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OBJETIVOS Contenido
• Conceptos básicos sobre el papel de la β-oxidación de los ácidos grasos en el
Objetivos
metabolismo intermediario, y sobre la fisiopatología de sus defectos.
• Conocimientos sobre la clínica general de estas enfermedades y sobre los Introducción
síntomas distintivos de alguna de ellas. Fisiopatología
• Conocer los hallazgos de laboratorio típicos en estos trastornos y a la vez, las
técnicas diagnósticas actuales empleadas para su identificación y tipificación. Clínica
• Saber el abordaje nutricional y farmacológico de los defectos de la β-oxidación Diagnostico
de los ácidos grasos, así como la actuación en situación de descompensación
Tipos de trastorno
metabólica aguda y su prevención.
Tratamiento
INTRODUCCIÓN Resumen
Bibliografía
Figura 1. ciclo de la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. FATP: transportador de ácidos grasos. MME: membrana mitocondrial
externa. MMI: membrana mitocondrial interna. CAT: ciclo de los ácidos tricaboxílicos. En verde se representan los enzimas o transporta-
dores implicados en el ciclo de la carnitina: OCTN2: transportador de la carnitina, CPT-I: carnitina palmitoiltransferasa-I ,CPT-II: carnitina
palmitoiltransferasa-II , CACT: carnitina acilcarnitina translocasa. En rosa, los enzimas implicados en la β-oxidación de los ácidos grasos
de cadena larga: VLCAD: acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga, LCEH: 2-enoil-CoA hidratasa de cadena larga, LCHAD: 3-hidroxia-
cil-CoA deshidrogenasas de cadena larga y LCKAT: 3-cetoacil-CoA tiolasas de cadena larga. Los tres últimos forman parte de la MTP. En mo-
rado, los enzimas implicados en la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena media y corta: MCAD: acil-CoA deshidrogenasa de cadena
media, SCAD: acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta, crotonasa, SCHAD: 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasas de cadena corta y MCKAT:
3-cetoacil-CoA tiolasas de cadena media y corta. Durante el proceso existe una transferencia de electrones desde los cofactores reducidos
(NADH y FADH2) a la cadena respiratoria mitocondrial, concretamente el NADH los transfiere al complejo I y el FADH2 vía EFT (flavoproteí-
na de transferencia de electrones) y EFTDH (flavoproteína deshidrogenasa de transferencia de electrones) al coenzima Q o ubiquinona.
Tras su entrada, tiene lugar la β-OAG a partir de los Se describen 2 acil-CoA deshidrogenasas
ésteres de acil-CoA (usaremos el término acil-CoA adicionales: la acil-CoA deshidrogenasa
para abreviar). de cadena larga (LCAD), y la acil-CoA
deshidrogenasa 9 (ACAD9); cuyo rol en la
La β-OAG mitocondrial es una vía circular, en la que, β-OAG no está del todo bien definido, si bien,
por cada vuelta del ciclo, a partir de una molécula se cree que actúan sobre los AG de cadena
de acil-CoA, se forma un acetil-CoA y un acil-CoA con larga6. La LCAD se expresa en las células
dos átomos de carbono menos, al tiempo que se alveolares de tipo 2 y parece estar implicada en
producen equivalentes reductores (FADH2 y NADH), la síntesis de surfactante5. Recientemente se
que participan en la transferencia de electrones ha descrito un caso de déficit de LCHAD en un
a la cadena respiratoria mitocondrial (CRM), con paciente prematuro con deficiencia congénita
producción de ATP. El acil-CoA recién formado, de surfactante 4). La ACAD9 interviene en el
puede volver a entrar en el ciclo de la β-OAG tantas ensamblaje del complejo I de la CRM5.
veces como sea necesario, hasta convertirse en su • Paso de 2-enoil-CoA a 3-hidroxiacil-CoA por las
totalidad en acetil-CoA2,3,4. 2-enoil-CoA hidratasas: 2-enoil-CoA hidratasa
de cadena larga (LCEH) y crotonasa2,4.
• Paso de 3-hidroxiacil-CoA a 3-cetoacil-CoA
Ciclo de la carnitina
por las 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasas:
La carnitina entra en la célula a través del transportador de cadena larga (LCHAD) y de cadena corta
de la carnitina (OCTN2), localizado en la membrana y media (SCHAD o HAD). Estas enzimas
plasmática. La carnitina palmitoiltransferasa-I (CPT- utilizan el cofactor NAD (nicotinamida adenina
I) de la membrana mitocondrial externa (MME) une el dinucleótido), de manera que oxidan el sustrato
acil-CoA a la carnitina para formar acilcarnitinas. La y reducen el cofactor (NAD+→NADH). El NADH
carnitina acilcarnitina translocasa (CACT) transporta es oxidado, con transferencia de electrones al
las acilcarnitinas al interior de la mitocondria a través complejo I de la CRM2,4.
de la membrana mitocondrial interna (MMI). La • Paso de 3-cetoacil-CoA a acil-CoA y a acetil-CoA
carnitina palmitoiltransferasa-II (CPT-II), localizada por las 3-cetoacil-CoA tiolasas: de cadena larga
en la MMI, libera la carnitina de la acilcarnitina para (LCKAT) y de cadena media y corta (MCKAT)2,4.
un nuevo ciclo, quedando el acil-CoA en la matriz El ciclo es diferente según el tamaño del AG. Las
mitocondrial2,4. enzimas implicadas β-OAG de cadena larga están
asociadas a la MMI, y son la VLCAD y la proteína
mitocondrial trifuncional (MTP), un complejo
Β-oxidación mitocondrial de los ácidos enzimático con 4 subunidades α, con actividad LCEH
grasos y LCHAD; y, 4 subunidades β, con actividad LCKAT.
Los AG de cadena media y corta son oxidados en la
La β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Se matriz mitocondrial por las enzimas: MCAD, SCAD,
divide en 4 etapas: crotonasa, SCHAD y MCKAT 2,4).
• Paso de acil-CoA a 2-enoil-CoA por las acil-
CoA deshidrogenasas: de cadena muy larga
(VLCAD - longitud de AG de 14-20 C), de cadena Destinos del acetil coenzima A2,3,4
media (MCAD - longitud de AG de 6-12 C) y de El acetil-CoA es el producto final de la β-OAG,
cadena corta (SCAD - longitud de AG de 4-6 pudiendo tener diferentes destinos:
C)6. Estas enzimas utilizan como cofactor el
FAD (flavín adenina dinucleótido), de manera • Ciclo de Krebs: permite obtener de energía
que oxidan el sustrato (acil-CoA→2-enoil- de forma directa, con formación de ATP, CO2
CoA) y reducen el cofactor (FAD→FADH2). La y H2O. Esto ocurre fundamentalmente en el
flavoproteína de transferencia de electrones músculo esquelético y cardiaco.
(ETF) y la flavoproteína deshidrogenasa de • Cetogénesis: formación de cuerpos cetónicos
transferencia de electrones o ETF-coenzima [3-hidroxibutirato (HB) y acetoacetato (AA)]
Q-oxidorreductasa (ETFDH o ETF-QO) actúan en el hígado, que serán utilizados como
como mediadores, transfiriendo electrones combustible auxiliar en órganos como el
desde el FADH2 al coenzima Q (ubiquinona) de cerebro, que no puede obtener energía de
la CRM2,4. forma directa de los AG.
Defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos | 4
Clínica Defecto
Clínica general: afectación HEPÁTICA / CARDIACA / MUSCULAR.
S: ↑C4OH. O:
SCHAD o ↑ADC y 3OH
+ Hiperinsulinismo
HAD +++ ADC 6-14C (3OH Diazóxido.
Reye. Vómitos cíclicos.
HADH. glutárico y 3OH
butírico).
S: AL O: ↑ADC
+ y OH-ADC
ACAD9 + +++
+ Miopatía, insaturados,
ACAD9. Reye. CM.
RM. ↑acetil-
carnitina.
3.- Defectos en la transferencia de electrones
S: ↑C4-C18, O:
↑ácido láctico,
MS, epliepsia,
glutárico,
MAD (ETF distonía
+ etilmalónico,
y ETFDH) + leucodisfrofia, Rivoflavina.
+++ + Miopatía, ADC ↑AGly
ETFA ETFB CM. olor pies, 3-OHbutirato.
RM. (isobutiril-.
ETFDH. malformaciones,
isovarelil-,
vómitos cíclicos.
hexanoil-.
suberil-).
Figura 3. Tipos de defectos β-oxidación de los ácidos grasos. AFLP: hígado graso agudo del embarazo, CM: cardiomiopatía, Hipoglc: hi-
poglucemia, HipoPTH: hipoparatiroidismo, MS: muerte súbita, RM: rabdomiolisis. S: sangre, O: orina, Car: carnitina, ACar: acilcarnitinas,
AL: acidosis láctica, AO: ácidos orgánicos, ADC: ácidos dicarboxílicos, AGly: acilglicinas.
• Estudios enzimáticos y/o de oxidación de • Defecto: CPT-I. Genes: CPT1A, con expresión
sustratos: en fibroblastos o linfocitos. en el hígado y el riñón; CPT1B, en el corazón y
• Estudios de genética molecular: confirman en el músculo; y CPT1C en el cerebro. Solo hay
el diagnóstico y ayudan a la identificación de pacientes descritos con deficiencia de CPT1A.
la mutación causal para el consejo genético • Clínica: 1) Forma hepática (“Reye-like”) por
(identificación de portadores y diagnóstico ayuno / estrés metabólico: hipoglucemia
prenatal). hipocetósica, hiperamonemia, encefalopatía
y alteración hepática (hepatomegalia,
hipertransaminasemia y colestasis). No
SEGUIMIENTO1 hay afectación cardiaca ni muscular. Puede
haber acidosis tubular renal. Debut: <2
• Evaluaciones clínicas periódicas del
años. 2) Formas asintomáticas. 3) Madres
crecimiento, estado nutricional y desarrollo
embarazadas con fetos afectos: HELLP y AFLP.
psicomotor.
• Controles analíticos que incluyan: Déficit de carnitina acilcarnitina translocasa
transaminasas, CK, niveles de carnitina libre
y acilcarnitinas, AG esenciales y vitaminas • Defecto: CACT o TRANS. Gen: SLC25A20.
liposolubles (estos dos últimos en los • Clínica: forma grave: hipoglucemia
defectos de cadena larga para ajustar la dieta). hipocetósica, hiperamonemia, encefalopatía
• Controles ecográficos para detectar y afectación hepática (“Reye-like”) +
cardiomiopatía y esteatosis hepática. cardiomiopatía, arritmias y miopatía. Puede
• Estudio neurofisiológico y oftalmológico en la haber MS. Debut: neonatal. Letal en el primer
deficiencia de LCHAD y MTP. año de vida (generalmente < 3 meses).
• Benzfibrato: activador de los receptores PPARα 2. Peña Quintana L, Sanjurjo Crespo P. Alteraciones
y PPARδ (“peroxisome proliferator-activated de la β-oxidación y del sistema carnitina.
receptor”), que estimula la expresión génica En: Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y
y la actividad enzimática de CPT-II y VLCAD. tratamiento de las enfermedades metabólicas
Aunque, estudios previos sugerían que podría hereditarias. 4ª edición. Madrid: Ergón; 2014:
ser un posible tratamiento en pacientes con 599-623.
defectos de estos dos enzimas, un estudio 3. Ribes A, Baldellou A, Martínez-Pardo M,
reciente randomizado y doble ciego mostró Pineda M, Riudor E. Protocolo de diagnóstico y
que no mejora los síntomas ni se producen tratamiento de las deficiencias de la β-oxidación
cambios en la β-OAG, por lo que se considera mitocondrial de los ácidos grasos. En: protocolos
inefectivo (evidencia de clase I)5,9,109. de actuación de la AECOM. p. 53-69.
• Triheptanoin: éster de glicerol con 3 AG de 7 4. Morris AAM, Spiekerkoetter U. Disorders of
C (heptanoato) que genera propionil-CoA y Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Related
acetil-CoA. Se ha usado en VLCAD y CPT-II con Metabolic Pathways. En: Sadubray JM, van den
miopatía y cardiomiopatía que no responden Berghe G, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases
a MCT, pero necesitan estudios randomizados Diagnosis and Treatment. 5ª edición. Berlin:
para comparar si es más efectivo que el Springer; 2012: 201-16.
MCT1,4,9. 5. Sander MH, Violante S, Ventura FV, Wanders
• Prednisona oral: mejoría llamativa en un caso RJA. The Biochemistry and Physiology of
de forma neuromiopática de LCHAD1. Mitochondrial Fatty Acid β-Oxidation and Its
Genetic Disorders. Annu Rev Physiol. 2016; 78:
23-44.
RESUMEN 6. Kompare M, Rizzo WB. Mitochondrial Fatty-Acid
Oxidation Disorders. Semin Pediatr Neurol.
Los defectos de la β-OAG son enfermedades con
2008; 15: 140-49.
una alta morbi-mortalidad, pero potencialmente
tratables y prevenibles gracias al diagnóstico 7. Fatty acid and ketone body metabolism.
precoz mediante el cribado neonatal. Cursan En: Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum
característicamente con hipoglucemia hipocetósica Metabolicum Diagnosis and Treatment of Inborn
en situaciones de ayuno o estrés metabólico; y con Errors of Metabolism. 3ª edición. San Diego:
afectación variable hepática, cardiaca y muscular. Milupa Metabolics. 2011: 90-95.
El defecto más frecuente es la deficiencia de MCAD. 8. Peters H, Buck N, Wanders R, Ruiter J, Waterham
Estos trastornos presentan un perfil característico H, Koster J, et al. ECHS1 mutations in Leigh
de acilcarnitinas en sangre y de AO en orina. El disease: a new inborn error of metabolism
tratamiento de urgencia consiste en administrar affecting valine metabolism. Brain. 2014;
glucosa IV a dosis altas para evitar la lipolisis. 137(Pt11): 2903-8.
9. Spiekerkoetter U, Bastin J, Gillingham M, Morris
El tratamiento de mantenimiento se basa en evitar el
A, Wijburg F, Wilcken B. Current issues regarding
ayuno con ingestas frecuentes y en algunos casos,
treatment of mitochondrial fatty acid oxidation
en el empleo de MCT y otros fármacos.
disorders. J Inherit Metab Dis. 2010; 33: 555-61.
10. Orngreen MC, Madsen KL, Preisler N, Andersen
G, Vissing J, Laforet P. Bezafibrate in skeletal
BIBLIOGRAFÍA muscle fatty acid oxidation disorders: a
randomized clinical trial. Neurology. 2014; 82:
1. Tein I. Metabolic Myopathies. En: Swaiman’s
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Pediatric Neurology Principles and Practice.
6ª edición. Edimburgo: Elsevier; 2017: 1133-
37. (version on-line expandida en www.
expertconsult.com).