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Tratado general de Biofarmacia

y Far
Farmaco
macociné
cinéttica
Volumen I
LADME. Análisis farmacocinético.
Biodisponibilidad y bioequivalencia.
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Tratado general de Biofarmacia
y Far
Farmaco
macociné
cinéttica
Volumen I
LADME. Análisis farmacocinético.
Biodisponibilidad y bioequivalencia.
 José Doménech Berrozpe
 José Martínez Lanao
Concepción Peraire Guitart (eds.)
Profesor Titular de Universidad
Departamento de Arquitectura de computadores y automática
Facultad de Ciencias Físicas. Universidad Complutense
© José Doménech Berrozpe
José Martínez Lanao
Concepción Peraire Guitart (eds.)

© EDITORIAL SÍNTESIS, S. A.
Vallehermoso, 34. 28015 Madrid
Teléfono: 91 593 20 98
http://www.sintesis.com

Depósito
ISBN:legal: M. 12.128-2013
978-84-995877-8-3
ISBN: 978-84-995895-2-7
ISBN
ISBN obra
Obra completa:
completa: 978-84-995895-4-1
978-84-995885-5-1

Impreso en España - Printed in Spain

Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones


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resarcimientoo civil previstos en las ley
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cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico,
electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia
o cualquier otro, sin la autorización previa por escrito
de Editorial Síntesis, S. A.
Índice

RELACIÓN
RELACIÓN DE AUT
UTORES
ORES .....
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 17

PRÓLOGO
PRÓLOGO ....
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..... 21

DEFINICION
DEFINICIONES
ES Y SIMBO
SIMBOLOGÍA
LOGÍA .....
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 25

PARTE I
ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA
Y A LA FARMACOCINÉTI
ARMACOCINÉTICA
CA

1. FUND
FUNDAMAMEN ENTTOS DEDE LA BIO BIOF FAR
ARMA MACI CIA A Y LA FAR FARMA MACO COCI CINÉNÉTI TICA CA .............. 35
1.1. Introd
Introducción
ucción ....
........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 35
1.2. Conce
Conceptos
ptos básico
básicoss en biofarma
biofarmacia cia .....
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 37
1.3. Conce
Conceptos
ptos básic
básicos
os en farmac
farmacocinét
ocinética ica ...........
................
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 41
1.4. Conclu
Conclusiones
siones .....
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
......... 49
Cuestiones
Cuestiones y prob
problemas
lemas .....
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
..... 49

2. ABSORC
ABSORCIÓN IÓN DE FÁR FÁRMA MACOS COS ... ......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
....... 51
2.1. Introd
Introducción
ucción ............
........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
..... 51
2.2. Vías de administra
administración ción y acceso
acceso de los fármacos fármacos a la circulació circulaciónn
sistémica
sistém ica ....
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
...... 52
2.2.1.
2.2 .1. Est
Estruct
ructura
ura y compcomposic osición
ión de las mem membra branas
nas absabsorborbententeses ........
...........
......
..... 52
2.2.2.
2.2 .2. Cir
Circul
culaci
aciónón y proprocescesosos de
de reab
reabsorc
sorción ión de fármafármacos cos ......
.........
......
......
......
......
......
... 54
2.2.3. Proce
Procesos
sos de pérdid
pérdidaa durant
durantee la absorc
absorción ión .........
..............
.........
.........
..........
.........
.........
........
... 56
2.3.. Mec
2.3 Mecanianismo
smoss de abs absorc
orciónión y secsecrec
reción
ión de los fárm fármaco acoss .....
........
......
......
......
......
......
......
......
..... 58
2.3.1.
2.3 .1. Dif
Difusi
usiónón por mem membra branana lipo
lipoide
ideaa y por por poros os acu
acuosoososs ... ......
......
......
......
......
....... 58
6 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I

2.3.2. Mec
2.3.2. Mecani
anismo
smoss espec
especial ializa
izados
dos de trantranspor
sporte te ...
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
... 63
2.3.3.
2.3.3. Sec
Secrec
reción
ión act
activ
ivaa medi
mediada ada por la glico glicoproproteíteína
na P ... ......
......
......
......
......
......
......
......
....... 67
2.3.4. Otros mecan
mecanismos
ismos de absorcabsorción ión ............
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 68
2.4.. Pre
2.4 Predic
dicció
ciónn de la abso
absorci
rción
ón en en el des
desarrol
arrollo lo dede fárma
fármacos cos .......
..........
......
......
......
......
......
......
... 69
2.4.1. Teoría del pH-re
pH-reparto
parto y su su cuantificaci
cuantificación ón .......
............
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........ 70
2.4.2. Teorías
Teorías compartimentales y modelos biofísicos de absorción
gastrointesti
gastro intestinal
nal ....
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 71
Cuestiones
Cuest iones y proble
problemas
mas .....
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 75

3. DISTRI
DISTRIBUCBUCIÓN IÓN DE FÁRFÁRMA MACOS COS EN EL ORG ORGANI ANISMO SMO ..... ........
......
......
......
......
......
......
......
......
... 77
3.1. Introd
Introducción
ucción ....
........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 77
3.2.. Defini
3.2 Definició
ciónn y conc
concepteptos os fisiológ
fisiológico icoss relac
relacionaionados dos .........
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
....... 77
3.2.1. Fluidos y espac
espacios ios acuoso
acuososs corporal
corporales es ....
........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 78
3.2.2. Volume
Volumenn de distribu
distribuciónción apare
aparente nte ......
...........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 79
3.3.. Velo
3.3 elocid
cidad
ad y grad
gradoo de de dist
distribu
ribucióciónn tisul
tisular:ar: facfactortores
es concondic dicionionantantes es ...........
......
....... 80
3.3.1. Factore
actoress tistula
tistulares res ....
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 80
3.3.2. Grado de vas vasculari
cularización
zación del tejido ...... ..........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........ 80
3.3.3.
3.3 .3. Afinid
Afinidadad por estrestructuctura
urass tisul
tisulareares:s: coe
coeficien
ficiente te de rep reparto
arto ........
.................
..... 83
3.3.4. PePermeabi
rmeabilidad
lidad de las memb membranas ranas ...............
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 84
3.4. Unión a proteí
proteínas
nas plasmá
plasmáticas ticas ............
................
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........ 85
3.4.1. Tipos de proteí
proteínas nas plasm
plasmáticas
áticas .... .........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 86
3.4.2. Cinétic
Cinéticaa de la unión a proteí proteínas nas ........
............
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 88
3.4.3.
3.4 .3. Mét
Método
odoss de cua cuanti
ntificaci
ficación ón del grad gradoo de de unión
unión ...... .........
......
......
......
......
......
......
......
....... 97
3.5. Espaci
Espaciosos corporal
corporales es espec
especiales
iales desde el punto de vista de distribu distribución ción ..... 101
3.5.1. Sistem
Sistemaa Nervioso
Nervioso Centr Central al (SNC)
(SNC) ..........
..............
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 101
3.5.2. Barrera placentari
placentariaa .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........ 102
3.6. Factor
actoreses fisiopatológic
fisiopatológicos os que modifican la distribu distribución ción .............
..................
.........
.........
....... 103
3.6.1. Factore
actoress fisiológicos .... ........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 103
3.6.2. Factore
actoress patológicos .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 106
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 109

4. METABOLI
METABOLISMO SMO DE FÁRMAFÁRMACOS COS .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..... 111
4.1. Introd
Introducción
ucción ....
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..... 111
4.2. Conce
Conceptopto y carac
característi
terísticas
cas gener
generalesales ............
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 112
4.2.1.. Importa
4.2.1 Importancia
ncia farmaco
farmacocinéti cinética ca y farmac
farmacodinám odinámica ica .....
..........
.........
.........
.........
.........
..... 113
4.2.2.. Tip
4.2.2 Tipos
os de metabolit
metabolitos os .....
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.......
... 114
4.2.3.. Metab
4.2.3 Metabolismo
olismo de capacida
capacidadd limitada
limitada ...... ..........
........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
......... 115
4.3. Metab
Metabolismo
olismo hepáti
hepático co .........
..............
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.......
... 116
4.3.1.. Fisi
4.3.1 Fisiolog
ologíaía del hígado .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
........
... 116
4.3.2.. Ti
4.3.2 Tipos
pos de reacc
reacciones
iones metabó
metabólicas licas ..........
..............
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.......
... 117
4.3.3.. Sistem
4.3.3 Sistemaa CYP-450 .... .........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
........
... 119
4.3.4.. Reacc
4.3.4 Reacciones
iones de conjug
conjugaciónación .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
........
... 123
4.4. Metab
Metabolismo
olismo extr
extrahepá
ahepático tico .......
............
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
...... 125
Í NDICE
NDICE 7

4.5. Metabolismo
Metabolismo presist
presistémico
émico ........
............
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........ 128
4.5.1. Conce
Concepto
pto y tipos
tipos .............
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 128
4.5.2. Significació
Significaciónn clínica
clínica del efec efectoto de prime
primerr paso paso ..........
..............
........
.........
..........
........
... 130
4.6. Factor
actores
es que afect
afectanan al metab
metabolismoolismo .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 133
4.6.1. Factor
actores
es genéticos ..... .........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 133
4.6.2. Factor
actores
es fisiológicos
fisiológicos o endógen endógenos os ....
........
........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........ 139
4.6.3. Factor
actores
es ambientales
ambientales o externos externos .......
............
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........ 140
4.6.4. Inducc
Inducción
ión del
del metabolismo
metabolismo ............
................
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 141
4.6.5. Inhibic
Inhibición
ión del metab
metabolismo
olismo .... ........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........ 143
4.7. Método
Métodoss de estudio ...........
................
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 146
4.7.1. Estudios in vitro .... ........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
......... 147
4.7.2. Estudios in vivo .... ........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
......... 154
4.7.3. Sustratos para evaluar
evaluar la actividad in vivo ... ......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
... 155
Cuestiones y problemas ......................
...................................
...........................
............................
............................
.........................
........... 156

5. EXCRECIÓN
EXCRECIÓN DE DE FÁRMACOS
FÁRMACOS ....... ...........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 159
5.1. Introd
Introducción
ucción ....
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 159
5.2. Excre
Excreción
ción renal .............
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 160
5.2.1. Anatom
Anatomofisiología
ofisiología del riñón ............ .................
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........ 160
5.2.2. Meca
Mecanismos
nismos de excrec excreción ión renal
renal .... ........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
....... 160
5.2.3. Influencia de los mecanismos
mecanismos de excreción excreción en el aclaramiento aclaramiento
renal ..............
............................
............................
............................
............................
............................
...........................
............. 167
5.2.4. Factor
actores
es fisiopatológi
fisiopatológicos cos que modifican la excr excrecióneción renal ....... ...........
...... 167
5.3. Excreción biliar ..............
............................
............................
............................
...........................
...........................
.......................
......... 176
5.3.1. Anatom
Anatomofisiología
ofisiología del hígado hígado ........
............
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 176
5.3.2. Meca
Mecanismos
nismos de excr excreción
eción biliar
biliar ........
............
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
....... 176
5.3.3. Factor
actores
es que influy
influyen en en la la excreci
excreción ón biliar
biliar ........
.............
.........
.........
.........
.........
..........
....... 177
5.3.4. Ciclo enteroh
enterohepátic
epáticoo .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 178
5.4. Excre
Excreción
ción saliv
salivalal ....
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........ 180
5.5. Excre
Excreción
ción pulmona
pulmonarr ............
................
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 181
5.6. Excre
Excreción
ción láctea o mamari
mamariaa .............
..................
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........
.... 181
5.7. Otras vías secund
secundarias
arias de excr excreción
eción .... .........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 182
5.8.. Imp
5.8 Implica
licacio
ciones
nes terap
terapéutéutica
icass de los proce procesos sos de excr excreci eción ón ... ......
......
......
......
......
......
......
......
... 183
5.8.1. Farmacológicas .............
...........................
...........................
...........................
............................
..........................
............ 183
5.8.2. Toxicológicas ..............
...........................
...........................
............................
............................
............................
.............. 183
5.8.3. Farmacocinéticas .............
...........................
............................
............................
............................
.......................
......... 184
Cuestiones y problemas ...................
................................
...........................
............................
............................
............................
.............. 185

6. ACLARAM
ACLARAMIENT IENTO O ....
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.......
... 187
6.1. Introducción ............
..........................
............................
............................
............................
............................
............................
.............. 187
6.2. Concepto .............
...........................
...........................
...........................
............................
............................
............................
...................
..... 188
6.3. Tip
Tipos
os de aclar
aclaramien
amiento to .....
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
......... 189
8 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I

6.3.1. Aclar
Aclaramien
amiento
to hepático
hepático ..... .........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 190
6.3.2. Aclar
Aclaramien
amiento
to renal .............
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 198
6.3.3. Aclar
Aclaramien
amiento
to pulmona
pulmonarr .... ........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 204
6.4. Estima
Estimación
ción del aclaram
aclaramiento
iento .....
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........ 204
6.4.1. Aclar
Aclaramien
amiento
to total .....
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 204
6.4.2. Aclar
Aclaramien
amientos
tos parciales
parciales .... ........
........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 205
6.5. Aclar
Aclaramient
amientoo como parám
parámetro etro farmaco
farmacocinéticcinéticoo .....
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 209
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 210

PARTE II
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS ÚNICAS

7. ADMINI
ADMINISTSTRARACIÓ
CIÓN N DE BOLUBOLUS S INTRA
INTRAVEN VENOS OSO: O: MODEL
MODELO O INDEPE
INDEPENDI NDIENT ENTE.. E.... 215
7.1. Introd
Introducción
ucción.....
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
.......... ............. 215
7.1.1. Incon
Inconvenie
venientesntes del tratamtratamientoiento cinéti
cinético co compa
compartimentartimental..... l......... ............... ... 216
7.1.2.
7.1 .2. Fi
Filoso
losofía
fía del
del trata
tratamiemientonto farmac
farmacoci ocinét
nético ico no no compart
compartime imenta ntall ... ...... ..... 216
7.2. Admini
Administraci
stración
ón de bolus intra intraveno
venoso.......
so...........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
..................
......... ........ 217
7.2.1. Cálculo de la pendiente de la fase monoexponencial terminal
de la curva
curva de niveleniveless plasmáticos
plasmáticos .... .........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
..................
......... .... 218
7.2.2. Semi
Semivida
vida biológica.......
biológica............ ..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
......... .........
......... 219
7.2.3. Área bajo la curva curva de niv niveles
eles plasm
plasmáticos
áticos .... .........
..........
.........
.........
................................... 219
7.2.4. Concepto de tiempo tiempo medio de residencia ( MRT   MRT ).....)................................................... 2233
22
7.2.5. Los momen
momentos tos estadí
estadísticos
sticos aplica
aplicados dos a la farmacofarmacocinéti cinética ca.... ........
........ .... 227
7.2.6. Cálcu
Cálculolo del
del tiempo
tiempo medio de reside residenciancia .... ........
.........
..........
.........
.........
..........
......... ............ 229
7.2.7. Volumen de distribu distribución ción y aclar
aclaramient
amientoo plasm plasmático ático .............
..........
......... ............ 231
7.2.8. Cálculo del volumenvolumen de distribución en en estado de equilibrio
estacionario
estaci onario .... .........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
......... .........
......... 232
7.2.9. Relación entre el tiempo tiempo medio de residencia y los parámetros
farmacocinéti
farmaco cinéticos cos compartimenta
compartimentales les ..........
...............
..........
.........
.........
..................
..........
......... .... 234
7.2.10. Diferencias conceptuales entre semivida semivida de eliminación eliminación (t  (t 1/2)
y tiempo medio de residencia ( MRT   MRT ) ... ......
......
......
......
......
......
......
......
...... ......
...... ......
...... ......
... 235
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.................................... 235

8. ADMINI
ADMINISTR STRA ACIÓ
CIÓN N EXTRAV
EXTRAVASA ASAL: L: MODELO
MODELO INDEPENDI INDEPENDIENT ENTE E ...
......
......
......
....... 237
8.1.. Con
8.1 Consta
stante
nte de
de veloc
velocidad
idad de elim
eliminainació
ciónn y semi semividavida biobiológi
lógicaca ... ......
......
......
......
......
....... 237
8.2. Área bajo la curva de niveles
niveles plasmá
plasmáticos ticos ....
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 240
8.3. Volumen de distribu
distribución
ción y aclar
aclaramien
amiento to plasmá
plasmático tico ............
................
.........
.........
.........
.........
.... 241
8.4.
8.4. Valalor
ores
es de C max y t max ....
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..... 242
8.5. Tie
Tiempo
mpo medio
medio de reside
residencia
ncia extra
extravasa
vasall ( MRT 
 MRT e.v. ) ... ......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
... 244
8.6. Relac
Relación
ión entre
entre el tiempo medio
medio de residenci
residenciaa y los parámetros parámetros
farmacocinét
farmac ocinéticos
icos compa
compartimenta
rtimentales les .....
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 245
Í NDICE
NDICE 9

8.7. Diferencia
Diferenciass conceptuales
conceptuales entre
entre el tiempo medio medio de residencia
residencia en el lugar
de absorción ( MAT 
 MAT ) y C max y t max .... .........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..... 246
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 246

9. ADMINISTRACIÓN
ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRA INTRAVENOSA CONTINUA: CONTINUA:
MODELO
MODEL O INDEPE
INDEPENDIEN
NDIENTE TE ....
........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
.........
.... 247
9.1. Introducción .............
...........................
............................
............................
............................
............................
...........................
............. 247
9.2. Curva de nivel
nivel plasmá
plasmático tico .........
.............
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 248
9.2.1. Fase de infusión
infusión .... ........
........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 248
9.2.2. Fase post-in
post-infusión:
fusión: caída de nive nivelesles plasmát
plasmáticos icos ............
................
.........
..........
........
... 252
9.3. Cálcu
Cálculo
lo de parám
parámetros
etros farmaco
farmacocinéti cinéticoscos .....
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
....... 255
9.3.1. Aclar
Aclaramien
amiento to plasmático
plasmático ..... .........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
....... 255
9.3.2. Semi
Semivida
vida de eliminaci
eliminación ón ....
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........ 256
9.3.3. Ti
Tiempo
empo medio de residenc residencia ia ....
........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........ 257
9.3.4. Volumen de distribución
distribución .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 258
9.4. Obtenc
Obtención
ión de la conce
concentraci
ntración ón en estado de equilib equilibrio rio estac
estacionario
ionario ..........
.......... 258
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 261

10. ANÁLISIS FARMAC


FARMACOCINÉTICO
OCINÉTICO COMPAR COMPARTIMENT TIMENTAL. AL.
ADMINISTRA
ADMIN ISTRACIÓN
CIÓN POR BOLUS BOLUS INTRAVENOS
INTRAVENOSO O ............
.........
................... .........
......... .........
......... .... 263
10.1. Introd
Introducción
ucción.....
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
......... .........
..........
......... .........
............. 263
10.2. Modelo monoc
monocompartim
ompartimental.....
ental.........
........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
..................
.......... ..................
......... ........ 264
10.2.1.. Esquem
10.2.1 Esquema, a, expr
expresión
esión matem
matemática ática y repre representacsentación ión gráfica .... ...................... 264
10.2.2. Constante de velocidad de eliminación (k  (k e ) ...................................................................... 2666
26
10.2.3. Semivida biológica de eliminación (t  (t 1/2 ) ...
......
......
......
...... ......
...... ..............................
...... ..... 268
10.2.4. Volumen de distribución (V  (V d ) ....
........
.........
..........
.........
.........
............................
......... .........
..........
......... 269
10.2.5.. Área bajo la curva
10.2.5 curva de niveles
niveles plasmáticos
plasmáticos frente frente al tiempo ( AUC   AUC ) ..... 271
10.2.6. Aclaramiento plasmático (CL p ) .... ........
........
.........
..........
..................
..........
......... .........
..................
..... 274
10.2.7. Relaciones entre aclaramiento
aclaramiento plasmático, área bajo la curva
de nive
niveles
les plasmá
plasmáticosticos y volumen
volumen de distribuc distribución........
ión............. ..................
......... .... 275
10.2.8. Influencia de la dosis, de la semivida semivida biológica, del volumen volumen
de distribución y del aclaramiento plasmático en el perfil de
las curva
curvass de niv niveles
eles plasmá
plasmáticos ticos frent
frentee al al tiempo
tiempo .... .........................
..........
......... 276
10.3. Model
Modeloo bicomp
bicompartimen
artimental......
tal..........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
.......... ..................
.......... ............... 278
10.3.1.
10.3.1. Esquem
Esquema, a, expr
expresión
esión matem
matemática ática y repre representacsentación ión gráfica .... .................
..... 280
10.3.2. Estimación de las constantes de velocidad velocidad de disposición
 por el método de los residuales............
residuales ..........................
............................
............................ ................ 284
10.3.3.. Cálcul
10.3.3 Cálculoo de las microco
microconstantnstantes es....
........
........
.........
..........
.........
.........
......... .........
................... .........
....... 286
10.3.4.. Área bajo la curva
10.3.4 curva de niveles
niveles plasmáticos
plasmáticos frente al tiempo ( AUC  AUC ) ..... 286
10.3.5.. Semi
10.3.5 Semivida
vida biológi
biológica ca de elimin
eliminación ación.... ........
.........
.........
.........
................... .........
................... ............ 288
10.3.6.. Volúmen
10.3.6 olúmenes es de distribución
distribución..... .........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
......... .........
......... .........
......... 288
10.3.7.. Aclar
10.3.7 Aclaramien
amiento to plasmá
plasmático tico ....
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
..................
.......... ..................
......... .... 292
10 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I

10.3.8. Cantidad
10.3.8. Cantidad de fármaco
fármaco en organismorganismo.... o........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 293
10.3.9. Parametrización del modelo bicompartimental
bicompartimental con parámetros
fisiológicos ....
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 294
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 295

11. ADMINISTRACIÓN
ADMINISTRACIÓN EXTRA EXTRAV VASAL:
APROXIMAC
APRO XIMACIÓN IÓN COMP
COMPAR ARTIMENT
TIMENTAL AL .............
...........................
............................
............................
.................. .... 297
11.1. Introd
Introducción
ucción ....
........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 297
11.2. Modelo monoco
monocompartim
mpartimental ental .....
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 299
11.2.1. Modelo monocompartimental.
monocompartimental. Morfología Morfología y significación
de las curva
curvass de nivele niveless plasmáticos
plasmáticos .... ........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 301
11.2.2.. Pe
11.2.2 Período
ríodo de latencia
latencia .... .........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 302
11.2.3.. Área bajo la curva de niv
11.2.3 niveles
eles plasmá
plasmáticos ticos .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
........
.... 304
11.2.4. Cálculo de las áreas áreas bajo la curva de niveles niveles plasmáticos
en función
función del tiempo .... .........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 305
11.2.5. Cálculo de C max y t max .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
......... 308
11.2.6.. Estima
11.2.6 Estimación
ción de la consta constante nte de velocvelocidad idad de absorc absorción ión .... ........
........
........
.... 310
11.2.7.. Funció
11.2.7 Funciónn de Batem Bateman an ....
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 323
11.2.8.. Conside
11.2.8 Consideracion
raciones es acerc
acercaa del procesprocesoo de absorc absorción ión .... ........
........
.........
..........
....... 325
11.2.9. Fenómeno flip-flo
Fenómeno flip-flopp .... .........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
......... 326
11.2.10.
11.2.1 0. Estima
Estimación
ción de las cantid cantidadesades de fármac fármacoo en en orgaorganismonismo ........ .............
....... 328
11.2.11. Efecto de los cambios en los parámetros de absorción, volumen
de distrib
distribución,
ución, aclaraclaramien
amiento to plasmá
plasmático tico y biodisp
biodisponibilid onibilidad ad .....
..... 331
11.3. Modelo bicomp
bicompartimen
artimental tal ......
...........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 334
11.3.1.. Morfo
11.3.1 Morfología
logía de las curva curvass de niv niveles
eles plasmá
plasmáticos ticos ..........
..............
.........
.........
........ 338
11.3.2. Cálculo de C max y t max .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
......... 341
11.3.3.. Pe
11.3.3 Período
ríodo de latencia
latencia .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
......... 343
11.3.4.. Área bajo la curva de niv
11.3.4 niveles
eles plasmá
plasmáticos ticos .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
........
.... 344
11.3.5. Estimación de la constante de velocidad velocidad de absorción
 por el método de los residuales..............
residuales ............................
............................
.........................
........... 347
11.3.6. Cálculo de la constante de velocidad velocidad de absorción absorción conocidos
los parámetros farmacocinéticos estimados esti mados por vía intravenosa
(método
(méto do de Loo y Rieg Riegelman
elman)) .... .........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.......
... 351
11.3.7.. Cálcu
11.3.7 Cálculolo del períod
períodoo de latenc latencia ia ..........
...............
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..... 360
11.3.8. Curvas de cantidad de fármaco en organismo organismo
y en los
los lugares
lugares de absorc absorción ión ............
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
...... 362
Cuestiones y problemas ..................
................................
............................
...........................
...........................
............................
................ 365

12. ADMINISTRACIÓN
ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA INTRAVENOSA CONTINUA: CONTINUA:
APROXIMACI
APRO XIMACIÓN ÓN COMP
COMPAR ARTIMENT
TIMENTAL AL ..............
............................
............................
............................
.................
... 367
12.1. Introducción ..............
............................
............................
............................
...........................
...........................
...........................
............. 367
12.2. Model
Modeloo monocompartim
monocompartimental ental ..........
...............
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
........
... 367
Í NDICE
NDICE 11

12.2.1.
12.2.1.
Fase de infusión
infusión .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 368
12.2.2..
12.2.2
Fase post-infusió
post-infusiónn ..... ..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 369
12.2.3..
12.2.3
Cálculo
Cálcu lo de parám
parámetrosetros farmaco
farmacocinéticcinéticos os ....
........
........
.........
..........
.........
.........
..........
........
... 372
12.2.4.
Obtención de la concentración en estado
de equilibrio estacionario
estacionario .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 374
12.3. Modelo bicompartim
bicompartimentalental ...........
...............
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 376
12.3.1.. Fase de infusión
12.3.1 infusión .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 377
12.3.2.. Fase post-infusió
12.3.2 post-infusiónn ..... ..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 378
12.3.3.. Cálcu
12.3.3 Cálculo
lo de parám
parámetrosetros farmaco
farmacocinéticcinéticos os ....
........
........
.........
..........
.........
.........
..........
........
... 381
12.3.4.. Obt
12.3.4 Obten
enci
ción
ón de lala conc
concen entrtrac
acióiónn en esta
estadodo de equi equiliblibri
rioo estac
estacio iona
nari rioo ... 385
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 387

13. ANÁLISIS
ANÁLISIS FARMA ARMACOCINCOCINÉTICO ÉTICO DE LOS MET METABOLI ABOLITO TOS S .............
...........................
........
.... 389
13.1. Introducción ..............
............................
............................
............................
............................
...........................
...........................
.............. 389
13.1.1.. Con
13.1.1 Convenc
venciones
iones y símbolos
símbolos utilizautilizados dos .....
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 391
13.2. Modelos
Modelos farmacocinéticos
farmacocinéticos más comunes .......... ..............
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 391
13.2.1.. Cade
13.2.1 Cadenana metabólica
metabólica .... .........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 391
13.2.2.. Efect
13.2.2 Efectoo de prime
primerr pasopaso .... ........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 393
13.2.3.. Ciclo enter
13.2.3 enterohepát
ohepático ico ....
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 394
13.3. Conceptos generales ..............
............................
...........................
...........................
............................
............................
.................. 396
13.3.1.. Compa
13.3.1 Compartimiento
rtimiento .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 396
13.3.2.. Mome
13.3.2 Momentosntos estadístic
estadísticos os .....
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 400
13.3.3.. Tie
13.3.3 Tiempo
mpo medio de tránsito tránsito y tiempo tiempo medio medio de residen residencia cia ....
.........
..........
....... 401
13.3.4. Matriz de tiempos medios de residencia y sistemas
en estado estacionario
estacionario .... ........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 403
13.3.5.. Tie
13.3.5 Tiempos
mpos medio
medioss no corregcorregidos idos .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 407
13.4. Cadenas metabólicas ..............
............................
............................
............................
............................
...........................
............. 408
13.4.1.. Semi
13.4.1 Semividas
vidas biológic
biológicas as medias
medias .... .........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 409
13.4.2.. Fra
13.4.2 Fraccion
cciones es metabol
metabolizadasizadas ..... .........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 409
13.4.3.. Fra
13.4.3 Fraccione
ccioness excreta
excretadas das porpor la orina .............
.................
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 410
13.4.4.. Interpre
13.4.4 Interpretación
tación de las curva curvass de niv niveles
eles plasmá
plasmáticos-t ticos-tiempo iempo .................... 410
13.4.5.
13.4.5. Análisi
Análisiss gráfico de las curva curvass de niv niveles
eles plasmáplasmáticos- ticos-tiempotiempo ....... ....... 412
13.5. Efect
Efectoo de primer pasopaso hepático
hepático ............
................
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..... 412
13.5.1.
13.5.1. Admini
Administraci
stración ón intra
intravenos
venosaa (i.v (i.v.) .) tipo
tipo bolus
bolus .... ........
.........
..........
.........
.........
..........
......... 414
13.5.2.
13.5.2. Admini
Administraci
stración ón oral .....
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.......
... 417
13.5.3.
13.5.3. Tasa de extracción
extracción hepática
hepática .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
..... 418
13.5.4.
13.5.4. Anális
Análisisis de los momento
momentoss .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
........
... 419
13.5.5.
13.5.5. Aclar
Aclaramien
amiento to plasmá
plasmático tico y tasatasa de de extrac
extracción ción .... ........
........
.........
..........
.........
.........
..... 420
13.5.6. Ti
Tiempo
emposs medios
medios de resi residenc
dencia ia en el siste sistema ma y estad estadoo estac estaciona ionario rio ... 421
13.5.7.
13.5.7. Anális
Análisisis de las curva
curvass de niv niveles
eles plasmá
plasmáticos- ticos-tiempo
tiempo ...... ..........
.........
..........
..... 422
13.6. Conclusión .............
...........................
............................
............................
............................
............................
...........................
................. 422
13.7. Conside
Consideracio
raciones
nes matemáti
matemáticas cas ............
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
...... 423
13.7.1.. Conce
13.7.1 Conceptos
ptos básico
básicoss de de álgebr
álgebraa lineal .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
....... 423
12 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I

13.7.2. Resolución de un modelo farmacocinético con álgebra


computaciona
comput acionall .....
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 424
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 426

14. CINÉTICA
CINÉTICA DE LA EXCRECEXCRECIÓN IÓN URINURINARIA ARIA DE FÁRMA FÁRMACOS COS .........
..............
.........
........
.... 429
14.1. Introd
Introducción
ucción:: mecanism
mecanismos os de excr
excreción
eción renal ..........
...............
..........
.........
.........
.........
.........
..........
....... 429
14.2. Curva
Curvass de excr
excreción
eción urinar
urinaria ia distribu
distributiv tivas
as o directa
directass .... .........
.........
.........
.........
.........
..........
....... 431
14.2.1.. Velocid
14.2.1 elocidad
ad de excreción
excreción .... .........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 431
14.2.2.. Construc
14.2.2 Construcción
ción de las las curvas
curvas distributi
distributivas vas ........
.............
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 434
14.2.3.. Significaci
14.2.3 Significaciónón farmaco
farmacocinéti cinética ca .....
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 434
14.2.4.. Ecuac
14.2.4 Ecuaciones
iones y su repre
representac
sentación ión gráfica ..... ..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........
.... 434
14.3. Curva
Curvass acumulati
acumulativas
vas de
de excreció
excreciónn urinaria
urinaria ........
.............
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 439
14.3.1.. Construc
14.3.1 Construcción
ción de curva
curvass acumulat
acumulativ ivas
as ....
........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 440
14.3.2.. Ecuac
14.3.2 Ecuaciones
iones y su repre
representac
sentación ión gráfica ..... ..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........
.... 440
14.3.3. Cálculo de los valores asintóticos U  ... ......
......
......
......

......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
... 446
14.4. Alcanc
Alcancee y limitac
limitaciones
iones de las curva curvass de de excr
excreción
eción urinar
urinaria ia ....
........
.........
.........
.........
....... 447
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 448

PARTE III
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS MÚLTIPLES

15. CINÉTICA
CINÉTICA DE LAS DOSIS DOSIS MÚL MÚLTIPLES ............. .................
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........
.... 453
15.1. Introd
Introducción
ucción ....
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 453
15.2. Modelo monoc
monocompartim
ompartimental ental .....
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
.........
.... 454
15.2.1.. Adminis
15.2.1 Administraci
traciónón intra
intraveno
venosa sa (i.v
(i.v.).) tipo
tipo bolus
bolus ...............
.........
.........
.........
.........
..........
....... 454
15.2.2.. Perfusi
15.2.2 erfusión
ón intra
intraveno
venosa sa (incorpo
(incorporación ración de orden cero) ..... ..........
.........
.........
....... 463
15.2.3.. Adminis
15.2.3 Administraci
traciónón extra
extravasvascular
cular con absorc absorción ión de prime
primerr orden ....... ....... 464
15.3. Modelo bicom
bicompartime
partimental ntal ......
...........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
.........
.... 467
15.3.1.. Adminis
15.3.1 Administraci
traciónón intra
intraveno
venosa sa (i.v
(i.v.).) tipo
tipo bolus
bolus ...............
.........
.........
.........
.........
..........
....... 467
15.3.2.. Perfusi
15.3.2 erfusión
ón intra
intraveno
venosa sa (incorpo
(incorporación ración de orden cero) .... ........
........
.........
........
... 471
15.3.3.. Adminis
15.3.3 Administraci
traciónón extra
extravasvascular
cular con absorc absorción ión de prime
primerr orden ....... ....... 472
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 474

16. REGÍMENES
REGÍMENES DE DOSIF DOSIFICA ICACIÓN
CIÓN .... ........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 477
16.1. Introducción .............
...........................
............................
............................
............................
...........................
...........................
.............. 477
16.2. Conceptos ............
..........................
............................
............................
............................
............................
...........................
..................
..... 478
16.3. Admini
Administraci
stración
ón continu
continua: a: infusió
infusiónn intra
intravenovenosa sa ....
........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
....... 478
16.4. Admini
Administraci
stración
ón intermitente
intermitente .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
......... 479
16.4.1.
16.4.1. Selec
Selección
ción del interv
intervaloalo de dosificación .... .........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 479
16.4.2.
16.4.2. Selec
Selección
ción de la dosis de mante mantenimien
nimiento to ....
........
........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..... 481
16.5. Utiliza
Utilización
ción de la concentrac
concentración ión media
media .... ........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
......... 481
16.6. Cálcu
Cálculo
lo de la dosis
dosis de choquechoque .............
..................
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
...... 482
Í NDICE
NDICE 13

16.7. Formulac
ormulaciones
iones de liberaci
liberación ón retarda
retardada da .....
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........
.... 485
16.8. Administración de fármacos
fármacos en regímenesregímenes de dosis múltiples
irregulares ..............
............................
............................
...........................
...........................
............................
............................
.................. 485
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 488

PARTE IV
LIBERACIÓN DE FÁRMACOS

17. CRIBADO BIOFARMACÉUTICO


BIOFARMACÉUTICO EN EL DESCUBRIMIENTO
DE FÁRMACOS
FÁRMACOS Y ESTUDIOS ESTUDIOS DE PREFORMUL PREFORMULAC ACIÓN IÓN .............
..................
.........
.........
.........
.... 491
17.1. Introducción .............
...........................
............................
............................
...........................
...........................
............................
.............. 491
17.2. El cribado fi fisicoquímico
sicoquímico y biofarmacéutico en la etapa
de descub
descubrimie
rimientonto de fármac
fármacos os ....
........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 494
17.2.1.. Proce
17.2.1 Procesoso de cribad
cribado: o: justificación y objeti objetivos vos .....
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 494
17.2.2. Cribado f isicoquímico, biofarmacéutico
y toxic
toxicológico
ológico (ADMET)
(ADMET) .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 496
17.2.3.. Integra
17.2.3 Integración
ción de resulta
resultados dos ............
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 504
17.3. Preformulación ..............
............................
............................
............................
............................
............................
.......................
......... 506
17.3.1.. Objeti
17.3.1 Objetivosvos y etapas
etapas .....
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.... 506
17.3.2.. Carac
17.3.2 Caracteriz
terización
ación del fármacfármacoo en estado sólido .... ........
........
.........
.........
.........
..........
....... 507
17.3.3.. Carac
17.3.3 Caracteriz
terización
ación del fármacfármacoo en en disolució
disoluciónn ............
................
.........
.........
.........
..........
....... 514
17.3.4.. Estudios de estabil
17.3.4 estabilidad
idad ..........
..............
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 517
17.3.5.. Compa
17.3.5 Compatibilida
tibilidadd concon excipie
excipientes ntes ............
................
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 519
17.3.6.. Pe
17.3.6 Perfil
rfil ADMET .... ........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
......... 521
Cuestiones y problemas ...................
.................................
............................
...........................
...........................
............................
.............. 523

18. CLASIFICA
CLASIFICACIÓNCIÓN BIOF
BIOFARMA
ARMACÉUTI CÉUTICA CA DE FÁRMA FÁRMACOS COS .... ........
........
.........
.........
.........
......... 525
18.1. El sistema
sistema de clasificación
clasificación biofarma
biofarmacéutic céuticaa ............
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
........ 525
18.1.1. Def
Definición
inición de las magnitudes
magnitudes adimensionales An,  Dn y  Do ............ 528
18.2. Clases del sistema de clasif
clasificación
icación biofarmacéutica (BCS)
e implicaciones
implicaciones farmacéuticas
farmacéuticas .... ........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 532
18.3. Clasificaci
Clasificación
ón de permea
permeabilidad
bilidad:: aproaproximac
ximacionesiones expeexperimenrimentales tales ........
.............
....... 536
18.3.1.
18.3. 1. Estudios farmaco
farmacocinéticinéticoscos en el hombrhombree .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.......
... 537
18.3.2.
18.3. 2. Método
Métodoss dede permea
permeabilidad
bilidad intesti
intestinalnal ....
........
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
..... 537
18.3.3.
18.3. 3. Validez de los resultado
resultadoss .... ........
.........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
...... 541
18.4. Clasificaci
Clasificación
ón de solubili
solubilidaddad,, determi
determinación
nación expe experimenrimental tal ............
................
........
.........
..... 543
18.5. Solicitudes de bioexención: bioequivalencia in vitro ... ......
......
......
......
......
......
......
......
......
......
..... 543
18.6. Extensi
Extensiones
ones y aplica
aplicaciones
ciones futura
futurass del BCS ........................
........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
....... 544
Cuestiones y problemas ......................
....................................
...........................
...........................
............................
.........................
........... 546
14 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I

19. FORMAS
FORMAS FARMA
FARMACÉUTI
CÉUTICAS CAS DE LIBER LIBERAC ACIÓN IÓN RÁPID RÁPIDA A ....
.........
.........
.........
..........
.........
........ 549
19.1. Introducción .............
...........................
............................
............................
............................
...........................
...........................
.............. 549
19.2. Velocidad de disolución in vitro: obje objeti tivo
voss y met metodo odolo logía
gía ... ......
......
......
......
......
......
......
..... 553
19.3. Cinéti
Cinética
ca de la disoluc
disolución: ión: param
parametriza
etrizaciónción de las curva curvass ..... ..........
.........
.........
..........
........
... 556
19.4. Formas farmacéut
farmacéuticasicas de liberac
liberacion ion rápida
rápida ........
.............
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 557
19.4.1.. Par
19.4.1 Parámetr
ámetrosos puntua
puntuales les empír
empíricos icos .............
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
........ 559
19.4.2.. Par
19.4.2 Parámetr
ámetrosos funcionales
funcionales .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 559
19.4.3. Parámetros no funcionales: modelo independiente de la cinética
del proce
proceso so ....
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
......... 567
19.4.4. Parámetros modelo independientes para la comparación
de perfiles de disolución
disolución .... .........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.... 571
19.5. Tr
Tratamie
atamiento
nto de los datos
datos experim
experimentaleentaless .... .........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
....... 572
19.5.1. Estudio de la cinética de velocidad de disolución
con la que se ha desarrollado
desarrollado el proceso proceso ......................
.........
.........
.........
..........
.........
........
.... 573
19.6.
19.6. Est
Estudi
udioo estad
estadíst
ístico
ico com
compar parati
ativo
vo dede los datodatoss en los los ensa
ensayo yoss de disol disoluci ución ón ........ 574
Cuestiones y problemas .................
...............................
...........................
...........................
............................
............................
.......................
......... 575

20. FORMAS
FORMAS FARMA ARMACÉUTI CÉUTICAS CAS DE LIBER LIBERAC ACIÓNIÓN MODIFMODIFICAD ICADA A .....
..........
.........
........
.... 577
20.1. Introducción .............
...........................
............................
............................
............................
...........................
...........................
.............. 577
20.2. Terminología ..............
............................
............................
............................
............................
............................
.........................
........... 579
20.3. Venta
entajas
jas e incon
inconvenveniente
ientess de los siste sistemasmas oral
orales es de liber
liberació
aciónn modi
modificada
ficada ... 581
20.3.1. Ventajas ..............
............................
............................
...........................
...........................
............................
.....................
....... 581
20.3.2. Inconv
Inconvenientes
enientes ............
..........................
............................
............................
............................
.........................
........... 582
20.4. Con
Consid
sidera
eracio
cioneness en el dise
diseño ño dede siste
sistemasmas oraoralesles de libeliberaració
ciónn modific
modificada ada ... 586
20.5. Estudios de velocidad de liberación/disolución de sistemas
de liberación
liberación modificada ..... ..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 588
20.5.1. Metodología para el estudio de la velocidad
de liberación/disoluci
liberación/disolución ón ....
........
........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
........ 588
20.5.2.. Meca
20.5.2 Mecanismos
nismos de libera liberación
ción y modelo
modeloss de de ajustad
ajustadoo ..........
..............
.........
..........
....... 590
20.5.3.. Pará
20.5.3 Parámetro
metross amodelísticos
amodelísticos ......... .............
........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.... 598
20.5.4.. Tra
20.5.4 Tratamien
tamiento to de los datos exper experimenta
imentales les y estudio estadí estadísticostico ......
...... 601
20.6. Concep
Concepto to y cálcul
cálculoo de los coeficientes
coeficientes de difusión difusión early time (D E )
y late time (D L ) .... ........
........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..... 603
20.6.1.. Concep
20.6.1 Concepto to .....
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..... 603
20.6.2. Cálculo ............
..........................
............................
............................
............................
............................
.......................
......... 604
Cuestiones y problemas .....................
...................................
............................
............................
............................
.........................
........... 606

21. BIODISPONIBILIDAD
BIODISPONIBILIDAD ..............
............................
............................
............................
...........................
...........................
...................
..... 607
21.1. Introd
Introducción
ucción ....
........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..... 607
21.2.
21.2. Con
Concep
cepto
to y releva
relevancinciaa de los estudio
estudioss de biodispbiodisponibonibilidilidadad ......
.........
......
......
......
......
....... 607
21.3. Objeti
Objetivos
vos de los estudio
estudioss de biodisp
biodisponibilid
onibilidad ad .......
...........
........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.... 608
21.4. Princi
Principales
pales parámetr
parámetros os farmacocinético
farmacocinéticoss utilizados utilizados en los estudios
de biodisp
biodisponibilid
onibilidad ad ....
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
..........
.........
.........
..........
.........
.........
.........
.........
....... 609
Í NDICE 15

21.4.1. Parámetros farmacocinéticos tras la administración


de dosis únicas ............................................................................... 610
21.4.2. Parámetros farmacocinéticos tras la administración
de dosis múltiples ........................................................................... 610
21.5. Factores que influyen en la biodisponibilidad ............................................ 612
21.6. Determinación de la biodisponibilidad ....................................................... 613
21.6.1. Determinación de la biodisponibilidad en magnitud ..................... 614
21.6.2. Corrección de la biodisponibilidad en el caso de la existencia de
diferencias aleatorias en el aclaramiento plasmático del fármaco
entre las dos administraciones ....................................................... 617
21.6.3. Determinación de la biodisponibilidad a partir de dosis múltiples .. 618
21.6.4. Determinación de la biodisponibilidad a partir de datos
de excreción urinaria ...................................................................... 620
21.6.5. Determinación de la biodisponibilidad en aquellos casos
en los que el comportamiento farmacocinético es no lineal .......... 623
21.6.6. Determinación de la biodisponibilidad en presencia
de un ciclo enterohepático ............................................................. 625
21.6.7. Determinación de la biodisponibilidad en velocidad ..................... 625
Cuestiones y problemas ........................................................................................ 627

22. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGÍA .................................. 629


22.1. Introducción ................................................................................................ 629
22.2 Definiciones ................................................................................................ 631
22.3. Circunstancias que obligan a la realización de estudios
de bioequivalencia ....................................................................................... 632
22.3.1. Medicamentos que contienen principios activos nuevos ............... 633
22.3.2. Medicamentos que contienen principios activos aprobados .......... 633
22.4. Exenciones basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) ... 635
22.4.1. Requisitos que se deben cumplir para obviar la realización
de estudios de bioequivalencia ....................................................... 636
22.4.2. Características relacionadas con el principio activo ...................... 636
22.4.3. Características relacionadas con la forma de dosificación ............ 637
22.5. Diseño, realización y evaluación de los estudios de bioequivalencia ......... 638
22.5.1. Diseño del estudio .......................................................................... 638
22.5.2. Tamaño muestral y potencia estadística ......................................... 648
22.5.3. Medicamento de referencia y medicamento de ensayo .................. 657
22.5.4. Individuos participantes en el estudio ............................................ 659
Cuestiones y problemas ........................................................................................ 660

23. ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: REALIZACIÓN DEL ESTUDIO .......... 661


23.1. Introducción................................................................................................. 661
23.2. Características a investigar .......................................................................... 663
16 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I

23.3. Dosis a evaluar para medicamentos que presentan distintas dosis


del mismo fármaco ...................................................................................... 665
23.4. Determinación analítica .............................................................................. 667
23.5. Evaluación de los estudios de bioequivalencia ........................................... 668
23.6. Fármacos con estrecho margen terapéutico ................................................ 681
23.7. Fármacos de alta variabilidad ..................................................................... 681
23.8. Presentación de los resultados y preparación del informe final
del estudio de bioequivalencia .................................................................... 682
23.9. Directrices relacionadas con los estudios de bioequivalencia .................... 683
Cuestiones y problemas ........................................................................................ 683

BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 687

ÍNDICE DE TÉRMINOS ............................................................................................ 695


Relación de autores

EDITORES:  Álvarez Lorenzo, Carmen Isabel 


Profesora Titular del Departamento de
 Doménech Berrozpe, José Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Catedrático en la Facultad de Farma- en la Facultad de Farmacia de la Uni-
cia de la Universidad de Barcelona. versidad de Santiago de Compostela.

 Martínez-Lanao, José  Bermejo Sanz, María del Val 


Catedrático del Departamento de Far- Catedrática del Departamento de
macia y Tecnología Farmacéutica en Ingeniería (Área de Farmacia y Tec-
la Facultad de Farmacia de la Univer- nología Farmacéutica) en la Universi-
sidad de Salamanca. dad Miguel Hernández de Elche.

 Peraire Guitart, Concepción Calpena Campmany, Ana Cristina


Profesora Titular del Departamento de Profesora Titular del Departamento
Farmacia y Tecnología Farmacéutica
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti-
en la Unidad de Biofarmacia y Farma-
ca en la Unidad de Biofarmacia y Far-
cocinética de la Universidad de Barce-
macocinética de la Universidad de
lona. Barcelona.

Casabó Alós, Vicente G.


Catedrático del Departamento de Far-
COLABORADORES: macia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Farmacia de la Univer-
 Alonso González, Ana Celia sidad de Valencia.
Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti- Cendrós Carreras, José M.ª 
ca en la Facultad de Farmacia de la Profesor Asociado del Departamento
Universidad de Salamanca. de Farmacia y Tecnología Farmacéu-
18 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I

tica en la Unidad de Biofarmacia y Garrigues Pelufo, Teresa M.ª 


Farmacocinética de la Universidad Catedrática del Departamento de Far-
de Barcelona. macia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Farmacia de la Univer-
Colino Gandarillas, Clara Isabel  sidad de Valencia.
Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéu- González Alonso, Isabel 
tica en la Facultad de Farmacia de la Profesora Titular y colaboradora del
Universidad de Salamanca. Departamento de Farmacia y Tecnolo-
gía Farmacéutica en la Universidad de
Colom Codina, Helena Salamanca.
Profesora Titular del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéu- González López, Francisco
tica en la Unidad de Biofarmacia y Profesor Titular del Departamento de
Farmacocinética de la Universidad Farmacia y Tecnología Farmacéutica
de Barcelona. en la Facultad de Farmacia de la Uni-
versidad de Salamanca.
Concheiro Nine, Ángel 
Catedrático del Departamento de  Lauroba Viladrosa, Jacinto
Farmacia y Tecnología Farmacéutica Profesor Titular del Departamento de
en la Facultad de Farmacia de la Uni- Farmacia y Tecnología Farmacéutica
versidad de Santiago de Compostela. en la Unidad de Biofarmacia y Far-
macocinética de la Universidad de
 Díez Martín, Ignacio Barcelona.
Profesor Asociado del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéu-  Llabrés Martínez, Matías
tica en la Unidad de Biofarmacia y Catedrático del Departamento de
Farmacocinética de la Universidad Ingeniería Química y Tecnología Far-
de Barcelona. macéutica en la Facultad de Farmacia
de la Universidad de La Laguna.
 Escribano Ferrer, Elvira
Profesora Titular del Departamento  Martín Villodre, Adela
de Farmacia y Tecnología Farmacéu- Catedrática Honoraria del Departa-
tica en la Unidad de Biofarmacia y mento de Farmacia y Tecnología Far-
Farmacocinética de la Universidad macéutica en la Facultad de Farmacia
de Barcelona. de la Universidad de Valencia.

 Fernández de Gatta García, M.ª del Mar   Merino Sanjuán, Matilde


Profesora Titular del Departamento de Catedrática del Departamento de Far-
Farmacia y Tecnología Farmacéutica macia y Tecnología Farmacéutica en
en la Facultad de Farmacia de la Uni- la Facultad de Farmacia de la Univer-
versidad de Salamanca. sidad de Valencia.

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