ARTÍCULO

El papel del ejercicio para contrarrestar la interrupción del reloj del

músculo esquelético
Melissa L. Erickson 1, Karyn A. Esser 2, William E. Kraus 3, Thomas W. Buford 4,5, y Leanne M. Redman 1
1 Centro de Investigación Biomédica Pennington, Universidad Estatal de Louisiana, Baton Rouge, LA; 2 Departamento de Fisiología y Genómica

Funcional, Universidad de Florida, Gainesville, FL; 3 Instituto de Fisiología Molecular de Duke, Universidad de Duke, Durham, Carolina del Norte; 4 Departamen

de Medicina y 5 Centro de Medicina del Ejercicio, Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, AL

ERICKSON, ML, KA ESSER, WE KRAUS, TW BUFORD y LM REDMAN. Un papel del ejercicio para contrarrestar la interrupción del reloj del músculo esquelético. Ejerc. Ciencia
Descargado de http://journals.lww.com/acsm-essr por BhDMf5ePHKbH4TTImqenVA + lpWIIBvonhQl60Etgtdnn9T1vLQWJq3kbRMjK / ocE el 12/12/2020

del deporte. Rdo., Vol. 49, núm. 1, págs.35 - 41, 2021. La interrupción del reloj circadiano del músculo esquelético conduce a un cambio preferencial hacia la oxidación de
lípidos mientras reduce la oxidación de carbohidratos. Estos efectos son evidentes a nivel de todo el cuerpo, incluida la intolerancia a la glucosa, el aumento del gasto
energético y la hiperglucemia en ayunas. Nuestra hipótesis es que el ejercicio contrarresta estas alteraciones metabólicas modificando el reloj del músculo esquelético y
revirtiendo el metabolismo del sustrato hacia un equilibrio óptimo del sustrato. Palabras clave: ejercicio,
músculo esquelético, reloj circadiano, salud cardiometabólica, disrupción circadiana

Los relojes moleculares de los tejidos centrales y periféricos funcionan de

Puntos clave
• La alteración de los ritmos circadianos y los relojes circadianos es un
factor de riesgo emergente de enfermedad cardiometabólica. El músculo
esquelético tiene un reloj circadiano intrínseco que regula las funciones
esenciales, incluido el metabolismo del sustrato.
• La interrupción del reloj circadiano del músculo esquelético promueve un
cambio preferencial hacia la oxidación de lípidos mientras reduce la oxidación
de carbohidratos. Los efectos son evidentes a nivel de todo el cuerpo,
evidenciados por la resistencia periférica a la insulina y la intolerancia a la
glucosa, el aumento de la homeostasis energética y la hiperglucemia en ayunas.
• El sistema circadiano exhibe plasticidad, lo que sugiere que su alteración
puede modificarse mediante intervenciones en el estilo de vida. El
ejercicio se dirige al tejido del músculo esquelético, lo que puede servir
como una contramedida para estos trastornos metabólicos que
aumentan el riesgo de enfermedad cardiometabólica.
• El ejercicio modifica el reloj del músculo esquelético y puede revertir la
utilización del sustrato hacia la oxidación de carbohidratos, así como
promover la sincronía metabólica interna entre los tejidos. En última
instancia, estas mejoras en la función muscular pueden reducir el riesgo
de enfermedad cardiometabólica.
manera sincronizada para orquestar temporalmente la expresión de miles
de genes en previsión de los próximos eventos fisiológicos. La salida
colectiva de estos relojes moleculares consiste en ciclos biológicos de
aproximadamente 24 h, conocidos como ritmos circadianos (2). En los
seres humanos, los aspectos del metabolismo siguen la ritmicidad circular.
Por ejemplo, las concentraciones de glucosa plasmática endógena
alcanzan un pico temprano en la mañana antes de despertarse (3). La
sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo es mayor por la mañana y
disminuye al final de la tarde (4). La utilización del sustrato también es
rítmica; la oxidación de carbohidratos es mayor por la mañana y disminuye
por la noche, mientras que la oxidación de lípidos muestra un patrón
recíproco (5). Además, El gasto energético en reposo es mayor durante el
día y menor durante la noche biológica (5). En particular, estos ritmos
reflejan un patrón circadiano típico y en su mayoría saludable, pero los
ritmos circadianos son susceptibles de alteración, lo que impacta
negativamente en la salud. Por ejemplo, los mecanismos del reloj
molecular alterados provocan una desorganización temporal en los
procesos fisiológicos y metabólicos, lo que da como resultado el desarrollo
de afecciones crónicas, incluida la enfermedad cardiometabólica (6).

INTRODUCCIÓN Contribuyendo a aproximadamente el 40% de la masa corporal, el músculo

La regulación temporal de la fisiología y el metabolismo está gobernada por el esquelético es uno de los sistemas de órganos más grandes del cuerpo y es
sistema circadiano. El núcleo de este sistema es el mecanismo del reloj molecular, que responsable de la producción de fuerza, locomoción y postura (7). Además, el músculo
existe en todas las células de los mamíferos (1). esquelético contribuye a la fisiología sistémica y los procesos metabólicos. Por ejemplo,
es el principal regulador del metabolismo de los macronutrientes (8) y también

Dirección para la correspondencia: Leanne M. Redman, Ph.D., FTOS, Pennington Biomedical Research Center, 6400 Perkins participa en abundantes mecanismos de diafonía con otros tejidos como el hígado, el
Road, Baton Rouge, LA 70808 (correo electrónico: leanne.redman@pbrc.edu ). tejido adiposo, el páncreas y el sistema esquelético (9,10). El reloj circadiano del
Aceptado para publicación: 22 de junio de 2020.
músculo esquelético está aguas arriba de muchos procesos celulares y orquesta
Editor asociado: Monica J. Hubal, Ph.D., FACSM.
temporalmente la expresión génica que es necesaria para funciones fundamentales,
como la miogénesis, la transcripción y el metabolismo (11,12). La interrupción del reloj
0091-6331 / 4901/35 - 41
circadiano del músculo esquelético altera el metabolismo del sustrato, lo que
Reseñas de Ciencias del Deporte y el Ejercicio
DOI: 10.1249 / JES.0000000000000235
posteriormente conduce a
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resistencia periférica a la insulina e intolerancia a la glucosa, aumento del
gasto energético e hiperglucemia en ayunas (13 - 15) observado a nivel de
todo el cuerpo. Por lo tanto, la función adecuada del reloj circadiano del
músculo esquelético puede ser necesaria para la salud cardiometabólica a
largo plazo.
La evidencia preliminar sugiere que la alteración de los ritmos circadianos
puede ser procesable - un punto importante para el desarrollo de intervenciones
diseñadas para mejorar la salud humana. Las intervenciones destinadas a
restaurar la función de la red del reloj molecular u optimizar el tiempo
circadiano pueden conducir a la restauración de los ritmos circadianos,
mejorando así la enfermedad cardiometabólica. Por ejemplo,
independientemente de la composición de la dieta, las alteraciones en el horario
de las comidas mejoran los índices de salud cardiometabólica en adultos,
incluida la reducción de la glucosa posprandial (16), la reducción del apetito (17)
y la mejora de la sensibilidad a la insulina. β función celular, presión arterial y
marcadores de estrés oxidativo (18). El ejercicio puede ser otra estrategia
conductual con gran potencial para optimizar la red circadiana y promover la
salud y la longevidad (19). Aunque el ejercicio ha sido reconocido desde hace
mucho tiempo por sus efectos mitigadores de enfermedades, todos los
mecanismos por los cuales el ejercicio mejora la salud aún no se han dilucidado
por completo. Es posible que algunos beneficios para la salud inducidos por el
ejercicio estén mediados por acciones en el reloj circadiano en el músculo
esquelético. El reloj circadiano del músculo esquelético se puede orientar con el
ejercicio (20, 21) y, por lo tanto, es un candidato viable para restaurar la función
circadiana y mejorar la salud. Las propiedades musculares adicionales mejoran
con el aumento de la contractilidad del músculo esquelético, incluida la fuerza, la
función y la capacidad metabólica. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que
el ejercicio protege contra la enfermedad cardiometabólica en parte a través de
acciones en el reloj circadiano del músculo esquelético. El objetivo de esta
revisión narrativa es resaltar el conocimiento existente y las brechas
relacionadas con la conexión entre la interrupción del reloj circadiano del
músculo esquelético y el desarrollo de la enfermedad cardiometabólica, así
como las consideraciones del ejercicio como una estrategia terapéutica para la
restauración de la salud.
EL RELOJ DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO IMPACTA LA FISIOLOGÍA Y
EL METABOLISMO DE TODO EL CUERPO
Los relojes circadianos proporcionan una ventaja evolutiva a un organismo al
optimizar el tiempo del metabolismo celular para que se corresponda con los
ciclos diurnos y nocturnos (6), y todos los músculos esqueléticos tienen un
mecanismo de reloj molecular intrínseco (12). El mecanismo central del reloj
molecular consiste en un bucle de retroalimentación
transcripcional-traduccional; Es a través de estos circuitos de retroalimentación
molecular que los procesos fisiológicos responden a la información de
sincronización de los comportamientos de los organismos, así como del entorno
exterior (22). En resumen, el brazo positivo del reloj molecular está compuesto
por dos coremoléculas: Ciclos de salida locomotora circadiana Kaput (CLOCK) y
proteína 1 similar a Arnt cerebral y muscular (BMAL1). Estas moléculas se
heterodimerizan y se unen a secuencias de ADN de unión a proteínas E-box, lo
que lleva a la activación de la transcripción del gen del reloj central, que incluye
Período genes (Per1, Per2 y Per3) y Citocromo genes (Cry1 y
Cry2). El brazo negativo está compuesto por proteínas PER y CRY,
que inhiben la actividad transcripcional del heterodímero CLOCK
/ BMAL1 (22).
Las demandas energéticas del músculo esquelético oscilan dinámicamente a lo largo del
ciclo de 24 horas a medida que un organismo pasa de una fase de reposo / ayuno a una fase
activa / de alimentación. El reloj del músculo esquelético respalda este proceso mediante el
ajuste fino del control transcripcional de los genes metabólicos en previsión de los próximos
desafíos metabólicos.
36 Reseñas de Ciencias del Deporte y el Ejercicio
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Los estudios en modelos de ratón revelan un agrupamiento temporal de la expresión
génica metabólica controlada por reloj (13,14). Durante la fase de reposo / ayuno, la
expresión de genes que regulan la absorción de ácidos grasos y β- picos de oxidación
(13,14). Este patrón oscilatorio de la expresión génica del músculo esquelético también
se refleja en los ácidos grasos libres circulantes (23,24). Anticipándose a la vigilia /
alimentación, el reloj del músculo esquelético desplaza preferentemente la utilización
del sustrato hacia el metabolismo de los carbohidratos activando la transcripción de
genes que promueven la sensibilidad a la insulina y la utilización de glucosa, mientras
que inhiben de manera coordinada los genes involucrados en la oxidación de lípidos,
degradación de proteínas y transporte de aminoácidos ( 13,14). Hacia el final de la fase
de vigilia / alimentación, el reloj del músculo esquelético promueve el almacenamiento
de energía regulando positivamente la expresión de genes lipogénicos - potencialmente
indicativo de preparación intrínseca para la próxima fase de descanso / ayuno (13).
Aunque la sincronización del reloj del músculo esquelético se ejecuta de forma
autónoma, está influenciada por señales ambientales y de comportamiento. Una señal
fisiológica que provoca este cambio de sustrato diurno puede estar relacionada con el
estado nutricional: la expresión del gen BMAL1 se altera en respuesta a la
alimentación, mientras que un supresor del reloj circadiano, Rev-erb α la expresión
genética, se altera en respuesta al ayuno (15).
Se dispone de evidencia traslacional de los ritmos circadianos del músculo
esquelético en humanos. Los miotubos del músculo esquelético humano exhiben un
reloj oscilante autosostenido que es detectable mediante el uso de ensayos
informadores de bioluminiscencia a largo plazo en los genes BMAL1 y PER2 (25). Los
enfoques experimentales de seguimiento que utilizan evaluaciones seriadas de
expresión génica (cada 4 h durante un período de 72 h) muestran oscilaciones rítmicas
de la expresión del gen reloj en miotubos explantados de grupos con diversos
fenotipos metabólicos, incluidos magro / entrenado con ejercicio, magro / personas sin
entrenamiento, obesas y con diabetes tipo 2 (26). Además de la expresión del gen del
reloj rítmico, los estudios lipidómicos revelan que las oscilaciones diurnas de
glicerolípidos, glicerofosfolípidos y espingolípidos persisten en ex vivo miotubos
primarios humanos (27). Estas fluctuaciones diurnas en el metabolismo de los lípidos
del músculo esquelético pueden subyacer parcialmente a las fluctuaciones circadianas
que se observan en los lípidos plasmáticos circulantes (28). Estudios elegantes en
miotubos primarios humanos utilizan un sistema de perfusión combinado con
registros continuos de bioluminiscencia para revelar que el reloj del músculo
esquelético regula la secreción circadiana de mioquinas basales, incluida la
interleucina-6 (IL-6), IL-8 y la colonia de macrófagos. factor estimulante 1 (25). Estos
patrones circadianos en la secreción de mioquinas son consistentes con informes
anteriores de variación diurna de citocinas en la circulación humana (29). Estos
estudios demuestran la eficacia y el valor de ex vivo
enfoques experimentales utilizados para investigar los relojes del músculo
esquelético humano y el metabolismo diurno con la ventaja de ser
independientes de señales externas como el ejercicio o la ingesta de alimentos.
El gasto energético de todo el cuerpo exhibe un ritmo circadiano (5), y los
cambios diurnos en el metabolismo mitocondrial del músculo esquelético
pueden reflejarse en este patrón. Muestreo de biopsia del músculo esquelético
en serie a lo largo del ciclo día-noche ( p.ej, 08:00, 13:00, 18:00, 23:00 y 04:00) de
voluntarios no entrenados, pero por lo demás sanos, muestran una ritmicidad
robusta en la capacidad oxidativa del músculo esquelético, evaluada mediante
respirometría (30). Específicamente, la capacidad oxidativa del músculo
esquelético alcanza su punto máximo a las 23:00 y es más baja a las 04:00. Esta
tendencia se observa sistemáticamente en el gasto energético de todo el
cuerpo, evaluado por calorimetría indirecta. Las fluctuaciones de la capacidad
oxidativa del músculo esquelético pueden ser impulsadas por la regulación
circadiana de la dinámica mitocondrial, más que por la biogénesis mitocondrial
(30). También se han informado patrones diurnos en los resultados funcionales
y de rendimiento, como mayor potencia y
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fuerza por la tarde en comparación con la mañana, en individuos
no entrenados (31).
LA INTERRUPCIÓN DEL RELOJ DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO CONTRIBUYE A
LA ENFERMEDAD CARDIOMETABÓLICA
Las redes circadianas y metabólicas están inextricablemente vinculadas,
mientras que se plantea la hipótesis de que la interrupción del reloj
circadiano promueve la patología (6). Varias líneas de evidencia - que
abarca desde los fundamentos moleculares y genéticos (32), hasta
estudios experimentales altamente controlados en modelos animales
(15,33,34) y humanos (35,36), hasta hallazgos epidemiológicos (37,38) - todos
apoyan la noción de que la alteración circadiana contribuye al desarrollo
de la enfermedad cardiometabólica. Uno de los primeros vínculos entre el
sistema circadiano y la enfermedad metabólica fue el hallazgo de que Reloj Los
ratones mutantes desarrollan obesidad, hiperleptinemia, esteatosis
hepática, hiperglucemia e hiperinsulinemia (32). Reloj Los ratones
mutantes también se caracterizan por una disminución en la fisiología
mitocondrial del músculo esquelético, caracterizada por una reducción de
la PGC-1. α, reducción del contenido de proteína del factor de transcripción
mitocondrial A y reducción del contenido de mitocondrias que conduce a
una mala tolerancia al ejercicio (39). Este enfoque experimental (knockout
global) complica la interpretación del papel del reloj del músculo
esquelético, ya que tanto el reloj central como el periférico están alterados.
Más bien, el uso del modelo de knockout específico del reloj del músculo
esquelético proporciona una ventaja a este respecto, ya que permite
descifrar el papel que contribuye al reloj del músculo esquelético. De
hecho, tales experimentos indican que la alteración del reloj del músculo
esquelético contribuye a un fenotipo metabólicamente disfuncional.
El reloj del músculo esquelético controla transcripcionalmente la expresión de genes que
regulan el metabolismo de la glucosa (13), mientras que su alteración puede ser una causa
subyacente de la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa. El knockout específico
del músculo esquelético de BMAL1, un componente central del reloj molecular, conduce a
intolerancia a la glucosa y niveles elevados de insulina en sangre en ayunas en modelos
animales (33). Esta observación puede deberse a una reducción de la captación de glucosa del
músculo esquelético, ya que los niveles de ARNm y proteínas de GLUT-4 se reducen
significativamente (33,34). Estos hallazgos se reflejan en los miotubos del músculo esquelético
humano. El silenciamiento del gen Clock (mediado por ARNip) interrumpe la expresión de
genes involucrados en la expresión, translocación y reciclaje de GLUT-4 (40). Los miotubos con
interrupción del reloj tienen una captación de glucosa basal y estimulada por insulina reducida
en comparación con los miotubos de control, evaluado mediante ensayos de captación de
glucosa radiactiva (40). Las comparaciones transversales de miotubos de donantes humanos
con fenotipos metabólicos variables sugieren que los ritmos circulatorios del músculo
esquelético pueden verse atenuados en la enfermedad metabólica. SIRT y NAMPT, genes
metabólicos bajo el control del reloj, muestran una expresión rítmica robusta cuando se
cultivan a partir de donantes delgados / entrenados en ejercicio, mientras que los patrones
rítmicos no se observan en miotubos de pacientes con diabetes tipo 2. Además, la amplitud
rítmica de Rev-erb muestran una expresión rítmica robusta cuando se cultivan a partir de
donantes magros / entrenados en ejercicio, mientras que los patrones rítmicos no se observan
en miotubos de pacientes con diabetes tipo 2. Además, la amplitud rítmica de Rev-erb
muestran una expresión rítmica robusta cuando se cultivan a partir de donantes magros /
entrenados en ejercicio, mientras que los patrones rítmicos no se observan en miotubos de
pacientes con diabetes tipo 2. Además, la amplitud rítmica de Rev-erb α La expresión se
correlaciona positivamente con la sensibilidad a la insulina, medida con la pinza
euglucémica-hiperglucémica, en cuatro fenotipos metabólicos: magro / entrenado en ejercicio,
magro / desentrenado, obeso y diabetes tipo 2 (26). A partir de este diseño de estudio, no se
puede discernir si los ritmos circadianos del músculo esquelético amortiguado son una causa o
una consecuencia de la enfermedad metabólica. No obstante, estos estudios apuntan a un
papel esencial para el reloj del músculo esquelético en el mantenimiento de la salud
metabólica al promover la eliminación de glucosa del torrente sanguíneo al facilitar la
captación de glucosa estimulada por la insulina. Dado que
Volumen 49 • Numero 1 • Enero de 2021
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La masa del músculo esquelético es responsable de aproximadamente el 80% de
la captación de glucosa posprandial (estimulada por insulina), es concebible que
la interrupción del reloj del músculo esquelético contribuya al desarrollo de
excursiones de glucosa postprandial proaterogénicas, que caracterizan la
resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 ( 41).
La alteración del reloj del músculo esquelético también afecta la homeostasis
energética de todo el cuerpo. Una observación constante entre varios grupos de
investigación es que el reloj del músculo esquelético promueve la oxidación de
carbohidratos, mientras que la interrupción del reloj conduce a un desplazamiento
preferencial del sustrato hacia la oxidación de ácidos grasos (14,15,33). Una mayor
dependencia de la oxidación de los ácidos grasos se evidencia en varias métricas del
metabolismo energético de todo el cuerpo, como los cambios en la composición
corporal, el gasto energético y la tasa de intercambio respiratorio (RER). Por ejemplo,
los modelos animales knockout BMAL1 del músculo esquelético tienen una
composición corporal más delgada en comparación con el tipo salvaje, principalmente
impulsado por reducciones en la masa grasa. Es importante destacar que esto ocurre
independientemente de las modificaciones en la conducta alimentaria o la actividad
física (33). Un fenotipo más magro es consistente con un mayor gasto energético
durante la fase activa (alimentación), evaluada por calorimetría (14), así como un
menor RER durante la fase de reposo (ayuno). A primera vista, la pérdida de masa
grasa puede parecer beneficiosa para la salud, en el contexto de la regulación del peso
corporal. Sin embargo, es importante tener en cuenta que este fenotipo más delgado
tiene el costo metabólico de una mayor resistencia a la insulina periférica y una
reducción de la captación de glucosa del músculo esquelético (14,15,33), que son los
primeros sellos distintivos del desarrollo de la diabetes tipo 2 (42).
El metabolismo circadiano es un esfuerzo coordinado de todo el
sistema entre los relojes de varios tejidos, como el músculo esquelético, el
hígado, el tejido adiposo y el páncreas (43). A través de estos mecanismos
de diafonía circadiana, la interrupción del reloj en un tejido puede afectar
la función metabólica de otro. En fisiología sana, el músculo esquelético y
el hígado trabajan en un esfuerzo coordinado para regular la homeostasis
de la glucosa en sangre. Sin embargo, los estudios que utilizan modelos
animales knockout del reloj del músculo esquelético indican que la
interrupción del reloj del músculo esquelético conduce a una producción
excesiva de glucosa hepática (15). Por ejemplo, la alteración del reloj del
músculo esquelético conduce a una reducción marcada de los ácidos
grasos libres y triglicéridos circulantes, que imita un estado metabólico en
ayunas. En consecuencia, el hígado responde a este rápido percibido
aumentando la producción de glucosa hepática (15). A través de esta
diafonía músculo-hígado, puede ser que la interrupción del reloj del
músculo esquelético influya en la función metabólica del hígado. Aunque
se desconoce si este fenómeno ocurre en humanos, vale la pena señalar
que los pacientes con diabetes tipo 2 experimentan una elevación
exagerada de la glucosa matutina debido al aumento de la producción de
glucosa hepática, conocida como " fenómeno del amanecer "( 44).
LA INTERRUPCIÓN DEL RELOJ DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO
HUMANO IMPACTA LA FISIOLOGÍA DEL CUERPO ENTERO
Y METABOLISMO
Los estudios en modelos preclínicos apuntan sistemáticamente a un papel de
la interrupción del reloj del músculo esquelético en la alteración de la utilización
del sustrato, la reducción del metabolismo de la glucosa y el impacto del
metabolismo energético. Traducir estos hallazgos a los humanos requiere
sondear los posibles mecanismos que pueden causar la interrupción del reloj del
músculo esquelético en el músculo esquelético humano. En este sentido, la
sincronización circadiana del comportamiento humano está emergiendo como
un factor importante. Incluso un cambio a corto plazo en los patrones de sueño
y vigilia es suficiente para afectar el reloj del músculo esquelético. Por ejemplo,
una noche sin dormir, o estar despierto durante la noche, aumenta la expresión
de la proteína BMAL1 del músculo esquelético, un componente central de
Ejercicio y reloj del músculo esquelético 37
el reloj molecular (45). Esto se acompaña de cambios posteriores en la
expresión génica metabólica, incluida una regulación positiva de los genes
asociados con la captación de ácidos grasos y una activación reducida de
las vías glucolíticas (45). Curiosamente, este patrón de cambio de sustrato
es consistente con los hallazgos preclínicos (14, 15, 33) y se refleja además
en disminuciones en el metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo. Por
ejemplo, la tolerancia a la glucosa oral se deteriora la mañana después de
la vigilia nocturna, evidenciada por un aumento de la glucosa en ayunas y
posprandial, mientras que las concentraciones de insulina no se ven
afectadas, lo que puede ser indicativo de una reducción de la captación
periférica de glucosa (45).
La fisiología y el metabolismo se optimizan cuando el reloj circadiano del
músculo esquelético y el entorno / comportamiento externo están alineados
temporalmente (6). Por lo tanto, una posible explicación de estos hallazgos es
que la vigilia nocturna induce un estado de desalineación circadiana del músculo
esquelético, es decir, un desajuste entre el tiempo circadiano intrínseco al
músculo esquelético en relación con el tiempo en el entorno externo. Estos
hallazgos (45) se corroboran aún más mediante experimentos controlados
adicionales en humanos que sugieren que la desalineación circadiana
contribuye a un metabolismo deficiente de la glucosa. Para probar esta
hipótesis, se han desarrollado varios protocolos de desalineación circadiana que
tienen como objetivo desalinear experimentalmente el tiempo circadiano
interno y el tiempo externo (46).
Por ejemplo, el protocolo de desincronización forzada se refiere a monitorear
a los participantes en un entorno libre de tiempo mientras se simulan
progresivamente días más largos usando ciclos controlados de luz / oscuridad y
horarios de comida. Específicamente, la imposición de un día de 28 h (en lugar
de un día de 24 h) durante siete días consecutivos logra una inversión completa
del tiempo circadiano intrínseco en relación con el entorno externo. Un estudio
en 10 adultos reveló que la desalineación circadiana inducida
experimentalmente utilizando este protocolo de desincronía forzada da como
resultado un fenotipo metabólico compatible con el estado prediabético. - es
decir, aumento de la glucosa a pesar del aumento de insulina, aumento de la
presión arterial media, reducción de la eficiencia del sueño y disminución de la
leptina (35). De manera similar, inducir una desalineación circadiana en adultos
sanos invirtiendo rápidamente el ciclo día-noche durante las estancias
hospitalarias reduce la captación de glucosa estimulada por la insulina, evaluada
con un 40 mU · m - 2 pinza euglucémico-hiperinsulinémica (36). La disminución de
la sensibilidad a la insulina del músculo esquelético se atribuye a la reducción de
la eliminación de glucosa no oxidativa en el músculo esquelético, lo que sugiere
una reducción en la síntesis de glucógeno del músculo esquelético. Este hallazgo
se acompaña de un aumento de las señales metabólicas de los ácidos grasos en
las biopsias del músculo esquelético recogidas durante los períodos de
desalineación del círculo.
Una interpretación es que estas alteraciones en el metabolismo del músculo
esquelético pueden ser un ejemplo elegante de disincronía metabólica: el
análisis molecular de las proteínas circadianas del músculo esquelético revela
que el reloj del músculo esquelético no se ajusta rápidamente a esta inversión
experimental día / noche, como lo hizo la expresión máxima de BMAL1 y PER2
no difieren entre condiciones circadianas alineadas versus desalineadas. Por lo
tanto, el reloj del músculo esquelético orquesta " metabolismo dormido " incluso
durante los estados de vigilia. El gasto energético de todo el cuerpo también se
ve perturbado durante la desalineación circadiana: aumenta la tasa metabólica
del sueño, evaluada mediante calorimetría de toda la habitación. Curiosamente,
estos hallazgos concuerdan con el aumento del gasto energético observado en
modelos animales de alteración circadiana del músculo esquelético, como se
describió anteriormente (14,15). También es interesante observar que la
desalineacióncircadiana a corto plazo aumenta la tasa metabólica del sueño y el
gasto de energía, lo cual está en oposición directa con el fenotipo energético
que a menudo se persigue en
38 Reseñas de Ciencias del Deporte y el Ejercicio
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el contexto del envejecimiento saludable en los seres humanos. Por ejemplo, la
restricción calórica moderada reduce la tasa metabólica del sueño y el gasto
energético en los seres humanos (47). Por lo tanto, la desalineación circadiana
contribuye a la ineficiencia metabólica, que es un resultado de salud indeseable,
dado que se plantea la hipótesis de que la desaceleración metabólica promueve
la longevidad (48).
Aunque estos estudios proporcionan evidencia de manipulaciones
conductuales agudas, es crucial considerar las consecuencias a largo plazo
de un estilo de vida que predispone crónicamente a una desalineación
circadiana. Quizás lo más preocupante son las implicaciones metabólicas a
largo plazo del trabajo por turnos. La evidencia epidemiológica respalda
que los trabajadores por turnos tienen un mayor riesgo de obesidad,
diabetes y enfermedades cardiovasculares (37). Estas asociaciones no se
explican completamente por otros factores de estilo de vida poco
saludables que a menudo acompañan al trabajo por turnos, incluida la
mala alimentación, la inactividad física, el tabaquismo y el índice de masa
corporal; Tener un historial de trabajo por turnos rotativos es un factor de
riesgo independiente para la diabetes tipo 2. - incluso después de controlar
tales variables (38). Vale la pena señalar que estos hallazgos son
consistentes con las investigaciones preclínicas, que concluyen que la
interrupción de la maquinaria circadiana conduce a una disfunción
metabólica independiente de los cambios en la conducta alimentaria y la
actividad física (14,15,33). Tomados en conjunto, estos hallazgos resaltan
aún más la importancia del tiempo circadiano en la optimización de la
salud cardiometabólica, más allá de los factores tradicionales del estilo de
vida. Aunque todavía se están determinando los mecanismos subyacentes
entre el trabajo por turnos y la mala salud cardiometabólica, estos
estudios experimentales altamente controlados en humanos enfatizan los
efectos perjudiciales de la desalineación circadiana, incluso a corto plazo.
EJERCICIO PARA RESTABLECER EL RELOJ DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO
Está bien aceptado que el ejercicio protege contra el desarrollo de
enfermedades cardiometabólicas. El ejercicio impacta de forma inherente al
tejido del músculo esquelético y también a los ritmos circadianos del músculo
esquelético. Por ejemplo, el ejercicio proporciona una señal de ajuste de tiempo
para el reloj del músculo esquelético. Estudios en PER2: LUC Los ratones revelan
que 4 semanas de entrenamiento físico desplazan la fase del ritmo circadiano en
aproximadamente 2 - 3 h en los músculos sóleo, extensor largo de los dedos y
flexor corto de los dedos (20). Curiosamente, también se observó un cambio de
fase del ritmo circadiano en los pulmones, lo que indica que el ejercicio
sincroniza los relojes circadianos en múltiples tejidos. En los seres humanos, una
serie aguda de ejercicio, que incluye tanto modalidades de resistencia (49) como
de resistencia (21), aumenta la expresión del gen del reloj del músculo
esquelético. La intensidad del ejercicio puede no influir en la expresión del gen
del reloj, ya que no se producen diferencias después
Ter series de ejercicio completadas al 50% frente al 70% del VO 2máx ejercicio
aeróbico (49). En el otro lado del espectro de actividad,
los experimentos que utilizan modelos de ratones denervados, que se caracterizan por
la ausencia de estímulos neurales y la falta de función contráctil del músculo
esquelético, muestran una expresión alterada del gen del reloj del músculo esquelético
(50). Los mecanismos exactos por los que el ejercicio influye en el reloj del músculo
esquelético aún no se han dilucidado por completo, pero es probable que impliquen la
activación motora de las miofibras, ya que la actividad motora influye en los patrones
oscilatorios de aproximadamente el 15% de la expresión del gen del reloj del músculo
esquelético (51). La detección de oxígeno también puede influir en el reloj molecular
del músculo esquelético a través de la interacción de la vía del factor de transcripción
responsable de la hipoxia (HIF), lo que sugiere un papel indirecto del aumento del flujo
sanguíneo del músculo esquelético en la alteración de los ritmos circadianos del
músculo esquelético (52). Los efectos de las intervenciones de ejercicio a largo plazo en
el esqueleto
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Los genes del reloj muscular en humanos no están bien descritos. Un estudio
indica que los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias y diabetes
tipo 2 tienen una mayor expresión del gen asociado al reloj ( ALAS1),
pero ningún cambio en la expresión génica del bloque, después de un entrenamiento
de ejercicio a largo plazo (37). Hay algunas consideraciones clave para interpretar los
hallazgos de las biopsias de músculo esquelético en humanos. El curso temporal de la
expresión génica del músculo esquelético inducida por el ejercicio puede variar según
el gen, y las biopsias solo proporcionan un punto temporal único dentro de un sistema
dinámico (53). Los cambios inducidos por el ejercicio son específicos del grupo de
músculos (54); por lo tanto, se advierte la generalización de los hallazgos del muestreo
en un solo sitio a todos los músculos.
Una pregunta emergente es si la hora del día en que se realiza el ejercicio es relevante para
optimizar la salud cardiometabólica, y esta pregunta ciertamente se extiende al músculo
esquelético. El ejercicio modula el metabolismo del músculo esquelético y la medida en que
esto ocurre difiere según la fase diurna. Los experimentos en modelos animales proporcionan
evidencia de que el ejercicio durante la fase activa temprana induce una activación más
robusta de las vías glucolíticas en comparación con el ejercicio durante la fase de descanso
inicial (55). Estos hallazgos intrigantes levantan la sospecha de una ventana de tiempo óptima
para realizar ejercicio en un esfuerzo por aumentar el metabolismo de la glucosa. La
traducción de estos hallazgos a los humanos se complica por el hecho de que los modelos de
roedores son nocturnos y pueden tener patrones de alimentación diferentes a los de los
humanos. No obstante, se justifican futuras investigaciones, dadas las obvias implicaciones
terapéuticas de aumentar las respuestas al ejercicio ajustando la sincronización del ejercicio.
Hay datos sobre la importancia de la sincronización del ejercicio en humanos. Un análisis
secundario del Midwest Exercise Trial 2 informa que los participantes que se ejercitaron
principalmente durante la primera parte del día (> 50% de las sesiones de ejercicio
completadas entre las 7:00 y las 11:59) tuvieron una mayor pérdida de peso que los que se
ejercitaron más tarde en el tarde (> 50% de las sesiones de ejercicio realizadas entre las 15:00 y
las 17:00) (56). Por el contrario, la hora del día no aumentó las mejoras en el control glucémico
y las respuestas de la glucosa posprandial en el entrenamiento físico matutino. Un análisis
versus entrenamiento de ejercicio nocturno en 40 adultos sedentarios con
sobrepeso (57). Una consideración clave para evaluar el papel de la
sincronización circadiana y el ejercicio en los seres humanos será tener en
cuenta adecuadamente las diferencias en el estado nutricional. El reloj del
músculo esquelético selecciona preferentemente el combustible metabólico
basándose en señales de ayuno y alimentación (15) y, posteriormente, puede
afectar la respuesta del reloj del músculo esquelético al ejercicio.
DIRECCIONES FUTURAS
Los datos descritos anteriormente abogan por futuras investigaciones que
examinen la interacción entre el ejercicio y los ritmos circadianos del músculo
esquelético. La alteración circadiana del músculo esquelético conduce a un
cambio preferencial en la utilización del sustrato hacia el metabolismo de los
lípidos y, al mismo tiempo, reduce el metabolismo de los carbohidratos. En
consecuencia, esto conduce a una reducción de la captación de glucosa,
ineficiencia metabólica y asincronía metabólica que se manifiesta a nivel de todo
el cuerpo, como intolerancia a la glucosa, aumento de la homeostasis energética
e hiperglucemia (Fig. 1). El ejercicio puede ser una contramedida para la
alteración circadiana del músculo esquelético. El ejercicio modifica el mecanismo
del reloj del músculo esquelético, así como las vías metabólicas controladas por
reloj que pueden revertir el metabolismo del sustrato hacia un equilibrio óptimo
entre la oxidación de carbohidratos y lípidos. compensando así estos efectos
perjudiciales sobre el riesgo cardiometabólico de todo el cuerpo (Fig. 2). El
sistema circadiano modula la salud a través de una elaborada coordinación
sistémica entre los relojes circadianos. Además, el ejercicio influye en los relojes
circadianos de múltiples tejidos y tiene el potencial de mejorar la sincronía
metabólica. El momento en el que se realiza el ejercicio puede ser otra variable
que se puede alternar en un esfuerzo por aumentar aún más las mejoras en el
metabolismo inducidas por el ejercicio.

secundario del Midwest Exercise Trial 2 informa que los participantes que se ejercitaron La prescripción de ejercicio con información circadiana todavía está en su
principalmente durante la primera parte del día (> 50% de las sesiones de ejercicio imaginación, y se sabe poco acerca de las formas en que los parámetros del ejercicio - duración,
completadas entre las 7:00 y las 11:59) tuvieron una mayor pérdida de peso que los que se intensidad, dosis o tipo - influyen en el sistema circadiano. Ya sean factores como las
ejercitaron más tarde en el tarde (> 50% de las sesiones de ejercicio realizadas entre las 15:00 y características demográficas, el horario de las comidas, el estado de entrenamiento, el
las 17:00) (56). Por el contrario, la hora del día no aumentó las mejoras en el control glucémico y las respuestas de laoglucosa posprandial en el entrenamiento físico matutino. Un análisis secundario del Midwest Exe
cronotipo

Figura 1. Marco conceptual que ilustra la hipótesis de que la alteración del reloj del músculo esquelético contribuye al desarrollo de la enfermedad cardiometabólica.
A. Interrupción del reloj circadiano del músculo esquelético - incluyendo modelos animales de knockout molecular y protocolos de desalineación circadiana en humanos - da como resultado un
cambio preferencial en la utilización del sustrato hacia la oxidación de lípidos al tiempo que reduce la oxidación de carbohidratos. B. Esto tiene varias consecuencias a nivel del músculo esquelético
que posteriormente altera la fisiología y el metabolismo de todo el cuerpo, incluidas las siguientes: 1. reducción de la captación de glucosa que se manifiesta a nivel de todo el cuerpo como
intolerancia a la glucosa y resistencia periférica a la insulina; 2. ineficiencia metabólica a nivel del músculo esquelético que se manifiesta a nivel de todo el cuerpo como una menor tasa de intercambio
respiratorio y un mayor metabolismo energético; y 3. disincronía metabólica entre tejidos que se manifiesta a nivel de todo el cuerpo como hiperglucemia en ayunas.

Volumen 49 • Numero 1 • Enero de 2021 Ejercicio y reloj del músculo esquelético 39

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Figura 2. Marco conceptual que ilustra la hipótesis de que el ejercicio restablece el reloj del músculo esquelético y conduce a una mejor salud cardiometabólica. A. El ejercicio modifica el mecanismo
del reloj circadiano del músculo esquelético. Este estímulo puede potencialmente reorientar la utilización del sustrato del músculo esquelético hacia un equilibrio óptimo de oxidación de lípidos y
carbohidratos. B. Se plantea la hipótesis de que este cambio metabólico contrarresta los cambios en el metabolismo del músculo esquelético inducidos por la alteración circadiana. Esto conduce a
mejoras metabólicas a nivel del músculo esquelético que incluyen 1. aumento de la captación de glucosa del músculo esquelético, 2. mejora de la eficiencia metabólica y 3. aumento de la sincronía
metabólica entre tejidos. En última instancia, estas mejoras reducirán el riesgo de enfermedad cardiometabólica a largo plazo.

Influencia del estado de la enfermedad La asociación entre el ejercicio y la
fisiología circadiana aún no se ha definido. El momento óptimo de
implementación del ejercicio en estilos de vida caracterizados por
alteración circadiana ( p.ej, trabajo por turnos) se desconoce actualmente.
Dado que el 16% de la población activa realiza turnos irregulares (58),
abordar esta cuestión tiene implicaciones para la salud pública.
Es necesario traducir los conocimientos biológicos aprendidos de los
modelos preclínicos al contexto de la fisiología humana integradora. Para
apoyar la aceleración de la investigación traslacional relacionada con el
circadiano, se necesitan avances importantes en los enfoques
metodológicos para el estudio preciso de los ritmos circadianos. Por
ejemplo, sigue existiendo la necesidad de cuantificar el grado de alteración
circadiana y disincronía circadiana en humanos. En este sentido, la
validación de biomarcadores humanos circulantes proporcionaría una
herramienta invaluable para evaluar la eficacia de diversas intervenciones
destinadas a restaurar la salud circadiana. Se seguirán obteniendo
conocimientos específicos sobre tejidos mediante la aplicación de in vitro procedimientos
Las ilustraciones se crearon con BioRender.
de sincronización (59). Además, los ensayos de indicador de luciferasa son
ventajosos porque pueden proporcionar un dominio temporal a los
experimentos de cultivo celular (60). El uso de la tecnología -ómica seguirá
proporcionando importantes conocimientos a lo largo de las vías
circadianas mediante la combinación de enfoques transcriptómicos,
proteómicos y metabolómicos. No obstante, se necesitan avances
generalizados y es probable que los enfoques interdisciplinarios entre
biólogos circadianos y fisiólogos humanos impulsen estos esfuerzos.
incluso en ausencia de alteraciones en la actividad física y la alimentación,
lo que implica fuertemente un papel del sistema circadiano en la
regulación de la salud cardiometabólica. El sistema circadiano exhibe
plasticidad, proporcionando un mecanismo potencial por el cual las
intervenciones conductuales pueden modificar la interrupción de los
mecanismos circadianos y restaurar la salud. El ejercicio puede resultar
una estrategia eficaz para restablecer los relojes circadianos del músculo
esquelético al revertir el metabolismo del sustrato del músculo esquelético
hacia un equilibrio óptimo de metabolismo de carbohidratos y lípidos.
Aunque todavía se están descubriendo las complejidades de la asociación
ejercicio-reloj molecular, existe evidencia emergente de que el ejercicio
impacta los mecanismos del reloj molecular en todo el cuerpo, lo que
respalda su potencial como futuro. " cronoterapéutico " para prevenir y
tratar enfermedades cardiometabólicas.
Reconocimiento
MLE fue compatible con NIH T32 DK064584. KAE fue compatible con NIH 1R01AR066082 y
U01AG055137. El esfuerzo de TWB para este proyecto fue parcialmente apoyado por las subvenciones
del NIH R21AG049974, R01AG056769 y U01AR071133.
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CONCLUSIÓN amanecer, un aumento de glucosa temprano en la mañana: implicaciones para la

La enfermedad cardiometabólica ejerce una presión considerable sobre los
sistemas de atención médica en todo el mundo, y existe una creciente apreciación del
papel de la biología circadiana alterada en la contribución a este problema. Una
síntesis de la investigación preclínica y humana descrita en esta revisión revela una
narrativa notablemente consistente: la interrupción del reloj del músculo esquelético, a
través de la desactivación molecular de la maquinaria del reloj circadiano o la
desalineación del comportamiento, da como resultado un cambio preferencial del
metabolismo del sustrato a - Evita la oxidación de lípidos mientras reduce la oxidación
de carbohidratos. La consecuencia cardiometabólica del cambio de sustrato del
músculo esquelético es evidente a nivel de todo el cuerpo, evidenciada por una
tolerancia a la glucosa alterada, un mayor gasto de energía e hiperglucemia en ayunas.
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