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Índice

1._ Introducción……………………………………………………………………………… 3
2._ ¿Qué es un bacteriófago?……………………………………………………………… 5
2.1_ Concepto…………………………………………………………..…………… 5
2.2_ ¿Cómo son? Hablemos de su estructura……………………………….….. 6
2.3_ Familias de bacteriófagos……………………………………………………. 7
2.4_ Clases de bacteriófagos…………………………………………………….... 9
3._ No son nada nuevos para la ciencia: Un poco de historia………………………….. 10
4._ Ciclos de vida del bacteriófago………………………………………………………… 13
4.1_ ¿Cómo ocurre el ciclo lítico?..................................................................... 14
4.2_ ¿Qué son las endolisinas?........................................................................ 16
4.3_ ¿Cómo ocurre el ciclo lisogénico?............................................................. 17
4.4_ ¿Cómo ocurre el ciclo de desarrollo continuo?......................................... 18
4.5_ ¿Cómo ocurre el ciclo pseudolisogénico?................................................. 19
5._ Efectos negativos de los ciclos……………………………………………….……..…. 19
5.1_ Transducción…………………………………………………………………... 19
6._ ¿Por qué son útiles los bacteriófagos para nosotros?............................................ 20
6.1_ El problema de las superbacterias………………………………….……….. 20
6.2_ ¿Qué ha pasado en los últimos años con los bacteriófagos?...………….. 22
6.3_ Concepto de terapia fágica…………………………………………………… 22
6.4_ Productos obtenidos a partir de bacteriófagos……….…………………….. 23
7._ Ventajas y desventajas de la fagoterapia.………………………………………….… 25
7.1_ Ventajas………………….……………………………………………………… 25
7.2_ Desventajas…………….………………………………………………………. 26
9._ Conclusiones…………………….……………………………………………………….. 27
10._ ¿Cómo se hizo?.................................................................................................... 28
11._ Documentación consultada……………………………………………………………. 30

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INTRODUCCIÓN

¿Qué pasaría si te dijese que en este mismo instante tu cuerpo contiene a los seres más
mortíferos del planeta? Seres que viven en una batalla diaria y que hay millones de ellos en
tu habitación, en tu cuaderno, en el baño o en tu jardín.

Y si te digo que estos seres viven en el planeta desde hace millones de años, con un único
propósito: multiplicarse, y que para ello destruyen a un ser vivo, posiblemente no nos
creerías o te asustarías, pues eso nos pasó a nosotros cuando comenzamos a leer sobre los
bacteriófagos. Imaginar que esa guerra ocurre en nuestro cuerpo a una escala microscópica,
fue de verdad alucinante.

Pocos saben que estamos ante una batalla eterna entre bacterias y bacteriófagos, esto ha
sucedido desde que la vida unicelular existe. Algo parecido a la interminable lucha entre los
hombres y las enfermedades producidas por bacterias y que, gracias a la ciencia, la
humanidad logró ganar usando armas químicas: los antibióticos. El arma más potente que
habíamos descubierto y de la que nos sentimos muy orgullosos.

Es cierto que los antibióticos nos han sido útiles durante mucho tiempo, pero a 93 años de
su descubrimiento vemos que la batalla contra las bacterias está cambiando de rumbo, la
resistencia a los antibióticos es un problema al que nos debemos enfrentar.

Ante esta situación los científicos han vuelto los ojos a la naturaleza y recordaron esa arma
biológica más potente que los antibióticos: los bacteriófagos. Sí, los pequeños seres que
están en guerra contra las bacterias.

Este problema fue descrito en un artículo periodístico el cual nos motivó a investigar más
sobre el tema y descubrimos los bacteriófagos. Mientras investigamos nos dimos cuenta de
que los bacteriófagos se descubrieron antes que los antibióticos, pero se dejaron de
investigar por la falta de conocimiento sobre su estructura y la falta de visibilidad de estos.
Esto nos pareció bastante decepcionante, pero descubrimos que nunca se abandonaron

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completamente y además ahora con el gran problema de las superbacterias se ha retomado
su investigación como una posible solución.

Luego de recabar gran parte de la información tomamos la decisión de emprender una


investigación únicamente teórica, debido a la falta de recursos de laboratorio y porque no
nos considerábamos aptos para manipular virus o bacterias, la verdad estamos contentos
porque hemos conocido un mundo fascinante.

Al terminar nuestro trabajo, decidimos que haríamos lo posible para que el conocimiento
sobre los bacteriófagos llegase a todas las personas posibles y así inspirarlas con su
conocimiento, como lo hizo con nosotros.

Nuestro trabajo intenta responder a la pregunta que comenzó toda nuestra investigación:
Los bacteriófagos ¿Son útiles contra las bacterias resistentes a los antibióticos?
Intentaremos dar una respuesta.

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2._ ¿Qué es un bacteriófago?

2.1_ Concepto
Los bacteriófagos son los entes biológicos más abundantes de la tierra están en todas partes
y son la población más abundante sobre el planeta, se estima que son 10 a la 31, es decir, un
10 seguido de 31 ceros o calculado de otra manera 1x10 a la 30 UFP/mL, pero podría haber
más solo en el mar, por eso los llaman “la forma de vida más abundante y ubicua en la
tierra”.(1)

Los bacteriófagos son virus, pero no cualquier virus, a diferencia del resto de ellos que para
replicarse necesitan una célula animal o vegetal, los bacteriófagos han elegido a las bacterias
para llevar a cabo el proceso de replica que termina con la muerte del huésped viable, es
decir, están diseñados para matar bacterias o como los llaman algunos científicos son “come
bacterias”, esto porque la palabra bacteriófago (bactériophage en francés) deriva de los
vocablos griegos baktêr-ion diminutivo de baktrón (bastón) y phagos (que come), que
significa que se alimenta de bacterias.(2)

Los bacteriófagos son virus, es decir, parásitos intracelulares, que están formados por
proteínas y su genoma puede ser ARN o ADN, el cual está rodeado de una cubierta proteica.

Como todo virus, los bacteriófagos necesitan una célula huésped para poder replicarse, ya
que ellos no contienen un sistema metabólico que les permite crear copias de sí mismos, por
esta razón atacan a las bacterias, ya que usan esa célula para replicarse, pero no cualquier
bacteria, cada bacteriófago está diseñado para un tipo específico de bacteria en la cual
puede replicarse.

La explicación biológica a este comportamiento se debe a que cada bacteriófago se adhiere


únicamente a los receptores de la bacteria objetivo, es decir, es compatible sólo con ella. Lo
increíble es que hay más de 10 bacteriófagos por bacteria en el planeta y sólo uno es
compatible con ella.

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Como son virus, los bacteriófagos son seres que tienen una estructura sencilla, porque están
formados solo por proteínas y ácidos nucleicos. Cuando se comenzaron a estudiar no se
podían ver, de allí que en un inicio se pensó que eran proteínas de alto peso molecular, lo
cual estaba mal ya que los bacteriófagos son virus. De hecho, la primera fotografía de un
fago fue hecha recién en el año 1943. (3)

La foto de la izquierda es la primera micrografía


electrónica tomada de los bacteriófagos.
http://www.labamerex.com/images/Un-siglo-de-
bacteriofagos.pdf

Con el tiempo y con la ayuda de los microscopios modernos logramos verlos de manera más
completa y observar su estructura y su comportamiento.

En esta foto se puede ver claramente la estructura de un Fuente:http://microilustres.blogspot.com/20


bacteriófago.
07/12/twort-frederick-william-1877-
Fuente:https://www.redalyc.org/pdf/579/57956615005.pdf 1950.html
Poco a poco las fotografías de los
pag10
bacteriófagos mostraban su forma
icosaedrica.

2.2_ ¿Cómo son? Hablemos de su estructura

Ahora se sabe que su estructura fue lo que confundió a los primeros científicos, porque
pensaron que eran proteínas y lo que ocurre es que su estructura está conformada por varias
proteínas, que son las que da forma al bacteriófago.

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La microscopía electrónica moderna nos ha permitido
saber el detalle de la estructura de los bacteriófagos y
saber sobre su funcionamiento.
Fuente: http://www.labamerex.com/images/Un-siglo-
de-bacteriofagos.pdf

Así en función de la forma de la envoltura existen: a) bacteriófagos icosaédricos y b)


bacteriófagos helicoidales o filamentosos. (6)

También hay fagos que no tienen cola, es decir, no tienen proteínas parecidas a extensiones
como patas, y solo tienen una molécula de ADN que está protegida por una cubierta proteica
que está copiada 2700 veces como el bacteriófago M13. (4)

Bacteriófago M13

Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Fago_M13

2.3_Familias de bacteriófagos

Los bacteriófagos son clasificados en familias según la naturaleza de su genoma y según sus
características morfológicas, es decir, en función del tipo de material genético que contienen
(DNA de cadena simple o doble, RNA de cadena simple o doble) y de su estructura.

Por ejemplo, hay 12 familias de bacteriófagos, si atendemos a su material genético, y son:


Corticoviridae, Cystovridae, Fuselloviridae, Inoviridae (genus Inovirus), Inoviridae (genus
Plectrovirus), Leviviridae, Lipothrixviridae, Myoviridae A1, Myoviridae A2, Myoviridae A3,
Plasmaviridae y Microviridae. (5)

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De las 12 familias de bacteriófagos, sólo tres familias se agrupan en Caudovirales y son los:
1) Myoviridae, con cola rígida, larga y contráctil; 2) Siphoviridae, con cola no contráctil y
corta, Podoviridae, con cola no contráctil y corta. (6) Esos datos se han confirmado por
estudios bajo el microscopio y de los bacteriófagos estudiados 96% presentan cola y dentro
de este grupo “25,1% perteneciente a la familia Myoviridae, el 60,8% a la Siphoviridae y el
14,1% a la Podoviridae". (7)

Fuente:
https://ddd.uab.cat/pub/tesis/2019/hdl_10803_66937
5/joc1de1.pdf

Fuente:https://revistas.javeriana.edu.co/index.php/scie
ntarium/article/view/8410

De todos los bacteriófagos que hay en el planeta, que son muchos, nos interesa sólo los
bacteriófagos de la familia de los Caudovirales, pero sólo los que tienen forma icosaédricos
con cola, porque son los que tienen un ciclo de vida lítico, el cual explicaremos más adelante.

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Al margen de la forma que tenga un fago, lo más importe de la envoltura proteica está en su
función, que es proteger el material genético fágico, es decir, lo que hace a ese virus un
bacteriófago.

Ahora que ya sabemos que bacteriófago nos interesa, vamos a señalar las partes de su
estructura, para darnos una idea de su forma y eso nos ayudará a entender cómo funcionan,
para ello tomaremos como base al bacteriófago más común de la serie T el T4, que contiene
ADN y que infecta la bacteria Escherichia coli:

Partes de un bacteriófago (1):


1. Cápside
2. Material genético
3. Cola
4. Placa basal
5. Fibras de la copa
6. Espinaculas

2.4_ Clases de bacteriófagos


Los bacteriófagos pueden clasificarse de acuerdo a su desarrollo en dos grupos (8):

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a) Los bacteriófagos virulentos: esta clase de bacteriófagos son los que desarrollan el
ciclo lítico que se inicia infectando a la bacteria y logrando producir sus replicas y
matando a la bacteria.
b) Los bacteriófagos temperados: esta clase de bacteriófagos pueden seguir al igual
que los bacteriófagos virulentos la vía lítica, pero a diferencia de éstos, pueden
convivir como profagos dentro de la bacteria. A esto se le llama ciclo lisogénico.

3._ No son nada nuevos en el mundo científico: un poco de historia


Los bacteriófagos son los seres más abundantes en el mundo, están en todas partes en el
suelo, en el mar, ríos, montes, e incluso en el intestino de los seres vivos; se puede decir que
son omnipresentes al punto que se estima que hay 10 fagos por cada bacteria. Por eso
resulta importante saber sobre cómo se descubrieron y qué pasó con ellos desde entonces.

La primera vez que los bacteriófagos fueron observados fue en 1896 por Ernest Hankin, un
bacteriólogo británico, que reportó una extraña actividad antibacterial contra la bacteria
Vibrio cholerae en aguas tomadas de los ríos Ganges y Junna y sugirió la existencia de una
sustancia no identificada que poseía la capacidad de pasar entre poros finos y lábiles al calor
que además tenían una gran capacidad antibacterial, en ese momento no se podía imaginar
que lo que estaba observando se convertiría en la solución para algunas enfermedades. (1)

Ernest Hankin
https://en.wikipedia.org/wiki/Ernest_
Hanbury_Hankin

A historical overview of the therapeutic use of bacteriophages.


https://www.ema.europa.eu/en/documents/presentation/presenta
tion-historical-overview-therapeutic-use-bacteriophages-andrzej-
gorski_en.pdf

10
Dos años después (1898) de este descubrimiento Nikolay Gamaleya, un bacteriólogo ruso,
observó un fenómeno parecido, en el Bacillus subtilis y escribió sobre ello en sus trabajos
sobre el carbunco, donde señaló que observó una sustancia peculiar y desconocida que tenía
actividad antibacteriana. (9)

Nikolay Gamaleya
Fuente:
https://prabook.com/web/nikolay.gamaleya/7378
86

Pero no fue hasta 1915, cuando Frederick Twort un médico bacteriólogo británico reportó
haber encontrado agentes filtrables que él propuso que podían ser virus, realizó varios
experimentos para poder replicar a los bacteriófagos sin éxito, pero dejo establecido que se
encontraban formando placas dentro de un cultivo de bacterias, por lo que éstas eran
necesarias para su existencia, y que las bloquean; pero se equivocó al pensar que se trataba
de una enzima secretada por una bacteria. (1)

Los conocimientos que obtuvo Twort le ayudaron a descubrir varias características básicas
de los bacteriófagos, pero no llegó a descubrir la causa de la producción de los mismos.
Lamentablemente Twort no siguió con sus investigaciones debido a varias circunstancias,
sobre todo económicas.

Frederick Twort
https://microbiologysociety.org/publication/
past-issues/world-war-i/article/frederick-
william-twort-not-just-bacteriophage.html

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Sin embargo, dos años después, los bacteriófagos fueron oficialmente descubiertos por el
francocanadiense Félix d’Herelle cuando intentaba encontrar una vacuna contra la disentería
hemorrágica, que apareció en 1915 en las afueras de Francia, para ello decidió aislar cepas
de la bacteria Shigella de las las heces de los pacientes (1), al tratar de cultivarlas observó
placas donde no había bacteria Shigella, lo que él llamó inicialmente taches.

D´Herelle observó que cuando aisló una lisis de las bacterias se percató de que la población
bacteriana moría. Su conclusión fue que los causantes de esto eran unos agentes invisibles
capaces de destruir cultivos de bacterias. d´Herelle señaló en sus notas lo siguiente (10):

“The next morning, on opening the incubator, I experienced one of those rare moments of intense
emotion ... I saw that the broth culture, which the night before had been very turbid, was perfectly
clear: all the bacteria had vanished, they had dissolved away like sugar in water. As for the agar spread,
it was devoid of all growth ... in a flash, I had understood: what caused my clear spots was in fact an
invisible microbe, a filterable virus, but a virus parasitic on bacteria ... If this is true, the same thing has
probably occurred during the night in the sick man ... He should now be cured. In fact, during the night,
his general condition had greatly improved and convalescence was beginning.”

Este momento debe haber sido importante para d´Herelle, era como pisar la luna para un
científico, había encontrado un enemigo natural de las bacterias, descubrimiento que hoy a
más de cien años se vuelve a revisar y ver como solución al gran problema de las bacterias
resistentes.

Después de publicar su descubrimiento experimentó con animales, más específicamente con


pollos y logró parar una plaga de disentería en pollos; luego le llegó el turno al mismo
d’Herelle y así lo hizo, tomó un coctel de bacteriófagos cultivados por él mismo y no tuvo
ninguna reacción negativa. Al ver su éxito con estos experimentos le administró una
preparación a un niño de 12 años que sufría de disentería severa, y después de sólo una
administración sus síntomas comenzaron a desaparecer. De igual manera 3 pacientes
adultos a los que se les administró el cóctel de fagos fueron curados. (1)

A pesar que su teoría no tuvo una aceptación unánime, d´Herelle continuó con sus estudios,
proponiendo que esos entes eran virus que parasitan bacterias y a los cuales él llamó
bacteriófagos. (11) Por primera vez se le pone nombre a estos maravillosos virus.

12
D´Herelle publicó sus investigaciones en 1921(traducido al inglés en 1922) bajo el titulo El
bacteriófago: Su papel en la inmunidad.

Fuente:https://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A9lix_d%27Herelle

D´Herelle se dedicó a la fabricación de cócteles de fagos, así se fabricaron al menos cinco


cocteles de fagos por la fábrica comercial de d’Herelle: Bacto-coli-phage Bacto-rhino-phage
Bacto-intestini-phage Bacto-pyo-phage Bacto-staphy-phage. Con d´Herelle nace la terapia
fágica. (12) D´Herelle no sabía lo importante de sus acciones, creaba una nueva terapia
nueva que a más de cien años después salvaría vidas.

Posteriormente, Max Schlesinger (1930) sobre la base de los estudios de d'Herelle, y con
nuevos instrumentos, aisló y purificó los bacteriófagos, determinando que estaban formados
por ácidos nucleicos y proteínas en partes iguales, que tenían una forma específica de
anclarse a la célula huésped y originar su descendencia fágica (13).

Podemos graficar todos estos descubrimientos en la siguiente línea de tiempo:

13
4.- Ciclos de vida del bacteriófago
Los bacteriófagos son virus y como todos los virus son parásitos intracelulares que necesitan
estar dentro de una bacteria específica para poder multiplicarse, ya que cada especie de
bacteriófago solo se acopla a los receptores específicos de una bacteria.

¿Cómo ocurre esto? Es a primera vista muy sencillo, es como cuando una nave especial se
acopla a otra estación espacial, ambas tienen unos engranajes especiales que coinciden para
poder unirse, en este caso el fago al reconocer la superficie de la bacteria se acopla a los
receptores de la bacteria que coinciden con su superficie y en ese momento el fago inyecta
o introduce su material genético en la bacteria, por medio de las espículas que tiene al final
de su cola que son como un tipo de pinzas para acoplarse.

Una vez acoplado a la bacteria la réplica del bacteriófago se puede dar en 4 diferentes ciclos
o formas de multiplicarse: a) Lítico, b) Lisogénico, c) de desarrollo continuo y c) Ciclo
pseudolisogénico. (1)

4.1._¿Cómo ocurre el ciclo lítico?

Es de los ciclos el más sencillo, se inicia cuando el bacteriófago se acopla a la bacteria e


introduce su material genético, puede ser ADN o ARN, ésta en cuestión de minutos (20-30
minutos) es forzada a hacer réplicas del bacteriófago y cuando la bacteria está llena de estos
nuevos bacteriófagos, éstos producen una enzima llamada endolisina que degrada la pared
celular de la bacteria, con lo que los nuevos bacteriófagos son expulsados al exterior, que
serían de 50 a 100 aproximadamente; luego de esto la bacteria al perder su pared celular
pierde su contenido vital y muere.(1)

14
Se puede ordenar este proceso en las siguientes etapas (14), que corresponden al fago λ
(lamba), un bacteriófago de referencia, cuya bacteria huésped es la E.coli:

1.- Adsorción a la bacteria: La adsorción inicia cuando un virión fágico entra en contacto con
una bacteria y trata de acoplarse a los receptores de ésta. Si lo son el fago se acopla a estos
receptores y se mantiene sujeto gracias a los espináculos en la placa basal del fago.
2.- Fase de Penetración: Se inicia cuando la cola del bacteriofago atraviesa la membrana
externa, después una lisozima fágica que está localizada en la cola del bacteriofago
despolimeriza las uniones de acetilmurámico en la pared celular de la bacteria. Esto
disminuye la rigidez de la pared bacteriana en ese punto y produce una microperforación,
por donde ingresa la cola; en este momento el ADN deja la cápside fágica y atraviesa el canal,
hasta llegar al citoplasma bacteriano. La cola del bacteriófago es impulsada hacia adentro de
la bacteria gracias al ATP que hay en ésta
3.- Fase de Latencia: Esta fase se da cuando el ADN fágico llega al citoplasma bacteriano,
entonces el ARN polimerasa del huésped transcribe una parte del ADN fágico, luego los
ribosomas de la bacteria traducen este ARN mensajero y sintetizan una colección de enzimas
fágicas. Durante toda esta fase se va acumulando en el citoplasma bacteriano diferentes
moleculas de acido nucleico fágico, pero aún no se detecta la presencia de partículas fágicas
con capacidad infectiva.
4.- Fase de Maduración: Los diferentes componentes fágicos se acoplan y dan lugar al virión
fágico maduro.
5.- Fase de liberación de los viriones: En esta fase los viriones maduros dejan la bacteria y
una nueva progenie de bacteriofagos es liberada al medio ambiente. Esto se da con la
aparición de dos enzimas fágicas que explicaremos más adelante.

Este proceso de multiplicarse dentro de una bacteria, no es al azar, sino que los bacteriófagos
se unen a unos receptores específicos, situados en la superficie de la bacteria, porque
coinciden con los suyos, por eso se dice que son cepaespecializados.

Esos receptores son lipopolisacáridos, ácidos teicoicos, proteínas o incluso flagelos y el


anclaje se da mediante colisión, adición o difusión entonces, la cola del bacteriófago se
contrae esto ocurre mediante el ATP (Adenosín Trifosfato) que está presente en la cola,

15
después el material genético, que está dentro de la cápside, es inyectado dentro del
citoplasma de la bacteria y las copias de fagos comienzan a hacerse y mediante un dominio
lisosomal se inicia la destrucción de la pared celular de la bacteria. (15)

Cuando esto comienza los bacteriófagos producen 2 enzimas: endolisinas y holinas. Las
endolisinas son enzimas, que a su vez son proteínas, codificadas por los bacteriófagos con la
función de lisar destruir o degradar la pared celular de la bacteria huésped para permitir la
liberación de la progenie viral una vez que ha terminado su ciclo de multiplicación, pero esto
también requiere una enzima llamada holina que producen los nuevos bacteriófagos, la
holina, una proteína pequeña que se inserta en la membrana de la célula formando poros a
través de los cuales sale al exterior celular las endolisinas que lisan al peptidoglicano de la
pared celular de la bacteria. “Estas enzimas líticas pueden ser N-acetilmuramidasas, endo-
beta-N-acetilglucosaminidasas, N-acetilmuramil – L- alanina, amidasas, endopeptidasas o
transglicosidasas líticas”. (15)

4.2._¿Qué son las endolisinas?

En la mayoría de los bacteriófagos el mecanismo por el que se realiza la lisis está formado
por dos proteínas: la holina, una proteína pequeña que se inserta en la membrana de la
célula formando poros a través de los cuales sale al exterior celular (espacio periplásmico) la
segunda proteína, la endolisina, encargada de degradar el peptidoglicano que forma parte
de la pared de la bacteria. La desestabilización de las membranas de las bacterianas que
rodean la célula produce un desequilibrio osmótico entre el interior y el exterior de la misma,
lo que provoca la lisis y la muerte bacteriana. (16)

En resumen, cuando la bacteria está repleta de bacteriófagos estos mismos producen dentro
de la bacteria la proteína endolisina, que hace que la pared celular de la bacteria se degrade,
así se liberan los bacteriófagos.

Pero en este proceso no sólo muere la bacteria, en todos los ciclos, no sólo en el lítico, luego
de que los bacteriófagos inyectan su material genético dentro de la bacteria, dejan vacía la

16
cápside. Esta cápside vacía lleva el nombre de “fantasmas” y quedan sujetas a la bacteria o
se quedan flotando por el medio (17).

En las fotos de la izquierda tomadas en un


microscopio electrónico se puede ver la
infección del bacteriófago S a una bactería, y se
observa claramente como la bacteria muere y
salen los nuevos bacteriófagos, es el ciclo lítico

En esta foto se puede ver una célula bacteriana


infectada por bacteriófagos, por fuera están los
fantasmas, cubiertas virales vacías, y los nuevos
virus en el interior de la célula.
Fuente:
https://www.sabermas.umich.mx/archivo/artic
ulos/444-numero-51/846-bacteriofagos-virus-
que-infectan-bacterias.html

https://www.redalyc.org/pdf/579/57956615005.pdf

Los bacteriófagos pueden, como hemos visto en el punto 2.3, clasificarse de acuerdo a su
desarrollo en dos grupos: los bacteriófagos virulentos y los bacteriófagos temperados. El
desarrollo de los bacteriófagos virulentos se inicia infectando a la bacteria, posteriormente
sus genes son transcritos y traducidos para producir sus propias proteínas, las cuales son
necesarias para la replicación de su genoma, para la formación de su cápside y tallo, para el
empaquetamiento del nuevo material genético sintetizado y para la lisis bacteriana, y
teniendo como objetivo final la producción de las partículas o viriones maduros.

4.3._¿Cómo ocurre el ciclo lisogénico?


El ciclo lisogénico ocurre después de que el bacteriófago inyecta su material genético en la
bacteria, este se acopla al material genético de la bacteria, sin que ello signifique ningún
cambio para la bacteria. La bacteria sigue su vida normal multiplicándose y nada pasa hasta

17
que una reacción química, que se produce por una situación concreta de stress de la bacteria
como quedarse sin nutrientes para sobrevivir, hace que el ciclo lítico se active.

Este ciclo ocurre en los bacteriofagós temperados, es la forma en que el virus convive dentro
de la bacteria, y se le llama probacteriofago, porque como hemos dicho está integrado en la
bacteria, para poner un ejemplo, esto ocurre en el “bacteriófago l (lambda) que infecta a su
huésped Escherichia coli, su ADN inyectado en forma lineal es primeramente circularizado
para ser posteriormente integrado al cromosoma bacteriano. El ADN integrado estará
formando parte del cromosoma bacteriano. La replicación del ADN se lleva en forma pasiva,
o sea, solo se replicará si se replica la del cromosoma del huésped. Las funciones para que
se desarrolle la vía lítica estarán reprimidas y por consiguiente permanecerá en un estado
de latencia. Este estado puede continuar a través de un número indefinido de generaciones,
hasta que algún disturbio ambiental induzca la señal para que el ADN se active. Las funciones
líticas se verán reactivadas y se producirán nuevos viriones.” (8)

4.4_ ¿Cómo ocurre el ciclo de desarrollo continuo?

Este ciclo no ha sido muy desarrollado, no hemos encontrado mucha información, pero se
puede explicar con un ejemplo: el bacteriófago M13 (Familia Inoviridae)(4) inyecta su
material genético a la bacteria y le ordena que haga réplicas del bacteriófago, pero en este

18
caso se diferencia del ciclo lítico en que la bacteria produce bacteriófagos de manera
ininterrumpida y los libera mediante poros, en este proceso no muere la bacteria.

Los poros son estructuras formadas por las proteínas p1 p4 y p11, primero se ensamblan las
proteínas p1 y p4 en la membrana exterior formada una estructura similar a la forma de un
barril y en una forma bastante similar se forma una estructura con las proteínas p1 y p11 en
el interior de la bacteria y la evidencia genética nos dice que estas dos estructuras
interactúan entre si en el periplasma (lugar entre la membrana exterior e interior), los
bacteriófagos son liberados mediante estas estructuras, algo así como poros (diferentes
proteínas como la p8 o p6 son utilizadas para diferentes procesos como unión a la bacteria
o usos para replicar). (18)

4.5_ ¿Cómo ocurre el ciclo pseudolisogénico?

No hemos encontrado mucho sobre este ciclo, sabemos que sus bases fisiológicas y
moleculares no son muy conocidas ni comprendidas y se remonta al tiempo de Twort que
fue quien lo planteó. Otros bacteriólogos como André Lwoffing les han dedicado tiempo. A
este ciclo se le nombra usualmente cuando hay una producción continua de bacteriófagos
en presencia de una gran población bacteriana, estas dos poblaciones de bacterias y virus
son bastante elevadas y están coexistiendo continuamente. Se dan dos situaciones: a) Las
bacterias presentes son resistentes o b) Los bacteriófagos pueden ser una mezcla de líticos
y lisogénicos. Se cree que este ciclo ocurre cuando la bacteria se encuentra con una
limitación de nutrientes, lo cual no permite que los bacteriófagos activen el ciclo lítico o
lisogénico. Si llegan a aumentar los nutrientes en la bacteria el fago podrá entonces activar
la lisis o lisogenia. (6)

5._ Efectos negativos de los ciclos

5.1._Transducción
Bueno los bacteriófagos tienen unos ciclos bastantes interesantes, efectivos e impecables,
pero nos preguntamos ¿hay algún efecto negativo al ocurrir un ciclo?, pues sí, a este efecto
se le llama transducción.

19
La transducción ocurre cuando dos bacterias se están trasladando genoma y un bacteriófago
va a infectar a una, en ese momento el genoma de la bacteria donante penetra en la cápside
del bacteriófago, pero no se acopla a su genoma, estas partículas son anomalías del ciclo
normal de un fago, pero tienen graves consecuencias para la humanidad.

Este tema es importante para nosotros porque se piensa que esto podría ser una de las
causas de la resistencia a los antibióticos de las bacterias, pero no se pueden pasar todos los
genomas ya que para nuestra suerte solo se transfieren los marcadores cromosómicos
cercanos al lugar de integración del genoma fágico en el huésped. Podríamos pensar si se
trata del ciclo lítico no pasaría nada, pero y si ese genoma tenía la resistencia a la colistina
(un antibiótico fortísimo) y la bacteria muere, entonces los bacteriófagos se van y una
bacteria viene y recoge el genoma, pues esa bacteria que antes no tenía manera de ser
resistente a la colistina ahora lo es y también se replicara y posiblemente donará su genoma
a otra bacteria. En el caso del ciclo lisogénico es más simple porque pueden absorber el
genoma infectarnos y los bacteriófagos no llegan a activar su ciclo lítico, o si llegan a hacerlo,
pero ya es demasiado tarde. (19)

Un dato importante para entender la transducción es que la mayoría de los bacteriófagos


tienen ADN, siendo unos pocos los que tienen ARN. La diferencia entre estos dos tipos de
genoma es que el ARN puede estar en el núcleo o afuera y el ADN sólo puede estar dentro
del núcleo. El ADN generalmente tiene una doble cadena y el ARN tiene solo una. Los
bacteriófagos que hemos venido estudiando son aquellos que realizan el ciclo lítico y por
tanto tiene el ADN dentro de la cápside.

6._¿Por qué son útiles los bacteriófagos para nosotros?

6.1_ El problema de las superbacterias


Los antibióticos son las armas químicas que venimos usando para derrotar a las bacterias. El
primer antibiótico que se descubrió fue la penicilina, quien la descubrió fue Alexander
Fleming en 1928, desde entonces se han ido creando o descubriendo varios antibióticos. Su
funcionamiento se basa en ayudar a las defensas del organismo, mediante diferentes

20
funciones como destruir bacterias, impedir que se reproduzcan al parar la producción de
ciertas proteínas que la bacteria necesita, impedir que se defiendan, etc.

Los antibióticos se utilizan sólo para tratar infecciones provocadas por bacterias no por virus.
El problema es que en los últimos años se han usado sin de verdad necesitarlo e incluso sin
supervisión médica, con lo que se ha provocado que aparezcan bacterias resistentes y esto
es un gran problema.

Las bacterias han evolucionado, han mutado para enfrentar a los antibióticos, esto es tan
grave que en algunos países reportan casos de resistencia a los antibióticos más fuertes que
tenemos, como ocurre con la Colistina.

A esta situación hay que sumarle que durante la década de los 80 y 90 solo se creó un
antibiótico nuevo, es decir, no tenemos nuevas armas químicas contra las bacterias y las que
teníamos están perdiendo eficacia. Es parte de la guerra, las bacterias han aprendido a
defenderse, toca ahora encontrar una solución.

Te preguntarás ¿por qué ha sucedido esto? Esto ocurre cuando por pura suerte una bacteria
da con una mutación, mientras está luchando contra un antibiótico, que le haga resistente a
éste, de repente es inmune a ese tratamiento y cuanto más se multiplique más bacterias
serán inmunes y también puede pasar su código a otras bacterias. Otro método para que
obtenga resistencia es que sobreviva al antibiótico y como ha sobrevivido la bacteria puede
ahora defenderse. Frente a esta situación el antibiótico ya no servirá como arma contra las
infecciones generadas por esa bacteria.

La capacidad de las bacterias de transmitir genes resistentes a los antibióticos generando


nuevas cepas multiresistente es un gran problema, tanto que obligó a la Organización
Mundial de la Salud (OMS) ha pedir que se restringa el uso de los antibióticos y que se
busquen nuevas formas de hacer frente a las superbacterias. Este problema es tan grave que
en la Unión Europea mueren anualmente 33,000 personas y 700,000 en el mundo, por
infecciones que deberían ser curadas con antibióticos. (20)

21
Es por eso que ahora necesitamos buscar una nueva arma para hacer frente a las
superbacterias y poder defendernos de enfermedades que antes no suponían ningún
problema y hoy ya si lo son.

6.2_ ¿Qué ha pasado en los últimos años con los bacteriófagos?

Si bien los países de occidente abandonaron los estudios sobre los bacteriófagos, éstos se
continuaron usando para comprobar diferentes teorías genéticas y muchos de los
descubrimientos de la biología molecular se les debe atribuir a ellos. Por ejemplo, cuando
Hershey y Chase, al experimentar con isótopos radioactivos en el proceso de infección de las
bacterias, observaron que durante el proceso de infección el bacteriófago inyecta su ADN
dentro de la bacteria dejando afuera la envoltura proteica, concluyeron que el ADN forma
parte del Genoma. Esta conclusión influenció en gran parte los estudios de James Watson y
Francis Crick, que finalizaron en el descubrimiento en 1953 de la estructura de doble hélice
del ADN (21), es decir, sirvieron de estudio para marcar la base más importante de la biología
molecular.

Además, los bacteriófagos han servido a la ciencia de tal modo que han sido la base de los
últimos avances de las reacciones catalíticas y química orgánica, por ejemplo, el Premio
Nobel de Química del 2018 se otorgó a George P. Smith del California Institute of Technology
por secuenciar el material genético de los bacteriófagos que codifican proteínas con una
afinidad deseada. (22)

6.3_Concepto de terapia fágica


La fagoterapia no es otra cosa que el uso de los bacteriófagos para matar bacterias
patógenas, sin dañar a nuestro cuerpo. Esta terapia se está volviendo a utilizar en occidente
gracias a su efectividad contra las bacterias resistentes y gracias a su capacidad para no dañar
los proceso y bacterias del cuerpo humano, de allí que la consideren como la solución para
enfrentar a las superbacterias. (20).

La fagoterapia es concretamente el uso de fagos y proteínas derivados de estos para


combatir bacterias patógenas y no solo en humanos si no también en animales y vegetales.

22
El ciclo que se usa en esta terapia es el ciclo lítico ya que es el único en el cual la bacteria es
destruida a los pocos minutos de ser infectada. Esta terapia como ya sabemos fue
primeramente planteada por Felix d’Herelle y éste fue también el primero en probarla (6).

Durante todos estos años los científicos, en todos los artículos especializados que hemos
revisado, han aprendido a identificar a los bacteriofagos a aislarlos, cultivarlos y encontrar a
qué bacteria en específico atacan. Esto ha sido de verdad interesante, y nos ha demostrado
lo complejo que es esta ciencia y lo fascinante que pueden ser los virus y bacterias. Hemos
encontrado artículos especializados y tesis que son estudios demasiado técnicos para
incluirlos en este trabajo porque antes tendríamos que explicar muchas otras actividades
que suceden en el mundo ultramicroscópico y además investigar mucho más.

6.4_Productos obtenidos a partir de bacteriófagos


El proceso para conseguir un producto destinado a la terapia fágica comienza con el
aislamiento de bacteriófagos y su crecimiento en una placa de Petri diferente a la de las
bacterias, después se siembra una bacteria en una placa Petri. Primero se coloca el agar para
que la bacteria tenga los nutrientes necesarios para poder reproducirse, después se añaden
los bacteriofagos y si las colonias de bacterias desaparecen el bacteriofago es el indicado, se
juntan más de los bacteriofagos aislados y se genera un cocktail de fagos.

http://www.laprensa.com.ar/473892-Virus-que-
https://www.bbc.com/mundo/noticias-37440415
comen-bacterias-una-alternativa-a-los-
antibioticos.note.aspx

En este proceso se pueden identificar tres etapas (23):


● En la primera etapa se busca cultivar bacterias huésped.
● En la segunda se introducen en la placa los bacteriófagos que han crecido en el mismo
agar, esto es en el mismo medio o sustancia.

23
● En la tercera etapa se separará los restos de la bacteria y los fantasmas de los
bacteriofagos, a los que llaman “biomasa residual del lisado”.

Bueno ahora que sabemos cómo se desarrollan los cocktails de fagos veamos algunos
productos de fagos:

Casi todos ignoramos que los bacteriófagos vienen siendo utilizados en el campo de los
alimentos y de los animales desde hace ya tiempo, de hecho, los estudios que hemos
revisado se refieren a bacteriófagos que destruyen bacterias específicas en aves, mamíferos
y vegetales, tanto tratándose de la desinfección de estos como de la maquinaria que los
procesa.

En la actualidad, se comercializan productos como mezclas de bacteriófagos como el PLSV-


1TM que es efectivo contra la Salmonella, aprobado para su uso en aves de corral. También
está ListshieldTM para el tratamiento de Listeria monocytogenes, que funciona sobre
pescado, mariscos, frutas, verduras procesadas y frescas directamente, y
SalmoFreshTM que es muy efectivo frente a la Salmonella entérica y que se usa en aves de
corral, pescado, marisco , fruta y verduras frescas y procesadas. (24) Todos estos productos
se usan en los EE. UU., porque allí se sabe que los bacteriófagos son seguros. En 2006, el
producto de fago anti-Listeria Listex™, fue el primer producto de fago reconocido como
seguro y aprobado.

En cambio, en Europa no estamos tan avanzados en los productos basados en bacteriófagos,


la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria sigue pidiendo más estudios que certifiquen
que el uso de bacteriofagos es fiable. Sin embargo, en octubre de 2019 el Tribunal de Justicia
Europeo permitió a las compañías de alimentos seguir con el uso de bacteriofagos para
prevenir la listeria, una enfermedad que se ha dado en España también, en todos los
alimentos listos para comer, hizo eso porque no habían normas en la Unión Europea sobre
esto. (25)

Hemos encontrado varias páginas web de productos elaborados a partir de bacteriofagos,


incluso hay paginas donde te venden bacteriófagos sin proceso alguno por menos de 10

24
euros, pero la empresa que nos ha parecido que tiene productos más específicos es
Intralytix, Inc. y señalaremos algunos productos que ofrece a modo de ejemplo (26)

Productos de seguridad alimentaria


● ShigaShield™: Se enfoca en la contaminación con Shigella spp. en alimentos e
instalaciones de procesamiento de alimentos
● EcoShield PX ™ Objetivos de Escherichia coli y Shiga toxina que producen la E. coli.
Productos de seguridad alimentaria para mascotas
● Ecolicide® Diseñado contra la Escherichia coli O157: H7 en alimentos para mascotas
● SalmoLyse ® Objetivo la Salmonella en alimentos para mascotas
● ListPhage™ Objetivo Listeria monocytogenes que contamina alimentos de mascotas
Intervenciones previas a la cosecha
 Ecolicide PX™ Diseñada contra la Escherichia coli O157:H7 en las pieles de animales
vivos.

7._ Ventajas y Desventajas de la fagoterapia


7.1_Ventajas
De todo lo que hemos investigado podemos mencionar las siguientes ventajas:
a) Los bacteriófagos son realmente una alternativa a los antibióticos, porque eliminan
las bacterias patógenas sin tener efectos secundarios nocivos para nuestra salud.
b) Son económicamente viables y su desarrollo no conlleva mucho tiempo: solo tardan
unos meses en identificarse, mientras que los antibióticos tardan años.
c) Un beneficio adicional que tienen los bacteriófagos son que ellos tienen la capacidad
de mutar y pueden vencer a la resistencia que podrían crear bacterias hacia ellos.
d) Su número de población crece de forma exponencial en la zona de la infección, así su
utilidad es la máxima donde se desarrolla la infección, al contrario que con los
antibióticos que van perdiendo su efecto ya que a menudo donde actúan hay
destrucción metabólica de la célula, para que ya no pueda replicar procesos
necesarios para vivir, defenderse o replicarse. Sin embargo, los bacteriófagos no
destruyen el metabolismo de la bacteria, si no que lo aprovechan y después la
destruyen (como cualquier virus), por tanto: ¡Un solo fago puede encargarse solo de
una infección entera!
e) Otro beneficio es que como los bacteriófagos pueden llegar a ser cepa-específicos
solo dañarán a las bacterias nocivas y dejarán nuestro microbioma como estaba.

25
f) Al utilizar bacteriófagos contra infecciones, no hay forma de que las bacterias puedan
sobrevivir, ya que utilizan el ciclo lítico que acaba con la lisis de la bacteria,
degradando su pared celular gracias a las enzimas llamadas endolisinas y las células
no pueden sobrevivir sin su pared celular, por tanto, mueren y de esta forma se pone
fin a la infección o enfermedad.
g) Los bacteriófagos tienen la habilidad de destruir el biofilm, que es una comunidad
bacteriana que está cubierta por un matriz que ni nuestro sistema inmune ni los
antibióticos pueden destruir.

7.1_ Desventajas
Las desventajas de los bacteriófagos son, por ejemplo:

a) Por la misma razón que son cepaespecíficos tenemos que hacer varios cocktails de
fagos para poder combatir diferentes infecciones, esto toma tiempo y primero antes
de inyectarnos un cocktail de bacteriófagos tenemos que identificar la infección, lo
cual toma tiempo adicional y no siempre tenemos ese tiempo.
b) Otro tema a considerar es que al ser los bacteriófagos virus nuestro sistema inmune
toma medidas para eliminarlo, por tanto, si es que el sistema inmunitario lo elimina
la infección seguirá.
c) Otra desventaja es que los bacteriófagos engañan al sistema inmune para que los
ataquen a ellos y no a las bacterias, así reduciendo la habilidad defensiva del sistema
inmune, en cierta manera reducen la eficacia de los bacteriófagos.
d) Después tenemos la transducción, que como ya lo explicamos, es cuando en la
cápside de un bacteriófago entran genes resistentes de una bacteria, y al entrar este
bacteriófago luego en otra bacteria, esos genes se absorben volviendo a la bacteria
que ha infectado en resistente a antibióticos (ciclo lisogénico), pero no solo transfiere
genes si no también toxinas que pueden hacernos daño o simplemente volver a una
bacteria normal patogénica.
e) Otra desventaja es que necesitamos encontrar bacteriófagos únicamente líticos ya
que, si aplicamos la fagoterapia con bacteriófagos lisogénicos, de desarrollo continuo
o pseudolisogenico, el tratamiento no funcionará.

26
9._Conclusiones

Al terminar nuestro trabajo hemos concluido que los bacteriófagos serán nuestra arma
principal durante las próximas décadas, ya que están diseñados naturalmente para eliminar
a las bacterias y replicarse, lo que resulta de utilidad no solo en la lucha contra las bacterias,
sino en el desarrollo de nuevas estrategias biotecnológicas, a lo que hay que sumar que ya
se han desarrollado productos fágicos que se usan en la eliminación de bacterias en
alimentos y en animales.

Otra conclusión importante es que los bacteriófagos no tienen efectos secundarios, como sí
tienen los antibióticos, porque los bacteriofagos son cepaespecificos atacan sólo a la bacteria
para la que han sido diseñados, por ende no atacan a nuestra microbiota, y no pierden su
efecto con el paso del tiempo, pues si la bacteria se modifica para defenderse los
bacteriofagos también evolucionan y superan esa resistencia.

Los bacteriófagos son buenos aliados en esta lucha que cada vez se hace más difícil contra
las superbacterias, tienen muchas ventajas y pocas desventajas y solo una es dañina para
nosotros y ni siquiera es directa, algo que ni los antibióticos, ni la endolisina tienen.

Como conclusión final podemos responder a la pregunta que originó nuestro trabajo: Sí, los
bacteriófagos sirven como solución para defendernos frente a las bacterias resistentes,
donde los antibióticos están perdiendo la batalla.

27
10._¿Cómo se hizo?

Nuestro tema de investigación es los bacteriófagos: Cómo matar bacterias y no morir en el


intento. Escogimos este tema porque leímos un artículo periodístico el cual nos motivó a
investigar sobre estos misteriosos virus.

Mientras investigamos nos dimos cuenta de que los bacteriófagos son un arma biológica casi
perfecta contra las bacterias y que no eran nuevos para la ciencia, fueron descubiertos hace
más de cien años, lo cual nos resultó muy interesante.

En el desarrollo de nuestra investigación, que fue bastante complicada por la cantidad de


palabras, conceptos y procesos técnicos, tuvimos que realizar consultas constantes en
internet y recurrir no sólo a artículos o páginas web, sino a tesis y documentos de
universidades. Esto fue muy complejo porque no podíamos leerlo todo sino la parte que nos
podría ayudar y primero teníamos que encontrarla para luego identificar lo que nos podría
ser útil.

Aunque lo más importante que hemos sacado de nuestro trabajo es todo lo que hemos
aprendido, ha sido realmente interesante y no solo conocemos más sobre los bacteriófagos,
sino que también ahora sabemos cómo hacer una buena investigación con todas sus partes,
fuentes (aprender a citarlas) y trabajar con tanto material.

Los pasos que seguimos fueron:


1ª: Primero comenzamos a investigar y recopilamos toda la información posible que
encontramos sobre la biología de los bacteriófagos, todo fue por internet, después
comenzamos a profundizar en los ciclos de vida de los bacteriófagos y su historia.
2ª: Comenzamos a hacer gráficos de los ciclos y partes de los bacteriófagos, para entenderlos
bien, simultáneamente buscamos fotografías que nos fueran útiles relacionadas con los
temas que queríamos desarrollar, por ejemplo, las fotos de los investigadores o de los
artículos que ellos elaboraron o de las primeras tomas de los bacteriófagos. En paralelo
seguíamos buscando información porque no conocíamos algunas palabras y procesos, todo
era nuevo.

28
3ª: Intercambiamos ideas y comenzamos a redactar un primer índice, esta fue la parte más
difícil, ya que cada vez que pensábamos que lo teníamos claro salían nuevas dudas y
debíamos seguir consultando. Seguimos investigando sobre la transducción, la fagoterapia y
los productos generados a partir de los bacteriófagos.
4ª Luego pasamos a la redacción, lo que nos costó mucho ya que luego de trabajar por
separado nos teníamos que juntar para unir nuestros avances y seguíamos en paralelo
investigando conceptos nuevos o temas relacionados, hasta culminar el texto final y poner

todas las citas bien, como se indica en los manuales de la página de .

29
11._Documentación consultada

1. Segundo A., Nallelyt; Hernández B., Efrén; López V., Oliver; Torres A., Oscar; 2021:
“Los bacteriófagos como una alternativa en el tratamiento de enfermedades infecciosas
Bacterianas (Fagoterapia)”. En Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 41, núm. 3,
julio-septiembre, 2010, pp. 17-26 Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C. Distrito Federal,
México. https://www.redalyc.org/pdf/579/57916078003.pdf Consulta: 8 de febrero de
2021.
2. http://etimologias.dechile.net/?bacterio.fago Consultada: 20 de febrero de 2021
3. García, E; López R.; 2002: “Los bacteriófagos y sus productos génicos como agentes
antimicrobianos”. Departamento de Microbiología Molecular, Centro de Investigaciones
Biológicas, CSIC, Madrid. En Revista Española Quimioterapia, diciembre 2002; Vol.15 (Nº 4).
http://www.seq.es/seq/0214-3429/15/4/306.pdf Consultada 25 de enero de 2021.
4. Fago M13. https://es.wikipedia.org/wiki/Fago_M13 Consultada 10 de febrero de 2021.
5. Castaño, J.; 2015. Bacteriófagos: aspectos generales y aplicaciones clínicas. Rev. Hechos
Microbiológicos, Vol. 6.
https://revistas.udea.edu.co/index.php/hm/article/view/335348/20794045
Consultada en 20 de marzo de 2021.
6. Prada-Peñaranda, C.; Holguín-Moreno A.; González-Barrios A.; Vives-Flórez, M.; 2015.
Fagoterapia, alternativa para el control de las infecciones bacterianas. Perspectivas en
Colombia. En Revista Universitas Scientiarum Vol.20 (1): 43-59.
https://revistas.javeriana.edu.co/index.php/scientarium/article/view/8410 Consultada el
23 de febrero de 2021.
7. Agún García, S. 2016. (Tesis de pregrado) Estabilidad de las proteínas líticas de los
bacteriófagos LysH5 y CHAP-SH36 (Se consultó el Capítulo 1). Universidad de Oviedo.
Consultada: 7 de febrero de 2021.
8. Kameyama, L.; Oviedo, N. y Guarneros, G.; 2001. Bacteriófago Lambda.
Departamento de Genética y Biología Molecular, CINVESTAV-Instituto Politécnico Nacional.
https://www.researchgate.net/publication/299458246_Bacteriofago_Lambda/link/56f973
bc08ae81582bf43a04/download Consultada 20 de febrero de 2021.
9. Catalá, P. Los fagos como alternativa a los antibióticos: el enemigo de mi enemigo, es
mi amigo.
https://www.nutricionsostenible.com/testimonio/los-fagos-como-alternativa-a-los-
antibioticos-el-enemigo-de-mi-enemigo-es-mi-amigo/ Consultada 16 de enero de 2021
10. El monte Rushmore de los bacteriófagos. 2018. En Cazadores de fagos de la
Universidad de Massey.
https://phagehuntnz.wordpress.com/2018/06/28/the-mount-rushmore-of-
bacteriophages/ Consultada 27 de enero de 2021
11. Dublanchet, A.; 2007. La épica de la terapia con fagos.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2542892/ Consultada 10 de marzo de
2021.

30
12. Norkin, L. 2015. Felix d´Herelle, el descubrimiento de bacteriófagos y terapia con
fagos. https://norkinvirology.wordpress.com/tag/ernest-hankin/ Consultada el 6 de
febrero de 2021
13. Cervantes C. Bacteriófagos: Virus que infectan bacterias.
https://www.sabermas.umich.mx/archivo/articulos/444-numero-51/846-bacteriofagos-
virus-que-infectan-bacterias.html Consultada 29 de enero de 2021.
14. Otero, J. 2019. Biodistribución de bacteriófagos en mamíferos tras terapia fágica oral
y emergencia de resistencia bacteriana a los fagos. (tesis doctorado). Universidad Autónoma
de Barcelona. Revisado sólo pág. 17 a 55.
https://ddd.uab.cat/pub/tesis/2019/hdl_10803_669375/joc1de1.pdf Consultada el 9 de
marzo de 2021.
15. Blum, N.; Sánchez, M.; Diez, H.; Rodríguez, A.; Méndez, C.; Aislamiento de
bacteriófagos líticos de Enterococcus faecalis en muestras de aguas residuales. Trabajo de
grado.
https://repository.javeriana.edu.co/bitstream/handle/10554/45799/trabajo%20de%20gra
do.pdf?sequence=2&isAllowed=y Consultada 24 de febrero de 2021.
16. García, P.; Martínez, B.; Rodríguez-Rubio, L.; Rodríguez Ana. 2010. Endolisinas
fágicas: ¿Nuevos Bioconservantes para alimentos?
https://www.researchgate.net/publication/262897276_ENDOLISINAS_FAGICAS_NUEVOS_
BIOCONSERVANTES_PARA_ALIMENTOS Consultada 25 de marzo de 2021.
17. Quiroz, P. (2018). Los bacteriófagos como elementos de transmisión genética
horizontal de resistencias a antibióticos y toxinas Stx. (Tesis doctoral). Universidad de
Barcelona. (Revisado sólo pag. 28 a 43). http://diposit.ub.edu/dspace/handle/2445/123206
Consultada 18 de febrero de 2021.
18. Vispo, N.; Dueñas, M.; Características generales de los bacteriófagos filamentosos.
https://elfosscientiae.cigb.edu.cu/pdfs/muestras/chapter04.pdf Consultada 23 de enero de
2021.
19. Transducción. https://www.ugr.es/~eianez/Microbiologia/19transduccion.htm
Consultada en 02 de abril de 2021.
20. Fernández, L.; Gutiérrez, D.; Rodríguez, A.; García P. Los bacteriófagos los virus que
combaten infecciones. Editorial CSIC. 2020. 96 pags.
21. Cervantes, C. Bacteriófagos virus que infectan bacterias. Sabermas Revista de
Divulgación. https://www.sabermas.umich.mx/archivo/articulos/444-numero-51/846-
bacteriofgos-virus-que-infectan-bacterias.html Consultada 12 de febrero de 2021.
22. Arnaud, C. (03/10/2018). Frances H. Arnold, George P.Smith y Gregory P. Winter
reciben el Premio Nobel de Química. Chemical & Engineering News
https://cen.acs.org/biological-chemistry/es-Frances-H-Arnold-George-P0/96/i40
Consultada en 16 de marzo de 2021
23.Martínez, A. 2017. https://www.ainia.es/tecnoalimentalia/tecnologia/bacteriofagos/
Consultada 4 de abril de 2021

31
24. Martínez, A.; Torrejón, A. 2021. El potencial de los bacteriófagos para el control de
enfermedades en animales y plantas.
http://www.euroganaderia.eu/bacteriofagos/reportajes/el-potencial-de-los-bacteriofagos-
para-el-control-de-enfermedades-en-animales-y-plantas_2572_6_3876_0_1_in.html
Consultada el 25 de marzo de 2021.
25. El Tribunal de Justicia Europeo allana el camino para los fagos naturales contra la Listeria.
Cision PR Newswire. 2019. https://www.prnewswire.com/news-releases/el-tribunal-de-
justicia-europeo-allana-el-camino-para-los-fagos-naturales-contra-la-listeria-
813593205.html Consultada 8 de abril de 2021.
26. Intralytix. http://www.intralytix.com/
27. Rohwer, F; Segall A.; 2016. Un siglo de bacteriófagos. Revista Investigación y Ciencia.
http://www.labamerex.com/images/Un-siglo-de-bacteriofagos.pdf Consultada en 15 de
enero de 2021.
28. Pinheiro, V. 2019. Herramientas biotecnológicas derivadas de la carrera armamentista
de bacteriófagos/bacterias.
https://www.intechopen.com/books/bacteriophages-perspectives-and-
future/biotechnology-tools-derived-from-the-bacteriophage-bacteria-arms-race
Consultada en 18 de enero de 2021.
29. Gaviria, G.; María. B.; Castaño J.; 2012. En Revista MVZ Córdoba.
https://www.redalyc.org/pdf/693/69323749007.pdf Consultada en 03 de abril de 2021
30. Dublanchet, A.; 2021. La épica de la terapia con fagos.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2542892/ Consultada en 15 de febrero de
2021.

32