PROGRAMA DE

EDUCACIÓN MÉDICA
CONTINUA EN
Gastroenterología
Módulo 3

Con el Aval:
 La microbiota intestinal y
uso de probiótios
RESUMEN
La microbiota se ha descrito como un “nuevo”
órgano con importantes funciones relacionadas
con la respuesta inmunológica, metabolismo y de
comportamiento. La microbiota se define como el
conjunto de microbios, virus, bacterias, arqueas,
hongos, protozoarios que viven en tejidos sanos
del organismo como la piel y las mucosas. El im-
portante desarrollo tecnológico de ecosistemas
microbianos a nivel molecular y de tecnologías
informáticas para analizar cantidades masivas
de información han permitido este importante
progreso en la biomedicina del siglo XXI. En este
documento se analiza información actualizada
sobre la microbiota intestinal, los métodos para
estudiarla, y su importancia en el funcionamien-
to normal de los individuos. Se discutirá el esta-
blecimiento de la microbiota en el periodo neo-
natal. Además, se estudian las alteraciones de la
microbiota en estados patológicos y la evidencia
de como la microbiota puede ser modificada para
promover la salud a través de la dieta y la utiliza-
ción de probióticos. Estudios en las últimas dé-
cadas han demostrado la existencia de el deno-
minado “Eje Intestino - Cerebro”. Este eje tiene
un papel muy importante en el mantenimiento
de la homeostasis del organismo a lo largo de la
vida. Las alteraciones en este eje son parte de la
fisiopatología de enfermedades comunes como la
obesidad, enfermedades cardiovasculares, aler-
gia, autoinmunidad, modificaciones del compor-
tamiento como el autismo, y varias enfermedades
infecciosas. Un creciente número de estudios de-
muestran también las distintas posibilidades de
modificar la microbiota intestinal haciendo énfa-
sis en los cambios que puede causar los nutrien-
tes de la dieta; los pre- y pro-bióticos son también
componentes importantes de la dieta que modi-
fican la composición de la microbiota, como por
ejemplo el Lactobacillus reuteri. Estudios clínicos
y de ciencia básica a nivel mundial están tratando
de elucidar los cambios de la microbiota en res-
puesta a los cambios nutricionales. Esta área de
trabajo es nueva y la evidencia está en construc-
ción.
 Gastroenterología
ESTABLECIMIENTO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y SU FUNCIÓN
En los albores del siglo XXI, la microbiota se ha
descrito como un “nuevo” órgano con importan-
tes funciones relacionadas con la respuesta inmu-
nológica, metabolismo y de comportamiento. El
importante desarrollo tecnológico de ecosistemas
microbianos a nivel molecular y de tecnologías
informáticas para analizar cantidades masivas
de información han permitido este importante
progreso en la biomedicina del siglo XXI. La evi-
dencia acumulada sobre la microbiota, demues-
tra que los humanos somos holobiontes, es decir
somos una mezcla de especies, en cada persona
existe más que un homo sapiens. La microbiota se
define como el conjunto de microbios, virus, bac-
terias, arqueas, hongos, protozoarios que viven
en tejidos sanos del organismo como la piel y las
mucosas.
De manera similar a otros órganos de la econo-
mía, la microbiota cumple funciones como par-
te de la fisiología normal y sus alteraciones son
causa de muchas enfermedades comunes que
son problemas de salud pública a nivel mundial
incluidas las enfermedades infecciosas, las enfer-
medades crónicas no trasmisibles, alergias, en-
fermedades autoinmunes, y del comportamiento.
En este módulo se tratarán los siguientes temas
sobre la microbiota intestinal:
1. Establecimiento de la microbiota intestinal y
su función como nuevo órgano;
2. Relación de la microbiota intestinal y el hos-
pedador;
3. El papel de la microbiota intestinal en enfer-
medades comunes; y
4. Microbiota intestinal y los probióticos.
Los dos primeros temas analizan información ac-
tualizada sobre la microbiota intestinal, los mé-
todos para estudiarla, y su importancia en el fun-
cionamiento normal de los individuos. Los temas
3 y 4 estudian las alteraciones de la microbiota
en estados patológicos y la evidencia de como la
microbiota puede ser modificada para promover
la salud así como también para prevenir y contri-
4
buir en el tratamiento de procesos patológico a
través de la dieta y la utilización de probióticos.
El estudio del establecimiento la microbiota in-
testinal y su función nos va a permitir tener una
aproximación a lo que actualmente se considera
normal en términos de la composición y funcio-
namiento de este nuevo órgano. Esta información
es básica para comprender como las alteraciones
de la normalidad llevan a procesos patológicos
intestinales y sistémicos. La microbiota intestinal
puede convertirse en un blanco terapéutico para
el tratamiento de enfermedades en las cuales la
esta tiene un rol fundamental, incluyendo enfer-
medades infecciosas (por Clostridium difficile) y
metabólicas (enfermedades crónicas no trans-
misibles – obesidad y sus complicaciones). Tam-
bién, la microbiota, puede ser un blanco terapéu-
tico-nutricional para mantener su composición
y su funcionamiento adecuado utilizando una
alimentación balanceada que incluya prebióticos
y así prevenir el desarrollo de enfermedades. La
microbiota además puede ser un “órgano droga”,
así, la modulación empírica de la microbiota pue-
de constituirse de una forma de tratamiento; por
ejemplo, la modificación de la microbiota a través
de los trasplantes fecales en el tratamiento de la
infección por Clostridium difficile forma parte de
las guías para el tratamiento de esa infección.
Antes de continuar con el estudio del estableci-
miento de la microbiota es importante conocer
de manera general cómo se estudia la composi-
ción de la microbiota, las técnicas moleculares
que actualmente se disponen en la clínica y en la
investigación científica.
Métodos de estudio de la microbiota intestinal
Debido a la constitución particular del tracto gas-
trointestinal formado de una sucesión de com-
partimientos con características físico-químicas
propias su estudio requiere de métodos de aná-
lisis particulares para cada uno de estos espa-
cios. Las secciones proximal y distal del intestino
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
tienen un acceso relativamente fácil por lo que
existe amplia evidencia de la composición del la
microbiota de estas regiones del intestino; mien-
tras que el intestino delgado presenta mayores di-
ficultades para su estudio lo que ha determinado
que existan limitados estudios de esa porción del
intestino. Además de los cambios topográficos a lo
largo del tracto gastrointestinal, otro nivel de di-
versidad topografía es el que se encuentra a nivel
transvesal, desde el epitelio intestinal hacia la luz
del intestino; existen diferencias importantes en
la composición de la microbiota entre el conteni-
do intestinal y la que está asociada a las mucosas.
Otra dificultad importante que se debe conside-
rar para el estudio de la microbiota es el estricto
ambiente anaeróbico para el crecimiento micro-
biano que se encuentra especialmente en las dis-
tintas regiones del colon. Este hecho dificulta la
toma de muestras y el cultivo de los componentes
de la microbiota intestinal. Otra limitación es el
poco conocimiento que existe sobre los nutrien-
tes disponibles en el tracto gastrointestinal para
el mantenimiento de la microbiota lo que limita
la capacidad de cultivo de los microorganismos
intestinales. El análisis de la microbiota permite
determinar su normalidad y sus alteraciones en
relación a su cantidad y calidad; las alteraciones
de la microbiota se denomina disbiosis o disbac-
teriosis. Una de las preguntas que nos surge au-
tomáticamente luego de lo indicado es ¿Cómo se
determina que una microbiota es normal o tiene
disbiosis?
A pesar de las dificultades indicadas para el es-
tudio de la microbiota, en la actualidad existen
una serie de técnicas moleculares que nos per-
miten estudiar la composición y función de la
microbiota y así determinar la presencia o no
de disbiosis sin la necesidad del cultivo de los
microorganismos. Las técnicas moleculares
permiten ahora la identificación de microbios a
través del estudio del ADN, la expresión de sus
genes a nivel de ARN y proteínas. Por otro lado,
la metabolómica permite medir los metabolitos
que generan la microbiota y que influyen en su
estructura y en el funcionamiento del organis-
mo. Con estas técnicas se puede ahora tener una
aproximación de la composición y de la función
de la microbiota intestinal en estados de salud
y enfermedad. Los estudios moleculares a ni-
5
vel de ADN permiten la generación de perfiles
filogenéticos a través de la amplificación por
PCR de secuencias del gen 16S ARNr, además
el secuenciamiento de todo el ADN microbiano
permite establecer perfiles metagenómicos de
genes de resistencia a antibióticos, genes de pa-
togenicidad, genes que codifican productos que
permiten a las bacterias interactuar con otros
microorganismos de la microbiota y con el hos-
pedador. De manera similar el estudio del ARN
va a permitir la generación de perfiles de filo-
transcriptómicos a través del análisis del ADNc.
El estudio de las proteínas que se generan en la
microbiota va a permitir la generación de per-
files de metaproteómica y para esto se utiliza
espectrometría de masas. Finalmente, el estudio
de los productos metabólicos de los metabolitos
que se generan en la microbiota es posible es-
tudiarlos a través de la espectrometría de masas
y la resonancia magnética nuclear. Cada uno de
los métodos de análisis anteriormente indicados
tienen ventajas y limitaciones; sin embargo, su
utilización permite el análisis de la microbiota
intestinal en la clínica y en el laboratorio. La uti-
lización de estas técnicas moleculares ha permi-
tido determinar los componentes más importan-
tes de la microbiota intestinal y su función.
El uso de las técnicas moleculares antes des-
critas han logrado establecer que el número de
células que hacen un ser humano (aproxima-
damente 30 trillones de células) es menor que
el número de microbios que están presentes en
un individuo (aproximadamente 38 trillones de
células). Además, si tomamos en cuenta no so-
lamente el número de células sino el número de
genes en la constitución de un ser humano, los
datos son más dramáticos. Se estima que aproxi-
madamente existen 23 mil genes humanos fun-
cionales en un individuo; sin embargo, si se toma
en cuenta el número de genes que forman parte
de la microbiota en una persona, estos son apro-
ximadamente 2 millones de genes. Esta masiva
cantidad de información representada por cada
uno de estos genes está parcialmente conocida y
en el futuro se espera dilucidar la composición
de la microbiota la funcionalidad de sus genes,
la interrelación de los productos de estos genes
entre los componentes de la microbiota y con el
hospedador.
 Gastroenterología

Composición bacteriana de la microbiota logías definidas como problemas cardio-metabó-

intestinal
La forma más común de describir la composición
bacteriana de la microbiota intestinal se ha hace a
nivel de filos “phyla” (división microbiana en este
caso); en orden de abundancia son los siguientes:
Firmicutes 64%, Bacteroidetes 23%, Proteobac-
teria 8% y la Actinobacteria 3%. La abundancia
de cada una de estas divisiones o filos cambia du-
rante el ciclo de la vida, recién nacido preescolar
y escolar, adolescente, adulto, madre embaraza-
da, adulto mayor. Existe por tanto una dinámica
de crecimiento y senescencia de este nuevo órga-
no, la microbiota. Por otro lado, también existen
cambios en los principales filos indicados que re-
sultan en disbiosis que ha sido asociada con pato-
licos, infecciones, etc, que son principales causas
de enfermedad y muerte.
La composición de la microbiota dominante cam-
bia considerablemente durante los 3 primeros
años de vida. S in embargo, una vez que se estable-
ce, la estructura de la microbiota varia de manera
muy limitada. Los cambios de la microbiota en un
adulto son realmente muy pequeños y esto se ha
determinado gracias a estudios de la microbiota en
los mismos individuos bajo diferentes condicio-
nes normales y patológicas. Las diferencias entre
la microbiota de dos personas de la misma edad y
sexo son mayores que las que se encontrarían en
cada persona en distintas etapas de sus vidas.

Tabla 1. Principales “phyla” filos de la microbiota intestinal

Firmicutes 64%
Lactobacillus
Streptococcus
Staphylococcus
Enterococcus (E. faecalis)
Faecalibacterium prausnitzii
Clostridia (C. difficile)
Bacteroidetes 23%
Bacteroides
Prevotella
Alistipes
Proteobacteria 8%
Proteobacteria
Enterobacteriaceae (Salmonella, E. Coli, Shigella)
Actinobacteria 3%
Bifidobacteria

Es importante señalar que la composición de la la actividad enzimática de los jugos intestinales,

microbiota en un individuo está influenciada por
factores endógenos y exógenos. Entre los facto-
res endógenos que modulan la composición de
la microbiota se encuentra la carga genética y el
sistema inmunológico del hospedador. Otros fac-
tores son la composición del moco en la superfi-
cie de las células epiteliales, el pH de los distin-
tos compartimientos intestinales, la peristalsis,
los ácidos biliares y la producción de hormonas.
Los factores indicados tienen un papel funda-
mental en el establecimiento y mantenimiento
de la microbiota intestinal. Por lo indicado, la
composición de la microbiota intestinal depende
de factores externos como la dieta; por ejemplo,
compuestos derivados de la alimentación que no
han sido absorbidos en la región proximal del in-

6
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
testino y que llegan al colon como la fibra de la
dieta, micronutrientes derivados de las plantas
como los polifenoles, agentes tóxicos como los
contaminantes de la comida, probióticos que son
microorganismos vivos que pueden estar en los
alimentos o en el ambiente y los suplementos ali-
mentarios.
Con la información precedente, consideremos el
establecimiento de la microbiota y su desarrollo
en los primeros años de vida.
Desarrollo de la microbiota intestinal
El establecimiento y desarrollo de la microbiota
es un área activa de investigación, cuyos mecanis-
mos todavía no están completamente definidos.
La relación entre la microbiota y el hospedador
se inicia en el nacimiento durante la colonización
microbiana, desde la ruptura de las membranas
amnióticas en el momento del parto; Sin embargo,
según estudios recientes quizá esta relación con
la microbiota sea inclusive anterior al nacimien-
to. En el análisis del establecimiento de la micro-
biota intestinal del recién nacido es importante
considerar primero los cambios de la microbiota
que se suceden en una mujer durante el período
del embarazo a nivel intestinal y vaginal. Como se
discute posteriormente, estos cambios influyen
en la composición de la microbiota que coloni-
zará al recién nacido. Por otro lado, los cambios
de la microbiota en la mujer permiten que el em-
barazo se desarrolle de manera normal y además
prepara los microbios que van a ayudar al recién
nacido a su crecimiento en los primeros años de
vida. El desarrollo evolutivo de la microbiota para
mantener el embarazo y asegurar el crecimiento
normal del recién nacido son fenómenos que so-
lamente en los últimos años están siendo estudia-
dos y que requieren más investigación. Existe una
co-evolución entre la microbiota de la mujer y su
función de reproducción.
El embarazo es un proceso que involucra muchos
cambios simultáneos en varios sistemas fisiológi-
cos que permiten el desarrollo del producto de la
concepción. Estos cambios incluyen modificacio-
nes hormonales, cambios en las respuestas del sis-
7
tema inmunológico y del sistema nervioso que son
importantes por ejemplo para cambiar el metabo-
lismo, tolerar el crecimiento del producto y mo-
dificar el comportamiento maternos. Todos estos
cambios deben estar armonizados para preservar
tanto la salud de la madre como del feto. Varios
de estos cambios hormonales y metabólicos han
sido conocidos por mucho tiempo; sin embargo,
los cambios en la composición de la microbiota
que se sucede durante la gestación solamente ha
comenzado entenderse en tiempos recientes.
Modificaciones de la microbiota durante el
embarazo
Los cambios metabólicos asociados al embarazo
son similares a los cambios que ocurren duran-
te el desarrollo del denominado síndrome meta-
bólico que aparece generalmente en la vida del
adulto. El síndrome metabólico se caracteriza por
presentar ganancia de peso, incremento en la pre-
sión sanguínea, elevados niveles de glucosa, alte-
raciones del perfil lipídico, resistencia del recep-
tor a la insulina con el consecuente desarrollo de
intolerancia a la glucosa, inflamación y cambios
en las concentraciones séricas de otras hormonas
metabólicas como la leptina. Estudios recientes
han demostrado que los cambios metabólicos
descritos del embarazo están relacionados con
alteraciones de la microbiota intestinal en la mu-
jer. Así, en el embarazo existe una coincidencia
temporal entre las alteraciones endócrinas meta-
bólicas e inmunes indicadas con los cambios im-
portantes de la micobiota en diferentes sitios del
organismo como en el intestino, la vagina y otras
superficies epiteliales de la madre.
El embarazo normal saludable se caracteriza por
un incremento en la carga microbiana y altera-
ciones cualitativas profundas en la composición
de la microbiota intestinal. Durante el primer tri-
mestre del embarazo la composición de la micro-
biota es similar a la de una mujer que no está em-
barazada; sin embargo, desde inicio del segundo
trimestre hasta el final del embarazo la composi-
ción de la microbiota intestinal cambia dramáti-
camente. Existe una disminución de la diversidad
microbiana individual, lo que se conoce como di-
 Gastroenterología
versidad alfa-α, y esto se acompaña de un incre-
mento en la abundancia de ciertos miembros de
la microbiota como los filos Actinobacteria y Pro-
teobacteria. Además, en el tercer trimestre del
embarazo se ha observado que la diversidad-β,
que es la diferencia la diversidad microbiana en-
tre dos estados diferentes (por ejemplo, embara-
zo vs no embarazo) se incrementa. Estos cambios
de la microbiota se acompañan de aumento de
peso, aumento de la resistencia del receptor de
la insulina y aumento en las concentraciones de
citoquinas inflamatorias en las heces fecales, si-
milares a los cambios observados en el síndrome
metabólico como se indicó anteriormente.
El papel fisiológico de la microbiota en el me-
tabolismo durante el embarazo se ha estudiado
también en modelos animales. Los ratones que
nacen en condiciones asépticas y que crecen sin
contacto con microbios, los denominados lla-
mados axénicos, son excelentes escenarios para
demostrar el efecto de una microbiota particu-
lar en situaciones fisiológicas o patológicas. En
el caso de la microbiota, derivada de una mujer
embarazada, lo que se ha hecho es “trasplantar”
heces fecales de mujeres que se encuentran en
distintos períodos del embarazo en estos anima-
les axénicos para medir los cambios metabólicos
que ocurren en los animales; Figura 1. Cuando se
comparó el efecto metabólico del transplante de
heces fecales de una mujer en el primer trimes-
tre del embarazo con el transplante de heces de
una mujer del tercer trimestre del embarazo en
animales axénicos, se observó que los ratones que
recibieron heces fecales de mujeres en el tercer
trimestre de gestación ganaron peso de manera
muy significativa, desarrollaron resistencia a la
hormona insulina y tuvieron una respuesta in-
flamatoria mayor cuando se compararon con los
ratones que recibieron el trasplante de heces de
una mujer que se encuentra en el primer trimes-
tre de gestación. Estos experimentos seminales
han demostrado que la microbiota intestinal de-
termina cambios metabólicos e inmunológicos
en el hospedador. En el caso de la microbiota del
tercer trimestre del embarazo, los cambios son
similares a los observados en las personas que
tienen síndrome metabólico. En el contexto del
embarazo la ganancia de peso, el incremento de
la resistencia a la hormona insulina son cambios
8
beneficiosos para que el embrazo y el feto puedan
se desarrollarse de manera normal y apropiada;
en el caso del síndrome metabólico estas altera-
ciones son más bien patológicas. Es conocido que
la ganancia de peso durante el embarazo es nece-
sario para el crecimiento del feto, también el esta-
do inflamatorio y de resistencia a la insulina van a
favorecer el desarrollo fetal. Se ha propuesto que
la microbiota durante la gestación juega un papel
importante para la ganancia de peso debido a un
incremento en la absorción de glucosa y de ácidos
grasos, un aumento en la secreción del factor de-
rivado de adipocitos inducidos por el ayuno, au-
mento de las vías catabólicas y estimulación de la
respuesta inmune.
Figura. 1
Efecto de la microbiota intestinal en la ganancia de peso en el embarazo. Mo-
dificado de: Koren O, et al. Host remodeling of the gut microbiome and meta-
bolic changes during pregnancy. Cell 2012; 150: 470-480
Un aspecto importante que se deriva de los resul-
tados de estos estudios científicos y que debemos
considerar sería responder a las siguientes inte-
rrogantes ¿Cuál sería la consecuencia de alterar
la composición de la microbiota intestinal normal
del embarazo? ¿Cuáles serían las consecuencias
en la madre y en el feto del uso de antibióticos
en el tercer trimestre de gestación cuando se dan
cambios importantes de la microbiota de la em-
barazada? ¿Qué efectos tiene en la microbiota
de la madre el uso de probióticos o prebióticos
en la dieta durante el embarazo y cuáles serían
las consecuencias que esos cambios tendrían en
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
el feto y la mujer. En resumen, podemos indicar
que existe evidencia que demuestra que durante
el embarazo existe una profunda alteración de la
microbiota intestinal. Por otro lado, la microbiota
del primer trimestre del embarazo es similar en
muchos aspectos aquella que tienen las mujeres
no embarazadas mientras que la microbiota del
tercer trimestre del embarazo tiene característi-
cas similares a la disbiosis asociada con enferme-
dades metabólicas. Esta disbiosis va a variar para
cada mujer.
Los mecanismos por los cuales se producen es-
tos cambios de la microbiota durante el embarazo
no están claros, sin embargo, se ha indicado que
cambios en la respuesta inmune, cambios en las
superficies de las mucosas y cambios hormona-
les pueden desencadenar estas modificaciones
de la microbiota intestinal. Como se ha indicado
anteriormente, las nuevas propiedades de la mi-
crobiota intestinal son determinantes para el de-
sarrollo normal del embarazo debido a que favo-
recen el almacenamiento de energía en forma de
tejido graso para el crecimiento normal del feto y
para el período de lactancia. Estas adaptaciones
evolutivas han permitido el desarrollo de las es-
pecies de los mamíferos.
Consideremos ahora los cambios de la
microbiota a nivel vaginal durante el
embarazo.
Al igual que la microbiota de otras superficies de
mucosas la microbiota vaginal es un componente
muy importante en la defensa contra las infeccio-
nes vaginales, de origen viral, bacteriano, fúngico
y parasitario, Figuras 1 y 2.
Las bacterias que se consideran dominantes de
la microbiota vaginal incluyen a los Lactobacilos,
miembros de Costridiales, Bacteroidales y los Ac-
tinomycetales. Dentro del género de los Lactoba-
cilos las especies aisladas con mayor frecuencia
son: Lactobacilos gasseri, L. crispatus, L. jensenii,
L. iners los cuales producen varios compuestos
que contribuyen a la salud de la mucosa vaginal.
La contribución de estos grupos microbianos en
defensa de la mucosa vaginal está dada principal-
9
mente para mantener un pH bajo (< 4,5) que se
constituye en una barrera contra microorganis-
mos patógenos. Además, se ha demostrado que
los componentes de la microbiota vaginal secre-
tan metabolitos que inhiben la replicación de los
microbios patógenos bacterianos o virales. La
abundancia de Lactobacilos en la mucosa vaginal
es importante para el recién nacido pues la colo-
nización del tracto gastrointestinal del lactante
por estos microbios permitirá que los niños ad-
quieran la capacidad de digerir la leche materna
y utilizarla para su desarrollo.
De manera similar a los cambios descritos de la
microbiota intestinal durante el embarazo, la mi-
crobiota de la vagina presenta cambios importan-
tes que incluyen una disminución significativa
en la diversidad microbiana, un incremento en la
estabilidad de la microbiota y un enriquecimien-
to de especies de Lactobacilos. Estos cambios
microbiológicos se correlacionan con la dismi-
nución del pH vaginal y con un incremento en
la secreción vaginal. Es interesante a notar que
durante el embarazo la composición de la micro-
biota vaginal está dominada por la presencia de
Lactobacilos y es muy estable. Se ha propuesto
que esta estabilidad de la microbiota vaginal du-
rante el embarazo le confiere una mayor resisten-
cia y un papel de protección contra potenciales
infecciones ascendentes desde el trato genital.
Las infecciones vaginales son un factor de riesgo
para el parto prematuro y otras condiciones como
en el caso de cérvix corto, insuficiencia cervical,
labor prematura, sangrado vaginal durante el ter-
cer trimestre del embarazo, placenta previa o en
algunos casos de muerte fetal. Los mecanismos
por los cuales la estabilidad de la microbiota vagi-
nal provoca estos efectos benéficos es motivo de
intensa investigación.
Actualmente se están llevando a cabo investi-
gaciones para establecer patrones definidos de
la microbiota vaginal durante el embarazo. Los
resultados de este trabajo podrían ser de mucha
utilidad para determinar las potenciales relacio-
nes entre la microbiota vaginal y embarazos con
alteraciones patológicas. Además, los resultados
de estas investigaciones podrían generar nueva
información sobre el pronóstico, diagnóstico y el
 Gastroenterología
valor terapéutico de la microbiota vaginal en el
embarazo.
Otros factores que eventualmente influirán en la
composición de la microbiota del recién nacido,
además de los cambios descritos de las microbio-
tas del intestino y la vagina de la madre, incluyen
el contacto del feto con la microbiota de la pla-
centa y del líquido amniótico, Figura 2. Sin em-
bargo, al momento existen estudios controversia-
les sobre la existencia de microbios normalmente
presentes en el desarrollo fetal. Más estudios son
necesarios para determinar si estos ambientes en
los que se desarrolla el feto, que anteriormente se
consideraban estériles, tienen o no una microbio-
ta. Por otro lado, se debe investigar el papel que
tendría esta exposición temprana del feto a los
microbios en el establecimiento de su microbiota
luego el nacimiento.
Figura 2.
Cambios en el microbioma durante el embarazo. El texto y las flechas se re-
fieren a: cambios generales (rosa), cambios en taxonomía específica. (verde)
y diversidad comunitaria (naranja). Modificado de: Nuriel-Ohayon M et al.,
(2016) Microbial changes during pregnancy, birth, and infancy. Frontieres in
microbiology 7:103
Como hemos indicado existen datos recientes
que demuestran la existencia de colonización mi-
crobiana in útero por la presencia de microbiota
en el meconio y en la placenta a pesar de que las
membranas que cubren al feto se encuentren in-
tactas. No se conoce el origen de esta microbiota.
Algunos estudios indican que hay una relación
10
entre la microbiota de la placenta y la microbio-
ta intestinal materna, mientras otros han encon-
trado relación entre la microbiota vaginal con
la microbiota de la placenta lo que sugiere una
translocación entre estos sitios. Por otro lado, se
han aislado bacterias del cordón umbilical lo que
sugiere una colonización a través de la vía sanguí-
nea al feto. Se ha especulado que esta exposición
muy temprana del feto a estos componentes mi-
crobianos podría iniciar la maduración del siste-
ma inmunológico inclusive antes del nacimiento.
El microbioma de la placenta se compone prin-
cipalmente de microbios comensales no patogé-
nicos del Filo Firmicutes, Proteobacteria, Bac-
teroidetes y Fusobacteria. Esta microbiota es de
baja abundancia, pero metabólicamente rica en
este nicho ecológico. Los perfiles del microbio-
ma placentarios son mas similares al microbioma
de la mucosa oral en mujeres no embarazas que
al microbioma de otras mucosas. Son necesarios
por tanto más estudios que permitan establecer
definitivamente la presencia o no de una micro-
biota a nivel placentario y de su origen materno.
Además, será importante estudiar las consecuen-
cias de potenciales alteraciones en la colonización
microbiana de la placenta y su composición; por
otro lado, es necesario determinar si cambios en
la microbiota placentaria tuvieran relación con al-
teraciones obstétricas. Es posible que alteraciones
en la colonización microbiana de la placenta po-
dría inducir una respuesta inflamatoria en el feto
con consecuencias negativas en su desarrollo.
Establecimiento de la microbiota intestinal en
el recién nacido
Uno de los aspectos más importantes en el estu-
dio de la microbiota del recién nacido es la colo-
nización su intestino con la microbiota materna.
Este evento singular en la vida de los individuos
tiene consecuencias en la salud del recién nacido
en el corto plazo y en el desarrollo de la persona
en el mediano y largo plazo.
El progreso científico acumulado en los últimos
años ha permitido describir la cinética de la co-
lonización microbiana del tracto gastrointestinal
 La microbiota intestinal y uso de probiótios

en el recién nacido. Los niños (en teoría, estériles
en el útero) al momento del nacimiento ingresan
a un universo microbiano y son masivamente co-
lonizados de manera inmediata por el ambiente
microbiano de la madre y del medio ambiente. Se
debe tomar en cuenta que no todos los microbios
a los que se expone el recién nacido lo pueden co-
nolonizar. Debe existir una selección de bacterias
con características especiales que les permita ha-
bitar en el hospedador. Los microbios provenien-
tes de la vagina y de las heces fecales de la madre
son los primeros que colonizan al recién nacido.
De estos dos grupos de microbiota, vaginal e in-
testinal, al parecer la microbiota intestinal es la
más importante en la colonización del recién na-
cido. Así, las Enterobacterias y Bifidobacterias de
origen fecal son las que inicialmente predominan
en la colonización del recién nacido seguidas de
los Lactobacilos de origen vaginal, Figura 3. Otro
grupo importante de bacterias que entran en
contacto directo con el tracto gastrointestinal del
recién nacido y que influyen en la colonización
bacteriana es la microbiota proveniente de la le-
che materna. El reconocimiento de la microbiota
de la leche materna y su efecto en la maduración
y desarrollo del lactante es motivo de intensa in-
vestigación. Otras variables que podrían influir
en la composición de la microbiota intestinal de
los infantes son las bacterias presentes en las per-
sonas que tienen cuidados en los niños como en
la piel de la madre, los besos de las personas que
acarician al recién nacido entre otros.
Como se ha indicado anteriormente no todos los
microbios tienen la capacidad de colonizar al re-
cién nacido por lo que es pertinente preguntar
¿Cuáles son las características de los microbios
que les permiten colonizar el tracto gastrointes-
tinal del hospedador? En relación a esto último,
se han identificado bacterias que expresan ge-
nes como las hemolisinas y las fimbrinas que les
permiten colonizar el tracto gastrointestnal del
recién nacido. Por otro lado, la presencia de los
microbios a nivel del tracto gastrointestinal fa-
vorecen la expresión de glucocálix por parte de
las células epiteliales intestinales que también
facilitan la colonización bacteriana. Otro factor
a considerar y que afectaría el tipo de bacterias
que colonizan el tracto gastroinstetinal es la in-
teracción que existiría entre las mismas bacterias
de la microbiota y la influencia que tendrían estas
interacciones con el hospedador.

Figura 3.

10
9
8
7
6
Log10 CFU/g

5
4
3
2
1
0
0 2 3 5 10
DIAS DE VIDA

Enterococcus Bacteroides
Enterobacteriaceae Clostridium
Staphylococcus Bifidobacterium

Cinética del establecimiento bacteriano intestinal durante los primeros días de vida en un bebé nacido a plazo por entrega vaginal y lactancia. Modificado de Butel
MJ., Lepage P., Collingnon A, Microbiota development: from the in utero period to the first years of life. In: Gut Microbiota, John Libber, Ed. 2017 ISBN 978-
2-7420-1523-8

11
 Gastroenterología
Varios estudios realizados en varias latitudes y
por diferentes grupos de investigación han de-
mostrado un patrón de implantación común de
los microbios en el tracto gastrointestinal del re-
cién nacido. Así, ahora se conoce que en los re-
cién nacido a término las primeras bacterias en
implantarse en el intestino son las bacterias ae-
robias y facultativas anaerobias como son: Stafi-
lococo, Enterococo y enterobacteria. Una vez que
estas bacterias comienzan a colonizar el intes-
tino van a consumir cantidades importantes de
oxígeno lo que disminuye el potencial redox del
intestino lo que da lugar a la formación de un am-
biente pobre en oxígeno que va a permitir la im-
plantación subsecuente de géneros de bacterias
estrictamente anaerobias como las Bífidobac-
terias, Bacteroides y Clostridium. Las bacterias
anaerobias presentes al inicio de la colonización
intestinal no son tan abundantes como en la vida
adulta. Los infantes durante su desarrollo van a
estar expuestos a nuevas bacterias anaerobias del
medio ambiente como de la dieta, de la microbio-
ta de los adultos cercanos y del lugar en donde
vivan. Se considera que la estabilidad de la micro-
biota intestinal de las personas se logra durante
los tres primeros años de vida.
Factores que influyen en el establecimiento de
la microbiota intestinal en el recién nacido
Existen varios factores que son determinantes en
la colonización y composición de la microbiota
del recién nacido. Entre los más importantes se
pueden indicar la forma del parto, el nacimiento
a término o pretérmino, el tipo de alimentación
inicial (leche materna exclusiva, leche materna y
fórmula, o solamente fórmula) el medio ambiente
donde crece el infante, el potencial uso de anti-
bióticos y el uso de prebióticos, Figura 4.
Si consideramos la forma del nacimiento de los
niños se puede indicar que los niños nacidos por
cesárea van estar expuestos al medio ambiente
microbiano de la sala de operaciones, personal de
salud; mientras que un niño que nace por vía va-
ginal los principales microbios que van estar ex-
puestos son los microbios de la vagina y de las he-
ces fecales de la madre. En los niños nacidos por
12
cesárea la exposición a los microbios de la madre
va a ser posterior en el tiempo comparando con
los niños nacidos por vía vaginal. Es posible que
este retraso en el contacto del infante y la carga
microbiana de la madre tenga consecuencias que
afecten negativamente el posterior desarrollo del
recién nacido. Una activa línea de trabajo de in-
vestigación intenta ahora conocer los efectos que
tiene la colonización microbiana en el desarrollo
normal y patológico de los individuos.
Otro factor prominente en la colonización del
tracto gastrointestinal del recién nacido es su tipo
y forma de alimentación. Es bien conocido que la
lactancia de la leche materna está asociada a una
menor mortalidad y morbilidad en los infantes.
Estos efectos beneficiosos de la leche materna se
deben a su ideal composición nutricional de gra-
sa, proteína, carbohidratos, vitaminas, minerales
y agua. Además, la leche humana es un medio im-
portante de inmunidad pasiva; por ejemplo en los
primeros días de lactancia, el calostro contiene
células inmunes y sus productos como citoqui-
nas, quimiocinas, los factores de crecimiento, en-
zimas, péptidos microbianos, anticuerpos como
inmunoglobulina A2. Más tarde en la leche de
transición y madura la mayoría de los componen-
tes inmunes se mantienen durante todo el tiempo
de lactancia.
Otros componentes significativos y menos estu-
diados son los aminoácidos libres presentes en la
leche materna y que posiblemente tenga una fun-
ción muy importante en el desarrollo del tracto
gastrointestinal del sistema inmune como son: el
glutamato, glutamina y la glicina. Los aminoáci-
dos indicados son más abundantes en la leche de
lactantes con mayor velocidad de crecimiento y
en la leche para niños. En este sentido es impor-
tante indicar que glutamato y glutamina son la
principal fuente de energía para las células epite-
liales intestinales. Además, estos aminoácidos son
indispensables para el crecimiento de las células
inmunes, particularmente las células del sistema
inmune adaptativo, los linfocitos. La fermenta-
ción del glutamato y la glutamina por la micro-
biota intestinal da lugar a la síntesis de los ácidos
grasos de cadena corta que tienen una influencia
positiva en el metabolismo del hospedador. Para
realizar sus funciones estos aminoácidos estimu-
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
lan receptores específicos en sus células y tejidos
blancos. Se conoce además que la alimentación
por leche materna rica en los aminoácidos libres
descritos promueve el desarrollo de la microbiota
dominante en los recién nacidos que es de benefi-
cio para el infante.
La microbiota de un recién nacido que es alimen-
tado con leche materna exclusiva es diferente y
menos diversa que la microbiota de un niño que
es alimentado con fórmula. En la microbiota de
los niños alimentados con leche materna hay un
predominio de bacterias del género Bifidobacte-
ria; mientras que establecimiento de las Entero-
bacterias y especialmente Clostridium y Bacte-
roides es retardada y a bajos niveles. Los factores
de la leche materna que serían responsables de
aumentar la colonización por las Bifidosbacterias
sería la baja concentración de proteínas, dimi-
nución en la capacidad de controlar los cambios
ácidos- básicos y la presencia de algunos compo-
nentes proteicos.
Otro factor Bifidogénico importante sería la pre-
sencia de oligosacáridos en la leche materna, las
concentraciones de estos en la leche pueden me-
dirse en concentraciones de g/L y las concentra-
ciones de estos oligosacáridos es muy variable de
madre a madre lactante. Los oligosacáridos son
mucho más abundantes en el calostro que en la
leche de transición o la leche madura. Se estima
que existen aproximadamente 200 diferentes
moléculas de oligosacáridos, las estructuras de
estos se caracterizan por uniones glucosídicas
β y como se sabe no pueden ser digeridos por la
enzimas del tracto gastrointestinal humano, lo
que hace que estos oligosacáridos lleguen hasta
el colon. Una vez en el colon, estos oligosacáridos
son utilizados como factores Bifidogénicos en la
parte final del trato gastrointestinal facilitando la
colonización de Bifidobacterias. Otras propieda-
des de estos oligosacáridos incluyen la actividad
antimicrobiana contra agentes patógenos y su ca-
pacidad de estimular la actividad de la respuesta
inmune del hospedador. Los oligosacáridos más
importantes de la leche materna son Fructo y los
Galacto-oligosacáridos.
Como indicamos anteriormente otro factor que
afectaría la composición de la microbiota del
13
recién nacido es la microbiota de la misma le-
che materna. Las especies más frecuentemente
encontradas en la leche materna pertenecen al
género de Stafilococos, Streptococos, Propioni-
bacterium y Enterococos; también y en menor
cantidad se encuentran Lactobacilos y Bifido-
bacterias. El origen de los microbios de la leche
materna no ha sido concretamente establecido.
Algunos investigadores indican que es una colo-
nización que se dirigiría desde la piel a través de
los conductos galactoforos a las células epitelia-
les productoras de leche; es decir la colonización
se realizaría desde la piel hacia las células de la
glándula mamaria. Por otro lado, otros autores fa-
vorecen un tránsito microbiano desde el intestino
de las madres hacia las glándulas mamarias. En
este último caso, los microbios serían transpor-
tados por células inmunes como los macrófagos
que tomarían bacterias del intestino y a través de
la sangre y las llevarían a la mucosa de la glándula
mamaria para que luego sean transportadas a la
luz de los conductos galactóforos. Son necesarios
más estudios para determinar el establecimiento
y la composición de la microbiota de la leche ma-
terna, sus cambios durante la lactancia, los poten-
ciales efectos en la madre y en el desarrollo del
lactante.
Figura 4.
Factores que influyen en el establecimiento del recien nacido.
Varios factores influyen en el establecimiento de la microbiota in-
testinal de los individuos:
• Cambios de la microbiota intestinal y vaginal durante el em-
barazo.
• Exposición del feto a bacterias en el útero.
• Tipo de parto: parto vaginal o cesárea.
• Consulmo de leche materna y/o fórmula.
• Infección perinatales.
• Consumo de antibióticos.
Es necesario determinar específicamente la influencia de cada
uno de los factores indicados en la composición de la microbio-
ta intestinal y establecer las condiciones más fisiológicas de estos
fenómenos.
Como se indicó anteriormente, otro factor deter-
minante que podría afectar el establecimiento y
la composición de la microbiota intestinal de los
recién nacidos es el uso de los antibióticos. Exis-
ten pocos estudios que hayan evaluado de mane-
ra detallada el uso de antibióticos en el período
neonatal con el establecimiento de la microbiota
intestinal. Los datos que demuestran que el uso
 Gastroenterología
de cefalosporinas de tercera generación durante
4 días en recién nacidos resulta en una dismi-
nución en el desarrollo de bacterias del género
Enterococo y Bifidobacteria. En otro estudio en
el que se evaluó el desarrollo de la microbiota
dentro de las primeras 48 horas después del par-
to en recién nacidos que recibieron ampicilina
y gentamicina se demostró que hubo una dismi-
nución en la biodiversidad de la microbiota con
una ausencia de bacterias que son consideradas
benéficas como la del género de Bifidobacteria
del Filo Actinobacteria o del género de Lactoba-
cilos y del Filo Firmicutes. Este último estudio se
realizó en niños que fueron nacidos por cesárea.
Los estudios indicados han sido confirmados por
otros trabajos que demuestran un incremento en
la abundancia de bacterias resistentes a antibióti-
cos pertenecientes al género de Enterobacterias
y esto ha sido acompañado con una disminución
en el grupo de bacterias benéficas como las Bifi-
dobacterias y Lactobacilos.
Otro aspecto que ha sido evaluado sobre el uso de
antibióticos en el establecimiento de la microbio-
ta intestinal del recién nacido es el uso de anti-
bióticos en el período peripartum alrededor del
parto para las madres. Estos análisis se han reali-
zado en madres con terapia profiláctica en contra
de una infección por estreptococos del grupo B.
En estas condiciones se ha demostrado que existe
una mayor frecuencia de infecciones neonatales
con microorganismos resistentes a la amino-pe-
nicilina en niños nacidos de madres que recibie-
ron tratamientos profilácticos. Además, en estos
infantes se ha observado cambios en el estableci-
miento de la microbiota con una disminución de
la colonización de Bifidobacterium y Clostridium.
Datos similares han sido observados cuando es-
tos tratamientos profilácticos han sido realizados
a madres que han tenido sus hijos de manera pre-
matura. Los niños que no se expusieron a antibió-
ticos demostraron tener un mayor porcentaje de
Bifidobacterias, Streptococos, Lactobacilos y un
menor porcentaje de Enterobacterias. Las altera-
ciones en la composición de la microbiota de es-
tos niños dura meses y eventualmente el patrón
normal de colonización microbiana se reestable-
ce. Es importante enfatizar que, en el uso de an-
tibióticos tanto a nivel del recién nacido como en
las madres, además de producir la disbiosis indi-
14
cada, determinan que en la microbiota intestinal
del infante existan bacterias resistentes a antibió-
ticos. Las consecuencias de esta abundancia de
bacterias resistentes tienen que ser estudiada.
Estos trabajos iniciales deben ser complementa-
dos con estudios mucho más grandes para que
se pueda tener una mejor apreciación del efecto
de uso de los antibióticos en recién nacidos y el
desarrollo de su microbiota intestinal. Estos estu-
dios son de importancia debido al papel que tiene
el desarrollo de la microbiota intestinal en la sa-
lud del neonato y en su vida posterior.
La edad gestacional es otro de los factores impor-
tantes que afectan el desarrollo de la microbiota
del recién nacido. En niños que nacen prematu-
ramente existe un retraso en la colonización mi-
crobiana intestinal y esta se hace con un número
muy reducido de especies de bacterias compa-
rado con niños nacidos a término. En los niños
prematuros, característicamente se observa un
retraso en la colonización por microbios que sean
estrictamente anaerobios. Entre los géneros que
más afectados en este retraso de colonización
se encuentran los Bacteroides y Bifidobacteria.
Otros grupos bacterianos que retarda su coloni-
zación son aquellas derivadas del grupo de las
Enterobacterias y de los Enterococos. Por otro
lado algunos estudios con niños prematuros de-
muestran que existe un incremento en la coloni-
zación por bacterias como la E.coli, otras entero-
bacterias que incluyen al Enterobacter cloacae o
Serrati. Las bacterias del género de Stafilococo
también se implantan más tempranamente y son
de las especies coagulasa negativa. En los prema-
turos también, existen una colonización predo-
minante por bacterias del género Clostridium y la
colonización es mayor mientras más prematuro
es el recién nacido.
Como se podrá apreciar este patrón de coloniza-
ción microbiana es característico de aquellos ni-
ños que no son nacidos por vía vaginal, quizá esto
podría estar relacionado con el hecho de que la
mayoría de niños que nacen de manera prematu-
ra lo hacen a través de un procedimiento de cesá-
rea. En estas circunstancias, los niños prematuros
son separados muy rápidamente de sus madres y
colocados en ambientes que son altamente esté-
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
riles. En estos ambientes son comunes microor-
ganismos resistentes a antibióticos con capacidad
de colonizar a los recién nacidos de manera más
agresiva.
En los niños nacidos de manera prematura, de
manera similar a lo que ocurriría en niños naci-
dos a término, la forma de nacimiento (cesárea o
parto vaginal) y la forma y tipo de alimentación
son determinantes para el establecimiento de
la microbiota intestinal del lactante. Sin embar-
go, se ha estimado que estas variables tendrían
menor importancia en la composición de la mi-
crobiota intestinal que la prematuridad del naci-
miento. Mientras más prematuro nace un niño,
mayor la disbiosis de la microbiota intestinal. Es
posible que la prematuridad tenga un efecto pre-
ponderante debido a que la mucosa intestinal y el
sistema inmune a nivel de mucosas son inmadu-
ros y esto puede ser uno de los factores que más
influya en la colonización microbiana.
Otros factores inherentes al tracto intestinal de
los niños prematuros y que estarían influencian-
do el establecimiento de la microbiota intestinal
incluyen: baja capacidad de digestión para la ab-
sorción de nutrientes; incremento en la permeabi-
lidad intestinal, un pH elevado, y la inmadurez del
sistema inmune a nivel de la mucosa intestinal.
Para concluir deberíamos indicar que en las alte-
raciones que pudieran producirse en el estable-
cimiento de la microbiota intestinal en el recién
nacido podría tener consecuencias inmediatas al-
rededor de los primeros meses o años de vida del
niño y consecuencias a más largo plazo en la edad
adulta. Esta es un área de intensa investigación
por la importancia que tiene la microbiota en las
funciones del organismo.
Un ejemplo de problemas en el corto plazo por
una defectuosa colonización microbiana se evi-
dencia en niños muy prematuros en los cuales
existe un predominio de colonización por Clos-
tridium difficile. Esta infección por C. difficile es
causa frecuente de severa morbilidad y muerte
en los niños infectados. Es importante notar que
las guías actuales para el tratamiento de esta in-
fección incluyen el trasplante de heces fecales de
niños sanos. La racionalidad detrás de esta guía
15
se fundamenta en el papel crítico que tiene la mi-
crobiota intestinal normal en el desarrollo de los
niños incluyendo su función en la resistencia a
infecciones microbianas.
En cuanto a las consecuencias de mediado y a lar-
go plazo por la disbiosis que se generaría en los
recién nacidos debido a una defectuosa coloni-
zación microbiana ahora se sabe que ésta puede
favorecer el desarrollo de enfermedades crónicas
como alergias, enfermedades autoinmunes, pato-
logías que se han incrementado marcadamente
en las últimas décadas. Algunos estudios de co-
horte han demostrado que los niños que nacen
por cesárea y que son alimentados con fórmula
en lugar de leche materna tienen un mayor ries-
go de desarrollar las patologías indicadas. Tanto
la composición de la microbiota como el estado
de maduración intestinal y del sistema inmune
contribuyen al desarrollo más frecuente de estas
enfermedades crónicas.
Además, existe evidencia de que alteraciones en la
microbiota de los recién nacidos están relaciona-
das con el desarrollo de enfermedades crónicas en
la edad adulta como en el caso de la obesidad y sus
complicaciones. Así, se ha demostrado que niños
con obesidad a la edad de 7 años tuvieron una baja
colonización por bacterias de género Bifidobacte-
rias, igual que en el caso de alergias, los niños que
desarrollan obesidad han nacido frecuentemente
mediante cesárea. El consumo de antibióticos en
los primeros 6 meses de vida también sea ha re-
lacionado con un incremento significativo del ín-
dice de masa corporal y algunos estudios han de-
mostrado que si la exposición de los antibióticos
fue después de los 6 meses no hubo esta relación.
Estos resultados demuestran que es la alteración
más temprana en el establecimiento de la micro-
biota lo que determinaría su relación con las en-
fermedades crónicas como la obesidad.
Otras condiciones crónicas que podrían estar
asociadas con defectos en el establecimiento de
la microbiota intestinal incluyen alteraciones
del comportamiento. Estudios de nuestro grupo
de investigación han demostrado que niños con
espectro autista nacen más frecuentemente por
cesárea, presentan una microbiota intestinal di-
ferente que los niños sin autismo; los niños con
 Gastroenterología
autismo tienen mayor número de alteraciones
intestinales que se reflejan en alteraciones nutri-
cionales como incremento de peso; estos niños
además presentan un incremento en los niveles
séricos de citoquinas inflamatorias. Es posible
que la temprana alteración en la composición de
la microbiota intestinal contribuya a las alteracio-
nes nutricionales, inmunológicas y de comporta-
miento asociadas con el espectro autista. Se re-
quieren de más estudios que evalúen los cambios
indicados en los niños con autismo y de nuevas
estrategias que pudieran modificar dichos cam-
bios.
Al momento existen mucho interés en el estudio
d el establecimiento y la composición de la micro-
RELACIÓN DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y EL HOSPEDADOR
Los resultados de un número creciente de estu-
dios en las últimas décadas han demostrado la
existencia de el denominado “Eje Intestino - Ce-
rebro”. Este eje que en realidad incluye a la mi-
crobiota intestinal – al aparato gastrointestinal
– sistema inmunológico - sistema endócrino y
Sistema Nervioso tiene un papel muy importan-
te en el mantenimiento de la homeostasis del or-
ganismo a lo largo de la vida. Las alteraciones en
este eje son parte de la fisiopatología de enferme-
dades comunes como la obesidad, enfermedades
cardiovasculares, alergia, autoinmunidad, modi-
ficaciones del comportamiento como el autismo,
y varias enfermedades infecciosas. Se están reali-
zado muchos esfuerzos para entender la interac-
ción entre la microbiota intestinal, el intestino y
la respuesta inmunológica y este es el tema que
analizaremos en esta sección. Vamos a tratar la
función de la microbiota como barrera en el in-
testino, las propiedades metabólicas que tiene la
microbiota para procesar los residuos de alimen-
tos que llegan al colon y la generación de meta-
bolitos que afectan funciones orgánicas, la inte-
racción de la microbiota y el epitelio intestinal, la
relación entre la microbiota y el sistema inmune.
16
biota intestinal de los recién nacidos y su papel en
el desarrollo normal de los niños; igualmente se
llevan a cabo muchos esfuerzos para determinar
la relación de la disbiosis intestinal temprano en
la vida y el desarrollo de enfermedades crónicas
inmunes, metabólicas, y de comportamiento. Es
de esperar que en un futuro no muy distante po-
damos disponer de mayor conocimiento sobre la
fisiología normal de la microbiota intestinal y so-
bre las consecuencias de la disbiosis en enferme-
dades comunes. Estos estudios serán importan-
tes para establecer mecanismos que permitan el
mantenimiento de una microbiota intestinal sana
sin disbiosis. Estas estrategias van a contribuir a
la prevención de enfermedades infecciosas y en-
fermedades crónicas no transmisibles.
Función de la microbiota intestinal como
barrera
Estudios sobre la microbiota intestinal demues-
tran que existen aproximadamente 1014 bacte-
rianas distribuidas entre 500 a 1000 especies.
Los seres humanos dependemos de la función
metabólica de la microbiota para la degradación
de componentes de la dieta que no pueden ser di-
geridos por nuestras células y sus productos en el
intestino. Además, la microbiota sintetiza vitami-
nas y genera metabolitos (como los ácidos grados
de cadena corta como el butirato (SCFA), ami-
noácidos libres, derivados lipídicos, hexosas) que
modulan la fisiología del hospedador. Muchos de
estos metabolitos actúan en las células del hos-
pedador a través de la estimulación de receptores
específicos. Estos metabolitos también pueden
ser utilizados por los mismos componentes de
la microbiota para su mantenimiento. El estudio
de estas moléculas se denomina metabolómica y
es un área de intensa investigación debido a sus
importantes funciones en la fisiología y condi-
ciones patológicas de los individuos. Además, las
bacterias de la microbiota ocupan los diferentes
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
nichos ecológicos a lo largo del intestino y gracias
a su intensa actividad metabólica compiten con
potenciales microbios patógenos y así evitan el
desarrollo de infecciones peligrosas.
Las interacciones entre la microbiota y el hospe-
dador que actualmente se conocen son el resul-
tado de un proceso de co-evolución de miles de
años entre estos dos actores. Esta co-evolución
ha permitido que se desarrolle una relación de
simbiosis entre la microbiota y el hospedador que
resulta en beneficios mutuos para la homeostasis
tanto de la microbiota como del hospedador y en
conjunto en un desarrollo armónico funcional del
organismo. Un hecho importante que destaca-
mos en esta simbiosis es el constante cambio que
ocurre diariamente en la microbiota y el epitelio
intestinal del hospedador y a pesar de esta diná-
mica esta relación se mantiene en el tiempo y es
muy estable.
La interacción entra la microbiota y el hospeda-
dor se inicia inmediatamente durante y después
del parto; así, la colonización misma de la micro-
biota del tracto gastrointestinal inicia este diálo-
go, esta simbiosis. La presencia de la microbiota
se constituye en un estímulo muy importante
para el desarrollo posterior del infante y princi-
palmente el desarrollo del intestino y de los siste-
mas inmune, endócrino y nervioso.
Interacción de la microbiota y el epitelio
intestinal
El epitelio intestinal está constituido por una capa
de células cilíndricas que recubren la pared del
intestino (mucosa intestinal). Esta mono-capa de
células forma una barrera entre nuestro ambiente
interno y el ambiente externo del contenido in-
testinal, Figura 5. El epitelio del intestino tiene
varias funciones en las cuales podemos destacar
la absorción de componentes de la dieta, los ma-
cro- y micro-nutrientes desde la luz del intestino,
la de barrera que limita el acceso de agentes tóxi-
cos hacia el interior del organismo y que conjun-
tamente con el sistema inmunológico permite la
simbiosis con la microbiota intestinal.
17
Figura 5.
El intestino y su ecología: relación microbiota y el hospedador. Modificado de
Tomas J., Sansonetti, Host-microbiota dialog: interactions between the mi-
crobiota and the intestinal epithelium. In: Gut Microbiota, John Libber, Ed.
2017 ISBN 978-2-7420-1523-8
El epitelio del intestino se distribuye en las vello-
sidades intestinales y en las criptas de Lieberku-
hn. En las criptas de Lieberkuhn se encuentran
las células progenitoras o células madre que van
a dar lugar a la formación y diferenciación de di-
ferentes tipos de células epiteliales entre las que
podemos mencionar a los enterocitos, células ca-
liciformes, células de Paneth, las denominadas
células M, y células endócrinas. Los enteroci-
tos cumplen funciones de absorción y secreción
de nutrientes, las células caliciformes producen
moco, las células de Paneth sintetizan péptidos
antimicrobianos, las células M facilitan el moni-
toreo de antígenos de la luz intestinal y las célu-
las endócrinas producen hormonas intestinales
que regulan el metabolismo, Figura 5. Se ha es-
tablecido que este epitelio intestinal se renueva
completamente cada 3 a 5 días; y que uno de los
estímulos más importante para su renovación es
la presencia de la microbiota intestinal.
Una manera de demostrar la importancia de la
microbiota en la estructura y función del epitelio
intestinal sería en un escenario en el que no exis-
tiera la microbiota y así verificar los cambios epi-
teliales; para esto tenemos los ratones axénicos,
de los que hablamos anteriormente, que desde su
nacimiento no tienen exposición a la microbiota
intestinal. En estos animales se ha observado que
la ausencia de la microbiota resulta en cambios
morfológicos y funcionales tanto en el intestino
delgado como en el colon; Así, el intestino delga-
 Gastroenterología
do es más pequeño en comparación con los ani-
males que crecen de forma convencional y que
por tanto contienen microbiota; por otro lado, los
animales axénicos tienen el colon más grande que
los animales no axénicos. En los animales axén-
cios, las vellosidades y las criptas de Lieberku-
hn son más bien planas y estos animales no son
eficientes en la absorción de nutrientes cuando
se comparan con animales convencionales. Los
animales axénicos para poder mantener su peso
corporal requieren de hasta un 30% más de ener-
gía comparados con los animales convencionales
normales. Lo que demuestra que la presencia de
la microbiota hace que estos animales puedan ser
más eficientes en el consumo de energía. Esto
posiblemente se deba a que la microbiota puede
digerir productos de la dieta que no son digeridos
por el hospedador; por otro lado, la microbiota
podría influir también en la expresión de genes
que sean importantes en el metabolismo del hos-
pedador. Asimismo, se ha demostrado que la pre-
sencia de la microbiota permite que se sinteticen
los ácidos grasos de cadena corta y varias vita-
minas; la microbiota intestinal también favorece
la absorción de agua, incrementa la motilidad
intestinal, regula el pH, y todo esto contribuye
al funcionamiento normal del intestino y conse-
cuentemente de todo el organismo. Las funciones
sistémicas de la microbiota intestinal son media-
das a través del sistema endócrino, nervioso y del
sistema inmunológico. En relación al sistema in-
mune, la microbiota contribuye a su maduración
luego del nacimiento y esta es una de las funcio-
nes más importantes que tendría la microbiota a
nivel intestinal.
A lo largo del intestino, en la porción apical de las
células epiteliales se encuentra una fina capa de
moco que las recubre y que se constituye en una
barrera físico y química de protección del epite-
lio. Este moco limita además el contacto de la mi-
crobiota intestinal con el epitelio del hospedador
y estable un importante nicho ecológico para su
establecimiento, Figura 6. El moco que es pro-
ducido por las células caliciformes tiene varias
propiedades; el moco es una fuente de alimen-
18
tación para los microbios en la luz del intestino;
pero al mismo tiempo es rico en péptidos con ca-
pacidades antimicrobiana; es el sitio en donde se
concentra gran cantidad de inmunoglobulina A
y citoquinas inflamatorias que se constituyen en
una barrera entre la microbiota y el epitelio in-
testinales.
El moco está constituido de proteínas que es-
tán altamente glicosiladas y por lo tanto con
una gran capacidad de absorción de agua. Estas
propiedades del moco le dan su característica
apariencia y viscosidad. Si consideramos la es-
tructura del moco a lo largo del intestino, este se
va engrosando desde el intestino delgado hacia
el intestino grueso; y si consideramos su com-
posición a nivel transversal, se puede indicar
que existen básicamente dos capas de moco aso-
ciadas al epitelio intestinal, una que es más fija,
densa y que tiene una relación muy cercana con
el epitelio, y una segunda capa más alejada del
epitelio hacia la luz intestinal en donde el moco
es mucho más líquido y presenta un mayor mo-
vimiento, Figura 6. En estas dos capas de moco
existen dos nichos ecológicos diferentes para la
microbiota, en la capa más superficial que está
más próxima al lumen del intestino se encuen-
tran localizadas las bacterias de la microbiota,
mientras que la capa más interna la que se asocia
al epitelio está libre de bacterias.
La producción de moco a nivel del intestino es
constante; sin embargo, bajo ciertas circunstan-
cias como en las infecciones, la producción de
moco puede ser mayor. La principal proteína de
la estructura del moco y que está altamente glico-
silada es la proteína MUC2. Alteraciones en la ex-
presión de esta proteína resultan en el desarrollo
de colitis tanto en modelos de experimentación
como en personas con mutaciones en MUC2.
Además, alteraciones en la producción de moco
han sido asociadas con una diminución de la ba-
rrera epitelial, lo que resulta en un mayor acceso
de la microbiota hacia el medio interno del hos-
pedador provocando infecciones a nivel local y
sistémico.
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
Figura 6.
Barrera epitelial intestinal. Modificado de Sokol H, Microbiota and barrier effect. In: Gut Microbiota, John Libber, Ed. 2017 ISBN 978-2-7420-1523-8
Complementariamente a lo indicado, Es inte-
resante destacar que el moco es una fuente de
alimentación para los componentes de la micro-
biota. Así, bacterias del género Bifidobacterias,
Bacteroides y Ruminococcus poseen enzimas que
les permiten degradar los polisacáridos presentes
en el moco, Figura 6.
Por tanto, el moco se constituye en un nicho eco-
lógico que tiene un papel muy importante para la
supervivencia de la microbiota intestinal. Sin em-
bargo, el moco también es una barrera eficaz que
modula la composición y evita el contacto de la
microbiota con las células epiteliales intestinales.
Otra de las formas de control de la composición
de la microbiota en el intestino por medio de las
células epiteliales intestinales es la producción de
péptidos antimicrobianos, Figuras 5 y 6. Las cé-
lulas de Paneth que se ubican en la profundidad
de las criptas de Lieberkuhn son las encargadas
de producir estos péptidos. En general se puede
indicar que los péptidos antimicrobianos que se
producen a nivel del intestino delgado pertene-
cen al grupo de las α-defensinas y en el colon al
de las β-defensinas. La función bactericida de es-
tos péptidos catiónicos se debe a que destruyen
la continuidad de la membrana celular micro-
19
biana. Los péptidos controlan la composición de
la microbiota y su distribución espacial debido
a que no permite que los microbios estén cerca
del epitelio especialmente a nivel de las criptas
de Lieberkuhn. La importancia en la producción
de estos péptidos antimicrobianos como barre-
ra para la microbiota intestinal se puede apre-
ciar en animales genéticamente modificados en
los que se ha bloqueado la expresión de las α- y
β-defensinas; en estos animales existen varias
alteraciones intestinales y uno de los principales
signos es una disbiosis a nivel de su microbiota.
Además, en estos animales se evidencia un incre-
mento en la translocación de microbios a través
del epitelio intestinal lo que desencadena una
respuesta inmune inflamatoria local y sistémica.
La expresión de los péptidos antimicrobianos
puede ser permanente/constitutiva o inducida
por la presencia de la microbiota. Los compo-
nentes de la microbiota estimulan a los recepto-
res NOD2 (nucleotide-binding oligomerization
domain containing-2, por sus siglas en inglés)
con la consecuente expresión de las defensinas.
En modelos animales en los que se ha muta-
do el receptor NOD2 no existe expresión de las
α-denfensinas; mientras que en animales con la
expresión normal de NOD2, es necesario la pre-
 Gastroenterología
sencia de la microbiota intestinal para que se
pueda producir estos péptidos. Otra evidencia de
la importancia de la microbiota en la producción
de estos péptidos antimicrobianos se ha podido
demostrar con el uso de antibióticos en animales
de experimentación; así, el uso de antibióticos
en estos animales altera la microbiota lo que se
acompaña de una disminución en la expresión
de las defensinas. La deficiencia de las defensi-
nas aumenta la susceptibilidad de los animales a
las infecciones causadas por bacterias patógenas.
Es interesante anotar que algunos agentes pató-
genos como la Salmonela Flexneri tiene la capa-
cidad de bloquear la expresión de estos péptidos
lo que resulta en su fácil translocación intestinal.
Por otro lado, algunas bacterias de la microbiota
como los Bacteroidetes y Firmicutes han desa-
rrollado resistencia contra estos péptidos antimi-
crobianos lo que permite mantener su presencia
como parte normal de la microbiota.
Otro ejemplo importante de la relación entre la
microbiota intestinal con las células epiteliales
intestinales que influye en el ecosistema intesti-
nal es la renovación del epitelio. Se ha indicado
que el epitelio intestinal se renueva cada 3- 5 días.
En animales axénicos, la renovación del epite-
lio es lenta, sin embargo, cuando estos animales
son expuestos a la microbiota, existe una mayor
renovación del epitelio que es una consecuencia
de la activación de las ciclinas que lleva a una
mayor división celular, a la eliminación de célu-
las senescentes y la aparición de células nuevas.
Todo esto contribuye a que conjuntamente con la
renovación de epitelio intestinal exista también
una renovación de la microbiota y del contenido
intestinal.
La función de barrera de las células epiteliales
intestinales es posible gracias a las uniones que
existen entre las células epiteliales las denomi-
nadas uniones de adherencia “tight junctions”,
estas uniones están constituidas por complejos
de proteínas de las cuales podemos destacar a la
ocludina, claudinas, y las moléculas de adhesión
(JAM); ZO-1, catenina-beta, catenina E y la cate-
nina P120. La expresión, localización y la organi-
zación de este “tight junctions” son determinan-
tes en el papel que tiene el epitelio como barrera
para la microbiota. Varios componentes de la mi-
20
crobiota intestinal como la E.coli Nissle 1917 mo-
dulan la expresión de las proteínas de las “tight
junctions” como las zona occludes, ZO-1. Otras
bacterias que se utilizan como probióticos como
Lactobacillus helveticus y L. rhamnosus también
favorecen la impermeabilidad intestinal ayudan-
do a la expresión de estas proteínas de las uniones
entre células epiteliales. En algunas patologías
inflamatorias crónicas o ciertas bacterias patóge-
nas afectan la expresión de las proteínas que for-
man las “tight junctions” epiteliales de tal mane-
ra que disminuyen esta capacidad de barrera del
epitelio. Aún no se conocen todos los detalles de
los componentes microbianos tanto de la micro-
biota como de microbios patógenos que afectan
la expresión de proteínas que forman las “tight
junctions” y esta es un área de mucha investiga-
ción por sus implicaciones en el funcionamiento
normal del epitelio como en la permeabilidad del
intestino presente en enfermedades metabólicas
e infecciosas. Otra manera de mantener la barrera
epitelial es mediante el control en el flujo de io-
nes desde el lado del hospedador hacia el lumen
intestinal, por ejemplo, la secreción de cloro, bi-
carbonato y con estos el movimiento de agua lo
que hacen es que disminuya la translocación de
microbios hacia el epitelio. Cuando estos movi-
mientos de iones se alteran se afecta la densidad
y la composición del moco y se debilita la función
de barrera intestinal. Aquí también la función de
las “tight junctions” es importante.
Por lo indicado, las interacciones entre la micro-
biota y el hospedador son necesarias para man-
tener la homeostasis intestinal interna. Estas
interacciones de la microbiota y del hospedador
son de varios niveles y son altamente reguladas,
entre estas interacciones podemos mencionas
las más importantes como son: la producción de
moco, producción de péptidos antimicrobianos,
sistemas de reconocimiento de los microbios por
parte de los receptores que reconocen patrones
en los microbios, la actividad del sistema inmune
coordinada entre las células epiteliales y las cé-
lulas inmunes y el mantenimiento de la barrera
epitelial a través de la regulación de las proteínas
de unión en las “tight junctions, Figura 7. Toda-
vía no se conoce en detalle los mediadores de
este diálogo entre el epitelio y la microbiota, no
se conoce específicamente cuales son los compo-
 La microbiota intestinal y uso de probiótios

nentes efectores de la microbiota, los receptores Todos estos mecanismos son muy importantes ya
que estarían involucrados a nivel del hospedador que determinarían la función de barrera o su de-
y cual sería los mecanismos de acción, Figura 7. bilidad a nivel intestinal.

Figura 7.

Interacción de productos de las células epiteliales intestinales y de componentes de la microbiota. Modificado de Sokol H, Microbiota and barrier effect. In: Gut
Microbiota, John Libber, Ed. 2017 ISBN 978-2-7420-1523-8

Relación entre la microbiota y el sistema
inmune
Además de las funciones de secreción de moco y
de péptidos antimicrobianos descritos del epite-
lio intestinal, otra manera de regular la composi-
ción de la microbiota por parte de las células epi-
teliales es a través de un trabajo conjunto entre
el epitelio con el sistema inmune intestinal local.
Para realizar esta función, las células epiteliales
intestinales disponen de los denominados recep-
tores que reconocen patrones de microbios PRR
(Pattern Recognition Receptors, por sus siglas en
inglés), Figura 7. Estos receptores que se expre-
san en las células epiteliales intestinales también
se expresan en las células del sistema inmunoló-
gico; sin embargo, a nivel de las células epitelia-
les estos receptores tienen funciones diferentes
que en las células inmunes. Entre los PRR más
conocidos y que han sido más estudiados son los
receptores de tipo Toll o “Toll like receptors”
(TLRs), Figura 7. Los receptores Toll están con-
formados por una familia de 12 proteínas que se
expresan a nivel de la membrana celular y cada
uno de estos tiene una especificidad distinta de
reconocimiento de componentes microbianos. A
nivel intestinal el TLR2 y el TLR4 han sido los
más estudiados y reconocen péptido glicanos y
lipopolisacáridos (LPS), respectivamente. La ex-
presión de estos receptores es muy abundante en
la región laterobasal de la membrana celular y no
en la región apical de las células epiteliales.
Fuimos uno de los primeros grupos de investiga-
ción en describir la expresión de los TLR a nivel
del epitelio intestinal. Hemos demostrado que la
función de los TLR en el epitelio cambia con el
tiempo; así, su estimulación temprana en la vida

21
 Gastroenterología
se caracteriza por una respuesta inflamatoria
marcada pero mientras pasa el tiempo estos re-
ceptores se vuelven más tolerantes a sus ligandos,
de tal forma que, en la adultez el reconocimiento
por parte de estos receptores no causa inflama-
ción. Por el contrario, la presencia de bacterias de
la microbiota hace que estos receptores induzcan
tolerancia a los componentes microbianos por
parte del hospedador. Los productos microbianos
de la fermentación del contenido intestinal como
el butirato han sido involucrados en esta induc-
ción de tolerancia de los receptores TLR.
Otra de las familias de los receptores epiteliales
involucrados en el reconocimiento en la micro-
biota son los “nucleotide-binding oligomeriza-
tion domain-like receptors (NOD-like receptors
- NLRs)”, Figura 7. Los principales miembros de
esta familia de NLRs son NOD1 Y NOD2; a dife-
rencia de los TLR, estos receptores se expresan
en el citoplasma de las células epiteliales y no en
las membranas. La estimulación de los receptores
NOD juega un papel muy importante en el con-
trol de la densidad microbiana y en la implemen-
tación de los mecanismos de respuesta inmune
innata intestinales. Se ha demostrado que muta-
ciones en los receptores NOD dan lugar al desa-
rrollo de enfermedades intestinales inflamatorias
crónicas.
En condiciones normales, la localización y el ni-
vel de expresión de PRRs determinan que estos
puedan responder de una forma diferente a la mi-
crobiota intestinal que a la presencia de agentes
microbianos patógenos. En el primer caso, existe
una respuesta de inflamación baja mientras que,
en el segundo, con los agentes patógenos, la res-
puesta inflamatoria es mucho mayor. Podemos
ilustrar esta diferente función en el reconoci-
miento de productos microbianos con el LPS, el
ligando del TLR4. En el caso del LPS que se deri-
va de los Bacteroidetes, miembros de la microbio-
ta normal, esta es una molécula penta-acetilada
y un agonista de baja estimulación para el TLR4;
22
mientras que el lípido A del LPS derivado de bac-
terias patógenas es hexa-acetilado y en este caso
es un agonista que despierta una respuesta infla-
matoria alta a través de la estimulación del TLR4.
Otro mecanismo tolerogénico por la activación
de los TLR por la microbiota intestinal se ha de-
mostrado por la modificación de la respuesta del
factor nuclear capa beta (NFκB) en las células
epiteliales intestinales. Cuando los TLR son esti-
mulados por derivados de la microbiota intestinal
su señalización intracelular es modificada, inclu-
yendo la activación del NFκB de tal forma que la
inducción de genes de inflamación es modulada
para disminuir la inflamación; pero cuando la
estimulación se hace por medio de derivados de
agentes patógenos la estimulación NFκB produ-
ce la liberación de citoquinas inflamatorias con la
consecuente inflamación intestinal.
Uno de los mediadores más importantes en la re-
lación entre la microbiota intestinal y el hospeda-
dor es el sistema de control inmunológico. Este
sistema además de ser una forma de enfrentar
las infecciones por agentes patógenos, cumple
con la función de permitir y tolerar la presencia
de los microbios que son parte de la microbiota
a nivel intestinal y del organismo en general. La
evidencia actual demuestra que ha existido una
co-evolución entre la presencia de la microbiota
y la respuesta inmunológica intestinal que per-
mite una relación simbiótica entre estos. La colo-
nización microbiana del intestino se sucede y se
establece durante los tres primeros años de vida y
es precisamente durante este tiempo en el que el
sistema inmune también madura luego del naci-
miento. Los componentes del sistema inmune del
intestino, también denominado sistema linfoide
asociado a mucosas, son los más abundantes de
la economía. Este sistema está presente a lo largo
del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el
ano, además que se encuentra distribuido en el
epitelio intestinal, mucosa, en la submucosa y en
la lámina propia, Figura 8.
 La microbiota intestinal y uso de probiótios

Figura 8.

Componentes de la respuesta immune a nivel de la mucosa intestinal. Modificado de Martin-Gallausiaux, Lapaque N, Bottiere H, Gut microbiota and immune
system. In: Gut Microbiota, John Libber, Ed. 2017 ISBN 978-2-7420-1523-8

Como vimos anteriormente, las células epiteliales
intestinales, aunque no son realmente parte del
sistema del sistema inmune tienen unas funciones
inmunes como hemos visto a través de la produc-
ción de moco, secreción de péptidos antimicro-
bianos y del reconocimiento de microorganismos
por sus receptores específicos de la microbiota y
de sus productos. En el epitelio intestinal además
se encuentran los denominados linfocitos intra-
epiteliales que son un grupo especial de linfoci-
tos diferentes de los linfocitos que se encuentra
en la lámina propia y en el resto del organismo.
Tanto el epitelio como los linfocitos intra-epite-
liales mantienen la homeostasis intestinal. A lo
largo del trato gastrointestinal podemos encon-
trar estructuras linfoideas que están presentes en
la oro-faringe como las adenoides, amígdalas y a
lo largo del trato gastrointestinal especialmente
en la parte distal del intestino delgado y grueso
que son las placas de Peyer. Las placas de Peyer
son agregados de células linfoides que contienen
linfocitos B, T, células dendríticas y macrófagos
y que mantienen una distribución similar a la de
los ganglios linfáticos inmunológicos, Figura 8.
En el intestino, las placas de Peyer están cubier-
tas por el epitelio intestinal que se caracteriza
por la presencia de las denominadas células M
que no son otra cosa que células epiteliales di-
ferenciadas para tomar muestras del contenido
intestinal y entregarlas a las células inmunes que
están debajo del epitelio en los órganos linfoideos
indicados. La función más importante de las cé-
lulas M es tomar muestras del contenido intesti-
nal y pasarlas a las células dendríticas que están
en los agregados linfoideos y así estas procesen y
presenten antígenos a los linfocitos T. Este moni-
toreo constante del contenido intestinal permite
identificar la presencia de agentes inocuos y pa-
tógenos intestinales para inducir tolerancia o la
activación inflamatoria del sistema inmune. En
las placas de Peyer, como hemos dicho existen
grandes cantidades de linfocitos T y B. Los linfo-
citos B se encuentran en los centros germinales
en donde hay una continua generación de célu-
las productoras de inmunoglobulinas A; mientras
que los linfocitos T están junto a los linfocitos B y

23
 Gastroenterología
a las células dendríticas para interactuar con ellas
en la respuesta inmune.
En humanos estos tejidos linfoideos se han des-
crito principalmente en el colon. Las células in-
munes que forman parte del tejido linfoide aso-
ciado a mucosas tienen una función muy delicada
para defendernos de los agentes infecciones que
pueden ingresar a través de la mucosa intestinal y
al mismo tiempo tienen el papel muy importante
de permitir la presencia de la microbiota sin re-
accionar y sin causar inflamación intestinal. Esta
doble función de las células inmunes la cumplen
gracias a su capacidad de sus receptores de reco-
nocer componentes infecciosos de la microbiota
y sus productos y al mismo tiempo de montar una
respuesta inmune o una respuesta de tolerancia a
los componente de la microbiota.
Un modelo importante para detallar el efecto
que tiene la microbiota sobre la respuesta inmu-
ne intestinal son otra vez los animales axénicos,
aquellos que son nacidos y que crecen en ausen-
cia de microbiota o de productos microbianos. En
estos animales, se ha observado que la ausencia
de la microbiota resulta en una disminución en
el número y tamaño de placas de Peyer y de sus
centros germinales a lo largo del intestino. Para
la formación de los folículos linfoideos es nece-
sario que los receptores NOD, que se encuentran
en las células epiteliales y en las células inmunes,
y que reconocen los péptido-glicanos que están
presentes en la microbiota intestinal. La lámina
propia de los animales axénicos es bastante del-
gada tiene una limitada vascularización y tiene
muy pocas células inmunes, también los ganglios
linfáticos mesentéricos son reducidos de tama-
ño y son más escasos en esto animales. Por otro
lado, la colonización de estos animales axénicos
por Bacteroides fragilis pueden corregir estas de-
ficiencias en el desarrollo de los tejidos inmuno-
lógicos. Este efecto puede deberse a una interac-
ción directa con las células intestinales o a través
de algunos de sus productos metabólicos. Estos
datos demuestran que la colonización progresiva
del intestino por la microbiota permite la interac-
ción entre estos microbios y el hospedador y que
es necesaria para el desarrollo local y sistémico
de la respuesta inmune. La presencia de las bac-
terias es indispensable para la formación de las
24
barreras que protegen al organismo de potencia-
les invasores y también es crítica para el desa-
rrollo de estructuras linfoideas secundarias que
se encuentran en el intestino. La influencia de la
microbiota es relevante no solamente durante en
el período postnatal sino a lo largo de la vida. El
efecto que tiene la microbiota en el hospedador
permite por tanto el desarrollo del intestino y su
respuesta inmunológica.
Se ha demostrado que en animales axénicos exis-
te una disminución de células dendríticas a nivel
del intestino, sin embargo, las concentraciones
de células dendríticas son normales a nivel del
timo y otros órganos linfoideos. Además, existe
evidencia de que la presencia de la microbiota es
importante en la diferenciación de los monocitos
en macrófagos. Los mediadores que podrían es-
tar detrás de esta diferenciación de los macrófa-
gos son los ácidos grasos de cadena corta como
butirato generado por la microbiota. El butirato
además está relacionado con una disminución en
la capacidad inflamatoria de los macrófagos al
disminuir la producción de citoquinas inflamato-
rias y del óxido nítrico. Otro ácido graso de cade-
na corta importante es acetato y este metabolito
es crítico para el reclutamiento de los neutrófilos,
su presencia aumenta la tolerancia hacia a antíge-
nos intestinales. Recientemente se han descrito
un grupo de células de la respuesta inmune inna-
ta cuyo desarrollo también es influenciado por la
microbiota; estas son las células llamadas “células
innatas linfoideas”. La ausencia de la microbiota
no permite su desarrollo, sin embargo, la función
que estas células tienen a nivel de mucosa intesti-
nal no se conoce en detalle.
Las células de la respuesta innata, células den-
dríticas y los macrófagos que hemos acabado de
mencionar, tienen una función importante en res-
puesta inmune a nivel de mucosas porque son el
puente entre la estimulación microbiana y la ac-
tivación fina de la respuesta inmune adaptativa.
En relación al efecto de la microbiota intestinal
sobre las células de la respuesta inmune adapta-
tiva, primero vamos a ver el efecto de la micro-
biota tiene sobre los linfocitos B que como ya sa-
bemos, son las células del organismo capaces de
producir anticuerpos y luego veremos la función
de la microbiota en los linfocitos T. Así, una de
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
las primeras observaciones que se evidenciaron
en animales axénicos en relación a la respuesta
inmune adaptativa fue que estos animales tenían
una muy baja producción de inmunoglobulina A
(IgA); como sabemos la IgA es el anticuerpo más
abundante a nivel de mucosas y el que más se pro-
duce a nivel orgánico, hasta 1.5g/d.
Lo que se observa en animales axénicos es que en
su lámina propia existe una abundancia de linfo-
citos B productores de IgE que se diferencia de la
abundancia de linfocitos B productores de IgA en
la lámina propia de animales convencionales; es-
tas diferencias también se observan en las placas
de Peyer. Esto último parece para estar relaciona-
do con una alteración con el mantenimiento de la
tolerancia inmunológica oral. Igualmente, en otro
modelo de animal en donde se utiliza importan-
tes cantidades de antibióticos para eliminar la mi-
crobiota, existe un cambio de linfocitos B produc-
tores de IgA por linfocitos productores de IgE; en
los animales tratados con antibióticos también se
ha observado mayor incidencia de artritis y varios
cambios morfológicos en el bazo. Los linfocitos B
productores de IgA también tienen la capacidad
de producir IL-10, una citoquina anti-inflamato-
ria, la disminución de estos linfocitos podría es-
tar relacionado con alteraciones en la tolerancia a
nivel intestinal. Estos resultados demuestran que
la presencia de la microbiota es muy importante
para la producción de IgA por parte de los linfo-
citos B de la respuesta inmune adaptativa. Se ha
demostrado que ciertas bacterias como bacterias
de filamentos segmentados (SFB por sus siglas
en inglés) tienen la capacidad de incrementar la
producción de inmunoglobina A nivel intestinal
de ratones; el incremento de IgA a su vez limita
la colonización microbiana intestinal. Esta sería
una manera elegante de demostrar como la mi-
crobiota intestinal contribuye a la estimulación
de la respuesta inmune y de esa manera controla
y distribuye la expansión excesiva de subpobla-
ciones bacterianas intestinales.
En relación a los linfocitos T, la mayoría de las
células T intra-epiteliales intestinales son de tipo
CD8+ y su manteniendo depende de la presencia
de la microbiota; los animales axénicos tienen
muy pocas células T en su epitelio. Es posible que
el manteniendo de estas poblaciones de células T
25
intraepiteliales se deba a la presencia de los re-
ceptores TLR de las células epiteliales. Por otro
lado, el número de células CD4+ se encuentra
marcadamente reducido en animales axénicos.
Como se conoce, existen varios tipos de linfocitos
CD4+, Th1, Th2, Th17, Treg con funciones dis-
tintas que contribuyen en la defensa de agentes
infecciosos y a la tolerancia inmunitaria. En este
punto es importante indicar que los linfocitos T
del tipo CD4+, una vez que salen del timo como
células vírgenes tienen que sufrir un proceso de
diferenciación para cumplir sus funciones. Esta
especialización sucede cuando los linfocitos T
reciben información de las células dendritas en
el fenómeno de procesamiento y presentación
de antígenos; dependiendo del microbio que ha
sido procesado y presentado por las células den-
dríticas, los linfocitos T vírgenes CD4+ pueden
diferenciarse en células Th1 que son importantes
para la respuesta inmune contra microbios intra-
celulares, Th2 importantes en infecciones causa-
das por parásitos, Th17 importantes en procesos
inflamatorios, Treg importantes para mantener
la tolerancia a ciertos tipos de antígenos. Cada
uno de los subtipos de linfocitos CD4+ indicados
como hemos visto van a tener una función dife-
rente dependiendo del antígeno y del microbio
que estemos tratando, si tuviéramos una infec-
ción intestinal viral las principales células que
serían responsable de la defensa sería las células
Th1 porque estas tienen que ver con microbios
intracelulares estas células estarían encargadas
de producir cantidades importantes de citoqui-
nas inflamatorias como la IL-1, factor de necrosis
tumoral , IL-6 y de producir quimiocinas que pu-
dieran atraer de forma importante a los polimor-
fonucleares como el caso de la IL-8. Igualmente,
las células Th17 secretan citoquinas inflamato-
rias como la IL-17, IL-22 que a su vez incremen-
tan la producción de otras citoquinas inflamato-
rias (IL-6, IL-8) que facilita el reclutamiento de
neutrófilos y el desarrollo de inflamación a nivel
intestinal. La ausencia de la microbiota se ha re-
lacionado con una disminución de linfocitos Th1
y Th17 y Treg en el intestino delgado; mientras
que en el colon estos tipos de células están mar-
cadamente disminuidas. En la diferenciación de
los linfocitos Th17 es importante la presencia las
bacterias SBF, estas bacterias estimulan a las cé-
 Gastroenterología
lulas dendríticas y estas a su vez provocan la dife-
renciación en células Th17.
En relación a función de las células CD4 positivas
Th2, estas células dentro del contexto fisiológi-
co son útiles para la eliminación de infecciones
por parásitos, estas células son muy activas en la
disminución de la inflamación que podrían pro-
ducirse por la presencia de alimentos en el trato
gastrointestinal, esta tolerancia a los alimentos
solamente se sucede cuando los animales tienen
una microbiota normal. Cambios aún no defini-
dos en la microbiota alteran la función regula-
toria de los linfocitios Th2 que se acompaña de
un incremento de la IgE que está asociada con
el asma, dermatitis atópica, reacciones alérgicas
y la producción de IL-4, IL-5, IL-13 por las célu-
las Th2 y que son mediadores de estas patologías.
Estos datos demuestran la importancia de la mi-
crobiota en la respuesta inmune de las mucosas;
sin embargo, también existe evidencia que la pre-
sencia ce la microbiota puede afectar la respuesta
inmune no solamente a nivel local sino en todo
el organismo. Por ejemplo, el uso indiscriminado
de antibióticos, el manteniendo de un ambiente
excesivamente limpio han sido asociados con la
presencia de enfermedades alérgicas y autoinmu-
nes. En modelos de ratones, el uso de antibiótico
predispone a los animales al desarrollo de asma,
estas observaciones podrían indicar que existe un
efecto sistémico por las alteraciones de microbio-
ta intestinal que se refleja en otros sistemas del
organismo. Además, existen también modelos de
animales en donde la presencia de bacterias in-
testinales puede tener un efecto de protección
para el desarrollo de algunas enfermedades tales
como en el modelo diabetes tipo 1 en ratones no
obesos (NOD por sus siglas en inglés); animales
NOD axénicos tienen una mayor posibilidad de
desarrollar diabetes a comparación de los anima-
les NOD que han crecido con bacterias de mane-
ra convencional. Estos datos demuestran que la
microbiota tiene un rol de estimulación a nivel
local de la respuesta inmune pero también tiene
un efecto sistémico en toda la economía.
Ahora veamos como el sistema inmune es capaz
de regular la composición de la microbiota in-
testinal, iniciaremos con los componentes de la
respuesta inmune innata. Se conoce que el sis-
26
tema inmune tiene un papel muy importante en
la composición de la microbiota lo que permite
una relación simbiótica entre el hospedador y los
microbios comensales. En relación a las células
de la respuesta inmune innata estas células están
también provistas de receptores que reconocen
patrones moleculares microbianos como vimos
anteriormente con las células epiteliales, dentro
de estos tenemos TLR, estos receptores se expre-
san en las membranas celulares tanto en la mem-
brana externa como las membranas de las vesí-
culas intracelulares, a nivel extracelular tenemos
los receptores como lo TLR2, TLR4, TLR5, y a ni-
vel de las vesículas tenemos TLR7, TLR3, TLR9.
Los receptores TLR una vez que son estimulados
en las superficies de las células inmunes desen-
cadenan señales intracelulares utilizando 2 vías,
una que es dependiente de MYD88 y una segunda
vía mediada por TRIF. Se ha demostrado que en
ratones que no tienen la proteína MYD88 existe
una disminución de bacterias del género Lacto-
bacillus. Otros TLR potencialmente involucrados
en la composición de la microbiota intestinal son
TLR2 Y TLR5, actualmente se llevan a cabo es-
tudios para determinas asociaciones entre la pre-
sencia de los distintos TLRs y la composición de
la microbiota intestinal.
Otro de los receptores que reconoce patrones de
microbios son los denominados receptores NOD,
de estos los más estudiados como hemos indica-
do es el NOD1, NOD2 y los receptores del infla-
masoma. En ratones y humanos mutaciones en
NOD 1 y NOD2 están asociadas con el desarrollo
de patologías intestinales como la enfermedad de
Crohn; en esta alteración intestinal se evidencian
cambios de la microbiota intestinal. En pacientes
con enfermedad de Crohn con polimorfismos en
NOD2 existe una disbiosis intestinal indepen-
dientemente del estado inflamatorio o no infla-
matorio de los pacientes. Además, en modelos de
animales con alteraciones en el inflamasoma, se
ha observado que estos tienen un incremento de
bacterias del género prevotella. Los potenciales
mecanismos por los cuales las células de la res-
puesta inmune regulan la composición de la mi-
crobiota intestinal es a través de péptidos antimi-
crobianos como las defensinas que son proteínas
similares a las producidas por las células epitelia-
les de Paneth que discutimos anteriormente. La
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
disminución y producción de algunas de estas de-
fensinas por parte de las células inmunes incre-
mentan la colonización bacteriana en el moco del
ilium caracterizado por un incremento de bacte-
rias Gram positivas como Eubacterium rectale.
En relación a las células de la respuesta inmu-
ne adaptativa y su papel en la composición de la
microbiota intestinal, estudios en animales defi-
cientes de linfocitos T han demostrado que estas
células son importantes en el mantenimiento de
la diversidad del género Clostridium. Por otro
lado, la ausencia de linfocitos T CD4 foliculares
se acompaña de un incremento de bacterias del
género Prevotella en el ciego y este incremento
ha sido asociado con una pobre maduración de
linfocitos B productores de IgA. En relación a
los linfocitos B, como es conocido, estos se dife-
rencian en células plasmáticas secretoras de in-
munoglobulinas. A nivel del intestino las células
plasmáticas se localizan en la lámina propia y en
las placas de Peyer y característicamente produ-
cen cantidades importantes de IgA. La inmuno-
globulina A y la IgM producidas por las células
plasmáticas de la lámina propia son transpor-
tadas desde su sitio de síntesis hacia la luz in-
testinal por medio de un sistema de transporte
específico vesicular. Se han sugerido dos poten-
ciales mecanismos por los cuales la deficiencia
de IgA afectaría la composición de la microbio-
ta; en primer lugar, la ausencia de IgA limitaría
EL PAPEL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN ENFERMEDADES
COMUNES
En las secciones anteriores hemos revisado el
material sobre el establecimiento de la micro-
biota intestinal y su función como un órgano y la
relación de la microbiota intestinal y el hospeda-
dor. En esta sección vamos hacer una revisión del
papel que tiene la microbiota intestinal en enfer-
medades comunes.
Con el propósito de cubrir las enfermedades más
importantes que tienen relación con alteraciones
27
la expresión de algunos genes involucrados en
el metabolismo microbiano y un segundo me-
canismo estaría relacionado con el control en la
respuesta pro-inflamatoria contra bacterias in-
testinales.
Para concluir podemos indicar que la microbiota
tiene un papel importante en el control de la res-
puesta inmune a nivel local y sistémico; a su vez el
sistema inmune puede controlar la composición
y diversidad de la microbiota. Una alteración en
la homeostasis de esta interrelación entre la mi-
crobiota y la respuesta inmune está asociada con
muchas enfermedades que no están solamente a
nivel intestinal sino a nivel sistémico como enfer-
medad de Crohn, enfermedades inflamatorias in-
testinales, las alergias, enfermedades autoinmu-
nes, enfermedades crónicas cardio-metabólicas
incluyendo el sobrepeso, la obesidad y las patolo-
gías asociadas como la hipertensión, entre otras.
Esta relación entre la microbiota y el hospedador
es parte del concepto eje intestino-cerebro. Este
eje está conformado por la microbiota intestinal,
el sistema inmune, el sistema endócrino, y el sis-
tema nervioso central. Al momento, existe una
gran actividad de investigación para establecer
las relaciones que existen entre la microbiota y
los sistemas de control del organismo, así como
en la identificación de mecanismos por los cua-
les estos sistemas influyen en la composición de
la microbiota.
en la microbiota, vamos hacer énfasis en las al-
teraciones patológicas de la microbiota que se ha
observado en la diarrea infecciosa y en la diarrea
causada por el uso de antibióticos; igualmente
haremos un análisis de la microbiota intestinal
en alteraciones metabólicas como la obesidad y
el síndrome metabólico, la diabetes; y finalmente
haremos un análisis sobre la microbiota, el siste-
ma cardiovascular.
 Gastroenterología
La microbiota intestinal depende de señales del
hospedador y de los ecosistemas del tracto gas-
trointestinal que condicionan su desarrollo y
mantenimiento. De manera complementaria el
hospedador va a depender de su microbiota para
desarrollar las funciones fisiológicas normales y
cuando la composición de esta se altera, aparecen
problemas patológicos. Ahora conocemos que la
microbiota intestinal es un sistema muy bien es-
tructurado tiene muchas interconexiones entre
sus componentes microbianos y con el hospeda-
dor.
Aquí cabe la pregunta sobre las características de
lo que se consideraría una microbiota normal o
una anormal. Esta distinción es un tema de discu-
sión y el foco de investigación en todo el mundo.
No existe un criterio único que permita indicar
si la microbiota es normal o anormal, al momen-
to no existe ese conocimiento. Sin embargo, se
puede indicar que la microbiota presente en cada
individuo es única para ese individuo y que su al-
teración resulta en patología. Como indicamos se
está tratando de establecer lo que se denomina un
patrón específico de bacterias que serían comu-
nes para todas las personas y que se constituyeran
en la microbiota normal, sin embargo, esta es un
área de trabajo actual.
De manera similar a lo que ocurre en otros eco-
sistemas en la naturaleza, la microbiota intes-
tinal cuando es rica y muy diversa promueve su
resistencia y presenta dificultades para ser cam-
biada, es decir es estable. Cuando el ecosistema
intestinal es alterado por fuerzas externas como
por ejemplo el uso de antibiótico que elimina o
disminuye grupos microbianos, lo que sucede es
que se crea un nuevo balance entre los microbios
sobrevivientes que va a ser diferente del que ini-
cialmente había. Por ejemplo, las infecciones por
Clostridium Difficile, pueden ser la consecuencia
del uso de antibióticos. Los antimicrobianos cam-
bian el ecosistema microbiano y lo que aparece
es un nuevo estado en el que bacterias como C.
Difficile se hacen dominantes y son causantes de
estados patológicos como infecciones y diarreas.
Esta alteración del ecosistema para volver al esta-
do de simbiosis entre las mismas bacterias y con
el hospedador requiere que otra vez se produzca
28
un cambio importante que permita recuperar el
balance inicial (ver abajo).
La disbiosis como ya hemos indicado anterior-
mente, son los cambios anormales de la microbio-
ta, son anomalías que pueden manifestarse con
cambios en su composición y que están asociados
a enfermedades. Esta disbiosis puede resultar
porque hay un incremento de agentes patógenos
o porque hay una disminución de los microbios
con efectos benéficos para el hospedador o por-
que hay una restricción en la biodiversidad de la
microbiota intestinal. Por ejemplo, la presencia
de agentes patógenos en el tracto gastrointestinal
como la Shigella, Salmonella, Rotavirus alteran el
ecosistema y provocan gastroenteritis y diarrea.
Por el contrario, la ausencia de microbios que tie-
nen funciones importantes que pueden ayudar a
la digestión de la fibra proveniente de los alimen-
tos o que podrían contribuir a la producción de
vitaminas y que por su presencia podrían evitar
la implantación de agentes patógenos también
llevan a manifestaciones patológicas como la in-
fección por C. Difficile como se indicó anterior-
mente. Tanto en el caso de presencia de agentes
patógenos como en la ausencia de las funciones
importantes de los microbios, existe una altera-
ción de la función de la microbiota que se puede
evidenciar a través de biomarcadores que podrían
ser los metabolitos producidos por la microbiota
o por el hospedador. Los metabolitos microbianos
que han sido más estudiados, y a los que nos he-
mos referido anteriormente, son los ácidos grasos
de cadenas corta (SCFA, por sus siglas en inglés)
como el butirato. El butirato tiene funciones im-
portantes en el metabolismo del hospedador y en
la función del aparato gastrointestinal.
Para resumir hasta aquí deberíamos decir que la
disbiosis es una ruptura del fenómeno simbiosis
entre la microbiota y su hospedador. Estas disbio-
sis va estar relacionada con enfermedades espe-
cíficas. Estas alteraciones de la microbiota van a
llevar a alteraciones en los metabolitos que nor-
malmente esta las produce. En el futuro cercano,
estos metabolitos podrán utilizarse en el diagnós-
tico de enfermedades comunes y como medios
de monitoreo de los procesos patológicos antes,
durante y después de las enfermedades.
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
Cambios de la microbiota en la diarrea
La diarrea infecciosa y la asociada con el uso de
antibióticos son dos ejemplos de enfermedades
en las que existe una alteración importante de
la microbiota intestinal. En el caso de la diarrea
infecciosa la alteración de la microbiota se debe
a la presencia de un agente infeccioso y además
a la reacción del organismo frente al patógeno,
como es el incremento del movimiento intesti-
nal, eliminación de agua que diluye la cantidad de
microorganismos presente en la microbiota. Por
otro lado, en el caso del uso de antibióticos hay
una eliminación de las células que constituyen a
la microbiota lo que facilitaría el predominio de
agentes patógenos y de la respuesta del hospeda-
dor antes indicada.
El análisis de la microbiota en estos pacientes se
ha realizado durante el tiempo agudo de la diarrea
y también durante su recuperación. En términos
generales, se puede indicar que la recuperación
de estos pacientes luego de la diarrea se desarro-
lla de una forma bastante similar en las siguientes
semanas después de la infección. Este patrón co-
mún de recuperación se parece al establecimiento
de la microbiota que ocurre durante los primeros
años de vida cuando se establece la microbiota in-
testinal. Es decir, que primero habría una recupe-
ración de las bacterias que son semi-anaerobias
y luego de las estrictamente anaerobias. Actual-
mente existe mucho interés en determinar cómo
se vuelve a reestablecer la microbiota, cuales son
los mecanismos celulares que están detrás de su
recuperación luego de la diarrea, esto podría te-
ner implicaciones importantes no solamente en
la diarrea sino en otras alteraciones inflamatorias
o metabólicas del intestino.
En relación a la diarrea causada por el uso de
antibióticos, es necesario indicar que sus efec-
tos sobre las bacterias no son selectivos. Esto
implica que los antibióticos dirigidos a eliminar
una bacteria patógena específica no solamente
van actuar para eliminar al agente patógeno, sino
que también va actuar sobre los componentes del
microbiota; el efecto de los antibióticos usual-
mente es sistémico por lo que toda la microbio-
ta del organismo es afectada. Las alteraciones de
la microbiota van a depender claramente de la
29
biodisponibilidad del antibiótico en las distintas
regiones del cuerpo y de su espectro. La elimina-
ción de los componentes de la microbiota se hace
principalmente de aquellos grupos que son más
abundantes. Por otro lado, la recuperación de la
microbiota luego del uso de los antibióticos pue-
de demorar semanas o meses y en algunos casos
años; sin embargo, la evidencia demuestra que
casi nunca se vuelve a restablecer la microbio-
ta en la estructura que tenía antes del uso de los
antibióticos. El uso de antibióticos y su efecto en
la microbiota se evidencia en signos y síntomas
clínicos como dolor abdominal, diarrea y a largo
plazo la falta de recuperación de la microbiota
puede aumentar el riesgo de enfermedades in-
flamatorias como por ejemplo el síndrome de in-
testino irritable. Es importante anotar aquí que el
uso de los antibióticos es causa del incremento de
bacterias que son multi-resistentes, la aparición
de enfermedades nosocomiales y de cepas micro-
bianas hiper-virulentas.
En relación a los mecanismos de acción de la
diarrea producida por los antibióticos, se han
descrito dos mecanismos principales de acción:
la diarrea osmótica y la diarrea por pérdida de
capacidad de barrera que tiene la microbiota por
el uso de los antibióticos. La diarrea osmótica se
debe a que la eliminación de bacterias que tienen
la capacidad de fermentar los azúcares complejos
(fibra dietética) provenientes de la dieta hace que
estos se mantengan intactos en el lumen del co-
lon incrementando la carga osmótica y con esto
el direccionamiento de agua a la luz intestinal
con la consecuente diarrea. La fibra es el sustrato
para la síntesis de ácidos grasos de cadenas corta.
Es por esto que durante la diarrea se recomien-
da que los pacientes limiten el consumo de estos,
mono, di, oligo y polisacáridos incluyendo la lac-
tosa. En relación al mecanismo de barrera que
tiene la microbiota, claramente se puede inferir
de que si existe una disminución en las bacterias
de la microbiota que ocupan nichos específicos
en el tracto gastrointestinal esto va a favorecer a
que microbios patógenos ocupen los mismos ni-
chos ecológicos de la microbiota y puedan a tra-
vés de sus genes de patogenicidad causar la dia-
rrea. Este sería el caso de las infecciones causadas
por C. difficile.
 Gastroenterología
La diarrea es más frecuente cuando se utiliza an-
tibióticos de amplio espectro y usualmente ocurre
después de terminado su uso. La mayoría de las
veces esta diarrea desaparece espontáneamente
con el tiempo. Se recomienda que los pacientes
utilicen tratamientos contra la diarrea; y unos de
los más interesantes es el uso de probióticos. La
modificación de la microbiota con la dieta y el uso
de probióticos es el tema de la siguiente sección.
Para concluir esta parte diríamos que durante la
diarrea infecciosa y aquella causada por antibió-
ticos, es importante considerar los cambios eco-
lógicos que se produce a nivel de la microbiota
intestinal para resolver estos cuadros clínicos.
Además, es muy importante el uso adecuado de
antibióticos y de una dieta que permita restable-
cer la microbiota intestinal.
Cambios de la microbiota en enfermedades
metabólicas
Pasemos ahora a ver el papel de la microbiota in-
testinal en problemas metabólicos que son tam-
bién problemas de salud pública a nivel mundial
y principalmente a nivel de países de mediano y
bajos ingresos como es el Ecuador.
En este sentido lo que vamos hacer es tratar los
problemas de malnutrición en la población infan-
til y separadamente en la población adulta porque
cada una de estas tiene sus particularidades en
relación al rol de la microbiota intestinal, inicial-
mente vamos a empezar con el problema de mal-
nutrición en población pediátrica. Los problemas
metabólicos de la malnutrición comprenden dos
aspectos: la desnutrición y la sobre nutrición.
En la población pediátrica debemos tomar en
cuenta los primeros mil días de vida del indivi-
duo, esto quiere decir el tiempo antes de su na-
cimiento y luego durante los primeros años de
vida. Este tiempo es crítico porque como vimos
en el primer módulo es en este periodo cuando la
microbiota se establece en las personas y su pre-
sencia permite el desarrollo del sistema inmuno-
lógico, el sistema nervioso, el sistema endocrino y
además del funcionamiento del aparato gastroin-
30
testinal. Esta dinámica de los 3 primeros años de
vida entre el establecimiento de la microbiota y
el desarrollo temprano del organismo determina
su permanencia y estabilidad a lo largo de la vida.
De acuerdo la Organización Mundial de la Salud
(O.M.S) la desnutrición ha disminuido en los últi-
mos años; sin embargo, se estima que 165 millones
de niños menores de 5 años están crónicamente
desnutridos y 52 millones tienen desnutrición
aguda. La desnutrición es la principal causa de
inmunosupresión y consecuentemente las causas
de muerte debidas a desnutrición son consecuen-
cias de enfermedades infecciosas intestinales y
respiratorias. En relación a la malnutrición por
exceso, esta no sólo afecta a la población adulta
sino también a la población infantil y adolescen-
te. En el pasado reciente, las causas del exceso
de peso hacían referencia solamente al consumo
excesivo de energía y a la inactividad física. No
obstante, en los últimos años se ha demostrado
que la microbiota intestinal es una variable deter-
minante del fenotipo de los individuos, incluida
la obesidad. Es interesante notar que, estudios
sobre las causas de la obesidad demuestran que
existen cambios en la microbiota que preceden al
establecimiento del exceso de peso.
Estudios en diferentes regiones del mundo de-
muestran que los niños que consumen leche ma-
terna tienen una abundancia de Bifidobacteria
pero dependiendo del país esta abundancia va a
ser diferente. En países en vías de desarrollo, el
predominio de Bifidobacteria es de aproximada-
mente el 70% mientras que en países desarrolla-
dos la abundancia sería de aproximadamente el
46%. Los niños que mantienen su peso dentro de
parámetros de normalidad mantienen concentra-
ciones altas de Bifidobacteria. Datos similares
se han encontrado cuando se estudia otros com-
ponentes de la microbiota como por ejemplo los
Bacteroides en relación a su abundancia en países
en desarrollo y en países desarrollados.
Tomando en cuenta estas variaciones de la mi-
crobiota en las distintas latitudes, existen muchos
esfuerzos para determinar cuál sería la microbio-
ta “normal” en los humanos. Varios estudios han
tratado de encontrar los denominados enteroti-
pos de acuerdo a la abundancia de Bacteroides,
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
Prevotella y Ruminococcus. Estos enterotipos
están relacionados con los hábitos alimentarios;
así, cuando en la dieta predomina la presencia de
proteínas de origen animal y grasa los Bacteroi-
des son más abundantes; mientras que cuando
la dieta es rica en carbohidratos la microbiota es
más abundante en Prevotella.
Cambios de la microbiota en la desnutrición
En un estudio realizado en Bangladesh en el que
se comparó la microbiota de niños con desnutri-
ción con niños que no tenían desnutrición se de-
mostró que en los niños con desnutrición había
un incremento en el porcentaje de Proteobacteria
de 46% comparado con los niños que no tenían
desnutrición de 5%; también se demostró que el
grupo de Bacteroidetes en los niños con desnu-
trición fue de un 18% mientras que los niños que
no tenía desnutrición tenía un 44%. Es interesan-
te notar que en los niños con desnutrición den-
tro del género de Protobacteria están las bacte-
rias patógenas como la Klebsiella y la E. coli que
eventualmente podrían ser la causa de diarrea.
Por otro lado, la baja proporción de Bacteroidetes
podría estar relacionado con la pobre producción
de ácidos grasos de cadena corta que como hemos
vito son metabolitos que mantiene saludable la
barrera intestinal.
Las alteraciones de la microbiota indicada en
niños con desnutrición pueden dar lugar a en-
teropatías que van a estar caracterizadas por
alteraciones en los productos de la microbiota.
Por ejemplo, en niños con enteropatías que son
desnutridos, se ha demostrado que hay un incre-
mento en la excreción urinaria del radio galacto-
sa/manitol y este radio está asociado con la pre-
sencia de desnutrición crónica, talla corta para
la edad. También se ha evidenciado en niños con
desnutrición un incremento de concentraciones
séricas en endotoxinas lo que estaría reflejando
una reducción de la permeabilidad del epitelio
intestinal asociado con un retardo en el creci-
miento.
Algunos autores considerando que la microbio-
ta se constituye como un órgano en sí mismo
31
han propuesto una teoría sobre la maduración
de este órgano y su relación con la desnutrición.
De acuerdo con estos autores, la inmadurez de la
microbiota intestinal sería la causa y no la conse-
cuencia de la desnutrición; y la madurez de la mi-
crobiota que se caracterizaría por la abundancia
de algunas bacterias protegerían a los niños de in-
fecciones, de problemas de diarrea lo que evitaría
que se desarrolle y mala nutrición. La inmadurez
de la microbiota intestinal podría estar asociada
con una inmadurez en el sistema inmune intes-
tinal a nivel de la mucosa y habría una alteración
en la producción de la inmunoglobulina A. Esta
inmunoglobulina podría ser utilizada como un
marcador de madurez de la respuesta inmunolo-
gía. De esta manera, el estado de madurez de la
microbiota intestinal podría constituirse en un
marcador que puede ser modificado para preve-
nir los estados de malnutrición y mejorar el desa-
rrollo apropiado de los niños.
Para concluir esta sesión diríamos que una die-
ta pobre en nutrientes va a alterar la microbio-
ta. Estas alteraciones y la carencia de alimentos
nutritivos se van a reflejar en la abundancia de
microbios que están relacionados con problemas
patológicos infecciosos y con una diminución
en la capacidad de respuesta inmunológica del
hospedador. Esto determinaría un círculo per-
verso entre falta de alimentación, alteración de
la microbiota, alteración metabólica de desnutri-
ción con inmunosupresión lo que eventualmen-
te se reflejaría en problemas de desarrollo físico
y mental en los niños. La forma de tratar estos
problemas de malnutrición obviamente va a ser
con el mejoramiento del consumo de alimentos
nutritivos para disminuir la malnutrición. Por
otro lado, existen datos relacionados con la mo-
dificación de la microbiota intestinal en niños
con desnutrición mediante el uso de probióticos.
Este uso de probióticos también ha sido asociado
con una mejor capacidad en la absorción de mi-
cronutrientes como es el caso del hierro y de la
vitamina B.
Por lo indicado, se puede indicar que existe evi-
dencia de cambios importantes de la microbiota
durante la malnutrición tanto como carencia y
exceso en la población pediátrica. Va hacer im-
portante en el futuro determinar la composición
 Gastroenterología
“Normal de la microbiota” determinado su ma-
durez para promover su presencia y prevenir sus
alteraciones. Los cambios de la dieta para modi-
ficar la microbiota intestinal deberán tomar en
cuenta aspectos culturales de nutrición y uso de
probióticos; además se debe considerar la utiliza-
ción racional de antibióticos que permitan man-
tener una microbiota saludable y que contribuya
a mejorar la respuesta inmune el desarrollo físico
y mental de los niños.
Cambios de la microbiota en la obesidad y sus
complicaciones
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud
(O.M.S) para el año 2014 existían un poco más de
1.9 billones de personas con exceso de peso y de
éstos 600 millones tenían obesidad. Estos proble-
mas de exceso de peso están asociados con una
serie de patologías que incrementan la morbili-
dad y la mortalidad por problemas cardio-meta-
bólicos. Se estima además que aproximadamente
2.8 millones de adultos mueren cada año como
consecuencia del sobrepeso y obesidad.
El síndrome metabólico es una alteración meta-
bólica que se caracteriza por la presencia de sín-
tomas y signos que aumentan el riesgo de muerte
temprana debido a problemas cardiovasculares.
Estas alteraciones metabólicas de la homeostasis
de la glucosa incluyen aumento de la resisten-
cia del receptor de la insulina, la diabetes tipo-2,
el incremento de la glucosa en ayunas; también
incluyen alteraciones en la homeostasis lipídica
con la presencia de dislipidemia con aumento de
los niveles séricos de colesterol total. LDL y una
disminución de HDL. Otros componentes impor-
tantes del síndrome metabólico son la obesidad y
la hipertensión.
Estudios en modelos animales han permitido de-
mostrar que existe una relación causal entre la in-
flamación metabólica y el desarrollo de alteracio-
nes metabólicas como la resistencia de la insulina
y la diabetes tipo-2. El exceso de nutrientes como
el consumo de grasa y azúcares simples producen
alteraciones metabólicas y al mismo tiempo tam-
bién son causa del proceso inflamatorio presen-
32
te en estas enfermedades. Esta inflamación es el
resultado del exceso de nutrientes que modifica
la microbiota intestinal la cual favorece la absor-
ción de nutrientes y disminuyen la barrera epite-
lial intestinal permitiendo el acceso de productos
bacterianos al torrente circulatorio que causan
inflamación con la consecuente producción de ci-
toquinas incrementando la resistencia a la insuli-
na que favorecen el desarrollo de diabetes. ¿Cuál
sería entonces el factor o los factores que se deri-
van de la microbiota cuya presencia está relacio-
nada con la ingestión excesiva de grasa que sea
capaz de inducir una inflamación de bajo grado
y que esté presente continuamente para produ-
cir alteraciones metabólicas? Algunos autores
han propuesto que ese componente podría ser el
lipopolisacárido (LPS) presente en las bacterias
Gram negativas de la microbiota. El LPS es una
molécula pro-inflamatoria que se produce conti-
nua y abundantemente en la microbiota intesti-
nal. El acceso del LPS en el organismo provoca
la endotoxemia metabólica que no son tan altos
como los que se observan en el shock séptico.
La endotoxemia y la respuesta inflamatoria han
sido ampliamente demostrada en modelos ani-
males de obesidad. Así, la administración crónica
de cantidades bajas de LPS induce inflamación,
resistencia a la insulina asociada con esteatosis
hepática. Si en estos modelos animales se inhi-
biera el receptor del LPS en este caso el complejo
TR4-CD14-MD2, entonces esta acción del LPS
en el metabolismo es interrumpida. Estos datos
demuestran el papel de la inflamación y la impor-
tancia de la permeabilidad del epitelio intestinal
en las alteraciones metabólicas.
En relación al epitelio intestinal, como hemos
visto, su integridad es crítica para mantener la
homeostasis. Como también se revisó anterior-
mente, la integridad de la barrera epitelial es
mantenida por la presencia de la microbiota. Es
importante recordar que además del epitelio in-
testinal, existe el componente inmune linfoideo
en el intestino que también sirve de barrera para
limitar el acceso de los productos microbianos de
la microbiota al sistema que podrían estar cau-
sando la inflamación en las enfermedades me-
tabólicas. Entonces en los procesos metabólicos
lo que vamos a tener una disminución de la per-
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
meabilidad de la barrera epitelial lo que provoca
el acceso de los componentes de la microbiota al
sistema. La presencia de la microbiota normal va
estimular receptores TLR y NLR en las células
epiteliales intestinales que van a mantener su in-
tegridad; cuando estos receptores están dañados
o no existen esta estimulación de la microbio-
ta no es posible para mantener la integridad del
epitelio íntegro. Bajo estas circunstancias, puede
haber procesos metabólicos patológicos debidos
a la translocación de los componentes de la mi-
crobiota.
El desarrollo de proceso metabólico como la obe-
sidad y la diabetes tipo-2 tienen dos componen-
tes: una carga genética y una carga relacionada
con factores ambientales como la dieta y la falta
de actividad física. En relación al componente
ambiental, ahora se conoce que en estas alteracio-
nes metabólicas existe una composición particu-
lar de la microbiota intestinal. Así, la microbiota
de pacientes con síndrome metabólico y con en-
fermedades metabólicas en general es diferente
de la microbiota de personas sin estas patologías.
Estudios en modelos de animales por ejemplo
demuestran que existe una relación causal entre
estas alteraciones metabólicas y la microbiota in-
testinal (ver después). Además, algunos factores
como diabetes tipo-2, la dieta y la edad también
están asociadas con las alteraciones de la com-
posición de la microbiota por tanto la microbiota
podría estar involucrada o modular la influencia
de los factores de estilo de vidas que son respon-
sables de inicio de problemas metabólicos.
En relación a la diabetes tipo 2, la composición
de la microbiota está correlacionada con la hi-
perglicemia presente en esta patología. Por ejem-
plo, ahora se conoce que los niveles de la Beta-
proteobacteria están incrementados en heces de
pacientes con diabetes tipos-2 comparados con
las personas que no tienen diabetes; y este incre-
mento de las Beta-proteobacterias se correlacio-
na con los niveles de glucosa en sangre. Por otro
lado, la microbiota de pacientes con diabetes se
caracteriza por una diminución de especies de
bacterias que producen butirato como el Clos-
tridium, Eubacterium rectale, Faecalibacterium
prausnitzii, Roseburia intestinales y Roseburia
inulinivorans. También se ha descrito un incre-
33
mento de bacterias que produce sulfato como el
Dessulfovibrio en las personas que tienen diabe-
tes. Igualmente, algunas especies de Lactobacillus
como es L. gasseri, L. reuteri y L. plantarum serían
más abundantes en personas con diabetes. Inte-
resantemente, se han descrito algunas bacterias
como la Akkermansia muciniphila que cuando se
administraba a personas con obesidad o animales
con diabetes han dado lugar a una disminución
en la ganancia de peso y con esto a una mejora
en los niveles de la glucosa y de resistencia a la
insulina reduciendo la inflamación; en humanos
igualmente varios estudios han correlacionado la
presencia de A. muciniphila con el peso corporal
o los niveles de glucosa. Sin embargo, no existen
estudios que demuestren que en la diabetes exista
una disminución de A. Muciniphila. Es importan-
te anotar que, en pacientes con dietas restrictivas,
aquellos que responden favorablemente a esta in-
tervención tienen mayores niveles de A. Mucini-
phila y cuando esta aumentada existe una mejora
en la sensibilidad de la insulina hay una dismi-
nución de LDL y una disminución de la circun-
ferencia abdominal. Debemos indicar que hasta
el momento no existen estudios que demuestran
una causalidad de estas especies y géneros bac-
terias como agentes que favorecería los procesos
metabólicos o que disminuirían el desarrollo de
obesidad.
En la diabetes tipo 2 característicamente existe
una disminución de la diversidad de la micro-
biota intestinal. Los individuos con una menor
diversidad tienen mayores alteraciones metabóli-
cas y por tanto están predispuestos a desarrollar,
prediabetes, diabetes y problemas cardiovascu-
lares. Por lo tanto, es importante considerar no
solamente las alteraciones en la abundancia de
algunas especies de bacterias sino también en la
diversidad de las mismas. En base a lo indicado,
podría predecirse que si un individuo tuviera una
alta diversidad microbiana y niveles altos de A.
Muciniphila tendría un mejor control metabólico
que se podría reflejar en los niveles normales de
glucosa sanguínea, perfil lipídico y de hemoglobi-
na glucosilada.
Estudios futuros a nivel celular y molecular ten-
drán que indicar como estos cambios en la mi-
crobiota dan lugar a la producción de obesidad
 Gastroenterología
síndrome metabólico y sus complicaciones. Es
posible que además del LPS u otros productos
microbianos, existan metabolitos que modifi-
quen la capacidad de absorción de nutrientes y
alteren la integridad del epitelio intestinal. Tam-
bién podrían existir metabolitos de la microbiota
como sulfuro que directamente dañar el epitelio
y dar lugar a problemas metabólicos crónicos in-
cluyendo el cáncer. Así mismo estos metabolitos
podrían estimular a las células epiteliales aumen-
tando el estrés celular y de esta manera debilitar
la pared epitelial. Estos datos evidencian la nece-
sidad de estudiar lo metabolitos que se producen
en la microbiota para determinar sus efectos en
el metabolismo. En este sentido, los ácidos gra-
sos de cadena corta de la microbiota son capaces
de modular los niveles de varios péptidos intes-
tinales que están involucrados en la homeostasis
energética, la homeostasis de la glucosa; también
son importantes en el mantenimiento de la barre-
ra intestinal. Así, se ha demostrado que el butirato
y el propionato son capaces de limitar la ganancia
de peso en modelos de animales cuando a estos
se les provoca obesidad a través de una dieta rica
en grasas; se ha demostrado que el acetato dismi-
nuye el consumo de alimentos. Estas funciones
de los ácidos grasos de cadena corta las llevan a
cabo a través de recetores específicos en células
metabólicas como el músculo, tejido graso, híga-
do, páncreas. Un ejemplo de esto sería el efecto
que tienen los ácidos grasos de cadena corta en
la producción de GLP 1. El GLP 1 es una incretina
que estimula la producción de insulina y regula el
consumo de energía. Otros efectos de los ácidos
grasos de cadena corta incluyen la estimulación
de la gluconeogénesis intestinal; en este caso es-
tas funciones las realizan a través de señalizacio-
nes intracelulares y de la regulación de la expre-
sión de genes que controlan la gluconeogénesis.
Otros metabolitos de la microbiota intestinal que
regulan la función de GLP 1 es el indol derivado
del aminoácido triptófano. Además, algunos pro-
ductos que se generan en el hospedador como por
ejemplo los ácidos biliares secundarios como son
los ácidos de desoxicólico y litocólico también
pueden estimular la secreción de GLP 1 del pépti-
do PYY a través de la activación de receptores en
las células endocrinas intestinales estos produc-
tos son generados por la microbiota intestinal.
34
Podemos concluir esta sesión indicando que el
progreso científico que se ha realizado en los
últimos años para determinar el rol que tiene la
microbiota en el metabolismo es muy importan-
te; no obstante, todavía quedan brechas de llenar.
Esta información va a ser crítica para la preven-
ción, diagnóstico y el manejo del tratamiento de
la obesidad y sus comorbilidades. Por ejemplo,
ahora está claro que, para el tratamiento de las
enfermedades metabólicas, no solamente se debe
considerar la restricción de nutrientes en la dieta
sino se debe modificar la composición de la mi-
crobiota intestinal. Esta modificación se la debe
hacer desde un punto de vista ecológico para fa-
vorecer la presencia de una microbiota que sea
compatible con un metabolismo con una persona
que tenga peso normal y no con el metabolismo
de una persona con obesidad. En este sentido las
recomendaciones de actividad física, no fumar,
consumir dietas con carbohidratos complejos,
grasas especialmente insaturadas tienen que
acompañarse de medidas que favorezcan una mi-
crobiota saludable; los alimentos deben dirigirse
a nutrir a las células del hospedador y a las células
de la microbiota.
Con los antecedentes indicados veamos ahora la
evidencia que demuestra el rol causal de los cam-
bios de la microbiota en las enfermedades cróni-
cas como es la obesidad y para esto nos vamos a
referirnos a estudios que se han hecho en las úl-
timas dos décadas en modelos animales de obe-
sidad, Figura 9. En estos modelos, los animales
axénicos (no tienen microbiota) una vez más han
jugado un papel muy importante en esta línea de
investigación. Así, los ratones axénicos necesitan
consumir hasta un 30% más de energía para man-
tener su peso comparados con animales conven-
cionales. Además, si se comparar la adiposidad
de ratones axénicos con la adiposidad de ratones
convencionales a los que se les administra dietas
hipercalóricas ricas en grasa, lo que se observa es
que los animales axénicos acumulan una menor
cantidad de energía en forma de grasa; si a estos
animales axénicos que están consumiendo altas
cantidades de grasa se les añadiera la microbiota
de los animales convencionales, estos animales
comienzan acumular energía de la misma ma-
nera que en los animales convencionales. Estos
experimentos claramente demuestran que la mi-
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
crobiota está involucrada en la capacidad de ab-
sorción y almacenamiento de energía a nivel in-
testinal; también demuestran que las capacidades
metabólicas pueden ser transferidas de un animal
a otro a través de la microbiota intestinal. Estos
datos nos llevan a reflexionar sobre la propiedad
de llamar a las enfermedades metabólicas, “en-
fermedades crónicas NO transmisibles”.
Otros estudios clásicos en donde se demuestra
el papel que tiene la microbiota en la regulación
metabólica son experimentos de transferencias
fecales de personas con obesidad a animales
axénicos. Así, heces fecales de personas gemelas
homocigotas una con obesidad y la otra con peso
normal se trasfieren a animales axénicos a los
que se les mantiene con la misma dieta y con con-
sumo igual de energía; lo que se observa es que
los animales que reciben la microbiota de perso-
nas con obesidad desarrollan también obesidad,
mientras que los animales que reciben microbio-
ta de una persona con peso normal estos no desa-
rrollan obesidad, sino que tienen un peso normal.
El incremento de peso en los animales que reci-
bieron las heces de las personas con obesidad van
a comparados con alteraciones metabólicas como
la resistencia a la insulina y la acumulación de
grasa a nivel abdominal. Estudios posteriores con
estos animales que recibieron heces de personas
con obesidad y de peso normal demostraron que
cuando a estos dos tipos de animales se les colocó
en las mismas jaulas para que puedan cohabitar
dando oportunidad a la coprofagia y que haya in-
tercambio de microbiota, demostraron que en los
ratones con obesidad que consumieron las heces
de sus contraparte de peso normal mejoraron el
metabolismo de glucosa y ácidos grasos; este fe-
nómeno se observó solamente cuando las dietas
de estos animales eran ricas en ácidos grasos in-
saturados y carbohidratos complejos. En huma-
nos se ha descrito también que la trasferencia de
heces de una persona con obesidad a una persona
de peso normal provoca aumento de peso; esto se
observó cuando a un paciente con infección por
C. difficile se le hizo un trasplante de heces de
su hermana que tenía obesidad. La persona que
recibió las heces desarrollo también sobrepeso y
luego obesidad y alteraciones metabólicas. Estas
observaciones demuestran también que existen
la transmisibilidad de un fenotipo de obesidad
35
debido a la trasferencia de la microbiota. El im-
pacto de la microbiota en el metabolismo, como
hemos indicado, puede deberse a las diferentes
capacidades que tuviera la microbiota para gene-
rar ácidos grasos de cadenas corta y favorecer o
no la eficiencia de absorción de los nutrientes a
nivel intestinal. En las personas con obesidad ha-
bría una menor producción de ácidos grasos de
cadena corta y una mayor capacidad de absorción
de nutrientes.
De manera similar a lo observado en pacientes
con diabetes tipo-2, varios estudios han demos-
trado que existen cambios cuantitativos (pérdida
de diversidad) y cualitativos en la composición de
la microbiota de personas con obesidad cuando
se la compara con personas de peso normal. Los
individuos con una menor diversidad presentan
una mayor prevalencia de anormalidades meta-
bólicas que están asociadas con riesgo cardiovas-
cular como es la resistencia s la insulina, la disli-
pidemia y la inflamación comparados con sujetos
que tiene mayor diversidad microbiana, Figura 9.
En las personas con baja diversidad de la micro-
biota hay un incremento en las Proteobacterias y
Bacteroidetes, mientras que en las personas con
peso normal hay un incremento de A. muciniphi-
la, Actinobacterias y Eubacterias y esto está rela-
cionado con una mayor diversidad microbiana.
Consecuentemente podemos indicar que la di-
versidad microbiana podría ser un indicador del
estado metabólico de una persona.
Actualmente se reconoce el papel de fundamen-
tal de la microbiota en los aspectos metabólicos
de almacenamiento de energía y el metabolismo
de las macronutrientes. Esta función de la micro-
biota tiene relación directa con las anormalida-
des metabólicas asociadas con la obesidad, Figu-
ra 9. Además, podemos indicar que la microbiota
está fuertemente influenciada por la composición
de la dieta; mientras más diversa es la microbiota
esta se asocia con un mejor control metabólico.
Esta información es importante para el mane-
jo de problemas metabólicos. La posibilidad de
modificar la microbiota a través de la dieta por
medio y del uso de probióticos abre nuevas po-
sibilidades para el manejo de las enfermedades
metabólicas y así contribuir en la prevención,
diagnóstico y manejo de estos problemas de sa-
 Gastroenterología

lud pública. Esto tiene importancia a la luz de las
actuales dificultades en el manejo de la obesidad
y de las enfermedades asociadas, pues se ha de-
mostrado que promover cambios de los estilos de
vida es muy difícil. Con el conocimiento sobre la
microbiota y su relación en la fisiopatología de
los problemas metabólicos, es posible desarrollar
nuevas estrategias para modificar los fenotipos
de las personas con obesidad y con los problemas
concomitantes.

Figura 9.

Cambios de la microbiota en la obesidad. Tomado de Patterson E, et al., Postgrad Med J 2016;92:286

MICROBIOTA INTESTINAL Y LOS PROBIÓTICOS

En esta sección vamos a revisar la evidencia sobre
las distintas posibilidades de modificar la micro-
biota intestinal haciendo énfasis en los poten-
ciales cambios que puede causar la dieta con sus
componentes nutricionales y dentro de la dieta el
uso de pre- y pro-bióticos. Es importante indicar
que, debido al gran interés que han despertado
los efectos que tiene la microbiota en el funciona-
miento normal del organismo y su papel en enfer-
medades comunes, se hace imperativo conocer
los mecanismos que modifican la composición de
la microbiota y su función. Estudios clínicos y de
ciencia básica a nivel mundial están tratando de
elucidar los cambios de la microbiota en respues-
ta a los cambios nutricionales. Esta área de traba-
jo es nueva y la evidencia está en construcción.

36
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
Varios factores externos afectan la microbiota
intestinal, incluyendo el uso de antibióticos, la
actividad física, la dieta y dentro de esta el uso
de pre y pro-bióticos, entre otros factores. Aun-
que la mayor parte de la microbiota intestinal se
concentra en la parte distal del intestino, el resto
del tracto gastrointestinal está poblado por can-
tidades importantes de microbios desde la boca,
el esófago, en el estómago, en el intestino delgado
en todas sus porciones, luego en el colon y hasta
el recto. La composición del contenido intestinal
que proviene de la dieta va a tener una diferente
función en los distintos componentes de la mi-
crobiota a lo largo del tracto gastrointestinal. La
composición de la dieta y de la microbiota intes-
tinal en todos los niveles del tracto digestivo tiene
relación con el metabolismo interno; para ilustrar
esta idea, ahora se conoce que el índice glicémico
de los alimentos está dado por el tipo de micro-
biota de los individuos, es decir que nosotros po-
demos tener un efecto metabólico a los diferentes
alimentos sin necesidad de que los alimentos ha-
yan llegado al colon donde está la mayoría de la
microbiota. Como sabemos el índice glicémico de
los alimentos se mide inmediatamente en el pe-
riodo postprandial.
Los estados de enfermedad y salud van a depen-
der del balance que exista entre la composición de
la microbiota y los componentes de la dieta para
determinar el estado metabólico de las personas.
En los primeros años de vida se establece la mi-
crobiota, el tipo de alimentación de los lactantes
determina su estructura y función. Así, los lactan-
tes que son amamantados con leche materna son
colonizados principalmente por Bifidobacteria,
por otra parte, los oligosacáridos de la leche ma-
terna se constituyen en factores de crecimiento
para grupos microbianos que tiene receptores
para estos oligosacáridos y esto influye directa-
mente en el desarrollo del sistema inmune, del
sistema nervioso central, y del sistema endocrino
de los lactantes. Por otro lado, los niños que son
alimentados con fórmulas tienen una microbio-
ta que incluyen predominantemente a Bacteroi-
des spp, Clostridium y Enterobacterias. Podemos
indicar por tanto que el efecto de la dieta sobre
la microbiota se inicia muy tempranamente en la
vida después del nacimiento.
37
Regulación nutricional de la microbiota
La regulación de la composición de la microbiota
a través de la dieta en el mediano y largo plazo
va a depender de muchos factores, incluidos los
culturales y socioeconómicos, que son diferentes
alrededor del mundo. Se conoce que existen di-
ferencias en la microbiota de personas de las dis-
tintas regiones geográficas como China, Rusia de
aquellas que viven en Europa o en Norte América.
Así, por ejemplo, existen datos que demuestran
que las personas que consumen la denominada
dieta occidental en Los Estados Unidos tienen
una microbiota en la que predominan bacterias
del filo Firmicutes, en la microbiota de los indivi-
duos de Japón predominan bacterias del filo Acti-
nobacterias, que son Gram positivas y en las per-
sonas de Corea y de China predominan bacterias
del filo Bacteroidetes que son Gram negativas.
Otros estudios en niños provenientes de África
demuestran que estos tienen una microbiota que
se caracteriza por presentar niveles más bajos de
Firmicutes que de Bacteroidetes, mientras que
niños italianos tiene una microbiota con mayores
niveles de Enterobacterias en las que se incluyen
especies como Shigella y E. coli. En ese estudio los
niños africanos tenían una microbiota enrique-
cida con bacterias del género Prevotella que tie-
nen la capacidad de fermentar celulosa y que está
presente en dietas que son principalmente vege-
tarianas; mientras que en los niños italianos es-
tuvieron una microbiota enriquecida con Bacte-
roides. En nuestra región desafortunadamente no
tenemos estudios en los que se relacione la com-
posición de la microbiota con los distintos tipos
de alimentación en las regiones, tampoco existen
datos sobre la composición de la microbiota en
personas que viven en las zonas urbanas o rura-
les. En conjunto los datos indicados demuestran
que los hábitos de la dieta que se mantienen a tra-
vés del tiempo tienen un papel importante en la
composición de la microbiota intestinal; todavía
no se conocen en detalle el peso de la dieta y de la
carga genética en la composición de la microbiota
de los individuos; al momento se realizan muchos
estudios al respecto.
La microbiota intestinal puede utilizar todos los
macro y micronutrientes presentes en la dieta de
los humanos para su constitución y permanencia.
 Gastroenterología
Un ejemplo de esto es la efectividad que tiene la
microbiota humana para degradar los polisacá-
ridos de la dieta (i.e. carbohidratos complejos) y
utilizarlos para la formación de ácidos grasos de
cadena corta como el acetato, propionato, y buti-
rato. Una dieta rica en carbohidratos complejos
proporciona sustratos a la microbiota presente
en el colon los mismos que pueden ser fermen-
tados por los microbios del intestino grueso. Los
productos que se derivan de la fermentación de
estos polisacáridos pueden disminuir el peso
corporal, la esteatosis hepática, la acumulación
de grasa y la diabetes; estos fenómenos han sido
demostrados en varios modelos de animales de
experimentación. Estos carbohidratos complejos
que acabamos de indicar son principalmente di-
geridos por bacterias del género Bifidobacteria.
Por lo indicado, es pertinente la recomendación
para utilizar carbohidratos complejos en la dieta
como los prebióticos. El consumo de prebióticos
estaría modificando la composición de la micro-
biota intestinal para que abunde la presencia de
bacterias benéficas.
En relación al efecto que podrían tener el con-
sumo de grasas sobre la composición de la mi-
crobiota intestinal, es importante distinguir
primero el tipo de grasa que se esté analizando,
grasa saturada o insaturada. Así, en modelos
animales el consumo de grasa saturada facilita
la acumulación de energía en forma de grasa en
el tejido celular subcutáneo e incrementa la in-
flamación estos fenómenos son distintos cuando
se los compara con el consumo de grasa insatu-
rada, por ejemplo, de aceite de oliva o aceite de
pescado; la acumulación de grasa e inflamación
son mucho menores o no existen. En este sentido
existen estudios en los que se ha demostrado el
efecto benéfico que tiene la dieta mediterránea.
Esta dieta se caracteriza por su alto contenido
en frutas frescas, vegetales, leguminosas, aceite
de oliva, granos enteros y un consumo modera-
do de carnes blancas, un bajo contenido de grasa
saturada y de azúcares simples. Estudios clínicos
prospectivos de uno o dos años de seguimiento
(relativamente de largo plazo) han demostrado
que el consumo de la dieta mediterránea tiene un
efecto de protección para prevenir el desarrollo
de la diabetes tipo-2, síndrome metabólico. Estos
fenómenos se han asociado con un incremento de
38
especies bacterianas intestinales como Roseburia
y otros componentes de la microbiota como Fae-
calibacterium prausnitzii, Bifidobacterium adoles-
centis y Bifidobacterium longum. Esto ha llevado a
la conclusión de que el consumo de la dieta me-
diterránea podría ayudar a modificar el perfil de
la microbiota intestinal y mejorar el componente
inflamatorio de la obesidad.
Varios estudios han demostrado que el consumo
de carbohidratos complejos con alto contenido
de polisacáridos puede mejorar la sensibilidad
del receptor de la insulina y mejorar la capacita-
ción de fermentación de la microbiota. La presen-
cia de la fibra ha sido asociada con un incremento
en el número de bacterias y en la calidad de las
bacterias presentes en la microbiota intestinal. El
enriquecimiento de la microbiota por el consumo
de carbohidratos complejos, ha sido asociado con
un incremento en especies de Prevotella. Estos
estudios demuestran que la inclusión de fibra en
la dieta podría ser un mecanismo para restaurar
la diversidad de la microbiota, el número de mi-
croorganismos y su estabilidad en el intestino.
Además de considerar la importancia de la biodi-
versidad de la microbiota estudios recientes han
establecido el impacto que tienen algunos grupos
específicos de bacterias en el metabolismo. Por
ejemplo, se ha estudiado la presencia de Akker-
mansia mucciniphila que usualmente constituyen
entre 3% al 5% de número total de las bacterias in-
testinales y que usualmente se la ha asociado con
personas que tienen dietas ricas en fibras. Estos
nuevos estudios abren importantes posibilidades
para su aplicación, una posibilidad sería para el
diagnóstico de individuos con riesgo metabólico;
por ejemplo, basados en la abundancia o no de
la biodiversidad microbiana y luego en el trata-
miento de los problemas metabólicos utilizando
el conocimiento de estas bacterias específicas
que están asociadas con un mejor metabolismo.
Estos datos son importantes porque ahora tene-
mos una nueva forma de prevenir, diagnosticar y
tratar los problemas de obesidad que por mucho
tiempo han sido difíciles de hacerlo. Ahora con
esta nueva información es muy importante tener
en cuenta las características de la microbiota in-
testinal para personalizar el tratamiento de estas
enfermedades. Por lo indicado en el futuro inme-
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
diato el papel que tiene la dieta sobre la micro-
biota y su papel en los problemas metabólicos van
a constituirse en el centro del tratamiento de las
enfermedades metabólicas.
Futuros estudios sobre los efectos de la dieta en
la composición de la microbiota intestinal, deben
considerar aspectos culturales de las distintas po-
blaciones para adaptar las mejores dietas para los
individuos. Nuestro grupo de trabajo ha desarro-
llado estudios a nivel clínico, y de ciencia básica
sobre alimentos andinos. Así, hemos desarrollado
varios estudios clínicos, celulares y moleculares
en los que se demuestra que el consumo de lumi-
nosas, especialmente del chocho o tarwi (Lupinus
mutabilis, Sweet) tiene efectos benéficos sobre el
metabolismo especialmente en personas que tie-
nen disglicemia y diabetes tipo-2. Nuestros datos
demuestran que consumir 15g/d de tarwi secos
disminuye los niveles de hemoglobina glucocila-
da en pacientes con diabetes tipo-2 en tratamien-
to. El efecto benéfico del chocho está asociado
con la presencia de péptidos producto de la di-
gestión de la fracción proteica de la leguminosa.
Estos péptidos inhiben la enzima DPPIV, aumen-
tan el consumo de glucosa en células sensibles
a la insulina, incrementan la sensibilidad del re-
ceptor de la insulina e inhiben la gluconeogéne-
sis en células hepáticas. Futuros estudios sobre el
potencial efecto de las leguminosas sobre la mi-
crobiota intestinal de nuestros pacientes con dia-
betes tipo-2 va a permitir demostrar cómo el con-
sumo de estos granos andinos podría modificar o
no la composición de la microbiota. Por otro lado,
existen datos que demuestran una relación inver-
sa entre el consumo de leguminosas y mortalidad
cardiovascular. En la actualidad se recomienda el
consumo de al menos 100 g de leguminosas por
día al menos tres veces en la semana para tener
los beneficios del consumo de estos alimentos en
la salud.
Los probióticos y la microbiota intestinal
Otra manera importante de modificar la micro-
biota intestinal es a través del uso de probióticos.
El término de probiótico se da ahora a microor-
ganismos que pueden ser bacterias u hongos que
39
al ser consumidos han demostrado tener efectos
benéficos en el hospedador en el contexto de
estudios clínicos. Es posible que el término pro-
biótico haya aparecido como una antítesis del
término antibiótico en el que se administra un
medicamento para matar a microorganismos,
mientras que los probióticos son organismos vi-
vos que pueden ser ingeridos como parte de la
dieta. La mayoría de los probióticos están dis-
ponibles como alimentos, como suplementos de
alimentos, como fármacos y dentro de estos los
más conocidos y que se encuentran en el merca-
do son aquellos pertenecientes a Lactobacillus,
Bifidobacterium y Saccharomyces. Los probióticos
pueden administrarse en grupos de microbios o
de manera individual. Existe mucha heterogenei-
dad en la nomenclatura para definir los probió-
ticos en los diferentes productos existentes en el
mercado; inclusive, muchos probióticos pueden
tener el mismo nombre, sin embargo, las espe-
cies de microorganismos pueden ser diferentes.
Lo importante desde el punto de vista médico es
recomendar el uso de probióticos que hayan sido
estudiados siguiendo la rigurosidad de estudios
clínicos controlados a doble ciego para demos-
trar o sus efectos. De esta manera la información
potencialmente dañina que podría existir en los
medios de comunicación masiva (que es común)
tiene que ser evitada y solamente recomendar el
uso de probióticos con evidencia científica. Antes
de recomendar el uso de un probiótico se debe
considerar si se ha demostrado su efecto especí-
fico en la salud en personas de distintas edades;
por ejemplo; se debe conocer exactamente de qué
producto se trata y especialmente saber el tipo de
cepa y de especie del microorganismo y la dosis
que se ha utilizado.
En términos generales, algunas características so-
bre los probióticos que se deben considerar para
su utilización son, la sobrevida que estos micro-
bios deben tener una vez que han sido ingeridos y
atraviesan el tracto gastrointestinal. La sobre vida
de los diferentes tipos probióticos en el tracto
gastrointestinal es muy variable. Algunas bacte-
rias son muy susceptibles a la acidez del estóma-
go como el Lactobacillus lactis por ejemplo. Otras
especies de Lactobacillus como el reuteri, planta-
rum, y gasseri tienen una vida más larga en la par-
te superior del tracto gastrointestinal; otros mi-
 Gastroenterología
croorganismos como otros tipos de Lactobacillus
y Bifidobacterium tienen una sobre vida muy alta
llegando inclusive a tener concentraciones de 108
CFU/mL en las heces fecales. Sin embargo, para
la mayoría de probióticos su paso a través del apa-
rato gastrointestinal es transitorio. La mayoría de
investigadores consideran que es poco probable
que estos microorganismos puedan colonizar de
forma permanente al aparato gastrointestinal en
condiciones normales. Esto último posiblemente
se deba a la gran diversidad y abundancia de los
componentes de la microbiota intestinal.
Desafortunadamente, existen pocos estudios so-
bre las dosis específicas de los probióticos y su
efecto benéfico de la salud. Sin embargo, el con-
senso general es que el consumo de los probióti-
cos debe ser en grandes dosis. Se ha establecido
que la dosis deseada de un probiótico debería
permitir una concentración de 106 unidades for-
madoras de colonias (CFU/mL) en el intestino
delgado y aproximadamente 108 a nivel de las he-
ces fecales. No están disponibles estudios de do-
sis respuesta sobre el consumo de probióticos y
las concentraciones a lo largo del tracto gastroin-
testinal. Las concentraciones indicadas no se ba-
san en efectos demostrados en la salud de las per-
sonas. En el caso de L. reuteri, se ha demostrado
que dosis similares o mayores a 2.9x9 CFUs/d son
bien toleradas. De todas maneras, como se men-
cionó anteriormente, es posible que los cambios
en la microbiota no solamente tengan que ver con
el mayor número de microbios en el colon o a lo
largo del intestino sino también en porcentajes
apropiados en la microbiota que pudieran tener
efectos benéficos en la salud. Ciertamente es ne-
cesario realizar más estudios sobre las dosis de
los probióticos, sus concentraciones en todo el
intestino, y sus efectos en las condiciones de sa-
lud y enfermedad.
La mayoría de los probióticos que se encuentran
en el mercado son bien tolerados por las perso-
nas que los consumen. Además, los probióticos
son seguros debido a que su selección se hace en
base de la ausencia de su patogenicidad y riesgo
de infección. El potencial riesgo de infección por
el consumo de la mayoría de probióticos es bas-
tante bajo, más bajo que de bacterias que forman
parte de la microbiota intestinal. Varios estudios
40
sobre L. reuteri demuestran que este probiótico
cumple con los requerimientos de seguridad en
su consumo. Por otro lado, se han descrito algu-
nos casos en los que se ha reportado sepsis por
el consumo de probióticos; esto se ha observado
en personas con algunas características clínicas
como por ejemplo la inmunosupresión. Como la
mayoría de probióticos son bacterias y estas tie-
nen la capacidad de ser resistentes a antibióticos,
existe la posibilidad de que estos probióticos con
genes de resistencia podrían ser consumidos por
las personas y potencialmente provocar transfe-
rencia de genes de resistencia a otros microbios
de la microbiota, pero esto no ha sido aún demos-
trado. En este sentido, los probióticos como el
Saccharomyces no tendrían este potencial riesgo.
Estudios sobre los efectos del consumo de pro-
bióticos en algunas enfermedades específicas es
ahora mismo un área muy importante de investi-
gación. Algunos ejemplos incluyen el uso de pro-
bióticos para prevenir y tratar la diarrea asociada
al uso de antibióticos, la diarrea causada por C.
Difficile, la gastroenteritis microbiana, alteracio-
nes inflamatorias de intestino, intolerancia a la
lactosa, infecciones por H. pylori. A continuación,
analizaremos algunos de estos estudios.
Una consecuencia frecuente del consumo de an-
tibiótico es la diarrea; por ejemplo, el uso de anti-
bióticos puede llevar a infecciones por C. difficile,
especialmente en población de la tercera edad o
en la población infantil; estas alteraciones gas-
trointestinales por el uso de antibióticos se aso-
cian con ausencia al trabajo lo que interfiere con
la calidad de vida de las personas. Al momento
existen varios estudios clínicos aleatorizados, do-
ble ciego en los que se ha demostrado el efecto
benéfico del consumo de probióticos para pre-
venir la diarrea relacionada con el consumo de
antibióticos. Además, meta análisis de los estu-
dios indicados también demuestran los efectos
benéficos de los probióticos para tratar este tipo
de diarreas. Para estos últimos estudios, es im-
portante indicar que no todos se realizan con los
mismo probióticos, en los mismos grupos pobla-
cionales, con dosis similares por lo que el benefi-
cio demostrado de los probióticos no es homogé-
neo. En algunos casos inclusive se han reportado
que no existe efecto benéfico por el consumo de
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
probióticos. Sin embargo, como estamos indican-
do esto puede deberse más a consideraciones de
tipo metodológico de los estudios. Por otro lado,
existen estudios con probióticos como el S. bou-
lardii CNCM I-745, L. reuteri, L. ramosum GG, L.
casei en los que consistentemente se ha demos-
trado el efecto benéfico de su uso en la diarrea
causada por agentes infecciosos o el consumo de
antibióticos.
En relación al uso de antibiótico y de probióticos
en el tratamiento de la gastroenteritis microbia-
na, podemos indicar que existen pocos estudios
en donde se ha determinado sistemáticamente el
efecto de los probióticos. La mayoría de estudios
han sido hecho en países desarrollados por lo que
sería muy importante determinar el efecto de la
combinación de antibióticos y probióticos para
el tratamiento de la gastroenteritis infecciosa en
países en vía de desarrollo; esto último por la alta
frecuencia de gastroenteritis en estos países. De
todas maneras, podemos indicar que la eviden-
cia aquí también favorece el uso de probióticos
como el L. reuteri para prevenir la diarrea debi-
do a gastroenteritis. En una revisión reciente con
Meta-análisis sobre el consumo de L. reuteri en la
gastroenteritis aguda en niños en la que se evaluó
la duración de la diarrea se indica que comparado
con el placebo o la ausencia de tratamiento, L re-
uteri reduce la duración de la diarrea y reduce los
días de hospitalización.
Además del efecto de los probióticos observados
en la diarrea causada por gastroenteritis, existe
evidencia importante sobre el uso de probióticos
en el tratamiento de infección por el H. pylori.
La epidemiología de la infección por H. pylori es
muy heterogénea debido a que la prevalencia es
variable es diferentes partes del mundo. La pre-
valencia de infección por H. pylori es mayor en
países en vías de desarrollo como en la región
andina; posiblemente esto se deba a que su dise-
minación está relacionada con los niveles socioe-
conómicos, higiene y las condiciones de vida de
los individuos. Se estima que en países en vías de
desarrollo la prevalencia de infección por H. pylo-
ri es de aproximadamente del 60%. Estos valores
pueden variar si se consideran zonas urbanas y
rurales, regiones geográficas como Costa, Sierra,
y Oriente. Varios estudios han demostrado un
41
efecto benéfico del consumo de L. reuteri (10x8/
bid) en el tratamiento de la infección por H. pylo-
ri. Este efecto benéfico de L. reuteri ha sido aso-
ciado a las propiedades del probiótico a unirse a
receptores glicoproteicos y desplazar al H. pylori
disminuyendo así la carga bacteriana y los sín-
tomas causados por el patógeno. Esto último es
importante en el tratamiento de la infección del
H. pylori debido este tratamiento presenta fre-
cuentes efectos adversos. Nuestro grupo de tra-
bajo ha realizado estudios para evaluar el efecto
de probióticos en el tratamiento de infección por
el H. pylori específicamente hemos utilizado al
S. boulardii CNCM I-745 como adyuvante en el
tratamiento de esta infección. En este estudio se
determinó que existió un efecto benéfico en el
consumo del probiótico como coadyuvante del
tratamiento anti-microbiano. En este estudio, se
evidenció una disminución de los efectos adver-
sos del tratamiento con los antibióticos cambios
positivos en la microbiota intestinal (ver más ade-
lante). Los resultados de estos estudios y de otros
provenientes de diferentes centros de investiga-
ción han determinado que ahora exista una reco-
mendación para el uso de probióticos en el tra-
tamiento de infección por el Helicobacter pylori.
Revisemos ahora algunos datos clínicos sobre el
uso de probióticos en la diarrea asociada con el
uso de antibióticos. Varios estudios que demues-
tran que el consumo de probióticos tienen un
efecto positivo en la disminución de este cuadro
clínico.
En un estudio realizado en adultos hospitalizados
se probó la eficacia del S. boulardii CNCM I-745
para prevenir la diarrea asociada con antibióti-
cos. La administración de 1 g/día de sacaromyces
durante el tratamiento antibiótico y durante dos
semanas después de terminar el tratamiento an-
tibiótico demostró que los pacientes que consu-
mieron el probiótico presentaron diarrea en el
9.5% mientras que aquellos que no consumieron
el probiótico tuvieron diarrea en el 21.8% de los
casos. Similares estudios se han realizado en
otros hospitales y también en pacientes que no
están hospitalizados.
En población pediátrica también se ha obser-
vado que en niños que recibieron antibióticos
 Gastroenterología
por ejemplo para el tratamiento de la otitis me-
dia presentaron diarrea asociada a antibióticos;
cuando se acompañó el antibiótico con la admi-
nistración de S. boulardii CNCM I-745 a una dosis
de 200 mg, 2 veces al día la frecuencia de diarrea
en el grupo placebo fue de 17.3% mientras que
los niños que recibieron S. boulardii fue de 3.4 %.
En estudios similares se ha demostrado el efec-
to de S. boulardii CNCM I-745 en niños que tie-
nen infecciones respiratorias; la administración
de antibióticos conjuntamente con el probiótico
reduce la frecuencia de diarreas. Existe varios
meta-análisis que resumen el efecto del S. boular-
dii CNCM I-745 en la prevención de diarrea cau-
sada por el uso de antibiótico. En general, estos
meta-análisis en población tanto pediátrica como
adulta con el uso de diferentes tipos de antibió-
ticos nos demuestra que el S. boulardii CNCM
I-745 puede prevenir el riesgo de diarrea compa-
rado con placebo en un 18.7%. En conjunto estos
resultados contribuyen a la evidencia del uso S.
boulardii CNCM I-745 tanto en población pediá-
trica como en población adulta. La mayoría de
estudios de este tipo no han reportado efectos ad-
versos por el uso de S. boulardii CNCM I-745. Sin
embargo, siempre hay una recomendación para
que se tenga cuidado en pacientes que tienen por
ejemplo inmunosupresión que están en cuidados
intensivos, que tienen vías invasivas en el cuerpo
para que no se utilice este tipo de probióticos en
la prevención de las diarreas. Finalmente, es im-
portante notar que la recomendación es utilizar
probióticos durante el uso de los antibióticos y un
tiempo después; pero no utilizar los probióticos
una vez que se haya terminado el curso de anti-
bióticos.
Mecanismos de acción de los probióticos
Después de haber analizado esta evidencia clíni-
ca del uso de probióticos en distintas condiciones
patológicas, una pregunta muy pertinente sería:
¿Cuáles son los mecanismos que están detrás de
estos efectos benéficos de los probióticos en la
clínica?.
Para responder esta pregunta, podríamos indicar
que existen efectos directos de los probióticos
42
por ejemplo en el contenido intestinal (quimo);
sobre la microbiota intestinal; o a nivel de la mu-
cosa en las células epiteliales intestinales y de
manera indirecta podría analizarse el efecto de
los probióticos en la respuesta inmune a nivel de
mucosas en el tejido linfoideo.
Aunque se han realizado progresos importantes
en el estudio de los mecanismos de acción de los
probióticos, todavía hay una limitación en el co-
nocimiento. Esto posiblemente se deba a la varie-
dad de probióticos que se utilizan en los distintos
estudios y la dificultad de tener sistemas reduc-
cionistas para poder analizar específicamente los
efectos de cada uno de los probióticos. Aquí va-
mos a hacer una aproximación de los efectos de
los probióticos y sus mecanismos de acción utili-
zando como modelo al probiótico L. reuteri.
El L. reuteri es una bacteria Gram positiva que
fue aislada por primera vez en 1962; coloniza el
intestino de humanos y crece en condiciones se-
mi-anaerobias; se considera que L. reuteri es una
bacteria indígena del tracto gastrointestinal. Es
posible que sus propiedades de origen y de resi-
dir en el intestino humano le confieran su gran
capacidad como probiótico; así, L. reuteri puede
sobrevivir en diferentes condiciones de pH, pro-
duce compuestos que inhiben el crecimiento de
patógenos y productos antimicrobianos lo que fa-
cilita su competencia para ocupar nichos micro-
bianos en el tracto gastrointestinal. La capacidad
de L. reuteri para formar bio-films posiblemente
le permite a la bacteria sobrevivir en las distin-
tas condiciones a lo largo del tracto gastrointes-
tinal. L. reuteri posee moléculas en su superficie
(MUBs pos sus siglas en inglés) que le permiten
adherirse al como y a las células epiteliales intes-
tinales. La capacidad de este probiótico de unirse
a las células epiteliales intestinales y al moco de-
pende de la especie de L. reuteri y del hospedador.
Como indicamos anteriormente, son los meta-
bolitos de los componentes de la microbiota los
potenciales moduladores de la fisiología del hos-
pedador. De manera similar, es posible también
que el efecto benéfico de los probióticos se deba
también a sus metabolitos que pueden modular
los nichos microbiológicos y la respuesta inmune
del hospedador. Por ejemplo, algunas cepas de L.
 La microbiota intestinal y uso de probiótios
reuteri de origen humano producen el compuesto
microbiano denominado “reuterin” reuterina. La
reuterina inhibe el crecimiento de una variedad
de microorganismos, particularmente bacterias
Gram negativas. Otros productos de L. reuteri
que le confieren propiedades en contra de infec-
ciones gastrointestinales producidas por H. pylo-
ri, E. coli, C. difficile, Salmonella, incluyen la pro-
ducción de ácido láctico, ácido acético y etanol.
Se ha demostrado también que L. reuteri tiene la
capacidad de producir productos anti-virales y
anti fúngicos. Así, se ha demostrado que L. reu-
teri modula la microbiota y produce compuestos
antivirales contra rotavirus, coxsackieviruess,
papillomaviruses entre otros. L. reuteri además
antagoniza el crecimiento de Candida e inclusi-
ve puede matar algunas especies de este hongo.
Otro metabolito importante producido por cepas
provenientes del intestino humano es la histami-
na. Estudios in vitro y con modelos animales han
demostrado que la histamina proveniente de L.
reuteri 6475 inhibe la producción de la citoquina
inflamatoria, factor de necrosis tumoral (TFN) y
disminuye la inflamación en un modelo animal de
colitis. Estos datos demuestran que metabolitos
de L. reuteri modulan la respuesta inmune a nivel
intestinal. Finalmente, varias cepas de L. reuteri
sintetizan vitaminas de la serie B incluyendo las
cobalaminas (B12), folato (B9). Esta evidencia
puede considerarse para el uso de L. reuteri en
estados de deficiencia de vitamina B12 y folato,
como en el embarazo.
Otro potencial mecanismo de acción benéfico de
L. reuteri puede deberse a sus efectos en la mis-
ma microbiota intestinal. Estudios con animales
han demostrado que L. reuteri prolonga el tiempo
de vida de los animales y disminuye su respuesta
inflamatoria; estos efectos estuvieron asociados
con un incremento en la abundancia de bacterial
del filum Firmicutes y de los géneros microbianos
Lactobacillus y Oscilospira. Estudios en humanos
también demuestran que L. reuteri modula la mi-
crobiota intestinal; así, la microbiota de infantes
nacidos por cesárea que como indicamos ante-
riormente es diferente de la microbiota de bebés
nacidos por vía vaginal fue posible modularla
con la administración de L. reuteri DSM 17938.
Los niños nacidos por cesárea que recibieron el
probiótico por 14 semanas a partir de la semana
43
2 presentaron una microbiota muy similar a la
microbiota de niños nacidos por vía vaginal. De
manera similar, la administración de L. reuteri
NCIMB 30242 a adultos normales incrementó
el radio de Firmicutes/Bacteroidetes. Además, la
suplementación con L. reuteri DSM 17938 a per-
sonas con diabetes mellitus tipo-2 mejoró la sen-
sibilidad del receptor de la insulina en personas
que tenían una alta diversidad en su microbio-
ta intestinal; el tratamiento con L. reuteri DSM
17938 no afectó los niveles de HbA1c. Estos datos
demuestran que el consumo de L. reuteri modula
la composición de la microbiota intestinal; es po-
sible que estos cambios sean responsables de los
efectos benéficos de este probiótico.
El efecto del consumo de L. reuteri en la respues-
ta inmune específica se ha evaluado mediante el
estudio de la producción de IgA, linfocitos T re-
guladores (Treg) y la producción de citoquinas.
Los efectos inmunomoduladores de L. reuteri son
también dependientes del tipo de cepa utilizada y
de la especie del hospedador. Así, en modelos ani-
males L. reuteri incrementa la secreción de IgA y
este fenómeno es dependiente de la presencia de
vitamian A; por otro lado, el consumo de L. reu-
teri en mujeres embarazadas no afectó los nive-
les de IgA a nivel de mucosas. Otros estudios han
demostrado que este probiótico incrementa las
concentraciones de IgA en la saliva, aunque tam-
bién existen datos contradictorios al respecto. En
relación a la inducción de células Treg, estudios
en animales y en humanos han demostrado que
el consumo de L. reuteri incrementa el número de
este importante subgrupo de linfocitos T CD4+.
Las células Treg cumplen con funciones impor-
tantes de inmunomodulación disminuyendo los
procesos inflamatorios. Además, algunas cepas
de L. reuteri disminuyen la producción de cito-
quinas pro-inflamatorias como TNF, MCP-1, IL-6
en modelos animales de obesidad. Son necesarios
más estudios que determinen los procesos mole-
culares por los que L. reuteri modula la respuesta
inmune.
Otro blanco potencial del efecto benéfico de L. re-
uteri es la estructura y función epitelio intestinal.
La integridad del intestino como vimos anterior-
mente depende de la expresión de las proteínas
que forman las estructuras que unen las células
 Gastroenterología
epiteliales intestinales (tight junctions - TJ). Al-
teraciones en la permeabilidad del epitelio “leaky
gut” han sido asociadas con varias patologías
metabólias e inflamatorias como la obesidad,
diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal en-
tre otras. La translocación de componentes de
la microbiota o sus productos en un “leaky gut”
favorece un estado inflamatorio característico de
las patologías antes indicadas. Estudios con rato-
nes, cerdos y otras especies han demostrado que
L. reuteri modula la expresión de TJ. En niños
con dermatitis atópica en los que se ha evidencia-
44
do alteraciones de la barrera epitelial intestinal,
el consumo de L. reuteri DSM 12246 resultó en
la disminución de sintomatología intestinal y un
aumento en la impermeabilidad intestinal. Estos
estudios de mecanismos de acción de L. reuteri
demuestran que este probiótico actúa sobre ente-
ro-patógenos, la microbiota intestinal, las células
del hospedador, ya sean las células epiteliales o
las células inmunes para disminuir su patogeni-
cidad y de esta manera reestablecer la función
normal del organismo inhibiendo la respuesta in-
flamatoria en estos pacientes.
 La microbiota intestinal y uso de probiótios

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