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PATOL-509; No. of Pages 5 ARTICLE IN PRESS

Rev Esp Patol. 2018;xxx(xx):xxx---xxx

Patología
R E V I S TA E S PA Ñ O L A D E

www.elsevier.es/patologia

ARTÍCULO BREVE

Tumor de células de la granulosa extraovárico con

mutación FOXL2. Diagnóstico diferencial morfológico e
inmunohistoquímico
Isidro Machado a,∗ , Carolina Martínez Ciarpaglini b , Gema Nieto Morales c ,
Daniel Mata d , Raquel Alfonso Ballester e , Ernesto Muñoz Sornosa e y Antonio Ferrandez d

a
Departamento de Patología, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
b
Fundación de Investigación del Hospital Clínico de Valencia (INCLIVA), Valencia, España
c
Laboratorio de Biología Molecular, Departamento de Patología, Universidad de Valencia, Valencia, España
d
Departamento de Patología, Hospital Clínico Universitario, Universidad de Valencia, Valencia, España
e
Departamento de Cirugía, Hospital Clínico Universitario, Universidad de Valencia, Valencia, España

Recibido el 10 de mayo de 2018; aceptado el 29 de julio de 2018

PALABRAS CLAVE Resumen El tumor de células de la granulosa extraovárico es una neoplasia infrecuente donde
Tumor de células de la identificación de la mutación de FOXL2 puede ser utilizada como una herramienta diagnós-
la granulosa del tica adicional complementaria a los hallazgos histopatológicos e inmunohistoquímicos clásicos.
adulto extraovárico; Presentamos un nuevo caso de tumor de células de la granulosa extraovárico en una paciente
Mutación FOXL2 femenina de 57 años de edad con una masa tumoral subhepática y dolor abdominal. En el
estudio histopatológico del tumor resecado se encontraron características morfológicas suges-
tivas de tumor de células de la granulosa del adulto con positividad inmunohistoquímica para
␣-inhibina, calretinina, WT1, S100, CD99 y receptores de progesterona. En el estudio por bio-
logía molecular se encontró mutación en FOXL2. El diagnóstico final fue de tumor de células
de la granulosa del adulto extraovárico. Discutimos el diagnóstico diferencial histopatológico e
inmunohistoquímico.
© 2018 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos
los derechos reservados.

KEYWORDS Extraovarian granulosa cell tumor with FOXL2 mutation. Morphological and
Extraovarian immunohistochemical differential diagnosis
adult-type granulosa
cell tumor; Abstract Extraovarian granulosa cell tumor is a very uncommon tumor and the identification
FOXL2 mutation of a recurrent mutation in FOXL2 may be used as another diagnostic tool along with the classical
morphological and immunohistochemical findings. Here, we report a new case of extraovarian

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: isidro.machado@uv.es (I. Machado).

https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.07.003
1699-8855/© 2018 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Machado I, et al. Tumor de células de la granulosa extraovárico con mutación FOXL2. Diagnóstico
diferencial morfológico e inmunohistoquímico. Rev Esp Patol. 2018. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.07.003
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2 I. Machado et al.

granulosa cell tumor in a 57 years old female patient presented with a sub-hepatic mass and
abdominal pain. Histopathological examination of the excised mass showed features of adult-
type granulosa cell tumor with ␣-inhibin, calretinin, WT1, S100, CD99 and progesterone receptor
immunoreactivity. A FOXL2 mutation was detected on molecular biology study. A final diagno-
sis was an extraovarian adult-type granulosa cell tumor. We discuss the histopathological and
immunohistochemical differential diagnosis.
© 2018 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Published by Elsevier España, S.L.U. All
rights reserved.

Introducción el cual se solicitó TC abdominal en el que se apreció masa en

Los tumores de células de la granulosa del adulto (TCGA)
representan entre el 3 y el 5% de todos los cánceres de
ovario y están caracterizados por una evolución imprede-
cible con tasas de recurrencias reportadas de entre el 6 y
el 50%1-3 . Estos tumores pueden tener varios patrones his-
tológicos de crecimiento que en ocasiones son similares a
los patrones observados en una gran variedad de neoplasias
ginecológicas y no ginecológicas, por lo que su diagnóstico
morfológico puede ser complicado, sobre todo en las for-
mas poco diferenciadas o sarcomatoides1-8 . La positividad
para ␣-inhibina y calretinina es muy característica de estos
tumores, pero no es excepcional la pérdida de expresión
de ␣-inhibina, sobre todo en las recurrencias3,5,6 . Ade-
más, los TCGA pueden ser positivos para CD99, CAM5.2, CK
(AE1/AE3), CD10, S100, WT1, actina músculo liso y desmina
complicando el diagnóstico diferencial, sobre todo cuando
se presentan en localizaciones extraováricas1-6 . Reciente-
mente se ha descrito la presencia de la mutación FOXL2 en
más del 95% de los TCGA, siendo esta alteración genética
prácticamente patognomónica de estos tumores3,7,8 . En la
literatura se han descrito algunos casos de TCGA extraová-
ricos en diversas localizaciones9-23 y aunque la morfología y
el perfil inmunohistoquímico (IHQ) en estos casos parecían
ser muy compatibles con TCGA, en ninguno de los casos se
ha reportado el estatus de la mutación FOXL29-23 . Presen-
tamos el caso de un tumor intraabdominal de localización
subhepática con apariencia de TCGA pero que inicialmente
interpretamos que era de origen suprarrenal por su perfil de
expresión IHQ. La presencia de la mutación FOXL2 confirmó
la sospecha morfológica de TCGA extraovárico.
Caso clínico
Mujer de 57 años, sin antecedentes médicos de interés que
consultó por dolor en hipocondrio derecho y fosa iliaca dere-
cha de días de evolución que se hizo más intenso en las
últimas horas. En la exploración física destacaba fiebre de
38,2 ◦ C, sin apreciarse signos de peritonismo. La analítica
sanguínea demostró la presencia de leucocitosis con neu-
trofilia, así como elevación de reactantes de fase aguda. Las
catecolaminas y metanefrinas en orina fueron normales. En
la radiografía de abdomen se observó un patrón aéreo intes-
tinal inespecífico sin signos claros de obstrucción; motivo por
hipocondrio derecho de 5 × 3,6 × 5 cm (fig. 1) sin claro plano
de separación con el segmento hepático VI, hipodensa con
respecto al parénquima hepático, que desplazaba asas de
colon ascendente con cambios inflamatorios y líquido libre
adyacente. Caudal a la lesión, se identificó nódulo hiper-
denso de 2 cm sugestivo de implante tumoral. Se realizó
BAG de la masa, que fue informada como tumor de pro-
bable origen suprarrenal ante la localización subhepática y
la positividad IHQ para inhibina, calretinina y melan-A. Con
dicho diagnóstico, se procedió a la exéresis quirúrgica de la
masa y nódulo adyacentes.
Se recibió en anatomía patológica una pieza quirúrgica
constituida por 2 nódulos que medían 6,5 × 5 cm y 3 × 2 cm,
respectivamente, y que macroscópicamente mostró a la
sección un área bien delimitada de aspecto nodular con
contenido heterogéneo mostrando áreas quísticas y necro-
hemorrágicas. En los cortes histológicos con hematoxilina y
eosina (H/E) observamos una proliferación difusa de célu-
las con escaso citoplasma pálido, recordando un tumor de
células redondas y azules. Las células neoplásicas se dis-
ponían en un patrón de crecimiento difuso, trabecular y
ocasionalmente en cordones finos con una disposición en
zigzag o giriforme (fig. 2A-C). Focalmente se observó un
patrón microfolicular con pequeñas cavidades que pueden
contener un fluido eosinofílico con apariencia de membrana
basal hialinizada correspondiente con los denominados cuer-
pos de Call-Exner (fig. 2C). Las células tumorales tenían la
apariencia de células de la granulosa mostrando un cito-
plasma escaso y pálido, con un núcleo uniforme, angular u
oval donde destacaba la presencia de surcos o barras nuclea-
res que daban la apariencia a los núcleos como en «granos
de café» (fig. 2D). Se observaban nucléolos pero muy ais-
ladas mitosis no atípicas. El estroma mostraba fibrosis y
vasos sanguíneos. En el estudio IHQ las células neoplásicas
mostraban positividad intensa para ␣-inhibina (fig. 2E), cal-
retinina, S100 (fig. 2F), receptores de progesterona (fig. 2G),
WT1 (fig. 2H) y CD99 y resultaron negativas para CK7, CK20,
cromogranina-A, sinaptofisina, CDX2, EMA, TTF1, MITF y
HMB45. El índice proliferativo cuantificado por Ki67 fue del
14%. Todos los anticuerpos utilizados fueron de DAKO y esta-
ban prediluidos, con excepción del MITF cuya dilución fue
de 1/50. Para el estudio por biología molecular se extrajo
ADN genómico a partir de tejido tumoral parafinado con
el sistema automatizado integrado en Qiacube. La cuan-
tificación de ADN se realizó con Nanodrop One (Thermo

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diferencial morfológico e inmunohistoquímico. Rev Esp Patol. 2018. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.07.003
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Diagnóstico de tumor de células de la granulosa extraovárico con mutación FOXL2
Figura 1 TAC abdominal. Masa hipodensa en hipocondrio derecho de 5 × 3,6 × 5 cm sin claro plano de separación con el segmento
hepático VI. Caudal a la lesión, se identifica nódulo hiperdenso de 2 cm sugestivo de implante tumoral (A: corte transversal; B: corte
coronal).
Scientific, EE. UU.). Se amplificó un fragmento de 269pb
del exón 1 del gen FOXL2 a partir de ADN genómico uti-
lizando los primers siguientes: forward primer FOXL2.DF
5 -CCAGTACATCATCGCGAAGTTCCCG-3 and reverse primer
FOXL2.DR 5 -CTCCGGCCCCGAAGAGCC-3. Las reacciones de
secuenciación se realizaron con BigDye v1.1 (Applied Biosys-
tems) y se analizaron en un SeqStudio Genetic Analyzer
(Applied Biosystems). Todos los análisis de secuencia se leye-
ron en ambas cadenas para evitar errores preanalíticos y
analíticos. Se confirmó la presencia de la mutación FOXL2
(fig. 3).
Discusión
El diagnóstico de los TCGA de localización ovárica es rela-
tivamente sencillo con H/E cuando el patrón morfológico
de crecimiento es predominantemente microfolicular con
presencia de cuerpos de Call-Exner y núcleos en «grano de
café»1-3,5-7 . La positividad para ␣-inhibina/calretinina/WT1
y la negatividad para EMA/CK7 confirman el diagnóstico
en la mayoría de los casos1-5 . Sin embargo, no siempre
la localización es ovárica, ni el patrón de crecimiento es
microfolicular3-21 . Además, los núcleos en ocasiones pue-
den ser bizarros o sarcomatoides y la ␣-inhibina puede ser
negativa, por lo que un TCGA no es la primera alternativa
diagnóstica en estos casos atípicos3 .
Los TCGA ováricos y extraováricos pueden tener diver-
sos patrones de crecimiento que incluyen el patrón
microfolicular, difuso, insular, trabecular/cordones, nodu-
lar, folicular y menos frecuentemente macrofolicular o
sarcomatoide1-3,5,9-14 . La presencia de barras nucleares en
estos tumores es muy variable, al igual que el índice mitó-
tico, aunque generalmente es bajo. La morfología de la
mayoría de los TCGA es de bajo grado, sin embargo, oca-
sionalmente algunos tumores tienen una morfología atípica
y es solo por la IHQ que pueden ser incluidos en la categoría
de TCGA1-3,5 . En aproximadamente el 2% de los TCGA pue-
den encontrarse focalmente núcleos pleomórficos bizarros,
pero sin estar asociados a otros factores de mal pronóstico3 .
Estos tumores son potencialmente malignos y los factores
patológicos asociados a mal pronóstico son: el tamaño tumo-
ral (> 5 cm), la atipia nuclear severa y la cuantificación de
mitosis (> 3 × 10 campos de gran aumento)3 .
En la literatura se han descrito, hasta donde conoce-
mos, 24 casos de tumores de los cordones sexuales-estroma
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diferencial morfológico e inmunohistoquímico. Rev Esp Patol. 2018. https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.07.003
3
extraováricos originados en ligamento ancho, retroperito-
neo, mesenterio, glándula adrenal, saco de hernia umbilical,
trompa de Falopio, omento y otras localizaciones no refe-
renciadas con exactitud9-23 .
El diagnóstico diferencial de los TCGA es complejo debido
a que incluye una serie de lesiones ginecológicas y no gine-
cológicas, neoplásicas y no neoplásicas3,20 . Para no hacer
tan extensa la discusión haremos referencia fundamental-
mente al diagnóstico diferencial cuando la localización del
tumor es extraovárica, como en el presente caso. Dentro
de las lesiones no neoplásicas tenemos 3 en particular que
pueden crear confusión con los TCGA y que son: las proli-
feraciones mesoteliales, los restos de Walthard o los restos
adrenales20 . Normalmente estas lesiones pueden excluirse
con el análisis morfológico y con la ayuda de la IHQ si
fuera necesario. Las proliferaciones mesoteliales son posi-
tivas para calretinina y WT1 como los TCGA, sin embargo,
son negativas para ␣-inhibina1-3,5,8-15,17-21 . Los nidos de epi-
telio transicional o restos de Walthard se pueden encontrar
como hallazgo histológico incidental en las partes blandas y
pueden tener núcleos en barra de café, pero no muestran
el patrón arquitectural característico de los TCGA; además,
son ␣-inhibina y calretinina negativos y positivos para p63 y
uroplaquina1-3,5,8-15,17-21 . Los restos adrenales y los tumores
adrenales quizá sean uno de los diferenciales más com-
plicados debido a que pueden tener un perfil IHQ similar
a los TCGA, como expresión de ␣-inhibina, calretinina y
CD101-3 . De hecho, el presente caso se interpretó errónea-
mente de inicio en la biopsia como una neoplasia de origen
suprarrenal. Probablemente el escaso material de la biopsia
no facilitó realizar consideraciones diagnósticas adicionales
ni otros estudios IHQ y/o moleculares que hubieran permi-
tido establecer un diagnóstico correcto. Generalmente, los
restos o neoplasias adrenales son morfológicamente distin-
tos a los TCGA, tienen un patrón de crecimiento fascicular y
reticular de células espumosas donde no aparecen microfo-
lículos o espacios luminales con material eosinofílico como
ocurre en los TCGA. Estas neoplasias adrenales suelen ser
inmunorreactivas para D2-40, negativas para WT11-3,5 y ade-
más no están reportadas mutaciones en FOXL2 en este grupo
de tumores adrenales.
Dentro de los tumores epiteliales hay 2 en particular
que debemos considerar en el diagnóstico diferencial: los
tumores neuroendocrinos y los carcinomas primarios o
metastásicos; ambos pueden tener una morfología similar a
los TCGA1-3 . En los tumores neuroendocrinos (carcinoides)
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4 I. Machado et al.
Figura 2 Hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos. A)
Lesión nodular bien delimitada y parcialmente rodeada de una
cápsula fibrosa (H/E, 40×). B) Alta densidad celular y patrón de
crecimiento en sábana (H/E, 100×). C) Microfolículos de conte-
nido eosinofílico con apariencia de membrana basal hialinizada
formando los denominados cuerpos de Call-Exner (H/E, 200×).
D) Células pequeñas redondas y azules con escaso citoplasma,
núcleo uniforme y surcos nucleares con aspecto en «granos de
café» (flechas negras, H/E, 400×). E) La lesión muestra inmu-
notinción positiva intensa y difusa para inhibina (E), S100 (F),
receptores de progesterona (G) y WT1 (H).
los núcleos habitualmente son más hipercromáticos, con
una cromatina en sal y pimienta en contraste con el núcleo
más vesicular que presentan los TCGA1-3 . La IHQ es muy útil
en el diagnóstico diferencial y, aunque tanto los carcinoides
como los TCGA pueden ser positivos para CD56, los primeros
son usualmente positivos para cromogranina-A/sinaptofisina
y negativos para ␣-inhibina/calretinina, mientras que los
TCGA muestran el fenotipo inverso1-3 . Los carcinomas
primarios o metastásicos intraabdominales, sobre todo los
pobremente diferenciados, deben considerarse en el diag-
nóstico diferencial de los TCGA extraováricos. Los núcleos
son menos uniformes y más atípicos que los observados
en los TCGA, y las células tumorales en los carcinomas
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generalmente son inmunorreactivas para EMA a diferencia
de los TCGA1-3,5 .
Considerando la localización intraabdominal del caso
actual y la expresión IHQ que pueden tener algunos TCGA
para CK, desmina y CD99, otro diagnóstico diferencial a
tener en cuenta sería el de tumor desmoplásico intraabdo-
minal de células redondas y pequeñas celular con escaso
componente estromal1-5 . Estos tumores aparecen en un
grupo de edad más joven que el del caso actual y mues-
tran reordenamiento del gen EWSR1 que no está descrito
en los TCGA. De manera similar, teniendo en cuenta que
los TCGA pueden ser positivos para CD10, las metás-
tasis de los sarcomas del estroma endometrial de bajo
grado deben excluirse en casos diagnosticados de TCGA
con intensa expresión para CD101-5 . Ambos tumores tie-
nen generalmente células con tamaño similar y escaso
citoplasma. Los estudios IHQ adicionales y/o moleculares
habitualmente permiten realizar un diagnóstico diferencial
correcto.
En el año 2009, Shah et al.7 identificaron una mutación
en el gen del factor de transcripción FOXL2 que aparece
hasta en el 97% de los TCGA y aunque parece ser bastante
patognomónica de estos tumores, también se ha identifi-
cado en estudios adicionales en el 10% de los TCG juveniles
y en el 21% de los tecomas3,7,8 . Actualmente el análisis del
estatus mutacional del FOXL2 ha sido identificado como una
herramienta útil en el diagnóstico diferencial de los TCGA
y se ha propuesto como un pilar importante en los algo-
ritmos diagnósticos de los tumores ováricos. Realmente, el
diagnóstico de estos tumores históricamente se ha reali-
zado con H/E y la ayuda complementaria de la IHQ en casos
dudosos; no obstante, pensamos que el estudio del estatus
mutacional de FOXL2 es de gran ayuda en casos con mor-
fología poco habitual, tumores pobremente diferenciados,
material de biopsia escaso procedente de biopsias cilíndri-
cas, localizaciones atípicas como las extraováricas, perfil
inmunofenotípico inusual o ausencia de alteraciones hor-
monales séricas. El presente caso representa, hasta donde
conocemos, la primera descripción del estatus mutacio-
nal FOXL2 en un TCGA extraovárico, lo que confirma que
las formas extraováricas también tienen esta alteración
genética.
FOX2 no es la única mutación relacionada con los TCGA.
Recientemente se ha descrito que no es infrecuente encon-
trar en estos tumores, sobre todo en las recurrencias,
una nueva mutación relacionada con la progresión (TERT
C228T)8 . La incidencia de esta mutación en los TCGA es
mayor que la observada en carcinomas de superficie ovárica
y otros tumores de los cordones sexuales-estroma8 . Como
FOXL2 aparece en la mayoría de los TCGA, es probable
que estas mutaciones adicionales adquiridas sean las res-
ponsables de la progresión en estos tumores8 . De cualquier
manera, estas mutaciones han sido encontradas en muchos
otros tumores8 y no son diagnósticas de TCGA.
En conclusión, el diagnóstico preoperatorio de los TCGA
en localizaciones extraováricas es complejo y muchas veces
no es la primera alternativa diagnóstica, por lo que los
clínicos, radiólogos y patólogos debemos considerar la posi-
bilidad de este tumor en una mujer que presente una masa
pélvica, abdominal o retroperitoneal con ovarios normales,
especialmente si existen síntomas secundarios a la elevación
de las hormonas.
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Diagnóstico de tumor de células de la granulosa extraovárico con mutación FOXL2 5

FOXL2 exón 1
Mutación en heterocigosis p.C134W; c.402C>G; substitution-missense

107 95 83 71

Figura 3 Secuencia de lectura del exón 1 del gen FOXL2. Presencia de mutación puntual en heterocigosis p.C134W; sustitución
de citosina por guanina en la posición c.402.

Autoría 10. Díaz-Pérez JA, García-Vera JA, García-Ayala E. Tumor de células

Isidro Machado y Carolina Martínez Ciarpaglini han contri-
buido por igual en el presente manuscrito.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.
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