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Artículo de investigación 2014

JDR 93410.1177 / 0022034513518561

RESEÑAS CRÍTICAS EN BiOLOgÍA Y MEDICAMENTOS ORALES

AC Carreira 1, FH Lojudice 1,
E. Halcsik 1, RD Navarro 2,3,
Proteínas morfogenéticas óseas:
MC Sogayar 1, y JM Granjeiro 4,5 *
Hechos, desafíos y futuro
1 Departamento de Bioquímica, Instituto de Química y Centro
de Terapia Celular y Molecular NUCEL-NETCEM, Facultad de Perspectivas
Medicina, Universidad de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil;
2 División de Cirugía Oral y Maxilofacial, Hospital Saint Francis,
Cambé, PR, Brasil; 3 Área de Cirugía Oral y Maxilofacial,
Departamento de Odontología, Programa de Posgrado, Universidad
Estatal de Maringá, Maringá, PR, Brasil;
4 División de Bioingeniería, Instituto Nacional de Metrología,
Calidad y Tecnología, Av. Nossa Senhora das Graças, 50, Prédio
6 - Diretoria da DIPRO, 2o Andar. Xerém, Duque de Caxias,
25250-020 RJ, Brasil; y 5 Departamento de Materiales Dentales,
Facultad de Odontología, Universidad Federal Fluminense,
Niteroi, RJ, Brasil; * autor correspondiente, jmgranjeiro @
inmetro.gov.br

J Dent Res 93 (4): 335-345, 2014

Abstracto bOnE biOlOgY


Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son miembros del TGF- β superfamilia,

B
actuando como potentes reguladores durante
embriogénesis y formación y reparación de huesos y cartílagos. formará
un tejido, huesos,
junto el principal
con cartílago sistema
reticular de apoyo
fibroso, y protección
grasa, de los vertebrados.
sangre y nervios,
Los enfoques de biología celular y molecular han revelado la gran La matriz ósea está formada principalmente por colágeno tipo I, proteoglicanos de
complejidad de la acción de las BMP, confirmada posteriormente bajo peso molecular y proteínas no colágenas, que representan el 25% de su peso,
por estudios con animales transgénicos. La ingeniería genética
con hidroxiapatita (65%) y agua (10%).
permite la producción de grandes cantidades de BMP para uso
Las células que constituyen el tejido óseo son principalmente osteoblastos
clínico, pero se han asociado sistemáticamente con un sistema de
administración, como cerámicas de colágeno tipo I y fosfato de
(producción de matriz osteoide), osteoclastos (resorción ósea - origen hematopoyético),
calcio, para asegurar una liberación controlada y maximizar su osteocitos y células del revestimiento óseo. El desarrollo embrionario óseo ocurre
actividad biológica en el sitio quirúrgico. , evitando la difusión durante la determinación del eje dorsoventral a través de vías intramembranosas y
sistémica. Los estudios ortopédicos clínicos han demostrado los endocondrales, un complejo proceso de crecimiento y desarrollo de múltiples pasos, que
beneficios de las BMP humanas recombinantes (rhBMP) 2 y 7 se completa solo en la edad adulta. La diferenciación directa de células madre
aprobadas por la FDA, pero se han informado efectos secundarios,
mesenquimales (MSC) en osteoblastos (osificación intramembranosa) genera los huesos
como hinchazón, seroma y aumento del riesgo de cáncer,
planos del cuerpo. Después de la proliferación y condensación de las células
probablemente debido a las altas dosis de BMP. Varios estudios han
apoyado el uso de las BMP en la regeneración periodontal, el injerto mesenquimales de la cresta neural en áreas de tejido óseo futuro, se produce la
óseo con elevación del seno y las seudoartrosis en la cirugía oral. Sin osteodiferenciación tras la expresión del "factor de transcripción 2 relacionado con runt"
emabargo, el uso clínico de las BMP está creciendo principalmente (Runx2), que induce otro factor de transcripción de diferenciación ósea, a saber, osterix
en aplicaciones no aprobadas, con pruebas sólidas para determinar (Osx).
la seguridad y eficacia de las rhBMP a través de ensayos clínicos
bien diseñados, aleatorizados y doble ciego. Aquí revisamos y
El hueso reemplaza un molde de cartílago en la osificación endocondral, lo que da como resultado la
discutimos los datos críticos sobre la estructura de BMP, los
mayoría de los huesos del cuerpo, como los huesos largos. Comienza cuando las células mesenquimales
mecanismos de acción y las posibles aplicaciones clínicas.
de la cresta neural proliferan y se condensan, formando un molde de cartílago rodeado por el
pericondrio, una fuente primaria de condroblastos. Dirigido por factores de transcripción Sox9 y Runx2, estas
PALABRAS CLAVE: remodelación / regeneración ósea, factor (s) de células se diferencian en condrocitos y comienzan a secretar componentes de la matriz extracelular que
crecimiento, biomaterial (s), medicina regenerativa, revisiones
son ricos en agrecano y colágeno IIa1 (cartílago hialino). La expresión de Runx2 en una población de
sistemáticas y medicina basada en evidencias, bioingeniería.
condrocitos específica genera una zona hipertrófica. Los condrocitos hipertróficos secretan colágeno X,
promueven la mineralización directa de la matriz circundante e inducen a las células pericondriales
DOI: 10.1177 / 0022034513518561
adyacentes a diferenciarse en osteoblastos, un paso clave en la formación de hueso endocondral. Los
Recibido el 1 de abril de 2013; Última revisión 4 de noviembre de 2013; vasos sanguíneos que producen el factor de crecimiento endotelial (VEGF) y otros factores invaden el
Aceptado el 27 de noviembre de 2013
molde del cartílago, permitiendo la migración de los osteoclastos para digerir la matriz sintetizada por
Un apéndice complementario de este artículo se publica los condrocitos hipertróficos; Las células precursoras de osteoblastos depositan hueso en el
electrónicamente solo en http://jdr.sagepub.com/supplemental.

© Asociaciones Internacionales y Americanas para la Investigación Dental

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336 Carreira et al. J Dent Res 93 (4) 2014

tabla 1. Moléculas clave implicadas en el desarrollo y la reparación ósea Clasificadas según la ubicación (compartimento extracelular o intracelular) (adaptado de
Deschaseaux et al., 2009)

Factor Función En vivo y in vitro Efectos

Mensajero extracelular
TGF- β Factores mitogénicos y osteogénicos Induce la diferenciación osteoblástica en células indiferenciadas; inhibe la
osteogénesis en células comprometidas
BMP2 Factor osteogénico Inicia la formación y curación ósea e induce la expresión de otras BMP
BMP4 Factor osteogénico En vivo y in vitro factor osteocondrogénico
BMP7 Factor osteogénico En vivo y in vitro factor osteogénico; activo en osteoblastos maduros
FGFb Factores mitogénicos y osteogénicos Las mutaciones genéticas producen condrodisplasia y craneosinostosis; estimula la
expresión de Sox9
PDGF Factores mitogénicos y osteogénicos Estimula la proliferación de osteoblastos, condrocitos y células mesenquimales
EGF Factor epitelial Estimula la proliferación de células epiteliales
IGF-I, II Factores mitogénicos y osteogénicos Estimula la placa de crecimiento, la osificación endocondral y la formación ósea y los
osteoblastos.
Wnt Factores mitogénicos y osteogénicos Crucial para la proliferación de osteoprogenitores; puede inhibir la maduración de los
osteoblastos

Ihh Factor osteocondrogénico Papel esencial en la formación de placa y el crecimiento endocondral; puede inducir la expresión
de PTHrP
PTHrP Factor osteocondrogénico Papel esencial en la formación de placa y el crecimiento endocondral; puede inducir la expresión
de PTHrP
Mensajero intracelular
MAPK Transducción de señales en la osteogénesis Esencial para la regulación de la señalización intracelular de factores osteogénicos
PKA / CREB Transducción de señales en la osteogénesis Transducción de señal osteogénica
β- catenina Factor de transducción osteogénica Papel esencial en la transducción de señales Wnt y regulado negativamente por GSK3b
Runx2 Factor de transcripción osteogénico temprano Regulador principal durante fase inicial de osteogénesis
Osterix Factor de transcripción osteogénico tardío Regulador principal durante la osteogénesis tardía; inhibe la condrogénesis
Dlx5 Factor de transcripción osteogénico Induce la maduración de los osteoblastos e inhibe la formación de osteocitos Induce
Msx2 Factor de transcripción osteogénico la proliferación de células precursoras; la respuesta depende de Dlx5

armazón de matriz degradado formado después de la apoptosis de los Producción de BMP2, iniciando los primeros centros de diferenciación de
condrocitos hipertróficos. En este punto, los osteoblastos maduros osteoblastos y condrocitos. Las CMM secretan factores de diferenciación
secretan DMP1, FGF-23 y esclerostina. La remodelación del tejido óseo autocrinos y paracrinos, como VEGF, FGF, Ihh, Wnt y BMP, que inducen la
compacto se produce por un mecanismo diferente. Los osteoclastos diferenciación y maduración de estas células en los osteoblastos activos y
activos eliminan el hueso viejo, formando canales que son repoblados por estimulan la angiogénesis y la vasculogénesis (Gerstenfeld et al., 2003). La
osteoblastos, produciendo hueso nuevo y ocluyendo el canal. En el reparación ósea desequilibrada provoca seudoartrosis, lo que exige
pericondrio, importantes factores autocrinos y paracrinos, como las BMP intervenciones quirúrgicas secundarias. La lesión ósea extensa, debida a
2, 4 y 7, el erizo indio (Ihh) y la proteína relacionada con la traumatismos de origen patológico o iatrogénico, a menudo se asocia con
parathormona (PTHrP) (Tabla 1), se expresan para mantener la una disminución de la esperanza de vida, lo que requiere estrategias para
diferenciación y la formación de hueso maduro (Deschaseaux et al., 2009).inducir la osteogénesis para evitar una reparación ósea retrasada o
Como característica única, el tejido óseo en pequeñas fracturas o fisuras deteriorada.
muestra la capacidad de producir nuevo tejido óseo, libre de tejido fibroso,
caracterizando la cicatrización de tejidos blandos. En las fracturas se produce
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS BMP
un intenso proceso inflamatorio en el lugar de la lesión, seguido del inicio del
proceso de reparación, con proliferación de células precursoras que constituyen El uso de matriz ósea desmineralizada para curar defectos óseos se
el callo óseo y, posteriormente, remodelado óseo para satisfacer las demandas informó a fines del siglo XIX, pero la proteína osteogénica involucrada en
mecánicas. Los eventos moleculares que participan en la curación de fracturas este proceso se describió solo en la década de 1960, cuando Urist (1965)
óseas están relacionados con los que ocurren durante la embriogénesis, postuló un papel osteoinductivo para las BMP. Sin embargo, el
incluida la participación de interleucinas proinflamatorias (Fig. 1). aislamiento de la primera BMP, a partir de extracto de hueso bovino,
ocurrió solo en la década de 1980 (BMP-3, Osteogenin), con la posterior
Después del proceso inflamatorio y la formación de tejido clonación de las BMP 2 y 4 (Wozney et al., 1988). Las estructuras cristalinas
granular, se desarrolla un callo por migración y agregación de MSC de BMP2 y OP-1 humanas se publicaron en la década de 1990. En la
desde la circulación y el periostio al sitio lesionado, atraído por actualidad, se han descrito más de 20 proteínas morfogenéticas
factores como IL1, IL6 y TNF-. α. BMP2 y BMP4 de la matriz ósea homodiméricas o heterodiméricas en humanos y otras especies, que
estimulan la producción de VEGF por los osteoblastos, mientras que desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la función de
la hipoxia y las acciones de VEGF en el endotelio mejoran muchos tipos de células en diversos tejidos (cuadro del apéndice
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Figura 1. Diferentes etapas de reparación de fracturas y expresión de moléculas involucradas en este proceso. Los periodos de tiempo relativos para cada una de las fases de la
recuperación ósea están representados por triángulos, demostrando su intensidad en el proceso molecular. El nivel de expresión génica correspondiente para cada fase de
recuperación ósea está representado por barras horizontales, con barras anchas correspondientes a una expresión más alta y barras delgadas a una expresión más baja (de
Gerstenfeld et al., 2003, con autorización).
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Figura 3. Diagrama que representa la topología de BMP2 (a) y la estructura de BMP2


dimérica ingenua (b). En ( a), la α- hélices y β- las hojas están representadas por cilindros
y flechas, respectivamente; los puentes disulfuro están representados por líneas entre
2 moléculas de azufre ("S"); el enlace de cistina constituye el centro del monómero y
consta de 3 puentes disulfuro; las estructuras antiparalelas del β- secuencias de hojas
de
β 1 a β 9 representan las proyecciones de "dedo", y el α- La hélice ubicada
frente al enlace disulfuro es perpendicular al eje de la estructura formado
por el β- sábanas, creando la estructura de la "muñeca". En ( B), Es posible
ver la estructura dimérica de BMP7, cada monómero está representado
por un color (azul y naranja), con los puentes disulfuro representados por
proyecciones de las cadenas laterales de cisteína (verde) (adaptado de
Griffith et al., 1996). Figura de color disponible en línea en
http://jdr.sagepub.com.

(SCP), produciendo la proteína madura, que contiene de 100 a 140


residuos de aminoácidos, con 7 residuos de cisteína conservados, 6 de los
Figura 2. TGF- β proteínas de la superfamilia (adaptado de Ducy y cuales forman puentes disulfuro intramoleculares (nudo de cistina),
Karsenty, 2000). * Drosophila, ** Xenopus y *** Sea Erchin.
mientras que los residuos restantes forman puentes disulfuro
intermoleculares, lo que permite la formación de homodímeros,
indispensables para su actividad biológica (Fig. 3). Las formas precursoras
1); sin embargo, no todos los miembros son verdaderamente osteogénicos que contienen el dominio pro no unido covalentemente a la estructura de
(LissenbergThunnissen et al., 2011). la proteína madura podrían secretarse, aunque sin afectar la actividad de
Las BMP son citocinas multifuncionales que pertenecen al TGF- β la proteína.
superfamilia, compuesta por aproximadamente 50 genes (Chen et al., En el tejido óseo, las células osteoprogenitoras, los osteoblastos, los
2012). El TGF- β Las proteínas de la superfamilia se clasifican según la condrocitos, las plaquetas y las células endoteliales producen BMP. Tras la
similitud de la secuencia de proteínas en humanos y otras especies (Fig. secreción, la matriz extracelular almacena temporalmente las BMP, que se
2). Las BMP se pueden dividir en 4 subfamilias distintas, según liberan durante la reparación y remodelación ósea. La comprensión del
sus secuencias y funciones: BMP 2 y 4; BMP 5, 6, 7, 8a y 8b; BMP papel de las BMP en la formación del mesodermo, el desarrollo del
9, 10; y BMP 12, 13, 14. BMP2, BMP4 y BMP7 muestran potencial corazón, el desarrollo del cartílago y la formación y el metabolismo óseos
osteogénico, expresándose en el epitelio dental. Sin embargo, posnatales avanzó enormemente con la tecnología de eliminación
algunas BMP muestran acciones distintas, como la formación de genética. Recientemente, ratones indicadores de BMP revelaron una
cartílago (BMP 8 y 9), la formación trabecular en el corazón del regulación dinámica de las respuestas transcripcionales en muchos sitios
embrión (BMP10) y el desarrollo de ovocitos y formación celulares (Javier et al., 2012). Li et al. ( 2011) demostró que TGF β / La
folicular. señalización de BMP y WNT se produjo a través del papel crucial de
Las BMP son moléculas diméricas que muestran sitios para la N- y SMAD4, asegurando la decisión adecuada del destino de las células de la
O-glicosilación, lo que aumenta la estabilidad y la vida media de la cresta neural craneal durante la organogénesis.
proteína en el cuerpo, además de determinar la especificidad del
acoplamiento del receptor. Sus precursores de 400 a 500 aminoácidos
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE BMP
comparten un péptido señal en el extremo N-terminal, un dominio pro no
conservado entre los miembros de la familia, además de la secuencia de La acción de las BMP depende del tiempo, desencadenando una cascada
la proteína madura, ubicada en el dominio C-terminal. La proteína secuencial de eventos, que conduce a la condrogénesis, osteogénesis,
precursora es escindida por una convertasa similar a la subtilisina. angiogénesis y síntesis controlada de matriz extracelular por
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modulación de varios genes


(BustosValenzuela et al., 2011), resumido
en la tabla 1 y la figura 4.
La actividad de las BMP está regulada
localmente por varios antagonistas, que influyen
negativamente en la cicatrización de la fractura,
subdividiéndose en moléculas que actúan extra o
intracelularmente. Los antagonistas extracelulares,
como noggin, cordina, gastrulación retorcida (Tsg),
gremlin y folistatina, contienen nudos de cistina.

proteínas que forman complejos con las BMP, lo que evita que se
unan a sus receptores. Otro antagonista secretado es BMP3, que
induce la activación de un TGF- β / vía similar a la activina e inhibe la
señalización por las BMP osteogénicas y la formación de hueso. Los
antagonistas intracelulares, como Smad6, Smad7, Smad8b, Smurf1 y
Smurf2, interfieren con la activación de R-Smads y / o facilitan su
degradación proteasomal. Además, además de la fosforilación
C-terminal por los receptores BMP tipo I, Smad1 puede ser
fosforilado por las cinasas Erk, P38 y JNK MAP y, posteriormente, por
GSK-3, lo que da como resultado la retención citoplásmica de Smad1
Figura 4. Vía canónica de osteodiferenciación mediada por BMP. Las BMP inician la señalización desde la
y un aumento de la degradación proteasomal (Sapkota et al., 2007).
superficie celular al unirse a 2 tipos diferentes de receptores (I y II) que pueden activar las proteínas
CRIM1, una proteína transmembrana con repeticiones ricas en Smad. La formación heterodimérica de tipo IR y tipo II R (también denominada ALK y
citoplasmáticas
cisteína, similar a la cordina, regula la velocidad de BMP-RII,
procesamiento y
respectivamente) puede ocurrir antes o después de la unión de BMP, que induce la transducción
deet
entrega de las BMP a la superficie celular (Wilkinson al., 2003).
señales El de Smads o proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Tres clases de proteínas
a través
Smad incluyen:
pseudoreceptor BAMBI (BMP e inhibidor unido a membrana de Smads reguladas por receptor (R-Smads), tales como Smads 1, 5 y 8; el mediador común
Smad (Co-Smad), Smad4; e inhibitorias Smads (I-Smads), Smads 6 y
activina) es una proteína transmembrana cuyo dominio extracelular
7. Cuando son activados por BMP-RI, los Smad 1, 5 y 8 se asocian con Smad4 para la translocación
comparte una gran similitud de secuencia con los receptores de tipo
al núcleo, donde regulan la expresión de genes diana. Los Smads 6 y 7 pueden suprimir las señales
I, pero carece del dominio quinasa intracelular y sealcree que
evitar la inhibe la de R-Smad con la fosforilación de Co-Smad o R-Smad. Las BMP pueden
asociación
señalización de BMP al interferir con la formación del complejo
actuar de forma autocrina y paracrina. Además, también se expresa el antagonista específico
receptor ( Onichtchouk et al., 1999). La endoglina (CD105)
Noggin es un
(adaptado de Deschaseaux et al., 2009).
correceptor transmembrana involucrado en la regulación a la baja de
TGF- β y BMP (Ishibashi et al., 2010). Dependiendo de la disposición
de los receptores de la superficie celular, se pueden activar señalización, la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) se
diferentes vías de señalización. Los ligandos de BMP se unen activa, lo que lleva a Runx2 transcripción de genes, que,
cooperativamente a complejos de receptores preformados o primero posteriormente, activa Smads 1, 5 y 8 para consolidar el bucle para
a un receptor de BMPRI que luego recluta a BMPRII. Las BMP pueden señalar la diferenciación ósea (Sieber et al., 2009).
unirse a los receptores de activina tipo II (ACVR2) y tipo IIB (ACVR2B)
(Mueller y Nickel, 2012). En la señalización de tipo PFC (complejo
PRODUCCIÓN DE bMPs rEcombinantes
preformado), los receptores BMPRII constitutivamente activos ya
están ligados a BMPRI tras la unión de BMP. BMPRII cataliza la Aunque las BMP muestran actividad biológica en el sitio de la fractura,
fosforilación de BMPRI, que, a su vez, cataliza la fosforilación de incluso a concentraciones muy bajas, se han colocado miligramos de BMP
Smads 1, 5 y 8, que están asociados con co-Smad-4, formando un en el sitio quirúrgico para promover un rendimiento clínicamente
complejo proteico que se dirige al núcleo para activar Runx2, Dlx5 y relevante. La purificación de BMP a partir de extractos óseos
Osterix. (Osx) genes (Chen et al., desmineralizados requiere kilogramos de material de partida a un alto
costo, en un proceso que requiere mucho tiempo.
A finales de la década de 1980, se clonaron y expresaron las primeras
secuencias codificantes de los miembros de la familia BMP (Wozney et al.,
1988), abriendo posibilidades para su futura aplicación
terapéutica, pero fue solo en 2001 y 2002 que la FDA aprobó
el uso de, respectivamente, rhBMP7 (Eptotermin- α) y rhBMP2
(Dibotermin- α), InductOS denominada comercialmente ®,
Infundir ®, e implante OP-1 ® ( Apéndice Tabla 2). Estas proteínas recombinantes se
2012). obtuvieron mediante clonación molecular de sus respectivos ADNc y su
En la señalización de tipo BISC (complejo de señalización inducida por expresión en células CHO (ovario de hámster chino). Se han expresado varias
MP), los receptores no están dimerizados previamente, pero la unión al BMP en sistemas recombinantes, en sustitución de la proteína aislada de
receptor BMP BMPRII conduce a la aproximación de los receptores, que fuentes cadavéricas. Esta estrategia asegura confiabilidad, eficiencia y alta
experimentan internalización mediada por caveolina. En este tipo de
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rendimientos. Las BMP biológicamente activas se expresaron en varios 2008). Las asociaciones entre polímeros naturales y sintéticos
sistemas recombinantes, como Escherichia coli, Picchia pastoris, Baculovirus también se están analizando intensamente, con resultados
/ células de insectos y células de mamíferos (Colin et al., prometedores (Lu et al., 2008). Aunque las rhBMP se han
2008; Bustos-Valenzuela et al., 2010; Granjeiro et al., 2010). Sin comercializado en asociación con una esponja de colágeno, su uso
embargo, con fines terapéuticos, es necesario expresar la clínico está altamente asociado con cerámicas de fosfato de calcio,
proteína a gran escala y en un sistema que asegure la actividad esencialmente hidroxiapatita (HA) y fosfato tricálcico (TCP), que se
biológica sin inmunogenicidad, imponiendo el uso de sistemas utilizan ampliamente en la restauración ósea debido a la similitud de
de expresión eucariotas, que sean capaces de glicosilar estas sus propiedades físicas. con los del constituyente mineral del tejido
BMP. óseo y debido a su notable capacidad osteoconductora (Cestari
et al., 2009; Salgado et al., 2011). El HA, principalmente de origen
xenogénico, presenta un gran inconveniente, presentando tasas de
DESARROLLAR LAS BMP: RECURSOS PARA
biodegradación muy bajas, lo que puede comprometer su rápida
LA BIOINGENIERÍA sustitución por tejido óseo recién formado (Zambuzzi et al., 2012). Para

Administrar rhBMP en el sitio quirúrgico, mantenerlo en su lugar y superar este problema, se puede agregar beta-TCP a HA, generando un

preservar su plegado apropiado son cuestiones cruciales. Las BMP compuesto de fosfato de calcio bifásico (BCP) biocompatible (Mitri

comercialmente disponibles se asocian comúnmente con la esponja de et al., 2012), con una tasa de reabsorción relativamente más alta y una
colágeno bovino absorbible. Sin embargo, un inconveniente considerable bioactividad bien descrita (Kamitakahara et al., 2008; Lomelino Rde

es la importante proteólisis de la rhBMP y su andamio de colágeno et al., 2011). La asociación de BMP en un fosfato de calcio similar
durante los primeros días después de la cirugía, debido a la respuesta al hueso ayudaría a controlar la liberación de BMP además de
inflamatoria provocada por los procedimientos quirúrgicos, que conduce agregar resistencia mecánica al composite (Hagi et al.,
a su eliminación por el organismo. 2010), superando algunas desventajas del colágeno. En el futuro, los andamios

Es obligatorio un sistema de administración que sea capaz de mantener y liberar porosos 3D capaces de liberar un gradiente de concentración de factores de

la actividad biológica de las BMP de forma controlada, en el sitio quirúrgico, evitando crecimiento pueden convertirse en una herramienta útil para uso clínico,

la difusión sistémica y, por tanto, el riesgo de efectos indeseables controlando la superando el efecto de explosión de la liberación de BMP y proporcionando un

cantidad de proteína implantada. Formación de hueso nuevo en el lugar puede ser flujo más natural de moléculas de señalización (Oh et al., 2011).

inducida por 3 estrategias, a saber, suministro de proteínas y en vivo o ex vivo terapia


génica (Li y Wozney, 2001). Debido a las preocupaciones sobre la terapia génica, esta
USO CLÍNICO DE bMPs rEcombinantes
revisión se centrará en los sistemas de administración de BMP.
BMP2 está aprobado para la fusión intersomática lumbar anterior en pacientes
Se han utilizado muchas construcciones de andamios en el desarrollo esqueléticamente maduros, y BMP7 recibió una aprobación de dispositivo de uso
de hueso modificado por ingeniería de tejidos. Los portadores de BMP humanitario en 2003 para revisión de fusión lumbar intertransversa en pacientes
deben presentar características tales como: biocompatibilidad, comprometidos. Sin embargo, la disponibilidad de ensayos clínicos aleatorizados y
osteoconductibilidad, biodegradabilidad (mejor si es concomitante con la controlados sobre su uso diverso en muchas aplicaciones de reparación ósea todavía
formación de hueso) y la capacidad de mantener una concentración es limitada (Tabla 2). Las BMP se han utilizado en ortopedia y cirugía oral / maxilofacial
umbral crítica de BMP en el sitio de implantación durante el período de (Papakostidis et al., 2008; Hussein et al., 2013). Estudios recientes han informado
tiempo requerido (distribución temporal), local efecto (distribución complicaciones en el uso de BMP2 para fusiones cervicales anteriores (Cahill et al., 2009;
espacial) y estructura 3D, facilitando la invasión celular y propiedades Williams et al., 2011) y en la pseudoartrosis tratada con BMP2, que provoca una intensa
mecánicas cercanas a las mostradas por el tejido óseo (Degat et al., 2005; inflamación y reabsorción ósea (Ritting et al., 2012), y se produjo una inflamación
BenDavid et al., 2013). gingival grave cuando los pacientes con hendiduras alveolares fueron tratados con
Los primeros estudios utilizaron la matriz ósea desmineralizada y las BMP2 administrado por un hidrogel a base de hialuronano (Neovius
esponjas de colágeno como armazones principales, ya que constituyen los
componentes óseos originales que atrapan las BMP endógenas. Los
polímeros naturales, como el colágeno (tipo I, insoluble y altamente et al., 2013). Sin embargo, los efectos controvertidos podrían deberse a la falta
reticulado), el quitosano y el ácido hialurónico, permitieron la adhesión, la de estudios diseñados adecuadamente para el uso de BMP "fuera de etiqueta",
propagación y la diferenciación celular, reforzándolos como sistemas lo que podría impulsar el espectro hacia nuevas aplicaciones (Ronga
primarios de entrega de BMP (Winn et al., 1999; Yang et al., 2012) incluso et al., 2013).
para tratar la pseudoartrosis en humanos (Johnson et al., 1992; In vitro Los efectos de las BMP se observan a dosis muy bajas (5-20 ng
Giannoudis et al., 2009). Las ventajas del colágeno (amplia disponibilidad, / mL). Sin embargo, las rhBMP actualmente disponibles comercialmente
biodegradabilidad total, biocompatibilidad y buen rendimiento para la se utilizan en grandes dosis (hasta 40 mg de algunos productos),
reparación ósea en vivo) debe equilibrarse con sus desventajas: riesgo probablemente debido a su intenso consumo proteolítico durante las
potencial de transmisión de patógenos (origen xenogénico) y falta de primeras etapas de la reparación posquirúrgica, especialmente para los
reproducibilidad de los resultados debido a la rápida en vivo degradación. procedimientos de fusión espinal ortopédica. Un gran desafío es mejorar
Por el contrario, se han evaluado polímeros sintéticos, como el las propiedades de estas proteínas sin aumentar su dosis. Los andamios,
ácido poliláctico (PLA), el ácido poliglicólico (PLG) y los hidrogeles, ya las cápsulas degradables y su uso combinado con otras proteínas podrían
que presentan propiedades físico-químicas controlables y carecen de disminuir la necesidad de concentraciones más altas de BMP y, por lo
riesgos de contaminación patógena; sin embargo, la reacción tanto, conducir a resultados mejores y más seguros.
inflamatoria se ha asociado con su biodegradación (Polimeni et al.,
J Dent Res 93 (4) 2014 BMP: hechos, desafíos, perspectivas futuras 341

Tabla 2. Aplicaciones clínicas con BMP

Publicación El numero total de


Tipo de estudio Año / PMID Apuntar Dosis de BMP utilizada Pacientes Efectos adversos / Comentarios

SR / MA 2013 / Evaluar la eficacia y No especificado 1.408 / en 12 A los 24 meses, la rhBMP-2 aumenta las tasas de fusión,
23778905 seguridad de rhBMP-2. estudios reduce el dolor en una cantidad clínicamente
insignificante y aumenta el dolor posquirúrgico
temprano en comparación con el ICBG. La evidencia
de una mayor incidencia de cáncer no es
concluyente.

SR / MA 2013 / Evaluar de forma independiente la No especificado 1,984 / pulg El autor encontró evidencia sustancial de sesgo
23778906 efectividad y el daño 13 estudios de notificación y ninguna evidencia de que
como resultado del uso de rhBMP-2 patrocinado por rhBMP-2 sea más eficaz que ICBG
en la fusión espinal y el sesgo de empresas en la fusión espinal, con alguna evidencia de
notificación en una revista una asociación con daño importante.
patrocinada por la industria
publicaciones
SR 2013 / Evaluar la evidencia No especificado 226 / en 15 Reportado pero no especificado
23430342 clínica perteneciente a estudios
mejora o reemplazo
del injerto de hueso autólogo en
la hendidura alveolar por medio
de ingeniería de tejido
sustitutos
SR 2013 / Proporcionar una visión general No especificado No especificado Ninguno

23837644 completa del uso clínico y la


eficacia de los factores de
crecimiento en diferentes
procedimientos reconstructivos en
el área oral / maxilofacial
Connecticut 2013 / Preguntado si rhBMP-2 6,0 mg / paciente 82 Ninguno

23990449 el tratamiento aumentaría


la tasa de fusión de tobillo
exitosa en pacientes complejos
(pacientes con comorbilidades
asociado con pobres
curación quirúrgica) en comparación

con un grupo de control de


pacientes sometidos a tobillo
fusión que no recibió
rhBMP-2
SR 2012 / Revisar el riesgo de cáncer del uso de Dosis total No mostrada Riesgo de cáncer en aplicaciones no aprobadas
23230416 rhBMP-2 en la fusión de la columna rango, 4 mg -
vertebral, como se publicó en la 40 magnesio

literatura revisada por pares y


en los resúmenes de datos de la FDA

disponibles publicados

SR 2011 / Valoración de asociaciones No especificado 55,862 (BMP En comparación con las fusiones cervicales anteriores
21897187 entre hueso se utilizó sin BMP, las fusiones cervicales anteriores que
proteína morfogenética en el 21% de incluían BMP tuvieron una tasa significativamente
(BMP) y la tasa de todo espinal mayor de complicaciones generales e infecciones
complicaciones en la columna fusiones) de heridas. Esta asociación siguió siendo
fusión significativa después del ajuste por los efectos de la
edad del paciente y si la cirugía fue un
procedimiento de revisión.
SR 2011 / Seguridad y eficacia publicadas Variable 780 Diferentes efectos adversos según el procedimiento
21729796 en el rhBMP-2 original clínico. Los autores concluyeron que el riesgo de
ensayos patrocinados por la industria eventos adversos asociados con rhBMP-2 es de 10 a
con posteriormente disponible 50 veces mayor que las estimaciones originales
Resúmenes de datos de la FDA, informadas en el informe revisado por pares
publicaciones de seguimiento, patrocinado por la industria.
y administrativo y Publicaciones.
bases de datos organizacionales

(continuado)
342 Carreira et al. J Dent Res 93 (4) 2014

Tabla 2. ( continuado)

Publicación El numero total de


Tipo de estudio Año / PMID Apuntar Dosis de BMP utilizada Pacientes Efectos adversos / Comentarios

SR 2010 / Revisar los resultados perioperatorios y 12 y 24 mg 125 La administración de rhBMP2 para la fusión
20228696 postoperatorios de lumbar y lumbosacra puede asociarse con
pacientes que se habían sometido a insuficiencia renal transitoria.
lumbares y lumbosacros
fusión con y sin rhBMP

RCT, MC 2010 / Evaluar la seguridad y viabilidad 3,5 mg 36 Sin efectos adversos


20445470 de osteogénicos liofilizado
proteína (OP-1) en columna lumbar de rhOP-1 en 1
1 nivel instrumentada g de colágeno
fusiones posterolaterales portador tipo I
SR 2009 / Para determinar los patrones de No especificado 328,468 El uso de BMP en los procedimientos de fusión
19567440 uso y tasas de cervical anterior se asoció con una mayor tasa de
complicaciones y financieras aparición de complicaciones, con los aumentos
cargos asociados con primarios observados en las complicaciones
Uso de BMP en fusión espinal a relacionadas con la herida y la disfagia o la
nivel nacional (EE. UU.) ronquera. Proteína morfogenética ósea
el uso se asoció con mayores gastos hospitalarios para
pacientes hospitalizados en todas las categorías de
fusión.

MAMÁ 2009 / rhBMP-2, r-hBMP-7 y No especificado 732 Varias descripciones de dolor, complicaciones
19951027 hueso de cresta ilíaca autólogo neurológicas, hematoma, herida
en fusión lumbar dehiscencia, exceso de hueso en el canal
espinal

RCT, MC 2009 / Seguridad y eficacia de rhBMP-2 en 24 mg de rhBMP-2 160 Sin efectos adversos
19686934 una esponja de colágeno máximo en
absorbible para aumentar el absorbible
piso del seno maxilar en dos colágeno
etapas esponja
RCT, MC 2009 / rhBMP-2 en una esponja de 1,50 mg / ml 46 No se mencionaron efectos adversos
19571082 colágeno absorbible combinada (total de 12
con gránulos cerámicos en mg)
artrodesis lumbar de un
nivel posterolateral
RCT 2009 / rhBMP-2 en injertos óseos para La dosis media 11 pacientes / Uno de cada 11 pacientes se quejó de dolor,
19489935 implantes dentales de rhBMP-2 34 dental hinchazón e inflamación en un implante en
utilizado para el implantes la parte inferior derecha
sitios de prueba fue mandíbula (implante de prueba) en el
0,18 magnesio reexamen de cinco años.

RCT 2009 / rhBMP-2 combinado con Hasta 40 mg 463 Sin efectos adversos
19487515 colágeno bovino y 15%
hidroxiapatita y 85%
β- fosfato tricálcico
gránulos en posterolateral
artrodesis lumbar
RCT 2009 / Costo-beneficio de rhBMP-2 en la No especificado 102 La incidencia de complicaciones, tratamiento
19179918 fusión de la columna lumbar adicional y revisiones no fueron
estadísticamente significativamente
mayores en el grupo de ICBG en
comparación con el grupo de rhBMP-2 / ACS.

SR 2007 / Eficacia clínica y coste de BMP en la 0,75 y 1,50 No mostrada Diferentes tipos de dolor, edema,
17669279 fusión espinal y la curación de mg / mL (total hematoma, infección postoperatoria;
fracturas que van desde formación de hueso heterotópico
6 a 12 g
de rhBMP-2)
BMP-7 (OP-1)
desde 3,5 mg hasta
7,0 mg en total

Ensayo clínico (CT), ensayo clínico aleatorizado (RCT), revisión sistemática (RS), metaanálisis (MA) y estudio multicéntrico (MC) entre 2006 y
2013.
J Dent Res 93 (4) 2014 BMP: hechos, desafíos, perspectivas futuras 343

Estudios recientes han abordado los efectos secundarios de las BMP para el tratamiento de defectos periodontales localizados, como parte de
(Chrastil et al., 2013), como hinchazón y seroma en dosis de 1 a 3 mg / ml un dispositivo de obturación ósea dental únicamente (Simion et al., 2008).
(Leknes et al., 2008). Los productos con una concentración muy alta de Se han realizado varias pruebas que indican la eficacia de BMP2 para
BMP, utilizados en estudios clínicos de la columna vertebral (AMPLIFY ™, corregir defectos intraóseos, supraalveolares, de furcación y fenestración
rhBMP-2, 40 mg), se han asociado con un mayor riesgo de cáncer en las (Rutherford et al., 1992; Saito et al., 2009), y en el modelo de perro con
comparaciones de los grupos tratados y de control, a pesar de la falta de defecto periodontal supraalveolar, lo que resulta en la formación de
evidencia, hasta la fecha, lo que sugiere que Las BMP son, de hecho, cemento y hueso alveolar (Sigurdsson et al., 1995) y el tejido fibrovascular
cancerígenas (Devine et al., 2012). Los autores sugieren que el riesgo de maduró hasta convertirse en hueso y médula grasa. BMP7 estimula la
cáncer asociado a BMP2 puede depender de la dosis y enfatizan la cicatrización de heridas periodontales en defectos de furca de clase III
necesidad de pautas refinadas en el uso clínico de BMP. (Giannobile et al., 1998).
Se han realizado ensayos clínicos en 3 países europeos (Tabla 3 del Las BMP son moléculas prometedoras para la preparación del sitio del
Apéndice), que demuestran reducciones en los costos y el tiempo de implante para la osteointegración (Lan et al., 2006; Rotenberg y Tatakis,
hospitalización, lo que indica que la utilización de BMP2 conduce a una 2011) y cicatrización de heridas de implantes dentales. Dunn et al. ( 2005)
mejora efectiva en el tratamiento de fracturas óseas (Alt et al., 2009). demostraron la administración sostenida y dirigida de BMP7 para agrandar la
Además, varios ensayos clínicos exploran el potencial osteo-regenerativo cresta ósea en áreas de defectos óseos alveolares asociados con fijaciones de
de las BMP (Tabla 2). implantes dentales. La transferencia de genes dirigida de BMP7 en los sitios de
En ortopedia, las BMP han proporcionado resultados satisfactorios en osteotomía de implantes dentales mejoró la regeneración de los defectos
fracturas abiertas de tibia, pseudoartrosis del escafoides, defectos del óseos. Otro enfoque con andamios combinados con proteínas BMP2 y VEGF
peroné, mejoría de las fracturas periprotésicas, regeneración tras la mostró un efecto sinérgico en la promoción de la curación ósea alrededor del
reconstrucción del acetábulo y artrodesis articular (Giannoudis y Tzioupis, implante dental (Luo et al., 2012).
2005). Una revisión sistemática de la literatura que informa sobre rhBMP2 Varios estudios han demostrado que, en la mayoría de los casos, las
para el tratamiento de fracturas tibiales abiertas agudas apoyó BMP recombinantes son efectivas para revertir condiciones patológicas en
recientemente su eficacia clínica cuando se combina con una esponja de ortopedia y odontología, disminuyendo la morbilidad quirúrgica y el
colágeno absorbible (Wei et al., 2012). Otra revisión sistemática destaca la tiempo de hospitalización, y eliminando la necesidad de reintervenciones
escasez de datos sobre el uso de BMP en la curación de fracturas y la quirúrgicas para correcciones anatómicas (Granjeiro
evidencia limitada de BMP en el tratamiento de la pseudoartrosis; sin et al., 2005), mejorando la calidad de vida del paciente. No
embargo, la evidencia limitada disponible indica que el tratamiento con cabe duda de que, gracias a los avances resultantes de los
BMP para fracturas tibiales abiertas agudas puede ser más favorable estudios del uso clínico de estas proteínas, serán, en el
económicamente cuando se usa en pacientes con las fracturas más futuro, el estándar para el tratamiento de patologías óseas
severas (Garrison et al., 2010). con recuperación complicada. Sin embargo, las tecnologías
En odontología, las BMP se han evaluado con respecto a su papel en la deben mejorarse significativamente para abordar las
regeneración periodontal, la curación ósea, la aceleración de la preguntas pendientes sobre su uso clínico. Con este fin, es
osteointegración del implante, la cirugía oral con fines ortodónticos, la esencial comprender mejor las fases iniciales de la
pseudoartrosis, la reparación de secuelas de patología ósea, la recuperación ósea y los cambios generales que ocurren en
osteogénesis por distracción (Hong et al., 2013) y cirugía reparadora las células que constituyen el tejido óseo recién formado. A
endodóntica. La regeneración de las estructuras periodontales constituye pesar del conocimiento que se ha acumulado sobre las vías
un proceso complejo regulado por la interacción entre las células, los canónicas del programa de activación osteogénica, todavía
factores de crecimiento y la matriz extracelular. Las BMP aún no han sido no está claro el papel de las vías alternativas, como la de las
aprobadas por la FDA para odontología, pero están indicadas para el MAPK, y la posible diafonía entre los componentes de
aumento de la cresta alveolar y la elevación del seno maxilar, combinados diferentes vías. et al., 2013).
con extracciones dentales. En el campo de la regeneración periodontal /
cicatrización de heridas, se han evaluado clínicamente varios factores de Aunque los estudios con BMP 2 y 7 indicaron efectos curativos
crecimiento, a saber, PDGF-B, bFGF, IGF-I / -II, BMP2, BMP3, BMP7 (OP-1) y aberrantes, la FDA los ha publicado para tratamientos ortopédicos. BMP2
BMP14 / GDF15. El primer uso exitoso de BMP para la regeneración es la BMP más evaluada clínicamente, con la aprobación de la FDA para la
periodontal aplicó BMP3 en combinación con aloinjerto óseo liofilizado fusión intersomática lumbar en jaulas cilíndricas de titanio. Sin embargo,
desmineralizado y colágeno bovino purificado (Bowers et al., 1991). Otros más recientemente, la FDA publicó una carta de advertencia
estudios en humanos y animales demostraron una mayor regeneración recomendando que no se utilice BMP2 en fusiones cervicales anteriores,
con BMP3 combinada con una variedad de biomateriales. ya que puede causar hinchazón masiva de tejidos blandos con
compromiso posoperatorio y restricción de las vías respiratorias del
Actualmente, el PDGF y el derivado de la matriz del esmalte (EMD) se paciente (Devine et al., 2012). Claramente, se requieren ensayos clínicos
recomiendan para la regeneración periodontal (Giannobile y Somerman, controlados, aleatorizados y doble ciego adicionales para BMP para
2003), mientras que la BMP2 recombinante contenida en una esponja de garantizar una mejor calidad de hueso para implantes, en lugar de utilizar
colágeno absorbible está indicada para ayudar con el aumento de la injertos de hueso. Los ensayos clínicos en humanos en cirugía oral han
cresta y los senos nasales. El PDGF-BB es un factor de crecimiento investigado recientemente las BMP (INFUSE ® Eficacia del injerto óseo y
involucrado en la cicatrización de heridas, que estimula el potencial OP-1) (ClinicalTrials.gov consultado el 11 de marzo th, 2013).
regenerativo de los tejidos periodontales, incluidos el hueso, el cemento y Aunque las investigaciones futuras son obligatorias para definir la
el ligamento periodontal, habiendo sido aprobado por la FDA en 2005. seguridad de las BMP y los protocolos seguros para diferentes propósitos,
344 Carreira et al. J Dent Res 93 (4) 2014

Las concentraciones y las dosis totales para mejorar el hueso en Bustos-Valenzuela JC, Halcsik E, Bassi EJ, Demasi MA, Granjeiro JM,
afecciones orales y maxilofaciales con complicaciones graves no se Sogayar MC (2010). Expresión, purificación, bioactividad y caracterización
parcial de una proteína-7 morfogenética ósea humana recombinante
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producida en células 293T humanas. Mol Biotechnol 46: 118-126.
se demostró que la hinchazón intensa puede causar un impacto Bustos-Valenzuela JC, Fujita A, Halcsik E, Granjeiro JM, Sogayar MC
masivo en las vías respiratorias superiores y que, a pesar de las (2011). Revelando nuevos genes regulados positivamente tanto por rhBMP2 como por

diferencias en concentraciones y dosis, sería prudente investigar rhBMP7 durante la transdiferenciación osteoblástica temprana de células C2C12.
Notas de BMC Res 4: 370.
también las consecuencias de las aplicaciones orales y maxilofaciales.
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