Taller 2.

Análisis de sobrevivencia Cáncer de

próstata
Yosef Shmuel Guevara Salamanca
April 30, 2021

Contexto de los datos

El siguiente análisis de supervivencia tiene como finalidad aplicar los métodos
estudiados durante el semestre, a los diferentes tratamientos contra el cáncer de
próstata que fueron en 1967 por el Veteran’s Administration Cooperative Urological
Research Group.
El ensayo cuenta con dos de los tratamientos utilizados en el estudio fueron un
placebo y 1,0 mg de dietilbestrol (DES). El tiempo de supervivencia esta dato por la
fecha en la que el paciente fue asignado y el punto final es la muerte del paciente por
cáncer de próstata, los datos de los datos utilizados en este ejemplo son de pacientes
que presentan un cáncer en estadio III.
Además de registrar el tiempo de supervivencia se registró información sobre
una serie de factores pronósticos. Entre ellos se encontraban la edad del paciente
al entrar en el ensayo, su nivel de hemoglobina sérica en gm/100 ml, el tamaño de
su tumor primario en cm2 y el valor de un ı́ndice combinado de estadio y grado
del tumor. Este ı́ndice Este ı́ndice se conoce como ı́ndice de Gleason; cuanto más
avanzado esté el tumor, mayor será el valor del ı́ndice.

Tiempos de supervivencia de pacientes con cáncer de

próstata en un ensayo clı́nico para comparar
La tabla presenta los datos registrados para 38 pacientes, donde los tiempos de
supervivencia se indican en meses. Los tiempos de supervivencia de los pacientes
que murieron por otras causas, o que se perdieron durante el proceso de seguimiento,
se consideran censurados. Una variable asociada al estado de un individuo al final
del estudio toma el valor de la unidad si el paciente ha muerto de cáncer de próstata,
y cero si el tiempo de supervivencia está censurado a la derecha.
1. Tratamiento 1 : Placebo (1)
2. Tratamiento 2 : DES. (2)
El objetivo principal de este estudio es determinar el grado de evidencia de que los
pacientes tratados con DES sobreviven más tiempo que los tratados con el placebo.

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Figure 1: Tiempos de supervivencia de pacientes con cáncer de próstata.

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 2. Estadı́sticas descriptivas tiempos de sobre vida
Primero que realizaremos es un análisis exploratorio para los tiempos de sobre
vida de todo el conjunto de datos.
1.1 Estadı́sticas descriptivas todo el conjunto de los datos
Se aprecia que la mayor cantidad de los pacientes alcanzan edades superiores a los
60 meses de vida luego de iniciado el estudio. A su vez se evidencia algunos outliers
de pacientes que no alcanzaron a los 15 meses de vida iniciado el tratamiento.
Adicional a esto como era de esperar puesto que se trata de un ensayo aleatorio,las
distribuciones de los valores de las variables de la muestra fueran más elevadas, por
lo cual los datos se encuentran sesgados a la izquierda.

Figure 2: Histograma todos los individuos

1.1 Estadı́sticas descriptivas por tratamiento

Ahora analizaremos los tiempos de los sobre vida para cada tratamiento.

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 Figure 3: Histograma para cada tratamiento

Se puede apreciar que los individuos a los que se les administro el placebo se
tiene una distribución un más simétrica que los pacientes a los que se les dio DES,
por ende es de esperarse que los tiempos al fallecimiento del paciente, sean inferiores
a los del DES.
No obstante este el grupo DES, tiene algunos outliers, por lo que se tendrá en
cuenta su eliminación del conjunto de datos para facilitar el análisis, por otro lado
este grupo presenta un sesgo a la izquierda confirmando que estos individuos viven
por más meses luego de iniciado el tratamiento.

2. Calculo de las Esperanza de vida y la esperanza de vida

residual
La función de vida media residual en el momento t0, empı́rica esta tiene un valor
de:

Placebo DES
ro(t) 6.866667 6.823529

Table 1: Vida media residual

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 Como se aprecia la Vida media residual es muy similar para ambos casos con lo
que se puede decir que se espera que para los pacientes que ingresaron al experi-
mento, por lo menos 7 meses de vida en promedio.
Entonces la esperanza de vida media a la edad t esta dada por:

Edad rt(n) DES(años)

51 6.82 51.57
60 6.25 60.52
65 5.66 65.47
68 5.53 68.46
70 5.00 70.41
71 4.45 71.37
72 3.90 72.32
73 3.25 73.27
74 2.75 74.23
75 2.14 75.17
77 1.50 77.125

Table 2: Esperanza de vida tratamiento con DES

Edad rt(n) Placebo(meses)

50 6.8 50.56
60 6.3 60.52
61 5.8 61.48
63 5.3 63.44
63 4.8 63.40
67 4.3 67.35
68 3.7 68.30
70 3.2 70.26
71 2.7 71.225
72 2.1 72.225
73 1.6 73.23
75 1.0 75.80
77 0.3 77.025

Table 3: Esperanza de vida tratamiento con Placebo

Es decir que para una persona de 77 años a la que se le administro el placebo

apenas vivirá algo más de una semana, mientras que la persona que tomo el DES
podrá llegar a vivir un mes y medio más.

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 3. Estimador de h(t) vı́a suavizador de núcleo
Al comparar las funciones empı́ricas de sobre vida, podemos ver los tiempos de
vida del placebo decaen con mayor rapidez respecto a la sobre vida de los pacientes
con DES, lo cual muestra la baja efectividad del placebo.
Podemos calcular el riesgo de fallecer para todo el grupo mediante un suavizador
de núcleo, con el cual observaremos como el riesgo aumenta al incrementar los meses
de administrado el tratamiento y cambia su ritmo ligeramente al superar los 40 meses
de iniciado.

Figure 4: Suavizador de núcleo h(t)

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 4. Comparación curvas de sobrevida
Como se menciono previamente el objetivo de este análisis es identificar si los
pacientes de los dos grupos de tratamiento tienen una función de supervivencia
diferente, puesto que el tumor puede tomar un papel importante se tomara en cuenta,
como variable explicativa.

Figure 5: Funciones de S(t) empı́ricas

Estimador Kaplan-Meier

Figure 6: Estimador KM

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 Figure 7: Tabla estimador KM

Haciendo uso de este estimador se aprecia claramente como los individuos que
tomaron el placebo tienen una función de sobre vida inferior después de tomado el
placebo, con lo cual una vez más es posible afirmar que el aquellos que tomar el
DES prolonga la vida de los pacientes con cáncer de próstata.
Podemos verificar esto mediante el estimador Nelson-Alen como veremos a con-
tinuación.
Estimador Nelson-Alen

Figure 8: Estimador NA

Figure 9: Tabla estimador NA

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 Se evidencia que las estimaciones obtenidas mediante Nelson-Aalen son menores
a las obtenidas por el estimador de Kaplan-Meir, a juicio del investigador se deberı́a
optar el estimador Nelson-Aalen, pues tiene un efecto más desalentador y quizá más
realista de la realidad.

5. Ajuste a modelos Probabilı́sticos

Como se puede apreciar a continuación el no los datos no parecen ajustar a
ninguna de las distribuciones, ni Weibull, ni exponencial, ni lognormal, por lo que
un modelo parametrico para el explicar la sobre vivencia de los individuos bajos los
diferentes tratamientos no es el adecuado.

Figure 10: Ajuste a modelos Probabilı́sticos

Esto es comprobable mediante los valores p, como res aprecia a continuación

para ninguno de los modelos p 0.05.

Figure 11: Ajuste a modelos Probabilı́sticos

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 6. Modelo de riesgos proporcionales CoxPH
Mediante es uso del software estadı́stico R,Para hacer una primera aproximación
a la detección de las variables que más se ajustan al modelo lo primero que re-
alizaremos sera la comparación de los mismos mediante ANOVA, para nuestro caso
tenemos que:

Modelo N0. Modelo -P(¿—Chi—)

M2 Tumor 0.006
M3 Tumor+Gleason 0.019
M4 Tumor+Gleason+Edad 0.610
M5 Completo 0.844

Table 4: Anova

Aprecia fácilmente que entre los modelos seleccionados tenemos a que que con-
tiene solo al tumor, y el que contiene al tumor y Índice de gleason. Para elegir un
modelo final se procede a calcular el logaritmo de la verosimilitudes y el criterio de
akaike para eliminar las variables innecesarias, AIC (con alpha = 2).

Modelo N0. Modelo -2lnL AIC

M1 Nulo 36.34 36.34
M2 Tumor 29.042 31.042
M3 Tumor+Gleason 23.534 27.534
M4 Tumor+Gleason+Edad 23.270 29.270
M5 Completo 23.230 31.231

Table 5: Akaike

Gracias a este criterio podemos afirmar que el modelo correcto a elegir es el

modelo que contiene a las variables tumor y gleason, pues tanto el AIC como el
-2lnL se ven reducidos.

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 7. Criterio de proporcionalidad
Para verificar el criterio de proporcionalidad utilizaremos los residuales Cox-
Snell, que se pueden ver en el siguiente gráfico.

Figure 12: Residuales Cox-Snell

Como vemos los residuales no se ajustan a la linea recta, con lo cual se puede
descartar el ajuste de un modelo de riesgos proporcionales para estos datos.
7. Función de sobre vivencia
Para evaluar el comportamiento de nuestros datos se opta por gráficar los mode-
los de supervivencia para un tamaño de tumor fijo, como es apreciable al aumentar
el Índice de Gleason la el tiempo de vida disminuye notablemente.

Figure 13: Fucniones de supervivencia

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