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Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Vol. 56 No.

4 • 2005 • (303-309)

R
Articulo
evisión de Revisión
de tema

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO,


ENDOMETRIO Y RIESGO DE ABORTO
Polycystic ovarian syndrome, endometrium
and abortion risk
Carlos Arturo Vivas, M.D.*
Recibido: septiembre 2/2005 - Revisado: octubre 11/2005 - Aceptado: noviembre 11/2005

RESUMEN The diagnosis is made when two out of three


El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la components are present, such as hyperandrogen-
endocrinopatía más frecuente en mujeres en edad ism, polycystic ovaries and oligoovulation. These
reproductiva, se observa en el 5-7% de ellas. El women have high levels of luteinizing hormone
diagnóstico se hace ante la presencia de por lo me- (LH), hyperisulinemia and hyperandrogenism and
nos dos componentes de la triada: oligoovulación, an increased rate of abortion has been reported in
hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos. Estas these patients. This fact could be related to changes
mujeres tienen niveles elevados de lutropina (LH), found in the endometrium and the elevated serum
hiperinsulinemia e hiperandrogenismo y se ha re- levels of androgens and insulin. These changes can
portado un aumento en la incidencia de aborto en lead to an inadequate implantation and probably to
este grupo de pacientes. Este hecho podría estar an increase in first trimester pregnancy losses.
relacionado con los cambios endometriales obser- Therapeutic approaches such as the use of
vados en estas mujeres y que se asocian a niveles insulin-sensitizing drugs to decrease insulin levels
elevados de andrógenos e insulina, provocando así, could be useful in decreasing abortion rates in these
inadecuada implantación y probablemente mayor patients.
pérdida del embarazo en el primer trimestre. Me- Key words: polycystic ovarian syndrome, endome-
didas terapéuticas, como el uso de sensibilizantes a trium, abortion, insulin.
la acción de la insulina, que contribuyen a disminuir
los niveles de insulina y por lo tanto de andrógenos, INTRODUCCIÓN
podrían tener un efecto favorable al disminuir la El 5-7 % de las pacientes en edad reproductiva
incidencia de aborto en pacientes con SOP. padecen el síndrome de ovario poliquístico (SOP).
Palabras clave: síndrome de ovario poliquístico, Desde la publicación del trabajo de Stein y Leventhal
aborto, endometrio, insulina en 1935, quienes describieron 7 mujeres con ame-
norrea, hirsutismo, obesidad y ovarios de apariencia
SUMMARY poliquística, el entendimiento de esta enfermedad
Polycystic ovarian syndrome is the most frequent en- ha cambiado de manera importante. Hoy en día, es
docrinopathy in reproductive age women (5-7%). ampliamente aceptado que el SOP es una condición
asociada a una resistencia aumentada a la acción de
* Especialista en Ginecología y Obstetricia. Universidad Javeriana, Profesor de
la Universidad del Tolima, Calle 47 No 4 – 26, Centro Médico Javeriano. la insulina, que produce hiperinsulinemia y, como
Cons. 407, Correo electrónico: unifertil@andinet.com consecuencia, una secreción anormal de andrógenos
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ováricos y gonadotropinas. Estos cambios endocri- La biosíntesis de los andrógenos es mediada por el
nos se reflejan en desordenes en el ciclo menstrual, Citocromo P-450c17, una enzima con actividad 17
anovulación y exceso de andrógenos. Se reconoce α- hidroxilasa y 17,20-liasa, que son requeridas para
también hoy que esta condición tiene grandes im- la formación de androstenediona, que a su vez es
plicaciones, tanto en la vida reproductiva, como en convertida en testosterona por la 17ß hidroxieste-
el metabolismo y la salud cardiovascular presente y roidedeshidrogenasa (17ßHSD) o aromatizada por
futura de la mujer.1-3 la aromatasa (P-450arom) a estrona.6
Se ha reportado un aumento en la incidencia de En el SOP se observa una concentración pro-
aborto (entre el 30-50%, 3 veces la incidencia en porcionalmente elevada de LH con respecto a la
la población general) en este grupo de pacientes.4 de FSH, por lo que los ovarios de estas mujeres
Buscar las causas de esta asociación es el propósito sintetizan preferiblemente andrógenos. Como la se-
de esta revisión. creción de gonadotropinas depende de los cambios
Se realizará una mirada a los conceptos fisiopato- en la frecuencia y amplitud de los pulsos de gona-
lógicos básicos del SOP, su posible relación con los doliberina (GnRH), se sugiere que un incremento
cambios endometriales y el riesgo de aborto. en la frecuencia de los pulsos de GnRH explicaría el
aumento de la secreción de LH. Se sugiere además,
Fisiopatología del síndrome que esta frecuencia acelerada de los pulsos puede
de ovario poliquístico ser secundaria a los bajos niveles de progesterona
Las sociedades europea y estadounidense de medici- resultantes de la oligoovulación de estas pacientes.6
na reproductiva se pronunciaron recientemente lle- En 1970 Yen y cols.7 propusieron estas alteraciones
gando a un consenso para el diagnóstico y definición como el fenómeno fisiopatológico básico en el SOP
del síndrome de ovario poliquístico. Se definieron al encontrar niveles elevados de LH, asociados con
como criterios diagnósticos los siguientes:2,5 un incremento en la frecuencia y amplitud de sus
1. Oligo o anovulación; pulsos.1,3
2. Signos clínicos y/o bioquímicos de Posteriormente, Kenneth Ryan en 1983, su-
hiperandrogenismo; girió una relación entre la hiperinsulinemia y el
3. Al menos un ovario con 12 o más folículos hiperandrogenismo, asociado con un aumento
entre 2-9 mm y/o un volumen mayor de la resistencia a la insulina. Estudios in vivo e in
de 10 ml . vitro han sugerido que las células de la teca de las
Dos de los tres criterios deben estar presentes mujeres con SOP, producen una mayor cantidad
para el diagnóstico y otros desordenes endocrinos de testosterona que las de mujeres normales, re-
deben ser excluidos (por ejemplo, enfermedad forzando la idea de una relación causa efecto entre
tiroidea, hiperplasia suprarrenal congénita, hi- la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y
perprolactinemia, tumor secretor de andrógenos, la anovulación.1,6,8-10
síndrome de Cushing, entre otros). El consenso La insulina ha mostrado un papel directo e
no recomienda medir resistencia a la insulina, indirecto en la hiperandrogenemia de las mujeres
aunque muchos autores recomiendan realizar con SOP; de manera directa, aumentando la pro-
prueba de tolerancia a la glucosa en este grupo ducción de andrógenos por las células de la teca,
de pacientes.2 potenciando la acción de la LH sobre estas células,
Recordemos que la LH estimula la producción de y de manera indirecta inhibiendo la síntesis de la
andrógenos en las células de la teca y la folitropina globulina ligadora de hormonas sexuales (SHGB),
(FSH) estimula la producción de estrógenos a partir incrementando la proporción de testosterona libre
de los andrógenos en las células de la granulosa. que es biológicamente activa.
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En síntesis una mujer con SOP tiene niveles Receptores esteroideos: los niveles de los
elevados de LH, hiperinsulinemia e hiperandroge- receptores de andrógenos (RA), los receptores de
nismo. La influencia de estos cambios hormonales estrógenos (RE) y los receptores de progesterona
sobre la adecuada implantación y placentación será (RP) cambian de acuerdo con el momento del ciclo
objeto de análisis posterior. menstrual normal.2
• Los RA se observan disminuidos desde la fase
El endometrio en el sop folicular temprana hasta la fase lútea media.
Los cambios fisiológicos del endometrio en un • Los RE (α y ß) tienen su más alta concentración
ciclo ovulatorio se pueden resumir de la siguiente en la fase proliferativa tardía y disminuyen
manera: inicialmente los niveles de estrógenos se después de la ovulación.
elevan progresivamente produciendo un estímulo • Los RP (A y B) tienen su pico en el momento de
en la proliferación endometrial, que se refleja en la ovulación.
su crecimiento. Después de la ovulación y como A diferencia de estos hallazgos normales, en las
consecuencia de los niveles circulantes de estradiol mujeres con SOP se encuentran niveles elevados
y progesterona, se inicia la fase secretora, en ella de RA y un aumento de los RE (α) en la fase lútea
es importante el efecto de la progesterona sobre media.2
la síntesis del receptor de estradiol, inhibiendo la
proliferación, disminuyendo la mitosis y la síntesis Marcadores de receptividad endometrial:
de ADN. Siete a diez días después de la ovulación y Dentro del proceso fisiológico de la implantación se
bajo la influencia de la progesterona el endometrio han identificado una serie de elementos tales como,
se vuelve receptivo para la implantación (ventana la aparición de los pinópodos, el aumento de la
de implantación). Las células predeciduales, que glicodelina A, presencia de moléculas de adhesión
aparecen hacia la mitad de la fase secretora, cum- (mucinas, integrinas, tropininas), citocinas y factores
plen un importante papel al secretar una serie de de crecimiento (factor de crecimiento epidérmico,
factores de acción paracrina (prolactina, IGF, IGFBP, factor estimulante de colonias-1, factor inhibidor
relaxina y otros) que actúan sobre la receptividad de la leucemia, interleucina 1, IGFBP, factor de
endometrial, la adhesión embrionaria y la invasión crecimiento transformador β), y genes HOXA, que
trofoblástica. han sido asociados con una adecuada receptividad
Cuando no hay ovulación los efectos de la pro- endometrial y al éxito de la implantación.11,12
gesterona no se producen, no sobreviene la transfor- Algunos de estos marcadores también han sido
mación secretora y el endometrio es continuamente estudiados en mujeres con SOP:
expuesto al efecto mitogénico de los estrógenos, • Las integrinas, son moléculas de adhesión y la
produciéndose un crecimiento anormal del endo- expresión de sus unidades ∝ y β es asociada a
metrio y patrones impredecibles de sangrado. la receptividad endometrial. La aparición de la
La normalidad de estos cambios endometria- integrina ανβ3 el día 19 del ciclo corresponde
les se ve reflejada en la aparición sincrónica de con la implantación del blastocisto.12 Se ha
una serie de elementos que se han estudiado de encontrado ausencia o aparición tardía de la
manera extensa y que pueden predecir el grado integrina ανβ3 en el SOP.2
de receptividad endometrial. Algunos de estos • La glicodelina A, que es una glicoproteína con
marcadores de receptividad endometrial han propiedades inmunosupresoras, que aumenta en
mostrado en pacientes con SOP diferencias con la fase secretora,12 se encuentra disminuida en
el patrón normal. A continuación mencionaremos pacientes con SOP, por acción de los andrógenos,
algunas de ellas. que inhiben su secreción.2
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Estos cambios podrían relacionarse con una anómala como consecuencia de los niveles elevados
baja tasa de implantación o una alta incidencia de de insulina y los IGF. Se podría especular que como
aborto. consecuencia clínica de estos cambios se observa, no
solo una disminución de la tasa de embarazo, sino
Insulina, factor de crecimiento similar también una implantación anormal y un aumento
a la insulina (IGF) y sus receptores en el en la incidencia de aborto.
endometrio: como ya se mencionó, los niveles
elevados de insulina cumplen un papel importante Aborto y sop
en la fisiopatología del SOP. La insulina actúa en el Se ha reportado una incidencia de aborto entre el
endometrio a través de su propio receptor, y en altas 30-50% de las pacientes con SOP que se embarazan.4
concentraciones, a través del receptor de IGF. A su vez, el 30% de las pacientes abortadoras
El factor de crecimiento similar a la insulina-1 habituales tienen SOP. Hallazgos frecuentes en estas
(IGF-1), el factor de crecimiento similar a la in- pacientes con pérdidas recurrentes, tales como,
sulina-2 (IGF-2) y la proteína ligadora del factor niveles elevados de LH, aumento de la testosterona
de crecimiento similar a la insulina - 1 (IGFBP-1), libre, niveles bajos de progesterona en fase lútea
son importantes en los cambios de proliferación, y desarrollo endometrial tardío, son similares
desarrollo e implantación a nivel del endometrio. a aquellos observados en pacientes con ovarios
El IGF-1 se correlaciona con los niveles de estra- poliquísticos.
diol y participa como mediador de sus efectos; en Se han hecho estudios que sugieren que la hi-
cambio el IGF-2 es producido en la fase secretora y persecreción de LH en las mujeres con SOP podría
es regulado por la progesterona, su expresión en el predisponer al aborto después de la concepción
citotrofoblasto le atribuye un importante papel en la espontánea o asistida.14-16
invasión al endometrio.11 La IGFBP-1, es producida Otros factores de riesgo para pérdida tem-
por el estroma endometrial decidualizado y regula prana del embarazo en el SOP son la obesidad y
los IGF, disminuyendo sus niveles libres. Su papel la elevación sérica de los niveles de andrógenos.
es fundamental en el anclaje del embrión y limita La obesidad se caracteriza por un aumento de
la invasión trofoblástica. Bajos niveles de IGFBP-1 la resistencia a la insulina con una hiperinsuli-
se asocian a niveles altos de insulina.2,11 nemia compensatoria. En un reciente estudio
En las pacientes con SOP, tanto la insulina como se correlacionó la hiperinsulinemia como un
el IGF, inhiben la decidualización endometrial. Estu- factor de riesgo independiente para la pérdida
dios in vitro sugieren que la insulina interfiere con la del embarazo.17
decidualización a través de un efecto sobre las células La actividad del inhibidor del activador del plas-
estromales endometriales.2 Algunos autores sostie- minógeno plasmático 1 (PAI-1) es mayor en muje-
nen que la hiperinsulinemia también tiene efectos res con SOP. Aunque la actividad hipofibrinolítica
adversos sobre la función endometrial afectando del PAI es un factor de riesgo independiente para
la ventana de implantación por disminución en la aborto, también se ha asociado con un aumento de
expresión de la glicodelina y la IGFBP-1.13 la resistencia a la insulina.18,19
En resumen las pacientes con SOP tienen No se podría dejar de mencionar que la recepti-
cambios endometriales que se reflejan en: a) una vidad endometrial no es el único determinante para
alteración del patrón de aparición y concentración la exitosa implantación, otros factores, como calidad
de los receptores de hormonas esteroideas, b) del ovocito y del embrión influyen directamente en
anormalidad en la aparición de los marcadores la adecuada implantación y producen confusión al
de receptividad endometrial y c) decidualización realizar estos análisis.
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Opciones terapéuticas mente no son medicamentos útiles en la prevención


El uso de sensibilizantes a la acción de la insulina, del aborto en pacientes con SOP. Las tiazolidi-
especialmente la metformina (medicamento cate- nedionas en estudios en roedores mostraron que
goría B para su uso en el embarazo),20 ha mostrado atraviesan la placenta y pueden producir disminu-
disminución en la tasa de abortos4,21,22 en las mujeres ción del peso fetal y pérdida posimplantación.26 No
con SOP. hay estudios controlados en mujeres embarazadas,
La metformina es una biguanida que actúa como tampoco hay estudios en embarazadas con el
mejorando la sensibilidad a la insulina en el tejido D- Chiroinositol.
periférico (músculo esquelético) y en el hígado, Otras medidas terapéuticas que contribuyen a la
disminuye la producción basal de glucosa hepática, disminución de los niveles de insulina, tales como
reduce los niveles de insulina, LH y testosterona, y los cambios en el estilo de vida (ejercicio, dismi-
aumenta los niveles de globulina ligadora de hor- nución del peso), mejoran el ambiente hormonal y
monas esteroideas.20 metabólico de las pacientes con SOP27 y por lo tanto,
La terapia con metformina en pacientes con se podría especular que mejorarían la receptividad
SOP ha mejorado la tasa de embarazo en ciclos endometrial, la implantación y eventualmente, el
estimulados con clomifeno. En pacientes con ni- riesgo de aborto.
veles elevados de insulina y clomifeno resistentes
tratadas con metformina, llevadas a fertilización in CONCLUSIONES
vitro (FIV), se observó un mayor número de ovocitos Se acepta que las mujeres con SOP tienen un mayor
maduros aspirados y una mayor tasa de fertilización riesgo de aborto. Los factores etiológicos descritos
y de embarazo.23 para explicar este hecho son: concentraciones ele-
Algunos estudios sugieren una disminución del vadas de LH, concentraciones elevadas de insulina y
riesgo de aborto con el uso de metformina durante concentraciones elevadas de andrógenos. El reflejo
el primer trimestre de embarazo en pacientes con de estos fenómenos a nivel endometrial demostrado
SOP.4,20 Un estudio controlado con placebo eviden- en una alteración en los niveles de los receptores
ció niveles superiores de glicodelina y de IGFBP de andrógenos, receptores de estrógenos, integri-
en el grupo que tomó metformina.22 La terapia na αvβ3, glicodelina, IGFs, IGFBP-1, entre otros,
con metformina disminuyó la actividad del PAI-1 podría promover la inadecuada implantación y
sin disminuir los niveles de glucosa plasmática en eventualmente aumentar el riesgo de aborto. Ya en
mujeres euglucémicas con SOP y esto podría por el pasado otras enfermedades como la preeclampsia,
tánto, reducir la frecuencia de aborto espontáneo en se han asociado a anormalidades en los procesos de
el primer trimestre.4 Esta acción de la metformina implantación.28
de reducir la actividad del PAI-1 esta relacionada con Aunque los fenómenos antes mencionados po-
la reducción sérica de los niveles de insulina.19 drían explicar el aumento de la tasa de aborto en las
Varios reportes del doctor Glueck, en hijos na- pacientes con SOP, algunos autores como el doctor
cidos de mujeres tratadas con metformina durante Norman,26 piensan que aun no está plenamente
el embarazo no han mostrado efectos teratogénicos, confirmada la asociación entre el aborto y el SOP,
ni alteraciones en el desarrollo durante los primeros y sugiere que esta asociación es producida más por
6 meses de vida.24,25 factores independientes como la obesidad y la re-
A su vez es claro que otros sensibilizantes a la sistencia a la insulina.
acción de la insulina tales como la rosiglitazona y Hay algunos estudios observacionales que su-
la pioglitazona (tiazolidinedionas), pertenecen a la gieren que la metformina disminuye el riesgo de
categoría C para su uso en el embarazo y probable- aborto en pacientes con SOP, asociado esto a una
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mejor sensibilidad a la insulina, un aumento en los 10. Cheviakoff S, Carmona S, Lahsen R. Estudios de
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Conflicto de intereses: ninguno declarado.