FUNDACIÓN H.A.

BARCELÓ – FACULTAD DE MEDICINA

 

 
 
2º Año  

Carrera de Nutrición a
Distancia

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Deficiencia de Hierro y Desarrollo Neural:

Metabolismo del hierro en el cerebro
Dr. John Beard y Dr. Domingo Piñero. (Año 5, No. 3, 1998)
La deficiencia de hierro es la deficiencia nutricional más común en el mundo. Afecta las vidas de
más de 2,100 millones de personas, y se estima que más del 50% de las mujeres en edad
reproductiva y un porcentaje similar de adolescentes son deficientes en hierro (1). En América
Latina, del 10-30% de las mujeres en edad reproductiva y hasta un 40-70% de las mujeres
embarazadas pueden estar deficientes en hierro. La prevalencia real en niños pequeños e infantes
es muy difícil de determinar por problemas en el diseño de las encuestas, en la recolección de
datos o en el muestreo. Se han realizado numerosos estudios de intervención a nivel mundial con
diferentes resultados, pero es claro que en casi todas las situaciones la deficiencia de hierro y sus
consecuencias son prevenibles. Una consecuencia importante es la alteración en el desarrollo
cognoscitivo que ocurre en individuos deficientes de hierro durante las primeras fases del ciclo
vital y quizás también posteriormente (2). Existe una historia de casi 30 años de esfuerzos que
documentan los efectos de la anemia por deficiencia de hierro sobre retardos en el desarrollo de
niños pequeños e infantes (3).

Adquisición del Hierro

El cerebro probablemente obtiene el hierro a través de receptores de transferrina de las células
endoteliales de la microvasculatura cerebral(4). La tasa de toma de hierro en el cerebro está
afectada por el estado de hierro del animal, aumentando cuando el estado de hierro es bajo y
viceversa(5). Además, el proceso es altamente selectivo y no refleja la permeabilidad sanguínea
cerebral general(6). Las regiones del cerebro ricas en hierro en la edad adulta (por ejemplo la
substantia nigra) están menos afectadas por la deficiencia de hierro que otras regiones como la
corteza o el striatum(7).
Estudios autoradiográficos revelan una distribución heterogénea de los receptores de transferrina
en el cerebro adulto(8,9), aunque los estudios de la relación de esta distribución con el estado
sistémico de hierro no han sido publicados. Cuando la imagen de resonancia magnética se utiliza
para visualizar la distribución de hierro en los cerebros de niños y adolescentes, las mayores
concentraciones de hierro se encuentran en el globo pálido, núcleo caudal, putamen y substantia
nigra(10).
Los niveles de hierro y transferrina son relativamente altos en el líquido cefalorraquídeo,
especialmente en los cerebros perinatales(11). El plexo coroide es una fuente rica de transferrina
ARNm, y la transferrina es secretada por este órgano presumiblemente para ser usada en la
distribución de hierro a los ganglios y las neuronas para su utilización o para su
almacenamiento(12). Las áreas ricas en hierro en la edad adulta no alcanzan este nivel hasta la
edad de 12-15 años.
El tipo de célula predominante que contiene hierro en el cerebro de ratón, rata, mono, cerdo y en
el cerebro humano es el oligodendrocito. Estas células son responsables de la producción de
mielina y por lo tanto las alteraciones en el funcionamiento de estas células están asociadas con
la hipomielinización. En la deficiencia de hierro los oligodendrocitos son más "inmaduros"(7).
La transferrina cerebral es producida por los oligodendrocitos y plexo coroide, aunque en edad
temprana probablemente deriva del pool plasmático, ya que la barrera hematoencefálica no está
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completa y la expresión de transferrina ARNm en estas células es baja en ese período. Aunque
no existen datos cuantitativos que muestren que la deficiencia de hierro lleva a un menor número
de oligodendrocitos, la hipomielinización ocurre como consecuencia de la deficiencia de hierro
postnatal. Los niveles de transferrina en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo caen desde el
nacimiento hasta los 2 años, y pueden afectarse por alteraciones de la función de los
oligodendrocitos(13).
La ferritina consta de 24 subunidades compuestas de diferentes combinaciones de dos isoformas:
la cadena L (19kD) y la cadena H (21 kD), para formar una proteína de 450 kD capaz de unir
hasta 4000 átomos de hierro. La ferritina cerebral es más rica en isoforma H que en isoforma L, y
su localización es de tipo específica celular(4,14).
Los niveles de ferritina se correlacionan con el contenido cerebral de hierro, y son mayores al
nacimiento y disminuyen posteriormente en la rata recién nacida(15). La concentración puede
estar afectada por la carga de hierro corporal. Las isoformas de ferritina están distribuidas
heterogéneamente en el cerebro y aparentemente, no todas las regiones son igualmente sensibles
a alteraciones en el estado corporal de hierro(7).

Deficiencia de Hierro y Funcionamiento Neural en Humanos

Aunque anteriormente se presumía que la deficiencia de hierro ejercía sus efectos más deletéreos
sólo en presencia de anemia, está claro ahora que muchos órganos muestran cambios
morfológicos, fisiológicos y bioquímicos antes de que ocurran bajas en la concentración de
hemoglobina(3,16). La deficiencia de hierro está asociada con alteraciones en muchos procesos
metabólicos que impactan el funcionamiento cerebral; como por ejemplo, el transporte de
electrones mitocondriales, la síntesis y degradación de neurotransmisores, la síntesis protéica y la
organogénesis, entre otros. Por lo tanto, no es razonable suponer que sólo los niños e infantes
muy pequeños son susceptibles a los efectos nocivos de la deficiencia de hierro. De hecho, en un
reporte publicado en Lancet en 1996, adolescentes deficientes en hierro no anémicos presentaron
alteraciones significativas en la memoria espacial y la atención que mejoraron con terapia de
hierro(17). Los estudios en animales sobre el contenido de hierro en el cerebro durante el
desarrollo demuestran que la deficiencia de hierro en edad temprana (antes del destete) muy
posiblemente tiene efectos a largo plazo que son sólo parcialmente reversibles(18). En contraste,
la deficiencia de hierro que ocurre después del destete también tiene efectos severos pero éstos
son reversibles y de diferente naturaleza(7,19). Por lo tanto, la edad en que se presenta la
deficiencia de hierro parece ser crítica en la severidad y reversibilidad de su impacto.
Se han observado alteraciones del desarrollo motor y mental en niños pequeños deficientes en
hierro(20,21). Los primeros estudios de Oski y sus colegas(22) mostraron niveles
significativamente más bajos en la Escala de Bailey en niños deficientes en hierro en
comparación con niños normales. La puntuación de los niños deficientes en hierro se corrigió en
un período corto de tratamiento con hierro. El tema de las alteraciones en el desarrollo mental y
el comportamiento en función de deficiencia de hierro en edad temprana ha sido abordado por
Lozoff y sus colegas(23) y también por Walter y sus colegas(24) en varios estudios. En muchos
de los niños con anemia moderada, se encontró un comportamiento afectivo anormal; en aquellos
con anemia severa (<9 g/dL) todos los niños fueron clasificados con comportamiento afectivo
anormal. Lozoff también describe una disminución en contacto cercano entre niños anémicos y
sus madres. Ésta puede ser una manifestación de su afecto, nivel de energía y actividad
voluntaria(20). Debido a que el desarrollo cognoscitivo y de comportamiento están fuertemente
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afectados por la cantidad y nivel de estimulación ambiental, esta ruta indirecta de impacto no
debería ser ignorada.
Los estudios de Lozoff al igual que los de Walter(23) advierten fallas en la mejora del desarrollo
en muchos de los niños anémicos después de la terapia con hierro, a pesar de la normalización
hematológica. En 1993, un equipo de investigación dirigido por Pollit demostró la normalización
en el desarrollo de infantes que eran anémicos al proveerles una vigorosa intervención con hierro
por 4 meses(25). Aunque la reversibilidad de los aspectos cognitivos en oposición a la de los
aspectos de desarrollo del comportamiento todavía tienen que ser demostrados, este estudio
provee evidencia muy estimulante sobre el beneficio de mejorar el estado nutricional de hierro en
los infantes.

Secuelas Neurobiológicas
Cuando los animales son alimentados con una dieta baja en hierro en el período posterior al
destete, hay una disminución significativa en el contenido de hierro cerebral y una rápida
repleción con la realimentación (7), lo cual contrasta con la deficiencia de hierro neonatal o
predestete en la cual los efectos parecen irreversibles(18,26). Basados en los estudios en varias
especies de animales suponemos que el contenido de hierro en el cerebro humano disminuye en
forma concomitante con la disminución en el estado de hierro corporal, aunque no hay prueba
directa de esto.
El hierro es necesario para una mielinización adecuada de la médula espinal y la materia blanca
de los pliegues cerebelosos (27). Además es un cofactor para algunas enzimas involucradas en la
síntesis de neurotransmisores incluyendo la triptófano hidroxilasa (serotonina) y tirosina
hidroxilasa (norepinefrina y dopamina). El hierro también es cofactor en la ribonucleico
reductasa, un paso limitante de la tasa de síntesis de ADN. Por lo tanto, es fácil postular que la
deprivación de hierro en el cerebro durante períodos de mielinización muy activa podría resultar
en neuronas con funcionamiento deficiente. El Dr. Walter reportó en la Sociedad Internacional
de Nutrición en agosto de 1997 que los infantes deficientes en hierro tienen una velocidad de
conducción nerviosa disminuida en estudios de potenciales de audición evocados, una
observación consistente con mielinización alterada.
Hasta la fecha, el dopaminérgico es el único sistema de neurotransmisores en el sistema nervioso
central que responde consistentemente a cambios experimentales del estado de hierro. Cuando el
contenido total de hierro cerebral cae 15% por debajo de lo normal, ocurren alteraciones
biológicas y de comportamiento como resultado de cambios en el sistema dopaminérgico(28,29).
En estos estudios se midieron las afinidades y densidades por receptores de dopamina D1 y D2,
serotonina, ácido y-aminobutírico, benzodiazepina, y receptores alfa y beta adrenérgicos y
muscarínico colinérgicos en regiones del cerebro después de la deficiencia de hierro dietario
posterior al destete.
Datos recientes de animales en vivo demuestran que la dopamina extracelular se eleva en la
deficiencia de hierro y regresa a valores normales cuando el contenido de hierro cerebral y
estado de hierro se normalizan(30). El proceso de atención de información ambiental es
altamente dependiente de la tasa de aclaramiento de dopamina del espacio intersticial, lo que
sugiere que el estado nutricional de hierro puede afectar el comportamiento a través del
metabolismo de dopamina. La falta de afecto, emoción y percepción son por lo general
características que los investigadores asocian con la deficiencia de hierro en infantes, niños y
adolescentes(25).
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Las alteraciones irreversibles en el contenido de hierro en el cerebro han sido demostradas en
estudios animales al alimentar ratas con dietas bajas en hierro durante edades tempranas, antes de
que se complete la organización del cerebro, la mielinización y el establecimiento de los tractos
dopaminérgicos (26). Una falla significativa de las observaciones en estos estudios con roedores
es que la mayor parte de la maduración cerebral ocurre después del nacimiento. Sin embargo, en
especies como los humanos en quienes el crecimiento cerebral es más lento y se extiende en
períodos prenatal y postnatal, la sensibilidad de los diferentes procesos cerebrales al insulto
nutricional puede ser diferente.

Conclusiones
Varias revisiones de literatura han discutido los nexos entre el hierro cerebral y neuropatologías,
la nutrición y el desarrollo cognitivo, destacando la importancia del hierro en estos importantes
aspectos. Se ignoran aún muchos de los mecanismos biológicos que explican la relación entre el
estado nutricional de hierro y desarrollo y funcionamiento cerebral. Más aún, faltan
explicaciones neurobiológicas para los cambios en los procesos de atención en la gente joven. La
biología de la dopamina puede ser diferente en estos casos, pero otros sistemas de
neurotransmisores y neuropéptidos no examinados aún a cabalidad pueden también jugar roles
importantes. Nuevos conocimientos sobre la adquisición de hierro por el cerebro en edad
temprana están siendo generados por diferentes grupos de investigación. Esperamos que en la
próxima década surja un mejor entendimiento sobre el papel del hierro cerebral en el
funcionamiento neural.

Bibliografía
1. World Health Organization (1994) Report of WHO/UNICEF/Joint Committee on Health Policy, 30th Session.
Strategic approach to operationalizing selected end-decade goals: reduction of iron deficiency anaemia by one-third
of the 1990 levels. JCHP30/95/4.5. Geneva.
2. Kretchner N, Beard JL & Carlson S. (1995) The role of nutrition in the development of normal cognition. Am. J.
Clin. Nutr. 63(6): 997S-1001S.
3. Beard Jl, Connor JR & Jones BC. (1993a) Brain iron: location and function. Progress in Food and Nutrition
Science 17(3): 183-221
4. Connor JR & Benkovic SA. (1992) Iron regulation in the brain: Histochemical, biochemical, and molecular
considerations. Ann. Neurol. 32: S51-S61.
5. Taylor EM, Crowe A & Morgan EH. (1991) Transferrin and iron uptake by the brain: Effects of altered iron
status. J. Neurochem. 57(5): 1584-1592.
6. Morris CM, Keith AB, Edwardson JA & Pullen RG. (1992) Uptake and distribution of iron and transferrin in the
adult rat brain. J. Neurochem. 59(1): 300-306.
7. Erikson KM, Pinero DJ, Connor JR & Beard JL (1997) Regional brain iron, ferritin and transferrin concentrations
change due to iron deficiency and iron repletion in developing rats. J. Nutr. 127: 2030-2038.
8. Hill JM, Ruff MR, Weber RJ & Pert CB (1985) TfR in rat brain: neuropeptide-like pattern and relationship to iron
distribution. Proc Natl Acad Sci USA 82: 4553-4557.
9. Mash DC, Pablo J, Flynn DD, Efange SMN & Weiner WJ. (1990) Characterization and distribution of transferrin
receptors in the rat brain. J. Neurochem. 55: 1972-1979.
10. Aoki S, Okada Y, Nishimura K, Barkovich AJ, Kjos BO, Brasch RC & Norman D. (1989) Normal deposition of
brain iron in childhood and adolescence: MR imaging at 1.5 T. Radiology 172(2): 381-385.
11. Cornforth EM, Braun LD & Oldenforf WH. (1982) Developmental modulations of blood-brain barrier
permeability as an indicator of changing nutritional requirements in the brain. Pediatr. Res. 16: 324-328.
12. Espinosa de los Monteros A, Kumar S & Scully S. (1990) Transferrin gene expression and secretion by rat brain
cells in vitro. J. Neurosci. Res. 18: 299-304.
13. Connor JR, Phillips TM, Lakshman MR, Barron KD, Fine RE & Csiza CK. (1987) Regional variation in the
levels of transferrin in the CNS of normal and myelin-deficient rats. J. Neurochem. 49: 1523-9.
 5
14. Fleming J & Joshi JG. (1987) Ferritin: Isolation of aluminum-ferritin complex from brain. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 84(22): 7866-7870.
15. Miller MW, Roskams (1996) Iron regulation in the developing rat brain: effect of in utero ethanol exposure. J
Neurochem 65: 371-380.
16. Dallman PR. (1986) Biochemical basis for the manifestations of iron deficiency. Ann. Rev. Nutr. 6: 13-40.
17. Bruner AB, Joffe A, Duggan AK, Cassella JF & Brandt J. (1996) Randomized study of cognitive effects of iron
supplementation in non-anaemic iron-deficient adolescent girls. Lancet 348(9033): 992-996.
18. Felt BT & Lozoff B. (1996) Brain iron and behavior of rats are not normalized by treatment of iron deficiency
anemia during early development. J. Nutr. 126 (3): 693-701.
19. Chen Q, Beard JL. & Jones B (1995) Abnormal rat brain metabolism in iron deficiency anemia. J. Nutr.
Biochem. 6: 486-493.
20. Lozoff B, Klein N & Prabucki KM (1986) Iron deficient anemic infants at play. J. Dev. Behav. Pediatr. 7: 152-
158.
21. Pollitt E (1997) Iron deficiency and educational deficiency. Nutr. Rev. 55(4): 133-140.
22. Oski FA, Honig AS, Helu B & Howanitz P. (1983) Effect of iron therapy on behavior performance in
nonanemic, iron-deficient infants. Pediatrics 71: 877-80.
23. Lozoff B, Brittenham GM & Wolf AW. (1987) The effects of iron deficiency anemia and iron therapy on infant
developmental tests performance Pediatrics 79: 981-985.
24. Walter T. (1990) Iron deficiency and behavior in infancy: A critical review. In: Brain, behavior and Iron in the
Infant Diet (Dobbing J, ed.). pp 135-150, Springer-Verlag, London, UK.
25. Idjradinata P & Pollitt E. (1993) Reversal of developmental delays in iron deficient anemic infants treated with
iron. Lancet 341(8836): 1-4.
26. Yehuda S & Youdim MBH. (1989) Brain iron: A lesson from animal models. Am. J. Clin. Nutr. 50: 618-30.
27. Larkin EC & Rao GA. (1990) Importance of fetal and neonatal iron: Adequacy for normal development of
central nervous system. In: Brain, Behavior and Iron in the Infant Diet (Dobbing J, ed.), pp 43-63. Springer-Verlag,
London, UK.
28. Yehuda S. (1990) Neurochemical basis of behavioral effects of brain iron deficiency in animals. In: Brain,
Behavior and Iron in the Infant Diet (Dobbing J, ed.). pp 63-82, Springer-Verlag, London, UK.
29. Youdim MBH. (1990) Neuropharmacological and neurobiochemical aspects of iron deficiency. In: Brain,
Behavior and Iron in the Infant Diet (Dobbing J, ed.). pp 83-106, Springer-Verlag, London, UK.
30. Nelson C, Erikson KM, Pinero DJ & Beard JL (1997) In vivo dopamine metabolism is altered in iron-deficient

rats. J. Nutr. 127(2): 2282-2288.

Sobre los autores:

El Dr. John Beard es profesor adjunto del Departamento de Neurociencia
y Anatomía y Profesor del Departamento de Nutrición de la Universidad
del Estado de Pennsylvania. Su área de investigación incluye el
metabolismo de hierro y su efecto en la cognición y el desarrollo. Su
aporte a la ciencia médica incluye más de 80 artículos arbitrados, así
como numerosas contribuciones en libros especializados.

El Dr. Domingo Piñero trabaja como asistente de Investigación en el

Departamento de Nutrición de la Universidad del Estado de
Pennsylvania. El Dr. Piñero estudió la Licenciatura en Nutrición en la
Universidad Central de Venezuela, la Maestría en Nutrición en la
Universidad Simón Bolívar en Caracas y su Doctorado en Nutrición en la
Universidad del Estado de Pennsylvania.