k OFICINA ESPAÑOLA DE k

11 Número de publicación: 2 142 328

kInt. Cl. : A61K 35/78
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PATENTES Y MARCAS
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ESPAÑA A61K 9/16

B65D 51/28
B65D 81/32

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12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
kNúmero de solicitud europea: 93118044.2
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kFecha de presentación : 08.11.1993
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kNúmero de publicación de la solicitud: 0 597 414
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87kFecha de publicación de la solicitud: 18.05.1994

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54 Tı́tulo: Formulación estable de extracto de sen.

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30 Prioridad: 13.11.1992 GB 9223894 k
73 Titular/es: ASTA Medica Aktiengesellschaft
An der Pikardie 10
01277 Dresden, DE

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45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k
72 Inventor/es: de Maria, Luigi;
16.04.2000 Lasciarrea, Claudio;
Micheli, Pietro y
Schmersahl, Hein-Uwe

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45 Fecha de la publicación del folleto de patente: k
74 Agente: Dı́ez de Rivera de Elzaburu, Alfonso
16.04.2000
ES 2 142 328 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Formulación estable de extracto de sen.

Los extractos vegetales basados en compuestos con grupos funcionales fenólicos o polifenólicos como
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los senósidos no son estables en disoluciones acuosas en presencia de oxı́geno. Los polı́meros formados
producen turbidez y precipitaciones.

Esto da lugar a una pérdida de principio activo farmacéutico. Para evitar esta inestabilidad quı́mica
algunas compañı́as farmacéuticas han comercializado productos farmacéuticos que contienen senósidos
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como sustancia activa en forma sólida [Ejemplo: Pursennid (comprimidos recubiertos de azúcar) de San-
doz o Agiolax (granulado) de Madaus (en Alemania)] o en forma semisólida [Ejemplo: Tamarine (jalea)
de Seronol. En forma semisólida (jalea) los senósidos están presentes en forma ácida y no como sales
de calcio. En la forma ácida los senósidos no son solubles en agua y por lo tanto no están protegidos
del proceso de degradación. El proceso de degradación de los senósidos en disolución acuosa es lento y
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progresa con el tiempo; aumenta al aumentar la temperatura de almacenamiento.

La vı́a de degradación de los senósidos consta de una etapa preliminar de rotura de los enlaces glu-
cosı́dicos seguida al poco tiempo por la oxidación y polimerización de las diantronas o antronas resultantes
de la hidrólisis. Mediante investigaciones farmacológicas sobre el extracto de sen se ha confirmado que la
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influencia especı́fica de los senósidos sobre la motilidad del colon (efecto laxante) se debe a las antronas
o diantronas y no a sus productos de degradación (productos oxidados o polimerizados).

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Es de prever que se produzca una reducción de la actividad farmacológica cuando aumenta el proceso
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de degradación.

La principal desventaja de la formulación lista para su uso (actualmente en el mercado) es la pobre

estabilidad y por lo tanto reducida duración de la vida de anaquel (18 meses).

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Datos de estabilidad de la solución comercializada (forma anterior)

En la Tabla 1 se indican los datos de estabilidad de un lote representativo de X-Prep. (Lote 220)

La invención tiene la función de proporcionar una formulación estable de senósidos con una extensa
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vida de anaquel y un mayor contenido de principio activo. Además, debe tener un buen sabor y debe ser
fácil de utilizar.
TABLA 1

Lote 220
50 Tiempo

Controles 0 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses

Caracterı́sticas Jarabe pardo, inalteradas inalteradas inalteradas inalteradas

55 sabor dulce,
aroma a
chocolate

pH 5,28 5,14 5,16 4,93 4,84

60
Senósidos 2,149 mg/ml 1,922 mg/ml 1,858 mg/ml 1,826 mg/ml 1,773 mg/ml
(Th.: 2 mg/ml) (107,45 %) (96,10 %) (92,90 %) (91,30 %) (88,65 %)

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TABLA 2
Datos de estabilidad en disolución recién preparada extemporánea antes del análisis

5 Tiempo
Controles 0 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses 30 meses 36 meses

Caracte- Jarabe cumple cumple cumple cumple cumple cumple

10 rı́sticas pardo,
sabor
dulce,
aroma a
chocolate
15

pH 5,06 5,18 5,10 5,15 5,38 5,27 5,31

Senósidos 2,0092 2,069 2,048 2,0508 2,058 2,035 2,036

20 (Th.: 2 mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml
mg/ml) (100,46 %) (103,45 %) (102,40 %) (102,54 %) (102,90 %) (101,75 %) (101,18 %)

Datos de estabilidad de la nueva formulación

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En la Tabla 2 se indican los datos de estabilidad de la nueva formulación disponible ahora como
X-Prep.

De los datos obtenidos en los estudios de estabilidad cabe destacar que los principios activos (senósidos)
30 del granulado son estables durante al menos 3 años. Esta estabilidad es significativamente mayor que la
de las formas según el estado de la técnica.

Se ha comprobado una estabilidad satisfactoria de los senósidos en la disolución preparada extem-

poráneamente durante al menos 3 meses (vida de anaquel sugerida) en condiciones de almacenamiento a
35 temperatura ambiente (zona climática II) y durante al menos 6 meses para las disoluciones almacenadas
en un frigorı́fico. Las zonas climáticas se definen según “Pharmazeutische Technologie”, Ed. Sucker,
Fuchs, Speiser, Thieme, 1991, página 704.

Podemos proponer que esta mayor vida de anaquel de la disolución extemporánea se debe a una menor
40
variación del contenido de sustancia activa: ± 5 % en lugar de ± 10 % (intervalo actual, durante 18 meses
de almacenamiento, del jarabe listo para su utilización X-Prep).

Datos experimentales de velocidad de disolución de la nueva formulación

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El primer aspecto examinado en nuestros ensayos galénicos para la realización de disoluciones ex-
temporáneas fue la velocidad de disolución del polvo que contiene senósidos en la disolución con los
excipientes. En ensayos galénicos preliminares decidimos reemplazar la materia prima de extracto des-
hidratado de sen con 5 % de senósidos por una materia prima con un mayor contenido de senósidos
(Extracto de sen con 45 % de senósidos suministrado por INDENA S.p.A.) por los siguientes motivos.
50 1) la cantidad de materia prima que se debe emplear es demasiado grande (problema técnico debido
al tamaño del recipiente),
2) tiempo de agitación: > 5’ con agitación vigorosa y con grumos residuales (disolución incompleta).
Utilización de extracto de sen (45 % de senósidos) y disolución de excipientes con 66 % de sacarosa
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Resultados:
a) tiempo de agitación demasiado largo: 3’-5’ con agitación vigorosa
b) disolución incompleta del polvo con formación de pequeños grumos
60 c) tras un cierto periodo de almacenamiento (6 meses/1 año) el polvo presentaba un aspecto algo
pegajoso, debido a su higroscopicidad, y se encontraron dificultades para el vertido del polvo del
recipiente a la disolución (tras la rotura del fondo del recipiente).

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Esto significa que la sequedad inicial del polvo no soluciona el problema.

Se ha descubierto que se puede obtener un granulado de glucósidos de sen estable, fluyente y fácilmente
soluble aumentando el contenido de sacarosa hasta la proporción de 1:2 (proporción en peso) con respecto
5 al extracto deshidratado de sen.

Utilización del granulado de sen (1:2) con sacarosa y disolución de excipientes con un 66 % de sacarosa

Resultados:
10
a) tiempo de agitación para la disolución completa: 1’-2’ con agitación vigorosa
b) disolución del polvo tras la agitación: casi completa
c) fluidez del granulado: prácticamente inalterada tras un periodo de almacenamiento de 3 años
15 Se ha descubierto además, que se puede conseguir reducir el tiempo de agitación reduciendo el conte-
nido de sacarosa de la disolución de excipiente hasta un 40 % (porcentaje en peso) de sacarosa.

Utilización de granulado de sen (1:2) con sacarosa y disolución de excipientes con un 40 % de sacarosa

20 Resultados:
a) tiempo de agitación para la disolución del granulado: < 1’ con agitación moderada
b) disolución del polvo (granulado) tras la agitación: completa
c) fluidez del granulado: prácticamente inalterada tras un periodo de almacenamiento de 3 años
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Estos datos demuestran claramente que mediante la formulación, un granulado que contiene un ex-
tracto deshidratado de sen con sacarosa y una disolución excipiente con sacarosa, caracterizada porque
dicha disolución contiene de 30 a 66 % en peso de sacarosa en agua, se soluciona el problema de la re-
ducción del contenido de principio activo, y se logra una mayor estabilidad y vida de anaquel, y una fácil
30 y completa solubilidad.

Esto permite poner el granulado en un tapón con cámara, según la Patente Alemana DE 2240030 ó
DE 2363054.

35 Ejemplo 1

X-Prep
R
Nueva formulación para disolución extemporánea
A) Granulado
40 1 g contiene

Concentrado de extracto de sen 0,334 g

(equivalente a senósidos A + B) (0,15 g)
45 Sacarosa 0,666 g
1,000 g

B) Disolución de excipientes
50
100 ml de disolución de excipientes contienen

Sacarosa 40 g
55 Alcohol etı́lico 7,36 ml
Aroma de chocolate V 8127 0,375 ml
Aroma de cacao 59297 A 0,0025 ml
Propil parabeno 0,02 g
Metil parabeno 0,2 g
60 Agua purificada q.s. hasta 100 ml

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La forma de presentación consiste en:

- Recipiente de plástico con 1,0 g de granulado. Botella de cristal de color ámbar que contiene 75,0
ml de disolución de excipientes.
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Envase primario: dispositivo de rotura montado con recipiente de plástico fijado al cuello de la botella;
cierre con tapón de rosca, a prueba de niños, de plástico.

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REIVINDICACIONES

1. Un granulado, que contiene una parte en peso de concentrado de extracto de sen y, por cada parte
en peso de concentrado de extracto de sen, 1 a 3 partes en peso de sacarosa.
5
2. Un envase, que contiene un tapón con cámara con un granulado según la reivindicación 1 y una
botella con un lı́quido.

3. Un envase según la reivindicación 2, caracterizado porque el lı́quido es una disolución de 30 a

10 66 % en peso de sacarosa en agua.

4. Un medicamento, contenido en un envase según la reivindicación 2 ó 3.

5. Utilización de un granulado según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento.

15
6. La utilización de un granulado, que contiene una parte en peso de concentrado de extracto de
sen y, por cada parte en peso de concentrado de extracto de sen, 1 a 3 partes en peso de sacarosa, y de
una disolución de 30 a 66 % en peso de sacarosa en agua para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad.
20
7. Una combinación que comprende (a) un granulado, que contiene una parte en peso de concentrado
de extracto de sen y, por cada parte en peso de concentrado de extracto de sen, 1 a 3 partes en peso de
sacarosa, y (b) una disolución de 30 a 66 % en peso de sacarosa en agua.

25 8. Un tapón con cámara, que comprende un recipiente de plástico, un granulado, que contiene una
parte en peso de concentrado de extracto de sen y, por cada parte en peso de concentrado de extracto de
sen, 1 a 3 partes en peso de sacarosa, y un dispositivo de rotura para romper el recipiente.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
55 aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.

60 Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada

reserva.