turbidimetro. El turbidimetro es un
equipo que sirve para medir la cantidad de partículas suspendidas en el agua,
indicando la eficacia de la filtración.
El Hidroneumático
La escogencia de esta Unidad o Equipo fue por su ubicación dentro del
sistema de agua, ya que este se podría decir que está en la Zona Intermedia.
El Desmineralizador
La escogencia de este Equipo se debe a la importancia de su operación, como
lo es el intercambio iónico, el cual produce el primer tipo de agua utilizado en La
Planta para la fabricación de formas farmacéuticas.
II.2.4.1 Protocolo de Validación de Calificación de la Instalación (IQ)
En este Protocolo de Validación se hace una descripción del equipo y se
expone las características del mismo. También contiene la instrumentación crítica y
no crítica de éste; sus equipos auxiliares, y las especificaciones de cada uno de estos
equipos. Por otra parte encontramos los listados de diagramas y planos
correspondientes al equipo; así como también las conexiones que les son útiles.
II.2.4.2 Protocolo de Validación de Calificación de la Operación (OQ)
Este Protocolo de Validación nos da una lista de los procedimientos Estandar
de Operación, Instructivos de Limpieza y Manejo de Equipo e Instructivos de
Trabajo, que ayudan a calificar las operaciones que se realizan en el equipo.

Se hace una descripción del proceso de Operación que se lleva a cabo en el
equipo, se definen las variables claves de dicho proceso y se califican los
instrumentos usados en el proceso.
II.2.4.3 Protocolo de Pruebas de Validación (PQ)
Este Protocolo muestra, como el mismo nombre lo indica, las pruebas de
validación realizadas en el equipo. Reflejando el objetivo que cumplen estas, su
criterio de aceptación y el procedimiento que se lleva a cabo para su realización.

CAPÍTULO III
RESULTADOS
III.1. Descripción del Sistema de Agua
III.1.1. Descripción del Recorrido del Agua en el Sistema de Tratamiento de la
Planta.
El agua potable suministrada por Hidrocapital es recibida directamente por la
empresa. Un equipo dosificador va suministrando a la misma, una solución de
hipoclorito de calcio, antes de pasar por el primer filtro de arena, grava y antracita
(ver Apéndice A y C). Luego él líquido es sometido a un proceso de floculación y
filtración, en dos unidades que trabajan dependientes una de la otra: el clarificador y
el filtro de profundidad. En el primero, se produce el proceso de floculación, debido a
la dosificación de dos agentes coagulantes: una solución de Alumbre y un
Polielectrolitro. En el filtro de profundidad que le sigue, se eliminan las partículas en
suspensión que hallan quedado en el agua, luego de su paso por el clarificador (ver
Apéndice A y D).
Al salir de esta unidad, el agua clarificada es enviada al primer tanque de
almacenamiento. Es trasvasada a otros dos tanques de menor capacidad que el
anterior. Acá se redistribuye a través de un sistema hidroneumático a dos áreas
específicas: la primera, una zona de desmineralización dentro de la empresa, y la

CAPÍTULO III: Resultados
71
segunda, utilizada para el consumo general de todo el complejo inmobiliario de
CALOX INTERNATIONAL C. A. (ver Apéndice A y E).
En la zona de desmineralización, el agua pasa primero por un filtro de carbón
activado, cuya finalidad es la de retener cualquier partícula orgánica, y/o cierto
porcentaje de cloro. Posteriormente, el líquido pasa por dos nuevos filtros. Uno de
ocho micras de porosidad, y un segundo filtro de 1.2 micras. Antes de pasar por la
unidad desmineralizadora, el agua atraviesa una lámpara de luz ultravioleta, que
permite destruir los microorganismos que aún permanecen en ella. El
desmineralizador desioniza el agua por medio de un intercambio iónico entre las
resinas catiónicas y aniónicas, presentes en esta unidad. De aquí, el agua
desmineralizada se mezcla con otra corriente del mismo tipo de agua proveniente de
otra unidad desmineralizadora, que cumple la misma función que el desmineralizador
mencionado anteriormente, y se dirige a otra lámpara de luz ultravioleta y un nuevo
filtro de cartucho. Finalmente y como ultimo recorrido, él líquido es distribuido, una
parte, al área de destilación; donde el mismo es sometido a un proceso calentamiento
y condensación, para ser utilizada posteriormente en formas farmacéutica inyectables.
La otra parte, en el uso de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas y líquidas,
(procesos no estériles).Ver Apéndice A, F y G2.
2
Los Anexos mencionados en el Apéndice G, Protocolo de Validación del Destilador Stillmas, no se
encuentran completas por ser información de la empresa. Solo se encuentran los Certificados de
Verificación de Pruebas Físico Químicas y Microbiológicas realizadas por el Investigador.
72
III.1.2. Clasificación del Agua en el Sistema de Tratamiento de la Empresa, con
Relación a su Calidad.
III.1.2.1. Agua Cruda
En el sistema de tratamiento de agua de la empresa CALOX
INTERNATIONAL C. A., se denomina agua cruda como aquella que suministra
directamente Hidrocapital, la cual carece de suficiente calidad para la manufactura de
productos farmacéuticos. Este tipo de agua está representada en el Esquema de las
Zonas que Integran el Sistema de Agua. Ver Figura 4. Zona AA- 1.
Para el análisis de este tipo de agua se encuentran los puntos #1 y #1’3 #2,
para saber su ubicación en el sistema ver Anexo A.
III.1.2.2. Agua Clarificada
El agua clarificada o tratada, es aquella que se obtiene después de un proceso
de coagulación y floculación, que disminuye la cantidad de partículas suspendidas en
el agua por la adición de fuertes agentes coagulantes, como alúmina y polielectrolito.
Este tipo de agua está representada en el Esquema de las Zonas que Integran el
Sistema de Agua. Ver figura 4. Zona AA-2.
3
aunque este punto tiene la misma ubicación que el punto #1, la diferencia se encuentra en que el
punto de muestreo #1’ el agua tiene Hipoclorito de Sodio,
73
Para el análisis de este tipo de agua se encuentran los puntos #SF4 y #3, para
saber su ubicación en el sistema ver Anexo A.
III.1.2.3. Agua Industrial
Es el agua que se distribuye hacia la zona del desmineralizador, y uso general
de los edificios de CALOX INTERNACIONAL, como la alimentación de los
generadores de vapor. Este tipo de agua está representada en el Esquema de las
Zonas que Integran el Sistema de Agua. Ver Figura 4. Zona A.
Para el análisis de este tipo de agua se encuentran el punto #4, para saber su
ubicación en el sistema ver Anexo A.
III.1.2.4. Agua Desmineralizada o Purificada
Es el agua proveniente del desmineralizador, que reduce la dureza del agua a
cero. Esto se logra a través del intercambio iónico de resinas catiónicas y aniónicas
dentro de la unidad, que aceptan los iones indeseables que posee el agua, y cede a
ésta un número equivalente de iones de otra especie. Este tipo de agua está
4
SF: salida del Filtro de profundidad. Aunque este punto no se encuentra enumerado dentro del
sistema, se le asignó estas siglas para su ubicación.
74
representada en el Esquema de las Zonas que Integran el Sistema de Agua. Ver
Figura 4. Zona B.
Para el análisis de este tipo de agua se encuentran los puntos #6, #7 y todos
loa puntos de fabricación donde llega el agua desmineralizada, para saber su
ubicación en el sistema, ver Anexo A, B-8 y B-9.
III.1.2.5. Agua Destilada
Es el agua que proviene del destilador, el cual, elimina cualquier tipo de
bacteria, endotoxinas y remueve sólidos muy pequeños que no pudieron ser disueltos
anteriormente. El proceso de destilación provee al agua la calidad para ser utilizada
en la manufactura de productos inyectables. Este tipo de agua está representada en el
Esquema de las Zonas que Integran el Sistema de Agua. Ver Figura 4. Zona C.
Para el análisis de este tipo de agua se encuentran los puntos #SD5, #FI6 y
todos los puntos de fabricación donde llega el agua destilada, para saber su ubicación
en el sistema. ver Anexo A.
5
SD: Salida del Destilador, este punto de muestreo no se encuentra enumerado, es por ello que se le
asignó estas siglas para su denominación.
6
FI: Fabricación de Inyectable, este punto no se encuentra enumerado dentro del sistema, es por que se
le asignó estas siglas para su denominación.
75
Agua Cruda
Agua Clarificada Zona Zona Zona

AA-1 AA-2 A
Agua Industrial
Agua Desmineralizada Zona Zona

C B
Agua Destilada
Fuente [Propia]
Figura 4. Esquema de las Zonas que Integran el Sistema de Agua
III.1.3. Operaciones y Equipos Unitarios Involucrados en el Proceso del
Tratamiento del Agua, por Zona.
III.1.3.1. Zona AA-1
Comprende la primera región del sistema de tratamiento de agua de la planta.
Está constituida por un dosificador de Hipoclorito de Calcio, un filtro y dos bombas.
Una de las bombas recircula el agua que se encuentra en el primer tanque de
almacenamiento, y la otra de trasvasa el agua al tanque más próximo.

76
Las operaciones unitarias que se llevan a cabo en dicha zona son:
Desinfección del agua con un agente oxidante, como el Hipoclorito de Calcio.
Filtración del agua, a través de un lecho compuesto por arena, grava y antracita;
que hacen disminuir la cantidad de cloro hasta 0.5 ppm (mg / lt)
aproximadamente.
III.1.3.2. Zona AA-2
Esta zona es la segunda del sistema de tratamiento. Consta de tres equipos: un
dosificador de Alumbre y Polielectrolito, un clarificador de profundidad, y el filtro de
profundidad.
En el clarificador se realiza un proceso de floculación. Este consiste en la
formación de partículas de mayor tamaño, a causa de la adición de los dos agentes
coagulantes mencionados anteriormente, que desestabilizan las partículas coloidales
que se encuentran en el agua.
La retención de las partículas de mayor tamaño se realiza en el filtro de
profundidad. Esta unidad es capaz de atrapar partículas hasta de 10 micras de tamaño.

77
III.1.3.3. Zona A
Aquí se encuentran los tres tanques de almacenamiento de agua del sistema.
Cada uno de ellos posee bombas centrífugas, para trasvasar el agua de uno a otro
tanque.
El primer tanque puede contener hasta 700.000 litros de agua, y los dos
restantes hasta 150.000 litros cada uno. Entre el segundo y el tercer tanque de
almacenamiento, se encuentra otro dosificador de hipoclorito de calcio, el cual
desinfecta el agua antes de que ésta pase a la zona del desmineralizador, el cual posee
las mismas características del primer dosificador de hipoclorito de calcio que se
encuentra en el sistema.
III.1.3.4. Zona B
En esta zona del sistema se encuentra un filtro de carbón activado; tres filtros
que retienen partículas de 8, 3 y 1.2 micras respectivamente; cuatro lámparas de luz
ultravioleta para la eliminación de los microorganismos con radiación de luz
ultravioleta y dos desmineralizadores de lecho mixto, uno con proceso de servicio
manual y otro con proceso de servicio automático. Para realizar la recirculación del
agua se cuenta con una bomba centrífuga.

78
Los procesos a los cuales se somete el agua en esta zona de la planta son:
Filtración, a través de un lecho de grava y carbón activado,
Desmineralización, producida por el intercambio iónico entre el lecho mixto de
resinas catiónica - aniónica y el agua.
III.1.3.5. Zona C
Aquí se encuentra el destilador que es la ultima unidad de procesos por la que
atraviesa el agua, para luego ser empleada en la elaboración de inyectables. Luego de
que el agua es destilada, el contenido de partículas disueltas es no menor de 3
microSiemens (µS), y un contaje de aerobios mesófilos no mayor de 5 unidades
formadoras de colonias.
La siguiente Figura 5. muestra los diferentes tipos de agua que hay en el
sistema, las Zonas que integran a este y los diferentes puntos de muestreo donde le
fueron aplicados los test al agua.

79
#1 #SF
#2 #3
#4 #6
#5 #7
#SD
Agua Cruda, Zona AA-1
#FI
Agua Clarificada, Zona AA-2 y A
Agua Industrial, Zona B
Agua Desmineralizada, Zona B
Agua Destilada, Zona C
Figura 5. Señalización de los Puntos de Muestreo Utilizados con Respecto a la
Zonas y Tipos de Agua del Sistema.
Fuente: [propia]
80
III.2. Instructivos y Procedimientos
Los Instructivos y Procedimientos elaborados y utilizados para la valoración
prospectiva del sistema de agua se encuentran señalados en las Tablas 7, 8 y 9. que se
presentan a continuación:
Tabla 7.
Lista de Procedimientos Estándar de Operación(SOP) e Instructivos de
Limpieza y Manejo(ILM) de Equipos Elaborados.
Nombre del Procedimiento / Instructivo Tipo N0 Ver Apéndice

Toma de Muestra del Agua para el
Análisis Físico-Químico y SOP C-PCM-060-3 B-4
Microbiológico.
Dosificador de Hipoclorito de Calcio. B-6
ILM AC-00001-1
Agua Cruda
Bomba para la Recirculación de Agua B-8
ILM AC-0000-2-1
Clarificada.
Bomba para Trasvase del Agua B-9
ILM AC-00003-1
Clarificada
Filtro de Grava Arena y Antracita, B-10
ILM AC-00004-1
Agua Cruda
Dosificadores de Alumbre y B-11
ILM AC-00005-1
Polielectrolito
Clarificador de Profundidad ILM AC-00006-1 B-13
Filtro de Profundidad ILM AC-00007-1 B-14
Turbidimetro de Agua Clarificada ILM AC-00246-1 B-15
Turbidimetro Portátil de Laboratorio ILM AC-00247-1 B-17
Dosificador de Hipoclorito de Calcio. B-21
ILM AC-00009-1
Agua Clarificada.
Hidroneumático del Sistema de Agua ILM AC-00010-1 B-23
Filtro de Grava, Arena y Antracita. B-24
ILM AC-00011-1
Agua Clarificada.
Filtro de Carbón Activado ILM AC-00012-1 B-25
Filtro de Cartucho para el proceso de B-26
ILM AC-00013A-1
Agua Desmineralizada, f-1.
81
Continuación de la Tabla 7.
Nombre del
Tipo N0 Ver Apéndice
Procedimiento/Instructivo
Filtro de Cartucho para el proceso B-27
ILM AC-00013B-1
de Agua Desmineralizada, f-2.
Filtro de Cartucho para el proceso
ILM AC-00013C-1 B-28
de Agua Desmineralizada, f-3.
Lámpara UV#1, Desmineralizador
THEODOR CHRIST AG BASEL ILM AC-00014-1 B-30
(L-1)
Desmineralizador E-60SR
ILM AC-00015-1 B-31
THEODOR CHRIST AG BASEL
Lámpara UV #2, B-33
Desmineralizador Nalvan, (L-2) ILM AC-00016-1
Desmineralizador Nalvan, (Dm-2) ILM AC-00017-1 B-34

Lámpara UV #3, para el Ciclo de
ILM AC-00018-1 B-36
Agua Desmineralizada, (L-3)
Lámpara UV #4, para el Ciclo de
ILM AC-00019-1 B-37
Agua Desmineralizada, (L-4)
Fuente: [propia]
82
Tabla 8.
Lista de Instructivos de Trabajo (IT) Elaborados.
Nombre del Instructivo Tipo N0 Ver Apéndice

Técnicas In-situ para el Análisis
IT A-00604-1 B-5
Físico- Químico del Agua.
Calibración del Dosificador de
Hipoclorito de Calcio del Agua IT A-00596-1 B-7
Cruda.
Calibración de los Dosificadores
de Alumbre y Polielectrolito, Agua IT A-00597-1 B-12
Cruda
Calibración del Turbidimetro de
IT A-00610-1 B-16
Agua Clarificada.
Calibración del Turbidimetro
IT A-00609-1 B-18
Portátil de Laboratorio
Limpieza de Tanques de
IT A-00595-1 B-19
Almacenamiento de Agua
Limpieza de Tuberías de Agua
IT A-00594-1 B-20
Industrial
Calibración del Dosificador de
Hipoclorito de Calcio del Agua IT A-00585-1 B-22
Clarificada.
Cambio de Filtros de Cartucho
para el Proceso de IT A-00619-1 B-29
Desmineralización
Regeneración de Resinas del
Desmineralizador E-60SR IT A-00618-1 B-32
THEODOR CHRIST AG BASEL
Regeneración de las Resinas del
IT A-00623-1 B-35
Desmineralizador Nalvan (Dm-2)
Sanitización de las Tuberías de
A-00624-1 B-38
Agua Desmineralizada.
Instructivo para el Cambio de los
Componentes del Lecho de los IT A-00584-1 B-39
Filtros de Agua.
Fuente: [propia]
83
Tabla 9.
Listas de Procedimientos Estándar de Operación(SOP) Utilizados
Nombre del Procedimiento Tipo N0 Ver Apéndice

Instructivo para el Muestreo de Agua SOP C-00015-1 B-1
Destilada y Desmineralizada para
Análisis Físico-Químico.
Toma de Muestra y Análisis SOP C-PMI-219-1 B-2
Microbiológico del Agua
Desmineralizada y Destilada por el
Método Directo
Toma de Muestra y Análisis SOP C-PMI-220-1 B-3
Microbiológico y Análisis de
Endotoxinas del Agua PPI por el
Método Directo.
Fuente: [propia]
III.3. Pruebas Realizadas al Agua
Los resultados de los test aplicados al agua en el sistema de tratamiento del
agua se encuentran en los Anexos de Certificados de Verificación de Pruebas Físico-
Químicas, en cada uno de los protocolos elaborados, ver Apéndice C,D,E,F y G7.
7
Las pruebas del protocolo de validación del destilador fueron realizadas por el investigador a
excepción de la prueba de endotoxinas y la información contenida en el este protocolo fue realizada
por uno de los analistas del Departamento de Aseguramiento de la Calidad de la Empresa.
84
III.4. Protocolos de Validación
Los Protocolos de Validación elaborados para el sistema de tratamiento de
agua se señalan en la Tabla 10.
Tabla 10.
Protocolos de Valoración Elaborados
Nombre de Protocolo Tipo N0 Ver Apéndice

Filtro de Arena, Grava y Antracita IQ,OQ,PQ GEN-00013-1 C
Filtro de Profundidad IQ,OQ,PQ GEN-00015-1 D
Hidroneumático del Sistema de Agua IQ,OQ,PQ GEN-00014-1 E
Desmineralizador THEODOR
IQ,OQ,PQ GEN-00016-1 F
CHRIST AG, Basel
Fuente: [propia]
CAPÍTULO IV
ANÁLISIS DE RESULTADOS
IV.1. Análisis de Pruebas Realizadas al Agua
IV.1.1 Análisis de Pruebas Físico-Químicas Cuantitativas Realizadas
IV.1.1.1 Análisis de la Conductividad
En al Figura 6. se puede observar el cambio notable que ocurre en la
conductividad del agua en los puntos #7 y #FI, al ser removidas todas las cargas
iónicas por el desmineralizador que se encuentra antes del punto #7 de muestreo,
disminuyendo así la cantidad de minerales disueltos en el agua.
µS
500 Rangos Permisibles
450
Agua Potable : 50-500µS
400
Agua Desmineralizada: 1-5µS
350 Agua Destila: 1-3µS
368 368 365
300 348
320 308
250
200
150
100
1.72 1.58
50
0
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
# de Puntos de Muestra del Agua
Figura 6. Conductividad de los Puntos Muestreados

CAPÍTULO IV: Análisis de Resultados 87
IV.1.1.2 Análisis del pH
En la Figura 7. se puede observar que los valores de pH del agua cruda,
clarificada e industrial del sistema de tratamiento se encuentran dentro del rango
permisible, entre 6 y 8. Para los puntos de muestreo #7 y #FI.
También se observa el decrecimiento del valor del pH a partir del punto #4 al
#FI, esto se debe a la acción de adsorción que realiza el carbón activado en el agua y
a la disminución de minerales antes del punto #7, ocasionado por el desmineralizador.
La disminución del pH ocasiona un aumento de la capacidad de corrosión del
agua en estos puntos, ésta es una de las razones de la utilización de tuberías de acero
inoxidable a la salida del desmineralizador.
8.00 Rangos Permisibles

7.00 7.56 7.35
7.01 7.05 6.79 6.76
6.76 Agua Potable: 6 - 8
6.00 6.18
5.00
4.00
Agua Desmineralizada
3.00
y Destilada: 5-7
2.00
1.00
0.00
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
# de Puntos de Muestra
Figura 7. pH de los Puntos Muestreados

IV.1.1.3 Análisis del Oxígeno
Con respecto al contenido de oxígeno en el agua para cada uno de los puntos
de muestreo realizados, la cantidad de oxígeno es mayor a 2 ppm, a lo largo de todos
los puntos muestreados en el sistema, como lo muestra la Figura 8. Este es el límite
mínimo que debe tener el agua potable según las normas COVENIN, ya que garantiza
la formación de una capa protectora suficiente para la conservación y vida útil de las
paredes en las tuberías.
Rango Permisible
ppm
>2ppm
14.0
12.0 12.4 12.3
10.0 10.6 10.6
8.0 9.2 9.6 9.1
7.5
6.0
4.0
2.0
0.0
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
# de Puntos de Muestreo
Figura 8. Oxígeno de los Puntos Muestreados
IV.1.1.4 Análisis de la Dureza Total
La Figura 9. muestra que el agua en los puntos #1, #1’,#2, #SF, #3 y #4, se
encuentra en el rango de dureza permisible que puede tener este tipo de agua , por
debajo de 5mmol/l de CaCO3 , según las especificaciones de las Normas COVENIN
para un agua potable.
Según la equivalencia y los valores de la Tabla 6.8 se obtiene que los valores
de la dureza para estos puntos son menores a 500 ppm y 28°d; lo que define a este
tipo de agua como un agua dura. Y en los últimos dos puntos muestreados ( #7 y
#FI), como un agua muy suave ya que su valor de dureza es igual a 0°d.
mmol / L
CaCO3 Rango Permisible
5.0
4.0 Agua Potable: <5mmol/L
3.0 Agua Desmineralizada y

Destilada: 0mmol/L
2.0
1.8
1.0 1.2 1.3 1.4 1.3 1.3

0.0 0
0.0
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
# de Punto de Muestra
Figura 9. Dureza Total de los Puntos Muestreados
Los valores de 0 mmol/L en los puntos #7 y #FI se deben a el proceso de
desmineralización a la cual fue sometida el agua, de esta manera se cumple con las
especificaciones que debe tener el agua purificada y para inyectables dentro del
sistemas descritos en el Capitulo I. Marco Teórico de este trabajo de grado.
8
Descritos en el Capitulo II. Metodología, punto II.2.3.1, sección de pruebas Cuantitativas, prueba a.4.
IV.1.1.5 Análisis de la Alcalinidad
Los valores de Alcalinidad mostrados en la Figura 10. se encuentra en todos
los puntos (#1,#1’, #2, #SF, #3, #4) por debajo de 4 mmol/L que es el límite máximo
permisible según las especificaciones de las Normas COVENIN para un agua
potable.
mmol/L 4.0 Rango Permisible

CaCO3 3.5
Agua Potable: < 4mmol/L
3.0
2.5 Agua Desmineralizada y
2.0 2.2
Destilada: 0mmol/L
1.9 2.0 1.9
1.5 1.9
1.7
1.0
0.2
0.5
0
0.0
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
Figura 10. Alcalinidad de los Puntos Muestreados
En la Figura 10. también se puede observar un aumento de la alcalinidad del
agua cruda (en el punto #1’) debido a la dosificación de Hipoclorito de Calcio que al
reaccionar con el agua, forma además de Ácido Hipocloroso, Hidróxido de Calcio,
que es una base fuerte soluble en agua.

Los valores de 0 mmol/L en los puntos #7 y #FI se deben al proceso de
desmineralización a la que es sometida el agua, de esta manera se cumple con las
especificaciones que debe tener el agua purificada y para inyectables dentro del
sistemas descritos en el Capitulo I. Marco Teórico de este trabajo de grado.
La Figura 11. muestra una comparación entre las dos variables estudiadas en
el agua: Dureza y Alcalinidad, pudiéndose observar que en todos los puntos
muestreados, la alcalinidad es mayor que la dureza. Esto se debe a que las bases que
están presente en el agua cruda, clarificada e industrial, no son solo sales de calcio y
magnesio, sino que también existen otro tipo como sales de sodio y potasio.
2.5
2.0
mmol / L CaCO3
1.5
1.0
0.5
ALCALINIDAD
0.0 DUREZA TO TAL
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
# de Punto de Mue stra
Figura 11. Comparación de la Dureza y Alcalinidad del Agua

IV.1.1.6 Análisis de los Cloruros
Como se puede observar en la Figura 12. ninguno de los valores de cloruros
obtenidos en los puntos de muestreo del sistema (#1,#1’, #2, #SF, #3, #4, #7, #FI)
excedió el límite máximo permitido.
ppm
Rango Permisible
50
Agua Potable: < 250ppm
40 Agua Desmineralizada y
Destilada: 0 ppm
30
20
10
0
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
Figura 12. Cloruro de los Puntos Muestreados
IV.1.1.7 Análisis del Cloro Residual
Se puede observar en la Figura 13. que la cantidad de cloro libre en el agua se
encuentra dentro del rango permitido para el agua potable. En el punto #4 el
contenido de cloro en el agua se hace cero, debido al poder de adsorción o
decloración que ocurre cuando el agua pasa a través del filtro de carbón activado,
(ppm) 3.0
Rango Permisible:
2.5 Agua Potable: 1-3 ppm

2.0 2.0 2.0 2.0
2.0 Agua Demineralizada y

Destilada: 0 ppm
1.5
1.5
1.0
0.5
0.0 0.0 0.0
0.0
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
# de Tomas de Muestra
Figura 13. Cloro Residual Libre de los Puntos Muestreados
evitando así una contaminación de las resinas del Intercambiador Iónico o
Desmineralizador.
IV.1.1.8 Análisis de Sólidos Totales
La cantidad de sólidos totales a través del sistema de agua disminuye, ya que
ésta pasa por una variedad de filtros que ayudan a la disminución de partículas o
sólidos disueltas en el agua. ver la Figura 14. El decrecimiento más evidente se

realiza entre los puntos #4 y #7 del sistema. Allí el agua sufre un proceso de
intercambio iónico
Rango Permisible
% Agua Potable: < 0.1%

Agua desminerlizada y
0.045
0.041 0.041
Destilada: <0.001%
0.040
0.035
0.032
0.030
0.025
0.022
0.020 0.019
0.017
0.015
0.010 0.001 0.001
0.005
0.000
1 1' 2 SF 3 4 7 FI
Figura 14. Sólidos Totales de los Puntos Muestreados
La Figura 14. también muestra que los valores del agua hasta el punto #3,
cumplen con los valores de calidad de agua potable según las Normas COVENIN, ya
que se encuentran debajo del límite máximo que es 0.1%.
En los puntos de muestra #7 y #FI los valores de sólidos totales son 0.001%,
cumpliendo éstos con las especificaciones del agua desmineralizada y destilada.

IV.1.2 Análisis de Pruebas Físico – Químicas Cualitativas.
Observando los resultados de las pruebas cualitativas realizadas9 se
tiene, que no hay presencia de sulfatos (SO4=), metales pesados, ni sustancias
oxidables en el sistema de agua, dando un resultado negativo (ausencia de turbidez)
en cada una de estas pruebas. Se verifica la presencia de Calcio y Dióxido de
carbono (CO2) hasta el punto #4; luego en los siguientes puntos (#7 y #FI) el agua no
contiene ninguno de estos, cumpliendo con las especificaciones de calidad para este
tipo de agua (purificada y para inyectables).
IV.1.3 Análisis de Pruebas Microbiológicas Realizadas
De los resultados de las pruebas microbiológicas10 aplicados a los puntos de
muestreos, #1, #1’, #2, #3, #4, #5, #6, #7, #SD, #FI, del sistema de tratamiento de
agua, se determina que no hay contaje de aerobios mesófilos hongos y levaduras,
desde el punto #1 hasta el punto #3; es decir, que sus valores se encuentran por
debajo de sus límites de alerta y de acción, indicando los mismos una ausencia de
estos microorganismos en los puntos de agua.
9
Estos resultados se encuentran en los Apéndices C, D, E, F, de este trabajo de grado, en los Anexos de cada uno
de los Protocolos de Validación, identificados como Certificados de Verificación de Pruebas Físico-Químicas,
ordenados por puntos de muestreo.
10
de los Protocolos de Validación, identificados como Certificados de Verificación de Pruebas Microbiológicas,
Los resultados de la misma prueba de aerobios aplicada a los puntos de
muestreo de agua #4, #5 y #6 exceden en varias ocasiones el límite de unidades
formadoras de colonias (ufc) tanto de alerta como de acción.
La Figura 15. representa el porcentaje de incumplimientos para el límite de
alerta y de acción en los puntos #4, #5 y #6, durante el período de realización de la
prueba11, teniendo un mayor porcentaje de incumplimiento en el punto #6 en los dos
límites tanto el de alerta como el de acción.
70%
60% 67%
50%
40% > 50
11% 6%
30% >100
20% 28% >100
17% 22%
10%
> 50
0%
4 5 6
Figura 15. Prueba de Aerobios Mesófilos en los Puntos #4, #5, #6
Tomando en cuenta que el número de unidades formadoras de colonias (ufc)
permisibles para realizar una acción correctiva y preventiva es de 100 y 50 ufc
11
La prueba se realizó por dos meses, en intervalos de 2 veces por semana en el primer mes y tres veces por
semana en el segundo mes.
respectivamente, el punto #6 excede estos límites; sobrepasando el límite de acción
en un 67% y el límite de alerta en un 28%. Esto puede deberse a una contaminación
en las resinas del desmineralizador.
La prueba de Coliformes originó una ausencia de éstos en todos los puntos
muestreados del sistema, según los resultados obtenidos12.
La prueba de endotoxina bacteriana da como resultado, que el agua para
inyectables (puntos #SD y #FI) tiene una cantidad menor de 0,25 UE/ml, cumpliendo
así con las especificaciones dictaminadas por la USP para este tipo de agua.
IV.2. Análisis del Mantenimiento de Equipos que Conforman el Sistema de
Tratamiento de Agua.
Luego de realizar los protocolos de validación de los equipos que se
consideraron más importante en cada una de las zonas que conforman el sistema de
tratamiento de agua, se encontró que es necesario dicho protocolo con un control más
minucioso en tres de los equipos correspondientes a la Zona B, el filtro de carbono, el
demineralizardor y las lámparas del sistema de rayos Ultravioletas; ya que de estos
depende la mayor parte la confiabilidad del proceso de obtención de agua, con la
calidad necesaria requerida.
12
de los Protocolos de Validación, identificados como Certificados de Verificación de Pruebas Microbiológicas,
Las pruebas de cloro residual realizadas, evidencian que el filtro de carbón
activado cumple su función de decloración correctamente, previo a la entrada del tren
de desmineralización. A la salida del filtro de carbón, en el punto #4, se evidencia un
contaje microbiano demostrado en las pruebas microbiológicas realizadas. Esto se
debe a que el período bimestral que se practica, es insuficiente para el mantenimiento
del carbono activo que constituye el lecho de este filtro.
A la entrada y salida del desmineralizador (puntos #5 y #6) se evidencia un
contaje microbiano que en el caso del punto #6, excede el límite de acción en un
67%; indicando la contaminación microbiológica de los lechos de resina, controlada
por las dos lámparas de rayos UV (L-3 y L-4)13 que eliminan completamente el
contagio microbiano en el agua.
13
Ver Apéndice A, para la ubicación de éstas lámparas.
CONCLUSIONES
El agua cruda, clarificada e industrial del sistema de tratamiento de agua de la
Empresa, cumple con las especificaciones Físico-Químicas y Microbiológicas del
Agua potable según las Normas COVENIN.
El sistema de tratamiento de agua de CALOX INTERNATIONAL C. A.,
produce dos tipos de agua utilizadas en la manufactura de formas farmacéuticas, las
cuales son: agua desmineralizada, definida como agua purificada según los estándares
de calidad de la USP, y agua destilada definida como agua para inyectables según los
estándares de calidad del mismo comité.
El agua desmineralizada cumple con las especificaciones Físico- Químicas y
Microbiológicas según los estándares de calidad de la USP, para ser utilizada como
materia excipiente en la fabricación de formas farmacéuticas.
El agua destilada cumple con las especificaciones Físico- Químicas y
Microbiológicas según los estándares de calidad de la USP, para ser utilizada como
materia excipiente en la fabricación de formas farmacéuticas.

CONCLUSIONES
101
Los puntos #4, #5, #6, presentan un contaje microbiano que debe ser atendido,
por la cercanía de estos puntos al tren de desmineralización en la etapa final del
sistema.
Todo el efecto germicida es realizado por las lámparas de rayos ultravioletas
(UV), L-3 y L-4 sobre el agua; ya que éstas eliminan totalmente (punto #7) el contaje
microbiano que presentan los puntos de muestreo anteriores a ellas (puntos #4, #5 y
#6).
El área crítica del sistema de tratamiento de agua de la empresa se encuentra
en la zona B y C, allí se ubican los equipos que proveen al agua las características
necesarias para el uso farmacéutico.
Los equipos críticos donde se debe mantener una mayor vigilancia son los
desmineralizadores, las lámparas UV y los destiladores, ya que estos equipos le
suministran al agua la calidad necesaria, como materia excipiente en la manufactura
de formas farmacéuticas.
CONCLUSIONES
102
El contaje microbiano en el punto #6, y el vencimiento del período para la
reposición de las resinas de intercambio iónico, verifican la finalización del tiempo de
vida útil de las resinas catiónicas y aniónicas del desmineralizador Theodor Christ Ag
Basel.
RECOMENDACIONES
Las recomendaciones más relevantes que deben tomarse en consideración
para el Estudio de Validación del Sistemas de Tratamiento Agua hecho en este
Laboratorio son:
Calibración de los dosificadores de Hipoclorito de Calcio, que se encuentran
en el sistema. Esta se hace necesaria debido a la dosificación en exceso de
hipoclorito de calcio al agua; que se evidencia al comparar la pendiente de la
gráfica obtenida con la gráfica teórica de ambos dosificadores (Apéndice C
Apéndice E), y ser la pendiente de la recta experimental mayor que la
pendiente de la recta teórica.
Revisión de los dosificadores de Alumbre y Polielectrolito, que se encuentran
en el sistema, ya que estos no se encuentran operativos actualmente.
Calibración del Turbidimetro de Agua, que se encuentra en el sistema, ya que
la frecuencia del período de esta actividad ha finalizado.
Limpieza del Filtro de Carbón activado para disminuir el contaje microbiano
en el punto #4, con una frecuencia semanal, siguiendo el paso 4.3 indicado en
el IT N0 AC-00012-1,ver Apéndice B-25.

RECOMENDACIONES
105
Limpieza y sanitización de la lámpara UV, L-1, con agua caliente a una
temperatura de 800C para la disminución del contaje microbiano en el punto
#5. Se sugiere la aplicación de esta limpieza con una frecuencia semanal por
un período de dos(2) meses.
Medición de la radiación emitida por las Lámparas Ultravioletas(UV) para
asegurar el buen funcionamiento de las mismas.
Cambios de resina del desmineralizador, o la desinfección de la misma con
una solución de 0,2% de Hipoclorito de Sodio durante un período de cuarenta
y ocho (48) horas, para luego proceder al doble regenerado de estas.
Limpieza de los tanques; ya que ésta actividad no se realiza desde hace mas de
tres años.
La aplicación de un estudio microbiológico por un período de 6 meses, con
una frecuencia diaria en la toma de muestras del agua, a partir del punto #4
hasta el punto que se encuentra a la salida del destilador.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
_________________________________________________________________
107
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Caracas.
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Fomento. Norma Venezolana N0 1431-82. Agua Potable Envasada.
Requisitos. Caracas, (1982).
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Farmacéutica: Validación Industrial; su aplicación a la Industria
farmacéutica y Afines. (pp. 21-123). Barcelona: Narden.
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Tomo I (pp. 25-60). México: McGRAW-HILL.
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for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use, [en línea].
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Pharmaceutical Purposes. <1231>. United State Pharmacopeial Convention.
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1809- 1810). United State Pharmacopeial Convention.
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BIBLIOGRAFÍA
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(2a. ed.). (Vol. 57) New York: Macel Dekker, Inc.
Barrios Y. Maritza. (1998). Manual de Trabajos de Grado de Especialización
y Maestría y Tesis Doctorales. Caracas: FEDUPEL, Fondo Editorial de la
Universidad Pedagógica Experimental Libertador.
Trabajo de Final. Normas para la Presentación del Informe. Vicerrectorado
Académico. Universidad Metropolitana, Caracas (2001).

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UNIVERSIDAD

ESCUELA DE INGENIERÍA QUÍMICA

VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE AGUA PARA USO

FARMACÉUTICO, EN CALOX INTERNATIONAL

Antonieta Manrique Mejias

Tutor Académico: Lic Fernando Armas

Tutor Industrial: Dr. Carlos Carranza

Caracas, Septiembre 2002

Nosotros los abajo firmantes, constituidos el jurado examinador y reunidos en

Caracas, el día 17 de Septiembre del 2002, con el propósito de evaluar el Trabajo de

VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO,

presentado por la ciudadana

ANTONIETA MANRIQUE MEJIAS

para optar por el título de

emitimos el siguiente veredicto:

Reprobado____________ Aprobado______________ Notable ________

Sobresaliente___________ Sobresaliente con Mención Honorífica____________

_________________ ____________________ ______________

Lic. Fernando Armas Dr. Carlos Carranza Ing. Alicia Dienes

Considero que el Trabajo de Grado titulado:

VALIDACIÓN DEL SISTEMA DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO,

elaborado por la ciudadana

ANTONIETA MANRIQUE MEJIAS

para optar por el título de

reúne los requisitos exigidos por la Escuela de Ingeniería Química de la Universidad

Metropolitana, y tiene méritos suficientes como para ser sometido a la presentación y

evaluación exhaustiva por parte del jurado examinador que se designe.

Dr. Carlos Carranza

Cedo a la Universidad Metropolitana el derecho de reproducir y difundir el presente

trabajo, con la únicas limitaciones que establece la legislación vigente en materia de

En la ciudad de Caracas, a los 17 días del mes de Septiembre del 2002.

Antonieta Manrique Mejias

LISTA DE TABLAS Y FIGURAS................................................................................... ix

CAPITULO I: MARCO TEÓRICO

I.2.1 Importancia del Agua en la Industria

I.2.2 Clasificación del agua en la Industria.............................................. 9

I.2.3 Estándares de Calidad del Agua para Uso Farmacéutico................ 12

I.3.1 Validación en la Industria Farmacéutica........................................ 17

I.3.2 Tipos de Validación....................................................................... 18

I.3.2.1. Validación Prospectiva...................................................... 18

I.3.2.2. Validación Concurrente o Continua.................................. 20

I.3.2.3. Validación Retrospectiva.................................................... 20

I.3.3 Elementos a los que se le debe Aplicar la Validación......................... 21

I.3.4 Sistemas Críticos de Una Planta.......................................................... 22

I.4. Validación de un Sistema de Agua Purificada para Uso

I.4.3 Componentes a Validar dentro del Sistema de Agua Purificada para

I.4.2.1. Filtro a Presión................................................................. 23

I.4.2.2. Filtro de Carbón Activado................................................. 24

I.4.2.3. Unidad de Intercambio Iónico o Desionizador................. 24

I.4.2.4. Unidad Hidroneumática.................................................... 25

I.4.2.6. Equipo de Ósmosis Inversa............................................... 26

I.4.2.7. Lámparas de Luz Ultravioleta........................................... 27

I.4.4 Descripción de Operaciones Unitarias del Sistema de Agua

Purificada para Uso Farmacéutico....................................................... 28

I.4.2.4. Intercambio Iónico............................................................ 30

CAPITULO II: METODOLOGÍA

II.1. Tipo de Estudio........................................................................................................ 35

II.2. Tipo de Validación a Utilizar.................................................................................. 35

II.2.1 Descripción del Sistema que Produce Agua con la Calidad

II.2.2 Elaboración de Instructivos y Procedimientos asociados a cada uno

de los Equipos que Conforman las Diferentes Zonas del Sistema de

II.2.3 Aplicación de Pruebas Físico-Químicas y Microbiológicas................ 38

II.2.3.1 Pruebas Físico-Químicas.................................................. 39

II.2.3.2 Pruebas Microbiológicas y Biológicas.............................. 62

Reprobado__ Aprobado Notable

Sobresaliente_ Sobresaliente con Mención Honorífica__

___