GENÉTICA MÉDICA

Nuevos
fármacos
contra las
enfermedades
minoritarias
Descartados desde hace tiempo,
los oligonucleótidos antisentido
comienzan a dar frutos espectaculares
en trastornos neurológicos
Lydia Denworth
Fotografías de Ethan Hill

EMMA LArsoN, una de

las primeras niñas que se ha

66 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre 2020

Octubre 2020, InvestigacionyCiencia.es 67
C
Lydia Denworth

un año no caminaba ni se mantenía de pie. Gateaba sin parar y

le encantaba el saltador que le habían instalado en su casa de
-
ron de responderle. Su madre, Dianne, lo recuerda como si fue-

se incorporaba. El cambio fue sutil, pero los vídeos domésticos

grabados meses antes hacían patente la diferencia: ahora gateaba menos distancia y mantenía

- -
medad neurodegenerativa que afecta sobre todo a los niños e sarse a las hebras de ARN sintetizadas por el gen defectuoso y

neuronas motoras del cuerpo mueren progresivamente por la es-

motoneuronas. «Te sumes en la más negra de las oscuridades»,

Hacía décadas que se intentaba demostrar que esa era una estra-
hacer lo indecible para combatir esta enfermedad atroz». tegia válida para obtener un fármaco preventivo o terapéutico,

Spring Harbor, el bioquímico y genético molecular Adrian Krai-

-
los a tiempo para sacar provecho de los conocimientos que la

esencial: el SMN1. También sabía que contamos con un análogo -

inactivo de este, el gen SMN2, que tal vez sería reactivable. Allá do está diseñado a medida para las enfermedades de origen
-
SMN2,

-
-
lorraquídeo, consigue que el gen inactivo de las motoneuronas

oligo

EN SÍNTESIS

Los oligonucleótidos antisentido son cadenas cortas de ADN o ARN Tras décadas de trabajo, es- contra trastor-
que han sido concebidas para unirse a determinados fragmentos de tas moléculas sintéticas han nos neurológicos minoritarios de origen genético,
ARN y reparar así la síntesis de proteínas defectuosas que dan lugar a acabado por mostrar todo su
enfermedades. potencial.

68 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre 2020

Emma participase desde el mismo día en
que pudo ser admitida: en su segundo ani-
versario, cuando ya no podía gatear. A la
primera dosis, administrada en marzo de

En mayo de ese año, Dianne estaba en

su dormitorio mientras Emma permanecía

venir gateando. Como no creía lo que veían

supo que aquel era un gran avance.

del nusinersen tuvo tal éxito que conclu-

-

con el nombre comercial de Spinraza® en

-
cho por haberlo desarrollado.

creen que los OAS están alcanzado por

fármaco de su tipo que puede presumir

de resultados espectaculares y de éxito co-

-
®

las de la enfermedad de Huntington y la

-
cubrimos la base genética de muchas de estas enfermedades en
los noventa, pero hemos tardado un cuarto de siglo en convertir -
estos descubrimientos importantes en posibles tratamientos.
Nos sentimos orgullosos [de Spinraza] cuando caímos en la
cuenta de que podía cambiar la vida de pacientes desahuciados»,
SENTIDO Y ANTISENTIDO
Como los corredores de fondo que entrenan a gran altura, El ADN proporciona los planos básicos para la vida, pero hay
que interpretarlos y materializarlos a través de la síntesis de
han recorrido un largo camino para optimizar la química y la -

salvaguarda. Hay mucha redundancia, empezando por las dos

No todos llegarán a la meta, pero en Estados Unidos y Europa
se han aprobado hasta ahora ocho, incluido Spinraza, todos para cremallera para formar la doble hélice del ADN. Una sirve de
-

ensayos clínicos. Y por primera vez en la historia, un médico

complementario de bases. Cada base de una hebra permanece
un fármaco de tipo antisentido a medida para una chiquilla

Octubre 2020, InvestigacionyCiencia.es 69

diferentes apelaciones para las dos hebras, como «sentido» y

-
caciones químicas tienden a comportarse del mismo modo en el

y estimulan el sistema inmunitario del paciente para que las

antisentido es interrumpir el proceso en una etapa previa. Están

diseñados para reparar el ARN defectuoso durante la transcrip-

un paciente con una enfermedad minoritaria o por las bases de

de la proteína.
- Su tremenda potencia depende de nuestra capacidad para usar

cuando los antisentidos se hallaban en una vía muerta y, en tales

circunstancias, quienes lo concibieron eludieron dicho término, UNA CARRERA DE FONDO
-

fármacos basados en la iARN son bicatenarios mientras que -

-
en el modo en que separan los dos elementos críticos: por un
lado, la plataforma o las propiedades moleculares que determi-

70 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, octubre 2020

 -

y la falta de potencia parecían insalvables. Un “no” nunca hubiera dado lugar a un fármaco y nunca hace
-
collos uno a uno. Así lo atestigua un muro empapelado de pa- con un modelo murino de la enfermedad de Huntington, una
buena candidata para los OAS por estar ligada directamente

de una secuencia repetida del triplete de bases CAG, que provo-

-
sus colaboradores averiguaron que era posible reducir la con-

no los captaban si se administraban directamente a las células

en cultivo, pero dieron el salto al ensayo con animales de todas
descubierto que las personas sanas poseen dos versiones del
fármacos, recuerda como si fuera ayer el momento en que la gen crítico para las motoneuronas, SMN1 y SMN2, pero que
prueba química con la que estaba midiendo la cantidad de un -
SMN1 está alterado y el SMN2 no puede
suplir a este por sí solo. El ADN contiene tramos con «exones»,
ex en
El tiempo que dedicaron al cáncer no fue tan fructífero, con-
- separan los exones. Un proceso de corte y empalme del ARN
splicing SMN2

enfermedades minoritarias, para los que era fácil montar un

reinsertar las instrucciones perdidas de ese fragmento. Hacia
para enfermedades oculares y, más tarde, hepáticas, donde la 2008 habían demostrado en los ratones que el OAS que habían

pero no superaron la fase de proyecto porque surgieron solu- con seres humanos.
-
- dad», nos cuenta Krainer sobre Spinraza. «No se limita a actuar
dos para luchar contra las enfermedades minoritarias. Uno es sobre algunos síntomas, sino que ataca la raíz de la enferme-
®
- dad y altera su curso.» Intervenir cuanto antes es esencial: una
ne, un trastorno degenerativo progresivo y grave ocasionado -
misiblemente una parte de las motoneuronas. El tratamiento
-

-
-
sido menos espectacular que Spinraza, pero ante la solidez de
los primeros resultados que demostraban el aumento de la En contra de las expectativas, Spinraza ha demostrado que
-

El primer fármaco basado en la iARN, Onpattro®, fabrica- en curso para la enfermedad de Huntington. Uno, conocido

forma hereditaria de daño nervioso. Otro fármaco autorizado programa global de OAS para la enfermedad de Huntington
de tipo OAS de Ionis, Tegsedi®, trata el mismo problema. Todos en Roche, comenta que los primeros estudios de seguridad y
tolerabilidad demostraron que se podía reducir la cantidad de
en administrar más fármaco de manera más productiva a más proteína mutante, pero se ignora si eso tiene alguna relevancia

qué pasaba, se están dando cuenta de que si no dan el primer

paso, perderán el tren», comenta Aartsma-Rus. -
rasen de tres a cuatro meses por año, al tiempo que conservan
ESPERANZA PARA EL CEREBRO la funcionalidad.

pues los casos hereditarios de origen inequívocamente genético

porque estos no suelen atravesar la barrera hematoencefálica.
- C9orf72

Octubre 2020, InvestigacionyCiencia.es 71

 M E CA N I S M O D E AC C I Ó N

El nusinersen, la historia de un éxito

Los oligonucleótidos antisentido (OAS) -
-

En las personas sanas… En las personas con AME…

Las personas suelen tener dos versiones del gen que produce la pro-
teína SMN. La primera, denominada SMN1, produce una forma esta- SMN1. Disponen del SMN2, pero produce muy poca proteína
ble, mientras que la segunda, SMN2, la genera inestable. funcional.

DNA
Gen SMN1 Gen SMN2 Gen SMN2

Ambos genes son casi El gen SMN1

idénticos. La principal no está presente
diferencia reside en el
séptimo exón, o

Exón 6
Exón 7 El gen SMN2 presenta
Exón 8
una variación que
elimina el exón 7 Regulador
durante el proceso del ayuste
Transcripción de corte y empalme
(ARNm) del SMN1 del ARN. El ARNm
está completo, por resultante carece de
lo que sintetiza una este segmento y sinte-
versión estable de tiza una proteína SMN
la proteína SMN. inestable.

ARNm del SMN1 ARNm del SMN2, ARNm del SMN2,

sin el exón 7 sin el exón 7
Proteína SMN
Proteína Proteína
SMN inestable SMN inestable
Aparecen las dos versiones de la proteína Solo aparece la versión inestable de la proteína

Tratamiento con el nusinersen Gen SMN2

Inyectado en el líquido cefalorraquídeo mediante una
punción lumbar, el nusinersen se adosa a las hebras
El gen SMN1
detrás del exón 7. Así impide que la maquinaria de no está presente
corte y empalme elimine estas instrucciones cruciales
de la hebra del ARN, con lo que la proteína SMN sinte-
tizada es estable.

Oligonucleótido antisentido

ARNm del SMN2

mesA schumAcheR

Proteína SMN

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gen SOD1, ocasiona cerca del 20 por ciento de los casos fami- New England Jour-
nal of Medicine
preocupaba el coste y la ética de diseñar un fármaco para una

SOD1
-
C9orf72 y SOD1. fermedades minoritarias que asesora sobre el milasen, sostiene
Ya se ha demostrado que son seguros, se toleran bien y suprimen
la actividad de las proteínas mutantes. -

FUS,
- -

del brazo. de tipo antisentido contra enfermedades ultraminoritarias que

afectan a muy pocas personas y no son viables desde el punto de
UN FÁRMACO PARA MILA vista comercial. Tanto Vitarello como Yu quieren poner a dispo-
-

- coste, a diferencia de la considerable suma invertida en Spinraza

y en el milasen.
es en realidad una familia de trastornos en que las mutaciones
EMMA HACE EL FLAMENCO

-
ba y coordinaba extraordinariamente bien desde chiquita, pero locomotor probablemente serán permanentes. En casa de los
con tres años, los dedos de los pies comenzaron a retraerse. Entre

en la silla de ruedas, a la que llama su coche de carreras. Ya va

el tobogán y en el columpio.
Como esta enfermedad necesita dos mutaciones génicas, la Cuando la silla está aparcada, los padres la llevan en brazos
-

acopladas a sus deportivas de color rosa brillante, consigue dar

unos pasos sola. En el comedor, con una mano en la mesa, se
través de las redes sociales. levanta del asiento apoyada contra la pared y, erguida, grita:
«¡Eh!, miradme, estoy de pie sobre una pierna».
-

un punto del genoma que no le corresponde. El descubrimiento vida independiente y se emocionan al comentarnos lo bien que

humedecidos, Diana nos dice: «Esto me llena el alma. Aunque

palabras: «Nos dimos cuenta de que podíamos aprovecharnos
para otros niños».

Ante los reparos de varias compañías farmacéuticas, Yu su-

PARA SABER MÁS

Antisense oligonucleotide therapies for neurodegenerative diseases.

- c. Frank Bennett et al. en Annual Review of Neuroscience, vol. 42,
págs. 385–406, julio de 2019.
EN NUESTRO ARCHIvO

La revolución del ARN. christine Gorman y Dina Fine maron en IyC, junio 2014.
Leonard Petrucelli y Aaron
D. Gitler en IyC, diciembre de 2017.
Prevenir la enfermedad priónica. sonia minikel Vallabh y eric Vallabh minikel,
en este mismo número.
subir escaleras con su ayuda.

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