UNIDAD III

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Desde hace aproximadamente un siglo, los fármacos que son de SNC han sido utilizados de una forma
muy inapropiada, y se ha visto que tenían todos un mismo efecto, por ejemplo la lidocaína se utilizaba para
convulsiones, pero también servía para sedar o anestesiar, sin embargo tenía unos efectos adversos que eran
muy contraproducentes, por lo que con el tiempo, a medida que estos fármacos fueron estudiándose, se fue
viendo que cada uno actuaba sobre un tipo de receptor especifico; porque, ¿De qué se trata esto? Saber en
qué receptor actúa cada fármaco, esa es la base, si ustedes saben cuál es el receptor, cual es el
neurotransmisor que se utiliza y como se sintetiza, ustedes van a saber cuál es el fármaco a utilizar, esa es la
base de todo esto.

Como ya sabemos el SNC está compuesto por tres grandes órganos principalmente, encéfalo, cerebelo y la
medula espinal, y cada uno de ellos tiene sus funciones. ​Los fármacos con efectos en el SNC actúan sobre
receptores específicos que regulan la transmisión sináptica​, porque el cerebro lo que hace es transmitir
impulsos eléctricos, y esto hace que podamos realizar cualquier tipo de actividades.

Cuando nosotros hablamos de los neurotransmisores, sabemos que van a existir ciertos conductos y
receptores en el SNC que nos van a permitir realizar y transmitir un impulso eléctricos​. Vamos a tener
conductos o canales que van a estar controlados por voltaje, estos van a ser los canales de Na+, K+, Ca+​+.
Generalmente los de Na+ son aquellos que son de alto voltaje, que realizan un impulso de tipo excitatorio, el
cual se transmite desde el axón de la neurona hacia las diferentes áreas.

Esas diferentes áreas pueden interactuar y conectar diferentes neuronas, ​vamos a tener los de calcio y de
potasio que son de voltaje, pero su acción es un poco más lenta, su despolarización ayuda a disminuir la fibra
excitatoria para mantener un impulso que sea continuo​. Vamos a tener otros canales o ​conductos que son los
asociados con los ligandos (sustancia que se unen a ciertos receptores), estos se unirán directamente para
que se genere un impulso.

1. Los conductos ​controlados por voltaje

• Na +

• Ca ++

• K+

Los conductos controlados por voltaje responden ante cambios en el potencial de la membrana celular. El
conducto del sodio controlado por voltaje para el corazón es un ejemplo del primer tipo de conducto. En las
células nerviosas esos conductos se concentran en el segmento inicial y el axón y se encargan del rápido
potencial de acción que transmite la señal del cuerpo celular a la terminación nerviosa. Hay muchos tipos de
conductos del calcio y potasio sensibles al voltaje en el cuerpo celular, las dendritas y el segmento inicial, que
actúan en relación con una escala de tiempo mucho más lenta y regulan la velocidad a la que la neurona
produce descargas. Por ejemplo, algunos tipos de conductos del potasio que se abren por despolarización de
la célula producen disminución de la velocidad de la despolarización subsiguiente y actúan como freno para
limitar la descarga adicional de potenciales de acción.

2. Los controlados por ligando

a) Receptores ionotrópicos

• la unión del ligando abre directamente al conducto parte integral del receptor

El receptor está constituido por subunidades y la unión del ligando abre directamente el conducto, que es una
parte integral del complejo del receptor. Estos conductos son insensibles o sólo sensibles en forma débil al
potencial de membrana. Su activación por lo general produce una abertura breve (unos cuantos milisegundos
a decenas de milisegundos) del conducto. ​Los conductos controlados por ligando se encargan de la
transmisión sináptica rápida común de las vía jerárquicas en el SNC.

b) Receptores metabotrópicos.

• Acoplados a Proteína G (constituida por las subunidades alfa, beta y gamma).

Estas subunidades (alfa, beta y gamma) se unirán a un segundo mensajero que puede actuar o generar un
mensaje para que se genere un impulso. Internet​ ​Los ​receptores acoplados a proteína G​ (​GPCR​) son una
gran familia de receptores de superficie celular que comparten una estructura y métodos de señalización
similares. Todos los miembros de la familia GPCR tienen siete segmentos de proteína diferentes que cruzan
la membrana y transmiten señales dentro de la célula mediante un tipo de proteína llamada proteína G.
Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes. Una clase particularmente
interesante de GPCR son los receptores olfativos (de olor). Sin embargo, la unión con un ligando cambia el
panorama: el GPCR se activa y hace que la proteína G cambie el GDP por GTP. La proteína G activada se
divide en dos piezas (una de ellas se denomina subunidad α, la otra consiste de las subunidades β y γ), que
se separan del GPCR. Las subunidades pueden interactuar con otras proteínas, lo que desencadena una vía
de señalización que conduce a una respuesta.
Finalmente la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G. Luego la proteína G inactiva
se reensambla como una unidad de tres partes asociada al GPCR. ​La señalización celular que utiliza
receptores asociados a proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra vez en respuesta a la unión con el
ligando.

Figura a:​ tenemos los que ​conductos iónicos controlados por voltajes,​ o una molécula sensible me va a
generar un impulso y me va a abrir los canales (sodio, potasio).

Figura b: ​conductos iónicos controlados por ligando​, es un neurotransmisor que se va a unir y el receptor
va a generar el impulso.

Figura c: Están los ​conductos iónicos delimitados por la membrana en donde se obtendrá una proteína o
tenemos un receptor que se unirá al transmisor y generara un impulso para activar una proteína, en donde las
diferentes proteínas de las diferentes subunidades se unirán para llevar un mensaje. En este caso, la proteína
G (a menudo la subunidad βγ) interactúa directamente con el conducto iónico controlado por voltaje.
En general dos conductos iónicos controlados por voltaje son sitios efectores de este tipo de señal​: ​los
conductos del calcio y del potasio​. Cuando las proteínas G interactúan con los conductos del calcio inhiben
su función. ​Ese mecanismo contribuye a la inhibición presináptica que ocurre cuando se activan los receptores
metabotrópicos presinápticos​. ​En cambio, cuando estos receptores son postsinápticos, activan (causan la
abertura) a los conductos del potasio, lo que resulta en inhibición postsináptica lenta.

Figura d: Vamos a encontrar otros receptores que se pueden unir a neurotransmisores y que llevaran un
mensaje difuso, estos mensajes difusos pueden actuar sobre unas enzimas que me generaran otra sustancia
teniendo como resultado otro impulso. Ejemplo, el glutamato.

Los ​canales iónicos activados por ligando​ son canales de iones que abren en respuesta a la unión de un
ligando. Para formar un canal, este tipo de receptores de superficie celular tiene una región que atraviesa la
membrana con un canal hidrofílico (que ama el agua) en medio. El canal permite que los iones crucen la
membrana sin tener que tocar el centro hidrofóbico de la ​bicapa de fosfolípidos​.

Finalmente, una consecuencia importante de la participación de las proteínas G en las señales de receptores
es que, a diferencia del efecto breve de los receptores ionotrópicos, los efectos de la activación de receptores
metabotrópicos pueden durar de décimas de segundo a minutos. Estos últimos receptores predominan en los
sistemas neuronales d​ ifusos del SNC​.

Los fármacos del SNC actúan en diferentes sitios de la neurona. Desde el punto de vista presináptico lo
podemos encontrar en el cuerpo de la neurona, pueden actuar al nivel de la síntesis de neurotransmisores
(recuerden que éstos son macromoléculas), su almacenamiento, metabolismo, liberación, recaptación o
directamente bloqueando todo el ciclo.

El SNC tiene una sistema jerárquico de neuronas que van a estar interconectadas y van a generar un impulso,
por lo general a estas se les llama “​neuronas de proyección​”, este tipo de neuronas son excitadoras y es en
ellas donde la mayoría de los fármacos van a actuar ​(PREGUNTA DE EXAMEN​). También existe otro tipo de
neuronas que son continuas donde llega el impulso y ya no hacen más nada. ​En las de proyección ese
impulso se sigue transmitiendo y generando nuevos impulsos, lo que es la clave de la farmacoterapia​.

Un potencial de acción en la fibra presináptica se propaga hacia la terminal sináptica y activa conductos del
calcio sensibles al voltaje en su membrana. Los conductos del calcio encargados de la emisión del transmisor
son en general resistentes a los agentes antagonistas de los conductos del calcio, pero son sensibles al
bloqueo por ciertos iones metálicos y toxinas marinas. El calcio fluye hacia la terminal y el aumento de
concentración del ion en su interior promueve la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana
presináptica. El transmisor contenido en las vesículas se libera hacia la hendidura sináptica y se difunde hacia
los receptores en la membrana postsináptica. La unión del transmisor a su receptor causa un breve cambio en
la conductancia de la membrana (permeabilidad a los iones) de la célula postsináptica.
Dos tipos de vías, excitadoras e inhibidoras inciden en la neurona motora. Cuando se estimula una vía
excitadora se registra una despolarización pequeña o potencial excitador postsináptico (EPSP, excitatory
postsynaptic potential), que se debe a la acción del transmisor excitador sobre un receptor ionotrópico que
causa aumento de la permeabilidad a los cationes.

Cuando se estimula una vía inhibidora, la membrana postsináptica se hiperpolariza por la abertura selectiva
de conductos del Cl− que producen un potencial postsináptico inhibidor (IPSP, inhibitory postsynaptic
potential). Sin embargo, como el potencial de equilibrio de Cl− es apenas un poco más negativo que
el potencial de reposo (​∼​−65 mV), la hiperpolarización es pequeña y contribuye sólo un poco a la acción
inhibidora.

Un segundo tipo de inhabilitación es la inhibición presináptica, descrita por primera vez para fibras sensitivas
que entran a la médula espinal, donde las terminaciones excitadoras hacen sinapsis llamadas axoaxónicas
(descritas más adelante). Cuando se activan, las sinapsis axoaxónicas disminuyen la cantidad de transmisor
emitido desde las terminales de las fibras sensitivas.

Las acciones dependientes de transmisores se pueden dividir en categorías presináptica y postsináptica​: Los
fármacos que actúan sobre la síntesis, almacenamiento, metabolismo y emisión de neurotransmisores se
encuentran en la categoría de presinápticos. En la región postsináptica el receptor del transmisor provee el
sitio primario de acción farmacológica. Los fármacos pueden actuar como agonistas de neurotransmisores,
como los opioides, simulan la acción de la encefalina, o pueden bloquear la función del receptor.

El antagonismo del receptor es un mecanismo común de acción de los fármacos en el SNC. Un ejemplo es el
bloqueo del receptor del transmisor inhibidor, glicina, por la estricnina, que recalca la acción convulsiva de la
sustancia e ilustra cómo el bloqueo de un proceso inhibidor causa excitación.
Sistemas Jerárquicos

Incluyen todas las vías directamente involucradas en la percepción sensitiva y el control motor​.  ​E​n los
sistemas sensoriales la información se procesa en forma secuencial por integraciones sucesivas en cada
núcleo de relevo de su vía hacia la corteza. Una lesión de cualquier vínculo incapacita al sistema. Dentro de
cada núcleo y en la corteza hay dos tipos de células: ​neuronas de relevo ​o ​proyección ​y ​neuronas de
circuito local​.
1. Las ​neuronas de proyección que forman las vías de interconexión transmiten señales en distancias
largas. Los cuerpos celulares son relativamente grandes y sus axones emiten colaterales que se
ramifican en forma amplia en la vecindad de la neurona. ​Esas neuronas son excitadoras y sus
influencias sinápticas que involucran a receptores ionotrópicos son de muy corta duración. El
glutamato ​es el transmisor excitador liberado de esta célula, en la mayor parte de los casos.

2. Las ​neuronas de circuitos locales por lo común son más pequeñas que las de proyección y sus
axones se ramifican en la vecindad inmediata del cuerpo celular​. La mayor parte de esas neuronas es
inhibidora y emite GABA o glicina. Hacen sinapsis principalmente sobre el cuerpo celular de las
neuronas de proyección, pero también pueden hacerlo en dendritas de neuronas de proyección y entre
ellas mismas.

Sistemas neuronales difusos

Los sistemas neuronales que contienen una de dos ​monoaminas, noradrenalina, dopamina o
5-hidroxitriptamina (serotonina)​, son ejemplos de esa categoría. Algunas vías que emanan de la formación
reticular y posiblemente algunas que contienen péptidos también entran en esa categoría.

Neurotransmisores Centrales

Entre los neurotransmisores centrales vamos a tener muchos, pero estos son los más importantes:
-Aminoácidos: glutamato, y los aminoácidos neutros (glicina, ​GABA: ​ácido gamma-aminobutírico).
-Acetilcolina.
-Mono aminas: dopamina, noradrenalina, serotonina.

La serotonina es la hormona de la alegría, y que, si encontramos niveles bajos de ella en el cuerpo, la

persona va a presentar depresión, entonces cuando veamos farmacoterapia de la depresión, vamos a ver
serotonina (síntesis, almacenamiento, etc) vamos a ver un poco de psicopatologia de la depresión y vamos a
ver que fármacos se usan.

La dopamina que actua en la coordinación de movimiento, entre otros, tiene 3 receptores alfa, beta y gamma
y hay dosis alfa, beta y gamma, cada uno va a tener una función diferentes sobre distintas áreas: riñón,
corazón y cerebro.
La glutamato es uno de los principales neurotransmisores del sistema nervioso central, resulta que es el 80%
de los neurotransmisores que se encarga de toda las funciones del sistema nervioso central, es uno de los
transmisores excitatorio para todo, produce impulso. Va a ser sintetizada a partir de glutamina​, la glutamina es
un aminoácido no esencial porque el cuerpo lo produce, pero necesario para mantener las actividades del
cerebro. Entonces a nivel presináptico van a existir ciertas encimas como la glutaminasa que me va ha
convertir la glutamina en glutamato, el cual va a ser transportado a través de un transportador de glutamato a
vesículas y que van a ser liberado a través de exocitosis​.

Una vez liberado el glutamato a la hendidura sináptica donde ocurre lo siguiente:

1° El glutamato se une a tres tipos de receptores y me lleve un impulso excitatorio.

2° El exceso de este glutamato va a entrar a una célula de la glía que va a estar alrededor de las neuronas y a
través de una sintetasa de glutamina será metabolizada de glutamato a glutamina y dentro de la célula glía
como glutamina va a ser transportado nuevamente hacia las células presináptica para a ser re-utilizado, eso
se llama recaptación de glutamato en hendidura sináptica.

Dentro de la célula glía como glutamina va a ser transportada nuevamente hacia la célula presinápticas para
volver a ser captado por esa célula y volver a ser reutilizada (recaptación de glutamato en hendidura sináptica)

Va a generar un impulso eléctrico que va a ser captado por tres receptores:

1. Un receptor que puede ser acoplado a la Proteína G o a canales metabotrópicos, que me van a
generar un segundo mensajero y estos van a producir la abertura de canales dependientes de voltaje
para generar un impulso. Generalmente estos canales son de tipo Na y Ca, los de K son escasos a
menos que se vayan a la medula espinal. Estos tipos de receptores de los Glu, vamos a encontrar que
los receptores de Glutamato, pueden ser tipo 1, 2, 3 y 4. ​Generalmente la proteína G va a estar
acoplada a los tipo 1 y 4.
2. Los tipo 2 y 3 están asociados a los receptores AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico)
que van a generar un impulso que va a ser disminuido, comparado a la proteína G, y que van a estar
acoplados generalmente a canales de Cl.
3. Vamos a tener otros tipos que son los NMDA (​N-​ metil-d-aspartato) ​que van a ser dependiente de Na y
Ca y que a su vez ese impulso me va a generar, en la célula presinápticas, una forma excitatoria lenta.
Entonces cada uno de ellos va a tener una forma, una velocidad diferente. ​Asociados a proteína G son
rápidos, AMPA medio-rápidos y NMDA van a ser de forma lenta. Ese tipo (NMDA) se encuentra
ubicado en la periferia de la medula espinal, son pocos que se van a nivel central​. Se encarga más de
la parte sensitiva que motora. Podemos encontrar fármacos que me van a actuar inhibiendo o
 antagonizando cada una de esas áreas, si yo tengo una respuesta exagerada de liberación de
glutamato en la hendidura presinaptica me generara un impulso eléctrico exacerbado y me puede
llevar a diversas consecuencias en cualquier patología.

Tenemos otros que son la GABA y la Glicina, son neurotransmisores inhibitorios​, inhiben los impulsos
eléctricos que se liberan desde las interneuronas locales, generalmente la glicina se ubican en la médula
espinal y tallo cerebral. El GABA se encuentra en todo el SNC. Por eso es que los impulsos eléctricos con el
glutamato, cuando quiero hacer un efecto inhibitorio, aparece GABA. Glutamato y GABA en todo SNC y la
glicina los vamos a ver más en médula y tallo.

Los receptores GABA a su vez se divide en dos tipos​:

● GABA(α) que generalmente son más rápidos Y se ubican en todo SNC. Están acoplados a sodio y
potasio (ionotrópicos).
Internet: Los receptores GABA​A​ se localizan en las membranas de las neuronas postsinápticas. Su activación,
tras la unión de su ligando, aumenta la permeabilidad a los aniones Cl¯​ ​, hiperpolarizándose la membrana, con
la consiguiente disminución de la excitabilidad. Se localizan tanto en sinapsis como en
ubicaciones extrasinápticas. Estas últimas dan lugar a una inhibición «a distancia»,
una neuromodulación alejada del punto donde se segregó la molécula.
● GABA β más lentos. Se ubican en tallo y médula espinal, esta acoplado solamente a calcio
(metabotrópicos).
Internet: Los receptores GABA​B​ se localizan pre- y post-sinápticamente [Bettler B., ​et al.​ Molecular structure
and function of GABA​B​ receptors. Physiol. Rev. 2004; ​84​: 835-67].

Los receptores GABA​B​ pertenecen a la clase de proteínas C acopladas con proteínas G que regulan la
permeabilidad transmembrana a los cationes Ca ​2+.​ Consecuencia: disminuye la excitabilidad post-sináptica,
con subsiguiente inhibición de la actividad enzimática adenilato-ciclasa. Esta enzima (adenilato-ciclasa)
cataliza la hidrólisis de ATP ® AMPC​ ​ (la principal fuente de energía metabólica en forma de cationes fosfato).

Tenemos la acetilcolina que fue el primer neurotransmisor descubierto por: (Entonces busqué en internet...)

Internet: ​La ​acetilcolina​ (ACh o ACo) es un neurotransmisor caracterizado farmacológicamente por Henry
Hallett Dale en 1915 y después confirmado por Otto Loewi como un neurotransmisor (el primero en ser
identificado). Por su trabajo recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiología y medicina.

la ACo interactúa con receptores de 2 tipos, muscarínicos y nicotínicos.

Generalmente si hay un incremento de forma rápida de esta, está asociado a canales de sodio y calcio. De
los receptores Muscarínicos vamos a tener del M1 al M5. Cada uno tiene una localización específica y una
función principal.

"Caso clínico": Se tiene un paciente de 60 años diabético e hipertenso con nefropatía grado 3 que además
convulsiona, y la convulsión se debe porque tiene una elevada cifra de urea en sangre (uremia) encefalopatía
urémica (y etc etc). "El px les convulsiona, y tienen en la emergencia Neostigmina, Lidocaína, y tengo Gradiol.
¿Qué hago?"

Rpta: ustedes saben que no puedo usar la Lidocaína porque se metaboliza por vía renal y voy a causar daño.

Ahora, ¿Ustedes creen que nos puede ayudar la neostigmiana para la convulsión? No. esta no sirve para la
convulsión. Los fármacos para el sistema nervioso central son muy delicados si uno no sabe usarlos, puede
llegar a producir depresión de SNC.

Receptores nicotínicos que son acoplados a canales iónicos musculares a las placas motoras y que su
excitación es muy rápida en uniones mioneurales, ganglios basales y en el SNC. Ejemplo: El cigarro.