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Fármacos que actúan en el eje

hipotálamo-hipofisario .
Farmacología del tiroides /

J. A . Ferná ndez-Tresguerres
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E
• Introducción
• Hormonas hipofisarias
- Hormona liberadora de hormona del crecimiento
(GHRH) ...
CIJ
en
- Horn1ona del crec imiento (GH, somatotropina) - Somatostatina (GH RIH) ·-
VI
- Prolactina (PRL) - Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH),
- Gonadotropinas: FSH, LH y hCG
- lirotrop ina (TSH)
agonistas y antagonistas
- Hormona liberado ra de corticotropina (CRH)
->
- Hormona adrenocorticotropa (ACTH, - Hormona liberadora de tirotropina (TRH) z
•O
corticotropina) • Hormonas tiroideas y fármacos antitiroideos
- Hormona antid iurética (ADH, vasopresina) - Hormonas tiro ideas
• Hormonas hipota lámicas - Fárn1acos ant itiroideos

,
t INTRODUCCION Las horm onas hipotalámicas pueden ser de dos tipos fundamen -
ta lmente: estim ulantes e inhibidoras. Existen hormonas de la hipófi -
►► La hipófisis tiene dos partes anatómica y func ionalmente dist in- sis anterior que están bajo el control de hormonas est imuladoras
tas. La anterio r o adenohipófisis, y la poster ior o neurohipófisis. La hipota lámicas y otras que están bajo el control de hormonas funda-
primera supone el 75 % del peso total y secreta varias hormonas. La menta lmente inhibido ras , como es el caso de la prolactina. Existe
segunda contiene axones y terminales axónicos de neuronas, proce- finalmente un tercer tipo de hormonas que están sometidas a un
dentes de los núcleos paravent ricular y supraóptico del hipotálamo . contro l doble por parte de hormonas estimulantes e inhibidoras cuyo
Estos axones atraviesan el tallo hipotálamo hipo fisar io, generando ejemplo fundamental es precisamente la GH. ◄◄
una conexión directa entre el hipotálamo y la neurohipófisis. Además
de los axones mencionados, existen también algunas escasas célu- Las hormonas hipofisarias e hipocalámicas, así como las
las de sosté n denominadas pituicitos. tiroideas, so11esenciales en la regulación de fw1ciones esen-
El hipotálamo controla las dos partes de la hipófisis. La neuroh i- ciales de todo el organismo (crecimiento, reproducción , res-
pófisis a través de axones procedentes de centros hipotalám icos,
puesta al estrés, metabolismo, etc .) y constituyen importan -
donde están los cuerpos celu la res de las neuronas especializadas
tes agentes de diagnóst ico y tratam iento.
que producen verdaderamente las hormonas de la hi pófisis poste-
rior, de forma que ésta actúa sólo como un mero reservor io de hor- Q La adenohipófisis secreta seis hormonas peprídicas im-
monas. portantes que, según su estructura, se clasifican en tres grupos:
La hipófisis anterior está conectada al hipotá lamo a través de una a) hormonas somacocrópicas: GH y prolactina; b) hormonas
red capilar localizada en la eminencia media , que se denom ina siste- glucoproteicas: cirotropina TSH , LH y FSH, y e) hormonas
ma porta l y que recor re el tallo de la hipóf isis dando lugar a otra
derivadas de la POMC, cuyo pricipal exponente es la hormo -
nueva red capilar en el lóbulo anterior hipofisario. La dirección de la
na adrenocorticocropa o corticocropina (ACTH), familia que
sangre en este sistema porta l entre el hipotálamo y la hipófis is es
fundamentalmente desde el primero hacia la segunda. De esta ma- también inclu ye la hormona esti1nulante de los melanocitos
nera, las hormonas que se producen en el hipotálamo llegan a la hi- alfa (MSH-a) y ~-endorfina (tabla 36-1). Además, dos hor -
pófisis anterior sin diluirse en la circulación sistémica y ejercen así monas secretadas por la placenta, lactógeno placentario (hPL)
su control de manera efectiva. La hipófis is anterior o adenohipófisis y gonadotropina coriónica (hCG), forman parte de las ho r-
contiene dos tipos celulares fundamentales: los que tienen gránulos monas somatotrópicas y glucoproteicas, respectivamente.
que producen hormonas y las células sin gránu los. Las que tienen
gránulos se dividen, según sus característ icas histológicas, en célu-
Q La neurohipófisis contiene axones procedent es de los
núcleos hiporalámicos supraóptico y paraventricular, que se-
las acidófi las, que producen fundamen talmente hormona del creci -
miento [GHl y prolact ina, y células basófi las, que producen hormona cretan dos hor1nonas (oxitocina y vasopresina). La oxito cina
lute inizante (LH). hormona foliculoestimulante (FSHl. t irotropina se d escr ibe en el capítulo 38, por lo que no se incluy e en el
(TSH) y proopiomelanocortina (POMCl. que son glucoproteínas. presente capítulo .

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582 SECCIÓN VII Sistema endocrino

Tabla 36-1. Hormonas hipofisarias


D ENOMINACIÓN ESTRU
CTU
RA A CCIONES BIOLÓGICAS

Hormona del crecimiento [somatotropina , GHI Proteína de 191 aminoácidos Estimula el crecimiento longitudinal
Anabólica
Lipolítica
Hormona foliculoes timulante (FSHI Glucoproteína Mujer: crecimiento folicular
Subunidades a y~ Varón: est imula la esperma togénesis
Hormona luteínizante [LH) Glucoproteína Mujer: est imula y mantiene el cuerpo lúteo
Subunidades a y ~ Varón: est imula la síntes is y liberación de tes toste rona
Prolactina [PRL) Péptido de 199 aminoác idos Estimula la producción de leche
Tirotropina [hormona est imulante Glucoproteína Estimula la función y el tamaño del tiroides
del tiroides, TSH) Subunidades exy~ Estímula la captación de yodo
Hormona adrenocorticotropa [corticotropina. Péptido de 39 aminoácidos Estimula la síntesis y liberación de cort isol
ACTHl Aumenta el tamaño de las supra rrena les
Hormona antidiurética (vasopresina. ADH) Péptido de 9 aminoác idos Retiene agua en riñón
Aumenta presión arter ial
Oxitocina Péptido de 9 aminoácidos Estimula la eyección láctea
Induce el parto

La actividad secretora de la adenohipófisis está controlada actuando sobre la liberación de GHRH, de somatostatina o
tanto por las hormonas de las glándulas y los tejidos endocri - de ambas . Así, la dopamina , la seroronina , los agonistas a 2-
nos periféricos como por diversas horn1onas hipotalámicas, adrenérgicos, la hipogluc e1nia, el ejercicio, el estrés y la in-
liberadoras o inhibidoras, que se sintetizan en el hipotálamo gesta de proteínas estimulan la liberación de GH , mientra s
y se vierten a los vasos sanguíneos del sisten1a porta hipotá- qu e ésta es inhibida por los agonistas j3-adenérgicos, los áci-
lamo-hipofisario, a través del cual alcanzan las células hipo- dos grasos libres, la glucosa , el factor de crecimiento análogo
fisarias específicas sometidas a su co11trol. Las principales de la insulina 1 (IGF-1) y la propia GH. Recientemente se
hormonas hipotalámicas estimulantes de la adenohipófisis han descubierto otros secretagogos de GH; el más im-
son : hormona liberadora de la hormona del crecimiento portante es la grelina, hormona sintetizada en las céulas del
(GHRH) , hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), fundus gástrico, pero también en el hipotálan10, durante el
hormona liberadora de rirotropina (TRH) y horn1ona libe- ayuno y la l1ipog lucen1ia. Tan1bién hay otros péptidos sinté-
radora de corticotropina (CRH). Las hormonas hipotalámi- ticos, como la hexareli na, el HRP-6 y el HRP-2.
cas inhibidora s son la somatostatina, que inhibe la libera-
ción de GH y de TSH, y la dopamina, que inhibe la secreción Farmacocinética
de prolactina.
En este capítulo se exponen las aplicaciones diagnósticas Tras la administración por vía intramuscular se alcanza la
y terapéuticas de las hormonas adeno hipofisarias, neurohi- conce ntración 1náxi1naa las 2-3 horas; la inyección subcutá-
pofisaria s, hipotaláini cas y tiroideas, así con10 de los fár1n a- nea or igina un pico algo menor, más tardío y pro lo ngado. La
cos agonistas y antagonistas de dichas hormonas. biodisponibilidad es de alrededor del 70 -90 %, por ambas
vías. La GH se une de forma muy débil a las proteínas plas-
• HORMONASHlPOFlSARIAS máticas; una proporción iinportante de la hormona circu-
lante se une a la proteína de unión a la GH (GHBP) , que
Hormona del crecimiento (GH, somatotropinal contiene el dominio extracelular del receptor de GH y pare-
ce provenir de dicho receptor por escisión proteolítica. La
Origen, características químicas y regulación GH se distribuy e rápidan1ente a los tejidos, con una semivi-
da plasmática de unos 20 minutos por vía intravenosa. La
La GH es secretada por las células somatotropas de la adeno - GH unida a las proteínas tiene una semivida mucho 1nayor,
hipófisis; el gen que la codifica se encuentra en el brazo largo por lo que la proteína de unión serviría para mantener un
del cromoson1a 17 (17q22). Es un polipéptido de 191 ami- depósito de GH que amortigüe las fluctuaciones de los nive-
noácidos, dispuestos en una sola cadena , con un peso n1ole- les plasmáticos de GH libre durante la secreción pulsátil de
cular de 22 kDa; tainbién se secreta una pequeña proporción la hormona.
de formas meno res o 1nayores de 22 kDa, cuyo papel fisioló-
gico no está claro. Acciones fisiofa rma cológ icas
La secreción es abundante en niños, alcanza el máxi1no
en la adolescencia y disminuye en la edad adulta; dicha se- QLa GH estim -ula el crecimiento del esqueleto y de casi todos
creción es pulsátil, con una amplitud máxin1a por la noche, los tejidos, aun1entando el número y el tamaño de las célu-
durante el sueño profundo. las. In cren1enta la longitud de los huesos largos al actuar so-
La secreción d e GH es estin1ulada por la GHRH e i n- bre los cartílagos de crecimiento metafisarios, donde deter -
hibida por la so1nacoscatina, que se describen más adelante. mina un mayor depósito de proteínas, incorporación de S0 4
Diversos neurotrans1nisores rnodulan la secreció11 de G H , en los proteoglicanos, incorporación de rimidina en el ADN

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CAPÍTULO 36 Fármacos que actúan en el eje h ipotálan10-hipofisario. Farmacología del tiroides 583

0 HORMONADEL CRECIMIENTO Jak2, con lo que esta tirosincinasa se activa, provocando la


fosforilación de diversas proteínas citoplasmáticas que esti-
• Proteína de 191 aminoácidos producida en la adenohipofisis. mulan la transcripción génica y otras vías de la cascada intra-
Circula unida a una proteína de fijación.
celular. El conocimiento de la estructura y la función del
• Está controlada por la GHRHy la somatostatina hipotalámica. receptor de la GH ha permitido desarrollar el pegvisomant,
• Actúa a través de un mediador, el IGF-1, péptido de 70 aminoá- molécula que se une al receptor, pero no permite la unión de
cidos producido en múltiples tejidos, que ejerce una acción pa- Jak2 y su consiguiente activación y producción de IGF-1 ,
racr ina local.
por lo que se co1nporta como u11antagonista de la GH y está
• El IGF-1 tamb ién es una hormona circulante, unida a seis pro- indicado en el tratamiento de la acro1negalia que no haya
teínas fijadoras IBP). La IGF-BPes la más importante.
respondido a análogos de la son1atostatina.
• La GH actúa a través de receptores de memb rana que tras su Algunos efectos de la GH, con10 el lipolítico o el aumen-
dimerización estimula Janus -cinasas y proteínas STAT.El IGF-1, a
su vez, presenta fosforilación espontánea de la tirosinci nasa. to de la neoglucogénesis hepática, se deben a su acción direc-
ta sobre los tejidos correspondientes, pero otros (efectos ana-
• Las acciones metabó licas básicas son aumento de la síntesis
proteica (anabolizante) y aumento de la lipólisis. En dosis altas bólicos , estín1ulo del crecimiento) están tnediados por las
puede ser hiperglucemiante/ant iinsulínica. somatomedinas,polipéptidos que se producen en el hígado y
• Durante la infancia y la adolescenc ia su acción sobre los cartí- otros tejidos en respuesta a la GH, con efectos sen1ejantes a
lagos de , conjunción de los huesos largos determina el creci- los de la insulina, por lo que se denominan también factores
miento. Este te rmina cuando se osifican estos cartílagos por de crecimientoanálogosde la insitlina (IGF). La n1ás in1por-
acción de las hormonas sexuales.
tante es la soma to medina C (IGF-1).
Los pigmeos, así como los enanos de cipo Laron, no pro-
ducen IGF-1, por lo que tienen baja estatura a pesar de unos
condrocítico y conversión de prolina en hidroxiprolina en el niveles normales de GH; estos pacientes no responden a la
colágeno; aden1ás, la GI-1 convierte los condrocitos en cé- GH, pero sí al tratamiento con IGF-1 recombinante. La GH
lulas osteogénicas y estin1ula la actividad de los osteoblastos, es aden1ás anabolizante contribuyendo al desarrollo muscu-
con depósito de hueso nuevo. lar y estimula tatnbién al sistema inmunitario.
La GH ejerce importantes efectos metabólicos. Estimula
la síntesisproteica en casi todos los tejidos. Aumenta el trans- Reacciones adversas e interacciones
porte de aminoácidos al interior celular, así como la trans-
cripción del ADN y la traducción del ARN a proteínas. Ade - Pueden producirse reacciones locales y lipoatrofla en el lugar
n,ás, inhibe la degradación proteica, lo que se traduce en un de inyección. En raras ocasiones la G'H provoca hiperten-
balance nitrogenado positivo, con disn1inución de los nive- sión intracraneal benigna, que cursa con cefalea, náuseas,
les plasmáticos de aminoácidos y de la excreción urinaria de vómitos, trastornos visuales y edema de papila, y cede al in-
urea. También provoca un balance positivo de fósforo, cal- terrumpir el tratan1iento. La administración de GH puede
cio, potasio y 1nagnesio. Además, estimula la diferenciación causar resistencia a la insulina, hiperinsulinis1no y, raras ve-
de los mioblastos y aumenta la masa muscular. En cuanto al ces, hiperglucemia , pero sólo en dosis elevadas; debe admi-
'
metabolisrnode los hidratosde carbono, la administración de nistrarse con precaución en diabéticos. En muy raros casos
GH produce una caída inicial y transitoria de la glucen1ia; pueden producirse anticuerpos anti-GH, pero éstos no sue-
sin en,bargo, su adn1inistración prolongada induce resisten- len atenuar la eficacia. Durante el trata1niento puede produ-
cia a la insulina, tanto en el hígado co1no en los adipocitos y cirse hipotiroidismo o desenmascararse un hipotiroidismo
el músculo, con lo que disminuyen la captació11 y la utiliza- subyacente, el cual debe corregirse, porque de lo contrario
ción de glucosa por los tejidos y aumenta la producción he- limitaría la respuesta a la GH. En niños con rápida acelera-
pática de glucosa; ello no suele provocar hiperglucemia, por - ción del crecin1iento puede observarse un desplazamiento
que el páncreas segrega más insulina que lo compensa; sin epifisario de la cabeza del fémur, con aparición de cojera .
ernbargo, el exceso crónico de GH puede provocar un agota- Debe vigilarse la evolución de los niños con escoliosis. En
rniento del páncreas y originar una diabetes permanente. Por niños con déficit de GH debido a turnares intracraneales
últi1no, la GH ejerce un efecto lipolítico, ya que favorece la debe vigilarse cuidadosamente una posible progresión o reci-
utilización de los lípidos con10 fuente de energía, en lugar de diva. Se ha11descrito algunos casos de leucemia en niños con
los hidratos de carbono o las proteínas; induce la liberación déficit de GH, tanto siI1 tratamiento co1no tratados con
de ácidos grasos del tejido adiposo, con lo que aumenta su GH, pero no se ha establecido una relación causal con dicho
concentración en plasma y su oxidación en todos los tejidos. tratamiento. No obstante, la GH no debe utilizarse en pa-
cientes con neoplasias activas, y ha de co1npletarse cualquier
Mecanismo de acción tratamiento antitumoral antes de iniciar el tratami ento con
sornatropina; tampoco debe administrarse GH a pacientes
QLa GI-1 se une a receptores específicos situados en la n1em- con enfermedades críticas .
brana celular qu e contienen un dominio extracelular que se Excepcionalmente puede observarse ginecon1astia . Las
une a la GH, una región que atraviesa la membrana y un reacciones adversas n1ás frecuentes en los adultos están rela-
dominio intracelular que transduce la señal. La GH se une a cionadas con la retención de agua y sodio , que puede origi-
dos moléculas de receptor, con lo que se produce u11comple - nar edemas , mialgias, artralgias , parestesias y síndrome del
jo ternario constituido por la GH y un dímero del receptor. túnel carpiano, sobre codo en dosis alcas. El tratamiento con
Dicl10 díinero permite el acoplamiento de dos moléculas de corticoides puede inhibir la respuesta a la GH.

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584 SECCIÓN VII Sistema endocr ino

Indicaciones terapéuticas nérgicos 0 2 de las células lactotropas. lo que conlleva un descenso


de los niveles de AMPc y de la secrec ión de prolact ina. El fármaco
En los años cincuenta empezó a uti lizarse con fines terapéu- más utilizado es la bromocriptina (un alcaloide semisintét ico del
cornezue lo del centeno). aunque actualmente tamb ién se emplean
ticos la GH extraída de hipófisis de cadáveres humanos; sin
otros agonistas dopaminérg icos más recientes, como la cabergolina
embargo, la trans1nisión de la enfennedad de Creutzfeld - y la quinagolida.que parecen ser más eficaces y mejor tolerados.
Jakob por ciertos lotes contaminados con priones hizo que La bromocr iptina se absorbe bien por vía ora l. pero hay un efec -
se abandonase el uso de G H de cad_áver, y actual1ne11te sólo to importante de primer paso hepático y se excreta por la bilis, por
se utilizan preparados recombinantes obre11idos en bacterias lo que sólo una pequeña fracción de la dosis adm inistrada alcanza
o en células de n1amífero (somatropina ). la circulación. Además, su sem ivida de eliminación es relat ivamen-
te breve, por lo que se han desa rrollado formas de liberac ión pro-
~ Lasindicaciones claramente establecidas son el retraso de
longada , ya sea por vía oral o parenteral. Las reacciones adversas
crecin1iento en niños, debido a déficit de GH , síndrome de cons isten en náuseas y vómitos, cefalea e hipotens ión ortostát ica,
Turner, insuficiencia renal crónica o niños nacidos pequeños congestión nasal. cólicos abdom inales y alterac iones del sistema
para su edad gestacional, así co1no el déficit pronunciado de nervioso central (SNC). como psicos is, alucinaciones. pesad illas o
GH en adu ltos. Algunos preparados de GH tienen aprobadas insomnio. Las dosis habituales para prevenir la lactancia puerpera l
otras indicaciones adicionales, como la talla baja idiopácica o son de 5 mg/día; en caso de hiperpro lact inemia (funciona l o deb ida
el síndron 1e de Prader-Willi (sien1pre que no exista obesidad a un prolact inomal la bromoc riptina logra normalizar los niveles de
mórbida, ni apnea del sueño) . En Estados Unidos, la GH prolact ina e incluso reduc ir el tamaño de los prolactinomas.
Recientemente se han desarrollado antagon istas de los recepto-
tan1bién está aprobada para n·atar la caquexia asociada al sida, res de prolactina, que podrían ser útiles en los prolactinomas res is-
así como el síndrome del intestino corto en adultos que re- tentes a los agonistas dopaminérg icos, as í como en algunos tumores.
quieren soporte nutricional. Gracias a la gran disponibilidad como el cáncer de mama, cuyo crec imiento es estimu lado por la pro-
de GH recombinante, en la actualidad suele administrarse lactina. Todavía no forman parte del tratamien to habitual. ◄◄
diariamente, por vía subcutánea, con ayt1da de autoinyectores
que facilitan su uso. En niños con déficit de GH, la dosis re- Gonadotropinas: FSH, LH y hCG
comendada es de 0,025-0,035 mg/kg/día, equivalente a 0,7-
1,0 mg/m 2 de superficie corporal (1 1ng equivale a 3 UI). Este Origen y características químicas
tratamiento provoca una gran aceleración de la velocidad de
crecimiento, sobre codo durante el primer año, con aumento Las gonadotropinas, así denominadas por su acción sobre las
de la talla final. La respuesta es mayor cuanto más grave es el gónadas , son la hormona luteinizante (LH), la hormona
déficit de GH y cuanto antes se inicie el tratamiento . En niños foliculo estimulant e (FSH) y tamb ién una honnona p la-
nacidos pequeños para su edad gestacional se recomienda una centar ia, la gonadotropina cori6nica humana (hCG). To-
dosis de 0,035 mg/kg/día (o 1,0 mg/n12/día) . das ellas son glucoproteínas, forn1adas por dos subun idades,
En el síndro1ne de T urner y en la insuficiencia renal cró- a y f3.Las subunidades a son idénticas y contienen 89 ami-
nica existe cierta resistencia a la GH, por lo que se aconsejan noácidos. La subunidad j3 es distinta para cada hormona y
dosis más alcas (0,045-0,05 mg/kg/día). En adultos con dé- confiere la especificidad. La LH y la FSH se sit1cetizan e11las
ficit pronunciado de GH se recomienda comenzar con 0,15 - células gonadotropas de la adenohipófisis; la hCG se sinteti -
0,3 mg/día y ajustar las dosis gradua lmente, según los nive- za en las células del sincitiotrofoblasto de la placenta . Aun -
les de lGF-1 . En la caquexia asociada al sida se utilizan dosis que las células gonadotropas sintetizan tanto FSH como
bastante 1nayores (alrededor de O,1 mg/kg). También se ha LH, su síntesis y liberación son reguladas de forn1a indepen-
utilizado como sustancia dopante en deportistas y como an- diente, por una mis1na hormona hipotalámica (GnRH).
tienvejecimienco. Hace más de 40 años empezaron a utilizarse en clínica
gonadotropinas extraídas de la orina de mujeres embaraza-
Prolact ina (PRL) das (gonadotropina coriónica , hCG) o de mujeres meno -
páusicas (menotropina , hMG, con actividad FSH y LH) .
Acciones fisiológicas Posteriorment e, se elim inó la actividad LH de la hMG, co n
lo que se obtuvo FSH pura (urofolitropina ). Actualmente
►► La prolactina es un péptido de 199 aminoácidos sec retado por las se dispone de preparados urinarios de hMG y FSH con ele-
células lactotropas, las cuales están sometidas a la acción tónica in-
hibidora de la dopa mina hipotalámica. Su función principal es contro-
vada pureza, desprovistos de las restantes proteínas urinarias .
lar la producción de leche. Su secreción aumenta durante el embara - En la última década del siglo pasado se logró producir la
zo, per íodo en el que induce la proliferación y diferenciación del tejido pri_n1era FSH humana recorn binante , foUtropina a., segui -
mamario. Tras el parto, la succión del pezón est imula la secrec ión da de la folitropina l3; estas FSH reco1nbinantes han des-
refleja de prolactina, lo que perm ite iniciar y mantener la lactancia. La plazado e11gran medida a los preparados urinarios. Actual-
prolactina inhibe la liberac ión de gonadotrop inas y la respuesta ovári- mente ra1nbién se dispone de LH reco1nbina11te (lutropina
ca a ellas, por lo que const ituye una especie de anticoncept ivo natural
a.) y hCG recombinante (coriogonadotropina a.). Se ha
durante la lactanc ia.
autorizado un medicamento que contiene una mezcla de
FSH y LH recombinances en proporción 2: 1.
Fármacos que modifican la secreción
o la acción de la prolactina
Farmacocinética
La prolactina no se utiliza en clínica; s in embargo, la inhibición de su
secrec ión sí tiene interés terapéut ico; para ello se emplean fármacos Las gonadotropinas no se absorben por vía oral. Tras la in-
agonistas de la dopamina, que actúan sobre los receptores dopami- yección intramuscular o subcutánea, la setnivida es de

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CAPÍTULO 36 Fármacos que actúan en el eje h ipotálan10 -hipofisario. Farmacología del tiroides 585

60 minutos para la FSI-1 y de 30 minutos para la LH; la te. También pueden producirse reacciones alérgicas, cefaleas
hCG tiene una semivida mucho mayor (8 horas) por su ri- y reacciones en el lugar de inyección . En los varones puede
queza en ácidos siálicos, que disminuyen su metabolización aparecer acné y ginecomastia. En los niúos el pri11cipal efec-
en el hígado. to adverso es la pubertad precoz.

Acciones fisiofarmacológicas Indicaciones terapéuticas

QLas gonadocropinas estimulan la ga1nerogénesis y la produc- Infertilidad femenina


ción de esteroides gonadales. En el varón, la FSH estimula a
las células de Sertoli, las cuales producen proteína fijadora de ~ La hMG o FSH, seguida de hCG, se utiliza para inducir la
andrógenos (ABP) , inhibina, transferrina y lactato, necesa- ovulación en mujeres con anovulaci6n,tanto del grt1po 1 (hi-
rios para la espermatogénesis. La LH actúa sobre las células pogo11adismo hipogonadocropo) co1no del grupo 11 de la
de Leydig, estimulando la síntesis de testosterona que, a su Organización MundiaJ de la SaJud (OMS). También se uti-
vez, es necesaria para la esper1natogénesis y para mantener la lizan para lograr un desarrollo folicular 1núltiple en mujeres
libido y los caracteres sexuales secw1darios. En la mujer, la sometidas a técnicas de reproducción asistida (fertilización
FSH estimula el desarrollo folicular y activa la aromatasa de in vitro [FIV], inyección intracitoplasmática de esperma
las células granulosas induciendo la producción de estróge- [ICSI ]), transferencia intratubárica de garnetos (GIFT) o
nos, los cuales, a su vez, awnentan los receptores ováricos transferencia intranrbárica de cigotos (ZIFT) . En la n1ayoría
para la FSH y su sensibilidad a ella. La LH es necesaria para de las mujeres con anovulación del grupo 11de la OMS o en
la maduración folicular final y la ovulación; asimismo, pro- las sometidas a técnicas de reproducción asistida, la estimu-
voca la luteinización del folículo eras la ovulación y estimula lación ovárica puede efectuarse con FSH exclusivarnente.
la síntesis de progesterona y estradiol por el cuerpo lúteo . Si Sin embargo , las mujeres con hipogonadismo hipogonado -
se produce embarazo, la función de n1antenimiento del tropo carecen de LH y por ello necesitan hMG o bien una
cuerpo lúteo es asumida por la hCG secretada por la pla- combinación de FSI-Iy LH reco1nbinanres. Las pautas de
centa, que tiene w1os efectos práctica1nente idénticos a los tratamiento son variables , y es esencial adaptarlas a cada pa-
de la LH. ciente. En las mujeres con anovulación suele comenzarse
co11 150 UI (11 µg) diarias de FSH (o 75 UI de FSH y
Mecanismo de acción 75 UI de LH) y aumentar la dosis en función de la respuesta
ovárica individual, controlada mediante ecografía y de-
QLa FSH actúa a través de sus propios receptores, situados en terminaciones de estradiol.
las células de Sertoli testiculares y en las células de la granu- En las n1ujeres en las que se llevan a cabo técnicas de re-
losa ovárica. Los efectos de la LH y la hCG están mediados producción asistida se emplean dosis mayores de FSH.
por un mismo receptor, situado en los testículos (células de Cuando se obtiene una respuesta ovárica adecuada, se in-
Leydig) y ovarios (células de la teca, intersticiales, de la gra- yectan 5.000-10.000 UI de hCG (o 250 µg de hCG recom-
nulosa y luteínicas) . Ambos receptores son estructuras pro - binante) para lograr la ovulación o bien la maduración foli-
teicas acopladas a la proteína G; la unión de la hormona cular final y luteinización. A continuación, la mujer debe
activa la adenililcic lasa y la prote incinasa dependiente de realizar el coito/inseminación intrauterina o son1eterse a
AMPc; esto explica la mayor parte de los efectos biológicos, extracción de ovocitos para su posterior fecundación e in1-
aunque las gonadotropinas también pueden activar la fosfo- pla11ración.
lipasa C, que estimula la desintegración de polifosfaridilino-
sitolfosfacos dando lugar a inositoltrifosfato (IP 3) y diacilgli- Uso en varones
cerol (DAG) y activa tanto la entrada de Ca 2• como la
proteincinasa C . ~ En varones con hipogonadismo hipogonadotropo
, el trata-
1niento con hMG o FSH, con1binado con hCG, permite
Reacciones adversas obtener un desarrollo adecuado de las características sexuales
secundarias e inducir la espermacogénesis. El tratamiento
La complicación 1nás importante del tratamiento con gona- suele iniciarse con hCG (2.500 UI, 2 veces por sema11a),
dotropinas es el síndrom e de hiperestimul ación ovárica, para estimular la producción de testosterona, y al cabo de
que suele ser leve o moderado y cursa con un aumento del unas sen1anas se añade hMG o FSI-1 (75 UI, 5,5 µg, 3 veces
tamaño ovárico, dolor y distensión abdominal; en el 0,2 - por semana), con lo que se logra la espern1acogénesis al cabo
2 % de las pacientes puede ser grave y acompañarse de asci- de varios meses.
tis, hidrotórax, hipovolemia, au1nento de la viscosidad san- Otra indicación de la bCG en varones es la criptorquidia
gtúnea, disfunción renal o hepática e incluso fenómenos (falca de descenso de los testículos hacia el escroto). Suelen
tromboen1bólicos; el mecanismo subyacente es w1 aumento administrarse 2 o 3 inyecciones de hCG (500-5.000 UI) por
de la permeabilidad capilar n1ediado por sustancias vasoacti- semana, dt1rante varias semanas.
vas de origen ovárico . El riesgo de hiperestimulación puede
disn1inuirse controlando estrechamente la respuesta ovárica Tirotrop ina (TSHI
y suspendi endo la administración de hCG en caso de un
exceso de folículos o de niveles elevados de estradiol. Los Véase «Hormonas tiroideas y fármacos antitiroideos», más
embarazos múltiples constituyen otra complicación frecuen- adelar1te.

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586 SECCIÓN VII Sistema endocrino

Hormona adrenocorticotropa Indicaciones terapéuticas


(ACTH.corticotropina)
La ACTH se ha utilizado en diversas enfermedades que re-
Origen y características químicas quieren corticoides que no hayan respondido a análogos de
somatostatina, pero en conjunto los corticoides presentan
La ACTH es un péptid .o de 39 aminoácidos, que procede de ventajas, por lo que actualmente el uso terapéutico de la
un precursor de gra11 tamaño , la POMC , que también da ACTH se limita a algunos trastornos neurológicos, cotno los
origen a otras hor1nonas, como la ~-endorfina, la lipotropi- espasmos infantiles y la esclerosis tnúltiple, y a la amenaza de
na (LPH) y la hor1nona melanocitoestin1ulante (MSH). La Qaborto y parto pre1naturo. Su n1ayor interés reside en el uso
actividad biológica reside en los aminoácidos 1-24 de la por - diagnóstico,para valorar la capacidad funcional de la corteza
ción N-tern1inal. Existe un polipéptido sintético de ACTH suprarrenal. Suelen inyectarse 250 µg por vía intravenosa (o
1-24 (el tetracosáctido), que posee todos los efectos de la 1 mg intramuscular de la forma depot), que en individuos
molécula entera y está disponible en preparados inyectables normales provocan un au1nento rápido y pronunciado de
e incluso en formulaciones de acción prolongada (depot), los niveles plasmáticos de cortisol , que no se produce en caso
para inyección subcutánea o inrran1uscular. La secreción de de insuficiencia suprarrenal.
ACTH es estin1ulada por la hormona hipotalán1ica CRH y
tiene tu1 ritmo circadiano, con niveles más elevados en las Hormona antidiurética IADH, vasopresina)
primeras horas de la n1a11anay n1ínin1os por la noche. Uno
de los principales factores que estimulan su secreción es el Origen y características químicas
estrés, mientras que dicha secreción es inhibida por los glu-
cocorcicoides. La vasopresina es un nonapéprido que se sintetiza en los nú -
cleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, desde
Farmacocinética donde desciende por los axones para almacenarse en la neu-
rohipófifis , que la libera a la sangre en situaciones de hipe-
La ACTH 1-39 y el cetracosáctido no pueden administrarse rosmolaridad del plasma o hipovolemia. En el ho1nbre ., el
por vía oral porque son inactivados en el rubo digestivo, por aminoácido 8 del péptido es la arginina , por lo que se deno-
lo que se administran por vía parenteral. La semivida plas- mina arginin a-vasopresin a, pero en otras especies es la lisi-
mática es de unos 20 minutos. Una pequeña parre actúa en na (lisina-vasopresina o lipresin a). Pequeños cambios en la
las suprarrenales, y el resto es eliminado por el hígado y el molécula han producido análogos de distinta potencia y du -
.-,
r1non. ración de acción, como la desmopres ina, cuyo efecto anti-
diurético es unas 12 veces superior al de la AOH, mientras
Acciones fisiofarmacológicas y mecanismo de acc ión que su potencia vasopresora es mucl10 menor.

~ La ACTH estimula la secreción de glucocorticoides , andró- Farmacocinética


genos y mineralocorticoides en la corteza suprarrenal , aun -
que la secreción de mineralocorticoides depende sobre todo La vasopresina tiene una semivida de pocos minutos, ya que
de la angiotensina II. Su acción prolongada provoca hiper- es rápidamente metabolizada por las peptidasas tisulares y
trofia de la corteza suprarrenal. La ACTH se une a recepto- eliminada por el riñón. Por ello , se han desarrollado análo-
res de melanocortina 2 (MC2R) situados en la membrana de gos con una semivida plasmática más prolongada.
las células de la corteza suprarrenal y activa la adenililciclasa,
con el consiguiente aumento del AMPc, que activa la pro- Acciones fisiofarmacológicas y mecanismo de acción
teincinasa Ay otras enzimas que intervienen en la síntesis de
esteroides; sobre todo se activa la primera reacción, la con - gAcción renal. La ADH es fundamental para regular el conte-
versión de colesterol en pregnenolona, que es el paso limi- nido de agua del organismo. Actúa sobre receptores V 2, si-
cante de la velocidad d.e síntesis de glucocorticoides, minera- tuados en la men, brana baso lateral de las células del túbulo
locorticoides y andrógenos. En una primera fase, la ACTH colector, que están asociados a proteínas G «,• por lo que su
estimula el paso de colesterol a la 1natriz incer11ade las mito- activación estimula la adenililciclasa, con activación de la
condrias, donde es utilizado como sustrato por las enzimas proteincinasa A dependiente de AMPc. Esta última fosforila
esteroidogénicas allí situadas, que pertenecen a la familia del varias proteínas, como la acuoporina 2 , n1olécula tetraméri -
citocromo P-450. En una segunda fase, la ACTI-I aumenta ca que se dirige a la men1brana apical de las células del tubo
la transcripción de las enzimas esceroidogénicas. colector, donde forma canales para la reabsorción de agua.
Ade1nás, la ADH aumenta la síntesis de acuoporina 2 por
Reacciones adversas acción del factor de transcripción CREB fosforilado.

Las reacciones adversas de la ACTH son sü11ilares a las pro- aAcción cardiovascular. La vasopresina produce contracción
ducidas por los glucocorticoides y mineralocorticoides y del n1úsculo liso vascular , lo que provoca vasoconstricción
consisten en retención de sodio y de agua y pérdida de pota- generalizada cutánea, coronaria y esplácnica . Esta acción
sio. La ACTH puede provocar reacciones de hipersensibili- está mediada por receptores V,, asociados a proteínas G «<i'
dad. No debe retirarse el cracatnienco bruscamente, para cuya activación estimula la fosfolipasa C , que hidroliza el
evitar una falta de respuesta hipófiso-suprarrenal. fosfacidilinositol con producción de IP 3 y DAG; el IP 3 au-

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CAPÍTULO 36 Fármacos que actúan en el eje h ipotálan10 -hipo f isario. Farmaco logía del tiroides 587

menta la liberación de Ca 2 • intracelular, que activa diversas La desmopresina y la lipresina tan1bién se usan en el tra-
proteínas; además, la unión de la ADH al receptor V 1 activa tamiento de la enuresis nocturna persistente .
otras fosfolipasas, como la fosfolipasa D (que produce ácido La desmopresina puede uti lizarse en la enfermedad de
fosfatídico y DAG, que activa la proteincinasa C) y la fosfo- von Wil lebrand tipo I o tipo II, ya que aumenta el nivel de
lipasa A2 , que libera ácido araquidónico para producir eico- dicho factor de coagulación y acorta el tiempo de hemorra -
sanoides. gia. Ta1nbién aumenta los niveles de factor VIII en pacientes
co11l1e1nofrlia leve o 1noderada. Asin1is1no, se utiliza para
Otras acciones. En la lupófisis, la ADH aun1e11tala libera- tratar los trastornos de la coagu lación inducidos por uretnia,
ción de ACTH . También estimula la glucogenólisis, la agre- cirrosis hepática o fármacos (heparina, antiag regantes, etc .).
gación plaquetaria, la proliferación del músculo liso vascular
y la contracción del músculo liso gastrointestinal. Estas ac- Indicaciones relacionadas con el receptor V,
ciones ta1nbién están tnediadas por receptores V 1 • La ADH
incrementa la agregación plaquetaria (V 1) y las concentra- ~ La perfusión intravenosa de ADH (hasta 0,9 U/rnin durante
cio11escirculantes del factor de coagulación VIII de l factor 2-4 horas) o del análogo terlipresina se emplea en el trata-
de von Willebrand, a través de receptores V 2 extrarrenales. miento de la he1norragia por varices esofágicas, por su efecto
Además de ejercer sus funciones horn1onales, la ADH actúa vasoconstrictor, capaz de reducir la presión porta l.
como neuro1nodulador en el SNC, donde se encuentra am- La vasopresina también es eficaz en diversos estados de
plian1ente distribuida y podría intervenir en los procesos de shock (paro cardíaco, shock séptico o shock por vasodilata-
aprendizaje y mernoria. ción).
Se están desarrollando antagonistas selectivos de los re-
Reacciones adversas e interacciones ceptores V 1 y V 2 • Así, los antagonistas selectivos V 1• podrían
ser útiles en la dismenorrea, el parto prematuro o el síndro-
La mayoría de las reacciones adversas están med iadas por el 1ne de Raynaud, n1ientras que los antagonistas V ,b podrían
receptor V,, en el músculo liso vascular y gastrointestinal, servir para los trastornos de estrés, ansiedad, depresión, tu-
por lo que son 1nás frecuentes y graves con vasopresina que mores secretores de ACTH y enfermedad de Cushing. Los
con desmopresina. En dosis altas, la vasopresina puede cau- antagonistas selectivos V 2 podrían ser útiles como acuaréti-
sar palidez por vasoconstricción cutát1ea e incluso gangrena. cos en pacientes con hiponatremia por diversas causas (sín-
También puede incrementar la motilidad intestinal, con drome de secreción inadecuada de ADH, insuficiencia car-
náuseas , retortijones y diarrea. Por vía intravenosa la vaso- díaca congestiva, cirrosis hepática o síndrome nefrótico).
presi na puede produci r angina por espasmo coronario, arrit-
,
1nia y gaseo cadíaco disminuido. Ashnisn10, potencia la ac- t HORMONAS HIPOTALAMICAS
ción de la CRH sobre la ACTH.
La principal reacción adversa mediada por el receptor Vz En la tabla 36-2 se indican las hormonas hipota lámicas, así
es la intoxicación hídrica con hiponatremia, que cursa con como su estructura y sus principales acciones.
fatiga, náuseas y confusión . La vasopresina y la desmopresi-
na pueden provocar reacciones de hipersensibilidad. Hormona liberadora de hormona del crecimiento
La des1nopresina puede producir rubo r facial leve y cefa- IGHRH)
lea. La adininistrac ión intranasa l puede causar congestión
nasal o rinitis. Origen y características químicas
La clorpropamida, la carbamazepina, el paracetamol y la
►► La GHRHpertenece a la familia de péptidos cerebrointestina les .
indomecacina pueden incre1nentar la acción antidiurética,
con una amplia distribución en el organismo. Se sintet iza en el nú-
mientras que el licio y la demeclociclina la antagonizan . De cleo arqueado hipotalámico, en forma de un precursor de 108 ami-
hecho, esta última se utiliza para tratar el síndrome de secre- noácidos. que luego sufre proteólis is y da origen a la GHRHmadura,
ción inadecuada de ADH (ind icación no autorizada [off la- de 40 y de 44 aminoác idos (somatocrinina). que se segrega de forma
bel]). pulsátil. La actividad biológica de la GHRHreside en sus primeros 29
aminoác idos. por lo que se han desarrollado péptidos sintéticos
IGRF1-29) (sermorel inal que poseen la misma potencia que las for-
Indicaciones terapéuticas de la vasopresina mas naturales. La sermorelina ha dejado de fabricarse reciente -
y sus análogos mente.

Indicaciones relacionadas con el receptor V2


Acciones fisiofarmacológicas y mecanismo de acción
QLa principal indicación es la diabetes insípida, deb ida a falta La administrac ión de GHRHproduce un rápido incremento de los ni-
de secreción de ADH . Puede administrarse una soluc ión veles plasmát icos de GH, que alcanza valores máximos a los 30-
acuosa de vasopresina intramuscular o subcutánea, que tiene 60 minutos de la inyección y vuelve a sus valores basales a las
un efecto rápido pero poco duradero . Es más práctica la ad- 2-3 horas postinyección.
tninistración intranasal de desmopresina (10-40 µg/día en
rl La GHRHse une a receptores situados en la membrana de las
~ células somatotropas, lo cual activa la proteína G. asoc iada y origina
dosis única o dividida en 2-3 dosis) o lipresina (3-4 veces al la entrada de Ca2· , con la consiguiente liberación de la GHalmacena -
día). En casos de diabetes insípida 1noderada también pue - da a la sangre; por otra parte, est imula la aden ililciclasa , con lo que
den utilizarse fármacos como la clorpropamida o el clofibra- se activa una proteincinasa A depend iente de AMPc. que fosforila
to, que awnentan la acción o la secreción de ADH. diversos sustratos citoplasmáticos y nucleares , entre ellos el factor

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588 SECCIÓN VII Sistema endocr ino

Tabla 36-2. Hormonas hipotalámicas


DENOMINACIÓN ESTRUCTURA A CCIONES

Hormona l iberadora de hormona Péptido de 44 aminoác idos Estimula la sínt esis y li beració n de hormona
del crec imiento [GHRH] del crecimiento IGH]
Somatosta tina [SSl y análogos Péptido de 14 aminoác idos Inhibe la GH
1nhibe las hormonas gast rointest inales

1nhibe la insulina y la gl ucosa

1nhibe la secreción gástrica


1nhibe el fl ujo esplác nico
Hormona l iberadora de gonadotropi nas [GnRH) Péptido de 1Oaminoác idos Estimula la hor mona lutein izante I LH)
Análogos de GnRH Péptidos de 10 aminoácidos Estimu lan la hormona folic uloestimulante (FSH)
An tagonis tas de GnRH Var ios Inhiben la LH
Inhiben la FSH
Inhiben la LH
Inhiben la FSH
Hormona li beradora de cort icotrop ina ICRH) Péptido de 41 aminoác idos Estimula la proop iomelanocort ina (POMCl
Estimula la hormona adrenocorticotro pa IACTH)
Estimul.a la hormona melanocitosti mulante (MSHl
Aume nta la j3- endorfina
Hormona l ibe radora de tirotropina ITRHl Péptido de 3 am inoácidos Estimula la TSH

de transcr ipción CREB, lo que aumenta la síntesis de GH y la proli fe- 100 minu tos. Hay además preparados de liberac ión lenta que pueden
ración de células somatotropas . Las mutac iones del receptor de l a tener acción terapéutica durante 1 mes .
GHRH que anulan su función ocasionan enanismo.

Acciones fisiofarmacológicas
Reacciones adversas y mecanismo de acción
En ocasiones, la GHRHpuede provocar rubor facial leve y transitorio. ~ La somatostat ina es un poten te inhibidor de las secreciones endocr i-
nas y exocr inas. En la hipófisis, inhibe la secrec ión basal de GH y
TSH, así como su respuesta a diversos est ímu los. También inhibe la
Indicaciones terapéuticas secreción de insuli na y glucagón y de la mayoría de las hor monas
gastrointestinales lgastr ina, secret ina, pepsina. péptido intest inal
Q
Se util iza como prueba diagnóst ica para valorar la reserva de GH, así
vasoactivo [VIP]). En el aparato digestivo ej erce un potente efecto in-
corno en el diagnóst ico diferencia l del origen hipota lámico o hipofisa-
hibidor sobre la secreción gástr ica [jugo gástr ico y pepsina). intest i-
r io del déficit de GH. Suelen adm inistrarse 1- 2 µg/kg por vía intrave -
nal y pancreát ica. La somatostatina también afecta a la absorción, la
nosa, con valoració n de la GH plasmát ica antes de la administración y
motil idad y las func iones tr óficas del aparato gastro intest inal. Ade-
después de ella. Una respues ta norma l [GH > 1O ng/mll indicaría que
más, es capaz de reducir considerablemente el fl ujo esplácnico.
la hipófis is está sana, mientras que la ausencia de respuesta confi r-
También actúa corno neurotransrniso r/neuromodu lador en el SNC y
ma ría el or igen hipofisa r io del déficit de GH.
en el sistema nervioso perifé ri co, parece desem peñar un papel en la
percepción del dolor y potencia la acción sedante de los barbit úricos.
Somatostatina (GHRIH) Por último , ejerce efectos ant iprol iferat ivos.
~ La somatostat ina se une a receptores de memb rana, de los que
Origen y características químicas se han identificado cinco t ipos (SSTR1- SSTR5l. acoplados a proteínas
G. El prototipo es el SSTR2, que media el efecto inh ibidor sobre la
Es un tetradecapépt ido de estr uctura cíclica, ampliamente distr ibuido secreción de GH y presenta la misma afi nidad por la SS-14 que por la
en el SNC y fuera de él (gang lios y nervios vegetat ivos, neuronas de la SS- 28. La unión de la somatos tatina al receptor activa la proteína G
pared gastro intestinal, páncreas). La somatostat ina se sintet iza en asociada, que en este caso es inhibidora IG;I. Esto inhibe la entrada
forma de un precursor , la preprosomatostat ina, cuya proteólisis da de iones calcio a través de canales dependientes de voltaj e; por otra
origen a la somatosta ti na 28 ISS-28) y a la somatosta tina 14 ISS-141. parte. se inhibe la adeni lilcic lasa, disminuyendo la tr anscri pción de
que son las que tienen relevancia fisio lógica. La SS- 14 es la forma los genes dependientes de CREB, lo que contrarresta el efecto de la
predominan te en casi todos los teji dos, except o en la región periven- GHRH. Al parecer, es más impor tante el efecto inhibidor de la soma -
tr icular del hipotálamo, donde se producen cant idades equirnolecula- tostatina sobre la liberac ión de GH que sobre su síntesis. Los recep-
res de SS- 14 y SS- 28, que luego se liberan hacia la hipófisis a través tores de la soma tostatina presentan desensi bilización tras la exposi-
de la circulación por tal. Se dispone de SS- 14, en forma de acetato, ción prolongada a agonistas.
obtenido por síntesis química. Tamb ién existen análogos sintét icos de
acción prolongada , la octreotida y la lanreotida, que son octapéptidos
cícl icos, capaces de unirse a los receptores de sornatostat ina (sobre Reacciones adversas
todo SSTR2 y SSTR, l. pero resiste ntes a la destrucción por endopept i-
La somatostat ina puede producir molestias abdom inales, brad icar -
dasas y exopeptidasas.
dia. vértigos , náuseas o sensación de calor facial , especialmen te si la
admi nistrac ión es demas iado rápida. La admin istración de somatos -
Farmacocinética tat ina puede provocar hipoglucem ia pasaj era, seguida de una eleva-
ción de la glucem ia. Durante tratam ientos repetidos puede producir -
La soma tosta tina t iene una semiv ida muy corta (unos 2 minutos). lo se hipersensib ilidad. Los análogos ocasionan a menudo molest ias
que obl iga a administra rla en perfu sión intrave nosa. Sin embargo, gastro intestinales, esteatorrea. coleli tiasis y dolor en el punto de in-
los análogos tienen una sernivida plasmática mucho mayor, de casi
.,
yecc1on.

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CAPÍTULO 36 Fármacos que actúan en el eje h ipotálan10 -hipo fi sario. Farmaco logía del tiroides 589

Indicaciones terapéuticas nan la entrada de Ca 2•· en la célula, así como la formación de


IP 3• Ello provoca la activación de la calmodulina y de la pro-
QLa somatosta tina se utiliza en el tratam iento de hemorragias diges- teinc inasa C que, a su vez, estimulan la liberación de LI-I y
tivas y, en concreto, las causadas por rotura de varices esofágicas ,
por reducir de forma cons iderable el flujo esp lácnico, sin alterar
FSI-I preformadas , así como su síntesis. La frecuencia y la
prácticamente la presión arter ial. Tamb ién se emplea como adyu- amplitud de los pulsos de GnRH determ inan la respuesta
vante en el tratamiento de las fístulas pancreáticas, ya que disminu- hipofisaria; dicha respuesta (así co1no la propia secreción de
ye notablemente la secreción, con lo que se reduce el débito fistuloso GnRH) está so1nerida a una retroacción (feedback)negativa
y perm ite el cierre de la fístula. Se administra en perfusión intrave - por parte de los esteroides gonadales, con excepción de lo
nosa continua, a razón de unos 250 µg/hora durante varios días. ◄◄ que ocurre en el 1nomento del pico preovulatorio, cuando se
produce un feedback positivo por parte de los estrógenos .
Q Los análogos de la somatostatina se administran po r vía Además, la secreción de FSH es inhibida por otra hormona
subcutánea para reducir la secreción y el tamaño de diversos gonada l, la inhibina.
tumores endocrinos, como adenomas hipofisarios secretores La GnRH también puede actuar directamente sobre las
de GH , de TSH, de gonadotropinas o mixtos, tumores se- gónadas , donde existen receptores específicos; en concentra-
cretores de VIP, tumores carcinoides, glucagonomas, insuli- ciones elevadas inhibe la secreció11 ovárica de estrógenos en
nomas, PPomas , carcinoma n1edular de tiroides, tun1ores respuesta a la FSH y la secreción de testosterona por las cé-
secretores de ACTI-1, etc. Están indicados en el tratan1iento lulas de Leydig en respuesta a la LH .
de la acromegalia, en dosis de 100 µg cada 8 horas de octreo-
tida o bien 30 mg de lanreotida intramuscular cada 15 días. Reacciones adversas
Recientemente se han desarrollado versiones de acción pro-
longada que permiten la administración una v~ al mes . La La GnRH y los agonistas y antagonistas se toleran bien, aun -
mitad de los adenomas disminuye de tamaño y se produce que pueden causar náuseas, dolor abdominal, cefalea y au -
una mejora de los sínton1as clín icos, sobre todo en caso de 111ento del flujo menstrual. El tratamiento prolongado con
acromegalia . análogos da lugar a los sínton 1as típ icos de la falta de esteroi-
des gonadales (sequedad vaginal, sofocos, pérdida de la libi-
Hormona liberadora de gonadotropinas IGnRH), do, disminución de la densidad ósea, osteoporosis, fracturas,
agonistas y antagonistas pérdida de n1asa muscular con aumento de peso); también
pueden causar alterac iones del estado de ánimo, nerviosis-
Origen y características químicas mo, palpitaciones, acné , piel seca, alteraciones en las pruebas
de función hepática y lípidos plasmáticos e intolerancia a la
La GnRH (gonadocelina ) es un decapéptido sü1tetizado en glucosa .
el 11úcleo arqueado hipotalámico y secretado de for1na pul- Puede haber reacciones e11el lugar de inyección y reaccio-
sátil, patrón que es esencial para la respuesta hipofisaria. De nes de hipersensibilidad, como broncoespasmo y anafilaxia.
hecho, la administración continuada suprime la secreción de Los antagonistas de la GnRH pueden provocar reacciones
gonadotropinas por desensibilización de los receptores hipo - seudoalérgicas o anafilactoides .
fisarios . Este fenómeno dio lugar al desarrollo de aná logos
de acción prolo ngada, como gos erelina, buserelina , leu- Indicaciones terapéuticas
pcorelina, triptocelina , nafarelina , etc., con la finalidad de
inhibir la secreción de LH y FSH. Más tarde, se sintetizaron En virtud de su capacidad de inhibir la producción de hor-
antagonistas propiamente dichos , como el cetrorelix , el ga- monas sexuales , los agonistas se utilizan en múltip les indi -
.
nirelix o el abarelix, que compiten con la hormona natural cac1ones.
por sus receptores . Recientemente , la gonadorelina ha deja -
do de distribuirse en España . ~ Cáncer de próstata y cáncer de mama . Se administran 3 in-
yecciones diar ias de 10-100 µg. Tamb ién puede ut ilizarse
Farmacocinética una inyección n1ensual d.e unos 3 mg de un preparado de
acción prolongada . Antes de empezar el tratamiento con los
La GnR H se absorbe muy poco por vía oral. Tras la inyección análogos puede administrarse un anriandrógeno, como la
intravenosa, la se1nivida plas1nática es de pocos 1ninutos, ya ciproterona , para contrarrestar la estimulación inicial y evi-
que se hidroliza y se excreta en la orina en forma de metabo- tar una exacerbación de la enfermedad. Recientemente, la
litos inactivos . Sin embargo, ligeras modificaciones de lamo- Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de l an-
lécula la hacen resistente a las endopeptidasas séricas, con lo tagoni sta de GnRH abarelix en el cáncer de próstata .
que aumenta notablemente la sem ivida plas1nática. Así, se
han desarrollado d iversos analógos de la GnRH que tienen Endometriosis y fibromas uterinos. Se admi11istran 200-300 µg
una sen1ivida más larga (desde 80 minutos en el caso de la 2-3 veces al día, por vía intranasal o subcutánea, o w1os 3 mg
buserelina hasta más de 7 horas para la triptorelina). de un preparado de acción prolongada, du rante 6 meses.

Acciones fisiofarmacológicas y mecanismo de acción Pubertad precoz. Se administran 800 µg por vía intranasal,
2 veces/día, o 50 µg/kg/día por vía subcutánea o 0,3 mg/kg
QLa GnRH se une a receptores situados en la membrana de de un preparado de acción prolongada intra1nuscular por
las células gonadotropas, acoplados a proteÍI1as G, que origi- rnes.

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590 SECCIÓN VII Sistema endocr ino

~ Técnicas de reproducción asistida. Para la desensibilización t HORMONAS TIROIDEAS Y FÁRMACOS


hipofisaria antes de indu cir la ovulación con gonadotrop i- ANTITIROIDEOS
nas se administran 400 µ g por vía intranasal, dos veces al
día , o bien O,1 1ng/día por vía subc után ea desde el segu nd o Hormonas tiroideas
día del ciclo durante 10-.12días o un .a inyección de un pre -
parado de acción pr olongada de 3,6 mg d e gosere lina. En la tabla 36-3 se indi can las principales accio11es de la s
T an1bién pueden urilizarse antagonistas de la GnRH en hormonas tiroideas .
esta indicación; tienen la ventaja de que no provocan una
estimu lación inicial, como hacen los agonistas, permiten Origen y características químicas
administra r dos is menores de gonadotropinas y parece que
se asocian a un menor riesgo de sínd rome de hip eresrin 1ula - Aden1ás de sec retar calciton in a, que se est udi a en el capítulo
., , .
c1on ovanca. 40, la gláI1dula tiro id es secreta dos hor1nonas tiroid eas, la ti-
roxina o tetrayodotironina (T,J y la triyodotironina (T3) ,
Hormona liberadora de corticotropina (CRH) que derivan de la rirosina y que contienen 4 y 3 átomos de
yodo , respectivamente . La 1nolécula contiene do s anillos aro -
Origen y características químicas máticos si tu ados en planos perpendiculares .
Las h orn1onas tiroideas se sint etizan como residuos de
» La CRH (corticorelina) es un péptido de 41 aminoácidos, sinteti- aminoácidos de la tiroglobulina, una glucoproteí na de gran
zado por las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, tamaño secretada por las células fo licu lares tirodeas y alma-
que vierten su sec reción al sistema porta hipofisario. Además, dicho
ce11ada en la luz de los folículos tiro id eos. Cada molécula de
péptido y otros muy similares denom inados urocortinas se encuen -
tran ampliamente distr ibuidos en el SNC e incluso en tejidos perifé- tiroglobulina contie ne u11as 70 tirosinas, que se com binan
ricos (intestino, piel, tejido adiposo, etc.]. Su sec reción aumenta eh con el yodo para formar T 4 y T 3, en un p ro ceso que com-
las situac iones de estrés , mient ras que es inhibida por los glucocor- pr end e varios pasos (6g . 36-1) .
ticoides.
►► Captaciónde yoduro. La membrana de las células tiroideas posee
una bomba que transporta en común sodio y yoduro capaz de trans -
Acciones fisiofarmacológ icas portar el ión yoduro (1-) activamen te al inter ior celular , donde alcan -
y mecanismo de acción
za una concentración más de 30 veces superior a la de la sangre.
La CRHse une a receptores de memb rana de las células corticotro-
Oxidación del yoduro,yodacióny acoplamiento.Por acción de la peroxida-
pas de la adenohipófisis acoplados a la proteína Gs, que activa la
adenililciclasa y provoca un aumento del AMPc, el cual estimula la sa tiroidea, que utiliza peróxido de hidrógeno [H2 0 2) como oxidante,
se oxida el yodo. y éste se une a los residuos de tirosina de la tirog-
síntesis y liberación de POMCy, por consiguiente , de ACTH, MSH y
lobulina lorganificación), dando lugar a residuos de monoyodotirosi-
~-endorfina. Además de estimular la sec reción de ACTH,la CRH
na (MIT)y diyodotirosina (DIT). El acoplam iento de dos residuos de
ejerce múltiples efectos que desempeñan un papel esencial en la
respues ta global del organismo al es trés (estímulo de la actividad DITforma la T•. mientras que la unión de un residuo de MITy otro de
DIT da lugar a la T3 . La proporción de T3 y T, sintetizadas depende
simpática, act ivación del estad o de alerta , facilitación del aprendiza -
es trechamente de la disponibilidad de yodo. Así, en caso de déficit de
je, etc.].
yodo, se produce más T3, que es mucho más activa que la T4 y contie-
ne menos yodo en su molécula.
Reacciones adversas
Liberaciónde tiroxinay triyodotironina.La tiroglobulina se une a su re-
Las reacciones adversas cons iste n en sofocos, disnea e hipotensión, ceptor lmegalina) y penetra en la célula folicular, donde es degrada-
sobre todo en dosis altas . da por las proteasas lisosomales, de forma que MIT y DIT se desyo-
dan y vuelven al coloide tíroideo, mientras que se liberan T4 y T3 a la
sang re. Más del 90 % de la hormona liberada corresponde a T,. Sin
Indicaciones terapéuticas emba rgo, ésta podría considerarse una espec ie de prohormona,
La CRHse utiliza en el diagnóst ico diferencial del síndrome de Cush- dado que el 80 % de la T4 es desyodada en los tejidos periféricos,
fundamentalmente el hígado, convirtiéndose sobre todo en T3 , que es
ing y otros trasto rnos supra rrena les, en dos is de 100 mg o 1 mg/kg
la forma activa intrace lular.
por vía intravenosa. Los pacientes con enfermedad de Cushing de
origen hipofisario presentan un aumento exagerado de los niveles
plasmáticos de ACTHy cortiso l en respuesta a la CRH,mientras que Regulación de la función tiroidea :
si el síndrome de Cushing es de origen suprarrenal o ectópico no eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo
existe respuesta. La prueba de CRHpuede utilizarse en combinación
con la de dexametasona. En la insuficiencia hipofisar ia la respuesta Tirotropina {hormona estimulante del tiroides, TSH)
es escasa, mientras que es muy acentuada en caso de insuficiencia
supra rre na L La actividad tiroidea es est imulada por la tirotropina, una glucopro-
Actualmente se están desarrollando antagonistas de la CRHpara teína de dos cadenas, a y~ . sintet izada por las células tirotropas de
el tratamiento de la ans iedad y la depresión, así como del colon irri- la adenohipófisis. La subunidad a es similar a la de las gonadotropi-
tab le. ◄◄ nas. Se secreta de forma pulsátil y circadiana, alcanzando los mayo-
res niveles plasmát icos durante el sueño nocturno. Su secrec ión es
estimulada por la TRHe inhibida por la soma tostatina, la dopamina,
Hormona liberadora de tirotropina (TRHI los glucocorticoides y, sobre todo, las hormonas tiroideas.
~ La TSH estimula la actividad del tiroides a través de diversos me-
Véase «Hormonas tiro ideas y fármacos antitiroideos,>, a con - canismos: aumenta el núme ro, el tamaño y la actividad de las célu-
. .'
t1nuac 1on . las tiroideas; estimula la captación de yodo por el tiroides y su utili-

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CAPÍTULO 36 Fármacos que actúan en el eje h ipotálan,o -hipof isario. Farmaco logía del ti ro ides 59 1

Tabla 36- 3. Hormonas tiroideas y liberación de TSH (y tamb ién de prolactinal. La TRH se encuentra,
as imismo, en diversas regiones del SNC, como la corteza cerebral,
H ORMONA A CCIONES M OMENTO
estructuras circunventriculares, neu rohipófisis, glándula pineal y
Triyodotironina (T3 ) Aumenta el metabo lismo Posnatal médula esp inal, donde podría actuar como un neurotransm isor o
(hormona activa] basa l neurorregulador. La TRHse une a receptores situados en la mem -
Aumenta e l consumo bra na de las células tirotropas de la adenoh ipófis is, acoplados a la
de oxígeno proteína Gq, lo que estimula la hidrólisis de polifosfatidilinositoles , el
Dism inuye el colestero l aumento del Ca2·• intrace lular y la activación de la prote incinasa C.
Tiroxina (T¡,) Taquicardia Prenata l Ello provoca un aumento de la liberación y de la s íntes is de TSH, que
(precursora) Desarro llo del SNC y posnata l es inhibido por las hormonas tiroideas circulantes: la somatostatina,
la dopam ina y los glucocorticoides también inhiben dicha respues ta.
Además . la TRH ejerce efectos sob re la conducta, la termo rregula-
zación en la s íntesis de hormonas tiroideas y favorece la proteólisis ción, el tono del sistema nervioso autónomo, la función cardiovascu-
de la tiroglobulina y la liberación de T3 y T4 a la sangre. La TSH se une lar y la presión arte rial.
a recepto res de membrana de las células tiroideas, acoplados a la La administración intravenosa de TRH puede utilizarse para el
proteína G., y activa la adenililciclasa, con formación de AMPc.Ade- diagnóst ico de las alterac iones tiroideas. ya que en el hipotiroidismo
más , la TSH, a través de la proteína Gq, act iva la fosfolipasa C, con la res puesta es exagerada, mientras que en el hipertiroidismo no
hidrólisis de polifosfat idilinositoles, aumen to del Ca2• intrace lular y existe respues ta. ◄◄
act ivación de la proteinc inasa C. Todo ello se traduce en un aumento
de la sec reción de hormonas tiroideas y del tejido glandular.
Se han desc rito diversas mutaciones de los recepto res de la TSH, Farmacocinética
que pueden dar lugar a hipotiroidismo congénito (en caso de res is-
tencia a la TSH) o hipertiro idismo (si hay una activación excesiva del Las hormonas tiroideas se absorben por vía oral, sobre todo
receptor). ◄◄ en ayun as. La T 4 y la T 3 se unen a Lula globulín a fijadora de
tiroxina (T BG) y, e11me11or medida , a un a prealbt'.un ina fija-
Act ualmente se dispone un preparado inyectab le de T SH dora de ti rox ina (TBPA o t rans tiretin a) y a la albú 1nina. E l
recombinante (tirotropina a.), que permi te valorar la capaci - 99,9 % de la T 4 circula nte está conjugada . La T 3 t iene 1nenos
dad del tejido tiroideo, normal y canceroso, para captar yodo afinidad que la T 4 por las pr oteínas plasmáticas; aunque es
radiactivo. La cirotropina a se utiliza durante el tratamiento y más activa que la T 4, se metabo liza antes y su acción es más
seguimiento del cáncer de tiroides , canto para estiJnular la fugaz. Deb ido a la gran afini dad por las proteínas plasmáti-
captación de yodo radiact ivo en pacien tes somet idos a abla- cas, las h ormo nas tiroid eas se liberan con lenti tud a los teji-
ción con este radioisótopo, como para detecta r la persistencia dos. La semivi da plasmát ica de la T 4 es de 6-7 días, y la de la
o recu rrencia de la enfenn edad dura nte el segui1niento . T 3 es inferior a 2 días . Cuando la u nión a proteí nas es eleva-
da (escrógenos, en1ba razo, etc.), la eli1ninaci6n se retrasa,
Hormona liberadora de lirotropina {TRHJ mientras que ocurre lo contrario cuando la unión a proteí-
nas es menor (nefrosis, cirrosis he pática) o en presencia de
►► La TRH (protirelina) es un tripéptido producido principalmente fármacos in hibidores de dicha unión (glucocorticoides, sali-
en el núcleo paravent ricular del hipotálamo, que est imula la síntes is cilatos, ant icon vulsivantes, cu mar inas, hepar in a, fur osemi-

T DIT T
Exceso Luz folicular
de yoduro ~ Mrr ~
Propiltiouracilo Metimazol T Mrr / \

f
*--fül
I' ¡ ,
Endocitosis

Oxidación $- 1
..-
del yoduro
(12)
t
Síntesis
proteica
$- Fagolisosoma

Proteólisis
de la tiroglobulina
_______ MIT _ _.
1· Célula
DIT epitelial
del tiroides

Tiocianato ] r- =--• TSH --+


+
Exceso
de yoduro
Perclorato

t-
Plasma Propiltiouracilo

Figura 36- 1. Esquema de la biosíntesis de las hormonas tiroideas en el tirocito o célula epitelial tiroidea. DIT: diyodotirosina; MIT: monoyodo-
tiros ina; TG: tiroglobulina; TSH: tirotr opina.

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592 SECCIÓN VII Sistema endocrino

da). La T 1 es, en realidad, una prehormona circulante, aun- dos y son especialmente críticas para la mielinización y el
que recientemente se ha visto que ejerce algunas acciones desarrollo cerebral. La T 4 y la T 3 penetran en el cerebro a
directas sobre las células. Los tejidos disponen de desyodasas través de transponadores específicos. La T 1 se convierte en
capaces de transformar la T 4 en T3 en ft1nción de las necesi- T 3 en las células de la glía, los astrocitos y los tanicitos, aun-
dades metabólicas. que las principales céJulas diana son las neuronas y los oligo-
La 5'-desyodasa tipo I se encuentra en el hígado, el riñón dendrocitos en desarrollo. La T 3 , a través de los receptores
y el tiroides y genera la 1nayor parte de la T 3 circulante, que nucleares, co11rrolala expresión de genes que intervienen en
será utilizada por la mayoría de los tejidos. La 5 '-desyodasa la mielinización (proteína básica de la mielina), la diferen-
tipo II, n1ucho n1ás activa que la tipo I, se encuentra en el ciación celular, la n1igración neuronal (laminina) y la señali-
cerebro, la hipófisis, el músculo estriado y el corazón, y zación . Además de mediar la acción de la ·r 3, los receptores
an1ortigua los cambios de la T 3 intracelular en dichos teji- nucleares también tienen actividad cuando no están unidos
dos, ya que aumenta en el hipotirodismo y dis1ninuye en el a T 3 (es decir, en forma de aporreceptores), principalmente
hipertiroidismo. La T 4 tatnbién puede tra11sformarse en T 3 como represores de la transcripción. La falta de hormonas
inversa (rT 3) y, de esta forrna, se inactiva. La metabolización tiroideas durante el período de neurogénesis activa (hasta
se lleva a cabo principalmente por deshaloge11ación; alrede - 6 meses posparto) conduce a retraso mental irreversible (cre-
dor del 40 % de la T 4 se convierte en rT 3 • Además, en el hí- tinismo) , que se acompaña de múltiples alteraciones morfo -
gado pueden conjugarse con sulfato (T 3) o con glucuronato lógicas del cerebro (anomalías de la n1igración neuronal, al-
(T 4) y excretarse en la bilis, aunque se reabsorben en parte en teraciones de los axones y dis1ninución de la sinaptogénesis) .
el intestino. El 20-40 % de la ciroxina y sus mecabolitos se Las hormonas tiroideas cumplen un papel importante en el
eliminan por las heces. Además ., la T 3 y la rT 3 se desyodan crecimiento longitudinal , ya que posibilitan la síntesis y se-
para producir diyodotironinas, que a su ve2,dan lugar a mo- creción de GH. Su falta determina enanismo .
noyodotironinas . La 3,5-diyodotironina, T 2 , se consideraba
un metabolito inactivo debido a su escasa afinidad por los ~ Acciones calorígenas y metabólicas. Las hormonas tiroideas
receptores de la T 3 (TR). Sin embargo, se ha visto qtte es ca- aun1entan la actividad n1etabólica y el consumo de oxígeno
paz de estin1ular la respiración celular y mitocondrial y que en casi codos los tejidos periféricos; aumentan el número, el
tie11eefectos sobre ciertos transportadores, intercambiadores tamaño y la actividad de las mitocondrias, con la consi-
iónicos, enzi1nas e incluso sobre la transcripción de ciertos guiente producción de ATP, así como la actividad de la
genes, pero a través de mecanismos independientes de los Na •/K •-ATPasa, que potencia el transporte de dichos iones
receptores TR a través de la membrana celular . Este proceso genera calor,
lo que permite regular la temperatura en organismos ho-
Acciones fisiofarmacológicas y mecanismo de acc ión meotennos.
Las hor1no11as tiroideas estimulan el metabolismo de los
a
Las hormonas tiroideas se unen a receptores nucleares que
tienen 1nucha más afinidad por la T 3 que por la T 4, de forma
hidratos de carbono (absorción en el cubo digestivo, capta-
ción celular de glucosa , glucólisis, gluconeogénesis y secre-
que alrededor del 90 % de la hormona unida es T 3 • El com- ción de insulina) . También estimulan el metabolismo de los
plejo hormona -receptor se une a una secuencia de ADN lípidos provocando un aumento de la respuesta lipolítica de
(elementos de respuesta a la honnona tiroidea [TRE]) en la los adipocitos a las catecolan1inas, con movilización de las
región reguladora de genes específicos, modificando su grasas desde el tejido adiposo, lo que conlleva un au1nento
transcripción y posterior traducción. Dichos receptores per- de los 11ivelesde ácidos grasos e11el plasma y mayor oxida-
tenecen a la misma familia que los receptores nucleares de ción de éstos; además, disn1it1uyen la concentración plasmá-
los esteroides, incluyendo los receptores del ácido retinoico tica de colesterol debido a una mayor captación l1epática de
y de la vitamina D. El receptor de la T 3 proviene de dos ge- LDL y metabolización del colesterol hacia ácidos biliares .
nes (c-erbAa [TRa] y c-erbAB [TRB]) y posee múltiples También disminuyen los niveles plasmáticos de fosfolípidos
isoformas (TRa 1, TR(), y TRJ32), que se expresan con espe- y triglicéridos y aurnentan las necesidades de vitaminas.
cificidad tisular; por eje1nplo, el TR(), se encuentra en el
hígado, 1nientras que el TRa, predomina en el corazón, y el ~ Efectos cardiovasculares . Las hormonas tiroideas aumentan
TRB 2 sólo se expresa e11la adenohipóflsis. Por ello, se están la frecuencia cardíaca (taquicardia y palpitaciones), así co1no
desarrollando análogos de la T 3 específicos de ciertas isofor- la contractilidad cardíaca; además, el aumento del metabo-
mas. Además de las acciones mediadas por los receptores lismo tisular induce vasodilatación generalizada, sobre todo
nucleares, las hormonas tiroideas ejercen efectos no genómi- cutánea, para eliminar calor; el mayor flujo sangtúneo con-
cos, por ejetnplo, en la membrana plasmática, la citoarqui- tribuye a aumentar el gasto cardíaco. La presión arterial me-
tectura celular y las mitocondrias. Es necesaria la presencia dia suele per1nanecer nonnal, si bien a menudo se eleva la
de receptores para el ácido retinoico para formar heterodí- presión diferencial debido al aumento de flujo tisular entre
n1eros con los receptores tiroideos y conseguir una acción los latidos. Los efectos cardiovasculares se deben, en parte, a
biológica adecuada . También se establecen heterodímeros que las hormonas tiroideas aun1entan la sensibilidad del
con los receptores de vitan1ina D 3• Dependiendo del tipo miocardio a las catecolaminas . Además , la T 3 regula la ex-
puede haber potenciación o inhibición . presión en el miocardio de ciertos genes que codifican pro -
teínas estructurales y reguladoras, co1no las cadenas pesadas
Q
Efectos sobre el crecimiento y el desarrollo. Las hormonas ti- de la miosina, la ATPasa dependiente de calcio del retículo
roideas contribuyen al desarrollo de todos los órganos y teji- sarcoplás1nico, etcétera .

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CAPÍTULO 36 Fármacos que actúan en el eje h ipotálan10 -hipofisario. Farmacología del tiroides 593

Efectos sobre otros tejidos . Las hormonas tiroideas estimulan


la respiración , la motilidad digestiva , la secreción de jugos di -
gestivos, la función cerebral y la ft.u1ción muscular. El exceso • Son la tiroxina (T, l y la triyodotironina (T3l.
de hormona tiroidea provoca temblor, cansancio, nerviosismo • Requieren yodo en la dieta (- 1 mg/semana ) para su síntes is .
e insomnio, así como una hip erfunción de casi codas las glán - • La T4 es una prohormona.
dulas end .ocrinas (páncreas , paratiroides, suprarrenales, etc.),
• Cada tejido genera la cantidad de T3 o rT3 que necesita a través
aunque tambié11 au1nenran las necesidades tisulares de hor - de desyodasas.
monas. T at1ro el exceso como el déficit de hormonas tiroideas • Actúan a través de receptores nucleares.
alteran la función sexual, pudiendo producirse in1potencia,
disminución de la libido, n1enorragia, polimenorrea o ai11eno- Acciones irreversibles : prenatales y perinatales
rrea. • Prenatales: desarrol lo de SNC a partir de hormonas produci-
das por la madre. Su falta produce sordera y convulsiones, jun-
to con retraso menta l.
Reacciones adversas
• Perinatales: a partir del nacimiento el SNC continúa su desa-
rrollo gracias a las hormonas del niño. Es importante la detec -
Los efectos adversos de las hormonas tiroideas derivan de su
ción precoz de los hipotiroidismos congénitos para tratar lo
propia acción farmacológica . Generalmente se asocian a una antes posible este problema con hormonas tiroideas.
dosis excesiva y corresponden a los síntomas de hipertiroidis-
mo: taquicai ·dia, palpitaciones, arritn1ias o crisis anginosa, ce- Acciones reversibles : posnatales

falea, nerviosismo, excicabiüdad , insomnio, temblor, debili- • Generales:


dad muscular y calambres, intolerancia al calor, sudoración , - Aumento del consumo de 0 2 •
- Aumento del metabolismo basal.
pérdida de peso, trastornos menstruales, diarrea y vó1nitos. - Termogénesis .
Suelen desaparecer al reducir la dosis o suspender tetnporal -
• Cardiovasculares:
n,enre el tratamiento . Se han descrito casos aislados de hiper- - Aumento de la frecuencia cardíaca.
tensión intracraneal benigna . La administración de T 4 a pa- - Disminución del coleste rol plasmático.
cientes tiroidectomizados , hipotiroideos o con bocio simple o • SNC:
nodular produce co11frecuencia un hipertiroidismo subclíni- - Aumento de la velocidad de reflejos.
co. La sobredosis crónica puede provocar osteoporosis, sobre - Funcionamiento normal del SNC,
todo en mujeres posmenopáusicas, por lo que debe evitarse. • Crecimiento: favorece el crecimiento. Su ausenc ia determ ina
enan 'ismo.
• Faneras: su ausenc ia determina pelo áspero y escaso .
Indicaciones terapéuticas

~ Las hormonas tiroideas se ucilizat1 como tratamiento sustitu-


tivo en individuos con hipotiroidismo o cretinismo y para mantenimiento suele ser 100- 150 µg/día y debe individuali-
suprimir la TSH en pacientes con bocio no tóxico, ciroidicis zarse en función de los niveles de TSH. En los pacientes con
de Hashimoto o carcinoma de tiroides. El uso de T 4 para hipotiroidismo primario, la dosis óptima de levotiroxina es
suprimir la TSH reduce el volumen de los nódulos tiroideos aquella que permite alcanzar un nivel normal de TSH
benignos, pero el trata1niento a largo plazo puede ser n,enos ( 1-2 1nU/1). En el hipotiroidis1no secundario, el tratamiento
eficaz y es probable que el nódulo vuelva a crecer al suspender sustitutivo debe lograr unos niveles nonnales de T 3 y T 4 .
el tratamiento. Por lo tanto, y teniendo en cue11ta los riesgos, 2. Liotironina de sodio. Es la sal de la triyodotironina y se
no se recomienda el uso sistemático para los nódulos benig- expende en tabletas o inyectables. Se utiliza cuando se nece-
nos, sobre todo en ancianos y e11pacientes coronarios. La le- sita una acción rápida, por ejetnplo en el coma mixedemato-
votiroxina también está indicada en ciertos pacientes con hi- so o para preparar a un paciente con cáncer de tiroides para
potiroidismo subclínico (aumento de los niveles de TSH, con la administración de radioyodo. Se administran 10-20 µg
síntom .as n,uy leves o inexistentes), especialmente si presen- cada 8-12 horas. Es menos recomendable que la levotiroxina
tan bocio , una tiroidopatía autoinmw,e, hipercolesterolemia, para el tratamiento sustitutivo a largo plazo, debido asuma-
disfunción psíquica , embarazo o síntomas de l1ipotiroidismo. yor coste, a la 1nayor frecuencia de ad1niniscración requerida
En el pasado se administraban tiroglobulina o extractos y a los incrementos transitorios de los niveles plas1náticos de
de tiroides procedentes de animales, pero contienen canto T 3 por encima de los límites normales. No está disponible en
T 4 como T 3 y presentan una actividad biológica muy varia- España.
ble, por lo que hoy día no son recomendables . Acn1almence 3. Liotrix. Es una mezcla de tiroxina y triyodotironina,
se dispo11e de tres clases de preparados: que oficialmente no ofrece ventajas frente a la administra -
ción de tiroxina sola. Sin embargo, en algunos casos su uso
1. Levotiroxina de sodio. Es el preparado más adecuado puede ser n1uy útil cuando no se produce una conversión
debido a su potencia constante y su acción prolongada, que suficiente de T 4 en T 3, como ocurre durante las dietas de
proporciona unos niveles uniformes de T 4 y T 3 a lo largo del adelgazamiento prolongadas . No está disponible en España.
día. Está disponible e11tabletas e inyectables . La dosis inicial
es de 50- 100 µg/ día, por vía oral, con incrementos de 25- Fármacos antitiroideos
50 µgal mes hasta lograr el eutiroidismo. En los ancianos y
los pacientes cardiópatas el tratamiento debe iniciarse con Existen muchos compuestos capaces de interferir en la secre -
dosis 1nás bajas y con un incremento 1nás lento . La dosis de ción de hortnonas tiroideas, pero sólo unos pocos tienen

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594 SECCIÓN VII Sistema endocr ino

Tabla 36-4 . Fármacos antitiroideos El efecto antitiroideo aparece tras un período de latencia de
FÁRMACO ACCIÓN
1-2 semanas, tiempo que tardan las hormonas preformadas
en desaparecer, y es reversible al interrumpir el tratamiento.
Derivadosde la tiourea
Tiourac ilo Inhiben la oxidación del yodo Además, el propiltiouracilo inhibe la desyodación periférica
Metimazol Bloquean las peroxidasas de T 4 a T 3, por lo que es el antitiroideo de elección en las
• • • I •
Carbimazol cr1s1st1rotox1cas.
Otroscompuestos
Yodo 1nhibe la captación de yodo Reaccionesadversas
por el tiroides
Yodoradiactivo Destruye el tiroides gLa reacción más grave es la agranulocitosis , cuya incidencia es
inferior al 2 %o. Casi siempre sobreviene en las primeras se-
utilidad clínica. Fundamentaln1ente se utilizan tres tipos de manas o meses de tratamiento, precedida a veces de g.ranulo-
fármacos para inhibir el exceso de actividad tiroidea: losan- citopenia, dolor de garganta y fiebre; es reversible al suspen -
citiroideos derivados de la tiourea, el yodo y el yodo radiac- der el fármaco . La granulocicopenia leve puede deberse a
tivo (tabla 36-4) . tirotoxicosis o ser el primer signo de esta reacción adversa,
por lo que requiere precaución y recuentos leucocitarios fre-
Derivados de la tiourea cuentes . Si existe evidencia de neurropenia debe interrun1pir-
se el tratan1iento inmediatamente . En raras ocasiones se l1a
Estructura química descrito anemia aplásica. La reacción adversa más frecuente
es un exantema papular u.rticariforme, a veces purpúrico.
La estructura con actividad antitiroidea con 1nayor utilidad Suele desaparecer espontáneamente, pero a veces se requiere
clínica es la tiourea, de la que derivan el propiltiouracilo , el un antihistamínico o sustituir el antitiroideo administrado
metimazol y el carbimazol, que forman el grupo de las tio- por otro . Tan1bién pueden aparecer alteraciones gastrointesti-
namidas (fig. 36-2) . El carbimazol se transforma en meci- nales, artralgias, parestesias, cefaleas, pigmentación cutánea o
mazol, que es el mecabolito activo. alopecia. La fiebre y las lesiones l1epácicas o renales son raras.
El propiltiouracilo puede provocar hepatitis y vasculitis; e11
Farmacocinética muchos pacientes aparecen ai1cicuerpos citoplasmáticos anti-
neutrófllos. La administración prolongada puede provocar
Los derivados de la tiourea se absorben rápidamente por vía bocio, debido al aumento de la secreción de TSH al blo-
oral. La semivida del propiltiouracilo en plasma es de unos quea rse la síntesis de T 3 y T 4 • Las dosis excesivas pueden cau-
75 1ninutos, y la del metin1azol, de 4-6 horas. Se concentran sar hipotiroidisn10. Se han descrito diver sas malforn1aciones
en el tiroides y la duración de su acción depende más de los congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron meci-
niveles incratiroideos que de los plasmáticos, lo que permite mazol durante el embarazo, como anomalías del cuero cabe-
una ad1ninistración única diaria a pesar de la corta se1nivida lludo, atresia de coanas , atresia esofágica , atelia/hipotelia, re-
plasmática . El metimazol y el carbimazol atraviesan la pla- traso del desarrollo , hipoacusia y características faciales dis-
centa y pasan a la leche, mientras que el propiltiouracilo lo mórficas. Actualmente , se considera que el propiltiouracilo es
hace en menor grado, por lo qu e su uso sería preferible en el tratan 1iento de elección en el en1barazo .
n1ujeres gestantes o que estén a1na1n a11tando. Las tioureas
sufren sulfoxidación en el tiroides y quizá también en el hí- Indicacionesterapéuticas
gado. Se eliminan rápida1ne11te por el riñón, tanto la forma
activa como los metabolitos. ~ I:osantitiroideos están indicados en el hipertiroidismo (en-
fermedad de Graves, bocio nodular tóxico) . Muchos endocri-
Acciónfarmacológicay mecanismo de acción nólogos utilizan las tionamidas como tratamiento de elección
inicial para la enfermedad d.e Graves. Pueden admin istrarse
QLos ant itiroideos i1npiden la formación de hormonas tiroi- con los siguientes fines: a) como trara1niento definitivo, anti-
deas, ya que inactivan la peroxidasa , evitando la oxidación cipándose a una remisión espontánea de la enfermedad de
del yoduro y, por lo canto, su incorporación a los residuos de Graves, sobre todo en pacientes con bocios pequeños o hi-
tirosina de la ciroglobulina; ade1nás, bloquean el acopla- pertiroidis1no leve; b) junto con yodo radiactivo , para acele-
miento de los residuos de yodotirosina para formar T 3 y T4_ rar la recuperación hasta que aparezcan los efectos de la ra-
diación; e) para preparar al paciente antes de la tiroidectomía,
o y d) en las crisis tirotóxicas (tormenta tiroidea). Pueden aso-
11 ciarse a bloqueantes B-adrenérgicos o antagonistas de los ca-
e-
1
o- e2'1-1'5
o H nales de calcio, para tratar Jos síntomas cardiovasculares. En
H

s=<:-/; s=(]
N
N
s=<:J España no está comercializado el propiltiouracilo , pero se
dispone de n1eti1nazol y carbimazol, que se en1plean en dosis
de unos 30 mg/día, en una o dos dosis. La dosis habitual de
1 1
H CH3 propiltiouracilo es 100 mg cada 8 horas o 150 n1g cada
CH3
12 horas. Una vez que se alcanza el euciroidismo, lo que sue-
Propiltiouracilo Metimazol Carbimazol
le requerir unas 12 semanas, puede reducirse la dosis deJ an-
Figura36-2. Estructura química de los fármacos ant itiroideos. titiroideo .

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CAPÍTULO 36 Fármacos que actúan en el eje h ipotálan10-hipo f isario. Farmacología del tiroides 59 5

Yodo Se ernplea por vía oral, corno solución fuerte de yodo (so-
lución de Lugol), que contiene yodo al 5 o/oy yoduro de
Acciones fisiofarmacológicas y mecanismo de acción potasio al 10 %, o como solución saturada de yoduro de
potasio. También existe una solución de yoduro de sodio
El exceso de yodo inhibe la captación de yodo por el t iroides, para uso por vía intrav enosa. La dosis habitual es de 50-
así como la síntesis de hormonas tiroideas y su liberación, lo 150 mg/ día.
que tiene gra11in1portancia en el rrararnienro de la tiroroxi -
cosis, pues produce una mejoría rnuy rápida . También inhi- Yodo radiactivo
be la proliferación de tirocitos, posib lemente a través de ac-
ciones sobre la regulación del ciclo celular . Se reduce la El isótopo inás utilizado es el 1311, que emite rayos y y partí -
vascularización de l tiroides y éste se hace más pequeño y culas ~ y tiene una semivida de 8 días. El 123 1emite princi-
compacto, lo que facilita su manipu lación quirúrgica. A las palmente rayos y y tiei1e una semiv ida de sólo 13 horas , por
pocas semanas de tratamiento reaparece el hipertiroidisrno, lo que se emplea para realizar gammagrafías diagnósticas, al
por lo que su utilidad es limitada . permitir una exposición breve . Al igual que el isótopo esta-
ble (1271), el 13 11 es atrapado por el tiroides, se incorpora a las
Reacciones adversas moléculas de T 4 y T 3 y se deposita en los folículos . Desde
aquí, las partículas ~ destruyen el parénquima en un radio
El yodo puede provocar reacciones de hipersensibilidad, de pocos n1ilí1netros, con un daño mínimo para los tejidos
como angioedema, hemorragias cutáneas, enfermedad del vecinos, debido a su escaso poder de penetración. La radia-
suero (fiebre, artralgias, adenopatías y eosinoftlia), púrpura ción y atraviesa el tejido y puede cuantificarse con un conta-
trombótica trornbocitopénica y periarteritis nudosa . La in- dor externo. Los efectos dependen de la dosificación , la cual
toxicación crónica (yodismo)se acompaña de sabor metálico, es esenc ial para evitar un hipoti roidismo.
~
131
ardor en la boca y la gargar1ta, molestias en los dientes y las El I se administra con10 solución de INa P,Orvía oral .
encías, coriza, cefalea, agranda1niento de las glándulas paróti- Su principal uso terapéutico es el t ratan1iento del hipertiroi-
da y submaxilar, inflamación de faringe, laringe y amígdalas; dismo , sobre todo en pacientes de edad avanzada o cardiópa-
puede producirse edema pulmonar, lesiones cutáneas ac11ei- tas. El yodo radiactivo es el mejor tratamiento para la enfer-
formes , irritación gástrica, diarrea, fiebre, anorexia o de- medad de Graves persistente o recurrente tras la tiroidectomía
presión . Los síntomas desaparecen espontáneamente, pero si subtotal y cuando no hay respuesta al tratamiento con anti-
son graves puede ser útil aumentar la excreción rena l de yodo tiroideos . También es Útil en individuos con bocio nodu lar
con diurét icos, diu resis osmótica y sobrecarga salina . tóxico o incluso no tóxico de gra n tainaño. Asimismo, está
indicado en el carcinon1a ti roideo metastásico, con. el fin de
Indicaciones terapéuticas destruir el tumor. La mayoría de las neoplasias tiroideas acu-
mulan muy poco yodo, pero puede administrarse TSH para
El yodo se utiliza en el tratamiento del hipertiroidismo, tar1- estimular la captación de yodo, sobre todo en el caso de los
co en el período preoperacorio como en las crisis tirocóxicas, carcinomas folicu lares.
asociado a un antitiroideo y un bloqueante (3-adrenérgico . Está contraindicado en niños o pacientes jóvenes, para
Tan1bién puede emp learse para proteger el tiroides en las evitar el riesgo de cainbios neop lásicos, así con10 en gestan-
exposiciones accidentales al yodo radiactivo (p. ej., accidente tes, ya que la rad iación podría tener efectos adversos sobre
nuclear) para reducir por competencia la captación tiroidea los tejidos fetales.
de yodo radiactivo.

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