Mitochondrial regulation of hematopoietic stem cells

Autor: Hans-Willem Snoeck

Problema de la investigación
El metabolismo de las células madre hematopoyéticas (HSCs) resulta aún muy
desconocido, por ello se analiza el papel de las mitocondrias en los atributos funcionales de
la HSCs, como la susceptibilidad reducida al estrés en comparación con las células
progenitoras, y la capacidad de tomar múltiples decisiones sobre el destino de la célula.
Objetivos
Analizar el papel de las mitocondrias en el mantenimiento y función de las células madre
hematopoyéticas HSC.
Hacer una revisión del metabolismo y el papel de las mitocondrias en la biología de las
HSC.
Realizar una revisión sobre como las mitocondrias pueden ayudar a mantener funcionales a
las HSC in vitro.
Marco teórico
Las células madre se mantienen mejor en hipóxica que en condiciones normóxicas in vitro.
Además, HSCs muestran una tinción mejorada in situ y después del aislamiento para el
marcador de hipoxia, pimonidazol, sugiriendo residencia en un nicho hipóxico
La glucólisis anaeróbica está impulsada por dímeros de hipoxia inducidos factor (HIF),
HIF2a y HIF1b son desestabilizados por prolilhidroxilación de HIF1a o HIF2a por
dioxigenasas sensibles al oxígeno (enzimas PHD), que se dirige a estos para la degradación.
HSCs en ratones con deleción inducible de HIF1a o con eliminación de Pdk2 y Pdk4,
inhiben la entrada de piruvato en el TCA mejorando la glucólisis a expensas de la
respiración, perdiendo quiescencia y mostrando defectos después del trasplante.
De acuerdo con su naturaleza glucolítica, las HSCs que poseen baja masa mitocondrial
generan la eliminación activa a través de la mitofagia, que se ha sugerido que es crítica para
el mantenimiento de HSC. Sin embargo, la mitofagia elevada debería ser equilibrada por la
biogénesis mitocondrial para evitar el agotamiento, una condición que solo se sabe que
ocurre en los precursores eritroides.
A pesar de su alta masa mitocondrial, la respiración basal y la respiración máxima en HSCs
purificadas es mucho menor que en progenitores, incluso en condiciones normóxicas. Por
ejemplo, la eliminación del regulador negativo de mTOR, TSC1, y la función HSC está
asociada con la mejora de la biogénesis mitocondrial y producción de ROS.
Los efectos perjudiciales en la función HSC de eliminación de Pdk también pueden ser
explicados por el flujo de TCA mejorado en lugar de reducir la glucólisis. De acuerdo con
estos hallazgos, las HSCs pueden ser menos susceptibles a la reducción de la función
mitocondrial que los progenitores.
Los defectos de HSC no están claros. Sin embargo, informes recientes muestran que la
disfunción mitocondrial está directamente vinculada al deterioro de HSC deterioro. El
mecanismo subyacente puede ser epigenético, ya que las mitocondrias están involucradas
en síntesis de marcas epigenéticas y modificaciones de inhibidores de la epigenética.
Las mitocondrias forman una red que se somete a fusión y fisión, un proceso llamado
“dinámica mitocondrial” que está implicada en la regulación de la apoptosis, el
metabolismo y el mantenimiento del ADN mitocondrial. HSC tiene mitocondrias más
largas que las progenitoras, una propiedad transmitida por la expresión selectiva de la parte
externa dela proteína mitocondrial de fusión de membrana, Mfn2. Mfn2 es requerido para
mantenimiento de HSCs con potencial linfoide extenso.
Materiales y métodos
Se hace una revisión de los avances recientes del metabolismo y el papel de las
mitocondrias en la biología de las HSC. Por tanto, se analizan diferentes estudios
relacionados con la regulación mitocondrial de células madre hematopoyéticas. Se
revisaron estudios metabólicos o epigenéticos en progenitores enriquecidos.
Resultados obtenidos
Varias líneas de evidencia sugieren que un ambiente hipóxico es importante para el
mantenimiento de HSC. Progenitor y las células madre se mantienen mejor en hipóxica que
en condiciones normóxicas in vitro.
A partir de los resultados del estudio, se plantea que el papel de HIF en HSC es
controvertido, ya que HIF1a y HIF2a individualmente son prescindible para la función
HSC, mientras que la eliminación de HIF1b o ambos HIF1a y HIF2a solo dieron como
resultado un sutil pérdida de la función HSC y cambios mínimos en el expresión de
enzimas glucolíticas.
La evidencia indica que la baja respiración es requerida para el mantenimiento de HSC. Las
HSCs pueden ser menos susceptibles a la reducción mitocondrial que los progenitores.
Es posible que la glucólisis, si bien es importante para el mantenimiento de HSC, no sea
impulsada principalmente por una respuesta mediada por HIF a la hipoxia. En cambio, la
glucólisis mejorada puede estar cableada, o ser una respuesta compensatoria a la atenuación
cableada de mitocondrial respiración.
La masa en las HSCs es estable durante toda la vida, sin embargo, la capacidad de
renovación mitocondrial es de hecho más baja en HSCs que en progenitores. El papel de la
mitofagia por lo tanto, sigue siendo un tema de debate. Lo mismo sucede con la masa
mitocondrial, que generalmente se mide mediante tinción con tintes mitocondriales
fluorescentes.
Si bien es posible que se requiera una respiración reducida para limitar producción de
mROS, y si es así, no se sabe porque es bajo el OxPhos directamente requerido para el
mantenimiento de HSC, pero es digno de una investigación más incisiva.
Varios otros estudios proporcionaron evidencia de un vínculo entre función mitocondrial y
cambios epigenéticos. La eliminación de la proteína Riske hierro-azufre (Risp), una
componente del complejo III de la cadena de transporte de electrones, en el sistema
hematopoyético era embrionario letal y estaba asociado con la maduración eritroide
deteriorada, mejorando el ciclo de HSC y un profundo defecto de repoblación.
Se identificó un mecanismo de mantenimiento de HSC mediado por mitocondrias que no
depende directamente en la producción de ATP. Las células madre neurales embrionarias
también posee mitocondrias alargadas. Aquí, la inhibición de la fusión de mitocondria
inhibió la auto renovación y la diferenciación inducida a través de una mayor producción de
ROS e inducción de un programa transcripcional NFR2. La dinámica mitocondrial puede
por lo tanto afectar las elecciones del destino celular a través de múltiples mecanismos.

Conclusiones
El cableado metabólico de las HSCs no está suficientemente explicado por residencia en un
ambiente hipóxico. Hay espacio para considerar la posibilidad de que la glucólisis sirva a
un propósito crítico para el mantenimiento de HSC, o que el aparente requisito para la
producción de ATP glucolítico es una compensación para bajos cableados de OxPhos en
HSC.
La función mitocondrial intacta es, sin embargo, fundamental para el mantenimiento de
HSC y los mecanismos subyacentes pueden incluir cambios epigenéticos. Debido a los
múltiples roles de las mitocondrias y los distintos efectos de diversas mutaciones, es difícil
determinar el subyacente mecanismo. Sin embargo, no se sabe, por ejemplo, en qué medida
los cambios epigenéticos causan defectos de HSC. También es interesante observar que las
HSCs son más resistentes a la inanición y la apoptosis inducida por la radiación y muestran
una mayor capacidad de autofagia en comparación a los progenitores. Como las
mitocondrias juegan un papel crítico en los procesos de muerte celular incluyendo
apoptosis, necrosis y piroptosis, así como en el inicio de la autofagia, es posible que el
cableado de las mitocondrias HSC puede contribuir a la resistencia relativa de las HSC a
desaparecer en respuesta a estímulos nocivos.
Más investigación sobre los roles específicos de las mitocondrias en las HSCs pueden
conducir a las estrategias para lograr el objetivo extremadamente importante de mantener
funcionales a las HSC in vitro.
Bibliografía
Snoeck1, H. (2017). Mitochondrial regulation of hematopoietic stem cells. Current Opinion
in Cell Biology 2017, 49:91–98. Elsevier Ltd.