ntroducción

Los trastornos del humor son una causa importante de discapacidad

global, con un prevalencia de por vida en los Estados Unidos del 31,4%.
Los dos subtipos principales de trastornos del estado de ánimo son el
trastorno unipolar (solo episodios de depresión) y el trastorno bipolar
(manía o hipomanía, por lo general con episodios depresivos
intermitentes). El riesgo de suicidio oscila entre el 6% y el 10%, siendo 10
veces mayor que en la población no psiquiátrica, y llega al 26% en los
hombres internados por trastorno bipolar y antecedentes de autoagresión
deliberada en hospitales psiquiátricos.

Los medicamentos juegan un papel relativamente menor en la mayoría de

las estrategias para la prevención del suicidio, aunque su valor pudo haber
sido subestimado. Ya con anterioridad, los autores habían informado que
el litio a largo plazo reduce el riesgo de suicidio en los trastornos del
estado de ánimo en comparación con el placebo u otros fármacos. El bajo
número de eventos y la inexactitud de las estimaciones de su efecto
terapéutico dejaron dudas sobre el efecto del litio en la prevención del
suicidio y en qué medida esto se produce, tanto en el trastorno unipolar
como en el bipolar.

Material y métodos

Revisión sistemática y meta-análisis con datos de Medline, Embase,

CINAHL, PsycINFO, CENTRAL, ensayos clínicos, libros de texto
importantes, autores de documentos importantes y otros especialistas y
sitios web de empresas farmacéuticas que elaboran litio o fármacos
comparativos (hasta enero de 2013).

Los criterios de inclusión fueron ensayos controlados aleatorizados que

compararon el litio con el placebo o con fármacos activos para el
tratamiento a largo plazo de los trastornos del estado de ánimo.

Dos revisores evaluaron los estudios parra ser incluidos como así el riesgo
de sesgo y los datos extraídos.

Los principales resultados fueron el número de personas que completaron

el suicidio, que intentaron una autoagresión deliberada y que murieron
por cualquier causa.

Resultados
Se incluyeron 48 ensayos controlados aleatorizados (6.674 participantes,
15 comparaciones).

El litio fue más eficaz que el placebo para reducir el número de suicidios
(riesgo relativo 0,13) y la mortalidad por cualquier causa (0,38,).

Comparado con el placebo, el litio no mostró beneficios claros sobre la

autoagresión deliberada (0,60).

En la depresión unipolar, se asoció con un riesgo de suicidio más bajo

(0,36) y también con un número total de muertes menor (0,13),
comparado con el placebo.

En general, el litio tuvo tendencia a ser mejor que los 14 comparadores

activos utilizados (amitriptilina, carbamazepina, valproato (incluyendo el
divalproex), fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, lamotrigina,
mianserina, maprotilina, nortriptilina, olanzapina, fenelzina, quetiapina y
hormona tiroidea), mostrando solo pequeñas variaciones estadísticas en
los resultados.

Cuando se comparó con cada tratamiento individual activo, solo se halló

una diferencia estadísticamente significativa con la carbamazepina, en
relación con la autoagresión deliberada.

Comentarios

Esta síntesis actualizada de la evidencia sobre la eficacia del litio en la

prevención del suicidio y el comportamiento suicida identificó otros 16
ensayos aleatorizados que no fueron incluidos en la revisión anterior,
ocho de los cuales contribuyeron con datos nuevos. El número de eventos
aumentó un 55% y el número total de participantes un 70%.

El litio se asoció con una reducción del riesgo de suicidio comparado

con el placebo, y también un riesgo más bajo de autoagresión deliberada
en comparación con la carbamazepina.

Los autores sostienen que los resultados obtenidos concuerdan con los de
otros estudios de observación previos, pero que ellos extendieron la
aplicabilidad y el poder de la información disponible. Un nuevo hallazgo
es que en las personas con trastorno depresivo unipolar o bipolar, el litio
reduce el riesgo de suicidio y de muertes totales.

Fortalezas y limitaciones de esta revisión

La principal limitación de esta revisión es la cantidad de pruebas
primarias. El tamaño de la muestra de la mayoría de los estudios
incluidos (29 de 48,60%) fue inferior a los 100 participantes, con pocos
suicidios en general y eventos de autoagresión deliberados.

La baja tasa de eventos puede reflejar la fama que suelen tener las
personas que se consideran en alto riesgo de suicidio y que no son
normalmente reclutados para los ensayos aleatorizados. Por lo tanto,  hay
un error aleatorio sustancial, con la consiguiente variación en las
estimaciones del efecto terapéutico, con intervalos de confianza amplios.

El sesgo de publicación podría ser particularmente importante en una

revisión que incluye estudios con un número pequeño de eventos y
ensayos de tamaño pequeño, ya que solo hubo 1 o 2 ensayos de tamaño
moderado con resultados neutros o negativos que pudieron haber
afectado significativamente los cálculos.

Los autores se contactaron sistemáticamente con los autores del estudio y

las empresas farmacéuticas elaboradoras de litio, solicitando material
adicional no publicado. La información no  publicada se obtuvo en su
mayor parte de los estudios incluidos en la revisión, lo que fue
especialmente importante para la autoagresión deliberada.

Los ensayos incluidos en esta revisión eran clínicamente heterogéneos en

cuanto a los participantes, los diagnósticos, los comparadores, la duración
de los estudios, y la fase de la enfermedad. Esto puede indicar un efecto
común en los grupos de pacientes heterogéneos, aunque el pequeño
número de eventos y el bajo poder estadístico “limitó nuestra capacidad
para detectar cualquier interacción entre esos factores y el efecto del
tratamiento con litio” expresan los autores.
 
El litio parece reducir el riesgo de muerte por suicidio en más del 60%, en
comparación con el placebo. La consistencia de los resultados al comparar
los ensayos indica que el efecto del litio sobre la conservación de la vida es
independiente de la naturaleza del comparador.

La reducción del riesgo de mortalidad global se debe principalmente a

una reducción del riesgo de suicidio, porque en los ensayos, la mayoría de
las muertes fueron por suicidio. Sin embargo, el análisis de la mortalidad
global evita el posible error de evaluación (es decir, que en las personas
que toman litio tienen más o menos posibilidad de que los eventos sean
clasificados como suicidio) y aumenta la potencia (debido a que se
incluyen más eventos y hay menos error aleatorio).

La comparación de la relación del riesgo relativo de la mortalidad por

suicidio y la mortalidad global también Indica que bajo el tratamiento con
litio no hubo un aumento de eventos fatales.

Implicancias para la investigación

El litio es un tratamiento eficaz a largo plazo, tanto para el trastorno

bipolar como para el unipolar. Una explicación podría ser que sus efectos
antisuicidio estén mediados por la disminución de las recaídas del
trastorno del humor. Sin embargo, se deben considerar otros mecanismos
alternativos, dado que el litio no es tan potente en la fase aguda de la
terapia como otros antidepresivos, los que a su vez, no parecen tener una
eficacia antisuicidio similar.

El efecto antisuicidio estimado aquí es mayor que el efecto sobre los

episodios del estado de ánimo, lo que sugiere la posibilidad de un efecto
específico mayor. Los mecanismos posibles son un efecto tanto sobre la
agresividad como sobre la impulsividad, los cuales están asociados al
mayor riesgo de suicidio.

Es posible que el litio reduzca la agresión y la impulsividad, lo o que

podría mediar su efecto antisuicidio. Del mismo modo, se han encontrado
varios genes asociados con tendencias suicidas y anormalidades en el
sistema de la serotonina con el intento de suicidio y el suicidio, lo que
sugiere una base biológica para la conducta suicida. La comprensión del
mecanismo por el cual el litio actúa reduciendo la conducta suicida podría
conducir a una mejor comprensión de la neurobiología del suicidio.

Implicancias para la práctica

Las personas tratadas por un trastorno afectivo tienen 30 veces más

riesgo de suicidio que la población general, y la evidencia de que el litio
reduce dicho riesgo y posiblemente el riesgo de autoagresión deliberada
en personas con trastorno bipolar y depresión unipolar recurrente, indica
que el litio debe seguir siendo considerado importante.

Aunque tienen varios efectos colaterales de especial interés para los

médicos y los pacientes, una revisión reciente  mostró que el perfil de
tolerancia puede ser más favorable que lo que se piensa. No obstante, el
tratamiento con litio se asocia con un riesgo más elevado de incapacidad
para concentrar la orina y de reducción de la función renal,
hipotiroidismo, hiperparatiroidismo y ganancia de peso.

Los efectos adversos posiblemente estén relacionados con la dosis, por lo

que es necesario monitorear la dosis oral y las concentraciones
plasmáticas, para asegurarse una eficacia óptima con una tolerancia
adecuada. La decisión clínica deberá basarse en el equilibrio entre los
beneficios y los peligros para cada paciente.

¿Qué se sabe sobre este tema?

Todos los trastornos psiquiátricos se asocian con un riesgo mayor de

suicidio, pero el riesgo es más elevado en el trastorno del estado de
ánimo.

Aunque los fármacos juegan un papel relativamente menor en la mayoría

de las estrategias de prevención del suicidio, se ha subestimado el papel
de los psicofármacos.

No se sabe a ciencia cierta si el litio tiene un efecto preventivo específico

tanto para el suicidio como para la autoagresión y para el suicidio
asociado a la depresión unipolar y el trastorno bipolar.

¿Qué agrega este estudio?

Esta revisión sistemática actualizada refuerza al litio como un agente

eficaz para reducir el riesgo de suicidio en las personas con trastornos del
humor.

Este meta-análisis de ensayos aleatorizados halló que el litio tiene un

efecto protector contra el suicidio en personas con trastorno depresivo
unipolar.

El litio tiene un papel permanente en el tratamiento de los trastornos del

humor, con un posible uso específico indicado en personas con riesgo de
autolesión o suicidio deliberado.
El litio es el fármaco más sencillo, desde el punto de vista químico, de los
utilizados en terapéutica psiquiátrica. De hecho, se trata de un metal alcalino
monovalente, caracterizado por ser el más ligero de todos los existentes en la
Naturaleza. El litio fue aislado en 1817 por los suecos Arwedson y Berzelius, a
partir de un mineral conocido como petalita. Los compuestos de litio se hallan
muy difundidos, encontrándose en la ceniza de las plantas, principalmente del
tabaco, remolacha y caña de azúcar, en las aguas de ciertos manantiales y en
forma de minerales. En el organismo humano se ha detectado su presencia
(concentraciones séricas del orden de 10-40 mg/l), aunque se desconoce su
función fisiológica.

Los usos clínicos de las sales de litio están perfectamente establecidos y su

eficacia en los cuadros maníacos reconocida. En este sentido, la Guía Práctica de
la A.P.A. para el Tratamiento de Pacientes con Trastorno Bipolar establece que el
litio es “el tratamiento farmacológico de primera elección para pacientes con
trastorno bipolar”. Por otro lado, las sales de litio, a pesar de su estrecho margen
terapéutico, siguen siendo, en la actualidad, el único tratamiento farmacológico
aprobado por la F.D.A. para el manejo de pacientes maníacos, aunque otros
fármacos, como la carbamazepina o el ácido valproico (agentes antiepilépticos) se
han venido utilizando en este tipo de trastorno. Sin embargo, la historia de su
empleo en psicofarmacología ha pasado por momentos oscuros y controvertidos.
En palabras de J.F.J. Cade, su redescubridor clínico, “el litio ha tenido una historia
errática en medicina” (Cade, 1970).

Mecanismo de acción

Partiendo de la base de que el mecanismo de acción de las sales de litio no está

bien definido, existen datos experimentales y clínicos que señalan la posibilidad
de que estas sales impidan las fluctuaciones excesivas del humor, tanto hacia la
manía como hacia la depresión, a través de mecanismos, al menos en parte,
comunes. En este sentido el litio actuaría como un agente “normalizador ” sólo
cuando un sistema se encontrara hiperactivado, pero no afectaría al estado basal
de dicho sistema (Alamo y cols., 1997). Por ejemplo, el litio inhibe la actividad
adenilatociclasa estimulada por diversos agentes (noradrenalina, dopamina,
histamina, etc.) y de igual modo, puede inhibir el recambio (turnover) de
fosfoinositoles estimulado por diversas sustancias (acetilcolina, etc.). Puesto que
ambos sistemas de segundos mensajeros ponen en marcha múltiples sistemas
enzimáticos y movimientos iónicos intracelulares, en definitiva responsables de
los efectos consecuentes a la activación de diversos receptores, puede entenderse
que el litio ejerza su efecto “normalizador” del humor a través de estos
mecanismos.

Las propiedades catiónicas del litio le permiten participar en eventos propios de

otros iones como el calcio, magnesio o sodio y actuar sobre sistemas enzimáticos
intracelulares que afectan procesos celulares a corto y largo plazo (Cuenca y cols.,
2000). Por el mismo motivo, puede decirse que el litio puede considerarse como
un fármaco de acción primordial intracelular y carente de limpieza bioquímica,
por actuar sobre múltiples procesos neuronales. Todo ello dificulta la
comprensión de su mecanismo de acción que, de momento, puede decirse que es
desconocido. Sin embargo, investigaciones recientes empiezan a desbrozar el
camino que lleva hacia un mejor conocimiento del mecanismo de acción de este
ion (Alamo y cols., 1998; Cuenca y cols., 2000). En este sentido, se ha observado
una disminución de la actividad de la bomba Na+/K+ eritrocitaria en pacientes
bipolares, que se normaliza tras el tratamiento crónico con litio. Estos datos
podrían reflejar un papel aberrante de señales de membrana que estarían,
salvando las distancias entre mecanismos periféricos y centrales, en la base de la
fisiopatología del trastorno bipolar. Además, cada vez existen más datos que
hablan de la presencia de diversas dianas para la acción del litio en vías de
transducción de señales intracelulares. En este sentido, el papel del litio
modificando la capacidad de fosforilización proteica, actuando principalmente
sobre la proteinkinasa Ca y la proteinkinasa Ce y sobre el substrato MARCKS
(Myristolated Alanine Rich C Kinase Substrate), elementos implicados en la
plasticidad y respuestas neuronales, nos aproxima al conocimiento de la acción de
los reguladores del humor.

Especial atención en un futuro no lejano merece las modificaciones en la

manifestación genética inducida por el litio a largo plazo, a través de mecanismos
en los que intervienen las proteinkinasas y otros elementos independientes, y que
afectan a un gran número de elementos funcionales neuronales que, en cierta
medida, nos permiten explicarnos la necesidad de una administración prolongada
del litio para que ejerza su efecto terapéutico. Finalmente, en la actualidad, se ha
avanzado en el conocimiento de los efectos del litio sobre las vías de transducción
de señales, pensándose que estos efectos son, en su mayoría, secundarios a los
cambios provocados sobre la expresión genética. En definitiva, estos procesos
actuarían modulando la plasticidad y la respuesta neuronal, probablemente
compensando la anomalía genética, de momento no definida, que subyace en la
fisiopatología del trastorno bipolar (Cuenca y cols., 2000).

Utilidad del litio en el tratamiento de los trastornos del humor

Las sales de litio venían siendo utilizadas durante el siglo XIX en el tratamiento de
distintas patologías, tanto de tipo orgánico (la gota y el cáncer, por ejemplo), como
de tipo neuropsiquiátrico (epilepsia). Sin embargo, su aplicación en la terapia de
los trastornos afectivos no tendría lugar hasta finales de la década de los
cuarenta, gracias a los interesantes experimentos del psiquiatra australiano John
Cade (López- Muñoz y cols., 1998). Los resultados de estos estudios fueron
publicados en 1949, en un artículo de la revista The Medical Journal of Australia,
titulado “Lithium Salts in the Treatment of Psychotic Excitement ”. Aún hoy, casi
cincuenta años después, las sales de litio, con las precauciones propias de un
fármaco de marcado carácter tóxico (control de la litemia, básicamente),
constituyen el tratamiento de primera elección de las fases maníacas de los
trastornos afectivos bipolares, así como herramientas profilácticas indispensables
en la prevención de episodios cíclicos de la enfermedad maníaco-depresiva.

A pesar de las interesantes perspectivas que apuntaba el trabajo de Cade, las

sales de litio no llegaron a ser ampliamente utilizadas por parte de los psiquiatras
hasta mediados de la década de los 60. Varios son los motivos que han sido
postulados para explicar este fenómeno, destacando, como recogen Noguera y
Sáiz (1996), la aparición concomitante y el gran auge de los fármacos
neurolépticos, que orilló el interés científico por el litio, y los efectos adversos
graves que, posiblemente, tuvieron lugar al utilizar masivamente estas sales, sin el
oportuno control analítico. En este sentido, hay que resaltar también el gran
número de intoxicaciones mortales ocurridas en EE.UU., a finales de los años 40,
cuando se comercializaron las sales de litio como sustituto del sodio en pacientes
afectos de cardiopatías. De estos desenlaces fatales se hizo eco la prestigiosa
revista Journal of the American Medical Association, que en 1949 dedicó varios
artículos, cartas y editoriales a este asunto. El propio Cade recuerda que “en
marzo de 1949 el litio fue efectivamente excomulgado como herramienta
terapéutica, al menos en Estados Unidos” (Cade, 1970).

Por su parte, Kline (1973) aduce otra serie de motivos, entre los que se
encontrarían la desconfianza de los psiquiatras ante una sustancia tan simple, que
se propone para tratar una enfermedad tan compleja como la psicosis maníaco-
depresiva, o la incomprensión de que una sola sustancia sea capaz de mostrar
eficacia tanto frente a la manía como frente a la depresión. Además, señala la falta
de interés comercial por parte de la Industria Farmacéutica ante una sustancia
natural, barata de obtener y no patentable. El abandono del interés por el litio fue
tal, que incluso en la prestigiosa obra Goodman and Gilman ’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics, en su edición de 1960, se afirma: “El ion
litio no tiene aplicaciones terapéuticas… El único interés farmacológico del litio
reside en el hecho de que es un ion tóxico”.

A mediados de los 60 volvió a renacer el interés por el litio, tanto desde el punto
de vista clínico como de investigación básica, gracias, en gran medida al trabajo
del psiquiatra danés Mogens Schou, quien durante los 50, en el Hospital
Psiquiátrico de la Aarhus University, continuó la labor científica iniciada por Cade,
y estableció definitivamente la eficacia de este ion (López-Muñoz y cols., 1998).
Este fenómeno fue definido por Cade (1970) como “rehabilitación farmacológica
del litio”. Sin embargo, la aprobación de este fármaco por parte de la Food and
Drug Administration (FDA) no tuvo lugar hasta 1970. Entre los trabajos que
posibilitaron este retorno científico, merecen destacarse los publicados por el
propio M. Schou (1955) y R. Maggs (1963). En ambos ensayos clínicos, controlados
con placebo, se demostró la superior eficacia del litio en enfermos maníacos.
Johnson y Gershon (1968) encontraron que el 78% de 28 pacientes maníacos
tratados con 1,5 – 2 g / día de litio experimentaron una manifiesta remisión al
cabo de 8 días. Posteriores estudios confirmarían también la superioridad de este
ion frente a la clorpromazina (Platman, 1970; Spring y cols., 1970; Johnson y cols.,
1971), neuroléptico que también había venido utilizándose en el tratamiento de
estos pacientes.

Simultáneamente, se comenzó a estudiar los efectos profilácticos del litio en la

prevención de recurrencias de episodios maníacos. Así, diversos autores
(Hartigan, 1963; Baastrup, 1964; Baastrup y Schou, 1967) comprobaron que las
sales de litio eran capaces de disminuir el número de episodios maníacos y la
duración de los mismos y aumentaban la duración del periodo comprendido
entre los episodios. También pudieron comprobar que la gravedad de los
episodios era notoriamente menor, así como el tiempo de hospitalización, en los
casos de recaída. Todos estos hechos fueron confirmados por Schou (1968) en un
estudio no controlado, en el que se enrolaron 88 pacientes. El promedio de
recaídas entre los pacientes a los que se administró un tratamiento prolongado
fue de 60 meses, mientras que, previamente al tratamiento, los mismos pacientes
recaían alrededor de los 8 meses de promedio. Por otro lado, el tiempo medio
anual de las recaídas era de 13 semanas antes de instaurar el litio, pasando a una
media de 1,5 semanas tras la imposición del tratamiento. Además, de los 25
pacientes que abandonaron el tratamiento, 22 recayeron en periodos que
oscilaron entre unos días y un año.

Sin embargo, a pesar de los numerosos argumentos científicos que avalaron el

efecto profiláctico del litio en el trastorno maníaco-depresivo, esta acción fue muy
contestada durante la segunda mitad de la década de los 60. Baste recordar los
artículos titulados “Prophylactic lithium, another therapeutic myth?. An
examination of the evidence to date” (Blackwell y Shepherd, 1968) y “A
prophylactic myth” (Shepherd, 1970), el primero de ellos publicado en la
prestigiosa revista The Lancet, que reavivaron una autentica polémica en torno a
esta cuestión. El propio Schou confirmaría definitivamente sus postulados en un
trabajo publicado en 1970, realizado con una rigurosa metodología. Se trataba de
un estudio controlado con placebo y de diseño randomizado, con una muestra de
84 pacientes diagnosticados de trastorno maníaco-depresivo, bien de tipo bipolar
(n=50) o monopolar depresivo (n=34). Los pacientes fueron seguidos durante 5
meses, no observándose ninguna recaída en los pacientes del grupo tratado con
litio y un 54% en el grupo placebo (Baastrup y cols., 1970).

La eficacia de las sales de litio en la profilaxis de los trastornos bipolares, se puso

de manifiesto definitivamente en un interesante trabajo realizado por Prien y cols.
(1984). Estos autores realizaron un estudio comparativo de dos años de duración
y una muestra de 117 pacientes con trastorno bipolar, divididos en tres grupos de
tratamiento: litio, imipramina, litio + imipramina. Los resultados evidenciaron que
el litio era más eficaz en la prevención de la recurrencia de episodios maníacos
(26%, frente a un 28% en el grupo litio + imipramina y un 53% en el grupo
imipramina), mientras que en la prevención de los episodios depresivos todos los
grupos eran equivalentes (28% de recurrencias en el grupo tratado con
imipramina, 29% en el grupo de litio y 22% en el grupo imipramina + litio).

En la actualidad, los resultados de la profilaxis de los trastornos afectivos

bipolares a largo plazo parecen ser muy positivos, siempre que se garantice la
cumplimentación terapéutica y se efectúen los controles precisos de la litemia.
Los éxitos, en este sentido, suponen un 85%, aunque, al interrumpir el
tratamiento, la mitad de los pacientes sufren una reactivación de su proceso
maníaco en el plazo de los seis meses siguientes. El riesgo de recurrencias a partir
de este momento es cinco veces menor.

Recientemente, Schou (1997) ha aportado datos interesantes sobre una variación

llamativa en los resultados de los estudios de cumplimentación de los
tratamientos profilácticos con litio, durante las tres últimas décadas. Así, la
frecuencia del incumplimiento terapéutico, principal causa de recurrencia en los
tratamientos profilácticos con litio, es marcadamente mayor en la actualidad que
en los años 70. Además, los datos extraídos de ensayos clínicos también
demuestran una efectividad menor de esta terapia. Schou achaca estos hechos a
diferencias en el perfil personal actual de los pacientes maníaco-depresivos, cuya
patología sería más severa, más atípica (mayor incidencia de cuadros
esquizomaníacos) y con una mayor comorbilidad (abuso de sustancias o
alcoholismo, por ejemplo).

Otra de las utilidades clínicas de las sales de litio se centra en su eficacia en los
casos de depresión refractaria al tratamiento, como herramienta de potenciación
de fármacos antidepresivos. Datos epidemiológicos confirman que un 20% de
pacientes no responden al tratamiento antidepresivo. La adición de litio a estos
pacientes supone una mejoría que oscila entre el 30 y el 90%. Estos hechos fueron
puestos de manifiesto ya en el clásico trabajo de De Montigny y cols. (1981),
quienes observaron que ocho pacientes afectos de depresión unipolar que no
respondieron a un tratamiento de tres semanas con antidepresivos tricíclicos
(amitriptilina, imipramina, doxepina), mostraron un efecto terapéutico positivo a
las 48 horas de adicionarles litio. Estudios posteriores, más amplios y mejor
controlados (Nierenberg y cols., 1990), confirmaron estos resultados. En una
muestra de 75 pacientes deprimidos tratados durante 29 meses con fármacos
antidepresivos, un 48% de ellos reportó una mejoría adicional cuando se les
añadió al tratamiento sales de litio.

El efecto potenciador del litio también ha sido estudiado más recientemente con
antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS), como fluoxetina, con resultados aún superiores a los obtenidos
con antidepresivos tricíclicos. Ontiveros y cols. (1991) han constatado que, de un
grupo de 60 pacientes diagnosticados de depresión refractaria al tratamiento, un
60% mejoró al cabo de una semana de adicionar carbonato de litio a un régimen
con fluoxetina, frente a un 57% en pacientes tratados con desipramina, que,
además, fueron respondedores lentos. Aunque el mecanismo de acción de este
efecto sinérgico no está aclarado, se ha hipotetizado con un reforzamiento de la
neurotransmisión serotoninérgica. En este sentido, el litio causa un incremento
presináptico de la función serotoninérgica, debido a un aumento de la recaptación
de triptófano para su conversión en serotonina.

Otras aplicaciones terapéuticas de las sales de litio

La incorporación de las sales de litio a la terapéutica tiene lugar a mediados del
siglo XIX, en que comienza a utilizarse en el tratamiento de distintas patologías,
tanto de tipo orgánico (la gota y el cáncer, por ejemplo), como de tipo neurológico
(epilepsia). En estos momentos, tras el descubrimiento de que el ácido úrico era la
causa inmediata de los padecimientos gotosos, cobró gran popularidad entre la
profesión médica la teoría denominada “diátesis del ácido úrico”, que pretendió
involucrar a esta sustancia en multitud de circunstancias fisiológicas y entidades
patológicas. En este marco, una serie de experimentos fisiológicos impulsaron el
uso de las sales de litio en el tratamiento de la gota. En 1859, Ure lograba disolver
una serie de cálculos vesicales en una solución de carbonato de litio. Casi al
mismo tiempo, Sir Alfred Garrod pudo comprobar, en cadáveres de pacientes
afectos de gota, que tras la introducción de las falanges que poseían depósitos de
ácido úrico en distintas soluciones de carbonato de litio, potasio o sodio, la
disolución más rápida de los depósitos ocurría con el carbonato de litio (López-
Muñoz y cols., 1998).
A este hecho hay que sumar la gran popularidad que, por aquellos años del
cambio de siglo, cobró, sobre todo en EE.UU., la “toma de aguas ”, de forma que se
comercializaron, con contundentes reclamos publicitarios, una serie de productos
que contenían, supuestamente, agua litiada. Tal es el caso de la Buffalo Lithia
Water (“el mejor remedio natural para el exceso de ácido úrico en la sangre ”), la
Tedyffrin Water (“cura la dispepsia, el reumatismo, la enfermedad de Bright y
disuelve las piedras de la vejiga”) o la Manadnock Lithia Spring Water ( “la más
maravillosa agua litiada de manantial conocida en el mundo”). Incluso se llegó a
comercializar, en Wisconsin, una cerveza elaborada con agua litiada (Lithia Beer),
muy estimada en aquellas décadas.

También se utilizaron ampliamente las sales de litio (cloruro de litio) como

sustituto del cloruro sódico en las dietas hiposódicas de pacientes con afecciones
cardiacas, aunque este hecho contribuyó decisivamente a su primer destierro
terapéutico. De hecho, el declive del consumo de las aguas litiadas y, por ende, de
la popularidad del litio tuvo lugar a finales de la primera década de este siglo,
debido al conocimiento público de que estos productos sólo contenían trazas
espectroscópicas de litio y, sobre todo, a los primeros casos de intoxicación de
pacientes cardiacos, como consecuencia de su uso crónico (Strobusch y Jefferson,
1980). En The Practitioner, de 1907, ya se reportaron varios casos de “depresión
cardiaca e incluso dilatación, como resultado de un excesivo y continuado
consumo de tabletas de litio”. Además, el declive de la teoría de la “diátesis del
ácido úrico” contribuyó decisivamente en este sentido, a pesar de que el litio se ha
estando utilizando esporádica y extraoficialmente hasta los años 70 en el
tratamiento de la gota en el Reino Unido (Moncrieff, 1997).

El interés por el litio se reabrió en 1927, cuando se postula la utilidad del bromuro
de litio en el tratamiento de la epilepsia, gracias a las aportaciones de Culbreth,
quien observó que el bromuro de litio era el más sedativo e hipnótico de todos los
bromuros. No obstante, será a finales de los 40, como se ha comentado, cuando
las sales de litio se abran su puerta dentro de la terapéutica de las enfermedades
mentales, aunque algunos autores ya habían adelantado, según relata Johnson
(1984), alguna información en este sentido. Durante el periodo de auge de la
teoría de la “diátesis del ácido úrico”, se llegó a involucrar a esta sustancia en la
etiología de los trastornos afectivos (incluso se hablaba de una “manía gotosa ”), lo
que arrastró a las sales de litio en su cobertura terapéutica.

Por último, a finales de la década de los 70, comenzaron a aparecer numerosos

artículos, en los se pretendía valorar la eficacia del litio en distintos trastornos
mentales, tales como la esquizofrenia, el abuso de sustancias, incluido el
alcoholismo, conductas anómalas de tipo agresivo o impulsivo, síndrome
premenstrual, etc. De esta forma, independientemente de las indicaciones
contrastadas relativas a los trastornos afectivos, señaladas previamente, su marco
de aplicación se está ampliando a los trastornos esquizoafectivos, esquizofrenias
resistentes al tratamiento neuroléptico, tensión premenstrual, trastornos en el
control de impulsos, agresividad episódica, trastorno de pánico, anorexia
nerviosa, trastornos obsesivo-compulsivos y abuso episódico de alcohol, aunque
los resultados hasta ahora obtenidos no son en modo alguno concluyentes (Peet y
Pratt, 1993; McIntyre y cols., 1999). Fuera del marco psiquiátrico (Yung, 1984), se
ha preconizado su utilización en la granulocitopenia, en la secreción inapropiada
de hormona antidiurética, en el hipertiroidismo, en la migraña, en las discinesias
tardías inducidas por neurolépticos, en la enfermedad de Alzheimer, en dermatitis
seborreica y eczematosa, en la diabetes mellitus, en el asma, y en tratamiento de
ciertas infecciones virales, como el herpes simple o el SIDA, aunque tampoco en
estos casos existe un criterio unánime en cuanto a su eficacia. A continuación se
comentan los datos más relevantes de estas potenciales indicaciones.

Tradicionalmente, se ha venido especulando sobre la eficacia del litio en algunos

tipos de esquizofrenia, aunque su empleo como única herramienta terapéutica no
parece aportar beneficios superiores a los de los agentes antipsicóticos, sobre
todo cuando no existe un trastorno afectivo concomitante (Johnstone y cols.,
1988). Resultados más evidentes se han obtenido como herramienta de
potenciación de los antipsicóticos en esquizofrenias resistentes al tratamiento,
según algunos estudios controlados con placebo y doble-ciego (Growe y cols.,
1979; Carman y cols., 1981), aunque la mejoría era más evidente en ciertos
síntomas conductuales, como la excitación, que en los síntomas nucleares del
trastorno psicótico. Resultados de estudios más recientes, con mayor rigor
metodológico (diseño cruzado, doble-ciego y controlado con placebo), parecen
confirmar que la estrategia de adición de litio a un protocolo con antipsicóticos no
mejora sustancialmente la sintomatología de los pacientes con esquizofrenia
crónica, según se pone de manifiesto con la aplicación de escalas específicas,
como la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) o la Scale for the Assessment of
Negative Symptom (SANS) (Collins y cols.,1991; Terao y cols., 1995).

También se ha utilizado el litio como herramienta de potenciación en el trastorno

obsesivo-compulsivo, adicionándolo a antidepresivos clásicos (clomipramina y
doxepina) o a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluvoxamina
y fluoxetina) (Ruegg y cols., 1992). No obstante, algunos ensayos controlados han
puesto de manifiesto que la adición de litio a los antidepresivos serotoninérgicos
no mejora estadísticamente la respuesta terapéutica (McDougle y cols., 1991).
Algo similar sucede en el caso del trastorno de pánico (Camara, 1990).
En relación con su utilidad en el alcoholismo, toda una serie de estudios abiertos
realizados durante la década de los 80 sugerían un efecto beneficioso de este
fármaco. No obstante, a partir del estudio doble-ciego, controlado con placebo y
de un año de seguimiento, realizado por Dorus y cols. (1989), se pudo concluir que
el litio no aportaba diferencias significativas en este tipo de pacientes,
circunstancia confirmada por estudios mucho más recientes (Fawcett y cols.,
2000).

Aunque las sales de litio se han propuesto como alternativa en los fracasos de la
terapéutica anticonvulsiva en el manejo del paciente epiléptico agresivo (Klingman
y Goldberg, 1975), la utilización más contrastada de este fármaco en el marco de
las conductas agresivas tiene lugar en pacientes con retraso mental. Varios
ensayos controlados han puesto de manifiesto la eficacia de las sales de litio en
estos pacientes. Worrall y cols. (1975), mediante un ensayo doble-ciego con 8
mujeres afectas de retraso mental con conductas agresivas, mostró la eficacia del
litio, a concentraciones plasmáticas de 0,6-1,4 mEq/l, en el 50% de las mismas. Por
su parte, Craft y cols. (1987), en otro ensayo doble-ciego, comparativo con placebo
(n=42), encontraron una reducción significativa de la agresividad en el 73% de los
pacientes, frente a un 30% en el grupo placebo. Por último, también se ha
evidenciado la superioridad del litio (niveles séricos entre 0,6 y 1 mEq/l) sobre
placebo en un estudio doble-ciego con reclusos carcelarios afectos de trastorno
antisocial de la personalidad (Sheard y cols., 1976). La disminución de la actividad
noradrenérgica central por parte del litio, así como el aumento de la actividad
serotoninérgica que ejerce este fármaco podría justificar, desde la perspectiva de
la racionalidad, su empleo en el tratamiento de pacientes agresivos (Caley, 1996).

Los efectos inmunomoduladores y antivirales del litio han sido demostrados tanto
in vitro como in vivo (Rybakowski, 1999), lo que ha permitido su empleo en ciertas
infecciones virales, como en el SIDA y, sobre todo, en las infecciones por herpes.
De hecho, algunos ensayos controlados han puesto de manifiesto estos efectos
positivos. Amsterdam y cols. (1990) analizaron, en un estudio retrospectivo, la
actividad antiviral del carbonato de litio (n=177), versus otros agentes
antidepresivos (n=59), en una muestra de pacientes con diagnóstico de trastornos
afectivos. En el grupo del litio hubo una reducción estadísticamente significativa
de la tasa media de infecciones recurrentes por herpes labial frente al periodo
pretratamiento, diferencias que no se observaron en el otro grupo comparativo.

Otro uso no establecido del litio, en relación con su efecto inmunomodulador, es

el tratamiento de las granulocitopenias inducidas por ciertos neurolépticos (Yassa
y Ananth, 1981), como la carbamazepina, y fármacos antitumorales. Así, se sabe
que el litio induce un incremento de granulocitos (evidente incluso a los dos días
de tratamiento) y, en menor medida, de megacariocitos. Este efecto del litio puede
ser también útil en otros trastornos granulocitopoyéticos (Ananth y Johnson,
1993), como la anemia aplásica, el síndrome de Felty, ciertos tipos de leucemias y
neutropenias congénitas y crónicas benignas. Sin embargo, los resultados
obtenidos proceden del análisis de casos puntuales y son precisos estudios
controlados para confirmar, de forma definitiva, estos datos.

En las cefaleas también se ha ensayado la eficacia del carbonato de litio. Los

mejores resultados de han obtenido en las cefaleas en ataques (Manzoni y cols.,
1980), tanto en su forma episódica como crónica, y con dosis de litio inferiores a
las empleadas en el manejo del trastorno bipolar (Damasio y Lyon, 1980). En otros
cuadros dolorosos, como en el síndrome premenstrual, también se ha estudiado
la eficacia del litio, aunque los resultados son bastante más inciertos. De hecho,
en un estudio realizado por Steiner y cols. (1980), sobre una muestra de 15
mujeres con este trastorno, tratadas con 600-900 mg/día de carbonato de litio
durante 3 ciclos continuados, no se observó ninguna mejoría en la sintomatología
física o psíquica de este cuadro.

Dentro de los trastornos del movimiento, se han publicado una serie de casos
puntuales, con resultados contradictorios, sobre la eficacia de las sales de litio en
el manejo de la discinesia tardía, sobre todo en la secundaria al uso de
neurolépticos (Yassa y Ananth, 1980). Aunque los resultados, en experimentación
animal, son alentadores, la escasez de estudios controlados en el humano impide
extraer conclusiones definitivas. Unicamente se han aportado resultados
satisfactorios en pacientes depresivos con este tipo de trastorno del movimiento,
administrando conjuntamente carbonato de litio con antidepresivos tricíclicos,
según se concluye del trabajo de Rosenbaum y cols. (1980), que aportan datos de
mejoría en el 58% de los pacientes tratados con la combinación, mediante la
aplicación de la Abnormal Involuntary Movement Scale.

Un reciente estudio (Muñoz-Montano y cols., 1997) ha puesto de manifiesto el

posible papel beneficioso del litio en la prevención de la hiperfosforilización de la
proteína tau en la enfermedad de Alzheimer y la subsiguiente degeneración
neuronal. De hecho, estos autores confirman que el litio, gracias a su acción
inhibidora de ciertas kinasas, causa una defosforilización de la proteína tau, y, por
tanto, un efecto profiláctico de la muerte neuronal que acompaña a esta
enfermedad degenerativa.

Pautas posológicas

De las diversas sales que es posible utilizar en terapéutica (cloruro, bromuro,

citrato, carbonato), solo se emplea el carbonato, por ser menos higroscópico e
irritante gastrointestinal, en forma de comprimidos y cápsulas (8 mEq de litio por
300 mg de la sal) y el citrato, en forma de solución para administración por vía oral
(8 mEq de litio por cada 5 ml).

Debido a su estrecho margen terapéutico, es necesario el control de la litemia en

los pacientes tratados (10 ± 2 horas tras la última administración), procurando no
sobrepasar unos niveles de 1,5 mEq/l, para evitar su toxicidad. En general, se
considera que para el tratamiento de una fase maníaca se precisan unos niveles
plasmáticos de litio que oscilan entre 1 y 1,25 mEq/l, mientras que, en el
tratamiento profiláctico, una litemia de 0,75 a 1 mEq/l es suficiente. No obstante,
en pacientes ancianos podría ser suficiente con cifras de 0,3-0,5 mEq/l, con objeto
de que tolerasen mejor la terapia. Algunos autores han sugerido un control de la
litemia en una serie puntual de situaciones: entre una y dos semanas tras
instaurar el tratamiento, con el fin de ajustar la dosis; una semana después de
cualquier cambio de dosis; cada dos días, durante el tratamiento de episodios
maníacos agudos con dosis altas; en situaciones de riesgo y ante sospechas de
intoxicación. En líneas generales, las concentraciones recomendadas se alcanzan
con dosis de carbonato de litio que oscilan entre 0,8 y 2,4 g al día, repartidos en
dos o tres tomas. Estas dosis equivalen a 2 ó 6 comprimidos al día de la única
especialidad actualmente comercializada en España. Las pautas posológicas
deberán ser menores en pacientes ancianos, ya que el aclaramiento renal de litio
se reduce sensiblemente.

En conclusión, es preciso llamar la atención sobre la necesidad de establecer una

pauta posológica individualizada en la terapéutica con sales de litio, con objeto de
lograr unas cifras de litemia adecuadas y obtener, consecuentemente, una
favorable relación beneficio / riesgo. En este sentido, según apuntan algunos
autores, sería muy útil efectuar una prueba con pequeñas dosis de carbonato de
litio, seguidas de un control de la litemia a las 24 horas. Los resultados de esta
prueba podrían ayudar a establecer un régimen posológico individualizado,
habida cuenta de que las características farmacocinéticas de cada individuo son
relativamente estables.

Efectos adversos y toxicidad

La administración de sales de litio a dosis terapéuticas provoca toda una serie de
efectos indeseables relacionados, bien con sus concentraciones plasmáticas
estacionarias o con los picos alcanzados tras su administración oral. Por este
último motivo, se aconseja la utilización de preparados de acción lenta. No
obstante, hay que señalar que estos efectos adversos suelen ser bien tolerados y
que raramente se observan abandonos del tratamiento por secundarismos,
máxime si ya ha comenzado la mejoría del cuadro maníaco.

Las primeras reacciones adversas suelen aparecer cuando las concentraciones

plasmáticas de litio superan 1 mEq/l y se caracterizan por trastornos
gastrointestinales y anorexia (Alamo y cols., 1997). Al superar los 1,5 mEq/l se
observan los secundarismos más frecuentes, que son los siguientes: sed, poliuria
(hasta en un 40% de los pacientes), temblor de oscilaciones finas y regulares, que
cede a la administración de b-bloqueantes, debilidad muscular transitoria,
sensación de fatiga, diarrea, edemas maleolares y, particularmente en las
mujeres, polifagia, que suele ocasionar un sobrepeso importante. Con una menor
frecuencia pueden aparecer: erupciones cutáneas, acné, caída del cabello,
sensación de fatiga, algias, calambres musculares, sabor metálico, leucocitosis
reversible y trastornos visuales. El tratamiento prolongado puede alterar la
función renal (disminución de la capacidad de concentración) y/o provocar la
aparición de un bocio normo o hipotiroideo (3-5% de pacientes tratados con litio
durante más de seis meses y menos de tres años). También se han descrito
alteraciones cardiovasculares, reversibles al discontinuar la terapia con litio, como
disfunción del nodo sinusal, enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, bradicardia
sinusal, etc.

La sustitución del citrato de litio por el carbonato de litio parece ocasionar una
sensible reducción en el número de efectos adversos de tipo gastrointestinal.

La intoxicación aparece a concentraciones superiores a 2 mEq/l y se caracteriza

por diarrea profusa, vómitos, confusión, estupor, convulsiones, poliuria intensa y
efectos extrapiramidales (Cuenca y Alamo, 1993).

En líneas generales, los efectos adversos del litio pueden ser englobables en
cuatro grandes grupos (Alamo y cols., 1997): secundarismos relacionados con la
función renal, problemas dermatológicos, trastornos metabólicos-endocrinos y
neurotoxicidad. En relación con los cutáneos, la terapia con litio puede inducir la
aparición de erupciones psoriasiformes o de psoriasis propiamente dicha, debido
a la inhibición que ejerce este metal sobre la inositol-1-fosfatasa. Como
consecuencia de este hecho, se genera una baja cantidad de inositol libre, que
dificulta los procesos de síntesis de fosfatidilinositoles en las membranas celulares
y, por ende, una disfunción de la actividad de los queratinocitos.

Los efectos adversos neurológicos parten de la acción directa del litio sobre la
adenosina monofosfato cíclica, que origina un aumento de los niveles centrales de
ADH, así como del efecto del metal sobre la TSH y la retención de glucosa a nivel
cerebral. Todos estos mecanismos ocasionan un incremento de la glucosa
intracelular y de la retención de agua, que posibilitan el desarrollo de un edema
cerebral. Existen una serie de factores de riesgo que favorecen la aparición de
neurotoxicidad inducida por litio, dentro de los niveles terapéuticos. Entre ellos,
cabe mencionar la instauración de pautas posológicas ascendentes bruscas, la
administración concomitante de neurolépticos, la preexistencia de alteraciones
electroencefalográficas, una edad avanzada o una especial susceptibilidad
genética. La manifestación clínica más evidente de estos efectos es la aparición de
temblor de oscilaciones finas, que puede dificultar la realización de ciertas
actividades diarias, como beber en un vaso o comer sopa. La administración de
fármacos b-bloqueantes, como propranolol (40-160 mg/día) o metoprolol (50-100
mg/día), contribuye positivamente a reducir la intensidad de este tipo de temblor.

Dentro de los secundarismos de tipo endocrino, hay que destacar la afectación

tiroidea. El litio posee la capacidad de inhibir la síntesis y liberación de hormonas
tiroideas, con lo que la cantidad de tiroxina (T4) circulante se ve notoriamente
reducida. A su vez, y debido a las bajas concentraciones plasmáticas de hormonas
tiroideas, se produciría un incremento de la estimulación de esta glándula por
parte de la hormona hipofisaria correspondiente (TSH), lo que podría ocasionar la
aparición de un bocio eutiroideo o hipotiroidea. En este sentido, las mujeres
poseen un mayor riesgo de desarrollar un bocio. El hipotiroidismo es otra posible
complicación de la terapia prolongada con litio, que puede precisar, en algunos
casos, un suplemento adicional de tiroxina.

Alamo C, López-Muñoz F, Cuenca E. Sales de litio y otros reguladores del humor.

En: Farmacología de la conducta (G Gómez-Jarabo, ed.). Editorial Síntesis S.A.,
Madrid, 247-265, 1997.
Alamo C, López-Muñoz F, Cuenca E. Contribución de los antidepresivos y los
reguladores del humor al conocimiento de las bases neurobiológicas de los
trastornos afectivos. Psiquiatría.Com (revista electrónica) 2(3): citado 22/10/98, Art.
7, 1998.
Amsterdam JD, Maislin G, Rybakow