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Tema | Defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos

Módulo | Actualización en errores congénitos del metabolismo

Saray Rekarte García

OBJETIVOS Contenido
• Conceptos básicos sobre el papel de la β-oxidación de los ácidos grasos en el
Objetivos
metabolismo intermediario, y sobre la fisiopatología de sus defectos.
• Conocimientos sobre la clínica general de estas enfermedades y sobre los Introducción
síntomas distintivos de alguna de ellas. Fisiopatología
• Conocer los hallazgos de laboratorio típicos en estos trastornos y a la vez, las
técnicas diagnósticas actuales empleadas para su identificación y tipificación. Clínica
• Saber el abordaje nutricional y farmacológico de los defectos de la β-oxidación Diagnostico
de los ácidos grasos, así como la actuación en situación de descompensación
Tipos de trastorno
metabólica aguda y su prevención.
Tratamiento

INTRODUCCIÓN Resumen

Bibliografía

Defectos de la β-oxidación de los ácidos grasos


Los defectos de la β-oxidación de los ácidos grasos (β-OAG) son un grupo de
errores congénitos del metabolismo intermediario de herencia autosómica
recesiva. Cursan característicamente con episodios recurrentes de hipoglucemia
hipocetósica, y afectación progresiva de órganos con alta demanda energética que
dependen de una β-OAG eficaz; como el hígado, el corazón y el músculo. Resulta
de interés su conocimiento, pues son enfermedades potencialmente tratables,
con una alta morbi-mortalidad si no se diagnostican precozmente, pudiendo llevar
al fallecimiento o al desarrollo de secuelas neurológicas en descompensaciones
metabólicas agudas1,2,3.

La presentación clínica es variada, desde pacientes asintomáticos o con síntomas


leves en situación de ayuno, hasta otros que fallecen de muerte súbita (MS) en el
periodo de lactante. Se cree que el 5% de las MS en la infancia se deben a defectos
de la β-OAG2. La edad de inicio también es variable, desde el neonato hasta el
adulto, aunque habitualmente debutan en la lactancia3.

El pronóstico de estas enfermedades depende de la edad de presentación,


del tipo de defecto y de la actividad enzimática residual4. Su historia natural ha
cambiado desde la posibilidad de su detección en el cribado neonatal (análisis de
acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem), permitiendo un diagnóstico
y tratamiento precoces4.
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Figura 1. ciclo de la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. FATP: transportador de ácidos grasos. MME: membrana mitocondrial
externa. MMI: membrana mitocondrial interna. CAT: ciclo de los ácidos tricaboxílicos. En verde se representan los enzimas o transporta-
dores implicados en el ciclo de la carnitina: OCTN2: transportador de la carnitina, CPT-I: carnitina palmitoiltransferasa-I ,CPT-II: carnitina
palmitoiltransferasa-II , CACT: carnitina acilcarnitina translocasa. En rosa, los enzimas implicados en la β-oxidación de los ácidos grasos
de cadena larga: VLCAD: acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga, LCEH: 2-enoil-CoA hidratasa de cadena larga, LCHAD: 3-hidroxia-
cil-CoA deshidrogenasas de cadena larga y LCKAT: 3-cetoacil-CoA tiolasas de cadena larga. Los tres últimos forman parte de la MTP. En mo-
rado, los enzimas implicados en la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena media y corta: MCAD: acil-CoA deshidrogenasa de cadena
media, SCAD: acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta, crotonasa, SCHAD: 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasas de cadena corta y MCKAT:
3-cetoacil-CoA tiolasas de cadena media y corta. Durante el proceso existe una transferencia de electrones desde los cofactores reducidos
(NADH y FADH2) a la cadena respiratoria mitocondrial, concretamente el NADH los transfiere al complejo I y el FADH2 vía EFT (flavoproteí-
na de transferencia de electrones) y EFTDH (flavoproteína deshidrogenasa de transferencia de electrones) al coenzima Q o ubiquinona.

Papel de la β-oxidación de los ácidos A través de la β-OAG se produce acetil-CoA, que


grasos en el metabolismo intermediario será utilizado para obtener energía de forma directa,
por medio del ciclo de Krebs; o de forma indirecta,
Los lípidos constituyen las reservas de energía a través de la formación de los cuerpos cetónicos.
más abundantes de nuestro organismo, para el También interviene en la gluconeogénesis y en la
metabolismo oxidativo1, siendo el combustible ureagénesis, como luego veremos3,4.
principal para el corazón y para el músculo (para
este último fundamentalmente durante el ejercicio) En situaciones normales, la mayoría de los AG son
4
. oxidados en la mitocondria vía β-oxidación. En
situaciones de ayuno prolongado, un 20% de la
Los ácidos grasos (AG) constituyen la fuente de oxidación de los AG ocurre en los peroxisomas vía
energía más importante durante: el ayuno (el 80% ω-oxidación, con producción de ácidos dicarboxílicos
de la energía en los niños después de 12 a 24 horas (ADC)1,6. (figura 1).
de ayuno proviene de la β-OAG), y en situaciones de
estrés metabólico (ejercicio prolongado, infecciones Los AG entran en la célula mediante el transportador
con vómitos e hiporexia, fiebre y exposición al frío)2. de ácidos grasos (FATP), localizado en la membrana
En estos dos escenarios, se utiliza en primer lugar, plasmática. Los AG de cadena corta y media
como combustible la glucosa libre, y la almacenada (<12 C) entran directamente en la mitocondria, y
en las reservas de glucógeno hepático (por medio son activados a ésteres de acil-CoA en la matriz
de la glucogenolisis); pero esta se agota a las mitocondrial4. Los AG de cadena larga (de 14 a 20 C)
pocas horas tras la ingesta. Desde los adipocitos son activados a ésteres de acil-CoA en el citoplasma,
se liberan triglicéridos, que, a través de lipolisis, por la acil-CoA sintetasa y requieren de carnitina (ver
serán hidrolizados a glicerol y a AG (de cadena larga ciclo de la carnitina) para entrar en la mitocondria2,4.
fundamentalmente). El glicerol se utiliza para formar
glucosa, por medio de la gluconeogénesis; y los AG
para obtener energía5.
Defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos | 3

Tras su entrada, tiene lugar la β-OAG a partir de los Se describen 2 acil-CoA deshidrogenasas
ésteres de acil-CoA (usaremos el término acil-CoA adicionales: la acil-CoA deshidrogenasa
para abreviar). de cadena larga (LCAD), y la acil-CoA
deshidrogenasa 9 (ACAD9); cuyo rol en la
La β-OAG mitocondrial es una vía circular, en la que, β-OAG no está del todo bien definido, si bien,
por cada vuelta del ciclo, a partir de una molécula se cree que actúan sobre los AG de cadena
de acil-CoA, se forma un acetil-CoA y un acil-CoA con larga6. La LCAD se expresa en las células
dos átomos de carbono menos, al tiempo que se alveolares de tipo 2 y parece estar implicada en
producen equivalentes reductores (FADH2 y NADH), la síntesis de surfactante5. Recientemente se
que participan en la transferencia de electrones ha descrito un caso de déficit de LCHAD en un
a la cadena respiratoria mitocondrial (CRM), con paciente prematuro con deficiencia congénita
producción de ATP. El acil-CoA recién formado, de surfactante 4). La ACAD9 interviene en el
puede volver a entrar en el ciclo de la β-OAG tantas ensamblaje del complejo I de la CRM5.
veces como sea necesario, hasta convertirse en su • Paso de 2-enoil-CoA a 3-hidroxiacil-CoA por las
totalidad en acetil-CoA2,3,4. 2-enoil-CoA hidratasas: 2-enoil-CoA hidratasa
de cadena larga (LCEH) y crotonasa2,4.
• Paso de 3-hidroxiacil-CoA a 3-cetoacil-CoA
Ciclo de la carnitina
por las 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasas:
La carnitina entra en la célula a través del transportador de cadena larga (LCHAD) y de cadena corta
de la carnitina (OCTN2), localizado en la membrana y media (SCHAD o HAD). Estas enzimas
plasmática. La carnitina palmitoiltransferasa-I (CPT- utilizan el cofactor NAD (nicotinamida adenina
I) de la membrana mitocondrial externa (MME) une el dinucleótido), de manera que oxidan el sustrato
acil-CoA a la carnitina para formar acilcarnitinas. La y reducen el cofactor (NAD+→NADH). El NADH
carnitina acilcarnitina translocasa (CACT) transporta es oxidado, con transferencia de electrones al
las acilcarnitinas al interior de la mitocondria a través complejo I de la CRM2,4.
de la membrana mitocondrial interna (MMI). La • Paso de 3-cetoacil-CoA a acil-CoA y a acetil-CoA
carnitina palmitoiltransferasa-II (CPT-II), localizada por las 3-cetoacil-CoA tiolasas: de cadena larga
en la MMI, libera la carnitina de la acilcarnitina para (LCKAT) y de cadena media y corta (MCKAT)2,4.
un nuevo ciclo, quedando el acil-CoA en la matriz El ciclo es diferente según el tamaño del AG. Las
mitocondrial2,4. enzimas implicadas β-OAG de cadena larga están
asociadas a la MMI, y son la VLCAD y la proteína
mitocondrial trifuncional (MTP), un complejo
Β-oxidación mitocondrial de los ácidos enzimático con 4 subunidades α, con actividad LCEH
grasos y LCHAD; y, 4 subunidades β, con actividad LCKAT.
Los AG de cadena media y corta son oxidados en la
La β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Se matriz mitocondrial por las enzimas: MCAD, SCAD,
divide en 4 etapas: crotonasa, SCHAD y MCKAT 2,4).
• Paso de acil-CoA a 2-enoil-CoA por las acil-
CoA deshidrogenasas: de cadena muy larga
(VLCAD - longitud de AG de 14-20 C), de cadena Destinos del acetil coenzima A2,3,4
media (MCAD - longitud de AG de 6-12 C) y de El acetil-CoA es el producto final de la β-OAG,
cadena corta (SCAD - longitud de AG de 4-6 pudiendo tener diferentes destinos:
C)6. Estas enzimas utilizan como cofactor el
FAD (flavín adenina dinucleótido), de manera • Ciclo de Krebs: permite obtener de energía
que oxidan el sustrato (acil-CoA→2-enoil- de forma directa, con formación de ATP, CO2
CoA) y reducen el cofactor (FAD→FADH2). La y H2O. Esto ocurre fundamentalmente en el
flavoproteína de transferencia de electrones músculo esquelético y cardiaco.
(ETF) y la flavoproteína deshidrogenasa de • Cetogénesis: formación de cuerpos cetónicos
transferencia de electrones o ETF-coenzima [3-hidroxibutirato (HB) y acetoacetato (AA)]
Q-oxidorreductasa (ETFDH o ETF-QO) actúan en el hígado, que serán utilizados como
como mediadores, transfiriendo electrones combustible auxiliar en órganos como el
desde el FADH2 al coenzima Q (ubiquinona) de cerebro, que no puede obtener energía de
la CRM2,4. forma directa de los AG.
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• Gluconeogénesis: el acetil-CoA actúa como Déficit energético: por déficit de ACETIL-


activador de la piruvato carboxilasa, que COA
cataliza el paso de piruvato a oxalacetato.
Desde ahí, una serie de reacciones llevan a la Se produce un daño de los órganos que utilizan el
formación de glucosa. acetil-CoA para obtener energía de forma directa a
• Ureagénesis: el acetil-CoA es necesario para través ciclo de Krebs, como el músculo y el corazón;
la formación de N-acetilglutamato, cofactor así como del hígado, donde se forman los cuerpos
necesario para el funcionamiento de la cetónicos. En situación de ayuno o estrés metabólico,
carbamil fosfato sintetasa, primera enzima del se produce:
ciclo de la urea.
• Hipoglucemia: por el aumento de la
utilización de glucosa (no se puede obtener
ATP de los AG ni de los cuerpos cetónicos),
FISIOPATOLOGÍA1,2,4 y por la afectación de la gluconeogénesis;
En los defectos de la β-OAG se produce daño en los asociando hipocetosis, por la afectación de la
diferentes órganos por dos mecanismos: cetogénesis.
• Hiperamonemia: por la afectación de la
ureagénesis.
Intoxicación: por aumento de ag libres • Acidosis metabólica con hiperlactacidemia:
(AGL) y sus metabolitos por la afectación de la gluconeogénesis.

Se forman acúmulos intracelulares de AGL en


forma de depósitos grasos en el hígado (esteatosis CLÍNICA 1,4
hepática), el corazón y el músculo, con afectación
progresiva de estos órganos. Los AGL y sus Los defectos de la β-OAG pueden presentarse de
derivados (ésteres de acil-CoA, acilcarnitinas y ADC) forma aguda (p.ej fallo hepático agudo, encefalopatía
pueden tener efectos tóxicos: aguda, muerte súbita…), intermitente (episodios
recurrentes de hipoglucemia hipocetósica o de
• En el cerebro, la encefalopatía se explica rabdomiolisis) o crónica (miopatía, cardiomiopatía
por la hipoglucemia y por acúmulo de estas y hepatopatía). Se distinguen tres presentaciones
sustancias. clínicas, que, según el tipo de trastorno, la actividad
• Los AG de cadena larga y sus correspondientes enzimática residual y la edad del paciente, pueden
acilcarnitinas pueden actuar como detergentes darse de forma aislada o en combinación, con un
a nivel del sarcolema del músculo esquelético, curso más o menos grave4.
dando lugar a episodios de rabdomiolisis; y
alterar los canales iónicos del sarcolema del
corazón, dando lugar a arritmias cardiacas. Presentación hepática o síndrome de reye-
• Las hidroxiacilcarnitinas de cadena larga en los like
déficits de LCHAD y MTP producen neuropatía y
retinopatía. Cursa con hipoglucemia hipocetósica, encefalopatía,
convulsiones, hepatomegalia y disfunción hepática
• En el riñón el transportador de carnitina
precipitadas por el ayuno o estrés metabólico. Puede
permite su reabsorción tubular (normalmente
haber MS.
se reabsorbe >98%)7, por ello en el déficit de
OCTN2 existe un ↑ de la eliminación renal
de carnitina. El transportador es inhibido por
las acilcarnitinas de cadena media y larga Presentación cardiaca
produciéndose un déficit secundario de Cursa con cardiomiopatía progresiva, generalmente
carnitina libre en plasma. En el déficit de CPT-I hipertrófica, pero también dilatada, pudiendo
en cambio, la concentración de carnitina libre asociar arritmias. Fundamentalmente en los
puede estar aumentada, pues hay un defecto defectos que implican a los AG de cadena larga:
en la formación de acilcarnitinas. VLCAD, LCHAD/MTP, OCTN2, CACT y CPT-II.
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Clínica Defecto
Clínica general: afectación HEPÁTICA / CARDIACA / MUSCULAR.

Producen cardiomiopatía: VLCAD, LCHAD/MTP, OCTN2, CACT y CPT-II grave.

Laboratorio: ↓glucemia y cetonemia, ↑transaminasas, amonio, lactato, urato, CK.


Sistema nervioso
Retraso psicomotor, hipotonía. SCAD.
Malformaciones SNC. CPT-II grave, MAD.
Polineuropatía y retinopatía. LCHAD/MTP.
Síndrome de Leigh. Crotonasa.
Epilepsia, distonía, leucodistrofia. MAD.
Riñón
Acidosis tubular renal. CPT-I.
Quistes renales. CPT-II grave, MAD.
Sistema endocrino
Hipoglucemia con hiperinsulinismo. SCHAD.
Hipoparatiroidismo. LCHAD/MTP.
Digestivo
Vómitos cíclicos. MCAD, SCHAD, MAD.
Otros
Dismorfia facial. MAD.
Deficiencia primaria de surfactante. LCAD.
Madres heterocigotas con fetos afectos: AFLP y CPT-I, LCHAD/MTP, MCAD.
síndrome de HELLP.
Acidosis láctica. VLCAD, LCHAD/MTP, MCAD, ACAD9.
Olor a “pies sudados”. MAD.
Figura 2. clínica de los defectos de la β-oxidación de los ácidos grasos. AFLP: “Acute fatty liver of pregnancy”. HELLP: “Hemolysis, Eleva-
ted Liver enzymes, Low Platelet count”.

Presentación muscular DIAGNÓSTICO


Cursa con miopatía con debilidad, pudiendo asociar
rabdomiolisis aguda desencadenada por el ayuno o
Analítica básica (primer nivel)
estrés metabólico, con hiperCKemia, dolor muscular,
y mioglobinuria. Puede haber fallo renal secundario. Hallazgos de laboratorio en fase aguda:
(tabla 1). hipoglucemia hipocetósica, hipertransaminasemia
(x 3-5 sus valores normales en “Reye-like”)1,
Madres heterocigotas con fetos afectos pueden
hiperamonemia (moderada, entre 100-200 µmol/l)1,
presentar: hígado graso agudo del embarazo (AFLP-
hiperuricemia, hiperCKemia (en rabdomiolisis aguda
“Acute fatty liver of pregnancy”) y síndrome de HELLP
puede ser >100.000 U/l)1, acidosis metabólica con
(hemólisis, ↑ enzimas hepáticas y ↑ plaquetas).
hiperlactacidemia y alteraciones en la coagulación.
Los niños pueden presentar crecimiento intrauterino
En los defectos de cadena corta y media puede haber
retardado.
cetonuria2.

• Solicitar: bioquímica con glucemia, iones,


función hepática (transaminasas) y renal (con
urato), CK, amonio y lactato. Coagulación,
Gasometría, Cetonemia, sistemático y
sedimento de orina (detención de cetonuria y
mioglobinuria).
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Defecto/ Hipoglc. Hígado Corazón Músculo Otros Laboratorio Tratamiento


Gen
1.- Defectos del ciclo de la carnitina
S: ↓↓↓Car
+++
OCTN2 + + libre/↓Car total
+ CM, Carnitina.
SLC22A5. Reye. Miopatía. y ↓ACar(todas).
Arritmias.
O:N.
Acidosis tubular S: ↑Car libre
CPT-I +++
+ renal HELLP- ↓ACar larga MCT.
CPT1A. Reye.
AFLP. C16,C18) O:N.
S: ↓Car libre,
CACT o +++
+++ + ↑ACar larga
TRANS +++ CM, MS. MCT.
Reye. Miopatía. C16, C18, C18:1
SLC25A20. Arritmias.
O: +/-ADC.
+
CPT-II Puede ser MCT.
Miopatía,
CPT2 leve. normal. Triheptanoin.
RM
S: ↓Car libre,
↑ACar larga
CPT.II ++++
+++ + MS. C16, C18, C18:1,
CPT2 +++ CM, MCT.
Reye. Miopatía. Malformaciones. C18:2, ↑ratio
grave. Arritmias.
(C16 + C18:1) /
C2. O: N.
2.- Trastornos de la β-OAG
S: Al, ↑C14:1,
+++ +
VLCAD +++ C16, C18, ↑ratio MCT
+ CM, Miopatía, MS.
ACADVL. Reye. C14:1/C12:1. O: Triheptanoin.
Arritmias. RM.
↑ADC 6-14C.
S: AL, ↑OH-ACar
LCHAD/ MS, hipoPTH, larga (C14OH,
+++ +
MTP +++ neuro/ C16OH, C18OH, MCT.
+ CM, Miopatía,
HADHA Reye. retinopatía, C18:10H). O: DHA.
Arritmias. RM.
HADHB. HELLP-AFLP. ↑ADC y 30H-
ADC 6-14 C.
S: AL, ↑C6,
C8, C10,
C:10:1,↑ratio
+ MS, vómitos
MCAD +++ C8/C10. O:
+++ Miopatía, cíclicos, HELLP-
ACAM. Reye. ↑ADC 6-10C,
RM. AFLP.
↑AGly (suberil
- hexanoil-
,fenilpropionil-).
S: ↑C4. O: ↑AO
etilmalónico y
SCAD Retraso metilsuccinico.
+ +
ACADS. psicomotor. Puede ↑
cetonas. ↑AGly
(butiril-).
Figura 3. Tipos de defectos β-oxidación de los ácidos grasos. AFLP: hígado graso agudo del embarazo, CM: cardiomiopatía, Hipoglc: hi-
poglucemia, HipoPTH: hipoparatiroidismo, MS: muerte súbita, RM: rabdomiolisis. S: sangre, O: orina, Car: carnitina, ACar: acilcarnitinas,
AL: acidosis láctica, AO: ácidos orgánicos, ADC: ácidos dicarboxílicos, AGly: acilglicinas.
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S: ↑C4OH. O:
SCHAD o ↑ADC y 3OH
+ Hiperinsulinismo
HAD +++ ADC 6-14C (3OH Diazóxido.
Reye. Vómitos cíclicos.
HADH. glutárico y 3OH
butírico).
S: AL O: ↑ADC
+ y OH-ADC
ACAD9 + +++
+ Miopatía, insaturados,
ACAD9. Reye. CM.
RM. ↑acetil-
carnitina.
3.- Defectos en la transferencia de electrones
S: ↑C4-C18, O:
↑ácido láctico,
MS, epliepsia,
glutárico,
MAD (ETF distonía
+ etilmalónico,
y ETFDH) + leucodisfrofia, Rivoflavina.
+++ + Miopatía, ADC ↑AGly
ETFA ETFB CM. olor pies, 3-OHbutirato.
RM. (isobutiril-.
ETFDH. malformaciones,
isovarelil-,
vómitos cíclicos.
hexanoil-.
suberil-).
Figura 3. Tipos de defectos β-oxidación de los ácidos grasos. AFLP: hígado graso agudo del embarazo, CM: cardiomiopatía, Hipoglc: hi-
poglucemia, HipoPTH: hipoparatiroidismo, MS: muerte súbita, RM: rabdomiolisis. S: sangre, O: orina, Car: carnitina, ACar: acilcarnitinas,
AL: acidosis láctica, AO: ácidos orgánicos, ADC: ácidos dicarboxílicos, AGly: acilglicinas.

Estudio metabólico en sangre y orina LOS EDITABLES ESTÁN EN LOS DOCUMENTOS


(segundo nivel) ORIGINALES DEL AUTOR.

En momentos de descompensación, es importante • Solicitar:


guardar muestras de plasma y orina en el -- Carnitina (libre y total) y acilcarnitinas en
congelador, así como sangre impregnada en papel plasma o en sangre seca: en la deficiencia
de filtro para estudios posteriores, pues intercrisis, primaria de carnitina se produce una de ↓
o tras instaurar tratamiento, los metabolitos carnitina total, libre y ligada (acilcarnitinas)
pueden normalizarse, dificultando el diagnóstico por ↓ de su reabsorción renal. En el déficit de
de estos defectos. Por ello, en algunos casos, será CPT-I, dado que cataliza el paso de acil-CoA de
necesario recurrir a test funcionales (test del ayuno, cadena larga + carnitina → acilcarnitinas, se
de sobrecarga con MCT o con aceite de girasol), para producirá un ↑ de carnitina libre y una ↓ de
poner en evidencia la alteración metabólica. Estas acilcarnitinas de cadena larga. Para el resto
pruebas estarán indicadas en casos excepcionales, y de los defectos, en general, la carnitina total
serán llevadas a cabo en centros especializados con / libre puede ser normal o ↓ (deficiencia
vigilancia estrecha, por el riesgo de complicaciones3. secundaria de carnitina) y las acilcarnitinas
↑ (se afectarán unas u otras según el tipo).
Cuando se altera la β-OAG se produce una
-- GL en plasma: normalmente la relación AGL/
de-acilación del acil-CoA por tioesterasas. El
HB (mmol/l) es 1:1. En estos defectos es >2:11.
acil se conjuga con glicina y carnitina formando
acilcarcarnitinas y acilglicinas. También se -- AO (ADC) y acilglicinas en orina: pueden estar
producen ácidos orgánicos (AO), concretamente ↑, y suelen ser normales en los defectos del
ADC procedentes de la ω-oxidación. Un patrón ciclo de la carnitina.
característico de acilcarcarnitinas, acilglicinas y AO
(ADC), nos ayudará a identificar el tipo de defecto1
(tabla 2).
Defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos | 8

Estudios específicos (tercer nivel)3 Déficit de carnitina palmitoiltransferasa

• Estudios enzimáticos y/o de oxidación de • Defecto: CPT-I. Genes: CPT1A, con expresión
sustratos: en fibroblastos o linfocitos. en el hígado y el riñón; CPT1B, en el corazón y
• Estudios de genética molecular: confirman en el músculo; y CPT1C en el cerebro. Solo hay
el diagnóstico y ayudan a la identificación de pacientes descritos con deficiencia de CPT1A.
la mutación causal para el consejo genético • Clínica: 1) Forma hepática (“Reye-like”) por
(identificación de portadores y diagnóstico ayuno / estrés metabólico: hipoglucemia
prenatal). hipocetósica, hiperamonemia, encefalopatía
y alteración hepática (hepatomegalia,
hipertransaminasemia y colestasis). No
SEGUIMIENTO1 hay afectación cardiaca ni muscular. Puede
haber acidosis tubular renal. Debut: <2
• Evaluaciones clínicas periódicas del
años. 2) Formas asintomáticas. 3) Madres
crecimiento, estado nutricional y desarrollo
embarazadas con fetos afectos: HELLP y AFLP.
psicomotor.
• Controles analíticos que incluyan: Déficit de carnitina acilcarnitina translocasa
transaminasas, CK, niveles de carnitina libre
y acilcarnitinas, AG esenciales y vitaminas • Defecto: CACT o TRANS. Gen: SLC25A20.
liposolubles (estos dos últimos en los • Clínica: forma grave: hipoglucemia
defectos de cadena larga para ajustar la dieta). hipocetósica, hiperamonemia, encefalopatía
• Controles ecográficos para detectar y afectación hepática (“Reye-like”) +
cardiomiopatía y esteatosis hepática. cardiomiopatía, arritmias y miopatía. Puede
• Estudio neurofisiológico y oftalmológico en la haber MS. Debut: neonatal. Letal en el primer
deficiencia de LCHAD y MTP. año de vida (generalmente < 3 meses).

Déficit de carnitina palmitoiltransferasa II


TIPOS DE DEFECTOS • Defecto: CPT-II. Gen: CPT2. Mutación frecuente
en la forma miopática en pacientes caucásicos
c.439C>T (p.S113L).
Defectos del ciclo de la carnitina: • Clínica: 1) Forma leve (más frecuente):
alteración de la β-oag de cadena larga episodios recurrentes de rabdomiolisis,
dolor y debilidad muscular (intolerancia al
Déficit del transportador de carnitina (deficiencia ejercicio), hiperCKemia +/- mioglobinuria
sistémica o primaria de carnitina) (puede llevar a fallo renal), precipitados por
el ayuno / ejercicio prolongado. También
• Defecto: OCTN2 (“organic cation carnitine miopatía crónica con debilidad muscular.
transporter”). Gen: SLC22A5. Debut: adolescentes y adultos jóvenes. Causa
• Clínica: 1) Forma hepática (“Reye-like”): más frecuente de mioglobinuria hereditaria. 2)
hipoglucemia hipocetósica, hiperamonemia, Forma intermedia: episodios de hipoglucemia
encefalopatía y alteración hepática hipocetósica, disfunción hepática +/-
(hepatomegalia, hipertransaminasemia). cardiomiopatía y arritmias. 3) Forma grave:
Debut < 2 años. 2) Forma cardiaca y hipoglucemia hipocetósica, hiperamonemia,
muscular: cardiomiopatía dilatada, arritmias, encefalopatía y afectación hepática (“Reye-
insuficiencia cardiaca y miopatía con debilidad like”) + miocardiopatía, arritmias, miopatía y
muscular. Debut: 1-7 años. 3) Puede ser malformaciones: quistes renales y trastornos
asintomática (detectadas madres afectadas, de la migración neuronal. Puede haber MS.
tras la instauración del screening neonatal). Debut neonatal.
Defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos | 9

Defectos de la β-oxidación mitocondrial de Déficit de acil-coa deshidrogenasa de ácidos grasos


los ácidos grasos de cadena media

• Defecto: MCAD. Enfermedad más frecuente.


Déficit de acil-coa deshidrogenasa de ácidos grasos Gen: ACADM. Mutación frecuente c.985A>G
de cadena muy larga (p.K329E).
• Clínica: muy heterogénea. 1) Forma típica:
• Defecto: VLCAD. Gen: ACADVL. Segundo
hipoglucemia hipocetósica, hiperamonemia,
defecto más frecuente.
encefalopatía (por hipoglucemia o por
• Clínica: 1) Forma grave cardiaca: metabolitos tóxicos), nauseas/vómitos
cardiomiopatía (hipertrófica o dilatada), y alteración hepática (“Reye-like”)
derrame pericárdico y arritmias. También desencadenada por el ayuno o por estrés
puede haber hipotonía, hepatomegalia metabólico. Debut: 4 meses a 4 años,
e hipoglucemia. Puede haber MS. Debut: generalmente < 2 años. También casos
primeros meses de vida. 2) Forma hepática: de debut neonatal (>72 h de vida). Buen
hipoglucemia hipocetósica y afectación pronóstico tras la aparición del cribado
hepática sin cardiomiopatía. Presentación: metabólico, permaneciendo sin secuelas
infancia temprana. 3) Forma leve: episodios neurológicas. La descompensación aguda
recurrentes de rabdomiolisis e intolerancia al tiene una mortalidad del 25% y alto
ejercicio. Debut: adolescentes y adultos. riesgo de secuelas (retraso del lenguaje,
déficit de atención, trastorno de conducta
Déficit de proteína mitocondrial trifuncional o de y parálisis cerebral infantil). 2) Formas
3-hidroxi-acilcoa deshidrogenasa de cadena larga tardías miopáticas: debilidad muscular o
aislada rabdomiolisis. 3) Formas asintomáticas
• Defecto: 1) MTP: 4 subunidades α, con detectadas en el cribado neonatal. 4) Formas
actividad LCEH y LCHAD, y 4 subunidades β de presentación como vómitos cíclicos. 5)
con actividad LCKAT. 2) Defecto aislado de Madres embarazadas con fetos afectos: HELLP
LCHAD (la mayoría). Genes: HADHA y HADHB. y AFLP.
En la deficiencia aislada de LCHAD: mutación
Déficit de acil-coa deshidrogenasa de ácidos grasos
frecuente c.1528G>C (p.E510Q) en el gen
de cadena corta
HADHA.
• Clínica: 1) LCHAD: hipoglucemia hipocetósica, • Defecto: SCAD. Gen: ACADS.
encefalopatía, vómitos, acidosis láctica y • Clínica: muy heterogénea. El fenotipo
afectación hepática (puede haber colestasis varía desde formas con descompensación
o cirrosis) – “Reye-like” + cardiomiopatía metabólica grave, incluyendo acidosis
(dilatada o hipertrófica) e hipotonía metabólica intermitente e hiperamonemia
muscular (por miopatía). Con la edad puede neonatal; miopatía por depósito de lípidos
haber rabdomiolisis, hipoparatiroidismo, de comienzo infantil con fallo de medro,
retinopatía, cataratas y neuropatía periférica. fracaso en el crecimiento, retraso psicomotor,
Puede haber MS. Debut: <1 año (sobretodo hipotonía, convulsiones e hiperreflexia; a una
6 meses). Casos de debut neonatal. 2) MTP: miopatía multiminicore de aparición tardía1.
heterogénea. 2.1) Forma neonatal grave Hay descritos individuos asintomáticos
con hipoglucemia, disfunción hepática, (detectados en el cribado neonatal). El
cardiomiopatía y fallecimiento precoz. significado patológico de estos defectos está
2.2) Forma similar a LCHAD. 2.3) Forma poco claro4.
neuromiopática: rabdomiolisis y neuropatía.
Puede presentarse a cualquier edad desde
la infancia hasta la edad adulta. 3) Madres
embarazadas con fetos afectos (LCHAD/MTP):
HELLP y AFLP.
Defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos | 10

Déficit de 3-hidroxi-acilcoa deshidrogenasa de defectos del transportador de riboflavina (RFT2)


cadena media y corta tienen una clínica similar al déficit de MAD.
Producen: hipotonía, afectación respiratoria
• Defecto: SCHAD o HAD. Inhibe también la en la infancia y parálisis bulbar en el adulto.
glutamato deshidrogenasa (GDH)→ ↑ de la Si asocia hipoacusia neurosensorial: síndrome
actividad de la GDH en el déficit de SCHAD → Brown-Vialetto-van Laere. Si no hay hipoacusia:
↑ secreción de insulina. Gen: HADH. síndrome de Fazio Londe. Estas enfermedades
• Clínica: hipoglucemia hipocetósica con presentan una alteración en las acilcarnitinas
hiperinsulinismo y vómitos recurrentes y en los AO que sugieren un déficit de MAD. El
(vómitos cíclicos). tratamiento con riboflavina mejora los defectos
Se ha descrito una forma síndrome “Reye-like” del RFT2 y formas leves de MAD.
sin hipoglucemia. NOTA: existen otros defectos con 1-2 pacientes
descritos como son: el déficit de LCAD, MCKAT,
Déficit de acil-coa deshidrogenasa 9 LCKAT, 2,4-dienoil-CoA reductasa y crotonasa, que no
se describen en este capítulo. El déficit de crotonasa
• Defecto: ACAD9. Gen: ACAD9. (gen ECHS1) se ha reportado recientemente como
• Clínica: 3 pacientes descritos. Puede causante de síndrome de Leigh8.
cursar con: hipoglucemia, hiperamonemia,
encefalopatía, acidosis láctica y afectación
hepática - Reye-like + cardiomiopatía,
miopatía, mioglobinuria y afectación TRATAMIENTO
neurológica.

Tratamiento hospitalario urgente1,3,4 (debut


Defectos en la transferencia de electrones o descompensaciones metabólicas)
Deficiencia múltiple de acil-coa deshidrogenasas Tratamiento con glucosa iv a dosis altas para evitar
(MAD) la lipolisis (adelantarse a la hipoglucemia) con una
perfusión de suero glucosado (SG) al 10% a un
También llamada aciduria glutárica tipo II. Afectación ritmo de 7-10 mg/kg/min, para mantener niveles de
de la β-OAG + oxidación de los aminoácidos glucemia entre 100-120 mg/dl. A veces es necesario
ramificados (Val, Leu, Ile) y del glutaril-CoA implicado añadir insulina. Si hipoglucemia sintomática:
en la vía metabólica de la lisina y triptófano. bolo SG 25 % a 2 ml/kg. Si hiperamoniemia (> 200
µmol/l): ácido carglúmico.
• Defecto: MAD (ETF y ETFDH o ETF-QO). Genes:
ETFA, ETFB y ETFDH.
• Clínica: 1) Forma neonatal grave: hipoglucemia Manejo en enfermedad aguda (prevención
hipocetósica, hiperamonemia, encefalopatía y
de descompensación metabólica)1,3,4
acidosis metabólica – “Reye-like” + hipotonía
(afectación muscular), afectación hepática, • En el contexto de un proceso intercurrente
cardiomiopatía, epilepsia y distonía. Olor agudo, eventos como: la fiebre, el rechazo
característico a “pies sudados” como la del alimento, los vómitos y la diarrea;
acidemia isovalérica. Otros: dismorfia facial, pueden llevar a una situación de ayuno
malformaciones cerebrales, quistes renales o estrés metabólico, y con ello, a una
e hipospadias. Fallecimiento en las primeras descompensación metabólica aguda por la
semanas de vida. Puede haber MS. 2) Formas activación de la lipolisis y la movilización
leves: hipoglucemia hipocetósica, disfunción de los AG a la sangre. Para prevenir esto,
hepática, debilidad y cardiomiopatía. Pueden ha de aportarse suficiente glucosa, para
asociar estridor, leucodistrofia y vómitos estimular la secreción de insulina y frenar
recurrentes (vómitos cíclicos). La forma así la lipolisis. Hay que adelantarse a la
miopática con debilidad muscular proximal, hipoglucemia, de manera que al comienzo de
escoliosis e hipoventilación es la presentación un proceso infeccioso han de administrarse
más frecuente en adolescentes y adultos. La periódicamente (cada 2-3 h) soluciones
rabdomiolisis es rara. azucaradas (zumo de frutas, agua con azúcar.)
para evitarla.
Defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos | 11

• Si el paciente no tolera la vía oral (vómitos) o • Se ha usado MCT +/- suplemento de HC


presenta estado encefalopático hay que acudir previo al ejercicio en pacientes con fenotipo
a un Servicio de Urgencias para administrar miopático (VLCAD, LCHAD/MTP y CPT-II leve)
glucosa IV (ver tratamiento hospitalario con buenos resultados, evitando la restricción
urgente). de la práctica deportiva. Se recomiendan
• Fármacos que no se deben administrar: ácido descansos periódicos e hidratación frecuente
9
valproico, ácido acetilsalicílico y paracetamol, .
pues inhiben la β-OAG. Evitar la adrenalina, ya • Suplementos de AG esenciales y vitaminas
que estimula la lipolisis. liposolubles: en los defectos de cadena larga3.
• Suplementos DHA: en LCHAD/MTP. Aunque
Tratamiento crónico no previene retinopatía, mejora la agudeza
visual9.

Evitar desencadenantes1,3 Consideraciones1,9


• Evitar el ayuno prolongado: según tolerancia • En los casos de VLCAD en neonatos
individual. Por lo general los periodos de asintomáticos con CK y transaminasas
tiempo máximos entre las ingestas son: normales: continuar con lactancia materna
neonato: 3 horas (día y noche), <6 meses: (LM). En casos sintomáticos de VLCAD y tanto
4 horas (día y noche); 6-12 meses: 4 horas en los sintomáticos como los asintomáticos
durante el día y descanso nocturno de 6-8 de LCHAD/MTP: suspender LM y aumentar
horas en lactantes bien nutridos; >12 meses: aportes de MCT con fórmulas especiales. 25
4 horas durante el día y descanso nocturno de al 30% de la energía será en forma de grasas,
10-12 horas. En algunos casos será necesaria con un 20 a 25% en forma de MCT y un 5 a
la alimentación durante la noche, o la 10% en forma de LCT. El tratamiento con MCT
administración de nutrición enteral a débito puede revertir la cardiomiopatía en VLCAD y
continuo. en LCHAD/MTP se utiliza teóricamente para
• Evitar el ejercicio aeróbico prolongado (>30 reducir el riesgo de retinopatía y neuropatía a
min) (en casos graves) y la exposición al frío. largo plazo.
• En el MCAD no se recomiendan medidas
Tratamiento dietético 1,3,4,9 dietéticas especiales, salvo las generales.
• Dieta rica en hidratos de carbono (HC) y
Tratamiento farmacológico
baja en grasas con ingestas frecuentes:
distribución porcentual de calorías: 60% HC, • Carnitina: es el tratamiento de elección en la
15% proteínas y 25-30 % grasas1. En la cena, a deficiencia primaria de carnitina (déficit del
partir de los 8 meses, valorar administrar una transportador de carnitina), a dosis altas de
papilla de almidón crudo de maíz (maicena) a 100-150 mg/kg/día en 4 dosis antes de las
1-2 gr/kg para retrasar el ayuno (no de rutina comidas. En los otros defectos la deficiencia
por riesgo de ↑ de peso)1. Esto es válido en de carnitina es secundaria y aunque hay
general para TODOS los defectos. controversias, no se recomienda su uso9. Se
• Aceite de MCT: en teoría, limitaría el cree que puede ser perjudicial en los defectos
suministro de AG de cadena larga a la β-OAG de cadena larga, por aumento de acilcarnitinas
por proporcionar como sustrato alternativo los potencialmente arritmogénicas.
AG de cadena media. Por ello, sería útil en los • Diazóxido: para el HAD (cursa con
defectos de la β-OAG de cadena larga (VLCAD, hiperinsulinismo).(7)
LCHAD/MTP, CACT, CPT I y CPT II), se sortearía • Riboflavina: en formas leves de MAD. Dosis:
el defecto enzimático, y estaría prohibido en 50-200 mg/día4.
los de cadena media y corta (MCAD, SCHAD,
SCAD y MAD). Dosis: inicio 0,5 gr/kg/día en 3 • 3-hidroxibutirato: en formas graves de MAD
dosis. Mantenimiento 1-1,5 gr/kg/día1. (casos aislados, se necesitan más estudios)4.
Defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos | 12

• Benzfibrato: activador de los receptores PPARα 2. Peña Quintana L, Sanjurjo Crespo P. Alteraciones
y PPARδ (“peroxisome proliferator-activated de la β-oxidación y del sistema carnitina.
receptor”), que estimula la expresión génica En: Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y
y la actividad enzimática de CPT-II y VLCAD. tratamiento de las enfermedades metabólicas
Aunque, estudios previos sugerían que podría hereditarias. 4ª edición. Madrid: Ergón; 2014:
ser un posible tratamiento en pacientes con 599-623.
defectos de estos dos enzimas, un estudio 3. Ribes A, Baldellou A, Martínez-Pardo M,
reciente randomizado y doble ciego mostró Pineda M, Riudor E. Protocolo de diagnóstico y
que no mejora los síntomas ni se producen tratamiento de las deficiencias de la β-oxidación
cambios en la β-OAG, por lo que se considera mitocondrial de los ácidos grasos. En: protocolos
inefectivo (evidencia de clase I)5,9,109. de actuación de la AECOM. p. 53-69.
• Triheptanoin: éster de glicerol con 3 AG de 7 4. Morris AAM, Spiekerkoetter U. Disorders of
C (heptanoato) que genera propionil-CoA y Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Related
acetil-CoA. Se ha usado en VLCAD y CPT-II con Metabolic Pathways. En: Sadubray JM, van den
miopatía y cardiomiopatía que no responden Berghe G, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases
a MCT, pero necesitan estudios randomizados Diagnosis and Treatment. 5ª edición. Berlin:
para comparar si es más efectivo que el Springer; 2012: 201-16.
MCT1,4,9. 5. Sander MH, Violante S, Ventura FV, Wanders
• Prednisona oral: mejoría llamativa en un caso RJA. The Biochemistry and Physiology of
de forma neuromiopática de LCHAD1. Mitochondrial Fatty Acid β-Oxidation and Its
Genetic Disorders. Annu Rev Physiol. 2016; 78:
23-44.
RESUMEN 6. Kompare M, Rizzo WB. Mitochondrial Fatty-Acid
Oxidation Disorders. Semin Pediatr Neurol.
Los defectos de la β-OAG son enfermedades con
2008; 15: 140-49.
una alta morbi-mortalidad, pero potencialmente
tratables y prevenibles gracias al diagnóstico 7. Fatty acid and ketone body metabolism.
precoz mediante el cribado neonatal. Cursan En: Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum
característicamente con hipoglucemia hipocetósica Metabolicum Diagnosis and Treatment of Inborn
en situaciones de ayuno o estrés metabólico; y con Errors of Metabolism. 3ª edición. San Diego:
afectación variable hepática, cardiaca y muscular. Milupa Metabolics. 2011: 90-95.
El defecto más frecuente es la deficiencia de MCAD. 8. Peters H, Buck N, Wanders R, Ruiter J, Waterham
Estos trastornos presentan un perfil característico H, Koster J, et al. ECHS1 mutations in Leigh
de acilcarnitinas en sangre y de AO en orina. El disease: a new inborn error of metabolism
tratamiento de urgencia consiste en administrar affecting valine metabolism. Brain. 2014;
glucosa IV a dosis altas para evitar la lipolisis. 137(Pt11): 2903-8. 

9. Spiekerkoetter U, Bastin J, Gillingham M, Morris
El tratamiento de mantenimiento se basa en evitar el
A, Wijburg F, Wilcken B. Current issues regarding
ayuno con ingestas frecuentes y en algunos casos,
treatment of mitochondrial fatty acid oxidation
en el empleo de MCT y otros fármacos.
disorders. J Inherit Metab Dis. 2010; 33: 555-61. 

10. Orngreen MC, Madsen KL, Preisler N, Andersen
G, Vissing J, Laforet P. Bezafibrate in skeletal
BIBLIOGRAFÍA muscle fatty acid oxidation disorders: a
randomized clinical trial. Neurology. 2014; 82:
1. Tein I. Metabolic Myopathies. En: Swaiman’s
607-13.
Pediatric Neurology Principles and Practice.
6ª edición. Edimburgo: Elsevier; 2017: 1133-
37. (version on-line expandida en www.
expertconsult.com).

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