Células

Características
inflamatorias
• Vienen de los monocitos sanguíneos.
• En las vías respiratorias (VR) son activados por alérgenos con receptores IgE de
Macrófagos poca afinidad.
• Liberan citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias como IL-10.

• Similares a macrófagos en el epitelio respiratorio, principales APC ahí.

• Captan alérgenos ® los convierten en péptidos ® van a ganglios linfáticos locales
® presentan los péptidos a linfocitos T no afectados ® producción de T
Células especializados para los alérgenos.
dendríticas • Las CD inmaduras en vías respiratorias ® estimulan diferenciación de TH2.
(CD) • Necesitan IL-12 y TNF-a para estimular respuesta de TH1.
• Citocina linfopoyetina del estroma del timo (liberadas en asma por las células
epiteliales) ® instruye CD para atraer TH2 hacia las vías resp.

• Su infiltración es característica en asmáticos.

• Alérgeno ® ­ de eosinofilos activados en reacción tardia.
• Liberan proteínas y EROS para aparición de AHR.
Eosinofilos
• Bloqueo de anti-IL-5 ¯ eosinofilos circundantes.
• Participan en liberación de factores de crecimiento para la remodelación de las
vías.
• Mayor # en esputo y vías en asma grave y en exacerbaciones. A veces en leve o
Neutrófilos
moderada.
• Actúan liberando citoquinas para la supervivencia y reclutamiento de eosinofilos
y la conservacion de mastocitos.
• En asma hay mas TH2 en vez de TH1, normal es al revés.
• TH2 libera ® IL-5 ® inflamación eosinofila. También TH2 liberan IL4 e IL-13 ®
Linfocitos mayor síntesis de IgE.
• Linfocitos T reguladores CD4+CD25+ en asma ® expresan FOXP3 ® se vincula
con mayor # de TH2.
• Linfocitos T innatos (ILC2) sin receptores de linfocitos T ® liberan TH2.
Regulados por IL-25 e IL-33 en asma no alérgica.
Células
Características
estructurales
Epiteliales, • Fuentes principales de mediadores inflamatorios, mas en el asma crónico.
fibroblastos y • Las epiteliales son quizás las principales destinatarias de la acción de
del musculo liso corticosteroides inhalados.
Mediadores
Explican signos Características
histopatológicos
Histamina, • Contraen fibras del musculo liso de VR, ­ la permeabilidad vascular, ­ secreción
prostaglandina de moco y atraen otras células inflamatorias.
D2 y cisteinil –
leucotrienos
• De inflamación crónica.
• Las de TH2 ® IL-4, 5, 9 y 13 ® inflamación alérgica. Otras como TNF-a e
interleucina 1b® amplifican respuesta inflamatoria y están en la forma mas grave
Citoquinas
de enfermedad.
• Linfopoyetina del estroma del timo ® regula citoquinas que atraen TH2.
• IL-10 e IL-12 ® antiinflamatorias en asma.
• Para atracción de células a las VR.
Quimiocinas • La eotaxina (CCL11) ® selectiva de eosinofilos a través de CCR3 en células
epiteliales.
 • CCL17 ® del timo y activacion regulada. Atrae TH2 por CCR4.
• CCL22 ® derivada de macrófagos. Atrae TH2 por CCR4.

• Producidas por macrófagos y neutrófilos.

Especies
• Amplifican la enfermedad y ¯ sensibilidad a los corticosteroides.
reactivas de
oxigeno • Se sabe que hay por ­ 8-isoprostano en aire exhalado y etano en espirado en
asmáticos.
• Se produce mas en el epitelio y macrófagos.
• El NO inhalado es mayor en asma y depende de la inflmaación dado por
Oxido nítrico
eosinofilos. Sirve para Dx.
• NO para vasodilatación bronquial en asma.
• Proinflamatorios: NFkB, proteínas 1 activadora.
Factores de
transcripción • El factor de linfocitos T activados y GATA-3 regulan citoquinas de TH2 en los T
y ILC2.
Efectos de la
Características
inflamación
En células • Hay una inflamación y una recuperación continua a la misma vez.
destinarias de
las VR
• Su desprendimiento (por exposición a ozono, virus, químicos y alérgenos)
Epitelio de las contribuye al AHR.
vías • El daño epitelial en AHR por: perdida de función de barrera que deje entrar
respiratorias alérgenos, perdida de endopeptidasa neutra y neprilisina que dagrada bradicina
por ejemplo, perdida del factor relajante derivado del epitelio y exposición a
nervios sensitivos.
• En asma hay engrosamiento de membrana por fibrosis subepitelial con colágeno
III y V por debajo de la verdadera membrana basal con infiltración de eosinofilos
Fibrosis
(gracias por factor transformador de crecimiento b).
• En asmas graves puede haber fibrosis en el interior de las paredes de las VR ®
quizás puede dar estenosis irreversible.
 • En asmáticos casi nunca muestra mayor sensibilidad a los constrictores, y ¯
sensibilidad a los b agonistas. Dado por proceso inflamatorio crónico.
Musculo liso de
• Los mediadores pueden alterar el nivel de excitabilidad de estas.
las VR:
• Estimulación de factores de crecimiento derivado de plaquetas o endotelina 1 ®
hipertrofia e hiperplasia.
• Pueden liberar citoquinas y quimiocinas.
• ­ del flujo sanguíneo en mucosa VR ® estenosis de VR.
Respuestas
• Factor de crecimiento del endotelio vascular ® ­ # de vasos sanguíneos.
vasculares:
• Derrame microvascular de venillas poscapilares por mediadores ® edema VR ®
exudado de plasma a las VR.
• Hipersecreción de moco (inducida por IL-13)® tapones viscosos ® obstrucción
Hipersecreción
de VR. Mas en asma letal.
mucosa
• Hiperplasia de las glándulas submucosas y ­ # células caliciformes.
• Mediadores inflamatorios ® activan nervios sensitivos ® liberación de
acetilcolina ® broncoconstricción o liberación de neuropeptidos inflamatorios.
Quizás por mecanismo de reflejo de asma.
Regulación
• Productos inflamatorios ® sensibilización de terminaciones sensitivas ® nervios
neurológica
hiperalgesicos.
• Neurotrofinas ® proliferación y sensibilización de nervios sensitivos.
• Nervios ® liberan sustancia P ® efecto inflamatorio.

REMODELACION DE VR:
• Cambios en VR: aumento del músculo liso de las vías respiratorias, fibrosis, angiogénesis e
hiperplasia de la capa mucosa. No pasan si la persona esta medicada, en caso contrario pueden dar
estenosis irreversible.
• Fisiología:
o Limitación de flujo de aire dado por broncoconstriccion, edema bronquial, congestión
vascular y obstrucción de luz ® ¯ FEV1(volumen espiratorio forzado en 1 s), ¯ FEV1/FVC
(capacidad espiratoria forzada) y ¯ PEF (flujo espiratorio máximo).
o Cierre temprano de VR ® hiperinsuflacion pulmlonar (atrapamiento de aire), ­ volumen
residual (mas en agudas y persistente grave).
o Asma mas grave con ¯ ventilación y ­ irrigación pilmonar ® desigualdad entre ventilación,
irrigación e hiperemia bronquial.

Hiperractividad de las VR (AHR):

• Respuesta broncoconstrictora excesiva a multiples elementos inhalados desencadenantes que no
tendrían efectos en VR normales.
• Se da con los broncoconstrictores directos histamina y metacolina ® contraen musculo liso. Así
como indirectos: de mastocitos o activan reflejos nerviosos sensitivos.
• Fcatores desencadenantes: alérgenos, ejercicio, hiperventilación, niebla (por activación de los
mastocitos), polvos irritantes y dióxido de azufre (por reflejos colinérgicos).

Manifestaciones clínicas:
• Característicos: sibilancias, tos, disnea, varían de forma espontanea con Tx.
• Peor en noche y típico que despierte temprano.
• En ocasiones ­ produc moco espeso, pegajoso y difícil de expectorar.
• Hiperventilación y uso de musculos accesorios de respiración.
• Prodromicos: prutiro debajo de mandibula, molestias interescapulares o miedo inexplicable.
• Fisicos: estertones en inspiración y mas en espiración con hiperinsuflacion a veces.
• En niños: asma de la variedad tusígena ® tos predominantemente no productiva.

Diagnostico:
• En base a síntomas de obstrucción respiratoria variable e intermitente.
 • Espirometria:
o FEV1 reducido. La reversibilidad de este se hace con un aumento > 12% y 200 ml en FEV1
15 min después de inhalar bloqueador b2 de acción breve o en 2 a 4 semanas con
corticoides orales.
o Reducción coeficiente FEV1/FVC.
o Reducción PEF: dos veces al día confirma las variaciones diurnas de obstrucción de flujo.
o Las curvas de flujo-volumen muestran disminución tanto del flujo máximo como del flujo
espiratorio máximo, asi como el inspirado. DIAGNOSTICO CONFIRMATIVO +
broncoscopia que muestra el sitio de la estenosis de las vías superiores.
• Pletismografia corporal: indica mayor resistencia de VR, aumento de capacidad pulmonar y
volumen residual a veces.
• Difusion de gases normal por lo general.
• Sensibilidad de las vías respiratorias: para diagnostico de tos crónica y cuando hay duda de casos
con las pruebas normales.
• Pruebas de radioelergoabsorbencia: mide IgE total en suero e IgE especificas contra alérgenos.
• Imágenes:
o Radiografia; en mas graves hay hiperinsuflacion. Sombras ® neumonía o infiltrados de
eosinofilos por aspeegilosis.
o TIC: en grave ® bronquiectasias y engrosamiento de paredes.
• Pruebas cutáneas: para alérgenos inhalados ® positivo en asma alérgica y negativo en intrínseca.
No ayudan para establecer diagnostico.
• NO espirado: para cuantificar la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Para saber si el
paciente cumple con Tx o demostrar si el plan terapéutico antiinflamatorio es insuficiente y para
disminuir de manera gradual los ICS.
• Dx diferencial: tener en cuenta que un tumor o edema laríngeo puede parecer un cuadro grave de
asma, insuficiencia ventricular izquierda simula sibilancias del asma (con crepitaciones en las bases
pulmonares), disfunción de las cuerdas vocales puede confundirse con asma, el síndrome de Churg-
Strauss (granulomatosis eosinófila con poliangeítis) y la poliarteritis nodosa a veces se acompañan
de sibilancias y el EPOC se distingue con facilidad del asma al tener síntomas poco variables, nunca
desaparecen del todo y irreversibles casi todos con los broncodilatadores.

Tratamiento:
Broncodilatadores

Relajan musculo liso de las VR pero efecto inflamatorio mínimo o nulo.

b2 agonistas
Es el mas eficaz
Mecanismo de acción Uso clínico Efectos secundarios / aspectos
importantes
1. Relajar el árbol de VR • Albuterol y • Temblores y palpitaciones (en
del musculo liso y terbutalina duran ancianos).
revertir la 3 a 6 h y son • Disminuyen un poco K pero no
broncoconstriccion en SABA. suele dar problema clínico.
el asma. • Ayudan a evitar • LABA no tiene EA en adultos y
2. Inhibición de la EIA si es niños.
liberación de administrado • Hay mortalidad por el uso de
mediadores de antes del LABA y se debe a que no se
mastocitos. ejercicio. administran los corticosteroides
3. La reducción del • De acción inhalados de forma simultánea.
exudado plasmático. prolongada: También presente en SABA.
4. La inhibición de la salmeterol y
activación de los formoterol de
nervios sensitivos. 12 h 2 veces al
5. No actúan en células dia. Indacaterol,
inflamatorias a olodaterol y
 diferencia de los vilanterol 1 vez
corticosteroides. al dia. Estos son
LABA. Son mas
eficaces que los
SABA y se dan
con dosis
menores de
corticosteroides
(ICS).
Anticolinergicos

Menos eficaces que los beta agonistas ya que solo bloque la broncocons colinérgica y los beta todas.

Mecanismo de acción Uso clínico Efectos secundarios / aspectos

importantes
Evitan broncoconstriccion • Bromuro de • Xerostomia. En ancianos:
inducida por nervios tiotropio: una retención urinaria y glaucoma.
colinérgicos y secreción de vez al dia y puede
moco ser para aquellos
que no se
controla con ICS
y LABA. Mejoran
función
pulmonar y
exacerbaciones.
• Para asma grave
y aguda solo
después de los
beta agonistas,
Teofilina

Se ha dejado de utilizar por EA frecuentes. Se han sustituidos por los beta agonistas.
Mecanismo de acción Uso clínico Efectos secundarios / aspectos
importantes
• La inhibición de las • A dosis bajas ® • Inhibición de la fosfodiesterasa
fosfodiesterasas en las concentraciones ® náusea, vómito y cefalea.
células de músculo liso plasmáticas de 5- Diuresis y palpitaciones.
® ­ la concentración 10 mg/L, ® • A grandes dosis ® arritmias
de monofosfato de efectos aditivos a cardiacas, convulsiones
adenosina cíclico. Pero los de los epilépticas y muerte por
estas dosis para la corticosteroides antagonismo del receptor de
broncodilatacion inhalados ® adenosina. Además, se
puede dar EA. asma grave. Si no metaboliza con CYP1A2
• Antiinflamatorio a (CUIDADO CON
se dan ®
dosis bajas ® activa la deterioro de la ERITROMICINA y
enzima nuclear esencial enfermedad. ALOPURINOL que se puede
histona desacetilasa-2 • Aminofilina por aumentar la acción de estos, al
(HDAC2) ® goteo IV lento ser metabolizados por el mismo
interrupción de la CYP).
®
acción de los genes exacerbaciones
inflamatorios activados graves,
® ¯ insensibilidad a resistentes a
los corticosteroides en grandes dosis de
el asma grave. SABA.
Los corticoesteroides
Los corticoesteroides anulan la transcripción de genes que codifican proteínas de inflamación (citocinas,
quimiocinas, moléculas de adhesión y enzimas de tipo inflamatorio) a través de inhibición de los factores
de transcripción NFκB, o reclutamiento de HDAC2 que revierte la acetilación de histona asociada a la
mayor transcripción génica. también activan los genes antiinflamatorios, como el de la proteína cinasa
activada por mitógenos fosfatasa-1 e intensifican la expresión de los receptores β2. La interrupción de los
ICS origina un deterioro lento del control de la enfermedad, lo cual indica que suprimen la inflamación y
los síntomas, pero no curan el problema básico. son los fármacos de primera elección en individuos con
asma persistente, pero en caso de que no se controlen los síntomas con dosis bajas por lo regular se agrega
un LABA en la fase siguiente. Sus efectos secundarios son ronquera (disfonía) y candidiasis bucal, supresión
moderada de las concentraciones de cortisol en plasma y orina. Los corticoesteroides sistémicos como la
hidrocortisona o metilprednisona se usan en el asma grave y aguda y sus efectos adversos son: obesidad
troncal, formación fácil de equimosis, osteoporosis, diabetes, hipertensión, úlceras gástricas, miopatía
proximal, depresión y cataratas. Como medidas preventivas están los bisfosfonatos o estrógenos en las
posmenopáusicas con disminución de la densidad ósea.

Antileucotrienos
Los cisteinilo-leucotrienos son broncoconstrictores potentes que originan aumento de la permeabilidad
capilar y acentúan la inflamación eosinófila por la activación de los receptores cys-LT1. Son producidos por
mastocitos y eosinófilos. Los antileucotrienos como montelukast y zafirlukast bloquean estos receptores y
generan eficacia clínica moderada en el asma. Son menos eficaces que los ICS.

Cromonas
El cromolín y el nedocromilo sódicos son controladores del asma que al parecer inhiben la activación de
los mastocitos y nervios sensitivos y por ello logran bloquear el asma inducida por algún elemento
desencadenante como el ejercicio, y los síntomas inducidos por alérgenos y dióxido de azufre. No son
útiles para tratamiento a largo plazo.

Tratamientos para reducir los corticosteroides

Se han utilizado inmunomoduladores como metotrexato, ciclosporina A, azatioprinas, sales de oro y
gammaglobulina IV, pero no se ha obtenido beneficio a largo plazo.

Anti-IgE
El omalizumab es un anticuerpo bloqueador que neutraliza la IgE circulante sin unirse a la IgE unida a las
células; de este modo evita las reacciones mediadas por IgE. Reduce las exacerbaciones en individuos con
asma grave y mejora el control de la enfermedad

Anti-IL-5
Los anticuerpos que bloquean a IL-5 (mepolizumab, reslizumab) o a su receptor (benralizumab) reducen
de modo considerable los eosinófilos en sangre y tejidos; asimismo, disminuyen las exacerbaciones en
quienes los eosinófilos del esputo han aumentado de manera persistente

*acupuntura, quiropraxis, control de respiración, yoga y espeleoterapia, tienen gran aceptación. Sin
embargo, carecen de eficacia y es imposible recomendarlos.

Termoplastia bronquial
tratamiento broncoscópico donde se utiliza energía térmica para extirpar el músculo liso de las vías
respiratorias en los bronquios accesibles. Reduce las exacerbaciones y mejora el asma

TRATAMIENTO DEL ASMA CRÓNICA

Es importante evitar el contacto con los elementos desencadenantes del asma, como alérgenos o sustancias
del entorno laboral, en tanto que otros, como el ejercicio y la niebla, que originan síntomas transitorios
constituyen un signo de que es necesario aumentar el tratamiento con controladores. Es importante valorar
si los síntomas del asma están controlados, el despertar nocturno, si se necesitan inhaladores de alivio, si
el paciente puede realizar sus actividades y si la función pulmonar es adecuada.
Tratamiento gradual
En asma leve intermitente, lo único que se necesita es administrar un SABA. El tratamiento más indicado
en todos los pacientes consiste en la administración de ICS dos veces al día. Si los síntomas no se controlan,
se agrega un LABA, que se administra de forma más conveniente al cambiar a un inhalador de combinación.
También es posible administrar dosis bajas de teofilina o un antileucotrieno, pero son menos eficaces que
los LABA. es conveniente probar el bromuro de tiotropio, anticolinérgico de acción prolongada.
Farmacocinética de los corticosteroides inhalados.
Asma aguda grave
combinación de ICS con inhaladores es muy eficaz.

Manifestaciones clínicas
opresión retroesternal, las sibilancias y la disnea, que casi nunca se alivian con el inhalador. hiperventilación
e hiperinflación y taquicardia pulso paradójico. Disminución de las cifras obtenidas por espirometría y en
el PEF. hipoxia y la PCO2 a menudo se
reduce por la hiperventilación.

Tratamiento
administrar oxígeno por mascarilla en concentraciones altas para que la saturación del gas sea >90%. dosis
altas de SABA, de acción breve por nebulización o por un inhalador con dosímetro y espaciador. En
personas muy graves con inminente insuficiencia respiratoria, se pueden dar agonistas β2 por vía IV. Si esto
no funciona se agrega un agregar un anticolinérgico nebulizado. En individuos resistentes a productos
inhalados, quizá sea eficaz el goteo IV lento de aminofilina. También se ha demostrado que es eficaz el
sulfato de magnesio por vía IV o por nebulización cuando se agrega a los agonistas β2 inhalados. En
individuos con insuficiencia respiratoria, se necesita la intubación y la ventilación artificial.

CONSIDERACIONES ESPECIALES
Asma resistente al tratamiento
algunos individuos muestran síntomas persistentes y función pulmonar deficiente a pesar del tratamiento
apropiado, en tanto que otros pueden tener función pulmonar normal o casi normal, pero exacerbaciones
graves intermitentes (a veces letales).

MECANISMOS: causa más frecuente es el incumplimiento del tratamiento, La tasa de cumplimiento puede
mejorar si se administra ICS en combinación con LABA, que permite el alivio de síntomas Se puede medir
el cumplimiento del tratamiento oral por la supresión del cortisol plasmático y la obtención de la
concentración calculada de prednisona/prednisolona en el plasma. La rinosinusitis grave quizá dificulte el
control del asma. El asma puede empeorar con algunos productos, como los β bloqueadores adrenérgicos,
el ácido acetilsalicílico y otros inhibidores de la ciclooxigenasa. el hipertiroidismo y el hipotiroidismo
pueden agravar los síntomas. Puede haber incremento de los linfocitos TH1, TH17 y CD8 en el asma leve
y una mayor expresión de TNF-α.

Asma resistente a corticosteroides

Se define porque no hay reacción a una dosis alta de prednisona/prednisolona VO. se advierte disminución
de la respuesta de monocitos y linfocitos circulantes a los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides
in vitro y menor palidez cutánea en reacción a los corticosteroides tópicos. Los mecanismos son; exceso
de proteína 1 activadora, factor de transcripción, incremento en la forma con dehiscencia alternativa del
receptor de glucocorticoide β, un patrón anómalo de la acetilación de histona en respuesta a los
corticosteroides, un defecto en la producción de IL-10 y una menor actividad de la HDAC2

Asma lábil
Algunos individuos muestran variaciones caóticas en su función pulmonar a pesar de recibir fármacos
apropiados. Algunos tienen un cuadro clínico persistente de variabilidad y a veces necesitan OCS o en
ocasiones el goteo IV continuo de agonistas β2 (asma lábil tipo 1), en tanto que otros por lo regular tienen
función pulmonar normal o casi normal, pero disminuciones impredecibles y repentinas de la función de
tales órganos que pueden culminar en el fallecimiento (asma lábil tipo 2). El fármaco más eficaz es la
epinefrina subcutánea

TRATAMIENTO
Asma resistente
En algunos enfermos son útiles dosis pequeñas de teofilina. Muchos necesitarán dosis de OCS como medida
terapéutica de sostén. En algunos individuos con asma alérgica es eficaz el omalizumab. La anti-IL-5 es útil
cuando los eosinófilos persisten en el esputo no obstante el tratamiento máximo con ICS o con OCS. El
anti-TNF es ineficaz en el asma grave y no debe usarse

Embarazo
Los fármacos utilizados durante muchos años para combatir el asma han sido inocuos y sin capacidad
teratógena; éstos incluyen agonistas β2 de acción breve, ICS y teofilina; hay menor información respecto
de la seguridad de las nuevas clases de fármacos, como LABA, antileucotrienos y anti-IgE. Si se necesita un
OCS, será mejor usar prednisona y no prednisolona porque el hígado del feto no la transforma en
prednisolona activa, lo cual protege al producto de los efectos generalizados del corticosteroide. En el caso
de mujeres que utilizan estos fármacos, no hay contraindicación para la lactancia.

Tabaquismo
Hay pruebas de que el tabaquismo interfiere en las acciones antiinflamatorias de los corticosteroides
porque disminuye la concentración de HDAC2, y obliga a usar dosis más altas para controlar la enfermedad.